HU227284B1 - Process for the preparation of cyclohexanol derivatives - Google Patents
Process for the preparation of cyclohexanol derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- HU227284B1 HU227284B1 HU0900209A HUP0900209A HU227284B1 HU 227284 B1 HU227284 B1 HU 227284B1 HU 0900209 A HU0900209 A HU 0900209A HU P0900209 A HUP0900209 A HU P0900209A HU 227284 B1 HU227284 B1 HU 227284B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- methyl
- hydrogen
- compound
- dioxane
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 40
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 34
- HPXRVTGHNJAIIH-PTQBSOBMSA-N cyclohexanol Chemical class O[13CH]1CCCCC1 HPXRVTGHNJAIIH-PTQBSOBMSA-N 0.000 title description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 54
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 45
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 41
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 39
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 24
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 23
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- -1 cyano compound Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical group C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 37
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical group [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 27
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 27
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 25
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 24
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 19
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 15
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- HVHRRFPUUJSPLA-UHFFFAOYSA-N 2-(1-hydroxycyclohexyl)-2-(4-hydroxyphenyl)acetonitrile Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C(C#N)C1(O)CCCCC1 HVHRRFPUUJSPLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 7
- ASYJSBPNAIDUHX-UHFFFAOYSA-N 2-(1-hydroxycyclohexyl)-2-(4-methoxyphenyl)acetonitrile Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(C#N)C1(O)CCCCC1 ASYJSBPNAIDUHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000012043 crude product Substances 0.000 claims description 6
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 5
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 claims description 2
- DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane Chemical compound CCCCOCCCC DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims 1
- JBTWLSYIZRCDFO-UHFFFAOYSA-N ethyl methyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OC JBTWLSYIZRCDFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KYYIDSXMWOZKMP-UHFFFAOYSA-N O-desmethylvenlafaxine Chemical compound C1CCCCC1(O)C(CN(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 KYYIDSXMWOZKMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- 229960001623 desvenlafaxine Drugs 0.000 description 38
- PNVNVHUZROJLTJ-UHFFFAOYSA-N venlafaxine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(CN(C)C)C1(O)CCCCC1 PNVNVHUZROJLTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 229960004688 venlafaxine Drugs 0.000 description 29
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- KUBCEEMXQZUPDQ-UHFFFAOYSA-N hordenine Chemical compound CN(C)CCC1=CC=C(O)C=C1 KUBCEEMXQZUPDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002585 base Substances 0.000 description 11
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 11
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 10
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 10
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 10
- 238000010520 demethylation reaction Methods 0.000 description 9
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 8
- 230000017858 demethylation Effects 0.000 description 7
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 6
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 5
- BGSZBHCYLIHECZ-UHFFFAOYSA-N Hordenin-methylaether Natural products COC1=CC=C(CCN(C)C)C=C1 BGSZBHCYLIHECZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 4
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 4
- 231100000024 genotoxic Toxicity 0.000 description 4
- 230000001738 genotoxic effect Effects 0.000 description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical class OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 3
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 3
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 3
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 3
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- 208000011688 Generalised anxiety disease Diseases 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N cyclohexanol Chemical compound OC1CCCCC1 HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- GPAYUJZHTULNBE-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphine Chemical compound C=1C=CC=CC=1PC1=CC=CC=C1 GPAYUJZHTULNBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 208000029364 generalized anxiety disease Diseases 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 2
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000019645 odor Nutrition 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MKZHJJQCUIZEDE-UHFFFAOYSA-N 1-[(2-hydroxy-3-naphthalen-1-yloxypropyl)-propan-2-ylamino]-3-naphthalen-1-yloxypropan-2-ol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CN(CC(O)COC=3C4=CC=CC=C4C=CC=3)C(C)C)=CC=CC2=C1 MKZHJJQCUIZEDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCVWAPAZUAWTNU-UHFFFAOYSA-N 2-(1h-indol-2-yl)-n,n-dimethylethanamine Chemical class C1=CC=C2NC(CCN(C)C)=CC2=C1 JCVWAPAZUAWTNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 150000007962 benzene acetonitriles Chemical class 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 1
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 1
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000006264 debenzylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- ZGFPIGGZMWGPPW-UHFFFAOYSA-N formaldehyde;formic acid Chemical compound O=C.OC=O ZGFPIGGZMWGPPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-M fumarate(1-) Chemical compound OC(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-M 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 231100001261 hazardous Toxicity 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N methanone Chemical compound O=[14CH2] WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 231100000219 mutagenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003505 mutagenic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002560 nitrile group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 description 1
- 208000019906 panic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 150000007519 polyprotic acids Polymers 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000000275 quality assurance Methods 0.000 description 1
- 238000006485 reductive methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910052979 sodium sulfide Inorganic materials 0.000 description 1
- GRVFOGOEDUUMBP-UHFFFAOYSA-N sodium sulfide (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].[S-2] GRVFOGOEDUUMBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007944 thiolates Chemical class 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
A találmány tárgya olyan eljárás, amelyben egy (II) ál- szott reakcióval egy lépésben alakítják át az (I) általátalános képletű cianovegyületet a dimetil-aminnal, ka- nos képletű vegyületté. A így nyert bázist adott esetben talizátor jelenlétében, hidrogénatmoszférában leját- savaddíciós sóvá alakítják. HU 227 284 Β1 II A leírás terjedelme 10 oldal (ezen belül 1 lap ábra)The present invention relates to a process of converting (c) a cyano compound of general formula (I) with dimethylamine into a compound of formula (I) in one step. The base thus obtained is optionally converted into a acid addition salt in the presence of a talisator under hydrogen atmosphere. EN 227 284 Β1 II The scope of the description is 10 pages (including 1 page figure)
Description
Találmányunk tárgya közelebbről eljárás olyan (I) általános képletű ciklohexanolszármazékok és enantiomereinek előállítására, amelyekben R jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport.More particularly, the present invention provides a process for the preparation of cyclohexanol derivatives and enantiomers of formula (I) wherein R is hydrogen or methyl.
Találmányunk szerint a (II) általános képletű képletű cianovegyületet, amelyben R jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, a (IV) képletű dimetil-aminnal katalizátor jelenlétében, hidrogénatmoszférában végbemenő reakcióval egy lépésben alakítjuk át az (I) általános képletű vegyületté, amelyben R jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport. A kapott (I) általános képletű vegyületet adott esetben savadd íciós sóvá alakítjuk.According to the present invention, the cyano compound of formula (II) wherein R is hydrogen or methyl is converted into the compound of formula (I) in which R is hydrogen or methyl in one step by reaction with dimethylamine (IV) in the presence of a catalyst under hydrogen atmosphere. . The resulting compound of formula (I) is optionally converted into an acid addition salt.
Az (I) általános képletű vegyületek ismert antipszichotikus hatású vegyületek. Az (I) képletű vegyület, amelyben R jelentése hidrogénatom, a 1-[2-(dimetilamino)-1-(4-hidroxi-fenil)-etil]-ciklohexanol), INN neve desvenlafaxine. Az (I) képletű vegyület, amelyben R jelentése metilcsoport, azaz a 1 -[2-(dimetil-amino)-1 (4-metoxi-fenil)-etil]-ciklohexanol), INN neve venlafaxine. A desvenlafaxine a venlafaxine aktív metabolitja. A venlafaxine és a desvenlafaxine antidepresszáns hatású gyógyszerek hatóanyagaként alkalmazhatók.The compounds of formula I are known compounds having antipsychotic activity. The compound of formula (I) wherein R is hydrogen is 1- [2- (dimethylamino) -1- (4-hydroxyphenyl) ethyl] cyclohexanol), the INN is desvenlafaxine. The INN of the compound of formula (I) wherein R is methyl, i.e. 1- [2- (dimethylamino) -1- (4-methoxyphenyl) ethyl] cyclohexanol), is venlafaxine. Desvenlafaxine is the active metabolite of venlafaxine. Venlafaxine and desvenlafaxine can be used as active ingredients in antidepressant drugs.
A venlafaxine-t és a desvenlafaxine-t először a 199 104 számú magyar szabadalomban ismertették, mint antidepresszáns hatású vegyületeket. Az EP 639 374 számú európai szabadalom ismerteti a venlafaxine és a vele analóg kémiai szerkezetű anyagok alkalmazását generalizált szorongásos betegségben (generalized anxiety disorder; GAD), a 1153603 számú európai szabadalom a pánikbetegségben való alkalmazását mutatja be.Venlafaxine and desvenlafaxine were first described in Hungarian Patent No. 199,104 as antidepressant compounds. EP 639 374 describes the use of venlafaxine and its analogous chemical structures in generalized anxiety disorder (GAD), and EP 1153603 discloses the use in panic disorder.
Az (I) általános képletű vegyületek előállítását először a 199 104 számú magyar szabadalomban ismertették.The preparation of compounds of formula (I) was first described in Hungarian Patent No. 199,104.
