FR2707088A1

FR2707088A1 - Nouveaux dérivés de l'érythromycine, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments.

Info

Publication number: FR2707088A1
Application number: FR9308109A
Authority: FR
Inventors: Le Martret Odile; Agouridas Constantin; Bonnefoy Alain; Chantot Jean-Francois; Denis Alexis
Original assignee: Roussel Uclaf SA
Current assignee: Sanofi Aventis France
Priority date: 1993-07-02
Filing date: 1993-07-02
Publication date: 1995-01-06
Anticipated expiration: 2013-07-02
Also published as: FR2707088B1

Abstract

L'invention a pour objet les composés de formule (I): (CF DESSIN DANS BOPI) dans lesquels, . ou bien R représente un radical (CH2 )n Ar1 , n représentant un nombre entier compris entre 1 et 6, Ar1 représentant: - soit un radical aryle carbocyclique substitué, soit un radical aryle hétérocyclique à 5 ou 6 chaînons éventuellement substitué, (CF DESSIN DANS BOPI) un radical aryle ou hétéroaryle éventuellement substitué, Z représentant un atome d'hydrogène ou le reste d'un acide. Les composés de formule (I) présentent d'intéressantes propriétés antibiotiques.

Description

La présente invention concerne de nouveaux dérivés de l'érythromycine,

leur procédé de préparation et leur applica-

tion connmme médicaments. L'invention a pour objet les composés de formule (I): 1I(1 o o oz dans lesquels, ou bien R représente un radical (CH2)n Ar,, n représentant un nombre entier compris entre 1 et 6, Ar1 représentant: - soit un radical aryle carbocyclique substitué par un ou plusieurs radicaux choisis dans le groupe constitué par les radicaux carboxyle libre, salifié, estérifié ou amidifié, les radicaux hydroxyle, les atomes d'halogène, les radicaux NO2,25 les radicaux CEN, les radicaux alkyle, alkényle ou alkynyle, O-alkyle, O-alkényle ou O- alkynyle, S-alkyle, S-alkényle ou S-alkynyle et N-alkyle, N-alkényle ou N-alkynyle, renfermant jusqu'à 12 atomes de carbone éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène, le radical

R1

N, R1 et R2 identiques ou différents, représentant

2R1 R2

R2 un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle renfermant jusqu'à 12 atomes de carbone, le radical

0

-C-R3, R3 représentant un radical alcoyle renfermant

jusqu'à 12 atomes de carbone, ou un radical aryle ou hétéro-

aryle éventuellement substitué, les radicaux aryle, O-aryle

ou S-aryle carboxyliques ou aryle, O-aryle ou S-aryle hété-

rocycliques à 5 ou 6 chaînons composant un ou plusieurs hétéroatomes, éventuellement substitués par un ou plusieurs des substituants mentionnés ci-dessus, 5 - soit un radical aryle hétérocyclique à 5 ou 6 chaînons, comportant un ou plusieurs hétéroatomes, éventuellement

substitué par un ou plusieurs des substituants mentionnés ci-dessus,. ou bien R représente un radical X Ar2 dans lequel X repré-

sente un radical alcoyle renfermant jusqu'à 6 atomes de car- bone, interrompu par un atome d'oxygène, un atome de soufre, un groupement SO, un groupement S02, un groupement C=O, un 0 0 Il II groupement -NH-C- ou -C-NH-, et Ar2 représente un radical aryle ou hétéroaryle défini ci-dessus non substitué ou substitué par un ou plusieurs des substituants possibles de

Ar1 et Z représente un atome d'hydrogène ou le reste d'un acide carboxylique renfermant jusqu'à 18 atomes de carbone ainsi que les sels d'addition avec les acides des composés de20 formule (I).

Comme exemple de sels d'addition des présents dérivés avec les acides minéraux ou organiques, on peut citer les sels formés avec les acides acétique, propionique, trifluo- roacétique, maléique, tartrique, méthanesulfonique, benzène-25 sulfonique, p-toluènesulfonique, chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, sulfurique, phosphorique et spécialement les acides stéarique, éthylsuccinique ou laurylsulfurique. Dans la définition des substituants: - le radical aryle carbocyclique est de préférence le radical

phényle ou naphtyle.

Le radical aryle hétérocyclique comporte un ou plusieurs hétéroatomes choisis de préférence parmi l'oxygène, le soufre

et l'azote.

- le radical aryle hétérocyclique à 5 chaînons est de préfé-

rence le radical thiényle, furyle, pyrolyle, thiazolyle, oxazolyle, imidazolyle, thiadiazolyle, pyrazolyle ou iso-

xazolyle, - le radical hétérocyclique à 6 chaînons est de préférence un radical pyridyle, pyrimidinyle, pyridazinyle ou pyrazinyle, - le radical aryle hétérocyclique à 5 ou 6 chaînons peut être

également un radical aryle condensé comme par exemple le radical indolyle, benzofurannyle, benzothiazyle ou quino-

léinyle, ou le reste d'une base purine telle que l'adenine, - le radical alkyle, alkényle ou alkynyle est de préférence un radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, terbutyle, décyle ou dodécyle, vinyle, allyle, éthynyle, propynyle, propargyle, cyclobutyle, cyclopentyle ou cyclohexyle, - l'halogène est de préférence le fluor ou le chlore, ou le brome, - le radical alkyle substitué par un atome d'halogène est de préférence un radical CHC12, CHBr2, CHF2, CC13, CBr3, CF3,

CH2CF3, CH2CH2CC13, CH2CH2CF3,

- le reste d'acide carboxylique est de préférence le reste acétyle, propionyle, butyryle, isobutyryle, n-valéryle, isovaléryle, tert- valéryle et pivalyle. Parmi les composés préférés de l'invention, on peut citer: a) les composés de formule (I) dans lesquels Z représente un atome d'hydrogène, b) les composés de formule (I) dans lesquels R représente le radical (CH2)4 Ar1, Ar1 étant défini comme précédemment,25 c) les composés de formule (I) dans lesquels Ar1 représente un radical phényle substitué par l'un des radicaux énumérés précédemment, par exemple ceux dans lesquels Ar1 représente un radical phényle substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, notamment un ou plusieurs atomes de chlore, et30 tout particulièrement les composés de formule (I) dans lesquels Ar1 représente un radical 4-chloro phényle, ou encore ceux dans lesquels Ar1 représente un radical phényle substitué par un ou plusieurs radicaux O-alkyle renfermant jusqu'à 4 atomes de carbone, notamment ceux dans lesquels Ar135 représente un radical phényle substitué par un ou plusieurs radicaux méthoxy et tout particulièrement les composés de formule (I) dans lesquels Ar1 représente un radical 4-méthoxyphényle, d) les composés de formule (I) dans lesquels Ar1 représente

un radical aryle hétérocyclique à 5 chainons, éventuellement substitué, par exemple un radical thiényle éventuellement substitué et plus spécialement le radical thiényle non 5 substitué.

Parmi les composés préférés de l'invention, on peut citer les composés de formule (I) dans lesquels Ar1 représen-

tent un radical biphényle éventuellement substitué. Par biphényle on entend un radical: -o-o 30ou L'invention a tout spécialement pour objet les composés de formule (I) dans lesquels Ar1 représente un radical:

éventuellement substitué.

