Nothing Special   »   [go: up one dir, main page]

HU199451B - Process for producing 2-square brackets open /piperidin-4-yl/-methyl square brackets closed-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline derivatives and pharmaceutical compositions comprising same - Google Patents

Process for producing 2-square brackets open /piperidin-4-yl/-methyl square brackets closed-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline derivatives and pharmaceutical compositions comprising same Download PDF

Info

Publication number
HU199451B
HU199451B HU884106A HU410688A HU199451B HU 199451 B HU199451 B HU 199451B HU 884106 A HU884106 A HU 884106A HU 410688 A HU410688 A HU 410688A HU 199451 B HU199451 B HU 199451B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
group
methyl
preparation
Prior art date
Application number
HU884106A
Other languages
Hungarian (hu)
Other versions
HUT47562A (en
Inventor
Pascal George
Mireille Sevrin
Christian Maloizel
Original Assignee
Synthelabo
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from FR8711288A external-priority patent/FR2619110B1/en
Priority claimed from FR8718342A external-priority patent/FR2625504B2/en
Priority claimed from FR8805129A external-priority patent/FR2630113B2/en
Application filed by Synthelabo filed Critical Synthelabo
Publication of HUT47562A publication Critical patent/HUT47562A/en
Publication of HU199451B publication Critical patent/HU199451B/en

Links

Landscapes

  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Ni(piperidinylmethyl) -tetrahydroisoquinoline derivs. of formula (I) and their pharmaceutically acceptable acid addn. salts are new: R = (a) H; (b) 1-6C alkyl, allyl, 3-6C cycloalkylmethyl, benzyl (opt. substd. by 1-3 of halo, CF3, NO2, NH2, NMe2, CN, CONH2, or 1-3C alkyl, alkoxy or alkylthio), 2-phenylethyl, 3-phenylpropyl, 3-phenylpropen-2-yl, phenylcarbonylmethyl, naphthylmethyl, pyridylmethyl, furanylmethyl, or thienylmethyl; (c) 2-6C alkanoyl, 3-6C cycloalkylcarbonyl, CF3CO, phenylcarbonyl (opt. substd. by halo, CF3, NO2 or 1-3C alkyl, alkoxy or alkylthio), 1-oxo-3-phenylpropen-2-yl, naphthylcarbonyl, pyridinylcarbonyl, furancarbonyl, thienylcarbonyl or 2- or 5-indolylcarbonyl.

Description

A találmány tárgya eljárás új 2-[(piperidin-4-il)-metil] -1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-származékok előállítására, melyek felhasználhatók gyógyászati alkalmazásra.The present invention relates to novel 2 - [(piperidin-4-yl) methyl] -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline derivatives for use in medicine.

Analóg vegyületeket ismertet a 7 607 M, az 1,580,180 és a 2,035,063 sz. francia szabadalmi leírás.Analogous compounds are disclosed in U.S. Patent Nos. 7,607 M, 1,580,180 and 2,035,063. French patent specification.

A találmány szerinti vegyűletek az 1. reakcióvázlatb.an megadott (I) általános képlettel írhatók le, amelybenThe compounds of the present invention may be represented by the following general formula (I) as shown in Scheme 1 in which

R jelentéseR is

i) hidrogénatom;i) hydrogen;

ii) egyenes vagy elágazó láncú C,—C6-alkilcsoport; allilcsoport; (C3—C6) cikloalkil-metil-csoport; adott esetben 1 vagy 2 halogénatommal, trifluor-metil-, nitro-, amino-, dimetil-amino-, ciano-, amino-, karbonil-, egyenes vagy elágazó láncú (C,—C3) alkil-, egyenes vagy elágazó láncú (C,—C3)alkoxi-, egyenes vagy elágazó láncú (C,—C3)alkil-tio-csoporttal szubsztituált fenil-metil-csoport; 2-fenil-etil-csoport; 3-fenil-propil-csoport; 3-fenil-propén-2-il-csoport; fenil-karbonil-metil-csoport; naftil-metil-csoport; piridinil-metil-csoport; furanil-metil-csoport; vagy tienil-metil-csoport;ii) C 1 -C 6 straight or branched alkyl; allyl; (C 3 -C 6 ) cycloalkylmethyl; optionally having 1 or 2 halogen atoms, trifluoromethyl, nitro, amino, dimethylamino, cyano, amino, carbonyl, straight or branched (C 1 -C 3 ) alkyl, straight or branched Phenylmethyl substituted with (C 1 -C 3 ) alkoxy, linear or branched (C 1 -C 3 ) alkylthio; 2-phenylethyl group; 3-phenyl-propyl; 3-phenyl-propen-2-yl; phenyl-carbonyl-methyl; naphthylmethyl groups; pyridinyl-methyl; furanyl-methyl; or thienylmethyl;

iii) egyenes vagy elágazó láncú (C2—C6)alkanoilcsoport; (C3—C6)cikloalkil-karbonil-csoport; trifluor-acetil-csoport; adott esetben 1 vagy 2 halogénatommal, trifluor-metil-, nitrocsoporttal, egyenes vagy elágazó láncú (C,—C3) alkil-, egyenes vagy elágazó láncú (C,—C3) alkoxi-, vagy egyenes vagy elágazó láncú (C,—C3)alkil-tio-csoporttal helyettesített fenil-karbonil-csoport; l-oxo-3-fenil-propén-2-il-csoport; naftil-karbonil-csoport; piridinil-karbonil-csoport; furanil-karbonil-csoport; tienil-karbonil-csoport; (indol-2-il) -karbonil-csoport; vagy (indol-5-il)-karbonil-csoport.iii) straight or branched (C 2 -C 6 ) alkanoyl; (C 3 -C 6 ) cycloalkylcarbonyl; a trifluoroacetyl group; optionally having 1 or 2 halogen atoms, trifluoromethyl, nitro, straight or branched (C 1 -C 3 ) alkyl, straight or branched (C 1 -C 3 ) alkoxy, or straight or branched (C -C 3 ) phenylcarbonyl substituted with alkylthio; l-oxo-3-phenyl-propen-2-yl; naphthyl-carbonyl; pyridinyl-carbonyl; furanyl-carbonyl; a thienyl group; (indol-2-yl) carbonyl; or (indol-5-yl) carbonyl.

A találmány szerinti vegyűletek szabad bázisok vagy gyógyszerészetileg elfogadható savaddiciós sók alakjában állíthatók elő.The compounds of the invention may be prepared in the form of free bases or pharmaceutically acceptable acid addition salts.

Az alábbi leírásban a fenti ii) pontban megnevezett R szubsztituenseket „redukált csoportoknak, és a fenti iii) pontban meghatározottakat „acil“-csoportoknak nevezzük. A találmány szerint az (I) általános képletű vegyületeket az 1. reakcióvázlat szerint állítjuk elő.In the following description, the substituents R mentioned in (ii) above are referred to as "reduced groups" and those defined in (iii) above are referred to as "acyl" groups. According to the present invention, compounds of formula I are prepared according to Scheme 1.

A (II) képletű 1,2,3,4-tetrahidroizokinolint a (II) képletű imidazoliddal (in situ előállítva izonikotinsavból és N,N-karbonil-diimidazolból) reagáltatjuk és így (IV) képletű amidot kapunk.The 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline (II) is reacted with the imidazolide (II) (prepared in situ from isonicotinic acid and N, N-carbonyldiimidazole) to give the amide (IV).

Ezután a (IV) képletű amidot katalitikusán hidrogénezve (VI) képletű amidhoz jutunk (a 4243666 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint); az utóbbit lítium-alumínium-hidriddel, vagy valamely bórhidriddel, vagy bór-komplexszel, mint diboránnal vagy borán-metil-szulfid komplexszel redukáljuk, ha (IX) képletű vegyületet kívánunk előállítani, azaz olyan (I) általános képletű vegyületet, ahol R hidrogénatomot jelent; vagy pedig a (VI) képletű amidot RX általános képletű halogeniddel (R „redukált csoportot és X lehasadó csoportot, például brómatomot jelent) alkilezzük, ha olyan (1) általános képletű vegyületet kívánunk előállítani, ahol R „redukált csoportot jelent, és végül a kapott (VII) általános képletű amidot a (VI) képletű amiddel kapcsolatban leírtak szerint redukáljuk.Thereafter, the amide of formula (IV) is catalytically hydrogenated to give the amide of formula (VI) (U.S. Pat. No. 4,243,666); the latter is reduced with lithium aluminum hydride, or with a borohydride, or with a boron complex such as diborane or borane-methylsulfide complex, to produce a compound of formula IX, i.e., a compound of formula I wherein R is hydrogen ; or the amide of formula (VI) is alkylated with a halide of formula RX (R "is a reduced group and X is a leaving group such as bromine) to produce a compound of formula (I) wherein R" is a reduced group and finally The amide of formula (VII) is reduced as described for the amide of formula (VI).

A (VII) általános képletű intermedier amid úgy is előállítható, hogy először a (IV) képletű amidot alkilezzük, majd a kapott (V) általános képletű amidot katalitikusán hidrogénezzük. Egy másik, találmány szerinti eljárás értelmében a (VII) általános képletű amidot úgy állítjuk elő, hogy a (II) képletű 1,2,3,4-tetrahidroizokinolint egy (VIII) általános képletű izonipekotáttal (ahol R „redukált csoportot jelent) reagáltatjuk trimetil-alumínium jelenlétében.The intermediate amide of formula VII may also be prepared by first alkylating the amide of formula IV and then catalytically hydrogenating the resulting amide of formula V. In another process of the invention, the amide of formula (VII) is prepared by reacting 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline of formula (II) with an isonipecotate of formula (VIII) (wherein R "is a reduced group) in the presence of aluminum.

Természetesen a (VII) általános képletű amid — ahol R benzilcsoportot jelent — hidrogenolízissel, palládium jelenlétében (VI) képletű szubsztituálatlan amiddá is átalakítható.Of course, the amide of formula VII, wherein R is benzyl, can also be converted to the unsubstituted amide of formula VI by hydrogenolysis in the presence of palladium.

Hasonló módon az (I) általános képletű vegyület — ahol R benzilcsoportot jelent — (IX) képletű szubsztituálatlan aminná alakítható át.Similarly, a compound of formula (I) wherein R is benzyl can be converted to an unsubstituted amine of formula (IX).

Ezzel szemben a (IX) képletű amin alkilezése útján, RX általános képletű halogenid segítségével (R „redukált csoportot és X lehasadó csoportot jelent) olyan (I) általános képletű aminná alakítható át, ahol R „redukált csoportot jelent. Az (i) általános képletű vegyűletek, amelyekben R „acilcsoportot jelent, úgy állíthatók elő, hogy a (IX) képletű vegyületet egy R’COY általános képletű származékkal — ahol R’CO jelentése R általános képletű „acilcsoport és Y lehasadó csoportot, mint halogénatomot, például klóratomot, vagy imidazol-1-il-csoportot, vagy (C,—C6)alkoxicsoportot, vagy R’CO2általános képletű acil-oxi-csoportot jelent — reagáltatjuk.In contrast, the alkylation of the amine of formula (IX) with the halide of formula RX (R "represents a reduced group and X represents a leaving group) can be converted to an amine of formula (I) where R" represents a reduced group. Compounds of formula (I) wherein R 'represents an acyl group may be prepared by reacting a compound of formula (IX) with a derivative of formula R'COY - wherein R'CO is an acyl group of formula R and Y is a halogen atom. such as chloro or imidazol-1-yl, or (C, -C 6) alkoxy, q is 2 or R'CON acyloxy groups of the formula - is reacted.

Ha Y halogénatomot jelent, a (IX) képletű vegyületet R’COY általános képletű savhalogeniddel reagáltatjuk szerves bázis, mint trietil-amin jelenlétében, oldószerben, mint diklór-metánban vagy etil-acetátban.When Y is halogen, the compound of formula IX is reacted with an acid halide of formula R'COY in the presence of an organic base such as triethylamine in a solvent such as dichloromethane or ethyl acetate.

Ha Y imidazol-1-il-csoportot jelent, a (IX) képletű vegyületet R’COY általános képletű imidazoliddal reagáltatjuk (az utóbbit in situ állítjuk elő N.N’-karbonil-diimidazolból és a megfelelő R’COOH általános képletű savból), oldószerben, mint tetrahidrofuránban.When Y is imidazol-1-yl, the compound of formula (IX) is reacted with an imidazolide of the formula R'COY (prepared in situ from N, N'-carbonyldiimidazole and the corresponding acid of the formula R'COOH), in a solvent such as tetrahydrofuran.

Ha Y alkoxicsoportot jelent, a (IX) képletű vegyületet trialkil-alumíniummal, mint trimetil-alumíniummal reagáltatjuk, majd az így kapott komplexet az R’COY általános képletű észterrel reagáltatjuk 50— 110°C hőmérsékleten, közömbös aromás oldószerben, például toluolban.When Y represents an alkoxy group, the compound of formula IX is reacted with a trialkylaluminum such as trimethylaluminum and the resulting complex is reacted with an ester of the formula R'COY at a temperature of 50-110 ° C in an inert aromatic solvent such as toluene.

Ha Y acil-oxi-csoportot jelent, a (IX) képletű vegyületet az (R’CO)2 általános képletűWhen Y is acyloxy, the compound of formula IX is represented by the formula (R'CO) 2

-2HU 199451 Β anhidriddel reagáltatjuk; oldószerként maga az anhidrid szolgál, vagy közömbös oldószert alkalmazunk 0—60°C hőmérsékleten, így minden esetben (X) általános képletű amídhoz jutunk.-2HU 199451Β anhydride; the solvent is the anhydride itself, or an inert solvent is used at 0-60 ° C to obtain the amide of formula (X).

Ezen útóbbi vegyület egyetlen műveletben is előállítható. Eszerint a (II) képletűThis latter compound can be prepared in a single operation. Accordingly, it is of formula (II)

1,2,3,4-tetrahidroizokinoIint egy (XI) általános képletű toziláttal reagáltatjuk (az utóbbi képletében Tos tozilcsoportot és R’CO- R általános képletű „acilcsoportot jelent) oldószer nélkül, vagy közömbös oldószer, mint dimetil-formamid vagy xilol jelenlétében, 20—150°C hőmérsékleten, és adott esetben szerves bázis, mint tercier amin, vagy ásványi bázis, mint alkáli-hidrogén-karbonát jelenlétében.1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline is reacted with a tosylate of formula XI (Tos is tosyl and R'CO-R is an acyl group) in the absence of a solvent or in the presence of an inert solvent such as dimethylformamide or xylene, At a temperature of 20-150 ° C, and optionally in the presence of an organic base such as a tertiary amine or a mineral base such as an alkali hydrogen carbonate.

A (XI) általános képletű tozilát a 2. reakcióvázlat szerint állítható elő. Ennek értelmében a (XII) általános képletű 4-piperidin-karboxilátot (ahol Alk rövidszénláncú alkilcsoportot jelent) például lítium-alumínium-hidriddel redukáljuk és így 4-piperidin-metanolt kapunk; az utóbbit R’COCI általános képletű savkloriddal reagáltatjuk (ahol R’COjelentése R általános képletű „acilcsoport), közömbös oldószerben, például klórozott oldószerben, 20—80°C hőmérsékleten. így (XIV) általános képletű észter-amidot kapunk, amelyet például nátrium- vagy kálim-hidroxiddal elszappanosítunk rövidszénláncú alkohol oldószerben, előnyösen etanolban; a kapott (XV) általános képletű alkoholból végül tozilátót képezünk tozil-kloridda 1, lúgos közegben, mint piridinben.The tosylate of formula (XI) can be prepared according to Scheme 2. Accordingly, the 4-piperidine carboxylate of formula (XII) (where Alk represents a lower alkyl group) is reduced, for example, with lithium aluminum hydride to give 4-piperidine methanol; the latter is reacted with an acid chloride of the formula R'COCI (where R'CO is an "acyl group of the formula R") in an inert solvent such as a chlorinated solvent at a temperature of 20-80 ° C. Thus, an ester amide of formula XIV is obtained which is saponified with, for example, sodium or potassium hydroxide in a lower alcohol solvent, preferably ethanol; the resulting alcohol (XV) is finally converted to the tosylate in tosyl chloride in an alkaline medium such as pyridine.

A (X) általános képletű amidok azután kívánt esetben olyan (I) általános képletű amidokká redukálhatok, ahol R „redukált csoportot jelent; a redukció egyszerű hidriddel vagy bór-komplexszel, mint diboránnal vagy borán-metil-szulfid komplexszel, lítium-alumínium-hidriddel, alumínium-hidriddel és hasonlókkal hajtható végre, éter oldószerben, mint dietil-éterben, tetrahidrofuránban vagy dioxánban, 20—100°C hőmérsékleten.The amides of formula (X) may then be reduced, if desired, to the amides of formula (I) wherein R 'is a reduced group; the reduction can be carried out with a simple hydride or boron complex such as diborane or borane methyl sulfide complex, lithium aluminum hydride, aluminum hydride and the like in an ether solvent such as diethyl ether, tetrahydrofuran or dioxane, temperature.

Az R csoportban jelenlevő szubsztituenseknek megfelelően természetesen egyes (I) általános képletű vegyűletek jól ismert eljárásokkal más (I) általános képletű vegyületekké alakíthatók át, a fenti szubsztituensek megfelelő reagáltatása útján. így például egy olyan (I) általános képletű vegyület, amelyben R amino-karbonil-csoportot hordozó benzilcsoportot jelent, olyan (I) általános képletű vegyületből. állítható elő, amelyben R jelentése cianocsoportot hordozó benzilcsoport, az utóbbi vegyületet hidrogén-klorid gázzal reagáltatva hangyasav jelenlétében.Of course, according to the substituents present in the R group, certain compounds of formula I can be converted to other compounds of formula I by well known methods by appropriate reaction of the above substituents. For example, a compound of formula (I) wherein R is a benzyl group having an aminocarbonyl group is a compound of formula (I). wherein R is a benzoyl bearing a cyano group, the latter compound being reacted with hydrogen chloride gas in the presence of formic acid.

Az (I) általános képletű vegyület, ahol R jelentése aminocsoportot hordozó benzilcsoport, olyan (I) általános képletű vegyületből állítható elő, ahol R nitrocsoportot hordozó benzilcsoportot jelent, az utóbbit diboránnal vagy diborán-metil-szulfid komplex útján redukálva, éter oldószerben, mint tetrahidrofuránban.The compound of formula (I) wherein R is a benzyl group bearing an amino group may be prepared from a compound of formula (I) wherein R represents a benzyl group containing a nitro group, the latter being reduced by diborane or diborane methyl sulfide in an ether solvent such as tetrahydrofuran. .

