Nothing Special   »   [go: up one dir, main page]

HRP20050223A2 - New spirocondensed quinazolinones and their use as phosphodiesterase inhibitors - Google Patents

New spirocondensed quinazolinones and their use as phosphodiesterase inhibitors Download PDF

Info

Publication number
HRP20050223A2
HRP20050223A2 HR20050223A HRP20050223A HRP20050223A2 HR P20050223 A2 HRP20050223 A2 HR P20050223A2 HR 20050223 A HR20050223 A HR 20050223A HR P20050223 A HRP20050223 A HR P20050223A HR P20050223 A2 HRP20050223 A2 HR P20050223A2
Authority
HR
Croatia
Prior art keywords
alkyl
substituted
formula
nr7r8
compound
Prior art date
Application number
HR20050223A
Other languages
English (en)
Inventor
Bernardelli Patrick
Vergne Fabrice
Mendes Chrystelle
G�rard Ducrot Pierre
Original Assignee
Warner-Lambert Company Llc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Warner-Lambert Company Llc filed Critical Warner-Lambert Company Llc
Publication of HRP20050223A2 publication Critical patent/HRP20050223A2/hr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/78—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 2
    • C07D239/80—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A61K31/522—Purines, e.g. adenine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. hypoxanthine, guanine, acyclovir
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)