Parmi les composés de l'invention, on peut citer égale-

ment les composés de formule (I) dans lesquels R représente un radical XlAr2 dans laquelle X1 représente un radical alcoyle renfermant jusqu'à 6 atomes de carbone interrompu par

O

un radical -NH-C-, et Ar2 conserve sa signification précé-

dente. Parmi ces composés, on peut citer tout spécialement les composés dans lesquels R représente un radical: Il

C H2 -CH2-N H-C

Le radical phényle pouvant être éventuellement substitué par un ou plusieurs des substituants indiqués ci-dessus.

L'invention a tout spécialement pour objet les composés de formule (I), dont la préparation est donnée ci-après et tout particulièrement les composés des exemples 1, 2, 3, 4,

11 ou 15.

Les produits de formule générale (I) possèdent une très bonne activité antibiotique sur les bactéries gram telles que les staphylocoques, les streptocoques, les pneumocoques.15 Les composés de l'invention peuvent donc être utilisés comme médicaments dans le traitement des infections à germes sensibles et notamment, dans celui des staphylococcies, telles que les septicémies à staphylocoques, staphylococcies malignes de la face ou cutanées, pyodermites, plaies20 septiques ou suppurantes, furoncles, anthrax, phlegmons, érysipèles et acné, staphylococcies telles que les angines aiguës primitives ou post- grippales, bronchopneumonies,

suppuration pulmonaires, les streptococcies telles que les angines aiguës, les otites, les sinusites, la scarlatine, les25 pneumococcies telles que les pneumonies, les bronchites; la brucellose, la diphtérie, la gonococcie.

Les produits de la présente invention sont également actifs contre les infections dues à des germes comme

Haemophilus influenzae, Rickettsies, Mycoplasma pneumoniae,30 Chlamydia, Legionella, Ureaplasma, Toxoplasma ou à des germes du genre Mycobactérium, Listeria, Menincoques et Campylo-

bacter. La présente invention a donc également pour objet, à

titre de médicaments et, notamment de médicaments antibioti-

ques, les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou

organiques pharmaceutiquement acceptables.

L'invention a plus particulièrement pour objet, à titre de médicaments et, notamment de médicaments antibiotiques, les produits préférés de formule (I) définis précédemment à savoir les produits des exemples 1, 2, 3, 4, 11 et 15, ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables. 5 L'invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un

des médicaments défini ci-dessus. Ces compositions peuvent être administrées par voie buccale, rectale, parentérale ou par voie locale en applica-

tion topique sur la peau et les muqueuses, mais la voie d'administration préférée est la voie buccale.

Elles peuvent être solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en méde-

cine humaine, comme par exemple, les comprimés, simples ou15 dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables, les pommades, les crèmes, les gels; elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le ou les principes actifs peuvent y être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions20 pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de

cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants,25 les conservateurs.

Ces compositions peuvent également se présenter sous forme d'une poudre destinée à être dissoute extemporanément dans un véhicule approprié, par exemple de l'eau stérile apyrogène.30 La dose administrée est variable selon l'affection traitée, le sujet en cause, la voie d'administration et le

produit considéré. Elle peut être, par exemple, comprise entre 50 mg et 300 mg par jour par voie orale, chez l'adulte pour le produit de l'exemple 2.35 L'invention a également pour objet un procédé de prépa-

ration des composés de formule (I), caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule (II): o HO t Il^........ii......... llllllllllll (II) o oI lit oz dans lequel Z représente le reste d'un acide carboxylique renfermant jusqu'à 18 atomes de carbone, à l'action d'un agent capable d'activer sélectivement l'hydroxyle en 11 pour obtenir le composé de formule (III): o o H O O R Ill

251 4 4 (III)

OZ dans laquelle R1 représente le reste d'un groupement facile-

ment clivable, que l'on soumet à l'action d'une base, pour35 obtenir le composé de formule (IV): ",.l'1lh Iil 11..... (IV) ll OOZ oz puis soumet le composé de formule (IV): - soit à l'action d'un composé de formule (V):

R-N=C=O (V)

dans laquelle R a la signification définie précédemment, pour obtenir le composé de formule (VI):20 R s oH <à0

N 0

O......(VI)

j 0 l0

-#

O Z qui se cyclise soit spontanément par chauffage, soit que l'on soumet à l'action d'un agent de cyclisation pour obtenir le composé de formule (IA) correspondant: T

O

N 1j.. V Ih,.............ll IlAllll _," ||Nt|||| (IA)

O (10)Z

oz dans laquelle Z ne représente pas un atome d'hydrogène, - soit à l'action du carbonyldiimidazole pour obtenir le composé de formule (VII): O s, J.......,ti:tUlllllllllllll[

N O

O. (VII)

I

OZ

puis à l'action d'un composé de formule (VIII):

RNH2 (VIII)

dans laquelle R a la signification telle que définie ci-

dessus, pour obtenir le composé de formule (VI) défini précé-

demment qui se cyclise spontanément par chauffage ou que l'on soumet à l'action d'un agent de cyclisation pour obtenir le composé de formule (IA) correspondant, puis soumet le cas échéant, le composé de formule (IA) à l'action d'un agent de libération de la fonction hydroxyle en 2' et/ou le cas échéant, à l'action d'un acide pour en former le sel. Dans un mode de réalisation préféré du procédé de l'invention:

- l'agent capable d'activer sélectivement l'hydroxyle en 11 est un anhydride sulfonique tel que l'anhydride méthane-

sulfonique, paratoluène sulfonique ou trifluorométhane sulfo- nique,

- la base utilisée pour créer une double liaison 10(11) est un diazabicycloundécène, par exemple le DBU (ou 1,8 diazabi-

cyclo[5-4-0]undec-7-ène), ou le diazabicyclononène, ou la15 2,6-lutidine, ou la 2,4,6-collidine ou la tétraméthylguanidine, - la réaction entre le composé de formule (V) et le composé de formule (VI) a lieu en présence d'une base, comme la pyridine, la triéthylamine, la morpholine, la N-méthyl mor-20 pholine, - la réaction du composé de formule (IV) avec le carbonyl- diimidazole a lieu en présence d'une base comme l'hydrure de sodium, ou la triéthylamine, ou un carbonate ou un carbonate acide de sodium ou de potassium, ou en l'absence de base dans25 le chlorure de méthylène ou le tétrahydrofuranne,

- la réaction du composé de formule (VII) avec le composé RNH2 a lieu au sein d'un solvant tel que par exemple l'acéto-

nitrile, le diméthylformamide ou encore le tétrahydrofuranne, le diméthoxy éthane ou le diméthylsulfoxyde,30 - l'hydrolyse de la fonction ester en 2' est réalisée à l'aide du méthanol ou de l'acide chlorhydrique aqueux,

- la salification est réalisée au moyen d'acides selon les procédés classiques.

Les composés de formule (II) utilisés comme produits de départ sont des produits connus d'une façon générale et peuvent être préparés comme il est indiqué dans la demande de

brevet européen 0 487 411.

Les composés de formule RN=C=O et RNH2 sont des produits

connus d'une façon générale.

