HU225268B1 - Morphine and diamorphine salts of non-narcotic analgesics of the phenylalkyl carboxylic acid type, process for their preparation, their use and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Description

A találmány tárgya fenil-alkil-karbonsav-származék típusú nemnarkotikus, anionos fájdalomcsillapítók morfin- és diamorfinsói - előnyösen az (1) képletű diklofenak morfin- és diamorfinsói; eljárás ezek előállítására; ezen sók alkalmazása betegségek kezelésére; valamint ezen sókat tartalmazó gyógyászati készítmények.

Az EP 0472501 számú leírás a [2-(2,6-diklór-fenil-amino)-amino-fenil]-ecetsav (diclofenac) kodeinsóit, a WO 95 04058 számú leírás pedig a 2-(3-benzoilfenilj-propionsav (ketoprofen) kodeinsóit ismerteti.

Betegség vagy károsodás egyik leggyakoribb tünete a fájdalom. Jóllehet a fájdalom a szervezet intő- és védőfunkciójának fogható fel, az adott beteg általában fájdalomcsillapító, vagy legalábbis a fájdalmat enyhítő anyagokat igényel. Ennélfogva az orvostudomány központi és fontos feladata, hogy ilyen anyagokat rendelkezésre bocsásson. Ezeknek az anyagoknak - az úgynevezett analgetikumoknak - célja a fájdalomérzés csökkentése, illetve megszüntetése terápiás adagokban, azonban anélkül, hogy ilyen adagolásban általános narkotikus hatást fejtenének ki. A hatás erőssége, a hatás mechanizmusa és mellékhatások alapján az analgetikumok két csoportját különböztetik meg: ezek a központi (centrális) hatású, erős és túlnyomóan perifériásán ható gyenge-középerős hatású analgetikumok. A centrálisán ható anyagok bevetése során gyakran lépnek fel hozzászokás! jelenségek, amelyek egészen a függőségig fokozódhatnak. Éppen ezzel a veszéllyel járó, központi hatású gyógyszeranyag például a (3a) képletű morfin. A morfin szervetlen sói, például hidrokloridja vagy szulfátja alakjában van forgalomban parenterális és orális alkalmazás céljára, trauma vagy műtét utáni erős fájdalmak, valamint krónikus fájdalmak megszüntetésére, például előrehaladott rák okozta fájdalmak esetében. A morfin egyik származékát, a (3b) képletű diacetil-morfint - amely diamorfin vagy heroin néven is ismert - a drogok területén bármilyen farmakológiai, gyógyászati vagy farmakokinetikai kontroll nélkül kezelik és fogyasztják; minősített alkalmazása a drogfüggőség terápiájában jelenleg még megoldatlan tudományos és szociológiai kérdés.

Klinikai használatban a morfinfüggőség veszélyének csökkentésére a morfinkészítményekkel egyidejűleg vagy felváltva más, előnyösen nemnarkotikus, perifériásán ható készítményeket adagolnak. A perifériásán hatásos analgetikumok nagyszáma, különböző hatékonyságuk, és ennek következtében különböző dozírozásuk a kombinálható készítmények megválasztásában nagyfokú bizonytalanságot idéz elő, és a betegeket a bevételre szánt gyógyszerek mennyiségének szempontjából megterheli.

Mindezek alapján a találmány célja új analgetikumok előállítása, amelyek maximális analgetikus hatás mellett a lehető legcsekélyebb mellékhatást fejtik ki.

Ezt a feladatot az igénypontokban jellemzett, új hatóanyagokkal és olyan gyógyászati készítményekkel oldjuk meg, amelyek ezen hatóanyagokat tartalmazzák.

A találmány szerinti hatóanyagok fenil-alkil-karbonsav típusú, anionos, nemnarkotikus analgetikumok morfin- és diamorfinsói. Szubsztituált karbonsav típusú, anionos, nemnarkotikus fájdalomcsillapítóként a diklofenak, indometacin, szulindak, ketoprofen és fenbufen alkalmazhatók.