Description

Područje izuma
Ovaj izum se odnosi na spirotricikličke derivate, postupke njihove pripreme i njihovu uporabu kao inhibitora fosfodiesteraze.
Pozadina izuma
Fosfodiesteraze (PDE) igraju važnu ulogu u različitim biološkim procesima hidroliziranjem ključnih, sekundarnih glasnika cikličkih adenozin i gvanozin 3',5' monofosfata (odnosno, cAMP i cGMP) u njihove odgovarajuće 5'-monofosfat nukleotide. Prema tome, inhibicijom aktivnosti PDE dolazi do porasta unutarstaničnih razina cAMP i cGMP, a time se aktivira specifični protein fosforilacije koji je uključen u različite funkcionalne odgovore.
Utvrđeno je najmanje jedanaest izoenzima fosfodiesteraza cikličkih nukleotida sisavaca, označenih od PDE 1 do PDE 11, i to na osnovi njihove primarne strukture, specifičnosti za pojedini supstrat ili osjetljivosti na kofaktore ili inhibitorne lijekove.
Između tih fosfodiesteraza, PDE7 je cAMP-specifična PDE. Biokemijska i farmakološka kategorizacija pokazale su veliki afinitet cAMP-specifične PDE (Km=0,2 μM) koji nije bio pod utjecajem inhibitora cGMP selektivnog PDE izoenzima.
PDE7 aktivnost ili protein nađeni su u T-staničnim linijama, B-staničnim linijama, epitelnim staničnim linijama (airway epithelial, AE) i različitim fetalnim tkivima.
Povećane razine cAMP, selektivnom inhibicijom PDE7, mogu varirati T-stanične i B-stanične posredne imuno-odgovore. Daljnja istraživanja su pokazala da porast unutarstaničnih razina cAMP može modulirati upalne i imunološke procese. Taj selektivan pristup može biti vjerojatno bez posljedica, povezanih s poznatim selektivnim PDE inhibitorima (npr. PDE3 ili PDE4 selektivni inhibitori), koje ograničavaju njihovu uporabu.
Funkcionalna uloga PDE7 u aktivaciji T-stanica može biti također zaustavljena; prema tome, selektivni PDE7 inhibitori su kandidati za liječenje bolesti povezanih s T-stanicama.
AE stanice sudjeluju u upalnim bolestima oslobađanjem posrednika kao što su metaboliti arahidonata i citokina. Selektivna inhibicija PDE7 može biti koristan protuupalni način za liječenje bolesti koje se odnose na B-stanice.
Prema tome, postoji potreba za selektivnim PDE7 inhibitorima koji su aktivni pri niskim koncentracijama, prije svega za nanomolarnim inhibitorima.
WO 88/01508 prikazuje pripravke formule
[image]
gdje je R vodik, alkil, alkoksialkil, hidroksialkil, halo skupina, cijano skupina, karbamoil, alkil karbamoil, formil, alkilamino- ili amino- skupina;
X je –(CR4R5)a-NR6-(CR4R5)b-;
R1, R2, R3 i R5 su H ili alkil;
R4 i R6 su H, alkil ili aralkil; a i b su 0, 1 ili 2 i a + b = 0, 1 ili 2; R4 i R5 skupine na susjednim ugljikovim atomima mogu tvoriti zajedno dvostruku vezu ugljik-ugljik, a udvojene R4 i R5 skupine mogu zajedno tvoriti spiro supstituent, -(CH2)d-, gdje je d 2 do5; ili njihove farmaceutski prihvatljive soli. Ti su spojevi opisani kao kardiotonici.
WO 00/66560 prikazuje pripravke formule
[image]
Ovi su spojevi opisani kao modulatori receptora progesterona.
Bit izuma
Ovaj se izum odnosi na spojeve koji su PDE inhibitori, prije svega PDE7 inhibitori, prikazani formulom (I)
[image]
gdje je,
m 1, 2 ili 3, a,
R1 je odabran od CH3, Cl, Br i F, a
R2 je odabran od,
Q1-Q2-Q3-Q4
gdje je,
Q1 jednostruko vezana ili linearna ili razgranata (C1-C6)alkilen skupina;
Q2 je zasićen 4 do 6-eročlani heterociklički spoj koji sadrži jedan ili dva heteroatoma odabrana između O ili N;
Q3 je linearna ili razgranata (C1-C6)alkilen skupina;
Q4 je 4 do 8-eročlani aromatski ili ne-aromatski heterociklički spoj koji sadrži 1 do 4 heteroatoma odabraih između O, S, S(=O), SO2 i N, spomenuti heterociklički spojevi supstituirani su s jednom ili nekoliko skupina, prije svega s nekom koja je odabrana od skupine koju čine OR, NRR', CN i (C1-C6)alkil, i gdje su R i R' isti ili različiti, a odabrani su između H i (C1-C6)alkila;
atom Q2, vezan na Q1, je ugljikov atom, i
atom Q4, vezan na Q3, je ugljikov atom;
(C1-C6)alkil,
spomenuta alkilna skupina je supstituirana s 1 do 3 skupine, prije svega s 1, odabranom između OR4, COOR4, NR4R5, NRC(=O)R4, C(=O)NR4R5 i SO2NR4R5, gdje,
R je H ili (C1-C6)alkil;
R4 je (C1-C6) alkil supstituiran s jednom ili nekoliko skupina, prije svega 1 do 3, odabranom između F, CN, S(=O)R6, SO3H, SO2R6, SR7, C(=O)-NH-SO2-CH3, C(=O)R7, NR'C(=O)R7, NR'SO2R6, C(=O)NR7R8, O-C(=O)NR7R8 i SO2NR7R8, gdje je R' vodik, (C1-C6)alikl, R6 je (C1-C6)alkil supstituiran s jednom ili dvije OR'' skupine, gdje je R'' odabran između H i (C1-C6)alkila, a R7 i R8 su isti ili različiti, i odabrani su između H i R6;
R5 je odabran između R4, H i (C1-C6)alkila; ili je,
spomenuta alkilna skupina je
1. supstituirana s 1 do 3 skupine, prije svega 1, odabranom između OC(=O)R4, SR4, S(=O)R3, C(=NR9)R4, C(=NR9)-NR4R5, NR-C(=NR9)-NR4R5, NRCOOR4, NR-C(=O)-NR4R5, NR-SO2-NR4-R5, NR-C(=NR9)-R4 i NR-SO2-R3 i,
2. supstituirana s 1 ili 2 skupine odabrane između OR4, COOR4, C(=O)-R4, NR4R5, NRC(=O)R4, C(=O)NR4R5 i SO2NR4R5;
gdje je,
R izabran između H i (C1-C6)alkila;
R9 je izabran između H, CN, OH, OCH3, SO2CH3, SO2NH2 i (C1-C6)alkila, a
R3 je (C1-C6)alkil nesupstituiran ili supstituiran s jednom ili nekoliko skupina, prije svega 1 do 3, odabranima između F, CN, S(=O)R6, SO3H, SO2R6, C(=O)-NH-SO2-CH3, OR7, SR7, COOR7, C(=O)R7, O-C(=O)NR7R8, NR7R8, NR'C(=O)R7, NR'SO2R6, C(=O)NR7R8 i SO2NR7R8, gdje je R' vodik ili (C1-C6)alkil, R6 je (C1-C6)alkil supstituiran s jednom ili dvije OR'' skupine, gdje je R'' odabran između H i (C1-C6)alkila, a R7 i R8 su isti ili različiti, i odabrani su između H i R6;
R4 i R5 su isti ili različiti i odabrani između H i R3;
ili njihovi racemični oblici, njihovi izomeri i njihovi farmaceutski prihvatljivi derivati.
Ovi su spojevi selektivni PDE7 inhibitori. Oni se mogu rabiti kod liječenja različitih bolesti, kao što su bolesti koje se odnose na T i B-stanice, autoimune bolesti, osteoartritis, reumatski artritis, multipla skleroza, osteoporoza, kronične opstruktivne plućne bolesti (chronic obstructive pulmonary disease, COPD), astme, alergijski rinitis, alergija, tumor, kao što je leukemija, sindrom stećene imuno deficijencije (acquired immune deficiency syndrome, AIDS), alergija, bolest upale crijeva (inflammatory bowel disease, IBD), čirni kolitis, Crohn-ova bolest, pankreatitis, dermatološke bolesti, kao što su psorijaza i dermatitis, glomerulonefritis, konjuktivitis, autoimuni dijabetes, odbacivanje transplantata, epilepsija, mišićna atrofija ili sistemski lupus erythematosus.
Daljnje istraživanje odnosi se na spojeve formule (I) kao lijekove.
Daljnje se istraživanje tiče uporabe spojeva formule (I) za proizvodnju lijekova koji služe za spriječavanje ili liječenje poremećaja za koje je primjenjiva terapija s PDE7 inhibitorima.
Izum također osigurava postupak za liječenje poremećaja za koje je primjenjiva terapija s PDE7 inhibitorima, a obuhvaća davanje lijekova sisavcima u djelotvornim količinama spojeva formule (I).
Izum se također odnosi na farmaceutske pripravke koji sadrže spojeve formule (I) zajedno s farmaceutski prihvatljivim nosačem, pomoćnom tvari, sredstvom za razrjeđivanje ili sistemom za oslobađanje.
Izum se također odnosi i na procese pripreme spojeva formule (I).
Detaljan opis izuma
Ovaj se izum odnosi na spojeve koji su PDE7 inhibitori, a prikazani su formulom (I)
[image]
pri čemu su R1, R2 i m iznad definirani.
Preferirana skupina za spojeve formule (I) je ona u kojoj je R2 (C1-C6)alikil, a spomenuta alkilna skupina je supstituirana sa skupinom izabranom između OR4, COOR4, NR4R5, NRC(=O)R4, C(=O)NR4R5 i SO2NR4R5, gdje,
R je H ili (C1-C6)alkil;
R4 je (C1-C6) alkil supstituiran s 1 do 3 skupine odabrane između S(=O)R6, SO2R6, NR'C(=O)R7, NR'SO2R6, C(=O)NR7R8, O-C(=O)NR7R8 i SO2NR7R8, gdje je R6 (C1-C6)alkil i R', R7 i R8 su isti ili različiti i odabrani su između H i (C1-C6)alikila;
R5 je odabran između R4, H i (C1-C6)alkila.
Preferira se da je R2 (C1-C4)alikil, spomenuta alkilna skupina da je supstituirana sa skupinom NR4R5 ili C(=O)NR4R5, gdje
R4 je (C1-C6) alkil supstituiran sa skupinom odabranom između S(=O)CH3, NHC(=O)CH3 i C(=O)NR7R8, gdje su R7 i R8 isti ili različiti, a odabrani su između H i metila;
R5 je odabran između H i metila.
Druga preferirana skupina spojeva formule (I) je ona gdje je R2 (C1-C6)alikil,
spomenuta alkilna skupina je
1. supstituirana s 1 do 3 skupine, prije svega 1, odabranom između OC(=O)R4, SR4, S(=O)R3, NRCOOR4, NR-C(=O)-NR4R5, NR-SO2-NR4-R5, i NR-SO2-R3 i,
2. supstituirana s OH ili OCH3;
gdje je,
R izabran između H i CH3;
R3 je (C1-C6)alkil nesupstituiran ili supstituiran s 1 do 3 skupine, odabrane između F, CN, S(=O)R6, SO3H, SO2R6, C(=O)-NH-SO2-CH3, OR7, SR7, COOR7, C(=O)R7, O-C(=O)NR7R8, NR7R8, NR'C(=O)R7, NR'SO2R6, C(=O)NR7R8 i SO2NR7R8, gdje je R6 (C1-C6)alkil i R', R7 i R8 su isti ili različiti i odabrani su između H i (C1-C6)alkila;
R4 i R5 su isti ili različiti i odabrani između H i R3.
Preferira se da je R2 (C1-C6)alkil supstituiran s S(=O)R3, gdje je R3 (C1-C6)alkil supstituiran s S(=O)R6, SO2R6, NR7R8, OR7, NR'C(=O)R7, NR'SO2R7, C(=O)NR7R8 i O-C(=O)NR7R8, gdje je R6 (C1-C6)alkil i R', R7 i R8 su isti ili različiti, i odabrani su između H i (C1-C6)alkila.
Preferira se da je R2 (C1-C6)alkil supstituiran s S(=O)R3, gdje je R3 (C1-C6)alkil, prije svega metil.
Druga skupina koja se preferira za spojeve formule (I) je ona gdje je R2 Q1-Q2-Q3-Q4, a gdje je,
Q1 jednostruko vezana, linearna ili razgranata (C1-C6)alkilen skupina;
Q2 je zasićen 4 do 6-eročlani heterociklički spoj koji sadrži atom dušika;
Q3 je linearna (C1-C4)alkilen skupina;
Q4 je 5 ili 6-eročlani aromatski heterociklički spoj koji sadrži 1 do 4 dušikova atoma, spomenuti heterociklički spoj je supstituiran s metilom;
atom Q2, vezan na Q1, je ugljikov atom, i
atom Q4, vezan na Q3, je ugljikov atom.
Preferira se da je R2 Q1-Q2-Q3-Q4 gdje je
Q1 jednostruko vezan;
Q2 je zasićen 4 do 6-eročlani heterociklički spoj koji sadrži atom dušika, prije svega azetidin;
Q3 je –CH2–;
Q4 je 5-eročlani aromatski heterociklički spoj koji sadrži 2 dušikova atoma, spomenuti heterociklički spoj je supstituiran s metilom;
atom Q2, vezan na Q1, je ugljikov atom, i
atom Q4, vezan na Q3, je ugljikov atom.
Svaka skupina gore definiranih spojeva preferira lijedeće supstitucije:
R1 je Cl ili F.
m je 2.
Preferira se da je R1 Cl ili F, a m da je 2.
Prvenstveno se preferiraju sljedeći spojevi:
5'-(2-[(2-amino-2-oksoetil)amino]etoksi)-8'-kloro-1'H-spiro[cikloheksan-1,4'-kinazolin]-2'(3'H)-on;
8'-kloro-5'-([metilsulfinil]metoksi)-1'H-spiro[cikloheksan-1,4'-kinazolin]-2'(3'H)-on;
5'-(2-{[2-(acetilamino)etil]amino}etoksi)-8'-kloro-1'H-spiro[cikloheksan-1,4'-kinazolin]-2'(3'H)-on;
