FR2631831A1

FR2631831A1 - Syrups based on xylitol, ribitol or arabitol

Info

Publication number: FR2631831A1
Application number: FR8906176A
Authority: FR
Inventors: Enzo Moroni
Original assignee: CALCO ANSTALT
Current assignee: CALCO ANSTALT
Priority date: 1988-05-31
Filing date: 1989-05-11
Publication date: 1989-12-01
Also published as: IT1234194B; IT8820805A0

Abstract

The invention relates to the use of a pentitol, chosen from xylitol, ribitol or adonitol, and arabitol, both in the racemic form and in the form of one of its optically active isomers, in the preparation of non-cariogenic syrups for the oral administration of therapeutically active principles having a symptomatic action, the aforementioned active principle being chosen from those of antitussive, anti-inflammatory, analgesic and antipyretic medicaments.

Description

La présente invention concerne des compositions pharmaceutiques sous forme d'un sirop administrable par voie orale et plus particulièrement des compositions pharmaceutiques dont l'absorption du ou des principes actifs est améliorée, accélérée, et dont l'effet thérapeutique est plus efficace. The present invention relates to pharmaceutical compositions in the form of an orally administrable syrup and more particularly to pharmaceutical compositions whose absorption of the active ingredient (s) is improved, accelerated, and whose therapeutic effect is more effective.

Un problème général important rencontré dans la préparation de compositions pharmaceutiques administrables par voie orale est celui de garantir la meilleure absorption possible du principe actif. A major general problem encountered in the preparation of orally administrable pharmaceutical compositions is that of ensuring the best possible absorption of the active ingredient.

Nombreux sont les efforts qui ont cependant été faits dans le but d'améliorer la biodisponibilité des substances pharmaceutiques et, à ce propos, nous citons comme exemple la demande de brevet allemand No. 206137 qui décrit une composition pharmaceutique sous forme de comprimés dont les ingrédients actifs sont des composés du calcium, dans laquelle on a prévu l'emploi du xylitol comme constituant propre à améliorer l'absorption du calcium par voie orale. Many efforts have been made, however, to improve the bioavailability of pharmaceutical substances and, in this connection, we cite as an example German Patent Application No. 206137 which describes a pharmaceutical composition in the form of tablets whose ingredients The active ingredients are calcium compounds, in which the use of xylitol as a component to improve oral calcium absorption has been anticipated.

En effet, on sait que l'effet thérapeutique d'un médicament, le début de son action et sa durée d'action sont en rapport avec la formulation pharmaceutique. Indeed, it is known that the therapeutic effect of a drug, the onset of its action and its duration of action are related to the pharmaceutical formulation.

Sur le plan thérapeutique, les avantages que présente l'amélioration de la biodisponibilité et de la vitesse d'asborption d'un principe actif sont évidents, surtout s'il s'agit d'une substance utilisée pour des traitements symptomatiques ; en effet, plus vite les seuils de concentration hématique efficaces du médicament sont atteints, plus le début de l'effet thérapeutique sera rapide. Therapeutically, the benefits of improving the bioavailability and rate of asbestos of an active ingredient are obvious, especially if it is a substance used for symptomatic treatments; indeed, the sooner the effective hematic concentration thresholds of the drug are reached, the sooner the therapeutic effect will begin.

Dans le cas des sirops dont l'emploi prévaut dans le domaine pédiatrique, l'excipient le plus courant est le saccharose, connu pour présenter quelques effets secondaires, dont un ralentissement du transit gastrique (Elias E. et coll. J. Physiol. 194, 317, 1968), une incompatibilité pour le traitement de certains patients (diabétiques, par exemple) et une action carbogène. In the case of syrups that are used in the pediatric field, the most common excipient is sucrose, known to have some side effects, including a slowing of gastric transit (Elias E. et al., J. Physiol. , 317, 1968), an incompatibility for the treatment of certain patients (diabetics, for example) and a carbogenic action.

En rapport avec ces deux dernières contreindications, on propose, dans diverses publications, de remplacer le saccharose par du xylitol. In connection with these last two contraindications, it is proposed in various publications to replace sucrose with xylitol.

Or, de façon surprenante, on a découvert que l'emploi de certains pentols, en substitution au saccharose et/ou aux autres oses, dans la formulation d'excipients appropriés à la préparation de médicaments sous forme de sirop, permet d'améliorer l'absorption du principe actif, surtout sur le plan de la rapidité. Surprisingly, it has been found that the use of certain pentols, in substitution for sucrose and / or other monosaccharides, in the formulation of excipients suitable for the preparation of medicaments in the form of syrup, makes it possible to improve absorption of the active ingredient, especially in terms of speed.

Les pentols appropriés à cet effet sont : le xylitol, le ribitol ou adonitol, l'arabitol sous la forme racémique, ou sous la forme d'un de ses isomères optiquement actifs, c'est-à- dire les D-et L-arabitol. Suitable pentols for this purpose are: xylitol, ribitol or adonitol, arabitol in the racemic form, or in the form of one of its optically active isomers, ie D- and L- arabitol.

