HU189599B - Process for producing amidobenzamide derivatives and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents
Process for producing amidobenzamide derivatives and pharmaceutical compositions containing them Download PDFInfo
- Publication number
- HU189599B HU189599B HU822215A HU221582A HU189599B HU 189599 B HU189599 B HU 189599B HU 822215 A HU822215 A HU 822215A HU 221582 A HU221582 A HU 221582A HU 189599 B HU189599 B HU 189599B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- pharmaceutically acceptable
- furan
- priority
- dimethylaminomethyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
(57) KIVONAT meti!-amino-metil-furan-2-il-metil-tio)-etil-amint az (V) általános képletű benzoesav - a képletben A és B jelentése a fent megadott - funkcionális szárír azékával reagáltatják szerves oldószerben, 0 °C és az alkalmazott oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten, és kívánt esetben a kapott vegyületet gyógyászatilag alkalmas sójává alakítják.
A t dálmány szerint előállítható gyógyszerkészítmények dózis-egységenként 10-1000 mg mennyiségű amidobenzamid hatóanyagot tartalmaznak.
CO—NH—CHjCHj —S—CH2
NH-A-B
HjN—CH2CH2S—CHj—4(^1—CHjN ch3 ch3 ch3
CH3 (III) (IV)
COOH (V)
NH-A-B .189 599,
A találmány tárgya eljárás új, hisztamin H2 receptorblokkoló hatású amidobenzamidok és sóik, valamint ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.
Azután, hogy a hisztamin-receptorokat H, receptorokra [Ash és Schild: Brit. J. Pharmac. Chemother. 27, 427 (1966)] és H2 receptorokra [Black és mtsai: Natúré 236, 385 (1972)] osztották fel, és felismerték, hogy a H2 receptorok szelektív blokkolása a gyomor-szekréció gátlását indukálja, számos terméket javasoltak a hisztamin H2 receptorok antagonistáiként (a továbbiakban: H2 blokkolók), így a burimamid, metiamid, cimetidin, ranitidin, tiotidin, etintidin, oxmetidin nemzetközi szabadnevekkel ellátott vegyűletek számos tudományos publikáció tárgyát képezték. E vegyűletek egyikét, a cimetidint az orvosok már alkalmazzák fekélybántalmak kezelésére.
Valamennyi fent említett termék azzal jellemezhető, hogy molekulájában az (I) általános képletű szerkezeti rész van jelen. A képletben Y oxigénvagy kénatomot, vagy pedig N—CN vagy CEl—NO2 csoportot képvisel, és a szóbanforgó szerkezeti rész lineáris vagy gyűrűbe zárt, mint az oxmetidin esetén. így hát valamennyi fent említett termék azzal jellemezhető, hogy a szénatomhoz két geminális nitrogénatom kapcsolódik.
A 2 471 376 lajstromszámú francia szabadalmi leírás a (II) általános képletű benzamidokat, illetve gyógyászatilag alkalmas sóikat ismerteti, illetve igényli. A képletben R dimetil-amino vagy 1-pirrolidinil-csoportot, R1 és R2 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-3 szénatomos alkilcsoportot; R3 hidrogénatomot, kívánt esetben ciano-, 1-3 szénatomos alkoxi, fenil vagy 5 vagy 6 tagú heterociklusos csoporttal szubsztituált 1-3 szénatomos alkilcsoportot, 3-6 szénatomos cikloalkil-csoportot, 2-5 szénatomos, kívánt esetben 1-3 szénatomos alkoxicsoporttal, fenil- vagy fenoxicsoporttal szubsztituált alkenilcsoportot, 6-10 szénatomos, kívánt esetben egy vagy két hidroxi-, halogén-, nitro-, szulfamoil-, 1-3 szénatomos alkil, 1-3 szénatomos alkoxi vagy 1-3 szénatomos alkanoil, 2-4 szénatomos alkoxi-karbonil, 2-4 szénatomos dialkil-amino vagy 1-3 szénatomos alkán-szulfonilcsoporttal szubsztituált arilcsoportot, vagy egy 5 vagy 6 tagú heterociklusos csoportot képvisel, ami adott esetben oxo-, halogén-, 1-3 szénatomos alkilvagy 1-3 szénatomos alkoxi-szubsztituenst hordozhat; X pedig oxigén- vagy kénatomot jelent.
Az említett szabadalmi leírásban ismertetett vegyületek közül az a származék, amelynek (II) általános képletében R dimetil-amino-csoportot, R1 és R2 hidrogénatomot, R3 4-szulfamoil-fenil-csoportot jelent, vagyis az N-[2-(5-dimetil-amino-metilfuran-2-il-metil-tio)-etil]-4-szulfamoil-benzamid, oxalát formában patkányon 2,54 mg/kg-os EDS0nel jellemezhető gyomorsavszekréció-gátló aktivitást tanúsít.
A fent említett francia szabadalmi leírás szerinti, az (I) képletű szerkezeti részt nem tartalmazó vegyületek általános képletébe nem tartoznak amidobenzamidok, vagyis olyan benzamidok, amelyek a benzol gyűrűn acil-amido vagy szulfonil-amido szubsztituenst hordoznak.
2J
Az is ismert, hogy hisztamin EI2 receptorok nemcsak a gyomor-nyálkahártyában találhatók, hanem a szinusz-csomóban, a kamrai szívizomban és a koszorú-erekben is, és hogy az ismert H2 blokkolók a szív- és gyomor-receptorokra egyaránt aktívak. Ezért a szív H2 receptorok gátlása okozhatja a bradycardiát és az asystoliát, amelyek a fekélyes megbetegedések cimetidinnel történő kezelésénél mellékhatásként jelentkezhetnek (Clinica Terapeutica 96, 81-91, különösen a 84. oldal (1981)].
Ezért olyan vegyületekre van szükség, amelyeknél a gyomor és szív H2 receptor-blokkoló aktivitás jól elkülönül, mégpedig úgy, hogy az alőbbi dominál, és amelyeknél enyhébbek a szívvel kapcsolatos mellékhatások.
Azt találtuk, hogy egyes új amidobenzamidok, amelyek az (I) képletű szerkezeti részt nem tartalmazzák, jó hatással antagonizálják a hisztamin H2 receptorokat, és hogy ez a hatás előnyösen a gyomor-receptorok irányában jelentkezik.