A találmány előnyösen az (1a) képletű morfin-diklofenátra és az (1b) képletű diamorfin-diklofenátra mint sókra vonatkozik, amelyek az anionos, perifériásán ható analgetikus diklofenakból [(2) képletű anyag, kémiailag {2-[(2,6-diklór-fenil)-amino]-fenil}-ecetsav] és a kationos, központi hatású morfin analgetikumból [(3a) képletű vegyület], illetve annak származékából, a (3b) képletű diacetil-morfinból állnak, amely utóbbit diamorfinnak is neveznek. Az (1) képletben R hidrogénatomot vagy CH₃CO csoportot jelenthet. Ha R hidrogénatomot jelent, akkor az (1a) képletű morfin-diklofenátról van szó; ha R jelentése acetilcsoport, akkor az (1b) képlet a diamorfin-diklofenátot szemlélteti.

A fentebb megnevezett, fenil-alkil-karbonsav típusú nemnarkotikus analgetikumok és sóik ismertek. A (2) képletű diklofenak [{2-[(2,6-diklór-fenil)-amino]-fenil}-ecetsav] nátrium-, kálium- és dietil-ammónium-sóját például fájdalmas, gyulladásos folyamatok kezelésére alkalmazzák; az ilyen készítmények orális, rektális, parenterális vagy topikus alkalmazás céljára vannak kereskedelmi forgalomban.

A hatásos adagok és a teljes klirensz alapján a (2) képletű diklofenak a leghatásosabb nemszteroid gyulladáscsökkentő, fájdalomcsökkentő hatóanyagnak bizonyult.

Orális adagolás során a (2) képletű diklofenak klinikai-farmakológiai szempontból a 0,08-0,16 mmol/8 óra hatástartományban van, s így molekuláris dozírozás alapján a (3a) képletű morfin hatásterületéhez közel áll. Összehasonlítás céljára tekintetbe vehető, hogy a morfin hatástartománya 0,035-0,35 mmol/6 óra.

A (3) képletben R jelentése hidrogénatom (morfin) vagy acetilcsoport (diamorfin) lehet.

A találmány szerinti sók, amelyek a (3) képletű narkotikus fájdalomcsillapító bázisból - ahol a (3) képletben R jelentése hidrogénatom vagy acetilcsoport - és a fenil-alkil-karbonsav-származék típusú nemnarkotikus analgetikumból állnak, előnyösen pedig az (1a) képletű morfin-diklofenát, illetve az (1b) képletű diamorfin-diklofenát lehetővé teszik a komponensek beadását csekélyebb adagokban, mint az egyedi anyagok esetében azok szervetlen sóinak az alakjában, a hagyományos, kereskedelmi forgalomban lévő adagolási formák szabad kombinációiban.

A találmány szerinti sók - előnyösen a morfin- vagy diamorfin-diklofenát [(1a), illetve (1b) képletű anyagok] - a fájdalom enyhítésére a klasszikus morfinszármazékok helyett azonban csekélyebb mellékhatásokkal vethetők be. A találmány szerinti diklofenátok esetében a (2) képletű diklofenak gyomor-bél rendszeri tűrése a hivatalos adagolási javaslat megtartásának a biztosítéka. Következésképpen a találmány szerinti morfin- vagy diamorfinsók az esetleges gyógyszervisszaélést megnehezítik, amely a morfinkészítmények használatával együtt jár. A találmány szerinti morfin- és diamorfinsók lehetővé teszik az orvos számára, hogy a beteget job2

HU 225 268 Β1 bán bevonja a kezelés kereteibe, mivel kevesebb gyógyszer szabad kombinációja és az orvosi javaslat kevesebb laikus változtatása lehetséges.

A találmány szerinti diamorfinsók első alkalommal teszik lehetővé diamorfin bevezetését a terápiában.

A találmány szerinti sók topikus (helyileg alkalmazható) készítményei - különösen az (1a) képletű morfin-diklofenát és (1b) képletű diamorfin-diklofenát - lehetővé teszik például a szenvedélybetegségek terápiájának megvonási fázisában minimális szükséges hatóanyag bevitelét csökkentett szisztémás mellékhatásokkal.

