HU213401B - Process for producing mometasone furoate monohydrate and pharmaceutical composition containing it - Google Patents

Description

A találmány tárgyát képező eljárással előállított mometazon-fúroát-monohidrát tulajdonságai a következők: összegképlet: C₂₇H3oCl₂0₆ x H₂O molekulatömeg: 539,46 víztartalom (H₂O%): (elméleti) 3,34% (mért) 3,31; 3,47%.

A kristályos mometazon-furoát-monohidrát röntgenkrisztallográfíai vizsgálata por diffrakciós jelleget mutat, amelynek adatai az 1. táblázatban láthatók.

_ 1. táblázat _

Θ szög d távolság Relatív (fokokban)(A)intenzitás I/I

7,795	11,3324	100
11,595	7,6256	6
12,035	7,3478	3

2 Θ szög (fokokban)	d távolság	Relatív intenzitás
12,925	6,8437	11
14,070	6,2893	22
14,580	6,0704	5
14,985	5,9072	12
15,225	5,8146	33
15,635	5,6631	96
16,710	5,3011	15
17,515	5,0592	14
18,735	4,7324	12
20,175	4,3978	13
20,355	4,3593	6
20,520	4,3246	4
21,600	4,1108	5
21,985	4,0396	22
22,420	3,9622	8
22,895	3,8811	7
23,245	3,8234	14
23,550	3,7746	13
24,245	3,6680	4
24,795	3,5878	11
24,900	3,5729	5
25,800	3,4503	5
25,985	3,4262	3
26,775	3,3268	84
27,170	3,2794	10
27,305	3,2635	9
27,710	3,2167	5
28,385	3,1417	7
29,165	3,0594	1
29,425	3,0330	2
29,725	3,0030	2
30,095	2,9670	7
30,255	2,9516	3
30,490	2,9294	10
30,725	2,9075	6
31,115	2,8720	3
31,595	2,8294	47
32,135	2,7831	6
32,985	2,7133	7
33,400	2,6805	2
33,820	2,6482	2
34,060	2,6301	8
34,625	2,5885	4
34,795	2,5762	2
35,315	2,5394	1
36,780	2,4416	21
37,295	2,4090	2

A mometazon-furoát-monohidrát egykristály adatai 2.táblázatban láthatók.

2.táblázat

Krisztallográfiai adatot? Kristályrendszer triklin

Tércsoport P1(C |)-l.sz.

a(Á) 8,481(1) ó(Á) 11,816(2) c(Á) 7,323(1) a(°) 95,00(1)

HU 213 401 Β

Kristályrendszer triklin

Tércsoport Pl(Cj.)-l.sz.

β(°) 110,66(1)

Y(°) 73,27(1)

E(Á³) 657,5(3) /^számított (g'cm³) 1,362 a Az összes méréshez Enrat-Nonius CAD-4 diffraktométert használtunk (Cu-Κα sugárzás, beesősugaras grafit monokromátor), az intenzitásadatokat a szokásos Lorentz és polarizációs effektusok szempontjából korrigáltuk; kísérleti abszorpciós korrekciót is alkalmaztunk.

A kristályszerkezetet közvetlen módszerekkel (RANTAN) határoztuk meg. A megközelítő nem-hidrogénatom helyzeteket egy £-térképből származtattuk. A hidrogénatomok Fourier-színtézis különbség sorozatban helyezkedtek el, értékelésük a nem-hidrogénatom helyzeti és anizotrop hőmérsékleti tényező paraméterei teljes mátrixa legkisebb négyzetek alapján való többszöri megközelítésével történt. A hidrogénatom helyzeti és ízotróp termikus paraméterei a későbbi legkisebb négyzetes iterációs számításokban változókként szerepeltek, e számítások egy extinkciós korrekció finomítást is tartalmaztak. A krisztallográfiai számításokat PDP11/44 és MicroVAX számítógépeken végeztük az Enfra-Nonius Szerkezet Meghatározó Csomag (Structure Determination Package; SDP) segítségével. Az összes szerkezet-faktor számítást, semleges atom szóródási faktort és ezek anomális diszperziós korrekcióit az „International Tables fór X-ray Crystallography” (The Knynock Press, Birmingham, England, 1974) 4. kötetéből vettük.

