HU225018B1 - Eljárás szubsztituált pirazolok elõállítására - Google Patents

Description

A találmány tárgya eljárás pirazolszármazékok előállítására.

A „The Chemistry of Heterocyclic Compounds” (22. kötet, 3. és 5. fejezet) című közleményben számos szintézisutat írnak le a pirazol előállítására, így például α,β-dikarbonilszármazékok hidrazinokkal történő kondenzációját, etinil-karbonil-vegyületek reakcióját hidrazinokkal és hidrazino-ecetsav-észter kondenzációját 1,2-diketonokkal.

Ismert, hogy 2-pirazolin klórral, alkálifém- vagy alkáliföldfém-hipokloritokkal (DE-A 30 35 395), kénnel vagy szelénnel (DE-A 30 29 160) vagy vizes hidrogén-peroxid-oldattal (DE-A 34 15 385) pirazollá dehidrogénezhető. Ismert továbbá 2-pirazolin palládiumvagy platina-kontaktkatalizátoron végzett gázfázisú dehidrogénezése (DE-A 32 09 148), valamint N-szulfonil-2-pirazolin pirazollá történő termolízise (DE-A 30 35 394).

Leírták továbbá 2-pirazolinok kénsavban, jódvegyületek jelenlétében végzett dehidrogénezését. Az EP 0 474 037 számú szabadalmi irat szerint a pirazolin in situ módon képződik, ha egy adott esetben szubsztituált hidrazint 2-butén-1,4-diollal, 1-butén-3,4-diollal vagy etinil-alkil-karbinollal reagáltatnak. A WO 95/06036 számú szabadalmi irat olyan eljárást ír le, ahol egy adott esetben szubsztituált hidrazin és egy α,β-telítetlen karbonilvegyület reakciójával pirazolint állítanak elő, amit kénsavval összekeverve jódkatalizátor jelenlétében dehidrogéneznek. Az EP 0 402 722 szabadalmi irat szerint a pirazolint vagy a dehidrogénezési lépés előtt külön, vagy in situ egy adott esetben szubsztituált hidrazin és glicerin, akrolein, illetve vinil-alkil-keton vagy (β-hidroxi-etil)-alkil-keton reakciójával állítják elő.

Ezek az eljárások azonban technikailag több szempontból is kedvezőtlenek; szükség van nagyon agresszív oxidálószerek vagy drága katalizátorok alkalmazására, mérgező melléktermékek, így kén-hidrogén vagy szelén-hidrogén képződnek, az eljárások során használt vegyületek csak nehezen hozzáférhetők, vagy maguk az eljárások több lépésből állnak.

A találmány feladata pirazolszármazékok előállítására alkalmas olyan eljárás leírása volt, amely technikailag egyszerűbb módon és gazdaságosabban valósítható meg.

Ezen feladatot a találmány szerint egy olyan, az

I

H általános képletű pirazolszármazékok - a képletben R¹ és R² jelentése egymástól függetlenül 1-8 szénatomos alkil-, 3-8 szénatomos cikloalkil-, 6-14 szénatomos aril- vagy (1-4 szénatomos alkil)fenil-csoport vagy tolilcsoport, amelyek közül az 1-8 szénatomos alkil-, 3-8 szénatomos cikloalkil-, 6-14 szénatomos arilcsoport, az (1-4 szénatomos alkil)-fenil-csoport adott esetben egy vagy több halogénatommal, nitro-, szulfo- vagy szulfonsavcsoportokkal szubsztituált és

R¹ ezenkívül hidrogénatomot is jelenthet előállítására alkalmas eljárással valósíthatjuk meg, amelyben egy

O. ^H

I 2 —^R () ^R CH₃ általános képletű karbonilvegyületet - amelynek képletében R¹ és R² jelentése azonos az előzőekben megadottakkal - 30-100 tömeg%-os kénsav és 0,05-5 mol% (a hidrazinszármazékra vonatkoztatva) jód vagy egy jódot, illetve hidrogén-jodidot leadó vegyület jelenlétében 80 és 200 °C közötti hőmérséklet-tartományban hidrazinnal, hidrazin-hidráttal vagy annak valamilyen savaddíciós sójával reagáltatunk, ahol a hidrazinszármazék és a karbonilvegyület mólaránya 1:0,8-től 1:1,5-ig terjedhet.