Meglepő módon azt is tapasztaltuk, hogy a H2 blokkoló hatás kielégítő szinten csak akkor jelentkezik, amikor az „amido” csoport a benzamid fenil-gyűrűn meta-helyzetben van.
Azt tapasztaltuk továbbá, hogy a szóbanforgó új amidobenzamidoknál nem jelentkeznek a H2 blokkoló hatású vegyületekre, különösen a cimetidinre jellemző mellékhatások, mint amilyen az antiandromiogén hatás.
A találmány tárgya tehát eljárás olyan új amidobenzamidok előállítására, amelyek (III) általános képletében A CO vagy SO2 csoportot, B pedig 1-6 szénatomos alkilcsoportot, fenil-, piridil-, piridil-1oxid-, pirazinil- vagy tienilcsoportot jelent. A találmány szerinti eljárás kiterjed e vegyűletek gyógyászatilag alkalmas sóinak előállítására is.
A gyógyászatilag alkalmas sók körébe tartoznak az ásványi vagy szerves savaknak a (III) általános képletű vegyület molekulájában jelen lévő egy vagy két bázikus csoporttal alkotott, nem toxikus sói. Ilyenek például a hidroklorid, hidrobromid, szulfát, szukcinát, tartarát, citrát, fumarát, maleát, 4,4metilén-bisz-(3-hidroxi-2-naftoát), a továbbiakban: „pamoát”, 2-naftalin-szulfonát, a továbbiakban: „napszilát”, metán-szulfonát, a továbbiakban: „mezilát”, p-toluol-szulfonát, a továbbiakban: „tozilát”, stb.
A találmány szerint a (III) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy a (IV) képletű 2-(5-dimetil-amino-metil-furan-2-il-metil-tio)-etilamint az (V) általános képletű benzoesav funkcionális származékával kezeljük - a képletben A és B jelentése a fent megadott - szerves oldószerben, 0 °C és az alkalmazott oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten. Az így kapott vegyület gyógyá-. szatilag alkalmas sójává alakítható.
Megfelelő funkcionális származékként az anhidríd, vegyes anhidrid, a klorid vagy egy aktív észter használható.
Az (V) képletű sav előnyösen alkalmazható funkcionális származéka a (VI) általános képlettel jellemezhető, amelyben A és B jelentése a fent megadott, R° pedig nitro-fenil, metoxi-fenil-, tritilvagy benzhidril-csoportot jelent.
. 189.599
A reakcióhőmérséklet 0 °C és az alkalmazott oldószer forráspontja között változhat, de a reakciót általában szobahőmérsékleten vagy 30-50 °C közötti hőmérsékleten játszatjuk le. Alacsony hőmérséklet alkalmazása akkor lehet előnyös, ha a reakció exoterm, mint például abban az esetben, ha az (V) képletű benzoesav funkcionális származékaként kloridot használunk.
A reakcióhoz oldószerként előnyösen alkoholt, (mint például metanol vagy etanol), vagy halogénezett oldószert, (mint például metilén-klorid, diklóretán, kloroform, stb.) alkalmazhatunk, de egyéb szerves, az alkalmazott reagensekkel kompatibilis oldószerek is használhatók, mint például dioxán, tetrahidrofurán vagy szénhidrogén (pl. hexán).
Ha a reakcióban sósav vagy egyéb sav keletkezik, a reagáltatás proton-akceptor jelenlétében (pl. alkáli-karbonát vagy tercier amin) végezhető, de a proton-akceptor nem nélkülözhetetlen a végtermék előállításához.
A reakció kedvezően gyors; szobahőmérsékleten vagy 30-50 °C-on 2-4 óra alatt általában lejátszódik, és a kapott, (III) általános képletű amidobenzamid szabad bázis vagy sója formájában hagyományos módszerekkel izolálható.
A szabad bázis úgy alakítható gyógyászatilag alkalmas sójává, hogy szerves oldószerben a megfelelő sav oldatával kezeljük. Ha a (III) képletű amidobenzamidot só formájában izoláljuk, a megfelelő szabad bázis alkáli-hidroxiddal vagy karbonáttal lehasítható.
A találmány szerint előállítható (III) általános képletű vegyületek, csakúgy, mint gyógyászatilag alkalmas sóik a hisztamin H 2 receptorokra szelektív antagonista hatást gyakorolnak azáltal, hogy a gyomor-szekréciót a gyomor H2 receptor szinten szelektíven gátolják, miközben a szív H2 receptorokra gyakorolt aktivitásuk csekély. Ezért jól alkalmazhatók fekélybántalmak kezelésére.
A találmány szerinti termékeknek a H2 típusú receptorok iránti szelektív aktivitását igazolja, hogy izolált tengeri malac ileum hisztaminnal kiváltott összehúzódásának vizsgálatánál Hj típusú aktivitást nem mutatnak.
A jelen találmány szerinti amidobenzamidoknak a gyomor hisztamin H2 receptorok irányában tanúsított antagonisztikus aktivitását a Ghosh és Schild módszer szerint (Brit. J. Pharmacol. 1958, 13, 54) olyan kísérlettel igazoltuk, amelyben patkányon hisztaminnal hiperszekréciót váltottunk ki, és vizsgáltuk a vegyületek szekréció-gátló hatását. Eszerint a kísérlet szerint a gyomorsav-hiperszekréciót hisztaminnal, a maximális dózis alatti, mcmol/kg/órás dózis intravénás infúziójával váltjuk ki, és a gyomor-szekréciót úgy mérjük, hogy az állat gyomrán állandó sebességgel fiziológiás oldatot áramoltatunk át.
Az I. táblázatban a jelen találmány szerinti, kódszámúkkal jelölt vegyületeknek, és 3 referens vegyületnek azt a dózisát (mcmol/kg, egyszeri, intravénás alkalmazás) tüntetjük fel, amely a hisztaminnal kiváltott gyomor-hiperszekréciót 50%-kai gátolja (ID?0). Ilyen ID50 jelképezi a gyomor H2 gátló aktivitási indexet.