A mometazon-furoát-monohidrát előállítható a vízmentes mometazon-furoát vízzel és vízzel elegyedő szerves oldószerrel készített, telített, homogén oldatából. A telített oldatot a mometazon-furoát valamilyen vízzel elegyedő szerves oldószerben körülbelül 85 °C-on való oldásával készítjük. Keverés közben körülbelül 85 °C-os forró vizet csepegtetünk hozzá. Az oldat vízfürdőről való eltávolítása után a reakcióelegyet körülbelül 1 órán át keverjük, majd egy éjszakán át állni hagyjuk, miközben szobahőmérsékletre hűl. Az oldathoz szobahőmérsékleten, keverés közben vizet adagolunk, így az oldat zavaros lesz, és fehér csapadék képződik. A reakcióelegyet egy ideig keverjük, majd a csapadékot kiszűrjük, és a terméket tömegállandóságig szárítjuk.

A találmány szerint alkalmazható szerves oldószereknek vízzel elegyedőknek kell lenniük, és oldaniuk kell a mometazon-füroátot. Vízzel elegyedő oldószerre példaként említhetők az alkoholok, például etanol, izopropil-alkohol és hasonló alkoholok; ketonok, például aceton és hasonló ketonok; éterek, például dioxán és hasonlók. Az előnyös oldószer az aceton és az izopropil-alkohol.

A találmány tárgyát képezi továbbá az (I) képletű mometazon-füroát-monohidrátot inért, gyógyászatilag elfogadható hordozóban vagy hígítóban tartalmazó gyógyszerkészítmény előállítására is.

A találmány szerinti gyógyszerkészítmények elkészíthetők mometazon-furoát-monohidrát és valamilyen megfelelő inért gyógyszerészeti hordozó vagy hígító kombinálásával, és szájon át, parenterálisan vagy helyileg számos formázott készítményként adhatók be.

Igen előnyösek a mometazon-füroát-monohidrátot tartalmazó vizes szuszpenziós készítmények, például az orrcseppként való alkalmazásra szolgáló készítmény. A találmány szerinti vizes szuszpenziók 0,1-10,0 mg mometazon-füroát-monohidrátot tartalmaznak a szuszpenzió 1 grammjában.

A találmány szerinti szuszpenziós készítmények tartalmazhatnak még többek között segédanyagokat és/vagy kötőanyagokat, például szuszpendáló szereket, köztük mikrokristályos cellulózt, nátrium-(karboxi-metil)-cellulózt, (hidroxi-propil)-metil-cellulózt; nedvesítő szereket, például glicerint és propilénglikolt; savakat, bázisokat vagy a pH beállítására szolgáló pufferanyagokat, például citromsavat, nátrium-citrátot, foszforsavat, nátrium-foszfátot, citrát- és foszfátpuffereket; felületaktív anyagokat, például Polysorbate 80-at; és antimikrobiális tartósítószereket, például benzalkónium-kloridot, fenil-etil-alkoholt és kálium-szorbátot.

A következő példák a találmány szemléltetésére és a találmány szerinti eljárások legelőnyösebb megvalósításának elősegítésére szolgálnak. A szakterületen járatosak számára nyilvánvaló, hogy ezek célszerűen változtathatók a leírás céljától és szándékától való eltérés nélkül.

Általános kísérleti körülmények:

Az infravörös abszorpciós spektrumot Nujol filmként vettük fel Nicolet FT (5 DXB modell) infravörös spektrométeren. A röntgenkrisztallográfiás por-diffrakciós görbéket réz Ka sugárforrással ellátott Philips APD3720 modell röntgensugár diffraktométeren vettük fel. A bomlási hőmérsékleteket DuPont 990 Model differenciál scanning kaloriméteren (DSC) mértük.

A kristályos mometazon-furoát-monohidrát nedvességtartalmát Karl-Fischer reagenssel végzett titrálással határoztuk meg.

