FR2987047A1

FR2987047A1 - USES OF CARBAZOLOPHENON DERIVATIVES FOR THE TREATMENT OF CANCER.

Info

Publication number: FR2987047A1
Application number: FR1251491A
Authority: FR
Inventors: Sylvain Rault; Jean-Charles Lancelot; Anna Caruso; Aurelien Lesnard; Thierry Cresteil; Genevieve Aubert
Original assignee: Centre National de la Recherche Scientifique CNRS; Universite de Caen Normandie
Current assignee: Centre National de la Recherche Scientifique CNRS; Universite de Caen Normandie
Priority date: 2012-02-17
Filing date: 2012-02-17
Publication date: 2013-08-23
Anticipated expiration: 2032-02-17
Also published as: FR2987047B1; WO2013121385A1

Abstract

La présente invention concerne des dérivés de carbazolophénone de formule (I) : et leur mise en oeuvre comme médicament, et notamment pour prévenir et/ou traiter le cancer.The present invention relates to carbazolophenone derivatives of formula (I): and their use as a medicament, and especially for preventing and / or treating cancer.

Description

La présente invention concerne des nouveaux dérivés de 1,4-diméthy1-3- carbazolophénone (ou 1,4-diméthy1-3-benzoylcarbazole), ainsi que leur utilisation comme médicament, et plus particulièrement en tant qu'anticancéreux. Le cancer demeure une des causes de mortalité les plus importantes en France et dans l'ensemble des pays développés et ceci en dépit des progrès réalisés dans les domaines de la prévention et des traitements, par exemple, radiothérapeutiques, chimiothérapeutiques ou immunothérapeutiques. La plupart des traitements chimiothérapeutiques utilisent des combinaisons de substances dont les mécanismes d'action sont bien définis. C'est le cas des agents alkylants de l'ADN, des poisons du fuseau, des intercalants de l'ADN, des inhibiteurs de topoisomérases, des inhibiteurs de kinases, des antimétabolites, etc... Ces substances visent généralement une seule cible ce qui peut imposer l'emploi de doses élevées. Cependant, outre leurs propriétés cytotoxiques ou cytostatiques, ces substances présentent souvent des effets secondaires indésirables, assez souvent redoutables, qui peuvent par conséquent imposer la mise en oeuvre de ces substances dans des faibles teneurs et ainsi limiter l'efficacité des traitements. Pour des raisons évidentes, le développement de nouveaux produits visant plusieurs cibles, afin d'améliorer l'efficacité des traitements, et présentant des effets secondaires indésirables moindres, demeure un objectif constant. The present invention relates to novel 1,4-dimethyl-3-carbazolophenone (or 1,4-dimethyl-3-benzoylcarbazole) derivatives, as well as their use as a medicament, and more particularly as an anti-cancer agent. Cancer remains one of the most important causes of death in France and in all the developed countries, despite the progress made in the areas of prevention and treatment, for example, radiotherapeutic, chemotherapeutic or immunotherapeutic treatments. Most chemotherapeutic treatments use combinations of substances whose mechanisms of action are well defined. This is the case of DNA alkylating agents, spindle poisons, DNA intercalants, topoisomerase inhibitors, kinase inhibitors, antimetabolites, etc. These substances are generally aimed at a single target. which may require the use of high doses. However, in addition to their cytotoxic or cytostatic properties, these substances often have undesirable side effects, which are quite often formidable, which can therefore impose the use of these substances in low levels and thus limit the effectiveness of the treatments. For obvious reasons, the development of new multi-target products to improve treatment efficiencies with lesser side effects remains a constant goal.

De manière surprenante, il a été découvert que des composés de formule (I) tels que définis ci-après répondent à un tel objectif en ce qu'il présente un caractère dual, se traduisant par des propriétés cytotoxiques à l'égard des cellules cancéreuses particulièrement satisfaisantes et une toxicité acceptable sur le plan physiologique. A la connaissance des inventeurs, les composés de formule (I) décrits ci-après n'ont à ce jour jamais été décrits. Ainsi, selon un premier de ses aspects, la présente invention concerne un composé de formule (I) : R1 R5 R4 R6 R7 R8 CH3 (I) dans laquelle : R1, R'1, R2, R'2 et R3 représentent, indépendamment les uns des autres, un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkyle C1-C6, linéaire ou ramifié, un groupe hydroxy, un groupe alkyloxy de type OR9, avec R9 représentant un groupe alkyle C1- C6, linéaire ou ramifié, un groupe carboxy, un groupe alkyloxycarbonyle C1-C6, linéaire ou ramifié, ou un groupe alkylcarbonyle C1-C6, linéaire ou ramifié, R4, R5, R6 et R7 représentent, indépendamment les uns des autres, un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe nitro, un groupe amino, un groupe cyano, un groupe alkyle C1-C6, linéaire ou ramifié, un groupe hydroxy, un groupe alkyloxy de type OR10, avec R10 représentant un groupe alkyle C1- C6, linéaire ou ramifié, un groupe carboxy, un groupe carboxyloxyalkyl C1-C6 linéaire ou ramifié, ou un groupe alkylcarbonyle C1-C6, linéaire ou ramifié, R8 représente, un atome d'hydrogène, un groupe alkyle C1-C6, linéaire ou ramifié, un groupe alkyle C1-C6 oxycarbonyle, un groupe alkyle C 1 -C6 oxycarbonyle méthyle, un groupe hydroxycarbonyle, ou un groupe carboxyméthyle, avec au moins deux groupes choisis parmi R1, R2, R'1, R'2 et R3 pouvant former entre eux un pont de type alkylidène C1-C4, oxyalkyl C1-C4, ou oxyalkyloxy C1-C4, R4 et R5, R5 et R6, et/ou R6 et R7 pouvant former entre eux un pont de type alkylidène C 1 -C4, oxyalkyl C 1 -C4, ou oxyalkyloxy C 1 -C4, et R1, R'1, R2, R'2, R3, R4, R5, R6 et R7 ne pouvant représenter simultanément un atome d' hydrogène, ainsi que les énantiomères, diastéréoisomères et les sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable dudit composé. Surprisingly, it has been discovered that compounds of formula (I) as defined below meet such an objective in that it has a dual character, resulting in cytotoxic properties with regard to cancer cells. particularly satisfactory and physiologically acceptable toxicity. To the inventors' knowledge, the compounds of formula (I) described below have never been described to date. Thus, according to a first of its aspects, the present invention relates to a compound of formula (I): wherein R1, R'1, R2, R'2 and R3 represent, independently from each other, a hydrogen atom, a halogen atom, a linear or branched C1-C6 alkyl group, a hydroxy group, an OR9 type alkyloxy group, with R9 representing a linear C1-C6 alkyl group; or branched, a carboxy group, a linear or branched C1-C6 alkyloxycarbonyl group, or a linear or branched C1-C6 alkylcarbonyl group, R4, R5, R6 and R7 represent, independently of one another, a hydrogen atom a halogen atom, a nitro group, an amino group, a cyano group, a linear or branched C1-C6 alkyl group, a hydroxy group, an OR10 type alkyloxy group, with R10 representing a C1-C6 alkyl group , linear or branched, a carboxy group, a linear or branched C1-C6 carboxyloxyalkyl group, or an alkylcarbonyl group C1-C6, linear or branched, R8 represents, a hydrogen atom, a linear or branched C1-C6 alkyl group, a C1-C6 alkyloxycarbonyl group, a C 1 -C6 alkyloxycarbonyl methyl group, a hydroxycarbonyl group; or a carboxymethyl group with at least two groups chosen from R1, R2, R'1, R'2 and R3 which can form between them a C1-C4 alkylidene, C1-C4 oxyalkyl or C1-C4 oxyalkyloxy bridge, R4 and R5, R5 and R6, and / or R6 and R7 being able to form between them a bridge of the C 1 -C 4 alkylidene, C 1 -C 4 oxyalkyl or C 1 -C 4 oxyalkyloxy, and R 1, R '1, R 2, R'2, R3, R4, R5, R6 and R7 can not simultaneously represent a hydrogen atom, as well as enantiomers, diastereoisomers and addition salts with a pharmaceutically acceptable acid of said compound.

Comme il ressort des exemples ci-après, des composés de formule (I) selon l'invention présentent des propriétés particulièrement intéressantes à l'égard des cellules cancéreuses. Ainsi, selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne un composé de formule (I) tel que décrit précédemment, pour son utilisation comme médicament. As is apparent from the examples below, compounds of formula (I) according to the invention have particularly advantageous properties with regard to cancer cells. Thus, according to another of its aspects, the present invention relates to a compound of formula (I) as described above, for its use as a medicament.

Plus particulièrement, la présente invention concerne un composé de formule (I) tel que décrit précédemment, pour son utilisation pour prévenir et/ou traiter le cancer. Autrement dit, la présente invention concerne l'utilisation d'un composé de formule (I) tel que décrit précédemment, pour la préparation d'une composition pharmaceutique ou un médicament, notamment destiné(e) à prévenir et/ou traiter le cancer. More particularly, the present invention relates to a compound of formula (I) as described above, for its use for preventing and / or treating cancer. In other words, the present invention relates to the use of a compound of formula (I) as described above, for the preparation of a pharmaceutical composition or a medicament, in particular for preventing and / or treating cancer.

Par "cancer", au sens de la présente invention, on entend désigner une croissance cellulaire incontrôlée et anormale et toutes les maladies connues causées par une telle croissance cellulaire incontrôlée et anormale. A titre d'exemples non limitatifs des cancers connus, peut notamment être cité le cancer de la vessie, le cancer du sein, le cancer des ovaires, le cancer gastrique, le cancer du col utérin, le cancer du côlon, le cancer de l'endomètre, le cancer de la tête et du cou, le cancer des poumons, le mélanome, le myélome multiple, la leucémie (par exemple myeloïde, lymphocytaire, myélocitique et lymphoblastique), le lymphome non-hodgkinien, le cancer de la prostate, le cancer rectal, le mélanome malin, et en particulier les leucémies et le cancer du colon.30 Les composés de formule (I) peuvent comporter un ou plusieurs atomes asymétriques, de carbone par exemple. Ils peuvent par conséquent exister sous forme d'énantiomères ou de diastéréoisomères. Ces énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs mélanges, y compris les mélanges racémiques, font partie de l'invention. For the purposes of the present invention, the term "cancer" is intended to mean uncontrolled and abnormal cell growth and all known diseases caused by such uncontrolled and abnormal cell growth. As non-limiting examples of known cancers, mention may be made in particular of bladder cancer, breast cancer, ovarian cancer, gastric cancer, cervical cancer, colon cancer, cancer of the uterus, endometrium, head and neck cancer, lung cancer, melanoma, multiple myeloma, leukemia (eg myeloid, lymphocytic, myeloctic and lymphoblastic), non-Hodgkin's lymphoma, prostate cancer, rectal cancer, malignant melanoma, and in particular leukemias and colon cancer. The compounds of formula (I) may include one or more asymmetric atoms, for example carbon. They can therefore exist as enantiomers or diastereoisomers. These enantiomers, diastereoisomers, as well as their mixtures, including the racemic mixtures, form part of the invention.

Les énantiomères et diastéréoisomères peuvent êtres préparés par adaptation ou application des méthodes de purification et/ou de synthèse bien décrites dans la littérature. Les composés de formule (I) peuvent exister à l'état d'acides et être salifiés par des bases, notamment pharmaceutiquement acceptables. De tels sels d'addition font partie de l'invention. The enantiomers and diastereoisomers may be prepared by adaptation or application of the purification and / or synthesis methods well described in the literature. The compounds of formula (I) may exist in the form of acids and be salified with bases, in particular pharmaceutically acceptable bases. Such addition salts are part of the invention.

Ces sels sont avantageusement préparés avec des bases pharmaceutiquement acceptables (P. Stahl, C. Wermuth ; Handbook of Pharmaceutical Salts ; Wiley Ed.), mais les sels d'autres bases utiles, par exemple, pour la purification ou l'isolement des composés de formule (I) font également partie de l'invention. Les composés de formule (I) peuvent également exister à l'état d'hydrate ou de solvate. De tels hydrates ou solvates font partie de l'invention. Tous les intermédiaires de synthèse non-décrits dans la littérature menant à l'obtention des composés à la formule (I) selon l'invention font également partie de l'invention. Parmi les composés de formule (I) préférés selon la présente invention, on peut citer le composé de formule (I), défini par la formule (II) : CH3 0 R5 R6 R7 R8 CH3 (OR9)n dans laquelle : R5, R6, R7 et R8 sont tels que définis précédemment, R9 représente un groupe alkyle C1-C6 linéaire, de préférence un groupe alkyle en C1, et n représente un nombre entier compris entre 0 et 3, de préférence différent de 0, et plus particulièrement est égal à 3. These salts are advantageously prepared with pharmaceutically acceptable bases (P. Stahl, C. Wermuth, Handbook of Pharmaceutical Salts, Wiley Ed.), But the salts of other bases useful, for example, for the purification or the isolation of the compounds of formula (I) are also part of the invention. The compounds of formula (I) may also exist in the hydrate or solvate state. Such hydrates or solvates are part of the invention. All synthesis intermediates not described in the literature leading to the compounds of formula (I) according to the invention are also part of the invention. Among the compounds of formula (I) that are preferred according to the present invention, there may be mentioned the compound of formula (I), defined by formula (II): ## STR1 ## in which: R5, R6 , R7 and R8 are as defined above, R9 represents a linear C1-C6 alkyl group, preferably a C1-alkyl group, and n represents an integer between 0 and 3, preferably other than 0, and more particularly is equal to 3.

Une variante préférée d'un composé selon la présente invention peut être représentée par un composé de formule (I) ou (II), dans laquelle R7 représente un atome d'halogène, de préférence un atome de chlore. Parmi les composés de formule (I) préférés selon la présente invention, on peut également citer le composé de formule (I), défini par la formule (III) : CH3 0 R5 N R8 CH3 R6 (OR9)' dans laquelle : R5, R6, et R8 sont tels que définis précédemment, R9 représente un groupe alkyle C1-C6 linéaire, de préférence un groupe alkyle en C1, et n représente un nombre entier compris entre 0 et 3, de préférence différent de 0, et plus particulièrement est égal à 3. Une variante préférée d'un composé selon la présente invention peut également être représentée par un composé de formule (I), (II) ou (III), dans laquelle R6 est un atome d' hydrogène. Une autre variante préférée d'un composé selon la présente invention peut être représentée par un composé de formule (I), (II) ou (III), dans laquelle R6 représente un atome d'halogène, de préférence un atome de chlore. Parmi les composés de formule (I) préférés selon la présente invention, on peut également citer le composé de formule (I), défini par la formule (IV) : CH3 0 (OR9) I(OR9) f^JH (OR9) R8 CH3 (IV) dans laquelle : R5 R5 et R8 sont tels que définis précédemment, et R9 représente un groupe alkyle Ci-C6 linéaire, Une autre variante préférée d'un composé selon la présente invention peut également être représentée par un composé de formule (I), (II), (III) ou (IV), dans laquelle R5 représente : un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe nitro, un groupe cyano, un groupe alkyle C1-C6 linéaire, un groupe hydroxy, un groupe alkyloxy de type OR10, avec R10 représentant un groupe alkyle Cl- C6 linéaire, ou un groupe carboxyloxyalkyle C1-C6 linéaire. A preferred variant of a compound according to the present invention may be represented by a compound of formula (I) or (II), wherein R7 represents a halogen atom, preferably a chlorine atom. Among the compounds of formula (I) which are preferred according to the present invention, mention may also be made of the compound of formula (I), defined by formula (III): ## STR1 ## in which: R 5, R6 and R8 are as defined above, R9 represents a linear C1-C6 alkyl group, preferably a C1-C4 alkyl group, and n represents an integer between 0 and 3, preferably other than 0, and more particularly is 3. A preferred variant of a compound according to the present invention may also be represented by a compound of formula (I), (II) or (III), wherein R6 is a hydrogen atom. Another preferred variant of a compound according to the present invention may be represented by a compound of formula (I), (II) or (III), wherein R6 represents a halogen atom, preferably a chlorine atom. Among the compounds of formula (I) that are preferred according to the present invention, mention may also be made of the compound of formula (I), defined by formula (IV): CH 3 O (OR 9) I (OR 9) f 1 JH (OR 9) R 8 Wherein: R5 R5 and R8 are as defined above, and R9 represents a linear C1-C6 alkyl group. Another preferred variant of a compound according to the present invention may also be represented by a compound of formula ( I), (II), (III) or (IV), wherein R5 represents: a hydrogen atom, a halogen atom, a nitro group, a cyano group, a linear C1-C6 alkyl group, a group hydroxy, an OR10 alkyloxy group, with R10 being a linear C1-C6 alkyl group, or a linear C1-C6 carboxyloxyalkyl group.

Une autre variante préférée d'un composé selon la présente invention peut encore être représentée par un composé de formule (I), (II), (III) ou (IV), dans laquelle R5 est différent d'un atome d'hydrogène. Une variante préférée d'un composé selon la présente invention peut également être représentée par un composé de formule (I), (II), (III) ou (IV), dans laquelle R8 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle C1-C6 linéaire, un groupe alkyle Cl- C6 oxycarbonyle, un groupe alkyle C1-C6 oxycarbonyle méthyle ou un groupe hydroxycarbonyle. Une autre variante préférée d'un composé selon la présente invention peut également être représentée par un composé de formule (I), (II), (III) ou (IV), dans laquelle R8 est différent d'un atome d'hydrogène. Une autre variante préférée d'un composé selon la présente invention peut encore être représentée par un composé de formule (I), (II), (III) ou (IV), dans laquelle R8 représente un atome d'hydrogène. Another preferred variant of a compound according to the present invention may also be represented by a compound of formula (I), (II), (III) or (IV), wherein R5 is different from a hydrogen atom. A preferred variant of a compound according to the present invention may also be represented by a compound of formula (I), (II), (III) or (IV), wherein R8 represents a hydrogen atom, a C1 alkyl group -C6 linear, a C1-C6 alkyloxycarbonyl group, a C1-C6 alkyloxycarbonyl methyl group or a hydroxycarbonyl group. Another preferred variant of a compound according to the present invention may also be represented by a compound of formula (I), (II), (III) or (IV), wherein R8 is other than a hydrogen atom. Another preferred variant of a compound according to the present invention may further be represented by a compound of formula (I), (II), (III) or (IV), wherein R8 represents a hydrogen atom.

A titre représentatif et non limitatif des composés conformes à l'invention, peuvent notamment être cités les composés de formule générale (I) dont les substituants R1, R'1, R2, R'2, R4, R5, R6, R7 et R8 sont définis dans le tableau 1 ci-après. By way of nonlimiting representative of the compounds in accordance with the invention, mention may in particular be made of the compounds of general formula (I) whose substituents R 1, R '1, R 2, R' 2, R 4, R 5, R 6, R 7 and R 8 are defined in Table 1 below.

Tableau 1 Composé R1, R'1, R2, R'2 R4 R5 R6 R7 R8 No. et/ou R3 (position sur le phényle) 1 H H Br H H H 2 OCH3 (4) H Br H H H 3 OCH3 (3,4) H Br H H H 4 OCH3 (2,3,4) H Br H H H OCH3 (2,4,5) H Br H H H 6 OCH3 (3,4,5) H Br H H H 7 H H Cl H H H 8 OCH3 (3,4,5) H Cl H H H 9 OCH3 (4) H H Cl H H OCH3 (2,6) H H Cl H H 11 OCH3 (3,4,5) H H Cl H H 12 OCH3 (3,4,5) H H H Cl H 13 OCH3 (3,4,5) H F H H H 14 OCH3 (3,4,5) H I H H H OCH3 (3,4,5) H CN H H H 16 OCH3 (3,4,5) H NO2 H H H 17 OCH3 (4) H OCH3 H H H 18 OCH3 (2,4,5) H OCH3 H H H 19 OCH3 (3,4,5) H OCH3 H H H OCH3 (3,4,5) H CH3 H H H 21 OCH3 (3,4,5) H 0 H H H H C -0-Me 22 OCH3 (3,4,5) H OH H H H 23 OCH3 (3,4,5) H Br H H CH3 24 OCH3 (3,4,5) H Br H H Ethyle 25 OCH3 (3,4,5) H Br H H Propyle 26 OCH3 (3,4,5) H Br H H o _ c \--- ---- 0-Et 27 OCH3 (3,4,5) H Br H H FI , c \zzz' ------ o L i- 28 OCH3 (3,4,5) H Br H H c \------ ------ O H 29 OCH3 (3,4,5) H Cl H H CH3 30 OCH3 (3,4,5) H F H H CH3 31 OCH3 (3,4,5) H I H H CH3 32 OCH3 (3,4,5) H CN H H CH3 33 OCH3 (3,4,5) H CH3 H H CH3 34 OCH3 (3,4,5) H 0 H H CH3 I I C -0-Me Figure, ci-après, la liste des composés représentés dans le tableau 1 ci-dessus : 1- (6-bromo- 1,4-dim éthy1-9H-carb azol-3 -y1-(phény1)-méthanone, 2- (6-bromo- 1,4-dim éthy1-9H-carb azol-3 -y1)-(4' -méthoxyphény1)-méthanone, 3- (6-bromo- 1,4-diméthy1-9H-carb azol-3 -y1)-(3 ',4' -diméthoxyphény1)-méthanone, 4- (6-bromo- 1,4-dim éthy1-9H-carb azol-3 -y1)-(2' , 3 ',4' -triméthoxyphény1)-méthanone, 5- (6-bromo- 1,4-dim éthy1-9H-carb azol-3 -y1)-(2' ,4' , 5 ' -triméthoxyphény1)-méthanone, 6- (6-bromo- 1,4-dim éthy1-9H-carb azol-3 -y1)-(3 ',4', 5 ' -triméthoxyphény1)-méthanone, 7- (6-chloro- 1,4-diméthy1-9H-carb azol-3 -y1)-(phény1)-méthanone, 8- (6-chloro- 1,4-diméthy1-9H-carb azol-3 -y1)-(3 ',4', 5 ' -triméthoxyphény1)-méthanone, 9- (7-chloro- 1,4-diméthy1-9H-carb azol-3 -y1)(4-méthoxyphény1)-méthanone, 10- (7-chloro- 1,4-diméthy1-9H-carb azol-3 -y1)-(2' , 6 ' -diméthoxyphény1)-méthanone, 11- (7-chloro- 1,4-diméthy1-9H-carb azol-3 -y1)-(3 ',4', 5 ' -triméthoxyphény1)-méthanone, 12- (8-chloro- 1,4-diméthy1-9H-carb azol-3 -y1)-(3 ',4', 5 ' -triméthoxyphény1)-méthanone, 13- ( 1,4-diméthy1-6-fluoro-9H-carb azol-3 -y1)-(3 ' ,4' , 5 ' -triméthoxyphény1)-méthanone, 14- (1,4-diméthy1-6-iodo-9H-carbazol-3-y1)-(3',4',5'-triméthoxyphény1) -méthanone, 15- (6-cyano-1,4-diméthy1-9H-carb azol-3 -y1)-(3 ' ,4' ,5' -triméthoxyphény1)-méthanone, 16- (1,4-diméthy1-6-nitro-9H-carbazol-3-y1)-(3',4',5'-triméthoxyphény1) -méthanone, 17- (1,4-diméthy1-6-méthoxy-9H-carbazol-3-y1)(4-méthoxyphény1)-méthanone, 5 18- (1,4-diméthy1-6-méthoxy-9H-carbazol-3-y1)(2',4',5'-triméthoxyphény1)- méthanone, 19- (1,4-diméthy1-6-méthoxy-9H-carbazol-3-y1)(3',4',5'-triméthoxyphény1)- méthanone, 20- (1,4,6-triméthy1-9H-carbazol-3-y1)(3',4',5'-triméthoxyphény1)-méthanone, 10 21- 6-(3',4',5'-triméthoxybenzoy1)-5,8-diméthy1-9H-carbazole-3-carboxylate de méthyle, 22- (1,4-diméthy1-6-hydroxy-9H-carbazol-3-y1)(3',4',5'-triméthoxyphényl) méthanone, 23- 6-bromo-1,4,9-triméthy1-3-(3',4',5'-triméthoxybenzoy1)-9H-carbazole, 24- 6-bromo-1,4-diméthy1-9-éthy1-3-(3',4',5'-triméthoxybenzoy1)-9H-carbazole, 15 25- 6-bromo-1,4-diméthy1-9-propy1-3-(3',4',5'-triméthoxybenzoy1)-9H-carbazole, 26- Ethy1{6-bromo-1,4-diméthy1-3-[(3',4',5'-triméthoxy)phénylcarbonyl] -9H-carbazol9-ylIacétate, 27- Lithium{6-bromo-1,4-diméthy1-3-[(3',4',5'-triméthoxy)phénylcarbony1] -9Hcarbazol-9-ylIacetate, 20 28- {6-bromo-1,4-diméthy1-3-[(3',4',5'-triméthoxy)phénylcarbony1] -9H-carbazol-9- yl} acétique acide, 29- 6-chloro-1,4,9-triméthy1-3-(3',4',5'-triméthoxybenzoy1)-9H-carbazole, 30- 6-fluoro-1,4,9-triméthy1-3-(3',4',5'-triméthoxybenzoy1)-9H-carbazole, 31- 6-io do-1,4,9-trim éthy1-3 -(3 ' ,4' ,5' -triméthyoxybenzoy1)-9H-carbazole, 25 32- 6-cyano-1,4,9-triméthy1-3-(3',4',5'-triméthoxybenzoy1)-9H-carbazole, 33- 1,4,6,9-tétraméthy1-3-(3',4',5'-triméthoxybenzoy1)-9H-carbazole, 34- 6-(3',4',5'-triméthoxybenzoy1)-5,8,9-triméthy1-9H-carbazole-3-carboxylate de méthyle. 30 Parmi ces composés, on citera tout particulièrement les composés suivants : 3- (6-bromo-1,4-diméthy1-9H-carbazol-3-y1)-(3',4'-diméthoxyphény1)-méthanone, 4- (6-bromo-1,4-diméthy1-9H-carbazol-3-y1)-(2',3',4'-triméthoxyphény1) -méthanone, 6- (6-b romo-1,4-dim éthy1-9H-carb azol-3 -y1)-(3 ',4',5' -triméthoxyphény1)-méthanone, 7- (6-chl oro-1,4-diméthy1-9H-carb azol-3 -y1)-(phény1)-méthanone, 8- (6-chl oro-1,4-diméthy1-9H-carb azol-3 -y1)-(3 ',4',5' -triméthoxyphény1)-méthanone, 11- (7-chl oro-1,4-diméthy1-9H-carb azol-3 -y1)-(3 ',4',5' -triméthoxyphény1)-méthanone, 12- (8-chl oro-1,4-diméthy1-9H-carb azol-3 -y1)-(3 ',4',5' -triméthoxyphény1)-méthanone, 13- (1,4-diméthy1-6-fluoro-9H-carb azol-3 -y1)-(3 ' ,4' ,5' -triméthoxyphény1)-méthanone, 14- (1,4-diméthy1-6-fluoro-9H-carb azol-3 -y1)-(3 ' ,4' ,5' -triméthoxyphény1)-méthanone, 15- (6-cyano-1,4-diméthy1-9H-carb azol-3 -y1)-(3 ',4',5' -triméthoxyphény1)-méthanone, 16- (1,4-diméthy1-6-nitro-9H-carb azol-3 -y1)-(3 ' ,4' ,5' -triméthoxyphény1)-méthanone, 19- (1,4-diméthy1-6-méthoxy-9H-carb azol-3 -y1)(2 ' ,4' ,5' -triméthoxyphény1)- méthanone, 20- (1,4, 6-triméthy1-9H-carb azol-3 -y1)(3 ' ,4' ,5' -triméthoxyphény1)-méthanone, 22- (1,4-diméthy1-6-hy droxy-9H-carb azol-3 -y1)(3 ',4' , 5 ' -triméthoxyphény1)-méthanone. Table 1 Compound R1, R'1, R2, R'2 R4 R5 R6 R7 R8 No. and / or R3 (phenyl position) 1 HH Br HHH 2 OCH3 (4) H Br HHH 3 OCH3 (3,4) H Br HHH 4 OCH 3 (2,3,4) H Br HHH OCH 3 (2,4,5) H Br HHH 6 OCH 3 (3,4,5) H Br HHH 7 HH Cl HHH 8 OCH 3 (3,4,5) HCl HHH 9 OCH 3 (4) HH Cl HH OCH 3 (2,6) HH Cl HH 11 OCH 3 (3,4,5) HH Cl HH 12 OCH 3 (3,4,5) HHH Cl H OCH 3 (3, 4.5) HFHHH OCH 3 (3,4,5) HIHHH OCH 3 (3,4,5) H N HHH 16 OCH 3 (3,4,5) H NO 2 HH 17 OCH 3 (4) H OCH 3 HHH 18 OCH 3 (2) , 4.5) H OCH 3 HHH 19 OCH 3 (3,4,5) H OCH 3 HHH OCH 3 (3,4,5) H 3 HHH 3 OCH 3 (3,4,5) H 0 HHHHC-O-Me 22 OCH 3 ( 3,4,5) H OH HH 23 OCH 3 (3,4,5) H Br HH CH 3 24 OCH 3 (3,4,5) H Br HH Ethyl OCH 3 (3,4,5) H Br HH Propyl 26 OCH 3 (3,4,5) H Br HH o-c \ --- ---- 0-And 27 OCH3 (3,4,5) H Br HH FI, c \ zzz '------ o L OCH 3 (3,4,5) H 3 OCH 3 (3,4,5) HCl CH 3 OCH 3 (3,4,5) ) HFHH CH3 31 OCH3 (3,4,5) HIHH CH3 32 OCH3 (3,4,5) H CN HH CH3 33 OCH The following is a list of the compounds shown in Table 1 above: 1 (3,4,5) CH 3 HH CH 3 OCH 3 (3,4,5) H 0 CH 3 IIC-O-Me (6-Bromo-1,4-dimethyl-9H-carbazol-3-yl- (phenyl) -methanone, 2- (6-bromo-1,4-dimethyl-9H-carbazol-3-yl) ) - (4'-methoxyphenyl) -methanone, 3- (6-bromo-1,4-dimethyl-9H-carbazol-3-yl) - (3 ', 4'-dimethoxyphenyl) -methanone, 4- (6-methoxyphenyl) -methanone; 1-Bromo-1,4-dimethyl-9H-carbazol-3-yl) - (2 ', 3', 4'-trimethoxyphenyl) -methanone, 5- (6-bromo-1,4-dimethyl) -9H- -carb azol-3-yl) - (2 ', 4', 5'-trimethoxyphenyl) -methanone, 6- (6-bromo-1,4-dimethyl-9H-carbazol-3-yl) - (3 ', 4', 5'-Trimethoxyphenyl) -methanone, 7- (6-chloro-1,4-dimethyl-9H-carbazol-3-yl) - (phenyl) -methanone, 8- (6-chloro) 4-dimethyl-9H-carbazol-3-yl) - (3 ', 4', 5'-trimethoxyphenyl) -methanone, 9- (7-chloro-1,4-dimethyl-9H-carbazol-3-yl); Y1) (4-methoxyphenyl) -methanone, 10- (7-chloro-1,4-dimethyl-9H-carbazol-3-yl) - (2 ', 6'-dimethoxyphenyl) -methan 1α, 11- (7-chloro-1,4-dimethyl-9H-carbazol-3-yl) - (3 ', 4', 5'-trimethoxyphenyl) -methanone, 12- (8-chloro-1,4) -Dimethyl-9H-carb azol-3-yl) - (3 ', 4', 5'-trimethoxyphenyl) -methanone, 13- (1,4-dimethyl-6-fluoro-9H-carb azol-3-yl) (3 ', 4', 5'-Trimethoxyphenyl) -methanone, 14- (1,4-dimethyl-6-iodo-9H-carbazol-3-yl) - (3 ', 4', 5'-trimethoxyphenyl) -methanone, 15- (6-cyano-1,4-dimethyl-9H-carbazol-3-yl) - (3 ', 4', 5'-trimethoxyphenyl) -methanone, 16- (1,4-dimethyl) -methyl 6-nitro-9H-carbazol-3-yl) - (3 ', 4', 5'-trimethoxyphenyl) -methanone, 17- (1,4-dimethyl-6-methoxy-9H-carbazol-3-yl) ( 4-methoxyphenyl) -methanone, 18- (1,4-dimethyl-6-methoxy-9H-carbazol-3-yl) (2 ', 4', 5'-trimethoxyphenyl) -methanone, 19- (1.4 dimethyl-6-methoxy-9H-carbazol-3-yl) (3 ', 4', 5'-trimethoxyphenyl) methanone, 20- (1,4,6-trimethyl-9H-carbazol-3-yl) ( 3 ', 4', 5'-trimethoxyphenyl) -methanone, methyl 21- (3 ', 4', 5'-trimethoxybenzoyl) -5,8-dimethyl-9H-carbazole-3-carboxylate, 22- ( 1,4-dimethyl-6-hydroxy-9H-carbazol-3-yl) (3 ', 4', 5'-trimethoxyphenyl) methanone, 23-6-bromo-1,4,9-trimethyl-3-yl ', 4', 5'-trimethoxybenzoyl) -9H-carbazole, 24-6-bromo-1,4-dimethyl-9-ethyl-3- (3 ', 4', 5'-trimethoxybenzoyl) -9H-carbazole, 25-6-Bromo-1,4-dimethyl-9-propyl-3- (3 ', 4', 5'-trimethoxybenzoyl) -9H-carbazole, 26-Ethyl (6-bromo-1,4-dimethyl) 3 - [(3 ', 4', 5'-trimethoxy) phenylcarbonyl] -9H-carbazol-9-ylacetate, 27-Lithium {6-bromo-1,4-dimethyl-3 - [(3 ', 4', 5 ' Trimethoxy) phenylcarbonyl] -9Hcarbazol-9-ylacetate, 28- {6-bromo-1,4-dimethyl-3 - [(3 ', 4', 5'-trimethoxy) phenylcarbonyl] -9H-carbazol-9- yl} acetic acid, 29-6-chloro-1,4,9-trimethyl-3- (3 ', 4', 5'-trimethoxybenzoyl) -9H-carbazole, 30-6-fluoro-1,4,9- trimethyl-3- (3 ', 4', 5'-trimethoxybenzoyl) -9H-carbazole, 31-6-di-1,4,9-trimethyl-3 - (3 ', 4', 5'-trimethyloxybenzoyl) ) -9H-carbazole, 32-6-cyano-1,4,9-trimethyl-3- (3 ', 4', 5'-trimethoxybenzoyl) -9H-carbazole, 33-1,4,6,9- tétraméthy1-3- (3 ', 4', 5'-triméthoxybenz Methyl 9H-carbazole, methyl 34- 6- (3 ', 4', 5'-trimethoxybenzoyl) -5,8,9-trimethyl-9H-carbazole-3-carboxylate. Among these compounds, the following compounds are particularly suitable: 3- (6-bromo-1,4-dimethyl-9H-carbazol-3-yl) - (3 ', 4'-dimethoxyphenyl) -methanone, 4- ( 6-bromo-1,4-dimethyl-9H-carbazol-3-yl) - (2 ', 3', 4'-trimethoxyphenyl) -methanone, 6- (6-b-romo-1,4-dimethyl) -9H- -carb azol-3-yl) - (3 ', 4', 5'-trimethoxyphenyl) -methanone, 7- (6-chloro-1,4-dimethyl-9H-carbazol-3-yl) - (phenyl) ) -methanone, 8- (6-chloro-1,4-dimethyl-9H-carbazol-3-yl) - (3 ', 4', 5 '-trimethoxyphenyl) -methanone, 11- (7-chloro) 1,4-dimethyl-9H-carbazol-3-yl) - (3 ', 4', 5'-trimethoxyphenyl) -methanone, 12- (8-chloro-1,4-dimethyl-9H-carb azole -3-yl) - (3 ', 4', 5'-trimethoxyphenyl) -methanone, 13- (1,4-dimethyl-6-fluoro-9H-carbazol-3-yl) - (3 ', 4' 5 '-trimethoxyphenyl) -methanone, 14- (1,4-dimethyl-6-fluoro-9H-carbazol-3-yl) - (3', 4 ', 5'-trimethoxyphenyl) -methanone, 15- ( 6-cyano-1,4-dimethyl-9H-carbazol-3-yl) - (3 ', 4', 5'-trimethoxyphenyl) -methanone, 16- (1,4-dimethyl-6-nitro-9H); carb azol-3-yl) - (3 ', 4', 5 '-trimethoxyphenyl) -methanone, 19- (1,4-dimethyl-6-methoxy-9H-carbazol-3-yl) (2', 4 5 '-trimethoxyphenyl) -methanone, 20- (1,4,6-trimethyl-9H-carbazol-3-yl) (3', 4 ', 5'-trimethoxyphenyl) -methanone, 22- (1, 4-dimethyl-6-hydroxy-9H-carbazol-3-yl) (3 ', 4', 5'-trimethoxyphenyl) -methanone.

Parmi ceux-ci s'avèrent notamment tout particulièrement intéressants les composés suivants: 3- (6-bromo-1,4-diméthy1-9H-carb azol-3 -y1)-(3 ',4' -diméthoxyphény1)-méthanone, 8- (6-chl oro-1,4-diméthy1-9H-carb azol-3 -y1)-(3 ' ,4 ' , 5 ' -triméthoxyphény1)-méthanone, 20- (1,4, 6-triméthy1-9H-carb azol-3 -y1)(3 ' ,4' ,5' -triméthoxyphény1)-méthanone, 22- (1,4-diméthy1-6-hy droxy-9H-carb azol-3 -y1)(3 ',4' , 5 ' -triméthoxyphény1)-méthanone. Les composés selon la présente invention peuvent être préparés par toute méthode conventionnelle de synthèse connue de l'homme de l'art. En particulier, les synthèses considérées mettent en oeuvre les méthodes de purification par colonne et/ou la recrystallisation, réalisée à pression atmosphérique. Ainsi, selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne un procédé pour la préparation d'un composé selon l'invention, caractérisé en ce qu'il comprend au moins une étape consistant à condenser un composé de formule (V) : 0 R1 CI R3 R'2 (V) dans laquelle R1, R'1, R2, R'2 et R3 sont tels que définis ci-dessus, avec un composé de formule (VI) : (VI) dans laquelle R4, R5, R6, R7 et R8 sont tels que définis ci-dessus. Among these are particularly particularly interesting the following compounds: 3- (6-bromo-1,4-dimethyl-9H-carb azol-3-yl) - (3 ', 4'-dimethoxyphenyl) -methanone, 8- (6-chloro-1,4-dimethyl-9H-carbazol-3-yl) - (3 ', 4', 5'-trimethoxyphenyl) -methanone, 20- (1,4,6-trimethyl) -2- 9H-carb azol-3-yl) (3 ', 4', 5'-trimethoxyphenyl) -methanone, 22- (1,4-dimethyl-6-hydroxy-9H-carbazol-3-yl) (3 ') , 4 ', 5'-trimethoxyphenyl) -methanone. The compounds according to the present invention may be prepared by any conventional method of synthesis known to those skilled in the art. In particular, the syntheses under consideration use column purification methods and / or recrystallization carried out at atmospheric pressure. Thus, according to another of its aspects, the present invention relates to a process for the preparation of a compound according to the invention, characterized in that it comprises at least one step of condensing a compound of formula (V): 0 Where R1, R'1, R2, R'2 and R3 are as defined above, with a compound of formula (VI): (VI) wherein R4, R5, R6, R7 and R8 are as defined above.

Les séquences de réactions générales indiquées ci-après représentent des méthodes générales utilisées pour la préparation de composés selon la présente invention et ne sont en aucune façon limitées à leur portée ou utilité. Ainsi, les composés de formule (I) selon la présente invention dans laquelle R8 est un atome d'hydrogène peuvent être préparés via le procédé de synthèse défini selon la méthode ci-après. On porte au reflux pendant 6 heures dans du chloroforme le dérivé de 1,4- diméthy1-9H-carbazole considéré en présence d'un halogénure d'alkyle, généralement un chlorure d'alkyle et de chlorure d'aluminium. Après refroidissement, la solution est soumise à une hydrolyse acide. La phase organique est récupérée et soumise à une ou plusieurs extractions aqueuses, lavée, puis séchée. Après évaporation sous pression réduite, l'huile résiduelle formée par le composé attendu est alors récupérée. Elle peut être avantageusement cristallisée. The general reaction sequences indicated below represent general methods used for the preparation of compounds according to the present invention and are in no way limited to their scope or utility. Thus, the compounds of formula (I) according to the present invention in which R8 is a hydrogen atom can be prepared via the synthesis method defined according to the method below. The 1,4-dimethyl-9H-carbazole derivative is refluxed for 6 hours in chloroform in the presence of an alkyl halide, usually an alkyl chloride and aluminum chloride. After cooling, the solution is subjected to acid hydrolysis. The organic phase is recovered and subjected to one or more aqueous extractions, washed, and then dried. After evaporation under reduced pressure, the residual oil formed by the expected compound is then recovered. It can be advantageously crystallized.

Les dérivés de 1,4-diméthy1-9H-carbazole diversement substitués en position 5-6-7-8 de départ ont été préparées au préalable par application ou adaptation des protocoles expérimentaux décrits dans les références ci-dessous : Il s'agit des : 6-bromo-1,4-diméthy1-9H-carbazole (Réf 1,3) 6-chloro-1,4-diméthy1-9H-carbazole (Ref 1,3) 7-chloro-1,4-diméthyl-carbazole (Ref 1,3) 8-chloro-1,4-diméthy1-9H-carbazole (Ref 1,3) Chloro-1,4-diméthyl-7-9H-carbazole (Réf 1,3) Chloro-1,4-diméthy1-8-9H-carbazole (Réf 1,3) 1,4-diméthyl-6-fluoro -9H-carbazole(Réf 1,3) 1,4-diméthyl-6-iodo -9H-carbazole (Réf 1,3) 6-cyano-1,4-diméthyl-9H-carbazole (Réf 1,3) 1,4-diméthyl-6-hydroxy-9H-carbazole (Réf 1,3,4) 1,4-diméthyl-6-methyl-9H-carbazole (Réf 1,3,4) 1,4-diméthyl-6-nitro-9H-carbazole (Réf 1,3,4) 5,8-diméthy1-9H-carbazole-3-carboxylate de méthyle (Réf 1,3,4) 5,8-diméthy1-3-éthoxycarbonyloxy-9H-carbazole (Réf 5) 6-bromo-1,4,9-triméthy1-9H-carbazole (Réf 4,5,6,7) 6-bromo-1,4-diméthy1-9-ethyle-9H-carbazole (Réf 7) 6-bromo-1,4-diméthy1-9-propyle-9H-carbazole (Réf 7) 1,4-diméthyl-6-méthoxy-9H-carbazole (Réf 1,3) 1,4,6-triméhyl-9H-carbazole (Réf 1,3) 3-carboxylate de méthyle-5,8-diméthy1-9H-carbazole (Réf 1,3) Références 1) Cranwell P.A. et Saxton J.E. - J. Chem. Soc. (1962) 3482-3487. 2) Dalton L.K., Demerac S., Elmer B.C., Loder J.W. et Teitei T. Aust. J. Chem. (1967) 20, 2715. 3) Dalton L.K. et Teitei T - Aust. J. Chem. (1968) 21, 2053. 4) Caruso A., Voisin-Chiret A.S., Lancelot J.C., Sinicropi M.S., Garofalo A. et Rault S. Heterocycles (2007), 71(10) 2203. 5) Lancelot J.C., Letois B., Rault S. et Robba M., Heterocycles (1990), 31(2), 241. 6) Caruso A., Voisin-Chiret A.S., Lancelot J.C., Sinicropi M.S., Garofalo A. et Rault S. Molecules (2008), 13, 1312-1320. 7) Cao R., Chen Q., Hou X., Chen H., Guan H., Ma Y., Peng W. et Xu A. Biorgan. Med. Chem. (2004), 12, 4613.30 Les composés conformes à l'invention dans lesquels R8 est différent d'un atome d'hydrogène peuvent être obtenus par N-alkylation des dérivés de 1,4-diméthyl-9Hcarbazol-3-yl-phénylméthanone obtenus selon le protocole précédent. Cette N-alkylation peut être réalisée comme suit: On met en contact, à basse température, le dérivé de carbazolophénone considéré avec du NaOH à raison d'environ 3 équivalents, en présence de diméthyl formamide anhydre, puis on ajoute à cette température le dérivé halogéné retenu et on laisse remonter à température ambiante 4 heures. Le précipité formé est hydrolysé avec de l'eau refroidie, essoré, lavé, séché et de préférence recristallisé. The 1,4-dimethyl-9H-carbazole derivatives variously substituted at the 5-6-7-8 starting position were prepared beforehand by application or adaptation of the experimental protocols described in the references below: 6-bromo-1,4-dimethyl-9H-carbazole (Ref 1.3) 6-chloro-1,4-dimethyl-9H-carbazole (Ref 1.3) 7-chloro-1,4-dimethyl-carbazole (Ref 1.3) 8-Chloro-1,4-dimethyl-9H-carbazole (Ref 1.3) Chloro-1,4-dimethyl-7-9H-carbazole (Ref 1,3) Chloro-1,4- dimethyl-8-9H-carbazole (Ref 1,3) 1,4-dimethyl-6-fluoro-9H-carbazole (Ref 1,3) 1,4-dimethyl-6-iodo-9H-carbazole (Ref 1.3 ) 6-cyano-1,4-dimethyl-9H-carbazole (Ref 1,3) 1,4-dimethyl-6-hydroxy-9H-carbazole (Ref 1,3,4) 1,4-dimethyl-6-methyl -9H-carbazole (Ref 1,3,4) 1,4-dimethyl-6-nitro-9H-carbazole (Ref 1,3,4) Methyl 5,8-dimethyl-9H-carbazole-3-carboxylate (Ref 1,3,4) 5,8-dimethyl-3-ethoxycarbonyloxy-9H-carbazole (Ref 5) 6-bromo-1,4,9-trimethyl-9H-carbazole (Ref 4,5,6,7) 6- bromo 1,4-dimethyl-9-ethyl-9H-carbazole (Ref. 7) 6-bromo-1,4-dimethyl-9-propyl-9H-carbazole (Ref 7) 1,4-dimethyl-6-methoxy-9H- carbazole (Ref 1,3) 1,4,6-trimethyl-9H-carbazole (Ref 1,3) Methyl-5,8-dimethyl-9H-carbazole 3-carboxylate (Ref 1.3) References 1) Cranwell PA and Saxton JE - J. Chem. Soc. (1962) 3482-3487. 2) Dalton L.K., Demerac S., Elmer B.C., Loder J.W. and Teitei T. Aust. J. Chem. (1967) 20, 2715. 3) Dalton L.K. and Teitei T - Aust. J. Chem. (1968) 21, 2053. 4) Caruso A., Voisin-Chiret AS, Lancelot JC, Sinicropi MS, Garofalo A. and Rault S. Heterocycles (2007), 71 (10) 2203. 5) Lancelot JC, Letois B. , Rault S. and Robba M., Heterocycles (1990), 31 (2), 241. 6) Caruso A., Voisin-Chiret AS, Lancelot JC, Sinicropi MS, Garofalo A. and Rault S. Molecules (2008), 13, 1312-1320. 7) Cao R., Chen Q., Hou X., Chen H., Guan H., Ma Y., Peng W. and Xu A. Biorgan. Med. Chem. (2004), 12, 4613.30 The compounds according to the invention in which R8 is different from a hydrogen atom can be obtained by N-alkylation of the 1,4-dimethyl-9H carbazol-3-yl-phenylmethanone derivatives obtained. according to the previous protocol. This N-alkylation can be carried out as follows: The carbazolophenone derivative under consideration is brought into contact, at a low temperature, with NaOH at a rate of approximately 3 equivalents, in the presence of anhydrous dimethylformamide, and the derivative is then added at this temperature. Halogen retained and allowed to rise to room temperature 4 hours. The precipitate formed is hydrolysed with water cooled, drained, washed, dried and preferably recrystallized.

Comme indiqué précédemment, la présente invention concerne également un composé de formule (I) selon l'invention, pour son utilisation comme médicament. Pour une telle utilisation, on administre aux mammifères qui nécessitent un tel traitement une quantité efficace d'un composé de formule (I) ou d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables. Les composés de formule (I) ci-dessus et leurs sels pharmaceutiquement acceptables peuvent être utilisés à des doses journalières de 1 à 20 mg par kilo de poids corporel du mammifère à traiter, de préférence à des doses journalières de 2 à 10 mg/kg. Chez l'être humain, la dose peut varier de préférence de 10 mg à 1000 mg par 20 jour, notamment de 2 à 200 mg selon l'âge du sujet à traiter, le type de traitement, prophylactique ou curatif, et la gravité de l'affection. Les composés de formule (I) sont généralement administrés en unité de dosage de 0,2 à 2 mg, de préférence de 0,2 à 1 mg de principe actif, une à cinq fois par jour. Lesdites unités de dosage sont de préférence formulées dans des compositions 25 pharmaceutiques dans lesquelles le principe actif est mélangé avec un excipient pharmaceutique. Ainsi, selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne des compositions pharmaceutiques contenant un excipient pharmaceutiquement acceptable et, à titre de principe actif, un composé de formule (I) ci-dessus. 30 La présente invention concerne encore tout médicament constitué d'un composé de formule (I) ci-dessus. As indicated above, the present invention also relates to a compound of formula (I) according to the invention for its use as a medicament. For such use, mammals that require such treatment are administered an effective amount of a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof. The compounds of formula (I) above and their pharmaceutically acceptable salts may be used at daily doses of 1 to 20 mg per kilogram of body weight of the mammal to be treated, preferably at daily doses of 2 to 10 mg / kg. . In humans, the dose may preferably vary from 10 mg to 1000 mg per day, in particular from 2 to 200 mg depending on the age of the subject to be treated, the type of treatment, prophylactic or curative, and the severity of the affection. The compounds of formula (I) are generally administered in dosage units of 0.2 to 2 mg, preferably from 0.2 to 1 mg of active ingredient, one to five times a day. Said dosage units are preferably formulated in pharmaceutical compositions in which the active ingredient is mixed with a pharmaceutical excipient. Thus, according to another of its aspects, the present invention relates to pharmaceutical compositions containing a pharmaceutically acceptable excipient and, as active ingredient, a compound of formula (I) above. The present invention further relates to any drug consisting of a compound of formula (I) above.

Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse ou transdermique, les composés de formule (I) ci-dessus, et leurs sels pharmaceutiquement acceptables peuvent être administrés sous formes unitaires d'administration, en mélange avec des supports pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains, pour le traitement des affections susdites. Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules, les poudres, les granulés et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale et buccale, les formes d'administration sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse et les formes d'administration locale. Lorsqu'on prépare une composition solide sous forme de comprimés, on mélange l'ingrédient actif principal avec un véhicule pharmaceutique tel que la gélatine, l'amidon, le lactose, le stéarate de magnésium, le talc, la gomme arabique ou analogues. On peut enrober les comprimés de saccharose ou d'autres matières appropriées ou encore on peut les traiter de telle sorte qu'ils aient une activité prolongée ou retardée et qu'ils libèrent d'une façon continue une quantité prédéterminée de principe actif. On obtient une préparation en gélules en mélangeant l'ingrédient actif avec un diluant et en versant le mélange obtenu dans des gélules molles ou dures. Une préparation sous forme de sirop ou d'élixir peut contenir l'ingrédient actif conjointement avec un édulcorant, acalorique de préférence, du méthylparaben et du propylparaben comme antiseptiques, ainsi qu'un agent donnant du goût et un colorant approprié. Les poudres ou les granulés dispersibles dans l'eau peuvent contenir l'ingrédient actif en mélange avec des agents de dispersion ou des agents mouillants, ou des agents de mise en suspension, comme la polyvinylpyrrolidone, de même qu'avec des édulcorants ou des correcteurs du goût. Pour une administration locale, on mélange le principe actif dans un excipient pour la préparation de crèmes ou onguents ou on le dissout dans un véhicule pour l'administration intraoculaire, par exemple sous forme de collyre. In the pharmaceutical compositions of the present invention for oral, sublingual, subcutaneous, intramuscular, intravenous or transdermal administration, the compounds of formula (I) above, and their pharmaceutically acceptable salts can be administered in unit dosage forms. administration, in admixture with conventional pharmaceutical carriers, to animals and humans, for the treatment of the aforesaid conditions. Suitable unit dosage forms include oral forms such as tablets, capsules, powders, granules and oral solutions or suspensions, sublingual and oral forms of administration, subcutaneous forms of administration intramuscular or intravenous and forms of local administration. When preparing a solid composition in tablet form, the main active ingredient is mixed with a pharmaceutical carrier such as gelatin, starch, lactose, magnesium stearate, talc, gum arabic or the like. The tablets can be coated with sucrose or other suitable materials or they can be treated in such a way that they have prolonged or delayed activity and continuously release a predetermined amount of active ingredient. A preparation in capsules is obtained by mixing the active ingredient with a diluent and pouring the resulting mixture into soft or hard gelatin capsules. A syrup or elixir preparation may contain the active ingredient together with a sweetener, preferably calorie-free, methylparaben and propylparaben as antiseptics, as well as a flavoring agent and a suitable colorant. The water dispersible powders or granules may contain the active ingredient in admixture with dispersing agents or wetting agents, or suspending agents, such as polyvinylpyrrolidone, as well as with sweeteners or scorers. taste. For local administration, the active ingredient is mixed in an excipient for the preparation of creams or ointments or dissolved in a vehicle for intraocular administration, for example in the form of eye drops.

Pour une administration rectale, on recourt à des suppositoires qui sont préparés avec des liants fondant à la température rectale, par exemple du beurre de cacao ou des polyéthylène glycols. For rectal administration, suppositories are used which are prepared with binders melting at the rectal temperature, for example cocoa butter or polyethylene glycols.

Pour une administration parentérale, on utilise des suspensions aqueuses, des solutions salines ou des solutions stériles et injectables qui contiennent des agents de dispersion et/ou des mouillants pharmacologiquement compatibles, par exemple le propylène glycol ou le butylène glycol. For parenteral administration, aqueous suspensions, saline solutions or sterile and injectable solutions which contain pharmacologically compatible dispersing agents and / or wetting agents, for example propylene glycol or butylene glycol, are used.

Le principe actif peut être formulé également sous forme de microcapsules, éventuellement avec un ou plusieurs supports ou additifs. Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne une méthode de traitement des pathologies susmentionnées, qui consiste à administrer un composé de formule (I) ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables. The active ingredient may also be formulated in the form of microcapsules, optionally with one or more supports or additives. According to another of its aspects, the present invention relates to a method for treating the aforementioned pathologies, which consists in administering a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Les composés de formule (I), notamment les composés (I) marqués par un isotope, peuvent aussi être utilisés comme outils de laboratoire dans des essais biochimiques. The compounds of formula (I), especially the compounds (I) labeled with an isotope, can also be used as laboratory tools in biochemical tests.

Les exemples suivants illustrent en détail la préparation de composés selon la présente invention. Les composés de départ et réactifs, à moins que cela ne soit précisé autrement, sont disponibles commercialement ou décrits dans la littérature, ou peuvent être préparés selon les méthodes décrites dans la littérature ou connues de l'homme de l'art. The following examples illustrate in detail the preparation of compounds according to the present invention. The starting compounds and reagents, unless otherwise specified, are commercially available or described in the literature, or may be prepared according to the methods described in the literature or known to those skilled in the art.

FIGURES Figure 1 : activité des caspases 3/7 Figure 2 : corrélation IC50 prolifération/activation des caspases 3/7 EXEMPLES : L'ensemble des composés décrit ci-après est obtenu par mise en oeuvre du procédé de synthèse 1 décrit ci-après. FIGURES FIG. 1: activity of the caspases 3/7 FIG. 2: IC50 correlation proliferation / activation of the caspases 3/7 EXAMPLES The set of compounds described below is obtained by carrying out the synthesis method 1 described hereinafter.

Procédé de synthèse 1 On porte au reflux pendant 6 heures dans 400 ml de chloroforme 2.5 grammes (0.0091 mole), un dérivé de 1,4-diméthyl-9H-carbazole, tel que défini ci-dessus, en présence de 2.5 grammes (0.0318 mole) d'un chlorure d'alkyle et de 3.03 grammes (0.0227 mole) de chlorure d'aluminium. Après refroidissement, la solution est agitée avec 150 ml d'eau froide et de 2 ml d'acide chlorhydrique. Après 30 minutes, la phase organique est décantée, lavée 2 fois avec 100 ml d'eau puis séchée sur sulfate de magnésium et de chlorure de calcium. Après évaporation sous pression réduite, l'huile résiduelle cristallise dans l'éther éthylique. Exemple 1 : 6-bromo-1,4-diméthy1-9H-carbazol-3-y1)-(pheny1)-méthanone Le composé de l'exemple 1 est préparé selon le procédé de synthèse 1 décrit ci-dessus, en considérant les paramètres ci-après. 6-bromo-1,4-diméthy1-9H-carbazole : 2,5g (0,0091 mole) Chlorure d'aluminium : 3,03g (0,0228 mole) Chlorure de benzoyle : 1,78g (0,0127 mole) Chloroforme : 400 ml Le composé attendu est obtenu avec un rendement de 38% et se présente sous la forme d'un solide beige. Il possède les caractéristiques suivantes : PF : 244°C (acétonitrile) C21H16NOBr : 377,9 IR (KBr) cm-1 : 3291 (NET), 1631 (C=0) RMN1H (DMSO-d6) ; 2,58, 2,68 (s, 6H, CH3), 7,19 (s, 1H, H2), 7,50,7,56,7,63 (m, 5H, Ar), 7,72 (m, 2H, H7-H8), 8,27 (s, 1H, H5), 11,67 (s, 1H, NE1). Exemple 2 : (6-bromo-1,4-diméthy1-9H-carbazol-3-y1)-(4'-méthoxyphény1)- méthanone Le composé de l'exemple 2 est préparé selon le procédé de synthèse 1 décrit ci-dessus, en considérant les paramètres ci-après. 6-bromo-1,4-diméthyl-9H-carbazole : 2,5 g (0,0091) Chlorure d'aluminium : 3,04 (0,0228) 4-méthoxybenzoyle chlorure : 2,17 g (0,0127 mole) Chloroforme : 400 ml Le composé attendu est obtenu avec un rendement de 77 % et se présente sous la forme d'un solide blanc. Il possède les caractéristiques suivantes : PF > 260°C (acétonitrile) C22Hi8NO2Br : 407,9 IR (KBr) cm-1 : 3325 (NET), 1638 (C=0) RMN1H (DMSO-d6) ; 2,49, 2,60 (s, 6H, CH3), 3,79 (s, 3H, OCH3), 6,98,7,67 (d, 4H, Ar), 7,12 (s, 1H, H2), 7,51 (m, 2H, H7-H8), 8,22 (s, 1H, H5), 11,59 (S, 1H, NE1). Synthesis Process 1 is refluxed for 6 hours in 400 ml of chloroform 2.5 grams (0.0091 mol), a derivative of 1,4-dimethyl-9H-carbazole, as defined above, in the presence of 2.5 grams (0.0318 mole) of an alkyl chloride and 3.03 grams (0.0227 mole) of aluminum chloride. After cooling, the solution is stirred with 150 ml of cold water and 2 ml of hydrochloric acid. After 30 minutes, the organic phase is decanted, washed twice with 100 ml of water and then dried over magnesium sulfate and calcium chloride. After evaporation under reduced pressure, the residual oil crystallizes in ethyl ether. Example 1: 6-Bromo-1,4-dimethyl-9H-carbazol-3-yl) - (phenyl) -methanone The compound of Example 1 is prepared according to the synthesis method 1 described above, considering the parameters below. 6-bromo-1,4-dimethyl-9H-carbazole: 2.5 g (0.0091 mol) Aluminum chloride: 3.03 g (0.0228 mol) Benzoyl chloride: 1.78 g (0.0127 mol) Chloroform: 400 ml The expected compound is obtained with a yield of 38% and is in the form of a beige solid. It has the following characteristics: mp: 244 ° C (acetonitrile) C21H16NOBr: 377.9 IR (KBr) cm-1: 3291 (NET), 1631 (C = O) 1 H NMR (DMSO-d6); 2.58, 2.68 (s, 6H, CH3), 7.19 (s, 1H, H2), 7, 50.7, 56.7, 63 (m, 5H, Ar), 7.72 (m. , 2H, H7-H8), 8.27 (s, 1H, H5), 11.67 (s, 1H, NE1). Example 2: (6-Bromo-1,4-dimethyl-9H-carbazol-3-yl) - (4'-methoxyphenyl) -methanone The compound of Example 2 is prepared according to the synthesis method 1 described above. , considering the following parameters. 6-bromo-1,4-dimethyl-9H-carbazole: 2.5 g (0.0091) Aluminum chloride: 3.04 (0.0228) 4-methoxybenzoyl chloride: 2.17 g (0.0127 mole) Chloroform: 400 ml The expected compound is obtained in a yield of 77% and is in the form of a white solid. It has the following characteristics: mp> 260 ° C (acetonitrile) C22H18NO2Br: 407.9 IR (KBr) cm-1: 3325 (NET), 1638 (C = O) 1 H NMR (DMSO-d6); 2.49 (2.60 (s, 6H, CH3), 3.79 (s, 3H, OCH3), 6.98.7.67 (d, 4H, Ar), 7.12 (s, 1H, H2). ), 7.51 (m, 2H, H7-H8), 8.22 (s, 1H, H5), 11.59 (S, 1H, NE1).

Exemple 3 (6-bromo-1,4-diméthy1-9H-carbazol-3 -y1)-(3 ' ,4' - diméthoxyphény1)-méthanone Le composé de l'exemple 3 est préparé selon le procédé de synthèse 1 décrit ci-dessus, en considérant les paramètres ci-après. 6-bromo-1,4-diméthyl-9H-carbazole : 2,5 g (0,0091 mole) Chlorure d'aluminium : 3,04 g (0,0228 mole) 3,4-dimethoxybenzoylchlorure : 2,55 g (0,0127 mole) Chloroforme : 400 ml Le composé attendu est obtenu avec un rendement de 40% et se présente sous la forme d'un solide blanc. Example 3 (6-Bromo-1,4-dimethyl-9H-carbazol-3-yl) - (3 ', 4'-dimethoxyphenyl) -methanone The compound of Example 3 is prepared according to the synthesis method 1 described herein. above, considering the following parameters. 6-bromo-1,4-dimethyl-9H-carbazole: 2.5 g (0.0091 mol) Aluminum chloride: 3.04 g (0.0228 mol) 3,4-dimethoxybenzoylchloride: 2.55 g ( 0.0127 mole) Chloroform: 400 ml The expected compound is obtained in a yield of 40% and is in the form of a white solid.

Il possède les caractéristiques suivantes : PF > 160°C (ether éthylique) C23H20NO3Br : 437,9 IR (KBr) cm-1 : 3486 (NE1), 1641 (C=0) RMN1H (DMSO-d6) ; 2,45, 2,61 (s, 6H, CH3), 3,76, 3,78 (s, 6H, OCH3), 6,95 (d, 1H, HAr), 7,12 (m, 2H, HAr), 7,39 (s, 1H, H2), 7,51 (m, 2H, H7-H8), 8,22 (s, 1H, H5), 11,66 (s, 1H, NE1). Exemple 4 (6-bromo-1,4-diméthy1-9H-carbazol-3-y1)-(2',3',4'- triméthoxyphény1)-méthanone Le composé de l'exemple 4 est préparé selon le procédé de synthèse 1 décrit ci-dessus, en considérant les paramètres ci-après. 6-bromo-1,4-diméthy1-9H-carbazole : 2,5g (0,0091 mole) Chlorure d'aluminium : 3,04g (0,0228 mole) 2,3,4-trimethoxybenzoylchlorure : 2,93g (0,0127 mole) Chloroforme : 400 ml Le composé attendu est obtenu avec un rendement de 45% et se présente sous la forme d'un solide blanc. Il possède les caractéristiques suivantes : PF > 265°C (acétonitrile) C24H22NO4Br: 467,9 IR (KBr) cm-1 : 3292 (NET), 1631 (C=0) RMN1H (DMSO-d6) ; 2,50, 2,82 (Ô, 6H, CH3), 3,48, 3,72, 3,84 (s, 9H, OCH3), 6,89 (d, 1H, HAr), 7,13 (d, 1H, HAr), 7,17 (s, 1H, H2), 7,55 (m, 2H, H7-H8), 8,31 (s, 1H, H5), 11,72 (s, 1H, NH). Exemple 5 (6-bromo-1,4-diméthy1-9H-carbazol-3-y1)-(2',4',5'- triméthoxyphényl)-méthanone Le composé de l'exemple 5 est préparé selon le procédé de synthèse 1 décrit ci-dessus, en considérant les paramètres ci-après. 6-bromo-1,4-diméthyl-9H-carbazole : 2,5 g (0,0091 mole) Chlorure d'aluminium : 3,03 g (0,0228 mole) 2,4,5-trimethoxybenzoylchlorure : 2,93 g (0,0127 mole) Chloroforme : 400 ml Le composé attendu est obtenu avec un rendement de 37 % et se présente sous la forme d'un solide blanc. Il possède les caractéristiques suivantes : PF : 266°C (acétonitrile) C24H22NO4Br : 467,9 IR (KBr) cm-1 : 3353 (NE1), 1631 (C=0) RMN1H (DMSO-d6) ; 2,55, 2,68 (s, 6H, CH3), 3,32, 3,45, 3,87 (s, 9CH3, OCH3), 6,67, 6,69 (d, 2H, HAr), 7,24 (s, 1H, H2), 7,55 (m, 2H, H7-H8), 8,27 (s, 1H, H5), 11,70 (s, 1H, NEI).30 Exemple 6 (6-bromo-1,4-diméthy1-9H-carbazol-3-y1)-(3',4',5'- triméthoxyphény1)-méthanone Le composé de l'exemple 6 est préparé selon le procédé de synthèse 1 décrit ci-dessus, en considérant les paramètres ci-après. 6-bromo-1,4-diméthyl-9H-carbazole : 2,50 g (0,0091 mole) Chlorure d'aluminium : 3,03 g (0,0228 mole) 3,4,5-trimethoxybenzoylchlorure : 2,93 g (0,0127 mole) Chloroforme : 400 ml Le composé attendu est obtenu avec un rendement de 70 % et se présente sous la forme d'un solide blanc. Il possède les caractéristiques suivantes : PF : 170°C (acétonitrile) C24H22NO4Br : 467,9 IR (KBr) cm-1 : 3340 (NET), 1638 (C=0) RMN1H (DMSO-d6) ; 2,53, 2,69 (s, 6H, CH3), 3,73 (s, 9H, OCH3), 7,01 (s, 2H, HAr), 7,24 (s, 1H, H2), 7,55 (m, 2H, H7-H8), 8,28 (s, 1H, H5), 11,74 (s, 1H, NE1). Exemple 7 : (6-chloro-1,4-diméthy1-9H-carbazol-3-y1)-(phény1)-méthanone Le composé de l'exemple 7 est préparé selon le procédé de synthèse 1 décrit ci-dessus, en considérant les paramètres ci-après. 6-chloro-1,4-diméthy1-9H-carbazole : 1,5 g (0,0065 mole) Chlorure d'aluminium : 2,17 g (0,0162 mole) Chlorure de benzoyle : 1,28 g (0,0091 mole) Chloroforme : 250 ml Le composé attendu est obtenu avec un rendement de 58 % et se présente sous la forme d'une poudre jaune. Il possède les caractéristiques suivantes : PF : 268°C (acétonitrile) C2iH16NOC1 : 333,5 IR (KBr) cm-1: 3297 (NE1), 1637(C=0) RMN1H (DMSO-d6) ; 2,54, 2,65 (s, 6H, CH3), 7,17 (s, 1H, H2), 7,42, 7,57 (m, 6H, H8, HAr), 7,63 (d, 1H, H7), 8,12 (d, 1H, JH5-H7 = 1,30 Hz, H5), 11,71 (s, 1H, NE1). It has the following characteristics: mp> 160 ° C (ethyl ether) C23H20NO3Br: 437.9 IR (KBr) cm-1: 3486 (NE1), 1641 (C = O) 1 H NMR (DMSO-d6); 2.45, 2.61 (s, 6H, CH3), 3.76, 3.78 (s, 6H, OCH3), 6.95 (d, 1H, HAr), 7.12 (m, 2H, HAr). ), 7.39 (s, 1H, H2), 7.51 (m, 2H, H7-H8), 8.22 (s, 1H, H5), 11.66 (s, 1H, NE1). Example 4 (6-Bromo-1,4-dimethyl-9H-carbazol-3-yl) - (2 ', 3', 4'-trimethoxyphenyl) -methanone The compound of Example 4 is prepared according to the synthesis method 1 described above, considering the following parameters. 6-bromo-1,4-dimethyl-9H-carbazole: 2.5 g (0.0091 mol) Aluminum chloride: 3.04 g (0.0228 mol) 2,3,4-trimethoxybenzoylchloride: 2.93 g (0) 0.125 mol) Chloroform: 400 ml The expected compound is obtained in a yield of 45% and is in the form of a white solid. It has the following characteristics: mp> 265 ° C (acetonitrile) C24H22NO4Br: 467.9 IR (KBr) cm-1: 3292 (NET), 1631 (C = O) 1H NMR (DMSO-d6); 2.50, 2.82 (δ, 6H, CH3), 3.48, 3.72, 3.84 (s, 9H, OCH3), 6.89 (d, 1H, HAr), 7.13 (d. , 1H, HAr), 7.17 (s, 1H, H2), 7.55 (m, 2H, H7-H8), 8.31 (s, 1H, H5), 11.72 (s, 1H, NH ). Example 5 (6-Bromo-1,4-dimethyl-9H-carbazol-3-yl) - (2 ', 4', 5'-trimethoxyphenyl) -methanone The compound of Example 5 is prepared according to the synthesis method 1 described above, considering the following parameters. 6-bromo-1,4-dimethyl-9H-carbazole: 2.5 g (0.0091 mol) Aluminum chloride: 3.03 g (0.0228 mol) 2,4,5-trimethoxybenzoylchloride: 2.93 g (0.0127 mole) Chloroform: 400 ml The expected compound is obtained in a yield of 37% and is in the form of a white solid. It has the following characteristics: mp: 266 ° C (acetonitrile) C24H22NO4Br: 467.9 IR (KBr) cm-1: 3353 (NE1), 1631 (C = O) 1H NMR (DMSO-d6); 2.55, 2.68 (s, 6H, CH3), 3.32, 3.45, 3.87 (s, 9CH3, OCH3), 6.67, 6.69 (d, 2H, HAr), 7 , 24 (s, 1H, H2), 7.55 (m, 2H, H7-H8), 8.27 (s, 1H, H5), 11.70 (s, 1H, NE1). EXAMPLE 6 -bromo-1,4-dimethyl-9H-carbazol-3-yl) - (3 ', 4', 5'-trimethoxyphenyl) -methanone The compound of Example 6 is prepared according to the synthesis method 1 described above. above, considering the following parameters. 6-bromo-1,4-dimethyl-9H-carbazole: 2.50 g (0.0091 mol) Aluminum chloride: 3.03 g (0.0228 mol) 3,4,5-trimethoxybenzoylchloride: 2.93 g (0.0127 mole) Chloroform: 400 ml The expected compound is obtained in a yield of 70% and is in the form of a white solid. It has the following characteristics: mp: 170 ° C (acetonitrile) C24H22NO4Br: 467.9 IR (KBr) cm-1: 3340 (NET), 1638 (C = O) 1H NMR (DMSO-d6); 2.53, 2.69 (s, 6H, CH3), 3.73 (s, 9H, OCH3), 7.01 (s, 2H, HAr), 7.24 (s, 1H, H2), 7, (M, 2H, H7-H8), 8.28 (s, 1H, H5), 11.74 (s, 1H, NE1). Example 7: (6-Chloro-1,4-dimethyl-9H-carbazol-3-yl) - (phenyl) -methanone The compound of Example 7 is prepared according to the synthesis method 1 described above, considering the following parameters. 6-chloro-1,4-dimethyl-9H-carbazole: 1.5 g (0.0065 mole) Aluminum chloride: 2.17 g (0.0162 mole) Benzoyl chloride: 1.28 g (0, 0.0091 mole) Chloroform: 250 ml The expected compound is obtained in a yield of 58% and is in the form of a yellow powder. It has the following characteristics: mp: 268 ° C (acetonitrile) C21H16NOC1: 333.5 IR (KBr) cm-1: 3297 (NE1), 1637 (C = O) 1 H NMR (DMSO-d6); 2.54, 2.65 (s, 6H, CH3), 7.17 (s, 1H, H2), 7.42, 7.57 (m, 6H, H8, HAr), 7.63 (d, 1H). , H7), 8.12 (d, 1H, JH5-H7 = 1.30 Hz, H5), 11.71 (s, 1H, NE1).

Exemple 8 (6-chloro-1,4-diméthy1-9H-carbazol-3-y1)(3',4',5'- triméthoxyphény1)-méthanone Le composé de l'exemple 8 est préparé selon le procédé de synthèse 1 décrit ci-dessus, en considérant les paramètres ci-après. 6-chloro-1,4-diméthy1-9H-carbazole : 1,5 g (0,0065 mole) Chlorure d'aluminium : 2,17 g (0,0162 mole) 3,4,5-triimethoxybenzoylchlorure : 2,09 g (0,0091 mole) Chloroforme : 250 ml Le composé attendu est obtenu avec un rendement de 45 % et se présente sous la forme d'une poudre jaune. Il possède les caractéristiques suivantes : PF : sublime à 210°C (acétonitrile) C24H22NO4C1 : 423,5 IR (KBr) cm-1 : 3330 (NEI), 1635 (C=0) RMN1H (DMSO-d6) ; 2,44, 2,65 (s, 6H, CH3), 3,71 (s, 9H, OCH3), 6,96 (s, 2H, HAr), 7,19 (s, 1H, H2), 7,42 (d, 1H, H8), 7,55 (d, 1H, H7), 8,10 (s, 1H, H5), 11,67 (s, 1H, NEI). Exemple 9: 7-chloro-1,4-diméthy1-9H-carbazol-3-y1)(4-méthoxyphény1)- méthanone Le composé de l'exemple 9 est préparé selon le procédé de synthèse 1 décrit ci-dessus, en considérant les paramètres ci-après. 7-chloro-1,4-diméthy1-9H-carbazole : 0,5 g (0,0022 mole) Chlorure d'aluminium : 0, 73 g (0,0054 mole) 4-methoxybenzoylechlorure : 0,525 g (0,0031 mole) Chloroforme : 130 ml Le composé attendu est obtenu avec un rendement de 23 % et se présente sous la forme d'une poudre rose. Il possède les caractéristiques suivantes : PF : 202°C (acétonitrile) C22H181\102C1 : 363,5 IR (KBr) cm-1 : 3279 (NEI), 1634 (C=0) RMN1H (DMSO-d6) ; 2,45, 2,60 (s, 6H, CH3), 3,79 (s, 3H, OCH3), 6,99 (d, 2H, HAr), 7,12 (s, 1H, H2), 7,19 (d, 1H, JH6-H5 = 8,36 Hz, JH6-H8 = 1,30Hz, H6), 7,53(d, 1H, JH8-H6 : 1,30 Hz, H8), 7,67 (d, 2H, HAr), 8,12 (d, 1H, JNH5-H6 = 8,36 Hz, H5), 11,64 (s, 1H, NH). Example 8 (6-Chloro-1,4-dimethyl-9H-carbazol-3-yl) (3 ', 4', 5'-trimethoxyphenyl) -methanone The compound of Example 8 is prepared according to the synthesis method 1 described above, considering the following parameters. 6-chloro-1,4-dimethyl-9H-carbazole: 1.5 g (0.0065 mol) Aluminum chloride: 2.17 g (0.0162 mol) 3,4,5-triimethoxybenzoylchloride: 2.09 g (0.0091 mole) Chloroform: 250 ml The expected compound is obtained in a yield of 45% and is in the form of a yellow powder. It has the following characteristics: PF: sublime at 210 ° C (acetonitrile) C24H22NO4Cl: 423.5 IR (KBr) cm-1: 3330 (NEI), 1635 (C = O) 1H NMR (DMSO-d6); 2.44, 2.65 (s, 6H, CH 3), 3.71 (s, 9H, OCH 3), 6.96 (s, 2H, 1Hr), 7.19 (s, 1H, H 2), 7, 42 (d, 1H, H8), 7.55 (d, 1H, H7), 8.10 (s, 1H, H5), 11.67 (s, 1H, NEI). Example 9: 7-Chloro-1,4-dimethyl-9H-carbazol-3-yl) (4-methoxyphenyl) methanone The compound of Example 9 is prepared according to the synthesis method 1 described above, considering the following parameters. 7-chloro-1,4-dimethyl-9H-carbazole: 0.5 g (0.0022 mole) Aluminum chloride: 0.73 g (0.0054 mole) 4-methoxybenzoylchloride: 0.525 g (0.0031 mole) Chloroform: 130 ml The expected compound is obtained with a yield of 23% and is in the form of a pink powder. It has the following characteristics: mp: 202 ° C (acetonitrile) C22H181 · 102Cl: 363.5 IR (KBr) cm-1: 3279 (NEI), 1634 (C = O) 1H NMR (DMSO-d6); 2.45 (2.60 (s, 6H, CH3), 3.79 (s, 3H, OCH3), 6.99 (d, 2H, HAr), 7.12 (s, 1H, H2), 7, 19 (d, 1H, JH6-H5 = 8.36 Hz, JH6-H8 = 1.30Hz, H6), 7.53 (d, 1H, JH8-H6: 1.30Hz, H8), 7.67 ( d, 2H, HAr), 8.12 (d, 1H, JNH5-H6 = 8.36 Hz, H5), 11.64 (s, 1H, NH).

Exemple 10 (7-chloro-1,4-diméthy1-9H-carbazol-3-y1)(2',6'- diméthoxyphény1)-méthanone Le composé de l'exemple 10 est préparé selon le procédé de synthèse 1 décrit ci-dessus, en considérant les paramètres ci-après. 7-chloro-1,4-diméthy1-9H-carbazole : 0,5 g (0,0022 mole) Chlorure d'aluminium : 0,73 g (0,0054 mole) 2,6-dimethoxybenzoylchlorure : 0,61 g (0,0031 mole) Chloroforme : 130 ml Le composé attendu est obtenu avec un rendement de 17 % et se présente sous la forme d'une poudre beige. Il possède les caractéristiques suivantes : PF : > 270°C (acétonitrile) C23H20N103 : 393,5 IR (KBr) cm-1 : 3287(NH), 1638 (C=0) RMN1H (DMSO-d6) ; 2,39, 3,03 (s, 6H, CH3), 3,65 (s, 6H, OCH3), 6,73 (d, 2H,HAr), 7,21 (s, 1H, H2), 7,26 (d, 1H, H6), 7,37 (q, 1H, HAr), 7,55 (s, 1H, H8), 8,25 (d, 1H, H5), 11,72 (s, 1H, NH). Exemple 11 : (7-chloro-1,4-diméthy1-9H-carbazol-3-y1)(3',4',5'- triméthoxyphényl)-méthanone Le composé de l'exemple 11 est préparé selon le procédé de synthèse 1 décrit ci-dessus, en considérant les paramètres ci-après. 7-chloro-1,4-diméthy1-9H-carbazole : 0,5 g (0,0022 mole) Chlorure d'aluminium : 0,73 g (0,0054 mole) 3,4,5-triméthoxybenzoylchlorure : 0,71 g (0,0031 mole) Chloroforme : 130 ml Le composé attendu est obtenu avec un rendement de 31 % et se présente sous la forme d'une poudre grise. Il possède les caractéristiques suivantes : PF : 202°C (acétonitrile) C24H22NO4C1 : 423,5 IR (KBr) cm-1 : 3349(NH), 1645 (C=0) RMN1H (CDC13) ; 2,45, 2,70 (s, 6H, CH3), 3,75, 3,85 (s, 9H, OCH3), 7,10 (s, 2H,HAr), 7,20 (m, 2H, H6, H2), 7,45 (s, 1H, H8), 8,10 (d, 1H, H5), 8,30 (s, 1H, NH). Example 10 (7-Chloro-1,4-dimethyl-9H-carbazol-3-yl) (2 ', 6'-dimethoxyphenyl) -methanone The compound of Example 10 is prepared according to Synthesis Method 1 described above. above, considering the following parameters. 7-chloro-1,4-dimethyl-9H-carbazole: 0.5 g (0.0022 mole) Aluminum chloride: 0.73 g (0.0054 mole) 2,6-dimethoxybenzoylchloride: 0.61 g ( 0.0031 mole) Chloroform: 130 ml The expected compound is obtained with a yield of 17% and is in the form of a beige powder. It has the following characteristics: mp:> 270 ° C (acetonitrile) C 23 H 20 N 3 O 3: 393.5 IR (KBr) cm -1: 3287 (NH), 1638 (C = O) 1 H NMR (DMSO-d 6); 2.39, 3.03 (s, 6H, CH3), 3.65 (s, 6H, OCH3), 6.73 (d, 2H, HAr), 7.21 (s, 1H, H2), 7, 26 (d, 1H, H6), 7.37 (q, 1H, HAr), 7.55 (s, 1H, H8), 8.25 (d, 1H, H5), 11.72 (s, 1H, NH). Example 11: (7-Chloro-1,4-dimethyl-9H-carbazol-3-yl) (3 ', 4', 5'-trimethoxyphenyl) -methanone The compound of Example 11 is prepared according to the synthesis method 1 described above, considering the following parameters. 7-chloro-1,4-dimethyl-9H-carbazole: 0.5 g (0.0022 mol) Aluminum chloride: 0.73 g (0.0054 mol) 3,4,5-trimethoxybenzoylchloride: 0.71 g (0.0031 mole) Chloroform: 130 ml The expected compound is obtained in a yield of 31% and is in the form of a gray powder. It has the following characteristics: mp: 202 ° C (acetonitrile) C24H22NO4Cl: 423.5 IR (KBr) cm-1: 3349 (NH), 1645 (C = O) 1H NMR (CDCl3); 2.45, 2.70 (s, 6H, CH3), 3.75, 3.85 (s, 9H, OCH3), 7.10 (s, 2H, HAr), 7.20 (m, 2H, H6). , H2), 7.45 (s, 1H, H8), 8.10 (d, 1H, H5), 8.30 (s, 1H, NH).

Exemple 12 : (8-chloro-1,4-diméthy1-9H-carbazol-3-y1)(3',4',5'- triméthoxyphény1)-méthanone Le composé de l'exemple 12 est préparé selon le procédé de synthèse 1 décrit ci-dessus, en considérant les paramètres ci-après. 8-chloro-1,4-diméthy1-9H-carbazole : 0,5 g (0,0022 mole) Chlorure d'aluminium : 0,73 g (0,0054 mole) 3,4,5-triméthoxybenzoylchlorure : 0,70 g (0,0031 mole) Chloroforme : 130 ml Le composé attendu est obtenu avec un rendement de 29 % et se présente sous la forme d'une poudre blanche. Example 12: (8-Chloro-1,4-dimethyl-9H-carbazol-3-yl) (3 ', 4', 5'-trimethoxyphenyl) -methanone The compound of Example 12 is prepared according to the synthesis method 1 described above, considering the following parameters. 8-chloro-1,4-dimethyl-9H-carbazole: 0.5 g (0.0022 mol) Aluminum chloride: 0.73 g (0.0054 mol) 3,4,5-trimethoxybenzoylchloride: 0.70 g (0.0031 mole) Chloroform: 130 ml The expected compound is obtained in a yield of 29% and is in the form of a white powder.

Il possède les caractéristiques suivantes : PF : 192°C (acétonitrile) C24H22NO4C1 : 423,5 IR (KBr) cm-1 : 3414 (NET), 1644 (C=0) RMN1H (DMSO-d6) ; 2,62, 2,71 (s, 6H, CH3), 3,74, 3,77 (s, 9H, OCH3), 7,02 (s, 2H,HAr), 7,24 (m, 2H, H6, H2), 7,53 (d, 1H, H7), 8,17 (d, 1H, H5), 11,41 (s, 1H, NEI). Exemple 13 (1,4-diméthy1-6-fluoro-9H-carbazol-3-y1)(3',4',5'- triméthoxyphény1)-méthanone Le composé de l'exemple 13 est préparé selon le procédé de synthèse 1 décrit ci-dessus, en considérant les paramètres ci-après. 1,4-diméthy1-6-fluoro-9H-carbazole : 1 g (0,0047 mole) Chlorure d'aluminium : 1,56 g (0,0117 mole) 3,4,5-triméthoxybenzoylchlorure : 1,51 g (0,0066 mole) Chloroforme : 160 ml Le composé attendu est obtenu avec un rendement de 51 % et se présente sous la forme d'une poudre beige. It has the following characteristics: mp: 192 ° C (acetonitrile) C24H22NO4Cl: 423.5 IR (KBr) cm-1: 3414 (NET), 1644 (C = O) 1H NMR (DMSO-d6); 2.62, 2.71 (s, 6H, CH3), 3.74, 3.77 (s, 9H, OCH3), 7.02 (s, 2H, HAr), 7.24 (m, 2H, H6). , H2), 7.53 (d, 1H, H7), 8.17 (d, 1H, H5), 11.41 (s, 1H, NEI). Example 13 (1,4-Dimethyl-6-fluoro-9H-carbazol-3-yl) (3 ', 4', 5'-trimethoxyphenyl) -methanone The compound of Example 13 is prepared according to the synthesis method 1 described above, considering the following parameters. 1,4-dimethyl-6-fluoro-9H-carbazole: 1 g (0.0047 mol) Aluminum chloride: 1.56 g (0.0117 mol) 3,4,5-trimethoxybenzoylchloride: 1.51 g ( 0.0066 mole) Chloroform: 160 ml The expected compound is obtained with a yield of 51% and is in the form of a beige powder.

Il possède les caractéristiques suivantes : PF : 192°C (acétonitrile) C24H22N104F : 407 IR (KBr) cm-1 : 3424 (NEI), 1637 (C=0) RMN1H (DMSO-d6) ; 2,49, 2,65 (s, 6H, CH3), 3,72 (s, 9H, OCH3), 6,97 (s, 2H,HAr), 7,23 (s, 1H, H2), 7,26 (m, JH7-H5 = 3 Hz, JH7-H8 = 8,80 Hz, JH7-Fluor = 9,60 Hz, H7), 7,53 (q, JH8-H7 = 8, 80 Hz, JH8-Fluor = 5,20 Hz, H8), 7,90 (q, JH5-H7 = 3 Hz, JH5-Fluor = 9,60 Hz, H5), 11,56 (s, 1H, NEI). Exemple 14 (1,4-diméthy1-6-iodo-9H-carbazol-3 -y1)(3 ' ,4' ,5' - triméthoxyphényl)-méthanone Le composé de l'exemple 14 est préparé selon le procédé de synthèse 1 décrit ci-dessus, en considérant les paramètres ci-après. 1,4-diméthy1-6-iodo-9H-carbazole : 1 g (0,0031 mole) Chlorure d'aluminium : 1,03 g (0,0078 mole) 3,4,5-trimethoxybenzoylchlorure : 1 g (0,0043 mole) Chloroforme : 160 ml Le composé attendu est obtenu avec un rendement de 30 % et se présente sous la forme d'une poudre jaune. Il possède les caractéristiques suivantes : PF : 218°C (acétonitrile) C24H22NO4I : 514,9 IR (KBr) cm-1 : 3435 (NEI), 1622 (C=0) RMN1H (DMSO-d6) ; 2,64, 3,31 (s, 6H, CH3), 3,69, 3,76 (s, 9H, OCH3), 6,97 (s, 2H,HAr), 7,18 (s, 1H, H2), 7,40 (d, JH8-H7 = 8,8 Hz, 1H, H8), 7,64 (q, JH7-H5 = 1, 99 Hz, JH7-H8 = 8,80 Hz, 1H, H7), 8,40 (s, 1H, H5), 11,58 (s, 1H, NEI). It has the following characteristics: mp: 192 ° C (acetonitrile) C24H22N104F: 407 IR (KBr) cm-1: 3424 (NEI), 1637 (C = O) 1H NMR (DMSO-d6); 2.49, 2.65 (s, 6H, CH3), 3.72 (s, 9H, OCH3), 6.97 (s, 2H, HAr), 7.23 (s, 1H, H2), 7, 26 (m, JH7-H5 = 3Hz, JH7-H8 = 8.80Hz, JH7-Fluor = 9.60Hz, H7), 7.53 (q, JH8-H7 = 8, 80Hz, JH8-Fluor = 5.20 Hz, H8), 7.90 (q, JH5-H7 = 3 Hz, JH5-Fluor = 9.60 Hz, H5), 11.56 (s, 1H, NEI). Example 14 (1,4-dimethyl-6-iodo-9H-carbazol-3-yl) (3 ', 4', 5'-trimethoxyphenyl) -methanone The compound of Example 14 is prepared according to the synthesis method 1 described above, considering the following parameters. 1,4-dimethyl-6-iodo-9H-carbazole: 1 g (0.0031 mol) Aluminum chloride: 1.03 g (0.0078 mol) 3,4,5-trimethoxybenzoylchloride: 1 g (0, 0043 mole) Chloroform: 160 ml The expected compound is obtained in a yield of 30% and is in the form of a yellow powder. It has the following characteristics: mp: 218 ° C (acetonitrile) C24H22NO4I: 514.9 IR (KBr) cm-1: 3435 (NEI), 1622 (C = O) 1 H NMR (DMSO-d6); 2.64, 3.31 (s, 6H, CH3), 3.69, 3.76 (s, 9H, OCH3), 6.97 (s, 2H, HAr), 7.18 (s, 1H, H2). ), 7.40 (d, JH8-H7 = 8.8 Hz, 1H, H8), 7.64 (q, JH7-H5 = 1.99 Hz, JH7-H8 = 8.80 Hz, 1H, H7) , 8.40 (s, 1H, H5), 11.58 (s, 1H, NEI).

Exemple 15 (6-cyano-1,4-diméthy1-9H-carbazol-3-y1)(3',4',5'- triméthoxyphény1)-méthanone Le composé de l'exemple 15 est préparé selon le procédé de synthèse 1 décrit ci-dessus, en considérant les paramètres ci-après. 6-cyano-1,4-diméthy1-9H-carbazole : 1,5g (0,0068 mole) Chlorure d'aluminium : 2,27 g (0,017 mole) 3,4,5-triméthoxybenzoylchlorure : 2,19 g (0,0095 mole) Chloroforme : 160 ml Le composé attendu est obtenu avec un rendement de 20 % et se présente sous la forme d'une poudre blanche. Il possède les caractéristiques suivantes : PF : 230°C (acétonitrile) C25H22N204 : 414 IR (KBr) cm-1 : 3326 (NET), 2216 (C=N), 1652 (CO)= RMN1H (DMSO-d6) ; 2,52, 2,70 (s, 6H, CH3), 3,74, 3,77 (s, 9H, OCH3), 7,02 (s, 2H, HAr), 7,72 (d, JH8-H7 = 8 Hz, 1H,H8), 7,79 (q, JH7-H8 = 8Hz, JH7-H5 = 2Hz, 1H, H7), 8,60 (d, JH5-H7 = 2 Hz, 1H, H5), 12,07 (s, 1H, NE1). Exemple 16 (1,4-diméthy1-6-nitro-9H-carbazol-3-y1)(3',4',5'- triméthoxyphényl)-méthanone Le composé de l'exemple 16 est préparé selon le procédé de synthèse 1 décrit ci-dessus, en considérant les paramètres ci-après. 1,4-diméthy1-6-nitro-9H-carbazole : 1,5 g (0,00625 mole) Chlorure d'aluminium : 2,08 g (0,0156 mole) 3,4,5-triméthoxybenzoylchlorure : 2,01 g (0,00875 mole) Chloroforme : 300 ml Le composé attendu est obtenu avec un rendement de 35 % et se présente sous la forme d'une poudre jaune claire. Il possède les caractéristiques suivantes : PF : 178°C (acétonitrile) C24H22N206 : 434 IR (KBr) cm-1 : 3312 (NH), 1687 (C=0) RMN1H (DMSO-d6) ; 2,54, 2,77 (s, 6H, CH3), 3,72, 3,81 (s, 9H, OCH3), 7,03 (s, 2H,HAr), 7,27 (s, 1H, H2), 7,66 (d, 1H, H8), 8,30 (d, 1H, H7), 8,96 (s, 1H, H5), 12,21 (s, 1H, NH). Exemple 17 : (1,4-diméthy1-6-méthoxy-9H-carbazol-3-y1)(4-méthoxyphény1)- méthanone Le composé de l'exemple 17 est préparé selon le procédé de synthèse 1 décrit ci-dessus, en considérant les paramètres ci-après. 1,4-diméthy1-6-méthoxy-9H-carbazole : 1,5 g (0,0167 mole). Chlorure d'aluminium : 2,22 g (0,0167 mole) 4-méthoxybenzoylchlorure : 1,57 g (0,0092 mole) Chloroforme : 160 ml Le composé attendu est obtenu avec un rendement de 80% et se présente sous la forme d'une poudre beige. Il possède les caractéristiques suivantes : PF : 200°C (acétonitrile) C23H21N103 : 359 IR (KBr) cm-1 : 3233 (NET), 1620 (C=0) RMN1H (DMSO-d6) ; 2,47, 2,67 (s, 6H, CH3), 3,79 (s, 6H, OCH3), 7,03 (d, 2H, HAr), 7,09 (m, 2H, H2, H7), 7,49 (d, 1H, H8), 7,63 (s, 1H, H5), 7,70 (d, 2H, HAr), 11,30 (s. 1H, NE1). Exemple 18 : (1,4-diméthy1-6-méthoxy-9H-carbazol-3-y1)(2',4',5'- triméthoxyphény1)-méthanone Le composé de l'exemple 18 est préparé selon le procédé de synthèse 1 décrit ci-dessus, en considérant les paramètres ci-après. 1,4-diméthy1-6-méthoxy-9H-carbazole : 1,5 g (0,0067 mole) Chlorure d'aluminium : 2,22 g (0,0117 mole) 2,4,5-triméthoxybenzoylchlorure : 2,15 g (0,0093 mole) Chloroforme : 160 ml Le composé attendu est obtenu avec un rendement de 58 % et se présente sous la forme d'une poudre jaune. Example 15 (6-cyano-1,4-dimethyl-9H-carbazol-3-yl) (3 ', 4', 5'-trimethoxyphenyl) -methanone The compound of Example 15 is prepared according to the synthesis method 1 described above, considering the following parameters. 6-cyano-1,4-dimethyl-9H-carbazole: 1.5 g (0.0068 mole) Aluminum chloride: 2.27 g (0.017 mol) 3,4,5-trimethoxybenzoylchloride: 2.19 g (0) 0.0095 mole) Chloroform: 160 ml The expected compound is obtained with a yield of 20% and is in the form of a white powder. It has the following characteristics: mp: 230 ° C (acetonitrile) C25H22N2O4: 414 IR (KBr) cm-1: 3326 (NET), 2216 (C = N), 1652 (CO) = 1H NMR (DMSO-d6); 2.52, 2.70 (s, 6H, CH3), 3.74, 3.77 (s, 9H, OCH3), 7.02 (s, 2H, HAr), 7.72 (d, JH8-H7). = 8Hz, 1H, H8), 7.79 (q, JH7-H8 = 8Hz, JH7-H5 = 2Hz, 1H, H7), 8.60 (d, JH5-H7 = 2Hz, 1H, H5), 12.07 (s, 1H, NE1). Example 16 (1,4-dimethyl-6-nitro-9H-carbazol-3-yl) (3 ', 4', 5'-trimethoxyphenyl) -methanone The compound of Example 16 is prepared according to the synthesis method 1 described above, considering the following parameters. 1,4-dimethyl-6-nitro-9H-carbazole: 1.5 g (0.00625 mol) Aluminum chloride: 2.08 g (0.0156 mol) 3,4,5-trimethoxybenzoylchloride: 2.01 g (0.00875 mol) Chloroform: 300 ml The expected compound is obtained in a yield of 35% and is in the form of a light yellow powder. It has the following characteristics: mp: 178 ° C (acetonitrile) C24H22N2O6: 434 IR (KBr) cm-1: 3312 (NH), 1687 (C = O) 1 H NMR (DMSO-d6); 2.54, 2.77 (s, 6H, CH3), 3.72, 3.81 (s, 9H, OCH3), 7.03 (s, 2H, HAr), 7.27 (s, 1H, H2). ), 7.66 (d, 1H, H8), 8.30 (d, 1H, H7), 8.96 (s, 1H, H5), 12.21 (s, 1H, NH). Example 17: (1,4-dimethyl-6-methoxy-9H-carbazol-3-yl) (4-methoxyphenyl) -methanone The compound of Example 17 is prepared according to the synthesis method 1 described above, in considering the following parameters. 1,4-dimethyl-6-methoxy-9H-carbazole: 1.5 g (0.0167 moles). Aluminum chloride: 2.22 g (0.0167 mol) 4-methoxybenzoylchloride: 1.57 g (0.0092 mol) Chloroform: 160 ml The expected compound is obtained with a yield of 80% and is in the form of a beige powder. It has the following characteristics: mp: 200 ° C (acetonitrile) C23H21N103: 359 IR (KBr) cm-1: 3233 (NET), 1620 (C = O) 1 H NMR (DMSO-d6); 2.47, 2.67 (s, 6H, CH3), 3.79 (s, 6H, OCH3), 7.03 (d, 2H, HAr), 7.09 (m, 2H, H2, H7), 7.49 (d, 1H, H8), 7.63 (s, 1H, H5), 7.70 (d, 2H, HAr), 11.30 (s, 1H, NE1). Example 18: (1,4-dimethyl-6-methoxy-9H-carbazol-3-yl) (2 ', 4', 5'-trimethoxyphenyl) -methanone The compound of Example 18 is prepared according to the synthesis method 1 described above, considering the following parameters. 1,4-dimethyl-6-methoxy-9H-carbazole: 1.5 g (0.0067 mol) Aluminum chloride: 2.22 g (0.0117 mol) 2,4,5-trimethoxybenzoylchloride: 2.15 g (0.0093 mol) Chloroform: 160 ml The expected compound is obtained in a yield of 58% and is in the form of a yellow powder.

Il possède les caractéristiques suivantes : PF : 176°C (acétonitrile) C25H25N105: 419 IR (KBr) cm-1 : 3355 (NET), 1624 (C=0) RMN1H (DMSO-d6) ; 2,44, 2,67 (s, 6H, CH3), 3,32, 3,42, 3,82 (s, 12H, OCH3), 6,63 (s, 2H,HAr), 6,69 (s, 1H, HAr), 7,07 (q, JH7-H5 = 2,91 Hz, JH7-H8 = 8,79 Hz, 1H, H7), 7,13 (s, 1H, H2), 7,46 (d, 1H, H8), 7,61(s, 1H, H5), 11,30 (s, 1H, NEI). Exemple 19 : (1,4-diméthy1-6-méthoxy-9H-carbazol-3 -y1)(3 ' ,4' ,5' - triméthoxyphényl)-méthanone Le composé de l'exemple 19 est préparé selon le procédé de synthèse 1 décrit ci-dessus, en considérant les paramètres ci-après. 1,4-diméthy1-6-méthoxy-9H-carbazole : 1,5 g (0,0067 mole) Chlorure d'aluminium : 2,22 g (0,0117 mole) 2,4,5-triméthoxybenzoylchlorure : 2,15 g (0,0093 mole) Chloroforme : 160 ml Le composé attendu est obtenu avec un rendement de 30 % et se présente sous la forme d'une poudre beige. Il possède les caractéristiques suivantes : PF : 179°C (acétonitrile) C25H25N105 : 419 IR (KBr) cm-1 : 3345 (NE1), 1638 (C=0) RMN1H (DMSO-d6) ; 2,50, 2,73 (s, 6H, CH3), 3,75 (s, 9H, OCH3), 3,84 (s, 3H, OCH3), 7,03 (s, 2H, HAr), 7,11 (d, 1H, H7), 7,17 (d, 1H, H2), 7,50(d, 1H, H8), 7,66 (s, 1H, H5), 11,34 (s, 1H, NE1). Exemple 20 : (1,4,6-triméthy1-9H-carbazol-3-y1)(3',4',5'-triméthoxyphény1)- méthanone Le composé de l'exemple 20 est préparé selon le procédé de synthèse 1 décrit ci-dessus, en considérant les paramètres ci-après. 1,4,6-triméhy1-9H-carbazole : 1,5 g (0,0072 mole) Chlorure d'aluminium : 2,39 g (0,018 mole) 3,4,5-triméthoxybenzoylchlorure : 2,32 g (0,010 mole) Chloroforme : 160 ml Le composé attendu est obtenu avec un rendement de 50 % et se présente sous la forme d'une poudre grise. It has the following characteristics: mp: 176 ° C (acetonitrile) C25H25N105: 419 IR (KBr) cm-1: 3355 (NET), 1624 (C = O) 1 H NMR (DMSO-d6); 2.44, 2.67 (s, 6H, CH3), 3.32, 3.42, 3.82 (s, 12H, OCH3), 6.63 (s, 2H, HAr), 6.69 (s). , 1H, Hrr), 7.07 (q, JH7-H5 = 2.91 Hz, JH7-H8 = 8.79 Hz, 1H, H7), 7.13 (s, 1H, H2), 7.46 ( d, 1H, H8), 7.61 (s, 1H, H5), 11.30 (s, 1H, NEI). Example 19: (1,4-dimethyl-6-methoxy-9H-carbazol-3-yl) (3 ', 4', 5'-trimethoxyphenyl) -methanone The compound of Example 19 is prepared according to the synthesis method 1 described above, considering the following parameters. 1,4-dimethyl-6-methoxy-9H-carbazole: 1.5 g (0.0067 mol) Aluminum chloride: 2.22 g (0.0117 mol) 2,4,5-trimethoxybenzoylchloride: 2.15 g (0.0093 mole) Chloroform: 160 ml The expected compound is obtained with a yield of 30% and is in the form of a beige powder. It has the following characteristics: mp: 179 ° C (acetonitrile) C25H25N105: 419 IR (KBr) cm-1: 3345 (NE1), 1638 (C = O) 1 H NMR (DMSO-d6); 2.50, 2.73 (s, 6H, CH3), 3.75 (s, 9H, OCH3), 3.84 (s, 3H, OCH3), 7.03 (s, 2H, HAr), 7, 11 (d, 1H, H7), 7.17 (d, 1H, H2), 7.50 (d, 1H, H8), 7.66 (s, 1H, H5), 11.34 (s, 1H, NE1). Example 20: (1,4,6-Trimethyl-9H-carbazol-3-yl) (3 ', 4', 5'-trimethoxyphenyl) -methanone The compound of Example 20 is prepared according to Synthesis Method 1 described. above, considering the following parameters. 1,4,6-trimethyl-9H-carbazole: 1.5 g (0.0072 mol) Aluminum chloride: 2.39 g (0.018 mol) 3,4,5-trimethoxybenzoylchloride: 2.32 g (0.010 mol) Chloroform: 160 ml The expected compound is obtained with a yield of 50% and is in the form of a gray powder.

Il possède les caractéristiques suivantes : PF : 222°C (acétonitrile) C25H25N104 : 387 IR (KBr) cm-1 : 3355 (NET), 1624 (C=0) RMN1H (DMSO-d6) ; 2,49, 2,53, 2,73 (s, 9H, CH3), 3,75, 3,78 (s, 9H, OCH3), 7,03 (s, 2H, HAr), 7,14 (s, 1H, H2), 7,27 (d, 1H, H7), 7,48 (d, 1H, H8), 7,99 (s, 1H, H5), 11,28 (s, 1H, NH). Exemple 21 : 6-(3',4',5' -triméthoxybenzoy1)-5,8-diméthy1-9H-carbazole-3- carboxylate de méthyle Le composé de l'exemple 21 est préparé selon le procédé de synthèse 1 décrit ci-dessus, en considérant les paramètres ci-après. 3-carboxylate de méthyle-5,8-diméthy1-9H-carbazole : 1,5 g (0,0059 mole) Chlorure d'aluminium : 1,97 g (0,0148 mole) 2,4,5-triméthoxybenzoylchlorure : 1,90 g (0,00826 mole) Chloroforme : 160 ml Le composé attendu est obtenu avec un rendement de 60% et se présente sous la forme d'une poudre grise. Il possède les caractéristiques suivantes : PF : 240°C (acétonitrile) C26H25N106 : 447 IR (KBr) cm-1 : 3342 (NE1), 1693 (C=0) RMN1H (DMSO-d6) ; 2,44, 2,65 (s, 6H, CH3), 3,65, 3,66, 3,80 (s, 12H, OCH3 et CO2CH3), 6,96 (s, 2H,HAr), 7,18 (s, 1H, H2), 7,58 (d, 1H, H7), 7,98 (d, 1H, H8), 8,72 (s, 1H, H5), 11,83 (s, 1H, NE1).30 Exemple 22 : (1,4-diméthy1-6-hydroxy-9H-carbazol-3 -y1)(3 ' ,4' ,5' - triméthoxyphény1)-méthanone Le composé de l'exemple 22 est préparé selon le procédé de synthèse 1 décrit ci-dessus, en considérant les paramètres ci-après. 5,8-diméthy1-3-éthoxycarbonyloxy-9H-carbazole : 1,5 g (0,0053 mole) Chlorure d'aluminium : 1,76 g (0,013 mole) 3,4,5-triméthoxybenzolylchlorure : 1,71 g (0,0074 mole) Chloroforme : 160 ml Le composé attendu est obtenu avec un rendement de 20 % et se présente sous la forme d'une poudre jaune. Il possède les caractéristiques suivantes : Sortie chromatographie sur colonne (silicagel 0,060-0,200 mm 60A, éluant éther éthylique- cyclohexane (7,3) PF : 185°C C24H23N105 : 405 IR (KBr) cm-1 : 3340 (NET), 3380 (OH), 1636 (C=0) RMN1H (DMSO-d6) ; 2,46, 2,70 (s, 6H, CH3), 3,71, 3,74 (s, 9H, OCH3), 6,99 (s, 2H, HAr), 7,08 (d, JH7-H5 = 1,95 Hz, JH7-H8 = 8,79 Hz, 1H, H7), 7,14 (s, 1H, H2), 7,47 (d, JH8-H7 = 8,79Hz, 1H, H8), 8,02(s, 1H, OH), 11,25 (s, 1H, NE1). It has the following characteristics: mp: 222 ° C (acetonitrile) C25H25N104: 387 IR (KBr) cm-1: 3355 (NET), 1624 (C = O) 1 H NMR (DMSO-d6); 2.49, 2.53, 2.73 (s, 9H, CH3), 3.75, 3.78 (s, 9H, OCH3), 7.03 (s, 2H, HAr), 7.14 (s). , 1H, H2), 7.27 (d, 1H, H7), 7.48 (d, 1H, H8), 7.99 (s, 1H, H5), 11.28 (s, 1H, NH). Example 21: Methyl 6- (3 ', 4', 5 '-trimethoxybenzoyl) -5,8-dimethyl-9H-carbazole-3-carboxylate The compound of Example 21 is prepared according to the synthesis method 1 described herein. above, considering the following parameters. Methyl-5,8-dimethyl-9H-carbazole 3-carboxylate: 1.5 g (0.0059 mol) Aluminum chloride: 1.97 g (0.0148 mol) 2,4,5-trimethoxybenzoylchloride: 1 90 g (0.00826 mol) Chloroform: 160 ml The expected compound is obtained in a yield of 60% and is in the form of a gray powder. It has the following characteristics: mp 240 ° C (acetonitrile) C26H25N106: 447 IR (KBr) cm-1: 3342 (NE1), 1693 (C = O) 1 H NMR (DMSO-d6); 2.44, 2.65 (s, 6H, CH 3), 3.65, 3.66, 3.80 (s, 12H, OCH 3 and CO2CH 3), 6.96 (s, 2H, HRA), 7.18. (s, 1H, H2), 7.58 (d, 1H, H7), 7.98 (d, 1H, H8), 8.72 (s, 1H, H5), 11.83 (s, 1H, NE1). Example 22: (1,4-dimethyl-6-hydroxy-9H-carbazol-3-yl) (3 ', 4', 5'-trimethoxyphenyl) -methanone The compound of Example 22 is prepared according to Synthesis method 1 described above, considering the parameters below. 5,8-dimethyl-3-ethoxycarbonyloxy-9H-carbazole: 1.5 g (0.0053 mol) Aluminum chloride: 1.76 g (0.013 mol) 3,4,5-trimethoxybenzolylchloride: 1.71 g ( 0.0074 mole) Chloroform: 160 ml The expected compound is obtained with a yield of 20% and is in the form of a yellow powder. It has the following characteristics: Column chromatography output (silica gel 0.060-0.200 mm 60A, eluent ethyl ether-cyclohexane (7.3) mp: 185 ° C. C24H23N105: 405 IR (KBr) cm-1: 3340 (NET), 3380 (OH), 1636 (C = O) 1 H NMR (DMSO-d 6); 2.46, 2.70 (s, 6H, CH 3), 3.71, 3.74 (s, 9H, OCH 3), 6.99. (s, 2H, Hrr), 7.08 (d, JH7-H5 = 1.95 Hz, JH7-H8 = 8.79 Hz, 1H, H7), 7.14 (s, 1H, H2), 7, 47 (d, JH8-H7 = 8.79Hz, 1H, H8), 8.02 (s, 1H, OH), 11.25 (s, 1H, NE1).

Exemple 23 : 6-bromo-1,4,9-triméthy1-3-(3',4',5'-triméthoxylbenzoyle)-9H- carbazole Le composé de l'exemple 23 est préparé selon le procédé de N-alkylation décrit ci-dessus, en considérant les paramètres ci-après. (6-bromo-1,4-diméthy1-9H-carbazol-3 -y1)(3 ',4' ,5' -triméthoxyphény1)-méthanone (exemple 6) : 0,6 g (0,00128 mole) Hydrure de sodium : 0,146 g (0,061 mole) Iodométhane : 0,27 g soit 0,118 ml (0,00192 mole) DMF:15ml Le composé attendu est obtenu avec un rendement de 78 % et se présente sous la forme d'une poudre blanche. Example 23: 6-Bromo-1,4,9-trimethyl-3- (3 ', 4', 5'-trimethoxylbenzoyl) -9H-carbazole The compound of Example 23 is prepared according to the N-alkylation process described above, considering the following parameters. (6-Bromo-1,4-dimethyl-9H-carbazol-3-yl) (3 ', 4', 5'-trimethoxyphenyl) -methanone (Example 6): 0.6 g (0.00128 mole) sodium: 0.146 g (0.061 mole) Iodomethane: 0.27 g, ie 0.118 ml (0.00192 mole) DMF: 15 ml The expected compound is obtained in a yield of 78% and is in the form of a white powder.

Il possède les caractéristiques suivantes : PF : 202°C (acétonitrile) C25H24NO4Br : 481,9 IR (KBr cm-1 : 1646(C=0) RMN1H (DMSO-d6) : 2,65, 2,81 (s, 6H, CH3), 3,73 (s, 9H, OCH3), 4,14 (s, 3H, N-CH3), 7,00 (s, 2H, HAr), 7,20 (s, 1H, H2), 7,64 (m, 2H, H7,H8), 8,27 (s, 1H, H5). Exemple 24 : 6-bromo-1,4-diméthy1-9-éthy1-3 -(3 ' ,4' ,5' -triméthoxylbenzoyle)- 9H-carbazole Le composé de l'exemple 24 est préparé selon le procédé de N-alkylation décrit ci-dessus, en considérant les paramètres ci-après. (6-bromo-1,4-diméthy1-9H-carbazol-3 -y1)(3 ',4' ,5' -triméthoxyphény1)-méthanone (exemple 6) : 0,6 g (0,00128 mole) Hydrure de sodium : 0,146 g (0,061 mole) Iodoéthane : 0,30 g soit 0,153 ml (0,00192 mole) DMF:15ml Le composé attendu est obtenu avec un rendement de 65 % et se présente sous la forme d'une poudre blanche. Il possède les caractéristiques suivantes : PF : 204°C (acétonitrile) C26H26NO4Br : 495,9 IR (KBr) cm-1 : 1656 (C=0) RMN1H (DMSO-d6) : 1,34 (t, 3H, CH2CH3), 2,68, 2,79 (s, 6H, CH3), 3,74 (s, 9H, OCH3), 4,67 (q, 2H, CH2CH3), 7,02 (s, 2H, HAr), 7,24 (m, 1H, H2), 7,69 (m, 2H, H7, H8), 8,30 (s, 1H, H5). Exemple 25 6-bromo-1,4-diméthy1-9-propyle-3 -(3 ',4',5' - triméthoxybenzoyle)-9H-carbazole Le composé de l'exemple 25 est préparé selon le procédé de N-alkylation décrit ci-dessus, en considérant les paramètres ci-après. (6-bromo-1,4-diméthy1-9H-carb azol-3 -y1)(3 ',4' ,5' -triméthoxyphény1)-méthanone (exemple 6) : 0,6 g (0,00128 mole) Hydrure de sodium : 0,146 g (0,061 mole) Iodopropane : 0,33g soit 0,19 ml (0,00192 mole) DMF:15ml Le composé attendu est obtenu avec un rendement de 69 % et se présente sous la forme d'une poudre blanche. It has the following characteristics: mp: 202 ° C (acetonitrile) C25H24NO4Br: 481.9 IR (KBr cm-1: 1646 (C = O) 1 H NMR (DMSO-d6): 2.65, 2.81 (s, 6H , CH3), 3.73 (s, 9H, OCH3), 4.14 (s, 3H, N-CH3), 7.00 (s, 2H, HAr), 7.20 (s, 1H, H2), 7.64 (m, 2H, H7, H8), 8.27 (s, 1H, H5) Example 24: 6-bromo-1,4-dimethyl-9-ethyl-3 (3 ', 4', 5'-Trimethoxylbenzoyl) 9H-carbazole The compound of Example 24 is prepared according to the N-alkylation process described above, considering the following parameters: (6-bromo-1,4-dimethyl-9H) -carbazol-3-yl) (3 ', 4', 5'-trimethoxyphenyl) -methanone (Example 6): 0.6 g (0.00128 mol) Sodium hydride: 0.146 g (0.061 mol) Iodoethane: 0, 30 g, ie 0.153 ml (0.00192 mol) DMF: 15 ml The expected compound is obtained in a yield of 65% and is in the form of a white powder and has the following characteristics: mp: 204 ° C. (acetonitrile) C26H26NO4Br: 495.9 IR (KBr) cm-1: 1656 (C = O) 1H NMR (DMSO-d6): 1.34 (t, 3H, CH2C) H3), 2.68, 2.79 (s, 6H, CH3), 3.74 (s, 9H, OCH3), 4.67 (q, 2H, CH2CH3), 7.02 (s, 2H, HAr). 7.24 (m, 1H, H2), 7.69 (m, 2H, H7, H8), 8.30 (s, 1H, H5). Example 6 6-Bromo-1,4-dimethyl-9-propyl-3 - (3 ', 4', 5'-trimethoxybenzoyl) -9H-carbazole The compound of Example 25 is prepared according to the N-alkylation method. described above, considering the following parameters. (6-Bromo-1,4-dimethyl-9H-carbazol-3-yl) (3 ', 4', 5'-trimethoxyphenyl) -methanone (Example 6): 0.6 g (0.00128 mol) Hydride of sodium: 0.146 g (0.061 mol) Iodopropane: 0.33 g or 0.19 ml (0.00192 mol) DMF: 15 ml The expected compound is obtained in a yield of 69% and is in the form of a white powder .

Il possède les caractéristiques suivantes : PF : 196 C (acétonitrile) C271128NO4Br : 509,9 IR (KBr) cm-1 : 1645 (C=0) RMN1H (DMSO-d6) : 0,93 (t, 3H, CH2CH3), 1,77 (q, 2H, CH2), 2,68, 2,77 (s, 6H, CH3), 3,74, 3,77 (s, 9H, OCH3), 4,56 (q, 2H, CH2CH3), 7,03 (s, 2H, HAr), 7,23 (s, 1H, H2), 7,63(m, 2H, H7, H8), 8,29 (s, 1H, H5). Exemple 26 : Ethyl {6-bromo-1,4-diméthy1-3-[(3 ' ,4 ' , 5 ' -triméthoxy)phényl carbony1]-9H-carbazol-9-ylIacétate Le composé de l'exemple 26 est préparé selon le procédé de N-alkylation décrit ci-dessus, en considérant les paramètres ci-après. (6-bromo-1,4-diméthy1-9H-carb azol-3 -y1)(3 ',4' ,5' -triméthoxyphény1)-méthanone (exemple 6) : 0,6 g (0,00128 mole) Hydrure de sodium : 0,146 g (0,0061 mole) Bromoacétate d'éthyle : 0,320 g soit 0,21 ml (0,00192 mole) DMI : 15 ml Le composé attendu est obtenu avec un rendement de 75 % et se présente sous la forme d'une poudre blanche. Il possède les caractéristiques suivantes : PF : 190°C (acétonitrile) C28H28NO6Br : 553,9 IR (KBr) cm-1 : 1739 (C=0), 1648 (C=0) RMN1H (DMSO-d6) : 1,20 (t, 3H, CH2CH3), 2,66, 2,69 (s, 6H, CH3), 3,75, 3,77 (s, 9H, OCH3), 4,17 (q, 2H, CH2CH3), 5,53 (s, 2H, CH2), 7,03 (s, 2H, HAr), 7,22 (m, 1H, H2), 7,68 (m, 2H, H7, H8), 8,31 (s, 1H, H5). It has the following characteristics: mp: 196 C (acetonitrile) C271128NO4Br: 509.9 IR (KBr) cm-1: 1645 (C = O) 1 H NMR (DMSO-d6): 0.93 (t, 3H, CH2CH3), 1.77 (q, 2H, CH 2), 2.68, 2.77 (s, 6H, CH 3), 3.74, 3.77 (s, 9H, OCH 3), 4.56 (q, 2H, CH 2 CH 3 ), 7.03 (s, 2H, 1Hr), 7.23 (s, 1H, H2), 7.63 (m, 2H, H7, H8), 8.29 (s, 1H, H5). Example 26: Ethyl {6-bromo-1,4-dimethyl-3 - [(3 ', 4', 5'-trimethoxy) phenylcarbonyl] -9H-carbazol-9-ylacetate The compound of Example 26 is prepared according to the N-alkylation process described above, considering the parameters below. (6-Bromo-1,4-dimethyl-9H-carbazol-3-yl) (3 ', 4', 5'-trimethoxyphenyl) -methanone (Example 6): 0.6 g (0.00128 mol) Hydride of sodium: 0.146 g (0.0061 mol) Ethyl bromoacetate: 0.320 g, ie 0.21 ml (0.00192 mol) DMI: 15 ml The expected compound is obtained in a yield of 75% and is in the form of a white powder. It has the following characteristics: mp: 190 ° C (acetonitrile) C28H28NO6Br: 553.9 IR (KBr) cm-1: 1739 (C = O), 1648 (C = O) 1 H NMR (DMSO-d6): 1.20 (t, 3H, CH 2 CH 3), 2.66, 2.69 (s, 6H, CH 3), 3.75, 3.77 (s, 9H, OCH 3), 4.17 (q, 2H, CH 2 CH 3), , 53 (s, 2H, CH2), 7.03 (s, 2H, Hrr), 7.22 (m, 1H, H2), 7.68 (m, 2H, H7, H8), 8.31 (s). , 1H, H5).

Exemple 27: Lithium {6-bromo-1,4-diméthy1-3-[(3',4',5'-triméthoxy)phenyl carbony1]-9H-carbazol-9-ylIacétate On agite à 100°C pendant 5 heures un mélange de 30 ml d'eau-tétrahydrofurane (v/v) en présence de 0,4 g (0,00072 mole) d'éthyl {6-bromo-1,4-diméthyl-3-[(3',4',5'-triméthoxy) phénylcarbonyl]-9H-carbazol-9-yl}acetate (exemple 26) et de 0,043 g (0,00180 mole) d'hydroxyde de lithium. Après refroidissement le précipité est essoré, lavé avec 30 ml de tétrahydrofurane, puis avec 30 ml d'acétonitrile chaud et séché. Le résidu est séché à l'air pendant 1 nuit. Le composé attendu est obtenu avec un rendement de 84 % et se présente sous la forme d'une poudre jaune. Il possède les caractéristiques suivantes : PF : 270°C C26H23NO6BrLi : 531,8 IR (KBr) cm-1 : 1651 (C=0), 1618 (C=0) RMN1F1 (DMSO-d6) : 2,69, 2,72 (s, 6H, CH3), 3,75, 3,79 (s, 9H, OCH3), 4,82 (s, 2H, CH2), 7,03 (s, 2H, HAr), 7,15 (s, 1H, H2), 7,45, 7,54 (m, 2H, H7, H8), 8,26 (s, 1, H5). EXAMPLE 27 Lithium {6-bromo-1,4-dimethyl-3 - [(3 ', 4', 5'-trimethoxy) phenylcarbonyl] -9H-carbazol-9-ylacetate The mixture is stirred at 100 ° C. for 5 hours. a mixture of 30 ml of water-tetrahydrofuran (v / v) in the presence of 0.4 g (0.00072 mole) of ethyl {6-bromo-1,4-dimethyl-3 - [(3 ', 4 ', 5'-trimethoxy) phenylcarbonyl] -9H-carbazol-9-yl] acetate (Example 26) and 0.043 g (0.00180 mol) of lithium hydroxide. After cooling, the precipitate is filtered off, washed with 30 ml of tetrahydrofuran and then with 30 ml of hot acetonitrile and dried. The residue is air dried for 1 night. The expected compound is obtained with a yield of 84% and is in the form of a yellow powder. It has the following characteristics: mp: 270 ° C C26H23NO6BrLi: 531.8 IR (KBr) cm-1: 1651 (C = O), 1618 (C = O) NMR1F1 (DMSO-d6): 2.69, 2, 72 (s, 6H, CH3), 3.75, 3.79 (s, 9H, OCH3), 4.82 (s, 2H, CH2), 7.03 (s, 2H, HAr), 7.15 (s, 6H, CH3), s, 1H, H2), 7.45, 7.54 (m, 2H, H7, H8), 8.26 (s, 1, H5).

Exemple 28 : {6-bromo-1,4-diméthy1-3-[(3 ' ,4 ' , 5 ' -triméthoxy)phénylcarbony1]- 9H-carbazol-9-ylIacétique acide On agite à température ambiante 10 minutes dans 35 ml d'eau 0,3 g (0,00056 mole) de dérivé lithié décrit dans l'exemple 27 puis on acidifie à pH1 en refroidissant à 5°C par de l'acide chlorhydrique concentré, le précipité blanc formé est essoré, séché et recristallisé dans l'acétonitrile. Le composé attendu est obtenu avec un rendement de 70 % et se présente sous la forme d'une poudre blanche. Il possède les caractéristiques suivantes : PF: >270°C C26H24NO6Br : 525,9 IR (KBr) cm-1 : 1732 (C=0), 1622 (C=0) RMN1F1 (DMSO-d6) : 2,69 (s, 6H, CH3), 3,75, 3,77 (s, 9H, OCH3), 5,42 (s, 2H, CH2), 7,03 (s, 2H, HAr), 7,22 (s, 1H, H2), 7,63, 7,67 (m, 2H, H7, H8), 8,30 (s, 1, H5).30 Exemple 29 : 6-chloro-1,4,9-triméthy1-3-[(3',4',5'-triméthoxybenzoyle)-9H- carbazole) Le composé de l'exemple 29 est préparé selon le procédé de N-alkylation décrit ci-dessus, en considérant les paramètres ci-après. (6-chloro-1,4-diméthy1-9H-carb azol-3 -y1)(3 ' ,4' ,5' -triméthoxyphény1)-méthanone (exemple 6) : 0,54 g (0,00128 mole) Hydrure de sodium : 0,146g (0,0061 mole) Iodométhane : 0,27 g soit 0,118 ml (0,00192 mole) DMF:15ml Le composé attendu est obtenu avec un rendement de 69% et se présente sous la forme d'une poudre blanche. Il possède les caractéristiques suivantes : PF : 263°C (acétonitrile) C25H24N104C1 : 437,5 IR (KBr) cm-1 : 1645 (C=0) RMN1H (DMSO-d6) : 2,68, 2,83 (s, 6H, CH3), 3,74, 3,77 (s, 9H, OCH3), 4,15 (s, 3H, NCH3), 7,02 (s, 2H, HAr), 7,21 (s, 1H, H2), 7,53 (d, 1H, H7), 7,71 (d, 1H, H8), 8,15 (s, 1, H5). Example 28: {6-Bromo-1,4-dimethyl-3 - [(3 ', 4', 5 '-trimethoxy) phenylcarbonyl] -9H-carbazol-9-ylacetic acid The mixture is stirred at room temperature for 10 minutes in 35 ml. 0.3 g (0.00056 mole) of lithium derivative described in Example 27 and then acidified to pH 1 by cooling to 5 ° C with concentrated hydrochloric acid, the white precipitate formed is drained, dried and dried. recrystallized from acetonitrile. The expected compound is obtained with a yield of 70% and is in the form of a white powder. It has the following characteristics: mp:> 270 ° C C26H24NO6Br: 525.9 IR (KBr) cm-1: 1732 (C = O), 1622 (C = O) NMR1F1 (DMSO-d6): 2.69 (s , 6H, CH3), 3.75, 3.77 (s, 9H, OCH3), 5.42 (s, 2H, CH2), 7.03 (s, 2H, HAr), 7.22 (s, 1H). , H 2), 7.63, 7.67 (m, 2H, H 7, H 8), 8.30 (s, 1, H 5). EXAMPLE 29 6-Chloro-1,4,9-trimethyl-3-one [(3 ', 4', 5'-trimethoxybenzoyl) -9H-carbazole) The compound of Example 29 is prepared according to the N-alkylation process described above, considering the following parameters. (6-chloro-1,4-dimethyl-9H-carbazol-3-yl) (3 ', 4', 5'-trimethoxyphenyl) -methanone (Example 6): 0.54 g (0.00128 mol) Hydride of sodium: 0.146 g (0.0061 mol) Iodomethane: 0.27 g, or 0.118 ml (0.00192 mol) DMF: 15 ml The expected compound is obtained with a yield of 69% and is in the form of a powder white. It has the following characteristics: mp: 263 ° C (acetonitrile) C 25 H 24 N 10 OCl: 437.5 IR (KBr) cm -1: 1645 (C = O) 1 H NMR (DMSO-d 6): 2.68, 2.83 (s, 6H, CH3), 3.74, 3.77 (s, 9H, OCH3), 4.15 (s, 3H, NCH3), 7.02 (s, 2H, HAr), 7.21 (s, 1H, H2), 7.53 (d, 1H, H7), 7.71 (d, 1H, H8), 8.15 (s, 1, H5).

Exemple 30 : 6-fluoro-1,4,9-triméthy1-3 -(3',4',5'triméthoxybenzoyle)-9H- carbazole) Le composé de l'exemple 30 est préparé selon le procédé de N-alkylation décrit ci-dessus, en considérant les paramètres ci-après. (1,4-diméthy1-6-fluoro-9H-carbazol-3 -y1)(3 ',4' ,5' -triméthoxyphény1)-méthanone (exemple 13) : 0,52 g (0,00128 mole) Hydrure de sodium : 0,146g (0,0061 mole) Iodométhane : 0,27 g soit 0,118 ml (0,00192 mole) DMF:15ml Le composé attendu est obtenu avec un rendement de 78% et se présente sous la forme d'une poudre blanche. Il possède les caractéristiques suivantes : PF : 264°C (acétonitrile) C25H24N104F : 421 IR (KBr) cm-1 : 1643 (C=0) RMN1H (DMSO-d6) : 2,68, 2,83 (s, 6H, CH3), 3,74, 3,77 (s, 9H, OCH3), 4,16 (s, 3H, NCH3), 7,02 (s, 2H, HAr), 7,20 (s, 1H, H2), 7,38 (m, JH7-H5 = 3 Hz, JH7-H8 = 8,80 Hz, JH7-F = 9,60 Hz, 1H, H7), 7,70 (q, JE184-17 = 8,80 Hz, JE18-F = 5,2 Hz, 1H, H8), 7,96 (q, JH5-H7 = 3Hz, JH5-F = 9,60 Hz, 1H, H8). Exemple 31 : 6-iodo-1,4,9-triméthy1-3-[(3' ,4',5' -triméthoxybenzoyle)-9H- carbazole) Le composé de l'exemple 31 est préparé selon le procédé de N-alkylation décrit ci-dessus, en considérant les paramètres ci-après. (1,4-diméthy1-6-iodo-9H-carb azol-3 -y1)(3 ' ,4' ,5' -triméthoxyphény1)-méthanone (exemple 14) : 0,66 g (0,00128 mole) Hydrure de sodium : 0,146 g (0,0061 mole) Iodométhane : 0,27 g soit 0,118 ml (0,00192 mole) DMF:15ml Le composé attendu est obtenu avec un rendement de 69 % et se présente sous la forme d'une poudre jaune claire. Example 30: 6-Fluoro-1,4,9-trimethyl-3- (3 ', 4', 5'-trimethoxybenzoyl) -9H-carbazole) The compound of Example 30 is prepared according to the N-alkylation process described above, considering the following parameters. (1,4-dimethyl-6-fluoro-9H-carbazol-3-yl) (3 ', 4', 5'-trimethoxyphenyl) -methanone (Example 13): 0.52 g (0.00128 mol) sodium: 0.146 g (0.0061 mol) Iodomethane: 0.27 g or 0.118 ml (0.00192 mol) DMF: 15 ml The expected compound is obtained in a yield of 78% and is in the form of a white powder . It has the following characteristics: mp: 264 ° C (acetonitrile) C25H24N104F: 421 IR (KBr) cm-1: 1643 (C = O) 1 H NMR (DMSO-d6): 2.68, 2.83 (s, 6H, CH3), 3.74, 3.77 (s, 9H, OCH3), 4.16 (s, 3H, NCH3), 7.02 (s, 2H, HAr), 7.20 (s, 1H, H2). , 7.38 (m, JH7-H5 = 3Hz, JH7-H8 = 8.80Hz, JH7-F = 9.60Hz, 1H, H7), 7.70 (q, JE184-17 = 8.80; Hz, JE18-F = 5.2Hz, 1H, H8), 7.96 (q, JH5-H7 = 3Hz, JH5-F = 9.60Hz, 1H, H8). Example 31: 6-Iodo-1,4,9-trimethyl-3 - [(3 ', 4', 5'-trimethoxybenzoyl) -9H-carbazole) The compound of Example 31 is prepared according to the method of alkylation described above, considering the following parameters. (1,4-dimethyl-6-iodo-9H-carbazol-3-yl) (3 ', 4', 5'-trimethoxyphenyl) -methanone (Example 14): 0.66 g (0.00128 mole) Hydride of sodium: 0.146 g (0.0061 mol) Iodomethane: 0.27 g, ie 0.118 ml (0.00192 mol) DMF: 15 ml The expected compound is obtained with a yield of 69% and is in the form of a powder light yellow.

Il possède les caractéristiques suivantes : PF : 230°C (acétonitrile) C25H24N041 : 528,9 IR (KBr) (cm-1) : 1648 (C=0) RMN1H (DMSO-d6) : 2,65, 2,82 (s, 6H, CH3), 3,73, 3,75 (s, 9H, OCH3), 4,13 (s, 3H, N- CH3), 7,01 (s, 2H, HAr), 7,20 (s, 1H, H2), 7,56 (d, 1H, H7), 7,78 (d, 1H, H8), 8,43 (s, 1, H5). Exemple 32 : 6-cyano-1,4,9-triméthy1-3-[(3',4',5'-triméthoxybenzoyle)-9H- carbazole) Le composé de l'exemple 32 est préparé selon le procédé de N-alkylation décrit ci-dessus, en considérant les paramètres ci-après. (6-cyano-1,4-diméthy1-9H-carbazol-3-y1)(3',4',5'-triméthoxyphény1) -méthanone (exemple 15): 0,55 g (0,00128 mole) Hydrure de sodium : 0,146 g (0,0061 mole) Iodométhane : 0,27 g soit 0,118 ml (0,00192 mole) : 15 ml Le composé attendu est obtenu avec un rendement de 60 % et se présente sous la forme d'une poudre blanche. It has the following characteristics: mp 230 ° C (acetonitrile) C 25 H 24 N O 41: 528.9 IR (KBr) (cm -1): 1648 (C = O) 1 H NMR (DMSO-d 6): 2.65, 2.82 ( s, 6H, CH3), 3.73, 3.75 (s, 9H, OCH3), 4.13 (s, 3H, N-CH3), 7.01 (s, 2H, rHA), 7.20 (s, s, 1H, H2), 7.56 (d, 1H, H7), 7.78 (d, 1H, H8), 8.43 (s, 1, H5). Example 32: 6-cyano-1,4,9-trimethyl-3 - [(3 ', 4', 5'-trimethoxybenzoyl) -9H-carbazole) The compound of Example 32 is prepared according to the method of alkylation described above, considering the following parameters. (6-cyano-1,4-dimethyl-9H-carbazol-3-yl) (3 ', 4', 5'-trimethoxyphenyl) -methanone (Example 15): 0.55 g (0.00128 mol) sodium: 0.146 g (0.0061 mol) Iodomethane: 0.27 g, or 0.118 ml (0.00192 mol): 15 ml The expected compound is obtained in a yield of 60% and is in the form of a white powder .

Il possède les caractéristiques suivantes : PF : 252°C (acétonitrile) C26H24N204 : 428 IR (KBr) (cm-') : 2217(C=N), 1651 (CO)= RMN1H (DMSO-d6) : 2,70, 2,84 (s, 6H, CH3), 3,77, 3,86 (s, 9H, OCH3), 4,20 (s, 3H, N- CH3), 7,03 (s, 2H, HAr), 7,27 (s, 1H, H2), 7,84 (m, 2H, H7-H8), 8,58 (s, 1, H5). Exemple 33: 1,4,6,9-tétraméthy1-3-[(3 ' ,4',5' -triméthoxybenzoyle)-9H- carbazole) Le composé de l'exemple 33 est préparé selon le procédé de N-alkylation décrit ci-dessus, en considérant les paramètres ci-après. 1,4, 6-triméthy1-9H-carbazol-3 -y1)(3 ' ,4' ,5' -triméthoxyphény1)-méthanone (exemple 20) : 0,52 g (0,00128 mole) Hydrure de sodium : 0,146 g (0,0061 mole) Iodométhane : 0,27 g soit 0,118 ml (0,00192 mole) DMF : 15 ml Le composé attendu est obtenu avec un rendement de 70 % et se présente sous la forme d'une poudre blanche. Il possède les caractéristiques suivantes : PF : 202°C (acétonitrile) C26H27N04 : 417 IR (KBr (cm-') : 1649 (C=0) RMN1H (DMSO-d6) : 2,70, 2,80 (s, 6H, CH3), 3,73, 3,77 (s, 9H, OCH3), 4,12 (s, 3H, NCH3), 7,02 (s, 2H, HAr), 7,14 (s, 1H, H2), 7,34 (d, 1H, H7), 7,55 (d, 1H, H8), 8,00 (s, 1H, H5). It has the following characteristics: mp: 252 ° C (acetonitrile) C 26 H 24 N 2 O 4: 428 IR (KBr) (cm -1): 2217 (C = N), 1651 (CO) = 1 H NMR (DMSO-d 6): 2.70, 2.84 (s, 6H, CH3), 3.77, 3.86 (s, 9H, OCH3), 4.20 (s, 3H, N-CH3), 7.03 (s, 2H, HAr), 7.27 (s, 1H, H2), 7.84 (m, 2H, H7-H8), 8.58 (s, 1, H5). Example 33: 1,4,6,9-tetramethyl-3 - [(3 ', 4', 5'-trimethoxybenzoyl) -9H-carbazole) The compound of Example 33 is prepared according to the N-alkylation process described above, considering the following parameters. 1,4,6-trimethyl-9H-carbazol-3-yl) (3 ', 4', 5'-trimethoxyphenyl) -methanone (Example 20): 0.52 g (0.00128 mol) Sodium hydride: 0.146 g (0.0061 mol) Iodomethane: 0.27 g, ie 0.118 ml (0.00192 mol) DMF: 15 ml The expected compound is obtained in a yield of 70% and is in the form of a white powder. It has the following characteristics: mp: 202 ° C. (acetonitrile) C 26 H 27 NO 4: 417 IR (KBr (cm -1): 1649 (C = O) 1 H NMR (DMSO-d 6): 2.70, 2.80 (s, 6H) , CH3), 3.73, 3.77 (s, 9H, OCH3), 4.12 (s, 3H, NCH3), 7.02 (s, 2H, HAr), 7.14 (s, 1H, H2). ), 7.34 (d, 1H, H7), 7.55 (d, 1H, H8), 8.00 (s, 1H, H5).

Exemple 34 : 6-(3',4',5'-triméthoxybenzoyle)-5,8,9-triméthy1-9H-carbazole-3- carboxylate de méthyle Le composé de l'exemple 34 est préparé selon le procédé de N-alkylation décrit ci-dessus, en considérant les paramètres ci-après. 6-(3',4',5'-triméthoxybenzoyle)-5,8-diméthy1-9H-carbazole-3-carboxylate de méthyle (exemple 21) : 0,57g (0,00128 mole) Hydrure de sodium : 0,146 g (0,0061 mole) Iodométhane : 0,27 g soit 0,118 ml (0,00192 mole) Le composé attendu est obtenu avec un rendement de 71 % et se présente sous la forme d'une poudre blanche. Example 34: Methyl 6- (3 ', 4', 5'-trimethoxybenzoyl) -5,8,9-trimethyl-9H-carbazole-3-carboxylate The compound of Example 34 is prepared according to the method of alkylation described above, considering the following parameters. Methyl 6- (3 ', 4', 5'-trimethoxybenzoyl) -5,8-dimethyl-9H-carbazole-3-carboxylate (Example 21): 0.57 g (0.00128 mol) Sodium hydride: 0.146 g (0.0061 mole) Iodomethane: 0.27 g, ie 0.118 ml (0.00192 mole) The expected compound is obtained in a yield of 71% and is in the form of a white powder.

Il possède les caractéristiques suivantes : PF : 210°C (acétonitrile) C271127N106 : 461 IR (KBr) (cm-') : 1703 (C=0), 1651 (CO)= RMN1H (DMSO-d6) : 2,73, 2,84 (s, 6H, CH3), 3,77, 3,88 (s, 9H, OCH3), 3,88 (s, 3H, CO2CH3), 4,19 (s, 3H, N-CH3), 7,04 (s, 2H, HAr), 7,24 (s, 1H, H2), 7,76 (d, 1H, H8), 8,12 (d, 1H, H7), 8,78 (s, 1H, H5). Example 35: les propriétés biologiques des composés selon l'invention mentionnées ci-dessus ont été testées sur un panel de lignées cellulaires cancéreuses et non cancéreuses afin d'identifier la cible cellulaire de cette classe de composés chimiques. Matériel et méthodes Les lignées cellulaires mises en oeuvre ci-après ont été obtenues de ATCC, ECACC ou du NCI et cultivées à 37°C sous 5 % CO2 en flasques de 75 cm2 en présence de 10 % sérum de veau foetal, pénicilline, streptomycine, fongizone et glutamine dans le D- MEM ou le RPMI. It has the following characteristics: mp: 210 ° C (acetonitrile) C271127N106: 461 IR (KBr) (cm- '): 1703 (C = O), 1651 (CO) = 1 H NMR (DMSO-d6): 2.73, 2.84 (s, 6H, CH3), 3.77, 3.88 (s, 9H, OCH3), 3.88 (s, 3H, CO2CH3), 4.19 (s, 3H, N-CH3), 7.04 (s, 2H, 1Hr), 7.24 (s, 1H, H2), 7.76 (d, 1H, H8), 8.12 (d, 1H, H7), 8.78 (s, 1H, H5). Example 35: The biological properties of the compounds of the invention mentioned above were tested on a panel of cancer and non-cancer cell lines to identify the cell target of this class of chemical compounds. Materials and Methods The cell lines used hereinafter were obtained from ATCC, ECACC or NCI and cultured at 37 ° C. under 5% CO2 in flasks of 75 cm 2 in the presence of 10% fetal calf serum, penicillin, streptomycin , fungizone and glutamine in D-MEM or RPMI.

Les lignées cellulaires ont été obtenues soit du NCI (Bethesda, USA), soit de l'ATCC ou de l'ECACC et sont cultivées suivant les recommandations du fournisseur. Il s'agit notamment des lignées cellulaires KB (carcinome épidermoïde buccal), HepG2 (hépatocarcinome), Vero (cellules rénales de singe), MRC5 (cellules pulmonaires foetales), MiaPaca (carcinome pancréatique). Il s'agit également des lignées cellulaire, cultivées en milieu RPMI, HCT116, HCT15 et HT29 (adénocarcinomes du colon), MCF7, MDA231(cancers mammaires), MDA435 (mélanome), OVCAR8 et SK-OV3 (adénocarcinomes ovariens), PC3 (cancer de la prostate), A549 (carcinome pulmonaire), SF268 (glioblastome), HL60 et K562 (leucémies myéloïdes chroniques), EPC (épithélium de carpe). Les cellules résistantes MCF7R et HL6OR ont été obtenues par un traitement prolongé avec la doxorubicine. Les lignées HCT15, MCF7R et HL6OR surexpriment la glycoprotéine P (P-gp ABCB1 ou MDR1). The cell lines were obtained either from NCI (Bethesda, USA), ATCC or ECACC and are grown according to the supplier's recommendations. These include KB cell lines (squamous cell carcinoma of the mouth), HepG2 (hepatocarcinoma), Vero (monkey kidney cells), MRC5 (fetal lung cells), MiaPaca (pancreatic carcinoma). They are also cell lines, grown in RPMI medium, HCT116, HCT15 and HT29 (colon adenocarcinoma), MCF7, MDA231 (breast cancer), MDA435 (melanoma), OVCAR8 and SK-OV3 (ovarian adenocarcinoma), PC3 ( prostate cancer), A549 (lung carcinoma), SF268 (glioblastoma), HL60 and K562 (chronic myeloid leukemia), EPC (carp epithelium). MCF7R and HL6OR resistant cells were obtained by prolonged treatment with doxorubicin. The lines HCT15, MCF7R and HL6OR overexpress P-glycoprotein (P-gp ABCB1 or MDR1).

Les repiquages se font 2 fois par semaine, afin d'entretenir le stock et de préparer les plaques de criblage. Les cellules adhérentes sont isolées par utilisation de trypsine: après élimination du milieu de culture et rinçage du tapis cellulaire au PBS (tampon phosphate isotonique de pH=7), 2 ml de trypsine sont déposés sur les cellules et la digestion est réalisée pendant 10 minutes à l'étuve: les cellules sont alors récupérées et centrifugées (1000 tours/minute). Le culot cellulaire est repris dans 2 ml de milieu de culture et les cellules sont comptées en utilisant le Vi-Cell XR (Beckman Coulter). La viabilité des cellules est toujours supérieure à 95 % avant traitement avec les composés d'intérêt. The transplants are done twice a week, in order to maintain the stock and prepare the screening plates. The adherent cells are isolated using trypsin: after removal of the culture medium and rinsing the cell layer with PBS (isotonic phosphate buffer of pH = 7), 2 ml of trypsin are deposited on the cells and the digestion is carried out for 10 minutes. in the oven: the cells are then recovered and centrifuged (1000 rpm). The cell pellet is taken up in 2 ml of culture medium and the cells are counted using Vi-Cell XR (Beckman Coulter). The viability of the cells is always greater than 95% before treatment with the compounds of interest.

A) Test de cytotoxicité Les cellules sont distribuées dans les plaques 96 puits à une densité convenable, 600 à 1500 cellules/puits/200p1 de milieu, suivant la lignée. Les molécules à tester sont déposées après 24 heures dans les puits (la concentration de DMSO ne doit pas dépasser 1% dans le milieu de culture). Au bout de 72 heures de contact, la prolifération cellulaire est évaluée par rapport aux cultures témoins non traitées (recevant le même volume de DMSO : 1% du volume soit 2 1.1.1 au maximum). Pour cela, on ajoute 40 1.1.1 de MTS (Celltiter 96 AQueous One Proméga) qui se fixe sur les mitochondries des cellules vivantes et est réduit en un dérivé formazan coloré qui absorbe à 490 nm. Après 2 heures d'incubation, la densité optique de chaque puits est mesurée au spectrophotomètre. On calcule le pourcentage de cellules vivantes par rapport au contrôle et les résultats sont exprimés en pourcentage d'inhibition de la croissance cellulaire [(1- (0D490 traitées/OD490 contrôle))x100] ou en concentration pour l'IC50 (concentration donnant une inhibition de 50 %). 1) Criblage initial La cytotoxicité des composés selon l'invention est évaluée sur la lignée KB après 72 heures d'exposition à des concentrations de 10-5 et 10-6M (expériences en triplicate). Pour les molécules actives à 10-6M (>75% d'inhibition de la croissance/viabilité cellulaire), l'IC50 est mesurée après exposition à des concentrations comprises entre 10 1.1.M et 0.5 nM pendant 72 heures (en duplicate). Le taxotère (IC50=2.5 10-1°M) sert de contrôle positif. Le tableau 2, ci-après, illustre les pourcentages d'inhibition de la prolifération cellulaire à 10-5 et 10-6M de plusieurs composés selon l'invention et les IC50 des composés les plus actifs. Tableau 2 Composé 10-5M 10-6M 1050 (nM) 1 82,5 79,0 120/120 2 87,5 77,1 478/536 3 90,0 87,8 35,5/41,2 4 82,1 87,1 41,6/39,6 5 88,3 87,7 112/77 6 87,0 87,3 12/9 7 95,9 95,6 36/40 8 89,4 86,8 3,3/4,7/1,6/1,9 9 86,7 0 nd 10 97,1 0 nd 11 100 96,4 23/23 12 96,3 96,7 10/13 13 88,6 88,1 5,6/10,1 14 98,1 95,9 14/39 15 97,3 92,6 14/15 16 96,6 94,9 57/42 17 92,0 7,7 nd 18 93,6 83,0 298/345 19 89,2 91,4 9,1/13,7 20 97,0 96,5 4/4 21 95,9 32,3 nd 22 99,7 98,2 4/2,6 23 92,6 90,8 91/123 24 89,9 30,9 nd 25 86,3 8,7 nd 26 98,5 86,1 75/133 27 91,1 91,7 336/251 28 91,8 84,0 214/335 29 99,5 84,0 352/171 30 87,1 84,7 337/281 31 100 94,0 271/333 32 96,6 57,7 nd 33 100 92,7 110/60 34 40,4 3,2 nd taxotère 2,5 10-10M 46,8 nd= non déterminé Il ressort du tableau 2 que les composés selon l'invention testés pour leur cytotoxicité présentent une activité cytotoxique importante à l'égard des cellules KB avec des IC50 inférieures à 100 nM après une exposition de 72 heures. 2) Criblage secondaire Les composés selon l'invention présentant les activités cytotoxiques les plus actives, c'est-à-dire inférieure à 50 nM, sur la lignée KB après 72 heures d'exposition sont sélectionnés et testés sur les lignées cellulaires KB, HL60 et EPC, avec des temps d'exposition de 24 et 72 heures. Les cellules de la lignée EPC (cellules épithéliales de carpe) sont des cellules quiescentes. Les résultats relatifs à l'inhibition de la viabilité/prolifération sur ces 3 lignées cellulaires sont représentés dans le tableau 3 ci-après. Tableau 3 KB HL60 EPC Composé IC50 72h IC50 24h IC50 72h IC50 24h IC50 72h IC50 24h 3 35,5/41,2 105/41,7 97,6/87,9 861/322 782/691 >10000 8 3,3/4,7/1,6/1,9 4,7/7,3 9,2/7,5 13,3/14,1 506 >10000 20 4/4 4,1/1,5 4,3/1,4 4,2/3,0 124/102 >10000 22 4/2,6 7,6/6,2 12,7/7,2 14,2/12,5 113/206 >10000 Il ressort du tableau 3 que la faible activité des composés selon l'invention observée sur les cellules quiescentes EPC implique que ces derniers agissent sur le cycle cellulaire. 3) Evaluation du 6-chloro-1,4-diméthy1-9H-carbazol-3-y1)-(3',4',5'- triméthoxyphény1)-méthanone (composé 8) sur un panel de lignées cellulaires 6-chloro-1,4-diméthy1-9H-carbazol-3-y1)-(3',4',5'-triméthoxyphény1)- méthanone (composé 8), qui présente l'activité cytotoxique la plus forte sur les cellules KB à 72 heures, est testé sur un panel de lignées cellulaires cancéreuses. A) Cytotoxicity Test The cells are distributed in the 96-well plates at a suitable density, 600 to 1500 cells / well / 200 μl of medium, according to the line. The test molecules are deposited after 24 hours in the wells (the concentration of DMSO must not exceed 1% in the culture medium). After 72 hours of contact, the cell proliferation is evaluated relative to the untreated control cultures (receiving the same volume of DMSO: 1% of volume or 2 1.1.1 maximum). For this, 1.1.1 MTS (Celltiter 96 AQueous One Proméga) is added which binds to the mitochondria of living cells and is reduced to a colored formazan derivative which absorbs at 490 nm. After 2 hours of incubation, the optical density of each well is measured spectrophotometer. The percentage of live cells is calculated relative to the control and the results are expressed as a percentage inhibition of cell growth [(1- (0D490 treated / OD490 control)) x100] or concentration for IC50 (concentration giving a 50% inhibition). 1) Initial screening The cytotoxicity of the compounds according to the invention is evaluated on the KB line after 72 hours of exposure at concentrations of 10-5 and 10-6M (triplicate experiments). For active molecules at 10-6M (> 75% inhibition of cell growth / viability), the IC50 is measured after exposure at concentrations of between 1.1.M and 0.5 nM for 72 hours (in duplicate). The taxotere (IC50 = 2.5 10-1 ° M) serves as a positive control. Table 2, below, illustrates the percent inhibition of 10-5 and 10-6M cell proliferation of several compounds according to the invention and the IC50 of the most active compounds. Table 2 Compound 10-5M 10-6M 1050 (nM) 1 82.5 79.0 120/120 2 87.5 77.1 478/536 3 90.0 87.8 35.5 / 41.2 4 82, 1 87.1 41.6 / 39.6 5 88.3 87.7 112/77 6 87.0 87.3 12/9 7 95.9 95.6 36/40 8 89.4 86.8 3, 3 / 4.7 / 1.6 / 1.9 9 86.7 0 n / a 10 97.1 0 n / a 11 100 96.4 23/23 12 96.3 96.7 10/13 13 88.6 88.1 5.6 / 10.1 14 98.1 95.9 14/39 15 97.3 92.6 14/15 16 96.6 94.9 57/42 17 92.0 7.7 n / a 18 93.6 83 , 0 298/345 19 89.2 91.4 9.1 / 13.7 20 97.0 96.5 4/4 21 95.9 32.3 nd 22 99.7 98.2 4 / 2.6 23 92.6 90.8 91/123 24 89.9 30.9 n / a 25 86.3 8.7 n / a 26 98.5 86.1 75/133 27 91.1 91.7 336/251 28 91.8 84 , 0 214/335 29 99.5 84.0 352/171 30 87.1 84.7 337/281 31 100 94.0 271/333 32 96.6 57.7 n / a 33 100 92.7 110/60 34 40.4 3.2 nd taxotere 2.5 10-10M 46.8 nd = not determined Table 2 shows that the compounds according to the invention tested for their cytotoxicity exhibit significant cytotoxic activity with respect to KB cells with IC50 less than 100 nM after 72 hours exposure. 2) Secondary Screening The compounds according to the invention exhibiting the most active cytotoxic activities, that is to say less than 50 nM, on the KB line after 72 hours of exposure are selected and tested on the KB cell lines, HL60 and EPC, with exposure times of 24 and 72 hours. The cells of the EPC line (carp epithelial cells) are quiescent cells. The results relating to the inhibition of viability / proliferation on these 3 cell lines are shown in Table 3 below. Table 3 KB HL60 EPC Compound IC50 72h IC50 24h IC50 72h IC50 24h IC50 72h IC50 24h 3 35.5 / 41.2 105 / 41.7 97.6 / 87.9 861/322 782/691> 10000 8 3.3 / 4.7 / 1.6 / 1.9 4.7 / 7.3 9.2 / 7.5 13.3 / 14.1 506> 10000 20 4/4 4.1 / 1.5 4.3 / 1.4 4.2 / 3.0 124/102> 10000 22 4 / 2.6 7.6 / 6.2 12.7 / 7.2 14.2 / 12.5 113/206> 10000 It is apparent of Table 3 that the low activity of the compounds according to the invention observed on the quiescent EPC cells implies that the latter act on the cell cycle. 3) Evaluation of 6-chloro-1,4-dimethyl-9H-carbazol-3-yl) - (3 ', 4', 5'-trimethoxyphenyl) -methanone (Compound 8) on a panel of 6-chloro cell lines -1,4-dimethyl-9H-carbazol-3-yl) - (3 ', 4', 5'-trimethoxyphenyl) methanone (compound 8), which exhibits the strongest cytotoxic activity on KB cells at 72 hours, is tested on a panel of cancer cell lines.

Les résultats relatifs à l'inhibition de la viabilité/prolifération sur un panel de lignées cellulaires, après 72 heures d'exposition avec le composé 8, sont représentés dans le tableau 4 ci-après. 10 15 20 Tableau 4 lignées 1050 (nM) 5 cancéreuses KB 1.60/0.90 HCT116 8.91/8.81 HCT15 8.08/3.3310 HT29 8.39/4.32 MCF7 7.28/9.44 MCF7R 4.37/1.70 MDA231 6.18/2.95 MDA435 9.94/8.6815 OVCAR8 8.48/3.21 SK-OV3 5.71/3.91 PC3 z,'10000 A549 8.92/2.77 MiaPaca 8.56/2.592 6.26/6.2e HepG2 SF268 10.7/6.94 HL60 5.75/4.80 HL6OR 6.38/8.90 K562 4.43/3.51 506 EPC lignée quiescente ICso (nM) Il ressort du tableau 4 que les IC50 obtenues sur diverses lignées cellulaires cancéreuses sont voisines, à l'exception de celle observée avec la lignée PC3. Les cellules cancéreuses en multiplication rapide présentent des IC50 comparables, contrairement à la lignée quiescente où l'IC50 est 100 fois plus élevée. Les lignées sensibles et résistantes qui surexpriment la P-gp (MCF7/MCF7R, HCT116/HCT15, HL60/HL6OR) donnent des valeurs identiques, ce qui laisse supposer que le composé 8 n'est pas un substrat de la P-gp. The results relating to the inhibition of viability / proliferation on a panel of cell lines, after 72 hours of exposure with compound 8, are shown in Table 4 below. Table 4 Cancer 1050 (nM) Lines KB 1.60 / 0.90 HCT116 8.91 / 8.81 HCT15 8.08 / 3.3310 HT29 8.39 / 4.32 MCF7 7.28 / 9.44 MCF7R 4.37 / 1.70 MDA231 6.18 / 2.95 MDA435 9.94 / 8.6815 OVCAR8 8.48 / 3.21 SK- OV3 5.71 / 3.91 PC3 z, '10000 A549 8.92 / 2.77 MiaPaca 8.56 / 2.592 6.26 / 6.2e HepG2 SF268 10.7 / 6.94 HL60 5.75 / 4.80 HL6OR 6.38 / 8.90 K562 4.43 / 3.51 506 EPC quiescent line ICso (nM) The table shows 4 that the IC50 obtained on various cancer cell lines are similar, with the exception of that observed with the PC3 line. Fast-multiplying cancer cells have comparable IC50s, unlike the quiescent line where the IC50 is 100-fold higher. The sensitive and resistant lines that overexpress P-gp (MCF7 / MCF7R, HCT116 / HCT15, HL60 / HL6OR) give identical values, suggesting that compound 8 is not a substrate of P-gp.

B) Blocage du cycle cellulaire Les cellules KB, HCT116 et HL60 sont traitées pendant 24 ou 48 heures avec des concentrations croissantes de 10 à 50nM de 6-chloro-1,4-diméthy1-9H-carbazol-3-y1)- (3',4',5'-triméthoxyphény1)-méthanone (composé 8) ou de (1,4-diméthyl-6-fluoro-9H- carbazol-3-yl)-(3',4',5'-triméthoxyphényl)-méthanone (composé 13), fixées puis marquées à l'iodure de propidium qui se lie à l'ADN et analysées en cytométrie de flux afin de déterminer la quantité d'ADN présent dans le noyau. L'intensité de la fluorescence permet de déterminer la quantité d'ADN présent dans une cellule et donc la phase du cycle. B) Blocking of the cell cycle KB, HCT116 and HL60 cells are treated for 24 or 48 hours with increasing concentrations of 10 to 50nM of 6-chloro-1,4-dimethyl-9H-carbazol-3-yl) - (3) ', 4', 5'-trimethoxyphenyl) -methanone (compound 8) or (1,4-dimethyl-6-fluoro-9H-carbazol-3-yl) - (3 ', 4', 5'-trimethoxyphenyl) -methanone (compound 13), fixed and then labeled with propidium iodide which binds to the DNA and analyzed by flow cytometry to determine the amount of DNA present in the nucleus. The intensity of the fluorescence makes it possible to determine the amount of DNA present in a cell and thus the phase of the cycle.

Le pourcentage de chaque phase du cycle est calculé pour chaque condition expérimentale. Cette expérience est également réalisée en mettant en oeuvre la doxorubicine, la combrétastatine A4 et l'ellipticine. Le dmso est utilisé à titre de témoin. La doxorubicine 1 1.1M provoque à 24 heures une augmentation du nombre de cellules en phase G2/M au détriment de la phase Go/Gi. La combrétastatine A4 100 nM provoque à 24 heures une augmentation du nombre de cellules en G2/M puis, à 48 heures, ces cellules sont passées au stade apoptotique (Sub L'ellipticine 51.1M à 24 heures augmente le nombre de cellules en phase S puis, à 48 heures, le nombre de cellules apoptotiques. The percentage of each phase of the cycle is calculated for each experimental condition. This experiment is also performed using doxorubicin, combretastatin A4 and ellipticine. The dmso is used as a control. The doxorubicin 1 1.1M causes at 24 hours an increase in the number of cells in the G2 / M phase at the expense of the Go / Gi phase. The combretastatin A4 100 nM causes at 24 hours an increase in the number of cells in G2 / M and then, at 48 hours, these cells are passed to the apoptotic stage (Sub 51.1M ellipticine at 24 hours increases the number of cells in phase S then, at 48 hours, the number of apoptotic cells.

Le 6-chloro-1,4-diméthy1-9H-carb azol-3 -y1)-(3 ',4',5' -triméthoxyphény1)- méthanone (composé 8) bloque une majorité des cellules en phase G2/M, qui passent en phase apoptotique sub-Gi à 48 heures. Cet effet est maximum à 30 nM. Le (1,4-diméthy1-6-fluoro-9H-carbazol-3 -y1)-(3 ' ,4' ,5 ' -triméthoxyphény1)- méthanone (composé 13), aux mêmes concentrations, produit les mêmes effets. 6-chloro-1,4-dimethyl-9H-carbazol-3-yl) - (3 ', 4', 5'-trimethoxyphenyl) methanone (compound 8) blocks a majority of cells in the G2 / M phase, which pass into apoptotic phase sub-Gi at 48 hours. This effect is maximum at 30 nM. (1,4-Dimethyl-6-fluoro-9H-carbazol-3-yl) - (3 ', 4', 5'-trimethoxyphenyl) methanone (Compound 13), at the same concentrations, produces the same effects.

Les cellules HCT116 et HL60 réagissent de la même façon par une augmentation des cellules bloquées en phase G2/M à 24 heures maximale dès 30 nM. Les molécules selon l'invention provoquent donc un blocage du cycle cellulaire en phase G2/M qui précède le passage au stage apoptotique. En cela elle se comporte 30 comme la combrétastatine A4. The cells HCT116 and HL60 react in the same way by an increase in cells blocked in the G2 / M phase at 24 hours maximum from 30 nM. The molecules according to the invention thus cause cell cycle blocking in the G2 / M phase which precedes the passage to the apoptotic stage. In this it behaves like combretastatin A4.

C) Evaluation de la voie apoptotique L'autre voie majeure de mort cellulaire est l' apoptose qui se caractérise dans sa phase précoce par l'externalisation des phosphatidyl serine qui deviennent accessibles à l'annexine V. C) Evaluation of the apoptotic pathway The other major pathway of cell death is apoptosis, which is characterized in its early phase by the externalization of phosphatidyl serine which becomes accessible to annexin V.

Des cellules HL60 sont traitées pendant 6 ou 24 heures avec deux concentrations des composés 3, 8, 20 et 22 selon l'invention, puis sont incubées avec de l'annexine V-PE (marqueur de l'externalisation des phosphatidyl sérine) et du 7-AAD (qui se lie à l'ADN des cellules perméables en apoptose tardive). Les cellules sont analysées et comptées en cytométrie de flux. HL60 cells are treated for 6 or 24 hours with two concentrations of compounds 3, 8, 20 and 22 according to the invention, and are then incubated with annexin V-PE (marker for the externalization of phosphatidyl serine) and the 7-AAD (which binds to the DNA of permeable cells in late apoptosis). The cells are analyzed and counted in flow cytometry.

Les résultats relatifs aux pourcentages de cellules HL60 viables, en apoptose précoce, en apoptose tardive ou mortes, après un traitement de 24 heures avec les composés 3, 8, 20 et 22 selon l'invention, sont représentés dans le tableau 5 ci-après. Tableau 5 Cellules HL60 mortes Apoptose Cellules Apoptose (en %) tardive des HL60 viables précoce des cellules HL60 (en %) cellules HL60 (en %) (en %) dmso 0,1 0,25 88,55 11,1 doxorubicine 0 1 70,7 28,3 200nM 3 100nM 0,1 1,1 60,6 38,2 3 200nM 0 2 46,35 51,65 8 20nM 0,05 1,45 71,3 27,2 8 50nM 0,05 1,25 65,3 33,5 20 20nM 0 1,7 57,3 41,0 20 50nM 0 1,5 59,3 39,2 22 20nM 0 2 58,7 39,3 22 50nM 0,05 1,65 60,9 37,4 Une grande majorité de cellules HL60 traitées pendant 24 heures avec le dmso (1 % final) restent parfaitement viables. Un traitement de 24 heures avec la doxorubicine 200 nM (concentration optimale pour obtenir un effet sur les cellules HL60) conduit à l'accroissement du nombre de cellules en apoptose précoce. The results relating to the percentages of viable HL60 cells, early apoptosis, late apoptosis or death, after a 24-hour treatment with compounds 3, 8, 20 and 22 according to the invention, are shown in Table 5 below. . Table 5 Dead HL60 cells Apoptosis cells Apoptosis cells (in%) late HL60 early viable cells HL60 (in%) HL60 cells (in%) (in%) dmso 0.1 0.25 88.55 11.1 doxorubicin 0 1 70.7 28.3 200nM 3 100nM 0.1 1.1 60.6 38.2 3 200nM 0 2 46.35 51.65 8 20nM 0.05 1.45 71.3 27.2 8 50nM 0.05 1.25 65.3 33.5 20 nM 0 1.7 57.3 41.0 20 50nM 0 1.5 59.3 39.2 22 20nM 0 2 58.7 39.3 22 50nM 0.05 1, 65 60.9 37.4 A large majority of HL60 cells treated for 24 hours with dmso (1% final) remain perfectly viable. A 24-hour treatment with 200 nM doxorubicin (optimal concentration to obtain an effect on HL60 cells) leads to an increase in the number of cells in early apoptosis.

Il en est de même avec les composés 8, 20 et 22 selon l'invention aux concentrations de 20 et 50 nM et avec le composé 3 selon l'invention à 100 et 200 nM. Il ressort du tableau 5 que les composés selon l'invention provoquent l'entrée en apoptose précoce des cellules après un traitement de 24 heures. It is the same with compounds 8, 20 and 22 according to the invention at concentrations of 20 and 50 nM and with compound 3 according to the invention at 100 and 200 nM. It can be seen from Table 5 that the compounds according to the invention cause early apoptosis of the cells after a 24-hour treatment.

D) Activation des caspases La caspase 3 est l'effecteur final de la cascade apoptotique. L'entrée en apoptose précoce conduit à l'activation de la voie intrinsèque, de l'activation de la caspase 9 qui, à son tour, clive la procaspase 3 en caspase 3 active. D) Activation of caspases Caspase 3 is the final effector of the apoptotic cascade. Entry into early apoptosis leads to the activation of the intrinsic pathway, activation of caspase 9 which, in turn, cleaves procaspase 3 into active caspase 3.

Les cellules HL60 sont traitées avec les composés 3, 4, 6, 8, 13, 19 et 2 selon l'invention pendant 48 heures, lysées puis incubées avec du DEVD-AMC. Le clivage du DEVD-AMC par les caspases 3/7 est mesuré en fluorométrie. Les cellules sont lysées et la libération d'amino-méthyl-coumarine fluorescente est suivie en cinétique pendant 3 heures (ex 360 nm, em 435 nm). The HL60 cells are treated with the compounds 3, 4, 6, 8, 13, 19 and 2 according to the invention for 48 hours, lysed and then incubated with DEVD-AMC. Cleavage of DEVD-AMC by caspases 3/7 is measured in fluorometry. The cells are lysed and the fluorescent amino-methyl-coumarin release is followed in kinetics for 3 hours (ex 360 nm, em 435 nm).

Les résultats obtenus sont comparées aux cellules traitées par le dmso seul, la colchicine à 10 nM et la doxorubicine à 1 p.M. Les résultats sont illustrés en figure 1 ci-après. La colchicine 10 nM et la doxorubicine 1 1.1M activent significativement l'activité de la caspase 3 des cellules HL60 à 48 heures. The results obtained are compared with cells treated with dmso alone, colchicine at 10 nM and doxorubicin at 1 μM. The results are illustrated in Figure 1 below. 10nM colchicine and 1.1M doxorubicin 1 significantly activated the activity of caspase 3 of HL60 cells at 48 hours.

Les composés selon l'invention ayant les IC50 les plus basses, à savoir les composés 6, 8, 13 et 19, activent fortement la caspase 3 dès 100 nM, celles ayant des IC50 de 50 nM, à savoir les composés 3 et 4, sont moins activatrices, tandis que le composé 2 (IC50=500 nM) nécessite une concentration de 1p.M. Il ressort de ces résultats que les composés selon l'invention activent la caspase 3, effecteur terminal de la voie apoptotique. The compounds according to the invention having the lowest IC50s, namely compounds 6, 8, 13 and 19, strongly activate caspase 3 from 100 nM, those having IC 50 of 50 nM, namely compounds 3 and 4, are less activating, whereas compound 2 (IC50 = 500 nM) requires a concentration of 1 μM. These results show that the compounds according to the invention activate caspase 3, end effector of the apoptotic pathway.

Par ailleurs, lorsque l'activation de la caspase 3 est rapportée à l'IC50 mesurée à 72 heures sur les cellules HL60, une étroite corrélation (R2=0.85) entre les deux paramètres pour les composés selon l'invention testée, suggére que l'activation de la voie apoptotique est le mécanisme principal conduisant à la mort cellulaire. Cette observation est illustrée en figure 2 ci-après.30 Moreover, when the activation of caspase 3 is related to the IC50 measured at 72 hours on the HL60 cells, a close correlation (R2 = 0.85) between the two parameters for the compounds according to the invention tested, suggests that the Activation of the apoptotic pathway is the main mechanism leading to cell death. This observation is illustrated in Figure 2 below.30

Claims

REVENDICATIONS1. Compound of formula (I): in which: R1, R'1, R2, R'2 and R3 represent, independently of each other, a hydrogen atom, a halogen atom, a C1-C6 alkyl group, linear or branched chain, a hydroxy group, an alkyloxy group of type OR9, with R9 representing a linear or branched C1-C6 alkyl group, a carboxy group, a linear or branched C1-C6 alkyloxycarbonyl group, or a C1-C6 alkylcarbonyl group; C6, linear or branched, R4, R5, R6 and R7 represent, independently of each other, a hydrogen atom, a halogen atom, a nitro group, an amino group, a cyano group, a C1-C6 alkyl group; C6, linear or branched, hydroxy group, OR10 alkyloxy group, with R10 representing a linear or branched C1-C6 alkyl group, a carboxy group, a linear or branched C1-C6 carboxyloxyalkyl group, or R4 CH3 R5 R 1 R 1 R 6 R 7 R 8 CH 3 R 3 R '2 (I) a linear or branched C 1 -C 6 alkylcarbonyl group R 8 represents a hydrogen atom hydrogen, a linear or branched C1-C6 alkyl group, a C1-C6 alkyloxycarbonyl group, a C 1 -C 6 alkyloxycarbonyl methyl group, a hydroxycarbonyl group, or a carboxymethyl group, with at least two groups selected from R 1, R 2, R '1, R' 2 and R 3 may form between them a bridge of the C 1 -C 4 alkylidene, C 1 -C 4 oxyalkyl or C 1 -C 4 oxyalkyloxy, R 4 and R 5, R 5 and R 6 and / or R 6 and R 7 form between them a bridge of the C 1 -C 4 alkylidene, C 1 -C 4 oxyalkyl or C 1 -C 4 oxyalkyloxy, and R 1, R '1, R 2, R' 2, R 3, R 4, R 5, R 6 and R 7 can not simultaneously represent a hydrogen atom, as well as the enantiomers, diastereoisomers and addition salts with a pharmaceutically acceptable acid of said compound.

2. A compound according to claim 1, defined by the formula (II): wherein R5, R6, R7 and R8 are as defined in claim 1, R9 represents a linear C1-C6 alkyl group, preferably a C1-alkyl group, and n represents an integer between 0 and 3, preferably different from 0, and more particularly is equal to

3. A compound according to any one of the preceding claims, wherein R7 represents a halogen atom, preferably a chlorine atom.

A compound according to any one of the preceding claims, defined by the formula (III): wherein R 5, R 6, and R 8 are as defined in claim 1, R 9 is a C 1-6 alkyl group C6 linear, preferably a C1-alkyl group, and n represents an integer between 0 and 3, preferably different from 0, and more particularly is equal to 3.

5. A compound according to any one of the preceding claims, wherein R6 is a hydrogen atom.

6. A compound according to any one of the preceding claims, wherein R6 represents a halogen atom, preferably a chlorine atom.

A compound according to any one of the preceding claims, defined by the formula (IV): ## STR3 ## wherein R 5 and R 8 are as defined in claim 1, and R9 represents a linear C1-C6 alkyl group.

A compound according to any one of the preceding claims wherein R 5 is: hydrogen, halogen, nitro, R 5, cyano, linear C 1 -C 6 alkyl, hydroxy, OR10 type alkyloxy group, with R10 being a linear C1-C6 alkyl group, or a linear C1-C6 carboxyloxyalkyl group.

9. A compound according to any one of the preceding claims, wherein R5 is different from a hydrogen atom.

A compound according to any one of the preceding claims, wherein R 8 is hydrogen, a linear or branched C1-C6 alkyl group, a C1-C6 alkyloxycarbonyl group, a C1-C6 alkyloxycarbonyl methyl group or a hydroxycarbonyl group.

11. A compound according to any one of the preceding claims, wherein R8 is other than a hydrogen atom.

12. A compound according to any one of the preceding claims, wherein R8 represents a hydrogen atom.

13. A compound according to any one of the preceding claims, chosen from: 1- (6-bromo-1,4-dimethyl-9H-carbazol-3-yl- (phenyl) -methanone, 2- (6-bromo-1) 4-dimethyl-9H-carbazol-3-yl) - (4'-methoxyphenyl) -methanone, 3- (6-bromo-1,4-dimethyl-9H-carbazol-3-yl) - (3 ', 4'-dimethoxyphenyl) -methanone, 4- (6-bromo-1,4-dimethyl-9H-carbazol-3-yl) - (2', 3 ', 4'-trimethoxyphenyl) -methanone, (6-Bromo-1,4-dimethyl-9H-carbazol-3-yl) - (2 ', 4', 5'-trimethoxyphenyl) -methanone, 6- (6-bromo-1,4-dim) ethyl-9H-carb azol-3-yl) - (3 ', 4', 5'-trimethoxyphenyl) -methanone, 7- (6-chloro-1,4-dimethyl-9H-carbazol-3-yl) - (phenyl) -methanone, 8- (6-chloro-1,4-dimethyl-9H-carbazol-3-yl) - (3 ', 4', 5'-trimethoxyphenyl) -methanone, 9- (7-); 1-chloro-1,4-dimethyl-9H-carbazol-3-yl) (4-methoxyphenyl) -methanone, 10- (7-chloro-1,4-dimethyl-9H-carbazol-3-yl) - (2 ', 6'-dimethoxyphenyl) -methanone, 11- (7-chloro-1,4-dimethyl-9H-carbazol-3-yl) - (3', 4 ' 5 '-trimethoxyphenyl) -methanone, 12- (8-chloro-1,4-dimethyl-9H-carbazol-3-yl) - (3', 4 ', 5'-trimethoxyphenyl) -methanone, 13- (1,4-dimethyl-6-fluoro-9H-carbazol-3-yl) - (3 ', 4', 5'-trimethoxyphenyl) -methanone,

14- (1,4-dimethyl-6-iodo-9H-carbazol-3-yl) - (3 ', 4', 5'-trimethoxyphenyl) -methanone,

15- (6-cyano-1,4-dimethyl-9H-carbazol-3-yl) - (3 ', 4', 5'-trimethoxyphenyl) -methanone,

16- (1,4-dimethyl-6-nitro-9H-carbazol-3-yl) - (3 ', 4', 5'-trimethoxyphenyl) -methanone,

17- (1,4-dimethyl-6-methoxy-9H-carbazol-3-yl) (4-methoxyphenyl) -methanone,

18- (1,4-dimethyl-6-methoxy-9H-carbazol-3-yl) (2 ', 4', 5'-trimethoxyphenyl) methanone,

19- (1,4-dimethyl-6-methoxy-9H-carbazol-3-yl) (3 ', 4', 5'-trimethoxyphenyl) methanone,

20- (1,4,6-trimethyl-9H-carbazol-3-yl) (3 ', 4', 5'-trimethoxyphenyl) -methanone,

Methyl-6- (3 ', 4', 5'-trimethoxybenzoyl) -5,8-dimethyl-9H-carbazole-3-carboxylate,

22- (1,4-dimethyl-6-hydroxy-9H-carbazol-3-yl) (3 ', 4', 5'-trimethoxyphenyl) methanone,

23-6-bromo-1,4,9-trimethyl-3- (3 ', 4', 5'-trimethoxybenzoyl) -9H-carbazole,

24-6-bromo-1,4-dimethyl-9-ethyl-3- (3 ', 4', 5'-trimethoxybenzoyl) -9H-carbazole,

25-6-bromo-1,4-dimethyl-9-propyl-3- (3 ', 4', 5'-trimethoxybenzoyl) -9H-carbazole,

26- Ethyl {6-bromo-1,4-dimethyl-3 - [(3 ', 4', 5'-trimethoxy) phenylcarbonyl] -9H-carbazol-9-ylacetate,

27-Lithium {6-bromo-1,4-dimethyl-3 - [(3 ', 4', 5'-trimethoxy) phenylcarbonyl] -9Hcarbazol-9-ylacetate,

28- {6-bromo-1,4-dimethyl-3 - [(3 ', 4', 5'-trimethoxy) phenylcarbonyl] -9H-carbazol-9-ylacetic acid,

29- 6-chloro-1,4,9-trimethyl-3- (3 ', 4', 5'-trimethoxybenzoyl) -9H-carbazole,

30-6-fluoro-1,4,9-trimethyl-3- (3 ', 4', 5'-trimethoxybenzoyl) -9H-carbazole,

31-6-iodo-1,4,9-trimethyl-3- (3 ', 4', 5'-trimethyloxybenzoyl) -9H-carbazole,

32-6-cyano-1,4,9-trimethyl-3- (3 ', 4', 5'-trimethoxybenzoyl) -9H-carbazole,

33- 1,4,6,9-tetramethyl-3- (3 ', 4', 5'-trimethoxybenzoyl) -9H-carbazole,

Methyl 34- (3 ', 4', 5'-trimethoxybenzoyl) -5,8,9-trimethyl-9H-carbazole-3-carboxylate, as well as enantiomers, diastereoisomers and acid addition salts. pharmaceutically acceptable compound thereof. A compound according to any one of the preceding claims selected from 3- (6-bromo-1,4-dimethyl-9H-carbazol-3-yl) - (3 ', 4'-dimethoxyphenyl) -methanone, 4- (6-B-romo-1,4-dimethyl-9H-carbazol-3-yl) - (2 ', 3', 4'-trimethoxyphenyl) -methanone, 6- (6-b-1,4-romo) dimethyl-9H-carb azol-3-yl) - (3 ', 4', 5'-trimethoxyphenyl) -methanone, 7- (6-chloro-1,4-dimethyl-9H-carb azol-3-yl) ) - (phenyl) -methanone, 8- (6-chloro-1,4-dimethyl-9H-carbazol-3-yl) - (3 ', 4', 5'-trimethoxyphenyl) -methanone, 11- ( 7-chloro-1,4-dimethyl-9H-carbazol-3-yl) - (3 ', 4', 5'-trimethoxyphenyl) -methanone, 12- (8-chloro-1,4-dimethyl) 9H-carb azol-3-yl) - (3 ', 4', 5'-trimethoxyphenyl) -methanone, 13- (1,4-dimethyl-6-fluoro-9H-carbazol-3-yl) - ', 4', 5'-Trimethoxyphenyl) -methanone, 14- (1,4-dimethyl-6-fluoro-9H-carbazol-3-yl) - (3 ', 4', 5'-trimethoxyphenyl) -methanone 15- (6-cyano-1,4-dimethyl-9H-carbazol-3-yl) - (3 ', 4', 5'-trimethoxyphenyl) -methanone, 1 6- (1,4-dimethyl-6-nitro-9H-carbazol-3-yl) - (3 ', 4', 5'-trimethoxyphenyl) -methanone, 19- (1,4-dimethyl-6-methoxy) -9H-carb azol-3-yl) (2 ', 4', 5'-trimethoxyphenyl) -methanone, 20- (1,4,6-trimethyl-9H-carbazol-3-yl) (3 ', 4 5 '-trimethoxyphenyl) -methanone, 22- (1,4-dimethyl-6-hydroxy-9H-carbazol-3-yl) (3', 4 ', 5'-trimethoxyphenyl) methanone, as well as enantiomers, diastereoisomers and addition salts with a pharmaceutically acceptable acid of said compound. 15. Process for the preparation of a compound as defined according to any one of the preceding claims, characterized in that it comprises at least one step of condensing a compound of formula (V): R1 R'1 CI R2 R3 R'2 (V) in which R1, R'1, R2, R'2 and R3 are as defined in claim 1, with a compound of formula (VI): R4 CH3 R5 lab R6 R7 R8 CH3 (VI) wherein R4, R5, R6, R7 and R8 are as defined in claim 1. 16. A compound according to any one of claims 1 to 14 for use as a medicament. 17. A compound according to any one of claims 1 to 14 for use in preventing and / or treating cancer, preferably colon cancer and leukemias. 18. Pharmaceutical composition containing a pharmaceutically acceptable excipient and, as active agent, at least one compound according to any one of claims 1 to 14. 19. Medicinal product, characterized in that it consists of a compound according to any of claims 1 to 14.