A találmány szerinti eljárásban azokat a (II) általános képletű karbonilvegyületeket alkalmazhatjuk, amelyek képletében R¹ és R² jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, így 1-8 szénatomos alkilcsoport, elsősorban 1-4 szénatomos alkilcsoport, például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, 1 -metil-propil-, 2-metil-propil- és ferc-butil-csoport; 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, elsősorban ciklopentil-, ciklohexil- és cikloheptilcsoport; 6-14 szénatomos arilcsoport, elsősorban fenilcsoport; aralkilcsoport, elsősorban az alkilláncban 1-4 szénatomos fenil-alkil-csoport, ahol az alkilcsoport definíciója azonos a korábban megadottal, így például benzil- és fenil-etil-csoport; valamint a megfelelő, az alábbi csoportokkal egy- vagy többszörösen szubsztituált szerves csoportok: halogénatomok, így fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomok, nitro-, szulfo- vagy szulfonsavcsoportok, elsősorban klór-fenil-, nitro-fenil- vagy tolilcsoport.

R² jelentése elsősorban metilcsoport. Különösen előnyös, ha R² metilcsoport. Előnyösek továbbá azok a (II) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R¹ jelentése hidrogénatom, metil-, etil-, propil-, terc-butil-, feni!-, ο-, m- vagy ρ-tolil-, ο-, m- vagy p-klór-fenil-, ο-, m- vagy ρ-nitro-fenil-, ο-, m- vagy p-szulfo-fenilvagy ο-, m- vagy p-szulfonil-fenil-csoport.

Különösen alkalmasak az alábbi karbonilszármazékok: izobutiraldehid, metil-izopropil-keton (2-metil-butanon-3), etil-izopropil-keton (2-metil-pentanon-3), propil-izopropil-keton (2-metil-hexanon-3), izopropil-ferc-butil-keton, fenil-izopropil-keton, tolil-izopropil-keton, (klór-fenil)-izopropil-keton, (nitro-fenil)-izopropil-keton, (szulfo-fenil)-izopropil-keton és (szulfonil-fenil)-izopropil-keton.

A második reakciókomponenst, a hidrazint szabad bázis formájában vagy hidrát, illetve ásványi savakkal alkotott sói formájában, így kénsavval, sósavval vagy foszforsavval képzett hidrazinsók formájában alkalmazhatjuk. Mivel a hidrazinsók az adott reakcióközeg2

HU 225 018 Β1 ben oldhatatlanok, termelésveszteség léphet fel. Ezért előnyösebb a hidrát vagy a szabad bázis alkalmazása.

A találmány szerinti eljárásban kénsavat alkalmazunk hígítószerként, kondenzálószerként vagy oxidálószerként. Ennek koncentrációja előnyösen 30-100 tö- 5 meg%, elsősorban 45-90 tömeg%.

Adott esetben további hígítószerként inért szerves oldószereket, így klórozott szénhidrogéneket, például diklór-etánt is alkalmazhatunk.

Az elemi jód mellett különböző jódvegyületeket, így 10 hidrogén-jodidot, alkálifém- és alkáliföldfém-jodidokat, például lítium-jodidot, nátrium-jodidot, kálium-jodidot, cézium-jodidot, magnézium- és kalcium-jodidot vagy egyéb fém-jodidokat is alkalmazhatunk katalizátorként. Ezenkívül egyéb szervetlen jódszármazékokat, így alkálifém- és alkáliföldfém-hipojodidokat, -joditokat, -jodátokat és -perjodátokat, vagy szerves jódvegyületeket, így alkil-jodidokat, például metil-jodidot is használhatunk. A reakció során a jód vagy a jódvegyület alkalmazott mennyisége egy mól hidrazinra vonatkoztatva általában 0,01-10 mol%, előnyösen 0,05-5 mol%.

A hidrazin-hidrát és metil-izopropil-keton közötti, jódkatalizátor jelenlétében végbemenő reakciók az alábbi reakcióegyenletekkel írhatók fel:

CH3CH3' :CH~ CH3 O + H2N-NH2. H2O c£^CH~r^CH3 /N

H2N + 2H2O

CH3-x

CH3^X

CH3» /CH3

CH-fí-CH3 + 2 I2 /N

H2N + 4HI

4HI + 2H2SQ4

212 + 2SQ2 + 4K2O _CH3 CH3._.CHS _CH3^^CH_íf^_CH3 ⁺ H2N-MH2-H2O + 2H2SO4-> + 2SC&+6H2O

Amennyiben a reakcióban részt vevő komponensek izobutiraldehid (mint karbonilvegyület), hidrazin-hidrát és hidrogén-jodid (mint katalizátor), akkor a reakció az alábbi reakcióegyenletekkel írható le:

