HU229552B1

HU229552B1 - Pharmaceutical composition containing mixture of organic compounds for the treatment of air way diseases

Info

Publication number: HU229552B1
Application number: HU0302571A
Authority: HU
Inventors: Bernard Cuenoud; Robin Alec Fairhurst; Nicholas Lowther
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 2000-12-04
Filing date: 2001-12-03
Publication date: 2014-01-28
Also published as: US20060052352A1; CY1106727T1; CA2427282A1; IL155709A; WO2002045703A3; IL155709A0; US6800643B2; US7008951B2; ES2284732T3; MXPA03004976A; KR100523541B1; DE60128258D1; US20120108555A1; ATE361077T1; US20100068288A1; EP1341542B1; ECSP034620A; HUP0302571A3; EP1341542A2; SK6502003A3

Description

A találmány tárgyát szerves vegyületek, és ezek gyógyszerkészítményként való alkalmazása képezik, legfőképpen gyulladásos és obstruktiv légúti megbetegedések kezelésére.

Egyrészt az alábbi találmány tartalmazza, együtt vagy külön az (Aj egy szabad vagy gyógyszerészetileg tolerálható sö vagy szolvát formájának és egy (B5 kerti.ko-szteroidnak a keverékét, szimultán,. sorozatos vagy szeparált adagolásra gyulladásos vagy obstruktiv légúti megbetegedések kezelésére.

.Másrészt a jelen találmány tárgya gyulladásos vagy obstruktiv légúti megbetegedések kezelésének módszere, amely magába foglalja az ilyen jellegű kezelést igénylő alanyoknak a fentiekben definiált (A) és (B) komponensek effektív mennyiségeinek adagolását.

Az alábbi találmány egy további tárgya egy gyógyszerészeti keverék, amely a fentiekben definiált (A) és (Bi komponensek egy effektív .mennyiségéi! keverékét tartalmazza, opcionálisan együtt alkalmazva legalább egy gyógyszerészetileg hordozóvá1.

A találmány további tárgya a fentiekben definiált (B) komponensek alkalmazása kombinált (A) es/vagy erániára alkalmazott gyógyszer előállítására, az (A) és ÍB) szimultán, sorozatos vagy szeparált adagolására gyulladásos vagy obstruktiv légúti .ϊ megbetegedések kezelése esetén.

Az T képiek komponenseit szabad vagy só vagy szóivát formában elkészíthetjük (R) -S-benziloxi-ó-oxiranilkarbosztirii 5·, ú-dietillndán-l-llamin-nai való rsagaliatásávsl, amivel ö'-b-eriziloxi-5- [ \R) “2 (5,ú-díetii-indán-z-ilamino! -1-hidroxi-etil 1 -IH~ qun.noiin-2-on-t kapónk, majd az utóbbit egy deprotektálö reakciónak vetjük alá, igy felcseréivé a benzii csoportot egy hidrogénnel, és eredmény képpé,· az 1 képlet szabad, só vagy szolvát formáját kapjuk. A reakciót az alábbi Példákban vagy analóg reakcióknál leírt módszerek használatával végezhetjük. Az |R) -8-benziiozi-5”OXÍraniicarboöztiríl elkészíthető a

W0.95/25104 -ben leírtak szerint. Az 5, ő-dietilindán-z-ilamin elkészíthető ismert módszerek, vagy ezek analógjai szerint, példán! a Példák-ban alább leírtak szerint.

Az I képlet elegyének gyógyszerészetileg tolerálható sói lehetnek savaddlcrós sók, beleértve a szervetlen savak sóit, például hidrogénhaiogenid savakat, úgymint flnorsav, sósav, brómsav vagy hidroikus sav, nitrogénsav, kénsav, foszforsav; és szerves savak úgymint hangyasav, ecetsav, propionsav, vajsav, benzoesav, o-hidroxlbenzossav, p-hiároxibenzoesav, pkiörbenzoesav, difenilaceéát, trífenilacetáf, l-hidroxinaftalin-2-karbonsav, 3-hidroxínaftalfn-z-karbonsav, alifás hidroxisavsk, mint tejsav, citromsav, borkősav vagy aimasav, dikarboxilsavak, mint fumariksav, maleiksav vagy szakozniksav, és szulfonikus savak, mint metánszulfonsav vagy benzénsxuiíonsav, Ezek a sók készülhetnek az 1 képlet vegyületeiböi ismert só-képző eljárások szerint. A gyógyszerészetileg tolerál•X Λ ható .szolvátok általában· hidrátok. Az I képlet szerinti vegyültetek különösen kedvelt formája a ma léét sö.

A íBí kortikosztercid lehet például a 11 képlet szerinti vagy. ennek egy 1,2-dihidro származéka, ahol

R¹ egy Ch-ü^-aikil tetszés szerint szubsztituálva halogénnel (kedvelt módon kiér vagy fluor}, hídrozí-csoporttal, Ci-C«alkoxi-csoporttal, aciiozi- vagy aciitiocsoporttal, vagy R^;‘ egy Cx-C^-alkoxl vagy C;~Ch~alkiItio tetszés szerint szubsztituálva halogénnel, vagy R^x egy 5- vagy 6-tagé heterocíkiütiocsoport, vagy R⁴ egy acíioxí és R⁴ egy hidrogén vagy Ci-C^-aikíl, vagy Rf és R⁴ együtt egy Ili képlet szerinti csoportot jelölnek, ahol R'^J egy Ch~Ch~alkil vagy C₃-C_á-cikloaíkit és Ff egy hidrogén vagy Cí-Cü-sikil, és X¹ és X⁴ mindegyike egymástól, függetlenül hidrogén, klór vagy fluor.

Ch-Ch --aikílként lehet metil, etil, n-propil, izopropil, nbutíi, isobutii, ssc-batil, fcerc-butil csoport.

Ci-C-s -alkoxiként lehet mtsfcoxi, etozí, n-propoxi, isopeopoxí, n-butoxí, isobutoxi, sec-butoxí vagy terő-fantoxi csoport.

Ci.~C,5 -alkiitlóként lehet metiltio, etiitio, n-propilfcio, izopropíltic, n-butiltio, is-o.bufcilt.io, see-faut iitío, fcercbutiitio csoport.

Ha ΡΛ alkoxi-szubsztifcuált Ch.-ek -alkil, az alkoxi csoport lehet például C-> “CgQ-alkilkarboniioxi, pl, acefciloxi, n-propíoniloxi, izopropioniioxi vagy hexadekanoiloxivagy lehet például Cg-Cg-cikloaikilkarboniloxi, pl. cikiohexilkarboniloxi. Ha R- aciltio-szubsztitnált Cü-Ch -alkil, az aciltlo csoport lehet példáéi Cj -Cg-aikilkarbonit io., pl. acetiltio vagy npreproniitie. Ha R¹ 5 vagy 6~os része heterocieiiltio, a heterociklil csoport lehet egy O~heterocikiil csoport, pl. furánon11 csoport.

Ha fd aciloxi, lehet például Cj -Cy-aikiikabboniloxi, pl , acetiioxl, n-propleniloxi, vagy n~but.iroi.loxi, Cg-Cg-cikioalkilkarboniloxi pl,ciklopropilkarboniloxi vagy az 5 vagy 6-os része hetercciclilkarbonileni pl. fureilozl.

