Nothing Special   »   [go: up one dir, main page]

HUT71407A - Heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing them, and process for producing the active components - Google Patents

Heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing them, and process for producing the active components Download PDF

Info

Publication number
HUT71407A
HUT71407A HU9401281A HU9401281A HUT71407A HU T71407 A HUT71407 A HU T71407A HU 9401281 A HU9401281 A HU 9401281A HU 9401281 A HU9401281 A HU 9401281A HU T71407 A HUT71407 A HU T71407A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
isoquinoline
dimethoxy
styryl
hydrogen
methylenedioxy
Prior art date
Application number
HU9401281A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9401281D0 (en
Inventor
Gyula Simig
Imre Doman
Gabor Blasko
Istvan Gyertyan
Andras Egyed
Istvan Gacsalyi
Gyula Balogh
Lajosne Kovacs
Andras Bilkei-Gorzo
Daroczi Klara Kazone
Katalin Pallagi
Katalin Szemeredi
Original Assignee
Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority to HU9401281A priority Critical patent/HUT71407A/hu
Application filed by Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar filed Critical Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Publication of HU9401281D0 publication Critical patent/HU9401281D0/hu
Priority to JP7097017A priority patent/JPH0848670A/ja
Priority to CZ951091A priority patent/CZ109195A3/cs
Priority to SK545-95A priority patent/SK54595A3/sk
Priority to FR9505143A priority patent/FR2719586B1/fr
Priority to RU95106947/04A priority patent/RU95106947A/ru
Priority to PL95308417A priority patent/PL308417A1/xx
Priority to HRP9401281A priority patent/HRP950267A2/xx
Priority to CA002148412A priority patent/CA2148412A1/en
Priority to EP95106463A priority patent/EP0680953A1/en
Priority to ITMI950880A priority patent/IT1273613B/it
Priority to YU27895A priority patent/YU27895A/sh
Priority to US08/433,120 priority patent/US5889018A/en
Priority to KR1019950011146A priority patent/KR950032131A/ko
Publication of HUT71407A publication Critical patent/HUT71407A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/14—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/14—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals
    • C07D217/16—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Találmányunk heterociklikus vegyületekre, azokat tartalmazó gyógyászati készítményekre és a hatóanyag előállítására vonatkozik.
Találmányunk tárgya közelebbről részben új 1-sztiril-izokinolin-származékokat tartalmazó gyógyászati készítmények, különösen anxiolitikus hatású gyógyászati készítmények, az új 1-sztiril-izokinolin-származékok és eljárás ezek előállítására.
Az 1-sztiril-izokinolin-származékok előállítására szolgáló eljárások az irodalomból régóta ismertek. E vegyületcsoport számos képviselőjét és ezek farmakológiai hatását is leírták. Az 576 232 sz. német szabadalmi leírásban spazmolitikus és analgetikus hatású 6,7-dialkoxi-1-sztiril-izokinolinok szintézisét ismertették. Az izokinolin-kémiából jól ismert szintézisutakat az I. reakciósémán tüntetjük fel. A szintézis szerint a 6,7-dialkoxi-1-sztiril-izokinolinok a megfelelő (A) általános képletű 1-metil-izokinolinok és ArCHO általános képletű aldehidek kondenzációjával állíthatók elő. A megfelelő (B) általános képletű 1-metil-3,4-dihidro-izokinolinok és ArCHO általános képletű aldehidek kondenzációja a megfelelő (C) általános képletű 1-sztiril-3,1-dihidro-izokinolinokhoz vezet. Utóbbi vegyületek a megfelelő (D) általános képletű 2-aril-etil-aminokból kapott (E) általános képletű acilezett aminok Bischler-Napieralski típusú gyűrűzárásával is előállíthatok.
Az 1 -sztiril-izokinolinok továbbá a (C) általános képletű 1 -sztiril-3,4-dihidro-izokinolinokból katalitikus dehidrogénezéssel is előállíthatok.
Az 1 902 402 sz. német közrebocsájtási iratban 6,7-dimetoxi-1-sztiril-izokinolinoknak a fenti eljárással történő előállítása került ismertetésre. A német közrebocsájtási iratban a vegyületek trombocitafunkció (pl. adhézió, agglomeráció és retrakció) valamint biogén aminoknak az amintároló sejtekből történő felszabadulását gátló hatásáról számoltak be.
Az 1-sztiril-izokinolin-származékok továbbá 2-aril-2-alkoxi-etil-aminok megfelelően acilezett származékaiból Bischler-Napieralski típusú gyűrűzárással is előállíthatok [J. Knabe, H.D. Höltje: Arch. Pharm. 303, 404 (1970)].
Találmányunk célkitűzése gyógyászatilag hatásos új 1 -sztiril-izokinolin-származékok előállítása. Találmányunk további célkitűzése az ismert 1 -sztiril-izokinolin-származékok gyógyászati felhasználásának kibővítése, új indikációs területek feltárása.
A fenti célkitűzést találmányunk segítségével egyrészről gyógyászatilag hatásos új 1-sztiril-izokinolin-származékok előállításával, másrészről az ismert 1-sztiril-izokinolin-származékok új gyógyászati felhasználásának és indikációjának felismerésével oldjuk meg.
Találmányunk tárgya egyrészről (I) általános képletü új 1 -sztiril-izokinolin-származékok és gyógyászatilag alkalmas savaddiciós sóik (mely képletben n jelentése 1-4;
R azonos vagy különböző lehet és jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkil- vagy kis szénatomszámú alkoxicsoport, hidroxilcsoport vagy két szomszédos szénatomhoz kapcsolódó R csoport együtt kis szénatomszámú alkiléndioxi-csoportot képez;
R1 jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport és
Ar jelentése adott esetben helyettesített aril- vagy heteroaril-csoport), kivéve az alábbi vegyületeket:
6.7- dimetoxi-1-/3,4-dimetoxi-sztiril/-izokinolin;
6.7- dimetoxi-1-/3,4-metiléndioxi-sztiril/-izokinolin;
6.7- dimetoxi-1 -/3,4,5-trimetoxi-sztiril/-izokinolin;
6.7- dimetoxi-1-/3-metoxi-4-hidroxi-sztiril/-izokinolin;
6.7- dimetoxi-1-/3-hidroxi-4-metoxi-sztiril/-izokinolin;
6.7- dimetoxi-1-/4-klór-sztiril/-izokinolin;
6.7- dimetoxi-1-sztiril-izokinolin;
6.7- metiléndioxi-1-/3,4-dimetoxi-sztiril/-izokinolin;
6.7- metiléndioxi-1-/3,4-metiléndioxi-sztiril/-izokinolin;
6.7- dimetoxi-3-metil-1-/4-klór-sztiril/-izokinolin;
6.7- dimetoxi-3-metil-1-/3,4-dimetoxi-sztiril/-izokinolin;
6.7- dimetoxi-3-metil-1-/3,4-metiléndioxi-sztiril/-izokinolin; és
6.7- dimetoxi-1 -/[2-/3-piridil/-etenil]-izokinolin).
Az (I) általános képletű vegyületek előnyös csoportját képezik a (IA) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmas savaddiciós sóik (mely képletben
R1 jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport;
R2 jelentése hidrogénatom;
R3 és r4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkoxicsoport vagy együtt kis szénatomszámú alkiléndioxi-csoportot képeznek;
RS jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkoxicsoport és
Ar jelentése fenilcsoport, amely helyettesítetlen vagy egy vagy több azonos vagy különböző halogénatommal, trihalogén-metil-, hidroxi-, kis szénatomszámú alkil-, kis szénatomszámú alkoxi-, kis szénatomszámú alkiléndioxi-, ciano-, nitro-, amino- vagy mono- vagy di-/kis szénatomszámú alkil/-amino-csoporttal helyettesítve lehet vagy adott esetben a fenti helyettesítőket hordozó naftilcsoport vagy adott esetben a fenti helyettesítőket hordozó mono- vagy biciklikus, egy vagy két oxigén-, nitrogén és/vagy kénatomot tartalmazó heteroarilcsoport).
A leírásban használt kis szénatomszámú jelző 1-7 szénatomos - előnyösen 1-4 szénatomot tartalmazó - csoportokra vonatkozik. A kis szénatomszámú alkilcsoport kifejezésen egyenes- vagy elágazóláncú 1-7, előnyösen 1-4 szénatomos telített alifás szénhidrogéncsoportok értendők (pl. metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, n-butil-csoport, stb.). A kis szénatomszámú alkoxi-csoport kifejezés a fenti meghatározásnak megfelelő alkilcsoportokat tartalmazó alkil-éter csoportokra vonatkozik (pl. metoxi-, etoxi-, η-propoxi-, izopropoxi-, n-butoxi-csoport, stb.). A kis szénatomszámú alkiléndioxi-csoport kifejezésen -O-(CH2)m-O- képletű csoportok értendők - ahol m értéke 1-4 - pl. metiléndioxi-, etiléndioxi-, propiléndioxi-csoport, stb.
A halogénatom kifejezés a fluor-, klór-, bróm- és jódatomot öleli fel. A trihalogén-metil-csoportok előnyös képviselője a trifluor-metil- vagy triklór-metilcsoport, különösen a trifluor-metil-csoport. A mono- vagy di/kis szénatomszámú alkil/-amino-csoport kifejezésen egy vagy két, azonos vagy különböző, a fenti meghatározásnak megfelelő alkilcsoporttal helyettesített aminocsoportok értendők (pl.metil-amino-, etil-amino-, dimetilamino-, dietil-amino-, metil-etil-amino-, diizopropil-amino-csoport, stb.).