A találmány szerinti hatóanyagokat az önmagukban ismert sav-, illetve báziskomponensekből állítjuk elő. Előnyösen fenil-alkil-karbonsav-származék típusú, nemnarkotikus analgetikumokat, különösen a (2) képletű {2-[(2,6-diklór-fenil)-amino]-fenil}-ecetsavat vagy annak bázissal alkotott sóját előnyösen legalább ekvimoláris mennyiségű (3a) képletű morfinnal, vagy (3b) képletű morfinszármazékkal vagy azok alkalmas sójával reagáltatjuk. A fenil-alkil-karbonsav-származék típusú, nemnarkotikus analgetikumok alkalmazható sói különösen olyan bázisok sói, amelyek a reakcióelegyből könnyen eltávolíthatók. Idetartoznak például olyan bázisok, amelyek a morfinnál, illetve diamorfinnál illékonyabbak, vagy amelyek az anionos, nemnarkotikus analgetikus hatású fenil-alkil-karbonsav-származékkal, különösen a (2) képletű diklofenakkal könnyebben oldható sókat képeznek, mint a találmány szerinti sók. Ilyen sók például a szerves ammóniumsók. Hasonlóképpen alkalmazhatók olyan fémsók, amelyek a (3a) képletű morfin, illetve (3b) képletű diamorfin megfelelő savkomponensével nehezen oldható sókat képeznek (például ezen savak kalciumsói).

Az eljárás értelmében a morfinnak, illetve diamorfinnak például olyan savakkal alkotott sóit használhatjuk, amelyek a reakcióelegyből eltávolíthatók, például illékony savval alkotott sókat. Alkalmazhatunk továbbá olyan savakat, amelyek gyengébbek, mint a feníl-alkil-karbonsav-származék típusú, nemnarkotikus analgetikum; vagy amelyek fémkationokkal, például a Ca²⁺-kationnal nehezen oldható sókat alkotnak. A morfinnak, illetve diamorfinnak ilyen sói például a szervetlen savakkal alkotott sóik, így a hidrokloridok, szulfátok vagy foszfátok; vagy a morfin, illetve diamorfin szerves savakkal képezett sói; így például a fumarátok, maleátok vagy oxalátok.

A fenil-alkil-karbonsav-származék típusú, nemnarkotikus analgetikumoknak - előnyösen a diklofenaknak - (3) képletű bázissal végbemenő reakcióját előnyösen inért oldószerben hajtjuk végre. Szükség esetén e reakció hűtéssel vagy melegítéssel, például 0-100 °C hőmérséklet-tartományban, előnyösen szobahőmérsékleten is lejátszatható. Ezt az átalakítást zárt edényben és/vagy inért gáz alatt, például nitrogénatmoszférában is végezhetjük.

Inért oldószerek minőségében például alkoholokat, étereket, ketonokat, karbonsav-észtereket, amidokat, szulfoxidokat, klórozott szénhidrogéneket vagy ezeknek az oldószereknek a keverékeit alkalmazhatjuk. Alkoholokként rövid szénláncú alkanolok, előnyösen metanol vagy etanol, éterek minőségében di(rövid szénláncú alkil)-éterek, előnyösen dietil-éter, gyűrűs éterek, előnyösen dioxán vagy tetrahidrofurán, ketonokként di(rövid szénláncú alkil)-ketonok, előnyösen aceton, karbonsav-észterek minőségében rövid szénláncú alkánsavak észterei, előnyösen etil-acetát, savamidokként N,N-di(rövid szénláncú alkil)-amidok, előnyösen Ν,Ν-dimetil-formamid, szulfoxidok minőségében di(rövid szénláncú alkil)-szulfoxidok, előnyösen dimetil-szulfoxid és klórozott szénhidrogénekként metilén-klorid vagy kloroform használható.

Fenil-alkil-karbonsav-származék típusú, nemnarkotikus analgetikumokként - különösen a (2) képletű diklofenak esetében - megfelelő észtereket, előnyösen rövid szénláncú alkil-észtereket is alkalmazhatunk, amelyek bázis, például nátrium-hidroxid jelenlétében a megfelelő savakká hidrolizálnak. Ugyanígy, a morfin vagy a diamorfin a reakció körülményei között savakkal alkotott sóikból, előnyösen a hidrokloridokból, szulfátokból vagy foszfátokból megfelelő bázisok - például nátrium-hidroxid - sztöchiometrikus mennyiségeinek jelenlétében felszabadíthatok.