Ha R'⁵ egy Ci-C^-alkil, akkor alfa vagy béta konformáoiójú lehet, de a legáltalánosabban az: alfa konformáció^ ű fordul elő.

Mikor p? és R együtt alkotják a Ill-as képlet egy csoportját, P“ mint Cs-Ck-cikloaikii lehet példán! ciklohexil.

Az i-es képlet kortikoszteroídjal és az 1,2-dlhidro származékai bakiaméfaszont, dípropionátot, budezonidot, flntlkazon propíonátot, mometazon furo-átot, cikiszonídot, triamkinolon acetonidot, flunízoiidot, rofieponid paImitatot, botixokort propíonátot és icometazon enbutátet tartalmaznak. A találmány kedvelt kivitelezési formájában a kortikoszteroid (B) bndezonid, fiutikszon propionát vagy m.ometaz-on fúróét»

A gyógyszer vagy a gyógyteészitmény adagolása, a feljebb leírtak szerint, lehet kft;~vai és (Bj-vei keverékként vagy külön, lehetőleg beiégzéssel történik, azaz (A) és (B) vagy a keverek inhalálhaté formában van. A gyógyszer inhalálhatő formája, azaz ÜA) és/vagy (Bj lehet például atomizált, mint ♦1* ♦'♦•X X *

X X χ X >

egy aeroszol, mely tartalmazza az aktív hatóanyagot, vagy (A.) és (B) külön vagy összekeverve egy oldatban vagy -diszperzióban lehet a hajtóanyagban, vagy egy porlasztható elegyét képezve a vizes, szerves vagy vizes/szerves közegben lévő aktív anyagnak. Például a gyógyszer inhalálható formája lehet egy aeroszol, mely tartalmazza az (A) és a (δ) keverékét oldatban, vagy diszpergálva a hajtóanyagban, vagy a kombinációját két aeroszolnak, melyek külön-külön tartalmazzák (A)-t Illetve iEí-t oldatban vagy diszpergálva hajfőanyagban, Másik esetben az inhalálható torma egy porlaszthato elegy, mely tartalmazza az (Aj és a (B; diszperzióját vizes, szerves vagy vizes/szervés közegben, vagy a kombinációja két azonos típusú fázisban díszpergált külön (A)-t és külön (S) ~t tartalmazó oldatnak.

Egy aeroszol vegyületet megfelelően lehet használni úgy, mint a gyógyszer inhalálható formáját, mely a hatóanyagot feloldva, vagy diszpergálva tartalmazza a hajtóanyagban, hajtóanyagként bármely az irodalomban használatos anyag felhasználható. A megfelelő hajtóanyagok közé tartoznak a szénhidrogének, mint az n~propán, n-bntán vagy izobután, vagy kettő ill. több szénhidrogén keverékei, halogénezett szénhidrogének, például klórozott és/vagy fluorozott metán, etán, propán, bután, oiklopropán vagy cíkiobután. ilyen például a dikiörditluormetán {CFG 12}, triklorfluormetán (CECil}, 1, 2-diklor-l,1,2,2 -tetrafluoretán (CFC114) vagy a 1,1,1,2-tetrafiuoretán (HFAIoia) és az 1, 1,1,2,3,3,3-heptafiuorpropán (HFA227), Ili egy vagy több hasonló halogénezett szénhidrogén keveréke. Ahol a hatóanyag benne van a hajfőanyagban, azaz szemcse formában diszpergálva, az aeroszol tartalmazhat még a szakmában ismert kenő és deter6 * * 4

Φ * *** * «Μ .:

gens anyagot, Más megfelelő aeroszol elegyek detergsns mentes vagy lényegében detergens mentes aeroszol komponenseket tartalmaznak, A hajtóanyag tömegnek aax. 5 tomegt-a lehet a .hatóanyag, példáéi 0,0001%-töl 5%-ig, 0.001% -tői 5%.~ig, 0.001%tói 3%~ig, 0.001%-től 2%-ig, 0.001%-tól 1%-ig, 0.001%-tói 0.1%-ig, vagy 0.001%-től 0,01%-ig, Ahol használnak kenőanyagot vagy de-tergenst az az aeroszol elegynek 0.5-5%-a lehet, Az aeroszol maximum 30%~ban tartalmazhat segéd oldószert, pl. etanoit, kü-iönösen a szigorúan, kimért inhalációs adagokban. A.z aeroszol tartalmazhat még továbbá térfogatnövelő ágenst, példán! cuk-rot, úgy,· mint iaktó-zt, répacukrot, dextrózt, mannát olt, szo-r--bito.lt maximum 20, általában O.öOl-l m/má-ban,

Egy másik alakja a találmánynak az ínhalálhato száraz por, azaz {&} és/vagy (δ) jelen van egy száraz porban finoman diszpergálva legalább egy, gyógyszerészetiieg alkalmas hordozóén yaggal, mely ül, melyek gyógyszerészetileg elfogadottak.

Általában az hordozóanyagot díszacharidok, arabinóz, gluk eddig ismert anyagok közül választják ki a pl, szacharidokat, úgymint monoszacharidok, poiiszacharidok, Cukoralkoholokat, úgymint, íz, fraktéz, ribéz, mannóz, szacharóz, trehaiöz.

iaktöz, maltőz, keményítő, dextrán, mannától vagy szerbitől. Különlegesen kedvelt hordozóanyag a lakhoz. A száraz port kapszulákba, pl. zselatin, vagy műanyag kapszulákba, vagy alumániám, ül. műanyag baborékcsomagoiásba zárják. Az adagolás lehet egyszeri vagy többszeri, de a leghasználatosabb adagolás az, amikor az (A· és/vagy (B) a hordozóanyaggal együtt kapszu-

Iánként 5-50	mg száraz port	tesz	ki .	Másik lehetőség, hogy a
száraz por	egy tartályban	van,	eiy	mű11 i-dő z i s inha1ác iő s
rendszerben,	mely adagonként	3-25	mg s	záraz port szállít,

A gyógyszer végső szetncsés formájában és az aeroszol elegyben, ahol a hatóanyag szemcsés formában van jelen, a hatóanyag szemoseátméröje maximum 10 pm,· például 0.1 - 5 pm, de általában 1-5 pm. A szeme sehordozó, ha jelen van, maximális szemcsőátmérője maximum 300 pm, de általában maximum 2:12 pm, és a fő szemoseátméröje 40-100 pm, pl. 50 - 70 um. A hatóanyag szemosemérete, ill. a hordozó szeme se átmérő j e a száraz por elegyben különböző konvencionális módszerekkel lecsökkenthető a. kívánt mértékig, pl. őrléssel légsngárma lomban, golyósmalomban vagy rezgőmalomban, szitálással, mikrccsapadékkal, porlaszfcásos szárítással, fagyasztva szárítással vagy kontrollált kristályos!fással oldatból, vagy szuperkritikus közegből.

A gyógyszer adagolása egy inhaiáciős szerkezettel történik, mely szerkezeteket a tudomány elég jól ismeri. Eszerint, a találmány biztosit egy gyógyhatású készítményt, mely tartalmaz egy gyógyszert vagy gyógyszer elegyet, ahogy az előbb említettük inhalálható formában és egy vagy több lehetséges inhaiáciős szerkezetet. A továbbiakban a találmány biztosít egy inhaiáciős szerkezetet, vagy egy csomagot kettő vagy több ilyen eszközzel, tartalmaz egy gyógyszert vagy gyógyszer-elegyet, amint az előbb leírtuk, inhalálható formában, amint az előbb leírtuk.

