Nothing Special   »   [go: up one dir, main page]

HUT59673A - Process for producing substituted imidazoles and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Process for producing substituted imidazoles and pharmaceutical compositions containing them Download PDF

Info

Publication number
HUT59673A
HUT59673A HU913583A HU358391A HUT59673A HU T59673 A HUT59673 A HU T59673A HU 913583 A HU913583 A HU 913583A HU 358391 A HU358391 A HU 358391A HU T59673 A HUT59673 A HU T59673A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
group
alkyl
formula
phenyl
hydrogen
Prior art date
Application number
HU913583A
Other languages
English (en)
Other versions
HU913583D0 (en
Inventor
Heinz-Werner Kleemann
Hermann Gerhards
Bernward Schoelkens
Original Assignee
Hoechst Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Ag filed Critical Hoechst Ag
Publication of HU913583D0 publication Critical patent/HU913583D0/hu
Publication of HUT59673A publication Critical patent/HUT59673A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/68—Halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/70—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

A találmány azolvegyületekre, előállításukra és alkalmazásukra vonatkozik.
A 324377, 253310, 28834 és 32841 sz. publikált európai szabadalmi bejelentésekből ismert imidazol-, pirrol-, pirazol-, illetve triazol-származékok angiotenzin-II-receptorokra antagonista hatást fejtenek ki.
Azt találtuk, hogy az új (I) általános képletű azolszármazékok in vitro is, in vivő is nagyon hatékony angiotenzin-II-receptor antagonisták. Az (I) általános képletben
a) X, Y és Z jelentése azonos vagy különböző, és N vagy CR3 lehet,
b) R1 jelentése
1. (C2~Ciq)-alkilcsoport,
2. (C3-C10)-alkenilcsoport,
3. (C3-Ciq)-alkinilcsoport,
4. OR3,
5. (C3-Cg)-cikloalkilcsoport,
6. (C4-C10)-cikloalkilalkilcsoport
7. (C5-C20)-cikloalkilalkenilcsoport,
8. (C5-C1Q)-cikloalkilalkinilcsoport,
9. -(CH2)ra-B-(CH2)n-R4,
10. benzilcsoport,
11. az 1., 2., 2. vagy 9. pont szerinti csoport, de COOR3-csoporttal szubsztituált,
12. ab) 1., 2., 3. vagy 9. pont szerinti csoport, amelyben egy vagy több hidrogénatom fluoratommal van lecserélve,
13. a 10. pont alatt megnevezett csoport, de halogénatommal, (C1-C4)-alkoxicsoporttal és/vagy nitrocsoporttal egyszeresen vagy kétszeresen, különbözően vagy azonosan szubsztituált;
c) R2 jelentése
1. hidrogénatom,
2. halogénatom,
3. nitrocsoport,
4. CvF2v+1,
5. SF5,
6. pentafluorfenilcsoport,
7. cianocsoport
8. (C1-C4)-alkoxi-, benziloxicsoport,
9. fenilcsoport,
10. fenil-(C1-C3)-alkilcsoport,
11. (Cj-C^q)-alkilcsoport,
12. (C3-Clo)-alkenilcsoport,
13. fenil-(C2~Cg)-alkenil-csoport
1-imidazolil-(CH2)m-,
15. 1,2,3-triazolil-(CH2) n
16. tetrazolil-(CH2)m-,
17. -(CH2)o-1-CHR7-0r5,
18. -(CH2)q-O-CO-R3 ,
19. -(CH2)q-S-RÖ,
20. -S(O)r-R6,
21. -CH=CH-(CH2)m~CHR3-0R6,
22. -CH2=CH-(CH2)m-CO-R8,
23. -CO-R8,
24. -CH2=CH-(CH2)m-O-CO-R7 ,
25. -(CH2)m-CH(CH3)-CO-R8,
26. -(CH2)q-CO-R8,
27. -(CH2)q-O-C-NH-R9
U
B
28. —(CH2)o-NR7-C-0R9 (I
B
30. -(CH2)-o-NR7-S02R9,
31. -(CH2)o-NR7-C-R9
II
B
32. -(CH2)n-F,
33. -(CH2)n-O-NO2,
34. -CH2~N3,
35. -(CH2)n-NO2,
36. -CH=N-NR5R7,
37. ftálimido-(CH2)n-
38. (a) képletű csoport,
39. (b) képletű csoport,
40. (c) képletű csoport,
41. (d) képletű csoport,
42. fenil-SO2-NH-N=CH-,
43. (e) képletű csoport
44. -(CH2)n-SO2-NR7-CO-NR6R9,
45. -(CH2)O-SO2R9,
46. c) 9. vagy 10. pont szerinti csoport, amely a fenilcsoportban halogénatommal, hidroxilcsoport• · ···· ···· ·· « · · · · · • ···· · ··· • · · · · ·
- 5 tál, trifluormetil-, COOR3- és/vagy fenilcsoporttal egyszeresen vagy kétszeresen, azonosan vagy eltérően szubsztituált,
47. c) 11., 12. vagy 20. pont szerinti csoport, amelyben egy vagy több hidrogénatom fluoratommal van lecserélve,
48. c 15. pont szerinti csoport, amely metoxikarbonilcsoporttal és/vagy (C^-C4)-alkilcsoporttal egyszeresen vagy kétszeresen, azonosan vagy eltérően szubsztituált;
d) R3 jelentése
1. hidrogénatom,
2. (C-l-C8)-alkilcsoport,
3. (C3-Cg)-cikloalkilcsoport,
4. fenilcsoport,
5. benzilesöpört vagy
6. ad) 2. pont szerinti csoport, amelyben egy vagy több hidrogénatom fluoratommal van lecserélve;
e) R4 jelentése
1. hidrogénatom,
2. (C1-C5)-alkilcsoport,
3. (C3-Cg)-cikloalkilcsoport,
4. (C2-C4)-alkenil- vagy
5. (C2-C4)-alkinilcsoport; f) R5 jelentése
1. hidrogénatom,
2. (C^-Cg)-alkilcsoport, • · · ·
3. (C3~Cg)-cikloalkilcsoport,
4. fenil- vagy
5. benzilesöpört;
g) R6 jelentése
1. hidrogénatom,
2. (Ci-Cg)-alkilcsoport,
3. (C3-C3)-cikloalkilcsoport,
4. (Cg-C12)-arilcsoport, előnyösen fenilcsoport,
5. benzilcsoport,
6. (C^—Cg)—heteroarilesöpört, amely részben vagy teljesen hidrogénezve is lehet, előnyösen 2-pirimidinilcsoport
7. (C1-C4)-alkanoilcsoport,
8. (C^-Cg)-heteroaril-(C2-C3)-alkilcsoport, amelynek heteroarilrésze részben vagy teljesen hidrogénezve is lehet, vagy
9. g) 4., 6. vagy 8. pont szerinti csoport, amely halogénatommal, hidroxil-, metoxi-, nitro-, ciano-, COOR3-, -NRÜR12- és/vagy trifluormetilcsoporttal egyszeresen vagy kétszeresen, azonosan vagy eltérően szubsztituált;
h) R7 jelentése
1. hidrogénatom,
2. (C^-Cg)-alkilcsoport
3. (C3—Cg)-cikloalkilcsoport
4. (Cg-C12)-aril-(C^-Cg)-alkilcsoport, előnyösen benzilcsoport
5. fenil- vagy
6. (C^-Cg)—heteroarilesöpört;
i) R8 jelentése
1. hidrogénatom,
2. (Ci-Cg)-alkilcsoport,
3. (C3-Cg)-cikloalkilcsoport,
4. fenil-(CH2)q-,
5. OR5
NRÍÍR12 vagy
7. (f) képletű csoport;
j) R^ jelentése
1. (Ci-Cg)-alkilcsoport,
2. 1-adamantilcsoport,
3. 1-naftilcsoport,
4. 1-naftil-etilcsoport,
5. fenil-(CH2)q- vagy
6. aj) 1 pont szerinti csoport, amelyben egy vagy több hidrogénatom fluoratommal lehet lecserélve;
vagy R6 és R8 a szomszédos szénatommal együtt (g) képletű csoportot alkot;
k) R10 jelentése ciano-, nitro- vagy COOR7-csoport;
l) R11 és R12 jelentése azonos vagy különböző, és
1. hidrogénatom,
2. (C1-C4)-alkilcsoport,
1. fenilcsoport,
4. benzilcsoport vagy
5. α-metilbenzilcsoport lehet;
• · ·
m) D jelentése NR13, O vagy CH2;
n) R13 jelentése hidrogénatom, (C1-C4)-alkilcsoport vagy fenilcsoport;
o) A jelentése
a) (Cg-C^4)-árilesöpört vagy
β) (C^-Cg)-heteroarilcsoport, amely aromás, részben hidrogénezett vagy teljesen hidrogénezett lehet,vagy
r) 8-10 gyürüatomos anellált heterociklus, amelynek legfeljebb 9 szénatomja van, és A lehet egyszeresen vagy többszörösen, azonosan vagy eltérően szubsztituált az alábbi szubsztituensekkel:
1. halogénatom,
2. 0x0-,
3. nitrozo-,
4. nitro-,
5. ciano-,
7. (Cj_—Cg) -alkil-,
8. (C1-C4)-alkanoil-,
9. (C1-C4)-alkanoiloxi-,
10. COOR3-,
11. metánszulfonilamino-,
12. trifluormetánszulfonilamincsoport,
13. -CO-NH-OR9
14. -SO2-NR6R7
15. -CH2-OR7,
16. (Cg-Ci2)-arilcsoport,
17. (C3-C3)-cikloalkilcsoport,
18. (C1-C4)-alkoxicsoport,
19. (C^-Cg)-heteroarilcsoport,
20. COOR9,
21. NR6R7,
22. szulfocsoport,
23. -SO3R3
24. -SO2-NR7-CO-NR6R9,
25. -NR7-CO-NR6-SO2-CH2-R5
26. -C(CF3)2OH,
27. foszfonooxicsoport,
28. -PO3H2
29. -NH-PO(OH)2,
30. -S(O)rR6
31. -CO-R8 és
32. -CO-NR6R9 ;
ρ) T jelentése
1. vegyi kötés
2.-CO-
3. -CH2-,
4.-0-,
5.-S-,
6. -NR21-,
7. -CO-NR21-,
8. -NR21-CO-
9. -O-CH2-,
10. -ch2-o-, l(
O-P-OH
K
OH
. -s-ch2. -ch2-s. -nh-cr20r22-, . -nr21-so2-, . so2-nr21-, . -cr20r22-nh-, . -CH=CH-, . -CF=CF-, . -CH=CF—, . -CF=CH-, . -ch2-ch2-, • —cf2—cf2—, . -CH(OR3)-, . -CH(OCOR5)-, NR23
-Cc r240 OR25, jelentése . (h) képletű csoport azzal a kikötéssel, hogy
X - Y = CH esetén R14 jelentése karboxilcsoporttól eltérő, . (i) képletű csoport, . (j) képletű csoport,
4. (k) képletű csoport;
r) B jelentése O, NR7 vagy S;
s) L jelentése 1-3 szénatomos alkiléncsoport,
t) R14 jelentése -COOR3, -CH2COOR3, -PO3H2, -SO3H vagy tetrazolilcsoport:
U) m értéke O-tól 5-ig terjedő egész szám;
V) n értéke 0-tól 5-ig terjedő egész szám;
