HU182158B

HU182158B - Process for preparing 17-/hydroxy-acetyl/-steroid derivatives

Info

Publication number: HU182158B
Application number: HU801906A
Authority: HU
Inventors: Lucien Nedelec; Vesperto Torelli
Original assignee: Roussel Uclaf
Priority date: 1979-07-31
Filing date: 1980-07-30
Publication date: 1983-12-28
Also published as: EP0056000A2; EP0023856A2; FR2462445B1; EP0023856A3; US4464302A; EP0056000B1; EP0023856B1; EP0056000A3; FR2462445A1; JPS5622800A; JPS6338040B2

Description

A találmány tárgya uj eljárás a /111/ általános képletü 17-/hidroxi-acetil/-3zterold-szarmazékok előállítására. A képletben Rp jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-csoport, vagy 2-4 szénatomos alkenil- vagy alklnil-caoport, R2 jelentése 1-4 szénatomos alkil-csoport, az A, B, C és D gyűrűk adbtt esetben egy vagy több kettős kötést, egy vagy több hidroxil- vagy oxo-csoportot, egy vagy több halogénatomot, egy vagy több 1-4 szénatomos alkil- vagy alkoxi-csoportot vagy egy vagy több 2-4 szénatomos alkenil- vagy alkinil-csoportot hordoznak,.

A III általános képletü vegyületek előállítására irányuló Ismert megoldások /A. M. Krubiner J. Org. 51 - 24 /1966/, Souheimer J.A.C.S. 77 192 /1955/, Hogg. J.A.C.S. 7? 4436 /1955/, Gandoffl Ann. Chim. /Boma/ 51 912 /1961/ Bushing Chem. Bér. 88 878 /1955/ Djjeraasi J.A.C.S. 75 3493 /1953/./ hátránya, hogy számos reakclólepésen keresztül jutnak csak el a célvegyűlethez. Ezen túlmenően az elérhető hozamok kedvezőtlenek, különösen az etll-oxaláttal képzett közbenső terméknek 21-helyzetébe a jód bevitele igen rossz hozammal megy végbe.

A találmány szerinti megoldás előnye, hogy igen kevés reakciólépéssel jutunk el a célvegyülethez. Nem szükséges továbbá, hogy a kapott vegyületeket elkülönítsük, azok izolálás nélkül továbbreagáltathatók. Ezen előnyöket figyelembe véve a találmány szerinti megoldás ipari méretekben is alkalmazható.

A találmány szerinti eljárás értelmében valamely /11/ általános képletü vegyületet, ahol Rj_ és Rg jelentése a fenti, R jelentése 1-18 szénatomos alkil-csoport, az A,B, C és D gyűrűk adott esetben egy vagy több kettőskötest tartalmaznak es kivánt esetben egy vagy több fenti szubsztituenst hordoznak, redukálószerrel kezelünk, és a kapott /1/ általános képletü vegyületet, ahol R^ és Rg jelentése a fenti, savas hidrolizáló szerrel kezeljük.

Magától értetődik, hogy a /11/ általános képletü vegyületet akár az /1/ általános képletü termék elkülönítésével, akár az elkülönítés nélkül átalakíthatjuk a /111/ általános képletü termékké. A találmány tárgya előnyösen egy olyan eljárás a /111/ általános képletü 17-/hidroxi-acetil/~azteroid-származékok előállítására, amelynek során az /1/ általános képletü közbenső terméket in situ állítjuk elő, elkülönítés nélkül, a /11/ általános képletü vegyület és valamely redukálószer reakciójával.

Ha a fenti általános képletekben szereplő R, jelentése alkil-csoport, az előnyösen metil- vagy etil-csoportot képvisel.

Iía Rí jelentése alkenil-csoport, akkor célszerűen etinll-csoportot jelent.

Rg jelentése előnyösen metil- vagy etil-csoport.

Ha az A, B, C és D gyűrűk egy vagy több kettőskötést tartalmaznak, előnyösen a kettőskötések 1/2/-, 3/4/-, 4/5/- vagy 9/11-helyzetüek vagy konjugált kettöskötések rendszerét képezik a 3/4/- és 5/6/- vagy 4/5/- és 6/7/- vagy 1/2/- és 4/5/-helyzetben, vagy a gyűrűk aromás rendszert tartalmaznak, amelynek három kettöskötése 1,3,5-helyzetü, vagy három kettoakötésből álló rendszert tartalmaznak, ahol a kettőskötések 1/2/-, 4/5/-, 6/?/-helyzetüek. Ha az A,B, C és D gyűrűk helyettesítőként egy vagy több hidroxll-funkciót hordoznak, ez utóbbi előnyösen 3vagy ll~helyzetü.

Ha az A, B, C éa D gyűrűk helyettesítőként egy vagy több

182.158 keton-funkclót hordoznak, előnyösen ez utóbbi 3~ vagy 11-helyzetü.

Ha az A, B, C és D gyűrűk egy vagy több halogénatommal helyettesítettek, a halogénatom előnyösen fluor-, klór- vagy brómatom, s például 6- vagy 9x-helyzetben kapcsolódik a gyűrűrendszerhez.

Ha az A, B,C és D gyűrűk egy vagy több alkil-csoportot hordoznak helyettesitőként, a szubsztituens előnyösen metllvagy etil-csoport 2-, 6-, 7-, 16;x-.vagy 16A-helyzetben

Ha az A, B, C és D gyűrűk egy vagy több alkiloxi-caoportót hordoznak, az alkiloxl-csoport előnyösen metoxi- vagy etoxl-csoport, amely 3- vagy ll^-helyzetü.

Ha az A, B, C es D gyűrűk egy vagy több alkenil-csoporttal helyettesítettek, előnyösen vinil- vagy allil-csoportot tartalmaznak például a ll^-helyzetben.

Ha az A, B, C és D gyűrűk egy vagy több alkinil-csoportot hordoznak, előnyösen etinil-csoporttal helyettesítettek, például a ll'J-helyzetben.

A találmány szerinti eljáráa egyik változata szerint kiindulási anyagként olyan /11/ altalános képletü vegyületet alkalmazunk, amely a 3-as helyzetben védett keton-funkciót tartalmaz enoléter alakjában, vagy védett hidroxll-csoportot tartalmaz, éter alakjában.

A találmány szerinti eljárás egy másik változata szerint kiindulási anyagként olyan /11/ általános képletü vegyületet alkalmazunk, ahol I?2 jelentése metil-csoport éa R^ jelentése célszerűen hidrogénatom vagy metil-csoport.

A találmány szerinti eljárás egy további változata értelmében olyan /111^/ általános kepletü 17-/hidroxi-acetil/-szterold-származékokat állítunk elő, ahol Rg jelentése 1-4 szénatomos alkil-csoport, Rz jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport és a B, C és D gyűrűk adott esetben egy vagy több kettős kötést tartalmaznak és célszerűen egy vagy több fentebb említett szabsztltuenst hordoznak. E vegyületek előállításához kiindulási anyagként valamely /Ha/ általános képletü vegyületet alkalmazunk, ahol R, Rs, Rj, B, C és D jelentése a fenti.

A találmány szerinti eljárás egy további változatánál a /111^/ általános képletü vegyületek előállítására olyan /IIa/ általános képletü vegyületet alkalmazunk kiindulási anyagként, ahol a B, C es D gyűrűk szubsztituenst nem hordoznak.

A találmány szerinti eljárás egy másik változatánál olyan /IIIb/ általános képletü vegyületeket állítunk elő, ahol R]_ és R2 jelentése a fenti, Rz jelentése 1-4 szénatomos alkil-csoport, az A, Β. C és D gyűrűk adott esetben egy vagy több további kettőskötest tartalmaznak és célszerűen egy vagy több fenti szubsztituenst hordoznak. E vegyületek előállításához kiindulási anyagként valamely /Ilg/ általános képletü vegyületet alkalmazunk, ahol R, R^, R2, R3, B, C és D jelentése a fenti.

A találmány szerinti eljárás egy még további változatánál a /Ilin/ általános képletü vegyületek előállítására kiindulási anyagként valamely /11^/ általános képletü vegyületet alkalmazunk, ahol R2, R és Rz jelentése a fenti, X és T jelentése hidrogénatom vagy X és 1 együttesen szén-szén kettőskötést képez.

Kiindulási vegyületként célszerűen olyan /II’g/ általános képletü vegyületet alkalmazunk, ahol X és I jelentése hidrogénatom.

182.158

A találmány szerinti eljárás egy előnyös foganatosítási módja szerint

- kiindulási anyagként valamely /11^/ vagy /IIj/ általános képletü vegyületet alkalmazunk, ahol Ba jelentése metllvagy etil-csoport, B jelentése etil-csoport;

- redukálószerként egy aluminium-hldrldet vagy egy /IV/ általános képletü alkállfém-dihldro~bisz/alkoxl/-aluminatot, ahol M jelentese alkálifématom, alki és alk2 jelentése azonos vagy különböző 1-8 szénatomos alkil-csoport, különösen előnyösen a lítium és az alumínium kettős hidridjet vagy az /V/ kepletü nátrium-dlhldro-bisz/2-metoxi-etoxl/-aluminatot alkalmazzuk;

- a redukciót 0 °C körüli hőmérsékleten, például -5 °C és +5 °C közötti hőmérsékleten végezzük;

- savas hldrollzáló szerként sósavat vagy kénsavat használunk.

A szakember számára nyilvánvaló, különösen a kísérleti részben foglaltak alapján, hogy a találmány szerinti eljárás ipari szempontból rendkívül nagy jelentőségű. Lehetővé teszi a megfelelő 17-keton-vegyületekbol a /111/ általános képletü vegyületek igen jó termeléssel, egyszerűen és gazdaságosan törtéhő előállítását.

A találmány szerinti eljárás segítségével különösen egyszerűen, gyorsan és gazdaságosan vihetjük be a hldroxi-acetil-csoportot a 17-keton-szteroidokba.

Magától értetődik, hogy a találmány szerinti eljárás általánosan alkalmazható minden olyan szteroidra, amely a 17-es helyzetben keton-funkciót hordoz. Fentebb rámutattunk már arra, hogy a találmány értelmében olyan /1/ általános képletü vegyületeket állítunk elő, amelyek a 17-es helyzetben a megadott módon helyettesítettek, bármilyen legyen az A, B, C és D gyűrűk szerkezete, a szubsztituensek fajtaja éa szama.

A kiindulási anyagként alkalmazott /11/ általános képletü vegyületek újak, a 20B/-etll~20-formamld.o-3-metoxi-19-nor-pregna-l,3,5/10/,17/20/-tetraén-21-oát kivételével, amelyet U.. Schollkopf és K. Hantke irt le /.Chem. Bér., 109, 5964 /1976//· A /11/ általános képletü vegyületeket valamely /VI/ általános képletü vegyület, ahol M jelentése alkálifématom, B jelentése 1-18 szénatomos alkil-csoport, és egy /VII/ általános képletü vegyület, ahol Rí és I?2 jelentése a fenti, és az A, B, C es D gyűrűk adott esetben egy vagy több kettőskötést tartalmaznék es kívánt esetben egy vagy több fentebb megadott szubsztituenst hordoznak, reakciójával állítjuk elő. A /VI/ általános képletben M előnyösen káliumatomot jelent.

A találmány szerinti eljárással Igen nagy ipari jelentőségű vegyületeket állíthatunk elő, például kortikoszteront, 19-nor-desoxi-koitikoszteront vagy 9/ll/-dehiclio-dezoxl-koitiko9zteront, amelyek fontos gyógyszer Ipari anyagok.

A találmányt az alábbi példákkal részletesen ismertetjük.

1. példa /20E/-20-Formamldo-5-metoxi-19-nor-pregna-l,5,5/10/, 17 /20/-tetraén-21-ol

1,6 g etil-/20E/-20-formamido-5-metoxl-19-nor-prégna-l»5i5/10/i 17/2O/-tetraén-21-oát-ot, amelyet U. Schollkopf és

182.158

K. Hantke eljárásával állítunk elő /Chem.Bér., 109, 3964 /1976/?, 32 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldunk. Az oldatot 2 órán át keverjük 0 °C-on 200 mg kálium-borohldriddel és 200 mg lítium-alumínium kettős hldrlddel. A reakcióelegyhez ezután etanolt csepegtetünk a litium-aluminium kettős hldrld feleslegének .elbontására, és további 1 órán át keverjük környezeti hőmérsékleten. A reakcióelegyet végül Seignette-só /kállum-nátrium-tartarát/ oldatával hígítjuk, éa etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumokat szűrjük, vízzel mossuk, szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot izopropil-éterrel trlturaljuk, a szuszpenziót hütjük, a szilárd fázist elkülönítjük, izopropil-éterr’el mossuk és levegőn szárítjuk.

Ij28 g cim szerinti terméket kapunk, amelyet közvetlenül felhasználhatunk a következő reakciólépéshez. Metanolból átkrlatályoaitva a minta 191 °C-on olvad.

A kapott termék felhasználása 21-hJdroxi-3-metoxi-19-nor-pregna-l,3,5/10/-trién-20-on előállítására

Az 1. példa szerint előállított 300 mg nyers terméket 10 ml metanolban szuszpendáljuk. 1 ml 5N sósavat adunk hozzá, éa a reakcióelegyet közönséges hőmérsékleten keverjük. Egy óra elteltével az oldatot vízzel hígítjuk, i képződő csapadekot szűrjük, vízzel mossuk és 50 °C körüli hőmérsékleten szárítjuk. 200 mg 21-hidroxl-3-metoxi-19-nor~pregna~l,3,5/10/-trién-20-on-t kapunk.

Ha a szürletet diklórmetánnal extraháljuk és az oldószert lepároljuk, további 70 mg cim szerinti terméket kapunk, össztermelés 97 %·

Az analízishez kivett minta metanolból történő átkristályositás után 130-131 °0-on olvad.

Analízis a θ21^Η28θ3 ^P^^{et a}l^aPján /mólauly 328,455/í számított: C 76,79 %, H 8,59 %*>

talált: C 76,6 %, H 8,5 %.

Infravörös spektrum /kloroform/ .

asszociált hidroxil-csoport 3458 cm”

20-oxo-csoport 1706 cm~^ aromás gyűrű 1610, 1577 és 1500 cm^-1

Cirkuláris dlkroizmus /etanol/ maximum 231 nm A® +2,3 maximum 287 nm φ - +3,4

MMR spektrum /deuterokloroform/

H₂₀ 4,16-4,25 ppm hidroxil-csoport protonja 3,17 - 3,25 - 3,33 ppm

2. példa /20E/-20-Formamido-3-etoxi-pregna-3,5,17/20/-trién-21-el 1,025 g etil-20-formamido-3-etoxi-pregna-3,5,17/20/-trién-21-oát /20E/-lzomert 20 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldunk. Az oldatot jeges fürdőben keverjük, és kis részletekben hozzáadunk 150 mg litium-aluminlum-kettős hidridet. Hagyjuk, hogy a reakcióelegy szobahőmérsékletű legyen, és 15 órán át. keverjük. A hldrld feleslegét 5 ml etanol óvatos hozzáadásával elbontjuk. A reakcióelegy a cim szerinti vegyületet tartalmazza.

J82.158

A kiindulási anyagként használt /20E/-etll-20-formamldo-3-etoxl-pregna-3,5,17/20/-trién-21-oát-vegyületet a következőképpen állítjuk elő:

2,15 g kálium-terc-butllátot 50 ml vízmentes tetfahldrofuránban oldunk. Az oldatot -10 °C-on keverjük, és 30 perc alatt hozzáadjuk 2,25 g izociano-ecetsav-etllészter 20 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készitett oldatát. 15 perc elteltével lassan hozzáadjuk 5.025 g 3-etoxi-androszta-3,5-dién-17-on 80 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát. Hagyjuk, hogy a reakcióelegy szobahőmérsékletű legyen, és további 15 órán át keverjük. Ezután az oldatot telített vizes ammónium-klorid-oldatba öntjük, és dietil-éterrel extraháljuk. Az extraktumokat vízzel mossuk, szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot szillciumdioxlddal töltött oszlopon történő kromatografálássál tisztítjuk. /Az eluálószer benzol és etilacetát 1:1 arányú elegye/, A komponenseket az alábbi sorrendben különítjük el:

- 4,71 g /69 %/ E-lzomer. Metanolból atkristályosltva op. 204 °C.

- 0,97 g /14 %/ Z-izomer. Metanolból atkristályosltva op. 172 oc.

A 2. példában kapott termék fölhasználása 21-hidroxi-pregn-4-én-3,20-dion előállításához

A 2. példában kapott reakcióelegyet 6 órán át keverjük közönséges hőmérsékleten 5 ml 5n sósav-oldattal, majd vízzel hígítjuk és etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumokat vízzel mossuk, szárítjuk és szárazra pároljuk. 600 mg cim szerinti terméket kapunk, amely dlklórmetán és diizopropil-éter elegyéből átkristályositva 141-142 °C-on olvad.

3. példa /20E/-20-Formamido-3-metoxi-19-nor-pregna-l,3,5/10/,17 /20/-tetraén-21-ol

1,4 g /20E/-etll-20-formamido--3-metoxi-19-nor-pregna-1,3,5/10/,17/20/-tetraén-21-oát 30 ml vízmentes tetrahidro-furánnal készitett oldatához jeges hűtés közben, nitrogén-atmoszférában 10 perc alatt hozzáadunk 3>5nl70%-os benzolos nátrium-dihidro-bisz/2-metoxi-etoxi/-aluminát-oldatot. A reakcióelegyet 1 órán át keverjük, majd a hidrid feleslegét 10 ml etahol óvatos hozzáadásával elbontjuk. 0,35 g kálíum-bórhidridet adunk az elegyhez, és további 1 órán át keverjük közönséges hőmérsékleten. A reakcióelegy a cim szerinti vegyületet tartalmazza.

A kapott termékfelhasználása 21-hidroxl-3-metoxi-19-nor-pregna-1,3,5/10/-trién-20-on előállításához

A 3. példa szerint nyert reakcióelegyet 20 ml sósavoldattal megsavanyitjuk, és 15 órán át keverjük közönséges hőmérsékleten, majd vízzel hígítjuk és etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumokat vízzel mossuk, szárítjuk és szárazra pároljuk,

A maradékból sziltciumdioxldon végzett kromatográfiás tisztítás után /eluálószer benzol és etilacetát 9:1 arányú elegye/ 0,95 g cim szerinti vegyületet kapunk színtelen kristályok alakjában, op. 130-131 °C.

182.158

4. példa

2,2-Dimetll-3-etoxi-13 5-etil-20-formamido-18,19-diaor-pregna-3,5»17/20/-trlén-21-ol

850 mg etil-2,2-dimetil-3-etoxi-13 vetil-20-formamido-18.19“dlnor-pregna-3,5,17/20~trién-21~oát-ot 8,5 § tetrahidrofuránban oldunk, az oldatot 0 éa -2 °C közötti hőmérsékletre hütjük és hozzáadunk 125 mg lltium-aluminium-kettős hidrldet. 1 órán át reagáltatjuk 0 °G-on, majd óvatosan hozzáadunk 8,5 ml etanolt és 125 mg nátrlum-bórhidridet;, és a reakcióelegyet 15 percig keverjük környezeti hőmérsékleten. Ezután a reakcióelegyet etilacetáttal hígítjuk, telített vizes nátrium-klorid-oídatot adunk hozzá úgy, hogy kenőcsös anyagot kapjunk, majd.a szerves fázist dekantaljuk, és a martdékot etilacetáttal kétszer felvesszük.

A szerves fázisokat telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. Ilyen módon 710 mg cim szerinti vegyületet kapunk, amely az E és Z izomer elegye.

A 4. példában kiindulási anyagként alkalmazott etil-2,2-dimetll-3-etoxi-lJ'-etil-20-formamldo-18,19-dinor-pregna-5,5, 17/20/-trién-21-oát~vegyületet az alábbi módon állítjuk elő:

A. 2,2-Dimetll-lJ‘-etil-17‘- ' 2’/RS/-tetrahldropirantloxi -gona-á-en-J-on

1,850 g 13?-etil-17 - 2’/RS/-tetrahidropiranlloxl7-gona-4-én-J-on-t /amelyet a J38 927 sz· amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leirás ismertet/, 10 ml tetrahidrofuránt és 4 ml metil-jodidot közömbös atmoszférában elegyítünk. Az elegyet -70 °C-ra hütjük, és 1 óra alatt hozzácsepegtetünk 20 ml 1,4 M tetrahidrofurános kálium-terc-butilát-gldatot. A reakcióelegyet ezután további 30 percig keverjük -70 °C-on, majd telített vizes ammóniumklorid-oldatba öntjük, és diklórmetánnal extraháljuk. A szerves fázist szárítjuk, szárazra pároljuk és ilyen módon 2,2 g cím szerinti nyers terméket kapunk.

B. 2,2-Dimetil-13 ₍-etil-17'-hidroxi-gona-4-én-3-on

A kapott 2,2 g 2,2-dimetil-13 etil-17 2’/BG/-tetrahidroplraniloxi^;-gona-4-én-3-on-t 20 ml etanolban és 4 ml 2n sósav-oldatban oldjuk. Az oldatot 1 órán át forraljuk visszafolyató hütő alatt, majd lehűtjük, vízre öntjük és diklórmetánnal extraháljuk. A szerves fázist mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot diizopropil-éterből átkristályositva 735 mg cim szerinti terméket kapunk, op. 168 00.

Az anyalugokat egyesitjük, szárazra pároljuk, a maradékot szlliciumdioxidon kromatografáljuk, az eluciot benzol és etil-acetát 8:2 arányú elegyével végezzük. 375 mg terméket nyerünk ki, amelyet diizopropil-étérből átkristályositva 290 mg cim szerinti vegyületet kapunk, op. 1&9 °C. A kromatografált anyagot diklórmetán és diizopropil-éter elegyéből átkristályositva az olvadáspont 170 °C-ra növekszik.

0. 2,2-Dimetil-lJ '-etil-gona-4-én-3,17-dion

2,475 g 2,2-dimetil-13 -etil-17'-hldroxi-gona-4-én-3-on ml acetonnal készített oldatát 0 °C-ra hütjük és 2,6 ml Heilbron Jones reagenst csepegtetünk bozzá. A reakcióelegyet

182.158 percig keverjük 0 °C-on, majd 1 ml metanolt adunk hozzá, vízzel hígítjuk, a szilárd és a folyékony fázist szétválasztjuk. Vizes mosás után 2,380 g cim szerinti vegyületet kapunk, op. 195 °C.

D. 2,2-Dimetil-3-etoxl-13(—etll-gona-3,5-dlén-17-on g 2,2-dimetll-lJ -etil-gona-4-én-3,17-dion, 10 ml vízmentes etanol és 1 ml oxtohangyasav-etilészter elegyéhez keverés közben hozzáadunk 0,25 ml 0,2 í3-os etanolos kénsav-oldatot, majd a reakcióelegyet 70 percig forraljuk inéra atmoszférában visazafolyató hűtő alatt. A reakcióelegyet lehűtjük, néhány csepp trletil-amint adunk hozzá, nátriumhldrogénkarbonát-oldattal hígítjuk és éterrel extraháljuk. Az éteres oldatot vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. 1,250 g cim szerinti vegyületet kapunk, amelyet szillelumdloxidon kromatografálva tisztítunk. Az eluclót benzol és etilacetát 95:5 arányú elegyével végezzük. 0,95 g cim szerinti terméket különítünk el, amelyet közvetlenül felhasználunk a következő reakciólépéshez.

B. Etll-2,2-dimetil-5~etoxi-13 -etll-20-formamido~18, 19-dinor-pregna-3,5,17/20/-trlén-2]-oát, az E és Z izomerek keveréke

3,36 g 2,2-dimetil-3-etoxi-13 -etil-gona-5,5-dién-17~on 15 ml dioxánnal készült oldatát 50 ml 0,93 M dioxános káliumterc-butilát-oldattal elegyítjük. Inéra atmoszférában hozzácsepegtetünk 5*25 ml izociano-ecctsav-etilésztert, majd a reakcióelegyet 100 percig tartjuk 80 °C-on. Lehűtés után vizes mononátrlum-foszfat-oldatba öntjük, az elegyet etilacetáttal extraháljuk, a szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot szlliciumdioxldon kromatografáljuk, s az eluclóü benzol és etilacetát 9:1, majd 7:3 aranyu elegyével végezzük. Ilyen módon 3»9 g olm szerinti vegyületet kapunk.

A 4. példában kapott termék felhasználása 2,2-dimetll-13',-etll-21~hidroxl-18,19-dlnor-pregn-4-én-3,20-dion előállítás ához

A 4. példa szerint kapott 710 mg terméket 14 ml metanolban oldjuk. Az oldathoz 2,8 ml 2n sósav-oldatot adunk, és az elegyet környezeti hőmérsékleten 20 órán át állni hagyjuk. A reakcióelegyet vízzel higitjuk, diklórmetánnal extrahaljuk, a szerves fázist nátriumhidrogenkarbonát-oldattal, majd vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, 525 mg nyers terméket kapunk, amelyet sziliciumdioxldon kromatografálunk. Az eluclót benzol és etilacetát 8:2 arányú elegyével végezzük. Ilyen módon 340 mg cim szerinti vegyületet kapunk kristályos anyag alakjában.

5. példa

3,3-Etiléndloxl-10'-etlnil-20-formamido-19-nor-pregna-9/11/,17/20/-dlén-5,21-diol

3,7 g etll-3,3-etiléndioxi-101-etlnil-20-formamido-5./~ -hidroxi-19-nor-pregna-9/ll/,17/20/-alén-21-pát 90 ml tetrahidrof uránnal készített oldatát inéra atmoszférában +5 °C-ra hütjük, és keverés közben részletekben hozzáadunk 600 mg litl

182.158 um-alumlnium-kettőa hldridet. A reakcióelegyet 2 órán át keverjük, majd a hidrld feleslegét etanol lassú hozzáadásával elbontjuk. JÓ ml etanolt és 0,5 g nátrium-bórhldridet adunk az elegyhez, és a szuszpenziót 20 percig keverjük környezeti hőmérsékleten. Ezután 100 ml etilacetátot és vizes nátriumklorid-oldatot csepegtetünk hozzá olyan módoh, hogy az ásványi sók ragacsos anyag alakjában váljanak ki. A szerves fázist dekantáljuk, a maradékot etilacetátban kétszer felvesszük, a szerves fázisokat szárítjuk, csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. Ilyen módon 2,8 g cim szerinti vegyületet kapunk.

Az 5. példában kiindulási anyagként alkalmazott etil-3,

3-etiléndloxi-10^ó—etiail-20-formamido-5 <'-hidroxi-19-nor-pregna-9/ll/,17/20/-dién-21-oát-ot a következőképpen állítjuk elő:

A. 3,3-Etiléndioxi-lO•-etinil-ösztra-9/ll/-én-5 ',17j-diol

4,12 g 3,5-etiléndioxl-5<,10'-epoxl-17<-benzoiloxi-ösztra-9/ll/-én-t /amelyet az 1 550 974 sz. francia szabadalmi leírás Ismertet/ 60 ml etllén-diaminban keverünk, és hozzáadjuk 8,24 g litlum-acetilid és etilén-dlamin elegyét. A reakcióelegyet 24 órán át tartjuk 45 °C-on iners atmoszférában, majd jéggel lehűtjük és dlklórmetánnal extraháljuk. A szerves fázist vizzel mossuk, szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot szillel um-dloxidon kromatografáljuk, az eluciot benzol és etilacetát 7:3 arányú elegyével végezzük. 3 $ dm szerinti vegyületet különítünk el, amely vizes etanolból atkristályosítva 213 °C-on olvad.

B. 3,3-EtlléncLiox1-lO^;-etlnl 1-5 <-hldroxi-ösztra-9/ll/-én-17-on

A fenti A. pont szerint előállított 5 g nyers terméket 75 ml dlklóxmetánban oldunk, amely 1 % piridint tartalmaz. Az elegyhez 4,5 g piridlum-klór-kromátot Tetrahedron Letters, 31, 2647-2650 /1975/ adunk, és a reakcióelegyet 1 órán át keverjük környezeti hőmérsékleten. Szlllclumdloxidon kromatografáljuk és éterrel eluáljuk. így 2,73 g dm szerinti vegyületet kapunk, amelyet vizes etanolból átkristályosltunk, mosunk és szárítunk. 2,4? g dm szerinti terméket kapunk, op. 188 °C,

C. Etil-3,3-et iléndioxi-lO’— etlnll-20-f ormamido-5— hidxoxi-19-nor-pregna-9/ll/,17/20/-dién-21-oát

2,14 g 3,3-etiléndioxi-10 —etinil-5 '-hidroxi-ösztra-9 /ll/-én-17-on-t 21 ml tetrahidrofuránban oldunk. Az oldathoz keverés közben éa iners atmoszférában hozzáadunk^lO,3 ml 1,75 M tetrahidxofurános kálium-texc-butilát-oldatot és 2 ml izociano-ecetsav-etilésztert. A reakcióelegyet 1 órán át keverjük környezeti hőmérsékleten, majd jeges vizbe öntjük és dlklórmetánnal extraháljuk. A szerves fázist vizzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. 3,7 g etil-3,3-etiléndioxi-10A-etinil-20-formamido-5 ’~hldroxi-Í9-nor-pregna-9/ll/, 17/20/-díén-21-oát-ot kapunk.

Az 5· példában kapott termék felhasználása lOi-etlnil-21-hidroxl-19-nor-pregna-4,9/ll/-dién-3,20-dion előállításához

2,68 g, az 5· példa szerint előállított 3,3-®tiléndioxi-10 ,'ⁱ-etinll-20~f ormamido-19-nor-pregna-9/ll/,17/20/-dién-5,21-diol-t 36 ml metanol és 3,6 ml 6n sósav-oldat elegyében oldunk.

182.158

A reakcióelegyet 80 percig forraljuk visszafolyató hűtő alatt, Lehűtjük, jeges vízzel hígítjuk és diklórmetánnal extraháljuk.

A szerves fázist szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot sziliclumdioxidon kromatografáljuk,'majd az eladót ciklohexán és etilacetát 7:3 arányú elegyével végezzük. Az egyes frakciókat dlklórmetán és izopropiléter elegyéből átkristályosltjuk, és igy 1,03 g cim szerinti vegyületet kapunk, op. 162 °C.

ΟΏ spektrum /deuterokloroform/

18-as helyzetű metil-csoport protonjai: 0,68 ppm etlnil-csoport protonjai: 2,23 ppm

21-es helyzetű metilén-csoport protonjai: 4,21 ppm

11-es helyzetű hidrogénatom: 5>71 - 5,77 - 5>81 ppm

4—es helyzetű hidrogénatom: 5>91 PP^m

6. példa /20E/-3-Etoxl-20-formamido-19-nor-pregna-3,5 >17/20/-trién-21-ol

5,5 g /20E/-etil-3-etoxl-20-formamido-19-nor-pregna-3,5, 17/2O/-trién-21-oát-ot 100 ml tetrahidrofuránban oldunk, az oldatot +5 C°-ra hütjük, 1,2 g litiun-aluminium-kettős hidrldet és 1 g nátrium-bórhidridet adunk hozzá? és a reakcióelegyet 2 órán at keverjük +5 ^oC-on. Ezután hozzacsepegtetünk 30 ml etanolt, 30 percig keverjük környezeti hőmérsékleten és 20 ml káli um-nátrium-tar tar át ot adunk hozzá. Az oldatból csapadék válik ki. A felüluszó folyadékot dekantáljuk, és a csapadékot etilacetátban többször felvesszük. A szerves fázisokat egyesítjük, telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot diizo^ropll-éterrel trituráljuk. A folyadékfazistól való elkülönítés után 4,3 g terméket kapunk, op. 202 °C. Ultraibolya spektrum /etanol/

Maximum 259 nm-nél = 668 = 24 800

A 6. példa kiindulási anyagaként alkalmazott /20E/-etil-3-etoxi-20-formamido-19-nor-pregna-3,5>17/20/-trién-21-oát vegyületet az alábbiak szerint állítjuk elő;

g kálium-terc-butilátot 60 ml tetrahidrofuránban oldunk, az oldatot 10 °C-ra hütjük és 15 perc alatt hozzáadunk 30 ml tetrahidrofuránban oldott 5 g etil-izocianátot. A reakcióelegyet 10 percig keverjük -10 °C-on, majd 9 g 3-etoxi-ösztra-3,5~d.ien-17-on /amelyet a 3 029 261 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás ismertet/ 120 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet 4 órán át keverjük környezeti hőmérsékleten, majd telített vizes ammónium-klórid-oldatba öntjük. Etilacetáttal extraháljuk, a szerves oldatot vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot 20 ml éterből kristályosítva 10,9 g /20E/-etil-3-etoxl-20-formamido-19-nor-pregna-3,5>I7/20/-trién-21-oát-ot kapunk, op. 165 °C.

Ultraibolya spektrum /etanol/

Maximum 238 nm-nél E¹ = 725 /0,ln etanolos sósav-oldatban/

182.158

Maximum 238 nm-nél E^ = 658 = 27 200

A 6. példában kapott termék felhasználása 21-hidroxl-19-nor-pregn~4-én-3,20-dion előáll)tásához

200 mg, a 6. példa szerint kapott terméket 5 ml metanolban és 1 ml 5n sósav-oldatban oldunk, és az oldatot 1 órán át keverjük környezeti hőmérsékleten. A reakcióelegyet telített vizes nátriumhldrogénkarbonát-oldatba öntjük, etilacetáttal extraháljuk, a szerves oldatot szárítjuk es csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot éterrel trituráljuk. A folyadéktól való elkülönítés után 160 mg cím szerinti terméket kapunk, op. 1J2 °C. Izopropanolhól átkrlstályositva a termék 153 ŐC-on olvad.

Ultraibolya spektrum /etanol/

Maximum 240-241 nm-nél E^ = 57^ = 18 200 inflexiós pont 290 nm-nél = 4

7· példa /20E/-5-Etoxi-9 -fluor-11 -hidroxi-20-formamido-pregna-3,5,17/20/-trién-21-ol g /20E/-etll-3-etoxi-9 -fluor-11 -hldroxl-20-formamldo-X>r«gna-5,5,17/20/-trién-21-oát-vegyülotet 80 ml tetrahidroftitánban oldunk. Az oldatot 0 6a +5 «c közötti hőmérsékletre hütjük és 15 perc alatt kia részletekben hozzáadunk 2 g lltlum-aluminium- kettős hldridet. A reakcióelegyet 90 percig keverjük 0 és +5 °C között, majd hozzácsepegtetünk 4 ml telített vizes ammónlutóklorid-oldatot. Az oldhatatlan anyagot elkülönítjük és kloroform és metanol· 7:3 arányú clegyével mossuk. A szerves oldatokat szárazra pároljuk. A maradékot sziliclum-dioxldón kromatografáljuk, az elucíót kloroform és metanol 95:5 arányú elegyével és 0,05 %-os trietil-amin-oldattal végezzük. Ilyen módon

2.,070 g cím szerinti terméket kapunk.

Ultraibolya spektrum /etanol/

Maximum 238-239 nm-nél e} = 4£2 = 20 600

A ₇. példában kiindulási vegyületként alkalmazott /20E/-etll-3-ötoxi-9 -fluor-11 -hidroxl-2C-formamldo-pregna-3,5,1? /20/-trién-21-oát-ot az alábbiak szerint állítjuk elől

5,789 ΰ kállum-terc-butilátot keverés közben iners atmoszférában hozzáadunk 202 ml tetrahidrofuránhoz, 0 ós +5 °C között tartjuk és 15 perc alatt hozzácsepogtetjük 5,7 ml izoclano-ecetsav-etilészter 57 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. A reakcióelegyet további 15 percig keverjük 0 G3 +5 °C között, majd 10 perc alatt hozzáadunk 120 ml tetrahidrofuránban oldott 6 g 3-etoxi-9 -fluor-11 -hidroxl-androszta-3,5-dién-17-on-t /amelyet a 3 968 132 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás ismertet/. A reakcióelegyet 195 percig tartjuk környezeti hőmérsékleten, majd 5-10 °C-ra hütjük le, hozzáadunk 200 ml telített vizes hátrlumklorid-oldatot és etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázist telített vizes nátrium-kloridoldattal mossuk, szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot

182.158 aziliclumdloxldon kromatografáljuk., e az eluclót kloroform és metanol 95:5 arányú elegyevel végezzük. Ilyen módon 5,9 g kívánt terméket kapunk.

Ultraibolya spektrum /etanol/ Maximum 239 nm-nél E^ = 625 = 28 800

A 7. példa szerint kapott termék felhasználása 11 ,21-dihidroxi-9 -fluor-pregn-4-en-J,20-dion előállításához

Hasonló módon járunk el, mint a 6. példa szerint előállitott vegyület felhasználásánál, azzal az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként /20E/-3-etoxi~9 -fluor-ll/-hídroxi-20-formamldo-pregna-5,5,17 /20/-ürlén-21-ol-t alkalmazunk.

8. példa /20E/-3-Etoxi-ll;.-hidroxi-20-formamido-pregna-3,5,17/20/-trlén-21-ol g etil-/20E/-5-etoxi-ll-oxo-20-formamido-pregna-J,5, 17/20/-trién-21-oát-ot 200 ml tetrahidrofuránban oldunk. Az oldatot 0 és +5 °C közötti hőmérsékletre hütjük, hozzáadunk 2,266 g káilum-bórhldrldet, majd 10 perc alatt kis részletekben 2,266 g litium-alumlnium- kettős hidridet. A reakeióelegyet 110 percig keverjük iners atmoszférában 0 és +5 °C közötti hőmérsékleten. Ezután 30 perc alatt óvatosan hozzáadunk 10 ml etanolt, és az elegyet 30 percig keverjük 0 és +5 °C között, majd további 30 percig hagyjuk, hogy az elegy felmelegedjen. 10 ml telített vizes ammóniumklorid-oldatot adunk hozza, az oldhatatlan anyagot elkülönítjük, kloroformmal mossuk, a szürletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk- így 9 g cím szerinti vegyületet kapunk. Ultraibolya spektrum /etanol/

Maximum 237 nm-nél = 540 = 21 700

A 8. példában kiindulási anyagként alkalmazott /20E/-etll-3-etoxi-ll-oxo-20-formamido-pregna-3,5,17/20/-trién-21-oát-ot a következőképpen állítjuk elő:

16,21 g kálium-terc-bútilátót 145 ml tetrahidrofuránban oldunk, az oldatot 0 és +5°C közötti hőmérsékletre hütjük és keverés közben, iners atmoszférában 10 perc alatt hozzáadjuk

15,8 ml izociano-ecetsav-etilészüer ás 95 ml tetrahidrofurán elegyét. Ezután, ugyanezen a hőmérsékleten 20 perc alatt hozzáadjuk 23,8 g 3-et;oxi-ll-oxo-androszta-3,5-dién-17-on /amelyet a 3 055 917 az· amerikai egyesült államokban szabadalmi leírás ismertet/ 130 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát, és a reakcióelegyet további 45 percig keverjük 0 és + 5 °C közötti hőmérsékleten. Az elegyhez 500 ml telített vizes ammónlum-klórid-oldatot adunk, etilacetáttal extraháljuk, a szerves fázist telített vizes ammóniumklorid-oldattal mossuk, száritjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot 100 ml diklórmetánban felvesszük, szűrjük, 500 ml etilacetátot adunk hozzá, és a diklórmetánt csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékot jéggel hütjük, a kristályosán kivált terméket elkülönítjük, etilacetáttal mossuk. így 23,7 6 kívánt terméket kapunk, op. 218 °C. A kapott anyalugokat sziliciumdioxidon kromatografáljuk, az adszorbenst benzol es etilacetát 7í3 arányú elegyével eluáljuk éa etilacetátból át kristályost tjük a nyers termeket. így további 4,814 g kívánt terméket kapunk, op. 218 °C.

182.158

A 8. példa szerint kapott termék felhasználása 11/, 21-dihldroxi-pregn-4-én-3,20-dion előállításához

Hasonló módon járunk el. mint a 6. példa szerint előállított vegyület felhasználásánál, azzal az eltéréssel, hogy* kiindulási anyagként /20E/-3-etoxi-ll,5-hidxoxi-20-formamldo-pregna-3,5,17/20/-trién-21-ol-t alkalmazunk. Ilyen módon a cim szerinti vegyületet kapjak.

9. példa /2SJL/ 3,3,-etlléndioxi-20-forrillamino-pregna-5,17/20/-dlon-21-ol

2,26 g /20Z/ 3|3-etiléndioxl-20 formilamino-pregna-5,17 /20/-di.on-21-aav-etilesztert 33 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldunk nitrogéngáz bevezetése mellett. Az oldatot 13 °C-ra lehűtjük, majd 20 perc alatt 3,5 ml /3,5 mól/ nátriumdihidro-bisz-/2-metoxi-etoxi/~aluminát toluolos oldatát csepegtetjük hozzá. Az elegyet két óra hosszat 3°C hőmérsékleten nitrogénáramban keverjük. Ezt követően lassan 22 ml etanolt, majd 1 g nátriumbórhidridet adunk hozzá. A reakcló-elegyet szobahőmérsékleten mintegy 45 percig keverjük, majd Seignette-só oldattal /káliurnés nátriumtartarat/ meghigltjuk, ezután diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist mossuk, szárítjuk, majd szárazra pároljuk; ily módon 2,08 g nyersterméket kapunk, amit diklór-metán és lzopropil-éter elegyből átkristályositunk. Ilymódon 1,78 g tiszta terméket kapunk.

Etanolból a kapott anyagot ismételten átkristályosltva analitikai célra alkalmas mintát kapunk. Op.: 260 °G.

Analízis: képletre

Számított: C 71,78 %; H 8,78 %; N 3,48 %;

Talált: C 71,5 %; H 8,8 %; N 3,4 %.

A/20E/ és /20Z/ 3,3-etiléndioxl-20 formilamino-pregna-5,17/20/-dion-21-3av-etilésztert /ezek közül a /?.'%/ izomert a y. példában kiindulási anyagként alkalmazzuk, az alábbiak szerint állítjuk elő:

2,5 ml etil-izocianátot 10 °C-ra lehűtünk, majd 40 ml vizmentes tetrahidrofuránnal elegyítünk. Ehhez 8,6 ml /2,6 mól/ kállum-terc-butilátnak vizmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát adjuk. Egy szuszpenziót kapunk, amelyhez 5,8 g 3,3-atllén-dioxi-androst-5-én-17-ont adunk. Ezután az oldatot szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, egy óra hosszat keverjük, majd az elegyet telített ammóniumklorid-oldathoz adjuk; az elegyet diklórmetánnal extraháljak, vízzel mossuk, csökkentett nyomáson bepároljuk. Ily módon 8,6 g anyagot kapunk. 50 ml etilacetáttal a kapott anyagot eldörzsöljük, leszűrjük, az anyagot etilacetáttal mossuk; 4,55 g /20Z/ vegyületet kapunk; e vegyületet diklórmetán és etilacetát elegyéből átkristályosltva 4,05 g /20Z/ terméket kapunk; Op.: 214 °G.

Az átkristályositásnál visszamaradt anyalugokat egyesitjük, majd bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, az eluáláahoz benzol és 1 % trietilamint tartalmazó etilacetát 7í3 arányú elegyét használjuk.

3,3 g /20Z/ izomert és 0?435 g /20E/ Izomert kapunk,'

3,3 g /20Z/ vegyületet etilacetáttal eldörzsölünk, ily módon

182.158

2,62 g tisztított anyagot kapunk, az anyalugból további 0,15 g /20Z/ vegyületet különítünk el. A /20Z/ vegyületből ily módón összesen 6,82 g anyagot kapunk.

0,50 g tisztított éa kiómatográfáit /20E/ vegyületet.1zopropileterből átkristályosltunk, szülünk, a kapott anyagot 1zopropiléterrel mossuk, 0,24 g termékhez jutunk. A kapott anyagot etilacetátból átkr istalyositva 0,115 g terméket kapunk.

Fizikai állandók:

A./ A /20Z/	Izomer olvadáspontja 215	°c	/analitikai minta/
Analízis:	képletre
Számított:	C 70,40 %; H 8,40		N	3,15 %;
Talált:	C 70,2 %j H 8,5	%;	N	3,1 %.
B./ A /20E/	izomer olvadáspontja	175	oC
Analízis:
Talált:	C 70,4 %; H 8,5	%;	N	3,2 %.

A 9· példában kapott termék felhasználása

21-hidroxi-pregn-4-én-3,20-dlon előállításához.

260 mg 9· példa szerint kapott terméket 5,2 ml etanolban szuszpendálunk, majd ehhez 1 ml 2n sósavat adunk.

Az elegyet szobahőmérsékleten mintegy 65 óra hosszat keverjük, majd vizzel meghigitjuk, diklórmetánnal extraháljak. A szerves fázist mossuk, szárítjuk, majd bepároljuk; 2J0 mg anyagot kapunk, amit szilikagélen tisztítunk. Az eluáláshoz benzol es etilacetát 7í3 arányú elegyét használjuk.

175 mg terméket kapunk Op. : 140 ®C.

Az ily módon kapott termek azonos a 2. példa szerint előállltott vegyülettel.

Claims

1. Eljárás /111/ általános képletü 17-/hldroxi-acetil/-szterold-szarmazékok, ahol Rí jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-csoport, vagy 2-4 szénatomos alkenil- vagy álkinij-csoport, Rg jelentése 1-4 szénatpmos alkilcsoport, az A, B, G és D gyűrűk adott esetben egy vagy több tettőskötést, egy vagy több hidroxil- vagy oxo-csoportot egy vagy több halogénatomot, egy vagy több 1-4 szénatomos alkil- vagy alkoxi-csoportot vagy egy vagy több 2-4 szénatomos alkenil- vagy alkinil-csoportot hordoznak, előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely /11/ általános képletü vegyületet, ahol Rí , R2, A, B, C és D jelentése a fenti, R jelentése 1-18 szénatomos alkil-csoport, redukálószerrel kezelünk, és a kapott /1/ általános képletü vegyületet, ahol Rí és Rp jelentése a fenti, hidrolizáló szerrel kezeljük.

2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy az /1/ általános képletü vegyületet az előállítási reakclóelegyében kezeljük a hidrolizáló szerrel.

3. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja,

182.158 azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan /11/ általáno. képletü vegyületet alkalmazunk, amely 3-as helyzetében vagy védett keton-funkciót tartalmaz enoléter alakjában, vagy védett hidroxil-csoportot tartalmaz éter alakjában.

4. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítás 1 módja, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként az Rp helyén metil-csoportot tartalmazó /11/ általános képletü vegyületet alkalmazunk,ahol R, Rj_, A, B, C és D jelentése az 1. igénypontban megadott.

5. A 4. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként az Rp helyén hidrogénatomot vagy metil-csoportot, az Rp helyén metil-csoportot tartalmazó /11/ általános képletü vegyületet alkalmazunk, ahol R, A, B, C és D jelentése a 4. igénypontban megadott.

6. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja a /111/ általános képletü vegyületek körébe tartozó /111^/ altalános képletü vegyületek előállítására, ahol Rp jelentése 1-4- szénatomos alkil-csoport, Rz jelentése 1-4 szénatomos alkil-csoport, B, C és D jelentése az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként valamely /11^/ általános képletü vegyületet alkalmazunk, ahol Rp, Rj, B, C és D jelentése a fenti, R jelentése az 1. igénypontban megadott.

7. A 6. igénypont szerinti, eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan /II4/ általánon képletü vegyületet alkalmazunk, ahol R, Ro éa Rj jelentése a 6. igénypontban megadott, a B, G és D gyűrűk adott esetben egy vagy több kettőskötést tartalmaznak és szubaztituálatlanok.

8. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja a /111/ általános képletü vegyületek körébe tartozó /III3/ általános képletü vegyületek előállítására, ahol R. éa Rp jelentése az 1. igénypontban megadott, Rz jelentése 1-8 szenatomos alkil-csoport, az A, B, C és D gyűrűk adott esetben egy vagy több további kettőskötést tartalmaznak és kívánt esetben az 1. igénypontban megadott azubsztltuenseket hordozzák, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként valamely /IIj/ általános képletü vegyületet alkalmazunk, ahol R jelentése az 1. igénypontban megadott, Rp, Rp, Rj, B, C és D jelentése a fenti.

9. A 8. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként egy, a /'Hg/ általános kóplotü vegyületek körébe tartozó /II’g/ általános képletü vegyülőtét alkalmazunk, ahol R, Rp, Rp és Rj jelentőse a 8. igénypontban megadott, X es Y jelentess hidrogénatom, vagy együttesen vegyértékkötést képeznek,

10. A 9- igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként az X és Y helyen hidrogénatomot tartalmazó /II’p/ általános képletü vegyületet alkalmazunk, ahol R, Rj_, Rp és Rj jelentése a 9. igénypontban megadott.

11. Az 1. Igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, aszal jellemezve, hogy redukálószerként valamely aluminium

182.158 hidridet vagy egy /IV/ általános képletü alkálifém-dihidro-bisz /alkoxi/-aluminátot, ahol 11 jelentése alkálifématom alka és alk? jelentése azonos vagy különböző 1-8 szénatomos alkil-csoport, alkalmazunk.

12. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy hidrolizáló szerként sósavat vsgy kénsavat alkalmazunk.