Ha az inhalálható formája a hatóanyagnak aeroszol elégyben van, az inhaiáciős szerkezet lehet egy fiola egy szeleppel ellátott adagoló szerkezettel, mely adagolással 10-100 pl, pl.

4*W

*·

25-50 μΐ elegyet lehet adagolni, e szerkezetet dózisadagolóinhalálőkészüléknek hívják. Megfelelő, hasonló aeroszol fiolákat és nyomás alatt levő, aeroszolt tartalmazó folyamatokat az inhaiáciős terápiában jártasak jói ismernek. Például, egy aeroszol elegyet adagolni lehet bevont tartályból, például az EP-.A-0642292~ban leírtak szerint. Ha az inhalálható alakja a hatóanyagnak porlasztható, vizes, szerves vagy vizes /s zerves diszperzió, az inhaiáciős szerkezet lehet egy ismert porlasztó, például egy hagyományos pneumatikus porlasztó, vagy iégsugár porlasztó, vagy ultrahangos porlasztó, mely tartalmazhat például 1-50 ml, átlagosan 1-10 mi diszperziót; vagy kézi tart ásó porlasztó. Néha szükséges a finom köd vagy spray inhalálókészülék, például egy elektronikusan vezérelt készülék, mint egy AERx {Aradigm, US), vagy Aerodose '(Aerogén), vagy mechanikus szerkezet, mint a RESPTMAT (Boehringer Ingeibeim) porlasztó, mely sokkal kisebb térfogatot képes pórias ztani, pl. 10-100 μΐ, mint a hagyományos porlasztók. Ha a hatóanyag- inhalálható formája a végső szemcsés alakban van, az inhaiáciős szerkezet lehet például egy száraz por inhaiáciős^ szerkezet adaptálva, hogy eljuttassa a száraz port a kapszulából vagy a buborékcsomagoiásból, mely egy dózisban tartalmazhatja a száraz port, mely (A) és/vagy <S;~ból áll, vagy multi-dózis száraz por inhaláció {MDPI-) szerkezet adaptálva, például, 3-25 mg száraz por eljuttatására, mely tartalmazza az (A;-t és/vagy (B)~t nyomásonként. Megfelelő, hasonló száraz por inhalációe szerkezetek jói ismertek. Például, egy megfelelő száraz por inhaiáciős szerkezet tokba zárt formában az US39917G1-ben, míg a megfelelő MDPI módszer a WO97/20589-ben került leírásra.

♦ le-jje* 4 d'M' «

> *#X· * Μ» $* * « *

*4x

A találmány gyógyszere egy gyógyszerkészítmény, mely tartalmazza (A? ahogy előbb leírtuk és íB} keverékét, együtt leualább agy gyógyszerészetilég elfogadott hordozóval, amint azt az előbb leírtuk.

Az jé; és a szteroíd CB) mólaránya általában 100:1 aránytól 1:300-ig terjedhet, például S0:1-től 1:100-ig, vagy 20:1-től 1:50-ig, gyakran 10:1-től 1:20-ig, még gyakrabban 5:1-től 1. :10- ig, 3:l~tői 1:7-ig, vagy 2:1-től 1:2-ig. Az (A) vegyületet és a (B) szféráidét küiön-külen adagolva ugyanezek az arányok,.

Az (A) vegyület megfelelő napi adagja különösen maisát só formájában indáiéivá 20 pg-tői 2000 pg-ig, például 20-tól 1500 pg-ig, 2'0-tó-i 1000 pg-ig, gyakran 50-től 800 pg-ig, például

100-tól 600 pg-ig vagy 100-tőI 500 pg-ig lehet. Egy megfelelő napi szteroid (B) adag inhaiáciös adagja 20 pg-tól 5000 pg-ig, például 20-től 4-000 pg-ig 50-től 3000 pg-ig 50-től 2000 pg-ig, 50-től 1000 pg-ig, 50-tői 5Ct pg-ig, 50-től 400 pg-ig, 50-töl 30ö pg-ig, 50-től 200 pg-ig vagy 50-től 100 pg-ig lehet. Ha ÍB) budesonide, ekkor a megfelelő napi adagolás 25-től 4800 μ g~.ig, például 25-tól 4000 pg-ig, 25-től 8200 pg-ig, 25-től 2400 pg-ig, 25-téi 1000 pg-ig, 50-től 4800 pg-ig, 50-től 4000 pg-ig, 50-től 8200 pg-ig, 50-töl 2400 pg-ig, 50-töl 1600 pg-

ig,	100-tői *	000 pg-ig, 100-töl 3200 pg-ig, 100-től 2400 pg-
lg,	100-tői I	600 pg-ig, 100-töl 800 pg-ig,	100-tól	4 00	pg -ig.
200	-töl 4 000:	pg-ig, 200-től 1600 pg-ig,	200-től	800	pg-ig,
20C	-tő! 400	pg-ig, lOO-től 1600 pg-ig	lehet.	Ha	a (B:

mometasone furoát, a megfelelő napi adagolása 50 pg-től 2000 μ g-ig, például 100-töl 200 pg-ig, lOO-től 1600 pg-íg, 100-tői 1000 pg-íg vagy IQö-tói 600 pg-ig, gyakran 200-töl 500 pg-ig, például 200-tól 400 pg-ig. Ha (B) fluticasone propionát, a megfelelő napi Inhaláciős adagolása 25 pg-től 2000 pg-ig, például 25-tői 1500 pg-íg, 25-tői 1000 pg-ig, 25-től 500 pg-íg, 25-től 250 pg-íg, 100-tői 1500 pg-íg, 100-től 1000 pg-íg, 100től 500 pg-íg, 100-tól 250 pg-ig, 200-től 1500 pg-ig, 200-tól 1000 pg-ig. 200-től 500 pg-lg, leggyakrabban lOO-től 1000 pgig lehat.

Az {&} vegyület megfelelő adagja különösen maleát só formájában. inhaiálva 20 pg-től 2000: pg-ig, például 20-től 1500 pgig, 20-iöl 1000 pg-ig, gyakran 50-től 800 pg-ig, 50~től 600 μ g-ig, 50—tői 500 pg-ig lehet. A budssoníde mefelelő dózisa 25 pg-től 2400 pg-ig, 50-től 2400 pg-ig, SO-től 2000 pg-ig, 50tői 1600 pg-ig, 50-től 600 pg-ig, 50-től 400 pg-ig, 50-től 200 pg-ig, 100-től 1600 pg-ig, 100-től 800 pg-ig, 100-tól 400 pgig, 100-től 200 pg-ig, 200-tól 1600 pg-ig, 200-töl 1600 pg-ig, 200-től 800 pg-ig, 200-től 400^: pg-ig, leggyakrabban 100-től

400 pg-ig lehet. A memetasone furoát me felelő- dózisa 25 pg-től 2000 pg-ig, 50~től 1500 pg-ig, 50-től 1000 pg-ig, 50-től 800 p g-ig, 50-től 400 pg-ig, 50-től 200 pg-ig, 50-től 100 pg-ig, 100-től 800 pg-íg, 100-től 400 pg-ig vagy 100-tőI 200 pg-ig, leggyakrabban 100-től 400 pg-ig lehet. A fluticasone proplonate megfelelő inhaláciős adagja 25 pg-től 1000 pg-ig, például 25-tői 500 pg-ig, 25-től 250 pg-ig, 25-tői 200 pg-ig, 50-tői 100Ό pg-ig, 50-töl 500 pg-íg, 50-től 250 pg-íg, 50-től 200 pg-ig, 100-tőI 1000 pg-ig, 100-tól 500 pg-ig, 100-töl 250 η

pg-íg, 100-tól 200 ug-ig, 150-től 500 pg~ig vagy 150-töl £50 μ g-zg, leggyakrabban 100-től 500 pg-ig lehat, Ezek a oozrsok napi egy vagy kettő alkalommal szedhetők be az előbb leírt napi adagoktól függően. A pontos egység és napr aoag természetesen függ a kezelés körülményeitől, a betegtől és az ínhaláoió raödjától.

