GR1008992B

GR1008992B - Oral pharmaceutical composition in the form of granules comprising metronidazole or derivatives thereofand a taste-masking agent

Info

Publication number: GR1008992B
Application number: GR20150100546A
Authority: GR
Inventors: Χρηστος Κωνσταντινου Κουτσοδημος; Γεωργιος Δημητριου Μοτσιος
Original assignee: Verisfield (Uk) Ltd, Υποκαταστημα Ελλαδας, Εμπορια Φαρμακων
Priority date: 2015-12-17
Filing date: 2015-12-17
Publication date: 2017-03-23
Also published as: WO2017103631A1

Abstract

The present invention relates to an oral pharmaceutical composition in the form of granules, in addition to a method for the production thereof. The granules comprise a core comprising metronidazole or derivatives thereof, and a coating comprising a polymer with taste-masking properties, wherein said polymer is poly (butyl methacrylate-co-(2-dimethylaminoethyl) methacrylate-co-methyl methacrylate) 1:2:1. The granules have a pleasant taste and can be easily swallowed with a liquid such as water. The granules can be used by all categories of patients including children, elderly and adults with swallowing problems, for the treatment of various infections caused by microorganisms susceptible to metronidazole.

Description

Φαρμακευτική σύνθεση σε μορφή κοκκίων για χορήγηση από το στόμα που περιέχει μετρονιδαζόλη ή παράγωγα αυτής και έναν παράγοντα κάλυψης της γεύσης Pharmaceutical composition in the form of granules for oral administration containing metronidazole or derivatives thereof and a taste masking agent

ΠΕΔΙΟ ΤΗΣ ΕΦΕΥΡΕΣΗΣ FIELD OF THE INVENTION

Η παρούσα εφεύρεση σχετίζεται με μία φαρμακευτική σύνθεση σε μορφή κοκκίων για χορήγηση από το στόμα, τα οποία περιέχουν μετρονιδαζόλη ή παράγωγα αυτής. Η σύνθεση περιέχει επιπλέον έναν παράγοντα κάλυψης της γεύσης και είναι κατάλληλη για χορήγηση σε όλες τις κατηγορίες ασθενών, συμπεριλαμβανομένων παιδιών, ηλικιωμένων και ενηλίκων με προβλήματα κατάποσης. The present invention relates to a pharmaceutical composition in the form of granules for oral administration, which contain metronidazole or derivatives thereof. The formulation additionally contains a taste masking agent and is suitable for administration to all categories of patients, including children, the elderly and adults with swallowing problems.

ΥΠΟΒΑΘΡΟ ΤΗΣ ΕΦΕΥΡΕΣΗΣ BACKGROUND OF THE INVENTION

Η μετρονιδαζόλη (α-υδροξυαιθυλ-2-μεθυλ-5-νιτροϊμιδαζόλη) είναι μία 5-νιτροϊμιδαζόλη , μία ετεροκυκλική ένωση με μία νιτρο-ομάδα στη θέση 5 ενός ιμιδαζολικού δακτυλίου. Αναπτύχθηκε το 1959, χρησιμοποιήθηκε για την αντιμετώπιση των τριχομονάδων στις αρχές της δεκαετίας του 1960 και ήταν το πρώτο φάρμακο που παρουσίασε ποσοστό ίασης που πλησίαζε το 100% ύστερα από συστηματική θεραπεία. Η 5-νιτρο-ομάδα που ανάγεται σε νιτρο-ρίζα μέσα στο παράσιτο Trichomonas vaginalis είναι υπεύθυνη για την αντιπρωτοζωική δραστικότητα. Metronidazole (α-hydroxyethyl-2-methyl-5-nitroimidazole) is a 5-nitroimidazole, a heterocyclic compound with a nitro group in the 5-position of an imidazole ring. Developed in 1959, it was used to treat trichomoniasis in the early 1960s and was the first drug to show a cure rate approaching 100% after systemic treatment. The 5-nitro group reduced to a nitro radical within the parasite Trichomonas vaginalis is responsible for the antiprotozoal activity.

Η μετρονιδαζόλη είναι ένας αντιμικροβιακός παράγοντας που έχει χρησιμοποιηθεί στην κλινική ιατρική για περισσότερα από 45 χρόνια. Η αρχική της ένδειξη ήταν για την αντιμετώπιση της λοίμωξης που προκαλείται από το Τ. vaginalis, αλλά αργότερα αποδείχτηκε ότι ήταν δραστική και έναντι άλλων πρωτοζωικών λοιμώξεων, όπως η αμοιβάδωση και η γιαρδίαση. Η πρώτη αναφορά για την αποτελεσματικότητα της μετρονιδαζόλης στην αντιμετώπιση αναερόβιων λοιμώξεων δημοσιεύθηκε το 1962. Σε αυτήν την έρευνα, η οξεία ελκώδης ουλίτιδα αντιμετωπίστηκε αποτελεσματικά χρησιμοποιώντας αγωγή μετρονιδαζόλης. Ωστόσο η μεγαλύτερη πρόοδος πραγματοποιήθηκε 10 χρόνια αργότερα, τη δεκαετία του 1970, όταν αποδείχθηκε ότι η μετρονιδαζόλη είναι χρήσιμη για τη θεραπεία συστηματικών αναερόβιων λοιμώξεων, συμπεριλαμβανομένων αυτών που προκαλούνται από το Bacteroides fragilis. Αργότερα, η μετρονιδαζόλη εισήχθη στη θεραπεία λοιμώξεων από Clostridium difficile και ακόμη συνιστάται ως φάρμακο εναλλακτικό της βανκομυκίνης για τη θεραπεία τέτοιων λοιμώξεων. Θεραπευτικά σχήματα για την εκρίζωση του Helicobacter pylori ακόμη περιλαμβάνουν μετρονιδαζόλη σε συνδυασμό με άλλους παράγοντες. Η μετρονιδαζόλη ενδείκνυται επίσης για τη θεραπεία της βακτηριακής κολπίτιδας που προκαλείται από την Gardnerella vaginalis. Μετά από 45 χρόνια εκτενούς χρήσης, η μετρονιδαζόλη παραμένει κριτήριο αναφοράς για τη διαχείριση και την πρόληψη αναερόβιων λοιμώξεων. Metronidazole is an antimicrobial agent that has been used in clinical medicine for more than 45 years. Its original indication was for the treatment of infection caused by T. vaginalis, but it was later shown to be active against other protozoal infections, such as amebiasis and giardiasis. The first report on the effectiveness of metronidazole in the treatment of anaerobic infections was published in 1962. In this research, acute ulcerative gingivitis was effectively treated using metronidazole therapy. However, the greatest progress was made 10 years later, in the 1970s, when metronidazole was shown to be useful in the treatment of systemic anaerobic infections, including those caused by Bacteroides fragilis. Later, metronidazole was introduced to the treatment of Clostridium difficile infections and is still recommended as an alternative drug to vancomycin for the treatment of such infections. Treatment regimens for the eradication of Helicobacter pylori still include metronidazole in combination with other agents. Metronidazole is also indicated for the treatment of bacterial vaginosis caused by Gardnerella vaginalis. After 45 years of extensive use, metronidazole remains the benchmark for the management and prevention of anaerobic infections.

Η μετρονιδαζόλη παρουσιάζει υψηλή δραστικότητα ενάντια σε gram-αρνητικά αναερόβια βακτήρια, όπως το Β. fragilis, και σε gram-θετικά αναερόβια βακτήρια, όπως το C. difficile. Οι φαρμακοκινητικές και φαρμακοδυναμικές ιδιότητες του φαρμάκου είναι ευνοϊκές. Μετά από χορήγηση από του στόματος, η μετρονιδαζόλη απορροφάται καλά, και η μέγιστη συγκέντρωσή της στο πλάσμα επιτυγχάνεται 1-2 ώρες μετά τη χορήγηση. Η μετρονιδαζόλη αυτή καθαυτή είναι το κύριο συστατικό στο πλάσμα, αλλά είναι επίσης παρόντες σε μικρότερες ποσότητες και ενεργοί μεταβολίτες της. Η πρωτεϊνική της δέσμευση είναι χαμηλή- λιγότερο από το 20% της κυκλοφορούσας μετρονιδαζόλης είναι δεσμευμένο με πρωτεΐνες του πλάσματος. Metronidazole shows high activity against gram-negative anaerobic bacteria, such as B. fragilis, and gram-positive anaerobic bacteria, such as C. difficile. The pharmacokinetic and pharmacodynamic properties of the drug are favorable. After oral administration, metronidazole is well absorbed, and its maximum plasma concentration is reached 1-2 hours after administration. Metronidazole itself is the main component in plasma, but its active metabolites are also present in smaller amounts. Its protein binding is low - less than 20% of circulating metronidazole is bound to plasma proteins.

Οι συγκεντρώσεις της μετρονιδαζόλης στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό και στη σίελο είναι παρόμοιες με αυτές που ανιχνεύονται στο πλάσμα. Concentrations of metronidazole in cerebrospinal fluid and saliva are similar to those detected in plasma.

Η μετρονιδαζόλη είναι αποτελεσματική στη διαχείριση αναερόβιων λοιμώξεων, όπως ενδο-κοιλιακές λοιμώξεις, γυναικολογικές λοιμώξεις, σηψαιμία, ενδοκαρδίτιδα, λοιμώξεις των οστών και των αρθρώσεων, λοιμώξεις του κεντρικού νευρικού συστήματος, λοιμώξεις της αναπνευστικής οδού, λοιμώξεις του δέρματος και λοιμώξεις του στόματος και των δοντιών. Χρησιμοποιείται επίσης σαν προφυλακτική θεραπεία πριν από κοιλιακές και γυναικολογικές χειρουργικές επεμβάσεις για να μειώσει τον κίνδυνο μετεγχειρητικών αναερόβιων λοιμώξεων. Η μετρονιδαζόλη εμφανίζει καλά κλινικά αποτελέσματα όταν χρησιμοποιείται για τη θεραπεία της γιαρδίασης, της τριχομονάδωσης και της αμοιβάδωσης, και συνιστάται για τη θεραπεία ασθενών με βακτηριακή κολπίτιδα ή μη ειδική κολπίτιδα που προκαλείται από G. vaginalis. Metronidazole is effective in the management of anaerobic infections such as intra-abdominal infections, gynecological infections, sepsis, endocarditis, bone and joint infections, central nervous system infections, respiratory tract infections, skin infections, and oral and dental infections . It is also used as a prophylactic treatment before abdominal and gynecological surgeries to reduce the risk of postoperative anaerobic infections. Metronidazole shows good clinical results when used for the treatment of giardiasis, trichomonas and amoebiasis, and is recommended for the treatment of patients with bacterial vaginitis or non-specific vaginitis caused by G. vaginalis.

Η μετρονιδαζόλη είναι διαθέσιμη σε από του στόματος χορηγούμενα, ενδοφλέβια, κολπικά και τοπικώς εφαρμοζόμενα σκευάσματα. Οι από του στόματος διαθέσιμες μορφές είναι δισκία σε διάφορες συγκεντρώσεις (200 mg, 250 mg, 400 mg και 500 mg) και επίσης πόσιμο εναιώρημα σε συγκεντρώσεις 125 mg / 5 ml και 200 mg / 5 ml με την εμπορική ονομασία FLAGYL<®>. Πολλά γενόσημα προϊόντα είναι επίσης διαθέσιμα, αλλά χωρίς να κυκλοφορούν όλες οι προαναφερθείσες συγκεντρώσεις σε όλες τις χώρες. Metronidazole is available in oral, intravenous, vaginal, and topical formulations. The orally available forms are tablets in various concentrations (200 mg, 250 mg, 400 mg and 500 mg) and also oral suspension in concentrations of 125 mg / 5 ml and 200 mg / 5 ml under the trade name FLAGYL<®>. Many generic products are also available, but not all of the aforementioned concentrations are available in all countries.