A venlafaxine előállítására számos eljárás ismert. A199 104 számú magyar szabadalom szerint a venlafaxine-t a (II) képletű cianoszármazékból, amelyben R jelentése metilcsoport, két lépésben állítják elő. Első lépésben a nitrilt (III) képletű primer aminná alakítják, amelyben R jelentése metilcsoport, majd ezt metilezésnek vetik alá. Általában a primer aminok alkilezése során különböző alkilezett termékek keverékéhez jutnak, amelyek egymástól történő elválasztása problémát jelent. A metilezés során ugyanis nemcsak a kívánt tercier aminszármazék, hanem egyéb melléktermékek is keletkezhetnek. A 199 104 számú szabadalom szerinti alkilezési eljárásban, melyet hangyasavas közegben formaldehiddel végeztek, a kívánt venlafaxine mellett jelentős mennyiségű melléktermék keletkezett.There are many known methods for preparing venlafaxine. According to Hungarian patent A199104, venlafaxine is prepared from the cyano derivative of formula (II) in which R is methyl in two steps. In the first step, the nitrile is converted to the primary amine of formula (III) in which R is methyl and then subjected to methylation. Generally, the alkylation of the primary amines results in a mixture of different alkylated products, which is a problem of separation. Not only the desired tertiary amine derivative but also other by-products may be formed during the methylation. The alkylation process of Patent No. 199,104, which was carried out with formaldehyde in formic acid media, produced significant amounts of by-products besides the desired venlafaxine.
Az 1 721 889 számú európai szabadalmi bejelentésben a venlafaxine előállítását írják le úgy, hogy a (II) általános képletű nitrilt, amelyben R metilcsoportnak felel meg, speciális reagenssel a (III) képletű primer aminszármazékká alakítják, amelyben R metilcsoportnak felel meg, majd ezt követően az amint metilezik. A két lépés együttes termelése 26%.EP-A-1 721 889 describes the preparation of venlafaxine by converting a nitrile of formula (II) wherein R corresponds to a methyl group into a primary amine of formula (III) in which R corresponds to a methyl group, followed by the amine is methylated. The combined production of the two steps is 26%.
Egy reakcióedényben, úgynevezett one-pot reakcióban játszatják le a redukciót és az ezt követő az alkilezést a 6,350,912 számú egyesült államokbeli szabadalmi bejelentés szerint. Az eljárás termelése 15-28%. A WO 02/50017 számú nemzetközi szabadalmi bejelentésben a redukciót kobalt és Raney-nikkelkatalizátorok jelenlétében végzik. A 20050033088 számú egyesült államokbeli szabadalmi bejelentés szerint szerves savak jelenlétében palládiumkatalizátor jelenlétében is elvégezhető a reakció 45-55%-os termeléssel.In a reaction vessel, a so-called one-pot reaction, the reduction and subsequent alkylation are performed according to U.S. Patent No. 6,350,912. The yield of the process is 15-28%. In WO 02/50017, the reduction is carried out in the presence of cobalt and Raney nickel catalysts. According to U.S. Patent Application No. 20050033088, the reaction can be carried out in the presence of organic acids in the presence of a palladium catalyst in a yield of 45-55%.
Az (I) képletű vegyület, amelyben R jelentése hidrogénatom, azaz a desvenlafaxine előállítása még bonyolultabb, hiszen a vegyület fenolos hidroxilcsoportját a szintézis végéig védeni kell.The compound of formula (I) wherein R is hydrogen, that is, the preparation of desvenlafaxine, is more complicated because the phenolic hydroxyl group of the compound must be protected until the end of the synthesis.
A 199 104 számú magyar szabadalom szerint a desvenlafaxine-t is többlépéses, igen alacsony összhozamú (39%) reakcióút eredményeként kapják. A bemutatott eljárás egyik hátránya, hogy - amint ezt fent említettük - a szintézis során a fenolos hidroxilcsoport védelmét is meg kellett oldani. A végterméket a benzil-védőcsoport eltávolításával az (V) képletű O-benzil-származék debenzilezésével kapják. Az így nyert bázist fumarátsóvá alakítják.According to Hungarian Patent No. 199,104, desvenlafaxine is also obtained as a result of a multi-step, very low overall yield (39%). One disadvantage of the disclosed process is that, as noted above, the phenolic hydroxyl group had to be protected during the synthesis. The final product is obtained by debenzylation of the O-benzyl derivative of formula (V) by removal of the benzyl protecting group. The base thus obtained is converted to the fumarate salt.
A desvenlafaxine fenolos hidroxilcsoportja metilcsoporttal is védhető. Ebben az esetben a venlafaxine fenilcsoportján lévő metoxicsoportot demetilezik. Erre több lehetőséget ismertet a szakirodalom. A WO 00/59581 számú nemzetközi szabadalmi bejelentés leírása szerint a venlafaxine demetilezését lítium-difenil-foszfid-reagenssel hajtják végre. A reagens előállítását difenil-foszfin és butil-lítium reakciójával állítják elő -10 °C-on. Noha a befejező demetilezési lépés termelése 73%, a kiindulási anyagként szolgáló venlafaxine-t a megfelelő (II) képletű nitrilszármazékból, amelyben R jelentése metilcsoport, csak több lépésben lehet előállítani. Ennek a demetilezési eljárásnak az a hátránya, hogy veszélyes reagensek, difenilfoszfin és butil-lítium használatát igényli. Lényegében ezt a reakciót alkalmazzák a W02007/005961 számú nemzetközi szabadalmi bejelentés feltalálói is, akik királis venlafaxine-ból kiindulva a desvenlafaxine enantiomerek előállítását ismertették. A demetilezési reakció megvalósítható különböző trialkil-bór-hidridek alkálifém sóinak felhasználásával is, amint azt az EP 1 360 169 B1 szabadalmi leírásban ismertetik. Ebben az esetben a demetilezés hosszú, 24 órás reakciót igényel, és az eljárás melléktermékeként mérgező, bórtartalmú anyagok keletkeznek. A reakció során csak nagyon körülményes feldolgozási eljárást követően kapják meg a végterméket. Igen nagy hátránya ennek az előállítási módnak, hogy külön gondoskodni kell a melléktermékként képződött bórtartalmú vegyületek ártalmatlanításáról, ami külön speciális műszaki intézkedéseket igényel és megnöveli a gyártási költségeket. További lehetőséget ismertetnek a venlafaxine O-demetilezésére a WO 03/048104 nemzetközi és az US 2003/236309 számú szabadalmi bejelentésben. A feltalálók a demetilezést nagy molsúlyú alkil-, arilvagy aralkil-tiolátokkal végzik, magas hőmérsékletenThe phenolic hydroxyl group of desvenlafaxine can also be protected with a methyl group. In this case, the methoxy group on the phenyl group of venlafaxine is demethylated. There are several possibilities for this in the literature. International patent application WO 00/59581 describes the demethylation of venlafaxine with lithium diphenylphosphide reagent. Reagent preparation is prepared by reaction of diphenylphosphine with butyllithium at -10 ° C. Although the yield of the final demethylation step is 73%, the starting venlafaxine can be obtained from the corresponding nitrile derivative of formula (II) wherein R is methyl only in several steps. The disadvantage of this demethylation process is that it requires the use of hazardous reagents, diphenylphosphine and butyllithium. In essence, this reaction is also used by the inventors of International Patent Application WO2007 / 005961, which describe the preparation of desvenlafaxine enantiomers starting from chiral venlafaxine. The demethylation reaction can also be carried out using the alkali metal salts of various trialkyl borohydrides as described in EP 1 360 169 B1. In this case, the demethylation requires a long, 24-hour reaction and the process produces toxic boron-containing substances. The reaction results in the final product being obtained only after a very laborious process. A major disadvantage of this method of production is that special care must be taken to dispose of boron-containing by-products, which require special technical measures and increase the cost of production. Further possibilities for O-demethylation of venlafaxine are disclosed in WO 03/048104 and in US 2003/236309. The present inventors carry out demethylation with high molecular weight alkyl, aryl or aralkyl thiolates at high temperatures.
HU 227 284 Β1 (150-220 °C), esetenként igen hosszú reakcióidőkkel. Nátrium-szulfid felhasználásával, 1 -metil-pirrolidonban végezve a reakciót 30 órás reagáltatás után kapják a terméket a WO 2007/071404 számú nemzetközi szabadalmi bejelentés szerint. Hasonlóképpen alkiltiolátokkal végzett demetilezést írnak le az US 2002/022662 számú bejelentésben a desvenlafaxine két enantiomerjének előállítására a megfelelő venlafaxine enantiomerekből. Hátrány, hogy ezekben az eljárásokban magas reakció-hőmérsékletet, továbbá kellemetlen szagú reagenseket kell alkalmazni. Az US 2002/022662 számú bejelentésben foglaltak szerint másik módszerként a venlafaxine bór-tribromiddal diklór-metánban -40 °C-on lejátszódó demetilezését írják le. Ezen módszer hátránya a bórtartalmú reagens alkalmazása és az igen alacsony reakció-hőmérséklet.EN 227 284 Β1 (150-220 ° C), sometimes with very long reaction times. The reaction is carried out with sodium sulfide in 1-methylpyrrolidone after a reaction time of 30 hours to obtain the product according to WO 2007/071404. Similarly, demethylation with alkylthiolates is described in US 2002/022662 for the preparation of two enantiomers of desvenlafaxine from the corresponding venlafaxine enantiomers. A disadvantage is that these processes require the use of high reaction temperatures as well as reagents having an unpleasant odor. Another method described in US 2002/022662 is the demethylation of venlafaxine with boron tribromide in dichloromethane at -40 ° C. The disadvantage of this method is the use of a boron-containing reagent and a very low reaction temperature.
A venlafaxintól és a desvenlafaxine-tól jelentősen eltérő szerkezetű (dimetil-amino)-etil-fenil-származékok előállítására a fent ismertetett módszerektől eltérő további eljárások is ismertek az irodalomban. Ezek alkalmazásával azonban csak igen rossz termeléssel lehet a megfelelő (dimetil-amino)-etil-fenil-származékokhoz jutni.Other processes other than those described above for the preparation of (dimethylamino) ethylphenyl derivatives with substantially different structures from venlafaxine and desvenlafaxine are known in the art. However, their use can only yield the corresponding (dimethylamino) ethylphenyl derivatives in very poor yields.