A/. I. táblázatban szereplő referens vegyületek:
2-ciano-l-metil-3-[2-[(5-metil-imidazol-4-il)-meliltio]-etil]-guanidin (a továbbiakban nemzetközi szabadnevén: „cimetidin”), N-[2-[[5-[(dimetil-amino)metil]-furfuril]-tio]-etil]-N’-metil-2-nitro-l ,1-eténdiamin (a továbbiakban nemzetközi szabadnevén: „ranitidin”,
N-[2-(5-dimetil-amino-metil-furan-2-il-metil-tio)etil]-4-szulfamoil-benzamid, amit a fent említett, 2 47 ‘ 376 sz. francia szabadalom ismertet (a továbbiakban: „A” vegyület.
I. táblázat
| Vegyület | id50 (mcmol/kg) | Relatív hatás (cimetidin = 1) |
| Cimetidin | 0,95 | 1,00 |
| Ranitidin | 0,25 | 3,80 |
| A vegyület | 2,26 | 0,42 |
| CM 57822 | 0,98 | 0,97 |
| CM 57888 | 0,63 | 1.50 |
| SR 57912 | 0,33 | 2,88 |
| SR 57922 | 1,15 | 0,82 |
| SR 57927 A | 1,15 | 0,82 |
| SR 57933 | 1,82 | 0,52 |
| SR 57975 | 0,93 | 1,02 |
| SR 57981 A | 0,49 | 1,94 |
Amint a táblázat mutatja, a találmány szerinti vegyületeket képviselő valamennyi származék aktívabb, mint az A vegyület, és többségük aktivitása a cimetidinéhez hasonló, vagy felül is múlja azt.
Két termék, nevezetesen az SR 57981 és az SR 5791 2 igen hatékony, és az utóbbi aktivitása megközelíti a ranitidinét.
A jelen találmány szerinti vegyületeknek a szív hisztamin H2 receptorok iránti antagonisztikus aktivitását a tengeri malac jobb pitvarán hisztaminnal kiváltott frekvencia növekedésének gátlását vizsgálva állapítottuk meg [Reinhardt, D. és mtsai: Agents and Actions 4; 217-221 (1974)].
A II. táblázatban a találmány szerinti vegyületeket képviselő 4, kód-számmal jelölt származék, a CM 57822, CM 57888, SR 57912 és az SR 57922, valamint a cimetidin, ranitidin és az A vegyület azon koncentrációját tüntettük fel, amely tengeri malac izolált jobb pitvarán a hisztaminnal kiváltott frekvencia növekedését 50%-kal gátolja (IC50). Ilyen IC50 jelképezi a szív H2 blokkoló hatást.
II. táblázat
| Vegyület | id50 (mcmol/kg) | Relatív hatás (cimetidin = 1) |
| Cimetidin | 4 10’7 | 1 |
| Ranitidin | 8· 10”8 | 5 |
| A vegyület | 3,1 · 10’7 | 1,3 |
| CM 57822 | 2· 106 | 0,2 |
| CM 57888 | 5,9 · 10 7 | 0,67 |
| SR 57912 | 5· 106 | 0,08 |
| SR 57922 | 6· 10“6 | 0,06 · |
189/599
A táblázat azt mutatja, hogy a találmány szerinti vegyületek valamennyi képviselője szív H2 blokkolóként kevésbé aktív, mint a cimetidin, ugyanakkor az A vegyület aktívabb.
Ezért a jelen találmány szerinti vegyületeknél - a technika állásából ismert termékekhez viszonyítva -jól elkülönül a szív és gyomor H2 blokkoló aktivitás, az utóbbi javára.
A találmány szerinti vegyületek egy képviselőjének, nevezetesen a CM 57888 jelű vegyületnek antiandromiogén hatását a cimetidinhez és a ranitidinhez viszonyítva határoztuk meg ivaréretlen, CD (SD) BR (Charles River-France) törzsből való Sprague Dawley patkányokon (9-es csoportok). Az állatokat 22-23 napos korukban kasztráltuk, és nemi szervüket, valamint a levator ani izmot tesztoszteron naponkénti injektálásával stimuláltuk.
A tesztoszteront szub-kután beadással, szteroidokat oldó anyagban szuszpendálva, 0,2 mg/állat/ nap és 0,4 mg/állat/nap dózisban adtuk be. A tesztoszteron valamennyi beadott dózisával párhuzamosan cimetidint, ranitidint és CM 57888 jelű vegyületet injektáltunk intraperitoneálisan, a ranitidion esetén sóoldatban, a másik két anyag esetén szteroidokat oldó anyagban szuszpendálva; az alkalmazott dózis a cimetidinnél 400 mg/kg/nap, a ranitidin esetén 100 mg/kg/nap, a CM 57888 esetén 200 mg/kg/nap volt. Kontrollként olyan állatcsoportot használtunk, amelyet csak oldószerrel kezeltünk. A kezelés 8 napig tartott. Az állatokat az utolsó injektálás után 24 órával megöltük, a hasi prosztatát, az ondóhólyagot és a levator ani izmot azonnal kihúztuk és lemértük.
Azt találtuk, hogy a három anyag anti-androgén és anti-anabolizáló aktivitást tanúsít. Az alkalmazott dózisoknál azonban a CM 57888 aktivitása sokkal kisebb volt, mint a referens vegyületeké, mivel - azokkal ellentétben, a találmány szerinti vegyület semmiféle hatást nem fejtett ki, amikor tesztoszteront adtunk be 0,4 mg/állat/nap dózisnál. Ez a kísérlet mutatja, hogy a jelen találmány szerinti vegyületeknél kisebb a lehetőség arra, hogy az ismert H2 blokkolók anti-andromiogén aktivitásával kapcsolatos mellékhatásokat kifejtsék.
Ami aktivitásuk mértékét illeti, a jelen találmány szerinti vegyületek alig toxikusak, és terápiái indexük is kedvező.
A találmány szerint előállított gyógyszerkészítmények hatóanyagként (III) általános képletű amidobenzamidokat, valamint gyógyászatilag alkalmas sóikat tartalmazzák.
A H2 blokkoló hatású, a jelen találmány szerint előállított, orális, nyelv alatti, szub-kután, intramuszkuláris, intravénás, végbélen át vagy bőrön keresztül beadható gyógyszerkészítményeknél a hatóanyagokat kikészítési egység-formákban, szokásos gyógyászati segédanyagokkal adhatjuk be állatnak vagy embernek gyomor-hiperszekréció és gyomorfekély kezelésére.
A kívánt H2 blokkoló hatás elérésére a hatóanyag napi dózisa 1 és 100 mg/testsúlykg között váltakozhat, és előnyösen 10-50 mg/kg.