Az eljárás egyik előnyös megvalósítási formája szerint a fenil-alkil-karbonsav-származék típusú, nemnarkotikus analgetikumot mint a (2) képletű szabad savat megfelelő oldószerben közvetlenül reagáltatjuk bázis formájú morfinnal vagy diamorfinnal. A találmány azokra az előállítási eljárásokra is vonatkozik, amelyek során a kiindulóanyagokat in situ (helyben) állítjuk elő, vagy ahol egy kiindulóanyagot a reakció körülményei között egy származékából kapunk, és/vagy anyagkeverék, például a morfin vagy diamorfin esetében nyers alkaloidakeverék formájában használunk fel. A találmány továbbá azokra az eljárásokra is vonatkozik, ahol folyékony vagy szilárd, töltéssel rendelkező vagy töltés nélküli, szervetlen vagy szerves adszorbenseket alkalmazunk. így például a találmány szerinti sók kationos vagy anionos komponensének megkötésére ioncserélőket használhatunk, amelyeket ezt követően komplementer anionos, illetve kationos komponenssel reagáltatunk. Hasonlóképpen, töltés nélküli, szervetlen vagy szerves adszorbensek alkalmazhatók a találmány szerinti sók előállítása vagy tisztítása során.

A találmány továbbá azokra a gyógyászati készítményekre is vonatkozik, amelyek önmagukban ismert gyógyszerészeti segédanyagok mellett a (3a) képletű morfinból vagy (3b) képletű diacetil-morfinból és analgetikus hatású fenil-alkil-karbonsavakból álló sókat, különösen az (1a) képletű morfin-diklofenátot vagy (1b) képletű diamorfin-diklofenátot tartalmaznak; a találmány továbbá ezeknek a gyógyászati készítményeknek az előállítására alkalmas eljárásokra is kiterjed. A találmány szerinti gyógyászati készítmények orális vagy rektális adagolásra, valamint parenterális, például intravénás, intramuszkuláris vagy szubkután adagolásra, vagy topikus felvitelre alkalmazható gyógyászati készítmények, amelyek a találmány szerinti sókat, különösen az (1a) és (1b) képletű sókat önmagukban vagy gyógyászati szempontból elfogadható, különösen a ha3

HU 225 268 Β1 tóanyagot szabályozott ütemben felszabadító vivőanyagokkal együtt tartalmazzák.

Az orális alkalmazásra szánt adagolási egységforma előnyösen 10-90% találmány szerinti hatóanyagot tartalmaz. Tabletták vagy drazsémagvak előállítása céljából a hatóanyagot például szilárd, por alakú vivőanyagokkal, így laktózzal, szacharózzal, szorbittal, mannittal, keményítőfajtákkal vagy amilopektinnel, továbbá cellulózszármazékokkal, zselatinnal vagy poli(vinil-pirrolidon)-nal, adott esetben csúsztatószerekkel, például magnézium- vagy kalcium-sztearáttal, vagy polietilénglikolokkal, valamint nagy diszperzitású kovasavval egyesítjük. A drazsémagvakat például koncentrált cukoroldatokkal - amelyek adott esetben még adalék anyagokat, például arabmézgát, talkumot és/vagy titán-dioxidot tartalmazhatnak - vagy könnyen illő szerves oldószerekben vagy oldószerkeverékekben oldott lakkal vonhatjuk be. Ezekhez a bevonatokhoz színezékeket adhatunk, például különböző hatóanyagdózisok jelzésére. Megfelelő orális adagolási formák továbbá a zselatinkapszulák, valamint lágy, zárt zselatinkapszulák, amelyek a zselatinon kívül lágyítószert, például glicerint tartalmaznak. Az előbbiek a találmány szerinti hatóanyagot előnyösen granulátum alakjában, csúsztatószerekkel, például talkummal vagy magnézium-sztearáttal és adott esetben stabilizálószerekkel, így nátrium-piroszulfittal (Na₂S₂O₅) vagy aszkorbinsavval keverve tartalmazzák. A lágy kapszulákban a találmány szerinti hatóanyag előnyösen megfelelő folyadékokban - így folyékony polietilénglikolokban - oldott vagy szuszpendált állapotban van, ehhez hasonlóképpen stabilizálószerek adhatók. A találmány szerinti hatóanyagok továbbá olyan, gyógyászati szempontból elfogadható hordozómátrixba foglalhatók, vagy membránnal határolt rezervoárba helyezhetők, ahol a hatóanyag a célnak megfelelő felszabadulási kinetika útján in vivő aktiválódik, s így lehetővé válik a találmány szerinti hatóanyagok szabályozott felszabadulása.