Ilyen módszer az alkil-nitrilek reakciója reduktív körülmények között a (IV) képletű dimetil-aminnal. Ezt a reakciót azonban csak néhány vegyülettípus előállításra alkalmazzák az irodalomban. A desvenlafaxine és a vele rokon szerkezetű vegyületek előállítására ezt a reakciótípust az irodalomban nem alkalmazták. Az irodalom szerint ezt a reakciót kizárólag alkohol típusú oldószer felhasználásával végzik.One such method is the reaction of alkyl nitriles with dimethylamine (IV) under reductive conditions. However, this reaction has been used in the literature to produce only a few types of compounds. This type of reaction has not been used in the literature for the preparation of desvenlafaxine and related compounds. According to the literature, this reaction is carried out using only an alcohol type solvent.
Buck és munkatársai (J. Am. Chem. Soc. 1938, 60, 1789) alkoxi-fenil-etil-NW-dimetil-amin-származékokat állítottak elő alkoxi-fenil-acetonitrilekből metanolos közegben, dimetil-aminnal, palládiumkatalizátor alkalmazásával, reduktív körülmények között. A szerzők termelést nem közölnek.Buck et al. (J. Am. Chem. Soc. 1938, 60, 1789) prepared alkoxyphenylethyl NW-dimethylamine derivatives from alkoxyphenylacetonitriles in methanol with dimethylamine using palladium catalyst under reductive conditions. between. The authors do not disclose production.
A DE 711824 számú német szabadalomban szubsztituált fenil-acetonitrileket csontszenes palládiumkatalizátor használatával hidrogénatmoszférában dimetil-aminnal, metanolos közegben redukálva alacsony, 28-47%-os termeléssel jutottak a megfelelő fenil-etil-NW-dimetil-amin-származékokhoz.Substituted phenylacetonitriles in DE 711824, using a palladium-on-charcoal catalyst under hydrogen atmosphere, reduced with dimethylamine in methanol under low yields of 28-47% of the corresponding phenylethyl-NW-dimethylamine derivatives.
Ugyancsak alacsony termeléssel (6-41%) állítanak elő (dimetil-amino)-etil-indol-származékokat az US 5571833 számú szabadalom szerint. A megfelelő nitrilszármazékot metanolban, dimetil-amin hozzáadásával Raney-nikkel-katalizátor jelenlétében hidrogénezik. A termékhez kromatográfiás tisztítással jutnak.Dimethylaminoethylindole derivatives are also prepared in a low yield (6-41%) according to U.S. Patent No. 5,571,833. The corresponding nitrile derivative is hydrogenated in methanol with addition of dimethylamine in the presence of a Raney nickel catalyst. The product is purified by chromatography.
A technika állása szerint tehát mind a venlafaxine, mind a desvenlafaxine csak több lépésben állítható elő a megfelelő (II) általános képletű vegyületből, amelyben R jelentése a venlafaxine előállítása esetén metilcsoport, míg a desvenlafaxine előállítása esetén hidrogénatom.Thus, according to the prior art, both venlafaxine and desvenlafaxine can be prepared in several steps from the corresponding compound of formula II wherein R is a methyl group for the production of venlafaxine and a hydrogen atom for the preparation of desvenlafaxine.
A nitrilcsoport redukciójának kivitelezési módjától függetlenül, az ezt követő reduktív metilezés kizárólag egyetlen módon, formaldehid-hangyasav eleggyel kerül ismertetésre a szakirodalomban. Ezen eljárások közös, nagyon komoly hátránya, hogy erősen mutagén reagenst, formaldehidet használnak, mégpedig a venlafaxine szintézisének utolsó lépésében. A gyógyszeripar mind szigorodó minőségbiztosítási követelményeinek történő megfelelés folyamatos kihívás a gyógyszergyárak számára. A végtermékkel szemben támasztott tisztasági kritériumok egyre szigorúbbak, ezért a gyógyszergyártók törekszenek arra, hogy egészségre ártalmas oldószereket és reagenseket egyáltalán ne, vagy ha elkerülhetetlen, csak a szintézisút korai lépéseinél alkalmazzanak. Éppen ezért mind ritkábbak és a hatóságokkal egyre nehezebben elfogadtathatóak az olyan eljárások, melyek az utolsó lépésben használnak mérgező reagenseket. Különösen igaz ez az úgynevezett genotoxikus anyagok alkalmazására, amilyen a formaldehid is. E tendencia a 2007-ben kiadott CPMP/SWP/5199/02 guideline-ban testesül meg, mely a genotoxikus anyagok megengedett határértékeit rögzíti, és az ilyen reagensek mennyiségét nagyon alacsony, napi dózistól függően néhány ppm-es szinten limitálja.Regardless of the manner in which the nitrile group is reduced, the subsequent reductive methylation is described in the literature in one way only, with formaldehyde formic acid. A common, very serious disadvantage of these procedures is the use of a highly mutagenic reagent, formaldehyde, in the final step of venlafaxine synthesis. Meeting the ever-increasing quality assurance requirements of the pharmaceutical industry is a constant challenge for pharmaceutical companies. As the purity criteria for the final product are becoming more stringent, pharmaceutical manufacturers are seeking to avoid the use of solvents and reagents which are harmful to health, or, if unavoidable, to the early stages of the synthesis. As a result, procedures that use toxic reagents as a last step are becoming increasingly rare and increasingly difficult for authorities to accept. This is especially true for the use of so-called genotoxic substances such as formaldehyde. This trend is embodied in the 2007 guideline CPMP / SWP / 5199/02, which sets the permissible limits for genotoxic substances and limits the amount of such reagents to a very low level of a few ppm depending on the daily dose.
Olyan technológia esetén, amely az utolsó lépésben genotoxikus anyagot (például formaldehidet) használ, az ilyen határtértékek betartása csak a gyógyszerhatóanyag nagy veszteséggel járó, többszöri tisztításával valósítható meg. A néhány ppm-es formaldehidmennyiség kimutatása ráadásul további problémákat vet fel: az általánosan használt analitikai eljárások korlátozottan alkalmasak ilyen kis mennyiségű formaldehid kvantitatív meghatározására.In the case of technology that uses a genotoxic agent (such as formaldehyde) in the final step, compliance with such limits can only be achieved by multiple purification of the drug with high losses. Moreover, the detection of a few ppm of formaldehyde poses further problems: the analytical methods commonly used are of limited value for the quantitative determination of such small amounts of formaldehyde.
Célul tűztük ki, hogy olyan ipari méretekben is alkalmazható, a gyógyszeriparban általánosan használt reagensek és körülmények használatát igénylő eljárást dolgozzunk ki, amely a fent leírt eljárások hátrányait kiküszöböli, és jó termeléssel, gazdaságosan, egy reakciólépésben vezet a termékhez a megfelelő 1-[ciano(4-hidroxi-fenil)-metil]-ciklohexanolból, illetve 1 -[ciano(4-metoxi-fenil)-metil]-ciklohexanolból kiindulva.It is an object of the present invention to provide a process on an industrial scale which requires the use of reagents and conditions commonly used in the pharmaceutical industry, which overcomes the drawbacks of the processes described above and yields the appropriate 1- [cyano ( Starting from 4-hydroxyphenyl) methyl] cyclohexanol and 1- [cyano (4-methoxyphenyl) methyl] cyclohexanol.
Az 1-[ciano-(4-hidroxi-fenil)-metil]-ciklohexanol előállítására jó hozamú eljárást mutatnak be a 2007/0021627 közzétételi számú USA-beli szabadalmi bejelentésben, míg a 1-[ciano-(4-metoxi-fenil)-metil]ciklohexanol előállítására a 199 104 számú magyar szabadalom ad kitanítást.A high yield process for the preparation of 1- [cyano- (4-hydroxyphenyl) methyl] cyclohexanol is disclosed in U.S. Patent Application Publication No. 2007/0021627, while 1- [cyano- (4-methoxyphenyl) -methyl] cyclohexanol is disclosed in Hungarian Patent No. 199,104.
Találmányunk tárgya tehát egy olyan eljárás, amelyben a (II) általános képletű cianovegyületet, amelyben R jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, a (IV) képletű dimetil-aminnal hidrogénezőkatalizátor jelenlétében hidrogénatmoszférában reagáltatjuk, majd a kapott (I) képletű vegyületet - amelyben R jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport - bázisként, vagy savaddíciós só formájában elkülönítjük.Accordingly, the present invention provides a process wherein the cyano compound of formula II wherein R is hydrogen or methyl is reacted with dimethylamine IV in the presence of a hydrogenation catalyst under a hydrogen atmosphere and the resulting compound of formula I wherein R is hydrogen or methyl group as base or in the form of an acid addition salt.
Meglepő módon azt találtuk ugyanis, hogy ha az irodalom kitanítása szerinti alkoholos közeg helyett éter vagy észter típusú oldószert, vagy ezekből alkotott keveréket használunk, akkor a (II) általános képletű cianovegyületek, amelyekben R jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport és a (IV) képletű dimetil-amin hidrogénezőkatalizátor jelenlétében és hidrogénatmoszférában végbemenő reakciója esetén jó termeléssel jutunk a megfelelő (I) általános képletű termékhez.Surprisingly, it has been found that when an ether or ester type solvent or a mixture thereof is used in place of the alcoholic medium described in the literature, the cyano compounds of formula II wherein R is hydrogen or methyl and the dimethyl of formula IV reaction of the amine in the presence of a hydrogenation catalyst and under a hydrogen atmosphere affords the corresponding product of formula (I) in good yield.