8'-fluoro-5'-[3-(metilsulfinil)propoksi]-1'H-spiro[cikloheksan-1,4'-kinazolin]-2'(3'H)-on;
8'-fluoro-5'-([metilsulfinil)metoksi]-1'H-spiro[cikloheksan-1,4'-kinazolin]-2'(3'H)-on, i
8'-fluoro-5'-(2-{[1-(1H-pirazol-3-ilmetil)azetidin-3-il]oksi}1'H-spiro[cikloheksan-1,4'-kinazolin]-2'(3'H)-on.
U daljnjem i u prije (gore) spomenutom tekstu:
Pojam ̋linearna ili razgranata (C1-C6)alkilna skupina ̋ predstavlja lanac ugljikovog atoma, koji je linearan ili razgranat i sadrži od 1 do 6 ugljikova atoma. Primjeri takvih (C1-C6)alkila su metilen, etilen, izopropilen, tert-butilen i slično.
Pojam ̋(C1-C6)alkil ̋ predstavlja linearan ili razgranat lanac ugljikovog atoma koji sadrži od 1 do 6 ugljikova atoma. Primjeri takvih (C1-C6)alkila su metil, etil, propil, butil, izopropil, tert-butil i slično.
Primjeri ̋zasićenih 4 do 6-eročlanih heterocikličkih spojeva koji sadrže jedan ili dva heteroatoma odabrana između dušika ili kisika ̋ su azetidin, pirolidin, piperidin, tetrahidrofuran, tetrahidropiran, morfolin i piperazin.
Preferiran ̋zasićen 4 do 6-eročlani heterociklički spoj koji sadrži atom dušika ili atom kisika ̋ je azetidin.
Primjeri ̋4 do 8-eročlanih, aromatskih ili ne-aromatskih, heterocikličkih spojeva koji sadrže 1 do 4 heteroatoma odabrana između O, S, S(=O), SO2 i N'' su izoksazolil, oksazolil, tiazolil, izotiazolil, triazolil, oksadiazolil, tiadiazolil, piridil, pirazolil, imidazolil, azetidin, pirolidin, piperidin, tetrahidrofuran, tetrahidropiran, morfolin i piperazin.
Preferirani, spomenuti heterociklički spoj je aromatski, 5 ili 6-eročlani, i sadrži 1 ili 2 dušikova atoma. Primjeri takvih skupina su piridil, pirazolil i imidazolil.
Spojevi koji su upotrijebljeni u izumu uključuju derivate farmaceutski prihvatljivih spojeva formule (I) kao što su hidrati, farmaceutski prihvatljive soli i polimorfni spojevi (različitih kristalnih rešetki).
Farmaceutski prihvatljive soli spoja formule (I) uključuju soli koje imaju lužnati dio i soli koje imaju kiseli dio.
Ekspresija farmaceutski prihvatljive soli spoja formule (I) koja ima lužnati dio, može se pripisati dodatnim solima spojeva formule (I) koje mogu biti formirane od ne-toksičnih anorganskih ili organskih kiselina kao što su, na primjer, bromidne, kloridne, sumporne, fosforne, dušične, octene, sukcinične, tartarne, limunske, maleične, hidroksimaleične, benzojeve, fumarne i toluensumporne kisele soli, i slično. Različite kvaterne amonijeve soli derivata (I) su također uključene u kategoriju spojeva koji su predmet ovog izuma. Osim toga, ekspresija farmaceutski prihvatljive soli spoja formule (I) koja ima kiseli dio može se pripisati dodatnim solima spojeva formule (I) koje mogu biti formirane od ne-toksičnih anorganskih ili organskih lužina kao što su, na primjer, hidroksidi alkalnih metala i zemnoalkalnih metala (natrija, kalija, magnezija i kalcija), amini (dibenziletilendiamin, trimetilamin, piperidin, pirolidin, benzilamin i slično) ili alternativno kvaterni amonijevi hidroksidi kao što je tetrametilamonijev hidroksid. (Vidi također ̋Pharmaceutical salts ̋ od Berge S.M. et al. (1997) J. Pharm. Sci. 66: 1-19, što je ovdje uključeno kao referenca).
Razmatra se također i uporaba predlijekova spojeva koji su predmet ovog izuma od strane ljudi koji rade u struci (vidi Bundgaard, et al., Acta Pharm. Suec., 1987; 24: 233-246).
Osnovni proces pripreme spojeva koji su predmet ovog izuma
Izum se također odnosi na proces pripreme gore spomenutih spojeva formule (I), a spomenuti se proces sastoji od sljedećih koraka:
(1) reakcija spoja prikazanog formulom 1a
[image]
gdje su R1 i m iznad definirani, sa spojem formule R2-LG, gdje je R2 definiran u sažetku izuma, a LG je odlazna frupa kao što su klorid, bromid, jodid, triflat, mesilat, tosilat ili nosilat, u prisustvu lužine, kako bi se dobio spoj formule (I)
[image]
gdje su R1, R2 i m iznad definirani;
(2) izolacija spomenutog spoja formule (I).
Farmaceutski pripravci
Produkti ovog izuma su davani u obliku pripravaka koji su pogodni za liječenje različitih bolesti. Dnevna doza kod ljudi je obično između 1 mg i 1 g proizvoda, a može biti uzeta kao jedna ili kao više pojedinačnih doza. Pripravci su pripremljeni u oblicima koji su kompatiblni s načinom unosa, kao što su, na primjer, tablete, prevučene tablete, kapsule, tekuća sredstva za osvježavanje i ispiranje usta, aerosoli, prašci za udisanje, supozitoriji, klistiri, pjene (kao na primjer rektalne pjene), gelevi ili suspenzije. Ti su pripravci pripremljeni postupcima koji su dobro poznati ljudima koji rade u stuci, a sadrže od 0,5 do 60% težine aktivnu tvar (spoja ovog izuma) i 40 do 99,5% težine farmaceutsko sredstvo ili nosač koji je kompatibilan s aktivnom tvari i odgovara fizičkom obliku određenog pripravka.
Kruti oblici preparata uključuju praškove, tablete, disperzivne granule, kapsule i supozitorije. Kruti nosači mogu biti jedna ili više tvari koje djeluju kao razrjeđivači, sredstva koja daju aromu, otapala, sredstva za podmazivanje, suspendirajuće tvari, veziva, ili dezintegrirajuće tvari; mogu biti također i u obliku sažetih materijala. Kod praškova, nosač je fino podijeljena krutina, koja je u smjesi s fino podijeljenom aktivnom tvari. U tabletama je aktivna tvar pomiješana s nosačem koji ima svojstva vezanja u pogodnim omjerima, kompaktnost i željeni oblik. Praškovi, tablete ili pak kapsule sadrže 5% do oko 70% aktivne tvari. Pogodni nosači su magnezijev karbonat, magnezijev stearat, talk, laktoza, šećer, pektin, dekstrin, škrob, metil celuloza, natrij karboksimetil celuloza, vosak niskog tališta, kakao maslac i slično.
Tablete, prašci i kapsule mogu se rabiti u krutim oblicima što je pogodno kod oralnog unosa. Lijek se može dati i u obliku spreja (bilo kao spremnik pod tlakom s ugrađenim odgovarajućin ventilom ili kao spremnik koji nije pod tlakom s ugrađenim odmjernim ventilom).
Tekući oblici preparata uključuju otopine, suspenzije i emulzije.
Sterilna voda ili pak otopine vode-propilen glikola aktivnih tvari mogu se spomenuti kao primjeri tekućih preparata koji su pogodni za parenteralni unos.
Tekući praparati mogu se formulirati i u vodenoj otopini polietilen glikola.
Vodene otopine za oralni unos mogu se pripremiti otapanjem aktivne tvari u vodi i dodavanjem po želji pogodnih sredstava za bojanje, sredstava za davanje arome, stabilizatora i sredstava za zgušnjavanje. Vodene suspenzije za oralnu uporabu mogu se pripremiti disperzijom fino podijeljene aktivne tvari u vodi zajedno sa viskoznim materijalom kao što je prirodna sintetska guma, smola (biljna), metil celuloza, natrij karboksimetil celuloza i druge suspendirajuće tvari poznate u farmaciji.
Za pripremu supozitorija prvo se tali vosak niskog tališta, kao na primjer, smjesa glicerida i kakao maslaca, a zatim se aktivni sastojci dispergiraju, na primjer, miješanjem. Rastopljena homogena smjesa se tada ulijeva u kalupe pogodnih veličina, a zatim se ostavlja da se ohladi i skrutni. Klistiri su dobiveni prema poznatim postupcima pripreme otopina koje su pogodne za rektalni unos.
Pjene su pripremljene prema poznatim postupcima (te pjene mogu biti slične onima koje se rabe kod davanja lijekova kao što je 5-ASA za liječenje rektokolita).
Preferira se da farmaceutski preparat bude u obliku jediničnog doziranja. U tom obliku preparat je podijeljen u jedinične doze koje sadrže odgovarajuće količine lijeka. Oblik jediničnog doziranja može biti zapakiran preparat; na primjer, zapakirane tablete, kapsule i prašci u bočicama ili ampulama. Oblik jediničnog doziranja mogu također biti same kapsule ili tablete ili može biti odgovarajući broj bilo kojeg oblika pakiranja.
Uporaba
Spojevi ovog izuma su PDE inhibitori, i to prije svega PDE7 inhibitori.
Ti spojevi imaju niske vrijednosti IC50, uglavom 5 μM, preferira se ispod 1 μM, a čak i ispod 100 nM.
Pokazano je da su spojevi ovog izuma selektivni PDE7 inhibitori. ̋Selektivni PDE7 inhibitori ̋ odnosi se na spojeve koji imaju IC50 za PDE7 najmanje 5 puta niže od IC50 za PDE različite od PDE7, preferira se najmanje 10 puta, 15 puta, 20 puta, 30 puta, 40 puta, 50 puta ili 100 puta niže od IC50 vrijednosti za PDE različite od PDE7.
PDE različit od PDE7 odnosi se, prije svega, na PDE izabrane između PDE1, PDE3, PDE4 ili PDE5.
Osobito,prema ovom je izumu pokazano da spojevi ovog izuma, prije svega skupina spojeva koji su dani kao primjeri, imaju vrijednost IC50 za enzim PDE7 koja je često 100 puta niža od vrijednosti IC50 za PDE koji su različiti od PDE7, prije svega, PDE1, PDE3, PDE4 ili PDE5.
Spojevi ovog izuma mogu se rabiti za liječenje različitih bolesti kao i upalnih imunoloških procesa uzrokovanih porastom razina unutrastaničnog cAMP-a.
Primjeri bolesti koje se mogu liječiti uključuju bolesti povezane s T i B-stanicama, autoimune bolesti, osteoartritis, reumatski artritis, multiplu sklerozu, osteoporozu, kronične opstruktivne plućne bolesti (chronic obstructive pulmonary disease, COPD), astme, tumor, kao što je leukemija, sindrom stećene imuno deficijencije (acquired immune deficiency syndrome, AIDS), alergija, bolest upale crijeva (inflammatory bowel disease, IBD), čirni kolitis, Crohn-ova bolest, pankreatitis, dermatološke bolesti, kao što su psorijaza i dermatitis, glomerulonefritis, konjuktivitis, autoimuni dijabetes, odbacivanje transplantata, epilepsija, mišićna atrofija ili sistemski lupus erythematosus.
Spojevi ovog izuma su osobito korisni kod liječenja astme, alegije, dermatitisa, osteoporoze i tumora, kao što je leukemija.
Procesi sintetiziranja spojeva ovog izuma
Shema 1
[image]
U shemi 1, R1, R2 i m su definirani u sažetku izuma, a LG je odlazna skupina kao što su klorid, bromid, jodid, triflat, mesilat, tosilat ili nosilat.
Spoj 1a može se pripremiti prema procesima prikazanima u PCT/EP02/03594.
Spoj 1a reagira s R2-LG u prisustvu lužine i u pogodnom otapalu kako bi se dobio O-supstituirani kinazolinon. Mogu se rabiti različita otapala, lužine i okolini uvjeti koje s lakoćom određuju ljudi koji rade u struci. Na primjer, čak i bez ikakvog ograničenja, mogu se kao lužine rabiti kalijev karbonat, cezijev karbonat ili natrijev hidrid u dimetilformamidu kao otapalu.
Primjeri sinteza
Priprema međuprodukata
Priprema međuprodukta a:
8'-kloro-5'-([metiltio]metoksi)-1'H-spiro[cikloheksan-1,4'-kinazolin]-2'(3'H)-on
Otopini 8'-kloro-5'-hidroksi-1'H-spiro[cikloheksan-1,4'-kinazolin]-2'(3'H)-ona, koja se može pripremiti prema postupku prikazanom u primjeru 63 u PCT/EP02/03594 (6 g, 2,25 mmol) u dimetilformamidu (6 mL) dodan je kalijev karbonat (0,776 g, 5,6 mmol) i klorometil metil sulfid (0,26 mL, 2,7 mmol).