Rektális alkalmazás céljára adagolási egységformaként végbélkúpok vehetők számításba, amelyek a találmány szerinti hatóanyagsót természetes vagy szintetikus, megfelelő olvadáspontú trigliceridekre például kakaóvajra - vagy polietilénglikolokra vagy megfelelő, magasabb zsíralkoholokra alapozott végbélkúpmasszában tartalmazzák.

Parenterális adagolás céljára előnyösen alkalmazhatók a találmány szerinti hatóanyagok oldatai vagy szuszpenziói, így a megfelelő olajos injekciós szuszpenziók, amelyek a hatóanyagot lipofil oldószerben vagy vivőanyagban, például olajokban - így szezámolajban - vagy szintetikus zsírsav-észterekben, például etil-oleátban vagy trigliceridekben tartalmazzák; valamint vizes injekciós szuszpenziók, amelyek viszkozitást növelő anyagokat, például nátrium-(karboxi-metil)-cellulózt, szorbitot és/vagy dextránt, valamint adott esetben stabilizálószereket is tartalmazhatnak.

A találmány szerinti sók, előnyösen az (1a) képletű morfin-diklofenát vagy az (1b) képletű diamorfin-diklofenát topikusan alkalmazható gyógyászati készítményei krémek, kenőcsök, gélek, paszták, habok, tinktúrák és oldatok, amelyek a találmány szerinti hatóanyagot körülbelül 0,5%-tól körülbelül 20%-ig terjedő mennyiségben tartalmazzák. A találmány szerinti só, előnyösen az (1a) képletű morfin-diklofenát tapaszokba vagy úgynevezett transzdermális terápiás rendszerekbe (TTS) is foglalható, amelyekből a hatóanyagkomponensek a test felbőrének meghatározott kiterjedésű területére szabályozott felszabadulási sebességgel jutnak, és ennek megfelelően következik be a transzdermális (bőrön át végbemenő) felszívódás.

A találmányt az alábbi, nem korlátozó jellegű példákban részletesen ismertetjük.

Eljárás a sók előállítására

1. példa

Morfin-hidroklorid vizes oldatához vizes oldatban diklofenak-nátriumsó ekvimoláris mennyiségét adjuk, és keverés közben, adott esetben melegítéssel oldatot készítünk. Az így kialakuló morfin-diklofenát-csapadékot nuccsoljuk, és exszikkátorban molekulaszita felett szárítjuk.

A kristályos anyagban IR spektroszkópiával mind a morfin-, mind a diklofenakkomponens kimutatható.

Az így kapott só olvadáspontja 143 °C, s így jelentősen különbözik a kiindulóanyagok olvadáspontjától. (Morfin-hidroklorid: 255 °C; diklofenak-nátriumsó: 280 °C.)

2. példa

Morfinbázis, illetve diamorfinbázis és {2-[(2,6-diklór-fenil)-amino]-fenil}-ecetsav ekvimoláris mennyiségét etanolban oldjuk, gömblombikban melegítjük, és forgóbepárló készüléken szárazra pároljuk. A bepárlási maradékot etanolból petroléter hozzáadásával átkristályosítjuk, és nuccsolás után vákuumban szárítjuk.

3. példa millimól morfin-hidrogén-szulfátot, illetve diamorfin-hidrogén-szulfátot vízben oldunk, a pH értékét vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal alkalikusra állítjuk, és etil-acetáttal extrahálunk. Ugyanígy 1 millimól diklofenak-nátriumsót vízben oldunk, híg sósavval savanyítjuk, etil-acetáttal extraháljuk. Mindkét kivonatot külön-külön vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd a két kivonatot egyesítjük, összekeverjük, és gömblombikban forgóbepárlón szárazra pároljuk. A bepárlási maradékot etanolból petroléter hozzáadásával átkristályosítjuk és vákuumban megszárítjuk.