Az (I) általános képletű vegyület, ahol R jelentése dimetil-amino-csoportot viselő benzilcsoport, olyan (I) általános képletű vegyületből állítható elő, ahol R aminocsoportot viselő benzilcsoportot jelent, az utóbbin redukáló alkilezést végezve, azaz formaldehiddel reagáltatva sav, mint kénsav jelenlétében, éter oldószerben, mint tetrahidrofuránban, majd a kapott vegyületet nátrium-bór-hidrid segítségével redukáljuk.The compound of formula (I) wherein R is a benzyl group having a dimethylamino group can be prepared from a compound of formula (I) wherein the benzyl group has an amino group R by reducing alkylation, i.e. reacting with formaldehyde in the presence of an acid such as sulfuric acid ether, such as tetrahydrofuran, and the resulting compound is reduced with sodium borohydride.

A következő példák részletesen bemutatják néhány találmány szerinti vegyület előállítását. A mikroelemzések és az infravörös és mágneses magrezonancia spektrumok alátámasztják a kapott termékek megadott szerkezetét.The following Examples illustrate in detail the preparation of some compounds of the invention. Microanalysis and infrared and magnetic resonance spectra confirm the structure of the obtained products.

A példák címében szereplő, zárójelben levő számok megfelelnek a táblázatokban feltüntetett számoknak.The numbers in parentheses in the example titles correspond to the numbers in the tables.

1. példa (5. sz. vegyület)Example 1 (Compound # 5)

2-[{l-((3-Klór-fenil)-metil] -plperidín-4-il}-metil] -1,2,3,4-tetrahidroizokínolin-dif tímárát2 - [{1 - ((3-Chlorophenyl) methyl] plperidin-4-yl} methyl] -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline diphenate

a) 2- [ (Piridinil-4-il)-karbonil] -1,2,3,4-tetrahidroizokinolina) 2 - [(Pyridinyl-4-yl) carbonyl] -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline

Argonatmoszféra alatt 50 g (406 mmól) izonikotinsavat. 1000 ml tetrahidrofuránban oldunk, keverés közben hozzáadunk 25 g Ν,Ν’karbonil-diimidazolt, és -jr órás keverés után újabb 25 g Ν,Ν’-karbonil-diimidazolt, majd ismét -j- órás keverés után további 15 g Ν,Ν’-karbonil-diimidazolt adunk az oldathoz. A keverést 1-j- óráig folytatjuk, és az áttetsző elegyhez néhány ml tetrahidrofuránban oldott 51,39 g (385,8 mmól) 1,2,3,4-tetrahidroizokinolint adunk lassú ütemben. A keveréket éjszakán át környezeti hőmérsékleten keverjük. Ezután az oldószert lepároljuk, a maradékot (olaj) mintegy 700 ml diklór-metánban oldjuk, az oldatot kétszer mossuk telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd kétszer vízzel mossuk és magnézium - szulfát felett szárítjuk. 87,48 g narancsszínű olajat kapunk, amely hidegben lassan megszilárdul.Under argon atmosphere, 50 g (406 mmol) of isonicotinic acid. Dissolve in 1000 ml of tetrahydrofuran, add 25 g of Ν, Ν'carbonyldiimidazole with stirring, and after stirring for 1 hour, add another 25 g of Ν, Ν'-carbonyldiimidazole, and again after 15 hours of stirring, add 15 g Ν, Ν 'Carbonyldiimidazole is added to the solution. Stirring was continued for 1 hour and to the translucent mixture was added slowly 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline (51.39 g, 385.8 mmol) dissolved in a few ml of tetrahydrofuran. The mixture was stirred overnight at ambient temperature. The solvent was evaporated and the residue (oil) was dissolved in dichloromethane (about 700 ml), washed twice with saturated sodium bicarbonate solution, twice with water and dried over magnesium sulfate. 87.48 g of an orange oil are obtained, which slowly solidifies in the cold.

b) 2- [ (Piperidin-4-i 1) -karbonil] -1,2,3,4-tetrahidroizokinolin g (127,3 mmól) 2-[(piridin-4-il)-karbonil] - i,2,3,4-tetrahidroizokinolin-hidrokloridot 600 ml metanolban 1,2 g platina-oxid jelenlétében, mintegy 0,38 MPa hidrogénnyomás alatt katalitikusán hidrogénezünk 17 órán át. Utána a katalizátort leszűrjük, a metanolt lepároljuk, a maradékot éterben oldjuk és az oldhatatlan anyagot leszűrjük. A kapott 33,7 g hidrokloridot a szabad bázis felszabadítása céljából víz/diklór-metán keverékéhez adjuk és pH>10 eléréséig részletekben kálium-karbonátot adunk az elegyhez. A szerves fázist elválasztjuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert lepároljuk. A maradékot éterből átkristályosítjuk, pentánnal mossuk és megszárítjuk. 17,2 g bázist kapunk. Olvadáspont: 200—205°C (bomlás).b) 2 - [(Piperidin-4-yl) carbonyl] -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline g (127.3 mmol) 2 - [(pyridin-4-yl) carbonyl] -1,2 3,4-Tetrahydroisoquinoline hydrochloride is catalytically hydrogenated in 600 ml of methanol in the presence of 1.2 g of platinum oxide under a hydrogen pressure of about 0.38 MPa for 17 hours. The catalyst is then filtered off, the methanol is evaporated off, the residue is dissolved in ether and the insoluble material is filtered off. The resulting hydrochloride (33.7 g) was added to a water / dichloromethane mixture to liberate the free base and potassium carbonate was added in portions until pH> 10. The organic layer was separated, dried over sodium sulfate and the solvent was evaporated. The residue was recrystallized from ether, washed with pentane and dried. 17.2 g of base are obtained. Melting point: 200-205 ° C (dec.).

-3HU 199451 Β-3HU 199451 Β

c) 2-[{l-[(3-Klór-fenil-)metil]-piperidin-4-il}-karbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizokinolinc) 2 - [{1 - [(3-Chlorophenyl) methyl] piperidin-4-yl} carbonyl] -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline

100 ml vízmentes acetonhoz 5,2 g (21,3 mmól) 2- [ (piperidin-4-il)-karbonil] -1,2,3,4 - tetrahidroizokinolint, 4,94 g (25,5 mmól) l-bróm-3-klór-metil-benzolt ésFor 100 ml of anhydrous acetone, 5.2 g (21.3 mmol) of 2 - [(piperidin-4-yl) carbonyl] -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline, 4.94 g (25.5 mmol) of 1- bromo-3-chloromethylbenzene and

4,71 g (34 mmól) kálium-karbonátot adunk. A keveréket éjszakán át környezeti hőmérsékleten keverjük, majd az acetont lepároljuk, a maradékhoz diklór-metánt és vizet adunk, a szerves fázist elválasztjuk, mossuk, szárítjuk és az oldószert lepároljuk. A kapott 10,5 g terméket szilikagéloszlopon kromatografálva tisztítjuk, először diklór-metán, majd diklór-metán/metanol 97:3 eluenst használva. A tisztított terméket pentában oldjuk, majd az oldószert lepároljuk. 6,13 g tiszta bázist kapunk. Olvadáspont: 114—115°C.Potassium carbonate (4.71 g, 34 mmol) was added. After stirring overnight at ambient temperature, the acetone was evaporated, dichloromethane and water were added to the residue, the organic layer was separated, washed, dried and the solvent was evaporated. The product (10.5 g) was purified by column chromatography over silica gel using dichloromethane then dichloromethane / methanol (97: 3) as eluent. The purified product is dissolved in pentane and the solvent is evaporated. 6.13 g of pure base are obtained. 114-115 ° C.

d) 2- [{1- [ (3-klór-fenil)-metil] -piperidin-4-il}-meti 1 ] -1,2,3,4-tetrahidroizokinolin dif u marátd) 2 - [{1 - [(3-chlorophenyl) methyl] piperidin-4-yl} methyl] -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline difluorate

4,5g (12,2mmól) 2-[{1-[(3-klór-fenil)-metil] -piperidin-4-il}-karbonil] -1,2,3,4-tetrahidroizokinolint 70 ml tetrahidrofuránban oldunk, hozzáadunk 3,66 ml (36,6 mmól) 10η borán-metil-szulfid komplexet, a keveréket 50°C-on 2 órán át melegítjük, és 2 napig környezeti hőmérsékleten keverjük. Ezután az elegyet 20 ml metanollal, majd 10 ml tömény sósavoldattal hidrolizálva a redukálószer feleslegét elbontjuk, 3 órán át visszafolyatás közben forraljuk és éjszakán át állni hagyjuk. Az oldószert lepároljuk, a maradékhoz étert és vizet adunk, a vizes fázist elválasztjuk, pH>10-ig vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk hozzá és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert lepároljuk. A kapott 4,5g világos olajat szilikagélen oszlopkromatográfiával tisztítjuk 98:2 arányú diklór-metán/metanol eleggyel eluálva. 3,8 g olajat kapunk, melyet etil-acetátban feloldunk, és ezt az oldatot cseppenként kevés metanolban oldott fúrná rsavhoz adjuk. A kivált sót leszűrjük, etil-acetáttal és dietil-éterrel mossuk, majd megszárítjuk. 3,9 g difumarátöt kapunk. Olvadáspont: 188—190°C (bomlás).4.5 g (12.2 mmol) of 2 - [{1 - [(3-chlorophenyl) methyl] piperidin-4-yl} carbonyl] -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline are dissolved in 70 ml of tetrahydrofuran, 3.66 mL (36.6 mmol) of 10η borane methyl sulfide complex was added and the mixture was heated at 50 ° C for 2 hours and stirred at ambient temperature for 2 days. The mixture was hydrolysed with methanol (20 ml) and concentrated hydrochloric acid (10 ml), decomposed, refluxed for 3 hours and allowed to stand overnight. The solvent was evaporated, ether and water were added to the residue, the aqueous phase was separated, aqueous sodium bicarbonate solution was added to pH> 10 and extracted with dichloromethane. The organic layer was separated, washed with water, dried over sodium sulfate and the solvent was evaporated. The resulting 4.5 g of a clear oil is purified by column chromatography on silica gel eluting with dichloromethane: methanol (98: 2). 3.8 g of an oil are obtained, which is dissolved in ethyl acetate and this solution is added dropwise to a small volume of methanolic boric acid. The precipitated salt was filtered off, washed with ethyl acetate and diethyl ether and dried. 3.9 g of difumarate are obtained. 188-190 ° C (dec.).

2. példa (3. sz. vegyület)Example 2 (Compound # 3)

2-[(l-(Fenil-metil)-piperidin-4-il)-metil]-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-dihidroklorid2 - [(l- (phenylmethyl) piperidin-4-yl) methyl] -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline dihydrochloride

a) 2- [(l-(Fenil-metil)-piperidin-4-il)-karbonil] -1,2,3,4-tetrahidroizokinolina) 2 - [(1- (Phenylmethyl) piperidin-4-yl) carbonyl] -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline

Argonatmoszféra alatt 251 ml (594 mmól) trimetil-alumíniumot (25%-os hexános oldat) 400 ml toluolhoz adunk. Az oldatot jeges fürdőben lehűtjük, és hozzáadunk 200 ml toluolban oldott 81,5 g (612 mmól) 1,2,3,4-tetrahidroizokinolint. Mintegy 50°C-ra melegítjük és hozzáadunk 400 ml toluolban oldott 95 g (384 mmól) etil-l-(fenil-metil)-piperidin-4-il-karboxilátot. Az elegyet 2 óráig visszafolyatás közben forraljuk, Dean-Stark készülékkel mintegy 250 ml oldószert eltávolítva. Az elegyet jeges fürdőben lehűtjük, 250 ml 4 víz lassú hozzáadása útján hidrolizáljuk, az oldhatatlan anyagot leszűrjük és etil-acetáttal átmossuk. A szűrletet háromszor vízzel mossuk, a szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, az oldószert lepároljuk, és a maradékot ciklohexánból átkristályositjuk.Under argon atmosphere, trimethylaluminum (251 mL, 594 mmol) (25% in hexane) was added to 400 mL of toluene. The solution was cooled in an ice bath and 81.5 g (612 mmol) of 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline in toluene (200 mL) was added. Warm to about 50 ° C and add ethyl 1- (phenylmethyl) piperidin-4-ylcarboxylate (95 g, 384 mmol) in toluene (400 mL). The mixture was refluxed for 2 hours, removing about 250 mL of solvent using a Dean-Stark apparatus. The mixture was cooled in an ice bath, hydrolysed by slow addition of 250 ml of water, the insoluble material was filtered off and washed with ethyl acetate. The filtrate was washed three times with water, the organic phase was dried over sodium sulfate, the solvent was evaporated and the residue was recrystallized from cyclohexane.

116,6 g terméket kapunk. Olvadáspont: 98— 100°C.116.6 g of product are obtained. Melting point 98-100 ° C.

b) 2-[(l-(Fenil-metil)-piperidin-4-il)-metil]-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin-dihidroklorid — Első eljárásváltozat.b) 2 - [(1- (Phenylmethyl) piperidin-4-yl) methyl] -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline dihydrochloride - First variant.

Argonatmoszféra alatt 150 ml tetrahidrofuránhoz 8 g (24 mmól) 2-[(1-feníl-metil-piperidin-4-il)-karbonil] -1,2,3,4-tetrahidroizokinolint adunk, az oldathoz 5 g (133 mmól) nátrium-bór-hidridet adunk, az elegyet lehűtjük — 10°C-ra, hozzáadunk 19 ml (153 mmól) bór-trifluorid/éter komplexet és 1 óráig —10°C-on keverjük. Az elegyet 0°C-on 66 ml In sósavoldattal hidrolizálva a redukálószer feleslegét elbontjuk, a tömény ammóniaoldattal semlegesítjük és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, kétszer vízzel mossuk, szárítjuk és az oldószert lepároljuk. A maradékot 200 ml etanolban oldjuk, hidrogén-klorid gázáramot vezetünk át rajta, és 6 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az oldószert lepároljuk, a maradékhoz dietil-étert és vizet adunk, tömény ammóniaoldatot adunk hozzá, a szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, szárítjuk és az oldószert lepároljuk. 6,9 g olajos terméket kapunk, amelyet izopropanolban oldunk, hidrogén-klorid gázáramot vezetünk át rajta és a sót etanolból átkristályositjuk. 67,8 g dihidrokloridot kapunk. Olvadáspont: 260— 165°C.To 150 ml of tetrahydrofuran was added 8 g (24 mmol) of 2 - [(1-phenylmethyl-piperidin-4-yl) carbonyl] -1,2,3,4-tetrahydro-isoquinoline under argon atmosphere and 5 g (133 mmol) of the solution was added. sodium borohydride was added, the mixture was cooled to -10 ° C, boron trifluoride / ether complex (19 mL, 153 mmol) was added and the mixture was stirred at -10 ° C for 1 h. The mixture was hydrolyzed with 66 ml of IN hydrochloric acid at 0 ° C, decomposed with excess reducing agent, neutralized with concentrated ammonia solution and extracted with dichloromethane. The organic layer was separated, washed twice with water, dried and the solvent was evaporated. The residue was dissolved in ethanol (200 mL), flushed with hydrogen chloride gas, and refluxed for 6 hours. The solvent is evaporated, diethyl ether and water are added to the residue, concentrated ammonia solution is added, the organic phase is separated off, washed with water, dried and the solvent is evaporated. 6.9 g of an oily product are obtained, which is dissolved in isopropanol, flushed with a hydrogen chloride gas stream and the salt recrystallized from ethanol. 67.8 g of dihydrochloride are obtained. Melting point: 260-165 ° C.

— Második eljárásváltozat.- Second version of the procedure.

10,2 g (268 mmól) lítium-alumínium-hidrid és 31iter dietil-éter szuszpenziójához viszszafolyatás közben, argonatmoszféra alatt, kis részletekben 60 g (179 mmól) 2-[(l-fenil-metil-piperidin-4-il)-karbonil] -1,2,3,4-tetrahidroizokinolint adunk. A keverést 2 órán át folytatjuk, majd az elegyet jeges fürdőben lehűtjük és 24,12 ml In nátrium-hidroxiddal hidrolizálva a redukálószer feleslegét elbontjuk. Az oldhatatlan anyagot leszűrjük, a szűrletet bepároljuk, a maradékot dietil-éterben oldjuk és hidrogén-klorid-gázt vezetünk bele. 66,7 g dihidro-kloridot kapunk. Olvadáspont: 259—264°C.To a suspension of lithium aluminum hydride (10.2 g, 268 mmol) in diethyl ether (31 liters) was refluxed under argon in small portions 60 g (179 mmol) of 2 - [(1-phenylmethylpiperidin-4-yl) - carbonyl] -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline is added. After stirring for 2 hours, the mixture was cooled in an ice bath and hydrolysed with 24.12 ml of IN sodium hydroxide to remove excess reducing agent. The insoluble material is filtered off, the filtrate is evaporated and the residue is dissolved in diethyl ether and hydrogen chloride gas is added. 66.7 g of dihydrochloride are obtained. Melting point: 259-264 ° C.

3. példa (1. sz. vegyület)Example 3 (Compound # 1)

2- [(Piperidin-4 -il )-metil] -1,2,3,4-tetrahid roizokinolin-dihidroklorid2 - [(Piperidin-4-yl) methyl] -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline dihydrochloride

a) .Első eljárásváltozat Argonatmoszféra alatt 150 ml dietil-éterben oldott 0,9 g (23,7 mmól) lítium-alumínium -hidridben 5,8 g (23,7 mmól) 2-[ (piperidin-4-il)-karbonil] -1,2,3,4-tetrahidroizokinolint adunk. A keveréket 7 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Lehűtjük, 2 ml vízzel hidrolizáljuk, az oldhatatlan anyagot leszűrjük, a szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk, az oldószert lepároljuk, a maradékot izopropa-4HU 199451 Β nolban és metanolban oldjuk és hidrogén-klorid gázáramot vezetünk át rajta. 3,7 g dihidro-kloridot kapunk. Olvadáspont: 252— 255°C.a). First Process Procedure 5.8 g (23.7 mmol) of 2 - [(piperidin-4-yl) carbonyl) in 0.9 g (23.7 mmol) of lithium aluminum hydride in 150 ml of diethyl ether are added under argon atmosphere. ] -1,2,3,4-Tetrahydroisoquinoline is added. The mixture was refluxed for 7 hours. Cool, hydrolyze with water (2 mL), filter the insoluble material, separate the organic layer, dry, evaporate the solvent, dissolve the residue in isopropyl 4-methanol and methanol and pass through a stream of hydrogen chloride gas. 3.7 g of dihydrochloride are obtained. Melting point: 252-255 ° C.

b) Második eljárásváltozat(b) Second procedure

11,2 g (28,4 mmól) 2- [ (1-fenll-metil-piperidin-4-il) -metil] -1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-dihidroklorid, 1,5 g 10% Pd/C és 200 ml etanol keverékét mintegy 0,41 MPa hidrogéngáznyomás alatt 40°C hőmérsékleten katalitikusán hidrogénezzük. A katalizátort leszűrjük, etanollal átmossuk, a szűrletet bepároljuk és a maradékot etanolból átkristályosítjuk. 6,9 g dihidrokloridot kapunk. Olvadáspont: 252—255°C.11.2 g (28.4 mmol) of 2 - [(1-phenylmethyl-piperidin-4-yl) -methyl] -1,2,3,4-tetrahydro-isoquinoline dihydrochloride, 1.5 g of 10% Pd / A mixture of C and 200 ml of ethanol is catalytically hydrogenated at a pressure of about 0.41 MPa at 40 ° C. The catalyst is filtered off, washed with ethanol, the filtrate is evaporated and the residue is recrystallized from ethanol. 6.9 g of dihydrochloride are obtained. Melting point: 252-255 ° C.