En effet, on a constaté -et ceci fait l'objet principal de la présente invention qu'en administrant un sirop médicamenteux à base de xylitol, on augmentait de façon significative la vitesse d'absorption des principes actifs associés, comme cela est démontré par la réduction considérable du temps au bout duquel la concentration hématique atteint son niveau maximum. Indeed, it has been found - and this is the main object of the present invention - that by administering a medicinal syrup based on xylitol, the rate of absorption of the associated active ingredients was significantly increased, as demonstrated by the considerable reduction in the time at which the haematic concentration reaches its maximum level.

En outre, la biodisponibilité des principes actifs s'est révélée supérieure. In addition, the bioavailability of the active ingredients was superior.

Le xylitol ou xylite (xylo-pentano-l, 2, 3, 4, 5-pentol) répondant à la formule générale C5H1205 :

possède un pouvoir édulcorant similaire à celui du saccharose et présente une excellente solubilité dans l'eau (64.2 g/100 g de solution).Xylitol or xylite (xylo-pentano-1,2,3,4,5-pentol) having the general formula C5H1205:

has a sweetening power similar to that of sucrose and has excellent solubility in water (64.2 g / 100 g of solution).

Le xylitol, en luî-meme, convient parfaitement à la préparation de sirops médicamenteux dans la mesure où on a constaté qu'il constituait une base très légère, émolliante, et qu'il accentuait les armes délicats. En outre, on a remarqué que le xylitol donnait des solutions concentrées et brillantes, comparables aux sirops ordinaires ou à ceux qui contiennent de la.glycerine, et qu'il ne tendait pas à fermenter ni à cristalliser. Dans le cadre des applications de la présente invention, on peut utiliser des solutions de xylitol concentrées jusqu'à 64 %, les concentrations préférées se situant de préférence entre 10 et 60 % en poids. Xylitol, itself, is well suited for the preparation of medicinal syrups as it has been found to be a very light, emollient base and to accentuate delicate weapons. In addition, it has been observed that xylitol gives concentrated and brilliant solutions, comparable to ordinary syrups or those containing glycerine, and that it does not tend to ferment or crystallize. In the context of the applications of the present invention, concentrated xylitol solutions of up to 64% can be used, the preferred concentrations being preferably between 10 and 60% by weight.

Les principes actifs véhiculés par des solutions de xylitol à la concentration appropriee, peuvent être tous ceux qui sont adaptés au but thérapeutique recherché. The active principles conveyed by xylitol solutions at the appropriate concentration may be all those which are adapted to the desired therapeutic purpose.

Dans le cas des sirops antitussifs, les principes actifs peuvent être, par exemple, le bromhydrate de dextromorphane, le chlorhydrate de diphénhydramine, le chlorhydrate et le fendizoate de cloperastine et la codéine sous la forme de ses differents sels. In the case of antitussive syrups, the active ingredients may be, for example, dextromorphan hydrobromide, diphenhydramine hydrochloride, hydrochloride and cloperastine fendizoate and codeine in the form of its various salts.

Les dosages appropriés sont ceux employés habituellement pour les principes actifs peuvant être utilisés seuls ou en association avec d'autres, afin d'en compléter et d'en renforcer l'efficacité. The appropriate dosages are those usually employed for the active ingredients that can be used alone or in combination with others, in order to complete and enhance their effectiveness.

Ces principes actifs peuvent être décongestionnants (ex. pseudo-chlorhydrate d'éphédrine), sédatifs (ex. doxylamine succinique), balsamiques (ex. l'hydrate de terpine, le d,l-transobrerol, ou ses antipodes optiques levogyre ou dextrogyre), mucolytiques (comme par ex. These active ingredients can be decongestants (eg pseudo ephedrine hydrochloride), sedatives (eg doxylamine succinic), balsamics (eg terpine hydrate, d1-transoberol, or its levogyre or dextrorotatory optical antipodes) , mucolytics (e.g.

l'acetylcysteine), antibiotiques et autres principes actifs analogues appropriés. acetylcysteine), antibiotics and other appropriate active ingredients.

D'autres principes actifs peuvent être transmis utilement par le xylitol, notamment les antiinflammatoires et analgésiques (ex. piroxicam, diclofénac, ibuprofène, etc.), les analgésiques et antipyrétiques (ex. acétaminofène, paracétamol, etc.), les bronchodilatateurs (ex. théophylline, procatérol, broxatérol, etc.). Other active ingredients can be usefully transmitted by xylitol, including anti-inflammatory and analgesic drugs (eg piroxicam, diclofenac, ibuprofen, etc.), analgesics and antipyretics (eg acetaminofen, paracetamol, etc.), bronchodilators (ex theophylline, procaterol, broxaterol, etc.).

Les principes actifs cités en exemple ne limitent pas la portée de la présente invention qui s'étend a tout médicament actif par voie orale ayant plus précisément une action symptomatique, administré au moyen d'un sirop de xylitol ou d'autres pentols. The active ingredients exemplified do not limit the scope of the present invention to any orally active drug specifically having a symptomatic action, administered by means of xylitol syrup or other pentols.

Parmi les additifs aux solutions de xylitol utilisées aux fins décrites précédemment, on peut, par exemple, employer avantageusement, dans des concentrations comprises entre 0,1 et 10 %, la gomme xanthane et la gomme adragante, etc. ; les polysaccharides (comme le Konjak), la ciclodextrine, etc.) ; les mucilages comme la pectine, etc. ; les protéines ayant un poids moléculaire élevé comme la gélatine, etc. Among the additives to the xylitol solutions used for the purposes described above, it is possible, for example, advantageously to employ, in concentrations of between 0.1 and 10%, xanthan gum and gum tragacanth, etc. ; polysaccharides (such as Konjak), ciclodextrin, etc.); mucilages like pectin, etc. ; proteins with a high molecular weight such as gelatin, etc.