Eljárás gyógyászati készítmény előállítására

4. példa

Orális adagolás céljára a morfin-diklofenátot, illetve diamorfin-diklofenátot finomra őröljük, és négyszeres mennyiségű, por alakú vivőanyaggal - például laktózzal, szacharózzal, szorbittal, mannittal vagy keményítővel - homogénné keverjük. Ezt követően például 0,05 millimól hatóanyag-ekvivalenseket mint adagolási egységet zselatinkapszulákba mérünk.

Claims (23)

1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK

   1. Kationos, narkotikus analgetikumból és anionos, nemnarkotikus analgetikumból álló só, azzal jellemezve, hogy a narkotikus analgetikus bázis szerkezete (3) általános képletnek megfelelő, ahol R jelentése hidrogénatom vagy acetilcsoport, és a nemnarkotikus analgetikum a fenil-alkil-karbonsav-származék típusához tartozik.
2. 2. Az 1. igénypont szerinti só, azzal jellemezve, hogy a nemnarkotikus analgetikum fenil-alkilkarbonsav-származék diklofenak, indometacin, szulindak, ketoprofen vagy fenbufen, előnyösen diklofenak.
3. 3. Eljárás az 1. vagy 2. igénypont szerinti só előállítására, azzal jellemezve, hogy a (3) képletnek megfelelő szerkezetű narkotikus analgetikum bázisrészét ahol R jelentése hidrogénatom vagy acetilcsoport vagy annak egyik alkalmas sóját fenil-alkil-karbonsav-származék típusához tartozó, nemnarkotikus analgetikum savval vagy annak valamely bázissal alkotott sójával inért oldószerben, 0-100 °C hőmérséklet-tartományban reagáltatjuk.
4. 4. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan sót alkalmazunk, amely egy fenil-alkil-karbonsav-származék típusú nemnarkotikus analgetikumból és a (3) képletű narkotikus analgetikus bázisnál - ahol R jelentése hidrogénatom vagy acetilcsoport - illékonyabb vagy gyengébb bázisból áll, vagy amely egy fenil-alkil-karbonsavszármazék-típushoz tartozó nemnarkotikus analgetikumból és egy olyan bázisból áll, amely ilyen analgetikummal az 1. igénypont szerinti sónál könnyebben oldódó sókat képez.
5. 5. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy sóként szerves ammóniumsót vagy valamilyen fémsót, előnyösen kalciumsót alkalmazunk.
6. 6. A 3-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan sót alkalmazunk, amely a (3) képletű narkotikus analgetikumbázisból - ahol R jelentése hidrogénatom vagy acetilcsoport - és a fenil-alkil-karbonsav-származék típusú nemnarkotikus analgetikumnál illékonyabb és gyengébb savból, vagy a (3) képletű narkotikus analgetikumbázisból - ahol R jelentése hidrogénatom vagy acetilcsoport - és fémkationokkal, előnyösen Ca²⁺-kationnal nehezen oldódó sókat képező savból áll.
7. 7. A 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy sóként a (3) képletű narkotikus analgetikum amely képletben R H vagy acetilcsoport - szervetlen savakból képzett sóját, így hidroklorid-, szulfát- vagy foszfátsóját, vagy a (3) képletű narkotikus analgetikum - amelyben R jelentése hidrogén vagy acetilcsoport szerves savakkal képzett sóját, így fumarát-, maleátvagy oxalátsóját alkalmazzuk.
8. 8. A 3-7. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy fenil-alkil-karbonsav-származék típusú nemnarkotikus analgetikum savként diklofenakot (kémiailag (2-[(2,6-diklór-fenil)-amino]-fenil}-ecetsav) alkalmazunk.
9. 9. Eljárás az 1. vagy 2. igénypont szerinti só előállítására, azzal jellemezve, hogy a (3) képletű bázisos narkotikus analgetikumnak - ahol R jelentése hidrogénatom vagy acetilcsoport - egy savval alkotott sóját, előnyösen hidrokloridját, szulfátját vagy foszfátját a fenil-alkil-karbonsav-származék típusú nemnarkotikus analgetikum valamilyen észterével, előnyösen rövid szénláncú alkil-észterével, valamilyen bázis - előnyösen nátrium-hidroxid - jelenlétében, inért oldószerben 0-100 °C hőmérséklet-tartományban reagáltatjuk.
