HU225459B1 - Process for preparing substituted imidazopyridine compound - Google Patents
Process for preparing substituted imidazopyridine compound Download PDFInfo
- Publication number
- HU225459B1 HU225459B1 HU0302277A HUP0302277A HU225459B1 HU 225459 B1 HU225459 B1 HU 225459B1 HU 0302277 A HU0302277 A HU 0302277A HU P0302277 A HUP0302277 A HU P0302277A HU 225459 B1 HU225459 B1 HU 225459B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- compound
- amino
- formula
- added
- hours
- Prior art date
Links
- -1 imidazopyridine compound Chemical class 0.000 title description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 34
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 21
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 18
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical group [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 9
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 8
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- OIMRLHCSLQUXLL-UHFFFAOYSA-N 3-chlorobutan-2-one Chemical compound CC(Cl)C(C)=O OIMRLHCSLQUXLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N Ruthenium Chemical compound [Ru] KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- BNBOUFHCTIFWHN-UHFFFAOYSA-N 3-bromobutan-2-one Chemical compound CC(Br)C(C)=O BNBOUFHCTIFWHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 claims description 3
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 24
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 15
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- CCXQVBSQUQCEEO-UHFFFAOYSA-N 1-bromobutan-2-one Chemical compound CCC(=O)CBr CCXQVBSQUQCEEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- DKROJSBJXOUAPN-UHFFFAOYSA-N 5,6-diaminopyridine-3-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CN=C(N)C(N)=C1 DKROJSBJXOUAPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 5
- 150000005232 imidazopyridines Chemical class 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZNHMXGVABUNVCZ-UHFFFAOYSA-N 8-amino-2,3-dimethylimidazo[1,2-a]pyridine-6-carboxamide Chemical compound NC1=CC(C(N)=O)=CN2C(C)=C(C)N=C21 ZNHMXGVABUNVCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 4
- JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M sodium bromide Chemical compound [Na+].[Br-] JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- HPVRFWQMBYLJRL-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)-1,3-dimethylbenzene Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1CCl HPVRFWQMBYLJRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIEARKBMUATCNI-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)-1-ethyl-3-methylbenzene Chemical compound CCC1=CC=CC(C)=C1CCl UIEARKBMUATCNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ULRAQWKBQNFNNX-UHFFFAOYSA-N 6-amino-5-nitropyridine-3-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CN=C(N)C([N+]([O-])=O)=C1 ULRAQWKBQNFNNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HVOLVUZPFZNVPE-UHFFFAOYSA-N 8-[(2-ethyl-6-methylphenyl)methylamino]-2,3-dimethylimidazo[1,2-a]pyridine-6-carboxylic acid Chemical compound CCC1=CC=CC(C)=C1CNC1=CC(C(O)=O)=CN2C1=NC(C)=C2C HVOLVUZPFZNVPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 3
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012317 TBTU Substances 0.000 description 2
- CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N [benzotriazol-1-yloxy(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium Chemical compound C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 229940045348 brown mixture Drugs 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- GKUQNSDERAJCNQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 8-[(2-ethyl-6-methylphenyl)methylamino]-2,3-dimethylimidazo[1,2-a]pyridine-6-carboxylate Chemical compound C12=NC(C)=C(C)N2C=C(C(=O)OCC)C=C1NCC1=C(C)C=CC=C1CC GKUQNSDERAJCNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KCEUJWWKUJHKBU-UHFFFAOYSA-N ethyl 8-amino-2,3-dimethylimidazo[1,2-a]pyridine-6-carboxylate Chemical compound C1=C(C(=O)OCC)C=C(N)C2=NC(C)=C(C)N21 KCEUJWWKUJHKBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- PMBNZGLPCRRWTP-UHFFFAOYSA-N methyl 8-amino-2,3-dimethylimidazo[1,2-a]pyridine-6-carboxylate Chemical compound C1=C(C(=O)OC)C=C(N)C2=NC(C)=C(C)N21 PMBNZGLPCRRWTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- RJUBUKNWPYQPPJ-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 8-amino-2,3-dimethylimidazo[1,2-a]pyridine-6-carboxylate Chemical compound C1=C(C(=O)OC(C)C)C=C(N)C2=NC(C)=C(C)N21 RJUBUKNWPYQPPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- GIWQSPITLQVMSG-UHFFFAOYSA-N 1,2-dimethylimidazole Chemical compound CC1=NC=CN1C GIWQSPITLQVMSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GIAFURWZWWWBQT-UHFFFAOYSA-N 2-(2-aminoethoxy)ethanol Chemical compound NCCOCCO GIAFURWZWWWBQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQMWVVBHJMUJNZ-UHFFFAOYSA-N 4-chloropyridin-2-amine Chemical group NC1=CC(Cl)=CC=N1 RQMWVVBHJMUJNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJMXJGVEVASJOD-UHFFFAOYSA-N 6-hydroxy-5-nitronicotinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CNC(=O)C([N+]([O-])=O)=C1 VJMXJGVEVASJOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNRBXOHEYKCADU-UHFFFAOYSA-N 8-[(2,6-dimethylphenyl)methylamino]-2,3-dimethylimidazo[1,2-a]pyridine-6-carboxylic acid Chemical compound C=1C(C(O)=O)=CN2C(C)=C(C)N=C2C=1NCC1=C(C)C=CC=C1C ZNRBXOHEYKCADU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHVIMBCFLRTFHI-UHFFFAOYSA-N 8-[(2,6-dimethylphenyl)methylamino]-n-(2-hydroxyethyl)-2,3-dimethylimidazo[1,2-a]pyridine-6-carboxamide Chemical compound C=1C(C(=O)NCCO)=CN2C(C)=C(C)N=C2C=1NCC1=C(C)C=CC=C1C GHVIMBCFLRTFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLGYFLQDLILKNG-UHFFFAOYSA-N 