Valamennyi .dózis-egység 10—1000 mg (előnyösen 100-500 mg) hatóanyagot tartalmazhat, gyógyászati segédanyaggal elkeverve. Ilyen dózisegység naponta 1-4-szer adható be.
Az alkalmas kikészítési egység-formák között szerepelnek tabletták, kapszulák, porok, granulák és orálisan alkalmazható oldatok vagy szuszpenziók és nyelv alatti alkalmazásra szolgáló fonnák, kúpok, valamint parenterális beadásra szolgáló formák. .
Ha szilárd készítményt állítunk elő tabletta formájában, a hatóanyagot gyógyászati kötőanyaggal, mint pl. zselatin, keményítő, laktóz, magnézium-sztearát, talkum, gumiarábikum, stb. keverjük össze. A tabletták szaccharózzal vagy egyéb alkalmas anyagokkal vonhatók be, vagy olyan kezelésnek tehetők ki, hogy aktivitásukat meghosszabbítsuk vagy késleltessük, és hogy folyamatosan bocsássanak ki egy előre meghatározott mennyiségű hatóanyagot.
Kapszulát úgy állítunk elő, hogy a hatóanyagot hígítószerrel keverjük össze, és az így kapott elegyet lágy vagy kemény kapszulákba töltjük.
A szirup vagy elixir a hatóanyagot lehetőleg akalorikus édesítőszerrel, fertőtlenítő szerként metilparabénnel és propil-parabénnel, valamint ízesítőszerrel és megfelelő színezőanyaggal együtt tartalmazza.
Víz-diszpergálható porok vagy granulátumok a hatóanyagot diszpergáló- vagy nedvesítőszerekkel, szuszpendáló anyagokkal (mint pl. polivinil-pirrolidon, stb.) és édesítő vagy ízesítő anyagokkal öszszekeverve tartalmazzák.
Rektális alkalmazás céljára rektális hőmérsékleten olvadó kötőanyagokkal (pl. kakaóvajjal vagy polietilén-glikolokkal) kúpokat készítünk.
Parenterális alkalmazás céljára vizes szuszpenziókat, izotóniás sóoldatokat vagy steril injektálható oldatokat használunk, amelyek farmakológiailag kompatibilis diszpergáló- és/vagy nedvesítőszereket, pl. propilén-glikolt vagy butilén-glikolt tartalmaznak.
A hatóanyagot mikrokapszulák alakjában is kikészíthetjük, esetleg egy vagy több hordozó- vagy adalékanyaggal.
Találmányunkat az alábbi példákkal szemléltetjük, anélkül, hogy oltalmi igényünket a példákra korlátoznánk;
1. Példa
4,3 g (0,02 mól) 2-(5-dimetil-amino-metil-furan2-il-metil-tio)-etil-amin és 6 g (0,02 mól) 4-nitrofenil-3-acetamido-benzoát keverékét 150 ml metanolban 40 °C-on 2,5 órán át keverjük. Az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, és a mara-. dékot 100 ml N sósav-oldatban feloldjuk. A savas oldatot kétszer 40 ml etil-acetáttal mossuk, és a pH-t nátrium-hidroxiddal 7,8-re állítjuk be. A terméket etil-acetáttal alaposan extraháljuk, a szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A maradékot 20 ml izopropanolban feloldjuk, és a kapott oldatot 1,7 g vízmentes oxálsav 20 ml izopropanollal készült oldatához öntjük. A csapadékot szűrjük és etanolból kristályosítjuk. Ily módon
189 599 g 3-acetamido-N-[2-(5-dimetil-amino-metil-furan-2-il-metil-tio)-etil]-benzamid-oxalátot kapunk. Kód-száma: CM 57820. Op.: 123-126 ’C.
Ha ugyanilyen módszerrel 0,02 mól 2-(5-dimetilamino-metil-furan-2-il-metil-tio)-etilamint 0,02 mól 4-nitro-fenil-3-propionamido-benzoáttal, 0,02 mól 4-nitro-fenil-3-butiramido-benzoáttal, illetve 0,02 mól 4-nitro-fenil-3-trimetil-acetamido-benzoáttal reagáltatunk, 3-propionamido-N-[2-(5-dimétil-amino-metil-furan-2-il-metil-tio)-etil]-benzamid-oxalátot (op.: 133-135 ’C);
3-butiramido-N-[2-(5-dimetil-amino-metil-furan-2-il-metil-tio)-etil]-benzamid-oxalátot (op.: 125-127 ’C); illetve 3-trimetil-acetamido-N-[2-(5dimetil-amino-metil-furan-2-il-metil-tio)-etil]benzamid-oxalátot (op.: 153-155 ’C) kapunk.
2. Példa
0,02 mól 2-(5-dimetil-amino-metil-furan-2-ilmetil-tio)-etil-amint és 0,02 mól 4-nitro-fenil-3metán-szulfonamido-benzoátot 150 ml metanolban oldunk, és az oldatot 45 ’C-on 2 órán át keverjük. Az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, és a maradékot 100 ml N sósavoldattal felvesszük. A savas oldatot etil-acetáttal mossuk, és a pH-t nátrium-hidroxiddal 7,5-re állítjuk be. A terméket etil-acetáttal alaposan extraháljuk, a szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, és a maradékot 20 ml meleg izopropanolban feloldjuk. 3-Metán-szulfonamido-N-[2-(5-dimetilamino-metil-furan-2-il-metil-tio)-etil]-benzamidot kapunk. Kód-száma: CM 57822. Izopropanolból történő kristályosítás után a termék 109-111 ’C-on olvad.
Ha ugyanilyen módszerrel 0,02 mól 2-(5-dimetilamino-metil-furan-2-il-metil-tio)-etil-amint 0,02 mól 4-nitro-fenil-3-etán-szulfonamido-benzoáttal, illetve 0,02 mól 4-nitro-fenil-3-bután-szulfonamido-benzoáttal reagáltatunk,
3-etán-szulfonamido-N-[2-(5-dimetil-amino-metilfuran-2-il-metil-tio)-etil]-benzamidot, illetve
3-bután-szulfonamido-N-[2-(5-dimetil-aminometil-furan-2-il-metil-tio)-étil]-benzamidot kapunk, amit az 1. példában leírtak szerint oxalátként izolálunk. SR 57981 A, op.: 103-110 ’C.