w) o értéke O-tól 10-ig terjedő í egész szám;
w) r értéke 0, 1 vagy 2 és
y) V értéke O-tól 6-ig terjedő egész szám.
A találmány a fenti vegyületek fiziológiailag elviselhető sóira is vonatkozik.
Az alkil-, alkenil- és alkinilcsoportok egyenes vagy elágazó szénláncúak lehetnek. Ez a levezetett csoportokra, így alkaniol- vagy alkoxicsoportokra is érvényes.
Cikloalkilcsoporton itt az alkilcsoportokkal szubsztituált gyűrűket is értjük.
A (Cg-C^2)-arilcsoport lehet például fenil-, naftilvagy bifenililcsoport, előnyösen fenilcsoport. Az aroilvagy aralkilcsoportok előnyösen ezekről a csoportokról levezetett csoportok.
A (C^—Cg)—heteroarilesöpörtök előnyösen fenil- vagy naftilcsoportról levezetett olyan csoportok, amelyekben egy vagy tübb CH-csoport N-atommal van lecserélve és/vagy amelyekben legalább két szomszédos CH-csoport (öttagú aromás gyűrű keletkezése közben) kénatommal, oxigénatommal vagy NHcsoporttal van helyettesítve. Továbbá a biciklusos csoportok két közös atomja közül egy vagy mind a kettő lehet nitrogén (pl. indolizinilcsoport).
Az ilyen csoportok példáiként az alábbiakat soroljuk fel: furanil-, tienil-, pirrolil-, imidazolil-, pirazolil-, triazolil-, tetrazolil-, oxazolil-, izoxazolil-, tiazolil-, izotiazolil-, piridil-, pirazinil-, pirimidinil-, piridazinil-, indolil-, indazolil-, kinolil-, izokinolil-, ftálazinil-, kinoxalinil-, kinazolinil- és cinnolinilcsoport.
Az anellált heterobiciklus előnyösen 8-10 szénatomos biciklusos gyürürendszer, amelynek legfeljebb 9 gyürüatomja szénatom, és két, egymás melletti atom a két gyűrű közös atomjai. A két gyürüegyike vagy mind a kettő formálisan a benzolról vezetődnek le oly módon, hogy egy vagy több CHcsoport N-, O+- vagy S+-atommal helyettesített, és/vagy két szomszédos CH-csoport (öttagú aromás gyűrű keletkezése közben) S- vagy 0-atommal vagy NH-csoporttal helyettesített.
Az ilyen csoportok például az alábbi vegyületek maradékai lehetnek: benzotiofen, benzofurán, indol, izoindol, indazol, benzimidazol, kinolin, izokinolin, ftálazin, kinoxalin, kinazolin, cinnolin, benztiazol, benzotiazol-1,1-dioxid, kumarin, kromán, benzoxazol, benzizotiazol, benzodiazin, benztriazol, benztriazin, benzoxazin, imidazo-piridin, imidazo-pirimidin, imidazo-pirazin, imidazo-piridazin, imidazo-tiazol, pirazolo-piridin, tienopiridin és pirrolopirimidin. A heterociklus rlszben vagy teljesen hidrogénezve is lehet, előnyös azonban, ha egy
gyűrű aromásnak marad; különösen előnyösek a benzanellált heterobiciklusok.
S-tartalmú és/vagy részben hidrogénezett csoportok esetén a biciklus oxocsoporttal szubsztituált is lehet, mint például a benz-1,2,3-triazinon.
Az (I) általános képletű vegyületek fiziológiailag elviselhető sóin mind szerves, mind szervetlen sókat értünk (Remington's Pharmaceutical Sciences, 17. kiadás, 1418. old. 1985). A fizikai és kémiai stabilitásuk alapján savas csoportokkal előnyösen a nátrium-, kálium-, kalcium- és ammóniumsókat képezzük; bázikus csoportok esetén só-, kén-, foszforsavval, karbonsavakkal vagy szulfonsavakkal, így például ecetsavval, citromsavval, benzoesavval, maleinsavval, fumársavval, borkősavval, p-toluolszulfonsawal képzünk sót.
Előnyben részesítjük az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben
a) X jelentése N, Y jelentése CR2 és Z jelentése CR2;
b) X jelentése CR2, Y jelentése N és Z jelentése CR2;
c) X jelentése CR2, Y jelentése CR2 és Z jelentése N;
vagy
d) X, Y és Z jelentése N.
Továbbá az olyan (I) általános képletű vegyüle-teket is részesítjük előnyben, amelyekben
a) R1 jelentése
1. (C3-Ciq)-alkilcsoport,
2. (C3-C1Q)-alkenilcsoport,
3. (Οβ-Οχθ)-alkinilcsoport,
4. (C3-C3)-cikloalkilcsoport,
5. benzilesöpört,
6. a fentiek szerin szubsztituélt benzilesöpört,
7. -(CH2)m-B-(CH3)n-R4;
b) R2 jelentése
1. hidrogénatom,
2. halogénatom,
3. nitrocsoport,
4. CvF2v+1»
5- SF5,
6. pentafluorfenilcsoport,
7. cianocsoport
8. (Cx-C4)-alkoxi-, benziloxicsoport,
9. fenilcsoport,
10. fenil-(Οχ-Οχ)-alkilcsoport,
11. (Cx-Cxo)-alkilcsoport,
12. (C3-Cxo)-alkenilcsoport,
13. fenil-(C2-C6)-alkenil-csoport
1-imidazolil-(CH2)m-,
15. 1,2,3-triazolil-(CH2)o
16. tetrazolil-(CH2)m~»
17. -(CH2)o-i-CHR7-0R5,
18. -(CH2)q-O-CO-R3,
19. -COR8
20. -(CH2)q—CO-R8,
21. -S(O)rR6 ····· ··· • · ··»· · ··· • · · · · · · ·«· · · · · · ·· ··
22. -CH=CH-(CH2)m-CHR3-or6 >
23 . —CH=CH—(CH2)m-CO-R8
24. -(CH2)q-NH-CO-OR9
25. (CH2)nF
27. -(CH2)o-sö3r9
28. -(CH2)n-SO2-NH-CO-NR6R9 vagy
29. b.9., 10., 11., 12. vagy 15. pont szerinti cső
port, amely a c 46., 47. vagy 48. pont szerint
lehet szubsztituált;
c) R8 jelentése hidrogénatom, 1-5 szénatomos alkilcsoport, 0R$, -NR13-R12 vagy morfolinocsoport
d) T jelentése
1. vegyi kötés,
2. -C0-,
3. -CONR21,
4. -CH2-CH2-
5. -NR21-CO-
6. -O-CH2“
7. -CH2-O-,
8. —S—CH2~,
9. -CH2-S-,
10. -nh-ch2-,
11. -ch2-nh-,
12. -CH=CH- vagy i
13. O=S=O mig a többi szimbólum jelentése a fent megadott.
Különösen előnyösek az olyan (I) általános képletű ····· · · · • · ···· · ··· • · · · · · · ··· ·· ··· ·· ··
- 15 vegyületek, amelyekben
a) R1 jelentése
3-7 szénatomos alkilcsoport, 3-7 szénatomos alkenilvagy 3-7 szénatomos alkinilcsoport;
b) R2 jelentése
1. hidrogénatom,
2. klór-,
3. brómatom,
4. CvF2v+1, ahol v = 1, 2 vagy 3
5. pentafluorfenilcsoport,
6. (C^-C4)-alkoxicsoport, benziloxicsoport
7. -S(O)rR8,
8. SF5,
9. -(CH2)o-i-CHR7-0R5,
10. -(CH2)q-O-CO-R3,
11. -COR8
12. -(CH2)o-NH-S02-r9
13. -CH2~NH-CO-R8
14. -(CH2)o-NH-S02-R9
15. -CH=CH-CHR3-OR6,
16. tetrazolil-(CH2)m-
17. -(CH2)nSO2-NH-CO-NR6R9
18. -(CH2)o-S03R9 vagy
19. adott esetben hidroxilcsoporttal szubsztituált
1-6 szénatomos alkilcsoport, előnyösen hidroximetilcsoport;
c) R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos • « • · • · ···· · ··· • · · · « · · • · · ·· ··· · · ··
- 16 alkilcsoport;
d) R6 jelentése hidrogénatom, (C^-C4)-alkil-, (Ci“C4)-alkanoilcsoport, fenilcsoport, amely adott esetben halogenatommal, hidroxil-,metoxi-, nitro-, ciano-, -COOR3 csoporttal és/vagy trifluormetilcsoporttal egyszeresen vagy kétszeresen, azonosan vagy eltérően szubsztituált lehet, vagy (Cj^-Cg)-heteroarilcsoport, amely részben vagy teljesen hidrogénezve is lehet, előnyösen 2-pirimidilcsöpört;
e) R7 jelentése hidrogénatom, (Ci~C4)-alkil-, (C^-Cg)-heteroaril- vagy (C5-C14) -aril- (0-^-04) -alkilcsoport;
f) r8 jelentése hidrogénatom, (C^-C^j)-alkilcsoport vagy OR5 vagy morfolinocsoport;
g) R9 jelentése CF3, (Cf-Cg)-alkil- vagy fenilcsoport:
h) A jelentése
a) (Cg-Cjg)-arilcsoport vagy
β) (Cj-C4)-heteroarilcsoport, amely aromás, részben hidrogénezett vagy teljesen hidrogénezett lehet,vagy
t) 8-10 gyürüatomos anellált heterociklus, amelynek legfeljebb 9 szénatomja van, és A lehet halogénatommal, nitro-, ciano-, hidroxil-, .NR6R7, fenil-, -S(O)rR6 és/vagy -COOR3 csoporttal legfeljebb háromszorosan, azonosan vagy eltérően szubsztituált;
1) T jelentése • « «*·· · ··· • · · · « · · ··· ·· ·♦· ·« ··
- 17 ι vegyi kötés, -0-, -C0-, -NHC0-, -OCH2 vagy 0=S=O és a többi szimbólumok jelentése a fent megadott.
Különösen előnyösek az olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyekben
a) R1 jelentése 3-5 szénatomos alkilcsoport,
b) R2 jelentése hidrogénatom, klóratom, metoxicsoport,
-S(O)rR6 képletű csoport vagy benziloxicsoport;
c) R3 jelentése hidrogénatom vagy (C1-C4)-alkilcsoport,
d) R4 és R5 jelentése azonos vagy eltérő, és hidrogén- atom vagy (C1-C4)-alkilcsoport lehet,
e) R6 jelentése hidrogénatom, (C1-C4)-alkilcsoport, fenil- vagy 4-tolilcsoport;
f) R14 jelentése -COOH, -PO3H2, -SO3H vagy 5-tetrazolil- csoport;
g) A jelentése fenilcsoport vagy 8-10 gyürüatomos anellált heterociklus, amelynek legfeljebb 9 szénatomja van, és A lehet halogénatommal, nitro-, ciano-, fenil-, -S(O)rR^ és/vagy -COOR3 csoporttal legfeljebb kétszeresen, azonosan vagy eltérően szubsztituált;