8-[(2-ethyl-6-methylphenyl)methylamino]-2,3-dimethyl-n-propylimidazo[1,2-a]pyridine-6-carboxamide Chemical compound C12=NC(C)=C(C)N2C=C(C(=O)NCCC)C=C1NCC1=C(C)C=CC=C1CC VLGYFLQDLILKNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- FGSCZMLSHATKFV-UHFFFAOYSA-N [8-[(2-ethyl-6-methylphenyl)methylamino]-2,3-dimethylimidazo[1,2-a]pyridin-6-yl]-morpholin-4-ylmethanone Chemical compound CCC1=CC=CC(C)=C1CNC1=CC(C(=O)N2CCOCC2)=CN2C1=NC(C)=C2C FGSCZMLSHATKFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005518 carboxamido group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- ZKTFWAVPUQOQSI-UHFFFAOYSA-N ethyl 5,6-diaminopyridine-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CN=C(N)C(N)=C1 ZKTFWAVPUQOQSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- KZFTZZIOEVUOOT-UHFFFAOYSA-N methyl 5,6-diaminopyridine-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CN=C(N)C(N)=C1 KZFTZZIOEVUOOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHBNEFWFLNBCER-UHFFFAOYSA-N methyl 8-[(2,6-dimethylphenyl)methylamino]-2,3-dimethylimidazo[1,2-a]pyridine-6-carboxylate Chemical compound C12=NC(C)=C(C)N2C=C(C(=O)OC)C=C1NCC1=C(C)C=CC=C1C UHBNEFWFLNBCER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKEHGYIFAAPFBP-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 5,6-diaminopyridine-3-carboxylate Chemical compound CC(C)OC(=O)C1=CN=C(N)C(N)=C1 WKEHGYIFAAPFBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COBKRQCCEJNRSP-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 8-[(2,6-dimethylphenyl)methylamino]-2,3-dimethylimidazo[1,2-a]pyridine-6-carboxylate Chemical compound C12=NC(C)=C(C)N2C=C(C(=O)OC(C)C)C=C1NCC1=C(C)C=CC=C1C COBKRQCCEJNRSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Y jelentése metil-, etilcsoport; és
Z jelentése egy kilépőcsoport, például halogénatom, mezil- vagy tozilcsoport - egy
A találmány tárgya új eljárás szubsztituált imidazopiridinvegyületek, pontosabban 6-helyzetben karboxamido- vagy karboxi-alkil-csoporttal szubsztituált 2,3dimetil-imidazol[1,2-a]piridinek előállítására. További szempontok szerint az eljárásban alkalmazott új intermedierek is a találmány tárgyát képezik.
A találmány tárgyát az
általános képletű szubsztituált imidazopiridinvegyületek - amely képletben
R1 jelentése 1-6 szénatomos alkoxi- vagy aminocsoportipari méretű előállítására szolgáló új eljárás képezi, amely egy
általános képletű vegyületnek - amely képletben R1 jelentése 1-6 szénatomos alkoxi- vagy aminocsoportciklohexanonban egy 3-halogén-2-butanon-vegyülettel való reagáltatásából áll.
Hasonló reakciót ismertetnek az EP 33094, EP 204285, EP 228006, EP308917 és a WO 99/55706 számú szabadalmi iratokban, amelynek során egy szubsztituensek
általános képletű, szubsztituált amino-piridin-vegyületet egy
általános képletű vegyülettel reagáltatnak - amely képletben
X jelentése hidrogénatom, metil- vagy egy észtercsoport, így -COOCH3 vagy -COOC2H5 csoport;
általános képletű vegyületté, amelynek képletében X és Y jelentése a fentebb megadott.
A reakciót inért oldószerben, így acetonban, alkoholokban, benzolban, Ν,Ν-dimetil-formamidban, tetrahidrofuránban, kloroformban vagy dietil-éterben hajtják végre, előnyösen emelt hőmérsékleten, és adott esetben egy szervetlen vagy szerves bázis jelenlétében.
A reakciót a hosszú reakcióidők, például 16-84 óra, magas reakció-hőmérsékletek és viszonylag kicsi, például 22%-55% kitermelések jellemzik. A reakció ily módon nem alkalmas a szubsztituált imidazopiridinvegyületek ipari méretű előállítására.
Meglepő módon úgy találtuk, hogy ha a találmány szerinti eljárást az itt alább ismertetett módon hajtjuk vége, a reakcióidő lerövidíthető, a reakció-hőmérséklet csökkenthető és a kitermelés nő.
A találmány új eljárást nyújt az
általános képletű, szubsztituált imidazopiridinvegyüietek - amelyek képletében
R1 jelentése 1-6 szénatomos alkoxi- vagy aminocsoportipari méretű előállítására, amely eljárás egy
általános képletű vegyület ciklohexanonban egy 3-halogén-2-butanon-vegyülettel való reagáltatásából áll.
A találmány első megvalósításában egy
általános képletű vegyületet - amely képletben
HU 225 459 Β1
R1 jelentése 1-6 szénatomos alkoxicsoport ciklohexanonban egy 3-halogén-2-butanon-vegyülettel reagáltatunk egy
d) általános képletű vegyületté - amely képletben R1 jelentése 1-6 szénatomos alkoxicsoport.
A találmány egy második megvalósításában egy általános képletű vegyületet - amely képletben R1 jelentése 1-6 szénatomos alkoxi- vagy aminocsoport ciklohexanonban oldunk vagy szuszpendálunk, és hozzáadunk egy 3-halogén-2-butanon-vegyületet, a reakcióelegyet néhány órán át melegítjük, és ezután az
(D
(2) általános képletű vegyületet - amely képletben R1 jelentése aminocsoport ciklohexanonban egy 3-halogén-2-butanon-vegyülettel reagáltatunk egy
általános képletű vegyületté - amely képletben R1 jelentése aminocsoport.
A találmány szerinti eljárást úgy hajtjuk végre, hogy
(2) általános képletű vegyületet - amely képletben R1 jelentése 1-6 szénatomos alkoxi- vagy aminocsoport jó kitermeléssel izoláljuk.
A ciklohexanon mennyisége nem döntő a találmány megvalósítása szempontjából, és ezért a gyakorlati körülmények mellett az igényeknek és az alkalmazott berendezésnek megfelelően választható. Az alkalmas inért oldószerek példája lehet, de nem csak erre korlá25 tozódva, a tetrahidrofurán. Az inért oldószer mennyisége elérheti az 50 térf.% körüli értéket anélkül, hogy csökkenést okozna a kitermelésben.
A 3-halogén-2-butanon-vegyület mennyisége nem kritikus a találmány megvalósítása szempontjából. (1) 30 Gyakorlati és gazdaságossági szempontok miatt előnyös 1,1-5 mólekvivalens, előnyösen 1,1-2 ekvivalens mennyiség alkalmazása. Az alkalmas 3-halogén-2-butanon-vegyületek példája, de nem csak ezekre korlátozódva, a 3-bróm-2-butanon és a 3-klór-2-butanon, kö35 zülük az utóbbi az előnyös.