³^CH—CHO ♦ H2N-NH2 · H2O CH3 ^CH3';CH-CH=N-NH2 CH3^x * + 2H2O ^>CH-CH=N-NH2 + 212

♦ 4HI

4HI + 2H2SO4

212 ♦ 2SO2 + 4 H2O ch₃^

CH-CH=O + Η2Ν-ΝΗ2Ή2Ο ♦ 2 H2SO4

H ♦ 2SO2 + 6H2O

HU 225 018 Β1

A reakciót célszerűen úgy hajtjuk végre, hogy katalitikus mennyiségű jódvegyület jelenlétében 1 mól hidrazinszármazékot kénsavban 0,5-2 mól, előnyösen 0,8-1,5 mól (II) általános képletű karbonilvegyülettel reagáltatunk, és adott esetben a reakcióelegyben jelen levő és a reakció során képződő vizet eltávolítjuk. A vizet előnyösen desztillációval - például normálnyomáson, azaz kb. 1 atm nyomáson - távolijuk el. A reakciót 50-250 °C-on, előnyösen 80-200 °C-on, legelőnyösebben 110 és 170 °C közötti hőmérsékleten végezzük. A reakciót általában normálnyomáson hajtjuk végre, de dolgozhatunk kisebb koncentrációjú kénsavban magasabb nyomáson vagy megfelelően emelt hőmérsékleten, illetve nagyobb koncentrációjú kénsavban csökkentett nyomáson vagy megfelelően alacsonyabb hőmérsékleten is.

A reakciót különböző módon hajthatjuk végre. Eljárhatunk úgy is, hogy a reakciópartnereket egymással elegyítjük, és a kapott elegyet a megfelelő reakció-hőmérsékletre melegítjük, vagy pedig oly módon, hogy a reakció hőmérsékletén levő elegyhez a reaktánsokat együtt vagy külön-külön adagoljuk. Továbbá úgy is eljárhatunk, hogy a reaktánsok egy részét tartalmazó és a reakció hőmérsékletén levő elegyhez reakció közben a reaktánsok másik, megmaradó részét adagoljuk, vagy pedig úgy, hogy kénsavat vagy hidrazin és kénsav elegyét töltjük a reakcióedénybe, és a többi komponenst ehhez az elegyhez adagoljuk.

A megfelelő reakció-hőmérsékletet előnyösen víz kidesztillálása révén érjük el. A pirazolképződés megindulását a kén-dioxid-képződés jelzi. A kén-dioxidot nátrium-hidroxid-oldatban abszorbeáltaivá nagy tisztaságú moláris mennyiségű nátrium-hidrogén-szulfit-oldatot kapunk. A kidesztillált víz a felhasznált jód nagy részét hidrogén-jodid formájában tartalmazza, így az újra visszaforgatható.

A pirazol kinyeréséhez a reakcióelegyet a szokásos módon dolgozzuk fel. Előnyös, ha a sötétbarna színű reakcióelegyet például nátrium-hidroxiddal, ammóniával vagy más szervetlen bázissal semlegesítjük. A pirazol izolálásához a semlegesített reakcióelegyet például valamilyen oldószerrel többször extraháljuk. Erre alkalmas oldószerek például az izobutanol, klórozott szénhidrogének vagy tetrahidrofurán. Az extrahált oldat szárítása és szárazra bepárlása után a megfelelő pirazolokat 80-90%-os tisztaságban kapjuk. A nyerstermékeket desztillációval vagy átkristályosítással tisztíthatjuk. Eljárhatunk azonban úgy is, hogy magát a semlegesített reakcióelegyet desztilláljuk. A desztilláció során víz és tiszta pirazol desztillál át, míg a szerves melléktermékekkel szennyezett nátrium-szulfát (vagy ammónium-szulfát) desztillációs maradékként marad vissza. Amennyiben a semlegesítést ammóniával végezzük, az üstben szennyezett ammónium-szulfát marad vissza, amit nitrogén és kén-dioxid keletkezése közben oxidáció útján bonthatunk. Az utóbbi kén-trioxid fölött kénsavvá alakítható át. Az eljárást folyamatosan vagy szakaszosan, légköri nyomáson, nyomás alatt vagy gyenge vákuumban hajthatjuk végre.

A találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű pirazolok számos szerves szintézis, így például gyógyszerkémiai termékek és növényvédő szerek előállítására irányuló szintézisek kiindulási anyagai. A találmány szerinti eljárással elsősorban az alábbi vegyületeket állíthatjuk elő: 4-metil-pirazol, 3,4-dimetil-pirazol, 3-etil-4-metil-pirazol, 3-propil-4-metil-pirazol, 3-ferc-butil-4-metil-pirazol, 3-fenil-4-metil-pirazol, 3-tolil-4-metil-pirazol, 3-klór-fenil-4-metil-pirazol és 3-(nitro-fenil)-4-metil-pirazol.

A találmányt az alábbi példákkal szemléltetjük.

Példák

1. példa

3,4-Dimetil-pirazol előállítása [(I) általános képletű vegyület; a képletben R¹ jelentése metilcsoport, R² jelentése metilcsoport]

560 g (4,0 mól) 70%-os kénsavat, 62,5 g (1,0 mól) 80%-os hidrazin-hidrátot és 1 g (6,67 mmol) nátrium-jodidot tartalmazó szuszpenzióhoz 120 °C-tól kezdődően 3 óra alatt 111,8 g (1,3 mól) 3-metil-2butanont csepegtettünk. Az adagolás közben a reakcióelegy hőmérséklete 110 °C-ra esett vissza. Az adagolás befejezése után a hőmérsékletet 2 óra alatt, 210 ml víz kidesztillálásával 130 °C-ra emeltük, majd 30 percen át ezen a hőmérsékleten kevertettük az elegyet. A reakcióelegyhez 100 °C-on újra hozzáadtuk a 210 ml ledesztillált vizet, majd lehűtöttük, és 655 g (4,1 mól) 25%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal az elegy pH-ját 9-re állítottuk. Izobutanollal végzett extrakció után a szerves fázist bepároltuk és vákuumban desztilláltuk.

79,9 g 3,4-dimetil-pirazolt kaptunk, amelynek hatóanyag-tartalma 99,2% volt. Ennek megfelelően a termelés: 82,6% (az elméleti termelésre vonatkoztatva). Forráspont: 90 °C (5 mbar nyomáson). A terméket fizikai-kémiai adatai alapján azonosítottuk.

2. példa

3-Fenil-4-metil-pirazol [(I) általános képletű vegyület; a képletben R¹ jelentése fenilcsoport, R² jelentése metilcsoport]

490 g (3,0 mól) 60%-os kénsavat, 31,25 g (0,5 mól) 80%-os hidrazin-hidrátot és 0,5 g (3,33 mmol) nátrium-jodidot tartalmazó szuszpenzióhoz 125 °C-on 2 óra alatt 74,8 g (0,505 mól) izopropil-fenil-ketont csepegtettünk. Egy órán át 125 °C-on kevertettük, majd 155 ml víz kidesztillálásával az elegy hőmérsékletét 140 °C-ra emeltük. Lehűtés után az elegy pH-ját 640 g (4,0 mól) vizes nátrium-hidroxid-oldattal 7,5-re állítottuk. Szűrés és szárítás után a szűrési maradékot etanolból átkristályosítottuk.

69,2 g világosbarna színű kristályos anyagot kaptunk. Olvadáspont: 115 °C. Hatóanyag-tartalom: 97% (HPLC alapján). Ennek megfelelően a termelés: 85% (az elméleti termelésre vonatkoztatva). A terméket fizikai-kémiai adatai alapján azonosítottuk.

HU 225 018 Β1

3. példa

4-Metil-pirazol előállítása [(I) általános képletű vegyület; a képletben R¹ jelentése hidrogénatom, R² jelentése metilcsoport]

560 g (4,0 mól) 70%-os kénsavat és 62,5 g 5 (1,0 mól) 80%-os hidrazin-hidrátot tartalmazó szuszpenzióhoz 1,0 g (6,67 mól) nátrium-jodidot adagoltunk, és 125 °C-on 2 óra alatt egy adagolószivattyú segítségével 86,4 g (1,2 mól) izobutiraldehidet nyomattunk a szuszpenzió felszíne alá. Az adagolás ideje alatt és az 10 izobutiraldehidadagolás befejezése után még további 100 percen át összesen 175 g vizet desztilláltuk ki az elegyből, miközben a reakcióelegy hőmérséklete a desztilláció végéig 135 °C-ra emelkedett. Lehűtés után a reakcióoldat pH-ját 820 g (5,125 mól) 25%-os nát- 15 rium-hidroxid-oldattal 8,6-re állítottuk, és izobutanollal extraháltunk. Az egyesített szerves fázisokat rotációs bepárló segítségével 82 g-ra bepároltuk, és a bepárlási maradékot desztilláltuk.

