FR2726188A1 - GLYCOSAMINOGLYCAN COMPOSITION / MEGACARYOCYTIC GROWTH FACTOR, THERAPEUTIC USE - Google Patents
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Abstract
Description
COMPOSITION GL YCOSAMINO GL YCANE/FA C TE UR DE
CROISSANCE MEGACARYOCYTAIRE, UTILISA TION EN THERAPE U TIQ UE
Domaine de l'invention
La présente invention a trait à une composition renfermant un composant glycosaminoglycane (A) et un composant facteur de croissance mégacaryocytaire (B), en tant que produit industriel nouveau.GL YCOSAMINO GL YCANE / FA C TE UR DE COMPOSITION
MEGACARYOCYTIC GROWTH, USE IN EU THERAPY
Field of the invention
The present invention provides a composition comprising a glycosaminoglycan component (A) and a megakaryocytic growth factor component (B) as a novel industrial product.
Elle concerne également l'utilisation de cette composition en thérapeutique vis-à-vis des thrombopénies. It also relates to the use of this composition in therapeutic vis-à-vis thrombocytopenia.
Arrière-plan technologique
On sait que l'on classe les thrombopénies selon les groupes (ou types) suivants.Technological background
It is known that thrombocytopenia is classified into the following groups (or types).
GROUPE I: Thrombopénies centrales par insuffisance médullaire.GROUP I: Central thrombocytopenia due to bone marrow failure.
Les mégacaryocytes, qui sont à l'origine de la formation des plaquettes sanguines, produisent ici un nombre insuffisant de plaquettes en raison d'une anomalie quantitative ou qualitative. Voir à cet effet l'exposé de
J.P. CAEN et S. BELLUCCI intitulé "Megakaryocyte involvement in platelet disorders" et présenté à Cancun en 1994 lors de l'assemblée plénière de l'international Society of Hematology.Megakaryocytes, which are responsible for the formation of blood platelets, produce an insufficient number of platelets because of a quantitative or qualitative anomaly. See for this purpose the presentation of
JP CAEN and S. BELLUCCI entitled "Megakaryocyte involvement in platelet disorders" and presented in Cancun in 1994 at the Plenary Assembly of the International Society of Hematology.
Le plus souvent l'insuffisance médullaire est
GROUPE Ia : constitutionnelle,
GROUPE Ib : due à un envahissement de la moelle par des cellules tu
morales, ou
GROUPE Ic : consécutive à un traitement chimiothérapeutique ou radiothérapeutique. Most often bone marrow failure is
GROUP Ia: Constitutional,
GROUP Ib: due to an invasion of the marrow by cells
morals, or
GROUP Ic: following a chemotherapeutic or radiotherapeutic treatment.
GROUPE Il : Thrombopénies périphériques.GROUP II: Peripheral thrombocytopenia.
Les plaquettes, qui sont normalement produites par la moelle osseuse, sont dans ce cas détruites de façon excessive à la périphérie par le système macrophagique. Platelets, which are normally produced by the bone marrow, are in this case destroyed excessively at the periphery by the macrophage system.
Les principales causes sont les suivantes. The main causes are as follows.
GROUPE IIa : on est en présence d'une activation exagérée de la
coagulation qui entraîne une consommation (i.e. coagulation)
intravasculaire disséminée (en abrégé CIVD ; en anglais:
"disseminated intravascular coagulation" ou DIC) ; dans le
cas d'une CIVD (qui peut être d'origine toxique, immunolo
gique, bactérienne, fongique, virale, traumatique etc.) une
quantité importante de plaquettes est consommée ce qui
diminue le nombre de plaquettes présentes dans le sang;
GROUPE IIb : après prise médicamenteuse, l'organisme produit des
anticorps qui reconnaissent de façon croisée certains
constituants plaquettaires ; les thrombopénies induites par
l'héparine, qui sont exceptionnelles eu égard à leur
fréquence, appartiennent à ce groupe les plaquettes
recouvertes d'anticorps sont fragilisées et reconnues plus
aisément par les macrophages qui les détruisent ; voir à cet
effet l'article de M.C. BERNDT et al..Blood Reviews
(1987), 1, pages 111-118. intitulé "Drug-mediated
Thrombocytopenia" ; et,
GROUPE IIc : I'organisme du patient produit lui-même de façon anormale
des anticorps qui sont dirigés de façon autologue contre les
constituants des plaquettes ; il s'agit ici de thrombopénies
auto-immunes dont les seules manifestations cliniques sont
des hémorragies essentiellement localisées au niveau cutané;
le cas le plus fréquent est le purpura thrombopénique immun
(ITP) ; voir à cet effet l'article de S. BELLUCCI, Baillière's
Clinical Haemarology, (1989), 2 fiVo 3) , pages 695-718,
intitulé "Autoimmune thrombocytopenias".GROUP IIa: this is an exaggerated activation of the
coagulation which leads to consumption (ie coagulation)
disseminated intravascular (abbreviated CIVD)
"disseminated intravascular coagulation"(DIC); in the
case of a CIVD (which can be of toxic origin, immunological
bacterial, fungal, viral, traumatic, etc.)
large amount of platelets is consumed which
decreases the number of platelets present in the blood;
GROUP IIb: after taking medication, the body produces
antibodies that cross-recognize some
platelet constituents; thrombocytopenia induced by
heparin, which are exceptional in view of their
Frequency, belong to this group the platelets
coated with antibodies are weakened and recognized more
easily by the macrophages that destroy them; see to this
effect the article by MC BERNDT et al..Blood Reviews
(1987), 1, pp. 111-118. entitled "Drug-mediated
Thrombocytopenia "and,
GROUP IIc: The patient's organism produces abnormally itself
antibodies that are autologously directed against
constituents of platelets; this is thrombocytopenia
autoimmune diseases whose only clinical manifestations are
haemorrhages mainly localized at the cutaneous level;
the most common case is immune thrombocytopenic purpura
(ITP); see the article by S. BELLUCCI, Baillière's
Clinical Haemarology, (1989), 2fVo 3), pp. 695-718,
entitled "Autoimmune thrombocytopenia".
Art antérieur
Les thrombopénies du groupe I ont été généralement traitées dans le passé au moyen d'un stéroïde. principalement la prednisone ou des androgènes.Prior art
Group I thrombocytopenias have generally been treated in the past with a steroid. mainly prednisone or androgens.
Les thrombopénies du groupe IIa liées à une CIVD ont été en général traitées au moyen d'un agent anticoagulant, à savoir un glycosaminoglycane (GAG) antithrombotique tel qu'une substance héparinique, notamment l'héparine standard (Hep) dite "non-fragmentée" et ayant un poids moléculaire de l'ordre de 12000 daltons, une héparine de bas poids moléculaire (LMWH) dite "fragmentée" et ayant un poids moléculaire de l'ordre de 3000-5500 daltons, le dermatan sulfate ou le pentosane polysulfate. CIVD group IIa thrombocytopenias have generally been treated with an anticoagulant agent, namely an antithrombotic glycosaminoglycan (GAG) such as a heparinic substance, in particular standard heparin (Hep), said to be "non-fragmented". and having a molecular weight of the order of 12,000 daltons, a so-called "fragmented" low molecular weight heparin (LMWH) and having a molecular weight of the order of 3000-5500 daltons, dermatan sulfate or pentosan polysulfate.