Smjesa je miješana u dobro zatvorenoj boci pri 100°C tijekom 3 dana. Dimetilformamid je uklonjen isparavanjem u vakuumu. Ostatku je dodana voda, a vodena faza je dva puta ekstrahirana s etil acetatom.
Slojevi etil acetata su skupljani zajedno, a zatim sušeni preko natrijevog sulfata, filtrirani i koncentrirani u vakuumu. Sirovi spoj je pročišćen na kromatografskoj koloni ispunjenoj silikagelom (fiksiran s heptanom i eluiran s 0,5% do 2%-tnim metanolom u diklormetanu) kako bi se dobio međuprodukt a u obliku krutine (0,3 g, 41%).
Čistoća=93,45%
1H NMR [(CD3)2SO] δ 7,95 (br s, 1H, NH), 7,26 (d, J = 8,8 Hz, 1H, CH), 7,02 (br s, 1H, NH), 6,69 (d, J = 9,1 Hz, 1H, CH), 5,30 (s, 2H, CH2), 2,47-2,54 (m, 2H), 2,25 (s, 3H, CH3), 1,70-1,87 (m, 2H), 1,56-1,67 (m, 3H), 1,40-1,54 (m, 2H), 1,21-1,30 (m, 1H).
Priprema međuprodukta b:
8'-kloro-5'-(2-jodoetoksi)-1'H-spiro[cikloheksan-1,4'-kinazolin]-2'(3'H)-on
Otopini 8'-kloro-5'-(2-hidroksietoksi)-1'H-spiro[cikloheksan-1,4'-kinazolin]-2'(3'H)-ona, koja se može pripremiti prema postupku prikazanom u primjeru 78 u PCT/EP02/03594 (0,6 g, 1,93 mmol) u bezvodnom dimetilformamidu (15 mL), dodan je jod (2,9 g, 11,4 mmol) i trifenilfosfor (3 g, 11,4 mmol) u atmosferi dušika. Smjesa je miješana u mraku pri sobnoj temperaturi jedan dan. Dimetilformamid je uklonjen isparavanjem, a ostatak je razdijeljen između diklormetana i zasićene otopine Na2S2O4. Organska faza je sušena preko natrijevog sulfata, filtrirana i koncentrirana pod sniženim tlakom kako bi se dobio međuprodukt b.
Priprema međuprodukta c:
8'-fluoro-5'-hidroksi-1'H-spiro[cikloheksan-1,4'-kinazolin]-2'(3'H)-on
Otopini 2,6-dibromo-4-fluorofenola (214,5 g, 0,794 mol) u acetonu (4,3 L) dodan je kalijev karbonat (120,6 g, 0,874 mol) i metil jodid (54,4 mL, 0,874 mol) pri sobnoj temperaturi. Smjesa je zagrijavana do refluksa tijekom 1,5 sati, hlađena na 25°C i filtrirana, a talog je ispran s diklormetanom (2×1,5L). Filtrat je koncentriran u vakuumu pri 40°C. Sirovi produkt je miješan u diklormetanu (1L) tijekom 30 minuta pri 25°C, filtriran i koncentriran u vakuumu pri 40°C kako bi se dobio 1,3-dibromo-5-fluoro-2-metoksibenzen u obliku prljavo bijele kristalne krutine (223,3 g, 98,9%).
1H NMR [(CD3)2SO] δ 7,71 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 3,80 (s, 3H).
Otopini c.H2SO4 (740 mL) pri 0 do 5°C dodan je 1,3-dibromo-5-fluoro-2-metoksibenzen (223,3 g, 0,786 mol). U c.H2SO4 (740 mL) dodana je dušična kiselina (90%, 38 mL, 0,815 mol) pri temperaturi između 0 i 5°C. Reakcijska smjesa je miješana tijekom 2 sata pri temperaturi od 3 do 5°C, prigušena u ledu (2,2 kg) i ekstrahirana s diklormetanom (3× 2L). Ekstrakti diklormetana su skupljani i isprani sa zasićenom vodenom otopinom NaHCO3 (2 × 2L), sušeni preko Na2SO4, filtrirani, a talog je ispran sa DCM (3 × 400 mL). Filtrati su sušeni u vakuumu pri 40°C kako bi se dobio 1,3-dibromo-5-fluoro-2-metoksi-4-nitobenzen u obliku svijetlo narančaste kristalne krutine (244,9 g, 95%).
1H NMR [(CD3)2SO] δ 8,25 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 3,85 (s, 3H).
Tlačni reaktor od 2,0 L opterećen je s 105 Pd/C (50% vlažne paste, 10g). Otopina 1,5-dibromo-3-fluoro-6-metoksi-5-nitrobenzena (50g, 0,152 mol) u etanolu (apsolutne čistoće, 1,5 L) dodana je katalizatoru pod N2. Reakcijska smjesa je podvrgnuta trima ciklusima vakuuma i nakon toga čišćenju s N2. Reakcijska smjesa je izdvojena prije uvođenja H2 pod tlakom od 4 bara. Reakcijska smjesa je izdvojena i H2 je uveden pod tlakom od 7 bara. Reakcijska smjesa je miješana pri 25°C tijekom 48 sati, uz periodično injektiranje H2 kako bi se postigao unutrašnji tlak od 7 bara (nakon 24 sata katalizator je zamijenjen). Nakon završetka reakcije, katalizator je uklonjen filtracijom kroz 2 staklena mikrofiltera u atmosferi N2, a filtrat je koncentriran do suhog pod sniženim tlakom pri 45°C. Dobivena tamno narančasta krutina je otopljena u vodi (500 mL), a pH dobivene otopine je namješten na >12 pomoću vodene otoine NaOH (1N, 400 mL). Dobivena smeđa suspenzija je ekstrahirana s tert-butilmetileterom (2 × 1L). Organski ektrakti su skupljani zajedno i isprani sa vodom (500 mL), sušeni preko natrijevog sulfata, filtrirani i koncentrirani u vakuumu pri 40°C kako bi se dobio 2-fluoro-5-metoksianilin (18,0 g, 84%) u obliku smeđe krutine.
1H NMR [(CD3)2SO] δ 6,87 (dd, J = 11,1, 8,7 Hz, 1H), 6,33 (dd, J = 7,7, 3,2 Hz, 1H), 6,05 (dt, J = 8,7, 3,2 Hz, 1H), 5,11 (br s, 2H), 3,65 (s, OCH3, 3H); MS (ES) m/z 183 (M+CH3CN+H)+.
Otopini 2-fluoro-5-metoksianilina (35,15 g, 249 mmol) u octenoj kiselini (899 mL) i vodi (177 mL) pri 35°C dodan je kalijev cijanat (40 g, 0,49 mol) u vodi (170 mL) uz miješanje tijekom 20 minuta pod N2. Smjesa je miješana pri temperaturi od 40°C tijekom 20 min te pri 18 do 20°C tijekom 2h, a zatim je prigušena u vodi (500 mL). Sirovi produkt je filtriran, ispran s vodom (1,2 L), heptanom (50 mL) i prebačen u smjesu tert-butilmeiletera (100 mL) i etil acetata (5 mL) kroz 5 minuta pri sobnoj temperaturi. Produkt je filtriran, ispran s tert-butilmetileterom (30 mL) i sušen u vakuumu pri 40°C kako bi se dobila N-(2-fluoro-5-metoksifenil)urea (31,75 g, 69%) u obliku svijetlo smeđe krutine.
1H NMR [(CD3)2SO] δ 8,19 (br s, 1H), 7,67 (dd, 1H), 6,95 (dd, 1H), 6,31 (dd, 1H), 6,08 (br s, 2H), 3,55 (s, 3H).
Otopini polifosforne kiseline (20 g) pri 100°C dodana je N-(2-fluoro-5-metoksifenil)urea (900 mg, 4,89 mmol), a za oko 5 minuta i cikloheksanon (719 mg, 7,33 mmol) pod N2. Smjesa je miješana pri 100°C tijekom 2 sata, hlađena pri 35°C i prigušena u vodi (400 mL). Sirovi produkt je filtriran i ispran sa vodom (100 ml). Izolirana krutina je prebačena u smjesu tert-butilmetiletera (8 mL) i etil acetata (4 mL) pri 50°C tijekom 10 minuta, filtrirana, isprana s tert-butilmeileterom (10 mL) i sušena u vakuumu pri 40°C kako bi se dobio 8'-fluoro-5'-metoksi-1'H-spiro[cikloheksan-1,4'-kinazolin]-2'(3'H)-on (900 mg, 70%) u obliku svijetlo smeđe krutine, čistoće (97,3%).
1H NMR [(CD3)2SO] δ 8,92 (br s, 1H), 7,04 (app. t, J = 9,5 Hz, 1H), 6,86 (br s, 1H), 6,54 (dd, J = 9,1, 4,2 Hz, 1H), 3,76 (s, 3H), 2,36-2,44 (ddd, J = 13,5, 13,5, 4,4 Hz, 2H), 1,72-1,86 (m, 2H), 1,52-1,65 (m, 3H), 1,40-1,50 (m, 2H), 1,12-1,24 (m, 1H);
13C NMR [(CD3)2SO] δ 153,39, 153,37, 151,65, 145,75, 143,15, 126,87, 126,71, 116,3, 114,78, 114,57, 105,37, 105,29, 57,95, 56,77, 36,24, 25,45, 20,49;
MS (ES+) m/z 265,1 (M+H)+.
Otopini 8'-fluoro-5'-metoksi-1'H-spiro[cikloheksan-1,4'-kinazolin]-2'(3'H)-ona (2,34 g, 8,84 mmol) u DCM (250 mL) pri 0 do 5°C dodavan je bor tribromid (11,07 g, 44,2 mmol) tijekom 20 minuta pod N2. Smjesa je miješana pri 5°C kroz 10 min, a zatim je zagrijavana na sobnu temperatuu. Miješanje je nastavljeno pri sobnoj temperaturi tijekom 18 h, a zatim je dodana porcija BBr3 (5g, 20 mmol). Smjesa je ostavljena da se miješa daljnja 24 sata, a zatim je prigušena sa zasićenom otopinom NaHCO3 (500 mL) pri 10°C tijekom 30 minuta. Smjesa je miješana pri sobnoj temperaturi kroz 1 sat, a vodena faza je izdvojena od diklormetana i ekstrahirana s etil acetatom (2 × 500 mL). Organske faze su isprane sa zasićenom otopinom NaHCO3 (200 mL), i vodom (300 mL), sušene preko bezvodnog MgSO4, fltrirane i koncentrirane u vakuumu pri 40°C kako bi se dobio sirovi produkt. Sirovi materijal je prebačen u tert-butilmetileter (10 mL) pri 18 do 20°C kroz 5 minuta, filtriran i sušen u vakuumu pri 40°C kako bi se dobio 8'-fluoro-5'-hidroksi-1'H-spiro[cikloheksan-1,4'-kinazolin]-2'(3'H)-on (1,5 g, 68%) u obliku svijetlo smeđe krutine, čistoće (99,9%).
1H NMR [(CD3)2SO] δ 9,60 (br s, 1H), 8,80 (br s, 1H), 6,86 (dd, J = 10,0, 8,9 Hz, 1H), 6,82 (br s, 1H), 6,31 (dd, J = 8,9, 4,5 Hz, 1H), 2,50-2,60 (m, 2H), 1,71-1,85 (m, 2H), 1,50-1,64 (m, 3H), 1,40-1,50 (m, 2H) i 1,10-1,23 (m, 1H);
MS (ES+) m/z 251,1 (M+H)+.
Priprema međuprodukta d:
3-(metiltio)propil metansulfonat
Otopini 3-metiltio-1-propanola (2 mL, 19,4 mmol) u diklormetanu (50 mL)i trietilaminu (3,2 mL, 23,28 mmol) pri 0°C dodan je metan sulfonil klorid (1,8 mL, 23,28 mmol) u atmosferi dušika. Smjesa je miješana i zagrijavana na sobnu temperaturu preko jednog sata, a zatim je miješana pri sobnoj temperaturi kroz 2,5 sati. Diklormetan je uklonjen kod sniženog tlaka te je dobiven sirovi međuprodukt d.
Priprema međuprodukta e:
8'-fluoro-5'-[3-(metiltio)propoksi]-1'H-spiro[cikloheksan-1,4'-kinazolin]-2'(3'H)-on
Otopini međuprodukta c (0,5 g, 2 mmol) u bezvodnom dimetilformamidu (4 mL) dodan je kalijev karbonat (0,331 g, 2,4 mmol) i međuprodukt d (2,4 mmol). Smjesa je miješana u dobro zatvorenoj boci pri 100°C tijekom 21,5 sati. Dodani su kalijev karbonat (0,331 g, 2,4 mmol) i međuprodukt d (2,4 mmol) i smjesa je miješana 3 dana pri 100°C. Dimetilformamid je uparen, a ostatak je razdijeljen između diklormetana i vode. Vodena faza je dva puta ekstrahirana s diklormetanom, sušena preko natrijevog sulfata, filtrirana i koncentrirana kod sniženog tlaka. Ostatak je pročišćen preko kolone silikagela i eluiran s diklormetanom koji je sadržavao 0 do 3% metanola. Ostatak je otopljen u etil eteru, filtriran i sušen u vakuumu kako bi se dobio međuproukt e (0,22 g, 32,5%).
1H NMR [(CD3)2SO] δ 8,85 (br s, 1H, NH), 7,01 (dd, J = 10,1, 9,1 Hz, 1H, CH), 6,83 (br s, 1H, NH), 6,52 (dd, J = 9,1, 4,1 Hz, 1H, CH), 4,03 (t, J = 6,0 Hz, 2H, CH2), 2,67 (t, J = 7,3 Hz, 2H, CH2), 2,40-2,55 (m, 2H), 2,07 (s, 3H, CH3), 1,98-2,07 (m, 2H), 1,73-1,87 (m, 2H), 1,54-1,69 (m, 3H), 1,40-1,51 (m, 2H), 1,10-1,25 (m, 1H).
Priprema međuprodukta f:
8'-fluoro-5'-([metiltio]metoksi)-1'H-spiro[cikloheksan-1,4'-kinazolin]-2'(3'H)-on
Otopini međuprodukta c (0,6 g, 2,4 mmol) u bezvodnom dimetilformamidu (6 mL) dodan je kalijev karbonat (0,795 g, 6 mmol) i klormetil metilsulfid (0,242 mL, 2,8 mmol). Smjesa je miješana u dobro zatvorenoj boci pri 100°C tijekom 28 sati. Dodatno je u smjesu dodan klormetil metilsulfid (0,242 mL, 2,8 mmol) i smjesa je miješana 24 sata pri 100°C. Dimetilformamid je uparen, a ostatak je razdijeljen između diklormetana i vode. Vodena faza je dva puta ekstrahirana s diklormetanom, sušena preko natrijevog sulfata, filtrirana i koncentrirana kod sniženog tlaka. Ostatak je pročišćen preko kolone silikagela i eluiran s diklormetanom koji je sadržavao 0 do 3% metanola kako bi se dobio međuproukt f (0,5 g, 81%).
1H NMR [(CD3)2SO] δ 8,95 (br s, 1H, NH), 7,05 (t, 1H, CH), 6,86 (br s, 1H, NH), 6,56 (dd, 1H, CH), 5,28 (s, 2H, CH2), 2,40-2,50 (m, 2H), 2,25 (s, 3H, CH3), 1,70-1,88 (m, 2H), 1,55-1,68 (m, 3H), 1,38-1,55 (m, 2H), 1,10-1,29 (m, 1H).
Priprema međuprodukta g:
5'-[(1-benzhidrilazetidin-3-il)oksi]-8'-fluoro-1'H-spiro[cikloheksan-1,4'-kinazolin]-2'(3'H)-on