Η μετρονιδαζόλη παραμένει ένα ευρέως χρησιμοποιούμενο αντιβιοτικό, ιδιαίτερα στις μορφές που χορηγούνται από του στόματος. Ωστόσο, η μετρονιδαζόλη και τα παράγωγά της είναι εξαιρετικά πικρά φάρμακα με δυσάρεστη μεταλλική γεύση. Το κύριο μειονέκτημα του πόσιμου εναιωρήματος είναι η πολύ δυσάρεστη γεύση του παρά τη χρήση γλυκαντικών παραγόντων και βελτιωτικών γεύσης. Όσον αφορά στα δισκία, αν και ο ασθενής δεν μπορεί να αντιληφθεί την πικρή-μεταλλική γεύση του φαρμάκου λόγω της επικάλυψής τους, εντούτοις εξακολουθούν να αφήνουν μία δυσάρεστη επίγευση αφότου καταποθούν. Η δυσάρεστη γεύση ή/και επίγευση των διαθέσιμων σκευασμάτων για χορήγηση από το στόμα που περιέχουν μετρονιδαζόλη ή παράγωγά της, παραμένει εδώ και πάνω από 45 χρόνια το κύριο μειονέκτημά τους. Ωστόσο, η μετρονιδαζόλη παραμένει αντιβιοτικό πρώτης εκλογής για τη θεραπεία ποικίλων βακτηριακών λοιμώξεων και αποτελεί πρόκληση ο σχεδιασμός μίας συγκεκριμένης σύνθεσης που θα περιέχει μετρονιδαζόλη ή/και παράγωγα αυτής, η οποία θα διαθέτει ευχάριστη γεύση και θα είναι κατάλληλη για τη θεραπεία όλων των λοιμώξεων που προκαλούνται από μικροοργανισμούς ευαίσθητους στη μετρονιδαζόλη. Metronidazole remains a widely used antibiotic, particularly in oral forms. However, metronidazole and its derivatives are extremely bitter drugs with an unpleasant metallic taste. The main disadvantage of the oral suspension is its very unpleasant taste despite the use of sweetening agents and flavor enhancers. As for the tablets, although the patient cannot perceive the bitter-metallic taste of the drug due to their coating, they still leave an unpleasant aftertaste after being swallowed. The unpleasant taste and/or aftertaste of available oral preparations containing metronidazole or its derivatives has remained their main drawback for over 45 years. However, metronidazole remains the antibiotic of first choice for the treatment of a variety of bacterial infections, and it is a challenge to design a specific formulation containing metronidazole and/or its derivatives that has a pleasant taste and is suitable for the treatment of all infections caused by from micro-organisms sensitive to metronidazole.

Η ανάγκη για επαρκή κάλυψη της γεύσης της μετρονιδαζόλης εξακολουθεί να υπάρχει, προκειμένου να διασφαλιστεί η συμμόρφωση των ασθενών κατά τη διάρκεια της θεραπείας. The need for adequate metronidazole taste coverage remains to ensure patient compliance during treatment.

Από την πλευρά της συμμόρφωσης των ασθενών είναι επίσης σημαντικό να σημειωθεί ότι πολλοί ασθενείς, συμπεριλαμβανομένων των παιδιών και των ηλικιωμένων, παρουσιάζουν δυσκολία στην κατάποση δισκίων, ιδιαίτερα αν αυτά αφήνουν δυσάρεστη επίγευση. Υπολογίζεται ότι το 50% του πληθυσμού παρουσιάζει τέτοια δυσκολία στην κατάποση, γεγονός που μπορεί ενδεχομένως να οδηγήσει στο να μη λαμβάνεται το φάρμακο από τους ασθενείς όπως συνταγογραφείται, το οποίο με τη σειρά του μπορεί να έχει πολύ σοβαρό αντίκτυπο στην αποτελεσματικότητα της προτεινόμενης θεραπείας. In terms of patient compliance it is also important to note that many patients, including children and the elderly, have difficulty swallowing tablets, particularly if they leave an unpleasant aftertaste. It is estimated that 50% of the population has such difficulty swallowing, which can potentially lead to patients not taking the medicine as prescribed, which in turn can have a very serious impact on the effectiveness of the proposed treatment.

Αποτελεί ως εκ τούτου ακόμα μεγαλύτερη πρόκληση ο σχεδιασμός μίας σύνθεσης για χορήγηση από το στόμα που περιέχει μετρονιδαζόλη ή παράγωγα αυτής, η οποία θα έχει ευχάριστη γεύση και θα χορηγείται εύκολα σε όλες τις κατηγορίες ασθενών, όπως τα παιδιά, οι ηλικιωμένοι και οι ασθενείς με προβλήματα κατάποσης, οδηγώντας σε καλύτερη συμμόρφωση με τη συνταγογραφούμενη θεραπεία και κατά συνέπεια σε βελτιωμένα ποσοστά αποτελεσματικότητας του φαρμάκου. It is therefore an even greater challenge to design an oral composition containing metronidazole or derivatives thereof, which will have a pleasant taste and be easily administered to all categories of patients, such as children, the elderly and patients with problems ingestion, leading to better compliance with prescribed therapy and consequently improved drug efficacy rates.

Πολλές τεχνικές έχουν προταθεί για την κάλυψη της γεύσης προϊόντων με πικρή ή/και μεταλλική γεύση όπως η μετρονιδαζόλη, σε από του στόματος χορηγούμενες φαρμακοτεχνικές μορφές. Many techniques have been proposed to mask the taste of bitter and/or metallic tasting products such as metronidazole in oral dosage forms.

To US 2007/0167380 αποκαλύπτει μία φαρμακευτική σύνθεση που περιέχει ερυθρομυκίνη Α ή παράγωγο αυτής και αλγινικό οξύ. Η σύνθεση μπορεί επίσης να περιλαμβάνει ένα ή περισσότερα επιπλέον δραστικά συστατικά, όπως η μετρονιδαζόλη. Η φαρμακευτική σύνθεση μπορεί να είναι μορφοποιημένη ως ξηρό σιρόπι, εναιώρημα, συμβατικό, μασώμενο ή διασπειρόμενο δισκίο. Το αλγινικό οξύ, όταν αναμιγνύεται με την ερυθρομυκίνη Α, είναι αποτελεσματικό στην κάλυψη της πικρής γεύσης του δραστικού συστατικού. Τα στάδια παρασκευής περιλαμβάνουν ανάμιξη της ερυθρομυκίνης Α ή ενός παραγωγού αυτής με το αλγινικό οξύ και άλλα φαρμακευτικώς αποδεκτά έκδοχα και είτε κοκκοποίηση του μίγματος σε ένα υδατικό μέσο/διαλύτη είτε διασπορά του μίγματος σε έναν υδατικό διαλύτη με επακόλουθη επίστρωσή του πάνω σε αδρανείς πυρήνες, όπως σφαιρίδια ζάχαρης/αμύλου (nonpareil seeds), σφαιρίδια μικροκρυσταλλικής κυτταρίνης κτλ. Στην τελευταία διεργασία, το μίγμα φαρμάκου-πολυμερούς μαζί με υπόλοιπα φαρμακευτικώς αποδεκτά έκδοχα φορτώνεται πάνω στους αδρανείς πυρήνες χρησιμοποιώντας μία διάταξη ρευστής κλίνης. Τα κοκκία που προκύπτουν από οποιαδήποτε από τις δύο διεργασίες ξηραίνονται. Η διαδικασία περιλαμβάνει επιπλέον επικάλυψη με ένα υλικό επικάλυψης. Γ ια την περαιτέρω μείωση της διαλυτοποίησης ή της απελευθέρωσης του δραστικού συστατικού στο στόμα, όπου μπορεί να γίνει αντιληπτό από τους γευστικούς κάλυκες, τα κοκκία μπορούν να επικαλυφθούν με ένα πολυμερές όπως το Eudragit<®>Ε100, S100 και L-100, που είναι διαθέσιμο από την εταιρεία Rohm and Haas. Τα ευαίσθητα στο pH υλικά επικάλυψης όπως το Eudragit<®>πλεονεκτούν ιδιαίτερα για χρήση με συγκεκριμένα δραστικά συστατικά, όπως η κλαρυθρομυκίνη, η οποία είναι ασταθής στα οξέα, ή σε συνθέσεις που λαμβάνονται από του στόματος και πρέπει να παραμείνουν άθικτες στο στομάχι και να απελευθερώσουν το δραστικό συστατικό σε άλλες περιοχές του σώματος, όπως στο έντερο. US 2007/0167380 discloses a pharmaceutical composition containing erythromycin A or a derivative thereof and alginic acid. The composition may also include one or more additional active ingredients, such as metronidazole. The pharmaceutical composition may be formulated as a dry syrup, suspension, conventional, chewable or dispersible tablet. Alginic acid, when mixed with erythromycin A, is effective in masking the bitter taste of the active ingredient. The manufacturing steps include mixing erythromycin A or a derivative thereof with alginic acid and other pharmaceutically acceptable excipients and either granulating the mixture in an aqueous medium/solvent or dispersing the mixture in an aqueous solvent followed by coating it onto inert cores such as sugar/starch beads (nonpareil seeds), microcrystalline cellulose beads, etc. In the last process, the drug-polymer mixture along with other pharmaceutically acceptable excipients is loaded onto the inert cores using a fluidized bed arrangement. The granules resulting from either process are dried. The process includes additional coating with a coating material. To further reduce the dissolution or release of the active ingredient in the mouth, where it can be perceived by the taste buds, the granules can be coated with a polymer such as Eudragit<®>E100, S100 and L-100, which are available from Rohm and Haas. pH-sensitive coating materials such as Eudragit<®>are particularly advantageous for use with specific active ingredients, such as clarithromycin, which are acid labile, or in oral formulations that must remain intact in the stomach and release the active ingredient in other areas of the body, such as the intestine.

To US 2002/0061333 αποκαλύπτει φαρμακοτεχνικές μορφές που περιέχουν μακρολίδια ως δραστικά συστατικά, μόνα τους ή σε συνδυασμό με άλλα δραστικά συστατικά, όπως η μετρονιδαζόλη. Η εφεύρεση σχετίζεται με διασπειρόμενα δισκία τα οποία μπορούν να αποσαθρωθούν πλήρως σε λιγότερο από 3 λεπτά όταν τοποθετηθούν μέσα σε ένα υγρό όπως το νερό, οδηγώντας έτσι σε ένα πόσιμο εναιώρημα που μπορεί εύκολα να ομογενοποιηθεί ανακατεύοντας με ένα κουτάλι. Τα δισκία αυτά μπορούν επίσης να καταποθούν απευθείας με μία ποσότητα υγρού ικανή να διευκολύνει την κατάποσή τους. Οι αποκαλυφθείσες φαρμακοτεχνικές μορφές μπορούν να χορηγηθούν εύκολα σε παιδιά, ηλικιωμένους και ασθενείς με προβλήματα κατάποσης. Οι φαρμακοτεχνικές μορφές περιέχουν επιπλέον και άλλα φαρμακευτικώς αποδεκτά έκδοχα, όπως έναν παράγοντα αποσάθρωσης, γλυκαντικό μέσο, αραιωτικό, επιφανειοδραστικό παράγοντα, λιπαντικό(ά), βελτιωτικά ροής και παράγοντες βελτίωσης της γεύσης. Παρά την απουσία σακχάρων και συγκεκριμένα σουκρόζης, τα δισκία σύμφωνα με την εφεύρεση έχουν απροσδόκητα πιο ευχάριστη γεύση από αυτή διασπειρόμενων κόνεων και κοκκίων που ήταν διαθέσιμα μέχρι τη στιγμή της κατάθεσης του US2002/0061 333 για τα πικρά μακρολίδια, ακόμα και όταν περιέχουν μεγάλη ποσότητα μακρολιδίου. US 2002/0061333 discloses pharmaceutical forms containing macrolides as active ingredients, alone or in combination with other active ingredients, such as metronidazole. The invention relates to dispersible tablets which can be completely disintegrated in less than 3 minutes when placed in a liquid such as water, thereby resulting in an oral suspension which can be easily homogenized by mixing with a spoon. These tablets can also be swallowed directly with an amount of liquid capable of facilitating their swallowing. The disclosed pharmaceutical forms can be easily administered to children, the elderly and patients with swallowing problems. The dosage forms additionally contain other pharmaceutically acceptable excipients, such as a disintegrant, sweetening agent, diluent, surfactant, lubricant(s), flow improvers, and flavor enhancers. Despite the absence of sugars, namely sucrose, the tablets according to the invention have an unexpectedly more pleasant taste than that of dispersible powders and granules available up to the time of the filing of US2002/0061 333 for bitter macrolides, even when they contain a large amount of macrolide .

Τα US 5618559, US 6103262 και WO 95/20383 αποκαλύπτουν τη διεργασία παρασκευής δισκίων τροποποιημένης αποδέσμευσης που περιέχουν μετρονιδαζόλη και μπορούν να λαμβάνονται μία φορά την ημέρα για τη θεραπεία ποικίλων λοιμώξεων, συμπεριλαμβανομένης της βακτηριακής κολπίτιδας. Η αποκαλυφθείσα σύνθεση αυτών των δισκίων τροποποιημένης αποδέσμευσης είναι ικανή να επιφέρει αποδεκτή βιοδιαθεσιμότητα της μετρονιδαζόλης μέχρι και για 24 ώρες με ένα και μόνο δισκίο κατάλληλο για χορήγηση από το στόμα. Η αποκαλυφθείσα φαρμακοτεχνική μορφή περιέχει μετρονιδαζόλη και ένα συμπολυμερές που είναι υδατοδιαπερατό, διογκούται από το νερό και δεν επηρεάζεται από το pH. Ένα κατάλληλο συμπολυμερές είναι εμπορικώς διαθέσιμο με την ονομασία Eudragit<®>NE30D. Αυτό το συμπολυμερές είναι «ανεξάρτητο του pΗ», που σημαίνει ότι παραμένει αδιάλυτο στα γαστρικά υγρά, στα εντερικά υγρά και στο νερό. Με τον όρο «υδατοδιαπερατό» εννοείται ότι ένα υδατικό διάλυμα μπορεί να περάσει μέσα από τους πόρους της δομής του συμπολυμερούς. Με τον όρο «διογκούται από το νερό» εννοείται ότι η σύνθεση του συμπολυμερούς είναι ικανή να διογκωθεί μέσα σε ένα υδατικό διάλυμα. Η αποκαλυφθείσα φαρμακοτεχνική μορφή περιέχει επιπλέον έναν παράγοντα αποφυγής συσσωμάτωσης, ένα υδατοδιαλυτό αραιωτικό, ένα δεύτερο υδατοδιαλυτό αραιωτικό που μπορεί να είναι το ίδιο ή διαφορετικό από το πρώτο και επίσης ένα βελτιωτικό ροής και ένα λιπαντικό. Τα πολυμερή του (μεθ)ακρυλικού οξέος, είναι γνωστά συμπολυμερη με την εμπορική ονομασία Eudragit<®>. Αυτά τα πολυμερή παράγονται από εστέρες του ακρυλικού και μεθακρυλικού οξέος, οι φυσικοχημικές ιδιότητες των οποίων καθορίζονται από λειτουργικές ομάδες (R). Τα πολυμερή με την ονομασία Eudragit<®>είναι διαθέσιμα σε ένα μεγάλο εύρος διαφορετικών φυσικών μορφών (υδατικές διασπορές, οργανικά διαλύματα, κοκκία και κόνεις). Τα διάφορα πολυμερή μπορούν να συνδυαστούν ευχερώς, επιτρέποντας στο χρήστη να επιτύχει τις επιθυμητές ιδιότητες της φαρμακοτεχνικής μορφής από την άποψη της αποδέσμευσης του φαρμάκου, της προστασίας από την υγρασία, της κάλυψη της γεύσης και της οσμής προκειμένου να αυξηθεί η συμμόρφωση του ασθενούς με τη θεραπεία. US 5618559, US 6103262 and WO 95/20383 disclose the process of preparing modified release tablets containing metronidazole which can be taken once daily for the treatment of a variety of infections, including bacterial vaginitis. The disclosed formulation of these modified release tablets is capable of providing acceptable bioavailability of metronidazole for up to 24 hours with a single tablet suitable for oral administration. The disclosed formulation contains metronidazole and a copolymer which is water permeable, water swellable and unaffected by pH. A suitable copolymer is commercially available under the name Eudragit<®>NE30D. This copolymer is "pH independent", meaning it remains insoluble in gastric fluids, intestinal fluids and water. By "water permeable" is meant that an aqueous solution can pass through the pores of the copolymer structure. By "water swellable" is meant that the copolymer composition is capable of swelling in an aqueous solution. The disclosed formulation further contains an anti-caking agent, a water-soluble diluent, a second water-soluble diluent which may be the same or different from the first and also a flow improver and a lubricant. Polymers of (meth)acrylic acid are known copolymers under the trade name Eudragit<®>. These polymers are produced from acrylic and methacrylic acid esters, the physicochemical properties of which are determined by functional groups (R). Eudragit<®> polymers are available in a wide range of different physical forms (aqueous dispersions, organic solutions, granules and powders). The various polymers can be easily combined, allowing the user to achieve the desired properties of the pharmaceutical form in terms of drug release, moisture protection, taste and odor masking in order to increase patient compliance with treatment .

To US 6153220 αποκαλύπτει μία σύνθεση μιας μικρομήτρας με καλυμμένη γεύση σε μορφή σκόνης που μπορεί να υποστεί περαιτέρω επεξεργασία σε τελικές φαρμακοτεχνικές μορφές όπως επιπάσματα, εναιωρήματα, αναβράζοντα δισκία, δισκία ταχείας τήξεως ή μασώμενα δισκία. Η σύνθεση χρησιμοποιεί ένα συμπολυμερές όπως το Eudragit<®>Ε100 σε μια μικρομήτρα με καλυμμένη γεύση σε μορφή σκόνης, στην οποία η αναλογία βάρους του κατιονικού συμπολυμερούς προς το φάρμακο είναι μεγαλύτερη από 2:1, προτιμότερα μεγαλύτερη από 4:1 και ακόμη προτιμότερα μεγαλύτερη από 6:1. Η φαρμακοτεχνική μορφή μπορεί επίσης να περιέχει και ένα διαφορετικό τύπο πολυμερούς Eudragit<®>ανάλογα με τις επιθυμητές ιδιότητες του τελικού φαρμάκου από την άποψη της διαλυτοποίησης και της αποδέσμευσης του φαρμάκου. US 6153220 discloses a taste masked micromatrix composition in powder form which can be further processed into final pharmaceutical forms such as patches, suspensions, effervescent tablets, fast dissolving tablets or chewable tablets. The formulation utilizes a copolymer such as Eudragit<®>E100 in a taste-masked micromatrix in powder form, wherein the weight ratio of cationic copolymer to drug is greater than 2:1, preferably greater than 4:1, and even more preferably greater from 6:1. The pharmaceutical form may also contain a different type of Eudragit<®> polymer depending on the desired properties of the final drug in terms of drug dissolution and release.

To US6221402 αποκαλύπτει μία φαρμακευτική δοσολογική μορφή η οποία μπορεί να χορηγηθεί από το στόμα χωρίς να διαθέτει πικρή γεύση, με βελτιωμένες ιδιότητες αποδέσμευσης του φαρμάκου στο γαστρεντερικό σωλήνα. Η φαρμακοτεχνική μορφή περιλαμβάνει μία φαρμακευτική δοσολογική μορφή χορηγούμενη από το στόμα που περιέχει τουλάχιστον τρεις στιβάδες. Η πρώτη στιβάδα, δηλ. ο πυρήνας, περιέχει το δραστικό συστατικό και μία υδροξυπροπυλοκυτταρίνη χαμηλής υποκατάστασης και μικροκρυσταλλική κυτταρίνη. Η δεύτερη στιβάδα, δηλ. η εσωτερική στιβάδα επικάλυψης, περιέχει ένα υδατοδιαλυτό πολυμερές και η τρίτη στιβάδα, δηλ. η στιβάδα εξωτερικής επικάλυψης, περιέχει ένα πολυμερές αδιάλυτο στη σίελο όπως το Eudragit<®>Ε. Η εξωτερική στιβάδα επικάλυψης δρα ως καλυπτικό της γεύσης που αποτρέπει την αποδέσμευση του δραστικού συστατικού όταν ο ασθενής έχει το επικαλυμμένο φάρμακο στο στόμα του. Τα δραστικά συστατικά που χρησιμοποιούνται έχουν συνήθως πικρή γεύση. US6221402 discloses a pharmaceutical dosage form which can be administered orally without having a bitter taste, with improved drug release properties in the gastrointestinal tract. The pharmaceutical form comprises an orally administered pharmaceutical dosage form containing at least three layers. The first layer, i.e. the core, contains the active ingredient and a low substituted hydroxypropyl cellulose and microcrystalline cellulose. The second layer, i.e. the inner coating layer, contains a water-soluble polymer and the third layer, i.e. the outer coating layer, contains a saliva-insoluble polymer such as Eudragit<®>E. The outer coating layer acts as a taste mask that prevents the release of the active ingredient when the patient has the coated drug in their mouth. The active ingredients used usually have a bitter taste.

To WO 01/80829 αποκαλύπτει μία σύνθεση επικάλυψης που καλύπτει την ανεπιθύμητη γεύση ενός δραστικού συστατικού που λαμβάνεται από το στόμα. Η σύνθεση επικάλυψης περιλαμβάνει (α) οξικό πολυβινύλιο, (β) διμεθυλαμινοαιθυλ μεθακρυλικό εστέρα και ουδέτερο μεθακρυλικό εστέρα (Eudragit<®>Ε100) και προαιρετικά (γ) έναν αλκαλικό τροποποιητή. Η σύνθεση που περιλαμβάνει τον αλκαλικό τροποποιητή έχει ιδιότητες τόσο κάλυψης της γεύσης όσο και βελτιωμένης αποδέσμευσης, αφού αυξάνει την ταχύτητα διαλυτοποίησης της επικάλυψης στο όξινο περιβάλλον του στομάχου. WO 01/80829 discloses a coating composition that masks the undesirable taste of an active ingredient taken orally. The coating composition comprises (a) polyvinyl acetate, (b) dimethylaminoethyl methacrylate and neutral methacrylate (Eudragit<®>E100) and optionally (c) an alkaline modifier. The composition including the alkaline modifier has both taste-masking and release-enhancing properties, since it increases the dissolution rate of the coating in the acidic environment of the stomach.

To US 2004/0241235 αποκαλύπτει κοκκία ή επικαλυμμένα κοκκία που μπορούν να χρησιμοποιηθούν για την παρασκευή ξηρών σιροπιών, δισκίων, φακελίσκων και εναιωρημάτων. Οι φαρμακοτεχνικές μορφές περιλαμβάνουν έναν πυρήνα που περιέχει τουλάχιστον ένα δραστικό συστατικό σε συνδυασμό με τουλάχιστον ένα κηρώδες συστατικό και πιθανώς τουλάχιστον ένα πολυμερές ή/και τουλάχιστον ένα συνδετικό μέσο, καθώς επίσης τουλάχιστον τρεις διαδοχικές στιβάδες επικάλυψης ξεκινώντας από τον πυρήνα. Οι τρεις στιβάδες επικάλυψης είναι λειτουργικές στιβάδεςπου έχουν σκοπό να παρέχουν στο δραστικό συστατικό τις επιθυμητές ιδιότητες αποδέσμευσης, όπως βραδεία αποδέσμευση χρησιμοποιώντας πολυμερή όπως τα Eudragit<®>L, S, FS301, παρατεταμένη αποδέσμευση χρησιμοποιώντας πολυμερή όπως τα Eudragit<®>ΝΕ, RS, RL ή άμεση αποδέσμευση χρησιμοποιώντας πολυμερή όπως το Eudragit<®>Ε. Η σύνθεση μπορεί επιπλέον να περιέχει επιπρόσθετες στιβάδες επικάλυψης πανομοιότυπες με τις στιβάδες 1 και 3 όπως περιγράφονται παραπάνω, καθώς επίσης και μία εξωτερική επικάλυψη που αποσκοπεί στην κάλυψη της γεύσης των συστατικών των προηγούμενων στιβάδων επικάλυψης. US 2004/0241235 discloses granules or coated granules which can be used to prepare dry syrups, tablets, sachets and suspensions. The pharmaceutical forms include a core containing at least one active ingredient in combination with at least one waxy ingredient and possibly at least one polymer and/or at least one binder, as well as at least three successive coating layers starting from the core. The three coating layers are functional layers intended to provide the active ingredient with the desired release properties, such as slow release using polymers such as Eudragit<®>L, S, FS301, sustained release using polymers such as Eudragit<®>NE, RS, RL or direct release using polymers such as Eudragit<®>E. The composition may further contain additional coating layers identical to layers 1 and 3 as described above, as well as an outer coating intended to mask the taste of the ingredients of the previous coating layers.

To WO 2008/015220 αποκαλύπτει τη διεργασία παρασκευής κοκκίων καθώς επίσης και δισκίων αποσαθρού μενών εντός του στόματος που περιέχουν οξυκωδόνη και προαιρετικά ακεταμινοφαίνη. Η περιγραφόμενη φαρμακοτεχνική μορφή χαρακτηρίζεται από το ότι τα δύο δραστικά συστατικά δεν περιλαμβάνονται στο ίδιο κοκκίο. Η σύνθεση περιέχει οξυκωδόνη ή ένα άλας αυτής, ένα συνδετικό μέσο και μία εσωτερική επικάλυψη που περιέχει μία ένωση διαλυτή στα γαστρικά υγρά. Η εσωτερική επικάλυψη είναι με τη σειρά της επικαλυμμένη με μία επικάλυψη για την κάλυψη της γεύσης, η οποία περιλαμβάνει ένα πολυμερές όπως το Eudragit<®>Ε100 ή το Eudragit<®>Ε ΡΟ. Η τελική φαρμακοτεχνική μορφή περιλαμβάνει επιπλέον ακεταμινοφαίνη, τουλάχιστον ένα αποσαθρωτικό και τουλάχιστον ένα διαλυτό μέσο αραίωσης. WO 2008/015220 discloses the process of making granules as well as orally disintegrating tablets containing oxycodone and optionally acetaminophen. The described pharmaceutical form is characterized by the fact that the two active ingredients are not included in the same granule. The composition contains oxycodone or a salt thereof, a binding agent and an inner coating containing a compound soluble in gastric fluids. The inner coating is in turn coated with a flavor masking coating, which includes a polymer such as Eudragit<®>E100 or Eudragit<®>E PO. The final formulation further comprises acetaminophen, at least one disintegrant and at least one soluble diluent.

Λαμβάνοντας υπόψη τη στάθμη της τεχνικής που περιγράφηκε παραπάνω, παραμένει επιθυμητή μία φαρμακευτική σύνθεση που περιέχει μετρονιδαζόλη ή παράγωγα αυτής σε μορφή για χορήγηση από το στόμα, η οποία να μπορεί να χρησιμοποιηθεί από όλες τις κατηγορίες ασθενών όπως παιδιά, ηλικιωμένοι και ασθενείς με προβλήματα κατάποσης και η οποία να διαθέτει ευχάριστη γεύση και να μην αφήνει επίγευση μετά τη χορήγησή της. Considering the state of the art described above, a pharmaceutical composition containing metronidazole or its derivatives in a form for oral administration, which can be used by all categories of patients such as children, the elderly and patients with swallowing problems, remains desirable. which has a pleasant taste and does not leave an aftertaste after its administration.

ΣΥΝΤΟΜΗ ΠΕΡΙΓΡΑΦΗ ΤΗΣ ΕΦΕΥΡΕΣΗΣ BRIEF DESCRIPTION OF THE INVENTION

Το αντικείμενο της παρούσας εφεύρεσης είναι επομένως μία φαρμακευτική σύνθεση σε μορφή κοκκίων για χορήγηση από το στόμα που περιλαμβάνουν: The object of the present invention is therefore a pharmaceutical composition in the form of granules for oral administration comprising:

- έναν πυρήνα που περιλαμβάνει μετρονιδαζόλη ή παράγωγα αυτής, και - μία επικάλυψη που περιλαμβάνει ένα πολυμερές με ιδιότητες κάλυψης γεύσης, όπου το εν λόγω πολυμερές είναι ένα συμπολυμερές μεθακρυλικού βουτυλίου, μεθακρυλικού 2-διμεθυλαμινο αιθυλίου και μεθακρυλικού μεθυλίου σε αναλογία 1 :2:1. Η εφεύρεση σχετίζεται επίσης με μία μέθοδο παραγωγής των εν λόγω κοκκίων για χορήγηση από το στόμα. - a core comprising metronidazole or derivatives thereof, and - a coating comprising a polymer with taste masking properties, wherein said polymer is a copolymer of butyl methacrylate, 2-dimethylamino ethyl methacrylate and methyl methacrylate in a ratio of 1:2:1. The invention also relates to a method of producing said granules for oral administration.

Τα κοκκία είναι αδιάλυτα στη σίελο και καταπίνονται εύκολα με ένα υγρό όπως το νερό. Τα κοκκία σύμφωνα με την παρούσα εφεύρεση έχουν ευχάριστη γεύση και μπορούν να χρησιμοποιηθούν από όλες τις κατηγορίες ασθενών, συμπεριλαμβανομένων παιδιών, ηλικιωμένων και ασθενών με προβλήματα κατάποσης στερεών δοσολογικών μορφών όπως τα δισκία και οι κάψουλες. The granules are insoluble in saliva and are easily swallowed with a liquid such as water. Granules according to the present invention have a pleasant taste and can be used by all categories of patients, including children, the elderly and patients with problems swallowing solid dosage forms such as tablets and capsules.

Τα κοκκία είναι κατάλληλα για τη θεραπεία όλων των λοιμώξεων που προκαλούνται από μικροοργανισμούς ευαίσθητους στη μετρονιδαζόλη. Granules are suitable for the treatment of all infections caused by microorganisms sensitive to metronidazole.

Παρακάτω δίνεται μία λεπτομερής περιγραφή της εφεύρεσης. Below is a detailed description of the invention.

ΛΕΠΤΟΜΕΡΗΣ ΠΕΡΙΓΡΑΦΗ ΤΗΣ ΕΦΕΥΡΕΣΗΣ DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

Σύμφωνα με μία πρώτη πτυχή της παρούσας εφεύρεσης, παρέχεται μία φαρμακευτική σύνθεση σε μορφή κοκκίων για χορήγηση από το στόμα, τα οποία περιλαμβάνουν: - έναν πυρήνα που περιλαμβάνει μετρονιδαζόλη ή παράγωγα αυτής, και - μία επικάλυψη που περιλαμβάνει ένα πολυμερές με ιδιότητες κάλυψης γεύσης, According to a first aspect of the present invention, there is provided a pharmaceutical composition in the form of granules for oral administration, which comprise: - a core comprising metronidazole or derivatives thereof, and - a coating comprising a polymer with taste masking properties,

όπου το εν λόγω πολυμερές είναι ένα συμπολυμερές μεθακρυλικού βουτυλίου, μεθακρυλικού 2-διμεθυλαμινο αιθυλίου και μεθακρυλικού μεθυλίου σε αναλογία 1:2:1. Η βενζοϊκή μετρονιδαζόλη χρησιμοποιείται κατά προτίμηση ως δραστικό συστατικό. Το δραστικό συστατικό περιέχεται κατά προτίμηση στα κοκκία σε ποσοστό που κυμαίνεται μεταξύ 39,2% και 39,6% κατά βάρος, προτιμότερα μεταξύ 39,3% και 39,5% κατά βάρος, και ακόμη προτιμότερα σε ποσοστό 39,4% επί του συνολικού βάρους των κοκκίων. wherein said polymer is a copolymer of butyl methacrylate, 2-dimethylamino ethyl methacrylate and methyl methacrylate in a ratio of 1:2:1. Metronidazole benzoate is preferably used as an active ingredient. The active ingredient is preferably contained in the granules in a percentage ranging between 39.2% and 39.6% by weight, more preferably between 39.3% and 39.5% by weight, and even more preferably in a percentage of 39.4% by weight of total weight of the granules.

Επιπρόσθετα έκδοχα που μπορούν να χρησιμοποιηθούν για τα κοκκία επιλέγονται από την ομάδα που αποτελείται από αραιωτικά, βελτιωτικά ροής, συνδετικά μέσα, αντισυσσωματικούς παράγοντες, διαλυτοποιητές, γαλακτωματοποιητές και γλυκαντικά. Τα από του στόματος χορηγούμενα κοκκία περιέχουν επιπλέον τουλάχιστον έναν παράγοντα βελτίωσης γεύσης, ο οποίος προσδίδει στα κοκκία μία γεύση ευχάριστη για τους ασθενείς. Additional excipients that may be used for the granules are selected from the group consisting of diluents, flow improvers, binders, anti-caking agents, solubilizers, emulsifiers and sweeteners. The orally administered granules further contain at least one taste-enhancing agent, which gives the granules a palatable taste for patients.

Τα προαναφερθέντα έκδοχα μπορούν να περιέχονται στη στρωματική δομή των κοκκίων ως ακολούθως: Ο πυρήνας των κοκκίων περιέχει το δραστικό συστατικό και κατά προτίμηση ένα αραιωτικό, ένα βελτιωτικό ροής και ένα συνδετικό μέσο. Ο πυρήνας είναι επικαλυμμένος με μία επικάλυψη που περιέχει ένα πολυμερές με ιδιότητες κάλυψης γεύσης, συγκεκριμένα το συμπολυμερές μεθακρυλικού βουτυλίου, μεθακρυλικού 2-διμεθυλαμινο αιθυλίου και μεθακρυλικού μεθυλίου σε αναλογία 1:2:1, και κατά προτίμηση ένα μέσο ενίσχυσης της διαλυτοποίησης, έναν αντι-συσσωματικό παράγοντα και ένα γαλακτωματοποιητή. Μπορεί να υπάρξει μία περαιτέρω, εξωτερική επικάλυψη, η οποία περιλαμβάνει ένα γλυκαντικό και έναν παράγοντα βελτίωσης της γεύσης. The aforementioned excipients can be contained in the layered structure of the granules as follows: The core of the granules contains the active ingredient and preferably a diluent, a flow improver and a binding agent. The core is coated with a coating containing a polymer with taste-masking properties, namely the copolymer of butyl methacrylate, 2-dimethylamino ethyl methacrylate and methyl methacrylate in a ratio of 1:2:1, and preferably a dissolution enhancer, an anti- aggregating agent and an emulsifier. There may be a further, outer coating, which includes a sweetener and a flavor enhancing agent.

Σύμφωνα με μία άλλη πτυχή της παρούσας εφεύρεσης, παρέχεται μία διεργασία παρασκευής των προαναφερθέντων κοκκίων για χορήγηση από το στόμα, η οποία περιλαμβάνει τα ακόλουθα στάδια: According to another aspect of the present invention, there is provided a process for preparing the aforementioned granules for oral administration, which comprises the following steps:

- Παρασκευή των πυρήνων των κοκκίων, που περιέχουν μετρονιδαζόλη ή παράγωγα αυτής - Preparation of granule cores containing metronidazole or its derivatives

- Επικάλυψη των πυρήνων των κοκκίων με ένα μίγμα επικάλυψης που περιέχει συμπολυμερές μεθακρυλικού βουτυλίου, μεθακρυλικού 2-διμεθυλαμινο αιθυλίου και μεθακρυλικού μεθυλίου σε αναλογία 1:2:1 ως παράγοντα κάλυψης γεύσης. - Coating the cores of the granules with a coating mixture containing a copolymer of butyl methacrylate, 2-dimethylamino ethyl methacrylate and methyl methacrylate in a ratio of 1:2:1 as a flavor masking agent.

Η διεργασία περιλαμβάνει κατά προτίμηση επιπλέον την εφαρμογή ενός δεύτερου, εξωτερικού μίγματος επικάλυψης στα κοκκία, με ένα γλυκαντικό και έναν παράγοντα βελτίωσης της γεύσης. The process preferably further comprises applying a second, outer coating mixture to the granules, with a sweetener and a flavor enhancer.

Τα κοκκία κατά προτίμηση παρασκευάζονται και ψεκάζονται με το πρώτο, εσωτερικό μίγμα επικάλυψης και το δεύτερο, εξωτερικό μίγμα επικάλυψης σε μία διάταξη ξήρανσης ρευστής κλίνης. The granules are preferably prepared and sprayed with the first inner coating mixture and the second outer coating mixture in a fluid bed drying apparatus.

Όσον αφορά στον πυρήνα των κοκκίων, ένα μέσο αραίωσης χρησιμοποιείται για την επίτευξη της επιθυμητής ροής των κοκκίων με ταυτόχρονη διατήρηση της σταθερότητας έναντι της υγρασίας. Το μέσο αραίωσης μπορεί να επιλεγεί από την ομάδα της μικροκρυσταλλικής κυτταρίνης, λακτόζης, μερικώς προζελατινοποιημένου αμύλου (starch 1500), μαλτοδεξτρίνης, μαννιτόλης, σορβιτόλης και ξυλιτόλης. Προτιμότερα χρησιμοποιείται το μερικώς προζελατινοποιημένο άμυλο (starch 1500), σε ποσοστό μεταξύ 42,7% και 43,3% κατά βάρος, προτιμότερα μεταξύ 42,9% και 43,1% κατά βάρος και ακόμη προτιμότερα σε ποσοστό 43% επί του συνολικού βάρους των κοκκίων. As for the core of the granules, a diluent is used to achieve the desired flow of the granules while maintaining stability against moisture. The diluent may be selected from the group of microcrystalline cellulose, lactose, partially pregelatinized starch (starch 1500), maltodextrin, mannitol, sorbitol and xylitol. Preferably, partially pregelatinized starch (starch 1500) is used, in a percentage between 42.7% and 43.3% by weight, preferably between 42.9% and 43.1% by weight and even more preferably in a percentage of 43% of the total weight of granules.

Επιπλέον, προστίθεται κατά προτίμηση και ένα βελτιωτικό ροής, το οποίο μπορεί να επιλεγεί από την ομάδα του τριβασικού φωσφορικού ασβεστίου, κολλοειδούς διοξειδίου του πυριτίου, οξειδίου του μαγνησίου, τάλκη και πυριτικού μαγνησίου. Προτιμότερα χρησιμοποιείται ο τάλκης σε ποσοστό μεταξύ 1 ,85% και 1,95% κατά βάρος, προτιμότερα μεταξύ 1,88% και 1,92% κατά βάρος, και ακόμη προτιμότερα σε ποσοστό 1 ,90% επί του συνολικού βάρους των κοκκίων. In addition, a flow improver is preferably added, which can be selected from the group of tribasic calcium phosphate, colloidal silicon dioxide, magnesium oxide, talc and magnesium silicate. Talc is preferably used at a rate between 1.85% and 1.95% by weight, more preferably between 1.88% and 1.92% by weight, and even more preferably at a rate of 1.90% of the total weight of the granules.

Μπορεί επίσης να χρησιμοποιηθεί ένα συνδετικό μέσο για τη διατήρηση της ισορροπίας μεταξύ των ιδιοτήτων σύνδεσης και αποσάθρωσης των κοκκίων. Το συνδετικό μέσο μπορεί να επιλεγεί από την ομάδα της ποβιδόνης, ζελατίνης, υδροξυπροπυλμεθυλο κυτταρίνης, κόμμεος ακακίας, μεθυλοκυτταρίνης και νατριούχου καρβοξυμεθυλο κυτταρίνης. Προτιμάται η χρήση ποβιδόνης (π.χ. Kollidon<®>Κ30) λόγω των ιδιοτήτων της. Συγκεκριμένα, το χαμηλό ιξώδες της ποβιδόνης είναι κρίσιμος παράγοντας για την παραγωγική διαδικασία, διότι κάνει την επιλεγμένη τεχνική του ψεκασμού σε σύστημα ξήρανσης ρευστοποιημένης κλίνης ευκολότερη στην εκτέλεση. Η ποβιδόνη (Kollidon<®>Κ30) χρησιμοποιείται σε ποσοστό μεταξύ 2,2% και 2,8% κατά βάρος, προτιμότερα μεταξύ 2,4% και 2,6% κατά βάρος, και ακόμη προτιμότερα σε ποσοστό 2,5% επί του συνολικού βάρους των κοκκίων. A binding agent may also be used to maintain the balance between the binding and disintegrating properties of the granules. The binding agent may be selected from the group of povidone, gelatin, hydroxypropylmethylcellulose, acacia gum, methylcellulose and sodium carboxymethylcellulose. The use of povidone (eg Kollidon<®>K30) is preferred due to its properties. In particular, the low viscosity of povidone is a critical factor in the production process because it makes the chosen technique of spraying in a fluidized bed drying system easier to perform. Povidone (Kollidon<®>K30) is used at a rate of between 2.2% and 2.8% by weight, preferably between 2.4% and 2.6% by weight, and even more preferably at a rate of 2.5% by weight of total weight of the granules.

Όσον αφορά στην εσωτερική επικάλυψη των κοκκίων, ο κύριος παράγοντας επικάλυψης είναι το συμπολυμερές μεθακρυλικού βουτυλίου, μεθακρυλικού 2-διμεθυλαμινο αιθυλίου και μεθακρυλικού μεθυλίου σε αναλογία 1 :2:1, το οποίο είναι ένα κατιονικό πολυμερές με άριστες ιδιότητες κάλυψης γεύσης. Το πολυμερές αυτό είναι διαθέσιμο με την εμπορική ονομασία Eudragit<®>και ανήκει συγκεκριμένα στην ομάδα των Eudragit<®>Ε (αριθμός CAS 24938-16-7), η οποία περιλαμβάνει το Eudragit<®>Ε ΡΟ (σε μορφή σκόνης), το Eudragit<®>Ε100 (σε μορφή κοκκίων) και το Eudragit<®>12,5 (σε μορφή οργανικού διαλύματος 12,5%). Οι ιδιότητές του τόσο οι μονωτικές όσο και οι σχετικές με το σχηματισμό μεμβράνης είναι ιδανικές για την επίτευξη ομοιόμορφης επικάλυψης των κοκκίων με χρήση συστήματος ξήρανσης ρευστής κλίνης. Η προτιμώμενη μορφή πολυμερούς, η οποία χρησιμοποιείται στο παράδειγμα 1 της παρούσας εφεύρεσης, είναι το Eudragit<®>Ε ΡΟ (σε μορφή σκόνης), αλλά και οι άλλες μορφές, το Eudragit<®>Ε100 και το Eudragit<®>12,5, μπορούν να χρησιμοποιηθούν επίσης. To Eudragit<®>Ε ΡΟ χρησιμοποιείται σε ποσοστό μεταξύ 6,8% και 7,2% κατά βάρος και προτιμότερα σε ποσοστό 7,0% επί του συνολικού βάρους των κοκκίων. Πέραν του ρόλου του ως κύριου συστατικού επικάλυψης του μίγματος επικάλυψης, το Eudragit<®>Ε ΡΟ δρα επίσης ως παράγοντας κάλυψης της δυσάρεστης μεταλλικής γεύσης του δραστικού συστατικού, πράγμα που βελτιώνει τη συμμόρφωση του ασθενούς με την αγωγή με κοκκία μετρονιδαζόλης της παρούσας εφεύρεσης. Regarding the internal coating of the granules, the main coating agent is the copolymer of butyl methacrylate, 2-dimethylamino ethyl methacrylate and methyl methacrylate in a ratio of 1:2:1, which is a cationic polymer with excellent taste masking properties. This polymer is available under the trade name Eudragit<®> and specifically belongs to the Eudragit<®>E group (CAS number 24938-16-7), which includes Eudragit<®>E PO (in powder form), Eudragit<®>E100 (in the form of granules) and Eudragit<®>12.5 (in the form of a 12.5% organic solution). Its insulating and film-forming properties are ideal for achieving uniform coating of granules using a fluid bed drying system. The preferred polymer form, which is used in example 1 of the present invention, is Eudragit<®>E PO (in powder form), but also the other forms, Eudragit<®>E100 and Eudragit<®>12.5 , can also be used. Eudragit<®>E PO is used at a rate of between 6.8% and 7.2% by weight and preferably at a rate of 7.0% of the total weight of the granules. In addition to its role as the main coating component of the coating mixture, Eudragit<®>E PO also acts as a masking agent for the unpleasant metallic taste of the active ingredient, which improves patient compliance with the metronidazole granule treatment of the present invention.

To Eudragit<®>Ε ΡΟ είναι αδιάλυτο στη σίελο και διαλυτό στα γαστρικά υγρά μέχρι τιμή pH 5,0. Οι ιδιότητες διαλυτοποίησης του Eudragit<®>Ε ΡΟ επιτρέπουν στα τελικά κοκκία της παρούσας εφεύρεσης να παραμένουν αδιάλυτα στη σίελο κατά τη χορήγηση, εμποδίζοντας έτσι τη δυσάρεστη μεταλλική γεύση του δραστικού συστατικού από το να γίνει αντιληπτή από τους γευστικούς κάλυκες του στόματος κατά τη χορήγηση. Ο ασθενής που λαμβάνει τα από του στόματος χορηγούμενα κοκκία αισθάνεται την ευχάριστη γεύση του βελτιωτικού γεύσης, ενώ τα κοκκία τελικά διαλύονται στο στομάχι. Αυτό το πλεονεκτικό χαρακτηριστικό της παρούσας εφεύρεσης ενισχύει τη συμμόρφωση των ασθενών με την αγωγή με μετρονιδαζόλη υπό μορφή κοκκίων. Εκτός από το Eudragit<®>Ε ΡΟ, το μίγμα επικάλυψης των κοκκίων μπορεί να περιέχει επιπλέον ένα ενισχυτικό διαλυτοποίησης επιλεγμένο μεταξύ του στεατικού οξέος και της μονοστεατικής γλυκερίνης. Προτιμότερο είναι το στεατικό οξύ σε ποσοστό μεταξύ 0,9% και 1,3% κατά βάρος και ακόμα προτιμότερα σε ποσοστό 1,1% επί του συνολικού βάρους των κοκκίων. Το στεατικό οξύ σχηματίζει ένα άλας με το συμπολυμερές Eudragit<®>Ε ΡΟ, το οποίο αυξάνει την εργασιμότητα του μίγματος επικάλυψης στο σύστημα ξήρανσης ρευστής κλίνης, διευκολύνοντας ως εκ τούτου την επικάλυψη των πυρήνων των κοκκίων. Eudragit<®>E PO is insoluble in saliva and soluble in gastric fluids up to a pH value of 5.0. The solubilizing properties of Eudragit<®>E PO allow the final granules of the present invention to remain insoluble in saliva during administration, thereby preventing the unpleasant metallic taste of the active ingredient from being perceived by the oral taste buds during administration. The patient receiving the orally administered granules feels the pleasant taste of the flavor enhancer, while the granules eventually dissolve in the stomach. This advantageous feature of the present invention enhances patient compliance with metronidazole granule therapy. In addition to Eudragit<®>E PO, the granule coating mixture may further contain a solubilizing agent selected from stearic acid and glycerin monostearate. More preferred is stearic acid at a rate of between 0.9% and 1.3% by weight and even more preferably at a rate of 1.1% of the total weight of the granules. The stearic acid forms a salt with the Eudragit<®>E PO copolymer, which increases the workability of the coating mixture in the fluid bed drying system, thereby facilitating the coating of the granule cores.

Το εσωτερικό μίγμα επικάλυψης μπορεί επιπλέον να περιέχει έναν αντι-συσσωματικό παράγοντα, ο οποίος μπορεί να επιλεγεί από την ομάδα του τριβασικού φωσφορικού ασβεστίου, του κολλοειδούς διοξειδίου του πυριτίου, του οξειδίου του μαγνησίου, του τάλκη και του πυριτικού μαγνησίου. Χρησιμοποιείται κατά προτίμηση ο τάλκης σε ποσοστό μεταξύ 3,1% και 3,9% κατά βάρος, προτιμότερα μεταξύ 3,3% και 3,7% κατά βάρος και ακόμη προτιμότερα σε ποσοστό 3,5% επί του συνολικού βάρους των κοκκίων. The inner coating mixture may further contain an anti-caking agent, which may be selected from the group of tribasic calcium phosphate, colloidal silicon dioxide, magnesium oxide, talc and magnesium silicate. Talc is preferably used in a proportion between 3.1% and 3.9% by weight, more preferably between 3.3% and 3.7% by weight and even more preferably in a proportion of 3.5% of the total weight of the granules.

Το εσωτερικό μίγμα επικάλυψης μπορεί επιπλέον να περιέχει ένα γαλακτωματοποιητή, ο οποίος μπορεί να επιλεγεί από την ομάδα του λαουρυλοθειικού νατρίου και των πολυμερών poloxamer 407 ή poloxamer 188. Χρησιμοποιείται κατά προτίμηση το λαουρυλοθειικό νάτριο σε ποσοστό μεταξύ 0,65% και 0,75% κατά βάρος και προτιμότερα σε ποσοστό 0,70% επί του συνολικού βάρους των κοκκίων. The inner coating mixture may additionally contain an emulsifier, which may be selected from the group of sodium lauryl sulfate and the polymers poloxamer 407 or poloxamer 188. Sodium lauryl sulfate is preferably used in a proportion between 0.65% and 0.75% by weight and preferably at a rate of 0.70% of the total weight of the granules.

Τα επικαλυμμένα κοκκία μπορούν να επικαλυφθούν περαιτέρω με μία εξωτερική επικάλυψη που περιέχει ένα γλυκαντικό και έναν παράγοντα βελτίωσης της γεύσης. Το γλυκαντικό επιλέγεται από την ομάδα της ασπαρτάμης, της σουκραλόζης και της νατριούχου σακχαρίνης. Προτιμάται η χρήση της σουκραλόζης σε ποσοστό μεταξύ 0,2% και 0,4% κατά βάρος, ακόμα προτιμότερα σε ποσοστό 0,3% επί του συνολικού βάρους των κοκκίων. The coated granules may be further coated with an outer coating containing a sweetener and a flavor enhancing agent. The sweetener is selected from the group of aspartame, sucralose and saccharin sodium. It is preferred to use sucralose at a rate of between 0.2% and 0.4% by weight, even more preferably at a rate of 0.3% of the total weight of the granules.

Οι παράγοντες βελτίωσης της γεύσης μπορούν να ποικίλλουν ανάλογα με την ηλικία των ασθενών (παιδιά, ενήλικες, ηλικιωμένοι) για τους οποίους προορίζονται τα κοκκία. Ο παράγοντας βελτίωσης της γεύσης προστίθεται κατά προτίμηση σε ποσοστό 0,6% επί του συνολικού βάρους των κοκκίων και μπορεί να είναι για παράδειγμα φράουλα, σοκολάτα, βανίλια, καραμέλα, μέντα ή μίγματα αυτών. The taste enhancing agents may vary depending on the age of the patients (children, adults, elderly) for whom the granules are intended. The flavor improving agent is preferably added at a rate of 0.6% of the total weight of the granules and can be for example strawberry, chocolate, vanilla, caramel, mint or mixtures thereof.

Η παρούσα εφεύρεση θα μπορέσει να γίνει πιο κατανοητή μέσω των παραδειγμάτων που ακολουθούν, τα οποία αφορούν ενδεικτικές υλοποιήσεις των από του στόματος χορηγούμενων κοκκίων σύμφωνα με την παρούσα εφεύρεση, καθώς και τη μέθοδο παραγωγής τους. The present invention will be better understood through the following examples, which relate to illustrative embodiments of the orally administered granules according to the present invention, as well as the method of their production.

ΠΑΡΑΔΕΙΓΜΑ 1 EXAMPLE 1

Από του στόματος χορηγούμενα κοκκία που περιέχουν μετρονιδαζόλη βάση υπό μορφή εστέρα με βενζοϊκό οξύ, παρασκευάζονται σύμφωνα με τη διεργασία παραγωγής που περιγράφεται παρακάτω και πληρούνται σε φακελίσκους, έχοντας την ακόλουθη σύσταση ανά φακελίσκο: Oral granules containing metronidazole base in the form of an ester with benzoic acid, prepared according to the manufacturing process described below and filled in sachets, having the following composition per sachet:

ΠΙΝΑΚΑΣ 1 TABLE 1

Έτσι κάθε φακελίσκος περιέχει κοκκία συνολικού βάρους 1625,05 mg. So each sachet contains granules with a total weight of 1625.05 mg.

Όσον αφορά στη διεργασία παραγωγής, το δραστικό συστατικό, βενζοϊκή μετρονιδαζόλη, το μερικώς προζελατινοποιημένο άμυλο (starch 1500) και 25% της συνολικής ποσότητας της ποβιδόνης (Kollidon<®>30) εισάγονται σε προθερμασμένο σύστημα ξήρανσης ρευστής κλίνης. Όταν η θερμοκρασία φτάσει τους 36°C-40°C, ξεκινά ο ψεκασμός του συνδετικού μέσου. Το συνδετικό μέσο αποτελείται από ποβιδόνη σε κεκαθαρμένο ύδωρ, σε αναλογία 1:13. Οι παράμετροι ψεκασμού στο σύστημα ρευστής κλίνης ρυθμίστηκαν έτσι ώστε να επιτευχθεί μία ομαλή παραγωγική διεργασία (χωρίς συσσωμάτωση των υλικών, με απρόσκοπτη ροή των υλικών μέσα από τα ακροφύσια ψεκασμού). Αυτές οι παράμετροι παρουσιάζονται στον ακόλουθο πίνακα 2: Regarding the production process, the active ingredient, metronidazole benzoate, partially pregelatinized starch (starch 1500) and 25% of the total amount of povidone (Kollidon<®>30) are introduced into a preheated fluid bed drying system. When the temperature reaches 36°C-40°C, the binder spray starts. The binder consists of povidone in purified water, in a ratio of 1:13. The spray parameters in the fluidized bed system were adjusted to achieve a smooth production process (no agglomeration of the materials, with uninterrupted flow of the materials through the spray nozzles). These parameters are presented in the following table 2:

ΠΙΝΑΚΑΣ 2 TABLE 2

Οι πυρήνες των κοκκίων που παρασκευάζονται με την ανωτέρω περιγραφείσα διεργασία επικαλύπτονται με το εσωτερικό μίγμα επικάλυψης που παρασκευάζεται όπως περιγράφεται παρακάτω: The cores of the granules prepared by the process described above are coated with the inner coating mixture prepared as described below:

Σε ένα δοχείο που περιέχει κεκαθαρμένο ύδωρ (σε ποσότητα που αντιστοιχεί περίπου στο 66% του συνολικού βάρους του μίγματος επικάλυψης) προστίθενται με τη σειρά που αναφέρονται τα ακόλουθα συστατικά: Eudragit® Ε ΡΟ, τάλκης, λαουρυλοθειικό νάτριο και στεατικό οξύ. Ακολουθεί ομογενοποίηση για 1 ώρα και στη συνέχεια το μίγμα επικάλυψης ψεκάζεται πάνω στους πυρήνες των κοκκίων. Το μίγμα επικάλυψης προστίθεται στη διάταξη ξήρανσης ρευστής κλίνης υπό συνεχή ήπια ανάδευση προκειμένου να αποφευχθεί η καταβύθιση του τάλκη και ο αφρισμός που προκαλείται από το λαουρυλοθειικό νάτριο. In a container containing purified water (in an amount corresponding to approximately 66% of the total weight of the coating mixture) the following ingredients are added in the order listed: Eudragit® E PO, talc, sodium lauryl sulfate and stearic acid. This is followed by homogenization for 1 hour and then the coating mixture is sprayed onto the cores of the granules. The coating mixture is added to the fluid bed dryer under constant gentle agitation to avoid precipitation of the talc and foaming caused by the sodium lauryl sulfate.

Το μίγμα επικάλυψης ψεκάζεται πάνω στους πυρήνες των κοκκίων εντός του συστήματος ξήρανσης ρευστής κλίνης. Οι παράμετροι ψεκασμού της διάταξης ξήρανσης ρευστής κλίνης ρυθμίστηκαν έτσι ώστε να επιτευχθεί μία ομαλή παραγωγική διεργασία (χωρίς συσσωμάτωση των υλικών, με απρόσκοπτη ροή των υλικών μέσα από τα ακροφύσια ψεκασμού). Οι παράμετροι ψεκασμού καθορίζονται στον ακόλουθο πίνακα 3: The coating mixture is sprayed onto the granule cores within the fluid bed drying system. The spray parameters of the fluidized bed drying device were adjusted to achieve a smooth production process (no agglomeration of the materials, with an unhindered flow of the materials through the spray nozzles). The spray parameters are specified in the following table 3:

ΠΙΝΑΚΑΣ 3 TABLE 3

Τα επικαλυμμένα κοκκία επικαλύπτονται περαιτέρω με μία εξωτερική επικάλυψη που περιέχει ένα γλυκαντικό και έναν παράγοντα βελτίωσης της γεύσης. Το μίγμα επικάλυψης προετοιμάζεται αναμιγνύοντας τα συστατικά και στη συνέχεια εισάγεται στο σύστημα ξήρανσης ρευστής κλίνης προς σχηματισμό της τελικής επικάλυψης. Τέλος, τα ολοκληρωμένα κοκκία πληρούνται σε φακελίσκους. The coated granules are further coated with an outer coating containing a sweetener and a flavor enhancer. The coating mixture is prepared by mixing the ingredients and then introduced into the fluid bed drying system to form the final coating. Finally, the completed granules are filled into sachets.

ΠΑΡΑΔΕΙΓΜΑ 2 EXAMPLE 2

Η φαρμακοτεχνική μορφή που περιγράφεται στην παρούσα εφεύρεση περιλαμβάνει μετρονιδαζόλη ή παράγωγα αυτής σε μορφή κοκκίων για χορήγηση από το στόμα, κατά προτίμηση βενζοϊκή μετρονιδαζόλη. Έχει ευχάριστη γεύση και μπορεί να χρησιμοποιηθεί από όλες τις κατηγορίες ασθενών για διάφορες λοιμώξεις που προκαλούνται από μικροοργανισμούς ευαίσθητους στη μετρονιδαζόλη. Η απαιτούμενη δόση μετρονιδαζόλης ποικίλλει ανάλογα με τον τύπο της λοίμωξης και την ηλικία του ασθενούς. Το δοσολογικό σχήμα που χρησιμοποιείται συνήθως είναι 400 mg χορηγούμενα μία, δύο ή τρεις φορές ημερησίως. Προκειμένου να βελτιωθεί περαιτέρω η συμμόρφωση των ασθενών με τη θεραπεία μετρονιδαζόλης, η ημερήσια πρόσληψη είναι προτιμότερο να παραμένει όσο το δυνατό χαμηλότερη. Η προτιμώμενη υλοποίηση περιλαμβάνει βενζοϊκή μετρονιδαζόλη σε ποσοστό 39,4% επί του συνολικού βάρους των κοκκίων. Στο παρακάτω παράδειγμα περιγράφονται κοκκία μετρονιδαζόλης διαφόρων συγκεντρώσεων προκειμένου να είναι δυνατή η επίτευξη της απαιτούμενης ημερήσιας πρόσληψης μετρονιδαζόλης με μία εφάπαξ δόση για τις περισσότερες λοιμώξεις, και να ελαχιστοποιείται ο αριθμός των χορηγούμενων δόσεων για λοιμώξεις που απαιτούν λήψη άνω των 800mg μετρονιδαζόλης ημερησίως, οι οποίες είναι σχετικά σπάνιες. The pharmaceutical form described in the present invention includes metronidazole or its derivatives in the form of granules for oral administration, preferably metronidazole benzoate. It has a pleasant taste and can be used by all categories of patients for various infections caused by microorganisms sensitive to metronidazole. The required dose of metronidazole varies depending on the type of infection and the age of the patient. The dosage regimen usually used is 400 mg administered once, twice or three times daily. In order to further improve patient compliance with metronidazole therapy, the daily intake is preferably kept as low as possible. The preferred embodiment comprises metronidazole benzoate at 39.4% of the total weight of the granules. The following example describes metronidazole granules of various strengths in order to achieve the required daily intake of metronidazole with a single dose for most infections, and to minimize the number of doses administered for infections requiring more than 800mg of metronidazole daily, which are relatively rare.

ΠΙΝΑΚΑΣ 4 TABLE 4

Η συμβατότητα των εκδοχών με το δραστικό συστατικό που περιγράφεται στα παραδείγματα 1-2 έχει ελεγχθεί. Οι μελέτες περιελάμβαναν την παρασκευή μιγμάτων του δραστικού συστατικού, της βενζοϊκής μετρονιδαζόλης, με καθένα από τα έκδοχα, σε ποσότητες ανάλογες με αυτές στην προτεινόμενη φαρμακοτεχνική μορφή του παραδείγματος 1. The compatibility of the versions with the active ingredient described in examples 1-2 has been checked. The studies involved the preparation of mixtures of the active ingredient, metronidazole benzoate, with each of the excipients, in amounts comparable to those in the proposed formulation of Example 1.

Τα μίγματα τοποθετήθηκαν σε κλειστά φιαλίδια, φυλάχθηκαν για έξι μήνες σε κανονικές συνθήκες 25°C, 60% RH (σχετική υγρασία) και σε επιταχυμένες συνθήκες 40°C, 75% RH και αναλύθηκαν με Υγρή Χρωματογραφία Υψηλής Απόδοσης (HPLC) για την παρουσία προσμίξεων. The mixtures were placed in sealed vials, stored for six months at normal conditions of 25°C, 60% RH (relative humidity) and at accelerated conditions of 40°C, 75% RH and analyzed by High Performance Liquid Chromatography (HPLC) for the presence of impurities .

Τα ίδια μίγματα του δραστικού συστατικού, της βενζοϊκής μετρονιδαζόλης, με καθένα από τα έκδοχα τοποθετήθηκαν επίσης σε ανοιχτά φιαλίδια και φυλάχθηκαν για 30 ημέρες σε εξαναγκασμένες συνθήκες 65°C και 40°C, 75% RH και αναλύθηκαν με Υγρή Χρωματογραφία Υψηλής Απόδοσης (HPLC) για την παρουσία προσμίξεων. The same mixtures of the active ingredient, metronidazole benzoate, with each of the excipients were also placed in open vials and stored for 30 days at forced conditions of 65°C and 40°C, 75% RH and analyzed by High Performance Liquid Chromatography (HPLC). for the presence of impurities.

Τα αποτελέσματα της ανάλυσης με Υγρή Χρωματογραφία Υψηλής Απόδοσης (HPLC) δεν έδειξαν κάποια δυνητική αλληλεπίδραση ανάμεσα στο δραστικό συστατικό και τα έκδοχα. The results of the analysis by High Performance Liquid Chromatography (HPLC) did not show any potential interaction between the active ingredient and the excipients.

Τα από του στόματος χορηγούμενα κοκκία που περιγράφονται στην παρούσα εφεύρεση είναι κατάλληλα για την αγωγή όλων των λοιμώξεων που προκαλούνται από μικροοργανισμούς ευαίσθητους στη μετρονιδαζόλη. Από την άποψη του τρόπου χορήγησης, τα από του στόματος χορηγούμενα κοκκία μετρονιδαζόλης, όπως περιγράφονται στην παρούσα εφεύρεση, πρέπει να καταπίνονται με ένα ποτήρι νερό τουλάχιστον μία ώρα πριν από κάποιο γεύμα. Τα κοκκία περιέχουν έναν παράγοντα κάλυψης γεύσης αδιάλυτο στη σίελο, ήτοι το Eudragit<®>Ε ΡΟ, το οποίο επιτρέπει στους ασθενείς να διατηρήσουν την ευχάριστη γεύση του βελτιωτικού γεύσης στο στόμα τους, ενώ τα κοκκία διαλύονται στο στομάχι από τα γαστρικά υγρά. Το προφίλ διαλυτοποίησης των από του στόματος χορηγούμενων κοκκίων που παρασκευάζονται σύμφωνα με τη σύνθεση του παραδείγματος 1 εξετάστηκε in vitro σε pH 1,2, το οποίο είναι εντός του εύρους των φυσιολογικών τιμών pH του στομάχου, δηλ. μεταξύ 1 και 2. Οι τιμές που δίνονται στον παρακάτω πίνακα 5 υποδεικνύουν ότι η φαρμακοτεχνική μορφή της παρούσας εφεύρεσης διαλύεται ταχέως στο στομάχι. The orally administered granules described in the present invention are suitable for the treatment of all infections caused by microorganisms sensitive to metronidazole. In terms of mode of administration, the orally administered metronidazole granules as described in the present invention should be swallowed with a glass of water at least one hour before a meal. The granules contain a saliva-insoluble taste masking agent, Eudragit<®>E PO, which allows patients to retain the pleasant taste of the flavor enhancer in their mouths while the granules are dissolved in the stomach by gastric juices. The dissolution profile of orally administered granules prepared according to the composition of Example 1 was examined in vitro at pH 1.2, which is within the range of normal gastric pH values, i.e. between 1 and 2. The values given in Table 5 below indicate that the formulation of the present invention dissolves rapidly in the stomach.

ΠΙΝΑΚΑΣ 5 TABLE 5

Μία μελέτη βιοϊσοδυναμίας πραγματοποιήθηκε ανάμεσα στη φαρμακοτεχνική μορφή του παραδείγματος 1, όπου τα κοκκία κάθε φακελίσκου περιείχαν συνολικά 400mg μετρονιδαζόλης βάσης, και στο πόσιμο εναιώρημα που κυκλοφορεί με την εμπορική ονομασία Flagyl<®>125mg/5ml και περιέχει 125mg μετρονιδαζόλης βάσης ανά 5ml εναιωρήματος. Η βιοϊσοδυναμία των δύο προϊόντων ελέγχθηκε σε μία συγκριτική, ανοικτή, τυχαιοποιημένη, απλής δόσης, διπλά διασταυρούμενη κλινική μελέτη που πραγματοποιήθηκε σε 20 υγιείς εθελοντές σε συνθήκες νηστείας. Η χορηγούμενη δόση και για τα δύο προϊόντα ήταν 400mg, που ήταν είτε ένας φακελίσκος με τη σύνθεση του παραδείγματος 1 της παρούσας εφεύρεσης είτε 16ml του πόσιμου εναιωρήματος Flagyl<®>, που ισοδυναμούν με 400mg μετρονιδαζόλη βάσης. Σύμφωνα με τα αποτελέσματα της κλινικής μελέτης τα δύο προϊόντα αποδείχθηκαν μη-βιοϊσοδύναμα, αφού τα διαστήματα εμπιστοσύνης 90% για τις παραμέτρους Cmaxκαι AUC0-tδεν βρίσκονταν εντός του καθορισμένου εύρους 80, 00%-125,00%. Τα από του στόματος χορηγούμενα κοκκία του παραδείγματος 1 εμφάνισαν απροσδόκητα υψηλότερη βιοδιαθεσιμότητα της τάξης του 20% με 30% σε σχέση με το πόσιμο εναιώρημα Flagyl<®>. Τα δεδομένα φαίνονται στον παρακάτω πίνακα 6: A bioequivalence study was performed between the pharmaceutical form of example 1, where the granules of each sachet contained a total of 400mg of metronidazole base, and the oral suspension marketed under the trade name Flagyl<®>125mg/5ml and containing 125mg of metronidazole base per 5ml of suspension. The bioequivalence of the two products was tested in a comparative, open-label, randomized, single-dose, double-crossover clinical study performed in 20 healthy volunteers under fasting conditions. The administered dose for both products was 400mg, which was either one sachet of the composition of Example 1 of the present invention or 16ml of Flagyl<®> oral suspension, equivalent to 400mg metronidazole base. According to the results of the clinical study the two products proved to be non-bioequivalent, since the 90% confidence intervals for the Cmax and AUC0-t parameters were not within the defined range of 80.00%-125.00%. The orally administered granules of Example 1 unexpectedly showed a 20% to 30% higher bioavailability than the Flagyl<®> oral suspension. The data is shown in table 6 below:

ΠΙΝΑΚΑΣ 6 TABLE 6

Οι φαρμακοκινητικές παράμετροι και των δύο προϊόντων που ελέγχθηκαν δίνονται στον παρακάτω πίνακα 7: The pharmacokinetic parameters of both tested products are given in table 7 below:

ΠΙΝΑΚΑΣ 7 TABLE 7

Σύμφωνα με τα αποτελέσματα του παραπάνω πίνακα 7, η τιμή της παραμέτρου Cmax, η οποία ορίζεται ως η μέγιστη μετρούμενη συγκέντρωση στο πλάσμα κατά το καθορισμένο χρονικό διάστημα σύμφωνα με το πρωτόκολλο της κλινικής δοκιμής, είναι πολύ υψηλότερη για τη φαρμακοτεχνική μορφή της παρούσας εφεύρεσης συγκριτικά με το πόσιμο εναιώρημα Flagyl<®>. Η τιμή της παραμέτρου AUC0-t, η οποία ορίζεται ως η περιοχή κάτω από την καμπύλη της συγκέντρωσης στο πλάσμα έναντι του χρόνου, από τη χρονική στιγμή (0) ως τη στιγμή της τελευταίας μετρήσιμης συγκέντρωσης (t) είναι επίσης υψηλότερη για τη φαρμακοτεχνική μορφή της παρούσας εφεύρεσης σε σύγκριση με το πόσιμο εναιώρημα Flagyl<®>. Αυτές οι δύο παράμετροι, οι οποίες είναι πρωταρχικές φαρμακοκινητικές παράμετροι και μετρήθηκαν στη μελέτη βιοϊσοδυναμίας που πραγματοποιήθηκε, υποδεικνύουν την υπεροχή της φαρμακοτεχνικής μορφής της παρούσας εφεύρεσης από πλευράς βιοδιαθεσιμότητας. According to the results of Table 7 above, the value of the Cmax parameter, which is defined as the maximum measured plasma concentration during the specified time period according to the clinical trial protocol, is much higher for the pharmaceutical form of the present invention compared to the Flagyl<®> oral suspension. The value of the parameter AUC0-t, which is defined as the area under the curve of plasma concentration versus time, from time point (0) to the time of the last measurable concentration (t) is also higher for the pharmaceutical form of the present invention compared to Flagyl<®> oral suspension. These two parameters, which are primary pharmacokinetic parameters and were measured in the bioequivalence study carried out, indicate the superiority of the pharmaceutical form of the present invention in terms of bioavailability.

Η βιοϊσοδυναμία της φαρμακοτεχνικής μορφής του παραδείγματος 1 με τα δισκία που κυκλοφορούν στην αγορά με την εμπορική ονομασία Flagyl<®>στην ίδια συγκέντρωση των 400 mg/δισκίο ελέγχθηκε επίσης. Η μελέτη βιοϊσοδυναμίας πραγματοποιήθηκε σε 20 υγιείς εθελοντές σε συνθήκες νηστείας, σε μία συγκριτική, ανοικτή, τυχαιοποιημένη, απλής δόσης, διπλά διασταυρούμενη κλινική μελέτη. Αποδείχθηκε η βιοϊσοδυναμία των δύο φαρμακοτεχνικών μορφών, με τις τιμές του διαστήματος εμπιστοσύνης 90% να είναι εντός των καθορισμένων ορίων 80, 00%-125,00% για τις παραμέτρους Cmaxκαι AUC0-tεπί δεδομένων για τη μετρονιδαζόλη που μετασχηματίστηκαν λογαριθμικά. Τα δεδομένα φαίνονται στον παρακάτω πίνακα 8: The bioequivalence of the pharmaceutical form of example 1 with tablets marketed under the trade name Flagyl<®> at the same concentration of 400 mg/tablet was also tested. The bioequivalence study was performed in 20 healthy volunteers under fasting conditions in a comparative, open-label, randomized, single-dose, double-crossover clinical study. Bioequivalence of the two formulations was demonstrated, with 90% confidence interval values within the specified limits of 80.00%-125.00% for Cmax and AUC0-t parameters on log-transformed metronidazole data. The data is shown in table 8 below:

ΠΙΝΑΚΑΣ 8 TABLE 8

Το συμπέρασμα που μπορεί να εξαχθεί από τις προαναφερθείσες μελέτες βιοϊσοδυναμίας είναι ότι η φαρμακοτεχνική μορφή της παρούσας εφεύρεσης έχει πλεονεκτικές φαρμακοκινητικές ιδιότητες σε σχέση με το πόσιμο εναιώρημα Flagyl<®>, ενώ είναι βιοϊσοδύναμη με τα δισκία Flagyl<®>. Αυτό σημαίνει ότι τα από του στόματος χορηγούμενα κοκκία της παρούσας εφεύρεσης παρέχουν μία νέα φαρμακοτεχνική μορφή με ευχάριστη γεύση, η οποία μπορεί να χορηγηθεί εύκολα σε όλες τις κατηγορίες ασθενών, συμπεριλαμβανομένων παιδιών, ηλικιωμένων και ενηλίκων με προβλήματα κατάποσης και γενικά σε όλους τους ασθενείς που αδυνατούν να λάβουν δισκία μετρονιδαζόλης, ενώ ταυτόχρονα εμφανίζει ανώτερες φαρμακοκινητικές ιδιότητες σε σχέση με το πόσιμο εναιώρημα στο οποίο έπρεπε να καταφύγουν αυτοί οι ασθενείς μέχρι τώρα. Η υψηλότερη βιοδιαθεσιμότητα των πόσιμων κοκκίων της παρούσας εφεύρεσης αντικατοπτρίζει τη βελτιωμένη απορρόφηση της μετρονιδαζόλης και σημαίνει πως τα εν λόγω κοκκία παρέχουν μία εναλλακτική έναντι του πόσιμου εναιωρήματος που έχει ως αποτέλεσμα υψηλότερη αποτελεσματικότητα του φαρμάκου και ταχύτερο θεραπευτικό αποτέλεσμα. The conclusion that can be drawn from the aforementioned bioequivalence studies is that the pharmaceutical form of the present invention has advantageous pharmacokinetic properties over Flagyl<®> oral suspension, while being bioequivalent to Flagyl<®> tablets. This means that the orally administered granules of the present invention provide a novel pharmaceutical form with a pleasant taste, which can be easily administered to all categories of patients, including children, the elderly and adults with swallowing problems and generally to all patients who cannot to take metronidazole tablets, while at the same time exhibiting superior pharmacokinetic properties compared to the oral suspension that these patients had to resort to until now. The higher bioavailability of the oral granules of the present invention reflects the improved absorption of metronidazole and means that said granules provide an alternative to oral suspension resulting in higher drug efficacy and faster therapeutic effect.

Οι ανώτερες φαρμακοκινητικές ιδιότητες της φαρμακοτεχνικής μορφής της παρούσας εφεύρεσης σε σύγκριση με το πόσιμο εναιώρημα Flagyl<®>, σε συνδυασμό με την ευχάριστη γεύση των από του στόματος χορηγούμενων κοκκίων της παρούσας εφεύρεσης σε σύγκριση με τα εμπορικώς διαθέσιμα πόσιμα εναιωρήματα, οδηγούν σε μία νέα φαρμακοτεχνική μορφή που μπορεί να υποκαταστήσει τα πόσιμα εναιωρήματα για την αγωγή των λοιμώξεων που προκαλούνται από μικροοργανισμούς ευαίσθητους στη μετρονιδαζόλη, χάρη στο ότι η φαρμακοτεχνική μορφή της παρούσας εφεύρεσης έχει ευχάριστη γεύση, μπορεί να χρησιμοποιηθεί εύκολα από όλες τις κατηγορίες ασθενών, συμπεριλαμβανομένων παιδιών, ηλικιωμένων και ενηλίκων με προβλήματα κατάποσης και συγχρόνως έχει υψηλότερη βιοδιαθεσιμότητα που οδηγεί σε καλύτερη απορρόφηση και ταχύτερο θεραπευτικό αποτέλεσμα με τη χρήση των από του στόματος χορηγούμενων κοκκίων της παρούσας εφεύρεσης. The superior pharmacokinetic properties of the pharmaceutical form of the present invention compared to Flagyl<®> oral suspension, combined with the pleasant taste of the orally administered granules of the present invention compared to commercially available oral suspensions, lead to a new pharmaceutical form that can replace oral suspensions for the treatment of infections caused by microorganisms sensitive to metronidazole, thanks to the fact that the pharmaceutical form of the present invention has a pleasant taste, it can be easily used by all categories of patients, including children, the elderly and adults with swallowing problems and at the same time has higher bioavailability leading to better absorption and faster therapeutic effect using the orally administered granules of the present invention.

Claims

1. Pharmaceutical composition in the form of granules for oral administration, which include:

- a core comprising metronidazole or derivatives thereof, and - a coating comprising a polymer with taste masking properties,

wherein said polymer is the copolymer of butyl methacrylate, 2-dimethylamino ethyl methacrylate and methyl methacrylate in a ratio of 1:2:1.

2. Pharmaceutical composition according to claim 1, characterized in that said granules comprise a second, external coating containing a sweetening agent and a taste improving agent.

3. A pharmaceutical composition according to claim 1 or 2, wherein said core comprises metronidazole benzoate.

4. Pharmaceutical composition according to claim 3, wherein the metronidazole benzoate is contained in the granules in a proportion between 39.2% and 39.6% of the total weight of the granules, preferably between 39.3% and 39.5% and even more preferably at a rate of 39.4% on the total weight of the granules.

5. Pharmaceutical composition according to any one of the preceding claims, wherein said copolymer of butyl methacrylate, 2-dimethylamino ethyl methacrylate and methyl methacrylate in a ratio of 1:2:1 is contained in the granules in a proportion ranging between 6.8% and 7.2 % on the total weight of the granules, preferably at a rate of 7.0% on the total weight of the granules.

6. A pharmaceutical composition according to any one of the preceding claims, wherein said core further contains a diluent, a flow improver and a binding agent.

7. A pharmaceutical composition according to any one of the preceding claims, wherein said coating comprising the copolymer of butyl methacrylate, 2-dimethylamino ethyl methacrylate and methyl methacrylate in a ratio of 1:2:1 as a taste masking agent further comprises an enhancing agent solubilizer, an anti-caking agent and an emulsifier.

8. Process for producing the pharmaceutical composition of claim 1, comprising the following steps:

- Preparation of granule cores, which include metronidazole or its derivatives,

- Coating the cores of the granules with a coating mixture comprising the copolymer of butyl methacrylate, 2-dimethylamino ethyl methacrylate and methyl methacrylate in a ratio of 1:2:1 as a flavor masking agent.

9. A process according to claim 8, wherein said copolymer of butyl methacrylate, 2-dimethylamino ethyl methacrylate and methyl methacrylate in a ratio of 1:2:1 is added to said coating mixture in powder form.

10. A process according to claims 8 or 9, wherein a second outer coating mixture is applied to the coated granules, which comprises a sweetening agent and a flavor improving agent.

11. A process according to any one of the preceding claims, wherein all steps of the production process are carried out within a fluidized bed drying system.