A találmány egyik kedvelt formájában a találmány gyógyszere egy gyógyszerészeti elegy, mely egy száraz por egy kapszulába csomagolva, s tartalma egy dózis (A) és 18), például az inkáiéi ható formája egy egyszerű kapszula inhalálókészülék, a kapszula megfelelően tartalmaz egy adag iA}~t, pl, az előbb leírt adagban, és agy adag pl. az előbb leirt adagban, és egy gyógyszerészetilég elfogadott hordozóanyagot pl. amilyet az előbb leírtunk, olyan mennyiségben, hogy a kapszula teljes mennyiségét szállítsa 5 és 50 mg között, például 5 mg, 10 rag, 15 rag, £0 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 rag, 45 rag, 50 mg.

A találmány egyik másik kedveit formájában a találmány gyógyszere egy gyógyszerészeti elegy, mely egy száraz por és adagolása egy multi-dózis száraz por inhalátor tartály, adaptálva a szállításra, például 3-25 mg száraz port tartalmaz egy adag (A) és ÍB) működésenként, például ha (A) maisát só formában van, a por tartalmaz tömegre vonatkoztatva 20-2000 részt, például 60-1000 részt, 100-500 részt, vagy 100-300 részt (A)-bői; 25-800 részt, pl, 25-500 részt,. 50-400 részt vagy 100-400 részt (8)-bel; és 2000-25000 részt, pl, 400015000 feszt vagy 4000-10000 részt az előbbiekben leírt gyögyszerészetíleg elfogadott hordozóból.

i2 « · * *

Φ ·> Λ

A találmány további kedvelt formájában a találmány gyógyszere egy gyógyszerészeti elegy, mely egy (Aj-t es {ó)-t az előbb említett arányban tartalmazó aeroszol, mely egy előbb említett hajtóanyagot tartalmaz alkalmasint együtt felületaktív anyaggal, és/vagy térfogatnövelö anyaggal vagy segédoidészerrei, úgymint etanollal, amint azt előbb leírtuk. Adagolása pontos mennyiség adagolásra alkalmas inhalátorral történik, mely alkalmas egységnyi (A) és (Bj vegyületet tartalmazó aeroszol szállítására, vagy ismert frakciójú (A) ill. (Bj menynylség szállítására használatonként. így, ha például az inhalátor (A)-bői és (Bj-ből fele mennyiséget juttat el használatonként, a szükséges mennyiség eléréséhez kétszer kell használni, az inhalátort.

A fentieket figyelembe véve, a találmány egy gyógyszer csomagot biztosit, ahogy előbb említettük (A) és (Bj vegyületet tartalmaz szétválasztott dézisegységek formájában, fent említett formákban az adagolásnak megfelelően tartalmazva az (A) es (Bi vegyületeket. Ez a kiszerelés biztosít a továbbiakban egy vagy több inhaláoiós szerkezetet (A) és (B) adagolására- Például a kiszerelés tartalmazhat egy vagy több száraz por inhalácios módszert száraz porszáliitásra adaptálva kapszulából, íil. egy-egy dózis egységet (A)-bél és (Bj-ből tartalmazó száraz porral töltött kapszulát. Másik esetben a kiszerelés tartalmazhat egy műltí-dózis száraz por inhalácios módszert, mely egy-egy tartályból áll, és (A) Ül. (B; anyagot tartalmazó száraz port tárol- További példa, hogy a csomag tartalmazhat egy pontosan kimért dózis inhalátort melyben (A) vegyületet '.magába foglaló aeroszol van hajtóanyaggal, es egy pontosan kimért dózis inhalátort melyben íB) vegyületet magéba foglaló aeroszol van hajtóanyaggal.

A találmány gyógyszerei hatásosak a gyulladásos vagy elzárődásos légúti betegségek kezelésében, nagy hatásosságot mutatva hörgőtágizöként és gyulladáscsökkentőként. Például lehetséges úgy kombinálni a találmány adagolását, hogy a kertikoszteroid adagját csökkentjük a tisztán kortikoszteroid terápiához szükséges szint alá, s így az előfordulható nem kívánt mellékhatásokat minimalizálni tudjak. Lényegében, ezek a kombinációk, különösen ahol (A) és (B) ugyan abban az elegyben vannak, megkönnyítik egy magas gyulladásgát lő hatás elérését, úgy, hogy a szükséges gyuliadásgátlö hatás eléréséhez elegendő kortikoszteroid adagját csökkenthetük, ha az I formulával alkotott keverékét használjuk. Ezáltal csökkentjük a nemkívánatos mellékhatások kockázatát az ismétlődő kitettségtől a sztereód velejárójáig a gyuiradáskezeiésben vagy az elzárődásos légúti betegségekben. Továbbá, a találmány kombinációját használva, különösen olyan elegyeknél, melyekben mind az (.A), mind a (B) jelen van, készíthetők gyorshatású. és hosszú, ideig tartó gyógyszerek. Továbbá, hasonló kombinációt használva a terápiában, olyan gyógyszerek készíthetők, melyek a tüdő funkcióban javulásában szignifikáns fejlődést eredményeznek. Másik aspektusból, a találmány terápiájának kombinálásával olyan gyógyszerek állíthatók ele, melyek hatásos kontrollt biztosítanak az elzárődásos ül. gyulladásos légúti betegségek kezelésénél, vagy ezacerbáciős betegségeknél. További szempontból, olyan eiegyet használva, melyben mind a két (A) és (8) vegyület jelen van, olyan gyógyszereket lehet készíteni, melyek lecsökkentik, vagy feleslegessé teszik a gyorsan ható, életmentő gyógyszerek, úgymint saibutamol vagy terbutaline használatát; igy, az (Ά) és (8) vagyüieteket tartalmazó találmány megkönnyíti légúti elzáródás, vagy gyulladás kezelését egy egyszerű gyógyszerrel.