Otopini međuprodukta c (3,15 g, 12,58 mmol) u bezvodnom dimetilformamidu (25 mL) dodan je 1-benzhidrilazetidin-3-il metansulfonat (8 g, 25,17 mmol) i kalijev karbonat (7 g, 50,34 mmol). Smjesa je miješana pri 100°C tijekom 48 sati pod argonom. Dimetilformamid je uparen, a ostatak je razdijeljen između diklormetana i vode. Vodena faza je dva puta ekstrahirana s etil acetatom, sušena preko natrijevog sulfata, filtrirana i koncentrirana kod sniženog tlaka. Sirov spoj je pročišćen preko kromatografske kolone (silikagel eluiran s 0 do 1% metanolom u diklormetanu) kako bi se dobio međuproukt g (3 g, 50%).
1H NMR [(CDCl3] δ 7,34-7,45 (m, 4H), 7,12-7,32 (m, 6H), 6,76-6,86 (m, 2H, NH i CH), 6,08 (dd, 1H, CH), 5,51 (br s, 1H, NH), 4,78 (m, 1H, CH), 4,40 (s, 1H, CH), 3,70 (m, 2H, CH2), 2,50-2,60 (m, 2H), 1,63-1,86 (m, 5H), 1,45-1,60 (m, 2H), 1,18-1,34 (m, 1H).
Priprema međuprodukta h:
5'-(azetidin-3-iloksi)-8'-fluoro-1'H-spiro[cikloheksan-1,4'-kinazolin]-2'(3'H)-on
Otopini međuprodukta g (1,86 g, 3,94 mmol) u bezvodnom metanolu (50 mL) dodan je Pd(OH)2 od 20% (0,634 g). Smjesa je podvrgnuta vakuumu i dodan je vodik. Smjesa je miješana 2 dana, a zatim je filtrirana preko celita pomoću metanola kao eluenta. Filtrat je koncentriran kod sniženog tlaka. Ostatak je otopljen u diklormetanu, filtriran i sušen u vakuumu kako bi se dobio međuproukt h (0,95 g, 78,8%).
1H NMR [(CD3)2SO] δ 8,88 (br s, 1H, NH), 6,98 (dd, J = 9,1, 9,1 Hz, 1H, CH), 6,85 (br s, 1H, NH), 6,72 (dd, J = 9,1, 4,0 Hz, 1H, CH), 4,95 (m, 1H, CH), 3,74-3,84 (m, 2H, CH2), 3,47-3,57 (m, 2H, CH2), 2,52-2,59 (m, 2H), 1,72-1,87 (m, 2H), 1,54-1,69 (m, 3H), 1,42-1,53 (m, 2H), 1,10-1,27 (m, 1H).
Priprema primjera
Primjer 1
5'-(2-[(2-amino-2-oksoetil)amino]etoksi)-8'-kloro-1'H-spiro[cikloheksan-1,4'-kinazolin]-2'(3'H)-on
Formula (I): R1 = Cl, R2 = CH2-CH2-NH-CH2-CO-NH2, m = 2.
Otopini 8'-kloro-5'-(2-[(2-metoksi-2-oksoetil)amino]etoksi)-1'H-spiro[cikloheksan-1,4'-kinazolin]-2'(3'H)-ona, koja se može pripremiti prema postupku prikazanom u primjeru 98 u PCT/EP02/03594 (1,0 g, 2,52 mmol) u etanolu (20 mL) pri sobnoj temperaturi, dodana je koncentrirana vodena otopina amonijaka (30 mL, 580 mmol). Dobivena smjesa je miješana pri temperaturi od 60°C tijekom 2,25 sata. Dodan je daljnji alikvot koncentrirane vodene otopine amonijaka (15 mL, 290 mmol) i smjesa je miješana pri temperaturi od 60°C tijekom 3,75 sata. Otopina je uklonjena isparavanjem pod vakuumom pri temperaturi od 45°C i sušena je etanolom (40 mL) kako bi se dobio kruti ostatak prljavo bijele boje. Sirovi produkt je pročišćen na kromatografskoj koloni (silikagel 50 g, eluiran sa 10%-tnim metanolom u diklormetanu kako bi se dobio naslovni spoj (0,35 g, 4,5 mmol, 37,8%) u obliku bijele krutine nakon sušenja u vakuumu pri temperaturi od 50°C (čistoće 99,5%).
1H NMR [(CD3)2SO] δ 7,98 (br s, 1H, NH), 7,29 (br s, 1H, NH), 7,26 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,08 (br s, 1H, NH), 7,03 (br s, 1H, NH), 6,64 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,02 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 3,12 (s, 2H), 2,90 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 2,52 (m, 2H), 2,27 (br s, 1H, NH), 1,72–1,83 (m, 2H), 1,55-1,60 (m, 3H), 1,44-1,48 (m, 2H), 1,21 (m, 1H).
13C NMR (CDCl3) δ 174,12, 155,56, 151,35 134,58, 129,38, 116,32, 110,78, 107,93, 69,03, 58,14, 52,69, 49,01, 36,18, 25,45, 20,59;
MS (LC-MS) m/z 369,2 (M37Cl+H)+, 367,2 (M35Cl+H)+.
Primjer 2
8'-kloro-5'-([metilsulfinil]metoksi)-1'H-spiro[cikloheksan-1,4'-kinazolin]-2'(3'H)-on
Formula (I): R1 = Cl, R2 = CH2-SO-CH3, m = 2.
Otopini međuprodukta a (0,3 g, 0,92 mmol) i vode (5 mL) pri temperaturi od 0°C, dodan je okson (0,368 g, 0,6 mmol) i NaHCO3 (0,302 mg, 3,59 mmol). Smjesa je miješana 1 sat pri temperaturi od 0°C te 1 sat pri sobnoj temperaturi, a zatim je koncentrirana kod sniženog tlaka. Ostatak je uzet u diklormetanu i vodi. Organska je faza razdijeljena, a vodena faza je dva puta ekstrahirana s diklormetanom. Skupljene organske faze su sušene preko natrijevog sulfata, filtrirane i reducirane pod vakuumom. Ostatak je pročišćen na kromatografskoj koloni silikagela (10 g) sa 1%-tnim do 2%-tnim metanolom u diklormetanu kako bi se dobio naslovni spoj (0,13 g, 41%).
Čistoća = 98,8%.
1H NMR [(CD3)2SO] δ 8,08 (br s, 1H, NH), 7,31 (d, J = 9,0 Hz, 1H, CH), 7,06 (br s, 1H, NH), 6,82 (d, J = 9,0 Hz, 1H, CH), 5,29 (d, J = 10,35 Hz, 1H, CH2), 5,07 (d, J = 10,35 Hz, 1H, CH2), 2,65 (s, 3H, CH3), 2,42-2,54 (m, 2H), 1,72-1,87 (m, 2H), 1,56-1,67 (m, 3H), 1,40-1,54 (m, 2H), 1,20-1,32 (m, 1H).
Primjer 3
5'-(2-{[2-(acetilamino)etil]amino}etoksi)-8'-kloro-1'H-spiro[cikloheksan-1,4'-kinazolin]-2'(3'H)-on
Formula (I): R1 = Cl, R2 = CH2-CH2-NH-CH2-CH2-NH-CO-CH3, m= 2.
Otopini međuprodukta b (0,267 mmol) u etanolu (3 mL) dodan je trietilamin (0,15 mL, 1,08 mmol) i N-acetiletilendiamin (0,033 g, 0,323 mmol). Smjesa je miješana u dobro zatvorenoj boci pri temperaturi od 70°C tijekom 2 dana. Etanol je uklonjen isparavanjem, a ostatak je razdijeljen između etil acetata i vodene otopine kloridne kiseline Vodena faza je isprana s etil acetatom, zalužena s otopinom natrijevog hidroksida te ekstrahirana s diklormetanom. Organska faza je sušena preko natrijevog sulfata, filtrirana i koncentrirana kod sniženog tlaka. Sirovi produkt je pročišćen na kromatografskoj koloni (silikagel 5 g, eluiran sa 2%-tnim do 5%-tnim metanolom (s 1%-tnim amonijakom) u diklormetanu). Spoj je ispran s dietil eterom, filtriran i sušen pod vakuumom kako bi se dobio naslovni spoj (8 mg, 9% dva koraka).
Čistoća = 98,95%.
1H NMR [(CD3)2SO] δ 7,92 (br s, 1H, NH), 7,79 (br s, 1H, NH), 7,24 (d, J = 9,2 Hz, 1H, CH), 7,00 (br s, 1H, NH), 6,63 (d, J = 8,8 Hz, 1H, CH), 4,01 (t, J = 5,5 Hz, 2H, CH2), 3,10 (q, J = 6,0 Hz, 2H, CH2), 2,92 (t, J = 4,4 Hz, 2H, CH2), 2,60 (m, 2H, CH2), 1,75 (s, 3H, CH3), 1,71-1,83 (m, 3H), 1,58-1,67 (m, 3H), 1,40-1,58 (m, 3H), 1,18-1,15 (m, 1H).
Primjer 4
8'-fluoro-5'-[3-(metilsulfinil)propoksi]-1'H-spiro[cikloheksan-1,4'-kinazolin]-2'(3'H)-on
Formula (I): R1 = F, R2 = CH2-CH2-CH2-SO-CH3, m = 2.
Otopini međuprodukta e (0,1 g, 0,29 mmol) u metanolu (10 mL) i vodi (2,5 mL) pri temperaturi od 0°C, dodan je okson (0,118 g, 0,192 mmol) i NaHCO3 (0,097 mg, 1,152 mmol). Smjesa je miješana 3 sata, a zatim je puštena da se zagrije na sobnu temperaturu preko 2 sata. Metanol je uparen, a ostatak je razdijeljen između diklormetana i vode. Vodena faza je dva puta ekstrahirana s diklormetanom, sušena preko natrijevog sulfata, filtrirana i koncentrirana kod sniženog tlaka. Ostatak je pročišćen na kromatografskoj koloni (silikagel 5 g, eluiran sa 2%-tnim do 5%-tnim metanolom (s 1%-tnim amonijakom) u diklormetanu) kako bi se dobio naslovni spoj (0,025 g, 24%).
Čistoća = 95,19%.
1H NMR [(CD3)2SO] δ 8,86 (br s, 1H, NH), 7,03 (dd, J = 8,8 Hz, 1H, CH), 6,82 (br s, 1H, NH), 6,52 (dd, J = 8,4 Hz, 1H, CH), 4,07 (t, J = 6 Hz, 2H, CH2), 2,88-2,97 (m, 1H, CH2), 2,77-2,86 (m, 1H, CH2), 2,56 (s, 3H, CH3), 2,40-2,51 (m, 2H), 2,13 (m, 2H), 1,72-1,86 (m, 2H), 1,56-1,66 (m, 3H), 1,42-1,52 (m, 2H), 1,12-1,25 (m, 1H).
Primjer 5
8'-fluoro-5'-([metilsulfinil]metoksi)-1'H-spiro[cikloheksan-1,4'-kinazolin]-2'(3'H)-on
Formula (I): R1 = F, R2 = CH2-SO-CH3, m = 2.
Otopini međuprodukta e (0,5 g, 1,6 mmol) u metanolu (25 mL) i vodi (7 mL) pri temperaturi od 0°C, dodan je okson (0,644 g, 1 mmol) i NaHCO3 (0,528 mg, 6,28 mmol) i smjesa je miješana 1,25 sata. Smjesa je zatim puštena da se zagrije na sobnu temperaturu preko 3,5 sati. Metanol je uparen, a ostatak je razdijeljen između diklormetana i vode.Vodena faza je dva puta ekstrahirana s diklormetanom, sušena preko natrijevog sulfata, filtrirana i koncentrirana kod sniženog tlaka. Sirov materijal je pročišćen prvo na kromatografskoj koloni (silikagel 10 g, eluiran sa 1%-tnim metanolom (s 1%-tnim amonijakom) u diklormetanu), a iza toga ponovno na kromatografskoj koloni (silikagel 10 g, eluiran sa 1%-tnim do 5%-tnim metanolom u diklormetanu) kako bi se dobio naslovni spoj (0,090 g, 17%).
Čistoća = 100%.
1H NMR [(CD3)2SO] δ 8,98 (br s, 1H, NH), 7,08 (dd, J = 9,6, 9,6 Hz, 1H, CH), 6,86 (br s, 1H, NH), 6,72 (dd, J = 9,1, 4,8 Hz, 1H, CH), 5,26 (d, J = 10,1 Hz, 1H, CH2), 5,03 (d, J = 10,7 Hz, 1H, CH2), 2,64 (s, 3H, CH3), 2,40-2,48 (m, 2H), 1,72-1,86 (m, 2H), 1,54-1,66 (m, 3H), 1,41-1,51 (m, 2H), 1,17-1,31 (m, 1H).
Primjer 6
8'-fluoro-5'-(2-{[1-(1H-pirazol-3-ilmetil)azetidin-3-il]oksi}1'H-spiro[cikloheksan-1,4'-kinazolin]-2'(3'H)-on
Formula (I): R1 = F, R2 = azetidin-CH2-3-pirazol, m = 2.
Otopini međuprodukta h (0,4 g, 1,31 mmol) u 1,2-dikloretanu (8 mL), trietilaminu (0,364 mL, 2,62 mmol) i ledenoj octenoj kiselini (0,15 mL, 2,62 mmol) pri temperaturi od 0°C, dodan je pirazol-3-karboksialdehid (0,378 g, 3,93 mmol). Dobivena smjesa je miješana 5 minuta, a zatim je, prije dodavanja natrijevog triacetoksiborohidrida (1,378 g, 5,24 mmol), hlađena na 0°C. Smjesa je miješana pri sobnoj temperaturi jedan dan, a zatim je zalužena na pH=7-8 sa zasićenom otopinom NaHCO3. Talog je filtriran, ispran s vodom i kristaliziran s diklormetan/metanolom (50/50) kako bi se dobio naslovni spoj (0,12 g, 24%).
Čistoća = 97,7%.
1H NMR [(CD3)2SO] δ 12,56 (br s, 1H, NH), 8,87 (br s, 1H, NH), 7,62 (br s, 1H, NH), 6,96 (dd, J = 9,6, 9,6 Hz, 1H, CH), 6,83 (br s, 1H, NH), 6,24 (dd, J = 4,4 Hz, 1H, CH), 6,12 (d, J = 2,2 Hz, 1H, CH), 4,76 (m, 1H, CH), 3,69 (t, J = 6,6 Hz, 2H, CH2), 3,60 (s, 2H, CH2), 3,04 (t, J = 6,6 Hz, 2H, CH2), 2,36-2,48 (m, 2H), 1,69-1,86 (m, 2H), 1,59-1,68 (m, 1H), 1,51-1,59 (m, 2H), 1,42-1,51 (m, 2H), 1,05-1,22 (m, 1H).
Biološki rezultati
Sposobnost spojeva ovog izuma da inhibiraju cikličke nukleotide fosfodiesteraza određena je mjerenjem njihovih IC50 vrijednosti (koncentracija koja je potrebna da inhibira aktivnost enzima za 50%).
PDE1C, PDE3A, PDE4B2, PDE7A1, PDE7B i PDE11A su klonirani i preneseni u stanice kukca Sf21 pomoću Baculovirusnih vektora, a supernatant stanične kulture je korišten neposredno kao izvor enzima.
Mjerenja enzimatske aktivnosti različitih tipova PDE su načinjena prema postupku prihvaćenom od W.J. Thompson et al. 1979, Advances in Cyclic Nucleotide Research, Vol. 10 : 69-92, ed. G. Brooker et al. Raven Press, NY.
Supstrat korišten za PDE1 i PDE11 bio je cGMP (16 Ci/mmol), a za PDE3, PDE4 i PDE7 cAMP (35 Ci/mmol). Koncentracija supstrata bila je 28 nM za PDE1, PDE11 i 13 nM za PDE3, PDE4 i PDE7.
Enzimatska reakcija je zaustavljena nakon 30 min dodatkom kuglica SPA itij silikata (Amersham).
IC50 (μM) vrijednosti su određene za primjere 1 do 6 i utvrđeno je da su one ispod 1 μM.