4. példa (2. sz. vegyület)Example 4 (Compound # 2)

2-((l-Meti!-piperidÍn-4-il)-metil] -1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-difumarát . a) l-Metil-4-[(1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-2-il) -karbonil] -piridínium-jodid ml vagy 4,26 g (30,2 mmól) jód-metánt és 6 g (25,2 mmól) 2- [ (piridin-4-il)-karbonil] -1,2,3,4-tetrahidroizokinolint 200 ml etil-acetáthoz adunk, és az elegyet 24 órán át környezeti hőmérsékleten keverjük. A képződött sárga csapadékot leszűrjük és éterrel mossuk. 8,3 g terméket kapunk, amelyet közvetlenül felhasználunk a következő műveletben.2 - ((1-Methylpiperidin-4-yl) methyl] -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline difumarate. A) 1-Methyl-4 - [(1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline) -2-yl) carbonyl] pyridinium iodide in ml or 4.26 g (30.2 mmol) iodomethane and 6 g (25.2 mmol) 2 - [(pyridin-4-yl) carbonyl] - 1,2,3,4-Tetrahydroisoquinoline is added to 200 ml of ethyl acetate and the mixture is stirred for 24 hours at ambient temperature. The resulting yellow precipitate was filtered off and washed with ether. 8.3 g of product are obtained, which product is used directly in the next step.

b) 2-[(1 -Metil-piperidin-4-il)-karbonil] -1,2,3,4-tetrahidroizokinolinb) 2 - [(1-Methyl-piperidin-4-yl) carbonyl] -1,2,3,4-tetrahydro-isoquinoline

250 ml metanolhoz 4 g (10,5 mmól) 1-metll-4- [ (l,2,3,4-tetrahidroizokinolin-2-il)-piridínium-jodidot és 0,4 g platina-oxidot adunk, és az elegyet 12 órán át mintegy 0,41 MPa nyomáson hidrogénezzük. A katalizátort leszűrjük, az oldószert lepároljuk, a maradékot semlegesítjük. A kapott olaj kikristályosodik és ebben a formában közvetlenül használjuk a következő műveletben.To 250 ml of methanol was added 4 g (10.5 mmol) of 1-methyl-4 - [(1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-2-yl) -pyridinium iodide and 0.4 g of platinum oxide and It is hydrogenated for 12 hours at about 0.41 MPa. The catalyst is filtered off, the solvent is evaporated and the residue is neutralized. The resulting oil crystallizes and is used directly in this form in the next step.

c) 2- [(1 -Metil-piperidin-4-il) -metil] -1,2,3,c) 2 - [(1-Methyl-piperidin-4-yl) -methyl] -1,2,3,

4-tetrahidroizokinolin-difumarát4-tetrahydroisoquinoline difumarate

Argonatmoszféra alatt 3 g (11,6 mmól) 2-((1 -metil-piperidin-4-i 1) -karbonil] -1,2,3,4-tetrahidroizokinolint 100 ml tetrahidrofuránban oldunk, hozzáadunk 0,9 g lítium-alumínium-hidridet, és a keveréket 4 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A keverést környezeti hőmérsékleten 12 órán át folytatjuk, majd az elegyet nátronlúggal hidrolízálva, a redukálószer feleslegét elbontjuk, a szerves fá-» zist elválasztjuk és bepároljuk. Sárga olajat kapunk, ’ amelyből difumarátot állítunk elő. Olvadáspont: 157—158°C.Under argon atmosphere, 3 g (11.6 mmol) of 2 - ((1-methylpiperidin-4-yl) carbonyl] -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline are dissolved in 100 ml of tetrahydrofuran, and 0.9 g of lithium are added. aluminum hydride, and the mixture was refluxed for 4 hours, stirred at ambient temperature for 12 hours, then hydrolysed with sodium hydroxide, the excess reducing agent removed, the organic phase separated and evaporated to give a yellow oil. difumarate, m.p. 157-158 ° C.

5. példa (14. sz. vegyület)Example 5 (Compound 14)

2-((1-( Fenil-karbonil )-piperidin-4-il )-metil]-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-hidroklorid2 - ((1- (Phenylcarbonyl) piperidin-4-yl) methyl] -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline hydrochloride

a) 2- [(Piperidin-4-il)-karbonil]-1,2,3,4 -tetrahidroizokinolina) 2 - [(Piperidin-4-yl) carbonyl] -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline

115 g (0,34 mmól) 2- [(1-fenil-metil-piperidin-4-il)-karbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizokinolint 1 liter ecetsavban oldunk, hozzáadunk 4 g 10% Pd/C katalizátort és a keveréket 75°C-on 0,35 MPa nyomáson hidrogénezzük.2-[(1-Phenylmethyl-piperidin-4-yl) carbonyl] -1,2,3,4-tetrahydro-isoquinoline (115 g, 0.34 mmol) was dissolved in 1 L of acetic acid and 4 g of 10% Pd / C was added. and the mixture was hydrogenated at 75 ° C at 0.35 MPa.

A hidrogénfogyás megszűnése után az elegyet környezeti hőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, a katalizátort leszűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot vízben oldjuk, jeges fürdőben lehűtjük, pH 10-ig nátrium-hidroxidot adunk hozzá és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, az oldószert lepároljuk és á maradékot vízmentes éterből kristályosítjuk. A kristályokat leszűrjük, pentánnal mossuk és vákuumban megszárítjuk. 73,5 g terméket kapunk. Olvadáspont: 201—205°C (lassú bomlás).After hydrogen consumption ceased, the mixture was allowed to warm to ambient temperature, the catalyst was filtered off and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in water, cooled in an ice bath, sodium hydroxide was added to pH 10 and extracted with dichloromethane. The organic layer was washed with water, dried over sodium sulfate, the solvent was evaporated and the residue was crystallized from anhydrous ether. The crystals were filtered off, washed with pentane and dried in vacuo. 73.5 g of product are obtained. Melting point: 201-205 ° C (slow decomposition).

b) 2- [(Piperidin-4-il)-meil]-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin-dihidrokloridb) 2 - [(Piperidin-4-yl) -yl] -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline dihydrochloride

Argonatmoszféra alatt 0,9 g (23,7 mmól) lítium-alumínium-hidrid és 150 ml dietil-éter szuszpenziójához 5,8 g (23,7 mmól) 2-[(piperidin-4-il)-karbonil J -1,2,3,4-tetrahid roizokinolint adunk. Az elegyet 7 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Lehűtjük, 2 ml vízzel hidrolízálva a redukálószer feleslegét elbontjuk, az oldhatatlan anyagot leszűrjük, a szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk, az oldószert lepároljuk, a maradékhoz izopropanol/metanol elegyet adunk, és hidrogén-klorid gázáramot vezetünk át rajta.To a suspension of lithium aluminum hydride (0.9 g, 23.7 mmol) in diethyl ether (150 mL) under argon atmosphere was added 2 - [(piperidin-4-yl) carbonyl] -1- (5.8 g, 23.7 mmol). 2,3,4-Tetrahydroisoquinoline was added. The mixture was refluxed for 7 hours. After cooling, hydrolysis with 2 ml of water decomposes the excess reducing agent, insoluble material is filtered off, the organic phase is separated off, dried, the solvent is evaporated, and isopropanol / methanol is added to the residue and a stream of hydrogen chloride is passed through.

3,7 g dihidroklorid-sót kapunk. Olvadáspont: 252—255°C.3.7 g of the dihydrochloride salt are obtained. Melting point: 252-255 ° C.

c) 2-((1 - (Fenil-karbonil) -piperidin-4-i 1) -metil] -1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-hidrok lóridc) 2 - ((1- (Phenylcarbonyl) piperidin-4-yl) methyl] -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline hydrochloride

2,68 g (0,022 mmól) benzoesavat 75 ml tetrahidrofuránban oldunk, és lassanként, argonatmoszféra alatt 3,9 g (0,024 mól) N,N’-karbonil-diimidazolt adunk hozzá. A reaktort langyos vízfürdőbe merítjük és a keveréket 1 óráig keverjük. Ezután 75 ml tetrahidrofuránban oldott 4,6 g (0,02 mól) 2-[(piperidin-4-il)-meil] -1,2,3,4-tetrahidroizokinolint adunk hozzá, az elegyet 6 órán át környezeti hőmérsékleten, majd 9 órán át visszafolyatás közben keverjük.Benzoic acid (2.68 g, 0.022 mmol) was dissolved in tetrahydrofuran (75 mL) and N, N'-carbonyldiimidazole (3.9 g, 0.024 mol) was added slowly under argon. The reactor was immersed in a lukewarm water bath and stirred for 1 hour. 4.6 g (0.02 mol) of 2 - [(piperidin-4-yl) methyl] -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline in 75 ml of tetrahydrofuran are then added and the mixture is stirred at ambient temperature for 6 hours and Stir at reflux for 9 hours.

A keveréket jeges vízre öntjük, diklór-metánnal extraháljuk, a szerves fázist elválasztjuk és ammóniával, majd vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. 6,2 g olajos terméket kapunk, amelyet szilikagéloszlopon kromatográfiával tisztítunk diklór-metán/metanol 98:2 eleggyel. A bázist kevés izopropanolban oldjuk, hidrogén-klorid gázáramot vezetünk át rajta, a kivált hidrokloridot leszűrjük, és háromszor etanolból átkristályositjuk. Végül 3,0 g hidroklorid-sót izolálunk. Olvadáspont: 228—235°C (bomlás).The mixture was poured into ice water, extracted with dichloromethane, the organic phase was separated and washed with ammonia then water, dried over magnesium sulfate and the solvent was evaporated under reduced pressure. 6.2 g of an oily product are obtained, which is purified by chromatography on a silica gel column with dichloromethane / methanol 98: 2. The base was dissolved in a little isopropanol, passed through a stream of hydrogen chloride, the hydrochloride precipitated, filtered and recrystallized three times from ethanol. Finally, 3.0 g of the hydrochloride salt was isolated. Melting point: 228-235 ° C (dec.).

6. példa (16. sz. vegyület)Example 6 (Compound # 16)

2- [{1 - [ (3-Klór-fenil )-karbonil] piperidin-4-llJ-metil] -1,2,3,4-tetratiidroizokinolin-hidroklorid2 - [{1 - [(3-Chloro-phenyl) -carbonyl] -piperidin-4-yl] -methyl] -1,2,3,4-tetrathydro-isoquinoline hydrochloride

Lombikba bemérünk 4,6 g (0,02 mól) 2- [(piperidin-4-il)-metil]-1,2,3,4-tetrahidroizokinolint, 2 g vagy 2,8 ml (0,02 mól) trietilς4.6 g (0.02 mol) of 2 - [(piperidin-4-yl) methyl] -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline, 2 g or 2.8 ml (0.02 mol) of triethyl is weighed into a flask.

-5HU 199451 Β-5HU 199451 Β

-amint és 100 ml etil-acetátot. Hűtőfürdővel a hőmérsékletet mintegy 20°C-on tartva cseppenként 3,5 g vagy 2,6 ml (0,02 mól) 3-klór- benzoil-kloridot adunk hozzá 50 ml etil-acetátban oldva. Az elegyet 2 órán át keverjük, a csapadékot leszűrjük, etil-acetáttal mossuk, a szűrletet vízzel mossuk, szárítjuk, és az oldószert lepároljuk. 6,8 g olajos maradékot kapunk. Etil-acetátban feloldjuk, hozzáadunk sósavas éteroldatot, 20 percig keverjük, a hidrokloridot leszívatjuk, éterrel mossuk és izopropanol/etil-acetát 50:50 elegyből átkristályosítjuk. Végül 6,5 g fehér kristályt izolálunk. Olvadáspont: 162—163°C.amine and 100 ml of ethyl acetate. 3.5 g or 2.6 ml (0.02 mol) of 3-chlorobenzoyl chloride dissolved in 50 ml of ethyl acetate are added dropwise while maintaining the temperature at about 20 ° C. The mixture is stirred for 2 hours, the precipitate is filtered off, washed with ethyl acetate, the filtrate is washed with water, dried and the solvent is evaporated. 6.8 g of an oily residue are obtained. Dissolve in ethyl acetate, add ethereal hydrochloric acid, stir for 20 minutes, drain the hydrochloride, wash with ether and recrystallize from 50:50 isopropanol / ethyl acetate. Finally, 6.5 g of white crystals were isolated. 162-163 ° C.

7. példa (19. sz. vegyület)Example 7 (Compound 19)

2- [{1 - [ (3-Metil-fenil )-karbonil] piperidin-4-il}-metíl ] -1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-fumarát2 - [{1 - [(3-Methylphenyl) carbonyl] piperidin-4-yl} methyl] -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline fumarate

4.6 g (0,02 mól) 2-[(piperidin-4-il)-metil]-1,2,3,4-tetrahidroizokinolint 50 ml diklór-metánban oldunk, hozzáadunk 2,23 g vagyDissolve 4.6 g (0.02 mol) of 2 - [(piperidin-4-yl) methyl] -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline in 50 ml of dichloromethane, add 2.23 g or

3,1 ml (0,22 mól) trietil-amint, majd cseppenként 10 ml diklór-metánban oldott 3-metil-benzoil-kloridot adunk hozzá. Az elegy hőmérséklete 38°C-ig emelkedik. Környezeti hőmérsékleten éjszakán át keverjük, majd vízbe öntjük, diklór-metánnal extraháljuk, a szerves fázist négyszer telített konyhasóoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A 7,8 g barna olajos maradékot szilikagéloszlopon kromatografiával tisztítjuk, diklór-metán/metanol 90:10 eluenst használva. Ily módon 6,9 g.tisztított termékhez jutunk. Ennek 3,45 g-ját 50 ml etanolban oldjuk és hozzáadunk 100 ml etanolban oldott 1,05 g fumársavat. Az elegyet 30 percig keverjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, a maradékot 250 ml acetonban oldjuk, hidegben kristályosodni hagyjuk, a kristályokat leszűrjük, és 90°C-on csökkentett nyomáson megszárítjuk. Végül 2,7 g fumarátot izolálunk. Olvadáspont: 149—151°C.Triethylamine (3.1 mL, 0.22 mol) was added dropwise followed by 3-methylbenzoyl chloride dissolved in dichloromethane (10 mL). The temperature of the mixture rises to 38 ° C. After stirring at ambient temperature overnight, the reaction mixture was poured into water, extracted with dichloromethane, the organic phase was washed four times with brine, dried over magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The brown oily residue (7.8 g) was purified by column chromatography over silica gel using dichloromethane / methanol 90:10 as eluent. 6.9 g of the purified product are thus obtained. 3.45 g of this is dissolved in 50 ml of ethanol and 1.05 g of fumaric acid in 100 ml of ethanol are added. After stirring for 30 minutes, the solvent was evaporated under reduced pressure, the residue was dissolved in acetone (250 ml), allowed to crystallize in the cold, the crystals were filtered off and dried at 90 ° C under reduced pressure. Finally, 2.7 g of fumarate was isolated. Melting point: 149-151 ° C.

8. példa (27. sz. vegyület)Example 8 (Compound 27)

2- [{1 - [ (3-Trif luor-metil-fenil )-karbonil] -piperidin-4-il)-metil] -1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-fumarát2 - [{1 - [(3-Trifluoromethylphenyl) carbonyl] piperidin-4-yl) methyl] -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline fumarate

4.7 g (22,6 mmól) 3-trifluor-metil-benzoil-kloridot 20 ml diklór-metánban oldunk, jeges fürdőn lehűtjük és cseppenként 20 ml diklór-metánban oldott 3,8 ml (0,027 mól) trietil-amin és 5,2 g (0,036 mól) 2-[(piperidin-4-il)-metil]-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin keverékét adjuk a fenti oldathoz. Az elegyet 20 órán át környezeti hőmérsékleten keverjük, majd leszűrjük, a szűrletet vizzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradék olajat szilikagéloszlopon kromatografáljuk. A kapott 7 g olajat 20 ml metanolban oldjuk, hozzáadunk 20 ml metanolban oldott 2,02 g fumársavat, a keveréket bepároljuk, a maradékot éterből kristályosítjuk, majd a szilárd anyagot izopropanolból átkristályosítjuk. Végül 7,4 g fumarátot izolálunk. Olvadáspont: 162—164°C. 63-Trifluoromethylbenzoyl chloride (4.7 g, 22.6 mmol) was dissolved in dichloromethane (20 mL), cooled in an ice bath, and triethylamine (3.8 mL, 0.027 mol) in dichloromethane (20 mL) was added dropwise. A mixture of 2 - [(piperidin-4-yl) methyl] -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline (0.036 mol) was added to the above solution. After stirring for 20 hours at ambient temperature, the mixture is filtered, the filtrate is washed with water, dried and concentrated under reduced pressure. The residual oil was chromatographed on a silica gel column. The resulting oil (7 g) was dissolved in methanol (20 ml), fumaric acid (2.02 g) in methanol (20 ml) was evaporated, the residue was crystallized from ether and the solid was recrystallized from isopropanol. Finally, 7.4 g of fumarate was isolated. 162-164 ° C. 6

9. példa (41. sz. vegyület)Example 9 (Compound 41)

2-[(l-(Fenil-karbonil)-metil-piperidin-4il)-metil] -1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-dif umarát2 - [(1- (Phenylcarbonyl) methylpiperidin-4-yl) methyl] -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline difumarate

3,46 g (15 mmól) 2-(piperidin-4-il-metil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolint 20 ml vízmentes diklór-metánban oldunk, 4,05 g (44 mmól) vízmentes trietil-amint adunk hozzá, majd a keverékhez cseppenként 80 ml diklór-metánban oldott 3 g (15 mmól) 2-bróm-l-fenil-l-etanont adunk. A szuszpenziót környezeti hőmérsékleten 3 órán át keverjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradékot vízzel mossuk, az olajat diklór-metánnal extraháljuk, a szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk ‘és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagéloszlopon kromatografálva tisztítjuk, diklór-metán/metanol 95:5 eluenst használva. A kapott piros olajat dietil-éterben oldjuk. A képződött oldhatatlan anyagot szűréssel eltávolítjuk, és a szűrletet bepároljuk 50 ml metanolban, így a cím szerinti bázist kapjuk. A difumarát előállítása céljából 2,1 g fumársavat oldunk 50 ml metanolban és 30 ml etil-acetátban feloldott 3,34 g fenti bázist adunk az oldathoz. A kikristályosodott — cím szerinti — sót etil-acetáttal, majd dietil-éterrel mossuk és vákuumban szárítjuk. Olvadáspont: 203—205°C.2.46 g (15 mmol) of 2- (piperidin-4-ylmethyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline are dissolved in 20 ml of anhydrous dichloromethane and 4.05 g (44 mmol) of anhydrous triethylamine are added. 3 g (15 mmol) of 2-bromo-1-phenyl-1-ethanone dissolved in 80 ml of dichloromethane are added dropwise. The suspension was stirred at ambient temperature for 3 hours and then concentrated under reduced pressure. The residue is washed with water, the oil is extracted with dichloromethane, the organic phase is separated off, dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography using dichloromethane: methanol (95: 5) as eluent. The resulting red oil was dissolved in diethyl ether. The resulting insoluble material was removed by filtration and the filtrate was concentrated in 50 mL of methanol to give the title base. To obtain difumarate, 2.1 g of fumaric acid are dissolved in 50 ml of methanol and 3.34 g of the above base dissolved in 30 ml of ethyl acetate are added. The crystallized title salt was washed with ethyl acetate then diethyl ether and dried in vacuo. M.p. 203-205 ° C.