L'intérêt de la présente invention est illustré par des tests expérimentaux comparatifs conduits sur des volontaires prenant deux sirops comportant les memes principes actifs, le premier, préparé à l'aide de xylitol et le second, à l'aide de saccharose. The interest of the present invention is illustrated by comparative experimental tests conducted on volunteers taking two syrups containing the same active ingredients, the first, prepared using xylitol and the second, using sucrose.

Une première expérimentation a été effectuée sur deux groupes de 5 volontaires (3 femmes et 2 hommes d'un age compris entre 25 et 46 ans), le chlorhydrate de diphénhydramine étant préparé respectivement dans un sirop de xylitol et un sirop de saccharose (Tab. I). A first experiment was carried out on two groups of 5 volunteers (3 women and 2 men aged between 25 and 46 years), the diphenhydramine hydrochloride being prepared respectively in a syrup of xylitol and a syrup of sucrose (Tab. I).

La dose de diphénhydramine administrée était de 50 mg et les niveaux hématiques ont été déterminés au moyen d'un chromatographe à gaz à ionisation de flamme (Bilzer et coll. Eur. J. Clin. Pharmacol.6.268, 1973). The dose of diphenhydramine administered was 50 mg and the blood levels were determined using a flame ionization gas chromatograph (Bilzer et al., J. Clin, Pharmacol.6.268, 1973).

L'administration du produit a eu lieu à jeûn. The administration of the product took place on fasting.

Pendant la durée de l'examen, les sujets n'ont pris ni nourriture ni boisson. On a constate que la diphénhydramine administrée dans un sirop à base de xylitol était absorbée dans un délai nettement plus bref que le délai observé lorsque la diphénhydramine était administrée dans un sirop à base de saccharose.During the examination, the subjects did not take any food or drink. Diphenhydramine administered in a xylitol-based syrup was found to be absorbed in a much shorter time than the delay observed when diphenhydramine was administered in a sucrose-based syrup.

Les concentrations hématiques figurant dans le tableau I montrent que le niveau maximum est atteint dès la troisième heure avec le xylitol (mais à la quatrième avec le saccharose), et que la concentration hématique du principe actif est nettement plus élevée avec le xylitol. The haematological concentrations shown in Table I show that the maximum level is reached at the third hour with xylitol (but at the fourth with sucrose), and that the haemal concentration of the active ingredient is significantly higher with xylitol.

Une seconde expérimentation a été effectuée sur un groupe identique de sujets volontaires, par age (compris entre 29 et 46 ans) et par sexe (3 femmes et 2 hommes) avec le fendizoate de clopérastine, une substance dotée d'une activité antitussive, les sirops etant TABLEAU I
Niveaux hématiques et dispersion par dose de diphénhydramine (40 mg), fendizoate de clopérastine
(40 mg) et piroxicam (40 mg) administrées à des volontaires sous forme d'un sirop
à base de xylitol et de saocharose

A second experiment was conducted on an identical group of volunteers, by age (between 29 and 46 years) and sex (3 women and 2 men) with cloperastine fendizoate, a substance with antitussive activity, syrups being TABLE I
Haematological levels and dispersion per dose of diphenhydramine (40 mg), cloperastine fendizoate
(40 mg) and piroxicam (40 mg) administered to volunteers as a syrup
based on xylitol and saocharose

<SEP> 0,30 <SEP> mn <SEP> 1 <SEP> heure <SEP> 2 <SEP> heures <SEP> 3 <SEP> heures <SEP> 4 <SEP> heures <SEP> 5 <SEP> heures <SEP> 6 <SEP> heures <SEP> 7 <SEP> heures <SEP> 8 <SEP> heures
<tb> Diphénhydramine <SEP> (ng/ml)
<tb> - <SEP> Xylitol <SEP> 15,4#4,9 <SEP> 20,2#7.2 <SEP> 37,6#12,8 <SEP> 44,6#14,4 <SEP> 38,2#15,7 <SEP> 31,8#12 <SEP> 23,4#8,6 <SEP> 17,4#7,1 <SEP> 11,4#6,1
<tb> - <SEP> Saccharose <SEP> 14 <SEP> #4,5 <SEP> 18,8#6,1 <SEP> 37,2#14,5 <SEP> 38,8#14,2 <SEP> 40,4#14,8 <SEP> 32 <SEP> #10,5 <SEP> 24,8#8,3 <SEP> 19,2#7,1 <SEP> 12,8#6,4
<tb> Fendizoate <SEP> de
<tb> Clopérastine
<tb> ( g/ml)
<tb> - <SEP> Xylibol <SEP> 0,014 <SEP> # <SEP> 0,030 <SEP> # <SEP> 0,019 <SEP> # <SEP> 0,014 <SEP> #
<tb> <SEP> 0,003 <SEP> 0,007 <SEP> 0,002 <SEP> 0,004
<tb> -Saccharose <SEP> 0,013 <SEP> # <SEP> 0,019 <SEP> # <SEP> 0,029 <SEP> # <SEP> 0,017 <SEP> #
<tb> <SEP> 0,003 <SEP> 0,002 <SEP> 0,007 <SEP> 0,004
<tb> Piroxicam
<tb> (ng/ml)
<tb> - <SEP> Xylitol <SEP> 1,7#0,6 <SEP> 3,9#1,1 <SEP> 3,5 <SEP> # <SEP> 1,1 <SEP> 3,3 <SEP> # <SEP> 1,2
<tb> - <SEP> Saccharose <SEP> 1,5#0,96 <SEP> 2,8#1,03 <SEP> 3,4 <SEP> # <SEP> 1,0 <SEP> 3,3 <SEP> # <SEP> 0,8
<tb> respectivement préparés avec du xylitol et du saccharose.<SEP> 0.30 <SEP> min <SEP> 1 <SEP> hour <SEP> 2 <SEP> hours <SEP> 3 <SEP> hours <SEP> 4 <SEP> hours <SEP> 5 <SEP> hours <SEP> 6 <SEP> hours <SEP> 7 <SEP> hours <SEP> 8 <SEP> hours
<tb> Diphenhydramine <SEP> (ng / ml)
<tb> - <SEP> Xylitol <SEP> 15.4 # 4.9 <SEP> 20.2 # 7.2 <SEP> 37.6 # 12.8 <SEP> 44.6 # 14.4 <SEP> 38 , 2 # 15.7 <SEP> 31.8 # 12 <SEP> 23.4 # 8.6 <SEP> 17.4 # 7.1 <SEQ> 11.4 # 6.1
<tb> - <SEP> Sucrose <SEP> 14 <SEP># 4.5 <SEP> 18.8 # 6.1 <SEP> 37.2 # 14.5 <SEP> 38.8 # 14.2 <MS> 40.4 # 14.8 <SEP> 32 <SEP># 10.5 <SEP> 24.8 # 8.3 <SEP> 19.2 # 7.1 <SEP> 12.8 # 6.4
<tb> Fendizoate <SEP> of
<tb> Cloperastine
<tb> (g / ml)
<tb> - <SEP> Xylibol <SEP> 0.014 <SEP>#<SEP> 0.030 <SEP>#<SEP> 0.019 <SEP>#<SEP> 0.014 <SEP>#
<tb><SEP> 0.003 <SEP> 0.007 <SEP> 0.002 <SEP> 0.004
<tb> -Sucharose <SEP> 0.013 <SEP>#<SEP> 0.019 <SEP>#<SEP> 0.029 <SEP>#<SEP> 0.017 <SEP>#
<tb><SEP> 0.003 <SEP> 0.002 <SEP> 0.007 <SEP> 0.004
<tb> Piroxicam
<tb> (ng / ml)
<tb> - <SEP> Xylitol <SEP> 1.7 # 0.6 <SEP> 3.9 # 1.1 <SEP> 3.5 <SEP>#<SEP> 1.1 <SEP> 3.3 <SEP>#<SEP> 1,2
<tb> - <SEP> Sucrose <SEP> 1.5 # 0.96 <SEP> 2.8 # 1.03 <SEP> 3.4 <SEP>#<SEP> 1.0 <SEP> 3.3 <SEP>#<SEP> 0.8
<tb> respectively prepared with xylitol and sucrose.

La dose de fendizoate de clopérastine administrée à jeun aux volontaires était, dans les deux cas, de 40 mg.The dose of fasting fendizoate of cloperastin administered to volunteers was, in both cases, 40 mg.

Les concentrations hématiques de la clopérastine ont été évaluées au moyen d'un chromatographe à gaz à ionisation de flamme. Les résultats correspondants sont également reportés dans le tableau I. The hematic concentrations of cloperastin were evaluated using a flame ionization gas chromatograph. The corresponding results are also reported in Table I.

Dans cette expérimentation, on a également constaté que la clopérastine administrée dans un sirop de xylitol était absorbée plus rapidement que la clopérastine administrée dans un sirop de saccharose. In this experiment, it was also found that cloperastin administered in xylitol syrup was absorbed more rapidly than cloperastin administered in a sucrose syrup.

Une troisième expérimentation a été effectuée avec un principe actif anti-inflammatoire doté d'une activité analgésique, le piroxicam, préparé comme dans les expérimentations précédentes, soit dans un sirop de xylitol, soit dans un sirop de saccharose. Elle a été conduite sur des groupes de 5 sujets, dans les mêmes conditions expérimentales qu'au cours des tests précédents. A third experiment was carried out with an anti-inflammatory active ingredient with analgesic activity, piroxicam, prepared as in the previous experiments, either in a syrup of xylitol, or in a syrup of sucrose. It was conducted on groups of 5 subjects, under the same experimental conditions as in previous tests.

Les patients traités avec le sirop à base de xylitol étaient 3 hommes et 2 femmes, âgés de 29 à 71 ans, tandis que les patients traités avec le sirop à base de saccharose étaient 4 hommes et 1 femme âgés de 38 à 62 ans. Patients treated with xylitol syrup were 3 men and 2 women, aged 29 to 71, while patients treated with sucrose syrup were 4 men and 1 woman aged 38 to 62 years.