3. Példa
0,05 mól 3-benzol-szulfonamido-benzoesavat és 0,05 mól 4-nitro-fenolt 250 ml vízmentes metilénkloridban oldunk, és az oldathoz 0,05 mól diciklohexil-karbodiimidet adunk. Az elegyet 4 órán át refluxáljuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 300 ml metanolban felvesszük, és a kapott oldathoz 0,05 mól 2-(5-dimetil-aminometil-furan-2-il-metil-tio)-etil-amint adunk. A reakcióelegyet 2 órán át refluxáljuk, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot 150 ml N sósavban és 100 ml etil-acetátban feloldjuk, majd kiszűrjük. A szerves réteget elválasztjuk, a vizes réteg pH-ját 7,8-ra beállítjuk, és etil-acetáttal alaposan extraháljuk. A szerves fázisokat összegyűjtjük, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 40 ml izopropanolban felvesszük. 9,1 g 3-benzolszulfonamido-N-[2-(5-dimetil-amino-metil-furan2-il-metil-tio)-etil]-benzamidot kapunk, kódszáma: CM 57888. Izopropanolból történő kristályosítás után a termék 119-121 ’C-on olvad.
Ugyanezzel a módszerrel
G,05 mól 3-(3-piridin-szulfonamido)-benzoesavat, illetve 3-(2-tiofen-szulfonamido)-benzoesavat 0,05 mól 4-nitro-fenollal, 250 ml vízmentes metilénkloridban, 0,05 mól diciklohexil-karbodiimid jelenlétében reagáltatva és a kapott aktív észtert 0,5 mól 2-(5-dimetil-amino-metil-furan-2-il-metil-tio)-etilaminnal kezelve 3-(3-piridin-szulfonamido)-N-[2(5-dimetil-amino-metil-furan-2-il-metil-tio)-etil]benzamidot (SR 57933) kapunk, dietil-éterből üvegszerű, szilárd anyag formájában izolálva, op.: 80-83 ’C (bomlik); illetve 3-(2-tiofen-szulfonamidc)-N-[2-(5-dimetil-amino-metil-furan-2-il-metiltio‘-etil]-benzamidot állítunk elő, SR 57975, etilacetátból kristályosítva. Op.: 113-115 ’C.
4. Példa
Az 1-3. példában leírtak szerint 0,02 mól 2-(5-dimetil-amino-metil-furan-2-il-metil-tio)-etil-amint 0,02 mól 3-benzamido-benzoesavból és 0,02 mól
4-nitro-fenolból diciklohexil-karbodiimid jelenlétében keletkező aktív észterrel reagáltatunk. 3-Benzí.mido-N-[2-(5-dimetil-amino-metil-furan-2-ilTnetil-tio)-etil]-benzamidot (SR 57916) kapunk. Etil-acetátból történő kristályosítás után 112-115 °C-on olvad.
Hasonlóképpen, 2-(5-dimetil-amíno-metil-furar-2-il-metil-tio)-etil-amint 3-(2-tienil-karboxamido.i-benzoesawal, 3-(3-piridin-karboxamido)benzoesawal, 3-(4-piridin-karboxamido)-benzoesavval, 3-(2-piridin-karboxamido)-benzoesavval,
3-(2-pirazin-karboxamido)-benzoesavval, illetve e származékok aktív észterével reagáltatva az alábbi vegyületeket kapjuk:
(2-tienil-karboxamido)-N-[2-(5-dimetil-aminometil-furan-2-il-metil-tio)-etil]-benzamid,
SB 57922, op.: 116-118 ’C;
3-i3-piridin-karboxamido)-N-[2-(5-dimetil-aminome til-furan-il-metil-tio)-etil]-benzamid dioxalát,
SB 57927 A, 95%-os etanolból kristályosítva, op.: 137-140 ’C;
3-(4-piridin-karboxamido)-N-[2-(5-dimetil-aminoπκ til-furan-2-il-metil-tio)-etil]-benzamid dioxalát, SB 57944 A, 95%-os etanolból kristályosítva, op.: 175-178 ’C;
3-(2-piridin-karboxamido-N-[2-(5-dimetil-aminom( til-furan-2-il-metil-tio)-etil]-benzamid oxalát, SB. 57953 A, etanolból kristályosítva, op.: 143-145 ’C; és
3-i.2-pirazin-karboxamido)-N-[2-(5-dimetil-aminometil-furan-2-il-metil-tio)-etil]-benzamid,
SF. 57939, op.: 80-82 ’C.
185 599,
5. Példa
9,5 g (0,037 mól) 3-[(3-piridin-l-oxid)-karboxamido]-benzoesav és 5 g (0,037 mól) 4-nitro-fenil 400 ml vízmentes metilén-kloriddal készült szuszpenziójához 7,7 g (0,037 mól) diciklohexil-karbodiimidet adunk. Az elegyet 4 órán át refluxáljuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 3Ó0 ml metanollal felvesszük, és a kapott oldathoz
7,9 g (0,037 mól) 2-(5-dimetil-amino-metil-furan2-il-metil-tio)-etil-amint adunk. A reakcióelegyet
2,5 órán át 40 °C-on tartjuk, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot 70 ml vízzel gondosan felvesszük, és a pH-t sósavval erősen savasra állítjuk be, majd az oldatot etil-acetát: 15 etanol 9:1 arányú elegyével mossuk. A szerves fázisokat összegyűjtjük, vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk, és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot 10 ml acetonnal felveszszük. Ily módon 0,3 g 3-[(3-piridin-l-oxid)-karbo- 20 xamido]-N-[2-(5-dimetil-amino-metil-furan-2-ilmetil-tío)-etil]-benzamidot (kód-száma: SR 57912) kapunk. Op.: 160-162 °C.
Ugyanilyen módszerrel 0,037 mól 2-(5-dimetilamino-metil-furan-2-il-metil-tio)-etil-amint 25
0,037 mól 3-[(4-piridin-l-oxid)-karboxamido]benzoesavból és 0,037 mól 4-nitro-fenolból diciklohexil-karbodiimid jelenlétében előállított aktív észterrel reagáltatva 3-[(4-piridin-l-oxid)-karboxamido]-N-[2-(5-dimetil-amino-metil-furan-2-il-metil- 30 tio)-etil]-benzamid (SR 57937) állítható elő, amely izopropanolból történő átkristályosítás után 145-147 °C-on olvad.