A heteroaril-csoport kifejezésen adott esetben helyettesített mono- vagy biciklikus, egy vagy két oxigén-, nitrogén- és/vagy kénatomot tartalmazó heteroaril-csoportok értendők. E csoportok közül pl. a furil-, tienil-, pirrolil-, piridil-, pirazinil-, piridazinil-, oxazolil-, izoxazolil-, tiazolil-, izotiazolil-, pirimidil-, kinolil-, izokinolin-csoportot stb. említjük meg. A heteroaril-csoport különösen előnyösen piridilcsoport (különösen 2-piridil-, vagy
3-piridil-csoport), furilcsoport (különösen 2-furil-csoport) vagy tienilcsoport (különösen 1- vagy 2-tienil-csoport) lehet.
Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag alkalmas savaddiciós sói szervetlen vagy szerves savakkal (pl. sósav, hidrogén-bromid, salétromsav, kénsav, foszforsav, maleinsav, fumársav, nikotinsav, citromsav, almasav, tejsav, ecetsav, hangyasav, metánszulfonsav, p-toluolszulfonsav stb.) képezett sók lehetnek.
Meglepő módon azt találtuk, hogy az (I) általános képletű vegyületek és sóik (mely képletben n jelentése 1-4;
R azonos vagy különböző lehet és jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkil- vagy kis szénatomszámú alkoxicsoport, hidroxilcsoport vagy két szomszédos szénatomhoz kapcsolódó R csoport együtt kis szénatomszámú alkiléndioxi-csoportot képez;
R1 jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport és Ar jelentése adott esetben helyettesített aril- vagy heteroaril-csoport) értékes anxiolitikus hatással rendelkeznek.
Az (ΙΑ) általános képletű vegyületek különösen előnyös csoportját képezik azok a vegyületek, amelyekben
R1 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport;
R^ jelentése hidrogénatom;
r3 és r4 jelentése külön-külön metoxicsoport vagy együtt metiléndioxi-csoportot képeznek;
r5 jelentése hidrogénatom vagy metoxi-csoport; és
Ar jelentése halogénatommal, trifluor-metil-, nitro-, metoxi-, ciano- vagy metiléndioxi-csoporttal helyettesített fenilcsoport.
Ar jelentése különösen előnyösen egyszeresen helyettesített, a helyettesítőt a 4-helyzetben vagy metiléndioxi-helyettesítőt a 3,4-helyzetben hordozó fenilcsoport vagy 3,4-dimetoxi-fenil-csoport. Az Ar helyén levő fenilcsoport előnyösen 4-(trifluor-metil)-fenil-, 4-nitro-fenil-, 4-fluor-fenil-,
3,4-dimetoxi-fenil-, 4-ciano-fenil- vagy 4-metoxi-fenil-csoport, különösen előnyösen 4-(trifluor-metil)-fenil-, 4-fluor-fenil- vagy 3,4-dimetoxi-fenilcsoport.
Az (IA) általános képletű vegyületek igen előnyös tulajdonságokkal rendelkező képviselői az alábbi származékok:
3-metil-6,7-dimetoxi-1-(4-nitro-sztiril)-izokinolin;
6.7- dimetoxi-1 -[4-(trifluor-metil)-sztiril]-izokinolin;
-(4-ciano-sztiril)-3-metil-6,7,8-trimetoxi-izokinolin; és
6.7- dimetoxi-1-(4-metoxi-sztiril)-izokinolin.
Az (IA) általános képletü vegyületek különösen kedvező.gyógyászati hatással rendelkező képviselői az alábbi származékok:
1-(4-fluor-sztiril)-6,7-dimetoxi-izokinolin;
-(3,4-dimetoxi-sztiril)-6,7-metiléndioxi-izokinolin és gyógyászatilag alkalmas savaddiciós sóik.
Az (IA) általános képletü vegyületek kiemelkedő hatású képviselője a
6.7- metiléndioxi-1 -[(4-trifluor-metil)-sztiril]-izokinolin és gyógyászatilag alkalmas savaddiciós sói.
Találmányunk tárgya továbbá eljárás az új (I) általános képletü 1 -sztiril-izokinolin-származékok (mely képletben n jelentése 1-4;
R azonos vagy különböző lehet és jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkil- vagy kis szénatomszámú alkoxicsoport, hidroxilcsoport vagy két szomszédos szénatomhoz kapcsolódó R csoport együtt kis szénatomszámú alkiléndioxi-csoportot képez;
R1 jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport és
Ar jelentése adott esetben helyettesített aril- vagy heteroaril-csoport; kivéve az alábbi vegyületeket:
6.7- dimetoxi-1-/3,4-dimetoxi-sztiril/-izokinolin;
6.7- dimetoxi-1-/3,4-metiléndioxi-sztiril/-izokinolin;
6.7- dimetoxi-1-/3,4,5-trimetoxi-sztiril/-izokinolin;
6.7- dimetoxi-1-/3-metoxi-4-hidroxi-sztiril/-izokinolin;
6.7- dimetoxi-1-/3-hidroxi-4-metoxi-sztiril/-izokinolin;
6.7- dimetoxi-1 -/4-klór-sztiril/-izokinolin;
6.7- dimetoxi-1-sztiril-izokinolin;
6.7- metiléndioxi-1 -/3,4-dimetoxi-sztiril/-izokinolin;
6.7- metiléndioxi-1-/3,4-metiléndioxi-sztiril/-izokinolin;
6.7- dimetoxi-3-metil-l-/4-klór-sztiril/-izokinolin;
6.7- dimetoxi-3-metil-1-/3,4-dimetoxi-sztiril/-izokinolin;
6.7- dimetoxi-3-metil-173,4-metiléndioxi-sztiril/-izokinolin; és
6.7- dimetoxi-1-/[2-/3-piridil/-etenil]-izokinolin;
és gyógyászatilag alkalmas savaddiciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet kondenzálószer vagy savas katalizátor jelenlétében valamely (III) általános képletű aldehiddel reagáltatunk, majd kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag alkalmas savaddiciós sóvá alakítjuk vagy sójából felszabadítjuk, (mely képletekben R, n, R1 és Ar jelentése a fent megadott).
A találmányunk szerinti eljárás előnyös foganatosítási módja szerint az (IA) általános képletű vegyületeket olymódon állítjuk elő, hogy valamely (IIA) általános képletű vegyületet kondenzálószer vagy savas katalizátor jelenlétében valamely (III) általános képletű aldehiddel reagáltatunk, majd kívánt esetben a kapott (IA) általános képletű vegyületet gyógyászatilag alkalmas savaddiciós sóvá alakítjuk vagy sójából felszabadítjuk (mely képletekben R1, r2, r3, r4f r5 és Ar jelentése a fent megadott).
A találmányunk szerinti eljárásnál kondenzálószerként előnyösen cink-kloridot, foszforpentoxidot, ecetsavanhidridet vagy propionsavanhidridet alkalmazhatunk. A reakciót 60-180 °C-on, előnyösen 150-160 °C hőmérsékleten hajthatjuk végre. A reakcióidő 1-8 óra. 1 mól (II) általános képletű !
vegyületre vonatkoztatva általában 0,5-2 mól, előnyösen 1,05-1,2 mól (III) általános képletü aldehidet alkalmazhatunk. A reakcióelegyet önmagában ismert módon dolgozhatjuk fel. Előnyösen járhatunk el oly módon, hogy a reakcióelegyet lehűtjük, célszerűen 0-10 °C-ra, majd a célvegyületet megfelelő oldószer (pl. észterek, mint etil-acetát vagy éterek, pl. dietil-éter) hozzáadásával kicsapjuk, majd a kiváló terméket szűrjük vagy centrifugáljuk, mossuk és szárítjuk.
Eljárhatunk oly módon is, hogy a (II) és (III) általános képletü vegyület kondenzációját savas katalizátor jelenlétében végezzük el. Savas katalizátorként kis szénatomszámú monokarbonsavakat, előnyösen ecetsavat alkalmazhatunk. A reakciót 60-150 °C-on, előnyösen a reakcióelegy forráspontján hajthatjuk végre. A reakcióidő 1-8 óra. 1 mól (II) általános képletü vegyületre vonatkoztatva 0,5-2 mól, előnyösen 1,05-1,2 mól (III) általános képletü aldehidet alkalmazhatunk. A reakcióelegyet önmagában ismert módon dolgozhatjuk fel. Előnyösen járhatunk el oly módon, hogy a reakcióelegyet lehűtjük, majd megfelelő oldószert (pl. ketonokat, acetont) adunk hozzá, majd erősen megsavanyítjuk és a megfelelő savval képezett kiváló sót szűréssel vagy centrifugálással izoláljuk, mossuk, majd szárítjuk.
Egy kapott (I) általános képletü vegyületet kívánt esetben gyógyászatilag alkalmas savaddiciós sóvá alakíthatunk. A sóképzést önmagában ismert módon az (I) általános képletü vegyület és a megfelelő sav reakciójával végezhetjük el. Egy (I) általános képletü vegyületet sójából kívánt esetben önmagában ismert módon felszabadíthatunk. Az eljárást a megfelelő só és előnyösen szervetlen bázis (pl. alkálifém-hidroxidok, mint pl. nátrium-hidroxid vagy kálium-hidroxid) reakciójával végezhetjük el.
Az (I) általános képletü vegyületek, mint már említettük, igen értékes anxiolitikus tulajdonságokkal rendelkeznek. Ez a felismerés meglepő, minthogy az 1-sztiril-izokinolin-származékokról a szakirodalomban ilyen típusú hatást nem írtak le. Azt találtuk, hogy az (I) általános képletü vegyületek rendkívül erős, az eddig ismert terápiás szereket nagyságrendileg felülmúló anxiolitikus hatással rendelkeznek. Az (I) általános képletü vegyületek további előnye, hogy toxicitásuk alacsony.
Az (I) általános képletü vegyületek hatását az alábbi vizsgálatok segítségével igazoljuk.
I. Akut toxicitás
A vizsgálatokat NMRI törzsű, vegyes nemű, 20-25 g súlyú egereken végeztük, dózisonként 6 állattal. Anyagainkat 20 ml/kg térfogatban adagoltuk, a maximális beadott dózis orálisan 1000 mg/kg, intraperitoneálisan 300 mg/kg volt. A végső elhullást a kezelést követő 7. napon olvastuk le. Az állatokat a szokásos laboratóriumi körülmények között tartottuk.
Vegyület
Példa sorszáma
LD50 (mg/kg ip.)
LD50 (mg/kg po.)
2. > 300 > 1000
3. > 300 > 1000
4. > 300 > 1000
19. > 300 > 1000
5. > 300 > 1000
6. > 300 > 1000
7. > 300 1000
20. > 300 > 1000
21. > 300 > 1000
8. > 300 > 1000
9. > 300 > 1000
Diazepam > 300 780 +
+: irodalmi érték
II. Anxiolitikus hatás vizsgálata
1. Vogel féle lick conflict teszt