HU 227 284 Β1HU 227 284 Β1
Amennyiben R a (II) általános képletű cianovegyületben hidrogénatomot jelent, úgy desvenlafaxine-hoz jutunk. Amennyiben R jelentése metilcsoport a (II) általános képletű vegyületben, akkor venlafaxine a termék.When R is hydrogen in the cyano compound (II), desvenlafaxine is obtained. When R is methyl in the compound of formula II, venlafaxine is the product.
Munkánk során számos kísérletet végeztünk, különböző katalizátorokat és különböző kísérleti körülményeket alkalmaztunk, hogy az irodalomban leírt eljárások alapján előállítsuk a desvenlafaxinet.In the course of our work, several experiments were performed using different catalysts and different experimental conditions to produce desvenlafaxine according to the procedures described in the literature.
Amennyiben a (II) általános képletű vegyületet, amelyben R jelentése hidrogénatom, metanolban dimetil-aminnal reagáltattuk, csontszenes palládiumkatalizátor jelenlétében, 5 bar hidrogénnyomás mellett meglepő módon főtermékként a (VI) általános képletű vegyületet kaptuk, amelyben R jelentése hidrogénatom [4-(2-dimetil-amino-etil)-fenol]. A várt desvenlafaxine a termékelegyből csak minor komponensként volt kimutatható HPLC módszerrel.When the compound of formula (II) in which R is hydrogen was reacted with dimethylamine in methanol, in the presence of palladium on charcoal at a pressure of 5 bar, the compound of formula (VI) in which R is hydrogen was surprisingly the main product. dimethyl-amino-ethyl) phenol]. The expected desvenlafaxine was only detectable as a minor component in the product mixture by HPLC.
Hasonló eredményeket kaptunk, amennyiben metanol helyett etanolt használtunk oldószerként. Ebben az esetben 55% (VI) általános képletű vegyület mellett, amelyben R jelentése hidrogénatom, mindössze 34% desvenlafaxine volt jelen a termékben. Amennyiben dimetil-amin-gáz helyett dimetil-amin vizes oldatát használtuk, a hozam további csökkenését figyeltük meg. A HPLC-s mérés alapján mindössze 12% desvenlafaxine-bázis volt a termékelegyben. Dimetil-amingázt, valamint csontszenes palládium helyett Raneynikkel-katalizátort alkalmazva sem sikerült a termelést fokozni.Similar results were obtained when ethanol was used as a solvent instead of methanol. In this case, besides 55% of the compound of formula VI wherein R is hydrogen, only 34% of desvenlafaxine was present in the product. When using an aqueous solution of dimethylamine instead of dimethylamine gas, a further decrease in yield was observed. According to HPLC measurement, only 12% desvenlafaxine base was present in the product mixture. The use of dimethyl amingase and Raney nickel catalyst instead of palladium on carbon failed to increase production.
Amennyiben olyan (II) képletű vegyületet, amelyben R jelentése metilcsoport, reagáltattunk metanolban dimetil-aminnal, csontszenes palládiumkatalizátor jelenlétében, 5 bar hidrogénnyomás mellett, meglepő módon főtermékként a (VI) általános képletnek megfelelő vegyületet kaptuk, amelyben R jelentése metilcsoport. A várt termék, a venlafaxine, a termékelegyből csak minor komponensként volt kimutatható HPLC módszerrel.When a compound of formula II wherein R is methyl is reacted with dimethylamine in methanol in the presence of palladium on charcoal under a pressure of 5 bar of hydrogen, the compound of formula VI where R is methyl is surprisingly obtained as the main product. The expected product, venlafaxine, was only detectable as a minor component in the product mixture by HPLC.
Bár a nitrilek reakcióját reduktív körülmények között dimetil-aminnal az irodalomban a kevés ismertetett esetben alkohol típusú oldószerben írják le, megkíséreltük a reakciót protikus oldószer helyett dipoláris aprotikus oldószerben is végrehajtani. Dimetilformamidban, illetve W-metil-pirrolidonban is azt tapasztaltuk azonban, hogy kiindulási vegyületként (II) általános képletű nitrilszármazékot, amelyben R jelentése hidrogénatom, és dimetil-amin-gázt alkalmazva, csontszenes palládiumkatalizátor jelenlétében, hidrogénatmoszférában 50 °C-on igen hosszú reakcióidő, 24 óra után is csak 2-10% desvenlafaxine volt jelen a reakcióelegyben 87-96% kiindulási anyag mellett HPLC-mérések alapján.Although the reaction of nitriles with dimethylamine under reductive conditions has been described in the literature in the few cases described in the literature, it has been attempted to carry out the reaction in a dipolar aprotic solvent instead of a protic solvent. However, in dimethylformamide and N-methylpyrrolidone, it has also been found that the starting material is a nitrile derivative (II) wherein R is hydrogen and dimethylamine gas in the presence of palladium on charcoal under a hydrogen atmosphere at After 24 hours, only 2-10% desvenlafaxine was present in the reaction mixture with 87-96% starting material as determined by HPLC.
Meglepő módon azt találtuk, hogy, ha az irodalmi adatokkal ellentétben alkohol helyett éter vagy észter típusú oldószert, vagy ezekből alkotott keveréket használunk, a (II) általános képletű nitrilszármazékok a (IV) képletű dimetil-aminnal hidrogénatmoszférában, hidrogénezőkatalizátor jelenlétében jó termeléssel alakíthatók az (I) képletű termékekké.Surprisingly, it has been found that, contrary to the literature, when an ether or ester type solvent or a mixture thereof is used instead of an alcohol, the nitrile derivatives II can be formed with dimethylamine IV in good hydrogen yield in the presence of a hydrogenation catalyst. Products of formula I.
Más szóval, előállíthatjuk az (I) általános képletű vegyületek bázis formáját vagy savaddíciós sóit úgy, hogy a (II) általános képletű vegyületeket, amelyekben R jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, a (IV) képletű dimetil-aminnal reagáltatjuk hidrogénatmoszférában, hidrogénezőkatalizátor jelenlétében éter, vagy észter típusú oldószerben, majd a kapott terméket adott esetben savaddíciós sóvá alakíthatjuk.In other words, the base forms or acid addition salts of the compounds of formula I can be prepared by reacting the compounds of formula II wherein R is hydrogen or methyl with dimethylamine of formula IV in the presence of a hydrogenating ether in the presence of ether, or in an ester-type solvent and the resulting product may optionally be converted into an acid addition salt.
Közelebbről, a reakciót nyílt láncú, vagy telített gyűrűs éter típusú oldószerekben, vagy azok keverékében végezzük. Ilyen éter típusú oldószerek előnyösen a tetrahidrofurán, a dioxán vagy a ferc-butil-metil-éter.In particular, the reaction is carried out in open-chain or saturated cyclic ether type solvents or mixtures thereof. Such ether-type solvents are preferably tetrahydrofuran, dioxane or tert-butyl methyl ether.
Továbbá elvégezhetjük a reakciót észter típusú oldószerekben, előnyösen etil-acetátban.Further, the reaction may be carried out in ester-type solvents, preferably ethyl acetate.
Hidrogénezőkatalizátorként például csontszenes palládiumot vagy platinakatalizátort, előnyösen csontszenes palládiumot használunk. Nikkeltartalmú katalizátorok (például a Raney-nikkel) használata esetén melléktermékek képződnek. Ezért ilyen katalizátorok használata nem célszerű.The hydrogenation catalyst used is, for example, palladium on carbon or a platinum catalyst, preferably palladium on carbon. By using nickel-containing catalysts (such as Raney nickel), by-products are formed. Therefore, the use of such catalysts is not advisable.
Találmányunk szerint a reakció során a (II) képletű 1 -[cia n o-(4-h i d roxi-fen i I )-me ti I ]-ci ki oh exa nol vagy 1 -[ciano-(4-metoxi-fenil)-metil]-ciklohexanol mennyiségére számított 1,0-20,0 mól ekvivalens dimetil-amint használunk.According to the invention, 1 - [cyano- (4-hydroxyphenyl) methyl] methylcyclohexanol or 1 - [cyano- (4-methoxyphenyl) of formula II 1.0-20.0 molar equivalents of dimethylamine based on the amount of methyl) cyclohexanol.
A reakciót nyomásálló készülékben végezzük, 0-100 bar, előnyösen 1-10 bar, különösen előnyösen 5 bar hidrogéntúlnyomáson.The reaction is carried out in a pressurized apparatus at a hydrogen pressure of 0 to 100 bar, preferably 1 to 10 bar, more preferably 5 bar.
A reakciót 0 és 100 °C közötti, előnyösen 20 és 80 °C közötti, legelőnyösebben 50 és 80 °C közötti hőmérsékleten végezzük.The reaction is carried out at a temperature of 0 to 100 ° C, preferably 20 to 80 ° C, most preferably 50 to 80 ° C.