10. példa (45. sz. vegyület)Example 10 (Compound 45)

2- [{1- [(4-Fluor-fenil)-meíl] -piperidín-4-il}-metil]-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-difumarát2 - [{1 - [(4-Fluorophenyl) methyl] piperidin-4-yl} methyl] -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline difumarate

Argonatmoszféra alatt 3,6 g (10 mmól) 2-((1-( (4-fluor-fenil)-karbonil] -piperidin-4-il)-metil]-1,2,3,4-tetrahidroizokinolint 40 ml tetrahidrofuránban oldunk és cseppenként borán/tetrahidrofurán komplex tetrahidrofuránnal készült moláris oldatát (40 ml; 40 mmól) adjuk hozzá. Az elegyet 15 percig keverjük, visszafolyatás közben· 4 óráig forraljuk, majd környezeti hőmérsékleten állni hagyjuk. A komplexet 10 ml metanol, majd 5 ml tömény sósavoldat hozzáadása útján elbontjuk és a keveréket még 6 óráig visszafolyatás közben forraljuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, a maradékhoz vizet adunk és a pH-t tömény ammóniaoldattal 10-re állítjuk be.Under argon atmosphere, 3.6 g (10 mmol) of 2 - ((1 - ((4-fluorophenyl) carbonyl] piperidin-4-yl) methyl] -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline in 40 ml of tetrahydrofuran solution of the borane / tetrahydrofuran complex in tetrahydrofuran (40 mL, 40 mmol) was added dropwise, and the mixture was stirred for 15 minutes, refluxed for 4 hours and allowed to stand at ambient temperature. The reaction mixture was quenched by the addition of hydrochloric acid and refluxed for 6 hours, the solvent was evaporated under reduced pressure, water was added to the residue, and the pH was adjusted to 10 with concentrated ammonia.

* A keveréket etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist telített nátrium-klorid-oldattal semlegesre mossuk, és nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepárolva 4,2 g narancsszínű olajat kapunk, amely részben kikristályosodik. 100 ml etanolban feloldjuk, az oldatot átszűrjük és a szűrlethez 1,85 g (16 mmól) fumársavat adunk 100 ml etanolban oldva.Extract the mixture with ethyl acetate, wash the organic phase to neutral with saturated sodium chloride solution and dry over sodium sulfate. The solvent was evaporated under reduced pressure to give 4.2 g of an orange oil which partially crystallized. Dissolve in 100 ml of ethanol, filter the solution and add 1.85 g (16 mmol) of fumaric acid in 100 ml of ethanol to the filtrate.

A kapott sárga oldat részlegesen kikristályosodik. Csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot 150 ml etanolból átkristályosítjuk, jéghideg éterrel mossuk, és vákuumban megszárítjuk. 3,4 g difumarátot izolálunk. Olvadáspont: 183—185°C.The resulting yellow solution partially crystallized. After evaporation under reduced pressure, the residue was recrystallized from ethanol (150 ml), washed with ice-cold ether and dried in vacuo. 3.4 g of difumarate were isolated. Melting point: 183-185 ° C.

-6HU 199451 Β-6HU 199451 Β

II. példa (49. sz. vegyület)II. Example 49 (Compound 49)

2-[|l - [ (3,4-Dimetoxi-fenil)-meti I ] -piperidin-4-il(-metil]-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-dÍfumarát2 - [[1 - [(3,4-Dimethoxyphenyl) methyl] piperidin-4-yl (methyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline difumarate

a) 1 - [ (3,4-dimetoxi-fenil) -metil] -4- [ (1,2,3,a) 1 - [(3,4-dimethoxyphenyl) methyl] -4 - [(1,2,3,

4-tetrahidroizokinolin-2-il) -karbonil] - pirid ínium-klorid4-Tetrahydroisoquinolin-2-yl) carbonyl] pyridonium chloride

4,76 g (20 mmól) 2- [(piridin-4-il)-karbonil] -1,2,3,4-tetrahidroizokinolin, 4,5 g (24 mmól) 3,4-dimetoxi-benzil-klorid és200ml etil-acetát keverékét 20 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A kapott keveréket lehűlni hagyjuk, a csapadékot szűréssel elválasztjuk és éterrel mossuk. A kapott 6,6 g sót közvetlenül alkalmazzuk a kővetkező műveletben.4.76 g (20 mmol) of 2 - [(pyridin-4-yl) carbonyl] -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline, 4.5 g (24 mmol) of 3,4-dimethoxybenzyl chloride and 200 ml the ethyl acetate mixture was refluxed for 20 hours. The resulting mixture was allowed to cool, and the precipitate was collected by filtration and washed with ether. The resulting salt (6.6 g) was used directly in the next step.

b) 2- [{1- [ (3,4-Dimetoxi-fenil) -metil] -piperidin-4-il]-karbonil] -1,2,3,4-tetrahidroizokinolínb) 2 - [{1 - [(3,4-Dimethoxyphenyl) methyl] piperidin-4-yl] carbonyl] -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline

Parr-lombikba bemérünk 6,5 g l-[(3,4-dimetoxi-fenil)-metil] -4-[l,2,3,4-tetrahidroizokinolin-2-il) -karbonil] -piridínium-kloridot, 300 ml etanolt és 0,7 g platina-oxidot. A keveréket a hidrogénfelvétel megszűnéséig mintegy 0,35 MPa hidrogénnyomás alatt hidrogénezzük. A katalizátort leszűrjük, etanollal mossuk, a szűrletet bepároljuk, ammóniával semlegesítjük, és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és az oldószert lepároljuk. A képződött olajat a kapott formában használjuk a következő műveletben.6.5 g of 1 - [(3,4-dimethoxyphenyl) methyl] -4- [1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-2-yl) carbonyl] pyridinium chloride were charged into a flask. of ethanol and 0.7 g of platinum oxide. The mixture was hydrogenated under a hydrogen pressure of about 0.35 MPa until hydrogen uptake ceased. The catalyst was filtered off, washed with ethanol, the filtrate was concentrated, neutralized with ammonia and extracted with dichloromethane. The organic layer was washed with water, dried and the solvent was evaporated. The resulting oil is used as such in the following step.

c) 2- [{1- [3,4-Dimetoxi-fenil)-metil] -piperidin-4-ilJ-metíl] -1,2,3,4-tetrahidroizokinolinc) 2 - [{1- [3,4-Dimethoxyphenyl) methyl] piperidin-4-yl} methyl] -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline

0,6 g (15,8 mmól) lítium-alumínium-hidrid és 50 ml tetrahidrofurán szuszpenzióját 10 percig keverjük, majd lassan 100 ml tetrahidrofuránban oldott 3 g (7,6 mmól) 2-[l- [ (3,4-dimetoxi-fenil) -metil] -piperidin-4-il)-. -karbonil] -1,2,3,4-tetrahidroizokinolint adunk hozzá 100 ml tetrahidrofuránban oldva.A suspension of lithium aluminum hydride (0.6 g, 15.8 mmol) and tetrahydrofuran (50 mL) was stirred for 10 minutes, then slowly dissolved in 3- [1- [(3,4-dimethoxy) 3 g (7.6 mmol) in THF (100 mL). -phenyl) -methyl] -piperidin-4-yl) -. -carbonyl] -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline dissolved in 100 ml of tetrahydrofuran.

A keveréket 5 órán át visszafolyatás közben forraljuk, lehűlni hagyjuk, hozzáadunk Ín nátrium-hidroxid-oldatot, 20 percig keverjük, az ásványi csapadékot leszűrjük, éterrel mossuk, a szűrletet vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A kapott 2,2 g sárga olajból difumarátsót készítünk oly módon, hogy két ekvivalens fumársavval kezeljük, majd a difumarátot etanolból átkristályosítjuk. Olvadáspont: 175—176°C.The mixture is refluxed for 5 hours, allowed to cool, sodium hydroxide solution is added, the mixture is stirred for 20 minutes, the mineral precipitate is filtered off, washed with ether, the filtrate is washed with water, dried and evaporated. The resulting difumarate salt (2.2 g) was prepared by treating the difumarate salt with two equivalents of fumaric acid and recrystallizing the difumarate from ethanol. Melting point: 175-176 ° C.

12. példa (51. sz. vegyület)Example 12 (Compound 51)

2- [{1 - [ (3-Ciano-fenil)-metil] -piperidin-4-il}-metil ] -1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-difumarát2 - [{1 - [(3-Cyanophenyl) methyl] piperidin-4-yl} methyl] -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline difumarate

6,79 g (31 mmól) 2-[ (piperidin-4-iI) -1,2,3,6.79 g (31 mmol) of 2 - [(piperidin-4-yl) -1,2,3,

4-tetrahidroizokinolin, 7,29 g (37 mmól) 3-bróm-metil-benzonitril, 10,7 g (77 mmól) kálium-karbonát és 70 ml aceton elegyét 15 óráig keverjük. Szűrés után a szűrletet bepároljuk, vizet és diklór-metánt adunk hozzá, a szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk magnézium-szulfát felett szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot szilikagéloszlopon kromatografálva tisztítjuk először diklór-me12 tán/metanol 97:3, majd diklór-metán/metanol 96:4 eleggyel eluálva. 6,2 g sárga olajat kapunk.A mixture of 4-tetrahydroisoquinoline, 7.29 g (37 mmol) of 3-bromomethylbenzonitrile, 10.7 g (77 mmol) of potassium carbonate and 70 mL of acetone is stirred for 15 hours. After filtration, the filtrate is concentrated, water and dichloromethane are added, the organic phase is separated off, washed with water, dried over magnesium sulfate and evaporated. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with dichloromethane / methanol 97: 3 and dichloromethane / methanol 96: 4. 6.2 g of a yellow oil are obtained.

g (8,6 mmól) fenti olajat etil-acetátban oldunk, és az oldatot kevés etanolban feloldott 1,99 g (17,2 mmól) fumársavhoz adjuk. Végül 4,1 g difumarátot kapunk. Olvadáspont: 179—181°C.A solution of the above oil (g) (8.6 mmol) in ethyl acetate was added to a solution of fumaric acid (1.99 g, 17.2 mmol) in a little ethanol. Finally, 4.1 g of difumarate are obtained. Melting point: 179-181 ° C.

13. példa (52. sz. vegyület)Example 13 (Compound 52)

2- [{1 - [(3-Amino-karbonil-fenil )-metil ] -piperidln-4-il}-metll]-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-difumarát2 - [{1 - [(3-Aminocarbonylphenyl) methyl] piperidin-4-yl} methyl] -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline difumarate

2,3 g (66 mmól) 2-[{1-[(3-ciano-fenil)-metil] -piperidin-4-il]-metil[-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin (szabad bázis) és 30 ml hangyasav elegyébe hidrogén-klorid gázáramot vezetünk be, a kiindulási vegyület eltűnését vékonyréteg-kromatográfia segítségével követve.2.3 g (66 mmol) of 2 - [{1 - [(3-cyanophenyl) methyl] piperidin-4-yl] methyl [-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline (free base) and A stream of hydrogen chloride gas was introduced into a mixture of 30 ml of formic acid, followed by disappearance of the starting material by thin layer chromatography.

A reakció lezajlása után vizet, ammóniát és diklór-metánt adunk a keverékhez, a szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, magnézium -szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároijuk. A kapott 3,18 g sárga olajat szilikagéloszlopon kromatografálva tisztítjuk, egymás után 95:5, 94:6, 93:7, 92:8, 91:9 és 90:10 arányú diklór-metán/metanol eleggyel eluálva.After completion of the reaction, water, ammonia and dichloromethane were added, the organic phase was separated, washed with water, dried over magnesium sulfate, filtered and evaporated. The resulting yellow oil (3.18 g) was purified by column chromatography over silica eluting with dichloromethane: methanol (95: 5, 94: 6, 93: 7, 92: 8, 91: 9 and 90:10).

1,5 g (4,1 mmól) tiszta bázist izolálunk, amelyet etil-acetátban oldunk és cseppenként kevés metanolban oldott 0,85 g (8,2 mmól) fumársavhoz adunk. A kapott keveréket bepároljuk és éterrel, majd etil-acetáttal mossuk. Végül 1,5 g difumarátot izolálunk. Olvadáspont: 182—184°C.1.5 g (4.1 mmol) of pure base were isolated and dissolved in ethyl acetate and added dropwise to a solution of 0.85 g (8.2 mmol) of fumaric acid in a little methanol. The resulting mixture was evaporated and washed with ether then ethyl acetate. Finally, 1.5 g of difumarate was isolated. Melting point: 182-184 ° C.

14. példa (53. sz. vegyület)Example 14 (Compound 53)

2- [{1 - [ ( 3-Nitro-f enil)-meti 11 -piperidin-4-il]-metii]-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-dif umarát а) 2- [{1- [ (3-Nitro-fenil)-metil] -piperidin-4-il,-karbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin g (28,6 mmól) 2-[(piperidin-4-il)-karbonil] -1,2,3,4-tetrahidroizokinolin, 6,8 g (31,5 mmól) alfa-bróm-3-nitro-toluol és 6 g (43 mmól) kálium-karbonát keverékét 140 ml acetonban 15 órán át keverjük. Az oldószert lepároljuk, vizet és diklór-metánt adunk a maradékhoz, a szerves fázist elválasztjuk, semlegesítjük, szárítjuk és bepároljuk. A kapott 13 g sárga olajat szilikagéloszlopon kromatografálva tisztítjuk diklór-metán/metanol 98:2 eluenst használva. Éterből átkristályosítva 9,6 g terméket kapunk, amelyet közvetlenül használunk a következő műveletben.2 - [{1 - [(3-Nitrophenyl) -methyl-11-piperidin-4-yl] -methyl] -1,2,3,4-tetrahydro-isoquinoline difumarate а ) 2- [{1- [ (3-Nitrophenyl) methyl] piperidin-4-ylcarbonyl] -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline g (28.6 mmol) 2 - [(piperidin-4-yl) carbonyl] A mixture of -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline, 6.8 g (31.5 mmol) of alpha-bromo-3-nitrotoluene and 6 g (43 mmol) of potassium carbonate was stirred in 140 ml of acetone for 15 hours. The solvent was evaporated, water and dichloromethane were added to the residue and the organic phase was separated, neutralized, dried and evaporated. The resulting yellow oil (13 g) was purified by column chromatography over silica gel using dichloromethane: methanol (98: 2). Recrystallization from ether gave 9.6 g of product which was used directly in the next step.

б) 2- [jl- [3-Nitro-fenil)-metil] -piperidin-4-il}- metil] -1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-dif umarátб) 2- [1- [3-Nitrophenyl) methyl] piperidin-4-yl} methyl] -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline difumarate

6,6 g (17,4 mmól) 2-[{l-[(3-nitro-feniI)-metil] -piperidin-4-il]-karbonil] -1,2,3,4-tetrahidroizokinolin, 144 g (52 mmól) diborán és 90 ml tetrahidrofurán keverékét 5 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A keveréket állni hagyjuk, majd 20 ml metanolt és 5 ml tömény sósavoldatot hozzáadva hidrolizáljuk, a redukálószer-felesleg elbontásá76.6 g (17.4 mmol) of 2 - [{1 - [(3-nitrophenyl) methyl] piperidin-4-yl] carbonyl] -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline, 144 g A mixture of diborane (52 mmol) and tetrahydrofuran (90 mL) was heated at reflux for 5 hours. The mixture is allowed to stand and is hydrolysed by addition of 20 ml of methanol and 5 ml of concentrated hydrochloric acid to decompose the excess reducing agent.

-7HU 199451 Β 13 hoz 3 órán át visszafolyatás közben forraljuk, bepároljuk, a maradékot vízben oldjuk, aktív szenet adunk hozzá, környezeti hőmérsékleten 1 óráig keverjük, szűrjük és a szürletet semlegesítjük. A szerves fázist elválasztjuk, az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk és a maradékot szilikagéloszlopon kromatografálva tisztítjuk diklór-metán/metanol 97:3 eleggyel elualva._-7HU 199,451 Β to 13 for 3 hours under reflux, evaporated, the residue dissolved in water, treated with activated charcoal, stirred at ambient temperature for 1 hour, filtered and the filtrate was neutralized. The organic layer was separated, the solvent was evaporated under reduced pressure and the residue was purified by silica gel column chromatography eluting with dichloromethane: methanol (97: 3).

Pentánból átkristályosítva 5,27 g tisztított bázist kapunk. A difumarát előállítása céljából 2,5 g bázist (6,84 mmól) 1,59 g (13,7 mmól) fumársawal kezelünk metanolban. Olvadáspont: 216—217°C.Recrystallization from pentane gives 5.27 g of purified base. To obtain difumarate, 2.5 g of base (6.84 mmol) was treated with 1.59 g (13.7 mmol) of fumaric acid in methanol. Melting point: 216-217 ° C.