160-180 grammos hím Wistar patkányokat 48 órán át szomjaztattunk illetve 24 órán át éheztettünk a kísérletet megelőzően. A vizsgálandó illetve vivőanyagot (0,4 %-os metilcellulóz (MC) oldat) az állatok orálisan kapták, egy órával a mérés előtt. Csoportonként 8 állatot használtunk. A kísérleti kamrában a patkányok az oda benyúló itatócsőből ihattak. Minden 20. nyalást követően azonban, a készülék az itatócsövön keresztül 1,4 mA erős13 ségű áramütést bocsátott ki. Az 5 perces mérés alatt azt regisztráltuk, hogy az állatok hány darab áramütést hajlandók elfogadni azért, hogy szomjukat csillapítsák. Az anyaghatást a tolerált áramütésszám %-os növekedésével fejeztük ki. Vegyületenként a minimum effektív dózist (MED; a legkisebb, szignifikáns hatást előidéző dózis) határoztuk meg (Vogel, J.R., Beer, B.,C.ody, D.E., Psychopharmacologia (Béri.), 21, 1, 1971).
Vegyület
Példa sorszáma
Minimum effektív dózis (mg/kg po.)
3.
4.
5.
6.
20.
21.
9.
Diazepam
0,00001
0,01
0,0003
0,01
0,001
0,03
0,01
0,1
Eredményeink szerint Vogel-teszten a találmány szerinti vegyületek nagyságrendekkel erősebb anxiolitikus hatást mutattak, mint a referens diazepám.
2. Emelt-kereszt labirintus teszt
A kísérlethez 220-260 g súlyú Sprague-Dawley törzshöz tartozó hím pat- • *4 4 ·· •·* · Μ ·4 · · • · > · · · * » · ·««· 4 · * ·*····« » »«· * · kányokat használunk. A vizsgálathoz a talajtól 50 cm magasra megemelt
100 cm hosszú és 15 cm széles karokkal rendelkező fa padlózatú keresztet használunk. A kereszt két szembelévő karja két hosszanti oldalán és a végén 40 cm magasan zárt, csak a kereszt középső 15 cm x 15 cm-es része felé nyitott. A másik két, egymással szemben lévő karnak nincs fala (nyílt kar). A 60 perc előkezelési idő leteltével az állatot a kereszt alakú labirintus közepére helyezzük. Öt perc mérési idő alatt 4 különböző paramétert mérünk:
- nyitott karban töltött idő
- nyitott karba történő belépések száma
- zárt karba történő belépések száma.
Az anyaghatást a nyitott karban töltött idő (sec) és a nyitott karba történő belépések számának %-os növekedésével fejeztük ki. Vegyületenként a minimum effektív dózis (MED; a legkisebb, szignifikáns hatást előidéző dózis) határoztuk meg a nyitott karban töltött időre vonatkozólag (Pelow,
S. Chopin, P., Fiié, S.E., Briley, M., J. Neurosci. Methods, 1.4, 149-167, 1985).
Vegyület Minimum effektív
Példa sorszáma dózis (mg/kg po.)
0,1
2,5
3.
Diazepam :
A Vogel-teszten a 3. példa szerinti vegyűlet az emelt kereszt-labirintus módszerben is 25-ször hatékonyabbnak bizonyult mint a diazepám.
3. Hole-board teszt
A kísérletet Fiié némileg módosított módszere szerint végeztük, 24 órát éheztetett, 160-200 g súlyú hím Wistar (Charles River) patkányokon. Az anyagokat CMC 0,4 %-os oldatában szuszpendáltuk. Az állatokat per os kezeltük 5 ml/kg térfogatban.
A kontrollcsoport a vivőanyagot kapta, az anyaggal kezelttel megegyező kezelésmóddal és volumenben. Egy kezelési csoportba 12 állat tartozott. A mérés hangszigetelt, jól megvilágított helyiségben történt. A hole-board aktivitást automatizált készülékben vizsgáltuk (Digiscan, OMNITECH Electronics, USA). A készülék padlóján, egymástól egyenlő távolságban négy, 3,5 cm átmérőjű lyuk van. A lyukakba történő fejbedugások számát (hole-board aktivitás) a padló szintje alatt 1 cm-el elhelyezkedő infravörös fénysugarak megszakításának számával automatikusan méri a készülék. Az orális kezelés után 60 perccel az állatokat a porond közepére helyeztük, majd a fedél lezárása után indítottuk a mérést, mely 5 percig tartott. Az anyaghatást a fejbedugások számának növekedése jelenti. Vegyületenként a minimum effektív dózist (MED; a legkisebb, szignifikáns hatást előidéző dózis) határoztuk meg (Fiié, S.E., Wardill, A.G., Psychopharmacologia, 44, 53-59, 1975).
• · · · · Ό • · »··· · · · ··* ·»>· · ··· ··
Vegyület
Példa sorszáma
Minimum effektív dózis (mg/kg po.)
3. 0,0001
6. 0,0001
21. 0,01
Diazepam 0,1
A teszt során vizsgált három vegyület egy illetve három nagyságrenddel múlta felül a referens diazepám hatását.
Az (I) általános képletü vegyületeket a gyógyászatban a hatóanyagot és inért szilárd vagy folyékony hordozóanyagokat tartalmazó gyógyászati készítmények formájában alkalmazhatjuk. Az anxiolitikus kezelésre szolgáló gyógyászati készítményeket orális adagolásra alkalmas formában (pl. tabletta, bevonatos tabletta, drazsé, kapszula, oldat, szuszpenzió, emulzió, stb.) állíthatjuk elő. A készítmények előállítása a gyógyszergyártás ismert módszereivel, a hatóanyag és megfelelő inért, szilárd vagy folyékony gyógyászati hordozóanyagok összekeverése, majd a keverék galenikus formára hozása útján történik. Hordozóanyagként pl. keményítőt, magnézium-sztearátot, kalcium-karbonátot, laktózt, stb. alkalmazhatunk. A készítmények továbbá megfelelő segédanyagokat (pl. szétesést elősegítő anyagokat, sikosító anyagokat, szuszpendálószereket, emulgeálószereket, ízjavító adalékokat stb.) tartalmazhatnak.
A készítmények napi dózisa az adott eset összes körülményeitől (pl. az alkalmazott hatóanyag aktivitása, a kezelendő beteg kora, testtömege, állapotának súlyossága, stb.) függ és mindenkor a kezelőorvos által kerül megállapításra. Az orális hatóanyagdózis általában kb. 0,1 mg és kb. 200 mg közötti érték.
Találmányunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk.
1. példa (A módszer)
Olaj fürdőn 150-160 °C-on 3 órán át kevertetünk 2 0.4 g (0.1 mól l-metil-6,7-dimetoxi-izokinolint, 18.9 g (0.108 mól) 2,6—diklór—benzaldehidet és 15 ml ecetsav-anhidridet. A reakció végpontját vékonyréteg-kromatográfiásan ellenőrizzük. A reakcióelegyet keverés közben 5-10 °C-ra hűtjük, 30 ml étert adunk hozzá, a kivált kristályokat szűrjük és hideg éterrel szuszpendálva 2-szer átmossuk. A kapott nyersterméket 600 ml aceton és 130 ml víz elegyében átkristályosítjuk. A derített oldatot 2 órán keresztül 0-5 °C-on kevertetjük, a kivált anyagot szűrjük és 25 ml 0 °C-os aceton-víz 6:1.3 elegyével mossuk, szárítjuk. Ily módon 28.4 g (79 %) 1-(2,6-diklór-sztiril)-6,7-dimetoxi-izokinolint kapunk.
145-146 °C (aceton)
Elemanalízis:
c19H15C12NO 2 (360.25)
Számított:
C:
63.35,
H:
4.20,
N:
3.89,
Cl: 19.68 %,
Talált:
62.87,
3.99,
3.95, 1H-NMR (CDC13) δ 8.47 (1H, d, J=5.5), 7.98 (1H, d,
J=16.0) (1H, d,
7.89 (1H, d, J=16.0), 7.46 (1H, s), 7.43
J=5.5), 7.37 (2H, d, J=8.0), 7.12 (1H, m),
7.03 (1H, s), 4.02 (3H, s), 4.00 (3H, s).
2. példa
Az 1. példa szerinti módon 1,3-dimetil-6,7-dimetoxi-izokinolinból 4-klór-benzaldehiddel 51 %-os nyeredékkel az
1- (4-klór-sztiril) -3-metil-6,7-dimetoxi-izokinolint állítunk elő.
Op.: 181-183 °C (etil-acetát)
Elemanalízis: c20H18clNO2 (339.83)
Számított: C: 70.69, H: 5.34, N: 4.12, Cl: 10.43 %,
Talált: 70.96, 5.33, 4.31, 10.41 %.
l-H-NMR (CDC13): 6 7.86 (1H, d, J=15.5), 7 .73 (1H, d,
J=15.5), 7.56 (2H, d, J=8.5), 7.38 (TH, s) , 7.34
(2H, d, J=8.5), 7.23 (1H, s), 6.92 (1H, s) , 4.02
(3H, s), 3.98 (3H, s), 2.66 (3H, s).
3. példa
Az 1. példa szerint l-metil-6,7-metiléndioxi-izokinolinból
4-(trifluor-metil)-benzaldehiddel 66 %-os nyeredékkel a
6,7-metiléndioxi-l-[(4-trifluor-metil) -sztiril]-izokinolint állítottunk elő.
Op.: 143-145 °C (metanol)
Elemanalízis: C19H12F3NO2 (343.31)
Számított: C: 66. 47, H: 3.52, N: 4.08 %,
Talált: 65. 80, 3.51, 4.16 %.
^•H-NMR (CDC13): δ 8.40 (1H, d, J=5.5), 7.92 (1H, d,
J=15.6), 7.81 (1H, d, J= =15 .6), 7.72 (2H, d J=8.3),
7.63 (2H, d J=8.3), 7.53 (1H, s) , 7.40 (1H, d,
J=5.5) , 7.04 (1H, s) , 6.09 (2H, s) .
4. példa
Az 1. példa szerint. 1,3-dimetil-6,7-dimetoxi-izokinolinból
4-nitro-benzaldehiddel (termelés 64 %) a 3-metil-6,7-dimetoxi-1-(4-nitro-sztiril)-izokinolint állítunk elő.
Op.: 231-232 °C (aceton:dioxán = 2:1)
Elemanalízis: C2Q H18N2°4 (350·38)
Számított: C: 68.56, H: 5.18, N: 8.00 %,
Talált: 68.96, 5.17, 8.09 %.
*-H-NMR (CDC13): δ 8.26 (2H, d, J=9.0), 8.00 (1H, d,
J=15.6), 7.93 (1H, d, J=15.6), 7.78 (2H, d, J=9.0),
7.43 (1H, s) ,
7.34 (1H, s) , 7.00 (1H, s), 4.07 (3H,
s) , 4.03 (3H,
s) , 2.69 (3H, s).
5. példa
Az 1. példa szerint l-metil-6,7-dimetoxi-izokinolinból
4-fluor-benzaldehiddel (termelés 51 %) az 1-(4-fluor-sztiril)-6,7-dimetoxi-izokinolint állítunk elő.
Op.: 169-171 °C (aceton)
Elemanalízis: ci9Hi6 fno2 (3 09.35)
Számított: C: 73 . 77 , H: 5.21, N: 4.53 %,
Talált: 72. 91 , 4.92, 4.75 %.
*H-NMR (CDC13): δ 8.4 2 (1H, d, J=5.5), 7.9 0 (1H, d,
J=15.5), 7.89 (1H, d, J=15.5), 7.67 (2H, m), 7.44
(1H, s), 7.40 (1H, d, J=5.5), 7.08 (2H, m), 7.02
(1H, s), 4.05 (3H, s) , 4.01 (3H, s) φ
6. példa
Az 1. példa szerint l-metil-6,7-dimetoxi-izokinolinból
4-trifluormetil-benzaldehiddel (termelés 57 %) a 6,7-dimetoxi-1-[4-(trifluor-metil)-sztirilj-izokinolint állítunk elő.
Op.: 146-148 °C (aceton)
Elemanalízis: C20 H16F3NO2 (359.36)