A találmánnyal végzett gyulladásos vagy elzáródásáé légúti betegségek kezelése lehet tüneti vagy megelőző kezelés. A jelen találmány által alkalmazható gyulladásos, vagy légúti elzárödásos betegségek közé tartozik az asztma bármelyik típusa, vagy a genetikai eredetű intrrnzlk (nem allergiás eredetű:, extrinzik (allergiás) asztma, enyhe lefolyású asztma, közepes asztma, komoly asztma, hörghurutos asztma, előidézett asztma, foglalkozási asztma és bakteriális fertőzés után kijövő asztma. Az asztma kezelése alatt értjük a betegek teljes körű kezelését, pl. a 4-S év alatti, asztmás lélegzés tünettel és diagnosztizált, vagy diagnosztizálható „asztmatikus kisgyermekeket', mint egy új létrehozott beteg kategóriát, melynél mostanában gyakran állapítanak meg korai fázisú asztmát.· (Ezt a különös asztmás állapotot „asztmatikus kisgyermek szind r ómá n a k hívj á k.}

Az asztmás kezelés prof i.lakt ikus hatásossága kézzelfogható lesz szimptomatikus bántalmak, pl. akut asztmatikus vagy hörgő szűkítő bántalmak, számának és súlyosságának csökkenésével, és a tüdő funkció vagy a légúti híperraaktívitás javulásával. Továbbá, kézzeifoghatő, hogy más, szimptomatikus terápiák feltételei csökkenek, pl. szándékos gátlása, vagy megszüntetése a jelentkező szimptomatikus báritalmaknak,- pl - gyulladáscsökkentéssel (pl- kortikoszteroidj vagy hörgőtágitással. rrofzlaktrkus 'haszna az asztmában különlegesen látható hason fekvő „mórning dipping betegeknél.. A „morning dipping egy asztmatikus szindróma, mely jelentkezik az asztmás betegek jelentős hányadánál., pl. a reggeli órákban i-6 óra között, azaz lényegesen eltérd időben az előbb szóba került szimptomatikus asztmás terápiák idegétől.

Mas a találmány által kezelhető gyulladásos vagy obstruktiv légúti betegségek közé tartozik az akut légzési elégtelenség (Áldj, a felnőttkori respirációs disztressz szindróma (ARDS), krónikus obstruktiv tüdőbaj, légút vagy tüdő betegség {COPD, GOAD vagy COLD), krónikus bronchitis és emphysema, bronchiectasis és légúti exacerbácíö hiperreakciö mely más gyógyszerterápiából következik, különösen más ínhalációs- gyógyszerbesápiéból. Hás a találmány által kezelhető gyulladásos vagy obstruktiv légúti betegségek közé tartozik a pneumoconio-sis { egy gyulladásos, általános foglalkozási tüdőbetegség, melyet légúti obstrukelő kísér, lehet krónikus, vagy akut, ismételt porbelégzés okozta tüdő-megbetegedés) vagy egyéb genetikai betegség, pi. az alumínosís, anthraccsis, asbestosis, chaiicosis, ptilosis, siderosis, silicosis, tobacosis és a byssinosi s.

A találmányt a következő Példák illusztrálják, melyekben, ha nincs más említve, a részek tömeg szerint értendők, A példákban az A összetevő megegyezik az 1 formulával ma le át sóformájában,. a Búd bndesonitíot jelent, az FP flutieasone proplonátot, az MF mometasone furoátot és az OA olaj savat (detergens) .

P réparácxós Példák

Az Χ-3-kloro-X-(3,4-dietllfenil)-1-propanon előállítása

1, 2-Dietilbenzolt (1Ö-.9 g, 74.6 nool} és propionli kloriöot (9.7 g, 74.6 romol} csepegtetünk. AlClg -ra (22.3 g, 167,8 mmol) cltrometánban (75 mL) 30 percen keresztül. A reakcióelegyet 2 órán át keverjük szobahőmérsékleten, miután 70 g jeget és 14 ml tömény kensavat adunk, hozzá. A vizes fázist éterrel extránál jak, a szerves fázist 2b HCl-val és telített NaCl oldattal, A szerves fázist tovább kezeljük aktív szénnel, magnéziumszoltáttal, szűrjük, és az oldószert vákuummal eltávolítjuk. IH-ílkR (CDClg) ppm: 7.8 Í1H, s, Ar) ; ?.7 (lü, d, Ar) ; 7.2 ;lü, d, Ar) ; 3.9 (20, t, CHg); 3.4 (2H, t, Cü₂); 2.6 (4K, g, CH₂CHg); 1.2 (vb, m, CHg),

- 5,6-dietil-indan-l-on előállítása

3-kiór-l-(3, 4-dietilfenil)-1-propanont (15.5 gj 66 ml koncentrált kénsavban feloldjuk és 4 órán át 9G'³C-on. tartjuk, A reakcióelegyet 70 g jég hozzáadásával hötjük, és a vizes fázist toiuoilal kétszer kiextraháljuk. A szerves hártyát szódabikarbónával mossuk, telített daCi oldatot adunk hozzá, és aktív szénnel valamint magnézium-szulfáttal kezeljük. Szűrés után az oldószert vákuummal eltávolítjuk, A terméket krom.at.o~ gráfiával (sziilika kolonna, hexán./ etilacetát 10:: 1) tovább tisztítjuk, hexánban fcíkristályosítjuk,

1Η-ΝΜΗ * * » * ♦« « > v ♦ * X < * V

V X X * > ,< M * ♦ * * -fc»X ♦ X -»

XX « ♦ # * < » Μ _v (CDC13) ppm; 7.6 UH, s, Ar) ; 7.3 (IH, d, Ar) ; 3.1 (2H, ia, CH2) ; 2.7 UH, m, GH2+ŰH2CH3·) ; 1 - a Úti, nt, Cná) .

3-5, 6-Dietíi- indán-l_r 2-dione 2-oxlme. előállítása

5, 6-dietil-indán- 1-ont (5 g, 26 mmol) metanolban (75 mű) 40 ~'C-ra fűtjük, n-butil nitritet (3.0 g, 28.6 mmol) csepegtetünk rá, mely után tömény HCl-at (1.25mL) adunk hozzá. 1 óra múltán a reakciót .szobahőmérsékletre hütjük, és a kiülepített, terméket átszűrjük, jéghideg metanollal mossuk és szárítjuk.

1H-NMR (d6-DHSOí ppm: 12.6 (IH, s, OH); 7.4 (IH, s, Ar) ; 7.3 UH, d, Ar) ; 3,6 (ΞΗ, s, CH2) ; 2.6 (4H, m, CH2CH3); 1.1 (6H, m, CH3) ,

4_-5, 6-Dle ti l-indán-2-ylamine: hydrochloride előállítása

5, 6-Dietil-zndán-l, 2-dione 2-oximot (4.5 g) adunk hozzá ecetsav (150 ml), és tömény .kénsav (4.5 .ml) elegyéhez. Pd/C 5% -ot (1.5 g) adunk as elegyhez, melyet nitrogénnel, gázment észtünk, és 5 órán át. hidrogénezünk. A katalizátort ezután szűréssel eltávolítjuk, majd 4M NaöH-da.1 a pH-t 10-re állítjuk, az oldatot pedig kloroformmal extraháljuk, A szerves fázist magnézium szulfáttal szárítjuk, az oldószert pedig vákuummal eltávolítjuk. A csapadékot minimális mennyiségű éterben vísszaoldjuk, és HCl telített étert adunk hozzá. A fehér üledéket leszűrjük, és szárítjuk az 5, 6~-áiethiI-indán~2~ ylamine HCl sójának megjelenéséig.