10. 10. Eljárás az 1. vagy 2. igénypont szerinti só előállítására, azzal jellemezve, hogy a (3) képletű, narkotikus analgetikum bázisformáját - ahol R jelentése hidrogénatom vagy acetilcsoport - fenil-alkil-karbonsav-származék típusú, nemnarkotikus analgetikummal inért oldószerben, 0-100 °C hőmérséklet-tartományban reagáltatjuk.
11. 11. A 9. vagy 10. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (3) képletű, nemnarkotikus analgetikum bázisformáját - ahol R jelentése hidrogénatom vagy acetilcsoport - nyers alkaloidakivonatként, keverék formájában alkalmazzuk.
12. 12. Eljárás az 1. vagy 2. igénypont szerinti só előállítására, azzal jellemezve, hogy a (3) képletű - ahol R jelentése hidrogénatom vagy acetilcsoport - narkotikus analgetikum kationját vagy bázisformáját, vagy a fenil-alkil-karbonsav-származék típusú, nemnarkotikus analgetikum savat vagy annak anionját cseppfolyós vagy szilárd, töltéssel rendelkező vagy nem töltött, szervetlen vagy szerves adszorbensekhez, előnyösen ioncserélőkhöz kötjük, és az adott komplementer, anionos, illetve kationos komponenssel inért oldószerben, 0-100 °C hőmérséklet-tartományban reagáltatjuk.
13. 13. A 3-12. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reagálópartnereket legalább ekvimoláris mennyiségekben alkalmazzuk.
14. 14. A 3-13. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót szobahőmérsékleten és/vagy inertgáz-környezetben, előnyösen nitrogéngáz alatt hajtjuk végre.
15. 15. A 3-14. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy inért oldószerként alkoholokat, étereket, ketonokat, karbonsav-észtereket, amidokat, szulfoxidokat, klórozott szénhidrogéneket vagy ezen oldószerek keverékeit használjuk.
16. 16. A 3-15. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy alkoholokként rövid szénláncú alkanolokat, előnyösen metanolt vagy etanolt; éterekként di(rövid szénláncú alkilj-étereket vagy gyűrűs étereket, előnyösen dietil-étert, dioxánt vagy tetrahidrofuránt; ketonokként di(rövid szénláncú alkil)-ketonokat, előnyösen acetont; karbonsav-észterként rövid szénláncú alkánkarbonsav-észtereket, előnyösen etil-acetátot; amidokként N,N-di(rövid szénláncú alkil)-amidokat, előnyösen Ν,Ν-dimetil-formamidot; szulfoxidokként di(rövid szénláncú alkil)-szulfoxidokat, előnyösen dimetil-szulfoxidot; és klórozott szénhidrogénekként előnyösen metilén-kloridot vagy kloroformot, vagy a fenti oldószerek keverékeit alkalmazzuk.

    HU 225 268 Β1
17. 17. Gyógyászati készítmény, amely ismert gyógyászati segédanyagokon kívül egy 1. vagy 2. igénypont szerinti sót tartalmaz.
18. 18. A 17. igénypont szerinti enterális, például orális vagy rektális adagolásra alkalmas, vagy parenterális, 5 például intravénás, intramuszkuláris, szubkután vagy topikus adagolásra alkalmas gyógyászati készítmény.
19. 19. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti só alkalmazása galenikus készítményekben (gyógyszerformákban) vagy azok előállítására. 10
20. 20. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti só alkalmazása emberi vagy állati szervezet terápiás kezelésére.
21. 21. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti só alkalmazása fájdalmak terápiás kezelésére.
22. 22. A 17. vagy 18. igénypont szerinti gyógyászati készítmény alkalmazása emberi vagy állati szervezet terápiás kezelésére.
23. 23. A 17. vagy 18. igénypont szerinti gyógyászati készítmény alkalmazása fájdalmak terápiás kezelésére.