Számított: C: 66.85, H: 4.49, N: 3.90 %,
Talált: 65.16, 5.01, 3.73 %.
1H-NMR (CDC13): ő 8.44 (1H, d, J=5.6), 7.95 (1H, d,
J=15.5), 7.86 (1H, d, J=15.5), 7.73 (2H, d, J=8.3), 7.63 (2H, d, J=8.3), 7.44 (1H, d, J=5.6), 7.43 (1H, s), 7.04 (1H, s) , 4.06 (3H, s), 4.01 (3H, s).
7. példa
Az 1. példa szerint l-metil-6,7-dimetoxi-izokinolinból
3,4-dimetoxi-benzaldehiddel (nyeredék 54 %) az l-(3,4-dimetoxi-sztiril)-6,7-dimetoxi-izokinolint állítunk elő.
Op.: 136-138 °C (aceton)
Elemanalízis: C21 H21NO4 (351·41)
Számított: C: 71.78, H: 6.02, N: 3.99 %,
Talált: 71.56, 6.00, 4.05 %.
XH-NMR (CDC13): δ 8.42 (1H, d, J= :5.5) , 7.89 (1H, d,
J=15.5), 7.68 (1H, d, J=15.5), 7.50 (1H, s) , 7.40 (1H, d, J=5.5), 7.28 (1H, dd, J=8.3, 1.9), 7.20
4.07 (3H, S), 4.02 (3H, s), 3.96 (3H, s), 3.92 (3H,
s) .
8. példa
Az 1. példa szerint 1-metil-izokinolinból 2,4-diklór-benzaldehiddel (nyeredék 53 %) 1-(2,4-diklór-sztiril)-izokinolint állítunk elő.
188-190 °C (dioxán)
Elemanalízis:
C17HHC12N (312.21)
Számított: C:
69.25,
H: 3.55,
N:
4.49,
Cl: 22.71 %,
Talált:
68.04,
3.63,
4.61,
22.91 %.
XH-NMR (CDC13): δ 8.59 (1H, d,
J=5.7), 8.33 (1H, d,
J=8.5), 8.26 (1H, d, J=15.6), 7.95 (1H, d, J=15.6),
7.80-7.20 (7H, m)
9. példa
Az 1. példa szerint 1,3-dimetil-6,7,8-trimetoxi-izokinolin1-(4-ciano-sztiril)-3-metil-6,7,8-trimetoxi-izokinolint állítunk elő.
177-180.5 °C (aceton)
Elemanalízis: C22H20N2°3 (360.42)
Számított: C:
73.32,
H:
5.59,
N:
7.77 %,
Talált:
72.36,
5.59,
7.99 %.
XH-NMR (CDC13): δ 8.61 (1H, d, J=15.7), 7.73 (1H, d,
J=15.7), 7.72
7.29 (1H, s), (2H, d, J=8.5), 7.64 (2H, d, J=8.5),
6.83 (1H, s), 4.00 (6H, s), 3.94 (3H,
s), 2.67 (3H,
S) .
10. példa
Az 1. példa szerint 1,3-dimetil-6,7-dimetoxi-izokinolinból
4-fluor-benzaldehiddel (termelés 54 %) az 1-(2-fluor-sztiril)-3-metil-6,7-dimetoxi-izokinolint állítunk elő.
138-139.5 °C (etil-acetát)
Elemanalízis:
C20H18FNO2 (323.37)
Számított: C:
74.29,
H:
5.61,
N:
4.33,
F:
5.87%,
Talált:
74.14,
5.56,
4.25, XH-NMR (CDC13): δ 8.00 (1H, d, J=15.8)
7.91 (1H, d,
J=15.8), 7.73 (1H,
m), 7.45 (1H,
s), 7.27 (1H, s),
7.35-7.10 (3H,
m) ,
6.95 (1H, s),
4.04 (3H, s), 4.00 (3H,
S) .
11. példa
Az 1. példa szerint l-metil-6,7-dimetoxi-izokinolinból
-(3-metoxi-sztiril)-izokinolint állítunk elő.
Op. :
129-130 °C (metanol)
Elemanalízis: c20H19NO3 (321.39)
Számított: C:
74.75,
H:
5.96,
N:
Talált:
74.61,
5.80,
4.39 %.
^•H-NMR (CDC13): ó 8.42 (1H, d, J=5.5), 7.91 (1H, d,
J=15.6), 7.79 (1H, d, J=15.6), 7.47 (1H, s), 7.41 (1H, d, J=5.5), 7.40 7.25 (3H, m) , 7.03 (1H, s),
6.88 (1H, m) , 4.06 (3H, s), 4.01 (3H, s) , 3.86 (3H, s) .
12. példa
Az 1. példa szerint l-metil-6,7-dimetoxi-izokinolinból
3,4,5-trimetoxi-benzaldehiddel (termelés 64 %) a 6,7-dimetoxi-1-(3,4,5-trimetoxi-sztiril)-izokinolint állítunk elő.
Op. : 144-145.5 °C (i-propanol)
Elemanalízis: C22H23NO5 (381·44)
Számított: C: 69.28, H: 6.08, N: 3.67 %,
Talált: 67.70, 6.34, 3.83 %.
^•H-NMR (CDC13) : °C 8.42 (1H, d, J=5.5), 7.86 (1H, d,
J=15.5), 7.68 (1H, d, J=15.5), 7.49 (1H, s), 7.42 (1H, d, J=5.5), 7.06 (1H, s), 6.90 (2H, s), 4.07 (3H, s), 4.03 (3H, s), 3.94 (6H, s), 3.90 (3H, s).
13. példa
Az 1. példa szerint l-metil-6,7-dimetoxi-izokinolinból
3-bróm-benzaldehiddel (termelés 58 %) az 1-(3-bróm-sztiril)-6,7-dimetoxi-izokinolint állítunk elő.
162-164 °C (aceton)
Elemanalízis: ci9Hi6BrNO2 (370.26)
Számított: C: 61.64, H: 4.36, N: 3.78, Br: 21.58 %,
Talált: 61.27, 4.32, 3.71 21.50 %.
XH-NMR (CDC13): δ 8.40 (1H, d, J=5.5), 7.84 (1H, d,
J=15.5), 7.79 7.73 (1H, d, J=15.5), (1H, t, J=1.6),
7.60, 7.20 (3H, m), 7.40 7.29 (1H, d, J=5.5), (1H,
s) , 6.99 (1H, s) , 4.05 (3H, S) , 3.98 (3H, s) .
14. példa
Az 1. példa szerint l-metil-6,7-dimetoxi-izokinolinból piridin-2-karbaldehiddel (termelés 54 %) a 6,7-dimetoxi-l-[2-(2-piridinil)-etenil]-izokinolint állítunk elő.
Op
173-175 °C (etanol)
Elemanalízis:
C18H16N2°2 X 2H2° (328.38)
Számított
C:
65.84,
H:
6.14,
N:
8.53 %,
Talált:
66.17,
6.07, XH-NMR (CDC13): δ
8.67 (1H, dd,
J=4.60,
1.30), 8.53 (1H, d, J=15.1),8.44 7.95 (1H, d, J=15.1), (1H, d,
J=
5.5), (1H, d, J=5.5), 7.73-7.66 (1H, m) , 7.65 (1H,
S), 7.46-7.41 (1H, m),7.44 7.23-7.17 (1H, m), 7.04 (1H, S), 4.09 (3H, S), 4.01 (3H, s).
15. példa
Az 1. példa szerint 1-metil-izokinolinból 2-nitrobenzaldehidddel (termelés 51 %) 1-(2-nitro-sztiril)-izokinolint állítunk elő.
Ορ.: 156-160 °C (aceton)
Elemanalaízis: C17H12N2°2 (276.30)
Számított: C: 73.90, H: 4.38, N: 10.14 %,
Talált: 73.44, 4.35, 10.04 %.
ÍH-NMR (CDC13): δ 8.57 (1H, d, J=5.5), 8.33 (1H, d,
J=15.3), 8.32 (1H, m),(7H, m) 7.89 (1H, d, J=15.3),
7.60 (1H, d, J=5.5), 8.00-7.50 .
16. példa
Az 1. példa szerint l-metil-6,7,8-trimetoxi-izokinolinból
3-nitro-benzaldehidddel (termelés 56 %) a 6,7,8-trimetoxi-1-(3-nitro-sztiril)-izokinolint állítunk elő.
Op.: 149-154 °C (di-i-propil-éter:etanol = 5:1)
Elemanalízis: C20H18N2°5 (366.38)
Számító tt: C: 65 . 57 , H: 4.95, N: 7.65 %,
Talált: 65 . 05 , 4.90, 7.70 %.
(CDC13) : δ 8.64 ( 1H, d, J=15.7), 8.51 (1H, t,
J=1.9), 8.43 (1H, d, J=5.6), 8.12 (1H, m), 7.93
(1H, d, J=7.9), 7. 76 (1H, d, J=15. •7) , ' 7.55 (1H, t,
J=7.9), 7.44 (1H, d, J=5.6), 6.93 (1H, S), 4.03
(3H, s) , 4.01 (3H, S) , 3.99 (3H, s).
17. példa
Az 1. példa szerint l-metil-6,7,8-trimetoxi-izokinolinból
4-bróm-benzaldehidddel (termelés 56 %) az l-(4-bróm-sztiril)-6,7,8-trimetoxi-izokinolint állítunk elő.
Ορ. :
115-117 °C (aceton: etanol=
7:1)
Elemanalízis: c20H18BrNO3 (400.28)
Számított: C:
60.01, H:4.53,
Ν:
3.49, Br: 19.96 %,
Talált:
59.84,
4.61,
3.32, 1H-NMR (CDC13): δ 8.51 (1H, d,
J=5.5), 7.67 (1H, d, J=15.7), 7.52 (4H, (1Η, d, J=5.5), 6.91 (1H, s). 4.01 (6H,
J=15.7), 8.41
20.01 %
(1H, d,
m), 7.41
S), 3.94
(3Η,
s) .
18. példa
Az 1. példa szerint 1,3-dimetil-6,7-metiléndioxi-izokino linból tiofén-2-karbaldehiddel (nyeredék 61 %) a 3-metil
-6,7-metiléndioxi-l-[2-(2-tienil)-etenil]-izokinolint állítunk elő.
Op.: 163-166°C (Etil-acetát: n-heptán = 5:2)
Elemanalízis: C17H13NO2S (295.37)
Számított: C: 69.13, H: 4.44, N: 4.74, S: 10.86 %,
Talált: 69.28, 4.53, 4.77, 10.85 %.
XH-NMR (CDC13): δ 8.02 (1H, d, J=15.3), 7.49 (1H, d,
J=15.3), 7.41 (1H, s), 7.25 (2H, m), 7.13 (1H, s),
7.05 (1H, m), 6.86 (1H, s), 5.98 (2H, s), 2.61 (3H
s) .
19. példa
Az 1. példa szerint 1,3-dimetil-6,7-metiléndioxi-izokinolinból 3-bróm-benzaldehiddel (nyeredék 53 %) az l-(3-bróm-sztiril)-3-metil-6,7-metiléndioxi-izokinolint állítunk elő.
Op.: 189-190 °C (aceton)
Elemanalízis: ci9Hi4BrNO2 (368.24)
Számított: C: 61.97, H: 3.83, N: 3.80, Br: 21.70 %,
Talált: 61.70, 3.87, 3.84, 21.32 %.
1H-NMR (CDC13): δ 7.81 (1H, d, J=15.5),7.81 7.76 (1H, d,
J=15.5), (1H, m), 7.56-7.40 (3H, m), 7.28-7.21 (2H,
m), 6.96 (1H, s), 6.07 (2H, s), 2.65 (3H, s).
20. példa
Az 1. példa szerint l-metil-6,7-metiléndioxi-izokinolinból
3,4-dimetoxi—benzaldehiddel (nyeredék 55 %) az 1-(3,4-dimetoxi-sztiril)-6,7-metiléndioxi-izokinolint állítunk elő.
Op.: 204-207 °C (Etanol:diklóretán = 6.5:1.0)
Elemanalízis: C2Q H17NO4 (335.37)
Számított: C: 71.63, H: 5.11, N: 4.18 %,
Talált: 70.08, 5.24, 4.26 %.
1H-NMR (CDC13): δ 8.40 (1H, d, J=5.5), 7.87 (1H, d,
J=15.5), 7.64 (1H, d, J=15.5), 7.62 (1H, s), 7.38 (1H, d, J=5.5), 7.27-7.21 (2H, m), 7.08 (1H, s),
6.91 (1Η, d, J=8.0), 6.12 (2H, s), 3.98 (3H, s) ,
3.93 (3H, s).
21. példa
Az 1. példa szerint l-metil-6,7-dimetoxi-izokinolinból
4-metoxi-benzaldehiddel (nyeredék 52 %) a 6,7-dimetoxi-l-
-(4-metoxi-sztiril)-izokinolint állítunk elő.
Op.: 146-150 °C (aceton)
Elemanalízis: c20H19NO3 (321.39)
Számított: C: 74.75, H: 5.96, N: 4.36 %,
Talált: 76.15, 5.89, 4.43 %.
XH-NMR (CDC13): δ 8.41 (1H, d, J= 5.5) , 7.90 (1H, d,
J=15.5), 7.70 (1H, d, J=15.5), 7.63 (2H, d, J=8.7),
7.50 (1H, s), 7.39 (1H, d, J=5 .5) , 7.04 (1H, s) ,
6.95 (2H, d, J=8.7] 1, 4.07 (3H, s) , 4.02 (3H, s) ,
3.84 (3H, s).
22. példa
Az 1. példa szerint 1,3-dimetil-6,7-dimetoxi-izokinolinból
3,4-dimetoxi-benzaldehiddel (nyeredék 68 %) az l-(3,4-dimetoxi-sztiril)-3-metil-6,7-dimetoxi-izokinolint állítunk elő.
Op.: 139.5-140.5 °C (aceton-víz 1:1)
Elemanalízis: C22 H23NO4 (365.44)
Számított: C: 72.31, H: 6.31, N: 3.83 %,
Talált: 72.46, 6.45, 3.68 %.
XH-NMR (CDC13): δ 7.86 (1H, d, J=15.5), 7.66 (1H, d,
J=15.5), 7. 47 (1H, s), 7.29-7.24 (2H, m), 7.20
d, J=1.9), 6.95 (1H, s), 6.90 (1H , d, J=8.3),
(3Η, s) , 4.00 (3H, s), 3.96 (3H, s), 3.91 (3H, s) ,
2.67 (3H, s).
23. példa
Az 1. példa szerint 1,3-dimetil-6,7-dimetoxi-izokinolinból
3,4—diklór—benzaldehiddel (nyeredék 51 %) az 1-(3,4-diklór-sztiril)-3-metil-6,7-dimetoxi-izokinolint állítunk elő.
Op.: 154-156 °C (aceton-víz)
Elemanalízis: C20H17C12NO2 (374.28)
Számító' tt: C: 64 •19, H: 4.58, N: 3.74, Cl: 18.94 %,
Talált: 64 .96, 4.53, 3.65, 19.07 %.