15. példa (54. sz. vegyület)Example 15 (Compound 54)

2- [ 1 - [ (3-Amino-fenil )-metil] -piperidin-4-il-metil] -1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-difumarát2- [1 - [(3-Aminophenyl) methyl] piperidin-4-ylmethyl] -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline difumarate

2.7 g (7,4 mól) 2-[{1-[ (3-nitro-fenil)-metil] -piperidin-4-il)-metil] -1,2,3,4-tetrahidroizokinolint 135 ml ecetsavban oldunk és 0,35 MPa nyomás alatt katalitikusán hidrogénezzük Pd/ /C jelenlétében, a hidrogéngáz abszorpciójának a megszűnéséig. A katalizátort leszűrjük, a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékot szilikagéloszlopon kromatografálva tisztítjuk diklór-metán/metanol 90:10 eluenst használva. Pentánból átkristályosítva2.7 g (7.4 mol) of 2 - [{1 - [(3-nitrophenyl) methyl] piperidin-4-yl) methyl] -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline are dissolved in 135 ml of acetic acid and It is catalytically hydrogenated at 0.35 MPa in the presence of Pd / C until the absorption of hydrogen gas has ceased. The catalyst was filtered off, the filtrate was concentrated under reduced pressure and the residue was purified by silica gel column chromatography (dichloromethane / methanol 90:10). Recrystallized from pentane

1,9 g tisztított bázist kapunk.1.9 g of purified base are obtained.

0,242 g (2,08 mmól) fumársavat és 0,349 g (1,04 mmól) fenti bázist kevés etanolban· oldunk, a két oldatot egyesítjük, az oldószert lepároljuk, és a maradékot izopropanolból átkristályositjuk. Végül 0,460 g difumarátot izolálunk. Olvadáspont: 163—166°C.Dissolve 0.242 g (2.08 mmol) of fumaric acid and 0.349 g (1.04 mmol) of the above base in a small amount of ethanol, combine the two solutions, evaporate the solvent and recrystallize the residue from isopropanol. Finally 0.460 g of difumarate was isolated. Melting point: 163-166 ° C.

16. példa (55. sz. vegyület)Example 16 (Compound 55)

2- [{1-[(3-Dlmetil-amino-fenil)-metilj -piper idin-4-il}-metil ] -1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-difumarát2 - [{1 - [(3-Dimethylaminophenyl) methyl] piperidin-4-yl} methyl] -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline difumarate

0,805 g (26,8 mmól) formaldehidet 30 ml tetrahidrofuránban oldunk, hozzáadunk 1,1 g (11,2 mmól) tömény kénsavoldatot, majdl,5g (4,47 mmól) 2-[{l-[(3-amino-fenil)-metil]-piper ΐ d in-4-i l}-meti I ] -1,2,3,4-tetrahidroizokinolint. Az elegyet 30 percig környezeti hőmérsékleten keverjük, majd jeges fürdőn lehűtjük és apránként 1,184 g (31,3 mmól) nátrium-bór-hidridet adunk hozzá, a pH-t 4 alatt tartva.Formaldehyde (0.805 g, 26.8 mmol) was dissolved in tetrahydrofuran (30 mL) and concentrated sulfuric acid (1.1 g, 11.2 mmol) was added followed by 1.5 g (4.47 mmol) of 2 - [{1 - [(3-aminophenyl) ) -methyl] -piperidin-4-yl} -methyl] -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline. After stirring for 30 minutes at ambient temperature, the mixture was cooled in an ice bath and sodium borohydride (1.184 g, 31.3 mmol) was added portionwise, keeping the pH below 4.

A keverést környezeti hőmérsékleten 3 órán át folytatjuk, majd a keveréket bepároljuk, a maradékhoz szénsavas vizet és diklór-metánt adunk, a szerves fázist elválasztjuk, átszűrjük, szárítjuk, az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, és a maradékot szilikagéloszlopon tisztítjuk. 0,400 g tisztított bázist kapunk.After stirring at ambient temperature for 3 hours, the mixture was evaporated, carbonated water and dichloromethane were added to the residue, the organic layer was separated, filtered, dried, and the solvent was evaporated under reduced pressure and the residue was purified on a silica gel column. 0.400 g of purified base is obtained.

0,364 g (1 mmól) bázisból 0,221 g (1,9 mmól) fumársawal difumarátot állítunk elő, az előző példában leírt eljárással. Végül 0,250 g difumarátot kapunk. Olvadáspont: 180—l82°C.The fumaric acid difumarate was prepared from 0.364 g (1 mmol) of the base with 0.221 g (1.9 mmol) of the fumaric acid according to the procedure described in the previous example. 0.250 g of difumarate is finally obtained. Melting point: 180-182 ° C.

17. pé da (61. sz. vegyület)Example 17 (Compound 61)

2- [{1 - (Pirídin-2-il )-karboniI] -piperidin-4-il]-meti ] -1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-fumarát2 - [{1- (Pyridin-2-yl) carbonyl] piperidin-4-yl] methyl] -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline fumarate

Argonatmoszféra alatt 10,05 ml (24 mmól) trimetil-alumíniumot (25%-os hexános oldat) 20 ml toluolhoz adunk. Az elegyet jeges fürdőn lehűtjük és hozzáadunk 25 ml toluolban oldott 4,6 g (20 mmól) 2-[piperidin-4-il) -metil] -1,2,3,4-tetrahidroizokinolint.Under argon atmosphere, 10.05 mL (24 mmol) of trimethylaluminum (25% solution in hexane) was added to 20 mL of toluene. The mixture was cooled in an ice bath and 2- (piperidin-4-yl) methyl] -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline (4.6 g, 20 mmol) in toluene (25 mL) was added.

A keveréket mintegy 50°C-ra melegítjük, hozzáadunk 15 ml toluolban oldott 3,02 g (20 mmól) etil-2-piridin-karboxilátot 15 ml toluolban oldva. Dean-Stark készülék segítségével körülbelül 10 ml oldószert eltávolítunk, és a keveréket 3 óráig visszafolyatás közben forraljuk.The mixture is heated to about 50 ° C and 3.02 g (20 mmol) of ethyl 2-pyridine carboxylate in 15 ml of toluene are dissolved in 15 ml of toluene. About 10 ml of solvent was removed using a Dean-Stark apparatus and the mixture was refluxed for 3 hours.

Jeges fürdőn lehűtjük, 10 ml vízzel hidrolizálva a redukálószer feleslegét elbontjuk, szűrjük, a szilárd maradékot etil-acetáttal mossuk, a szűrletet háromszor vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk.After cooling in an ice bath, hydrolysis with 10 ml of water, the excess reducing agent is decomposed, filtered, the solid residue is washed with ethyl acetate, the filtrate is washed three times with water, dried over magnesium sulfate, filtered and the solvent is evaporated under reduced pressure.

6,7 g (20 mmól) szabad bázist kapunk. Feloldjuk kevés etanolban, hozzáadunk6.7 g (20 mmol) of the free base are obtained. Dissolve in a little ethanol, add

2,3 g (20 mmól) fumársavat 300 ml etanolban oldva. Az etanolt lepároljuk és a maradékot etanolból átkristályositjuk. Végül 5 g fumarátot izolálunk. Olvadáspont: 115— 118°C.2.3 g (20 mmol) of fumaric acid dissolved in 300 ml of ethanol. The ethanol was evaporated and the residue was recrystallized from ethanol. Finally, 5 g of fumarate was isolated. 115-118 ° C.

18. példa (68. sz. vegyület)Example 18 (Compound 68)

2- [{!-[(Indol-2-il )-karbonil] -piperidin-4-il)-metil] -1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-f innarát2 - [{1 - [(Indol-2-yl) carbonyl] piperidin-4-yl) methyl] -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline finnarate

Argonatmoszféra alatt kis részletekben 4,05 g (25 mmól) N,N’-karbodiimidazolt adunk 37 ml tetrahidrofuránban oldott 3,7 g (23 mmól) 2-indolkarbonsavhoz.Under argon atmosphere, N, N'-carbodiimidazole (4.05 g, 25 mmol) was added in small portions to 2-indole carboxylic acid (3.7 g, 23 mmol) in tetrahydrofuran (37 mL).

Az elegyet környezeti hőmérsékleten 3 óráig keverjük, majd az oldószert lepároljuk. A maradékot felvesszük 46 ml diklór-metánban és ezt az oldatot 4,6 g (20 mmól) 2- [ (piperidin-4-il)-metil] -1,2,3,4-tetrahidroizokinolin 40 ml diklór-metánnal készült oldatához adjuk. Az elegyet 12 óráig keverjük, majd vízbe öntjük. Diklór-metánnal extraháljuk, a szerves fázist négyszer vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, és a maradékot tetrahidrofuránból átkristályosítjuk.The mixture was stirred at ambient temperature for 3 hours and then the solvent was evaporated. The residue is taken up in 46 ml of dichloromethane and a solution of 4.6 g (20 mmol) of 2 - [(piperidin-4-yl) methyl] -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline in 40 ml of dichloromethane is added. added. The mixture was stirred for 12 hours and then poured into water. Extract with dichloromethane, wash the organic phase four times with water, dry over magnesium sulfate, filter, evaporate the solvent under reduced pressure and recrystallize the residue from tetrahydrofuran.

A kapott 5 g (13,3 mmól) szabad bázist diklór-metán és metanol elegyéhez adjuk, és 20Ö ml etanolban oldott 1,55 g (13,3 mmól) fumársavat adunk a fenti elegyhez. Visszafolyatás közben forraljuk, teljes oldódásig etanolt adunk a keverékhez, majd az oldószereket csökkentett nyomáson lepároljuk, és a maradékot etanolból átkristályositjuk. Végül 5,5 g fumarátot izolálunk. Olvadáspont: 203—206°C.The resulting free base (5 g, 13.3 mmol) was added to a mixture of dichloromethane and methanol and 1.55 g (13.3 mmol) of fumaric acid in 20 mL of ethanol was added. After refluxing, ethanol was added until complete dissolution, the solvents were evaporated under reduced pressure and the residue was recrystallized from ethanol. Finally, 5.5 g of fumarate was isolated. M.p. 203-206 ° C.

-8HU 199451 Β-8HU 199451 Β

19. példa (65. sz. vegyület)Example 19 (Compound 65)

2- ({1 - [ (3-Tienil )-karbonll] -piperidin-4-il }-metil] -1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-f umarát2 - ({1 - [(3-Thienyl) carbonyl] piperidin-4-yl} methyl] -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline fumarate

a) 3-Tiofén-karbónsav-klorid ml tionil-kloridhoz 5,12 g (44 mmól)a) 3-Thiophenecarboxylic acid chloride to ml of thionyl chloride 5.12 g (44 mmol)

3-tiofén-karbonsavat adunk, a keverékét 2 órán át forrási hőmérsékleten tartjuk, majd bepároljuk, a maradékot toluolban oldjuk, és az utóbbit bepároljuk. A kapott 5 g maradékot közvetlenül használjuk a következő műveletben.3-Thiophenecarboxylic acid was added, the mixture was heated at reflux for 2 hours, then evaporated, the residue dissolved in toluene and the latter evaporated. The resulting 5 g residue was used directly in the next step.

b) 2- [{1 - [ (3-Tienil)-karbonil] -piperidin-4-il,-metil] -1,2,3,4-tetrahidroizokinoIinb) 2 - [{1 - [(3-Thienyl) carbonyl] piperidin-4-ylmethyl] -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline

4.6 g (20 mmól) 2- [(piperidin-4-il)-metil] -1,2,3,4-tetrahidroizokinolint és 3,06 ml (22 mmól) trietil-amint 46 ml diklór-metánban oldunk, és az oldathoz környezeti hőmérsékleten 20 ml diklór-metánban oldott 2,5g (17 mmól) 3-tiofén-karbonsav-kloridot adunk, majd az elegyet 48 órán át keverjük. Ha a reakció meg nem ment végbe, az elegyhez ismét hozzáadunk 2,5 g (17 mmól) savkloridot és 3 ml (22 mmól) trietil-amint 20 ml diklór-metánban oldva.4.6 g (20 mmol) of 2 - [(piperidin-4-yl) methyl] -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline and 3.06 ml (22 mmol) of triethylamine are dissolved in 46 ml of dichloromethane and To the solution was added 2.5 g (17 mmol) of 3-thiophenecarboxylic acid chloride in 20 ml of dichloromethane at ambient temperature, and the mixture was stirred for 48 hours. If the reaction is not complete, 2.5 g (17 mmol) of acid chloride and 3 ml (22 mmol) of triethylamine in 20 ml of dichloromethane are added again.

Az elegyet még 1 óráig keverjük, vízbe öntjük, diklór-metánnal extraháljuk, a szerves fázist kétszer vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékot szilikagéloszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluensként diklór:metán/metanol 98:2 elegyet használva. A kapott 3 g (8,8 mmól) bázist diklór-metán és etanol elegyében oldjuk, és hozzáadunk 100 ml etanolban oldott 1 g (8,8 mmól) fumársavat. Az oldószereket lepároljuk és a maradékot etanolból átkristályosítjuk. Végül 3,3 g· fumarátot izolálunk. Olvadáspont: 174—177°C.The mixture was stirred for an additional hour, poured into water, extracted with dichloromethane, the organic phase was washed twice with water, dried over magnesium sulfate and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluent : dichloromethane : methane: methanol = 98: 2). The resulting base (3 g, 8.8 mmol) was dissolved in a mixture of dichloromethane and ethanol and 1 g (8.8 mmol) of fumaric acid in 100 mL of ethanol was added. The solvents were evaporated and the residue was recrystallized from ethanol. Finally 3.3 g · of fumarate were isolated. 174-177 ° C.

20. példa (74. sz. vegyület)Example 20 (Compound 74)

2- [{1 -(T rif luor-acetil )-piperidin-4-il)-metil] -1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-hidroklorid2 - [{1- (trifluoroacetyl) piperidin-4-yl) methyl] -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline hydrochloride

2,3 g (10 mmól) 2- Γ (piperídin-4-il)-metil] -1,2,3,4-tetrahidroizokinolin, 1,4 ml (10 mmól) trietil-amin és 100 ml tetrahidrofurán °C-ra lehűtött keverékéhez cseppenként 50 ml tetrahidrofuránban oldott 2,3 g (11 mmól) trifluor-ecetsavanhidridet adunk. 20°C-ra hagyjuk felmelegedni, és a keverést 20 órán át folytatjuk.2.3 g (10 mmol) of 2- (piperidin-4-yl) methyl] -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline, 1.4 ml (10 mmol) of triethylamine and 100 ml of To the cooled mixture was added dropwise a solution of trifluoroacetic anhydride (2.3 g, 11 mmol) in tetrahydrofuran (50 mL). The mixture was allowed to warm to 20 ° C and stirring was continued for 20 hours.

A keveréket átszűrjük, a szűrletet 10%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, átszűrjük és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk.The mixture was filtered, the filtrate washed with 10% aqueous sodium hydroxide solution, dried over magnesium sulfate, filtered and the solvent evaporated under reduced pressure.

1.7 g olajos, maradékot kapunk, amely kikristályosodik. Hidrokloridsóját 0,1 n izopropanolos sósavoldat hozzáadása útján állítjuk elő és etanolból átkristályositjuk. Olvadáspont: 195—196°C.1.7 g of an oily residue are obtained which crystallize. The hydrochloride salt was prepared by addition of 0.1 N hydrochloric acid in isopropanol and recrystallized from ethanol. 195-196 ° C.

21. példa (19. sz. vegyület)Example 21 (Compound 19)

2- [{l-[(3-Metil-fenil)-karbonil]-piperidin-4-il}-metil]-1,2,3,4-tetrahldrolzokinolin-f umarát2 - [{1 - [(3-Methylphenyl) carbonyl] piperidin-4-yl} methyl] -1,2,3,4-tetrahydroloquinoline fumarate

a) 4-Piperidin-metanola) 4-Piperidine-methanol

Mechanikus keverőrendszerrel és hűtővel ellátott 4 literes háromnyakú lombikba be16 mérünk 28,5 g (0,75 mól) lítium-alumínium-hidridet és '1,2 liter tetrahidrofuránt. A kapott szuszpenzióhoz 1,2 liter tetrahidrofuránban oldott 117,9 g (0,75 mól) etiI-4-piperídfn-4-karboxilátot adunk, és az elegyet 20°Con 6 órán át keverjük. Lehűtjük 0°C-ra, majd egymást követően 22 ml vizet, 22 ml In nátrium-hidroxid-oldatot és 46 ml vizet hozzáadva hidrolizáljuk. Az elegyet 30 percig 20°C-on keverjük, majd átszűrjük, a csapadékot tetrahidrofuránnal, majd éterrel mossuk. Az oldószereket csökkentett nyomáson lepárolva 84,4 g olajat kapunk, amelyet közvetlenül használunk a következő műveletben.28.5 g (0.75 mol) of lithium aluminum hydride and 1.2 liters of tetrahydrofuran were charged into a 4 L three-necked flask equipped with a mechanical stirring system and a condenser. To the resulting suspension was added ethyl ethyl 4-piperidin-4-carboxylate (117.9 g, 0.75 mol) in tetrahydrofuran (1.2 L) and the mixture was stirred at 20 ° C for 6 h. After cooling to 0 ° C, 22 ml of water, 22 ml of 1N sodium hydroxide solution and 46 ml of water are successively hydrolyzed. The mixture was stirred for 30 minutes at 20 ° C and filtered, and the precipitate was washed with tetrahydrofuran and then with ether. The solvents were evaporated under reduced pressure to give 84.4 g of an oil which was used directly in the next step.

b) [1- (3-Metil-benzoil) -piridin-4-il] -metil-3-metil-benzoátb) [1- (3-Methyl-benzoyl) -pyridin-4-yl] -methyl-3-methyl-benzoate

Argonatmoszféra alatt 3 literes háromnyakú lombikba bemérünk 42,25 g (0,367 mmól)Under argon atmosphere, 42.25 g (0.367 mmol) was weighed into a 3-liter three-necked flask.

4-piperidin-metanolt és 430 ml 1,2-diklór-etánt és 82 g (0,81 mól) trietil-amint, majd 125,2 g (0,81 mól) 3-metil-benzoil-kloridot adunk hozzá. A keveréket 4,5 óráig visszafolyatás közben forraljuk, ismét hozzáadunk 8,2 g (0,08 mól) trietil-amint és 12,5 g (0,08 mól)4-Piperidine methanol and 430 ml 1,2-dichloroethane and 82 g (0.81 mol) triethylamine were added followed by 125.2 g (0.81 mol) 3-methylbenzoyl chloride. The mixture was refluxed for 4.5 hours, then 8.2 g (0.08 mol) of triethylamine and 12.5 g (0.08 mol) were added again.

3-metil-benzoil-kloridot, és az elegyet még 3 óráig melegítjük.3-methylbenzoyl chloride and the mixture was heated for a further 3 hours.