IH-üMH (dÓ-DMSO) ppm; 8,7 (3Η, bd s, HH3); 7,3 (2H, s, Ar) ;

4.2 (IH, bd s, CH: ; 3.3 (2H, dd, CH2); 3.3 (2H, dd, €H2); 2,8

Λ A A ♦ «♦* * *- » * * ♦♦ * « «$> X· **4> « V £ (4Η, q, CH2C.03) ; 1.4 ÍSH, t, CH3) .

- 8 -benz.ilox1-5- ( (R.) ~2~ {5, e-dietil-indán-Z-ylaminol-lhídro xí-éti 1.j -1H~ qnlnolln-2-on előállítása

CR)-3“benziloxi~5-oxíranílcarbostiríl {5.00 g) és 5,5cUetilind.an~2-ylamine <3.87 g) oldatát n-feutanolban 4 órán át 110°C-on tartjuk. Lehűtjük szobahőmérsékletre, majd toluolt adunk hozzá és a szerves fázist vízzel mossuk {3 X 25 ml), szillikagél kromatográfiás kolonnába töltjük és tolnoilal, majd egy fcoluoi: etanol: etilacetát: cc. ammónia (45:10:45:2.) keverékkel mossuk, a címben szereplő vegyület megjelenéséig.

- A__________vegyület: 5~{<R)-2-(5,ő-díetll-lndán-z-ylamino;-1nyórexv-etíl)-8-hidroxí-IH-gulnoiin-z-on maleafe előállítása

8'~ben'zíloxi-5~ [ (R) -2- (5, 6-dietí l-índán-2-ylami.noi-I -hidroxíetil]~lH~ qoinoiin~2~ont (360 mg) 10 ml metanolban feloldjuk, majd katalitikus mennyiségű 10% palládiumot tartalmazó aktív szenet adunk hozzá, és az oldatot hidrogén atmoszféra alá helyezzük. A reakció TLC-vei, 4 óra elteltével fejeződik be. A katalizátort szűréssel, az oldószert vákuummal távolítjak el. A terméket ízopropanolba tesszük, és maleic savat adunk az oldathoz. A kívánt terméket etanolbói történd kikristályosítussal kapjuk meg. TLC (szillíka, diklormetán/ metanol 10:1 Rf

0.05). SSeMS m/e 393 (MR-;-).

Példák 1-tO

Zselatin kapszulákat alkalmazunk inhaláció kapszulaként,

	* * * « * Χ.χ x »«X x * *« X ♦ XXX « X X φ ΧΧΦ» Φ*» <- ««·
OS39S1761-ben leírtak szerint. Mindegyik kapsz	:ala tartalmazza
a száraz port, mely az A Összetevőből és bude	sonidből áll, a
fő szemcseátmérője 1-5 gm_f a lakkoz monohidrát	s z emcse á tmé r őj e
nem több, mint 212 gm. A. mennyi cége két az	alábbi táblázat
matatja:

Példa A elegy MF	Zcl KtO Z
(rész) (rész)	(rész)
1 20 10.0.	19380
2 43 100	108 60
3 60 100	19820
4 100 100	19800
ö 120 100	19780
6 140 100	19760
7 Ι fifí Ί nn	19740
8 ISO 100	19720
9 200 100	19700
Ί θ / '7 Λ Ί A A	19 6 8 0
11 24 0^ 100	19660
12 300^: 100	1 9 6 0 0
13 500^ 100	19400
14 1000 100	18900
15 2000 löö	17900
16 20 100	24880
17 4 0 5 0 rí -^L ' •A· XV V	24860
15 30 100:	24820
19 100: _lö0	24800
20 120^: 100^:	24 780
21 HO 100	24760

> W * * » * « ¢, v » * * * ,» ♦ * * « * V tk ♦♦♦>»♦ w- ψ »♦*< X·** * >«- *»J,

22 160 100	A / t Z Γ5
23 ISO 100	24 720
24 200 100	9 á? η n
25 220 100	24 680
2 0 24 0 4- 0 0	24660
2 Ί 313 Q 100	24600
23 500 100	24400
20 1000 100	'“i ·—. z\ A f\ X V O?^:'. U
.$ ;}· ziw λ u u	22000
Λ-< .Λ ‘v Λ 2v Z.V'J	14780
32 40 200	147 60
33 80 200	η _ζ·γ -? ó .···. X ?' <2 V
·',> ..< ·» Aj fy f\(\	14700
35 120 200	14680
36 140 200	14 660
i cn '>cn	··< Λ .·« ,·\ 1 4 0 U
38 180 200	1 Ό¹ X !'
30 200 200	14 600
40 220 200	14580
,,Λ 0 9 <1 '> {‘1 ÍV	1 4 5 6 0
Λ > ί A ív ί r\ /\ ^:'i v V ó’Jv	14500
	14300
4 4 1000 200;	13800
45 2000 200	12800
λ X Ο·Λ '·;·Λ A Ό- xo v Z. V </	24 780
n .· 4v zíjO	24760
48 80 200	24720
4 9 100 200	24700
50 120 200	24680

V >

5 i	150
52	160
53	180
54	200
55	220
56	24 0
57	300
56	500'
59	1000
60'	2000

200	24660
200	24640
200	24 620
200	24 600
200	24580
2 00	24560
200	24500
200	24300
200	23600
200	22800

Példák 61-90

Az .1-60 példákat ismételjük meg, de a budezonidot mometaszon furetáttal helyettesítjük, és az alábbi táblázatban megadott mennyiségeket alkalmazzuk:

eida	A elegy	MF	laktóz
	(rész)	(rész)	(rész)
61	20	100	24880
62	40	100	24860
63	80	100	24620:
64	100	100	24800
65	120	100	24780:
6 6	140	100	24760
67	160	100	24740
68	180	100:	24 7 20
69	200	100	24700
7 0	220	1.00	24 680

» ·* * * *

Ο * * <. < φ » X χ 4 * * ♦♦♦λ Φ « >

**·*·* *·*» ♦ *Φ Α>

*? g .·' 1. 7 b·'	240 300	100 100	24 660 24 600
73	SÖO	100	24400
74	1000	100	23900
75	2000	180	22900
oo	2 0	200	14730
7 7	4 0^	200	14760
73	80	203	14 720
7 9	10 Q:	200	14700
53	1:20	200	14 680
31	140	200	14660
82	163	200	14 640
33	180	200	14620
84	203	200	14 600
0 e	220	200	14530
b b	240	200	14560
97	300	200	14500
83	580	200	14 300
89	1008	z 01-^:	13800
90	2000	200	1.2800

Példák .91-135

A 710 97/2 0.58 A-ban leírt multidózisos inhalálő tartályában alkalmazott. szállításra alkalmas száraz por az A elegy és flutíkanóz propionát --melyet 1-5 pm-es részecskéétmérő hűre daráltunk- és 212 μκι alatti részeeskeméretü. laktóz monohidrát elegyítésével készíthető, a mennyiségek az alábbi táblázatban lárhatéa ki

23	**** -» < ·» « · » _Α. « « « « » * » <· Sf ί> ♦♦♦ * - χ ♦··«· <* * y* ν»·»