XH-NMR (CDC13): δ 7. 83 (1H, d, J=15.5), 7.74 (1H, d,
J=15.5), 7.73 (1H, s), 7.44 (2H, s), 7.40 (1H,
7.29 (1H, s) , 6.96 (1H, S), 4.06 (3H, S), 4.01
s), 2.67 (3H, s) .
24. példa
Az 1. példa szerint l-metil-6,7-dimetoxi-izokinolinból 2-bróm-benzaldehiddel (nyeredék 69 %) az 1-(2-bróm-sztiril)-6,7-dimetoxi-izokinolint állítunk elő.
Op.: 181-182 °C (aceton)
Elemanalízis: c19H16BrN02 (370.26)
Számított: C: 61.64, H: 4.36, N: 3.78, Br: 21.58 %
Talált: 61.20, 4.29, 7.76 21.39 %
XH-NMR (CDC13): δ 8.44 (1H, d, J=5.5), 8.18 (1H, d,
J=15.5),7.85-7.70 (1H, d, J=15.5), 7.15 (4H, m) , 7.46 (1H, s), 7.40 (1H, d, J=5.5), 7.01 (1H, s), 4.03 (3H, S), 3.99 (3H, s).
25. példa
Az 1. példa szerint l-metil-6,7-metiléndioxi-izokinolinból
3,4-metiléndioxi—benzaldehiddel (nyeredék 58 %) a 6,7-metiléndioxi-1-(3,4-metiléndioxi-sztiril)-izokinolint állítunk elő.
Op.: 184-188 °C (Etilacetát: metanol = 4:1)
Elemanalízis: C19H13NO4 (319-33)
Számított: C: 71.47 H: 4.10,
N: 4.39 %,
Talált:
71.05, 4.13,
4.37 %.
XH-NMR (CDC13) δ 8.38 (1H, d, J=5.5)
7.83 (1H, d, J=
15.5),
7.56 (1H, s), 7.36 (1H, d, J=5.5), 7.21 (1H, d, J=1.4), 7.11 (1H, dd,
J=8.1, 1.4), 7.04 (1H, s), 6.83 (1H, d, J=8.1),
6.08 (2H, s), 6.00 (2H, s).
26. példa
Az 1. példa szerint l-metil-6,7,8-trimetoxi-izokinolinból
2-klór-benzaldehiddel (nyeredék 59 %) az 1-(2-klór-sztiril)-6,7,8-trimetoxi-izokinolint állítunk elő.
120-123 °C (metanol)
Elemanalízis:
C20H18C1NO3 (355.83)
Számított: C:
67.51,
H:
5.10,
N:
3.94,
Cl:
9.96 %,
Talált:
67.25,
5.19,
3.98,
9.83 %.
XH-NMR (CDC13): δ 8.49 (1H, d, d, J=15.7), 7.85, (1H, d,
1.8,), 7.41 (1H, d, J=1.6), 7.40 (1H, d, J=5.4),
7.40-7.20 (2H, m), 6.90 (1H, s), 4.00 (3H, s), 3.99 (3H, s) , 3.93 (3H, s) .
27. példa
Az 1. példa szerint 1,3-dimetil-6,7-metiléndioxi-izokinolinból 4-dimetilamino-benzaldehiddel (nyeredék 51 %) az 1-(4-dimetilamino-sztiril)-3-metil-6,7-metiléndioxi-izokinolint állítunk elő.
Op.: 183-187 °C (aceton)
Elemanalízis: C21H20N2°2 (332·41)
Számított: C: 75.88, H: 6.06, N: 8.43 %,
Talált: 75.70, 6.03, 8.51 %.
(CDC13): δ 7 . 84 (1H, d, J=15.5), 7.56 (1H, d,
J=15.5), 7. 56 (2H, d, J=8.8), 7.55 (1H, s) , 7.25
:
• · (1Η, s) , 6.94 (1H, s) , 6.73 (2H, d, J=8.8), 6.05 (2H, s) , 3.00 (6H, s), 2.65 (3H, s).
28. példa
Az 1. példa szerint l-metil-6,7-dimetoxi-izokinolinból 3-klór-benzaldehiddel (nyeredék 52 %) az 1-(3-klór-sztiril)-6,7-dimetoxi-izokinolint állítunk elő.
Op.: 161-162 °C (etanol)
Elemanalízis: C19H16C^NO2 (325.80)
Számított: C: 70.05, H: 4.95, N: 4.30, Cl: 10.88 %,
Talált: 69.64, 4.82, 4.38, 10.88 %.
XH-NMR (CDC13] ) : δ 8 .42 (1H, d, J=5.4), 7.88 (1H, d,
J=15.5), 7.78 (1H, d, J=15.5), 7.65 (1H, s) , 7.557.25 (5H, m), 7.04 (1H, s), 4.08 (3H, s), 4.01 (3H, s) .
29. példa (B módszer)
Olajfürdőn 3 órán át kevertetünk 130-140 °C-on 6.44 g (0.045 mól) 1-metil-izokinolint 6.2 g (0.05 mól) 3-fluor-benzaldehidet és 18 ml ecetsavat. A reakció végpontját vékonyréteg-kromatográfiásan ellenőrizzük. A reakcióelegyet lehűtjük, 100 ml vízmentes acetont adunk hozzá és keverés, valamint jeges-vizes hűtés közben sósav/i-propanollal pH-l-ig savanyítjuk. A szuszpenziót 2 órán át 0-5 °C-on kevertetjük. A kivált sósavas-sót szűrjük, hűtött acetonnal
mossuk és nuccsnedvesen 180 ml vízben feloldjuk. A kapott oldathoz keverés és jeges-vizes hűtés közben 20 %-os nátrium-hidroxidot csepegtetünk hozzá pH-ll-12-ig, majd 3x75 ml diklórmetánnal extraháljuk. Az egyesített extraktumot nátrium-klorid vizes oldatával mossuk, sicc.Na2S0^-on szárítjuk, bepároljuk. A nyersterméket 30 ml i-propanolból átkristályosítjuk. Ily módon 8.7 g (78 %) az l-(3-fluor-sztiril)-izokinolint kapunk.
89-99 °C (i-Propanol)
Elemanalízis: C17H12FN (249.30)
Számított:
C:
81.91,
H:
4.85,
N:
5.62 %,
Talált:
81.45,
4.94,
5.72 %.
XH-NMR (CDC13): δ
8.55 (1H, d, J=5.6), 8.33 (1H, d,
7.80-6.95 (8H, m).
30. példa
A 29. példa szerinti eljárással l-metil-6,7-dimetoxi-izokinolinból és 2-furil-karbaldehidből (termelés 51 %) az 1-[2-(2-furil)-etenil]-6,7-dimetoxi-izokinolint állítunk elő.
Op. : 185-190 °C (etanol-víz = 9:1)
Elemanalízis: C17 H15NO3 (281.32)
Számított: C: 72.58, H: 5.37, N: 4.98 %,
Talált: 72.87, 5.29, 5.10 %.
• · · ··· ·· 1H-NMR (CDC13): δ 8.37 (1H, d, J=5.5), 7.78 (1H, d,
J=15.3), 7.71 (1H, d, J=15.3), 7.47 (1H, d, J=1.6), 7.43 (1H, s) , 7.34 (1H, d, J=5.5), 6.96 (1H, s),
6.55-6.45 (2H, m) , 4.04 (3H, s) , 3.97 (3H, s).
31. példa
A 29. példa szerint 1-metil-izokinolinból 3-metoxi-4hidroxi-benzaldehiddel (termelés 50 %) 1-(4-hidroxi-3metoxi-sztiril)-izokinolint állítunk elő.
Op.: 190-230 °C [bomlik] (etanol: víz = 10:1)
Elemanalízis: ci8H15NO2 x HC1 (313.79) 11.30 %,
Számított: C: 68.90, H: 5.14, N: 4.46, Cl:
Talált: 66.34, 5.35, 4.56 11.03 %.
XH-NMR (DMSO): δ 9.06 (1H, d, J=8.6), 8.46-8.39 (2H, m),
8.27-8.00 (5H, m), 7.64 (1H, d, J=1.7), 7.30 (1H,
m) , 6.97 (1H, d, J=8.1), 3.95 (3H, s) .
32. példa
Az 1. példa szerint l-metil-6,7-dimetoxi-izokinolinból 3,4-metiléndioxi-benzaldehiddel (termelés 63 %) a (3,4-metiléndioxi-sztiril)-6,7-dimetoxi-l-izokinolint állítunk elő. Op.: 164-166 °C (metanol)
Elemanalízis: c20H17NO4 (335.37)
Számított: C: 71.63, H: 5.11, N: 4.18 %,
Talált:
71.41,
5.07,
4.14
-6 .
« ** · · ·· *· 9 · · ·· » · • * · · · *· • · »··· ·· · ··· ···· · ····· ^H-NMR (CDC13): δ 8.38 (1H, d, J=5.4), 7.85 (1H, d,
J=15.4), 7.61 (1H, d, J=15.4), 7.41 (1H, s), 7.35 (1H, d, J=5.5), 7.21 (1H, d, J=1.6), 7.10 (1H, dd,
J=8.1, 1.6), 6.98 (1H, s), 6.82 (1H, d, J=8.1),
5.97 (2H, s), 4.03 (3H, s), 3.98 (3H, s).
33. példa
Az 1. példa szerint 1,3-dimetil-6,7,8-trimetoxi-izokinolinból piridin-3-karbaldehiddel (nyeredék 51 %) a 3-meti1-6,7,8-trimetoxi-l-[2-(3-piridinil)-etenil]-izokinolint állítunk elő.
93-95 °C (di-izopropil-éter)
Elemanalízis: C20H20N2O3 (336.40)
Számított:
C: 71.41, H:
5.99,
N:
8.33 %,
Talált:
71.32,
6.00,
8.27 %.
XH-NMR (CDC13): δ
8.90 (1H, d, J=1.9), 8.58 (1H, d,
J=15.7), 8.51 (1H, dd, J=4.7,
J=8.0), 7.73 (1H, d, J=15.7),
1.4), 7.96 (1H, d,
7.30 (1H, dd, J=7.9,
s), 3.99 (3H, s),
34. példa
Az 1. példa szerint 1,3-dimetil-6,7,8-trimetoxi-izokinolinból 2,5-dimetoxi-benzaldehiddel (nyeredék 54 %) 1-(2,5-dimetoxi-sztiril)-3-metil-6,7,8-trimetoxi-izokinolint állítunk elő.
Op. : 102-110 °C (i-propanol)
Elemanalízis: C23H25NO5 (395.47)
Számított: C: 69.86, H: 6.37, N: 3.54 %,
Talált: 69.79, 6.33, 3.63 %.
XH-NMR (CDC13); δ 8.53 (1H, d, J=15.8), 8.13 (1H, d,
J=15 .8), 7.31 (1H, d, J=2.4) , Ί- 19 (1H, s) , 6. 83
(2H, m), 6.76 (1H, s), 3.97 (3H, s), 3.95 (3H, s) ,
3.93 (3H, s), 3.91 (3H, S), 3.90 (3H, S), 2.66 (3H,
s) .
35. példa
Az 1. példa szerint 1,3-dimetil-6,7,8-trimetoxi-izokinolinból 1-naftaldehiddel (nyeredék 54 %) 3-metil-6,7,8-tri metoxi-l-[2-(1-naftil)-etenil]-izokinolint állítunk elő.
Op.: 99-106.5 °C (metanol)
Elemanalízis: C25H23NO3 (385.48)
Számított: C: 77.90, H: 6.01, N: 3.63 %,
Talált: 79.29, 6.32, 3.81 %.
XH-NMR (CDC13): δ 8. 62 (1H, d, J=15.3), 8 . 56 (1H, d,
J=15.3), 8. 43 (1H, d, J=7.3), 7.96 (1H, d, J=6.6),
7.80 (2H, m) , 7.50 (3H, m) , 7.21 (1H, s), 6.75 (1H, s), 3.96 (3H, s), 3.91, 3.90 (3H, s), (3H, s), 2.70 (3H, s).
36. példa
Az 1. példa szerint 1,3-dimetil-6,7,8-trimetoxi-izokinolinból 2-metoxi-3,4-metiléndioxi-benzaldehiddel (nyeredék 51%)
3-meti1-1-(3,4-metiléndioxi-2-metoxi-sztiril)-6,7,8-trimetoxi-izokinolint állítunk elő.
op· : 110-115 °C (n-Heptán: etil-acetát= 12: 5)
Elemanalízis: c 23H23NO6 í409 .45)
Számított : C: 67.47, H: 5.66, N: 3.42 %,
Talált: 67.00, 5.70, 3.49 %.
XH-NMR (CDC13): δ 8.45 (1H, d, J=15.7), 7 .92 (1H, d,
J=15.7), 7.25 (1H, d, J=8.2), 7.19 (1H, S), 6.78
(1H, s), 6.59 (1H, d, J=8.2), 5.96 (2H, s), 4.08
(3H, s), 3.97 (3H, s), 3.96 (3H, s) , 3.92 (3H, s
2.65 (3H, s) .
37. példa
Az 1. példa szerint l-metil-6,7,8-trimetoxi-izokinolinból benzaldehiddel (nyeredék 53 %) 6,7,8-trimetoxi-l-sztiril)izokinolint állítunk elő.
Op. : 86-88.5 °C (víz : etanol = 3:1)
Elemanalízis: c20 H19NO3 (321. 38)
Számított: C: 74.75, H: 5.96, N: 4.36 %,
Talált: 74.60, 5.93, 4.38 %.
XH-NMR (CDC13): δ 8.54 (1H, d, J=15.7), 8.42 (1H, d,
J=5.5), 7.76 (1H, d, J=15.7), 7.75-7.25 (5H, m) ,
7.39 (1H, d, J=5.5), 6.90 (1H, s), 4.01 (3H, s),
3.99 (3H, s), 3.95 (3H, s).
38. példa
Az 1. példa szerint l-metil-6,7,8-trimetoxi-izokinolinból 3,4,5—trimetoxi—benzaldehiddel (nyeredék 51 %) 6,7,8-trimetoxi-1-(3,4,5-trimetoxi-sztiril)-izokinolint állítunk elő.
Op.: 117.5-125.5 °C (víz: etanol = 4:1.5)
Elemanalízis: C23H25NO6 (411·47)
Számított: C : 67.14, H: 6.12, N: 3.40 %,
Talált: 66.95, 6.05, 3.47 %.
(CDC13): δ 8. 45 (1H, d, J=15.6), 8. 42, 7.69 (1H, d
J=15.6), (1H, d, J=5.6) , 7.39 (1H, d, J=5.6), 6.93
(2H, s), 6.92 (1H, s), 4.02 (6H, s) , 3 .98 (3H, s),
3.93 (6H, s) , 3.89 (3H, s) .