Leszűrjük, a sókat — a trietilamin és a felszabadult sósav reakciójában keletkező trietil-ammónium-kloridokat, amelyek a klórozott oldószerben oldhatatlanok, a termékveszteség minimálisra csökkentés? érdekében —Filter the salts - the triethylammonium chlorides formed by the reaction of triethylamine and liberated hydrochloric acid, which are insoluble in the chlorinated solvent, to minimize product loss? for the sake of -

1,2-diklór-etánnal mossuk, a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot etil-acetátban oldjuk, az oldatot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, és a maradékot izopropanol/etil-acetát 1:1 elegyből átkristályositjuk. 80 g fehér szilárd anyagot kapunk. Olvadáspont: 80—83°C.Wash with 1,2-dichloroethane, evaporate the filtrate under reduced pressure, dissolve the residue in ethyl acetate, wash the solution with saturated aqueous sodium chloride, evaporate the solvent under reduced pressure, and leave the residue with isopropanol / ethyl acetate 1: 1. recrystallize from a mixture. 80 g of a white solid are obtained. Melting point: 80-83 ° C.

c) 1 - (3-Metil-benzoil) -4-piperidin-metanol g (0,23 mól) 1-f (3-metil-benzoil)-piperidin-4-ilj-metil-3-metil-benzoát 400 ml etanollal készült oldatához 75 ml etanol és 75 ml víz elegyében oldott 12,76 g (0,23 mól) kálium-hidroxidot adunk. Az elegyet 20°C-on 3 óráig keverjük, az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, és a vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepárolva 53 g alkoholt kapunk, amelyet közvetlenül használunk a következő műveletben.c) 1- (3-Methyl-benzoyl) -4-piperidin-methanol g (0.23 mol) 1- (3-methyl-benzoyl) -piperidin-4-yl] -methyl-3-methyl-benzoate 400 mL To a solution of ethanol in ethanol was added potassium hydroxide (12.76 g, 0.23 mol) dissolved in a mixture of ethanol (75 ml) and water (75 ml). After stirring at 20 ° C for 3 hours, the solvent was evaporated under reduced pressure and the aqueous phase was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and then with a saturated aqueous sodium chloride solution and dried over magnesium sulfate. The solvent was evaporated under reduced pressure to give 53 g of alcohol which was used directly in the next step.

d) [ 1 - (3-Metil-benzoil) -piperidin-4-il] -metil-4-metil-benzolszulfonát g (0,22 mól) 1-(3-metil-benzoil) -4-piperidin-metanol 100 ml piridinnel készült oldatához 53,3 g (0,28 mól) 4-metil-benzolszulfonil-kloridot adunk 60 ml piridinben oldva. Az elegyet 20°C-on 4 óráig keverjük, majd jégre öntjük. Diklór-metánnal extraháljuk, a szerves fázist 10η vizes sósavoldattal mossuk és magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószereket csökkentett nyomáson lepárolva 70 g fehér szilárd anyagot kapunk. Olvadáspont: 68—70°C.d) [1- (3-Methyl-benzoyl) -piperidin-4-yl] -methyl-4-methyl-benzenesulfonate g (0.22 mol) 1- (3-methyl-benzoyl) -4-piperidin-methanol 100 To a solution of pyridine (mL) was added 4-methylbenzenesulfonyl chloride (53.3 g, 0.28 mol) dissolved in pyridine (60 mL). The mixture was stirred at 20 ° C for 4 hours and then poured onto ice. After extraction with dichloromethane, the organic phase is washed with 10 vi aqueous hydrochloric acid and dried over magnesium sulfate. The solvents were evaporated under reduced pressure to give 70 g of a white solid. Melting point: 68-70 ° C.

-9HU 199451 Β-9HU 199451 Β

e) 2- [{1 - [ (3-Metil-fenil) -karbonil] -piperidin-4-il]-metil] -1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-fumaráte) 2 - [{1 - [(3-Methylphenyl) carbonyl] piperidin-4-yl] methyl] -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline fumarate

2,66 g (0,02 mól) 1,2,3,4-tetrahidroizokinolin és 7,75 g (0,02 mól) [l-(3-metil-benzoil)-piperidin-4-il] -metil-4-metil-benzolszulfonát keverékét 4 óráig 150°C-on melegítjük. A keveréket lehűlni hagyjuk, diklór-metánban oldjuk és tömény ammóniaoldatot adunk hozzá. A szerves fázist elválasztjuk, háromszor vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, csökkentett nyomáson bepároljuk és a visszamaradt olajat szilikagéloszlopon kromatografálva tisztítjuk, diklór-metán/metanol 98:2 eluenst használva. A kapott 2 g (5,7 mmól) tiszta bázist etanolban oldjuk, hozzáadunk 100 ml etanolban oldott 0,66 g (5,7 mmól) fumársavat, az etanolt lepároljuk és a maradékot acetonból átkristályosítjuk. Végül 2 g fumarátot izolálunk. Olvadáspont: 149—151°C.2.66 g (0.02 mole) of 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline and 7.75 g (0.02 mole) of [1- (3-methylbenzoyl) piperidin-4-yl] methyl The mixture of 4-methylbenzenesulfonate was heated at 150 ° C for 4 hours. The mixture was allowed to cool, dissolved in dichloromethane and concentrated ammonia was added. The organic layer was separated, washed three times with water, dried over magnesium sulfate, concentrated under reduced pressure and the residue was purified by silica gel column chromatography using dichloromethane / methanol (98: 2) as eluent. The resulting clear base (2 g, 5.7 mmol) was dissolved in ethanol, 0.66 g (5.7 mmol) of fumaric acid in 100 mL of ethanol was added, the ethanol was evaporated and the residue was recrystallized from acetone. Finally, 2 g of fumarate were isolated. Melting point: 149-151 ° C.

22. példa (8. sz. vegyület)Example 22 (Compound 8)

2- [{1 - ](3-Metil-fenil)-metll] -piperidln-4-il}-metil J-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-dlfumarát2 - [{1- (3-Methylphenyl) methyl] piperidin-4-yl} methyl J-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline dlfumarate

1,36 g 2-[{1-[(3-metil-fenil)-karbonil]-piperidin-4-il}-metil] -1,2,3,4-tetrahidroizokinolint 30 ml vízmentes éterben oldunk, hozzáadunk egy adagban 0,29 g lítium-alumínium-hidridet és az elegyet környezeti hőmérsék10 leien 3 óráig keverjük. Jeges fürdőn lehűtjük, 2,4 ml In nátrium-hidroxid-oldattal hidrolizálva a redukálószer feleslegét elbontjuk, szűrjük és a szűrletet bepároljuk. 1,2 g (3,5 mmól) bázist kapunk, amelyet kevés etanolban feloldunk, hozzáadunk 0,82 g (3,5 mmól) fumársavat 100 ml etanolban oldva, a csapadékot leszűrjük és megszárítjuk. Végül 1,2 g difumarátot kapunk. Olvadáspont: 185—-186°C.1.36 g of 2 - [{1 - [(3-methylphenyl) carbonyl] piperidin-4-yl} methyl] -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline are dissolved in 30 ml of anhydrous ether and added in one portion. 0.29 g of lithium aluminum hydride and the mixture are stirred at ambient temperature for 3 hours. After cooling in an ice bath, hydrolysis with 2.4 ml of IN sodium hydroxide solution, the excess reducing agent is decomposed, filtered and the filtrate is evaporated. 1.2 g (3.5 mmol) of base are obtained, which is dissolved in a small amount of ethanol, 0.82 g (3.5 mmol) of fumaric acid is dissolved in 100 ml of ethanol, the precipitate is filtered off and dried. 1.2 g of difumarate are finally obtained. Melting point: 185-186 ° C.

A következő táblázat néhány találmány szerinti vegyület kémiai szerkezetét és fizikai tulajdonságait foglalja össze.The following table summarizes the chemical structures and physical properties of some of the compounds of the invention.

/1/ általános képlet(1)

No. Woman. R R Salt Olvadáspont / Melting point / 1 1 H H diHCl diHCl 252-255 . 252-255. 2 2 ch3-ch 3 - difumarát difumarate 157-158 157-158 3 3 CgH^CHg- CgH ^ CHg- diHCl diHCl 259-264 259-264 4 4 2-Cl-C6H4-CH2-2-Cl-C 6 H 4 -CH 2 - difumarát difumarate 209-211 209-211 5 5 3-Cl-CgH4-CH2 3-Cl-CgH 4 -CH 2 11 11 188-190 188-190 6 6 4-Cl-CgH4-CH2-4-Cl-CgH 4 -CH 2 - π π 205-207 205-207 7 7 2-05-0^4-012- 2-05-0 4-012- ^ 11 11 182-183 182-183 8 8 3-ch3-c6h4-oí2-3-ch 3 -c 6 h 4 -o 2 - ti you 185-186 185-186 9 9 4-CH3-O6H4-CH2-4-CH 3 -O 6 H 4 -CH 2 - 11 11 190,5-193 190.5 to 193 10 10 2-CH3O-C6H4-CH2 2-CH 3 OC 6 H 4 -CH 2 11 11 177-180 177-180 11 11 3-CH30-C6H4-CH2-3-CH 3 O-C 6 H 4 -CH 2 - 11 11 173-174 173-174 12 12 4-0Η30-06Η4-ΟΪ2-4-0Η 3 0-0 6 Η 4 -ΟΪ2- 11 11 204-206,5 204 to 206.5 13 13 CgH^-CHg-CHg- CgH ^ -Chg-CHg- 11 11 '212-213 '212-213 14 14 o6h5-co-o 6 h 5 -co- HCl HCI 228-235 228-235 15 15 2-Cl-06H4-C0-2-Cl-O 6 H 4 -CO- fumarát fumarate 95-98 95-98 16 16 3-Cl-CgH4-C03-Cl-CgH 4 -CO HCl HCI 162-163 162-163 17 17 4-Cl-CgH4-C0-4-Cl-CgH 4 -CO- fumarát fumarate 168-170 168-170 18 18 2-CH3-CgH4-C0-2-CH 3 -CgH 4 -CO- fumarát /:L/ 115-120fumarate /: L / 115-120 19 19 3-CH3-CgH4-C0-3-CH 3 -CgH 4 -CO- 11 11 149-151 149-151

-10HU 199451 Β-10HU 199451 Β

Táblázat /folytatás/Table / Continued /

No. Woman. R R Salt Olvadáspont melting point 20 20 4-OH3-C6H4-CO-4-OH 3 -C 6 H 4 -CO- fúrna rá t bore him t 134-136 134-136 21 21 2-OOH3-CgH4-CO-2-OOH 3 -CgH 4 -CO- II II 110-111 110-111 22 22 3-OOH3-C6H4-CO-3-OOH 3 -C 6 H 4 -CO- II II 127-128 127-128 23 23 4-OCH3-OgH4-OO-4-OCH 3 -OgH 4 -OO- II II 132-133 132-133 24 24 2-F-CgH4-00-2-F-CgH 4 -00- 1 » 131-133 131-133 25 25 3-F+CgH4-CO-3-F + CgH 4 -CO- II II 166-167 166-167 26 26 4-F-CgH4-CO-4-F-CgH 4 -CO- It It 172-174 172-174 27 27 3-CF3-CgH4-CO-3-CF 3 -CgH 4 -CO- II II 162-164 162-164 28 28 4-CF3-CgH4-C0-4-CF 3 -CgH 4 -CO- II II 194-195 194-195 29 29 4-N02-CgH4-C0-4-NO 2 -CgH 4 -C 0- HCl HCI 209-210 209-210 30 30 4-F-CgH4-C0-4-FC g H 4 -CO- fumarát fumarate 172-174 172-174 31 31 4-SCH3-CgH4-C0-4-SCH 3 -CgH 4 -C0- <1 <1 164-166 164-166 32 32 3,5-Cl2-CgH3-C0-3,5-Cl 2 -CgH 3 -CO- II II 165-166 165-166 33 33 2,3-/OCH3/2-OgH3-CO-2,3- / O 3/2 -OgH 3 -CO- II II 185-186 185-186 34 34 3,5-/OCH3/2-CgH3-CO-3,5- / O 3/2 -CgH 3 -CO- fumarát fumarate 83-86 83-86 35 35 3,5-/CH3/2-CgH3-C0-3,5- / CH 3/2 -CgH 3 -C0- II II 90-95 90-95 36 36 3,5-/CF3/2-OgH3-CO-3,5- / CF 3/2 -OgH 3 -CO- fumarát fumarate 105-108 105-108 37 37 CioKf-^-co- x CioKf - ^ - co- x 11 11 103-107 103-107 38 38 CioV^00·*CioV ^ 00 · * II II 163-165 163-165 39 39 ^-0¾-0¾- ^ -0¾ -0 ¾ - difumarát difumarate 186-187 186-187 40 40 CH2aCH-CH2-CH 2 aCH-CH 2 - II II >250 > 250 41 41 CgH5-CO-CH2-CgH 5 -CO-CH 2 - II II 203-205 203-205 42 42 OgH5-OH2-CH2-CH2-OgH 5 -OH 2 -CH 2 -CH 2 - difumarát difumarate 153-154 153-154 43 43 2-F-CgH4-CH2-2-F-CgH 4 -CH 2 - 11 11 189-191 189-191 44 44 3-F-CgH4-CH2-3-F-CgH 4 -CH 2 - II II 184-186 184-186 45 45 4-P-C6H4-CH2-4-PC 6 H 4 -CH 2 - II II 183-185 183-185 46 46 3,5-F2-C6 h3-CH2-3,5-F 2 -C 6 H 3 -CH 2 - II II 188-190 188-190 47 47 3,5-Cl2-CgH3-CH2-3,5-Cl 2 -CgH 3 -CH 2 - ti you 198-199 198-199 48 48 3,5-/CH3/2-CgH3-CH2-3,5- / CH 3/2 -CgH -CH2- 3 II II 203-205 203-205 49 49 3,4-/CH30/2-0gH3-CH2-3,4- / CH 3 O / 2 -O g H 3 -CH 2 - II II 175-176 175-176 50 50 3,5-/CH3O/2-CgH3-CH2-3,5- / CH 3 O / 2 -CgH 3 -CH 2 - tr tr 199-201 199-201 51 51 3-NC-CgH4-CHp-3-NC-CgH 4 -CH p - 11 11 179-181 179-181

-11HU 199451 Β-11HU 199451 Β

Táblázat /folytatás/Table / Continued /

No. Woman. R R Salt Olvadáspont melting point 52 52 3-h2nco-c6h4-ch2-3 h 2 nco-c 6 h 4 -ch 2 - II II 182-184 182-184 53 53 3-o2n-c6h4-ch2-3 o 2 nc 6 h 4 -ch 2 - II II 216-217 216-217 54 54 3-H2N-°6H4-CH2-3- H 2 N - ° 6 H 4- CH 2- tt tt 163-166. 163-166. 55 55 3-/CH3/2N-C6H4-CH2-3 / CH 3/2 NC 6 H 4 -CH 2 1 » 180-182 180-182 56 56 4-CH.jS-C6H4-CH2-4-CH.jS-C 6 H 4 -CH 2 - II II 196-198 196-198 57 57 3-^-0^4-(^2- 3 - ^ - 0 ^ 4 - (^ 2- II II 193-195 193-195 58 58 3,5-/CF3/2-G6H3-CH2-3,5- / CF 3/2 -G 6 H 3 -CH 2 - II II 222-224 222-224 59 59 3-C2H50-CgH4-CH2-3-C 2 H 5 O-C 8 H 4 -CH 2 - II II 190-192 190-192 60 60 CgH^-CHxCH-CHg- /transz/ CgH ^ -CHxCH-CHg- / trans / diHCl diHCl 197-198 197-198 61 61 /a/ képletű csop. / group a fumarát fumarate 115-118 115-118 62 62 /b/ « / b / « II II 180-182 180-182 63 63 /a/ piridin / a / pyridine -4- -4- 179-180 179-180

-il-karbo-yl-carbo-

64 64 /c/ képletű / c nil csop. nil groups. fumarát fumarate 169-172 169-172 65 65 /d/ / D / II II II II 174-177 174-177 66 66 /e/ / E / ti you tt tt 151-152 151-152 67 67 /f/ / F / II II II II 171-174 171-174 68 68 /8/ / 8 / 11 11 tt tt 203-206 203-206 69 69 /h/ / H / II II fumarát fumarate 110-125 110-125 70 70 CH3-CO-CH 3 -CO- II II 139-141 139-141 71 71 ηϋ3Ηγ-00-ηϋ 3 Ηγ-00- II II 168-170 168-170 72 72 cC 6II i i-CO-cC 6 II i i-CO- (c ik 1 ob ex i 1 -  (c ik 1 ob ex i 1 - 202-204 202-204

-karbonil-)carbonyl)

73 73 CgH5-CH2-CO-CgH 5 -CH 2 -CO- tt tt 132-136 132-136 74 74 cf3-co-cf 3 -co- HCI HCI 195-196 195-196 75 75 C6H5-CH=CH-CO- /transz/C 6 H 5 -CH = CH-CO- / trans / HCI HCI 214-215 214-215 76 76 c10h7-«-ch2- *c 10 h 7 - «- ch 2 - * difumarát difumarate 208-212 208-212 77 77 ' θ10^7-/^ -GH2- 'θ10 ^ 7 - / ^ -GH 2 - 11 11 190-192 190-192 78 78 /1/ képletű csop. Group 1 / tt tt 192-193 192-193 79 79 /□/ / □ / tt tt 191-193 191-193 80 80 3,5-Ρ26 Η3-οο-3,5-Ρ 26 Η 3-οο- fumarát fumarate 177-179 177-179 81 81 3-02H50-CgH4-C0-3-0 2 H 5 O-CgH 4 -CO- II II 74-77 74-77

-12HU 199451 Β-12HU 199451 Β

Megjegyzések;Notes;

HCI: hidroklorid diHCl; dihidrokloridHCl: hydrochloride diHCl; dihydrochloride

1/ egy ekvivalens izopropanolt tartalmazó fumarát 2/ fumarát hemihidrát 3/ fumarát monohidrát «/ a C10H7 4 és a Ο^θΗγ-γβ csoport o(- ill, j3-naftilcsoportot jelent.1 / fumarate 2 / fumarate hemihydrate 3 / fumarate monohydrate containing one equivalent of isopropanol and C 10 H 7 4 and és ^ θΗγ-γβ mean o (- and, γ-naphthyl).

A találmány szerinti vegyületeken elvégzett farmakológiai próbák a vegyületek terápiás hatékonyságát igazolják.The pharmacological tests performed on the compounds of the present invention confirm the therapeutic efficacy of the compounds.

Ezek olyan vizsgálat tárgyát képezték,, amely a patkány hippocampusában jelenlévő,These were the subject of a study in the rat hippocampus,

5-HT,a típusú szerotoninerg receptorok iránti affinitásuk kimutatására alkalmas.5-HT, for detecting the type of affinity for serotoninergic receptors.

A vegyületek megszüntetik egy izotóppal jelzett specifikus ligandnak, a [3H] -8-hidroxi-2-n-dipropil-amino-tetralinnak (a továbbiakban 3H-8-OH-ÖPAT, amelyet Gozlan és munkatársai írtak le: Natúré 305, 140—142 (1983)) az 5-HT,a receptorokhoz való kötődését.The compounds abolish an isotope-labeled specific ligand, [ 3 H] -8-hydroxy-2-n-dipropylaminotetralin (hereinafter 3 H-8-OH-OOPAT, described by Gozlan et al., Nat. 305, 140-142 (1983)) to 5-HT, receptor binding.