La dose de piroxicam administrée était de 40 mg dans les deux cas et le principe actif a éte dosé suivant une méthode fluorimétrique (Hobbs K. et coll. J. Clin. The dose of piroxicam administered was 40 mg in both cases and the active ingredient was dosed by a fluorometric method (Hobbs, K. et al., J. Clin.

Pharm.19, 270, 1979). Les résultats ont également été reportés dans le tableau I.Pharm.19, 270, 1979). The results have also been reported in Table I.

Comme dans les deux autres expérimentations, on a constaté que le xylitol permettait d'obtenir une absorption plus rapide du principe actif. As in the other two experiments, it was found that xylitol allowed to obtain a faster absorption of the active ingredient.

L'amélioration des activités thérapeutiques, objet de la présente invention, est démontrée par une expérimentation effectuée sur des sujets volontaires. A 6 volontaires (4 hommes et 2 femmes d'un âge compris entre 36 et 60 ans), souffrant d'un état inflammatoire des voies aériennes supérieures et présentant une symptomatologie très intense de toux, on a administré deux sirops contenant du fendizoate de clopérastine à la même concentration par dose mais préparés, l'un, avec du xylitol, l'autre, avec du-saccharose. The improvement of therapeutic activities, object of the present invention, is demonstrated by an experiment carried out on volunteers. A 6 volunteers (4 men and 2 women aged between 36 and 60 years), with an inflammatory condition of the upper airways and very severe symptoms of cough, were administered two syrups containing cloperastoin fendizoate at the same concentration per dose but prepared, one with xylitol, the other with sucrose.

L'évaluation de la toux a été effectuée objectivement avec un appareil capable de mesurer les accès de toux suivant la méthode décrite par Oldini et coll. (Curr. Ther. Res. 42, 99, 1987). The evaluation of the cough was done objectively with a device able to measure coughing accesses according to the method described by Oldini et al. (Curr Ther Ther 42, 99, 1987).

Les résultats correspondants ont été reportés dans le tableau II. Le fendizoate de clopérastine, administré à la dose de 20 mg dans le sirop de xylitol, entraine une apparition de l'activité antitussive nettement plus précoce que ce qui est obtenu lorsque le fendizoate de clopérastine est administré dans un sirop de saccharose. The corresponding results have been reported in Table II. Cloperastoin, administered at a dose of 20 mg in the xylitol syrup, causes a markedly earlier onset of antitussive activity than is achieved when cloperastol fendizoate is administered in a sucrose syrup.

TABLEAU II
Accès de toux mesurés chez 6 patients présentant des états inflammatoires des voies aériennes supérieures, avant et après 1' administration de 20 mg de fendizoate de clopérastine préparé dans un sirop de xylitol et de saccharose.

TABLE II
Cough access measured in 6 patients with inflammatory conditions of the upper airways before and after 20 mg of cloperastine fendizoate prepared in xylitol and sucrose syrup.

<SEP> TEMPS <SEP> (en <SEP> minutes)
<tb> <SEP> - <SEP> 15 <SEP> 0 <SEP> 15 <SEP> 30 <SEP> 45 <SEP> 50
<tb> Xylitol <SEP> 32,2 <SEP> 36,2 <SEP> 21,3 <SEP> 18,5 <SEP> 13,7 <SEP> 14,2 <SEP>
<tb> <SEP> 10,8 <SEP> 7,6 <SEP> 4,2 <SEP> 10,6 <SEP> <SEP> 6,6 <SEP> 4,3
<tb> Saccharose <SEP> 34,8 <SEP> 28.5 <SEP> 33 <SEP> 26,3 <SEP> <SEP> 21,8 <SEP> <SEP> 18,8 <SEP>
<tb> <SEP> 12,1 <SEP> 9.3 <SEP> 10,0 <SEP> 7.9 <SEP> 5.0 <SEP> 4.0
<tb>
Enfin, une démonstration pharmacologique de la plus grande rapidité d'action obtenue avec les préparations pharmaceutiques objet de la présente invention, est fournie par l'expérimentation d'un principe actif anti-inflammatoire sur des rats, dans le test de l'oedème à la carraghénine. <SEP> TIME <SEP> (in <SEP> minutes)
<tb><SEP> - <SEP> 15 <SEP> 0 <SEP> 15 <SEP> 30 <SEP> 45 <SEP> 50
<tb> Xylitol <SEP> 32.2 <SEP> 36.2 <SEP> 21.3 <SEP> 18.5 <SEP> 13.7 <SEP> 14.2 <SEP>
<tb><SEP> 10.8 <SEP> 7.6 <SEP> 4.2 <SEP> 10.6 <SEP><SEP> 6.6 <SEP> 4.3
<tb> Sucrose <SEP> 34.8 <SEP> 28.5 <SEP> 33 <SEP> 26.3 <SEP><SEP> 21.8 <SEP><SEP> 18.8 <SEP>
<tb><SEP> 12.1 <SEP> 9.3 <SEP> 10.0 <SEP> 7.9 <SEP> 5.0 <SEP> 4.0
<Tb>
Finally, a pharmacological demonstration of the greater speed of action obtained with the pharmaceutical preparations object of the present invention is provided by the experimentation of an anti-inflammatory active ingredient in rats, in the test of carrageenan.

L'expérimentation est effectuée sur deux groupes de rats (Charles River) d'un poids compris entre 110 et 130 grammes. The experiment is carried out on two groups of rats (Charles River) weighing between 110 and 130 grams.

Le test de l'inhibition de l'oedème de carraghénine a été effectué selon la méthode décrite par Wiseman (Arzneim-Forsch. 26, 1300, 1978). The carrageenan edema inhibition test was performed according to the method described by Wiseman (Arzneim-Forsch 26, 1300, 1978).

L'évaluation de l'inhibition de l'oedème a été faite 30 minutes, 1 et 3 heures après l'administration per os de 4 mg/kg de piroxicam en solution, soit dans du xylitol, soit dans du saccharose. The evaluation of the inhibition of edema was made 30 minutes, 1 and 3 hours after the oral administration of 4 mg / kg of piroxicam in solution, either in xylitol or in sucrose.

Les valeurs de l'inhibition correspondante ont été reportées dans le tableau III. The values of the corresponding inhibition have been reported in Table III.

TABLEAU III
Inhibition en pourcentage de l'oedème à la carraghénine chez le rat, après l'administration de piroxicam (4 mg/kg), soit dans du xylitol, soit dans du saccharose.

TABLE III
Percutaneous inhibition of carrageenin edema in rats after administration of piroxicam (4 mg / kg) in either xylitol or sucrose.

<SEP> TEMPS
<tb> <SEP> 30 <SEP> minutes <SEP> 1 <SEP> heure <SEP> 3 <SEP> heures
<tb> <SEP> Xylitol <SEP> 32,2 <SEP> # <SEP> 7.6 <SEP> 50,5 <SEP> # <SEP> <SEP> 7.3 <SEP> 55.8 <SEP> # <SEP> <SEP> 5.6
<tb> Saccharose <SEP> 5,0 <SEP> # <SEP> 5.6 <SEP> 36,3 <SEP> # <SEP> <SEP> 8.9 <SEP> 54.0 <SEP> # <SEP> <SEP> 4.6
<tb>
Dans ce test, on a, en outre, constaté que le sirop de xylitol avait des effets plus précoces dans le temps.<SEP> TIME
<tb><SEP> 30 <SEP> minutes <SEP> 1 <SEP> hour <SEP> 3 <SEP> hours
<tb><SEP> Xylitol <SEP> 32.2 <SEP>#<SEP> 7.6 <SEP> 50.5 <SEP>#<SEP><SEP> 7.3 <SEP> 55.8 <SEP>#<SEP><SEP> 5.6
<tb> Sucrose <SEP> 5.0 <SEP>#<SEP> 5.6 <SEP> 36.3 <SEP>#<SEP><SEP> 8.9 <SEP> 54.0 <SEP>#<SEP><SEP> 4.6
<Tb>
In this test, it was further found that the xylitol syrup had earlier effects over time.

En plus de l'amélioration de l'effet thérapeutique découlant d'une plus grande biodisponibilité et d'une absorption plus rapide, les préparations formulées dans un sirop contenant du xylitol comme excipient n'ont pas d'effet cariogène et peuvent être administrées à des patients diabétiques ou souffrant d'une surcharge pondérale. In addition to improving the therapeutic effect of greater bioavailability and faster uptake, preparations formulated in a syrup containing xylitol as an excipient have no cariogenic effect and can be administered to diabetic or overweight patients.

Les compositions selon la présente invention sont préparées suivant les techniques pharmaceutiques employées habituellement pour la préparation des sirops, en utilisant les ingrédients appropriés, solvants, stabilisateurs, conservateurs, anti-oxydants, armes, tampons, sels, ingrédients pour corriger ou couvrir le gout amer, etc. Ces techniques et substances sont familières aux hommes de métier. The compositions according to the present invention are prepared according to the pharmaceutical techniques usually employed for the preparation of syrups, using the appropriate ingredients, solvents, stabilizers, preservatives, anti-oxidants, weapons, buffers, salts, ingredients to correct or cover the bitter taste. etc. These techniques and substances are familiar to those skilled in the art.

L'invention sera mieux comprise gracie à la description des exemples qui suivent, donnée à titre non limitatif.The invention will be better understood thanks to the description of the examples which follow, given in a non-limiting manner.

EXEMPLE 1
Sirop de fendizoate de clopérastine
Fendizoate de clopérastine 7,08 g
Xylitol 200 g
Gomme xanthane 2 g p-hydroxybenzoate de méthyle 1,2 g p-hydroxybenzoate de propyle 0,2 g
Acide citrique 250 mg
Arôme de fraise 250 mg
Eau distillée q.s.p. 1000 mi
On dissout la gomme xanthane dans 100 ml d'eau.EXAMPLE 1
Cloperastine fendizoate syrup
Fendizoate cloperastine 7.08 g
Xylitol 200 g
Xanthan gum 2 g methyl p-hydroxybenzoate 1,2 g propyl p-hydroxybenzoate 0,2 g
Citric acid 250 mg
Strawberry aroma 250 mg
Distilled water qs 1000 mi
The xanthan gum is dissolved in 100 ml of water.

Tous les autres ingrédients, à l'exception du fendizoate de clopérastine, sont dissous par ailleurs dans 300 ml d'eau, et chaque solution est filtrée. Les deux solutions sont alors mélangées et on complète le volume à 1000 ml avec de l'eau distillée. A la solution finale, on ajoute enfin le fendizoate de clopérastine sous agitation.All other ingredients, except for cloperastine fendizoate, are dissolved in 300 ml of water, and each solution is filtered. The two solutions are then mixed and the volume is made up to 1000 ml with distilled water. To the final solution, finally cloperastine fendizoate is added with stirring.

On obtient une suspension que l'on conditionne en flacons de verre de la capacité désirée. A suspension is obtained which is packaged in glass flasks of the desired capacity.

EXEMPLE 2
Sirop de codéine
Phosphate de codéine l g l-transobrerol lg
Glycérine 20 ml
Xylitol 300 g
Arme de cerise 500 mg
Eau distillée q.s.p. 500 ml
Le l-transobrerol finement pulvérisé est mélangé à la glycérine jusqu'à obtention d'une solution. On ajoute ensuite celle-ci à 200 ml d'eau dans laquelle on a préalablement dissout le phosphate de codéine.EXAMPLE 2
Codeine syrup
Codeine Phosphate lg l-transobrerol lg
Glycerine 20 ml
Xylitol 300 g
Cherry weapon 500 mg
Distilled water qs 500 ml
The finely pulverized l-transobrerol is mixed with the glycerin until a solution is obtained. This is then added to 200 ml of water in which the codeine phosphate has previously been dissolved.

On ajoute successivement le xylitol et l'arôme sous agitation jusqu'å obtention d'une solution, en réchauffant légèrement si nécessaire. On complète le volume à 500 ml avec de l'eau distillée, on filtre et on conditionne comme précédemment. The xylitol and the aroma are added successively with stirring until a solution is obtained, warming slightly if necessary. The volume is made up to 500 ml with distilled water, filtered and conditioned as before.

EXEMPLE 3
Sirop expectorant à base de diphénhydramine
Chlorhydrate de diphénhydramine 2,5 g
Chlorure d'ammonium 18 g
Xylitol 550 g
Gomme xanthane 1 g
Benzoate de sodium 1,5 g
Acide citrique 135 mg
Arôme de framboise 350 mg
Eau distillée q.s.p. 1000 ml
Ce sirop est préparé comme décrit dans l'exemple 1.EXAMPLE 3
Expectorant syrup with diphenhydramine
Diphenhydramine Hydrochloride 2.5 g
Ammonium chloride 18 g
Xylitol 550 g
Xanthan gum 1 g
Sodium benzoate 1.5 g
Citric acid 135 mg
Raspberry flavor 350 mg
Distilled water qs 1000 ml
This syrup is prepared as described in Example 1.

EXEMPLE 4
Sirop mucolytique
Acétylcystéine 20 g
Xylitol 550 g
Glycérine 50 g
Gomme xanthane 1 g
Benzoate de sodium 1,5 g
Saccharine 0,5 g
Acide citrique 0,25 g
Arôme concentré de citron 1 g
Eau distillée q.s.p. 1000 ml
On dissout la gomme xanthane dans 100 ml d'eau.EXAMPLE 4
Mucolytic syrup
Acetylcysteine 20 g
Xylitol 550 g
Glycerin 50 g
Xanthan gum 1 g
Sodium benzoate 1.5 g
Saccharin 0.5 g
Citric acid 0.25 g
Concentrated aroma of lemon 1 g
Distilled water qs 1000 ml
The xanthan gum is dissolved in 100 ml of water.

La saccharine et l'arôme concentré de citron sont dissous dans la glycérine en chauffant légèrement. Tous les autres ingrédients sont dissous par ailleurs dans 300 ml d'eau. Les trois solutions précédentes sont mélangées soigneusement et on complète le volume à 1000 ml avec de l'eau distillée. Saccharin and the concentrated aroma of lemon are dissolved in glycerine while warming slightly. All other ingredients are dissolved in 300 ml of water. The three previous solutions are thoroughly mixed and the volume is made up to 1000 ml with distilled water.

On filtre et on conditionne comme précédemment. Filter and condition as before.

EXEMPLE 5
Sirop anti-inflammatoire et analgésique
Piroxicam 2 g
Gomme Xanthane 2 g
Xylitol 200 g
Stéarate de polyoxyl-40 1 g p-hydroxybenzoate de méthyle 1,22 g p-hydroxybenzoate de propyle 0,18 g
Essence d'orange 0,003 g
Eau distillée q.s.p. 1000 ml
On dissout le p-hydroxybenzoate de méthyle et de propyle dans 450 ml d'eau portée à 80-90C. EXAMPLE 5
Anti-inflammatory and analgesic syrup
Piroxicam 2 g
Xanthane gum 2 g
Xylitol 200 g
Polyoxyl-40 stearate 1 g methyl p-hydroxybenzoate 1.22 g propyl p-hydroxybenzoate 0.18 g
Orange essence 0.003 g
Distilled water qs 1000 ml
Methyl propyl p-hydroxybenzoate is dissolved in 450 ml of water brought to 80-90C.

On laisse refroidir à 60'C et on ajoute le xylitol et la gomme xanthane. On dissout le stéarate de polyoxyl-40 et le piroxicam dans 50 ml d'eau à 45wu. Les deux solutions sont mélangées et on ajoute l'essence d'orange à température ambiante. It is allowed to cool to 60 ° C. and xylitol and xanthan gum are added. Polyoxyl-40 stearate and piroxicam are dissolved in 50 ml of 45wu water. Both solutions are mixed and the orange essence is added at room temperature.

Le volume est ensuite complété à 1000 ml et on maintient sous agitation pendant 30 minutes. On contrôle par analyse et on filtre. The volume is then supplemented to 1000 ml and stirred for 30 minutes. We control by analysis and filter.

EXEMPLE 6
Sirop analgésique et antipyrétique
Paracétamol 50 g AvicelORC 591 15 g
Xylitol 300 g
Stéarate de polyoxyl-40 1 g p-hydroxybenzoate de méthyle 1,22 g p-hydroxybenzoate de propyle 0,18 g
Essence d'orange 0,3 g
Eau purifiée q.s.p. 1000 ml
Dans 450 ml d'eau purifiée, on dissout à chaud les conservateurs puis, successivement, en maintenant toujours la température entre 60-70"C, on ajoute le xylitol, sous agitation, jusqu'à obtenir la dissolution complète.EXAMPLE 6
Analgesic and antipyretic syrup
Paracetamol 50 g AvicelORC 591 15 g
Xylitol 300 g
Polyoxyl-40 stearate 1 g methyl p-hydroxybenzoate 1.22 g propyl p-hydroxybenzoate 0.18 g
Orange essence 0.3 g
Purified water qs 1000 ml
In 450 ml of purified water, the preservatives are dissolved under heat and, successively, while still maintaining the temperature between 60 ° and 70 ° C., the xylitol is added, with stirring, until complete dissolution is obtained.

A cette solution, on ajoute successivement l'Avicele RC-591, en maintenant l'agitation jusqu'à homogéinisation complète, puis on laisse refroidir à 25"C. To this solution is added successively the Avicele RC-591, maintaining the stirring until complete homogeinization, then allowed to cool to 25 ° C.

On prépare séparément une émulsion à base d'eau purifiée, de stéarate de polyoxyl-40 et de paracetamol. La solution et l'émulsion sont mélangées jusqu'à homogénéité, on ajoute l'essence d'orange puis on complète le volume à 1000 ml avec de l'eau purifiée. On maintient sous agitation jusqu'à homogéinisation complète et on filtre. A purified water-based emulsion, polyoxyl-40 stearate and paracetamol are separately prepared. The solution and the emulsion are mixed until homogeneity, the orange essence is added and then the volume is made up to 1000 ml with purified water. Stirring is maintained until complete homogenization and filtration.

EXEMPLE 7
Formulations à base d'arabitol
Dans les compositions des exemples précédents, on substitue, au xylitol, une quantité équivalente d'arabitol. Les modes opératoires sont les mêmes que ceux décrits précédemment pour le xylitol.EXAMPLE 7
Formulations based on arabitol
In the compositions of the preceding examples, an equivalent amount of arabitol is substituted for xylitol. The procedures are the same as those previously described for xylitol.

Comme cela a été indiqué plus haut, la présente invention trouve une application similaire dans l'administration, au moyen d'un sirop, d'autres principes actifs à effet symptomatique, qui sont par exemple des anti-inflammatoires analgésiques, des antipyrétiques, des sulfamides, des antibiotiques ; il n'est pas nécessaire de s'étendre plus amplement sur les avantages présentés par ce type d'administration dans le cas de médicaments à usage pédiatrique. As has been indicated above, the present invention finds a similar application in the administration, by means of a syrup, of other active ingredients with a symptomatic effect, which are, for example, anti-inflammatory analgesics, antipyretics, sulfonamides, antibiotics; it is not necessary to expand further on the benefits of this type of administration for pediatric medicines.

Claims

1. Using a pentol selected from xylitol, ribitol or adonitol, arabitol both in the racemic form and in the form of one of its optically active isomers, in the preparation of non-cariogenic syrups for oral administration of therapeutically active principles with symptomatic action, said active principle being chosen from those of antitussive, anti-inflammatory, analgesic and antipyretic drugs. Use of xylitol according to claim 1, in the preparation of non-carbogenic syrups for the administration of therapeutically active principles with symptomatic action orally.

3.- Use of xylitol according to claim 2, characterized in that said xylitol is in the form of an aqueous solution whose xylitol concentrations reach up to 64%.

4.- The use of xylitol according to claim 2, characterized in that said active ingredient is a antitussive drug.

5.- Use of xylitol according to claim 4, characterized in that said antitussive drug is selected from the hydrobromide of destromorphan, diphenhydramine hydrochloride, codeine and its pharmaceutically acceptable salts, the hydrochloride and cloperastine fendizoate.

6.- The use of xylitol according to claim 2, characterized in that said active ingredient is an anti-inflammatory analgesic.

7.- Use of xylitol according to claim 2, characterized in that said active ingredient is an antipyretic 8.- Use of xylitol according to claim 2, characterized in that associated with the syrup, additives to increase the viscosity of the solution and / or to increase the sweetening power and / or promote the suspension of insoluble active ingredients.

Syrups obtained using xylitol according to any one of the preceding claims.

10.- Use of arabitol according to claim 1.

11. Syrups obtained according to one of claims 2 to 8, using arabitol instead of xylitol.

12. Syrups obtained according to claim 10.