Claims (43)

  1. Szabadalmi igénypontok:
    1. (I) általános képletű 1-sztiril-izokinolin-származékok és gyógyászatilag alkalmas savaddiciós sóik (mely képletben n jelentése 1-4;
    R azonos vagy különböző lehet és jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkil- vagy kis szénatomszámú alkoxicsoport, hidroxilcsoport vagy két szomszédos szénatomhoz kapcsolódó R csoport együtt kis szénatomszámú alkiléndioxi-csoportot képez;
    R1 jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport és
    Ar jelentése adott esetben helyettesített aril- vagy heteroaril-csoport; kivéve az alábbi vegyületeket:
    6.7- dimetoxi-1-/3,4-dimetoxi-sztiril/-izokinolin;
    6.7- dimetoxi-1-/3,4-metiléndioxi-sztiril/-izokinolin;
    6.7- dimetoxi-1-/3,4,5-trimetoxi-sztiril/-izokinolin;
    6.7- dimetoxi-1-/3-metoxi-4-hidroxi-sztiril/-izokinolin;
    6.7- dimetoxi-1-/3-hidroxi-4-metoxi-sztiril/-izokinolin;
    6.7- dimetoxi-1-/4-klór-sztiril/-izokinolin;
    6.7- dimetoxi-1-sztiril-izokinolin;
    6.7- metiléndioxi-1-/3,4-dimetoxi-sztiril/-izokinolin;
    6.7- metiléndioxi-1 -/3,4-metiléndioxi-sztiril/-izokinolin;
    6.7- dimetoxi-3-metil-1 -/4-klór-sztiril/-izokinolin;
    6.7- dimetoxi-3-metil-1-/3,4-dimetoxi-sztiril/-izokinolin;
    6.7- dimetoxi-3-metil-1-/3,4-metiléndioxi-sztiril/-izokinolin; és
    6.7- dimetoxi-1 -/[2-/3-piridil/-etenil]-izokinolirjX
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletü vegyületek szűkebb csoportját képező, (IA) általános képletü 1-sztiril-izokinolin-származékok és gyógyászatilag alkalmas savaddiciós sóik (mely képletben jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport;
    r2 jelentése hidrogénatom;
    r3 és R2*· jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkoxicsoport vagy együtt kis szénatomszámú alkiléndioxi-csoportot képeznek;
    r5 jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkoxicsoport és
    Ar jelentése fenilcsoport, amely helyettesítetlen vagy egy vagy több azonos vagy különböző halogénatommal, trihalogén-metil-, hidroxi-, kis szénatomszámú alkil-, kis szénatomszámú alkoxi-, kis szénatomszámú alkiléndioxi-, ciano-, nitro-, amino- vagy mono- vagy di-/kis szénatomszámú alkil/-amino-csoporttal helyettesítve lehet vagy adott esetben a fenti helyettesítőket hordozó naftilcsoport vagy adott esetben a fenti helyettesítőket hordozó mono- vagy biciklikus, egy vagy két oxigén-, nitrogén és/vagy kénatomot tartalmazó heteroarilcsoport), kivéve az alábbi vegyületeket:
    6.7- dimetoxi-1-/3,4-dimetoxi-sztiril/-izokinolin;
    6.7- dimetoxi-1-/3,4-metiléndioxi-sztiril/-izokinolin;
    6.7- dimetoxi-1-/3,4,5-trimetoxi-sztiril/-izokinolin;
    6.7- dimetoxi-1 -/3-metoxi-4-hidroxi-sztiril/-izokinolin;
    6.7- dimetoxi-1 -/3-hidroxi-4-metoxi-sztiril/-izokinolin;
    6.7- dimetoxi-1-/4-klór-sztiril/-izokinolin;
    6.7- dimetoxi-1-sztiril-izokinolin;
    6.7- metiléndioxi-1 -/3,4-dimetoxi-sztiril/-izokinolin;
    6.7- metiléndioxi-1-/3,4-metiléndioxi-sztiril/-izokinolin;
    6.7- dimetoxi-3-metil-1-/4-klór-sztiril/-izokinolin;
    6.7- dimetoxi-3-metil-1-/3,4-dimetoxi-sztiril/-izokinolin;
    6.7- dimetoxi-3-metil-1-/3,4-metiléndioxi-sztiril/-izokinolin; és
    6.7- dimetoxi-1 -/[2-/3-piridil/-etenil]-izokinolin.
  3. 3. A 2. igénypont szerinti vegyületek azzal jellemezve, hogy
    R1 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport;
    jelentése hidrogénatom;
    R3 és RÜ jelentése külön-külön metoxicsoport vagy együtt metiléndioxi-csoportot képeznek;
    R3 jelentése hidrogénatom vagy metoxi-csoport; és
    Ar jelentése halogénatommal, trifluor-metil-, nitro-, metoxi-, ciano- vagy metiléndioxi-csoporttal helyettesített fenilcsoport.
  4. 4. A 3. igénypont szerinti vegyületek, azzal jellemezve, hogy
    Ar jelentése a helyettesítőt a 4-helyzetben vagy a metiléndioxi-csoportot a
    3,4-helyzetben hordozó fenilcsoport.
  5. 5. A 4. igénypont szerinti vegyületek, azzal jellemezve, hogy
    R1 jelentése hidrogénatom;
    r2 jelentése hidrogénatom;
    R3 és R2*· jelentése metoxicsoport vagy együtt a 3,4-helyzetben kapcsolódó metiléndioxi-csoportot képeznek;
    r5 jelentése hidrogénatom és
    Ar jelentése 4-(trifluor-metil)-fenil, 4-feluor-fenil- vagy 3,4-dimetoxi-fenilcsoport.
  6. 6. A 2. igénypont szerinti 6,7-metiléndioxi-1-[(4-trifluor-metil)-sztirilJizokinolin és gyógyászatilag alkalmas savaddiciós sói.
  7. 7. A 2. igénypont szerinti 1 -(4-fluor-sztiril)-6,7-dimetoxi-izokinolin és gyógyászatilag alkalmas savaddiciós sói.
  8. 8. A 2. igénypont szerinti 1-(3,4-dimetoxi-sztiril)-6,7-metiléndioxi-izokinolin és gyógyászatilag alkalmas savaddiciós sói.
  9. 9. A 2. igénypont szerinti alábbi vegyületek:
    3-metil-6,7-dimetoxi-1-(4-nitro-sztiril)-izokinolin;
    6.7- dimetoxi-1-[4-/trifluor-metil/-sztiril]-izokinolin;
    1-/4-ciano-sztiril/-3-metil-6,7,8-trimetoxi-izokinolin;
    6.7- dimetoxi-1-(4-metoxi-sztiril)-izokinolin és gyógyászatilag alkalmas savaddiciós sóik.
  10. 10. Gyógyászati készítmények, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként valamely (I) általános képletü vegyületet vagy gyógyászatilag alkalmas savaddiciós sóját és inért szilárd vagy folyékony gyógyászati hordozóanyagokat tartalmaznak (mely képletben n jelentése 1-4;
    R azonos vagy különböző lehet és jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkil- vagy kis szénatomszámú alkoxicsoport, hidroxilcsoport vagy két szomszédos szénatomhoz kapcsolódó R csoport együtt kis szénatomszámú alkiléndioxi-csoportot képez;
    R1 jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport és Ar jelentése adott esetben helyettesített aril- vagy heteroaril-csoport; kivéve az alábbi vegyületeket:
    6.7- dimetoxi-1-/3,4-dimetoxi-sztiril/-izokinolin;
    6.7- dimetoxi-1-/3,4-metiléndioxi-sztiril/-izokinolin;
    6.7- dimetoxi-1 -/3,4,5-trimetoxi-sztiril/-izokinolin;
    6.7- dimetoxi-1-/3-metoxi-4-hidroxi-sztiril/-izokinolin;
    6.7- dimetoxi-1-/3-hidroxi-4-metoxi-sztiril/-izokinolin;
    6.7- dimetoxi-1-/4-klór-sztiril/-izokinolin;
    6.7- dimetoxi-1-sztiril-izokinolin;
    6.7- metiléndioxi-1-/3,4-dimetoxi-sztiril/-izokinolin;
    6.7- metiléndioxi-1-/3,4-metiléndioxi-sztiril/-izokinolin;
    6.7- dimetoxi-3-metil-1-/4-klór-sztiril/-izokinolin;
    6.7- dimetoxi-3-metil-1-/3,4-dimetoxi-sztiril/-izokinolin;
    6.7- dimetoxi-3-metil-1-/3,4-metiléndioxi-sztiril/-izokinolin; és
    6.7- dimetoxi-1 -/[2-/3-piridil/-etenil]-izokinolin).
  11. 11. A 10. igénypont szerinti gyógyászati készítmények, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként valamely, az (I) általános képletü vegyületek szőkébb csoportját képező (ΙΑ) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag alkalmas savaddiciós sóját tartalmazzák (mely képletben jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport;
    R2 jelentése hidrogénatom;
    R3 és r4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkoxicsoport vagy együtt kis szénatomszámú alkiléndioxi-csoportot képeznek;
    RÖ jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkoxicsoport és Ar jelentése fenilcsoport, amely helyettesítetlen vagy egy vagy több azonos vagy különböző halogénatommal, trihalogén-metil-, hidroxi-, kis szénatomszámú alkil-, kis szénatomszámú alkoxi-, kis szénatomszámú alkiléndioxi-, ciano-, nitro-, amino- vagy mono- vagy di-/kis szénatomszámú alkil/-amino-csoporttal helyettesítve lehet vagy adott esetben a fenti helyettesítőket hordozó naftilcsoport vagy adott esetben a fenti helyettesítőket hordozó mono- vagy biciklikus, egy vagy két oxigén-, nitrogén és/vagy kénatomot tartalmazó heteroarilcsoport).
  12. 12. Anxiolitikus hatású gyógyászati készítmények, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként valamely (I) általános képletű 1-sztiril-izokinolin-származékot vagy gyógyászatilag alkalmas savaddiciós sóját és inért szilárd vagy folyékony gyógyászati hordozóanyagokat tartalmaznak (mely képletben n jelentése 1-4;
    R azonos vagy különböző lehet és jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkil- vagy kis szénatomszámú alkoxicsoport, hidroxilcsoport vagy két szomszédos szénatomhoz kapcsolódó R csoport együtt kis szénatomszámú alkiléndioxi-csoportot képez;
    Rí jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport és Ar jelentése adott esetben helyettesített aril- vagy heteroaril-csoport).
  13. 13. A 12. igénypont szerinti gyógyászati készítmények, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként valamely, az (I) általános képletű vegyületek szűkebb csoportját képező (IA) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag alkalmas savaddiciós sóját tartalmazzák (mely képletben
    R1 jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport;
    r2 jelentése hidrogénatom;
    R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkoxicsoport vagy együtt kis szénatomszámú alkiléndioxi-csoportot képeznek;
    r5 jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkoxicsoport és
    Ar jelentése fenilcsoport, amely helyettesítetlen vagy egy vagy több azonos vagy különböző halogénatommal, trihalogén-metil-, hidroxi-, kis szénatomszámú alkil-, kis szénatomszámú alkoxi-, kis szénatomszámú alkiléndioxi-, ciano-, nitro-, amino- vagy mono- vagy di-/kis szénatomszámú alkil/-amino-csoporttal helyettesítve lehet vagy adott esetben a fenti helyettesítőket hordozó naftilcsoport vagy adott esetben a fenti helyettesítőket hordozó mono- vagy biciklikus, egy vagy két oxigén-, nitrogén és/vagy kénatomot tartalmazó heteroarilcsoport).
  14. 14. A 12. igénypont szerinti anxiolitikus hatású gyógyászati készítmények, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként olyan (IA) általános képletű vegyületet tartalmaznak, amelyben
    R1 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport;
    r2 jelentése hidrogénatom;
    r3 és r4 jelentése külön-külön metoxicsoport vagy együtt metiléndioxi-csoportot képeznek;
    r5 jelentése hidrogénatom vagy metoxi-csoport; és
    Ar jelentése halogénatommal, trifluor-metil-, nitro-, metoxi-, ciano- vagy metiléndioxi-csoporttal helyettesített fenilcsoport.
  15. 15. A 14. igénypont szerinti anxiolitikus hatású gyógyászati készítmények, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként olyan (IA) általános képletű vegyületet tartalmaznak, amelyben Ar jelentése a helyettesítőt a 4-helyzetben vagy a metiléndioxi-csoportot a 3,4-helyzetben hordozó fenilcsoport.
  16. 16. A 15. igénypont szerinti anxiolitikus hatású gyógyászati készítmények, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként olyan (IA) általános képletű vegyületet tartalmaznak, amelyben
    R1 jelentése hidrogénatom;
    r2 jelentése hidrogénatom;
    R3 és R4 jelentése metoxicsoport vagy együtt a 3,4-helyzetben kapcsolódó metiléndioxi-csoportot képeznek;
    R^ jelentése hidrogénatom és
    Ar jelentése 4-(trifluor-metil)-fenil, 4-fluor-fenil- vagy 3,4-dimetoxifenilcsoport.
  17. 17. A 12. igénypont szerinti anxiolitikus hatású gyógyászati készítmények, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként 6,7-metiléndioxi-1 -[<4-trifluor-metil)-sztiril]-izokinolint vagy gyógyászatilag alkalmas savaddiciós sóját tartalmazzák.
  18. 18. A 12. igénypont szerinti anxiolitikus hatású gyógyászati készítmények, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként 1-(4-fluor-sztiril)-6,7-dimetoxi-izokinolint vagy gyógyászatilag alkalmas savaddiciós sóját tartalmazzák.
  19. 19. A 12. igénypont szerinti anxiolitikus hatású gyógyászati készítmények, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként 1 -(3,4-dimetoxi-sztiril)-6,7-metiléndioxi-izokinolint vagy gyógyászatilag alkalmas savaddiciós sóját tartalmazzák.
  20. 20. A 12. igénypont szerinti anxiolitikus hatású gyógyászati készítmények, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként valamely alábbi vegyületet tartalmaznak:
    3-metil-6,7-dimetoxi-1-(4-nitro-sztiril)-izokinolin;
    6,7-dimetoxi-1 -[4-/trifluor-metil/-sztiril]-izokinolin;
    1-/4-ciano-sztiril/-3-metil-6,7,8-trimetoxi-izokinolin;
    6.7- dimetoxi-1-(4-metoxi-sztiril)-izokinolin;
    vagy gyógyászatiig alkalmas savaddiciós sóik.
  21. 21. Eljárás (I) általános képletű 1-sztiril-izokinolin-származékok és gyógyászatiig alkalmas savaddiciós sóik előállítására, (mely képletben n jelentése 1-4;
    R azonos vagy különböző lehet és jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkil- vagy kis szénatomszámú alkoxicsoport, hidroxilcsoport vagy két szomszédos szénatomhoz kapcsolódó R csoport együtt kis szénatomszámú alkiléndioxi-csoportot képez;
    R1 jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport és Ar jelentése adott esetben helyettesített aril- vagy heteroaril-csoport; kivéve az alábbi vegyületeket:
    6.7- dimetoxi-1-/3,4-dimetoxi-sztiril/-izokinolin;
    6.7- dimetoxi-1-/3,4-metiléndioxi-sztiril/-izokinolin;
    6.7- dimetoxi-1-/3,4,5-trimetoxi-sztiril/-izokinolin;
    6.7- dimetoxi-1-/3-metoxi-4-hidroxi-sztiril/-izokinolin;
    6.7- dimetoxi-1-/3-hidroxi-4-metoxi-sztiril/-izokinolin;
    6.7- dimetoxi-1-/4-klór-sztiril/-izokinolin;
    6.7- dimetoxi-1 -szti rí l-izokinolin;
    6.7- metiléndioxi-1-/3,4-dimetoxi-sztiril/-izokinolin;
    6.7- metiléndioxi-1-/3,4-metiléndioxi-sztiril/-izokinolin;
    6.7- dimetoxi-3-metil-1-/4-klór-sztiril/-izokinolin;
    6.7- dimetoxi-3-metil-1-/3,4-dimetoxi-sztiril/-izokinolin;
    6.7- dimetoxi-3-metil-1-/3,4-metiléndioxi-sztiril/-izokinolin; és
    6.7- d imetoxi-1 -/[2-/3-piridil/-etenil]-izokinolin) azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletü vegyületet kondenzálószer vagy savas katalizátor jelenlétében valamely (III) általános képletü aldehiddel reagáltatunk, majd kívánt esetben a kapott (I) általános képletü vegyületet gyógyászatilag alkalmas savaddiciós sóvá alakítjuk vagy sójából felszabadítjuk, (mely képletekben R, n, R^ és Ar jelentése a fent megadott).
  22. 22. A 21. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, (IA) általános képletü vegyületek és gyógyászatilag alkalmas savaddiciós sói előállítására (mely képletben
    R1 jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport;
    R^ jelentése hidrogénatom;
    R3 és r4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkoxicsoport vagy együtt kis szénatomszámú alkiléndioxi-csoportot képeznek;
    r5 jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkoxicsoport és
    Ar jelentése fenilcsoport, amely helyettesítetlen vagy egy vagy több azonos vagy különböző halogénatommal, trihalogén-metil-, hidroxi-, kis szénatomszámú alkil-, kis szénatomszámú alkoxi-, kis szénatomszámú alkiléndioxi-, ciano-, nitro-, amino- vagy mono- vagy di-/kis szénatomszámú alkil/-amino-csoporttal helyettesítve lehet vagy adott esetben a fenti helyettesítőket hordozó naftilcsoport vagy adott esetben a fenti helyettesítőket hordozó mono- vagy biciklikus, egy vagy két oxigén-, nitrogén és/vagy kénatomot tartalmazó heteroarilcsoport), azzal jellemezve, hogy valamely (IIA) általános képletü vegyületet kondenzálószer vagy savas • ·* 9 *·· • · · · < «· · • · · » ·· · • * · · · « 4· ······· · « · · ·· katalizátor jelenlétében valamely (III) általános képletű aldehiddel reagáltatunk, majd kívánt esetben a kapott (IA) általános képletű vegyületet gyógyászatilag alkalmas savaddiciós sóvá alakítjuk vagy sójából felszabadítjuk, (mely képletekben R, R\ r2, r3, r4 r5 és Ar jelentése a fent megadott.
  23. 23. A 22. igénypont szerinti eljárás, olyan (IA) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben
    R1 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport;
    r2 jelentése hidrogénatom;
    R3 és R4 jelentése külön-külön metoxicsoport vagy együtt metiléndioxi-csoportot képeznek;
    RS jelentése hidrogénatom vagy metoxi-csoport; és
    Ar jelentése halogénatommal, trifluor-metil-, nitro-, metoxi-, ciano- vagy metiléndioxi-csoporttal helyettesített fenilcsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  24. 24. A 22. igénypont szerinti eljárás olyan (IA) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben
    R1 jelentése hidrogénatom;
    r2 jelentése hidrogénatom;
    R3 és r4 jelentése metoxicsoport vagy együtt a 3,4-helyzetben kapcsolódó metiléndioxi-csoportot képeznek;
    r5 jelentése hidrogénatom és
    Ar jelentése 4-(trifluor-metil)-fenil, 4-fluor-fenil- vagy 3,4-dimetoxifenilcsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  25. 25. A 22. igénypont szerinti eljárás 6,7-metiléndioxi-1-[(4-trifluor-metil)-sztirilj-izokinolin és gyógyászatilag alkalmas savaddiciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  26. 26. A 22. igénypont szerinti eljárás 1-(4-fluor-sztiril)-6,7-dimetoxi-izokinolin, 1 -(3,4-dimetoxi-sztiril)-6,7-metiléndioxi-izokinolin és gyógyászatilag alkalmas savaddiciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  27. 27. A 21-26. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy kondenzálószerként cink-kloridot, foszfor-pentoxidot, ecetsavanhidridet vagy propionsavanhidridet alkalmazunk.
  28. 28. A 27. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót 60-180 °C-on, előnyösen 150-160 °C-on végezzük el.
  29. 29. A 27. vagy 28. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy
    1 mól (II) általános képletű vegyületre vonatkoztatva 0,5-2 mól, előnyösen
    1,05-1,2 mól (III) általános képletű aldehidet alkalmazunk.
  30. 30. A 21.-26. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy savas katalizátorként valamely kis szénatomszámú monokarbonsavat, előnyösen ecetsavat alkalmazunk.
  31. 31. A 30. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót 60-150 °C-on, előnyösen a reakcióelegy forráspontján végezzük el.
  32. 32. A 30. vagy 31. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy
    1 mól (II) általános képletü aldehidre vonatkoztatva 0,5-2 mól, előnyösen 1,05-1,2 mól (III) általános képletü aldehidet alkalmazunk.
  33. 33. (I) általános képletü vegyületek (mely képletben a szubsztituensek jelentése az 1. igénypontban megadott) és gyógyászatilag alkalmas savaddiciós sóik felhasználása anxiolitikus hatású gyógyászati készítmények előállítására.
  34. 34. A 2. igénypont szerinti (IA) általános képletü vegyületek és gyógyászatilag alkalmas savaddiciós sóik felhasználása anxiolitikus hatású gyógyászati készítmények előállítására.
  35. 35. A 3. igénypont szerinti vegyületek és gyógyászatilag alkalmas savaddiciós sóik felhasználása anxiolitikus hatású gyógyászati készítmények előállítására.
  36. 36. A 4. igénypont szerinti vegyületek és gyógyászatilag alkalmas savaddiciós sóik felhasználása anxiolitikus hatású gyógyászati készítmények előállítására.
  37. 37. A 5. igénypont szerinti vegyületek és gyógyászatilag alkalmas savaddiciós sóik felhasználása anxiolitikus hatású gyógyászati készítmények előállítására.
  38. 38. A 6. igénypont szerinti vegyületek és gyógyászatilag alkalmas savaddiciós sóik felhasználása anxiolitikus hatású gyógyászati készítmények előállítására.
  39. 39. A 7. igénypont szerinti vegyületek és gyógyászatilag alkalmas savaddiciós sóik felhasználása anxiolitikus hatású gyógyászati készítmények előállítására.
  40. 40. A 8. igénypont szerinti vegyületek és gyógyászatilag alkalmas savaddiciós sóik felhasználása anxiolitikus hatású gyógyászati készítmények előállítására.
  41. 41. A 9. igénypont szerinti vegyületek és gyógyászatilag alkalmas savaddiciós sóik felhasználása anxiolitikus hatású gyógyászati készítmények előállítására.
  42. 42. Anxiolitikus gyógyászati kezelési eljárás, azzal jellemezve, hogy a szorongásos betegségben vagy állapotban szenvedő betegnek valamely, az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag alkalmas savaddiciós sóját adjuk be, hatékony mennyiségben.
  43. 43. Anxiolitikus gyógyászati kezelési eljárás, azzal jellemezve, hogy a szorongásos betegségben vagy állapotban szenvedő betegnek valamely, a
    2. igénypont szerinti (IA) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag alkalmas savaddiciós sóját adjuk be hatásos mennyiségben.
HU9401281A 1994-05-03 1994-05-03 Heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing them, and process for producing the active components HUT71407A (en)