1. példa:

4,51 etanolt mérünk be egy megfelelő keverővei és zárófeltéttel ellátott alkalmas edénybe. Az etanolban keverés közben feloldunk 27 g vízmentes mometazon-furoát port. A telített oldatot szűrjük, és lassan, körülbelül 50 ml/perc adagolási sebességgel, mérsékelt ütemű keverés közben körülbelül 1,51 tisztított vizet adunk hozzá. Amikor az oldószerelegyben elérjük az 1 : 3 (víz : etanol) arányt, a vízadagolást leállítjuk, és körülbelül 2 órán át folytatjuk a reakcióelegy keverését az oltókristály-képzödés elősegítése érdekében. Utána folytatjuk a víz adagolását; körülbelül 7,5 litert adagolunk be körülbelül 50 ml/perc sebességgel, amíg a víz : etanol arány 2 : 1-et ér el. Ezután folytatjuk a keverést a teljes kristályosodásig. A kristályokat kiszűrjük, és vákuum-exszikkátorban szobahőmérsékleten szárítjuk. így 24,83 g mometazon-furoát-rnonohidrátot nyerünk, amelynek infravörös spektruma és röntgensugár-diffrakciós diagramja lényegében azonos az 1. és 2. ábrán láthatókkal.

HU 213 401 Β

2. példa

24,31 izopropil-alkoholt mérünk be egy megfelelő edénybe. 340 g vízmentes mometazon-furoátot oldunk vízfürdőn 85 °C-on való melegítés és keverés közben az izopropil-alkoholban. A furoát teljes feloldása után keverés közben, csepegtetve, 15 perc alatt hozzáadunk 1950 ml meleg (85 °C-os) vizet. A meleg oldatot levesszük a vízfürdőről, és 1 órán át keverjük. Az oldatot éjszakán át keverés nélkül hagyjuk szobahőmérsékletre lehűlni. Keverés közben hozzáadjuk a maradék, körülbelül 241 vizet; az oldat zavaros lesz, és fehér csapadék kezd kiválni. A reakcióelegyet 1 órán át keverjük a víz hozzáadása után. A fehér csapadékot kiszűrjük, 21 vízzel mossuk, és éjszakán át levegőn szárítjuk. A szilárd anyagot utána a tömegállandóság eléréséig 50 °C-on szárítószekrényben szárítjuk.

316,5 g (90%-os kitermelés) mometazon-füroát-monohidrátot kapunk, amelynek IR-spektruma lényegében azonos a 1. illetve 2. ábrán láthatókkal.

3. példa:

Mometazon-furoát-monohidrátból orrcsepp szuszpenziót készítünk a következő anyagok felhasználásával:

Összetevők	Koncentráció m/g	Tipikus sarzs g/12 kg
Mometazon-furoát-
-monohidrát	0,5	6,0
Avicel RC 591*	20,0	240,0
Glicerin	21,0	252,0
Citromsav	2,0	24,0
Nátrium-citrát	2,8	33,6
Polysorbate 80**	0,1	1,2
Benzalkónium-klorid	0,2	2,4
Fenil-etil-alkohol	2,5	30,0
Tisztított vízzel kiegészítve 1,0 g-ra	12,0 kg-ra

* Az Avicel RC-591 az FMC védjegye a mikrokristályos cellulóz és nátrium-(karboxi-metil)-cellulóz keverékére. ** A Polysorbate 80 a szorbít-oleát-észter és anhidridje keverékéből az egy mól szorbit és egy mól anhidrid minden egyes móljára számított körülbelül 20 mól etilén-oxiddal kopolimerizált termék kereskedelmi neve.

Az Avicel RC-591 6 kg tisztított vízben való diszpergálása után glicerint adunk a diszperzióhoz. A citromsavat és nátrium-citrátot 240 ml vízben oldjuk, az oldatot keverés közben hozzáadjuk az Avicel-glicerin diszperzióhoz. Egy külön edényben keverés közben oldjuk a Polysorbate 80-at körülbelül 400 ml tisztított vízben. A mometazon-furoát-monohidrátot diszpergáljuk a vizes Polysorbate 80 oldatban, majd a kapott zagyot keverés közben hozzáadjuk az Avicel-glicerin és citromsav elegyhez. A benzalkónium-klorid és fenil-etíl-alkohol tisztított vízben való feloldása után az oldatot keverés közben hozzáadjuk a szuszpenzióhoz. A szuszpenziót tisztított vízzel 12 kg-ra egészítjük ki keverés közben. A szuszpenzió végső pH-ja 4,5±0,5.