6. Példa g 3-benzol-szulfonamido-N-[2-(5-dimetilamino-metil-furan-2-il-metil-tio)-etil]-benzamid 15 ml etanollal készült oldatához 0,3 g oxálsav 10 40 ml etanollal készült szuszpenzióját adjuk. A kicsapódó sót szűrjük, szárítjuk, és 10 ml 95%-os etanolból kristályosítjuk. Ily módon 1 g 3-benzol-szulfonamido-N-[2-(5-dimetil-amino-metil-furan-2-ilmetil-tio)-etil]-benzamid-oxalátot kapunk üvegsze- 45 rű szilárdjinyag formájában.
7. Példa g 3-bután-szulfonamido-N-[2-(5-dimetilamino-metil-furan-2-il-metil-tio)-etil]-benzamidoxalát 10 ml vízzel készült oldatához nátriumhidroxidot adunk, amíg a kémhatás erősen bázikus lesz. Az elegyet etil-acetát:etanol 9:1 arányú ele-55 gyével extraháljuk, a szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és szárazra pároljuk. Ily módon 1,5 g 3-bután-szulfonamido-N-[2-(5-dimetil-amino-metil-furan-2-il-metil-tio)-etiI]-benzamidot kapunk sárgás olaj formájában. 60
IR: 3500, 3000, 1660 és 1148 cm1.
Ή-NMR (oldószer: DMSO-d6 /öTMS(ppm): 0,83 (3H, m->t), 1,1-.1,8 (4H, m), 2,11 (6H, s), 2,63 (2H, m->t), 2,9-3,6 (4H, m), 3,34 (2H, s), 3,75 (2H, s),
6,15 (2H, m), 6,2-6,8 (4H, m), 8,5 (1H, tb, D2O hozzáadására eltűnik).
8. Példa
Az 1-7. .példában leírt termékek valamelyikét tartalmazó, az alábbi összetételű tabletta:
hatóanyag 100 mg laktóz 70 mg burgonya-keményítő 40 mg polivinil-pirrolidon 8 mg magnézium-sztearát 2 mg
A hatóanyag, a laktóz és a burgonya-keményítő keverékét polivinil-pirrolidon 15%-os alkoholos oldatával megnedvesitjük, a képződött granulákat 1 mm-es szitán átszitáljuk, hozzávegyítjük a magnézium-sztearátot, és sajtolással tablettákat formálunk. Egy tabletta súlya: 220 mg.
9. példa
A 8. példa szerint előállított tablettákat ismert módon lényegében cukorból és talkumból álló bevonattal látjuk el, és a kész pirulákat méhviasszal fényesítjük. Egy pirula súlya: 300 mg.
10. Példa
Az 1-7. példákban ismertetett termékek valamelyikét tartalmazó, az alábbi összetételű kapszula: hatóanyag 200 mg kukorica-keményítő 90 mg talkum 10 mg
A hatóanyagot és a kötőanyagokat alaposan összekeverjük, és a kapott elegyet 1 -es méretű zselatin-kapszulákba töltjük. Egy kapszula tartalma: 300 mg.
11. Példa
Az 1-7. példákban ismertetett termékek valamelyikét tartalmazó, az alábbi összetételű kúp: hatóanyag 300 mg kúp-massza (Witespol W 45) 1450 mg
A finoman elporított hatóanyagot 37 °C -on a kúp-masszában szuszpendáljuk, és az elegyet előzőleg kissé lehűtött formákba öntjük. Egy kúp súlya: 1750 mg.
12. Példa
Az 1-7. példákban leírt termékek valamelyikét tartalmazó, az alábbi összetételű tabletta:
hatóanyag 150 mg mikrokristályos cellulóz 75 mg laktóz 100 mg magnézium-sztearát 7 mg talkum 18 mg
J89 599
A porokat 0,3 mm-es szitán átszitáljuk, majd a komponenseket addig keverjük, amíg homogén elegyet kapunk, amit sajtolunk és granulálunk. A kapott granulákból tablettákat sajtolunk. Egy tabletta súlya: 350 mg.
13. Példa
A 12. példában leírtak szerint eljárva, az 1-7. 10 példában leírt termékek valamelyikét tartalmazó tablettát készítünk, melynek összetétele:
| hatóanyag | 350 mg |
| mikrokristályos cellulóz | 100 mg |
| laktóz | 125 mg |
| magnézium-sztearát | 10 mg |
| talkum | 15 mg |
| Egy tabletta súlya: 600 mg. | |
| 14. Példa | |
| Az 1-7. példában leírt termékek | valamelyikét |
| tartalmazó, az alábbi összetételű tabletta: | |
| hatóanyag | 150 mg |
| mikrokristályos cellulóz | 75 mg |
| talkum | 15 mg |
| polivinil-pirrolidon | 30 mg |
| kicsapott kovasav | 25 mg |
| magnézium-sztearát | 5 mg |
A kenőanyag kivételével valamennyi hozzávalót keverőgépben 15 percen át alaposan összekeverjük, majd az elegyet víz fokozatos hozzáadásával megkötjük. A masszát 1,25 mm-es szitán átszitáljuk.
A szemcséket fluid ágyban addig szárítjuk, amíg a 35 megfelelő nedvesség-tartalom (kb. 2% víz) kialakul.
A homogén masszához adjuk a kenőanyagot, és tablettákat sajtolunk. Egy tabletta súlya: 300 mg.
Ugyanilyen módon készíthetünk 250 mg hatóanyagot tartalmazó tablettákat. 40
15. Példa
A 14. példában leírtak szerint eljárva az 1-7. példában leírt termékek valamelyikét tartalmazó tablettát készítettünk, melynek Összetétele:
hatóanyag 150 mg karboximetil-keményítő 10 mg mikrokristályos cellulóz 85 mg laktóz 135 mg hidrogénezett ricinusolaj 10 mg magnézium-sztearát 5 mg
A kapott tablettát az alábbi összetételű filmmel vonjuk be :
butil-ftalát 0,300 mg dietil-amino-etil-butil-polimetakrilát 1,850 mg polietilén-glikol 1500 0,080 mg kicsapott kovasav 0,020 mg talkum 0,900 mg titán-dioxid 1,850 mg
A filmbevonást oly módon végezzük, hogy a fenti komponenseket oldószerben feloldjuk, és az oldószert fluid ágyban elpárologtatjuk. Egy tabletta súlya: 400 mg.