Les composés de formule RNH2 peuvent par exemple être préparés selon les procédés décrits dans J. Med. Chem (1982) vol. 25 p. 947 et suivantes, Tetrahedron Letters vol. 32, 5 n 14, p. 1699-1702, (1991); J. Org. Chem. 54 (18) 4298, 301 (1989); J. Org. Chem. 28 (101) 2589 91 (1963 ou le brevet allemand 3 406 416.; J. Org. Chem. 6-895-901 (1941) ou Synth. Commun 17 (14) 1741-8 (1987. Certains produits de formule (VIII) sont des produits nouveaux et sont en eux-mêmes un objet de la présente invention, leur préparation est donnée ci-après dans la partie expérimentale. Les produits suivants sont des produits nouveaux et sont en eux-mêmes un objet de la présente invention: - la 4-(2-thiényl) butylamine, - la 4-(l,1'biphényl) butylamine, - la 4-(4- méthylphényl) butylamine, - la 4-(2,4-diméthylphényl) butylamine, - la 4- (2,4,6-triméthylphényl) butylamine,

- la 4-(2-méthoxyphényl) butylamine.

L'invention s'étend naturellement aux produits obtenus lors de la mise en oeuvre du procédé de l'invention, à savoir

les produits de formules (III), (IV), (VI) et (VII) et tout particulièrement au composé de formule (IV) dont la prépara-25 tion est donnée ci-après dans la partie expérimentale et au composé 2'-OH correspondant.

Les exemples suivants illustrent l'invention. EXEMPLE i: 11,12-didéoxy 3-de((2,6-didéoxy 3-C-méthyl 3-O-

méthyl alpha-L-ribohexopyranosyl) oxy) 6-O-méthyl 3-oxo 12,11(oxycarbonyl ((4-(4-chlorophényl) butyl) imino)) éryt- hromycine STADE A: 2'-acetate de 3-de((2,6-didéoxy 3-C-méthyl 3-O- méthyl alpha-Lribohexopyranosyl) oxy) 6-O-méthyl 11-O-35 (méthylsulfonyl) 3-oxo érythromycine On introduit sous agitation et sous atmosphère d'azote

17 g de 2'-acétate de 3-de((2,6-didéoxy 3-C-méthyl 3-O-méthyl alpha-Lribohexopyranosyl) oxy) 6-O-méthyl 3-oxo érythromy-

cine dans 100oo cm3 de pyridine. On refroidit le mélange obtenu jusqu'à 10 C. On ajoute 11,9 g d'anhydride méthane sulfoni- que. On laisse revenir à la température ambiante. On main- tient l'agitation pendant 5 heures. On filtre le précipité 5 obtenu. On concentre, reprend à l'eau et extrait à l'acétate d'éthyle. On lave à l'eau les phases organiques, les sèche,

filtre et concentre. On obtient ainsi 20,9 g de produit recherché brut que l'on purifie par salification à l'aide d'acide oxalique puis libération de la base avec de l'ammo-10 niaque.

On obtient ainsi 15,16 g du produit recherché

(F = 210-212 C). STADE B: 2'-acétate de 11-déoxy 10,11-didéhydro 3de(2,6-

didéoxy 3-C-méthyl 3-O-méthyl alpha-L-ribohexopyranosyl) oxy)15 6-Ométhyl 3-oxo érythromycine On introduit sous agitation 8,26 g de produit préparé au stade A dans 35 ml d'acétone. On ajoute ensuite goutte à goutte 2,19 ml de DBU. On maintient l'agitation à la tempéra- ture ambiante pendant 20 heures. On reprend le mélange réac-20 tionnel avec du chlorure de méthylène. On lave à l'eau les phases organiques, les sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre. On obtient 10 g de produit que l'on reprend dans l'éther. On essore et lave avec de l'éther éthylique. On obtient ainsi 6,33 g de produit recherché (F = 230-232 C).25 STADE C: 2'-acétate de 11-déoxy 10,11-didéhydro 3-de(2,6- didéoxy 3-C-méthyl 3-O-méthyl alpha-L-ribohexopyranosyl) oxy) 12-O-((1H- imidazol-1-yl) carbonyl) 6-O-méthyl 3-oxo érythromycine On introduit 96 mg d'hydrure de sodium à 50 % dans l'huile dans 15 ml de THF. On refroidit la suspension obtenue à 0 C et introduit goutte à goutte une solution de 611 mg de produit préparé au stade précédent dans 17 ml de THF. On introduit à 0 C une solution de 486 mg de carbonyldiimidazole dans 15 ml de THF. On maintient l'agitation pendant 4 h 30.35 On laisse le mélange réactionnel revenir à la température ambiante, filtre et concentre. On reprend avec de l'acétate d'éthyle, lave avec une solution de dihydrogénophosphate de sodium, extrait avec de l'acétate d'éthyle, sèche, filtre et concentre. On obtient 852 mg de produit recherché, que l'on utilise tel quel dans le stade suivant. STADE D: 2'-acétate de 11, 12-didéoxy 3-de((2,6-didéoxy 3-C- méthyl 3-O-méthyl alpha-L- ribohexopyranosyl) oxy) 6-O-méthyl 5 3-oxo 12,11-(oxycarbonyl ((4-(4- chlorophényl) butyl) imino)) érythromycine On ajoute aux 852 mg de produit préparé au stade précé- dent une solution renfermant 1,1 g de 4-(4-chlorophényl)

butylamine (préparée comme indiqué dans J. Med. Chem. 198210 Vol. 25 n 951), 3 ml d'acétonitrile et 0,3 ml d'eau déminé- ralisée.

On agite 4 heures à 55 C. On verse le milieu réactionnel sur une solution de dihydrogénophosphate de sodium, extrait

au chlorure de méthylène, lave à l'eau, sèche, filtre et15 concentre. On obtient 1,4 g d'huile que l'on chromatographie sur silice en éluant avec le mélange chlorure de méthylène-

isopropanol (95-5). On rassemble les fractions homogènes en CCM, filtre et concentre. On obtient 0,44 g d'une huile que l'on empâte dans l'éther isopropylique, essore et sèche à20 70 C. On obtient ainsi 0, 262 g de produit recherché

(F = 179-181 C). STADE E: 11,12-didéoxy 3-de((2,6-didéoxy 3-C-méthyl 3- O-

méthyl alpha-L-ribohexopyranosyl) oxy) 6-O-méthyl 3-oxo 12,11(oxycarbonyl ((4-(4-chlorophényl) butyl) imino)) éry-

thromycine On maintient sous agitation un mélange de 0,23 g de produit préparé au stade précédent et 6 ml de méthanol. On maintient l'agitation à la température ambiante pendant 15 heures. On évapore le méthanol, chromatographie sur silice en éluant avec le mélange acétate d'éthyleméthanol-ammonia- que (9-1-0,01). On rassemble les phases homogènes en CCM,

filtre et concentre. On obtient 0,14 g d'huile que l'on empâte dans l'éther isopropylique, essore et sèche à 80 C sous pression réduite. On obtient 0,094 g de produit (F =35 194-196 C). aD: +23 CHCl3 (1 %).

EXEMPLE 2: 11,12-didéoxy 3-de((2,6-didéoxy 3-C-méthyl 3-O- méthyl alpha-L-ribohexopyranosyl) oxy) 6-O-méthyl 3-oxo 12,11-(oxycarbonyl ((4(4-méthoxyphényl) butyl) imino))

érythromycine STADE A: 2'-acétate de 11,12-didéoxy 3-de((2,6-didéoxy 3- C-

méthyl 3-0-méthyl alpha-L-ribohexopyranosyl) oxy) 6-O-méthyl 5 3-oxo 12, 11-(oxycarbonyl ((4-(4-méthoxyphényl) butyl) imino)) érythromycine En opérant comme à l'exemple 1, stade D, à partir de 0,8 g de 2'-acétate de 11-déoxy 10,11-didéhydro 3-de((2,6- didéoxy 3-C-méthyl 3-0-méthyl alpha-L-ribohexopyranosyl) oxy) 12-O-((1H-imidazol-1-yl) carbonyl) 6-Ométhyl 3-oxo érythromycine, 3 ml d'acétonitrile et 1,0 g de 4-(4-méthoxyphényl) butylamine préparée selon Tetrahedron Letters 32,

1699-1702, (1991) on obtient 0,8 g du produit recherché sous la forme d'un mélange de produit acétylé et désacétylé en 2'.