Legelőnyösebben úgy járhatunk el, hogy a (II) általános képletű vegyületnek megfelelő 1-[ciano-(4-hidroxi-fenil)-metil]-ciklohexanolt, amelyben R jelentése hidrogénatom, éter típusú oldószerben, előnyösen dioxánban vagy tetrahidrofuránban, legelőnyösebben dioxánban szuszpendáljuk, hozzáadjuk a (IV) képletű dimetil-amin éter típusú oldószerben, előnyösen dioxánban vagy tetrahidrofuránban, legelőnyösebben dioxánban készült oldatát, a palládiumtartalmú katalizátort hozzáadjuk a reakcióelegyhez, majd hidrogénatmoszférában 3-10 bar, előnyösen 5-10 bar nyomáson 8-20, előnyösen 10-20 órán keresztül 40-60 °C-on tartjuk, a hidrogénfogyás befejeztével a katalizátort eltávolítjuk, a reakcióelegyet bepároljuk, majd a nyersterméket (desvenlafaxine) önmagában ismert módon kristályosítjuk, adott esetben savaddíciós sóvá alakítjuk.Most preferably, it is possible to suspend 1- [cyano (4-hydroxyphenyl) methyl] cyclohexanol corresponding to the compound of formula (II) in which R is hydrogen in an ethereal solvent, preferably dioxane or tetrahydrofuran, most preferably dioxane, adding a solution of dimethylamine of formula IV in an ethereal solvent, preferably dioxane or tetrahydrofuran, most preferably dioxane, adding the palladium catalyst to the reaction mixture under a hydrogen atmosphere of 3-10 bar, preferably 5-20 bar, preferably 10-20 bar. After 20 hours at 40-60 ° C, the hydrogen is removed, the catalyst is removed, the reaction mixture is evaporated and the crude product (desvenlafaxine) is crystallized in a manner known per se, optionally converted to the acid addition salt.
A reakció termékeként kapott desvenlafaxine-bázisból kívánt esetben önmagában ismert módon savaddíciós sókat képezhetünk. A kapott savaddíciós sókat átkristályosíthatjuk, más sókká alakíthatjuk. Akár a bázist, akár a savaddíciós sókat önmagában ismert módon tisztíthatjuk, ilyen módszer például az átkristályosítás és a kromatográfia. A savaddíciós sót kívánt esetben visszaalakíthatjuk desvenlafaxine-bázissá.The desvenlafaxine base obtained as a reaction product may, if desired, be converted into acid addition salts in a manner known per se. The resulting acid addition salts can be recrystallized and converted to other salts. Either the base or the acid addition salts can be purified in a manner known per se, for example by recrystallization and chromatography. The acid addition salt can be converted back to desvenlafaxine base if desired.
Másik nagyon előnyös kiviteli forma szerint úgy járhatunk el, hogy a (II) általános képletű 1-[ciano-(4-metoxi-fenil)-metil]-ciklohexanolt, amelyben R jelentése metilcsoport, éter típusú oldószerben, előnyösen dio4In another very preferred embodiment, the 1- (cyano (4-methoxyphenyl) methyl) -cyclohexanol of formula (II) wherein R is methyl may be prepared in an ethereal solvent, preferably dio4.
HU 227 284 Β1 xánban vagy tetrahidrofuránban, legelőnyösebben dioxánban szuszpendáljuk, hozzáadjuk a (IV) képletű dimetil-amin éter típusú oldószerben, előnyösen dioxánban vagy tetrahidrofuránban, legelőnyösebben dioxánban készült oldatát, a palládiumtartalmú katalizátort hozzáadjuk a reakcióelegyhez, majd hidrogénatmoszférában 3-10 bar, előnyösen 5-10 bar nyomáson 8-20, előnyösen 10-20 órán keresztül 40-60 °C-on tartjuk, a hidrogénfogyás befejeztével a katalizátort eltávolítjuk, a reakcióelegyet bepároljuk, majd az (I) képletű nyersterméket, amelyben R jelentése metilcsoport (venlafaxine), önmagában ismert módon kristályosítjuk, adott esetben savaddíciós sóvá alakítjuk.The solution is suspended in xane or tetrahydrofuran, most preferably in dioxane, a solution of the dimethylamine ether of formula IV in solvent, preferably in dioxane or tetrahydrofuran, most preferably in dioxane is added, the palladium containing catalyst is preferably added, After a hydrogen depletion, the catalyst is removed, the reaction mixture is evaporated and the crude product of formula (I) wherein R is methyl (venlafaxine) is removed. , crystallize in a manner known per se, optionally converting it into an acid addition salt.
A reakció termékeként kapott venlafaxine-bázisból kívánt esetben önmagában ismert módon savaddíciós sókat képezhetünk. A kapott savaddíciós sókat átkristályosíthatjuk, más sókká alakíthatjuk. Akár a bázist, akár a savaddíciós sókat önmagában ismert módon tisztíthatjuk, ilyen módszer például az átkristályosítás és a kromatográfia. A savaddíciós sót kívánt esetben visszaalakíthatjuk venlafaxine-bázissá.The venlafaxine base obtained as a reaction product may, if desired, be converted into acid addition salts in a manner known per se. The resulting acid addition salts can be recrystallized and converted to other salts. Either the base or the acid addition salts can be purified in a manner known per se, for example by recrystallization and chromatography. The acid addition salt may be converted back to a venlafaxine base if desired.
A találmányunk szerinti savaddíciós sók képzéséhez bármely, a gyógyszeriparban szokásosan alkalmazott szervetlen vagy szerves sav felhasználható. Ilyen szervetlen savak például a sósav, a hidrogén-bromid, a kénsav, a foszforsav. Szerves savként alifás vagy aromás mono- di-, tri- és polikarbonsavak, például ecetsav, fumársav, maleinsav, borostyánkősav, citromsav, benzoesav stb. aril- vagy alkil-szulfonsavak, például benzolszulfonsav vagy metánszulfonsav stb. is alkalmazhatók. A több-bázisú savak esetében célszerűen savanyú sókat, például hidrogén-szulfátot, hidrogén-fumarátot is képezhetünk.Any of the inorganic or organic acids commonly used in the pharmaceutical industry can be used to form the acid addition salts of the present invention. Examples of such inorganic acids are hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid. Organic acids include aliphatic or aromatic mono-, tri- and polycarboxylic acids such as acetic acid, fumaric acid, maleic acid, succinic acid, citric acid, benzoic acid and the like. aryl or alkylsulfonic acids such as benzenesulfonic acid or methanesulfonic acid, etc. can also be used. In the case of polybasic acids, acid salts such as hydrogen sulfate and hydrogen fumarate may also be conveniently formed.
A találmányunk szerinti desvenlafaxine-t vagy venlafaxine-t bázis vagy só formájában gyógyszerkészítmény hatóanyagaként alkalmazhatjuk.Desvenlafaxine or venlafaxine of the present invention may be used as a base or salt as an active ingredient in a pharmaceutical composition.
Találmányunk előnye, hogy a desvenlafaxine vagy a venlafaxine előállítását egy reakciólépésben oldja meg a megfelelő (II) általános képletű nitrilszármazékokból kiindulva, amelyben R jelentése a terméknek megfelelően hidrogénatom vagy metilcsoport.It is an advantage of the present invention that the preparation of desvenlafaxine or venlafaxine is resolved in one step starting from the corresponding nitrile derivatives of formula II wherein R is hydrogen or methyl, respectively.
Ez azért jelentős továbbá, mert a technika állása szerinti eljárások esetén egyrészt gondoskodni kell a desvenlafaxine előállítása esetén a fenolos hidroxilcsoport megfelelő védelméről, majd a védőcsoport eltávolításáról, másrészt a megfelelő nitrilszármazék átalakítása dimetil-amino-származékká mindkét termék, desvenlafaxine és venlafaxine esetén is két reakciólépést igényel.This is also significant because the prior art processes need to provide adequate protection of the phenolic hydroxyl group in the preparation of desvenlafaxine and then deprotection, and the conversion of the corresponding nitrile to a dimethylamino derivative for both products, desvenlafaxine and venlafaxine need.
Azon túlmenően tehát, hogy az itt ismertetett eljárás egy lépésben adja a nitril köztitermékből a végterméket, további előnye, hogy nem teszi szükségessé az erősen genotoxikus formaldehid használatát.Thus, in addition to providing the final product from the nitrile intermediate in a single step, the process has the additional advantage that it does not require the use of highly genotoxic formaldehyde.
Találmányunk további előnye, hogy olyan magas hozamú eljárást biztosít desvenlafaxine és venlafaxine előállítására, amely ipari méretekben is gazdaságosan kivitelezhető. Nem alkalmaz speciális kezelést igénylő, toxikus (például foszfidok, trialkil-bór-hidridek) vagy kellemetlen szagú (például tiolátok) reagenseket. Nem igényel nagyon magas hőmérsékleten végrehajtandó, ezért ipari léptékben nehezen kivitelezhető reakciólépést.A further advantage of the present invention is that it provides a high yield process for the preparation of desvenlafaxine and venlafaxine which is commercially feasible. It does not use toxic reagents (such as phosphides, trialkyl borohydrides) or odors (such as thiolates) that require special treatment. It does not require reaction at very high temperatures and is therefore difficult to carry out on an industrial scale.
A találmányt az alábbi példák segítségével részletesen ismertetjük, anélkül, hogy a találmány oltalmi körét a példákra korlátoznánk.The invention is illustrated in detail by the following examples, without limiting the scope of the invention to the examples.
1. példaExample 1
-[2-( Di meti l-ami no)-1 -(4-h id roxi-feni I )-eti I]ciklohexanol [(I) képletű vegyület, amelyben R jelentése hidrogénatom (desvenlafaxine)] előállítása- Preparation of [2- (Dimethyl-1-amino) -1- (4-hydroxy-phenyl) -ethyl] -cyclohexanol (Compound of Formula (I) wherein R is H (Desvenlafaxine))
Nyomásálló reaktorban 6,9 g (0,03 mól) 1-[ciano(4-hidroxi-fenil)-metil]-ciklohexanolt 100 ml tetrahidrofuránban szuszpendálunk, majd hozzáadagoljuk 9,5 g (0,21 mól) dimetil-amin 60 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát és 2,5 g csontszenes palládiumkatalizátort. A reaktort kétszer átöblítjük nitrogéngázzal, majd kétszer hidrogéngázzal, majd a reakcióelegyet 10 órán keresztül 50 °C-on, 5 bar túlnyomáson hidrogénezzük. A hidrogén fogyásának megszűnte után a reakcióelegyet szobahőfokra hűtjük, a katalizátort kiszűrjük, tetrahidrofuránnal átmossuk. A szűrletet és a mosófolyadékot egyesítjük és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó nyersterméket 30 ml ferc-butil-metil-éterrel szuszpendáljuk, szűrjük, mossuk, végül szárítjuk. Ily módon 5,5 g (70%) címben feltüntetett terméket kapunk.In a pressurized reactor, 6.9 g (0.03 mol) of 1- [cyano (4-hydroxyphenyl) methyl] cyclohexanol was suspended in 100 ml of tetrahydrofuran, followed by addition of 9.5 g (0.21 mol) of dimethylamine in 60 ml tetrahydrofuran and 2.5 g of palladium on charcoal. The reactor was purged twice with nitrogen gas, twice with hydrogen and the reaction mixture was hydrogenated for 10 hours at 50 ° C and 5 bar. After depletion of hydrogen, the reaction mixture was cooled to room temperature, the catalyst was filtered off and washed with tetrahydrofuran. The filtrate and the washings were combined and concentrated in vacuo. The crude product residue was suspended in tert-butyl methyl ether (30 ml), filtered, washed and finally dried. 5.5 g (70%) of the expected product are obtained.
Op.: 223-225 ’C.Mp 223-225 'C.
IR (KBr): 3425, 2939, 1517, 1272, 843 cm-1.IR (KBr): 3425, 2939, 1517, 1272, 843 cm -1 .
1H-NMR (DMSO-dg, 500 MHz): 9,11 (br s, 1H), 6,96 (d, J=8,6 Hz, 2H), 6,63 (d, J=8,6 Hz, 2H), 5,40 (br s, 1 H-NMR (DMSO-d 6, 500 MHz): 9.11 (br s, 1H), 6.96 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.63 (d, J = 8.6) Hz, 2H), 5.40 (br s,
1H), 2,99 (m, 1H), 2,71 (m, 1H), 2,34 (m, 1H), 2,14 (s, 6H), 0,8-1,6 (m, 10H) ppm.1H), 2.99 (m, 1H), 2.71 (m, 1H), 2.34 (m, 1H), 2.14 (s, 6H), 0.8-1.6 (m, 10H) ) ppm.
13C-NMR (DMSO-cí6, 125 MHz): 155,7, 131,9, 130,2, 13 C NMR (DMSO-d 6 , 125 MHz): 155.7, 131.9, 130.2,
114,6, 72,7, 60,6, 51,8, 45,5, 37,3, 32,6, 25,9, 21,5,114.6, 72.7, 60.6, 51.8, 45.5, 37.3, 32.6, 25.9, 21.5,
21,4 ppm.21.4 ppm.
Elemanalízis a C-|6H25NO2 képlet alapján:Elemental analysis of C- | 6 H 25 NO 2 :
Számított: C%=72,97; H%=9,57; N%=5,32, Mért: C%=72,80; H%=9,64; N%=5,19.Calculated: C, 72.97; % H, 9.57; N, 5.32. Found: C, 72.80; % H, 9.64; % N, 5.19.
2. példaExample 2
-[2-( Di meti l-ami no)-1 -(4-h id roxi-feni I )-eti I]ciklohexanol [(I) képletű vegyület, amelyben R jelentése hidrogénatom (desvenlafaxine)] előállítása- Preparation of [2- (Dimethyl-1-amino) -1- (4-hydroxy-phenyl) -ethyl] -cyclohexanol (Compound of Formula (I) wherein R is H (Desvenlafaxine))
Mindenben az 1. példa szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy 50 °C helyett a reakciót szobahőmérsékleten, 20 órán keresztül végezzük. Ily módon 6,1 g (77%), az 1. példában kapott anyaggal mindenben megegyező terméket kapunk.All proceed as in Example 1 except that the reaction is carried out at room temperature for 20 hours instead of 50 ° C. 6.1 g (77%) of the product of Example 1 are obtained.
3. példaExample 3
-[2-( Di meti l-ami no)-1 -(4-h id roxi-feni I )-eti I]ciklohexanol [(I) képletű vegyület, amelyben R jelentése hidrogénatom (desvenlafaxine)] előállítása- Preparation of [2- (Dimethyl-1-amino) -1- (4-hydroxy-phenyl) -ethyl] -cyclohexanol (Compound of Formula (I) wherein R is H (Desvenlafaxine))
Mindenben az 1. példa szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy 50 °C helyett a reakciót 80 °C-on, órán keresztül végezzük. Ily módon 4,8 g (60%), azAll proceed as in Example 1, except that the reaction is carried out at 80 ° C for one hour instead of 50 ° C. In this way, 4.8 g (60%) of m.p.
1. példában kapott anyaggal mindenben megegyező terméket kapunk.The product obtained in Example 1 is obtained in all cases.
HU 227 284 Β1HU 227 284 Β1
4. példaExample 4
1-[2-(Dimetil-amino)-1-(4-hidroxi-fenil)-etil]ciklohexanol [(I) képletű vegyület, amelyben R jelentése hidrogénatom (desvenlafaxine)] előállításaPreparation of 1- [2- (Dimethylamino) -1- (4-hydroxyphenyl) ethyl] cyclohexanol (Compound of Formula (I) wherein R is H (Desvenlafaxine))
Mindenben az 1. példa szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy 1,40 g (0,03 mól) dimetil-amint használunk. Ily módon 5,4 g (68%), az 1. példában kapott anyaggal mindenben megegyező terméket kapunk.All were carried out as in Example 1 except that 1.40 g (0.03 mol) of dimethylamine were used. 5.4 g (68%) of the product of Example 1 are obtained.
5. példaExample 5
1-[2-(Dimetil-amino)-1-(4-hidroxi-fenil)-etil]ciklohexanol [(I) képletű vegyület, amelyben R jelentése hidrogénatom] előállítása Mindenben az 1. példa szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy 14,0 g (0,31 mól) dimetil-amint használunk. Ily módon 5,8 g (73%), az 1. példában kapott anyaggal mindenben megegyező terméket kapunk.Preparation of 1- [2- (Dimethylamino) -1- (4-hydroxy-phenyl) -ethyl] -cyclohexanol (Compound of Formula (I) wherein R is H) In all of the procedure of Example 1, except 14.0 g (0.31 mol) of dimethylamine were used. 5.8 g (73%) of the product of Example 1 are obtained.
6. példaExample 6
1-[2-(Dimetil-amino)-1-(4-hidroxi-fenil)-etil]ciklohexanol [(I) képletű vegyület, amelyben R jelentése hidrogénatom (desvenlafaxine)] előállításaPreparation of 1- [2- (Dimethylamino) -1- (4-hydroxyphenyl) ethyl] cyclohexanol (Compound of Formula (I) wherein R is H (Desvenlafaxine))
Mindenben az 1. példa szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy tetrahidrofurán helyett dioxánt használunk. Ily módon 6,2 g (79%), az 1. példában kapott anyaggal mindenben megegyező terméket kapunk.All proceed as in Example 1, except that dioxane is used instead of tetrahydrofuran. 6.2 g (79%) of the product of Example 1 are obtained.
7. példaExample 7
1-[2-(Dimetil-amino)-1-(4-hidroxi-fenil)-etil]ciklohexanol [(I) képletű vegyület, amelyben R jelentése hidrogénatom (desvenlafaxine)] előállításaPreparation of 1- [2- (Dimethylamino) -1- (4-hydroxyphenyl) ethyl] cyclohexanol (Compound of Formula (I) wherein R is H (Desvenlafaxine))
Mindenben az 1. példa szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy tetrahidrofurán helyett ferc-butil-metil-étert használunk. Ily módon 5,2 g (66%), az 1. példában kapott anyaggal mindenben megegyező terméket kapunk.All proceed as in Example 1 except that tert-butyl methyl ether is used in place of tetrahydrofuran. 5.2 g (66%) of the product of Example 1 are obtained.
8. példa (összehasonlító példa)Example 8 (Comparative Example)
1-[2-(Dimetil-amino)-1-(4-hidroxi-fenil)-etil]ciklohexanol [(I) képletű vegyület, amelyben R jelentése hidrogénatom (desvenlafaxine)] előállításaPreparation of 1- [2- (Dimethylamino) -1- (4-hydroxyphenyl) ethyl] cyclohexanol (Compound of Formula (I) wherein R is H (Desvenlafaxine))
Mindenben az 1. példa szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy tetrahidrofurán helyett etanolt használunk. Ily módon olyan termékelegyhez jutunk a reakcióelegy feldolgozását követően, melynek összetétele HPLC alapján a következő:In all cases, the procedure of Example 1 was followed except that ethanol was used instead of tetrahydrofuran. In this way, a product mixture is obtained after processing the reaction mixture which has the following composition by HPLC:
34% 1-[2-(dimetil-amino)-1-(4-hidroxi-fenil)-etil]-ciklohexanol, és34% 1- [2- (dimethylamino) -1- (4-hydroxyphenyl) ethyl] cyclohexanol, and
55% 4-[2-(dimetil-amino)-etil]-fenol.55% 4- [2- (dimethylamino) ethyl] phenol.
A két terméket egymástól elválasztottuk, tisztán kinyertük, és igazoltuk a szerkezetüket.The two products were separated, clearly recovered, and verified for structure.
A kinyert 1-[2-(dimetil-amino)-1-(4-hidroxi-fenil)-etil]-ciklohexanol az 1. példában kapott anyaggal minden spektroszkópiai adatában megegyezett.The recovered 1- [2- (dimethylamino) -1- (4-hydroxyphenyl) ethyl] cyclohexanol was identical to that obtained in Example 1 in all its spectroscopic data.
A kinyert 4-[2-(dimetil-amino)-etil]-fenol olvadáspont és spektroszkópiai adatai alapján azonos volt az irodalomban (Tetrahedron 1990, 46, 7105) közölt termékkel.The recovered 4- [2- (dimethylamino) ethyl] phenol was identical with the product reported in the literature (Tetrahedron 1990, 46, 7105), based on melting point and spectroscopic data.
9. példa (összehasonlító példa)Example 9 (Comparative Example)
-[2-( Di meti l-ami no)-1 -(4-h id roxi-feni I )-eti I]ciklohexanol [(I) képletű vegyület, amelyben R jelentése hidrogénatom (desvenlafaxine)] előállítása- Preparation of [2- (Dimethyl-1-amino) -1- (4-hydroxy-phenyl) -ethyl] -cyclohexanol (Compound of Formula (I) wherein R is H (Desvenlafaxine))
Mindenben az 1. példa szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy tetrahidrofurán helyett etanolt és dimetil-amin 60%-os vizes oldatát használjuk. Ily módon olyan termékelegyhez jutunk a preparálást követően, melynek összetétele HPLC alapján a következő:All proceed as in Example 1 except that ethanol and 60% aqueous dimethylamine are used in place of tetrahydrofuran. This gives a product mixture after preparation which has the following HPLC composition:
12% 1 -[2-(d i metil-am i no)-1 -(4-h id roxi-fen i I )-eti l]-ci klohexanol, és12% 1- [2- (di-methylamino) -1- (4-hydroxy-phenyl) -ethyl] -cyclohexanol, and
85% 4-[2-(dimetil-amino)-etil]-fenol.85% 4- [2- (dimethylamino) ethyl] phenol.
A kinyert 1-[2-(dimetil-amino)-1-(4-hidroxi-fenil)-etil]-ciklohexanol az 1. példában kapott anyaggal minden spektroszkópiai adatában megegyezett.The recovered 1- [2- (dimethylamino) -1- (4-hydroxyphenyl) ethyl] cyclohexanol was identical to that obtained in Example 1 in all its spectroscopic data.
A kinyert 4-[2-(dimetil-amino)-etil]-fenol olvadáspont és spektroszkópiai adatai alapján azonos volt az irodalomban (Tetrahedron 1990, 46, 7105) közölt termékkel.The recovered 4- [2- (dimethylamino) ethyl] phenol was identical with the product reported in the literature (Tetrahedron 1990, 46, 7105), based on melting point and spectroscopic data.
10. példa (összehasonlító példa)Example 10 (Comparative Example)
-[2-( Di meti l-ami no)-1 -(4-h id roxi-feni I )-eti I]ciklohexanol [(I) képletű vegyület, amelyben R jelentése hidrogénatom (desvenlafaxine)] előállítása- Preparation of [2- (Dimethyl-1-amino) -1- (4-hydroxy-phenyl) -ethyl] -cyclohexanol (Compound of Formula (I) wherein R is H (Desvenlafaxine))
Mindenben az 1. példa szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy csontszenes palládium helyett 2,5 g Raney-nikkel-katalizátort használunk. Ily módon olyan termékelegyhez jutunk a preparálást követően, melynek összetétele HPLC alapján a következő:All proceed as in Example 1 except that 2.5 g of Raney nickel catalyst is used instead of palladium on carbon. This gives a product mixture after preparation which has the following HPLC composition:
17% 1 -[2-(d i metil-am i no)-1 -(4-h id roxi-fen i I )-eti l]-ci klohexanol, és17% 1- [2- (dimethylamino) -1- (4-hydroxy-phenyl) -ethyl] -cyclohexanol, and
79% 4-[2-(dimetil-amino)-etil]-fenol.79% 4- [2- (dimethylamino) ethyl] phenol.
A kinyert 1-[2-(dimetil-amino)-1-(4-hidroxi-fenil)-etil]-ciklohexanol az 1. példában kapott anyaggal minden spektroszkópiai adatában megegyezett.The recovered 1- [2- (dimethylamino) -1- (4-hydroxyphenyl) ethyl] cyclohexanol was identical to that obtained in Example 1 in all its spectroscopic data.
A kinyert 4-[2-(dimetil-amino)-etil]-fenol olvadáspont és spektroszkópiai adatai alapján azonos volt az irodalomban (Tetrahedron 1990, 46, 7105) közölt termékkel.The recovered 4- [2- (dimethylamino) ethyl] phenol was identical with the product reported in the literature (Tetrahedron 1990, 46, 7105), based on melting point and spectroscopic data.
11. példa (összehasonlító példa)Example 11 (Comparative Example)
-[2-( Di meti l-ami no)-1 -(4-h id roxi-feni I )-eti I]ciklohexanol [(I) képletű vegyület, amelyben R jelentése hidrogénatom (desvenlafaxine)] előállítása- Preparation of [2- (Dimethyl-1-amino) -1- (4-hydroxy-phenyl) -ethyl] -cyclohexanol (Compound of Formula (I) wherein R is H (Desvenlafaxine))
Mindenben az 1. példa szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy tetrahidrofurán helyett 30 ml N,Ndimetil-formamidot használunk. Ily módon olyan termékelegyhez jutunk a reakcióelegy feldolgozását követően, melynek összetétele HPLC alapján a következő:All proceed as in Example 1, except that 30 ml of N, N-dimethylformamide is used instead of tetrahydrofuran. In this way, a product mixture is obtained after processing the reaction mixture which has the following composition by HPLC:
2% 1-[2-(dimetil-amino)-1-(4-hidroxi-fenil)-etil]-ciklohexanol, és2% 1- [2- (dimethylamino) -1- (4-hydroxyphenyl) ethyl] cyclohexanol, and
96% kiindulási 1-[ciano-(4-hidroxi-fenil)-metil]-ciklohexanol.96% starting 1- [cyano (4-hydroxyphenyl) methyl] cyclohexanol.
HU 227 284 Β1HU 227 284 Β1
A kinyert 1 -[2-(dimetil-amino)-1 -(4-hidroxi-fenil)-etil]-ciklohexanol az 1. példában kapott anyaggal minden spektroszkópiai adatában megegyezett.The recovered 1- [2- (dimethylamino) -1- (4-hydroxyphenyl) ethyl] cyclohexanol was identical to that obtained in Example 1 in all its spectroscopic data.
12. példa (összehasonlító példa)Example 12 (Comparative Example)
1-[2-(Dimetil-amino)-1-(4-hidroxi-fenil)-etil]ciklohexanol [(I) képletű vegyület, amelyben R jelentése hidrogénatom (desvenlafaxine)] előállításaPreparation of 1- [2- (Dimethylamino) -1- (4-hydroxyphenyl) ethyl] cyclohexanol (Compound of Formula (I) wherein R is H (Desvenlafaxine))
Mindenben az 1. példa szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy tetrahidrofurán helyett 30 ml W-metilpirrolidont használunk. Ily módon olyan termékelegyhez jutunk a reakcióelegy feldolgozását követően, melynek összetétele HPLC alapján a következő:In each case, the procedure of Example 1 was followed except that 30 ml of N-methylpyrrolidone was used instead of tetrahydrofuran. In this way, a product mixture is obtained after processing the reaction mixture which has the following composition by HPLC:
10% 1 -[2-d i meti l-am i no-1 -(4-h id roxi-fen i I )-eti l]-ci klohexanol, és10% 1- [2-Dimethyl-amino-1- (4-hydroxy-phenyl) -ethyl] -cyclohexanol, and
87% kiindulási 1 -[ciano-(4-hidroxi-fenil)-metil]-ciklohexanol.87% starting from 1- [cyano (4-hydroxyphenyl) methyl] cyclohexanol.
A kinyert 1-[2-(dimetil-amino)-1-(4-hidroxi-fenil)-etil]-ciklohexanol az 1. példában kapott anyaggal minden spektroszkópiai adatában megegyezett.The recovered 1- [2- (dimethylamino) -1- (4-hydroxyphenyl) ethyl] cyclohexanol was identical to that obtained in Example 1 in all its spectroscopic data.
13. példaExample 13
-[2-Dimetil-amino-1 -(4-metoxi-fen i I )-eti I]ciklohexanol [(I) képletű vegyület, amelyben R jelentése metilcsoport (venlafaxine)] előállítása Nyomásálló reaktorban 7,4 g (0,03 mól) 1-[ciano(4-metoxi-fenil)-metil]-ciklohexanolt 100 ml tetrahidrofuránban szuszpendálunk, majd hozzáadagoljuk 9,5 g (0,21 mól) dimetil-amin 60 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát és 2,5 g csontszenes palládiumkatalizátort. A reaktort kétszer nitrogéngázzal, majd kétszer hidrogéngázzal átöblítjük és a reakcióelegyet 10 órán át 50 °C-on, 5 bar túlnyomáson hidrogénezzük. A hidrogén fogyásának megszűnte után a reakcióelegyet szobahőfokra hűtjük, a katalizátort szűrjük, tetrahidrofuránnal átmossuk, vákuumban bepároljuk. A visszamaradó nyersterméket 20 ml ferc-butil-metil-éterrel mossuk, szárítjuk. Ily módon 5,4 g (65%) címben feltüntetett terméket kapunk.Preparation of [2-Dimethylamino-1- (4-methoxyphenyl) ethyl] cyclohexanol (Compound of Formula (I) wherein R is Venlafaxine) in a pressure reactor 7.4 g (0.03) mole) 1- [cyano (4-methoxyphenyl) methyl] cyclohexanol is suspended in 100 ml of tetrahydrofuran and a solution of 9.5 g (0.21 mol) of dimethylamine in 60 ml of tetrahydrofuran and 2.5 g of palladium-on-charcoal are added. . The reactor was purged twice with nitrogen and twice with hydrogen, and the reaction mixture was hydrogenated at 50 [deg.] C. and a pressure of 5 bar for 10 hours. After depletion of hydrogen, the reaction mixture was cooled to room temperature, the catalyst was filtered off, washed with tetrahydrofuran and concentrated in vacuo. The crude product residue is washed with 20 ml of tert-butyl methyl ether and dried. 5.4 g (65%) of the expected product are obtained.
Op.: 78-79 °C.M.p. 78-79 ° C.
IR (KBr): 3158, 2944,1514 cm-1.IR (KBr): 3158, 2944, 1514 cm -1 .
1H-NMR (DMSO-dg, 400 MHz): 7,05 (d, J=8,7 Hz, 2H), 1 H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): 7.05 (d, J = 8.7 Hz, 2H),
6,82 (d, J=8,7 Hz, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,32 (t,6.82 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.32 (t,
J=12,4 Hz, 1H), 2,97 (dd, J=3,4 Hz, 12,0 Hz, 1H),J = 12.4 Hz, 1H), 2.97 (dd, J = 3.4 Hz, 12.0 Hz, 1H),
2,34 (s, 6H), 2,34 (m, 1H), 1,69 (m, 3H), 1,52 (m,2.34 (s, 6H), 2.34 (m, 1H), 1.69 (m, 3H), 1.52 (m,
3H), 1,37 (m, 1H), 1,29 (m, 1H), 0,98 (m, 1H), 0,87 (m, 1H) ppm.3H), 1.37 (m, 1H), 1.29 (m, 1H), 0.98 (m, 1H), 0.87 (m, 1H) ppm.
13C-NMR (DMSO-d6, 125 MHz): 158,3, 132,7, 130,1, 13 C NMR (DMSO-d6, 125 MHz): 158.3, 132.7, 130.1,
113,3, 74,2, 61,2, 55,2, 51,7,45,4, 38,0, 31,2, 25,9,113.3, 74.2, 61.2, 55.2, 51.75.45.4, 38.0, 31.2, 25.9,
21,6, 21,3 ppm.21.6, 21.3 ppm.
Elemanalízis a C17H27NO2 képlet alapján:Elemental analysis based on the formula C 17 H 2 7 NO 2 :
Számított: C%=73,61; H%=9,81; N%=5,05, Mért: C%=73,42; H%=9,70; N%=5,09.Calculated: C, 73.61; % H, 9.81; N, 5.05. Found: C, 73.42; % H, 9.70; % N, 5.09.
14. példa (összehasonlító példa)Example 14 (Comparative Example)
-[2-Dimetil-amino-1 -(4-metoxi-fen i I )-eti I]ciklohexanol [(I) képletű vegyület, amelyben R jelentése metil csoport (venlafaxine)] előállítása Mindenben a 13. példa szerint jártunk el, azzal a különbséggel, hogy tetrahidrofurán helyett etanolt használtunk. Ily módon olyan termékelegyhez jutottunk a preparálást követően, melynek összetétele HPLC alapján a következő volt:- Preparation of [2-Dimethylamino-1- (4-methoxyphenyl) ethyl] cyclohexanol (compound of formula (I) in which R is a methyl group (venlafaxine)]. except that ethanol was used instead of tetrahydrofuran. This gave a product mixture after preparation which had the following composition by HPLC:
30% 1 -[2-di meti l-am i no-1 -(4-metoxi-fen i I )-eti l]-ci klohexanol, és30% 1- [2-Dimethyl-1-amino-1- (4-methoxy-phenyl) -ethyl] -cyclohexanol, and
48% (4-metoxi-fenetil)-dimetil-amin.48% (4-methoxyphenethyl) dimethylamine.
A két terméket egymástól elválasztottuk, tisztán kinyertük, és igazoltuk a szerkezetüket.The two products were separated, clearly recovered, and verified for structure.
A kinyert 1-[2-dimetil-amino-1-(4-metoxi-fenil)-etil]ciklohexanol, a 13. példában kapott anyaggal minden spektroszkópiai adatában megegyezett. A kinyert (4-metoxi-fenetil)-dimetil-amin forráspont és spektroszkópiai adatai alapján azonos volt az irodalomban (J. Org. Chem., 1976, 41, 3653) közölt termékkel.The recovered 1- [2-dimethylamino-1- (4-methoxyphenyl) ethyl] cyclohexanol was identical to that obtained in Example 13 in all its spectroscopic data. The recovered (4-methoxyphenethyl) -dimethylamine was identical to the product reported in the literature (J. Org. Chem. 1976, 41, 3653) on the basis of boiling point and spectroscopic data.
15. példaExample 15
-[2-( Di meti l-ami no)-1 -(4-h id roxi-feni I )-eti I]ciklohexanol [(I) képletű vegyület, amelyben R jelentése hidrogénatom (desvenlafaxine)] előállítása- Preparation of [2- (Dimethyl-1-amino) -1- (4-hydroxy-phenyl) -ethyl] -cyclohexanol (Compound of Formula (I) wherein R is H (Desvenlafaxine))
Mindenben az 1. példa szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy tetrahidrofurán helyett etil-acetátot használunk. Ily módon 5,1 g (65%), az 1. példában kapott anyaggal mindenben megegyező terméket kapunk.In all cases, the procedure of Example 1 was followed except that ethyl acetate was used in place of tetrahydrofuran. 5.1 g (65%) of the product of Example 1 are obtained.
Claims (11)
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU0900209A HU227284B1 (en) | 2009-04-08 | 2009-04-08 | Process for the preparation of cyclohexanol derivatives |
| PCT/HU2009/000032 WO2009144517A1 (en) | 2008-04-14 | 2009-04-14 | Process for the preparation of cyclohexanol derivatives |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU0900209A HU227284B1 (en) | 2009-04-08 | 2009-04-08 | Process for the preparation of cyclohexanol derivatives |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU0900209D0 HU0900209D0 (en) | 2010-08-30 |
| HUP0900209A2 HUP0900209A2 (en) | 2010-10-28 |
| HU227284B1 true HU227284B1 (en) | 2011-01-28 |
Family
ID=89988890
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0900209A HU227284B1 (en) | 2008-04-14 | 2009-04-08 | Process for the preparation of cyclohexanol derivatives |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| HU (1) | HU227284B1 (en) |
-
2009
- 2009-04-08 HU HU0900209A patent/HU227284B1/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HU0900209D0 (en) | 2010-08-30 |
| HUP0900209A2 (en) | 2010-10-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US7563931B2 (en) | Process for preparation of phenethylamine derivatives | |
| US6350912B1 (en) | One pot process for the preparation of 1-[2-dimethylamino-(4-methoxyphenyl)-ethyl]cyclohexanol | |
| EP1856036B1 (en) | An efficient method for preparation of (s)-3-[(1-dimethyl amino)ethyl]-phenyl-n-ethyl-n-methyl-carbamate | |
| EP1697313A2 (en) | Processes for the preparation of aminoalkyl phenylcarbamates | |
| EP2054373B1 (en) | Improved process for the preparation of rivastigmine | |
| PL192489B1 (en) | Novel method of obtaining kethymin | |
| EP2649044B1 (en) | Method for synthesising substituted aminocyclohexanone derivatives | |
| EP1939172B1 (en) | Method of obtaining phenyl carbamates | |
| US8324429B2 (en) | Preparation method of rivastigmine, its intermediates and preparation method of the intermediates | |
| EP1967509A1 (en) | Method for producing primary amine compound | |
| HU227284B1 (en) | Process for the preparation of cyclohexanol derivatives | |
| US20070129574A1 (en) | Process for preparing symmetrical and unsymmetrical N,N-dihydrocarbylhydroxylamines | |
| WO2008059525A2 (en) | An improved process for the preparation of venlafaxine and its analogs | |
| WO2007026373A2 (en) | Process for preparing rivastigmine | |
| WO2009080655A1 (en) | Preparation of phenethyl tertiary amine derivatives | |
| US20030065223A1 (en) | Process for preparing vanillylamine hydrochloride | |
| US20100094055A1 (en) | Process for the preparation of phenethylamine derivatives | |
| WO2009144517A1 (en) | Process for the preparation of cyclohexanol derivatives | |
| CA2119052C (en) | Enantioselective process for the preparation of levobunolol | |
| JPH045266A (en) | Production of dopamine derivative | |
| CA2461574C (en) | Process for preparing vanillylamine hyrochloride | |
| EP1721889A1 (en) | Process for the preparation of phenethylamine derivatives | |
| SK2072004A3 (en) | Method of producing N,N-diisopropyl-3-(2-hydroxy-5-methylphenyl)- 3-phenylpropylamine in its racemic or optically active form | |
| NZ578186A (en) | Improved process for the preparation of phenethylamine derivatives in particular venlafaxine hydrochloride or its metabolite odv | |
| CA2491020A1 (en) | Phenol derivatives and method of use thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |