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HK1005018A1 - Anthracycline conjugates having a novel linker and methods for their production - Google Patents

Anthracycline conjugates having a novel linker and methods for their production

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HK1005018A1
HK1005018A1 HK98104210A HK98104210A HK1005018A1 HK 1005018 A1 HK1005018 A1 HK 1005018A1 HK 98104210 A HK98104210 A HK 98104210A HK 98104210 A HK98104210 A HK 98104210A HK 1005018 A1 HK1005018 A1 HK 1005018A1
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conjugate
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R. Braslawsky Gary
J. Olech Lee
Kaneko Takushi
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Claims (13)

  1. Conjugué anthracycline-ligand comprenant au moins une molécule d'anthracycline pontée à un ligand réactif avec une population de cellules sélectionnée à tuer, l'anthracycline ayant un groupe céto à la position C-13 et étant attachée au ligand via un bras linker, le bras linker étant lié de façon covalente à l'anthracycline par un pontage acylhydrazone à la position 13-céto de l'anthracycline; où le bras linker contient additionnellement une liaison disulfure ou une liaison thioéther; et où le ligand est choisi dans le groupe consistant en la bombésine, l'EGF, la transferrine, la gastrine, un peptide libérant de la gastrine, un facteur de croissance dérivé des plaquettes, IL-2, IL-6, TGF-α, VGF, TGF-β, l'insuline et les facteurs de croissance analogues à l'insuline I et II; ou dans le groupe consistant en les carbohydrates, stéroïdes et lectines.
  2. Conjugué selon la revendication 1, où l'anthracycline est choisie dans le groupe consistant en l'adriamycine, la daunomycine, la détorubicine, la carminomycine, l'idarubicine, l'épirubicine, l'ésorubicine, la 4'-THP-adriamycine, AD-32 et la 3'-déamino-3'-(3-cyano-4-morpholinyl)-doxorubicine.
  3. Conjugué selon la revendication 1, où le ligand est la bombésine et l'anthracycline est l'adriamyclne.
  4. Conjugué selon la revendication 1, où le ligand est EGF et l'anthracycline est l'adriamycine.
  5. Conjugué selon la revendication 1, où le ligand est la transferrine et l'anthracycline est l'adriamycine.
  6. Méthode de préparation du conjugué anthracycline-ligand selon la revendication 1, comprenant les étapes de :
    a) réaction du ligand avec un agent thiolatant; et
    b) réaction du ligand thiolaté avec une acylhydrazone de formule :
    où :
    R1 est CH3, CH20H, CH2OCO(CH2)3CH3 ou CH2OCOCH(OC2H5)2;
    R2 est où X = H, NO2 ou un halogène;
    R3 est OCH3, OH ou un hydrogène;
    R4 est NH2, NHCOCF3, une 4-morpholinyle, une 3-cyano-4-morpholinyie, un 1-pipéridinyle, un 4-méthoxy-1-pipéridinyle, une benzyl amine, une dibenzyl amine, une cyanométhyl amine ou une 1-cyano-2-méthoxyéthyl amine;
    R5 est OH, O-THP ou un hydrogène,
    R6 est OH ou un hydrogène, sous réserve que R6 ne soit pas OH lorsque R5 est OH ou O-THP; et
    n est un entier valant de 1 à 10,
    ou de formule : où :
    R1 est CH3, CH2OH, CH2OCO(CH2)3CH3 ou CH2OCOCH(OC2H5)2;
    R3 est OCH3, OH ou un hydrogène;
    R4 est NH2, NHCOCF3, une 4-morpholinyle, une 3-cyano-4-morpholinyle, un 1-pipéridinyle, un 4-méthoxy-1-pipéridinyle, une benzyl amine, une dibenzyl amine, une cyanométhyl amine ou une 1-cyano-2-méthoxyéthyl amine;
    R5 est OH, O-THP ou un hydrogène;
    R6 est OH ou un hydrogène, sous réserve que R6 ne soit pas OH lorsque R5 est OH ou O-THP; et
    n est un entier valant de 1 à 10 inclus,
    ou de formule : où :
    R1 est CH3, CH2OH, CH2OCO(CH2)3CH3 ou CH2OCOCH(OC2H5)2;
    R2 est où X = H, NO2 ou un halogène,
    R3 est OCH3, OH ou un hydrogène;
    R4 et R7 sont indépendamment un hydrogène, un alkyle, un alkyle substitué, un cycloalkyle, un cyclcalkyle substitué, un aryle, un aryle substitué, un aralkyle ou un aralkyle substitué; ou R4, R7 et N ensemble forment un cycle à 4-7 membres où ledit cycle peut être optionnellement substitué;
    R5 est OH, O-THP ou un hydrogène;
    R6 est OH ou un hydrogène, sous réserve que R6 ne soit pas OH lorsque R5 est OH ou O-THP; et
    n est un entier valant de 1 à 10, inclus.
  7. Méthode selon la revendication 6, où l'acylhydrazone est ADM-HZN.
  8. Méthode de préparation du conjugué anthracycline-ligand selon la revendication 1, comprenant les étapes de:
    a) réaction de SPDP avec l'hydrazine pour former une 3-(2-pyridylthio)propionyl hydrazide;
    b) réaction du chlorhydrate d'adriamycine avec ladite hydrazide pour former ADM-HZN; et
    c) réaction de l'ADM-HZN avec un ligand auquel des groupes thiol ont été attachés, le ligand étant réactif avec une population de cellules sélectionnée à tuer.
  9. Méthode de préparation du conjugué anthracycline-ligand selon la revendication 1, comprenant les étapes de:
    a) réaction de SPDP avec une hydrazine pour former une 3-(2-pyridylthio)propionyl hydrazide;
    b) réaction du chlorhydrate d'adriamycine avec ladite hydrazide pour former ADM-HZN;
    c) traitement dudit ADM-HZN avec un agent réducteur pour former la 13-[3-(mercaptopropionyl)]adriamycine hydrazone; et
    d) réaction de ladite hydrazone avec un ligand auquel des groupes maléimides ont été attachés, le ligand étant réactif avec une population de cellules sélectionnée à tuer.
  10. Procédé pour préparer la composition pharmaceutique utile dans le traitement des maladies, en particulier des cancers, des tumeurs non malignes, des infections virales non-cytocidales ou pathogènes, et les désordres autoimmuns lequel procédé comprend l'incorporation d'au moins un conjugué anthracycline-ligand selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 dans un porteur pharmaceutique acceptable.
  11. Utilisation d'au moins un conjugué anthracycline-ligand selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 pour préparer une composition pharmaceutique pour délivrer l'anthracycline à une population de cellules choisie à tuer, pour traiter des maladies mammaliennes choisies dans le groupe consistant en les cancers, les tumeurs non-malignes, les infections virales non-cytocidales ou pathogénes et les désordres auto-immuns et pour traiter des tumeurs mammaliennes.
  12. Utilisation de plus d'un conjugué selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 comprenant une molécule réactive avec une population de cellules sélectionnée à tuer pour préparer une composition pharmaceutique pour délivrer une combinaison d'anthracyclines à ladite population de cellules, la molécule réactive avec les cellules de chaque conjugué étant réactive avec un antigène, épitope ou récepteur identique ou différent associé à ladite population de cellules et l'anthracycline de chaque conjugué étant identique ou différente.
HK98104210A 1989-05-17 1998-05-15 Anthracycline conjugates having a novel linker and methods for their production HK1005018A1 (en)

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