A reakció-hőmérséklet és reakcióidő a tényleges igényeknek megfelelően változtatható. Előnyös, hogy 80 °C és 100 °C között tartsuk a reakció-hőmérsékletet. Ezen a reakció-hőmérsékleten néhány óra, például 40 1-4 óra alatt teljessé válik a reakció. A konverzió rendszerint 95% fölött, és az izolált kitermelés rendszerint 70% fölött van.
A találmány szerinti eljárásban alkalmazásra kerülő kiindulási anyag előállítható a WO 99/55706 számú szabadalmi iratban közöltek vagy az alábbi 1. reakcióvázlat szerint.
1. reakcióvázlat
NH2
HU 225 459 Β1
i) lépés
Az 1. reakcióvázlat szerinti (3) képletű vegyületet szulfinil-dikloriddal (tionil-kloriddal) vagy bármilyen ekvivalens reagenssel, megemelt hőmérsékleten, egy alkalmas oldószerben néhány órán át reagáltatjuk a megfelelő kloridvegyületté. A reakciót úgy hajtjuk végre, hogy 1-5, előnyösen 1-2,5 ekvivalens szulfinil-dikloridot alkalmazunk toluolban, közelítőleg 100 °C-on, 2-8 órán át. Ezután a megfelelő kloridvegyületet 2-25, előnyösen 3-12 ekvivalens ammóniával reagáltatjuk ugyanebben az oldószerben, közelítőleg környezeti hőmérsékleten a (4) képletű vegyületté.
ii) lépés
Az 1. reakcióvázlat szerinti (4) képletű vegyületet vizes alkoholos oldatban egy katalizátor alkalmazásával hidrogénezzük az (5) képletű vegyületté. Az alkalmas katalizátor példái, de nem csak ezekre korlátozva, a palládium, ruténium vagy keverékeik. Előnyös katalizátor a szénre felvitt palládium/ruténium paszta. Az alkoholok példái, de nem csak ezekre korlátozva, a metanol, etanol és propanol, közülük előnyös a metanol.
A találmány szerint előállított
általános képletű, szubsztituált imidazopiridinvegyületek - amelyek képletében R1 jelentése 1-6 szénatomos alkoxi- vagy aminocsoport - ezután bizonyos szubsztituált imidazopiridinszármazékok előállítására alkalmazhatók, amelyek különösen hatékony inhibitorai a gasztrointesztinális H+, K+-ATP-áznak, és ily módon inhibitorai a gyomorsav-kiválasztásnak.
Az (1) általános képletű vegyületek egy
általános képletű vegyülettel - amely képletben R3 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, hidroxilezett 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy halogénatom;
R4 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, hidroxilezett 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy halogénatom;
R5 jelentése hidrogén- vagy halogénatom; és Y jelentése kilépőcsoport, például halogenid-, tozilvagy mezilcsoport - egy
általános képletű vegyületté reagáltathatók - amely képletben R1, R3, R4 és R5 jelentése fentebb megadott. Alkalmas, ha a reakciót inért oldószerben, például acetonban, acetonitrilben, dimetoxi-etánban, metanolban, etanolban vagy dimetil-formamidban, egy bázissal vagy anélkül hajtjuk végre. A bázis lehet például egy alkálifém-hidroxid, így nátrium-hidroxid és kálium-hidroxid, egy alkálifém-karbonát, így kálium-karbonát és nátrium-karbonát, vagy egy szerves amin, így trietil-amin.
A (7) általános képletű vegyületek - amelyekben R1 jelentése 1-6 szénatomos alkoxicsoport - ezután tovább reagáltathatók egy
R6^
NH (8)
R7 általános képletű aminovegyülettel - amely képletben R6 és R7 jelentése azonos vagy különböző, és az alábbiakat tartalmazó csoportból választható: hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, hidroxilezett 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport, hidroxilezett 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkil-, arilcsoporta megfelelő aminvegyületté.
R6 és R7 a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, telített vagy telítetlen gyűrűt képezhetnek, amely adott esetben egy vagy több további heteroatomot tartalmaz, és így például morfolin-, piperazin-, pirrolidin- vagy piperidingyűrűt alkotnak.
A reakció úgy hajtható végre, hogy a reaktánsokat a tiszta aminovegyületben melegítjük, vagy a szokásos körülmények között egy inért oldószerben oldjuk.
Más módszer szerint a
HU 225 459 Β1 általános képletű vegyületek - amely képletben R3, R4 és R5 jelentése fentebb megadott; és R1 jelentése aminocsoport - a szokásos körülmények között hidrolizálhatók a
R5 általános képletű karbonsavakká - amely képletben R3, R4 és R5 jelentése fentebb megadott.
Ezután a (9) általános képletű vegyületek általános képletű aminovegyületekkel - amely képletben
R6 és R7 jelentése fentebb megadott - egy kapcsolóreagens jelenlétében megfelelő amidvegyületekké reagáltathatók. A reakció inért oldószerben a szokásos körülmények mellett hajtható végre.
Példák
1.1. példa
Bróm-butanon előállítása
Egy reaktorban 84 kg nátrium-bromidot 125 I dimetil-formamidban szuszpendálunk. 15-30 °C-on 85 kg 3-klór-2-butanont adunk hozzá. 4 órán át folytatjuk a kevertetést, ezután szűrjük, a szűrőpogácsát 381 ciklohexanonnal mossuk. Az így előállított bróm-butanon alkalmas a ciklizálási lépésben való felhasználásra.
1.2. példa
Metil-( 8-amino-2,3-dimetil-imidazo[1,2-a]piridin-6-karboxilát) előállítása
5,1 g (1 ekvivalens) 5,6-diamino-nikotinsav-metil-észter 50 ml ciklohexanonnal készült szuszpenziójához 10 perc alatt hozzáadunk 3,9 ml (1,2 ekvivalens) bróm-butanont. Az elegyet 100 °C-ra melegítjük (belső hőmérséklet), és ezen a hőmérsékleten 2,5 órán át kevertetjük. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, és a halvány színű szilárd anyagot kiszűrjük, és 3*10 ml terc-butil-metil-éterrrel mossuk. Csökkentett nyomáson, 45 °C-on szárítva 6,53 g (75%) terméket nyerünk.