Priority Applications (14)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU9401281A HUT71407A (en) 1994-05-03 1994-05-03 Heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing them, and process for producing the active components
JP7097017A JPH0848670A (ja) 1994-05-03 1995-04-21 複素環化合物、それを含有する製薬学的組成物及びその製法
CZ951091A CZ109195A3 (en) 1994-05-03 1995-04-27 Heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing thereof and process of their preparation
SK545-95A SK54595A3 (en) 1994-05-03 1995-04-27 Heterocyclic compounds, pharmaceutical preparations containing them and method of their preparation
FR9505143A FR2719586B1 (fr) 1994-05-03 1995-04-28 Composés hétérocycliques, compositions pharmaceutiques les comprenant et leurs procédés de préparation.
RU95106947/04A RU95106947A (ru) 1994-05-03 1995-04-28 Производные 1-стирилизохинолина, лекарственные средства на их основе, способ их получения и применения
PL95308417A PL308417A1 (en) 1994-05-03 1995-04-28 Novel heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing them and method of obtaining such compounds
HRP9401281A HRP950267A2 (en) 1994-05-03 1995-05-02 Heterocyclic compounds, pharmaceutical preparations containing them and the preparation thereof
EP95106463A EP0680953A1 (en) 1994-05-03 1995-05-02 1-[Styryl]- and 1-[2'-(heteroaryl)-ethenyl]-isoquinoline derivatives, a process for preparing them as well as medicaments containing them and the use of them
CA002148412A CA2148412A1 (en) 1994-05-03 1995-05-02 1-¬styryl|- and 1-¬2'-(heteroaryl) -ethenyl| -isoquinoline derivatives, a process for preparing them as well as medicaments containing them and the use of them
ITMI950880A IT1273613B (it) 1994-05-03 1995-05-03 Composti eterociclici,composizioni farmaceutiche che li comprendono e procedimento per la loro preparazione
YU27895A YU27895A (sh) 1994-05-03 1995-05-03 1-stiril-izohinolinski derivati, postupak za njihovo dobijanje i farmaceutski preparati koji ih sadrže
US08/433,120 US5889018A (en) 1994-05-03 1995-05-03 Heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions comprising them and process for the preparation thereof
KR1019950011146A KR950032131A (ko) 1994-05-03 1995-05-03 헤테로고리 화합물, 이것을 포함한 약제학적 조성물 및 이것들의 제조방법