h) B jelentése O, NH vagy S,
i) L jelentése -CH2-,
j) r jelentése 0, 1 vagy 2,
k) q értéke 0,
l) T jelentése vegyi kötés,
m) m értéke 0, 1, 2 vagy 3 és
n) értéke 1, 2 vagy 3, míg X, Y és Z jelentése a fent megadott.
·· · · * · · · • · · ·»· · · · · • · 9 « · * · • · 9 4 · ··« · 4 4 ·
- 18 A találmány az (I) általános képletü vegyületek előállítására alkalmas eljárásra is vonatkozik. A találmány szerint az (I) általános képletü vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (II) általános képletü vegyületet - a (II) általános képletben R1,X, Y és Z jelentése a fent megadott egy (III) általános képletü vegyülettel - a (III) általános képletben L, A, T és E jelentése a fenti, mig U kilépő csoportot jelent - alkilezünk, adott esetben átmenetileg bevezetett védőcsoportokat lehasítunk, és a kapott (I) általános képletü vegyületekből kívánt esetben fiziológiailag elviselhető sót képzünk.
A kilépő csoport előnyösen nukleofug csoport (Angew. Chem. 72 [1960] 71), pl. halogénatom, p-toluolszulfonát, mezilát vagy triflát.
A (II) általános képletü kiindulási anyagok előállítása például ismert a 4 355 044 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból, valamint a 324 377 és a 323 841 sz. publikált európai szabadalmi leírásból.
További eljárások lásd: G. L'abbe, Chem. Rév. .69, 345 (1969); T. Srodsky a The Chemistry of the Azido Group c. gyűjtőmunkában, Wiley, New York, 1971, 331. old.; H. Wamhoff a Comprehensive Heterocyclic Chemistry c. gyűjtőmunkában, S. Katritzky Ed., Pergamon Press, New York 1984.
A (II) általános képletü azolok alkilezéséhez pl. a megfelelő benzilhalogenidek, -tozilátok, -mezilátok vagy -triflátok vagy a megfelelő alkilhalogenidek, -tozilátok, -mezilátok vagy -triflátok alkalmazhatók.
Benzilszerü (^-csoporttal rendelkező származékok, így a benzofuránok, benztiofének és indolok szintézisét egyebek között R. P. Dickson és munkatársai (J. Med. Chem.
29. 1637 /1986/ és 29, 1643 /1986/) Írták le. A benzimidazolok, benzotiazolok, benzodiazinek, benzopironok, benzotiazolonok, benzotriazinok, benzoxazinok, benzoxazolok előállítását a fent említett, S. Katritzky által szerkesztett, Comprehensive Heterocyclic Chemistry c. könyv (Pergamon Press, New York 1984) írja le.
Az alkilezést ismert módon végezzük.
A (II) általános képletű azolszármazékot például bázis jelenlétében metalozzuk. Előnyös bázisok például az MH általános képletű fémhidridek, így pl. lítium-, nátriumvagy kálium-hidrid dimetil-formamiddal vagy dimetil-szulfoxiddal készített oldata, továbbá MÓR általános képletű fémalkoxidok, amelyekben R metil-, etil- vagy t-butilcsoportot jelent; ez esetben a reagáltatást a megfelelő alkoholban, vagy dimetil-formamidban, vagy dimetil-szulfoxidban végezzük. Az úgy képzett sót aprotikus oldószerben, így dimetil-formamidban vagy dimetil-szulfoxidban oldjuk és megfelelő mennyiségű alkilezőszerrel reagáltatjuk.
Az azol-származékok deprotonálásának másik lehetősége az, hogy az azolszármazékot kálium-karbonáttal reagáltat juk dimetil-formamidban vagy dimetil-szulfoxidban.
A reakcióhőmérséklet szobahőmérséklet alatti hőmérséklettől a reakcióelegy forráspontjáig terjedhet, az előnyös reakcióhőmérséklet 20 °C és a reakcióelegy forráspontja között van; a reakcióidő általában 1 és 10 óra közötti.
A (II) általános képletű fragmensek szintézise metalozott izonitrilek (Angew. Chem. 86, 878 /1974/ 89, 351 /1977/) és (III') általános képletű savkloridok közömbös oldószerben, -78 °C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten, előnyösen -78 °C és 0 °C között tetrahidrofuránban végzett addicionáltatásából áll. A (IV) és (V) általános képletű kiindulási anyagokat úgy állítjuk elő, hogy akrilecetsav-származékot vagy arilacetonitril-származékot ismert módon alkilezünk, vagy éterben, pl. dietil-éterben, tetrahidrofuránban vagy dimetoxietánban -78 °C-on, vagy kálium-terc-oxibutiláttal, szobahőmérsékleten, terc-butanolban.
Az (I) általános képletű vegyületek az angiotenzinII-receptorokra antagonista hatást fejtenek ki , ezért az angiotenzin-II-től függő magas vérnyomás kezeléséheu használhatók fel. További alkalmazási lehetőségek: szívelégtelenség, szívizominfarktus, szívnagyobbodás, arterioszklerózis, vesebetegségek, veseelégtelenség, valamint az agy érmegbetegedései, pl. tranzitoros ischémiás roham és szélhüdés. A renin: az aszpartil-proteáz enzimek osztályába tartozó proteolitikus enzim, amelyet különböző ingerek következtében (pl. térfogatcsökkenés, nátriumhiány, β-receptor ingerlés) a vese juxtaglomeruláris sejtjei választanak ki a vérkeringésbe. Ott a máj által kiválasztott arigiotenzinogénről lehasitja az angiotenzin-I nevű dekapeptidet, amelyet majd az angiotensin converting enzyme (ACE) angiotenzin-II-vé alakit. Az angiotenzin-II-nek lényeges szerepe van a vérnyomás szabályozásában, mert képes a vérnyomást közvetlenül, érösszehuzódés kiváltásával növelni. Emellett angiotenzin-II a mellékvesék aldoszteron-termelését serkenti, igy a nátrium-kiválasztás gátlásán keresztül növeli a sejtközti állományban lévő folyadéktérfogatot, ami hozzájárul a vérnyomás emelkedéséhez.
A postreceptor-hatások egyebek között a foszfonoinozitol-anyagcserét (Ca++-felszabadítás, a C-proteinkináz aktiválása, c-AMP-függő hormon-receptorok facilitása).
Az (I) általános képletű vegyület és az angiotenzin-IIreceptor közötti affinitást szarvasmarha mellékveséből preparált Zona-glomerulosa-membránokon úgy határozhatjuk meg, hogy a 125J-angiotenzin-II, vagy a 3H-angiotenzin-II kiszorítását mérjük a receptorokból. A preparált membránokat 7,4 pH-jú pufferben szuszpendáljuk. Hogy inkubálás alatt a radioligandum ne degradálódjon, aprotinint, azaz peptidázinhibítort adunk az elegyhez. Emellett még kb. 14000 cpm tracert , amelynek fajlagos aktivitása 74 TBq/mmol (Amersham B Buchler-nál vásárolható), valamint a tracer 50 %-át kötni képes receptorproteint adagolunk. A 100 μΐ pufférből + aprotininből; 50 μΐ pufferból angiotenzin-II-vel vagy anélkül; vagy receptorantagonistából és 50 μΐ tracerból álló reakcóelegyhez 50 μΐ membrán-szuszpenziót adva beindítjuk a reakciót. Az elegyeket 25 °C-on 60 percen át inkubál juk, utána szűrési assay-vel (Whatmann GFIC típusú szűrők Skatron-sejtgyüjtőn) a szabad és a kötött radioligandumot elválasztjuk egymástól. Nem fajlagos kötések kialakulását a szűrő 0,3 %-os polietilénimino-val (pH 10, Sigma, megrendelési szám: 3143) végzett kezelésével megakadályozzuk. A radioaktivitást gamma-szcintillációs számlálóval mérve meghatározzuk, hogy a radioligandom milyen mértékben szorult ki a receptorokból. Az ICgQ-értékek, azaz a ligandum 50 %-os kiszorításához elegendő inhibitor-koncentráció meghatározása az alábbi irodalom szerint történik: Chem et al., J. Theor. Bioi. 59, 253 (1970). Az (I) általános képletű vegyületek IC5Q-koncentrációja 10-4 és 10-9 M közötti.
Az (I) általános képletű vegyületek antagonista hatásának meghatározásához altatott Sprague-Dawley patkányokon az angiotenzin II-vel indukált vérnyomásemelkedésre kifejtett hatásukat mérjtűk. Az altatáshoz Na-tiobarbitált használtunk (Trapanal, Byk Gulden) 100 mg/kg i.p. dózisban. Az angiotenzin II i.v. adagolása a Véna jugularis-ba történt. A vérnyomást az A. carotis-ban mértük. Előzetesen az állatokat pentoliniumtartaráttal (10 mg/kg. i. m.), ezzel (idegduc blokkád) a vérnyomás csökkenését váltottuk ki. Az angiotenzin-II-t (HypertensinR, CIBA) 0,1 ml/lOOg koncentrációban adagoltuk 10 perces intervallumokban. A dózis 0,5 Mg/kg volt. Az (I) általános képletű vegyületeket desztillált vízben feloldva 0,1, 1, 10, illetve 100 mg/kg dózisban adagoltuk intravénásán vagy intraduodenálisan.
Az (I) általános képletű vegyületek a 0,1 és 100 mg/kg tartományban mutatnak hatást.