Quand on est en présence de thrombopénies du groupe IIb induites par
Hep, le traitement thérapeutique classique consiste à administrer un agent anticoagulant différent de la drogue inductrice. Les thrombopénies induites par une substance héparinique peuvent être détectées de façon précoce par la méthode décrite dans la demande PCT publiée WO-A-92/02823 ou l'article de J. AMIRAL et al., Thromb. Haemost., (1992), 68 (No 1), pages 95-96.When group IIb-induced thrombocytopenia is
Hep, the conventional therapeutic treatment consists in administering an anticoagulant agent different from the inducing drug. Heparin-induced thrombocytopenia can be detected early by the method described in published PCT application WO-A-92/02823 or the article by J. AMIRAL et al., Thromb. Haemost., (1992), 68 (No. 1), pages 95-96.
Les thrombopénies auto-immunes du groupe IIc ont été traitées dans le passé par la prednisone. Or il se trouve que dans de nombreux cas. les ITP sont résistants à la prednisone. Group IIc autoimmune thrombocytopenia has been treated in the past with prednisone. But it turns out that in many cases. ITP are resistant to prednisone.
On connaît de la demande PCT publiée WO-A-92/06178 une solution technique selon laquelle on produit des cellules hématopofétiques. PCT published application WO-A-92/06178 discloses a technical solution according to which hematopoietic cells are produced.
principalement des mégacaryocytes (MK) et des plaquettes. par culture de cellules progénitrices (CFU-MK) humaines sur un milieu nutritif (plasma humain ou sérum foetal de veau) contenant un anticoagulant (héparine.mainly megakaryocytes (MK) and platelets. by culturing human progenitor cells (CFU-MK) on a nutritive medium (human plasma or fetal calf serum) containing an anticoagulant (heparin.
citrate), dans des conditions inhibant la croissance des fibroblastes.citrate), under conditions inhibiting the growth of fibroblasts.
L'héparine intervient de préférence à la concentration de 0.5-1.5 mg/ml (i.e.Heparin is preferably used at a concentration of 0.5-1.5 mg / ml (i.e.
à une dose anticoagulante) pour empêcher la formation de fibroblastes. Un facteur de croissance tel que IL 1, IL 3. IL 6 ou Epo peut être utilisé pour remplacer le sérum (voir page 7 lignes 17-21). Un des buts poursuivis est la production de MK et de plaquettes utiles dans le traitement des thrombopénies (voir page 3 lignes 5-6 et page 16 lignes 9-27). Les modalités préconisées pour le traitement desdites thrombopénies comprennent plus précisément la réinjection de MK et/ou CFU-MK. le cas échéant avec des plaquettes, aux patients thrombopéniques (voir page 16 lignes 12-16).at an anticoagulant dose) to prevent the formation of fibroblasts. A growth factor such as IL 1, IL 3, IL 6 or Epo can be used to replace the serum (see page 7, lines 17-21). One of the goals pursued is the production of MKs and platelets useful in the treatment of thrombocytopenia (see page 3 lines 5-6 and page 16 lines 9-27). The preferred methods for the treatment of said thrombocytopenia more precisely include the reinjection of MK and / or CFU-MK. if necessary with platelets, to thrombocytopenic patients (see page 16 lines 12-16).
Plus récemment dans la demande PCT publiée WO-A-93/23059, la
Demanderesse a proposé de traiter les thrombopénies des groupes I et surtout
IIc au moyen d'un GAG antithrombotique ou non-antithrombotique, ledit
GAG étant susceptible d'être administré à une faible dose. Ainsi selon WO
A-93/23059, quand le GAG a des propriétés antithrombotiques. il est en particulier recommandé de le faire intervenir à une dose nettement inférieure à la dose anticoagulante. More recently in published PCT application WO-A-93/23059, the
Applicant has proposed to treat thrombocytopenia groups I and especially
IIc by means of an antithrombotic or non-antithrombotic GAG, said
GAG is likely to be administered at a low dose. So according to WO
A-93/23059, when GAG has antithrombotic properties. in particular, it is recommended to use it at a dose much lower than the anticoagulant dose.
Le document WO-A-93/23059 précité fait état [voir exemple 3 (page 15), tableau VII (page 16) et résultats de la figure 1] d'essais in vitro sur la formation de colonies mégacaryocytaires avec des associations Hep/facteur de croissance mégacaryocytaire ou LMWH/facteur de croissance mégacaryo- cytaire où ledit facteur de croissance est le sérum d'aplasie porcine (AAS) [qui contient le ligand de c-MPL], IL 3, IL 6, G-CSF, GM-CSF ou Epo. Les résultats fournis enseignent que la mégacaryocytopoïese est seulement stimulée par Hep/AAS et LMWH/AAS in vitro, alors que Hep et LMWH en association avec un facteur de croissance mégacaryocytaire différent de AAS n'ont aucune influence bénéfique sur la mégacaryocytopoïese in vitro selon
WO-A-93 /23059.The document WO-A-93/23059 cited above [see example 3 (page 15), table VII (page 16) and results of FIG. 1) of in vitro tests on the formation of megakaryocytic colonies with Hep / megakaryocytic growth factor or LMWH / megakaryocytic growth factor where said growth factor is porcine aplastic serum (ASA) [which contains c-MPL ligand], IL 3, IL 6, G-CSF, GM -CSF or Epo. The results provided teach that megakaryocytopoiesis is only stimulated by Hep / AAS and LMWH / AAS in vitro, whereas Hep and LMWH in combination with a megakaryocytic growth factor other than AAS have no beneficial influence on in vitro megakaryocytopoiesis.
WO-A-93/23059.
I1 se trouve que AAS n'est pas un produit administrable à l'homme dès lors qu'il peut comporter des ingrédients susceptibles d'être néfastes, d'une part, et que sa production ne peut pas être standardisée aisément, d'autre part. It turns out that AAS is not a product that can be administered to humans since it may contain ingredients that may be harmful, on the one hand, and that its production can not be easily standardized, on the other hand share.
But de lsinvendon
ll existe un besoin en ce qui concerne une solution technique permettant de stimuler la mégacaryocytopoïese et par suite d'améliorer la formation de plaquettes in vivo dans le cas de thrombopénies, sans avoir à injecter des plaquettes aux patients.Purpose of lsinvendon
There is a need for a technical solution for stimulating megakaryocytopoiesis and thereby improving platelet formation in vivo in the case of thrombocytopenia, without having to inject platelets to patients.
La nouvelle solution technique, que l'on se propose de fournir va à l'encontre de l'enseignement de l'art antérieur, en ce sens que, dans le cas de patients souffrant d'ITP, on va pouvoir administrer un GAG, notamment antithrombotique et déjà connu en tant qu'agent anticoagulant tel que Hep, pour fabriquer in vivo des plaquettes et empêcher les hémorragies spécifiques des thrombopénies du groupe IIc. The new technical solution that we propose to provide goes against the teaching of the prior art, in the sense that, in the case of patients suffering from ITP, it will be possible to administer a GAG, in particular antithrombotic and already known as an anticoagulant such as Hep, to make platelets in vivo and prevent specific hemorrhages group IIc thrombopenia.
De plus la nouvelle solution technique va à l'encontre de l'enseignement de WO-A-93/23059 qui n'incite pas l'homme du métier à utiliser in vivo une composition glycosaminoglycane/facteur de croissance mégacaryocytaire qui s'est révélée être in vitro soit inactive soit aussi active que le seul composant glycosaminoglycane, quand il s'agit de remédier à une insuffisance plaquettaire. In addition, the new technical solution goes against the teaching of WO-A-93/23059 which does not encourage the skilled person to use in vivo a glycosaminoglycan / megakaryocytic growth factor composition which has proved be in vitro either inactive or as active as the only glycosaminoglycan component, when it comes to treating platelet insufficiency.
Selon un premier aspect de l'invention, on se propose de fournir une nouvelle solution technique faisant appel à une composition qui soit supérieure à celle de l'enseignement du document WO-A-93/23059 précité dans le traitement des thrombopénies, notamment celles du groupe I et surtout celles du groupe IIc. According to a first aspect of the invention, it is proposed to provide a new technical solution using a composition which is greater than that of the teaching of the aforementioned document WO-A-93/23059 in the treatment of thrombocytopenia, especially those Group I and especially Group IIc.
Selon un second aspect de l'invention, on se propose de fournir une nouvelle utilisation thérapeutique vis-à-vis des thrombopénies au moyen de ladite composition. According to a second aspect of the invention, it is proposed to provide a new therapeutic use vis-à-vis thrombocytopenia using said composition.
Objet de l'invention
La nouvelle solution technique que l'on recommande selon la présente invention fait appel à une composition comprenant un composant GAG et un composant facteur de croissance mégacaryocytaire (F) pour le traitement in vivo des thrombopénies.Object of the invention
The new technical solution that is recommended according to the present invention uses a composition comprising a GAG component and a megakaryocytic growth factor component (F) for the in vivo treatment of thrombocytopenia.
Selon cette nouvelle solution technique, on préconise une composition thérapeutique caractérisée en ce qu'elle comprend, en association avec un excipient physiologiquement acceptable, un mélange de:
(A) une substance choisie parmi l'ensemble constitué par les
glycosaminoglycanes, leurs analogues et leurs mélanges, et
(B) une substance choisie parmi l'ensemble constitué par les
facteurs de croissance mégacaryocytaires et leurs mélanges.According to this new technical solution, it is recommended a therapeutic composition characterized in that it comprises, in association with a physiologically acceptable excipient, a mixture of:
(A) a substance selected from the group consisting of
glycosaminoglycans, their analogues and mixtures thereof, and
(B) a substance selected from the group consisting of
megakaryocytic growth factors and their mixtures.
On préconise également l'utilisation d'un mélange stimulant la méga caryocytopoièse et comprenant:
(A) une substance choisie parmi l'ensemble constitué par les
glycosaminoglycanes, leurs analogues et leurs mélanges, et
(B) une substance choisie parmi l'ensemble constitué par les
facteurs de croissance mégacaryocytaires et leurs mélanges, pour la préparation d'un médicament destiné à une utilisation en thérapeutique vis-à-vis des thrombopénies.It is also recommended to use a mega-caryocytopoiesis stimulating mixture comprising:
(A) a substance selected from the group consisting of
glycosaminoglycans, their analogues and mixtures thereof, and
(B) a substance selected from the group consisting of
megakaryocytic growth factors and mixtures thereof for the preparation of a medicament for therapeutic use against thrombocytopenia.
Abréviations
Dans ce qui suit, on a utilisé par commodité les abréviations suivantes.Abbreviations
In what follows, the following abbreviations have been used for convenience.
AAS sérum d'anémie aplasique (en anglais : "aplastic anemia serum")
AT m antithrombine ffi;
CFU unité formant colonie (en anglais : "colony-forming unit")
CFU-MK progéniteur mégacaryocytaire (en anglais : "megakaryocyte
colony-forming unit"); CD coagulation intravasculaire disséminée (en anglais : "disseminated
intravascular coagulation" ou "DIC") c-MPL équivalent cellulaire normal du virus de la leucémie
myéloproliférative murine ; le facteur de croissance mégacaryo
cytaire qui intervient selon l'invention est le ligand de c-MPL
CS chondroïtine-4-sulfate et/ou chondroïtine-6-sulfate
DS dermatan sulfate
Epo érythropoiétine
F facteur de croissance mégacaryocytaire
FGF facteur de croissance de fibroblastes (en anglais: "fibroblast
growth factor") ; on distingue parmi les FGFs les facteurs de
croissance acide (aFGF) et basique (bFGF)
GAG désigne ici tout glycosaminoglycane proprement dit ainsi que tout
analogue de glycosaminoglycane;
G-CSF facteur stimulant les colonies de granulocytes (en anglais
"granulocyte colony-stimulating factor")
GM-CSF facteur stimulant les colonies de granulocytes-macrophages (en
anglais : "granulocyte-macrophage colony-stimulating factor")
HC II cofacteur 2 de l'héparine (en anglais : "heparin cofactor II");
Hep héparine standard purifiée ayant un poids moléculaire moyen de
l'ordre de 12 000 daltons et dite "héparine non-fractionnée" (le
terme "non-fractionnée" étant utilisé dans la littérature pour
distinguer Hep de LMWH), il s'agit d'un produit de référence
utilisé en thérapeutique et dans les dosages biologiques ou
immunologiques des facteurs de l'hémostase;
IL cytokine appartenant à l'ensemble des interleukines
IL 1 interleukine 1;
IL 2 interleukine 2
IL 3 interleukine 3
IL 4 interleukine 4
IL 5 interleukine 5
IL 6 interleukine 6
IL 7 interleukine 7
IL 8 interleukine 8
IL 9 interleukine 9
IL 10 interleukine 10;
IL 1 1 interleukine il;;
IL 12 interleukine 12
IL 13 interleukine 13;
ITP purpura thrombopénique idiopathique (en anglais : "idiopathic
thrombocytopenic purpura") autres nomenclatures purpura
thrombopénique immun (en anglais : "immune thrombocytopenic
purpura") ou purpura thrombopénique auto-immun IU unité internationale ; pour l'activité antithrombotique ou anticoa
gulante de Hep l'unité internationale est exprimée par rapport à la
prothrombine (facteur II) et 1 IU correspond en général à 10 Ug
de Hep ; pour les LMWH l'unité internationale est exprimée par
rapport au facteur Xa et 1 IU (anti Xa) correspond en général à 10
yg de LMWH;
LMWH héparine de bas poids moléculaire (en anglais : "low molecular
weight heparin") ayant un poids moléculaire moyen de l'ordre de
3 000-5 500 daltons et dite "héparine fractionnée";
MEM milieu essentiel minimal aMEM MEM modifié:
MK mégacaryocyte; pF4 facteur plaquettaire 4 (en anglais : "platelet factor 4");