160—200 g tömegű hím Sprague-Dawley patkányokat használtunk a kísérletekhez. Fejlevágás után kiemeljük az agyat és kivágjuk belőle a hippocampust. A szövetet Ultra-Turrax Polytron készülékben 30 sec-ig, a maximális sebesség felével homogenizáljuk sósavoldattal pH 7,4-re beállított 10 térfogat 50 mM Trisz-pufferben (100 mg friss szövet per ml). A homogenizált szövetet 4°C-on háromszor mossuk, közben minden alkalommal 48000 g-vel 10 percig centrifugáljuk és az üledéket friss hideg pufferben szuszpendáljuk. Végül az utolsó üledéket annyi pufferben szuszpendáljuk, hogy 100 mg kiindulási szövet legyen 1 ml 50 mM pufferben. Ezután 37°C-on 10 percig inkubáljuk a szuszpenziót.Male Sprague-Dawley rats weighing 160-200 g were used for the experiments. After the head is excised, the brain is removed and the hippocampus is excised. Tissue was homogenized in Ultra-Turrax Polytron for 30 seconds at half the maximum speed with 10 volumes of 50 mM Tris buffer (100 mg fresh tissue per ml) adjusted to pH 7.4 with hydrochloric acid. The homogenized tissue was washed three times at 4 ° C, centrifuged at 48,000 g for 10 minutes each time, and the pellet was resuspended in fresh cold buffer. Finally, the final pellet was resuspended in enough buffer to provide 100 mg of starting tissue in 1 ml of 50 mM buffer. The suspension is then incubated at 37 ° C for 10 minutes.

A 3H-8-OH-DPAT-vel (1 nM) való kötődés meghatározása céljából 100 μΐ membránszusz* penziót 10 μΜ pargillint és 3 μΜ paroxetint tartalmazó 1 ml végtérfogatú pufferben inkubálunk 15 percig 37°C-on.To determine binding to 3 H-8-OH-DPAT (1 nM), 100 μΐ of membrane suspension * was incubated for 15 minutes at 37 ° C in 10 ml of final volume containing 10 μΜ of pargillin and 3 μΜ of paroxetine.

Az inkubálás után a membránokat Whatman GF/B szűrőkön gyűjtjük össze. A szűrőket 5 ml jéghideg pufférrel háromszor átmossuk, A szűrőket szcintillációs folyadékba helyezve radioaktivitásukat folyadékszcintillációs készülékben határozzuk meg. A 3H-8-OH-DPAT specifikus kötődését a szűrőkön visszamaradt radioaktivitásként definiáljuk, amely gátolható 10 μΜ 5-hÍdroxi-triptaminnal való együttes inkubálás útján. 1 nM 3H-8-OH-DPAT koncentrációnál a fajlagos kötődés a szűrőn kimutatott összes radioaktivitás 90%-át teszi ki.After incubation, membranes were harvested on Whatman GF / B filters. The filters were washed three times with 5 ml of ice-cold buffer. The filters were placed in a scintillation fluid and their radioactivity determined in a liquid scintillation apparatus. Specific binding of 3 H-8-OH-DPAT is defined as the amount of radioactivity remaining on the filters which can be inhibited by co-incubation with 10 μΜ of 5-hydroxytryptamine. At a concentration of 1 nM 3 H-8-OH-DPAT, the specific binding is 90% of the total radioactivity detected on the filter.

A vizsgált vegyületek minden koncentrációjánál meghatározzuk a 3H-8-OH-DPAT-vel való kötődés gátlásának százalékát, majd a kötődést 50%-kal gátló koncentrációt, azaz az 1C5O értéket.Each concentration of the test compound was determined by the percent binding of 3 H-8-OH-DPAT for inhibition and binding by 50% inhibitory concentration, i.e., the value N5 1C.

A találmány szerinti vegyületek IC50 ér20 téke 0,001 és 0,3 μΜ közé esik.The compounds of the present invention have an IC 50 value in the range of 0.001 to 0.3 μΜ.

A találmány szerinti vegyületek centrális hatását macskán, a reszerpinnel indukált „PGO-csúcsokra“ (ponto-geniculo-okcipitális csúcsok) kifejtett hatása .alapján PGO-R teszt) értékeljük Deporteere H. módszerével Sleep 1976, 358—361. oldal (Karger, Bázel 1977).The central activity of the compounds of the present invention is assessed in Deporteere H. by Sleep 1976, 358-361, based on the effect of reserpine-induced "PGO-peaks" (ponto-geniculococcal peaks) in cats. (Karger, Basel 1977).

A vizsgálandó vegyületek kumulatív dózisait mesterségesen lélegeztetett kurarizált macskáknak (0,001—3 mg per kg. ív.) 30 perces időközönként adjuk be, 4 óra múlva 0,75 mg per kg reszerpin ip. injekciója után. Meghatározzuk az elektroenkefalográfiás és fázisos aktivitásokat (PGO-R csúcsok) agy35 kérgi és mély elektródok segítségével (oldalsó geniculum). A viszgált vegyület minden dózisára meghatározzuk a PGO-csúcsok számának százalékos csökkenését, majd az AD50 értéket, azaz e csúcsok számát 50%-kal csökkentő hatásos dózist. A találmány szerinti vegyületek EDS0 értéke 0,001 és 3 mg per kg közé esik iv. adás esetén.Cumulative doses of test compounds are administered to artificially ventilated curated cats (0.001-3 mg / kg, curve) at 30 minute intervals, with 0.75 mg / kg reserpine i.p. after 4 hours. injection. Electroencephalographic and phase activities (PGO-R peaks) were determined using cortical and deep electrodes (lateral geniculum). For each dose of compound tested, the percentage reduction in the number of PGO peaks was determined, followed by the effective dose to reduce AD 50 , i.e., the number of these peaks by 50%. The compounds of the invention have an ED S0 of between 0.001 and 3 mg per kg iv. broadcast.

A próba eredményei azt mutatják, hogy az (I) általános képletű vegyületek in vitro erős ._ és szelektív affinitást mutatnak az 2HT,a típusú szerotoninerg receptorok iránt. In vivő. agonista, részlegesen agonista vagy antagonista aktivitást mutatnak e receptorok szintjén.The results of the experiment show that the compounds of the formula I have potent in vitro and selective affinity for 2HT, a type of serotonergic receptor. In the carrier. agonist, partially agonist, or antagonist activity at the level of these receptors.

így a találmány szerinti vegyületek azThus, the compounds of the invention are

5-HTa , típusú szerotoninerg receptorokat közvetve vagy közvetlenül befolyásoló betegségek kezelésére, nevezetesen depressziós állapotok, szorongásos állapotok, alvászavarok kezelésére, a táplálékfelvétel szabályozására, valamint ér- vagy szív-érrendszeri betegségek, mint migrén és magas vérnyomás kezelésére használhatók.5-HTa, can be used to treat diseases that directly or indirectly affect serotoninergic receptors of the type, namely depressed states, anxiety states, sleep disorders, food intake control, and vascular or cardiovascular diseases such as migraine and hypertension.

Ilyen célból megfelelő segédanyagokkal együtt orális vagy parenterális adagolásra 60 alkalmas bármely formában előállíthatok és napi 1 —1000 mg dózisban alkalmazhatók.For such purpose, together with appropriate excipients for oral or parenteral administration may comprise any suitable form 60 may be prepared and used in a dose of 1 mg to 1000 mg daily.

Claims (10)