A találmány olyan gyógyászati készítményekre is vonatkozik, amelyek egy (I) általános képletű vegyületet és valamilyen más hatóanyagot, pl. diuretikumot vagy nem-steroid gyulladáscsökkentőt tartalmaz. Az (I) általános képletű vegyületek a renin-angiotenzin-rendszer diagnosztikumaként is alkalmazhatók.
A találmány az (I) általános képletű vegyűleteket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására is kiterjed. A készítmények az (I) általános képletű vegyület hatásos dózisát, valamint a gyógyszergyártásban általánosan alkalmazott hordozó és egyéb segédanyagot tartalmazzák. Az alkalmazás intranazálisan, intravénásán, subkután, perorálisan történhet. A dózis a melegvérű fajától, a testtömegtől, életkortól és az alkalmazott módtól függ. A találmány szerint a gyógyszerkészítményeket önmagukban ismert oldási, keverési, granulálási vagy egyéb eljárásokkal állítjuk elő.
Orális alkalmazásnak szánt készítmények előállítására a hatóanyagot összekeverjük a szokásos hordozóanyagokkal, stabilizátorokkal vagy közömbös higitószerekkel, majd alkalmas adagolási formában (tabletta, drazsé, kapszulák, vizes, alkoholos vagy olajos szuszpenziók vagy vizes, alkoholos vagy olajos oldatok) kiszereljük. Közömbös hordozóként például gumi arabikum, magnézia, magnézium-karbonát, kálium-foszfát, tejcukor, glükóz, manézium-sztearil-fumarát vagy keményítő, különösen kukoricakeményitő kerülhet alkalmazásra. Száraz • ·
- 24 vagy nedves granulálást végezhetünk. Olajos hordozóabőnyakként például növénbyi és állati eredetű olajok, igy napraforgóolaj vagy csukamájolaj jöhet számításba.
Szubkután vagy intravénás alkalmazás céljára az aktív anyagot vagy fiziológiailag elviselhető sóját feloldjuk, szuszpendáljuk, emulgeáljuk, kívánt esetben a szokásos segédanyagokkal (oldódást elősegítő anyagok, emulgeátorok, egyéb segédanyagok) együtt. Oldószerként például az alábbiakat alkalmazhatjuk: viz, fiziológiás konyhasóoldat vagy alkoholok, például etanol, propanol vagy glicerin, továbbá cukoroldat, igy glükóz- vagy mannitoldat, vagy a felsoroltak elegyei.
Az alkalmazott rövidítések listája:
DMF N,N-dimetil-formamid
NBS N-bróm-szukcinimid
AIBN a,a-azo-bisz-izobutiro-nitril
El electron impact
DCI Desorption-Chemical Ionisation
EE etil-acetát
DIP diizopropiléter
THF tetrahidrofurán
MTB metil-terc-butiléter
Et3N trietilamin
MS tömegspektrum
FAB fást atom bombardment
LDA litium-diizopropilamid
Az alábbi példákkal a találmányt közelebbről ismer tétjük anélkül, hogy a példákra korlátoznánk.
1. példa
1-/4-(1-karboxi-l-ciklopentil)-benzil]-2-n-butil-4-klór-5-formil-imidazol
a) 1-(p-tolil)-ciklopentánkarbonsav-etilészter g 1-(p-tolil)-ciklopentánkarbonsav 200 ml etanollal készített szuszpenziójához lassan 4,3 ml tionilkloridot adunk, és az elegyet visszafolyató hütő alatt 24 órán át forraljuk. A tionilklorid feleslegét vákuumban eltávolítjuk, a maradékot 100 ml etil-acetátban feloldjuk, az olda2x50 ml telített vizes Na2CO3-oldattal mossuk, A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. 11,3 g cím szerinti terméket kapunk világosbarna kristályok alakjában. Op.: 47 °C.
b) 1-(4-brómmetil)-fenil-ciklopentánkarbonsav-etilészter
2,5 g 1-(p-tolil)-ciklopentánkarbonsav-etilészter, 1,94 g NBS és 200 g benzoilperoxid 50 ml kloroformmal készített elegyét visszafolyató hütő alatt 3 órán át forraljuk, utána az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékot 300 ml etil-acetátban oldjuk, és az oldatot egyszer 5 %-os vizes NajCC^-oldattal, majd kétszer telített vizes NaHCC^-oldattal mossuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. 3,2 g cím szerinti terméket kapunk olaj alakjában.
Rf (SÍO2; EE/heptán 1:4) = 0,50
MS (DCI): 311 (M+l)
c) 1-(4-(1-etoxi-karbonil-l-ciklopentil)-benzil]-2-buti126
-4-klór-5-formil-imidazol
342 mg 1-(4-brómmetil)-fenil-ciklopentánkarbonsav-etilészter, 187 mg 2-n-butil-4-klór-5-formil-imidazol és 138 mg K2CO3 10 ml dimetil-formamiddal készített elegyet szobahőmérsékleten 22 órán át keverjük, utána 100 ml etil-acetáttal hígítjuk és 50 ml vízzel, majd 50 ml 5 %-os vizes NaCloldattal mossuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. Kromatográfiás tisztítás után (kovasavgél, DIP) 240 mg cím szerinti terméket kapunk színtelen olaj alakjában. Rf (SÍO2; DIP/MTB 1:1) = 0,68 MS (DIC): 417 (M+l)
d) l-[4-(1-karboxi-l-ciklopentil)-benzil]-2-n-buti1-4-klór-5-formil-imidazol
115 mg 1-[4-(1-etoxi-karbonil-l-ciklopentil)-benzil]2-butil-4-klór-5-formil-imidazol és 415 μΐ In nátriumhidroxid-oldat 8 ml etanollal készített oldatát visszafolyató hütő alatt 29 órán át forraljuk. Az etanolt vákuumban eltávolítjuk, a maradékot 30 ml vízzel hígítjuk és 10 ml diizopropiléterrel mossuk. A pH-értéket 1-2 körüli értékre állítjuk és az elegyet 2x50 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk, kromatográfiás tisztítás után (kovasavgél, MTB) 68 mg cím szerinti terméket kapunk világosbarna szilárd anyag alakjában. Op.: 134 ’C
Rf (SÍ02, MTB) = 0,30 MS (DCI) : 389 (M +1)
A 2. és 3. példa címvegyületeit az 1. példához ha• «
- 27 sonlóan, de a metilészteren keresztül szintetizáljuk.
2. példa l-[4-(1-karboxi-l-ciklohexil)-benzil]-2-n-butil-4-klór-5-formil-imidazol
3. példa l-[4-(1-karboxi-l-ciklohexil)-benzil-2-n-butil-4-metoxi-5-formil-imidazol
670 mg 1-[4-(1-metoxi-karbonil-l-ciklohexil)-benzil]-2-n-butil-4-klór-5-formil-imidazolt az ld) példában leírtak szerint reagáltatjuk. 300 mg 2. példa szerinti vegyületet, [Rf (SiO2, MTB/DIP 1:1) = 0,35 MS (DCI) : 403 (M +1) op.: 147 °C], valamint
160 mg 3. példa szerinti vegyületet [Rf (SÍO2, MTB/DIP 1:1) = 0,25 MS (DCI) : 399 (M +1) op.: 167 °C] kapunk. A vegyületeket kromatográfiásan kovasavgél, MTB/DIP 1:1) szétválasztjuk.
4. példa
1-(4-[1-karboxi-l-(4,4-dimetil)-ciklohexil]-benzil)-2-n-butil-4-klór-5-formil-imidazol
a) l-p-toluol-4,4-dimetil-ciklohexán-karbonitril
27,6 g kálium-terc-butilát 200 ml butanollal készített elegyét visszafolyató hütő alatt forraljuk, és az elegyhez egy óra alatt 32 g 1,5-dibróm-3,3-dimetil-pentán és 16,3 ml 4-tolil-acetonitrol 100 ml t-butanollal készített oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet visszafolyató hütő alatt még 4 órán át melegítjük, utána az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot 200 ml telített vizes NaHCC^-oldat • · * ·
- 28 és 200 ml MTB elegyében felvesszük, 2x200 ml metil-tercbutiléterrel extraháljuk, a szerves fázist A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot nagyvákuumban desztillálva 9,7 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj alakjában.
Fp.: 135-140 °C/0,2 Hgmm MS (DIP): 228 (M +1)
b) l-p-tolil-4,4-dimetil-ciklohexánkarbonsav
4,0 g l-p-toluol-4,4-dimetil-ciklohexán-karbonitril és
3,0 g KOH 50 ml dietilénglikollal készített elegyét visszafolyató hütő alatt 3 órán át forraljuk. Lehűlés után a reakcióelegyet 100 ml 0,1 n nátrium-hidroxid-oldatba öntjük és 2x30 ml diizopropiléterrel mossuk. Utána a pH-értéket sósavval 1-2 értékre állítjuk és az elegyet 3x100 ml dietiléterrel extraháljuk. A szerves fázist vízmentes nátriumszulfáttal szárítjuk, az oldószert vákuumban eltávolítjuk.
4,0 g cím szerinti terméket kapunk világossárga kristályok alakjában.
Op.: 128 °C MS (DCI): 241 (M+l)
c) l-p-tolil-4,4-dimetil-ciklohexánkarbonsav-etilészter
4,o g l-p-tolil-4,4-dimetil-ciklohexánkarbonsav 50 ml etanollal készített oldatához 1,5 ml tionilkloridot adunk, és az elegyet 3 órán át 50 °C-on, utána 3,5 órán át visszafolyató hütő alatt forralva keverjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékot 200 ml etil-acetátban oldjuk és az oldatot 50 ml telített vizes Na2C03~oldattal mossuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk. Az oldó• *
- 29 szert vákuumban eltávolítjuk. 5,0 g cím szerinti terméket kapunk enyhén szennyezett barna olaj alakjában, amelyet tisztítás nélkül reagáltatunk tovább.