SCF facteur de stimulation des progéniteurs médullaires (en anglais
"stem-cell factor")
SLE lupus érythémateux généralisé (en anglais systemic lupus
erythematosous") ; il s'agit d'un ITP particulier que l'on rencontre
chez la jeune femme TGF-ss facteur de croissance transformant en anglais " transforming
growth factor ss"). ASA serum of aplastic anemia (in English: "aplastic anemia serum")
AT antithrombin ffi;
CFU unit forming colony (in English: "colony-forming unit")
CFU-MK megakaryocyte progenitor (in English: "megakaryocyte
colony-forming unit "); disseminated intravascular coagulation (" disseminated ")
intravascular coagulation "or" DIC ") c-MPL normal cell equivalent of leukemia virus
myeloproliferative murine; the megacaryo growth factor
which is involved according to the invention is the ligand of c-MPL
CS chondroitin-4-sulfate and / or chondroitin-6-sulfate
DS dermatan sulfate
Epo erythropoietin
F megakaryocytic growth factor
FGF fibroblast growth factor (in English: "fibroblast
growth factor "), the FGFs are
acid (aFGF) and basic (bFGF) growth
GAG means here any glycosaminoglycan itself as well as any
glycosaminoglycan analogue;
G-CSF granulocyte colony stimulating factor
"granulocyte colony-stimulating factor")
GM-CSF granulocyte-macrophage colony stimulating factor (in
English: "granulocyte-macrophage colony-stimulating factor")
HC II cofactor 2 of heparin (in English: "heparin cofactor II");
Heparin standard purified heparin having a mean molecular weight of
the order of 12 000 daltons and called "unfractionated heparin" (the
term "unfractionated" being used in the literature for
distinguish Hep from LMWH), this is a reference product
used in therapeutics and in biological assays or
immunological factors of hemostasis;
IL cytokine belonging to all interleukins
IL 1 interleukin 1;
IL 2 interleukin 2
IL 3 interleukin 3
IL 4 interleukin 4
IL 5 interleukin 5
IL 6 interleukin 6
IL 7 interleukin 7
IL 8 interleukin 8
IL 9 interleukin 9
IL interleukin 10;
IL 1 1 interleukin it;
IL 12 interleukin 12
IL 13 interleukin 13;
ITP idiopathic thrombocytopenic purpura (in English: "idiopathic
thrombocytopenic purpura ") other nomenclatures purpura
immune thrombocytopenic (in English: "immune thrombocytopenic
purpura ") or autoimmune thrombocytopenic purpura IU international unit, for antithrombotic or anticoactive activity
gulante of Hep the international unity is expressed in relation to the
prothrombin (factor II) and 1 IU corresponds in general to 10 Ug
from Hep; for LMWH the international unit is expressed by
factor Xa and 1 IU (anti Xa) corresponds in general to 10
yg of LMWH;
LMWH low molecular weight heparin (in English: "low molecular
weight heparin ") having a mean molecular weight in the order of
3,000-5,500 daltons and so-called "split heparin";
MEM minimal essential medium aMEM MEM modified:
MK megakaryocyte; pF4 platelet factor 4 (in English: "platelet factor 4");
SCF Spinal Cord Progenitor Factor (in English)
"stem-cell factor")
SLE systemic lupus erythematosus (systemic lupus)
erythematosous "): this is a particular ITP that we encounter
in young woman TGF-ss transforming growth factor in English "transforming
growth factor ss ").
Brève description du dessin
Dans le dessin annexé, qui illustre l'invention, on a consigné un certain nombre de résultats d'essais qui ont été entrepris, à savoir
la figure 1 relative à des essais comparatifs réalisés avec les ingrédients actifs des exemples 1 et 2
la figure 2 relative à des essais comparatifs réalisés avec les ingrédients actifs des exemples 3 et 4 : et,
la figure 3 relative à des essais comparatifs réalisés avec les ingrédients actifs des exemples 5a-5d. Brief description of the drawing
In the accompanying drawing, which illustrates the invention, a number of test results which have been undertaken, namely
FIG. 1 relating to comparative tests carried out with the active ingredients of examples 1 and 2
FIG. 2 relating to comparative tests carried out with the active ingredients of Examples 3 and 4; and
FIG. 3 relating to comparative tests carried out with the active ingredients of Examples 5a-5d.
Description détaillée de l'invention
Par "composant glycosaminoglycane" ou GAG. on entendu ici une substance choisie parmi l'ensemble constitué par (i) les glycosaminoglycanes proprement dits, (ii) et leurs analogues tels que définis ci-après (ainsi que cela est le cas dans le document WO-A-93/23059 précité qui est introduit ici à titre de référence) et (iii) leurs mélanges.Detailed description of the invention
By "glycosaminoglycan component" or GAG. here is meant a substance selected from the group consisting of (i) the glycosaminoglycans themselves, (ii) and their analogues as defined hereinafter (as is the case in the aforementioned WO-A-93/23059 which is hereby incorporated by reference) and (iii) their mixtures.
Les glycosaminoglycanes sont des substances polymères qui comprennent une répétition d'unités D-glucosamine et d'unités acide uronique (i.e. acide L-iduronique et/ou acide D-glucuronique), lesdites unités étant plus ou moins sulfatées. Ces substances sont antithrombotiques ou dépourvues d'effet antithrombotique. Les glycosaminoglycanes antithrombotiques comprennent (i) les substances hépariniques ayant un poids moléculaire moyen de l'ordre de 30 000 à 3 000 daltons. telles que
Hep et LMWH, qui (a) fixent et activent AT III, et/ou (b) inhibent le facteur
Xa, et (ii) les substances du type chondroïtine-sulfate qui activent HC II. En bref les glycosaminoglycanes antithrombotiques sont anticoagulants selon des mécanismes différents, leurs activités anticoagulantes étant plus ou moins intenses.Glycosaminoglycans are polymeric substances which comprise a repetition of D-glucosamine units and uronic acid units (ie L-iduronic acid and / or D-glucuronic acid), said units being more or less sulfated. These substances are antithrombotic or devoid of antithrombotic effect. The antithrombotic glycosaminoglycans include (i) heparinic substances having an average molecular weight in the range of 30,000 to 3,000 daltons. as
Hep and LMWH, which (a) fix and activate AT III, and / or (b) inhibit the factor
Xa, and (ii) chondroitin sulfate-like substances that activate HC II. In short, antithrombotic glycosaminoglycans are anticoagulants according to different mechanisms, their anticoagulant activities being more or less intense.
Les substances hépariniques contiennent en général dans leur formule le fragment pentasaccharidique de structure I
dans laquelle
Y est S03- ou COCH3, et
X est H ou S03-, ledit fragment pentasaccharidique étant le site spécifique de la fixation et de l'activation de AT III.The heparinic substances generally contain in their formula the pentasaccharide fragment of structure I
in which
Y is S03- or COCH3, and
X is H or SO 3 -, said pentasaccharide moiety being the specific site of AT III binding and activation.
Le fragment pentasaccharidique de structure I ci-dessus est celui qui est donné dans le Merck Index, 1 lé édition, 1989, page 735 (entrée No 4571, nHeparin 'D
Les substances GAG qui activent HC Il comprennent les polymères du type acide chondroïtinesulfurique. tels que le dermatan sulfate (DS). Elles ont en général un poids moléculaire moyen de 10 000 à 90 000 daltons.The pentasaccharide moiety of structure I above is that given in the Merck Index, 1 edition, 1989, page 735 (entry No. 4571, Heparin 'D
The GAG substances that activate HCI include polymers of the chondroitin sulfuric acid type. such as dermatan sulfate (DS). They generally have an average molecular weight of 10,000 to 90,000 daltons.
Comme DS, elles comportent dans leur structure le motif unitaire répétitif disaccharidique de structure II:
dans laquelle
R1 est S03-, et
R2 est H.Like DS, they have in their structure the repetitive disaccharidic unitary unit of structure II:
in which
R1 is S03-, and
R2 is H.
Le motif unitaire disaccharidique de structure ll est celui qui figure, pour DS, dans le Merck Index, 11è édition, 1989, page 334 (entrée No 2217, "Chondroitin Sulfate ". The unit disaccharide unit of structure 11 is that which appears for DS in the Merck Index, 11th edition, 1989, page 334 (entry No. 2217, "Chondroitin Sulfate".
Les substances GAG non-antithrombotiques comprennent notamment (i) les composés du type chondroitine-sulfate de structure m:
dans laquelle
(a) R1 = S03 et R2 = H, pour le chondroïtine-4-sulfate , et
(b) R1 = H et R2 = SO3-, pour le chondroitine-6-sulfate ; et, (ii) la chondrosine et l'acide hyaluronique.in which
(a) R1 = SO3 and R2 = H, for chondroitin-4-sulfate, and
(b) R1 = H and R2 = SO3- for chondroitin-6-sulfate; and (ii) chondrosine and hyaluronic acid.
Les analogues des glycosaminoglycanes comprennent des produits antithrombotiques et anticoagulants tels que (i) le pentosane sulfate qui répond à la structure répétitive IV :
dans laquelle R est S03- , (ii) le dextrane sulfate, d'une part: et, des produits qui ne sont pas antithrombotiques ni anticoagulants, tels que (iii) I'acide alginique sulfaté, (iv) l'acide lactobionique sulfaté, (v) le polyvinyl sulfate, et (vi) le sucralfate qui présente la structure V suivante
dans laquelle R est SO3[A12(OH)s], d'autre part.Analogues of glycosaminoglycans include antithrombotic and anticoagulant products such as (i) pentosan sulfate which responds to the repeating structure IV:
wherein R is SO 3 -, (ii) dextran sulfate, on the one hand; and products which are not antithrombotic or anticoagulant, such as (iii) sulphated alginic acid, (iv) sulphated lactobionic acid. (v) polyvinyl sulfate, and (vi) sucralfate which has the following structure V
wherein R is SO3 [A12 (OH) s], on the other hand.
En pratique, le composant GAG selon l'invention sera avantageusement choisi parmi - les substances hépariniques ayant un poids moléculaire moyen de l'ordre de 3 000-30 000 daltons, notamment Hep, héparane sulfate et LMWH, - les chondroïtine-4-sulfate, chondroïtine-6-sulfate et dermatan sulfate (DS), - les substances choisies parmi l'ensemble constitué parmi le dextran sulfate, le pentosane polysulfate, I'acide alginique sulfaté, I'acide lactobionique sulfaté, le polyvinyl sulfate, le sucralfate, et - leurs mélanges. In practice, the GAG component according to the invention will advantageously be chosen from: heparinic substances having an average molecular weight of the order of 3,000-30,000 daltons, in particular Hep, heparan sulfate and LMWH, chondroitin-4-sulphate , chondroitin-6-sulfate and dermatan sulfate (DS), - the substances selected from the group consisting of dextran sulfate, pentosan polysulfate, sulphated alginic acid, sulphated lactobionic acid, polyvinyl sulphate, sucralfate, and - their mixtures.
Le composant facteur de croissance mégacaryocytaire (F) est une substance qui intervient de façon " positive " c'est-à-dire qui stimule la mégacaryocytopoïese. Parmi les substances qui conviennent à cet effet, on peut mentionner notamment celles qui sont choisies parmi l'ensemble constitué par le facteur de croissance de fibroblastes (FGF), les interleukines 1 à 13 (IL1 à IL13), l'érythropoiétine (Epo), le facteur de stimulation des progéniteurs médullaires (SCF), le ligand de c-MPL, le facteur stimulant les colonies de granulocytes (G-CSF), le facteur stimulant les colonies de granulocytes-macrophages (GM-CSF) et leurs mélanges. The megakaryocytic growth factor component (F) is a substance that intervenes in a "positive" manner, that is to say, that stimulates megakaryocytopoiesis. Suitable substances for this purpose include those selected from the group consisting of fibroblast growth factor (FGF), interleukins 1 to 13 (IL1 to IL13), erythropoietin (Epo) , medullary progenitor factor (SCF), c-MPL ligand, granulocyte colony stimulating factor (G-CSF), granulocyte-macrophage colony stimulating factor (GM-CSF), and mixtures thereof.
Parmi celles-ci, on préfère plus particulièrement FGF, ses formes acide (aFGF) et basique (bFGF), SCF, ligand de c-MPL et leurs mélanges, les produits F les plus intéressants selon l'invention étant FGF, aFGF et bFGF. Of these, FGF, its acid (aFGF) and basic (bFGF), SCF, c-MPL ligand and mixtures thereof are more particularly preferred, the most interesting F products according to the invention being FGF, aFGF and bFGF. .
En particulier IL 3 et IL 6 stimulent la maturation des MK et des cellules progénitrices CFU-MK. En revanche FGF, aFGF, bFGF, SCF, stimulent la prolifération des MK et CFU-MK. In particular, IL 3 and IL 6 stimulate the maturation of MKs and CFU-MK progenitor cells. On the other hand FGF, aFGF, bFGF, SCF, stimulate the proliferation of MK and CFU-MK.
ll existe d'autres facteurs qui interviennent dans les mécanismes de la mégacaryocytopoïèse en tant qu'inhibiteurs. n s'agit notamment de pF4 et TGF-B. Ces facteurs de croissance "négatifs" ne font pas partie du composant F selon l'invention. There are other factors involved in the mechanisms of megakaryocytopoiesis as inhibitors. These include pF4 and TGF-B. These "negative" growth factors are not part of the component F according to the invention.
Dans la composition thérapeutique selon l'invention, le rapport pondéral R = composant GAG/composant F sera globalement compris entre 1/20 et 2000/1. In the therapeutic composition according to the invention, the weight ratio R = component GAG / component F will generally be between 1/20 and 2000/1.
De façon avantageuse on a intérêt de moduler ledit rapport pondéral en fonction des thrombopénies que l'on veut traiter. On a ainsi observé que pour avoir une synergie, il est important que: (a) R soit compris entre 1/20 et 500/1 pour les thrombopénies des
groupes I et IIc, (ss) R soit compris entre 5/20 et 2000/1 pour les thrombopénies du
groupe IIa, et (y) R soit compris entre 1/20 et 500/1 pour les thrombopénies du
groupe IIb.Advantageously, it is advantageous to modulate said weight ratio as a function of the thrombocytopenia that one wishes to treat. It has thus been observed that in order to have synergy, it is important that: (a) R is between 1/20 and 500/1 for thrombocytopenia of
groups I and IIc, (ss) R is between 5/20 and 2000/1 for thrombocytopenia of
group IIa, and (y) R is between 1/20 and 500/1 for thrombocytopenia of
group IIb.
De préférence, vis-à-vis des thrombopénies induites par Hep on recommande une association GAG/F dans laquelle GAG est une substance non-antithrombotique (par exemple le sucralfate) dès lors que LMWH peut provoquer, comme Hep, des thrombopénies. Si un effet anticoagulant est requis on administrera alors au patient de l'hirudine en plus de l'association
GAG/F. Preferably, against Hep-induced thrombocytopenia, a GAG / F combination in which GAG is a non-antithrombotic substance (eg sucralfate) is recommended since LMWH can cause, like Hep, thrombopenia. If an anticoagulant effect is required then the patient will be given hirudin in addition to the combination
GAG / F.
La composition selon l'invention est utile vis-à-vis de toutes les thrombopénies. Elle est intéressante vis-à-vis des thrombopénies centrales par insuffisance médullaire du groupe I. d'une part et vis-à-vis des thrombopénies périphériques du groupe 11, d'autre part. Parmi les thrombopénies périphériques, elle est plus particulièrement efficace vis-à-vis des thrombopénies auto-immunes du groupe lIc, à savoir notamment dans le traitement des ITP, ainsi que celui des SLE qui sont des ITP immunologiques particuliers affectant les jeunes femmes. The composition according to the invention is useful vis-à-vis all thrombocytopenia. It is interesting with respect to central thrombocytopenias by medullary insufficiency of group I on the one hand and with respect to peripheral thrombocytopenia of group 11 on the other hand. Among the peripheral thrombocytopenia, it is more particularly effective with respect to autoimmune thrombocytopenia group IIC, namely in particular in the treatment of ITP, as well as that of SLE which are particular immunological ITP affecting young women.
Eu égard à l'intervalle global 1/20 < R < 2000/1 précité, la posologie pouvant être préconisée est de 10 à 2 000 ,ug/kg/j en composant GAG et de 1 à 200 yg/kg/j en composant F. En pratique, on recommande selon les groupes de thrombopénies (aa) pour utilisation vis-à-vis des thrombopénies des groupes I et IIc,
un apport de 10 à 500 pg/kg/j en composant GAG, et
1 à 200 yglkglj en composant F (PP) pour utilisation vis-à-vis des thrombopénies du groupe IIa,
un apport de 50 à 2 000 ,ug/kg/j en composant GAG, et
1 à 200 Hg/kg/j en composant F ; et, (yy) pour utilisation vis-à-vis des thrombopénies du groupe IIb,
un apport de 10 à 500 yg/kg/j en composant GAG, et
1 à 200 yg/kg/j en composant F.With regard to the overall range 1/20 <R <2000/1 mentioned above, the dosage that may be recommended is from 10 to 2,000, ug / kg / day by GAG component and from 1 to 200 g / kg / day by component. F. In practice, thrombocytopenic groups (aa) are recommended for use with group I and IIc thrombocytopenia.
a contribution of 10 to 500 μg / kg / day by component GAG, and
1 to 200 μg / component F (PP) for use against group IIa thrombocytopenia,
a contribution of 50 to 2,000, ug / kg / day by GAG component, and
1 to 200 Hg / kg / day by component F; and, (yy) for use against group IIb thrombocytopenia,
a contribution of 10 to 500 μg / kg / day by component GAG, and
1 to 200 μg / kg / day in F component.
De préférence, on utilisera vis-à-vis de toutes les thrombopénies une dose de GAG inférieure ou égale à 300 Hg/kg/j. Cette dose de 300 ,ug/kg/j préférée selon l'invention est inférieure à la dose minimale anticoagulante (i.e. 500 yg/kg/j) du composant GAG antithrombotique, notamment Hep et
LMWH.Preferably, a dose of GAG of less than or equal to 300 μg / kg / day will be used for all thrombocytopenia. This dose of 300 μg / kg / day, which is preferred according to the invention, is lower than the minimum anticoagulant dose (ie 500 μg / kg / day) of the antithrombotic GAG component, in particular Hep and
LMWH.
A toutes fins utiles il est rappelé que les doses usuelles de Hep sont de 2000 yg/kg/j dans le traitement curatif des thromboses veineuses, de 1000 yg/kglj dans le traitement des CIVD, et de 500 à 700 Hg/kg/j dans le traitement prophylactique des thromboses veineuses, et la dose usuelle de
LMWH est de 1000 à 1500 yg/kg/j. For all practical purposes it is recalled that the usual doses of Hep are 2000 yg / kg / day in the curative treatment of venous thromboses, 1000 yg / kg in the treatment of CIVD, and 500 to 700 Hg / kg / d in the prophylactic treatment of venous thromboses, and the usual dose of
LMWH is 1000 to 1500 yg / kg / day.
La composition selon l'invention tient compte de la posologie précitée, elle pourra être présentée sous une forme unitaire pour une seule prise quotidienne, ou sous la forme de doses fractionnées pour plusieurs (2 à 3) prises quotidiennes. Le mode préféré d'administration de la composition selon l'invention est la voie injectable. The composition according to the invention takes into account the above dosage, it may be presented in a unitary form for a single daily dose, or in the form of divided doses for several (2 to 3) daily doses. The preferred mode of administration of the composition according to the invention is the injectable route.
D'autres avantages et caractéristiques de l'invention seront mieux compris à la lecture qui va suivre de la description d'exemples de réalisation et d'essais comparatifs. Bien entendu l'ensemble de ces éléments n'est nullement limitatif mais est donné à titre d'illustration. Other advantages and features of the invention will be better understood in the following reading of the description of exemplary embodiments and comparative tests. Of course all of these elements is in no way limiting but is given by way of illustration.
Exemples 1
On a préparé des compositions injectables contenant, dans un véhicule liquide approprié pour l'administration de GAGs, un mélange de Hep et aFGF selon les concentrations suivantes
Exemple la - Hep à la concentration de 10 ,ug/ml, - aFGF à la concentration de 1 yg/ml;
Exemple lb - Hep à la concentration de 10 ,ug/ml, - aFGF à la concentration de 10 Hg/ml;
Exemple lc - Hep à la concentration de 10 ,ug/ml, - aFGF à la concentration de 20 ,ug/ml;
Exemple id - Hep à la concentration de 10 g/ml.Examples 1
Injectable compositions containing, in a liquid vehicle suitable for administration of GAGs, a mixture of Hep and aFGF in the following concentrations were prepared.
Example 1 Hep at a concentration of 10 μg / ml, αFGF at a concentration of 1 μg / ml;
Example lb-Hep at a concentration of 10 μg / ml, aFGF at a concentration of 10 μg / ml;
Example 1c-Hep at a concentration of 10 μg / ml, αFGF at a concentration of 20 μg / ml;
Example id - Hep at the concentration of 10 g / ml.
- aFGF à la concentration de 50 yg/ml. - aFGF at a concentration of 50 μg / ml.