1.3. példa
Etil-(8-amino-2,3-dimetil-imidazo[1,2-a]piridin-6-karboxilát) előállítása
5,0 g (1 ekvivalens) 5,6-diamino-nikotinsav-etil-észter 50 ml ciklohexanonnal készült szuszpenziójához 15 perc alatt hozzáadunk 5,95 g (1,4 ekvivalens) bróm-butanont. A sötétbarna elegyet 100 °C-ra melegítjük (belső hőmérséklet), és ezen a hőmérsékleten
1,5 órán át kevertetjük. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, a világosbarna szilárd anyagot kiszűrjük, és 20 ml terc-butil-metil-éterrel mossuk. Csökkentett nyomáson, 45 °C-on szárítva 5,06 g (65%) terméket kapunk.
1.4. példa lzopropil-(8-amino-2,3-dimetil-imidazo[1,2-a]piridin-6-karboxilát) előállítása
5,1 g (1 ekvivalens) 5,6-diamino-nikotinsav-izopropilészter 50 ml ciklohexanonnal készült szuszpenziójához 10 perc alatt hozzáadunk 3,4 ml (1,2 ekvivalens) brómbutanont. A sötétbarna elegyet 100 °C-ra melegítjük (belső hőmérséklet), és ezen a hőmérsékleten 1,5 órán át kevertetjük. A szuszpenziót szobahőmérsékletre hűtjük, és a halványsárga szilárd anyagot kiszűrjük, és 3*10 ml terc-butil-metil-éterrel mossuk. Csökkentett nyomáson, 45 °C-on szárítva 6,0 (74%) terméket nyerünk.
1.5. példa
8-Amino-2,3-dimetil-imídazo[1,2-a]piridin-6-karboxamid előállítása
NH2 g [0,313 mól, (tartalom: 95,4%), 1,0 ekvivalens]
5,6-diamino-nikotinamidot 250 ml ciklohexanonban
HU 225 459 Β1
1.8. példa
Metil-{2,3-dimetil-8-[(2,6-dimetil-benzil)-amino]imidazo[1,2-a]piridin-6-karboxilát} előállítása szuszpendálunk. A szuszpenziót 100 °C-ra melegítjük. 1 óra 10 perc alatt, 100 °C-on hozzáadjuk a szűrletet (a bróm-butanont ciklohexanonban). A melegítést további 3 órán át folytatjuk, és ezután a hőforrást eltávolítjuk. A reakcióelegyet hagyjuk 20 “C-ra hűlni, és ezen a hőmérsékleten további 2 órán át kevertetjük. A szilárd anyagot kiszűrjük, 2x330 ml terc-butil-metil-éterrel gondosan mossuk, és szárítva 70,3 g (70%) cím szerinti vegyületet nyerünk.
1.6. példa
8-Amino-2,3-dimetil-imidazo[1,2-a]piridin-6-karboxamid előállítása
NH2
27,0 g (0,259 mól, 1,33 ekvivalens) nátríum-bromidot 220 ml ciklohexanonban szuszpendálunk, és egy adagban hozzáadunk 25,7 ml (0,242 mól, 1,24 ekvivalens) 3-klór-2-butanont. Az elegyet 80 °C-ra melegítjük, és 3 órán át kevertetjük. Az elegyet 50 “C-ra hűtjük, és a fehér szilárd anyagot kiszűrjük, és 60 ml ciklohexanonnal mossuk. A szűrlethez hozzáadunk 30 g (0,1946 mól, 1,0 ekvivalens) 5,6-diamino-nikotinamidot, és az elegyet 100 °C-ra melegítjük 4 órán át, amely után HPLC-vel 98%-os konverziót állapítunk meg. A reakcióelegyet 20 °C-ra hűtjük, és 20 °C-on, 2 órán át folytatjuk a kevertetést. A szilárd anyagot kiszűrjük, 220 ml terc-butil-metil-éterrel mossuk, és szárítva 46,6 g (73%) cím szerinti vegyületet nyerünk.
1.7. példa
8-Amino-2,3-dimetil-imidazo[1,2-a]piridin-6-karboxamid előállítása
30,3 g (0,183 mól, 1,0 ekvivalens) 5,6-diaminonikotinamidot 280 ml ciklohexanonban szuszpendálunk. Hozzáadunk 24 ml (0,22 mól, 1,2 ekvivalens) 3-bróm-2-butanont, és az elegyet 4 órán át 100 °C-on melegítjük. A reakcióelegyet 20 °C-ra hűtjük, és további 2 órán át kevertetjük. A szilárd anyagot kiszűrjük, 200 ml terc-butil-metil-éterrel mossuk, és szárítva 48,4 g (78%) cím szerinti vegyületet nyerünk.
0,8 g (3,6 mmol) metil-(8-amino-2,3-dimetil-imidazo[1,2-a]piridin-6-karboxilát)-ot, 0,57 g (3,7 mól)
2,6-dimetil-benzil-kloridot, 1,0 g (9,4 mmol) nátrium-karbonátot és katalitikus mennyiségű kálium-jodidot adunk 10 ml acetonitrilhez, és visszafolyató hűtő alatt 20 órán át forraljuk. A szűrést követően a sókat metilén-dikloriddal mossuk, és az oldószereket csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, metilén-diklorid/etil-acetát elegyet (75:25) alkalmazva eluensként. A sárga maradékot hexánnal elegyítve 0,23 g (19%) cím szerinti vegyületet nyerünk.
1.9. példa
Etil-{2,3-dimetil-8-[(2-etil-6-metil-benzil)-amino]-imidazo[1,2-a]piridin-6-karboxilát} előállítása
0,7 g (3,0 mmol) etil-(8-amino-2,3-dimetil-imidazo[1,2-a]piridin-6-karboxilát)-ot, 0,5 g (3,0 mmol) 2etil-6-metil-benzil-kloridot, 0,64 g (3,0 mmol) nátrium-karbonátot és katalitikus mennyiségű kálium-jodidot adunk 50 ml acetonhoz, és az elegyet visszafolyató hűtő alatt 20 órán át forraljuk. A szűrést követően az acetont csökkentett nyomáson ledesztillálva olajat kapunk. Az olajos terméket szilikagélen kromatografáljuk, dietil-éter/petroléter elegyet (1:1) alkalmazva eluensként, és így 0,12 g (9%) cím szerinti vegyületet nyerünk.
1H-NMR (500 MHz, CDCI3): δ 1,25 (t, 3H), 1,5 (t, 3H),
2,35 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 2,75 (q, 2H),
4,45—4,5 (m, 4H), 4,9 (bs, 1H), 6,8 (s, 1H), 7,05-7,2 (m, 3H), 8,1 (s, 1H).
HU 225 459 Β1
1.10. példa
2,3-Dimetil-8-[(2-etil-6-metil-benzil)-amino]-N-propil-imidazo[ 1,2-a]piridin-6-karboxamid előállítása
0,12 g (0,33 mmol) etil-{2,3-dimetil-8-[(2-etil-6metil-benzil)-amino]-imidazo[1,2-a]piridin-6-karboxilát}-ot, 1,0 g (17 mmol) propil-amint és katalitikus mennyiségű nátrium-cianidot 20 ml metanolban, visszafolyató hűtő alatt, 24 órán át forralunk. További 1,0 g (17 mmol) propil-amint adunk hozzá, és a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alatt 24 órán át forraljuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk, dietil-étert alkalmazva eluensként. Dietil-éterből kristályosítva 0,053 g (42%) cím szerinti vegyületet nyerünk. 1H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ 1,0 (t, 3H), 1,2 (t, 3H),
1,65-1,75 (m, 2H), 2,3 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,38 (s,
3H), 2,7 (q, 2H), 3,4-3,5 (m, 2H), 4,35 (d, 2H), 4,9 (bs, 1H), 6,2 (bs, 1H), 6,35 (s, 1H), 7,0-7,2 (m, 4H),
7,85 (s, 1H).
1.11. példa
2,3-Dimetil-8-[(2-etil-6-metil-benzil)-amino]imidazo[1,2-a]piridin-6-karboxamid előállítása
3,3 g (16,2 mmol) 8-amino-2,3-dimetil-imidazo[1,2-a]piridin-6-karboxamidot, 2,73 g (16,2 mmol) 2etil-6-metil-benzil-kloridot, 8,0 g (58 mmol) kálium-karbonátot és 1,1 g (6,6 mmol) kálium-jodidot adunk 150 ml acetonhoz, és az elegyet visszafolyató hűtő alatt 20 órán át forraljuk. További 1,0 g (5,9 mmol) 2-etil-6-metil-benzil-kloridot adunk hozzá, és a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alatt 7 órán át forraljuk. 60 ml metilén-dikloridot és 30 ml metanolt adunk hozzá. A reakcióelegyet szűrjük, és az oldószereket csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, metilén-diklorid/metanol elegyet (100:7) alkalmazva eluensként. Etil-acetátból végzett kristályosítással 2,8 g (50%) cím szerinti vegyületet nyerünk.
1H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ 1,2 (t, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,7 (q, 2H), 4,4 (d, 2H), 4,9 (bs, 1H), 6,0 (bs, 2H), 6,45 (s, 1H), 7,0-7,2 (m, 3H), 7,9 (S, 1H).
1.12. példa
2,3-Dimetil-8-[(2-etil-6-metil-benzil)-amino]imidazo[ 1,2-a]piridin-6-karbonsav előállítása
11,0 g (0,025 mól) 2,3-dimetil-8-[(2-etil-6-metilbenzil)-amino]-imidazo[1,2-a]piridin-6-karboxamid-mezilátot és 7,0 g (0,17 mól) nátrium-hidroxidot oldunk 120 ml etanolban (95%), és visszafolyató hűtő alatt 20 órán át forraljuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékhoz 150 ml vizet adunk. Tömény sósavoldat és ecetsav hozzáadásával a pH-t 5-re állítjuk, és a kivált szilárd anyagot szűréssel izoláljuk, vízzel és acetonnal mossuk, és szárítva 7,6 g (88%) cím szerinti vegyületet kapunk.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,15 (t, 3H), 2,26 (s,
3H), 2,34 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,69 (q, 2H), 4,38 (d,
2H), 5,2 (bs, 1H), 6,73 (s, 1H), 7,07-7,2 (m, 3H),
8,12 (s, 1H).
1.13. példa
2,3-Dimetil-8-[(2-etil-6-metil-benzil)-amino]-6-(morfolino-karbonil)-imidazo[1,2-a]piridin előállítása
0,15 g (0,44 mmol) 2,3-dimetil-8-[(2-etil-6-metilbenzil)-amino]-imidazo[1,2-a]piridin-6-karbonsavat és 0,14 g (0,44 mmol) 0-(benzo-triazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametil-urónium-tetrafluoro-borátot (TBTU) adunk 10 ml metilén-dikloridhoz. Hozzáadunk 0,12 g (1,4 mmol) morfolint, és a reakcióelegyet környezeti hőmérsékleten
1,5 órán át kevertetjük. A reakcióelegyet felvisszük egy
HU 225 459 Β1 szilikagél oszlopra, és kromatográfiával tisztítjuk, etil-acetát/metilén-diklorid elegyet (1:1) alkalmazva eluensként. így 0,12 g (66%) kívánt terméket nyerünk. 1H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ 1,2 (t, 3H), 2,32 (s, 3H),
2.35 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 2,7 (q, 2H), 3,7 (s, 8H),
4.35 (d, 2H), 4,95 (bs, 1H), 6,15 (s, 1H), 7,0-7,2 (m, 3H), 7,4 (s, 1H).
1.14. példa
8-[(2-Etil-6-metil-benzil)-amino]-N-[2-(2-hidroxietoxi)-etil]-2,3-dimetil-imidazo[1,2-a]piridin-6-karboxamid előállítása
0,3 g (0,88 mmol) 2,3-dimetil-8-[(2-etil-6-metilbenzil)-amino]-imidazo[1,2-a]piridin-6-karbonsavat és 0,29 g (0,90 mmol) O-(benzo-triazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametil-urónium-tetrafluoro-borátot (TBTU) adunk 10 ml metilén-dikloridhoz. Hozzáadunk 0,2 g (1,9 mmol) 2-(2-amino-etoxi)-etanolt, és a reakcióelegyet környezeti hőmérsékleten 2 órán át kevertetjük. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiával tisztítjuk, metilén-diklorid/metanol elegyet (9:1) alkalmazva eluensként. Dietil-éterből végzett kristályosítással 0,24 g (80%) kívánt terméket nyerünk.