Példa A elegy F?	laktőz
(rész) írész:
91 20 100	4880
92 40 100	48 80
93 00 100	4820
94 100 100	gt 0 V V
95 120 100	/· ü n s . V
95 140 100	4 7 60
97 ISO 1ÖŐ	47 40
98 ISO 100	4 720
99 200 100	4700
löö 220 100	4 680
X V 1- ‘i V X.V V	4 660
102 300 100	4 600
103 500 100^	4 4 00
104 10öö^: 100^:	3900
105 2000 100	? 9 e g c.. .-· v
100 20 200:	97 80
107 4 0 200:	97 60
108 8 0 200	9720
109 100 200	97 00
110 120 200	9680
111 140 200	9660
112 160 200	9640
113 ISO 200	9620
114 200 200	9 6 00

220 200 9580

240 200 9560

11? 118	300 500	200 200	9500 9300
119	1000	200	8800
120	2000	200	7300
121	20	250	147 30
122	4 0	250	14710-
123	8 0	250	14670
1.24	100	£50	14 650
12 3	120	250	14 630
12 6	140:	250	14610
127	160	250	14 590
128	180	250	14570
129	200	250	14 550
130	220	250	14530
131	240	250	14 510
132	300	250	14450
1 'J s J. V..'	500	250	14250
134	1000	250	13750
135	2000	250	12750

Példák 136—163

Az aeroszol receptúrák elkészítésénél mikrenízált aktív ingredlenseket és, ha szükséges, duzzasztőágensként laktózt mérünk egy üvegedénybe, az üveget egy adagolószeleppel lezárjuk, az előkevert etanol/hajtőgáz-t és a megfelelő detergenst a szelepen keresztül az üvegbe injektáljuk, az edényt ultrahang energiának tesszük ki a szilárd részecskék diszpergálására. A használt komponensek és mennyiségi adatok az alábbi tábláláthatóak:

>φ ·>

φ *« <

* * * * * .** ΦΦφΐ χ 0 χ φ ♦ *-» * * « »♦*» ♦** * ♦* *♦*

156

A elegy	λ,·*Υ?	M Ol. 3 4 a	HFA221	etanol.	fXTv	laktóz
(rész?	(rész)	(rész)	(rész)	(rész)	{ v- ώ x £ )	( rész;
ο	10	36500	607 50	x J· 0 x>	-	*y z\ ! G
4	10	3410	634 0	230	0-3	-
A	10	21000		2500	-	90
16	Λ G	30500	67 000	·> c fOíg	>: ^{! v}g	g r\ fi X V V
12	> f) X g	3150	6550	2 50	1	-
14	10	3100:	6050	x ·’·«	0. s	-
-S s~		g 9 r fi	f.; G f; fi	·.· G f\	0 4
.:. s				g o·
’ : £' X k.¹	•5 ·*> i V	4700	5050	2 50	1	-
20	20	3000	6150	2 5	•5
A 2	.''J />	3500	S2 0 0	230	i	-
24	/*-. /> X V	56000	-	•Ο f.*. A Z J V V	1	-
·*> z\ G G	G π X. *-.·	3900	5900	250	i	-
Z.	fi di G	30:000	67000	2250	og ··*>	Gfi --· V
Ί Sx .X G	20	3500	6200	250	fi C V » X	-
14	20	3200	6500	230	1	...
12	2 0	3100	6200	225	.«·> o	-
.<·; 0	20	2 Ί ZQ·	6100	«X x -	1
2 4	20	30000	60000	2000	n o v » £·	-
A elegy	FF	£i £ ?*1 £> gs cl	HPA227	etanol	UH	raktér
(rész)	íxász}	(rész)	í x. cí S· x I	{r é s z)	(rész)	(részi
X	16	34000	sg η η e	.-·} ..··, ;·· zs	6 1	50

G	15	52000	~	2500	0.5	* ;> ! G
g ''i	g .·ά. x G	30 0Q:	5500	200	-
1 f	1 Ώ	2500	5000	G fi x G G	0,3

*-* * ** * * 'nR * *

M * X-** * X- X ♦

15 8	25	10	2000	3000	150	0.2
15 9	30	19	2000	2000	150	0 .2	...
169	5	20	20000	25000	1500	0.2	-
161	12	20	2509	2500	200	9.2	-
162	20	29	2000	2000	150	0.2	-
163	39	20	20009	200 00	1509	0.2	-

Példák 164-199

A 91-135 példákat ismételjük meg, de flntikanóz propionét helyett raometanóz furostot alkalmazunk, és az alábbi táblázatban .leírt mennyiségeket alkalmazzak;

élda	A elegy	MF	laktóz
	(részi	(rész}	( rést)
164	100	100	4000
165	200	100	4 700
166	300	109	4 600
167	400	100	4500
166	500	100	44 09
169	609	100	4 300
170	70(1	100	4200
171	300	100	4100
172	2 3 00	100	2900
173	100	200	47 00
17 4	200	200	4600
175	300	200	4500
1 7 6	400	200	4 4 00
177	500	200	4300

*« <·♦·*» V

Φ * £ X ** * φ « Φ Φ

Ί 7ö <κ- ·' <>

179

150

151

182

183

4 fe

187 θ 8

190

00

800

1200

1. \J V

200

300

400

ÍJ í? ’<J^:

200

0 0

Ύ,ΎΛ Z- V V

00

187

193 j í ·}

200

0

C ΛΛ jUw

100

200

400

500

0 0 ^k: k? V

400

100

0

200

2.0 0

4100

000

3600

500

400

300

4200

4100

4000

3900

3800

9800 “7 Γ; Λ í> / V v

9800

5 0 0

00

60 0

9500

00

9300 legismétel j ö.k a 136-163 példák eljárásait, de az alábbi tá.b.ázatfoan látható .mennyiségeket alkalmazzuk, néhány példában az itanolt kihánytuk:

. **»♦ ίί V* « * » * V ν **♦ * « ♦**· ·* ,»- * ·*·♦*·« ♦ * « .♦♦·<·« A** 4 *v w·*·»

Pld.	A el, ( rész)	MF (rész)	HFAl34a (rész)	HFA227 (rész)	Etanol (rész)	OA (rész)	Laktóz (rész)
200	20	20	5000	-	200	0.5	-
201	40	2	2500	2 500	...	-	-
2 02	7 5	25	1500	3500	500		1
20:3	20	20	3600	61.50	225	-	0.5
204	9	20	30QOO^:	07000	...	-
205	14	2:0	32:00	6500	1500	....	4
206	20	20	3150	610Q:	1500	4	...
207	IQ:	20	4700	5050	500	-	0.2
208	60	20^:	1.0000	10000		- ^;	-
2 09	€0	20	10000	10000	200		-
24 0	00	Z 0	10000	10000		0.5	...
213.	30	20	800 0^	12000		1	1
212	40	20	5000	15000	500	0.5	0.5
213	50	20	900 Q^:	11000	4 00	0.8	0.2
214	20	20	4 600:	5000:	400	0.4	0.2
215	30	10	20000	25000	...	...	-
210	40	10	20000	30000	-		...
'>l '7	60	10	3 5000	6500:0		-	...
Pld.	A el.	FF	HFAI34a	HFA227	Etanol	OA	Laktóz
	( rész)	(rész)	(rész)	(rész)	(rész)	(rész)	(rész)
218	20	1.0	5000	5000:	-	-
219	10	10	3650	63 5 0	-
220	30	10	3200	6800	100	n s	0.5
221	30	20	7400	7 600	100	-	-
>;> 7	40	20	8300	6700	200	s V?
··> ·> -< cd cd	60	20	3100	6 9 0 0	300	d Λ.