Chromatographie sur silice chlorure de méthylène-méthanol

(9-1). rf = 0,47. STADE B: 11,12-didéoxy 3-de((2,6-didéoxy 3-C-méthyl 3-O-

méthyl alpha-L-ribohexopyranosyl) oxy) 6-O-méthyl 3-oxo 12,11(oxycarbonyl ((4-(4-méthoxyphényl) butyl) imino)) érythromycine En opérant comme à l'exemple 1, stade E, à partir de 0,8 g du produit brut obtenu au stade précédent, on obtient

0,237 g du produit recherché (F = 193-195 C). aD: +2203 (C = 1 % CHCl3).

EXEMPLE 3: 11,12-dideoxy 3-de((2,6-didéoxy 3-C-méthyl 3-O-

méthyl alpha-L-ribohexopyranosyl) oxy) 6-O-méthyl 3-oxo

12,11-(oxycarbonyl ((4-(2-thiényl) butyl) imino)) érythromy-

cine

STADE A: 2'-acétate de 11,12-didéoxy 3-de((2,6-didéoxy 3-C-

méthyl 3-0-méthyl alpha-L-ribohexopyranosyl) oxy) 6-O-méthyl 3-oxo 12,11(oxycarbonyl ((4-(2-thiényl) butyl) imino)) érythromycine En opérant comme à l'exemple 1, stade D, à partir de

0,85 g de 2'-acétate de 11-déoxy 10,11-didéhydroxy 3-de((2,6-

didéoxy 3-C-méthyl 3-0-méthyl alpha-L-ribohexopyranosyl) 12-

O-((1H-imidazol-l-yl) carbonyl) 6-O-méthyl 3-oxo érythromyci-

ne, 3 ml d'acétonitrile, 0,3 ml d'eau et 0,822 g de 4-(2-

thiényl) butylamine (dont la préparation est donnée ci-après)

on obtient 0,212 g de produit recherché (F = 218-2200C).

STADE B: 11,12-didéoxy 3-de((2,6-didéoxy 3-C-méthyl 3-O- méthyl alphaL-ribohexopyranosyl) oxy) 6-O-méthyl 3-oxo 12,11-(oxycarbonyl ((4-(2thiényl) butyl) imino)) érythromycine En opérant comme à l'exemple 1, stade E, à partir de 0,182 g de produit préparé au stade précédent et 6 ml de méthanol, on obtient 0,085 g de produit recherché

(F = 188-190 C).

aD: + 24 (C = 1 % CDCl3). EXEMPLE 4: 11,12-didéoxy 3-de((2,6-didéoxy 3-C-méthyl 3-O-

méthyl alpha-L-ribohexopyranosyl) oxy) 6-O-méthyl 3-oxo 12,11(oxycarbonyl ((4-(1,1'-biphényl) 4-yl) butyl) imino)) érythromycine On chauffe à 55'C pendant 5 heures, un mélange renfer- mant 3,5 ml d'acétonitrile, 0,7 g de 2'-acetate de 11-déoxy ,11-didéhydro 3-de((2,6didéoxy 3-C-méthyl 3-O-méthyl alpha-L-ribohexopyranosyl) oxy) 12-O((1H-imidazol-1-yl)

carbonyl) 6-O-méthyl 3-oxo érythromycine, 0,3 ml d'eau, 1,1 g20 de biphénylbutylamine (préparation donnée ci-après).

On verse le milieu réactionnel sur une solution aqueuse saturée de dihydrogénophosphate de sodium, extrait à l'acé-

tate d'éthyle et filtre. On laisse décanter la phase aqueuse, extrait à l'acétate d'éthyle et lave à l'eau. On sèche,25 filtre et concentre. On obtient 1,1 g d'un produit que l'on verse dans 12 ml de méthanol. On agite la solution obtenue pendant 15 heures à la température ambiante. On concentre, dilue avec 3 ml de chlorure de méthylène, sèche, filtre, concentre. On obtient un produit que l'on recristallise dans30 un mélange éther isopropylique, éther éthylique (9-1). On essore, sèche à 80'C et obtient 0,148 g de produit fondant à 166-168'. RMN - CDCl3 1, 34 (s) et 1,47 (s) - 6 et 12 CH3; 2,68 (m) - CH2-e; 3,05 à 3,25 - Ho10, H4 et H2'; 3,60(s) - Hll; 3,67(m) - CH2-N-C; Il O - 7,26 - - 7,49 - phényl interne; 7,31 H en para,

- 7,42 H en méta, - 7,58 H en ortho - phényl externe.

Microanalyse: % théoriques % trouvés

C % 68,75 C % 68,6

H % 8,35 H % 8,5

N % 3,41 N % 3,3

En opérant comme précédemment, à partir du 2'-acétate de

11-déoxy 10,11-didéhydro 3-de((2,6-didéoxy 3-C-méthyl 3-O-

méthyl alpha-L-ribohexopyranosyl) oxy) 12-O-((1H-imidazol-1-

yl) carbonyl) 6-0-méthyl 3-oxo érythromycine, et des amines

correspondantes, on a obtenu les produits suivants: EXEMPLE 5: 11,12didéoxy 3-de((2,6-didéoxy 3-C-méthyl 3-O-

méthyl alpha-L-ribohexopyranosyl) oxy) 6-O-méthyl 3-oxo 12,11(oxycarbonyl ((4-(2-méthoxyphényl) butyl) imino)) érythromycine

F = 190 - 192'C. aD: + 24 (C = 1 % CHC13).

EXEMPLE 6: 11,12-didéoxy 3-de((2,6-didéoxy 3-C-méthyl 3-O- méthyl alpha-L-ribohexopyranosyl) oxy) 6-O-méthyl 3-oxo 12,11-(oxycarbonyl ((2-(phénylméthylthio) éthyl) imino))

érythromycine F = 190 - 192'C.

aD: - 11,5 (C = 1 % CHC13). EXEMPLE 7: 11,12-didéoxy 3-de((2,6- didéoxy 3-C-méthyl 3-O- méthyl alpha-L-ribohexopyranosyl) oxy) 6-O- méthyl 3-oxo25 12,11-(oxycarbonyl ((4-(4-nitrophényl) butyl) imino))

érythromycine F = 200 - 202'C.

aD: + 15,5 (C = 1 % CHC13). EXEMPLE 8: 11,12-didéoxy 3-de((2,6-didéoxy 3-C-méthyl 3-O-30 méthyl alpha-L-ribohexopyranosyl) oxy) 6-O-méthyl 3- oxo 12,11-(oxycarbonyl ((4-(2,4-diméthylphényl) butyl) imino))

érythromycine F = 183 - 185'C.