A főpárlat (forráspont: 82 °C, 7 mbar nyomáson; 20 49 g) 82% 4-metil-pirazolt tartalmazott. A terméket autentikus anyaggal történő összehasonlítással azonosítottuk. Termelés: 49% (az elméleti termelésre vonatkoztatva).

4. példa

3-Etil-4-metil-pirazol előállítása [(I) általános képletű vegyület; a képletben R¹ jelentése etilcsoport, R² jelentése metilcsoport]

280 g (2,0 mól) 70%-os kénsavat, 12,5 g (0,25 mól) 100%-os hidrazin-hidrátot és 0,5 g (3,33 mmol) nátrium-jodidot tartalmazó szuszpenzióhoz 125 °C-on 27,5 g (0,275 mól) 2-metil-3-pentanont csepegtettünk. Az adagolás befejezése után a reakcióelegy hőmérsékletét 1 óra alatt 110 °C-ra emeltük, és 6 órán át ezen a hőmérsékleten kevertettük. Lehűtés után a reakcióelegy pH-ját 480 g (3,0 mól) 25%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal 9-re állítottuk, majd izobutanollal extraháltunk. A szerves fázist bepároltuk és vákuumban desztilláltuk.

18,5 g 3-etil-4-metil-pirazolt kaptunk, amelynek forráspontja 5 mbar nyomáson 90 °C, és amelynek hatóanyag-tartalma HPLC alapján 95% volt. Ennek megfelelően a termelés: 63,9% (az elméleti termelésre vonatkoztatva). A termék fizikai-kémiai adatait egy autentikus mintáéval összehasonlítottuk, és ennek alapján azonosítottuk a terméket.

Claims (7)

1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK

   1. Eljárás

   I

   H általános képletű pirazolszármazékok - a képletben R¹ és R² jelentése egymástól függetlenül 1-8 szénatomos alkil-, 3-8 szénatomos cikloalkil-, 6-14 szénatomos arilcsoport, az alkilláncban 1-4 szénatomos fenil-alkil-csoport vagy tolilcsoport, amelyek közül az 1-8 szénatomos alkil-, 3-8 szénatomos cikloalkil-, 6-14 szénatomos arilcsoport, az alkilláncban 1-4 szénatomos fenil-alkil-csoport adott esetben egy vagy több halogénatommal, nitro-, szulfo- vagy szulfonsavcsoportokkal szubsztituált, és

   R¹ ezenkívül hidrogénatomot is jelenthet előállítására, azzal jellemezve, hogy egy

   Ί ,/^c-c-^R

   CH, (II) általános képletű karbonilvegyületet - amelynek képletében R¹ és R² jelentése azonos az előzőekben megadottakkal - 30-100 tömeg%-os kénsav és a hidrazinszármazékra vonatkoztatva 0,05-5 mol% jód vagy egy

   30 jódot, illetve hidrogén-jodidot leadó vegyület jelenlétében 80 és 200 °C közötti hőmérséklet-tartományban hidrazinnal, hidrazin-hidráttal vagy annak valamilyen savaddíciós sójával reagáltatunk, ahol a hidrazinszármazék és a karbonilvegyület mólaránya 1:0,8-től

   35 1:1,5-ig terjed.
2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 45-90 tömeg%-os kénsavat alkalmazunk.
3. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót 110 és 170 °C közötti hőmér40 sékleten végezzük.
4. 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót légköri nyomáson hajtjuk végre.
5. 5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, 45 azzal jellemezve, hogy a reakció közben képződő vizet a reakcióelegyből eltávolítjuk.
6. 6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (II) általános képletű karbonilvegyületet alkalmazunk, amelynek képletében R¹

   50 jelentése azonos a korábban megadottal, és R² jelentése metilcsoport.
7. 7. A 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakció során kapott vegyület képletében R¹ jelentése hidrogénatom, metil-, etil-, propil-, ferc-butil-,

   55 fenil-, tolil-, klór-fenil-, szulfo-fenil- vagy nitro-fenil-csoport, és R² jelentése metilcsoport.