Szabadalmi igénypontok
Claims (7)
1. Eljárás a (III) általános képletű új amidobenzamidok - a képletben A—CO vagy — SO2 csoportot képvisel, B pedig 1-6 szénatomos alkil-csoportot, fenil-, piridil-, píridil-l-oxid-, pírazinil- vagy tienil-csoportot jelent -, valamint gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy (IV) képletű 2-(5-dimetil-amino-metilfuran-2-il-metil-tio)-etil-amint az (V) általános képletű benzoesav - a képletben A és B jelentése a fent megadott - funkcionális származékával reagáltatunk szerves oldószerben, 0 °C és az alkalmazott oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten, és kívánt esetben a kapott vegyületet sója formájában izoláljuk vagy felszabadítjuk a bázist és kívánt esetben a kapott bázist gyógyászatilag alkalmas sójává alakújuk, (Elsőbbsége: 1982. 07. 07.)
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a (III) általános képletű cmidobenzamidot valamely sója formájában ízoláfuk, és a szabad bázist a sóról alkálifémhidro xiddal vagy karbonáttal történő semlegesítéssel letiasítjuk. (Elsőbbsége: 1982. 07. 07.)
3. Eljárás hisztamin H2 receptor blokkoló hatású gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy dózis-egységenként 10-1000 mg mennyiségű, az 1. igénypont szerint előállított amidobenzamidot gyógyászati hordozóanyaggal keverünk össze. (Elsőbbségé: 1982. 07. 07.)
4. A 3. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy dózis-egységenként 100-500 mg mennyiségű hatóanyagot alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1982. 07. 07.)
5. Eljárás (III) általános képletű amidobenzamidok - a képletben A jelentése —CO vagy —SO, csoport, B jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport valamint gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy (IV) képletű 2-(5-dimetil-amino-meti]-furan-2-il-metil-tio)etil-amint az (V) általános képletű benzoesav - a képletben A és B jelentése a fent megadott funkcionális származékával reagáltatunk szerves oldószerben, 0 °C és az alkalmazott oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten, és kívánt esetben a kapott vegyületet gyógyászatilag alkalmas sójává alakítjvk. (Elsőbbsége: 1981. 07. 08.)
6. El járás (1II) általános képletű amidobenzamidok - a képletben A jelentése —CO vagy —SO2 csopor', B jelentése fenilcsoport - valamint gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy (IV) képletű 2-(5-dimetilamino-'netíl-furan-2-il-metil-tio)-etil-amint az (V) általános képletű benzoesav - a képletben A és B jelentése a fent megadott - funkcionális származékával reagáltatunk szerves oldószerben, 0 °C és az alkalmazott oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten, és kívánt esetben a kapott vegyületet gyógyászatilag alkalmas sójává alakítjuk. (Elsőbbsége: 1981. 10. 23.)
7. Eljárás (III) általános képletű amidobenzamidok - a képletben A jelentése —CO csoport, B jelentése piridil-1-oxid - valamint gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik előállítására, azzal jel-
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8113420A FR2509305B1 (fr) | 1981-07-08 | 1981-07-08 | Benzamides, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les renfermant |
| FR8119967A FR2515181A1 (fr) | 1981-10-23 | 1981-10-23 | Amidobenzamides, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les renfermant |
| FR8123084A FR2518097A1 (fr) | 1981-12-10 | 1981-12-10 | Amidobenzamide, procede pour sa preparation et compositions pharmaceutiques la renfermant |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU189599B true HU189599B (en) | 1986-07-28 |
Family
ID=27251063
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU822215A HU189599B (en) | 1981-07-08 | 1982-07-07 | Process for producing amidobenzamide derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4439444A (hu) |
| EP (1) | EP0069664B1 (hu) |
| AR (1) | AR231288A1 (hu) |
| AU (1) | AU547405B2 (hu) |
| CA (1) | CA1190927A (hu) |
| DD (1) | DD202433A5 (hu) |
| DE (1) | DE3262870D1 (hu) |
| DK (1) | DK305982A (hu) |
| ES (1) | ES513792A0 (hu) |
| FI (1) | FI822408L (hu) |
| GR (1) | GR76007B (hu) |
| HU (1) | HU189599B (hu) |
| IL (1) | IL66227A (hu) |
| NO (1) | NO822122L (hu) |
| NZ (1) | NZ201197A (hu) |
| PT (1) | PT75209B (hu) |
| YU (1) | YU149482A (hu) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2531706A1 (fr) * | 1982-08-13 | 1984-02-17 | Sanofi Sa | Benzamides, leurs sels, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les renfermant |
| GB8422461D0 (en) * | 1984-09-05 | 1984-10-10 | Wyeth John & Brother Ltd | Pyridine derivatives |
| US4912101A (en) * | 1987-03-13 | 1990-03-27 | Fujirebio Kabushiki Kaisha | 4-aminomethyl-pyridyl-2-oxy derivatives having anti-ulcer activity |
| GB8921792D0 (en) * | 1989-09-27 | 1989-11-08 | May & Baker Ltd | New compositions of matter |
| KR950704243A (ko) * | 1992-11-20 | 1995-11-17 | 와끼야마 요시하루 | 아세트아미드 유도체(acetamide derivative) |
| WO2007002433A1 (en) * | 2005-06-22 | 2007-01-04 | Plexxikon, Inc. | Pyrrolo [2, 3-b] pyridine derivatives as protein kinase inhibitors |
| WO2008063888A2 (en) | 2006-11-22 | 2008-05-29 | Plexxikon, Inc. | Compounds modulating c-fms and/or c-kit activity and uses therefor |
| CN105237530A (zh) | 2009-04-03 | 2016-01-13 | 豪夫迈罗氏公司 | 丙烷-1-磺酸{3-[5-(4-氯-苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基}-酰胺组合物及其用途 |
| US8329724B2 (en) | 2009-08-03 | 2012-12-11 | Hoffmann-La Roche Inc. | Process for the manufacture of pharmaceutically active compounds |
| NZ599866A (en) | 2009-11-06 | 2014-09-26 | Plexxikon Inc | Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor |
| TR201816421T4 (tr) | 2011-02-07 | 2018-11-21 | Plexxikon Inc | Kinaz modülasyonu için bileşikler ve metotlar ve bunların endikasyonları. |
| US9150570B2 (en) | 2012-05-31 | 2015-10-06 | Plexxikon Inc. | Synthesis of heterocyclic compounds |
| WO2022034121A1 (en) | 2020-08-11 | 2022-02-17 | Université De Strasbourg | H2 blockers targeting liver macrophages for the prevention and treatment of liver disease and cancer |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2835695A1 (de) * | 1977-08-29 | 1979-03-15 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | Neue heterocyclische verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel, die diese enthalten |
| JPS5681578A (en) * | 1979-12-07 | 1981-07-03 | Shionogi & Co Ltd | Novel thioalkyl amide derivative |
-
1982
- 1982-06-23 AU AU85134/82A patent/AU547405B2/en not_active Ceased
- 1982-06-24 NO NO822122A patent/NO822122L/no unknown
- 1982-07-02 GR GR68627A patent/GR76007B/el unknown
- 1982-07-05 EP EP82401252A patent/EP0069664B1/fr not_active Expired
- 1982-07-05 IL IL66227A patent/IL66227A/xx unknown
- 1982-07-05 DE DE8282401252T patent/DE3262870D1/de not_active Expired
- 1982-07-06 AR AR289895A patent/AR231288A1/es active
- 1982-07-07 CA CA000406813A patent/CA1190927A/en not_active Expired
- 1982-07-07 NZ NZ201197A patent/NZ201197A/en unknown
- 1982-07-07 US US06/396,100 patent/US4439444A/en not_active Expired - Fee Related
- 1982-07-07 PT PT75209A patent/PT75209B/pt unknown
- 1982-07-07 ES ES513792A patent/ES513792A0/es active Granted
- 1982-07-07 DD DD82241472A patent/DD202433A5/de unknown
- 1982-07-07 HU HU822215A patent/HU189599B/hu unknown
- 1982-07-07 DK DK305982A patent/DK305982A/da not_active Application Discontinuation
- 1982-07-07 FI FI822408A patent/FI822408L/fi not_active Application Discontinuation
- 1982-07-08 YU YU01494/82A patent/YU149482A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0069664B1 (fr) | 1985-04-03 |
| IL66227A (en) | 1985-07-31 |
| YU149482A (en) | 1984-12-31 |
| AU547405B2 (en) | 1985-10-17 |
| ES8308326A1 (es) | 1983-08-16 |
| DK305982A (da) | 1983-01-09 |
| FI822408A0 (fi) | 1982-07-07 |
| FI822408L (fi) | 1983-01-09 |
| NZ201197A (en) | 1985-01-31 |
| DD202433A5 (de) | 1983-09-14 |
| CA1190927A (en) | 1985-07-23 |
| US4439444A (en) | 1984-03-27 |
| PT75209B (fr) | 1984-06-27 |
| DE3262870D1 (en) | 1985-05-09 |
| GR76007B (hu) | 1984-08-03 |
| EP0069664A1 (fr) | 1983-01-12 |
| NO822122L (no) | 1983-01-10 |
| PT75209A (fr) | 1982-08-01 |
| AR231288A1 (es) | 1984-10-31 |
| ES513792A0 (es) | 1983-08-16 |
| AU8513482A (en) | 1983-01-13 |
| IL66227A0 (en) | 1982-11-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0005129B1 (en) | Substituted pyridylsulfinylbenzimidazoles having gastric acid secretion properties, pharmaceutical preparations containing same, and intermediates for their preparation | |
| JP2010159274A (ja) | ムスカリン受容体アゴニスト | |
| HU189599B (en) | Process for producing amidobenzamide derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| JP2502343B2 (ja) | 薬学的に活性な置換ベンズアミド | |
| PT754682E (pt) | Derivado de aminostilbazol e medicamento | |
| EP0596891B1 (de) | Aminoalkylsubstituierte 2-amino-5-mercaptothiadiazole, ihre herstellung und verwendung | |
| US4576955A (en) | Pyridylalkylenethiopyridyls | |
| EP0101380A2 (fr) | Nicotinamide 1-oxyde N-substitué, ses sels, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques en contenant | |
| CZ263692A3 (en) | Thiadiazinones, process of their preparation and pharmaceutical compositions based thereon | |
| FI61484C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av z-3-(4-bromfenyl)-n-metyl-3-(3-pyridyl)-allylamin med antidepressiv och aongestdaempande verkan | |
| DE69022442T2 (de) | Aminoalkoxyphenyl-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Zusammensetzungen. | |
| US4526995A (en) | 3-Amino-n-[2-(5-dimethylaminomethylfuran-2-ylmethylthio)ethyl]benzamide intermediate | |
| FI70894B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbar n-/2-(dimetylaminometylfuran-2-ylmetyltio)etyl/-3-pyridinkarboxamid-oxid och dess salter | |
| CS229935B2 (en) | Production method of 3-amido-n-(2(5dimethylaminomethylfura-2-ylemthylthyltio)benzamide | |
| EP0103503A2 (fr) | Amides N-substitués, leurs sels, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques en contenant | |
| US4571398A (en) | Cytosine derivatives having histamine H2 -antagonist activity | |
| JPS6217588B2 (hu) | ||
| US4501747A (en) | Certain amide derivatives of 2-guanidino-thiazoles and compositions containing same | |
| DE60009301T2 (de) | Benzimidazolverbindungen | |
| DE3107599A1 (de) | N-cyan-n'-methyl-n"-(2-((5-methylthio-imidazol-4-yl)-methylthio)-aethyl)-guanidin, verfahren zu seiner herstellung und diese verbindung enthaltende arzneimittel | |
| FR2518097A1 (fr) | Amidobenzamide, procede pour sa preparation et compositions pharmaceutiques la renfermant | |
| FR2544717A1 (fr) | Nicotinamide l-oxyde n-substitue, ses sels, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques en contenant | |
| FR2531705A1 (fr) | Amidobenzamides, leurs sels, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les renfermant | |
| JPS58208280A (ja) | アミド類、その塩、それらの製造方法およびそれらを含有する薬学的組成物 | |
| HU203474B (en) | Process for producing pharmaceutical compositions for treating ulcus ventriculi |