MS (DCI): 275 (M+l)
d) 1-(4-brőm-metil)-fenil-4,4-dimetil-ciklohexánkarbonsavetilészter
5,0 g l-p-tolil-4,4-dimetil-ciklohexánkarbonsav-etilészter, 2,9 g NBS és 50 mg benzoilperoxid 50 ml klórbenzollal készített elegyét 1,5 órán át visszafolyató hütő alatt forraljuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékot 200 ml etil-acetátban oldjuk, az oldatot 100 ml telített vizes Na2S03-oldattal, utána egyszer NaCl-oldattal mossuk, és a szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk. 5,4 g cím szerinti terméket kapunk barna olaj alakjában.
Rf (SÍO2; EE/heptán 1:8) = 0,39 MS (DCI): 353 (M+l)
Az le) és ld) példa szerint eljárva 1-(4-[1-karboxi-l-(4,4-dimetil)-ciklohexil]-benzil)-2-n-butil-4-klór-5formil-imidazolt kapunk.
Rf (Sio2; DIP) = 0,16 MS (DCI): 431 (M+l)
5. példa l-{4-[l-(5-tetrazolil)-ciklohexil]-benzil}-2-n-butil-4-klór-5-hidroximetil-imidazol
a) 1-(4-tolil)-ciklohexán-karbonitril
A 3a) példa szerint állítjuk elő a cím szerinti vegyületet .
Fp.: 95-100 °C/0,3 Hgmm MS (DCI): 200 (M+l) • ·
b) 1-(4-brómmetil-fenil)-ciklohexán-karbonitril
A 3d) példa szerint állítjuk elő a cím szerinti vegyületet.
Rf (SÍO2; EE/heptán 1:4) = 0,46 MS (DCI): 279 (M+l)
c) l-[4-(l-ciano-1-ciklohexil)-benzil]-2-n-butil-4-klór-5-formil-imidazol
Az le) példa szerint állítjuk elő a cím szerinti vegyületet.
Rf (SiO2; DIP) = 0,33 MS (DCI) : 384 (M+l)
d) 1-(4-(1-ciano-l-ciklohexil)-benzil]-2-n-butil-4-klór-5-hidroximetil-imidazol
1,0 g l-[4-(l-ciano-l-ciklohexil)-benzil]-2-n-butil4-klór-5-formil-imidazol és 400 mg NaBH4 25 ml etanollal készített oldatát szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük, utána lassan 5 %-os vizes NaHSO4-oldatot adagolunk, mig a pH-érték 2 nem lesz. Az etanolt vákuumban eltávolítjuk, és az oldatot 3x50 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. 1,0 g cím szerinti terméket kapunk színtelen olaj alakjában.
Rf (Sio2; MTB) = 0,54 MS (DCI): 386 (M+l)
e) l-{4-[1-(2-trimetil-sztannil-5-tetrazolil)-1-ciklohexil]-benzil}-2-n-butil-4-klór-5-hidroximetil-imidazol
1,1 g 1-[4-(1-ciano-l-ciklohexil)-benzil]-2-n-butil-4klór-5—hidroximetil-imidazol és 1,1 g trimetil-ón-azid 25 ml toluollal készített elegyét visszafolyató hütő alatt 48
- 31 óránkeresztül forraljuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot tisztítás nélkül továbbreagáltatjuk.
f) l-{4-[1-(2-trifenil-metil-5-tetrazolil)-1-ciklohexil]benzil}-2-n-butil-4-klór-5-hidroximetil-imidazol
Az 5e) példa szerinti, nem tisztított vegyületet 7 ml diklór-metán és 1,5 ml THF elegyében feloldjuk, au oldathoz 0,35 ml 10 n nátrium-hidroxid-oldatot adunk és az elegyet szobahőmérsékleten 5 percen át keverjük. Ezt követően
900 mg tritil-kloridot adagolunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 3 napon át keverjük. Az elegyet 100 ml etilacetáttal hígítjuk, 2x10 ml 0,1 n nátrium-hidroxid-oldattal, majd 2x10 ml telített vizes NaCl-oldattal mossuk, a szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. Kromatográfiás tisztítás (kovasavgél, MTB/DIP 1:1) után 400 mg cím szerinti terméket kapunk fehér hab alakjában.
Rf (SÍO2; DIP/MTB 1:1) = 0,32 MS (FAB): 677 (M+Li)
g) l-{4-[l-(5-tetrazolil)-1-ciklohexil]-benzil}-2-nbutil-4-klór-5-hidroximetil-imidazol
400 mg l-{4-[1-(2-trifenil-metil-5-tetrazolil)-1-ciklohexil]benzil}-2-n-butil-4-klór-5-hidroximetil-imidazol és 300 μΐ 4 n vizes sósav 4 ml metanollal készített oldatát szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. Az oldatot 10 ml vízzel hígítjuk, a metanolt vákuumban eltávolítjuk, és a pH-értéket 2 n nátrium-hidroxid-oldattal 13-ra állítjuk. Az oldatot 3x5 ml toluollal mossuk, pH-értékét 10 %-os KH2PO4oldattal 4-re állítjuk, és az oldatot 3x50 ml etil-acetáttal ·· « · « · · · • · · ··· · ··· extraháljuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot 20 ml etil-acetátban ultrahangfürdőben digeráljuk, szűrjük és 2x2 ml etil-acetáttal mossuk. A maradékot nagyvákuumban szárítjuk. 170 mg cím szerinti terméket kapunk színtelen kristályok alakjában. Op.: 179 °C (bomlás) Rf (SÍ02; EE/MeOH 10:1) = 0,44 MS (FAB): 429 (M+l)
6. példa — [4-(4-karboxi-5-oxazolil)-benzil]-2-n-butil-4-klór-5-formil-imidazol
a) 4-brómmetil-benzoesav-metilészter g p-tolilkarbonsav-metilészter, 60 g NBS és 200 mg benzoilperoxid 300 ml klórbenmzollal készített szuszpenzióját visszafolyató hütő alatt óvatosan megmelegítjük. A reakció élénken indul be. Lehűlés után a klórbenzolt vákuumban eltávolítjuk, a maradékot desztilláljuk. 68 g cím szerinti tér,éket kapunk színtelen kristályok alakjában.
Fp.: 145 °C/5 Hgmm
Rf (Sio2; EE/heptán 1:4) = 0,50 MS (DCI): 299 (M+l)
b) 4-brómmetil-benzoesav
5,0 g 4-brómmetil-benzoesav-metilészter 15 ml 48 %-os vizes hidrogén-bromid-oldattal készített szuszpenzióját visszafolyató hütő alatt 30 percen át forraljuk. Az oldatot NaHC03-oldattal pH 8-ra állítjuk, majd diizopropil-éterrel kétszer mossuk. A vizes fázis pH-értékét nátrium-hidrogénszulfáttal 2-re állítjuk, a vizes fázist 3x150 ml etilacetáttal extraháljuk, a szerves fázist vízmentes nátrium• · • · · » · 4 · • · · «· ··* 4« ·*
- 33 szulfáttal szárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. 3,8 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen higroszkopos kristályok alakjában. Op.: 45 °C
Rf (SiO2; EE) = 0,43 MS (DCI): 215 (M+l)
c) 4-brómmetil-benzoilklorid
3,8 g 4-brómmetil-benzoesav 10 ml tionilkloriddal készített szuszpenzióját visszafolyató hütő- alatt 1 órán át forraljuk. A tionilklorid feleslegét vákuumban eltávolítjuk, a maradékot nagyvákuumban szárítjuk és tisztítás nélkülönböző továbbreagáltatjuk.
d) 5-(4-brómmetil)-benzil-4-metoxikarbonil-oxazol
Az 5c) példa szerint kapott nyers termék és 5,4 ml trietilamin 50 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához 5 °C-on 1,8 ml izocianecetsav-metilésztert csepegtetünk, és az elegyet szobahőmérsékleten 3 napon át keverjük. Utána az elegyet 300 ml etil-acetáttal hígítjuk, 3x100 ml 0,7 M KH2P04-oldattal, 3x100 telített vizes NaHC03-oldattal, majd 1x100 ml NaCl-oldattal mossuk, a szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. Kromatográfiás tisztítás (kovasavgél) után 2,0 g terméket kapunk sárga kristályok alakjában. Op.: 79 °C, Rf (SiO2; MTB) = 0,36
e) l-[4-(4-metoxi-karbonil-5-oxazolil)-benzil]-2-n-butil-4-klór-5-formil-imidazol
296 mg 5-(4-brómmetil)-benzil-4-metoxikarbonil-oxazol, 187 mg 2-n-butil-4-klór-5-formil-imidazol és 139 mg K2CO3 10 ml dimetil-formamiddal készített elegyét szobahőmérsékle• •0 • 0· ·*·· ···· • · » · · i • · · ··· · • · · 0 · · ··· ·« ··· ··
- 34 ten 21 órán át keverjük, utána 150 ml etil-acetáttal hígítjuk, 2x50 ml telített vizes NaHCC^-oldattal és 1x50 ml vizes NaCl-oldattal mossuk, a szerves fázist vízmentes nátriumszulfáttal szárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. Kromatográfiás tisztítás után (kovasavgél, MTB/DIP 1:1) 250 mg cím szerinti terméket kapunk színtelen olaj alakjában.
Rf (SÍ02; MTB/DIP 1:1) = 0,35 MS (DCI): 402 (M+l)
f) 1-[4-(4-karboxi-5-oxazolil)-benzil]-2-n-butil-4-klór-5-formil-imidazol
240 mg l-[4-(4-metoxi-karbonil-5-oxazolil)-benzil]-2-nbutil—4-klór-5-formil-imidazol 15 ml metanollal készített oldatához 2,5 ml 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 20 órán át keverjük, utána az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot 20 ml vízzel hígítjuk és 2x10 ml diizopropiléterrel mossuk. A pHértéket 2-re állítjuk, az oldatot 3x50 ml etil-acetáttaé extraháljuk, a szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. Kromatográfiás tisztítás után (kovasavgél, EE/jégecet 10:1) 90 mg cím szerinti terméket kapunk világossárga hab alakjában. Rf (SiO2; EE/jégecet 10:1) = 0,16 MS (DCI): 388 (M+l)