4. példa:

A következő készítményeket AVICEL RC-591 szuszpendáló szer nélkül készítettük el, hogy elkerüljük az interferenciát a röntgensugár-diffrakciós vizsgálat során:

Összetevők	Koncentráció mg/g
4A	4B	4C
Mometazon-füroát-
-monohidrát, mikronizált	0,5	0,5	0,5
Citromsav-monohidrát	2,0	2,0	2,0
Nátrium-citrát-dihidrát	2,8	-	2,8
Dinátrium-hidrogén-foszfát	-	4,0	-
Polysorbate 80	0,1	0,1	0,1
Benzalkónium-klorid	0,2	0,2	0,2
Fenil-etil-alkohol	2,5	—	—
Kálium-szorbát	-	3,4	—
Propilénglikol	-	-	100,0
Glicerin	21,0	21,0	21,0
Tisztított víz USP (az Egyesült
Államok Gyógyszerkönyve szerinti
minőség) kiegészítve	1,0 g	1,0 g	1,0 g

Ezeket a készítményeket a 3. példában leírt módszerrel készítettük el.

A 4A, 4B és 4C készítményeket 5 napig 35 °C-on és további 4 héten át szobahőmérsékleten forgatjuk a kristályforma stabilitásának megállapítása végett. A kristályokat kinyerjük a szuszpenzióból, és felvesszük a röntgensugár-diffrakciós diagramokat. Az eredmények szerint a három készítményből kapott kristályok mindegyike mometazon-füroát-monohidrát formában van jelen.

5. példa:

A következő készítményeket elkészítettük, és megvizsgáltuk azok höstabilitását.

Összetevők Koncentráció mg/g

	5A	5B	5C
Mometazon-füroát-
-monohidrát, mikronizált	0,5	0,5	0,5
Citromsav-monohidrát	2,0	2,0	2,0
N átrium-citrát-dihidrát	2,8	-	2,8
Dinátrium-hidrogén-foszfát	-	4,0	-
Polysorbate 80	0,1	0,1	0,1
Benzalkónium-klorid	0,2	0,2	0,2
Fenil-etil-alkohol	-	2,5	-
Kálium-szorbát	-	-	3,4
Propilénglikol	100,0	-	-
Glicerin	21,0	21,0	21,0
Avicel RC-591	20,0	20,0	20,0
Tisztított víz USP (az Egyesült
Államok Gyógyszerkönyve szerinti
minőség) kiegészítve	1,0 g	1,0 g	1,0 g

A készítményeket a 3. példában leírt módszerrel készítettük el.

A készítményeket egy hónapon át 4 °C (24 óra) és 30 °C (24 óra) hőmérsékleti ciklusnak tettük ki. A mikroszkópiás elemzés nem mutatott mometazon-füroát-monohidrát kristálynövekedést az adott körülmények között.

Claims (3)

1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK

   1. Eljárás az (I) képletű kristályos 9a,21-diklór-16a-metil-1,4-pregnadién-11 β, 17a-diol-3,20-dion-17-(2'-furoát)-monohidrát (mometazon-furoát-monohidrát) előállítá- 5 sára, azzal jellemezve, hogy az ismert módon előállított 9a,21 -diklór-16a-metil-1,4-pregnadién-11 β, 17 a-diol-3,20-dion-17-(2'-furoát) vízzel elegyedő szerves oldószerrel készített telített oldatához vizet adunk (1 : 1)(2:1) (víz: szerves oldószer) arányú oldószerelegy képzéséig, majd az oldatot a kristályképződés teljessé válásáig keverjük, és a kristályokat elkülönítjük.
2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a szerves oldószer etanol, izopropil-alkohol, aceton vagy, dixoán.
3. 3. Eljárás hatóanyagként mometazon-furoát-monohidrátot tartalmazó gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti eljárással előállított hatóanyagot a gyógyszer-technológiában szo10 kásosan használt hordozó, hígító és/vagy egyéb segédanyagokkal kevetjük, és a keveréket ismert módon gyógyszerkészítménnyé feldolgozzuk.