Claims (19)

1. Spoj formule (I) [image] naznačen time, da m je 1, 2 ili 3, a, R1 je odabran od CH3, Cl, Br i F, a R2 je odabran od, Q1-Q2-Q3-Q4 gdje je, Q1 jednostruko vezana ili linearna ili razgranata (C1-C6)alkilen skupina; Q2 je zasićen 4 do 6-eročlani heterociklički spoj koji sadrži jedan ili dva heteroatoma odabrana između O ili N; Q3 je linearna ili razgranata (C1-C6)alkilen skupina; Q4 je 4 do 8-eročlani aromatski ili ne-aromatski heterociklički spoj koji sadrži 1 do 4 heteroatoma odabraih između O, S, S(=O), SO2 i N, spomenuti heterociklički spojevi supstituirani su s jednom ili nekoliko skupina odabranih od skupine koju čine OR, NRR', CN i (C1-C6)alkil, i gdje su R i R' isti ili različiti, a odabrani su između H i (C1-C6)alkila; atom Q2, vezan na Q1, je ugljikov atom, i atom Q4, vezan na Q3, je ugljikov atom; (C1-C6)alkil, spomenuta alkilna skupina je supstituirana s 1 do 3 skupine, prije svega s 1, odabranom između OR4, COOR4, NR4R5, NRC(=O)R4, C(=O)NR4R5 i SO2NR4R5, gdje, R je H ili (C1-C6)alkil; R4 je (C1-C6) alkil supstituiran s jednom ili nekoliko skupina, prije svega 1 do 3, odabranom između F, CN, S(=O)R6, SO3H, SO2R6, SR7, C(=O)-NH-SO2-CH3, C(=O)R7, NR'C(=O)R7, NR'SO2R6, C(=O)NR7R8, O-C(=O)NR7R8 i SO2NR7R8, gdje je R' vodik ili (C1-C6)alikl, R6 je (C1-C6)alkil supstituiran s jednom ili dvije OR'' skupine, gdje je R'' odabran između H i (C1-C6)alkila, a R7 i R8 su isti ili različiti, i odabrani su između H i R6; R5 je odabran između R4, H i (C1-C6)alkila; ili je, spomenuta alkilna skupina 1. supstituirana s 1 do 3 skupine, prije svega 1, odabranom između OC(=O)R4, SR4, S(=O)R3, C(=NR9)R4, C(=NR9)-NR4R5, NR-C(=NR9)-NR4R5, NRCOOR4, NR-C(=O)-NR4R5, NR-SO2-NR4-R5, NR-C(=NR9)-R4 i NR-SO2-R3 i, 2. supstituirana s 1 ili 2 skupine odabrane između OR4, COOR4, C(=O)-R4, NR4R5, NRC(=O)R4, C(=O)NR4R5 i SO2NR4R5; gdje je, R izabran između H i (C1-C6)alkila; R9 je izabran između H, CN, OH, OCH3, SO2CH3, SO2NH2 i (C1-C6)alkila, a R3 je (C1-C6)alkil nesupstituiran ili supstituiran s jednom ili nekoliko skupina, prije svega 1 do 3, odabranima između F, CN, S(=O)R6, SO3H, SO2R6, C(=O)-NH-SO2-CH3, OR7, SR7, COOR7, C(=O)R7, O-C(=O)NR7R8, NR7R8, NR'C(=O)R7, NR'SO2R6, C(=O)NR7R8 i SO2NR7R8, gdje je R' vodik ili (C1-C6)alkil, R6 je (C1-C6)alkil supstituiran s jednom ili dvije OR'' skupine, gdje je R'' odabran između H i (C1-C6)alkila, a R7 i R8 su isti ili različiti, a odabrani su između H i R6; R4 i R5 su isti ili različiti i odabrani su između H i R3; ili njihovi racemični oblici, njihovi izomeri i njihovi farmaceutski prihvatljivi derivati.
2. Spoj formule (I) prema zahtjevu 1, naznačen time, da je R2 (C1-C6)alikil, a spomenuti alkil je supstituiran sa skupinom izabranom između OR4, COOR4, NR4R5, NRC(=O)R4, C(=O)NR4R5 i SO2NR4R5, gdje, R je H ili (C1-C6)alkil; R4 je (C1-C6) alkil supstituiran s 1 do 3 skupine odabrane između S(=O)R6, SO2R6, NR'C(=O)R7, NR'SO2R6, C(=O)NR7R8, O-C(=O)NR7R8 i SO2NR7R8, gdje je R6 (C1-C6)alkil i R', R7 i R8 su isti ili različiti i odabrani su između H i (C1-C6)alikila; R5 je odabran između R4, H i (C1-C6)alkila.
3. Spoj formule (I) prema zahtjevu 1, naznačen time, da je R2 (C1-C4)alikil, spomenuta alkilna skupina da je supstituirana sa skupinom NR4R5 ili C(=O)NR4R5, gdje R4 je (C1-C6)alkil supstituiran sa skupinom odabranom između S(=O)CH3, NHC(=O)CH3 i C(=O)NR7R8, gdje su R7 i R8 isti ili različiti, a odabrani su između H i metila; R5 je odabran između H i metila.
4. Spoj formule (I) prema zahtjevu 1, naznačen time, da je R2 (C1-C6)alikil, spomenuta alkilna skupina je 1. supstituirana s 1 do 3 skupine, prije svega 1, odabranom između OC(=O)R4, SR4, S(=O)R3, NRCOOR4, NR-C(=O)-NR4R5, NR-SO2-NR4-R5, i NR-SO2-R3 i, 2. supstituirana s OH ili OCH3; gdje je, R izabran između H i CH3; R3 je (C1-C6)alkil, nesupstituiran ili supstituiran s 1 do 3 skupine, odabrane između F, CN, S(=O)R6, SO3H, SO2R6, C(=O)-NH-SO2-CH3, OR7, SR7, COOR7, C(=O)R7, O-C(=O)NR7R8, NR7R8, NR'C(=O)R7, NR'SO2R6, C(=O)NR7R8 i SO2NR7R8, gdje je R6 (C1-C6)alkil i R', R7 i R8 su isti ili različiti i odabrani su između H i (C1-C6)alkila; R4 i R5 su isti ili različiti i odabrani su između H i R3.
5. Spoj formule (I) prema zahtjevu 1, naznačen time, da je R2 (C1-C6)alkil supstituiran s S(=O)R3, gdje je R3 (C1-C6)alkil supstituiran s 1 do 3 skupine odabrane između S(=O)R6, SO2R6, NR7R8, OR7, NR'C(=O)R7, NR'SO2R7, C(=O)NR7R8 i O-C(=O)NR7R8, gdje je R6 (C1-C6)alkil i R', R7 i R8 su isti ili različiti i odabrani su između H i (C1-C6)alkila.
6. Spoj formule (I) prema zahtjevu 1, naznačen time, da je R2 (C1-C6)alkil supstituiran s S(=O)R3, gdje je R3 (C1-C6)alkil, prije svega, metil.
7. Spoj formule (I) prema zahtjevu 1, naznačen time, da je R2 Q1-Q2-Q3-Q4, a gdje je, Q1 jednostruko vezana ili linearna ili razgranata (C1-C6)alkilen skupina; Q2 je zasićen 4 do 6-eročlani heterociklički spoj koji sadrži atom dušika; Q3 je linearna (C1-C4)alkilen skupina; Q4 je 5 ili 6-eročlani aromatski heterociklički spoj koji sadrži 1 do 4 dušikova atoma, spomenuti heterociklički spoj je supstituiran s metilom; atom Q2, vezan na Q1, je ugljikov atom, i atom Q4, vezan na Q3, je ugljikov atom.
8. Spoj formule (I) prema zahtjevu 1, naznačen time, da je R2 Q1-Q2-Q3-Q4, a gdje je, Q1 jednostruko vezan; Q2 je zasićen 4 do 6-eročlani heterociklički spoj koji sadrži atom dušika, prije svega azetidin; Q3 je –CH2–; Q4 je 5-eročlani aromatski heterociklički spoj koji sadrži 2 dušikova atoma, spomenuti heterociklički spoj je supstituiran s metilom; atom Q2, vezan na Q1, je ugljikov atom, i atom Q4, vezan na Q3, je ugljikov atom.
9. Spoj formule (I) prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 8, naznačen time, da je R1 odabran između Cl i F.
10. Spoj formule (I) prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 9, naznačen time, da je m jednako 2.
11. Spoj, naznačen time, da je odabran između: 5'-(2-[(2-amino-2-oksoetil)amino]etoksi)-8'-kloro-1'H-spiro[cikloheksan-1,4'-kinazolin]-2'(3'H)-ona; 8'-kloro-5'-([metilsulfinil]metoksi)-1'H-spiro[cikloheksan-1,4'-kinazolin]-2'(3'H)-ona; 5'-(2-{[2-(acetilamino)etil]amino}etoksi)-8'-kloro-1'H-spiro[cikloheksan-1,4'-kinazolin]-2'(3'H)-ona; 8'-fluoro-5'-[3-(metilsulfinil)propoksi]-1'H-spiro[cikloheksan-1,4'-kinazolin]-2'(3'H)-ona; 8'-fluoro-5'-([metilsulfinil)metoksi]-1'H-spiro[cikloheksan-1,4'-kinazolin]-2'(3'H)-ona, i 8'-fluoro-5'-(2-{[1-(1H-pirazol-3-ilmetil)azetidin-3-il]oksi}1'H-spiro[cikloheksan-1,4'-kinazolin]-2'(3'H)-ona.
12. Spoj formule (I) prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 11, naznačen time, da je lijek.
13. Uporaba spoja formule (I) prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 11, naznačena time, da je lijek namijenjen za sprječavanje i liječenje poremećaja za koje je odgovarajuća terapija s PDE7 inhibitorom.
14. Uporaba prema zahtjevu 13, naznačena time, da spomenuta bolest uključuje bolesti povezane s T i B-stanicama, autoimune bolesti, osteoartritis, reumatski artritis, multiplu sklerozu, osteoporozu, kronične opstruktivne plućne bolesti (chronic obstructive pulmonary disease, COPD), astme, tumor, kao što je leukemija, sindrom stećene imuno deficijencije (acquired immune deficiency syndrome, AIDS), alergiju, bolest upale crijeva (inflammatory bowel disease, IBD), čirni kolitis, Crohn-ovu bolest, pankreatitis, dermatološke bolesti, kao što su psorijaza i dermatitis, glomerulonefritis, konjuktivitis, autoimuni dijabetes, odbacivanje transplantata, epilepsiju, mišićnu atrofiju ili sistemski lupus erythematosus.
15. Uporaba prema zahtjevu 13, naznačena time, da spomenuta bolest uključuje astmu, alegiju i dermatitis.
16. Uporaba prema zahtjevu 13, naznačena time, da je spomenuta bolest osteoporoza.
17. Uporaba prema zahtjevu 13, naznačena time, da je spomenuta bolest rak.
18. Postupak za liječenje poremećaja za koje je primjenjiva terapija s PDE7 inhibitorom, naznačen time, da obuhvaća davanje lijekova sisavcima u djelotvornim količinama spojeva formule (I) prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 11.
19. Farmaceutski pripravci, naznačeni time, da sadrže spojeve formule (I), prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 11, zajedno s farmaceutski prihvatljivim nosačem, pomoćnom tvari, sredstvom za razrjeđivanje ili sistemom za oslobađanje.
HR20050223A 2002-09-17 2005-03-08 New spirocondensed quinazolinones and their use as phosphodiesterase inhibitors HRP20050223A2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP20020292275 EP1400244A1 (en) 2002-09-17 2002-09-17 New spirocondensed quinazolinones and their use as phosphodiesterase inhibitors
PCT/IB2003/003965 WO2004026818A1 (en) 2002-09-17 2003-09-08 New spirocondensed quinazolinones and their use as phosphodiesterase inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HRP20050223A2 true HRP20050223A2 (en) 2005-10-31