Claims (32)

  1. Szabadalmi igénypontok
    I. Eljárás (I) általános képletű vegyületek
    -az (I) általános képletben
    a) X, Y és Z jelentése azonos vagy különböző, és N vagy CR2 lehet,
    b) R1 jelentése
    1. (C2-CXq)-alkilcsoport,
  2. 2. (C3~CXq)-alkenilcsoport,
  3. 3. (C3-C10)-alkinilcsoport,
  4. 4. OR3,
  5. 5. (C3—Cg)—cikloalkilesöpört,
  6. 6. (C4~CXq)-cikloalkilalkilcsoport
  7. 7. (C5-C1Q)-cikloalkilalkenilcsoport,
  8. 8. (C5~CXq)-cikloalkilalkinilcsoport,
  9. 9· -(CH2)m-B-(CH2)n-R4,
  10. 10. benzilcsoport,
    II. az 1., 2., 2. vagy 9. pont szerinti csoport, de C00R3-csoporttal szubsztituált,
    12. ab) 1., 2., 3. vagy 9. pont szerinti csoport, amelyben egy vagy több hidrogénatom fluoratommal van lecserélve,
    13. a 10. pont alatt megnevezett csoport, de halogénatommal, (C1-C4)-alkoxicsoporttal és/vagy nitrocsoporttal egyszeresen vagy kétszeresen, különbözően vagy azonosan szubsztituált;
    c) R2 jelentése
    1.hidrogénatom, • ·· ·«·· ·»·· ·· ·♦ · · · · · · • · · ··« · «·· • · ♦ · · · · ·· · ·· ··* ·· ··
    - 36 . halogénatom, . nitrocsoport, • cvf2v+1' • SF5, . pentafluorfenilcsoport, . cianocsoport . (C1-C4)-alkoxi-, benziloxicsoport, . fenilcsoport, . fenil-(C1-C3)-alkilcsoport, . (Ci~Ciq)-alkilcsoport, . (C3-C1Q)-alkenilcsoport, . fenil-(C2-C5)-alkenil-csoport
    1-imidazolil-(CH2)m-/ . 1,2,3-triazolil-(CH2) n . tetrazolil-(CH2)m-, . -(CH2)o-1-CHR7-OR5, • -(CH2)q-O-CO-R3 , • ’(CH2)o-S-R6, . -S(O)r-R6z . -CH=CH-(CH2)m-CHR3-OR6, . -CH2=CH-(CH2)m-CO-R8, . -CO-R8, . -CH2=CH-(CH2)m-0-C0-R7, • -(CH2)m-CH(CH3)-CO-R8, • -(CH2)o-C0-R8, • -(CH2)o-0-C-NH-R9
    B •·· ·· »·«
    - 37 28. —(CH2)o-NR7-C-0R9
    U
    30. -(CH2)-o-NR7-S02R9,
    31. -(CH2)o-NR7-C-R9
    II
    B
    32. -(CH2)n-F,
    33. -(CH2)n-O-NO2,
    34. -CH2-N3,
    35. -(CH2)n-NO2,
    36. -CH=N-NR5R7,
    37. ftálimido-(CH2)n-
    38. (a) képletű csoport,
    39. (b) képletű csoport,
    40. (c) képletű csoport,
    41. (d) képletű csoport,
    42. fenil-SO2-NH-N=CH-,
    43. (e) képletű csoport
    44. -(CH2)n-S02-NR7-C0-NR6R9,
    45. -(CH2)o-S02R9,
    46. c) 9. vagy 10. pont szerinti csoport, amely a fenilcsoportban halogénatommal, hidroxilcsoporttal, trifluormetil-, COOR3- és/vagy fenilcsoporttal egyszeresen vagy kétszeresen, azonosan vagy eltérően szubsztituált,
    47. c) 11., 12. vagy 20. pont szerinti csoport, amelyben egy vagy több hidrogénatom fluoratommal van lecserélve,
    48. c 15. pont szerinti csoport, amely metoxikarbonilcsoporttal és/vagy (C^-C^j) -alkilcsoporttal egyszeresen vagy kétszeresen, azonosan vagy eltérően szubsztituált;
    d) R3 jelentése
    1. hidrogénatom,
    2. (C^-Cg)-alkilcsoport,
    3. (C3—Cg)—cikloalkilcsoport,
    4. fenilcsoport,
    5. benzilcsoport vagy
    6. ad) 2. pont szerinti csoport, amelyben egy vagy több hidrogénatom fluoratómmal van lecserélve;
    e) R4 jelentése
    1. hidrogénatom,
    2. (Cx-Cg)-alkilcsoport,
    3. (C3—Cg)—cikloalkilcsoport,
    4. (C2-C4)-alkenil- vagy
    5. (C2-C4)-alkinilcsoport; f) R5 jelentése
    1. hidrogénatom,
    2. (C^-Cg)-alkilcsoport,
    3. (C3—Cg)—cikloalkilcsoport,
    4. fenil- vagy
    5. benzilcsoport;
    g) r6 jelentése
    1. hidrogénatom,
    2. (C^-Cg)-alkilcsoport,
    3. (C3—Cg)—cikloalkilcsoport,
    4. (Cg-Cg2)-arilcsoport, előnyösen fenilcsoport,
    5. benzilcsoport,
    6. (C4—Cg)—heteroarilesöpört, amely részben vagy teljesen hidrogénezve is lehet, előnyösen 2-pirimidinilesöpört
    7. (Ci-C4)-alkanoilcsoport,
    8. (Cf-Cg)-heteroaril-(C^-Cg)-alkilcsoport, amelynek heteroarilrésze részben vagy teljesen hidrogénezve is lehet, vagy
    9. g) 4., 6. vagy 8. pont szerinti csoport, amely halogénatommal, hidroxil-, metoxi-, nitro-, ciano-, COOR3-, -NR11R12- és/vagy trifluormetilcsoporttal egyszeresen vagy kétszeresen, azonosan vagy eltérően szubsztituált;
    h) R7 jelentése
    1. hidrogénatom,
    2. (C^-Cg)-alkilcsoport
    3. (C3—Cq)—cikloalkilesöpört
    4. (Cg-C12)-aril-(C^-Cg)-alkilcsoport, előnyösen benzilcsoport
    5. fenil- vagy
    6. (Cf-Cg)-heteroarilesöpört;
    i) R8 jelentése
    1. hidrogénatom,
    2. (C^-Cg)-alkilcsoport,
    3. (Cg-Cg)-cikloalkilcsoport,
    4. fenil-(CH2)q-,
    5. OR5
    6 NR11R12 vagy
    7. (f) képletű csoport;
    j) R9 jelentése
    1. (C^-Cg)-alkilcsoport,
    2. 1-adamantilcsoport,
    3. 1-naftilcsoport,
    4. 1-naftil-etilcsoport,
    5. fenil—(CH2)q— vagy
    6. a j) 1 pont szerinti csoport, amelyben egy vagy több hidrogénatom fluoratommal lehet lecserélve;
    vagy R6 és R8 a szomszédos szénatommal együtt (g) képletű csoportot alkot;
    k) R10 jelentése ciano-, nitro- vagy COOR7-csoport;
    l) R11 és R12 jelentése azonos vagy különböző, és
    1. hidrogénatom,
    2. (C1-C4)-alkilcsoport,
    1. fenilcsoport,
    4. benzilcsoport vagy
    5. α-metilbenzilcsoport lehet;
    m) D jelentése NR13, O vagy CH2;
    n) R13 jelentése hidrogénatom, (C1-C4)-alkilcsoport vagy fenilcsoport;
    o) A jelentése
    a) (Cg-C14)-arilcsoport vagy
    β) (Cj_—Cg) —heteroarilcsoport, amely aromás, részben hidrogénezett vagy teljesen hidrogénezett lehet,vagy
    τ) 8-10 gyürüatomos anellált heterociklus, amelynek legfeljebb 9 szénatomja van, és A lehet egyszeresen vagy többszörösen, azonosan vagy eltérően szubsztituált az alábbi szubsztituensekkel:
    1. halogénatom,
    2. OXO-,
    3. nitrozo-,
    4. nitro-,
    5. ciano-,
    7. (Cx-C6)-alkil-,
    8. (Cx-C4)-alkanoil-,
    9. (Cx-C4)-alkanoiloxi-,
    10. COOR3-,
  11. 11. metánszulfonilamino-,
  12. 12. trifluormetánszulfonilamincsoport,
  13. 13. -CO-NH-OR9
  14. 14. -SO2-NR6R7
  15. 15. -CH2-OR7,
  16. 16. (C6-C12)-arilcsoport,
  17. 17. (C3—Cg)—cikloalkilesöpört,
  18. 18. (Ci~C4)-alkoxiesoport,
  19. 19. (C^-Cg)-heteroarilcsoport,
  20. 20. COOR9,
  21. 21. NR6R7,
  22. 22. szulfocsoport,
  23. 23. -SO3R3
  24. 24. -SO2-NR7-CO-NR6R9,
  25. 25. -NR7-CO-NR6-SO2-CH2-R5
  26. 26. -C(CF3)2OH,
  27. 27. foszfonooxicsoport,
    O
    -O-P-OH
    OH
  28. 28. -PO3H2
  29. 29. -NH-PO(OH)2,
  30. 30. -S(O)rR6
  31. 31. -CO-R8 és
  32. 32. -C0-NR6R9 ;
    p) T jelentése
    1. vegyi kötés
    2.—co—
    3. -CH2-,
    4.-0-,
    5.-S-,
    6. -NR21-,
    7. -CO-NR21-,
    8. -NR21-CO-
    9. -O-CH2-,
    10. -CH2-O-,
    11. -s-ch2-
    12. -CH2-S-
    13. -NH-CR20R22-,
    14. -NR21-SO2~,
    15. SO2-NR21-,
    16. -CR20R22-NH-,
    17. —CH=CH—, • ·· {······« ·· • •••· * · · • · ···· · ··· • · · · · · · ··· ·· ··· «· ··
    18. -CF=CF-,
    19. -CH=CF-,
    20. -CF=CH-,
    21. -CH2-CH2~,
    22. -CF2-CF2~,
    23. -CH(OR3)—,
    24. -CH(0C0R5)-,
    25.
    Nr2 3
    II -C—
    26.
    R24O OR25,
    q) E jelentése
    1. (h) képletű csoport azzal a kikötéssel, hogy
    X = Y = CH esetén R14 jelentése karboxilcsoporttól eltérő,
    2. (i) képletű csoport,
    3. (j) képletű csoport,
    4. (k) képletű csoport;
    r) B jelentése O, NR7 vagy S;