1H-NMR (500 MHz, CDCI3): δ 1,25 (t, 3H), 2,25 (s,
3H), 2,3 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,75 (q, 2H), 3,4-3,45 (m, 2H), 3,55-3,7 (m, 6H), 4,35 (d, 2H), 5,05 (t,
1H), 6,45 (s, 1H), 7,0-7,2 (m, 4H), 7,5 (S, 1H).
1.15. példa lzopropil-{8-[(2,6-dimetil-benzil)-amino]-2,3-dimetil-imidazo[1,2-a]piridin-6-karboxilát} előállítása
9,85 kg (1,0 ekvivalens, 29,71 mól) izopropil(8-amino-2,3-dimetil-imidazo[1,2-a]piridin-6-karboxilát)-ot 59 I izopropil-alkoholban szuszpendálunk. Hozzáadunk 2,68 kg (17,88 mól, 0,6 ekvivalens) nátrium-jodidot és 10,29 kg (74,48 mól, 2,5 ekvivalens) kálium-karbonátot, és a reakcióelegyet körülbelül 70 °C-ra melegítjük. 5,22 kg (32,77 mól, 1,1 ekvivalens) 2,6-dimetil-benzil-kloridot körülbelül 60 I izopropil-alkoholban oldunk, és ezt az oldatot hozzáadjuk a reakcióelegyhez. Az adagolás befejezése után a hőmérsékletet további 1,5 órán át 60 °C-on tartjuk. További 9,15 kg kálium-karbonátot adunk hozzá, és a kapott szuszpenziót további 2 órán át 60 °C-on kevertetjük. 60 °C-on lassan hozzáadjuk további 2,76 kg
2,6-dimetil-benzil-klorid és 22 I izopropil-alkohol elegyét. Az adagolás után a reakcióelegyet ezen a hőmérsékleten kevertetjük további 4 órán át. A szuszpenziót 124 I vízzel hígítjuk, hűtjük, kevertetjük és szűrjük. A szűrőpogácsát vízzel, majd hideg izopropil-alkohollal mossuk, és csökkentett nyomáson 40 °C-on szárítva 11,37 kg nedves anyagot nyerünk (91%).
1.16. példa
8-[(2,6-Dimetil-benzil)-amino]-N-(2-hidroxi-etil)2,3-dimetil-imidazo[1,2-a]piridin-6-karboxamid előállítása
A reaktorba beadagolunk 11,30 kg (27,02 mól, 1 ekvivalens) 8-[(2,6-dimetil-benzil)-amino]-2,3-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-6-karboxilátot és körülbelül 20 °C-on 45 I tetrahidrofuránt, 18,97 kg (309,2 mól, 11 ekvivalens) etanol-amint adunk hozzá. A szuszpenziót felmelegítjük körülbelül 100 °C-ra. Némi oldószert ledesztillálunk, és ezután 35 I tetrahidrofuránt adunk hozzá, és folytatjuk a desztillálást. A tetrahidrofurán hozzáadásának és ledesztillálásának eljárását addig folytatjuk, amíg teljes konverziót érünk el. 140 I etanolt adunk a szuszpenzióhoz, és visszafolyató hűtő alatt forrásig melegítjük. További 13 I etanolt adunk hozzá, hogy tiszta oldatot kapjunk. A forró oldatot szűrjük, majd hűtjük. A fehér szilárd anyagot kiszűrjük, etanollal mossuk, és szárítva fehér porként 8271 g terméket nyerünk.
2. A kiindulási anyagok előállítása
2.1. példa
6-Amino-5-nitro-nikotinamid előállítása
100 g (0,54 mól, HPLC >98% terület) 6-hidroxi-5nitro-nikotinsavat 750 ml toluolban szuszpendálunk. 1 ml (0,013 mól, 0,024 ekvivalens) dimetil-formamidot adunk hozzá, és az elegyet 110 °C-ra (belső hőmérséklet) melegítjük. 120 perc alatt 99 ml (2,5 ekvivalens) szulfuril-kloridot adunk hozzá. A melegítést 110 °C-on
HU 225 459 Β1 általános képletű szubsztituált imidazopiridinvegyületek - amely képletben
R1 jelentése 1-6 szénatomos alkoxi- vagy aminocsoportelőállítására, azzal jellemezve, hogy egy órán át folytatjuk. A reakcióelegyet fele térfogatra töményítjük (400 ml oldószert ledesztillálunk), és 400 ml toluolt adunk hozzá. Az eljárást még egyszer megismételjük (410 ml toluolt ledesztillálunk, és 410 ml friss toluolt adunk hozzá). Az oldatot ezután 20 °C-ra hűtjük, és 40 perc alatt lassan hozzáadjuk 440 ml (12 ekvivalens, 25 tömeg%-os) ammóniaoldathoz. A kicsapódás azonnal megindul. Az adagolás alatt a hőmérsékletet 15 °C alatt tartjuk. Az adagolás befejeztével a reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, és további 16 órán át folytatjuk a kevertetést. A szilárd anyagot kiszűrjük, 500 ml vízzel, 250 ml etanollal, 250 ml terc-butil-metil-éterrel mossuk, és szárítva (5*103-103 Pa, 50-10 mbar, 40 °C fürdőhőmérséklet, 16 óra) 91,3 g (0,501 mól, 87%) cím szerinti vegyületet nyerünk.
2.2. példa
5,6-Diamino-nikotinamid előállítása
44,5 g (0,24 mól, HPLC: 93% terület) 6-amino-5nitro-nikotinamidot 500 ml metanol/víz elegyben (1:1) szuszpendálunk és 5,0 g katalizátort adunk hozzá [palládium (4 tömeg%)-ruténium (1 tömeg%)/szén paszta (62 tömeg% víz) típus: 485; Johnson Matthey], A hidrogénezést 5*105 Pa (5 bar) nyomáson és 30 °C-on órán át végezzük. A befejezés után a katalizátort kiszűrjük és 50 ml metanol/víz eleggyel (1:1) mossuk. Az oldószerből 480 ml-t ledesztillálunk. A kapott szuszpenziót 20 °C-ra hűtjük és szűrjük. A szilárd anyagot 20 ml metanollal és 30 ml terc-butil-metil-éterrel mossuk. Szárítás után [2*104-103 Pa (200-10 mbar); 40 °C fürdőhőmérséklet, 16 óra] 27,3 g (0,18 mól, 73%) cím szerinti vegyületet nyerünk.