Family

ID=31896987

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HR20050223A HRP20050223A2 (en) 2002-09-17 2005-03-08 New spirocondensed quinazolinones and their use as phosphodiesterase inhibitors

Country Status (30)

Country Link
US (1) US7429598B2 (hr)
EP (2) EP1400244A1 (hr)
JP (1) JP2006501277A (hr)
KR (1) KR20050057371A (hr)
CN (1) CN1681507A (hr)
AP (1) AP2005003251A0 (hr)
AR (1) AR041271A1 (hr)
AU (1) AU2003259496A1 (hr)
BR (1) BR0314379A (hr)
CA (1) CA2499330C (hr)
CO (1) CO5540391A2 (hr)
CR (1) CR7728A (hr)
EA (1) EA200500312A1 (hr)
EC (1) ECSP055671A (hr)
GT (1) GT200300201A (hr)
HN (1) HN2003000285A (hr)
HR (1) HRP20050223A2 (hr)
IS (1) IS7700A (hr)
MA (1) MA27439A1 (hr)
MX (1) MXPA05002913A (hr)
NO (1) NO20051695L (hr)
OA (1) OA12924A (hr)
PA (1) PA8582801A1 (hr)
PE (1) PE20050073A1 (hr)
PL (1) PL375977A1 (hr)
TN (1) TNSN05073A1 (hr)
TW (1) TWI251590B (hr)
UY (1) UY27986A1 (hr)
WO (1) WO2004026818A1 (hr)
ZA (1) ZA200501381B (hr)