    s) L jelentése 1-3 szénatomos alkiléncsoport,
    t) R14 jelentése -COOR3, -CH2COOR3, -PO3H2, -S03H vagy tetrazolilcsoport:
    u) m értéke 0-tól 5-ig terjedő egész szám;
    v) n értéke 0-tól 5-ig terjedő egész szám;
    ····· · · · • · ···· · · · · • · · · · · · • · · ·· · · · «· ··
    w) o értéke O-tól 10-ig terjedő egész szám;
    w) r értéke 0, 1 vagy 2 és
    y) v értéke 0-tól 6-ig terjedő egész szám valamint e vegyületek fiziológiailag elviselhető sóinak az előállítása, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet - a (II) általános képletben R1, X, Y és Z jelentése a fent megadott - egy (III) általános képletű vegyülettel - a (III) általános képletben L, A, T és E jelentése a fenti, mig U kilépő csoportot jelent alkilezünk, adott esetben átmenetileg bevezetett védőcsoportokat lehasítunk, és a kapott (I) általános képletű vegyületekből kívánt esetben fiziológiailag elviselhető sót képzünk.
    2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve , hogy olyan (I) általános képletű vegyületeket állítunk elő. amelyekben
    a) X jelentése N, Y jelentése CR2 és Z jelentése CR2;
    b) X jelentése CR2, Y jelentése N és Z jelentése CR2;
    c) X jelentése CR2, Y jelentése CR2 és Z jelentése N;
    vagy
    d) X, Y és Z jelentése N, és a többi szimbólum jelentése az 1. igénypontban megadott.
    3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve hogy olyan (I) általános képletű vegyületeket állítunk elő, amelyekben
    a) R1 jelentése
    1. (C3-Cio)-alkilcsoport, ····· ··· • · ···· « ··· • · · · « · · ··· · · ··· ·· ··
    - 45 . (C3-C10)-alkenilcsoport, . (C3-C10)-alkinilcsoport, . (C3-C3)-cikloalkilcsoport, . benzilcsoport, . a fentiek szerin szubsztituált benzilcsoport, • -(CHsJm-B-ÍC^Jn-R4;
    elentése .hidrogénatom, • halogénatom, . nitrocsoport, • cvf2v+1' • SF5, . pentafluorfenilcsoport, . cianocsoport . (C3-C4)-alkoxi-, benziloxicsoport, . fenilcsoport, . fenil-(0^-03)-alkilcsoport, . (Cj-C^q)-alkilcsoport, . (C3-C2Q)—alkenilcsoport, . fenil-(C2-C5)-alkenil-csoport
    1-imidazolil-(CH2)m-, . 1,2,3-triazolil-(CH2)o . tetrazolil-(CH2)m-, • -(CH2)o_1-CHR7-0R5, • -(CH2)o-0-C0-r3, . -COR8 • -(CH2)o-co-r8, * · «··· ···♦ ·· • · · · · · • ··«· · ··· • · · · · ·
    21. -S(O)rR6 22 . -CH=CH-(CH2)m-CHR3-OR6, 23 . -CH=CH-(CH2)m-CO-R8 24 . - (CH2)q-NH-CO-OR9 25 . -(CH2)nF 27. -(ch2)0-so3r9 28. “(ch2)n_so2-NH-CO-NR6R9 vagy 29. b.9., 10., 11., 12. vagy 15. pont szerinti cso- port, amely a c 46., 47. vagy 48. pont szerint lehet szubsztituált;
    c) R8 jelentése hidrogénatom, 1-5 szénatomos alkilcsoport, OR5, -NRÜR12 vagy morfolinocsoport
    d) T jelentése
    1. vegyi kötés,
    2. -C0-,
    3. -CONR21,
    4. -CH2-CH2-
    5. -NR21-CO-
    6. -O-CH2-
    7. —CH2—O—,
    8. -S-CH2-,
    9. -CH2-S-,
    10. —nh—ch2—,
    11. —ch2—nh—,
    12. —CH=CH- vagy
    13. O=S=O mig a többi szimbólum jelentése az 1. igénypontban megadott.
    • · · • · ·
    4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve hogy olyan (I) általános képletű vegyületet állítunk elő, amelyben
    a) R1 jelentése
    3-7 szénatomos alkilcsoport, 3-7 szénatomos alkenilvagy 3-7 szénatomos alkinilesöpört;
    b) R2 jelentése
    1. hidrogénatom,
    2. klór-,
    3. brómatom,
    4. CvF2v+f, ahol v = 1, 2 vagy 3
    5. pentafluorfenilcsoport,
    6. (Cf-C4)-alkoxicsoport, benziloxicsoport
    7. - S(O)rR<5,
    8. SF5,
    9. -(CH2)o-i-CHR7-0R5,
    10. -(CH2)q-O-CO-R3,
    11. -COR8
    12. -(CH2)o-NH-SO2-r9
    13. -CH2-NH-CO-R8
    14. -(CH2)o-NH-SO2-R9
    15. -CH=CH-CHR3-OR6,
    16. tetrazolil-(CH2)m-
    17. -(CH2)nSO2-NH-CO-NR6R9
    18. -(ch2)q-SO3R9 vagy
    19. adott esetben hidroxilcsoporttal szubsztituált
    1-6 szénatomos alkilcsoport, előnyösen hidroxi-
    - 48 metilesöpört ;
    c) R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;
    d) R6 jelentése hidrogénatom, (C1-C4)-alkil-, (0χ-04)-alkanoilcsoport, fenilcsoport, amely adott esetben halogenatommal, hidroxil-,metoxi-, nitro-, ciano-, -COOR3 csoporttal és/vagy trifluormetilcsoporttal egyszeresen vagy kétszeresen, azonosan vagy eltérően szubsztituált lehet, vagy (C^-Cg)-heteroarilesöpört, amely részben vagy teljesen hidrogénezve is lehet, előnyösen 2-pirimidilcsoport;
    e) R7 jelentése hidrogénatom, (0χ-04)-alkil-, (Cf-Cg)-heteroaril- vagy (C6-C14)-aril-(C1-C4)-alkilcsoport;
    f) R8 jelentése hidrogénatom, (C1-C4)-alkilcsoport vagy OR5 vagy morfolinocsoport;
    g) R9 jelentése CF3 , -alkil- vagy fenilcsoport:
    h) A jelentése
    a) (C6-C10)-arilcsoport vagy
    β) (C1-C4)-heteroarilesöpört, amely aromás, részben hidrogénezett vagy teljesen hidrogénezett lehet,vagy
    t) 8-10 gyürüatomos anellált heterociklus, amelynek legfeljebb 9 szénatomja van, és A lehet halogénatommal, nitro-, ciano-, hidroxil-, .NR8R7, fenil-, -S(O)rR8 és/vagy -COOR3 csoporttal legfeljebb háromszorosan, ·· ν·4· «·« «· • · · * « · · · r • · ♦ azonosan vagy eltérően szubsztituált;
    1) T jelentése vegyi kötés, -0-, -C0-, -NHCO-, -OCH2 vagy O=S=O és a többi szimbólumok jelentése az 1. igénypontban megadott.
    5. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve hogy olyan (I) általános képletű vegyületeket vagy sóikat állítunk elő, amelyekben
    a) R1 jelentése 3-5 szénatomos alkilcsoport,
    b) R2 jelentése hidrogénatom, klóratom, metoxicsoport, —S(O)rR® képletű csoport vagy benziloxicsoport;
    c) R3 jelentése hidrogénatom vagy (Cf-C4)-alkilcsoport,
    d) R4 és R5 jelentése azonos vagy eltérő, és hidrogén- atom vagy (¢^-04) -alkilcsoport lehet,
    e) R6 jelentése hidrogénatom, (C1-C4)-alkilcsoport, fenil- vagy 4-tolilesöpört;
    f) R14 jelentése -COOH, -PO3H2, -SO3H vagy 5-tetrazolil- csoport;
    g) A jelentése fenilcsoport vagy 8-10 gyürüatomos anellált heterociklus, amelynek legfeljebb 9 szénatomja van, és A lehet halogénatommal, nitro-, ciano-, fenil-, -S(O)rR^ és/vagy -COOR3 csoporttal legfeljebb kétszeresen, azonosan vagy eltérően szubsztituált;
    h) B jelentése 0, NH vagy S, i) L jelentése -CH2-, j) r jelentése 0, 1 vagy 2, k) q értéke 0,
    •9 · * • ··& · • * · · • · v« · <»
    l) T jelentése vegyi kötés,
    m) m értéke 0, 1, 2 vagy 3 és
    n) értéke 1, 2 vagy 3, mig X, Y és Z jelentése az 1. igénypontban megadott.
    6. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy, az 1-5. igénypontok bármelyike szerint előállított (I) általános vegyületet vagy fiziológiailag elviselhető sóját a gyógyszergyártásban szokásos hordozókkal és egyéb segédanyagokkal összekeverjük és gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
HU913583A 1990-11-16 1991-11-15 Process for producing substituted imidazoles and pharmaceutical compositions containing them HUT59673A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4036645A DE4036645A1 (de) 1990-11-16 1990-11-16 Substituierte azole, verfahren zu deren herstellung, deren enthaltende mittel und deren verwendung