2.3. példa
5,6-Diamino-nikotinamid előállítása
42,3 g (0,23 mól, HPLC: 93% terület) 6-amino-5nitro-nikotinamidot 500 ml metanol/víz elegyben (1:1) szuszpendálunk. 5,2 g katalizátort [palládium (5 tömeg%)/szén, (57,8 tömeg% víz); típus: 39, Johnson Matthey] adunk hozzá. A hidrogénezést 5*105 Pa (5 bar) nyomáson és 30 °C-on 4 órán át végezzük. A hidrogénezés befejezése után a katalizátort kiszűrjük és 100 ml metanol/víz eleggyel (1:1) mossuk. Az oldószerből 550 ml-t ledesztillálunk. A kapott szuszpenziót 20 °C-ra hűtjük és szűrjük. A szilárd anyagot 20 ml metanollal és 30 ml terc-butil-metil-éterrel mossuk. Szárítás után [2*104-103 Pa (200-10 mbar); 40 °C fürdőhőmérséklet, 16 óra] 28,5 g (0,18 mól, 78%) cím szerinti vegyületet nyerünk.
Claims (10)
- általános képletű vegyületet - amely képletben R1 jelentése az (1) általános képletnél megadott - ciklohexanonban egy 3-halogén-2-butanonnal reagáltatunk.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 3-halogén-2-butanonként 3-bróm-2-butanont vagy 3-klór-2-butanont reagáltatunk.
- 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a 3-halogén-2-butanont 1,1-5 mólekvivalens mennyiségben alkalmazzuk.
- 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót 80 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten végezzük.
- 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a ciklohexanont egy inért oldószerrel hígítjuk.
- 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan vegyületet reagáltatunk, amelyben R1 jelentése 1-6 szénatomos alkoxicsoport.
- 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan vegyületet reagáltatunk, amelyben R1 jelentése aminocsoport.
- 8. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (2) általános képletű vegyületet olyan eljárással állítjuk elő, amelyben a képletű vegyületet vizes alkoholos oldatban, egy katalizátort alkalmazva hidrogénezzük.
- 9. A 8. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy katalizátorként szénre felvitt palládium/ruténium pasztát alkalmazunk.
- 10. A 8. vagy 9. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (4) képletű vegyületet olyan eljárással állítjuk elő, amelyben a képletű vegyületet szulfinil-dikloriddal a megfelelő kloridvegyületté reagáltatjuk, amelyet azután ammóniával reagáltatunk.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE0003186A SE0003186D0 (sv) | 2000-09-07 | 2000-09-07 | New process |
| PCT/SE2001/001897 WO2002020523A1 (en) | 2000-09-07 | 2001-09-05 | Process for preparing a substituted imidazopyridine compound |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP0302277A2 HUP0302277A2 (hu) | 2003-10-28 |
| HUP0302277A3 HUP0302277A3 (en) | 2003-12-29 |
| HU225459B1 true HU225459B1 (en) | 2006-12-28 |
Family
ID=20280942
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0302277A HU225459B1 (en) | 2000-09-07 | 2001-09-05 | Process for preparing substituted imidazopyridine compound |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US20060063797A1 (hu) |
| EP (1) | EP1317455B9 (hu) |
| JP (1) | JP4157766B2 (hu) |
| KR (1) | KR100770478B1 (hu) |
| CN (1) | CN1255404C (hu) |
| AT (1) | ATE272637T1 (hu) |
| AU (2) | AU2001284594B2 (hu) |
| BR (1) | BR0113602A (hu) |
| CA (1) | CA2419764C (hu) |
| CZ (1) | CZ294957B6 (hu) |
| DE (1) | DE60104704T2 (hu) |
| EE (1) | EE05136B1 (hu) |
| ES (1) | ES2223906T3 (hu) |
| HK (1) | HK1054388B (hu) |
| HU (1) | HU225459B1 (hu) |
| IL (2) | IL154466A0 (hu) |
| IS (1) | IS2084B (hu) |
| NO (1) | NO324252B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ524302A (hu) |
| PL (1) | PL360626A1 (hu) |
| PT (1) | PT1317455E (hu) |
| RU (1) | RU2275372C2 (hu) |
| SE (1) | SE0003186D0 (hu) |
| SK (1) | SK286717B6 (hu) |
| UA (1) | UA73788C2 (hu) |
| WO (1) | WO2002020523A1 (hu) |
| ZA (1) | ZA200301171B (hu) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| MXPA05003058A (es) | 2002-09-19 | 2005-05-27 | Schering Corp | Nuevas imidazopiridinas como inhibidores de cinasa dependientes de ciclina. |
| SE0303451D0 (sv) * | 2003-12-18 | 2003-12-18 | Astrazeneca Ab | New compounds |
| TWI359122B (en) * | 2004-04-16 | 2012-03-01 | Smidth As F L | Method and apparatus for hydration of a particulat |
| FI20086158A0 (fi) | 2008-12-03 | 2008-12-03 | Mikael Dahlstroem | Imidatsopyridiinijohdannaiset |
| JP5894161B2 (ja) * | 2010-08-25 | 2016-03-23 | ネオファーム カンパニー， リミテッド | 新規の複素環化合物及びこれを用いた炎症性疾患治療用組成物 |
| CN104650079A (zh) * | 2015-01-31 | 2015-05-27 | 山东友帮生化科技有限公司 | 一种8-甲氧基咪唑并[1,2a]吡啶-3-甲腈的合成方法 |
| KR101777971B1 (ko) * | 2016-07-05 | 2017-09-12 | 제일약품주식회사 | 이미다조[1,2-a]피리딘 유도체, 이의 제조방법 및 이의 용도 |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ZA81219B (en) * | 1980-01-23 | 1982-01-27 | Schering Corp | Imidazo (1,2-a) pyridines ,process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US4444775A (en) * | 1981-06-22 | 1984-04-24 | Ciba-Geigy Corporation | Substituted imidazo[1,5-A]pyridines |
| EP0068378B1 (en) * | 1981-06-26 | 1986-03-05 | Schering Corporation | Novel imidazo(1,2-a)pyridines and pyrazines, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| FR2525602A1 (fr) * | 1982-04-21 | 1983-10-28 | Synthelabo | Imidazo(1,2-a)pyridines, leur preparation et leur application en therapeutique |
| US4725601A (en) * | 1985-06-04 | 1988-02-16 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Certain imidazo[1,2-a]pyridines useful in the treatment of ulcers |
| EP0228006A1 (en) * | 1985-12-16 | 1987-07-08 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Imidazopyridine compounds and processes for preparation thereof |