:24

12000 .600· 3400 500

Old

Buci <2

HFA.i a 4 a (rész)

3300

3500

Etanol QA Laktőz

231

22

4ö^: 'i x) θ 0

IP

600 (rész)

4500

6500

500

6100

6601

000

4900

6800

70000 (rész}

100

500

100

500 (rész) (rész)

0,2 éldák 237 - 245

megismételjük, de olaj sav helyett detér~ généként szorbian trioiátot (ST) alkalmazunk, az összetevők

A el. M (rés:

(rész)

00 0 ' 2 S 21 7

10000

12000 hz a no.

(rész)

300

200 rés:

nautóz (r é s z)

ζ. 4 .1

0

12000 '0 3 300 :ο οοοο ’0 u^OQ .0 4100^:

8000

5000

6500

4000

5500 η 90 Ο

3450

100

200

0,5 »$»

76.729/ZSO

Claims

.Szabadalmi igénypontok

1. Gyógyszerészeti készítmény szimultán, szakaszos vagy szeparált adagolásra gyulladásos vagy obstruktiv légúti megbetegedések kezelésére, amely kószitménv külön vaav éavütt az alábbi komponenseket tartalmazza;

egy az 1 képletű (Aj vegyület szabad formában vagy gyógyszerészetileg elfogadható só vagy szólván formájában és - egy (B) kortikoszteroid, ahol az (A) és (B.) komponensek mólaránya 100:1 - 1:300.
2. Az 1. igénypont szerinti gyógyszerészeti készítmény, amely az (A) és (B) hatóanyag-komponensek tetszőleges keverékét és legalább egy gyógyszerészetileg tolerálható hordozóanyagot tartalmazd gyógyszerészeti elegy,
3. Az 1. és 2. igénypont szerinti gyógyszerészeti készítmény, amelyben az (A: komponens va larnel:

r ke

WDJ.C!

veavulót maiát;

Az 1., 2. vagy 3. igénypont szerinti gyógyszerészeti készítmény, amelyben a (B) kortikoszteroid egy 11 képletű vegyület vagy ennek egy 1,2-dihidro származéka, ahol

Bt jelentése 1-
4 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben halogénatommal, hidroxi-, Cj-Cá-alkoxi-, aciloxi- vagy aoíitiocsoporttal szubszfituált, vagy R* jelentése 1-4 szénatomos alkoxi- vagy 1-4 szénatomos alkiltio-csonort, amely adott '·< ·\ y / esetben haiogénatómmal sznosztituált, vagy R^J' jelentése 5- vagy β-tágú heterooíklotio-esoport, vagy R^£ jelentése aciioxi-csoport és R* jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilosoport, vagy R^z és R³ együtt egy III képlet szerinti csoportot alkotnak, ahol Ff jelentése 1-4 szénatomos alkil- vagy 3-6 szénatomos oikloalkil-csoport és R⁹ jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilosoport, és X¹ és X³ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, kióratom vagy flnoratom,
5. Az 1. - 4. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerészeti készítmény, amelyben a (Bj kortikoszteorid. beklametazon dipropionát, budezonid, fintikazon propionát, mometazon fúróét, cíklezonid, triameiolon acetonid, fiunizolíd, rofleponid paImitat, botinokért propionát vagy ákométazon enbntát.
6. Az 5. igénypont szerinti gyógyszerészeti készítmény, melyben a (3; kortikoszteorid budezonid, fiutikanóz propionát vagy mometazon fúróét>

?. Az 1, - 6, igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerészeti készítmény ínhaiálhs.td formában, aeroszolként, amely az alábbiakat tartalmazza;

- az (Aj és (B) komponensek keveréke oldat vagy diszperzió formájában egy hajfőgázban, vagy

- egy az (A) komponenst egy hajtóanyaggal képzett oldat vagy diszperzió formájában tartalmazd aeroszol es egy a (B) komponenst egy hajtóanyaggal képzett oldat vagy diszperzió formájában tartalmazó aeroszol kombinációja.
8. Az 1. - 6. igénypontok bármelyike szerinti -gyógyszerészeti készítmény inhalá-lható formában olyan porlasztható ©légyként, amely az alábbiakat tartalmazza:

- az (A) és (Bj hatóanyagok vizes, szerves vagy vizes/szerves közeggel képzett diszperzióját, vagy

- az (A) komponens említett közeggel képzett diszperziójának és a (B) komponens említett közeggel képzett diszperziójának elegyét.

a:

6. igénypOnt.o-k. bármelyike szerinti gyógyszerészeti reszitménv ameryben az \A5 eszvagy írni komponenset inba!álható formában, száraz porként vannak jelen, amely forma finoman eloszlatott (A) és/vagy -(B)- komponenst tartalmaz, adott esetben legalább egy szemcsés, gyógyszerészeti elfogadható hordozóval együtt.

Készítmény, szemesemére vagy
9. igénypontok szerit amelyben az (A) és/vagy ÍBj ;e legfeljebb
10 pm.

i gyógyszereszet z komoonens átlagos
11. Az 1-10, igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerészeti készítmény, amelyben az (A; és (B) komponensek mőlaránya

5:1 - 1 :1ö.
12. A 2. igénypont szerinti gyógyszerészeti készítmény, amely kapszulában található száraz por formájú, amely kapszula az (A; komponens egységadagjáf, a ÍB) komponens egységadagját és gyógyszerészetileg elfogadható hordozót tartalmaz, ahol az említett hordozó olyan mennyiségben van jelen, hogy a száraz por teljes tömege kapszulánként 5 - 50 mg között legyen.
13. A 2. igénypont szerinti gyógyszerészeti készítmény, amely száraz por formájú, amely 20 - 2000 rész (Aj komponenst tartalmaz maieátső formájában, valamint 25 - 800 rész (B) komponenst és 2000 -- 25000 rész gyógyszerészetiieg elfogadható hordozót tartalmaz.
14. A 2, igénypont szerinti, adagolt dózist inhalátor útján történő beadásra alkalmas gyógyszerészeti készítmény, amely készítmény az (A) és (3) komponenst az 1. - 11. igénypontok szerinti arányban tartalmazza egy hajtóanyagban, adott esetben egy felületaktív anyaggal és/vagy töltőanyaggal és/vagy koszolvenssei együtt, ahol az említett inhalátor alkalmankénti működtetése során képes az (A) komponens egységadagját és a (B) komponens egységadagját tartalmazó aeroszol bejuttatására, vagy az (A? komponens ismert frakciójának egységadagját és a (B) komponens ismert frakciójának egységadagját tartalmazó aeroszol bejuttatására.
15. Gyógyszerészeti készlet, amely az 1. - 3. igénypontok bármelyike szerinti (A) komponenst és az I. és 4. ~ 6. igénypontok bármelyike szerinti (3} komponenst tartalmazza elkülönített egységadag formájában, ahol az említett formák alkalmasak az (A) és (3? komponensek hatásos mennyiségének bejuttatására, és amely készlet továbbá egy vagy több az (A), és (B) komponensek adagolását szolgáló inhaláeiös készüléket is tartalmaz.