Exemples 2
On a préparé des compositions injectables contenant. dans un véhicule liquide approprié pour l'administration de GAGs. un mélange de Hep et bFGF selon les concentrations suivantes
Exemple 2a - Hep à la concentration de 10 g/ml, - bFGF à la concentration de 1 g/ml;
Exemple 2b - Hep à la concentration de 10 Hg/ml. Examples 2
Injectable compositions containing. in a liquid vehicle suitable for administering GAGs. a mixture of Hep and bFGF according to the following concentrations
Example 2a - Hep at a concentration of 10 g / ml, bFGF at a concentration of 1 g / ml;
Example 2b - Hep at a concentration of 10 μg / ml.
- bFGF à la concentration de 10 yg/ml;
Exemple 2c - Hep à la concentration de 10 yg/ml, - bFGF à la concentration de 20 yg/ml;
Exemple 2d - Hep à la concentration de 10 Hg/ml, - bFGF à la concentration de 50 ,ug/ml. bFGF at the concentration of 10 μg / ml;
Example 2c - Hep at a concentration of 10 μg / ml, - bFGF at a concentration of 20 μg / ml;
Example 2d - Hep at a concentration of 10 μg / ml, bFGF at a concentration of 50 μg / ml.
Exemples 3
On a préparé des compositions injectables contenant dans un véhicule liquide approprié pour l'administration de GAGs. un mélange de LMWH (ENOXAPARINE ) et aFGF selon les concentrations suivantes
Exemple 3a - LMWH à la concentration de 50 Hg/ml; - aFGF à la concentration de 1 g/ml ;
Exemple 3b - LMWH à la concentration de 50 g/ml; - aFGF à la concentration de 20 Hg/ml. Examples 3
Injectable compositions containing in a liquid vehicle suitable for the administration of GAGs were prepared. a mixture of LMWH (ENOXAPARINE) and aFGF according to the following concentrations
Example 3a - LMWH at a concentration of 50 μg / ml; aFGF at the concentration of 1 g / ml;
Example 3b - LMWH at the concentration of 50 g / ml; aFGF at a concentration of 20 μg / ml.
Exemples 4
On a préparé des compositions injectables contenant. dans un véhicule liquide approprié pour l'administration de GAGs, un mélange de LMWH (ENOXAPARINE ) et bFGF selon les concentrations suivantes
Exemple 4a - LMWH à la concentration de 50 Hg/ml, - bFGF à la concentration de 1 g/ml;
Exemple 4b - LMWH à la concentration de 50 Hg/ml - bFGF à la concentration de 20 Hg/ml. Examples 4
Injectable compositions containing. in a liquid vehicle suitable for administration of GAGs, a mixture of LMWH (ENOXAPARINE) and bFGF according to the following concentrations
Example 4a - LMWH at a concentration of 50 μg / ml, - bFGF at a concentration of 1 g / ml;
Example 4b - LMWH at a concentration of 50 μg / ml - bFGF at a concentration of 20 μg / ml.
Exemples 5
On a préparé comme indiqué ci-dessus des compositions injectables contenant un composant GAG et un composant F dans un véhicule liquide approprié
Exemple 5a - CS à la concentration de 50 g/ml, - GM-CSF à la concentration de 5 Hg/ml;
Exemple 5b - CS à la concentration de 50 yg/ml. Examples 5
As described above, injectable compositions containing a GAG component and an F component were prepared in a suitable liquid vehicle.
Example 5a - CS at a concentration of 50 g / ml, - GM-CSF at a concentration of 5 μg / ml;
Example 5b - CS at a concentration of 50 μg / ml.
-GM-CSF à la concentration de 5 Hg/ml;
Exemple 5c - Hep à la concentration de 10 yg/ml - SCF à la concentration de 5 g/ml ;
Exemple 5d - Hep à la concentration de 10 yg/ml - GM-CSF à la concentration de 5 yg/ml;
Exemple 5e - CS à la concentration de 50 yg/ml, - IL 6 à la concentration de 5 g/ml ;
Exemple 5f -Hep à la concentration de 20 Hg/ml, - IL 6 à la concentration de 1 g/ml ;
Exemple 5g - pentosane sulfate à la concentration de 50 ssg/ml, - ligand de c-MPL à la concentration de 10 g/ml ;
Exemple 5h - sucralfate à la concentration de 100 Hg/ml, - Epo à la concentration de 20 g/ml ;;
Exemple 5i - DS à la concentration de 50 Hg/ml, - Epo à la concentration de 20 yg/ml. -GM-CSF at the concentration of 5 Hg / ml;
Example 5c - Hep at a concentration of 10 μg / ml - SCF at a concentration of 5 μg / ml;
Example 5d - Hep at a concentration of 10 μg / ml - GM-CSF at a concentration of 5 μg / ml;
Example 5e - CS at the concentration of 50 μg / ml, - IL 6 at the concentration of 5 μg / ml;
Example 5f-Hep at a concentration of 20 μg / ml, IL 6 at a concentration of 1 μg / ml;
Example 5g - pentosan sulfate at a concentration of 50 μg / ml, - c-MPL ligand at a concentration of 10 μg / ml;
Example 5h - sucralfate at the concentration of 100 Hg / ml, - Epo at the concentration of 20 g / ml;
Example 5i - DS at a concentration of 50 μg / ml, - Epo at a concentration of 20 μg / ml.
Formation de colonies de mégacaryocytes
Des souris mâles Balb/c (IFFA CREDO) agées de 8 semaines sont sacrifiées par élongation cervicale. Les cellules de la moelle osseuse sont prélevées des fémurs au moyen d'un milieu de base aMEM (EUROBIO) puis lavées deux fois par centrifugation (250 g; ; 10 minutes ; 22 C) dans aMEM.Megakaryocyte colony formation
Balb / c male mice (IFFA CREDO) aged 8 weeks are sacrificed by cervical elongation. The bone marrow cells are removed from the femurs using an aMEM basal medium (EUROBIO) and then washed twice by centrifugation (250 g, 10 minutes, 22 C) in aMEM.
Les CFU-MK murins ont été testés au moyen d'un système en caillot plasmatique. En bref 2 x 105 cellules mononucléées de moelle sont cultivées sur boîtes de Pétri dans un volume total de I ml de milieu aMEM contenant 1 % d'albumine bovine sérique désionisée (SIGMA CHEMICAL Co.), 10 % de plasma bovin citraté (FLOW LABORATORY), 10-4M de 2-mercaptoéthanol, 0,34 mg de CaC12, 15 IU de pénicilline et 15 g de streptomycine. Dans ce milieu de culture on a également ajouté les mélanges
GAG + F des exemples 1 à 4, les composants GAG seul ou F seul correspondants.Après 7 jours d'incubation à 37 C, les caillots ont été séchés avec du papier filtre, fixés avec 1 % de paraformaldéhyde, puis identifiés par coloration d'acétylcholinestérase un groupe d'au moins 3 MK constituant une colonie de MK.Murine CFU-MKs were tested using a plasma clot system. Briefly 2 x 105 mononuclear marrow cells are cultured on Petri dishes in a total volume of 1 ml of aMEM medium containing 1% deionized serum bovine albumin (SIGMA CHEMICAL Co.), 10% citrated bovine plasma (FLOW LABORATORY ), 10-4M 2-mercaptoethanol, 0.34 mg CaCl2, 15 IU penicillin and 15g streptomycin. In this culture medium the mixtures were also added
GAG + F of Examples 1 to 4, GAG components alone or F alone corresponding.After 7 days of incubation at 37 C, the clots were dried with filter paper, fixed with 1% paraformaldehyde, and then identified by coloring. acetylcholinesterase a group of at least 3 MK constituting an MK colony.
Les résultats consignés dans les figures 1 (moyenne de 3 essais par produit testé) et 2 (moyenne de 2 essais par produit testé) montrent que les mélanges Hep/aFGF des exemples la-ld, Hep/bFGF des exemples 2a-2d,
LMWH/aFGF des exemples 3a-3b et LMWH/bFGF des exemples 4a-4b potentialisent de façon statistiquement significative la formation de colonies de mégacaryocytes par rapport à Hep ou LMWH, d'une part, et aFGF ou bFGF, d'autre part.The results recorded in FIGS. 1 (average of 3 tests per tested product) and 2 (average of 2 tests per tested product) show that the Hep / aFGF mixtures of Examples la-1d, Hep / bFGF of Examples 2a-2d,
LMWH / aFGF of Examples 3a-3b and LMWH / bFGF of Examples 4a-4b statistically significantly potentiate megakaryocyte colony formation relative to Hep or LMWH, on the one hand, and aFGF or bFGF, on the other hand.
Formation de colonies de CFU-MK
Des cellules murines mononucléées de moelle osseuse à la concentration de 2 x 10-5 cellules/ml sont incubées en triple pendant 7 jours à 37"C avec 1 ml d'un milieu aMEM contenant 0,3 % d'agar (GIBCO), 10-4M de 2-mercaptoéthanol, 30 % de substitut de sérum et diverses doses de composant GAG et/ou composant F, afin de tester les mélanges des exemples 5a-5d par rapport aux composants desdits mélanges.Colony Formation of CFU-MK
Mononucleated bone marrow murine cells at a concentration of 2 x 10-5 cells / ml were incubated in triplicate for 7 days at 37 ° C with 1 ml of aMEM medium containing 0.3% agar (GIBCO), 10-4M 2-mercaptoethanol, 30% serum substitute and various doses of GAG component and / or component F, to test the mixtures of Examples 5a-5d with respect to the components of said mixtures.
Les résultats obtenus ont été consignés dans la figure 3 (moyenne de trois essais par produit testé) montrent que les mélanges CS/SCF (Ex 5a),
CS/GM-CSF (Ex 5b), Hep/SCF (Ex 5c) et Hep/GM-CSF (Ex 5d) augmentent la formation de colonies de progéniteurs CFU-MK par rapport aux composants desdits mélanges respectifs.The results obtained are shown in Figure 3 (average of three tests per product tested) show that CS / SCF mixtures (Ex 5a),
CS / GM-CSF (Ex 5b), Hep / SCF (Ex 5c) and Hep / GM-CSF (Ex 5d) increase CFU-MK progenitor colony formation relative to the components of said respective mixtures.
Essais cliniques
Des essais cliniques ont été réalisés sur un ensemble de 30 patients adultes (17 femmes et 13 hommes, âgés de 18 à 60 ans) souffrant tous d'ITP et répartis au hasard en trois groupes de 10 personnes. On a procédé à la numération des MK, CFU-MK et plaquettes avant traitement.Clinical tests
Clinical trials were conducted on a group of 30 adult patients (17 women and 13 men, aged 18 to 60), all of whom had PTI and randomly divided into three groups of 10 people. The counts of MK, CFU-MK and platelets were performed before treatment.
Le premier groupe (Gl) a été traité avec la prednisone (0,3 mg/kg/j) et a été utilisé en tant que groupe témoin. The first group (G1) was treated with prednisone (0.3 mg / kg / day) and used as a control group.
Le second groupe (G2) a été traité avec la même dose de prednisone (0,3 mg/kg/j) et par injection quotidienne sous-cutanée de 25 mg (i.e. The second group (G2) was treated with the same dose of prednisone (0.3 mg / kg / day) and by daily subcutaneous injection of 25 mg (i.e.
2500 IU) de Hep.2500 IU) from Hep.
Le troisième groupe (G3) a été traité avec la même dose de prednisone et par injection sous-cutanée quotidienne du mélange Hep + aFGF selon l'exemple la [10 mg (i.e. 1000 IU) de Hep + 1 mg de aFGF par jour]. The third group (G3) was treated with the same dose of prednisone and by daily subcutaneous injection of the Hep + aFGF mixture according to the example the [10 mg (ie 1000 IU) of Hep + 1 mg of aFGF per day] .
Après I mois de traitement on a compté le nombre de MK, CFU-MK et plaquettes. Quand on considère la variation du nombre de MK, CFU-MK et plaquettes entre le début et la fin du traitement, on constate une amélioration statistiquement significative pour les groupes G2 et G3 par rapport au groupe témoin G 1. After 1 month of treatment the number of MK, CFU-MK and platelets was counted. When one considers the variation in the number of MK, CFU-MK and platelets between the beginning and the end of the treatment, there is a statistically significant improvement for the groups G2 and G3 compared to the control group G 1.
Par ailleurs, on a observé chez les patients les succès et échecs des
traitements. Les résultats correspondants sont consignés dans le tableau I ci
après. In addition, the patients' successes and failures have been observed.
treatments. The corresponding results are shown in Table I below.
after.
TABLEAU I
TRAITEMENT DES ITP
TREATMENT OF ITP
<tb> <SEP> Groupe <SEP> Nombre <SEP> de <SEP> succès <SEP> Nombre <SEP> d'échecs
<tb> <SEP> complets <SEP> ou <SEP> partiels
<tb> G1 <SEP> (témoin) <SEP> 2 <SEP> 8 <SEP>
<tb> <SEP> G2 <SEP> 7 <SEP> 3
<tb> <SEP> G3 <SEP> 10 <SEP> 0
<tb>
Les échecs des groupes G1 et G2 ont ensuite été soumis à un traitement comprenant, pendant I mois, I'injection quotidienne du mélange de l'exemple la (10 mg de Hep + 1 mg de aFGF) c'est-à-dire le traitement du groupe G3 sans prednisone. Pour ces 11 patients on a constaté 11 succès complets ou partiels. <tb><SEP> Group <SEP> Number <SEP> of <SEP> success <SEP> Number <SEP> of failures
<tb><SEP> complete <SEP> or <SEP> partial
<tb> G1 <SEP> (control) <SEP> 2 <SEP> 8 <SEP>
<tb><SEP> G2 <SEP> 7 <SEP> 3
<tb><SEP> G3 <SEP> 10 <SEP> 0
<Tb>
The failures of groups G1 and G2 were then subjected to a treatment comprising, for 1 month, the daily injection of the mixture of Example 1a (10 mg of Hep + 1 mg of aFGF), that is to say the treatment of G3 group without prednisone. For these 11 patients there were 11 complete or partial successes.
Claims (14)
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Also Published As
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