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU9401281A HUT71407A (en) 1994-05-03 1994-05-03 Heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing them, and process for producing the active components

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU9401281D0 HU9401281D0 (en) 1994-08-29
HUT71407A true HUT71407A (en) 1995-11-28

Family

ID=10985144

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9401281A HUT71407A (en) 1994-05-03 1994-05-03 Heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing them, and process for producing the active components

Country Status (14)

Country Link
US (1) US5889018A (hu)
EP (1) EP0680953A1 (hu)
JP (1) JPH0848670A (hu)
KR (1) KR950032131A (hu)
CA (1) CA2148412A1 (hu)
CZ (1) CZ109195A3 (hu)
FR (1) FR2719586B1 (hu)
HR (1) HRP950267A2 (hu)
HU (1) HUT71407A (hu)
IT (1) IT1273613B (hu)
PL (1) PL308417A1 (hu)
RU (1) RU95106947A (hu)
SK (1) SK54595A3 (hu)
YU (1) YU27895A (hu)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SK1212002A3 (en) * 1999-07-29 2002-11-06 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Isoquinoline derivatives, pharmaceutical compositions containing the same, and a process for the preparation of the active substance
CN107434781A (zh) * 2016-05-27 2017-12-05 河南工业大学 一种1-烯基-异喹啉衍生物的制备方法及其应用

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE576532C (de) * 1930-11-28 1933-05-17 C H Boehringer Sohn A G Verfahren zur Darstellung von Isochinolinabkoemmlingen
DE1902402A1 (de) * 1968-05-21 1969-11-27 Dresden Arzneimittel Verfahren zur Herstellung von 1-substituierten 6.7-Dimethoxy-isochinolinen
JPS62145049A (ja) * 1985-12-18 1987-06-29 Mitsubishi Chem Ind Ltd アミノスチリル化合物及びそれを有効成分とするロイコトリエンきつ抗剤

Also Published As

Publication number Publication date
CA2148412A1 (en) 1995-11-04
ITMI950880A0 (it) 1995-05-03
EP0680953A1 (en) 1995-11-08
RU95106947A (ru) 1997-03-10
HU9401281D0 (en) 1994-08-29
JPH0848670A (ja) 1996-02-20
US5889018A (en) 1999-03-30
IT1273613B (it) 1997-07-08
ITMI950880A1 (it) 1996-11-03
KR950032131A (ko) 1995-12-20
FR2719586A1 (fr) 1995-11-10
YU27895A (sh) 1998-07-10
SK54595A3 (en) 1995-11-08
HRP950267A2 (en) 1997-08-31
CZ109195A3 (en) 1996-02-14
PL308417A1 (en) 1995-11-13
FR2719586B1 (fr) 1998-01-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4524206A (en) 1-Heteroaryl-4-(2,5-pyrrolidinedion-1-yl)alkyl)piperazine derivatives
US4701459A (en) 7-amino-1,3-dihydro-2H-imidazo[4,5-b]quinolin 2-ones and method for inhibiting phosphodiesterase and blood platelet aggregation
US5231101A (en) Benzo[5,6]cyclohepta[1,2-B]pyridine derivatives and antiallergic agents comprising same
US4668686A (en) Imidazoquinoline antithrombrogenic cardiotonic agents
RU2124511C1 (ru) Производные пиперазина
US3993656A (en) 1,8-Naphthyridine compounds
PL76913B1 (en) Benzonaphthyridine derivatives[gb1361441a]
PL119501B1 (en) Process for manufacturing novel,condensed pyrimidine derivatives pirimidina
HU195211B (en) Process for producing 5-alkyl-1-phenyl-2-(piperazinoalkyl)-pyrazolin-3-one derivatives and pharmaceutical preparations comprising the same
US4672117A (en) Antipsychotic gamma-carbolines
JPH05186462A (ja) 複素環式化合物、その製造方法および該化合物を含有する高血圧症およびうつ血性心麻痺用の医薬調剤
FI73999C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara piperazinyl-imidazo/4,5-b/- och -/4,5-c/ pyridiner samt mellanprodukt anvaendbar vid det.
US4882343A (en) Biarylalkylimidazole derivatives as anti-depressants
HUT71407A (en) Heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing them, and process for producing the active components
JPH05221989A (ja) 複素環式化合物
US4711901A (en) 1-6-naphthyridine derivatives useful in the treatment of blood vessel diseases
US4291042A (en) Antidepressant piperidine derivatives
US4588725A (en) 2-piperazinyl-quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US4970210A (en) Triazinone lipoxygenase compounds
US5086052A (en) Substituted 1,4,5,6-tetrahydro-2H-pyridazin-3-one and -3-thione compounds having lipoxygenase inhibitory activity
US4745115A (en) Isoquinolines or benzisoquinoliner having antiinflammatory activity
HUT74162A (en) Novel naphthyridine derivatives, process for their production and pharmaceutical compositions containing them in particular their application as antiproliferative
US4015006A (en) 3(2H)-Isoquinolones therapeutic process
US4134981A (en) Pyrimidal [2,3,d]Pyrimidin-4(3H)-ones as antiallergy agents
CA2048668A1 (en) Ethynylphenyl derivative, process for preparing the same and medicament for circulatory disease containing the same as an effective ingredient

Legal Events

Date Code Title Description
DFA9 Temporary prot. cancelled due to abandonment