aD: + 21 (C = 1 % CHC13).35 EXEMPLE 9: 11,12-didéoxy 3-de((2,6-didéoxy 3C-méthyl 3-0-

méthyl alpha-L-ribohexopyranosyl) oxy) 6-O-méthyl 3-oxo 12,11(oxycarbonyl ((4-(4-méthylphényl) butyl) imino)) érythromycine

F = 200 - 202'C.

aD: + 23 (C = 1 % CHC13). EXEMPLE 10: 11,12-didéoxy 3-de((2,6-didéoxy 3-C-miéthyl 3-0- méthyl alpha-L-ribohexopyranosyl) oxy) 6-0-méthyl 3- oxo 5 12,11-(oxycarbonyl ((4-(2,4,6-triméthylphényl) butyl) imino))

érythromycine F = 188 - 190'C.

aD: + 24 (C = 1 % CHC13). EXEMPLE 11: 11,12-didéoxy 2-de((2,6-didéoxy 3-C-méthyl 3-0-10 méthyl alpha-L-ribohexopyranosyl) oxy) 6-0-méthyl 3- oxo 12,11-(oxycarbonyl ((4-((1H)-imidazol-1-yl) butyl) imino))

érythromycine F = 212 - 214'C.

aD: + 26,2 (C = 0,85 % CHC13).15 EXEMPLE 12: 11,12-didéoxy 3-de((2,6didéoxy 3-C-méthyl 3-0- méthyl alpha-L-ribohexopyranosyl) oxy) 6-0- méthyl 3-oxo 12,11-(oxycarbonyl ((4-(3-méthoxyphényl) butyl) imino))

érythromycine F = 196 - 198'C.

aD: + 18,8 (C = 1 % CHC13). EXEMPLE 13: 11,12-didéoxy 3-de((2,6- didéoxy 3-C-méthyl 3-0-

méthyl alpha-L-ribohexopyranosyl) oxy) 6-0-méthyl 3-oxo 12,11(oxycarbonyl ((4-(phénylamino) 4-oxobutyl) imino)) érythromycine

F = 190-192'C. aD = +8 (C = 1% CHC13).

EXEMPLE 14: 11,12-didéoxy 3-de((2,6-didéoxy 3-C-méthyl 3-0- méthyl alpha-L-ribohexopyranosyl) oxy) 6-0-méthyl 3-oxo 12,11-(oxycarbonyl ((3-(phénylthio) propyl) imino)) érythro-

mycine F = 204 - 206'C.

aD: + 19 (C = 0,9 % CHC13). EXEMPLE 15: 11,12-didéoxy 3-de((2,6- didéoxy 3-C-méthyl 3-0- méthyl alpha-L-ribohexopyranosyl) oxy) 6-0- méthyl 3-oxo35 12,11-(oxycarbonyl ((2-((phênylcarbonyl) amino) éthyl) imi-

no)) érythromycine

F = 240'C

aD: - 2 (C = 1 % CHC13).

EXEMPLE 16: 11,12-didéoxy 3-de((2,6-didêoxy 3-C-méthyl 3-0-

méthyl alpha-L-ribohexopyranosyl) oxy) 6-O-méthyl 3-oxo 12,11(oxycarbonyl ((3-phénoxypropyl) imino)) irythromycine

F = 222 - 225'C.

aD: + 20 (C = 0,9 % CHC13).

EXEMPLE 17: 11,12-didéoxy 3-de((2,6-dideoxy 3-C-méthyl 3-O-

méthyl alpha-L-ribohexopyranosyl) oxy) 6-O-méthyl 3-oxo 12,11-

((2-(phénylméthoxy) éthyl) imino)) irythromycine

F = 207'C.

EXEMPLE 18: 11,12-dideoxy 3-de((2,6-didéoxy 3-C-méthyl 3-O- méthyl alpha-L-ribohexopyranosyl) oxy) 6-O-méthyl 3-oxo 12,11-(oxycarbonyl ((2(4-méthoxyphényl) éthyl) imino))

érythromycine F = 218 - 220'C.

aD: + 15,5 (C = 1 % CHC13). EXEMPLE 19: 11,12-dideoxy 3-de((2,6- didéoxy 3-C-méthyl 3-O-

méthyl alpha-L-ribohexopyranosyl) oxy) 6-O-méthyl 3-oxo 12,11-(oxycarbonyl ((4-(1H-indol-4-yl) butyl) imino)) erythromycine

F = 208 - 212'C. aD: + 22' (C = 1 % CHC13).

EXEMPLE 20: 11,12-didéoxy 3-de((2,6-didéoxy 3-C-méthyl 3-O- méthyl alpha-L-ribohexopyranosyl) oxy) 6-O-méthyl 3-oxo 12,11-(oxycarbonyl ((4-(3-aminophényl) butyl) imino))

êrythromycine F = 200 - 202'C et 210'C.

aD: + 23 (C = 1 % CHC13). EXEMPLE 21: 11,12-didéoxy 3-de((2,6-dideoxy 3-C-méthyl 3-O- mithyl alpha-L-ribohexopyranosyl) oxy) 6-O-méthyl 3- oxo30 12,11-(oxycarbonyl ((4-(2-chlorophényl) butyl) imino))

érythromycine F = 193 - 195'C.

aD: +23 (C = 1 % CHC13). EXEMPLE 22: 11,12-didéoxy 3-de((2,6-didéoxy 3-C-méthyl 3-O-35 méthyl alpha-L-ribohexopyranosyl) oxy) 6-O-méthyl 3- oxo 12,11-(oxycarbonyl ((4-(3-chlorophényl) butyl) imino))

érythromycine F = 191 - 193'C.

aD: + 22' (C = 1 % CHC13).

EXEMPLE 23: 11,12-didéoxy 3-de((2,6-didéoxy 3-C-méthyl 3-O- méthyl alpha-L-ribohexopyranosyl) oxy) 6-O-méthyl 3-oxo 12,11-(oxycarbonyl ((4-(4-hydroxyphényl) butyl) imino)) érythromycine F = 220 - 222'C. EXEMPLE 24: 11,12-didéoxy 3-de((2,6-dideoxy 3-C-méthyl 3-O- méthyl alpha-L-ribohexopyranosyl) oxy) 6-O-méthyl 3-oxo 12,11-(oxycarbonyl ((4-(4-(1-oxobutyl) phényl) butyl) imino))

érythromycine F = 134 - 136'C.

EXEMPLE 25: 11,12-didéoxy 3-de((2,6-didéoxy 3-C-méthyl 3-O- méthyl alpha-L-ribohexopyranosyl) oxy) 6-O-méthyl 3-oxo 12,11-(oxycarbonyl ((4-(4-(1-oxoéthyl) phényl) butyl) imino))

irythromycine F = 170 - 172'C.

EXEMPLE 26: 11,12-didéoxy 3-de((2,6-didéoxy 3-C-méthyl 3-O- méthyl alpha-L-ribohexopyranosyl) oxy) 6-0-méthyl 3-oxo 12,11-(oxycarbonyl ((3-(phénylsulfonyl) propyl) imino))

érythromycine F = 202 - 204'C.

aD: + 21 (C = 1 % CHC13). EXEMPLE 27: 11,12-didéoxy 3-de((2,6-dideoxy 3-C-méthyl 3-O- méthyl alpha-L-ribohexopyranosyl) oxy) 6-O-méthyl 3- oxo25 12,11-(oxycarbonyl ((4-(4-butylphényl) butyl) imino)) erythromycine F = 134 - 135'C. aD: + 19,5 (C = 1 % CHC13). EXEMPLE 28: 11,12-didéoxy 3-de((2,6-didéoxy 3-C-méthyl 3-O-30 méthyl alpha-L- ribohexopyranosyl) oxy) 6-O-méthyl 3-oxo 12,11-(oxycarbonyl ((4-(4- quinoléiny) butyl) imino))

érythromycine F = 170 - 172'C.

EXEMPLE 29: 11,12-didéoxy 3-de((2,6-didéoxy 3-C-méthyl 3-O-35 méthyl alpha-L-ribohexopyranosyl) oxy) 6-O-méthyl 3-oxo 12,11-(oxycarbonyl ((4((2,2'-bithiophen) 5-yl) butyl) imino)) êrythromycine

F = 147 - 149'C.

EXEMPLE 30: 11,12-didéoxy 3-de((2,6-didéoxy 3-C-mithyl 3-O-

méthyl alpha-L-ribohexopyranosyl) oxy) 6-O-méthyl 3-oxo 12,11(oxycarbonyl ((3-oxo 3- (2-thiazolyl) amino) propyl) imino)) érythromycine EXEMPLE 31: 11,12-didéoxy 3-de((2,6-didêoxy 3-C-méthyl 3- O- méthyl alpha-L-ribohexopyranosyl) oxy) 6-O-méthyl 3-oxo 12,11- (oxycarbonyl ((4-(4-éthylphényl) butyl) imino))

érythromycine F = 191 - 193'C.

aD: + 20 (C = 1 % CHC13). EXEMPLE 32: 11,12-didéoxy 3-de((2,6- didêoxy 3-C-méthyl 3-O-

méthyl alpha-L-ribohexopyranosyl) oxy) 6-O-méthyl 3-oxo 12,11(oxycarbonyl ((4- (4-(4-chlorobenzoyl) 3-méthylphényl) butyl) imino)) êrythromycine

F = 143 - 145'C. aD: + 8 (C = 1 % CHC13).

EXEMPLE 33: 11,12-didéoxy 3-de((2,6-didêoxy 3-C-méthyl 3-O- méthyl alpha-L-ribohexopyranosyl) oxy) 6-O-méthyl 3-oxo 12,11-(oxycarbonyl ((9H-fluoren-2-yl) imino>))rythromycine

F = 215 - 217'C.

aD: + 20 (C = 1% CHC13).

En opérant comme précédemment, on a préparé les composés de formule (I) suivant:

Z R

H (C H 2) È F

H H (C tt 2) 5- C1 iO H (C H 2)6C1

H (C H 2) 5--O C H 3

H (C H z)6 0 C H 3 -i l

H (C H 2)5 5S

H (C (H 2)6

(cH) H

(C H 2)>4

c5 (C H 2) Ci Ci

Z R

H (CH 2) 4C F 3

O C H 3

H (CHz)s5 C H 3

0CR3

0CH3

O C H 3

H (CH 2 4

O C H 3

H (C H 2 2 H 5

H (C H 2) H

H (C H 2)4C F 3

Z R

H (Ci 2) 4--5 C3 H

H (C H 2)4

NO z

H (C H 2)- - C1

H (C H 2)5 O C3 H

*H (C H 2)6

H (CH2)6 C1

H (C H 2)5

Cl z R

H (C H 2)5 -

lq'O2

1H (C H 2)5S

Ci

H (CH 2)6--

NO2

H (C H 2)5

(C2)5--

0CH3

O C H 3

H (G(CH2)6 C H3

Z R

H ( C H 2) 4

so H

H (C H 2H) 4 O<

H (CH 2) 4-N _

-N

H (C H2)H 4

(C2)4 5

PREPARATION i: 4-(2-thiényl) butylamine

STADE A: 4-(2-thiényl) butylamide. On agite 3 heures à 60 C un mélange de 40 ml de dichlor-

éthane, 5,1 ml d'acide 4-(2-thiényl) butyrique, et 10,2 ml de chlorure de thionyle. On évapore le dichloroéthane, verse le produit obtenu sur de l'ammoniaque concentrée, refroidie à 0 C. On essore et sèche le produit obtenu. On obtient 4,29 g de produit que l'on chromatographie sur silice en éluant avec le mélange chlorure de méthylène-méthanol (92- 8). On rassem-10 ble les fractions homogènes en CCM, concentre et filtre. On empâte le produit obtenu dans l'éther isopropylique, essore et sèche. On obtient 1,18 g de produit recherché (F = 84-86 C). STADE B: 4-(2-thiényl) butylamine On introduit goutte à goutte à 0 C, 1, 1 g de 4-(2- thiényl) butylamide dans un mélange renfermant 30 ml de THF et 1,06 g d'hydrure de lithium aluminium. On laisse revenir à la température ambiante, agite à température ambiante pendant 4 h 30, puis 1 heure à 30 C, et 16 heures à température ambiante. On refroidit à 0 C, ajoute 3 ml d'un mélange eauTHF (2-1) puis 8 ml d'eau, puis 6 ml d'une solution saturée de sel double de tartrate de sodium et de potassium. On filtre et concentre. On reprend le produit obtenu à l'éther éthylique, lave au carbonate de sodium puis à l'eau et extrait les phases aqueuses à l'éther éthylique. On rassemble les phases organiques, les sèche sur sulfate de sodium,

filtre et concentre. On obtient 0,91 g d'un produit que l'on dissout dans 12 ml d'un mélange acetate d'éthyle-éthanol (95- 5). On refroidit à 0 C et ajoute une solution d'acide chlo-

rhydrique gazeux dans l'acétate d'éthyle. Le chlorhydrate du produit attendu précipite. On essore, sèche et obtient 0,675 g de produit recherché sous forme de chlorhydrate (F = 168-170 C). La base correspondante est obtenue par traitement alcalin, extraction à l'acétate d'éthyle, séchage sur sulfate de sodium, filtration et concentration. PREPARATION 2: 4-(1,1'-biphényl) 4-yl butylamine STADE A: On refroidit à -40'C, une suspension renfermant 150 cc de tétrahydrofuranne, 5,46 g de 4-phénylbenzaldéhyde et ,9 g de bromure triphényl phosphonium du N-(3-bromopropyl) phtalimide. On introduit ensuite 3,37 g de terbutylate de

potassium. On laisse la température remonter jusqu'à -15'C et 5 maintient l'agitation à -15'C pendant 1 heure.

On verse sur de la glace, extrait à l'acétate d'éthyle, lave à l'eau, sèche les phases organiques sur Na2SO4, filtre et concentre. On obtient 19 g de produit que l'on dissout dans le chlorure de méthylène et chromatographie sur silice10 en éluant avec le mélange acétate d'éthylehexane (3-7). On concentre. On empâte dans l'hexane, on essore, on sèche sous pression réduite et isole 8,5 g de produit recherché fondant à 112 114'C. Microanalyse: % calculé % trouvé C % 81,56 C % 81,4 H % 5,42 H % 5,3 N % 3,96 N % 3,8 STADE B: 4-(1,1'- biphényl) 4-yl but-3-énylamine20 On porte au reflux un mélange renfermant 280 ml d'étha- nol, 7,9 g de produit préparé au stade A, et 1,3 ml d'hydrate d'hydrazine. On laisse revenir à la température ambiante, filtre le précipité obtenu et le lave à l'éthanol. On concen- tre, verse sur une solution d'acide chlorhydrique 2N et25 extrait à l'acétate d'éthyle. On lave à l'eau les phases organiques, les sèche, filtre et concentre sous pression

réduite. On obtient 2,89 g de produit recherché. F = 188 194'C. STADE C: 4-(1,1'-biphényl) 4-yl butylamine30 On place dans un appareil à hydrogène, 17 ml de métha- nol, 1,74 g de produit préparé au stade B et 0,17 g de cata-

lyseur Pd 10 % sur charbon. On maintient l'hydrogénation pendant une nuit. On filtre, lave et concentre. On empâte à l'acétate d'éthyle le produit obtenu, glace, essore et sèche35 sous pression réduite à 80'C. On obtient 1,55 g de produit recherché fondant à 260'C.

PREPARATION 3: 4-(2,4,6-triméthylphényl) butylamine En opérant comme à la préparation 2, on a obtenu le

produit recherché sous forme de chlorhydrate.

F = 218 - 220'C. PREPARATION 4: 4-(4-méthylphényl) butylamine En opérant comme à la préparation 2, on a obtenu le produit recherché. F = 202 204'C.

PREPARATION 5: 4-(2,4-diméthylphényl) butylamine En opérant comme à la préparation 2, on a obtenu le produit recherché.

F = 126 - 128'C. PREPARATION 6: 4-(2-méthoxyphényl) butylamine

En opérant comme à la préparation 2, on a obtenu le produit recherché.

F = 122 - 124'C.15 EXEMPLES DE COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES

On a préparé des composés renfermant: Produit de l'exemple 1...........

....... 150 mg Excipient q.s.p........................... 1 g Détail de l'excipient: amidon, talc,20 stéarate de magnésium Produit de l'exemple 2.................... 150 mg Excipient q.s.p............... DTD: ............ 1 g Détail de l'excipient: amidon, talc, stearate de magnésium25 Produit de l'exemple 3.................... 150 mg Excipient q.s.p........................... 1 g Détail de l'excipient: amidon, talc, stearate de magnésium Produit de l'exemple 4.................... 150 mg30 Excipient q.s.p................ DTD: ........... 1 g Détail de l'excipient: amidon, talc, stéarate de magnésium Produit de l'exemple 5.................... 150 mg Excipient q.s.p........................... 1 g Détail de l'excipient: amidon, talc, stéarate de magnésium ETUDE PHARMACOLOGIQUE DES PRODUITS DE L'INVENTION Méthode des dilutions en milieu liquide On prépare une série de tubes dans lesquels on répartit une même quantité de milieu nutritif stérile. On distribue dans chaque tube des quantités croissantes du produit à étudier, puis chaque tube est ensemencé avec une souche bactérienne. Après incubation de vingt-quatre heures à l'étuve à..DTD: 37 C, l'inhibition de la croissance est appréciée par trans- illumination de ce qui permet de déterminer les concentra-

tions minimales inhibitrices (C.M.I.) exprimées en micro-10 grammes/cm3.

Les résultats suivants ont été obtenus: Souches bactériennes à GRAM+ Produits Ex. 1 Ex. 2 Ex. 3 Ex. 4 Ex. 15 Staphylococcus aureus 0,08 0,08 0,04 0,15 0,04

011UC4 Staphylococcus aureus 0,08 0,08 0,04 - -

011HT17 Staphylococcus aureus 0,08 0,15 0,08 011G025I Staphylococcus epidermidis 0,08 0,08 0,08 0,6 0,08 012GOllI Streptococcus pyogenes < 0,02 < 0,02 < 0,02 0,04 0,04 groupe A 02A1UC1 Streptococcus agalactiae 0,15 0,15 0,08 < 0,02 S 0,02 groupe B 02BlHT1 Streptococcus sp < 0,02 < 0,02 < 0,02 groupe C 02COCB3 Streptococcus faecalis 0,08 < 0,02 < 0,02 0,04 groupe D 02D2UC1 Streptococcus faecium 0,08 0,04 < 0,02 0, 04 0,04 groupe D 02D3HT1 Streptococcus sp 0,04 < 0,02 0, 02 0,04 < 0,02 groupe G 02GOGR5 Streptococcus mitis < 0,02 < 0,02 < 0,02 0,15 02mitCB1 Streptococcus mitis 0,6 02mitGR16I Streptococcus agalactiae 0,3 0,3 0,6 0,3 0,15 groupe B 02BlSJ1 Streptococcus sp 0,15 0,15 0,3 groupe C 02COCB1 Streptococcus pneumoniae 0,08 0,08 0,04 < 0,02 < 0,02 032UC1 Streptococcus pneumoniae 0,08 0,15 0,15 0, 15 0,15 SJ5 De plus, les produits des exemples 1, 2, 3, 4 et 15 ont montré une activité intéressante sur les souches bactériennes à gram suivantes: Haemophilus Influenzae 351HT3, 351CB12,

351CA1 et 351GR6.

Claims

REVENDICATIONS

1) Les composés de formule (I):

R

o N O,,", g............. """",o..... (I),,,,, O i oz O Z dans lesquels, ou bien R représente un radical (CH2)n Ar1, n représentant un nombre entier compris entre 1 et 6, Ar1 représentant: - soit un radical aryle carbocyclique substitué par un ou plusieurs radicaux choisis dans le groupe constitué par les radicaux carboxyle libre, salifié, estérifié ou amidifié, les radicaux hydroxyle, les atomes d'halogène, les radicaux NO2, les radicaux CEN, les radicaux alkyle, alkényle ou alkynyle, O-alkyle, O-alkényle ou O-alkynyle, S- alkyle, S-alkényle ou S-alkynyle et N-alkyle, N-alkényle ou N-alkynyle, renfermant25 jusqu'à 12 atomes de carbone éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène, le radical R1 N, R1 et R2 identiques ou différents, représentant R2 un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle renfermant jusqu'à 12 atomes de carbone, le radical

C-R3-, R3 représentant un radical alcoyle renfermant jusqu'à 12 atomes de carbone, ou un radical aryle ou hétéro-

aryle éventuellement substitué, les radicaux aryle, O-aryle ou S-aryle carboxyliques ou aryle, O-aryle ou S-aryle hété-

rocycliques à 5 ou 6 chaînons composant un ou plusieurs hétéroatomes, éventuellement substitués par un ou plusieurs des substituants mentionnés ci-dessus, - soit un radical aryle hétérocyclique à 5 ou 6 chaînons, comportant un ou plusieurs hétéroatomes, éventuellement substitué par un ou plusieurs des substituants mentionnés 5 ci-dessus,

ou bien R représente un radical X Ar2 dans lequel X repré- sente un radical alcoyle renfermant jusqu'à 6 atomes de car-

bone, interrompu par un atome d'oxygène, un atome de soufre, un groupement SO, un groupement S02, un groupement10 0 0 0 Il I1 I1 -C-, un groupement -NH-C- ou -C- NH, et Ar2 représente

un radical aryle ou hétéroaryle défini ci-dessus non substi-

tué ou substitué par un ou plusieurs des substituants possi-

bles de Ar1 et Z représente un atome d'hydrogène ou le reste d'un acide carboxylique renfermant jusqu'à 18 atomes de carbone ainsi que les sels d'addition avec les acides des composés de formule (I). 2) Les composés de formule (I) tels que définis à la revendication 1 dans lesquels Z représente un atome

d'hydrogène.

3) Les composés de formule (I) tels que définis à la revendi- cation 1 ou 2 dans lesquels R représente le radical (CH2)4

Ar1, Ar1 étant défini comme précédemment. 4) Les composés de formule (I) tels que définis à l'une quel-

conque des revendications 1 à 3 dans lesquels Ar1 représente un radical phényle substitué par l'un des radicaux énumérés à

la revendication 1. 5) Les composés de formule (I) tels que définis à la revendi- cation 4 dans lesquels Ar1 représente un radical phényle

substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène.

6) Les composés de formule (I) tels que définis à la revendi- cation 5 dans lesquels Ar1 représente un radical phényle

substitué par un ou plusieurs atomes de chlore. 7) Les composés de formule (I) tels que définis à la revendi-

cation 6 dans lesquels Ar1 représente un radical 4-chloro phényle.

8) Les composés de formule (I) tels que définis à l'une quel-

conque des revendications 1 à 3 dans lesquels Ar1 représente

un radical phényle substitué par un ou plusieurs radicaux O-

alkyle renfermant jusqu'à 4 atomes de carbone. 9) Les composés de formule (I) tels que définis à la revendi- cation 8 dans lesquels Ar1 représente un radical phényle substitué par un ou plusieurs radicaux méthoxy. ) Les composés de formule (I) tels que définis à la reven- dication 9 dans lesquels Ar1 représente un radical 4-méthoxyphényle.

11) Les composés de formule (I) tels que définis à la reven-

dication 1, 2 ou 3 dans lesquels Ar1 représente un radical aryle hétérocyclique à 5 chaînons, éventuellement substitué.

12) Les composés de formule (I) tels que définis à la reven- dication 11 dans lesquels Ar1 représente un radical thiényle

éventuellement substitué.

13) Les composés de formule (I) tels que définis à la reven- dication 12 dans lesquels Ar1 représente un radical thiényle.

14) Les composés de formule (I) tels que définis à la reven- dication 1, 2 ou 3, dans lesquels Ar1 représente un radical biphényle éventuellement substitué.20 15) Les composés de formule (I) tels que définis à la revendication 14, dans lesquels Ar1 représente un radical:

éventuellement substitué.

16) Les composés de formule (I) tels que définis à la reven- dication 15, dans lesquels Ar1 représente un radical:

17) Les composés de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 3, dans lesquels R repré-

sente un radical X1 Ar2 dans laquelle X1 représente un radical alcoyle renfermant jusqu'à 6 atomes de carbone, interrompu par un radical -NH-C-, 'I

et Ar2 conserve la même signification que précédemment.

18) Les composés de formule (I) tels que définis à la reven- dication 17, dans lesquels R représente un radical

-C H -CH 2-NH-C

le radical phényle étant éventuellement substitué par un ou

plusieurs des substituants définis à la revendication 1.

19) Les composés de formule (I) dont les noms suivent:

- 11,12-didéoxy 3-de((2,6-didéoxy 3-C-méthyl 3-O-méthyl alpha-Lribohexopyranosyl) oxy) 6-0-méthyl 3-oxo 12,11-

(oxycarbonyl ((4-(4-chlorophényl) butyl) imino)) érythromycine,

- 11,12-didéoxy 3-de((2,6-didéoxy 3-C-méthyl 3-O-méthyl alpha-Lribohexopyranosyl) oxy) 6-O-méthyl 3-oxo 12,11-

(oxycarbonyl (4-(4-(4-méthoxyphényl) butyl) imino)) érythromycine,

(oxycarbonyl ((4-(2-thiényl) butyl) imino)) érythromycine,

(oxycarbonyl ((4-(1,1'-biphényl) 4-yl) butyl) imino)) érythromycine,

- 11,12-didéoxy 2-de((2,6-didéoxy 3-C-méthyl 3-O-méthyl alpha-Lribohexopyranosyl) oxy) 6-O-méthyl 3-oxo 12,11-

(oxycarbonyl ((4-((1H)-imidazol-l-yl) butyl) imino)) érythromycine,

- 11,12-didéoxy 3-de((2,6-didéoxy 3-C-méthyl 3-O-méthyl alpha-Lribohexopyranosyl) oxy) 6-0-méthyl 3-oxo 12,11-(oxy-

carbonyl ((2-((phénylcarbonyl) amino) éthyl) imino)) érythro- mycine. 35 20) A titre de médicaments, les composés de formule (I) tels

que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 18,

ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceuti-

quement acceptables.

21) A titre de médicaments, les composés de formule (I) tels que définis à la revendication 19, ainsi que leurs sels

d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables. 22) Les compositions pharmaceutiques renfermant comme prin-

cipe actif au moins un médicament défini à l'une quelconque des revendications 18 ou 19.

23) Procédé de préparation des composés de formule (I) tels que définis à la revendication 1, caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule (II):10 0%

HO O

1.',,....,,.......

OOZ O z dans laquelle Z représente le reste d'un acide carboxylique renfermant jusqu'à 18 atomes de carbone, à l'action d'un25 agent capable d'activer sélectivement l'hydroxyle en 11 pour obtenir le composé de formule (III):

HO 0

IO (III)

L h..........

O O

0z ll lHl[I Oz dans laquelle R1 représente le reste d'un groupement partant, que l'on soumet à l'action d'une base, pour obtenir le composé de formule (IV): 11E00

H T

] (IV)

0 z puis soumet le composé de formule (IV): - soit à l'action d'un composé de formule (V):

R-N=C=O (V)

dans laquelle R est défini comme à la revendication 1, pour obtenir le composé de formule (VI):

R -11H 0

N O

0

"". ''ah g W ''''''''''''l'o (VI) OZ qui se cyclise soit spontanément par chauffage, soit que l'on soumet à l'action d'un agent de cyclisation pour obtenir le composé de formule (IA) correspondant: 0A, 0

NO....... (IA)

i O Z dans laquelle Z ne représente pas un atome d'hydrogène, - soit à l'action du carbonyldiimidazole pour obtenir le composé de formule (VII):

N O

t XX (VII)

\ /

0 ZO puis à l'action d'un composé de formule (VIII):

RNH2 (VIII)

dans laquelle R est défini comme précédemment, pour obtenir le composé de formule (VI) défini précédemment qui se cyclise spontanément par chauffage ou que l'on soumet à l'action d'un

agent de cyclisation pour obtenir le composé de formule (IA) correspondant, puis soumet le cas échéant, le composé de formule (IA) à l'action d'un agent de libération de la fonc- 5 tion hydroxyle en 2' et/ou le cas échéant, à l'action d'un acide pour en former le sel.

24) A titre de produits chimiques nouveaux, les composés de formules (III), (IV), (VI) et (VII).

) A titre de produits chimiques nouveaux, tels que définis

à la revendication 23, le 2'-acetate de 11-déoxy 10,11-didé- hydro 3de((2,6-didéoxy 3-C-méthyl 3-O-méthyl alpha-L-ribo-

hexopyranosyl) oxy) 6-O-méthyl 3-oxo érythromycine et le composé 2'hydroxy correspondant. 26) A titre de produits chimiques nouveaux, les composés de formule (VIII) telle que définie à la revendication 23, suivants: la 4-(2-thiényl) butylamine, la 4-(1,1'biphényl) butylamine, la 4-(4-méthylphényl) butylamine,20 la 4-(2,4-diméthylphényl) butylamine, la 4-(2,4,6-triméthylphényl) butylamine,

la 4-(2-méthoxyphényl) butylamine.