1. Eljárás az (I) általános képletű vegyü65 letek és savaddiciós sóik — e képletbenA process for the preparation of the compounds of formula I and their acid addition salts -13HU 199451 Β-13HU 199451 Β R jelentése hidrogénatom vagy metil-, benzil·, vagy 1 klóratommal, metil- vagy metoxi-csoporttal helyettesített benzilcsoport vagy fenilcsoport — előállítására, azzal jellemezve, hogyR is hydrogen or benzyl or phenyl substituted with methyl, benzyl, or 1 chlorine, methyl or methoxy, characterized in that: a) R helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyületek előállítására a (II) képletűa) for the preparation of compounds containing R in the form of hydrogen 1,2,3,4-tetrahidroizokinolint a (III) képletű imidazoliddal — amelyet izonikotinsavból és N.N’-karbonil-diimidazolból in situ állítunk elő — reagáltatjuk, és az így kapott (IV) képletű amidből hidrogénezéssel a (VI) képletű amidot állítjuk elő, amelyet lítium-alumínium-hidriddel vagy bórhidriddel mint diboránnal vagy komplex bórhidriddel, mint borán/metil-szulfid komplexszel redukálunk; vagy1,2,3,4-Tetrahydroisoquinoline is reacted with the imidazolide (III) prepared in situ from isonicotinic acid and N, N'-carbonyldiimidazole to hydrogenate the amide (VI) from the amide (IV) thus obtained. prepared by reduction with lithium aluminum hydride or borohydride such as diborane or complex borohydride such as borane / methyl sulfide complex; obsession b) R helyén a tárgyi kör szerinti, hidrogénatomtól különböző helyettesítőket tartalmazó vegyületek előállítására b,) a (VI) képletű amidot egy RX általános képletű vegyűlettel — ahol R a tárgyi körben meghatározott, hidrogénatomtól különböző csoportot jelent, ésb) for the preparation of compounds containing substituents other than hydrogen at the point R, b) an amide of formula VI with a compound of the formula RX - wherein R is a group other than hydrogen, and X jelentése lehasadó csoport, például brómatom — reagáltatjuk vagy b2) a (IV) képletű vegyületet egy RX általános képletű vegyűlettel — ahol R és X jelentése az előbbi eljárás szerinti — reagáltatjuk, és a kapott (V) általános képletű vegyületet — ahol R és X jelentése az előbbi eljárás szerinti — katalitiktísan hidrogénezzük, vagy b3) a (II) képletű 1,2,3,4-tetrahidroizokinolint egy (VIII) általános képletű izonipekotáttal — amelyben R jelentése az előbbi eljárás szerinti — reagáltatjuk, trimetil-alumínium jelenlétében, és a képződött (VII) általános képletű amidot — ahol R jelentése a fenti — az a) eljárásban a (VI) általános képletű amidra megadottak szerint redukáljuk, és kívánt és lehetséges esetben savaddíciós sót képzünk. (Elsőbbsége: 1987.08.07.)X is a leaving group such as a bromine atom; or b 2 ) reacting a compound of formula IV with a compound of formula RX wherein R and X are as defined above, and reacting the resulting compound of formula V wherein R and X is catalytically hydrogenated according to the above process; or b 3 ) the 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline of formula II is reacted with an isonipecotate of formula VIII in which R is as described above in the presence of trimethylaluminum and reducing the resulting amide of formula (VII) wherein R is as defined above in process (a) to the amide of formula (VI) and forming an acid addition salt as desired and optionally. (Priority: August 7, 1987) 2. Eljárás (I) általános képletű vegyületek és savaddíciós sóik előállítására — e képletben2. A process for the preparation of compounds of the formula I and their acid addition salts thereof R jelentése fenil-karbonil-, 1 vagy 2 halogénatomot, trifluormetil-, nitro-, 1 vagy 2 szénatomos alkil-, 1 vagy 2 szénatomos alkoxi- vagy 1 vagy 2 szénatomos alkiltiocsoportot tartalmazó fenil-karbonil-csoport vagy naftil-karbonil-csoport — azzal jellemezve, hogy a (IX) képletű amint egy RX általános képletű vegyűlettel — ahol R a tárgyi körben meghatározott csoportot ésR is phenylcarbonyl or naphthylcarbonyl group containing phenylcarbonyl, 1 or 2 halogen atoms, trifluoromethyl, nitro, C 1 or C 2 alkyl, C 1 or 2 alkoxy or C 1 or 2 alkylthio group - characterized in that the amine of formula IX is a compound of the formula RX - wherein R is a moiety X lehasadó csoportot, mint halogénatomot vagy imidazol-l-il-csoportot jelent — reagáltatjuk, és kívánt és' lehetséges esetben savaddiciós sót képzünk.X is a leaving group such as a halogen atom or an imidazol-1-yl group, and if desired and optionally an acid addition salt is formed. (Elsőbbsége: 1987.12.30.)(Priority: December 30, 1987) 3. Eljárás (I) általános képletű vegyületek és savaddíciós sóik előállítására — e képletben3. A process for the preparation of compounds of the formula I and their acid addition salts thereof R jelentése egyenes vagy elágazó láncú (C2—C6)-alkilcsoport, allilcsoport; cinnamilcsoport; adott esetben 1—2-szeresen halogénatommal, trifluor-metil-, nitro-, amino-, dimetil-amino-, ciano-, amino-karbonil-csoporttal, egyenes vagy elágazó láncú (C,—C3)alkil-, egyenes vagy elágazó láncú (C,—C3)alkoxi-, egyenes vagy elágazó láncú (C,—C3) alkil-tio-csoporttal a fenilcsoportban szubsztituált fenil-metil-csoport; 2-feniI-etil-csoport; 3-fenil-propil-csoport; fenil-karbonil-metil-csoport — azzal jellemezve, hogyR is a linear or branched (C 2 -C 6 ) alkyl group, an allyl group; cinnamyl; optionally 1-2 times with halogen, trifluoromethyl, nitro, amino, dimethylamino, cyano, aminocarbonyl, straight or branched (C 1 -C 3 ) alkyl, straight or branched; phenylmethyl substituted with branched (C 1 -C 3 ) alkoxy, linear or branched (C 1 -C 3 ) alkylthio; 2-phenyl-ethyl; 3-phenyl-propyl; phenylcarbonylmethyl - a) a (IV) képletű vegyületet egy RX általános képletű vegyűlettel reagáltatjuk — a képletbena) reacting a compound of formula IV with a compound of formula RX: wherein: R jelentése a tárgyi körben megadott és X jelentése lehasadó csoport, például halogénatom, hagy tozil-oxi-csoport — keton vagy amid típusú oldószerben, a felszabaduló savat megkötő bázis jelenlétében, majd a kapott (V) általános képletű vegyületet nyomás alatt katalitikus hidrogénezésnek vetjük alá és a kapott (VII) általános képletű vegyületet lítium-aiumínium-hidrid, diDorán vagy borán/tetrahidrofurán vagy diborán/metil-szulfid komplex segítségével éter típusú oldószerben, így dietil-éterben vagy tetrahidrofuránban 20—60°C hőmérsékleten redukáljuk, vagyR is as defined herein and X is a leaving group such as a halogen atom, a leaving tosyloxy group in a ketone or amide solvent in the presence of a liberating acid-binding base, and the resulting compound of formula V is subjected to catalytic hydrogenation and reducing the resulting compound of Formula VII with lithium aluminum hydride, diDorane or borane / tetrahydrofuran or diborane / methylsulfide complex in an ethereal solvent such as diethyl ether or tetrahydrofuran at 20-60 ° C, or b) a (IX) képletű vegyületet egy R’COX általános képletű vegyűlettel acilezzük — e képletbenb) acylating the compound of formula IX with a compound of formula R'COX R’CO jelentése az előbbiekben meghatározott R csoport acil-homológja ésR'CO is an acyl homologue of R as defined above and X jelentése lehasadó csoport, mint halogénatom, például klóratom vagy imidazol-1-il-csoport vagy 1—6 szénatomos alkoxi-csoport vagy R’COO- általános képletű aciloxi-csoport, ahol .R’CO- jelentése az előbbiekben meghatározott —, és a kapott (X) általános képletű vegyületet — e képletben R’ jelentése az előbbiekben meghatározott — lítium-alumínium-hidriddel, diboránnal vagy borán/tetrahidrofurán vagy borán/metilszulfid komplexszel éter-típusú oldószerben, mint dietil-éterben vagy tetrahidrofuránban 20—60°C hőmérsékleten redukáljuk, majd kívánt esetben — olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R jelentése amino-karbonil-fenil-metil-csoport, egy (I) általános képletű vegyületet, amelyben R jelentése ciano-fenil-metil-csoport, hidrolizálunk, vagy — olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R jelentése amino-fenil-metil-csoport, egy (I) általános képletű vegyületet, amelyben R jelentése nitro-fenil-metil-csoport, redukálunk, vagy — olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R jelentése dimetil-amino-fenil-metil-csoport, egy (I) általá-14HU 199451 Β nos képletű vegyületet, amelyben R jelentése amino-benzil-csoport, alkilezünk, és kívánt és lehetséges esetben savaddiciós sót képezünk.X is a leaving group such as halogen, for example chlorine or imidazol-1-yl or C 1-6 -alkoxy or acyloxy of formula R'COO-, wherein R'CO- is as defined above, and the resulting compound of formula X, wherein R 'is as defined above, with lithium aluminum hydride, diborane or borane / tetrahydrofuran or borane / methylsulfide complex in an ethereal solvent such as diethyl ether or tetrahydrofuran at 20-60 ° C. and then optionally hydrolyzing a compound of formula I wherein R is cyanophenylmethyl to produce compounds of formula I wherein R is aminocarbonylphenylmethyl, or - for the preparation of compounds of formula I wherein R is aminophenylmethyl, a compound of formula I or a compound of formula (I) wherein R is dimethylaminophenylmethyl, a compound of formula (I) wherein R is a nitrophenylmethyl group; where R is aminobenzyl, is alkylated to form an acid addition salt if desired and optionally. (Elsőbbsége: 1988.04.19.)(Priority: 19.04.1988) 4. Eljárás (I) általános képletű vegyületek és savaddiciós sóik előállítására — e képletben4. A process for the preparation of compounds of the formula I and their acid addition salts thereof R jelentése egyenes vagy elágazó láncú (C2—C7)alkanoilcsoport; (C3—CJcikloalkil-karbonil-csoport; trifluor-acetil-csoport; 1 -oxo-3-fenil-propén-2-il-csoport; piridi n-2-,R is a straight or branched (C 2 -C 7 ) alkanoyl group; (C 3 -C 7 cycloalkylcarbonyl; trifluoroacetyl; 1-oxo-3-phenylpropen-2-yl; pyridine n-2-, 3- vagy 4-il-karbonil-csoport; furán-2vagy 3-il-karbonil-csoport; tien-2- vagy 3-il-karbonil-csoport; (indol-2-il) -karbonil-csoport; vagy (indol-5-il)-karbonil-csoport — azzal jellemezve, hogy a (IX) képletű vegyületet egy RX általános képletű származékkal — e képletben3- or 4-ylcarbonyl; furan-2 or 3-ylcarbonyl; thien-2- or 3-ylcarbonyl; (indol-2-yl) carbonyl; or (indol-5-yl) carbonyl, characterized in that the compound of formula (IX) with a derivative of formula RX R jelentése a tárgyi körben megadott és X jelentése lehasadó csoport, mint halogénatom, például klóratom, imidazol-l-il-, rövidszénláncú alkoxi-, vagy RO- általános képletű aciloxi-csoport — aholR is as defined herein and X is a leaving group such as halogen, for example chlorine, imidazol-1-yl, lower alkoxy, or acyloxy of formula RO - R jelentése a tárgyi körben megadott — reagáltatjuk, és kívánt és lehetséges esetben savaddiciós sót képezünk.R is as defined in the disclosure, forming an acid addition salt if desired and possible. (Elsőbbsége: 1988.04.19.)(Priority: 19.04.1988) 5. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek és savaddiciós sóik — ahol5. A process for the preparation of compounds of the formula I and their acid addition salts, wherein R jelentéseR is i) hidrogénatom;i) hydrogen; ii) egyenes vagy elágazó láncú (C[—C6)alkilcsoport; allilcsoport; (C3—C6) cikloalkil-metil-csoport; adott esetben 1 vagy 2 halogénatommal, trifluor-metil-, nitro-, amino-, dimetil-amino-, ciano-amino-karbonil-csoporttal, egyenes vagy elágazó láncú (C,—C3)alkil-, egyenes vagy elágazó láncú (C,—C3)alkoxi-, egyenes vagy elágazó láncú (C,—C3)alkil-tio-csoporttal a fenilcsoporton szubsztituált fenil-metil-csoport; 2-fenil-etil-csoport; 3-fenil-propil-csoport; 3-fenil-propén-2-il-csoport; fenil-karbonil-metil-csoport; naftil-metil-csoport; piridinil-metil-csoport; furanil-metil-csoport; vagy tienil-metil-csoport; vagy iii) egyenes vagy elágazó láncú (C2—C7)alkanoilcsoport; (C3—C6) cikloalkil-karbonil-csoport; trifluor-acetil-csoport; adott esetben 1 vagy 2 halogénatommal, trifluor-metil-, nitrocsoporttal, egyenes vagy elágazó láncú (C,—C3) alkil-, egyenes vagy elágazó láncú (C,—C3) alkoxi-, vagy egyenes vagy elágazó láncú (C,— C3)alkil-tio-csoporttal helyettesített fenil-karbonil-csoport; l-oxo-3-fenil-propén-2-il-csoport; naftil-karbonil-csoport; piridinil-karbonil-csoport; furanil-karbonil-csoport; tienil-karbonil-csoport; (indoI-2-il)-karbonil-csoport; vagy (indol-5-il)-karbonil-csoport;ii) straight or branched (C 1 -C 6 ) alkyl; allyl; (C 3 -C 6 ) cycloalkylmethyl; optionally with 1 or 2 halogens, trifluoromethyl, nitro, amino, dimethylamino, cyanoaminocarbonyl, straight or branched (C 1 -C 3 ) alkyl, straight or branched ( C 1 -C 3 ) phenylmethyl substituted on the phenyl by alkoxy, linear or branched (C 1 -C 3 ) alkylthio; 2-phenylethyl group; 3-phenyl-propyl; 3-phenyl-propen-2-yl; phenyl-carbonyl-methyl; naphthylmethyl groups; pyridinyl-methyl; furanyl-methyl; or thienylmethyl; or iii) straight or branched (C 2 -C 7 ) alkanoyl; (C 3 -C 6 ) cycloalkylcarbonyl; a trifluoroacetyl group; optionally having 1 or 2 halogen atoms, trifluoromethyl, nitro, straight or branched (C 1 -C 3 ) alkyl, straight or branched (C 1 -C 3 ) alkoxy, or straight or branched (C - C3) alkylthio group, a substituted phenyl group; l-oxo-3-phenyl-propen-2-yl; naphthyl-carbonyl; pyridinyl-carbonyl; furanyl-carbonyl; a thienyl group; (Indol-2-yl) carbonyl; or (indol-5-yl) carbonyl; előállítására, azzal jellemezve, hogycharacterized in that a) R jelentésében hidrogénatomot tartalmazó vegyületek előállítására 1,2,3,4-tetrahid28 roizokinolint a (III) képletű imidazoliddal — amelyet izonikotinsavból és N,N’-karbonil-diimidazolból in situ állítunk elő — reagáltatjuk, és az így kapott (IV) képletű amidből katalitikus hidrogénezéssel a (VI) képletű amidot állítjuk elő, amelyet lítium-alumínium-hidriddel, egy bórhidriddel mint diboránnal, vagy egy bórhidrid-komplexszel mint borán/metil-szulfid komplexszel -redukálunk;a) In order to prepare compounds containing a hydrogen atom in R, 1,2,3,4-tetrahyd28 roisoquinoline is reacted with the imidazolide of formula III, prepared in situ from isonicotinic acid and N, N'-carbonyldiimidazole, to give (IV). an amide of formula (VI) by catalytic hydrogenation to form an amide of formula (VI) which is reduced with lithium aluminum hydride, a borohydride such as diborane, or a borohydride complex such as a borane / methyl sulfide complex; b) R jelentésében az ii) pontban megadott csoportokat tartalmazó vegyületek előállítására a (VI) képletű amidot egy RX általános képletű vegyülettel — ahol R a fenti ii) pontban meghatározott csoportot jelent, és(b) for the preparation of compounds containing the groups indicated in (ii) in R, an amide of formula (VI) with a compound of the formula RX - wherein R is a group as defined in (ii) above, and X jelentése lehasadó csoport, például brómatom — alkilezzük, és végül a képződött (VII) általános képletű amidot az a) eljárásban a (VI) képletű amidra megadottak szerint redukáljuk;X is a leaving group, for example a bromine atom, and finally the resulting amide of formula VII is reduced as described in process a) to the amide of formula VI; majd kívánt esetben R jelentésében az iii) pontban megadott csoportokat tartalmazó vegyületek előállítására az a) eljárásban kapott (IX) képletű vegyületet egy RY általános képletű származékkal — aholand then, if desired, preparing a compound of formula (IX) obtained in process (a) with a derivative of formula RY to prepare compounds containing the groups indicated in (iii) in R; R jelentése a fenti iii) pontban meghatározott ésR is as defined in (iii) above and Y lehasadó csoportot, mint halogén-, például klóratomot, vagy (C,—C6)alkoxi-csoportot, vagy RO- általános képletű acil-oxi-csoportot'— ahol R jelentése az előbbi — reagáltatjuk és — kívánt esetben az R jelentésében az ii) pontban megadott csoportokat tartalmazó vegyületek előállítására — a kapott vegyületet egy bórhidriddel, mint diboránnal, vagy egy bórhidrid-komplexszel, mint borán/metil-szulfid komplexszel, lítium-alumínium-hidriddel vagy alumínium-hidriddel redukáljuk éter oldószerben, mint dietil-éterben, tetrahidrofuránban vagy dioxánban, 20—Y is a leaving group such as a halogen such as chlorine or a (C 1 -C 6 ) alkoxy group or an acyloxy group of formula RO - wherein R is the former - and optionally R is For the preparation of compounds containing the groups given in (ii), the resulting compound is reduced with a borohydride such as diborane or a borohydride complex such as borane / methyl sulfide complex, lithium aluminum hydride or aluminum hydride in an ether solvent such as diethyl ether. tetrahydrofuran or dioxane, 20— I00°C hőmérsékleten, vagyI00 ° C, or R jelentésében az ii) pontban megadott csoportokat tartalmazó vegyületek előállítására az a) eljárásban kapott (IX) képletű amint egy RX általános képletű vegyülettel — aholFor the preparation of compounds containing the groups indicated in (ii) in R, the amine of formula IX obtained in process a) with a compound of the formula RX R jelentése az ii) pontban meghatározott ésR is as defined in (ii) and X lehasadó csoportot jelent — alkilezzük, vagyX represents a leaving group - alkylating or c) R jelentésében az ii) és az iii) pontban megadott csoportokat tartalmazó vegyületek előállítására a (II) képletű 1,2,3,4-tetrahidroizokinolint egy (XI) általános képletű toziláttal — ahol Tos tozilcsoportot jelent és az R’CO- általános képletű csoport azonos az iii) pontban megadott R jelentésével — reagáltatunk oldószer nélkül, vagy közömbös oldószer, mint dimetil-formamid vagy xilol jelenlétében, 20— 150°C hőmérsékleten, adott esetben szerves bázis, mint tercier amin vagy ásványi bázis, mint alkáli-hidrogén-karbonát jelenlétében; és a kapott vegyületet, melyi ςc) for the preparation of compounds containing the groups indicated in (ii) and (iii) of R, 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline of formula (II) with a tosylate of formula (XI) - wherein Tos represents a tosyl group and R'CO- is as defined for (iii) - in the absence of a solvent or in the presence of an inert solvent such as dimethylformamide or xylene at 20-150 ° C, optionally with an organic base such as a tertiary amine or a mineral base such as alkali hydrogen in the presence of carbonate; and the resulting compound, which ς -15HU 199451 Β ben R jelentése az iii) pontban felsorolt csoportok egyike, kívánt esetben egy bórhidriddel, mint diboránnal, vagy bórhidrid-komplexszel, mint borán-metil-szulfid komplexszel, lítium-alumínium-hidriddel vagy alumínium-hidriddel redukáljuk éter oldószerben, mint dietil-éterben, tetrahidrofuránban vagy dioxánban, 20—100°C hőmérsékleten olyan vegyületté, melyben R jelentése az ii) pontban felsorolt csoportok egyike, vagy dj R jelentése az ii) pontban megadott csoportokat tartalmazó vegyületek előállítására a (II) képletű 1,2,3,4-tetrahidroizokinolint egy (VIII) általános képletű izonipekotáttal — ahol R az ii) pontban meghatározott csoportot jelent — reagáltatunk trimetil-alumínium jelenlétében, majd a kapott (VII) általános képletű amidot lítium-alumínium-hidriddel, vagy valamely bórhidriddel, mint diboránnal, vagy bórhidrid-komplexszel, mint borán-metil-szulfid komplexszel redukáljuk éter oldószerben, mint dietil-éterben, tetrahidrofuránban vagy dioxánban, 20—100°C hőmérsékleten, illetőleg d2) R jelentésében hidrogénatomot tartalmazó vegyületek előállítására a (II) képletű-15HU 199451 R R is one of the groups listed in (iii), optionally reduced with an ether solution of a borohydride such as diborane or a borohydride complex such as borane methyl sulfide complex, lithium aluminum hydride or aluminum hydride. in diethyl ether, tetrahydrofuran or dioxane at 20-100 ° C to give a compound wherein R is one of the groups listed in (ii) or dj R is a compound of formula (1.2) for the preparation of compounds containing (II), 3,4-Tetrahydroisoquinoline is reacted with an isonipecotate of formula VIII wherein R is a group defined in ii) in the presence of trimethylaluminum and the resulting amide of formula VII is lithium aluminum hydride or a borohydride such as diborane , or by reduction with a borohydride complex such as borane methyl sulfide in an ether solvent such as in ether, tetrahydrofuran or dioxane at 20-100 ° C, or d 2 ) to produce compounds having the hydrogen atom of formula II 1,2,3,4-tetráhidroizokinolint olyan (VIII) képletű izonipekotáttal reagáltatjuk, amelyben R jelentése benzilcsoport, majd a kapott (VII) általános képletű amidot, amelyben R jelentése benzilcsoport, a d,) eljárás szerint redukáljuk és a kapott (I) általános képletű vegyületet, amelyben R jelentése a fenti, debenzilezzük, és kívánt és lehetséges esetben savaddiciós sát képzunk.1,2,3,4-Tetrahydroisoquinoline is reacted with an isonipecotate of formula VIII wherein R is benzyl and the resulting amide of formula VII where R is benzyl is reduced according to method d) and the resulting compound of general formula I is obtained. wherein R is as defined above, is debenzylated and an acid addition salt is formed as desired and optionally. (Elsőbbsége: 1988.08.05.)(Priority: 08.08.1988) 6. Eljárás központi idegrendszerre ható gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy vagy több, az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászati szempontból elfogadható savaddiciós sóját — ahol R az 1. igénypont szerinti — a gyógyszertechno30 lógiában szokásos segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítjuk. (Elsőbbsége: 1987.08.07.)6. A process for the preparation of a pharmaceutical composition for use in the central nervous system, comprising combining one or more compounds of formula (I) or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof according to claim 1, wherein R according to claim 1 with adjuvants customary in pharmaceutical technology. into a pharmaceutical composition. (Priority: August 7, 1987) 7. Eljárás központi idegrendszerre ható.7. Procedure affecting the central nervous system. 5 gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy vagy több, a 2. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászati szempontból elfogadható savaddiciós sóját — ahol R a5) for the preparation of a pharmaceutical composition, characterized in that one or more compounds of the formula I according to claim 2 or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof - wherein R a 10 2. igénypont szerinti — a gyógyszertechnológiában szokásos segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítjuk. (Elsőbbsége: 1987.12.30.)10. A compound according to claim 2, which is mixed with auxiliaries conventional in pharmaceutical technology to form a pharmaceutical composition. (Priority: December 30, 1987) 8. Eljárás központi idegrendszerre ható8. Procedure affecting the central nervous system 15 gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy vagy több, a 3. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászati szempontból elfogadható savaddiciós sóját — ahol R a15) for the preparation of a pharmaceutical composition, characterized in that one or more compounds of the formula I according to claim 3 or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof - wherein R a 20 3. igénypont szerinti — a gyógyszértechnológiában szokásos segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítjuk. (Elsőbbsége: 1988.04.19.)20. A compound according to claim 3 which is mixed with auxiliaries conventional in pharmaceutical technology to form a pharmaceutical composition. (Priority: 19.04.1988) 9. Eljárás központi idegrendszerre ható9. Method affecting the central nervous system 25 gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy vagy több, a 4. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászati szempontból elfogadható savaddiciós sóját — ahol R a 4.25) for the preparation of a pharmaceutical composition, characterized in that one or more compounds of the formula I according to claim 4 or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof - wherein R is 4; 3Q igénypont szerinti — a gyógyszertechnológiában szokásos segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítjuk. (Elsőbbsége: 1988.04.19.)Claim 3Q - formulated into a pharmaceutical composition in admixture with excipients conventional in pharmaceutical technology. (Priority: 19.04.1988) 10. Eljárás központi idegrendszerre ható10. A method of acting on the central nervous system 35 gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy vagy több, az 5. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászati szempontból elfogadható savaddiciós sóját — ahol R az35 for the preparation of a pharmaceutical composition, characterized in that one or more compounds of the formula I according to claim 5 or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof - wherein R is 40 igénypont szerinti — a gyógyszertechnológiában szokásos segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.A compound according to claim 40, which is mixed with a conventional excipient in pharmaceutical technology to form a pharmaceutical composition.
HU884106A 1987-08-07 1988-08-05 Process for producing 2-square brackets open /piperidin-4-yl/-methyl square brackets closed-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline derivatives and pharmaceutical compositions comprising same HU199451B (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8711288A FR2619110B1 (en) 1987-08-07 1987-08-07 ((PIPERIDINYL-4) METHYL) -2 TETRAHYDRO-1,2,3,4 ISOQUINOLEINE DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND THEIR THERAPEUTIC APPLICATION
FR8718342A FR2625504B2 (en) 1987-08-07 1987-12-30 ((BENZOYL-1 PIPERIDINYL-4) METHYL) -2 TETRAHYDRO-1,2,3,4 ISOQUINOLEINE DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND THEIR THERAPEUTIC APPLICATION
FR8805129A FR2630113B2 (en) 1987-08-07 1988-04-19 ((PIPERIDINYL-4) METHYL) -2 TETRAHYDRO-1,2,3,4 ISOQUINOLEINE DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND THEIR THERAPEUTIC APPLICATION

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT47562A HUT47562A (en) 1989-03-28
HU199451B true HU199451B (en) 1990-02-28

Family

ID=27251491

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU884106A HU199451B (en) 1987-08-07 1988-08-05 Process for producing 2-square brackets open /piperidin-4-yl/-methyl square brackets closed-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline derivatives and pharmaceutical compositions comprising same

Country Status (1)

Country Link
HU (1) HU199451B (en)

Also Published As

Publication number Publication date
HUT47562A (en) 1989-03-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101019313B1 (en) Derivatives of n-[phenyl(piperidin-2-yl)methyl]benzamide, the preparation method thereof and application of same in therapeutics
US6294555B1 (en) 1-[(1-Substituted-4-piperidinyl)methyl]-4-piperidine derivative, process for producing the same, medicinal compositions containing the same and intermediates of these compounds
US5834493A (en) Indole derivatives as 5-HT1A and/or 5-HT2 ligands
US4289772A (en) 1-Piperidinophthalazines as cardiac stimulants
US5278185A (en) Piperidine, Tetrahydropyridine and pyrrolidine compounds
JP4488891B2 (en) N- [phenyl (piperidin-2-yl) methyl] benzamide derivative, process for producing the same, and therapeutic use thereof
US6790854B2 (en) Diphenylalkylamine derivatives useful as opioid receptor agonists
AU765317B2 (en) 4,5,6 and 7-indole and indoline derivatives, their preparation and use
HU198931B (en) Process for producing 2-square brackets open /piperidin-4-yl/-methyl square brackets closed -1,2,3,4-tetradihydro-9h-pyrido/3,4-b/indole derivatives and pharma ceutical compositions comprising same
EP0374801A2 (en) Novel N-sustituted azaheterocyclic carboxylic acids
US4945096A (en) Treatment of a depressive state with 2-[(4-piperidyl)methyl]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline derivates
US4292321A (en) 1,3,8-Triazaspirodecane-4-ones, pharmaceutical compositions thereof and method of use thereof
HU180873B (en) Process for preparing indolyl-alkyl-amine derivatives and pharmaceutical preparations containing such compounds as active substances
US4411904A (en) Diphenylpropanamines, compositions thereof and use thereof
JP2005104896A (en) 2-alkoxy-6-amino-5-halogenopyridine-3-carboxamide derivative and pharmaceutical composition containing the same
US6391882B1 (en) 4,5,6 and 7-indole and indoline derivatitives, their preparation and use
HU199451B (en) Process for producing 2-square brackets open /piperidin-4-yl/-methyl square brackets closed-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
US5240942A (en) Piperidine, tetrahydropyridine and pyrrolidine compounds
US4364954A (en) Diphenylpropanamines, compositions thereof and use thereof
JPWO2005030722A1 (en) N-substituted-N- (4-piperidinyl) amide derivatives
HU201075B (en) Process for producing 2-((piperidin-4-yl)-methyl)-benzofuro)2,3-c)- pyridine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
JPS6153281A (en) 1,3-substituted-2-imidazolidinone derivative, promoter for gastrointestinal motion and its preparation

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee