HU181580B

HU181580B - Process for preparing 1-benzoxepin-5/2h/-one derivatives

Info

Publication number: HU181580B
Application number: HU801890A
Authority: HU
Inventors: Heinrich-Wilhelm Ohlendorf; Klaus-Ullrich Wolf; Wilhelm Kaufmann; Henning Heinemann
Original assignee: Kali Chemie Pharma Gmbh
Priority date: 1979-08-02
Filing date: 1980-07-29
Publication date: 1983-10-28
Also published as: US4320061A; AU537110B2; ES501213A0; CA1162553A; ES8203875A1; EP0025109A3; FI77029B; JPH0231075B2; AU6038980A; ZA804546B; DK154081B; NO802324L; US4279905A; DK333280A; IE801387L; PH16306A; ES493927A0; DD154487A5; SU963468A3; IL60557A0

Description

Találmányunk új l-benzoxepin-5(2H)-on-származékok, savaddíciós sóik és az e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására vonatkozik.

Találmányunk célkitűzése értékes farmakológiai és gyógyászati tulajdonságokkal rendelkező új vegyületek előállítása.

Meglepő módon azt találtuk, hogy új 3-amino-l-benzoxepin-5(2H)-on-származékok a gyomor motilitására kedvező hatást fejtenek ki.

Találmányunk tárgya közelebbről eljárás (1) általános képletü új 3-amino-l-benzoxepin-5(2H)-on-származékok (mely képletben

R, és R₂ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom; 1—5 szénatomos alkilcsoport, mely adott esetben a végállásban helyettesítetlen fenilcsoporttal helyettesítve lehet; vagy a végállásban metoxicsoporttal helyettesített 2 —5 szénatomos alkilcsoport; vagy R, és R₂ közül az egyik hidrogénatomot vagy 1—5 szénatomos alkilcsoportot és a másik a végállásban egy —NR₅R₆ általános képletü csoporttal helyettesített 2—5 szénatomos alkilcsoportot jelent — ahol R_s és R₆ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1- 5 szénatomos alkilcsoport; vagy az R] és R₂ alkilesöpörtök a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, piperidino-, morfolino-, pirrolidino- vagy N-benzil-piperazinocsoportot képeznek;

R₃ és R₄ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom vagy 1—4 szénatomos alkil-vagy 1—4 szénatomos alkoxiesoport, vagy R₃ és R₄ közül az egyik nitrocsoportot és a másik hidrogénatomot jelent) és az R_t vagy R₂ helyén — NR₅R₆ csoporttal helyettesített alkilcsoportot tartalmazó (I) általános képletü vegyületek savaddíciós sóinak előállítására.

Az Rj és R₂ helyén levő, adott esetben helyettesített alkil5 csoportok egyenes- vagy elágazóláncú, legfeljebb 5 szénatomos csoportok lehetnek (pl. metil-. etil-, propil-, izopropií-, butil-, izobutil-, tercier-butil-, pentil-, izopentil-, neopentilcsoport). Előnyösek azok az (I) általános képletü vegyületek, melyekben R, és R₂ közül az egyik helyettesített alkilcsopor10 tót és a másik hidrogénatomot vagy alkilcsoportot képvisel.

Az R₅ és R₆ helyén levő alkilcsoport(ok) is a fentiekben említett 1—5 szénatomos csoport(ok) lehetnek.

Az R, és R₂ helyén levő alkilcsoportok és a szomszédos nitrogénatom által képezett, adott esetben további hetero15 atomot tartalmazó heterociklikus csoport pirrolidino-, piperidino-, morfolino- vagy N-benzil-piperazino-csoport lehet.

Az R₃ és/vagy R₄ helyén levő halogénhelyettesítő fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, előnyösen fluor-, klór- vagy brómatom lehet. Az alkil- vagy alkoxiesoportőn levő alkil20 csoport egyenes- vagy elágazóláncú lehet és 1—4 szénatomot tartalmazhat. Amennyiben a fenilgyurű több helyettesítőt hordoz, előnyösen metil-, vagy metoxicsoporttal vagy -csoportokkal lehet helyettesítve.

Az N-benzil-piperazino-csoporttal vagy alkil —NR₅R₆25 általános képletü csoporttal helyettesített (I) általános képletű vegyületek esetében a reakcióelegyből izolált szabad bázisokat kívánt esetben szervetlen vagy szerves savakkal önmagában ismert módon történő reagáltatással savaddíciós sóikká alakíthatjuk. A sóképzéshez pl. sósavat, hidrögénbromi30 dót, kénsavat, salétromsavat, ortofoszforsavat, maleinsa

-1181580 vat, ciklohexilaminoszulfonsavat, amidoszulfonsavat vagy p-toluolszulfonsavat alkalmazhatunk

A találmány tárgyát képező eljárás szerint az (I) általános képletü 3-amino-l-benzoxepin-5(2H)-on-származékokat és savaddiciós sóikat oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (II) általános képletü vegyületet (mely képletben R₃ és R₄jelentése a fent megadott) vagy egy (IV) általános képletü vegyületet (mely képletben R₃ és R₄ jelentése a fent megadott és X jelentése klór- vagy brómatom) valamely (III) általános képletü aminnal (mely képletben Rj és R₂ jelentése a fent megadott) reagáltatunk iners oldószerben, a szabad bázist izoláljuk és kívánt esetben savaddiciós sóvá alakítjuk vagy savaddiciós sójából felszabadítjuk.

A (II) vagy (IV) általános képletü vegyület és a (III) általános képletü amin reakcióját önmagukban ismert módszerekkel végezhetjük el. A (II) általános képletü 2,3,4,5-tetrahidro-l-benzoxepin-3,5-dion-származékok és a (III) általános képletü aminok reakcióját katalitikus mennyiségű szervetlen vagy szerves sav (pl. sósav, kénsav, p-toluol-szulfonsav vagy hangyasav) jelenlétében hajthatjuk végre. Iners oldószerként pl. kloroformot, diklórmetánt, benzolt vagy toluolt alkalmazhatunk. A reakciót 0—150 C°-os hőmérsékleten végezhetjük el. A reakció lejátszódását oly módon segíthetjük elő, hogy a képződő vizet szokásos módon eltávolítjuk. A (IV) általános képletü vegyületek és a (III) általános képletü aminok reakcióját iners oldószerben (pl. kloroformban, diklórmetánban, dimetil-formamidban, dioxánban vagy tetrahidrofuránban) — 70 C° és + 50 C° közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre. Előnyösen szerves bázis (pl. trietilamin vagy a (III) általános képletü amin feleslege) jelenlétében dolgozhatunk.

A (IV) általános képletü új vegyületet önmagában ismert módon állíthatjuk elő egy (II) általános képletü 2,3,4,5-tetrahidro-l-benzoxepin-3,5-dion-származék és a megfelelő savhalogenid reakciója útján. Savhalogenidként foszforoxidhalogenideket, foszfortrihalogenideket, tionilkloridot vagy előnyösen oxalilkloridot alkalmazhatunk. A reakciót iners oldószer (pl. diklórmetán vagy dimetil-formamid) jelenlétében, -20 C° és 80 C° közötti hőmérsékleten végezhetjük el. A (III) általános képletü aminnal történő reagáltatáshoz a fölös mennyiségű savhalogenidtől és az oldószertől megszabadított reakció-terméket használjuk fel.

A kiindulási anyagként felhasznált (II) általános képletü

2,3,4,5-tetrahidro-l-benzoxepin-3,5-dion-származékokat oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (V) általános képletü vegyületet (mely képletben R₃ és R₄ jelentése a fent megadott és R₈ jelentése egyenes- vagy elágazóláncú kis szénatomszámú alkllcsoport, előnyösen metilcsoport) lítium-hidriddel, nátrium-hidriddel, lítium-tercier-butiláttal vagy kálium-tercier-butiláttal mint erős bázissal iners oldószerben, — 70 C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten reagáltatunk. Oldószerként pl. dimetil-formamidot v.agy tetrahidrofuránt használhatunk.

A reakcióelegyet feldolgozás céljából jegesvízzel elegyítjük, és a kiváló (II) általános képletü vegyületet elkülönítjük. A (II) általános képletü vegyületeket továbbá az alkálifém-sók (különösen lítium-sók) apoláros oldószerrel (pl. toluollal vagy petroléterrel) történő lecsapásával választhatjuk el a mellékterméktől. A sóból a vegyületet szervetlen vagy szerves savval (pl. vizes sósavval, kénsawal vagy ecetsawal) szabadíthatjuk fel.

Meglepő módon azt találtuk, hegy az (V) általános képletű vegyületek a fent említett bázisok (előnyösen nátrium-hidrid és lítium-tercier-butilát) jelenlétében gyűrűzárással (II) általános képletü vegyületekké alakulnak. Ismeretes ugyanis, hogy 2'-acetil-fenoxi-acetátok nátrium-etilát jelenlétében csak benzofurán-származékokká ciklizálódnak [J. Org. Chem. 42, (1977) 4265. oldal; Tetrahedron Letters (1966) 41, 4995. oldal 1. bekezdés]. Csupán a 7-bróm-8metil-2,3,4,5-tetrahidro-l-benzoxepin-3,5-dion és a helyettesítetlen 2,3,4,5-tetrahidro-l-benzoxepin-3,5-dion volt ismert, melyet többek között a 2,3-dihidro-5-hidroxi-3-oxo-lbenzoxepin-4-karboxaldehid hidrolízisével állítottuk elő [Synthesis (1977) 61—63. oldal], A (II) általános képletü helyettesített 2,3,4,5-tetrahidro-l-benzoxepin-3,5-dion származékok értékes új közbenső termékek. A (II) általános képletü vegyületek előállításánál kiindulási anyagként felhasznált 2'-acetil-fenoxi-acetátok a megfelelő 2-hidroxiacetofenon-származékokból ismert módon jó kitermeléssel állíthatók elő. Ily módon a találmányunk tárgyát képező eljárás segítségével a gyógyászatilag értékes (I) általános képletü 3-amÍno-l-benzoxepin-5(2H)-on-származékok egyszerű előállítására nyílik lehetőség.

A találmányunk tárgyát képező eljárással előállítható (I) általános képletü vegyületek és savaddiciós sóik értékes gyógyászati tulajdonságokkal rendelkeznek és elsősorban a gyomor-bél-traktus simaizomzatának görcseinél gátló és szabályozó hatást fejtenek ki.

Fájdalmas alhasi betegségeket gyakran a gyomor-béltraktus izomzatúnak görcsei idéznek elő. Sok spazmolitikus hatású gyógyszer szolgál e betegségek kezelésére. Elsősorban paraszimpatolitikus szereket használnak régóta e célra. Az ismert gyógyszerek nem-megfelelő szelektivitása azonban gátolja elterjedt alkalmazásukat, így megfelelően nagy dózisban alkalmazva elsősorban szájszárazságot, látási zavarokat és vizelet-visszatartást okoznak.

Meglepő módon azt találtuk, hogy az (I) általános képletü vegyületek és savaddiciós sóik specifikusan fejtik ki a kívánt gátló és szabályozó hatást a fent említett mellékhatások kémiai vagy farmakológiai tüneteinek fellépése nélkül.

A farmakológiai teszt-módszereket az alábbiakban ismertetjük:

1. Akut toxieitás

A 7 napos akut toxieitást ébren levő fehér NMRI-egereken a teszt-vegyület intraperitoneális úton történő egyszeri adagolásával határozzuk meg. Az LD₅₀ értéket EDV-n keresztül a probit-analízis módszerrel számítjuk ki [L. Cavalli— Sforza, Gustav Fischer Verlag, Stuttgart (1964), Grundbegriffe dér Biometrie, 153. oldal ff.].

2. Gyomor-perisztaltika vizsgálata

A gyomor-perisztaltika meghatározása céljából kb. 200 g súlyú, ketamino-hidroklorid/xilazin narkózisnak alávetett patkányok véna jugularisába tartályos katétert és a tracheába trachealis katétert vezetünk. A gyomorba gyomorszondát kötünk be, mely hármas elágazásé csapon keresztül Statham-féle nyomásközvetítővel (P 23 D) van összekötve. A gyomor a piloruson és a kardián egy ligatur által elzáródik. Ezután a gyomorba 3 ml 0,9%-os nátrium-klorid-oldatot töltünk. A gyomor által kifejtett nyomást Watanabemultirekorder (MC 641) segítségével folyamatosan regisztráljuk.

A kísérlet elvégzése során a gyomor perisztaltikus mozgásait óránként 50 mg/kg bárium-klorid tartós intravénás beadásával serkentjük és a gyomor által kifejtett nyomáshullá-2181580 mok amplitúdóit és frekvenciáját mérjük (kontroli-érték). Ezután a fiziológiás nátrium-klorid-oldatban oldott vagy tilóz MH 50-ben szuszpendált teszt-vegyületet 20 mg/kg dózisban intraperitoneálisan beadjuk és a nyomáshullámok amplitúdó- és frekvenciaváltozásait meghatározzuk.

A kiértékelés azt mutatja, hogy röviddel a teszt-vegyület beadása után a gyomor perisztaltikus mozgásai csökkennek, melyet az amplitúdók jelentős süllyedése jelez. A frekvencia csak csekély mértékben változik, mint az az alábbi táblázatból látható. Az (I) általános képletü vegyületek csekély toxicitása jó elviselhetőséget biztosít. Az (I) általános képletü vegyületek további előnye, hogy hatásuk gyorsan fellép.

Az alábbi teszt vegyületeket alkalmazzuk:

A) = 3-metiIamino-l-benzoxepin-5(2H)-on;

B) = 3-metilamino-8-klór-l-benzoxepin-5(2H)-on;

C) = 3-izopropilamino-l-benzoxepin-5(2H)-on;

D) = 3-amino-l-benzoxepin-5(2H)-on;

E) = 3-(n-butilamino)-l-benzoxepin-5(2H)-on;

F) = 3-feniletilamino-l-benzoxepin-5(2H)-on;

G) = 3-(N-benzil-piperazino)-l-benzoxepin-5(2H)-on;

H) = 3-morfolino-l-benzoxepin-5(2H)-on;

I) = 3-(P-metoxi-etilamino)-l-benzoxepin-5(2H)-on;

K) = 3-metilamino-8-metil-l-benzoxepin-5(2H)-on;

L) = 3-metilamino-7-metil- 1-ben epin-5(2H)-on;

M) = 3-metilamino-8-tercier-butil-l-benzoxepin-5(2H)-on;

N) = 3-metilamino-7-klór-l-benzoxepin-5(2H)-on;

O) = 3-metilamino-7-fluor-l-benzoxepin-5(2H)-on.

A kapott eredményeket az alábbi I. táblázatban ismertetjük:

I. táblázat

Tesztvegyület	Amplitúdósüllyedés, %-ban	Frekvenciaváltozás, %-ban	LD_SO i.p, mg/kg
A	56	-18	664
B	58	-16	450
C	32	- 2	544
D	45	-12	544
E	26	+ 36	442
F	29	- 7
G	31	+ 10	634
H	12	+ 17	650
I	46	11
K	55	+ 4
L	75	+ 15
M	72	+ 10
N	46	- 1
O	37	+ 1

Az (I) általános képletü vegyületek és sóik farmakológiai hatása alapján várható, hogy e vegyületek a humángyógyászatban a gyomor-bél-traktus és az epeutak különböző görcsös állapotaira kedvező hatást fejtenek ki.

Az (I) általános képletü vegyületeket és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóikat a gyógyászatban a hatóanyagot és szokásos gyógyászati hordozó- és/vagy hígítóanyagokat tartalmazó készítmények alakjában alkalmazhatjuk. A hatóanyagot orális vagy parenterális adagolásra alkalmas formában (pl. tabletták, kapszulák, szirup, szárazpor, injekciós és infúziós oldatok vagy szuszpenziók vagy kúpok alakjában) készíthetjük ki. Előnyösek az orális adagolásra szolgáló készítmények.

A gyógyászati készítmények dozírozása több tényezőtől (pl. a betegség fajtájától és súlyosságától, a hatóanyag aktivi tásától stb.) függ. Általában 1—50 mg, különösen 2—20 mg egyszeri dózisokkal kielégítő eredményeket érhetünk el.

Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk.

1. példa g(0,5 mól)2,3,4,5-tetrahidro-l-benzoxepin-3,5-dionés spatulahegynyi p-toluol-szulfonsav 750 ml toluollal képzett oldatát keverés közben 44 g (0,5 mól) Ν,Ν-dimetil-etiléndiaminnal elegyítjük, majd a reakcióelegyet a reakció befejeződéséig szobahőmérsékleten keverjük. Az oldat bepárlása után nyert maradékot leszívatjuk és benzol-ligroin elegyből átkristályositjuk. 108 g 3-(P-dimetilamino-etiIamino)-l-benzoxepin-5(2H)-ont kapunk. Kitermelés 88%. Op.: 100— 101 C“.

2. példa

17,6 g (0,1 mól) 2,3,4,5-tetrahidro-l-benzoxepin-3,5-dion és spatulahegynyi p-toluol-szulfonsav 200 ml diklórmetánnal képezett oldatát keverés közben 6 g (0,1 mól) izopropilaminnal elegyítjük és a reakcióelegyet a reakció befejeződéséig szobahőmérsékleten keverjük. Az oldat bepárlása után nyert maradékot leszívatjuk és butilacetátból átkristályositjuk. 13,5 g 3-izopropilamino-l-benzoxepin-5(2H)-ont kapunk. Kitermelés: 62%. Op.: 150—152 C°.

3. példa

52,8 g (0,3 mól) 2,3,4,5-tetrahidro-l-benzoxepin-3,5-dion és spatulahegynyi p-toluol-szulfonsav 225 ml toluollal képezett, forrásban levő oldatába keverés közben dimetilamint vezetünk. A képződő vizet vízelválasztóban fogjuk fel. A reakció befejeződése után az oldatot bepároljuk, a maradékot leszívatjuk és kloroform-éter elegyből átkristályositjuk. 42 g 3-dimetilamino-l-benzoxepin-5(2H)-ont kapunk. Kitermelés 69%. Op.: 136—138 C’.

4. példa

160 g (0,9 mól) 2,3,4,5-tetrahidro-l-benzoxepin-3,5-dion és 1 ml hangyasav 500 ml diklórmetánnal képezett, forrásban levő oldatába keverés közben metilamint vezetünk. A keletkező vizet vízelválasztóban fogjuk fel. A reakció befejeződése után az oldatot jéggel lehűtjük, majd a kiváló 3-metilamino-l-benzoxepin-5(2H)-ont leszűrjük és metanolból átkristályositjuk. Kitermelés: 140 g (81%). Op.: 176— 178 C”.

5. példa

70,4 g (0,4 mól) 2,3,4,5-tetrahidro-l-benzoxepin-3,5-dion és 400 ml kloroform forrásban levő oldatába keverés közben ammóniát vezetünk. A keletkező vizet vízelválasztóban fogjuk fel. A reakció befejeződése után az oldatot lehűtjük, a kiváló 3-amino-l-benzoxepin-5(2H)-ont leszűrjük és átkristályosítjuk. Kitermelés: 60,5 g (86%). Op.: 196—200 C° (kloroformból).

-3181580

6. példa

35,2 g (0,2 mól) 2,3,4,5-tetrahidro-l-benzoxepin-3,5-dion és 200 ml diklórmetán oldatához 38,1 g (0,3 mól) oxalil-kloridot adunk. Az oldószert 14 óra múlva szobahőmérsékleten eltávolítjuk és a visszamaradó olajat ledesztilláljuk. A 150—170 C°-on/3 millibar átmenő, főként 3-klór-1-benzoxepin-5(2H)-onból álló frakciót 100 ml kloroformban felvesszük. A kapott oldatot jéggel lehűtjük és hűtés közben fölös mennyiségű piperidin diklórmetános oldatával cseppenként elegyítjük. A reakcióelegyet a reakció befejeződéséig 0 C’-on keverjük, majd jégre öntjük, a szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot éterből átkristályosítjuk. 19,3 g3-piperidino-l-benzoxepin-5(2H)-ont kapunk. Kitermelés: a 2,3,4,5-tetrahidro-l-benzoxepin-3,5-dionra vonatkoztatva 40%. Op.: 101— 103 C.

7. példa op.: op.:

op.:

Az 1—6. példában ismertetett eljárással analóg módon

2,3,4,5-tetrahidro-l-benzoxepin-3,5-diont β,β-dimetil-ydimetilamino-propilaminnal, n-butilaminnal, benzilaminnal, morfolinnal, γ-dimetilamino-propilaminnal, fenil-etilaminnal, pirrolidinnel, dietilaminnal, β-metoxi-etilaminnal, N-benzil-piperazinnal vagy tercier-butilaminnal reagáltatunk. Az 1—6. példában megadottakhoz hasonló kitermeléssel az alábbi vegyületeket állítjuk elő:

3-(P^-dimetil-y-dimetilamino-propil- amino)-1 -benzoxepin-5(2H)-on

3-(n-butilamino)-1 -benzoxepin-5(2H)-

-on

3-benzilamino-1 -benzoxepin-5(2H)-on

3-morfolino-l-benzoxepin-5(2H)-on

3-(y-dimetilamino-propilamino)-1 -

-benzoxepin-5(2H)-on

3-feniletilamino-1 -benzoxepin-5(2H)-

-on

3-dietilamino-1 -benzoxepin-5(2H)-on

3-pirrolidino-1 -benzoxepin-5(2H)-on

3-(P-metoxi-etilamino)-1-benzoxepin-

-5(2H)-on 3-(N-benzil-piperazino)-1 -benzoxepin5(2H)-on 3-(tercier-butilamino)-1 -benzoxepin5(2H)-on

111—113 C°;

120—122 C°;

157—160 C;

126—129 C°;

118—120 C°;

op.:

180—182 C°;

op.: op.: op.:

95—96 C°; 118—122 C°; 108—110 C°;

op.:

132—135 C°;

olaj, IR (CH₂C1₂)

1605 cm

8. példa

Az 1—6. példákban ismertetett eljárást azzal a változtatással végezzük el, hogy kiindulási anyagként az alábbi vegyületeket alkalmazzuk:

2.3.4.5- tetrahidro-7-fluor-1 -benzoxepin-3,5-dion;

2.3.4.5- tetrahidro-7-nitro-l-benzoxepin-3,5-dion;

2.3.4.5- tetrahidro-7,8-diklór-l-benzoxepin-3,5-dion;

2.3.4.5- tetrahidro-7,8-dimetil-l-benzoxepin-3,5-dion;

2.3.4.5- tetrahidro-7-bróm-1 -benzoxepin-3,5-dion;

2.3.4.5- tetrahidro-7-metoxi-l-benzoxepin-3,5-dion;

2.3.4.5- tetrahidro-8-metoxi-1 -benzoxepin-3,5-dion;

2.3.4.5- tetrahidro-7-klór-1 -benzoxepin-3,5-dion;

2.3.4.5- tetrahidro-8-klór-l-benzoxepin-3,5-dion;

2.3.4.5- tetrahidro-7-metil-l-benzoxepín-3,5-dion;

2.3.4.5- tetrahidro-7-etil-1 -benzoxepin-3,5-dion;

2.3.4.5- terahidro-8-metil-l-benzoxepin-3,5-dion;

2.3.4.5- tetrahidro-7-klór-8-metil-l -benzoxepin-1,5-dion;

2.3.4.5- tetrahidro-8-tercier-butil-l-bezoxepin-3,5-dion;

illetve metilamin, dimetilamin vagy y-dimetilamino-propilamin.

Az alábbi vegyületeket állítjuk elő az 1—6. példához hasonló kitermeléssel:

3-metilamino-7-fluor-1 -benzoxepin10 -5(2H)-on (0,25 H₂O),

3-metilamino-7-nitro-1 -benzoxepin-5(2H)-on

3-metilamino-7,8-diklór-1 -benzoxepin- 5(2H)-on

3-metilamino-7,8-dimetil-1 -benzoxepin-5(2H)-on

3-metilamino-7-bróm-1 -benzoxepin-5(2H)-on

3-metilamino-7-metoxi-1 -benzoxepin20 -5(2H)-on

3-metilamino-8-metoxi-1 -benzoxepin-5(2H)-on

3-metilamino-7-klór-1 -benzoxepin-5(2H)-on

3-metilamino-8-klór-1 -benzoxepin-5(2H)-on

3-metilamino-7-metil-1 -benzoxepin-5(2H)-on

3-metilamino-7-etil-1 -benzoxepin30 -5(2H)-on

3-dimetillamino-8-klór 1 -benzoxepin-5(2H)-on

3-(y-dimetilamino-propilamino)-7-klór-1 -benzoxepin-5(2H)-on35 -hidroklorid

3-metilamino-7-klór-8-metil-1 -benzo- xepin-5(2H)-on

3-metilamino-8-metil-1 -benzoxepin-5(2H)-on

3-metilamino-8-tercier-butil-1 -benzoxepin-5(2H)-on op.: 216—219 C°;

op.: 200 C';

op.: 238—241 C’ op.: 218—222 C’ op.: 200—202 C’ op.: 169—172 C° op.: 211—214 C° op.: 196—198 C op.: 204—208 C° op.: 178—180 C° op.: 181—183 C° op.: 126—129 C° op.: 206—208 C” op.: 229—234 C° op.: 182—184 C° op.: 195—196 C”

9. példa

242 g (1 mól) (2'-acetil-4'-klór)-fenoxi-ecetsav-metilészter

300 ml dimetil-formamiddal képezett, -20 C”-ra hűtött oldatához 30,1 g (1 mól) nátrium-hidridet (80%-os olajos diszperzió) adunk hűtés közben olyan kis részletekben, hogy a 50 hőmérséklet -10 C° fölé ne-emelkedjék. A reakcióelegyet 45 percen át -15 C°-on keverjük, majd óvatosan jegesvízbe öntjük és toluollal egyszer extraháljuk. A vizes fázist megsavanyitjuk, a kiváló terméket szűrjük és ciklohexán-toluol elegyből átkristályosítjuk. 126 g 2,3,4,5-tetrahidro-7-klór-l55 -benzoxepin-3,5-diont kapunk. Op.: 131—134 C°. Kitermelés: 60%.

10. példa

28,7 g (0,1 mól) (2'-acetil-4'-bróm)-fenoxi-ecetsav-metilészter és 150 ml vízmentes tetrahidrofurán oldatához 8,8 g (0,11 mól) litium-tercier-butilát és 50 ml vízmentes terahidrofurán elegyét csepegtetjük hűtés közben olyan ütemben, 65 hogy a hőmérséklet 25 C° és 35 C° között maradjon. Ezután

-4181580 a szuszpenziót 400 ml petroléterbe öntjük és a kiváló 2,3,4,5tetrahidro-7-bróm-l-benzoxepin-3,5-dion-litiumsót leszűrjük. A kapott sót 150 ml víz és 11 ml 32%-os sósav elegyébe öntjük. A kiváló terméket szűrjük, diklórmetánban oldjuk, az oldatot telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és a maradékot ciklohexánból átkristályosítjuk. 11,7 g 2,3,4,5-tetrahidro-7-bróm-l-benzoxepin3,5-diont kapunk. Kitermelés: 46%. Op.: 110—112 C°.

Komponens	Mennyiség (rész)
3-metilamino-1 -benzoxepin-5(2H)-on	10
Laktóz	‘ ' 65
5 Szárított kukoricakeményítő	------- 40
Oldható keményítő	4
Magnézium-sztearát	1
Összsúly	120

11. példa

A 9, és 10. példában ismertetett eljárást azzal a változtatással végezzük el, hogy az alábbi vegyületeket reagáltatjuk nátrium-hidriddel illetve lítium-tercier-butiláttal: 15 (2'-acetil-4'-metil)-fenoxi-ecetsav-metilészter; (2'-acetil-5'-metil)-fenoxi-ecetsav-metilészter; (2'-acetil-5'-klór)-fenoxi-ecetsav-metilészter; (2'-acetil-4'-fluor)-fenoxi-ecetsav-metilészter;

(2'-acetil-4'-metoxi)-fenoxi-ecetsav-metilészter; 20 (2'-acetil-5'-metoxi)-fenoxi-ecetsav-metilészter;

(2'-acetil-4',5'-diklór)-fenoxi-ecetsav-metilészter; (2'-acetil-4'-klór-5'-metil)-fenoxi-ecetsav-metilészter; (2'-acetiI-4',5'-dimetil)-fenoxi-ecetsav-metilészter; (2'-acetil-5'-tercier-butil)-fenoxi-ecetsav-metilészter; 25 (2'-acetil-4'-etil)-fenoxi-ecetsav-metilészter;

(2'-acetil)-fenoxi-ecetsav-metilészter.

A hatóanyagot a laktózzal és a kukoricakeményítővel összekeveijük. A kapott keveréket oldható keményítő 15%os vizes oldatával megnedvesítjük és granuláljuk. A nedves masszát 1,6 mm-es szitán átvisszük, tálcán 40 C°-on szárítjuk, majd 1,0 mm-es szitán átpréseljük. A granulátumot a magnézium-sztearáttal összekeverjük és a kapott keverékből 120 mg összsúlyú, 10 mg hatóanyagtartalmú kapszulákat készítünk.

A 9. és 10. példában megadotthoz hasonló kitermeléssel az alábbi vegyületeket állítjuk elő a fenti módszerrel: 2,3,4,5-tetrahidro-7-metil-l-benzoxe30 pin-3,5-dion,

2.3.4.5- tetrahidro-8-metil-1 -benzoxe- pin-3,5-dion,

2.3.4.5- tetrahidro-8-klór-1 -benzoxe- pin-3,5-dion,

2.3.4.5- tetrahidro-7-fluor-l-benzoxe- op.: 124—127 C°;

op.: 97—98 C°;

op.: 152—154 C°;

pin-3,5-dion,

2,3,4,5-tetrahidro-7-metoxi-l-benzoxeop.: 138—140 C”;

pin-3,5-dion,

2.3.4.5- tetrahidro-8-metoxi-1 -benzoxe- pin-3,5-dion,

2.3.4.5- tetrahidro-7,8-diklór-1 -benzo- xepin-3,5-dion,

2.3.4.5- tetrahidro-7-klór-8-metil-1 -

-benzoxepin-3,5-dion,

2.3.4.5- tetrahidro-7,8-dimetil-l-benzo- xepin-3,5-dion,

2.3.4.5- tetrahidro-8-tercier-butil-1 -

-benzoxepin-3,5-dion, op.: 101—102 C°;

op.: 125—127 C°;

op.: 168—170 C°;

op.: 172—174 C”;

op.: 117—118 C°; olaj;

2.3.4.5- tetrahidro-7-etil-1 -benzoxepin-3,5-dion,

2.3.4.5- tetrahidro-1 -benzoxepin-3,5-dion, _K 2,3,4,5-tetrahidro-7-nitro-1 -benzoxepin-3,5-dion,

IR (CH₂C1₂): 1676, 1738 cm op.: 74—75 C°;

op.: 83—86 C°;

op.: 138—139 C°.

12, példa mg hatóanyagot tartalmazó, alábbi összetételű kapszulákat készítünk: 65

Claims

Szabadalmi igénypontok

1. Eljárás (I) általános képletü 3-amino-l-benzoxepin-5(2H)-on-származékok (mely képletben

Rj és R₂ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom; 1 —5 szénatomos alkilcsoport, mely adott esetben a végállásban helyettesítetlen fenilcsoporttal helyettesítve lehet; vagy a végállásban metoxicsoporttal helyettesített 2—5 szénatomos alkilcsoport; vagy Rí és R₂ közül az egyik hidrogénatomot vagy 1—5 szénatomos alkilcsoportot és a másik a végállásban egy —NR₅R₆ általános képletü csoporttal helyettesített 2—5 szénatomos alkilcsoportot jelent — ahol R₅ és R₆ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1—5 szénatomos alkilcsoport; vagy Rt és R₂ a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, piperidino-, morfolino-, pirrolidino- vagy N-benzil-piperazino-csoportot képeznek;

R₃ és R₄ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, vagy 1—4 szénatomos alkil-vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoport, vagy R₃ és R4 közül az egyik nitrocsoportot és a másik hidrogénatomot jelent) és az Rí vagy R₂ helyén —NR₅R₆ csoporttal helyettesített alkilcsoportot vagy az —NR,R₂ csoport helyén N-benzil-piperazino-csoportot tartalmazó (I) általános képletü vegyületek savaddíciós sóinak előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletü vegyületet (mely képletber R₃ és R₄ jelentése a fent megadott) vagy egy (IV) általános képletü vegyületet (mely képletben R₃ és R₄ jelentése a fent megadott és X jelentése klór- vagy brómatom) valamely (III) általános képletü aminnal (mely képletben R_t és R₂jelentése a fent megadott) reagáltatunk iners oldószerben, a szabad bázist izoláljuk és kívánt esetben egy Rí vagy R₂helyén —NR₅R_e csoporttal helyettesített alkilcsoportot tartalmazó (I) általános képletü vegyületet savaddíciós sóvá alakítjuk vagy savaddíciós sójából felszabadítjuk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja a 3 helyzetben amino-, metilamino-, izopropilamino-, n-butilamino-, tercier-butilamino-, benzilamino-, feniletilamino-, dietilamino-, pirrolidino-, piperidino-, morfolino-, N-benzil-piperazino-, β-dimetilamino-etilamino-, p,p-dimetil-y-dimetil-amino-propilamino- vagy β-metoxi-etilaminocsoportot és R₃ és R₄ helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletü vegyületek előállítására azzal jellemezve, hogy R₃ és R₄ helyén hidrogénatomot tartalmazó (II) vagy (IV) általános képletü vegyületeket ammóniával, metilaminnal, izopropilaminnal, n-butilaminnal, tercier butilaminnal,

-5181580 benzilaminnal, feniletilaminnal, dietilaminnal, pirrolidinnel, piperidinnel, morfolinnal, N-benzil-piperazinnal, β-dimetilamino-etilaminnal, β, P-dimetil-y-dimetilamino-propilaminnal vagy β-metoxi-etilaminnal reagáltatunk.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja R_;helyén hidrogénatomot, R₂ helyén metilcsoportot, R₃ helyén klóratomot, brómatomot, metil-, etil- vagy metoxicsoportot és R₄ helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletü vegyületek előállítására azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan (II), (IV) és (III) általános képletü vegyületeket alkalmazunk, amelyekben R„ R₂, R₃ és R₄jelentése a jelen igénypont tárgyi körében megadott.
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja Rj helyén hidrogénatomot, R₂ helyén metilcsoportot, R₃helyén hidrogénatomot és R₄ helyén klóratomot, metil-, tercier-butil- vagy metoxicsoportot tartalmazó (I) általános képletü vegyületek előállítására azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan (II), (IV) és (III) általános képletü vegyületeket alkalmazunk, amelyekben R_n R₂, R₃ és R₄jelentése a jelen igénypont tárgyi körében megadott.
5. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja R) helyén hidrogénatomot, R₂ helyén metilcsoportot és R₃és R₄ helyén klóratomot vagy metilcsoportot — mimellett R₃ és R₄ azonos vagy különböző lehet — tartalmazó (I) általános képletü vegyületek előállítására azzal jellemezve. hogy kiindulási anyagként olyan (II), (IV) és (III) általános képletü vegyületeket alkalmazunk, amelyekben R_u R₂, R₃és R₄ jelentése a jelen igénypont tárgyi körében megadott.
6. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja 5 R, helyén hidrogénatomot, R₂ helyén γ-dimetilamino- propil-csoportot, R₃ helyén hidrogén- vagy klóratomot és R₄ helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletü vegyületek előállítására azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan (II), (IV) és (III) általános képletü vegyüle10 teket alkalmazunk, amelyekben Rt, R₂, R₃ és R₄ jelentése a jelen igénypont tárgyi körében megadott.
7. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja Rí és R₂ helyén metilcsoportot, R₃ helyén hidrogénatomot és R₄ helyén hidrogén- vagy klóratomot tartalmazó (I) álta-

15 lános képletü vegyületek előállítására azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan (II), (IV) és (III) általános képletü vegyületeket alkalmazunk, amelyekben R,, R₂, R₃ és R₄ jelentése a jelen igénypont tárgyi körében megadott.
8. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására azzal 20 jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletü vegyületet (mely képletben Rí, R₂, R₃ és R₄ jelentése az 1. igénypontban megadott) vagy savaddiciós sóját mint hatóanyagot szilárd vagy folyékony, iners gyógyászati hordozóanyagokkal összekeverünk 25 és gyógyászati készítménnyé alakítunk.