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU913583D0 HU913583D0 (en) 1992-01-28
HUT59673A true HUT59673A (en) 1992-06-29

Family

ID=6418438

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU913583A HUT59673A (en) 1990-11-16 1991-11-15 Process for producing substituted imidazoles and pharmaceutical compositions containing them

Country Status (17)

Country Link
EP (1) EP0485929A1 (hu)
JP (1) JPH04283569A (hu)
KR (1) KR920009802A (hu)
CN (1) CN1061410A (hu)
AU (1) AU8785591A (hu)
BR (1) BR9104948A (hu)
CA (1) CA2055636A1 (hu)
CS (1) CS347091A3 (hu)
DE (1) DE4036645A1 (hu)
FI (1) FI915381A (hu)
HU (1) HUT59673A (hu)
IE (1) IE913991A1 (hu)
IL (1) IL100058A0 (hu)
MX (1) MX9102098A (hu)
NO (1) NO914481L (hu)
PT (1) PT99521A (hu)
ZA (1) ZA919059B (hu)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4036706A1 (de) * 1990-11-17 1992-05-21 Hoechst Ag Verfahren zur behandlung der cardialen sowie der vasculaeren hypertrophie und hyperplasie
US5616599A (en) * 1991-02-21 1997-04-01 Sankyo Company, Limited Angiotensin II antagosist 1-biphenylmethylimidazole compounds and their therapeutic use
DE4200954A1 (de) * 1991-04-26 1992-10-29 Bayer Ag Heterocyclisch substituierte phenylessigsaeurederivate
DE4309968A1 (de) * 1993-03-26 1994-09-29 Bayer Ag Phenylglycinamide von heterocyclisch substituierten Phenylessigsäurederivaten
JP3501484B2 (ja) * 1992-12-17 2004-03-02 三共株式会社 ビフェニル誘導体
US5300668A (en) * 1993-03-10 1994-04-05 Pfizer Inc. Certain esters of 1-(4-X-methylphenyl)cyclopent-3-ene-1-carboxylic acid, wherein X is a trialkylsilyloxy, bromo or hydroxy group, as intermediates
DE19645313A1 (de) 1996-11-04 1998-05-07 Basf Ag Substituierte 3-Benzylpyrazole
SE9903028D0 (sv) 1999-08-27 1999-08-27 Astra Ab New use
PE20070404A1 (es) 2005-07-29 2007-05-10 Wyeth Corp Compuestos derivados de cianopirrol-sulfonamida como moduladores del receptor de progesterona
PE20070182A1 (es) 2005-07-29 2007-03-06 Wyeth Corp Derivados cianopirrol-fenil amida como moduladores del receptor de progesterona
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
ES2559319T3 (es) 2007-06-04 2016-02-11 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonistas de guanilato cliclasa útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamación, cáncer y otros trastornos
JP2011522828A (ja) 2008-06-04 2011-08-04 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 胃腸障害、炎症、癌、およびその他の障害の治療のために有用なグアニル酸シクラーゼのアゴニスト
WO2010009319A2 (en) 2008-07-16 2010-01-21 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
EP2968439A2 (en) 2013-03-15 2016-01-20 Synergy Pharmaceuticals Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
US9708367B2 (en) 2013-03-15 2017-07-18 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
PT3004138T (pt) 2013-06-05 2024-06-18 Bausch Health Ireland Ltd Agonistas ultrapuros de guanilato ciclase c, método de produção e utilização dos mesmos
WO2023274257A1 (zh) * 2021-07-01 2023-01-05 诸葛国琴 一种咪唑类化合物、其中间体及应用

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL86134A (en) * 1987-05-02 1993-06-10 Basf Ag N-substituted azoles, their manufacture and their use as pesticides and compositions containing them
CA1338238C (en) * 1988-01-07 1996-04-09 David John Carini Angiotensin ii receptor blocking imidazoles and combinations thereof with diuretics and nsaids

Also Published As

Publication number Publication date
CS347091A3 (en) 1992-06-17
MX9102098A (es) 1992-07-08
JPH04283569A (ja) 1992-10-08
CA2055636A1 (en) 1992-05-17
PT99521A (pt) 1992-09-30
FI915381A0 (fi) 1991-11-14
CN1061410A (zh) 1992-05-27
AU8785591A (en) 1992-05-21
KR920009802A (ko) 1992-06-25
HU913583D0 (en) 1992-01-28
DE4036645A1 (de) 1992-05-21
FI915381A (fi) 1992-05-17
NO914481L (no) 1992-05-18
NO914481D0 (no) 1991-11-15
EP0485929A1 (de) 1992-05-20
IL100058A0 (en) 1992-08-18
IE913991A1 (en) 1992-05-20
ZA919059B (en) 1992-07-29
BR9104948A (pt) 1992-06-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HUT59673A (en) Process for producing substituted imidazoles and pharmaceutical compositions containing them
JP3212036B2 (ja) 置換アゾール、その製造方法およびその含有組成物
FI114983B (fi) Menetelmä bentsimidatsoli-7-karboksylaatin C-tyyppiä olevan kiteen valmistamiseksi
US5322950A (en) Imidazole with angiotensin II antagonist properties
EP1828143B1 (en) 2-(phenyl or heterocyclic)-1h-phenantrho[9,10-d]imidazoles as mpges-1 inhibitors
JP2892838B2 (ja) アンジオテンシン▲ｉｉ▼受容体拮抗薬としてのイミダゾールカルボン酸のプロドラッグ
JPH04234388A (ja) 置換されたアゾール、その製造方法およびその用途
JPH04308587A (ja) イミダゾ−ル誘導体およびその製法
JPH0680666A (ja) アンギオテンシンｉｉ拮抗剤
US5587390A (en) Imidazole derivatives having a II antagonist activity
SK10694A3 (en) Compounds having angiotensine ii antagonistic activity
US5187271A (en) N-substituted (α-imidazolyl-toluyl) pyrrole compounds for treatment of circulatory disorders
JPH0616646A (ja) 置換されたフエニルアセトアミド類
SK297692A3 (en) Imidazolylpropene acid substituted derivatives
US5389661A (en) Imidazole and 1,2,4-triazole derivatives with angiotensin II antagonist properties
EP2139489A2 (en) Mineralocorticoid receptor modulators
EP0501269A1 (en) Imidazole and benzimidazole derivatives
JPH0656795A (ja) イミダゾリル−置換フエニルアセトアミド類
US5451597A (en) Treatment of circulatory disorders using n-substituted (α-imidazolyl-toluyl) pyrrole angiotensin II antagonists
KR19990087130A (ko) 알레르기성 질환의 치료에 유용한 신규한 치환된 n-메틸-n-(4-(4-(1h-벤즈이미다졸-2-일)［1,4］디아제판-1-일)-2-(아릴)부틸)벤즈아미드
AU669736B2 (en) Benzimidazoles
RU2098411C1 (ru) Производные пиримидина, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе
HU218201B (hu) Eljárás angiotenzin II receptor blokkoló imidazol-származékok, valamint ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
JPH0625231A (ja) イソインダゾール誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
DFA9 Temporary protection cancelled due to abandonment