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1511488B1 (en) 2002-06-12 2013-05-22 Symphony Evolution, Inc. Human adam-10 inhibitors
GB0504209D0 (en) * 2005-03-01 2005-04-06 Pfizer Ltd New use of PDE7 inhibitors
WO2006092692A1 (en) * 2005-03-01 2006-09-08 Pfizer Limited Use of combinations of pde7 inhibitors and alpha-2-delty ligands for the treatment of neuropathic pain
MX2007010721A (es) * 2005-03-01 2007-11-13 Pfizer Ltd Nuevo uso de inhibidores de fosfodiesterasa 7 para el tratamiento de dolor neuropatico.
EP2258357A3 (en) 2005-08-26 2011-04-06 Braincells, Inc. Neurogenesis with acetylcholinesterase inhibitor
EP1928437A2 (en) 2005-08-26 2008-06-11 Braincells, Inc. Neurogenesis by muscarinic receptor modulation
CA2625153A1 (en) 2005-10-21 2007-04-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by pde inhibition
AU2006308889A1 (en) 2005-10-31 2007-05-10 Braincells, Inc. GABA receptor mediated modulation of neurogenesis
RS20080233A (en) 2005-12-02 2009-07-15 Pfizer Limited, Spirocyclic quinazoline derivatives as pde7 inhibitors
ATE555091T1 (de) 2006-02-03 2012-05-15 Bionomics Ltd Substituierte benzofurane, benzothiophene, benzoselenophene und indole und ihre verwendung als tubulinpolymerisationsinhibitoren
US20100216734A1 (en) 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
EP2026813A2 (en) 2006-05-09 2009-02-25 Braincells, Inc. 5 ht receptor mediated neurogenesis
AU2007249399A1 (en) 2006-05-09 2007-11-22 Braincells, Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
MX2009002496A (es) 2006-09-08 2009-07-10 Braincells Inc Combinaciones que contienen un derivado de 4-acilaminopiridina.
US20100184806A1 (en) 2006-09-19 2010-07-22 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by ppar agents
MX2009010450A (es) * 2007-03-27 2009-11-23 Omeros Corp El uso de inhibidores de la fosfodiesterasa 7 para el tratamiento transtornos del movimiento.
US8637528B2 (en) 2007-03-27 2014-01-28 Omeros Corporation Use of PDE7 inhibitors for the treatment of movement disorders
JP2010527986A (ja) * 2007-05-24 2010-08-19 ファイザー・リミテッド スピロ環状キナゾリン誘導体およびｐｄｅ７阻害剤としてのその使用
CL2008001933A1 (es) 2007-06-29 2009-09-25 Millennium Pharm Inc Compuestos derivados de pirimidina, inhibidores de la raf quinasa; compuestos intermediarios; procedimiento de preparacion; composicion farmaceutica; y su uso para tratar trastornos proliferativos, cardiacos, neurodegenerativos, inflamatorios, oseos, inmunologicos enfermedad viral, entre otros.
AU2008273017C1 (en) * 2007-06-29 2014-02-13 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds useful as Raf kinase inhibitors
AU2009279944B2 (en) 2008-08-06 2014-09-11 Medivation Technologies Llc Dihydropyridophthalazinone inhibitors of poly(ADP-ribose)polymerase (PARP)
US20100216805A1 (en) 2009-02-25 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations
EP2531033A4 (en) 2010-02-03 2013-07-31 Biomarin Pharm Inc POLY (ADP-RIBOSE) POLYMERASE (PARP) DIHYDROPYRIDOPHTHALAZINE HEMMER FOR USE IN THE TREATMENT OF PTEN-LACK ASSOCIATED DISEASES
US20110190266A1 (en) * 2010-02-04 2011-08-04 Daniel Chu 5,6,6a,7,8,9-HEXAHYDRO-2H-PYRIDOPHTHALAZINONE INHIBITORS OF POLY(ADP-RIBOSE)POLYMERASE (PARP)
HUE030794T2 (en) 2010-02-08 2017-06-28 Medivation Technologies Inc Synthesis Processes of Dihydro-Pyrido-Phthalazinone Derivatives
CA2814581C (en) 2010-10-21 2019-02-12 Biomarin Pharmaceutical Inc. Crystalline (8s,9r)-5-fluoro-8-(4-fluorophenyl)-9-(1-methyl-1h-1,2,4-triazol-5-yl)-8,9-dihydro-2h-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7h)-one tosylate salt
WO2012064667A2 (en) 2010-11-08 2012-05-18 Omeros Corporation Treatment of addiction and impulse-control disorders using pde7 inhibitors
US9220715B2 (en) 2010-11-08 2015-12-29 Omeros Corporation Treatment of addiction and impulse-control disorders using PDE7 inhibitors
EP2804603A1 (en) 2012-01-10 2014-11-26 President and Fellows of Harvard College Beta-cell replication promoting compounds and methods of their use
JP7213863B2 (ja) 2017-07-12 2023-01-27 ダート・ニューロサイエンス・エルエルシー Ｐｄｅ７阻害剤としての置換ベンゾオキサゾール及びベンゾフラン化合物
CN112574202B (zh) * 2020-12-11 2021-11-09 台州学院 一种螺喹唑啉-2-酮类衍生物及其制备方法和应用
WO2024038089A1 (en) 2022-08-18 2024-02-22 Mitodicure Gmbh Use of a therapeutic agent with phosphodiesterase-7 inhibitory activity for the treatment and prevention of diseases associated with chronic fatigue, exhaustion and/or exertional intolerance

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5959685A (ja) * 1982-09-28 1984-04-05 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd 新規なピペリジン誘導体
JPS5959865A (ja) * 1982-09-30 1984-04-05 Ube Ind Ltd 耐熱鋳鋼
US4906630A (en) * 1985-11-22 1990-03-06 Rorer Pharmaceutical Corporation Method of increasing cardiac contractility using pharmaceutical compositions comprising benzodiazinone- pyridazinone or hydroxy-pyrazolyl compounds
US4666913A (en) * 1985-11-22 1987-05-19 William H. Rorer, Inc. Hydroxy and aminothiazolyl-benzodiazinone compounds, cardiotonic compositions including the same, and their uses
US4764512A (en) * 1986-08-27 1988-08-16 Rorer Pharmaceutical Corporation Benzodiazinone-pyridone compounds, cardiotonic compositions including the same, and their uses
US5102886A (en) 1990-10-12 1992-04-07 American Home Products Corporation 1'-aminospiro[isoquinoline-4(1H),3'-pyrrolidine]-1,2',3,5'(2H)-tetrones and analogs thereof useful as aldose reductase inhibitors
IL102764A0 (en) * 1991-08-16 1993-01-31 Merck & Co Inc Quinazoline derivatives,and pharmaceutical compositions containing them
WO2000066560A1 (en) 1999-05-04 2000-11-09 American Home Products Corporation Quinazolinone and benzoxazine derivatives as progesterone receptor modulators
WO2002076953A1 (en) * 2001-03-21 2002-10-03 Warner-Lambert Company Llc New spirotricyclic derivatives and their use as phosphodiesterase-7 inhibitors
US6596167B2 (en) 2001-03-26 2003-07-22 Koch Membrane Systems, Inc. Hydrophilic hollow fiber ultrafiltration membranes that include a hydrophobic polymer and a method of making these membranes

Also Published As

Publication number Publication date
PE20050073A1 (es) 2005-02-28
US7429598B2 (en) 2008-09-30
OA12924A (en) 2006-10-13
KR20050057371A (ko) 2005-06-16
AU2003259496A1 (en) 2004-04-08
US20040106631A1 (en) 2004-06-03
EA200500312A1 (ru) 2005-08-25
NO20051695L (no) 2005-04-05
UY27986A1 (es) 2004-04-30
CN1681507A (zh) 2005-10-12
TNSN05073A1 (fr) 2007-05-14
MA27439A1 (fr) 2005-07-01
CO5540391A2 (es) 2005-07-29
TW200413333A (en) 2004-08-01
PA8582801A1 (es) 2004-05-26
AR041271A1 (es) 2005-05-11
TWI251590B (en) 2006-03-21
ZA200501381B (en) 2006-11-29
MXPA05002913A (es) 2005-05-27
ECSP055671A (es) 2005-05-30
GT200300201A (es) 2004-05-18
HN2003000285A (es) 2004-11-23
CR7728A (es) 2005-06-08
EP1542694A1 (en) 2005-06-22
WO2004026818A1 (en) 2004-04-01
AP2005003251A0 (en) 2005-03-31
CA2499330C (en) 2009-04-28
EP1400244A1 (en) 2004-03-24
BR0314379A (pt) 2005-07-19
JP2006501277A (ja) 2006-01-12
CA2499330A1 (en) 2004-04-01
PL375977A1 (en) 2005-12-12
IS7700A (is) 2005-02-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HRP20050223A2 (en) New spirocondensed quinazolinones and their use as phosphodiesterase inhibitors
ES2288552T3 (es) Nuevos derivados espirotriciclicos y su uso como inhibidores de fosfodiesterasa-7.
AU2002304800A1 (en) New spirotricyclic derivatives and their use as phosphodiesterase-7 inhibitors
US20070249614A1 (en) Antagonists of the Vanilloid Receptor Subtype 1 (VR1) and Uses Thereof
FR2921926A1 (fr) Derives de quinazolinedione,leur preparation et leurs applications therapeutiques.
BRPI0708883A2 (pt) derivados de espiroindolinona
Weinberg et al. Synthesis and differential functionalisation of pyrrolidine and piperidine based spirodiamine scaffolds
US9549915B2 (en) Urea compounds and their use as enzyme inhibitors
ES2231311T3 (es) Triazolotriazinonas y su uso.
FI65998B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya farmakologiskt aktiva pyrrolyl-pyridazinaminderivat
CA3236558A1 (en) Synthesis, preparation method and use of shp2 and cdk4/6 dual-target inhibitory compound
Galat Synthesis of papaverine and some related compounds
US8962639B2 (en) Potassium channel modulators
US8609674B2 (en) Potassium channel modulators
JP2024520969A (ja) Ｗｅｅ１阻害剤とその用途
NZ227163A (en) Pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions
OHSHIMA et al. Studies on Aromatic Nitro Compounds. III. Reaction of 2-Nitronaphthalene and 6-Nitroquinoline with Malononitrile in the Presence of Amine
US20220213086A1 (en) Azole compounds as irak inhibitors, preparation methods and medicinal uses thereof
SK279484B6 (sk) Spôsob prípravy (-)1beta-etyl-1alfa-(hydroxymetyl)

Legal Events

Date Code Title Description
ARAI Request for the grant of a patent on the basis of the submitted results of a substantive examination of a patent application
A1OB Publication of a patent application
ODRP Renewal fee for the maintenance of a patent

Payment date: 20060810

Year of fee payment: 4

OBST Application withdrawn