| GB8722488D0 (en) * | 1987-09-24 | 1987-10-28 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Imidazopyridine compound |
| US5798364A (en) * | 1992-03-26 | 1998-08-25 | Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung | Imidazopyridines |
| IL108520A (en) * | 1993-02-15 | 1997-09-30 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | 2, 3, 8-TRISUBSTITUTED IMIDAZO £1, 2-a| PYRIDINE DERIVATIVES, PROCESSES FOR THE PREPARATION THEREOF AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM |
| SE512531C2 (sv) * | 1997-09-04 | 2000-03-27 | Astacarotene Ab | Användning av åtminstone en typ av xantofyller för framställning av ett läkemedel för profylaktisk och/eller terapeutisk förbättring av muskelfunktionsdurationen hos däggdjur och/eller behandling av muskelstörningar eller - sjukdomar hos däggdjur |
| SE9801526D0 (sv) * | 1998-04-29 | 1998-04-29 | Astra Ab | New compounds |
| SE9802794D0 (sv) * | 1998-08-21 | 1998-08-21 | Astra Ab | New compounds |
| US6900324B2 (en) * | 2000-09-07 | 2005-05-31 | Astrazeneca Ab | Process for preparing a substituted imidazopyridine compound |
-
2000
- 2000-09-07 SE SE0003186A patent/SE0003186D0/xx unknown
-
2001
- 2001-05-09 UA UA2003021626A patent/UA73788C2/uk unknown
- 2001-09-05 DE DE60104704T patent/DE60104704T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-09-05 EE EEP200300090A patent/EE05136B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-09-05 SK SK270-2003A patent/SK286717B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-09-05 RU RU2003104987/04A patent/RU2275372C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-09-05 PT PT01963665T patent/PT1317455E/pt unknown
- 2001-09-05 PL PL36062601A patent/PL360626A1/xx unknown
- 2001-09-05 KR KR1020037003311A patent/KR100770478B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-09-05 BR BR0113602-0A patent/BR0113602A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-09-05 HU HU0302277A patent/HU225459B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2001-09-05 CZ CZ2003643A patent/CZ294957B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-09-05 ES ES01963665T patent/ES2223906T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-09-05 EP EP01963665A patent/EP1317455B9/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-09-05 IL IL15446601A patent/IL154466A0/xx unknown
- 2001-09-05 JP JP2002525144A patent/JP4157766B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-09-05 CN CNB018152511A patent/CN1255404C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-09-05 AT AT01963665T patent/ATE272637T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-09-05 WO PCT/SE2001/001897 patent/WO2002020523A1/en active IP Right Grant
- 2001-09-05 CA CA002419764A patent/CA2419764C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-09-05 AU AU2001284594A patent/AU2001284594B2/en not_active Ceased
- 2001-09-05 NZ NZ524302A patent/NZ524302A/en unknown
- 2001-09-05 AU AU8459401A patent/AU8459401A/xx active Pending
-
2003
- 2003-02-12 ZA ZA200301171A patent/ZA200301171B/en unknown
- 2003-02-13 IL IL154466A patent/IL154466A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-02-26 IS IS6728A patent/IS2084B/is unknown
- 2003-03-06 NO NO20031046A patent/NO324252B1/no not_active IP Right Cessation
- 2003-09-16 HK HK03106657.8A patent/HK1054388B/zh not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-04-14 US US11/107,352 patent/US20060063797A1/en not_active Abandoned
-
2009
- 2009-06-10 US US12/481,657 patent/US20090247755A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2018199698A (ja) | 置換された５−フルオロ−１ｈ−ピラゾロピリジン類を製造するための方法 | |
| US20090247755A1 (en) | Process for Preparing a Substituted Imidazopyridine Compound | |
| IL153509A (en) | Process for making zylates from piperazine derivatives | |
| JP2682705B2 (ja) | ２，６−ジクロロフェニルアミノベンゼン酢酸誘導体及びジフェニルアミン誘導体の製造方法。 | |
| EP1669359A1 (en) | A process for the preparation of olanzapine and an intermediate therefor | |
| AU2001284594A1 (en) | Process for preparing a substituted imidazopyridine compound | |
| KR20020041423A (ko) | 나프티리딘-3-카르복실산 유도체의 제조를 위한 중간체 | |
| US6900324B2 (en) | Process for preparing a substituted imidazopyridine compound | |
| JP2007211185A (ja) | フェナジン化合物 | |
| US5578728A (en) | Process for the preparation of a benzo(a)quinolizione derivative | |
| US4550165A (en) | Process for producing 1,2,5,6-tetrahydro-4H-pyrrolo-[3,2,1-ij]-quinolin-4-one | |
| US4595755A (en) | 5-halo-1,2,3-(1,2-dihydropyrrolo)-4-quinolones | |
| SU1313856A1 (ru) | Способ получени производных цис- или транс-диаминодибензоилдибензо-18-краун-6 | |
| HRP20010768A2 (en) | Synthesis of 3-amino-3-aryl propanoates | |
| HU223138B1 (hu) | Új eljárás racém alkil-4,6,7,8,9,9a-hexahidro-2H, 3H-pirido-[1,2-a] pirazin-1-on-7-karbonsavészterek előállítására | |
| KR810000293B1 (ko) | 치환아미노 퀴나졸린 유도체의 제조방법 | |
| JP2552101B2 (ja) | 新規ピリドンカルボン酸誘導体及びその調製方法 | |
| JPWO2005063678A1 (ja) | フェニル酢酸誘導体の製造方法 | |
| KR20190044648A (ko) | 2-(6-니트로피리딘-3-일)-9H-다이피리도[2,3-b；3',4'-d]피롤의 제조 방법 | |
| NO179324B (no) | Fremgangsmåte for fremstilling av 5-kloroksindol | |
| JPH05202053A (ja) | ピリミドプテリジン誘導体及びその製造方法 | |
| WO1997028117A1 (fr) | Nouveau procede pour fabriquer la l-glutamine et nouveaux intermediaires pour sa synthese | |
| JP2001278864A (ja) | ４−メトキシキノリン類の製造方法 | |
| JPH10330375A (ja) | ニトリル誘導体の製造方法 | |
| JP2010047595A (ja) | フェナジン化合物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |