FR2600647A1 - Derives de la glycine - Google Patents

Abstract

DERIVE DE LA GLYCINE REPONDANT A LA FORMULE GENERALE 1 SUIVANTE, ET SES SELS PHYSIOLOGIQUEMENT ACCEPTABLES: (CF DESSIN DANS BOPI) DANS LAQUELLE Y EST S OU OR; R EST UN ATOME D'HYDROGENE OU UN GROUPE ALKYLE INFERIEUR, R EST UN ATOME D'HYDROGENE, UN GROUPE ALKYLE INFERIEUR, ALCOXY, UN HALOGENE OU UN GROUPE TRIFLUOROMETHYLE; R EST UN ATOME D'HYDROGENE OU UN GROUPE ALKYLE INFERIEUR EVENTUELLEMENT SUBSTITUE; ET R EST UN ATOME D'HYDROGENE, UN GROUPE ALKYLE, CYCLOALKYLE, ALCOXY, ARYLOXY, ALKYLTHIO, HYDROXYALCOXY OU UN GROUPE PHENYLE EVENTUELLEMENT SUBSTITUE; LE CAS OU R, R, R ET R SONT TOUS DES ATOMES D'HYDROGENE ET Y EST O ETANT EXCLU.

Description

1. La présente invention concerne des dérivés de la glycine représentés

par la formule générale (I) suivante et leurs sels physiologiquement acceptables qui ont une excellente action inhibitrice contre l'aldose réductace et sont uti5 les comme agents prophylactiques et thérapeutiques pour les

complications du diabète.

R I

Y = C-NCH2COO R 2

R

R! 'R3

2. dans laquelle Y est S ou O; R est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur; R1 est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, alcoxy, un halogène ou un groupe trifluorométhyle; R est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur éventuellement substitué; et R3 est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, 10 cycloalkyle, alcoxy, aryloxy, alkylthio, hydroxyalcoxy ou un groupe phényle éventuellement substitué;

1 2 3

le cas o R, R1, R et R sont tous des atomes d'hydrogène

et Y est O étant exclu.

Des troubles nerveux, des maladies rétiniennes et des maladies rénales sont trois grandes complications du diabète. Les premiers sont observés chez environ 50 % des diabétiques dans les 10 ans suivant leurs diabètes et les deux der-nières sont observées chez environ 80 % des diabétiques dans 20 les 20 ans suivants. En fait, les complications du diabète

ci-dessus provoquent des incommodités extrêmes pour les patients.

Le traitement fondamental du diabète sucré est un traitement reposant sur l'alimentation et un traitement

d'éntraînement physique et, si nécessaire,on utilise secondairement un traitement médicamenteux tel qu'un agent hypolipémiant ou une préparation d'insuline.

Cependant,lorsqu'un objectif du tratement du diabète est fixé dans l'état normal ou presque normal en utilisant 30 comme cible la glycémie non seulement au moment de la faim, iaais encore aussitôt après le repas, les moyens thérapeutiques classiques, ne conduisent pas toujours,à l'heure actuelle,

à l'effet désiré.

En consequence, en plus de la fixation de la glycémie 35 à un niveau satisfaisant, on a proposé divers moyens thérapeu-

3.

tiques destinés à éviter les complications diabétiques.

L'un d'eux est une approche au métabolisme des polyols tels que le sorbitol, le galactitol; etc. et il est connu qu'il se produit une augmentation de ce système métabolique dans les états diabétiques. L'aldose réductase est une enzyme qui réduit les aldoses (tels que le glucose, le galactose, etc.) chez l'homme et l'animal en le polyol correspondant (tel que le sorbitol, le galactitol, etc.) et le sorbitol, le galactitol, etc. pro10 duit par cette enzyme s'accumulent dans le cristallin, les nerfs périphériques, le rein, etc. des malades souffrant de diabète et de galactosémie,ce qui conduit aux complications

indiquées ci-dessus.

Tant dans des expériences sur l'animal que dans des 15 cas cliniques on a signalé maintes fois que l'inhibition de l'aldose réductase empêchait ou améliorait des complications

diabétiques parmi lesquelles des troubles nerveux diabétiques.

C'est pourquoi de grands espoirs sont fondés à l'heure actuelle sur les inhibiteurs de l'aldose réductase en tant 20 qu'agents prophylactique et thérapeutique pour des complications diabétiques dans le monde entier.

Comme composés similaires à ceux de la présente invention, on connaît par exemple la N-/(quinolin-4-yl)carbonyl7 glycine (C.A. 59=3889). Cependant, ce composé a été préparé 25 par synthèse comme médicament anti-pyrétique et analgésique,

et il ne présente pas l'action de la présente invention.

La demanderesse a effectuée des études pour rechercher de meilleurs inhibiteurs de l'aldose réductase, elle a trouvé un groupe de composés présentant une excellente action 30 pharmacologique avec une faible toxicité, et elle a réalisé

la présente invention.

Ainsi, un des buts de la présente invention est de

fournir de nouveaux produits pharmaceutiques qui présentent une meilleure action d'inhibition de l'aldose réductase que 35 les produits classiques.

4. Les composés de la présente invention sont représentés par la formule générale (I) ci-dessus,ce sont des composés nouveaux qui n'ont pas été décrits dans la littérature. Leurs caractéristiques en ce qui concerne la structure chimique est que dans ces composés,le groupe quinolin-4ylcarbonyle ou le groupe quinolin-4-ylthiocarbonyle est substitué sur l'atome d'azote

de la glycine.

Des exerples du groupe alkyle inférieur représenté par R dans la formule générale (I) ci-dessus sont de préféren10 ce des groupes linéaires ou ramifiés en C1 à C4, par exemple les groupes méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, etc. Des exemples du groupe alkyle représenté par R1 sont ceux qui ont été donnés à titre d'exempl espour R. Comme groupe alcoxy, on préfère ceux ayant une chaîne linéaire ou ramifiée en C1 à C4, tels que les groupes méthoxy, éthoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tertbutoxy, etc. Des exemples d'halogènes sont le chlore, le brome, l'iode, le fluor, etc. Le substituant représenté par R peut être présent en un seul ou en plusieurs exemplaires identiques

ou différents, dans des positions en option sur le cycle benzénique du squelette de la quinoléine.

Comme exemples du groupe alkyle représenté par R2, on citera ceux qui ont été donnés comme exemplespour R. Un tel 25 groupe alkyle peut être substitué par un groupe hydroxyle, alcoxy, hydroxyalcoxy, acyloxy, amino, alkylamino, dialkylamino, etc. Des exemples de substituants alkyle ou alcoxy sont ceux donnés à titre d'exemplE ci-dessus. Des exemples de groupe acyloxy sont les groupes acétoxy, propionyloxy, n-buty30 ryloxy, etc. En cequi concerne l'alkyle représenté par R,c'est de préférence un groupe en C1 à C6 linéaire ou ramifié tel qu'un groupe méthyle, éthyle, npropyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle,'sec-butyle, tert-butyle, npentyle, isopentyle, n-hexyle, 35 isohexyle, etc. 5. En ce qui concerne le groupe cycloalkyle, c'est de préférence un groupe en C3 à C6 tel qu'un groupe cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, etc. Des exemples de groupe alcoxysont ceux donnés à titre d'exemplespour R1. 5 En ce qui concerne le groupe aryloxy, c'est de préférence un groupe en C6 à C10 tel que par exemple un groupe phénoxy, naphtyloxy, etc. En ce qui concerne le groupe alkylthio, c'est de préférence un groupe en C1 à C4 linéaire ou ramifié, tel qu'un groupe méthylthio, éthylthio, n-propylthio, isopropy10 thio, n-butylthio, isobutylthio, etc. En ce qui concerne le groupe hydroxyalcoxy, c'est de préférence un groupe en C1 à C4 tel qu'un groupe hydroxyméthoxy, hydroxyéthoxy, hydroxypropoxy, hydroxybutoxy, etc. Le groupe phényl peut avoir 1 à 3 substituants qui 15 peuvent être identiques ou différents dans des positions en option. Des exemples de ces substituants sont des groupes alkyle en C5 à C8 en plus des groupes alkyle, cycloalkyle, alcoxy,

un halogène et un groupe trifluorométhyle mentionnés ci-dessus.

Des exemples des sels du composé (I) de la présente invention sont des sels avec des acides minéraux (tels que les acides chlorhydrique, sulfurique, nitrique, phosphorique, fluorhydrique, bromhydrique, etc.), des sels avec des acides organiques (tels que l'acide formique, l'acide acétique, l'acide tartrique, l'acide lactique, l'acide citrique, l'acide fuma25 rique, l'acide maléique, l'acide succinique, l'acide méthanesulfonique, l'acide éthanesulfonique, l'acide benzènesulfonique, l'acide toluènesulfonique, l'acide naphtalènesulfonique, l'acide camphosulfonique, etc.) et des sels avec des métaux alcalins

ou alcalino-terreux (tels que le sodium, le potassium, le cal30 cium, etc. ).

Le composé de la présente invention peut par exemple

se préparer par les voies suivantes.

6. R I

HNCH2COORS

C m) (IV), R t R R3 R

:_ NCH,-CG ORS

R

R 1 S =C-NCH2COOR6

20 25

P2 S5 ( I a) ( I b) R 3 t It R R l S = C-CH2COOH RIl S: C-NCH2COOR COO H ( I d) ( I c) R3

(R, R et R sont tels que précédemment définis, et R est un groupe alkyle éventuellement substitué).

On décrira à présent chacun des stades d'une maniè35 re plus détaillée.

7. On fait réagir (III) ou son dérivé réactif avec (IV) pour donner (Ia). Cette réaction peut être effectuée par un procédé connu en soi. Par exemple, on peut soumettre à la réaction des dérivés réactifs de (III) tels que,par exemple,un anhydri5 de d'acide, un halogénure d'acide (chlorure d'acide, bromure d'acide, etc.), un ester activé (par exemple l'imidazolide, le l-benzotriazole, le 2,4,5-trichlorophényle, le succinimide, etc.) ou un anhydride d'acide mixte (par exemple un anhydride

avec le carbonate de méthyle, un anhydride avec le carbonate 10 d'éthyle; un anhydride avec le carbonate d'isobutyle, etc.).

Dans le cas de l'ester activé, la réaction est habituellement effectuée dans un solvant inerte (par exemple un solvant du type hydrocarbure halogéné tel que le chlorure de méthylène, le chloroforme, etc.; un solvant du type éther tel que le tétrahydrofurane, le dioxane, etc.;, et un solvant aprotique tel que l'acétonitrile, le N,N-diméthylformamide, etc.) avec du l-hydroxybenzotriazole ou un composé analogue et un agent de condensation (par exemple le N,N'-dicyclohexylcarbodiimide) pour le convertir en ester activé et le condenser

avec (IV) à une température de -10 C à la température ambiante.

La quantité du composé (IV) pour une mole de (III)

est de préférence de 1,2 à 2,5 moles.

Puis on fait réagir un amide ester de (Ia) dans un solvant inerte (par exemple le xylène, le toluène, etc.), avec du pentasulfure du phosphore ou du réactif de Lawesson en milieu anhydre pour donner (Ib). On effectue de préférence la réaction en présence d'une base organique telle que la Néthylmorpholine, la triéthylamine, la pyridine, etc. La température de réaction est de préférence de

à 150 C et,le plus commode, est d'opérer au point d'ébuliition du solvant utilisé.

La quantité de pentasulfure de phosphore pour une mole de (Ia) est de préférence de l,1 à 3 moles. La quantité 35 de réactif de Lawesson est de préférence de 0,5 à 2 moles 8.

pour une mole de (Ib).

Si on le désire, (Ib) est hydrolysé pour donner (Id).

Cette réaction d'hydrolyse peut aisément être effectuée dans l'eau, dans un alcool (par exemple le méthanol, l'éthanol, etc.) ou un mélange de ceux-ci en utilisant un alcali tel que

l'hydroxyde de sodium ou l'hydroxyde de potassium. La réaction est habituellement effectuée à 20 à 100 C. La quantité d'alcali est habituellement de 1 à 5 moles pour une mole de (Ib).

Cette réaction d'hydrolyse peut être effectuée d'une 10 manière similaire en utilisant un acide minéral tel que l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique, etc. (Ia) est hydrolysé pour donner (Ic) . Cette réaction

d'hydrolyse peut être effectuée dans les mêmes conditions réac15 tionnelles que ci-dessus.

Lorsqu'on utilise dans le procédé de préparation cidessus un composé ayant un ou plusieurs groupes hydroxy tels qu'un ester hydroxyalkylique de la glycine ou de la N-alkylglycine, le ou les groupes hydroxy peuvent être protégés, soumis 20 à une réaction avec (III), et le ou les groupes protecteurs

sont éliminées pour donner le composé désiré.

Comme groupes protecteurs,on peut utiliser n'importe quel groupe protecteur dans la mesure o il peut être aisément éliminé, par exemple ceux habituellement utilisés pour la 25 protection du groupe hydroxy tels que les groupes méthyle, triméthylsilyle, tert-butyldiméthylsilyle, acétyle, tétrahydropyranyle, méthylthiométhyle, méthoxyméthyle, bétaméthoxyéthoxyméthyle, benzyle, etc. Lorsque le composé préparé comme cidessus est un 30 ester (c'est-à-dire que R est un groupe alkyle) il peut être soumis à une réaction par un procédé connu en soi, avec un alcool correspondant à l'ester désiré pour effectuer une transestérification. Ainsi, on fait réagir l'ester avec une quantité 10 à 100 fois supérieure d'alcool en présence ou en l'absence d'un solvant inerte approprié (par exemple le benzène, 9. le toluène, etc.) en présence d'une quantité catalytique d'un alcali (par exemple l'hydrure de sodium, l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, le carbonate de potassium, le carbonate de sodium, le bicarbonate de sodium, etc.) sous vide (20 à 30 mm de Hg) à 50 à 100 C (de préférence à à 80 C) pour donner l'ester désiré. Dans un mode de réalisation préféré, on utilise un catalyseur basique (par exemple un alcoolate de potassium, un alcoolate de sodium, etc.) et, lorsque R6 est un groupe méthyle, on opère de pré10 férence en présence d'un tamis moléculaire A de façon à ce que le méthanol formé soit sélectivement adsorbé sur celui-ci, ou bien on effectue la réaction sous vide (sous 20 à 30 mm de Hg) ce qui donne l'ester (I) désiré avec un rendement élevé. Dans un autre mode de réalisation préféré, on utilise un 15 catalyseur acide (par exemple l'acide sulfurique, l'acide ptoluènesulfonique, etc.) et un alcool correspondant à l'ester désiré en fort excès ou lorsque R est un groupe méthyle, on en élimine le méthanol dont le point d'ébullition est bas,

ce qui donne l'ester (I) désiré avec un rendement élevé.

Dans le cas d'un acide carboxylique (c'est-à-dire que R2 est un atome d'hydrogène), il peut si nécessaire être estérifié pour donner un ester (c'est-à-dire que R2 est un groupe alkyle). Cette réaction d'estérification peut être effectuée par une estérification connue en soi par exemple,en uti25 lisant du chlorure de thionyle avec-un alcool, de l'acide sulfurique concentré avec un alcool, un alcool avec un agent de

condensation, ou un halogénure d'alkyle avec un alcoolat.

Certains des composés (III) sont nouveaux et ils peuvent se préparer soit par un procédé connu (voir The Chemistry 30 of Heterocyclic Compounds, 32(1), 197, 125; Chemische Berichte, 41, 3884, 1908), soit par un procédé qui est identique ou

similaire à celui donné dans les exemples de référence ciaprès.

Le composé (IV) peut se préparer par un procédé connu. 35 Le composé (I) obtenu tel quel peut être 10. séparé/purifié par un procédé connu en soi, par exemple par concentration, conversion en phase liquide, transfert dans un autre solvant, extraction par solvant, cristallisation, recristallisation, distillation fractionnée, chromatographie etc. Lorsque le composé de la présente invention est administré comme produit pharmaceutique, il est administré tel quel sous la forme d'une composition pharmaceutique contenant 0,1 % à 99,5 % (mieux encore 0,5 % à 90 %) du composé de la

présente invention dans un support pharmaceutiquement accepta10 ble non toxique et inerte pour l'animal et l'homme.

Comme support, on peut utiliser un ou plusieurs diluants, charges, et autres agents auxiliaires pour prescriptions pharmaceutiques solides, semi-solides ou liquides. La composition pharmaceutique est de préférence administrée sous la 15 forme d'une dose unitaire. La composition pharmaceutique de la présente invention peut être administrée par voie orale, parentérale (par exemple intraveineuse, intramusculaire, souscutanée, rectale ou par voie oculaire) etc. Il va sans dire que l'administration est effectuée au moyen d'une forme d'ad20 ministration convenant pour chacun des procédés d'administration. Par exemple, des comprimés ou capsules sont préférés

pour l'administration orale.

On préfère que la dose administrée comme remède pour des complications diabétiques soit fixée, compte tenu 25 de l'état du malade (par exemple âge, poids corporel, etc.) de la voie d'administration, et du type et de la gravité des maladies. Mais en général, l'intervalle de 1-100 mg/jour/personne (de préférence 100 à 500 mg/jour /personne) est recommandé. Dans certains cas, la dose la plus faible conviendra, 30 tandis que dans d'autres cas, des doses plus élevées peuvent être nécessaires. La dose peut être administrée en plusieurs

fois (c'està-dire deux ou trois fois par jour).

Divers exemples concernant la préparation des composés de l'invention, etc. sont donnés ci-dessous à titre 35 d'illustration de la présente invention. Cependant, ces 11.

exemples ne sont pas destinés à limiter la présente invention.

EXEMPLE DE REFERENCE 1

Acide 8-trifluorométhylquinoléine-4-carboxylique On fait couler goutte à goutte de l'acide pyruvique (7,2 g) dans 67 ml d'une solution aqueuse à 33 % d'hydroxyde de potassium refroidie la glace contenant 10,0 g de 7trifluorométhylisatine et on agite le mélange pendant environ

heures,puis on le chauffe sous reflux pendant 30 minutes.

On le refroidit, on l'acidifie fortement avec de l'acide chlorhydrique concentré, on recueille par filtration les cristaux qui se séparent, on les lave à l'eau, on les dissout dans du méthanol et on les traite par un charbon activé,ce qui donne ,6 g de cristaux incolores d'acide 8trifluorométhyl-2,415 quinoléinedicarboxylique.

On chauffe cet acide dans de l'éther diphénylique à.

215 à 220 C (température du bain) et on agite pendant 40 minutes. On le refroidit ensuite, on recueille par filtration les cristaux qui se séparent on ajoute de l'acétate d'éthyle au 20 filtrat et on extrait le mélange avec une solution aqueuse diluée d'hydroxyde de sodium. On acidifie l'extrait aqueux avec de l'acide chlorhydrique à 10 %, on l'extrait par de l'acétate d'éthyle, on lave l'extrait avec de l'eau et on le

sèche et on en fait évaporer le solvant,ce qui donne des 25 cristaux bruts.

On réunit ces cristaux avec ceux précédemment obtenus, on les traite par du charbon activé, on en fait évaporer le solvant et on lave les cristaux obtenus avec de l'éther

isopropylique,ce qui donne 3,3 g d'acide 8-trifluorométhyl-430 quinoléinecarboxylique.

EXEMPLE DE REFERENCE 2

Acide 2-méthoxyquinoléine-4-carboxylique On ajoute du chlorure de thionyle (70 ml) et une goutte de N,N-diméthylformamide à 3,25 g de 4méthoxycarbonyl-235 quinolone et on chauffe le mélange sous reflux pendant 12. 4 heures. Lorsque la réaction est terminée, on en fait évaporer le chlorure de thionyle sous vide, puis on y ajoute du toluène et on fait évaporer le solvant sous vide. Le résidu n'est pas purifié mais dissous dans une faible quantité de méthanol, la solution est ajoutée à 100 ml de solution méthanolique de méthylate de sodium (préparée à partir de 0,44 g de sodium) et le mélange est chauffé sous reflux pendant 5 heures. On en fait évaporer le méthanol sous vide, on ajoute de l'eau au résidu, on extrait le mélange avec de l'acétate d'éthyle, on lave l'extrait avec de l'eau et on le sèche, et on en fait évaporer l'acétate d'éthyle,ce qui donne 3,15 g de cristaux incolores de 2-méthoxyquinoléine-4-carboxylate

de méthyle.

On dissout le composé obtenu (1,82 g) dans 60 ml de méthanol, on y ajoute 9 ml d'une solution aqueuse 2N d'hydri xyde de sodium, on agite lemélange pendant 2 heures à la température ambiante; le méthanol s'évapore et on dissout le résidu dans 100 ml d'eau, on lave la solution avec de l'éther, on l'ajuste à pH 4 avec de l'acide chlorhydri 20 que à 10 %, on recueille par filtration les cristaux qui s'en séparent, on les lave à l'eau, on les sèche sous vide,et l'on prépare l'acide 2-méthoxyquinoléine4-carboxylique sous forme

de cristaux incolores avec un rendement de 86 %. F = 185186 C.

EXEMPLE 1

Ester méthylique de la N-/(2-phénylquinolin -4-yl) carbonyl_7N-méthylglycine.

On dissout de l'acide 2-phénylquinoléine-4-carboxylique (5 g), 4,9 g de dicyclohexylcarbodiimide et 4 g de 30 1-hydroxybenzotriazole dans 150 ml de N,N-diméthylformamide anhydre et on agite le mélange à la température ambiante pendant 1 heure. Puis on ajoute à la solution réactionnelle cidessus une solution de 5,6 g de chlorhydrate de l'ester méthylique de la N-méthylglycine et 7 ml de N-méthylmorpho35 line dans 50 ml de N,Ndiméthylformamide anhydre. On agite 13. le mélange à la température ambiante pendant 12 heures. On verse ensuite la solution réactionnelle sur 300 ml d'eau, on extrait le mélange avec de l'acétate d'éthyle, on lave la couche d'acétate d'éthyle avec de l'eau, on la sèche sur sulfate de magnésium, on fait évaporer le solvant sous vide, et on recueille le résidu par filtration en utilisant de l'éther isopropylique,

puis on le lave,ce qui donne 4,6 g de cristaux blancs, F = 98104 C.

EXEMPLE 2

Ester méthylique de la N-/(2- phénylquinolin-4-yl)thiométhyl/Nméthylglycine.

On dissout le composé (4,6 g) obtenu ci-dessus et 3,1 g du réacteur de Lawesson dans 100 mi de toluène et on chauffe le mélange sous reflux pendant 1,5 heures en agitant. 15 Après la réaction, on élimine le toluène sous vide et on purifie le résidu en le soumettant à une chromatographie sur

colonne de gel de silice (gel de silice Wako C-200 et chloroforme) ce qui donne 2,6 g de cristaux jaune pâle, F = 133-136 C.

Composition élémentaire C20H18N202S. 20 Calculé (%) C 68,55, H 5,18, N 7, 99 Trouvé (%) C 68,67, H 5,26, N 7,85

EXEMPLE 3

N-/(2- phénylquinolin -4-yl)thiométhyl_-N-méthylglycine.

On dissout l'ester méthylique (2,6 g) obtenu ci25 dessus dans 50 ml de méthanol, on ajoute 7,7 ml d'hydroxyde de sodium 2N et on agite le mélange à la température ambiante pendant 2 heures. Après la réaction, on ajuste la solution réactionnelle à pH 4-5 avec de l'acide chlorhydrique à 10 %, on en fait évaporer le méthanol, on extrait le résidu avec de 30 l'acétate d'éthyle, on lave l'extrait à l'eau, on le sèche sur sulfate de magnésium, on en fait évaporer le solvant, on purifie le résidu par chromatographie sur colonne (gel de silice et chloroforme) et on fait cristalliser l'huile obtenue au moyen d'un mélange d'éther isopropylique et de méthanol, puis on la filtre, on la lave et on la sèche, ce qui donne 1,4 g de 14.

cristaux jaunes,F = 228-230 C.

Composition élémentaire: C 19H 16N202S: Calculé (%) C 67,84, H 4,79, N 8, 33 Trouvé (%) C 67,75, H 5,04, N 8,12

EXEMPLE 4

Ester -hydroxyéthylique de la N-/(2- phénylquinolin-4-yl) thioxométhyl/-Nméthylglycine. Ci-après les mots "ester de"

sont omis.

A 1,2 g de l'acide carboxylique obtenu dans 10 l'exemple 3 ci-dessus,on ajoute 60 ml d'éthylèneglycol et 1,5 ml d'acide sulfurique concentré et on chauffe le mélange en agitant à 80 C pendant 2 heures. Après la réaction, on le verse dans de l'eau, on extrait le mélange avec de l'acétate d'éthyle, on lave l'extrait avec de l'eau, on le sèche sur sulfate de ma15 gnésium, on en fait évaporer le solvant et on fait cristalliser le résidu dans de l'éther isopropylique, après quoi on le lave,

ce qui donne 0,99 g de cristaux jaune pale,F = 114-115 C.

Chlorhydrate, F = 128 C (décomposition).

Composition élémentaire pour C21H20N203S: Calculé (%: C 66,30, H 5,30, N 7,36 Trouvé (%): C 66,29, H 5,34, N 7,34 EXEMPLE 5

Ester B-hydroxyéthylique de la N-/(2-phénylquinolin -4-yl) 25 thioxométhyl7-N-méthylglycine.

A 80 ml d'éthylèneglycol, on ajoute 230 mg d'hydrure de sodium (dispersion à 60 % dans de l'huile minérale) et, en agitant à la température ambiante, on y ajoute un mélange de 10 g de l'ester méthylique (obtenu dans l'exemple 2) 30 et de 15 ml de toluène, on agite le mélange sur un bain d'huile à 80 C pendant 2 heures, on le refroidit, on le verse sur un mélange d'eau glacée et de 15 ml d'acide chlorhydrique à 10 %, on extrait deux fois le mélange obtenu avec 200 ml d'acétate d'éthyle on lave les extraits réunis avec une solu35 tion saturée de bicarbonate de sodium, on les lave à l'eau, on les sèche, on en fait évaporer l'acétate d'éthyle et on 15. fait cristalliser le résidu dans de l'éther isopropylique,ce

qui donne 7,0 g de cristaux jaune pâl3, F = 114-115 C.

Composition élémentaire pour C21H20N203S: Calculé (%) C 66,30, H 5,30, N, 7,36 5 Trouvé (%) C 66,44, H 5,47, N 7,28

EXEMPLE 6

Ester béta-hydroxyéthylique de la N-/(2-méthyl-8-trifluorométhylquinolin 4-yl)thioxométhyl7-N-méthylglycine.

On ajoute de l'ester méthylique (14,9 g) de la 10 N-/(2-méthyl-8trifluorométhylquinolin-4-yl)thioxométhyl_N-méthylglycine à 60 ml d'éthylèneglycol, on agite le mélange et on y ajoute progressivement 0,4 g d'hydrure de sodium à 60 %. On agite le mélange à 80 C pendant 30 minutes, et en éliminant sous vide le méthanol formé,on l'agite à la même température pendant 1 heure supplémentaire. Après refroidissement, on verse le mélange dans de l'eau glacée, on l'extrait avec de l'acétate d'éthyle, on lave l'extrait à l'eau on le sèche et on le concentre on purifie le résidu en le

soumettant à une chromatographie sur colonne (silice/chloroforme), 20 on le fait recristalliser et on le lave dans de l'éther isopropylique;ce qui donne 14,22 g d'une poudre jaune pale. F = 99101 C.

Composition élémentaire pour C17H17F3N203S. Calculé (%): C 52,84, H 4,43, N 7,25 25 Trouvé (%): C 53,14, H 4,62, N 7,18 On prépare de la même manière les composés suivants:

Ester B-hydroxyéthylique de la N-/T2-(2-fluorophényl)-7- fluoroquinolin14-yl}thioxométhyl_/-N-méthylglyci30 ne. F = 147-148 C (décomposition).

Composition élémentaire pour C21H18N203S: Calculé (%): C 60,57, H 4,36, N 6,73 Trouvé (%): C 60,61, H 4,54, N 6,65 Ester -hydroxyéthylique de la N/(2-éthyl-835 trifluorométnylqulnolin -4-yl)-thioxométhyl/-Nméthylglycine.

F = 98-101 C.

16. Composition élémentaire pour C18H19F3N203S Calculé (%): C: 53,99 H: 4, 78 N: 7,00 Trouvé (%): C: 54,25 H: 4,74 N: 7,00

Ester -hydroxyéthylique de la N-/(2,6-diméthyl5 quinolin -4-yl) thioxométhyl/-N-méthylglycine. F = 167-170 C.

Composition élémentaire pour C17H20N203S Calculé (%) C: 61,42 H: 6,06 N: 8,43 Trouvé (%) C: 61,50 H: 6,16 N: 8,10

Ester B-hydroxyéthylique de la N-/(2-méthyl-610 chloroquinolin -4-yl) thioxométhyl7-N-méthylglycine. F = 193195 C.

Composition élémentaire pour C16H17C1N203S Calculé (%) C: 54,47 H: 4,86 N: 7,94 Trouvé (%) C: 54,29 H: 5,01 N: 7,67

Ester S-hydroxyéthylique de la N-/(2-méthylthioquinolin -4-yl) thioxométhyl/-N-méthylglycine. F = 139-140 C.

Composition élémentaire pour C16H 8N203S2 16 18 2 3 2 Calculé (%) C: 54, 84 H: 5,18 N: 7,99 Trouvé (%) C: 54,87 H: 5,08 N: 7,90

Ester B-hydroxyéthylique de la N-/T6,8-dichloro-2(4-méthylphényl)quinolin -4-yl}thioxométhyl/-N-méthylglycine.

F = 177-180 C.

Composition élémentaire pour C22H20C12N203S Calculé (%) C: 57,35 H: 4,35 N: 6,05 25 Trouvé (%) C: 57,17 H: 4,24 N: 6,36

Ester $-hydroxyéthylique de la N-/(6,8-dichloro-2phénylquinolin -4-yl) thioxométhyl/-N-méthylglycine. F = 163167 C.

Composition élémentaire pour C21H18C12N203S 30 Calculé (%) C: 56,13 H 4, 04 N: 6,23 Trouvé (%) C: 55,91 H: 4,18 N: 6,14 Ester 8hydroxyéthylique de la N-/{2-(2-fluorophényl)

quinolin -4-yl}thioxométhyl7-N-méthylglycine. F = 105-107 C.

Composition élémentaire pour C21H FN203S Calcul 21%) C: 63,30 H: 4,81 N: 7,02 Calculé M% C: 63,30 H: 4,81 N 7,02 17. Trouvé (%) C: 63,28 H: 4,78 N: 7,18

Ester B-hydroxyéthylique de la N-/(7-fluoro-2-méthylquinolin -4-yl) thioxométhyl/-N-méthylglycine. F = 108-111 C.

Composition élémentaire pour C16H17FN203S Calculé (%) C: 5713 H: 5,09 N: 8,33 Trouvé (%) C: 57,29 H: 5,07 N: 8,39

Ester -hydroxyéthylique de la N-/( quinolin.-4yl)thioxométhyl7-Nméthylglycine. F = 127-131 C.

Composition élémentaire pour C15H16N203S 10 Calculé (%) C: 59,19 H: 5,30N: 9,20 Trouvé (%) C: 59,28 H: 5,31 N: 9,16 N-{/2-(3-méthoxyphényl) quinolin-4-yl7thioxométhyl} glycine. F = 208-209 C (décomp.)Composition élémentaire pour C19H16N203S 15 Calculé (%) C: 64,76 H: 4,58 N: 7,95 Trouvé (%) C: 64,59 H: 4,70 N: 7,98 N-{/2-(2-méthoxyphényl)-6bromoquinolin-4-yl17thioxométhyl}-N-méthylglycine. F = 239-241 C (décomp.) Composition élémentaire pour C20H17BrN203S 20 Calculé (%) C: 53,94 H: 3, 85 N: 6,29 Trouvé (%) C: 53,70 H: 3,88 N: 6,25

N-{/2-(2-chlorophényl)-6- méthylquinolin-4-yl7thioxométhyl}-Nméthylglycine. F = 224-226 C (décomposition).

Composition élémentaire pour C20H17C1N202S 25 Calculé (%) C: 62,41 H: 4, 45 N: 7,28 Trouvé (%) C: 62,47 H: 4,46 N: 7,11

N-{/2-(4-chlorophényl) quinolin -4-yl/carbonyl}-Nméthylglycine. F = 181183 C.

Composition élémentaire pour C 19H15ClN203 30 Calculé (%) C: 64,32 H: 4, 26 N: 7,90 Trouvé (%) C: 64,33 H: 4,26 N: 7,84

N-{/2-(4-chlorophényl) quinolin -4-yl7thioxométhyl}N-méthylglycine. F = 228-229 C.

Composition élémentaire pour C 19H15ClN202S 35 Calculé (%) C: 61,54 H: 4, 08 N: 7,55 18. Trouvé (%): C: 61,74 H: 3,92 N: 7,52 N{/2-(4-méthoxyphényl) quinolin-4-yl7carbonyl}-N

méthylglycine. F = 194-198 C.

Composition élémentaire pour C20H18N204 Calculé (%): C: 68,56 H: 5,18 N: 7,80 Trouvé (%):C : 68,45 H: 5,60 N: 8,16

N{/2-(4-méthoxyphényl) quinolin -4-yl7thioxométhyl}N-méthylglycine. F = 240 C (décomposition).

Composition élémentaire pour C20H18N203S 10 Calculé (%) C: 65,56 H: 4,95 N: 7,64 Trouvé (%) C: 65,34 H: 4,98 N: 7,55 N{/2-(4-méthylphényl) quinolin-4-yl/thioxométhyl}

-N-méthylglycine. F = 195 C (décomposition).

Composition élémentaire pour C20H18N202S. 1/2 H20 15 Calculé (%): C: 66, 83 H: 5,33 N: 7,79

Trouvé (%):C : 67,04 H: 5,25 N: 7,58 -N-{/2--(4-chlorophényl)-6méthylquinolin -4-yl7thioxométhyl}-N-méthylglycine. F = 258-260 C.

- Composition élémentaire pour C20H17ClN202S 20 Calculé (%): C: 62,41 H: 4,45 N: 7,28 Trouvé (%): C: 62,17 H: 4,39 N: 7,28

N-{/6-chloro-2-(4-méthoxyphényl) quinolin-4-yl7thioxométhyl}-Nméthylglycine. F = 240-242 C.

Composition élémentaire pour C20H17ClN203S 25 Calculé (%): C: 59,92 H: 4, 27 N: 6,99 Trouvé (%): C: 59,65 H: 4,21 N: 6,88 N-{/6,8-dichloro-2-(4méthylphényl) quinolir-4-yl7

thioxométhyl}-N-méthylglycine. F = 229-230 C (décomp.).

Composition élémentaire pour C20H16C12N202S 30 Calculé (%): C: 57,29 H: 3, 85 N: 6,68 Trouvé (%): C: 57,33 H: 4,01 N: 6,56

N-{/2-(2,5-diméthoxyphényl) quinolin-4-yl/thioxométhyl}-N-méthylglycine. F = 140 C (décomposition).

Composition élémentaire pour C21H20N204S 35 Calculé (%): C: 63,62 H: 5,08 N: 7,07 19. Trouvé (%):C : 63,31 H: 5,23 N: 6,71 N-{/2-(2,4dichlorophényl)-6- méthylquinolin-4-yl7

thioxométhyl}-N-méthylglycine. F = 223-229 C (décomposition).

Composition élémentaire pour C20H16Cl2N202S Calculé (%): C: 57,29 H: 3,85 N: 6,68 Trouvé (%):C : 57,20 H: 4,07 N: 6,54

N-{/2-(3-méthoxyphényl) quinolin-4-yl7thioxométhyl}N-méthylglycine. F = 139-141 C.

Composition élémentaire pour C20H18N203S. 2/3 H20 10 Calculé (%): C : 63, 47 H: 5,15 N: 7,40 Trouvé (%): C: 63,37 H: 5,47 N: 6,99 N-{/2)(3) chlorophényl)-6- méthylquinolin-4-yl7

thioxométhyl}-N-méthylglycine. F = 223-225 C.

Composition élémentaire pour C20H17ClN202S 15 Calculé (%): C: 62,41 H: 4, 45 N: 7,28 Trouvé (%): C: 62,22 H: 4,51 N: 7,17

N-{/2-(2-méthoxyphényl) quinolin-4-yl7thioxométhyl}N-méthylglycine. F = 155-160 C (décomposition).

Composition élémentaire pour C20H18N203S 20 Calculé (%): C: 65,56 H: 4,95 N: 7,64 Trouvé (%): C: 65,34 H: 4,98 N: 7,67 N-{/2-(2-chlorophényl)-6méthylquinolin-4-yl7

thioxométhyl}-N-méthylglycine. F = 224-226 C (décomposition).

Composition élémentaire pour C20H17ClN202S 25 Calculé (%): C: 62,41 H: 4, 45 N: 7,28 Trouvé (%): C: 62,47 H: 4,46 N: 7,11

N-/(2-phényl-6- méthylquinolin-4-yl)thioxométhyl7-Nméthylglycine. F = 253255 C (décomposition).

Composition élémentaire pour C20H18N202S 30 Calculé (%): C: 68,55 H: 5,18 N: 8,00 Trouvé (%): C: 68,42 H: 5,35 N: 7,90 N-{/_2-(3-méthoxyphényl)-6chloroquinolin-4-yl7

thioxométhyl}-N-méthylglycine. F = 134-137 C.

Composition élémentaire pour C20H17ClN203S. 3/5 H20 35 Calculé (%): C: 58, 35 H: 4,46 N: 6,80 20. Trouvé (%):C : 58,24 H: 4,48 N: 6,62 N-{/2-(3méthoxyphényl)-6- méthylquinolin-4-yl7

thioxométhyl}-N-méthylglycine. F = 143 C (décomposition).

Composition élémentaire pour C21H20N203S. 1/2 H20 Calculé (%): C: 64,76 H: 5,43 N: 7,19 Trouvé (%): C: 64,84 H: 5,77 N: 6,97

N-{/2-(2-fluorophényl)-6- méthylquinolin -4-yl/thioxométhyl}-Nméthylglycine. F = 266 C.

Composition élémentaire pour C20H17FN202S 10 Calculé (%): C: 65,20 H: 4, 65 N: 7,60 Trouvé (%): C: 64,89 H: 4,68 N: 7,47

N-{/2-(2-méthylphényl)-6- méthylquinolin-4-yl/thioxométhyl}-Nméthylglycine. F = 140 C (décomposition).

Composition élémentaire pour C21H20N202S 15 Calculé (%): C: 69,21 H: 5,53 N: 7,69 Trouvé (%): C: 68,91 H: 5,81 N: 7,32

N-{/2-(2-chlorophényl)-8- trifluorométhylquinolin.-4vl7thioxométhyl}-Nméthylglycine. F = 199-201 C.

Composition élémentaire pour C20H14ClF3N202S 20 Calculé (%): C: 54,74 H: 3,22 N: 6,38 Trouvé (%): C: 54,79 H: 3,33 N: 6,31

N-{/2-(2-trifluorométhylphényl)-6- méthylquinolin -4yl/thioxométhyl}-Nméthylglycine. F = 211-222 C.

Composition élémentaire pour C21H17F3N202S 25 Calculé (%): C: 60,28 H: 4, 01 N: 6,69 Trouvé (%): C: 60,41 H: 4,27 N: 6,64 N-{/2-(3-méthoxyphényl)-7fluoroquinolin -4-yl/

thioxométhyl}-N-méthylglycine. F = 128-140 C (décomposition).

Composition élémentaire pour C20H17FN203S 30 Calculé (%): C: 62,49 H: 4, 46 N: 7,29 Trouvé (%): C: 62,48 H: 4,77 N: 6,94

N-{/2-- (3-méthoxyphényl) -8- trifluorométhylquinolin4-yl7thioxométhyl}-Nméthylglycine. F - 154-155 C (décomposition).

Composition élémentaire pour C21H17FN203S.2H20 21. Calculé (%): C: 53,61 H: 4,50 N: 5,95 Trouvé (%): C: 53,62 H: 4,00 N: 5,85 N-{/2- (2méthoxyphényl)-6- méthylquinolin-4-y17

thioxométhyl}-N-méthylglycine. F = 155 C (décomposition).

Composition élémentaire pour C21H20N203S Calculé (%): C: 66,30 H: 5,30 N: 7,36 Trouvé (%):C : 66,06 H: 5,58 N: 7,09 N-{/2-(2-méthylphényl) quinolin -4-yl7thioxométhyl}

-N-méthylglycine. F = 140 C (décomposition).

Composition élémentaire pour C20H18N202S 3/2 H20 Calculé (%): C: 63,64 H: 5,61 N: 7,42 Trouvé (%): C: 63,70, H: 5,33 N: 7,35 N-{/2-(2,3,4triméthoxyphényl)-6- méthylquinolin-4yl/thioxométhyl}-N-méthylglycine. F = 145 C (décomposition). 15 Composition élémentaire pour C23H24N2050. 1/2 H20 Calculé (%): C: 61,46 H: 5,61 N: 6,23 Trouvé (%): C: 61,27 H: 5,70 N: 5,84

N-{/2-(2-trifluorométhylphényl) quinolin-4-yl/thioxométhyl}-Nméthylglycine. F = 140-150 C (décomposition).

Composition élémentaire pour C20H15F3N202S. 1/2 H20 Calculé (%): C: 58,11 H: 3,90 N: 6,78 Trouvé (%): C: 58,31 H: 3,82 N: 6,76 N-{/2-(2fluorophényl) quinolin-4-yl7thioxométhyl}

-N-méthylglycine. F = 198-201 C (décomposition).

Composition élémentaire pour C19H15FN202S Calculé (%): C: 64,39 H: 4,27 N: 7,90 Trouvé (%): C: 64,57 H: 4,37 N: 7,88

N-/(2-phényl-8-trifluorométhylquinolin -4-yl)thioxométhyl7-Nméthylglycine. F = 408-209 C.

Composition élémentaire pour C20H15F3N202S Calculé (%):C: 59,40 H: 3,74 N: 6,93 Trouvé (%): C: 59,19 H: 3,73 N: 6,73

N-/.(2-phényl-6- chloroquinolin-4-yl)thioxométhyl7N-méthylglycine. F = 259-260 C (décomposition).

Composition élémentaire pour C19H15C1N202S 22. Calculé (%): C: 61,54 H: 4, 08 N: 7,55 Trouvé (%): : 61,I9 H: 4,08 N: 7,52

N-{/2-(3-chlorophényl)quinolin -4-yl7thioxométhyl}N-méthylglycine. F = 136-140 C (décomposition).

Composition élémentaire pour C H 5ClN202S

19 15 2 2

Calculé (%):C : 61,54 H: 1,08 N: 7,55 Trouvé (%): C: 61,30 H: 4,42 N: 7, 10 N-{/2- (2-chlorophényl)-7- fluoroquinolin-4-yl/ thioxométhyl}-Nmétlyglycine. F = 168-1720C (décomposition). 10 Composition élémentaire pour C H 4ClFN202S

19 14 2 2

Calculé (%):C : 58,69 H: 3,63 N: 7,20 Trouvé (%): C: 58,88 H: 3,86 N: 7, 09

N-/(2-phényl-7- fluoroquinolin -4-yl) thioxométhyl7N-méthylglycine. F = 221-223 C (décomposition).

Composition élémentaire pour C H 5FN202S

19 15 2 2

Calculé (%): C: 64,39 H: 4,27 N: 7,90 Trouvé (%): C: 64,54 H: 4,04 N: 7, 75

N-{/2-(2-chlorophényl) quinolin-4-yl7thioxométhyl}N-méthylglycine. F = 194-195 C.

Composition élémentaire pour C19H15C1N202S Calculé (%): C: 61,54 H: 4,08 N: 7,55 Trouvé (%): C: 61,43 H: 3,84 N: 7,41

N-/(2-phényl-6,8- dichloroquinolin.-4-yl)thioxométhyl/-N-méthylglycine. F = 223-225 C.

Composition élémentaire pour C19H14Cl2N202S Calculé (%): C: 56,31 H: 3,48 N: 7,49 Trouvé (%): C: 56,08 H: 3,71 N: 7,25 N-{/2- (3-méthylphényl) quinolin-4-yl7thioxométhyl}

-N-méthylglycine. F = 130 C (décomposition).

Composition élémentaire pour C20H18N202S. H20 Calculé (%): C: 65,20 H: 5, 47 N: 7,60 Trouvé (%): C: 54,89 H: 5,18 N: 7,47 N-/(2-phényl-7chloroquinolin -4-yl) thioxométhyl7

-N-méthylglycine. F = 176-179 C (décomposition).

Composition élémentaire pour C19H15ClN202S Calculé (%): C: 61,54 H: 4,08 N: 7,55 23. Trouvé (%): C: 61,42 H: 4,02 N: 7,45 N-{/2-(2-f luorophényl)7- fluoroquinolin.-4-yl7

thioxométhyl}-N-méthylglycine. F = 206-207 C.

Composition élémentaire pour C19H14F2N202S Calculé (%): C: 61,28 H: 3,79 N: 7,52 Trouvé (%): C: 61,59 H: 3,86 N: 7,49

N-/(2-phényl-7- méthoxyquinolin -4-yl)thioxométhyl7N-méthylglycine. F = 150-158 C (décomposition).

Composition élémentaire pour C20H18N203S 10 Calculé (%): C: 65,56 H: 4,95 N: 7,64 Trouvé (%): C: 65,23 H: 5,18 N: 7,38 N-{/2-(2-chlorophényl)-7méthoxyquinolin -4-yl/

thioxométhyl}-N-méthylglycine. F = 139-143 C (décomposition).

Composition élémentaire pour C20H17ClN203S 15 Calculé (%): C: 59,92 H: 4, 28 N: 6,99 Trouvé (%): C: 59,93 H: 4,52 N: 6,70

N-{/2--(2, 4-dichlorophényl)-7-méthoxyquinolin.-4yl7thioxométhyl}-Nméthylglycine. F = 141-146 C (décomposition).

Composition élémentaire pour C20H16Cl2N203S 20 Calculé (%): C: 55,18 H: 3, 70 N: 6,44 Trouvé (%): C: 55,49 H: 3,80 N: 6,28 N- l/2-(2-fluorophényl) 7- méthoxyquinolin-4-yl7

thioxométhyl}-N-méthyglycine. F = 131-138 C (décomposition).

Composition élémentaire pour C20H17FN203S 25 Calculé (%): C: 62,49 H: 4, 46 N: 7,29 Trouvé (%): C: 62,71 H: 4,69 N: 7,58

N-/(2- méthylquinolin -4-yl)thiométhyl7-N-méthylglycine. F = 140 C (décomposition).

Composition élémentaire pour C14H14N202S. 3/2 H20 30 Calculé (%): C: 55, 80 H: 5,69 N: 9,30 Trouvé (%): C: 55,78 H: 5,36 N: 9,05

N-/(2-méthyl-8- trifluorométhylquinolin-4-yl)thioxométhyl7-Nméthylglycine. F = 219-220 C (décomposition).

Composition élémentaire pour C15H13F3N202S 35 Calculé (%): C: 52,63 H: 3, 83 N: 8,18 24. Trouvé (%): C: 52,96 H: 3,75 N: 8,16

N-/(2-éthyl-8- trifluorométhylquinolin-4-yl)thioxométhyl/-N-méthylglycine. F = 153-155 C (décomposition).

Composition élémentaire pour C16H15F3N202S Calculé (%): C: 53,93 H: 4,24 N: 7,86 Trouvé (%): C: 53,75 H: 4,38;N: 7,80 N-/(2-isopropyl-8trifluorométhylquinolin -4-yl)

thioxométhyl/-N-méthylglycine. F = 137-139 C.

* Composition élémentaire pour C17 H7F3N202S 10 Calculé (%): C: 55,13 H: 4, 63 N: 7,56 Trouvé (%): C: 54,94 H: 4,51 N: 7,44 N-/ (2-n-propyl-8trifluorométhylquinolin-4-yl)

thioxométhyl7-N-méthylglycine. F = 139-142 C (décomposition).

Composition élémentaire pour C17H 7F3N202S 17 17 3 2 2 Calculé (%): C: 55, 13 H: 4,63, N: 7,56 Trouvé (%): C: 55,50 H: 4,34 N: 7,37

N-/(2-isobutyl-8- trifluorométhylquinolin -4-yl)thioxoinéthyl7-Nméthylglycine. F = 177-180 C (décomposition).

Composition élémentaire pour C18H1F3N202S

- 18H19F3 2 2

Calculé (%): C: 56,24 H: 4,98 N: 7,29 Trouvé (%): C: 56,17 H: 4,92 N: 7, 06 N-/(2-cyclopropyl-8- trifluorométhylquinolin-4-yl)

thioxométhyl/-N-méthylglycine. F = 153-154 C (décomposition).

Composition élémentaire pour C17H15F3N202S 25 Calculé (%): C: 55,43 H: 4, 10 N: 7,60 Trouvé (%): C: 55,64 H: 4,17 N: 7,46

N-/(8-{ trifluorométhylquinolin -4-yl)thioxométhyl7N-méthylglycine. F = 184-186 C (décomposition).

composition élémentaire pour C14HllF3N202S 30 Calculé (%): C: 51,22 H: 3, 38 N: 8,53 Trouvé (%): C 51,49 H: 3,52 N: 8,46

N-/(2- méthoxyquinolin -4-yl)thioxométhyl7-N-méthylglycine. F = 118-1200C.

Composition élémentaire pour C14H14N203S. H20 35 Calculé (%): C: 54,53 H: 5,23 N: 9,08 Trouvé (%): C: 54,13 H: 4,88 N: 8,94 25.

N-/(2- phénoxyquinolin-4-yl)thioxométhyl7-Nméthylglycine. F = 173-174 C.

Composition élémentaire pour C 19H16N203S Calculé (%): C: 64,76 H: 4,58 N: 7,95 5 Trouvé (%): C: 64,90 H: 4,79 N: 7,91

Ester béta-hydroxyéthylique de la N-{/2-(2hydroxyéthoxy-quinolin -4yl7thioxométhyl}-N-méthylglycine.

F = 106-107 C.

Composition élémentaire pour C17H20N205S 10 Calculé (%): C: 56,03 H: 5,53 N: 7,69 Trouvé (%): C : 55,85 H: 5,52 N: 7,70

Ester béta-hydroxyéthylique de la N-/(6,8-dichloro2- méthylquinolin-4-yl) thioxométhyl7-N-méthylglycine. F = 120123 C.

Composition élémentaire pour C16H16Ci2N203S Calculé (%): C: 49,62 H: 4,16 N: 7,23 Trouvé (%): C: 49,54 H: 4,49 N: 7,22

Ester béta-hydroxyéthylique de la N-/(2-isopropyl8trifluorométhylquinolin -4-yl)thioxométhyl7-N-méthylglycine. 20 F = 9192 C.

Composition élémentaire pour C19H21F3N203S Calculé (%): C: 55,06 H: 5,11 N: 6,76 Trouvé (%):C : 55,21 H: 5,42 N: 6,63

Ester béta-hydroxyéthylique de la N-/(2-n-propyl-825 trifluorométhylquinolin -4-yl)thioxométhyl/-N-méthylglycine.

F = 100-101 C.

Composition élémentaire pour CS9H21F3N203S Calculé (%): C: 55,06 H: 5,11 N: 6,76 Trouvé (%): C: 55,25 H: 5,02 N: 6,74

Ester béta-hydroxyéthylique de la N-/(2-isobutyl8- trifluorométhylquinolin -4-yl) thioxométhyl/-N-méthylglycine.

F = 99-100 C.

Composition élémentaire pour C20H23F3N203S Calculé (%): C: 56,06 H: 5,41 N: 6,54 35 Trouvé (%): C: 56,13 H: 5,34 N: 6,40 26.

Ester.béta-hydroxyéthylique de la N-/(2-cyclopropyl8trifluorométhylquinolin.-4-yl)thioxométhyl7/-N-méthylglycine.

F = 101-103 C.

Composition élémentaire pour C19H19F3N203S Calculé (%): C: 55,33 H: 4,64 N: 6,79 Trouvé (%): C: 55,14 H: 4,86 N: 6,79

Ester béta-hydroxyéthylique de la N-/(8-trifluorométhylquinolin -4-yl)thioxométhyl7-N-méthylglycine. F = 112113 C.

Composition élémentaire pour C16H15F3N203S Calculé (%): C: 51,61 H: 4,06 N: 7,52 Trouvé (%): C: 51,81 H: 4,22 N: 7,62 Ester éthylique de la N-/(2phénylquinolin -4-yl)

thioxométhyl7/-N-méthylglycine. F = 139-140 C.

Composition élémentaire pour C21H20N202S Calculé (%): C: 69,21 H: 5,53 N: 7,69 Trouvé (%): C: 69,07 H: 5,68 N: 7,61 Ester béta-méthoxyéthylique de la N-/(2-phénylquinolin -4-yl)thioxométhyl7-N-méthylglycine. F = 125126 C. 20 Composition élémentaire pour C22H22N203S Calculé (%): C: 66,98 H: 5,62 N: 7,10 Trouvé (%): C: 67,18 H: 5,59 N: 7,01 Ester bétaacétoxyéthylique de la N-/(2-phénylquinolin -4-yl)thioxométhy7-Nmthylglycine. F = 88-91 C. 25 Composition élémentaire pour C23H22N204S Calculé (%): C: 65,39 H: 5,25 N: 6,73 Trouvé (%): C: 65,38 H: 5,63 N: 6,59

Ester béta-N,N-diméthylaminoéthylique-de la N-/_2phénylquinolin -4-yl)thioxométhyl7-N-méthylglycine. Maléa30 te, F = 178-182 C.

Composition élémentaire pour C27H29N306S Calculé (%): C: 61,-94 H: 5,58 N: 8,63 Trouvé (%): C: 61,64 H: 5,94 N: 8,43 Ester 2-(2-hydroxyéthoxy) éthylique de la N-/(235 phénylquinolin -4-yl)-thioxométhyl7-Nméthylglycine. F = 113114 "C

!14 C.

27. Composition élémentaire pour C23H24N204S Calculé (%): C: 65,08 H: 5, 70 N: 6,60 Trouvé (%): C: 64,98 H: 5,85 N: 6,55

Ester 2,3-dihydroxypropylique de la N-/(25 phénylquinolin -4-yl) thioxométhyl/-N-m4thylglycine. F = 141144 C.

Composition élémentaire pour C22H22N204S Calculé (%): C: 64,37 H: 5,40 N: 6,82 Trouvé (%): C: 64,21 H: 5,21 N: 6,77

Ester béta-hydroxyéthylique de la N-{/Z-(4méthylphényl)-6- fluoroquinolin4-yl7thioxométhyl}-N-méthylglycine. F = 209-211 C.

Composition élémentaire pour C22H21FN203S Calculé (%): C: 64,06 H: 5,13 N: 6,79 15 Trouvé (%): C: 63,92 H: 5,40 N: 6,70

Ester méthylique de la N-{/2-(4-méthylphényl)-6fluoroquinolin -4yl7thioxométhyl}-N-méthylglycine. F = 188189 C.

Composition élémentaire pour C21H19FN202S 20 Calculé (%): C: 65,95 H: 5, 01 N: 7,32 Trouvé (%): C: 66,18 H: 5,23 N: 7,40 N-{/2-(4-méthylphényl)-6fluoroquinolin -4-yl7

thioxométhyl}-N-méthylglycine. F = 230-235 C.

Composition élémentaire pour C2 H17FN202S 20 17 2 2 Calculé (%): C: 65,20 H: 4,65 N: 7,60 Trouvé (%): C 64,89 H: 4,69 N: 7,-53

N-/(2-phényl-6- fluoroquinolin'-4-yl)thioxométhyl7N-méthylglycine. F = 237-239 C (décomposition).

Composition élémentaire pour C 19H15FN202S 30 Calculé (%): C: 64,39 H: 4, 27 N: 7,90 Trouvé (%): C: 64,35 H: 4,46 N: 7,73

N-/(6,8-dichloro-2- phénylquinolin -4-yl)carbonyl7N-méthylglycine. F = 229-230 C.

Composition élémentaire pour C19H14C12N203 35 Calculé (%): C: 58,63 H: 3, 63 N: 7,20 28. Trouvé (%): C: 58,52 H: 3,65 N: 7,23

Ester méthylique de la N-/(6,8-dichloro-2-phénylquinolin -4-yl)carbonyl7/N-méthylglycine. F = 165-166 C.

Composition élémentaire pour C20H16C12N203 Calculé (%): C: 59,57 H: 4,00 N: 6,95 Trouvé (%): C: 59,57 H: 4,00 N: 6,93

Ester béta-hydroxyéthylique de la N-/(6,8-dichloro2- phénylquinolin-4-yl) carbonyl7-N-méthylglycine. F = 186189 C.

Composition élémentaire pour C21H18C12N204 Calculé (%): C: 58,21 H: 4,19 N: 6,47 Trouvé (%):C: 58,02 H: 4,24 N: 5,48

N-{/(6,8-dichloro-2-(2-fluorophényl) quinolin-4yl7/-thioxométhyl}-Nméthylglycine. F = 205-207 C (décomposi15 tion).

Composition élémentaire pour C19H13C12FN202S Calculé (%): C: 53,91 H: 3, 10 N: 6,62 Trouvé (%): C: 53,86 H: 3,05 N: 6,69

N-{/6,8-dichloro-2-(4-cyclohexylphényl) quinolin20 4-yl7thioxométhyl}-Nméthylglycine. F = 214-128 C.

Composition élémentaire pour C25H24C1 2N202S Calculé (%):C: 61,60 H: 4,96 N: 5,75 Trouvé (%): C: 61,41 H: 5,01 N: 5,71

N-/(7,8-dichloro-2- phénylquinolin-4-yl)thioxométhyl/ 25 -N-méthylglycine. F = 170-173 C (décomposition).

Composition élémentaire pour C19 H14C12N203S Calculé (%):C: 56,31 H: 3,48 N: 6,91 Trouvé (%):C: 56,05 H: 3,54 N: 7,04

N-{/7,8-dichloro-2-(4-méthoxyphényl) quinolin-430 yl7 thioxométhyl}-Nméthylglycine. F = 245-247 C (décomposition).

Composition élémentaire pour C20H16C12N203S Calculé (%): C: 55,18 H: 3,70 N: 6,43 Trouvé (%): C: 55,19 H: 3,63 N: 6,35

N-{/7,8-dichloro-2-(4-méthylphényl) quinoIin-4yl/thioxométhyl}-Nméthylglycine. F = 224-225 C.

29. Calculé (%): C: 57,29 H: 3,85 N: 6,68 Trouvé (%): C: 57,35 H: 3,86 N: 6,68

N-/(7,8-diméthyl-2- phénylquinolin -4-yl) thioxométhyl/-N-méthylglycine. F = 198-200 C (décomposition).

Composition élémentaire pour C21H20N202S Calculé (%): C: 69,20 H: 5,58 N: 7,69 Trouvé (%): C: 68,99 H: 5,69 N: 7,41 N-{/7,8-diméthyl-2-(4chlorophényl) quinolin -4-yl7 thioxométhyl}-N-méthylglycine. F = 236237 C (décomposition). 10 Composition élémentaire pour C21H19 ClN202S Calculé (%): C: 63,23, H: 4,80 N: 7,02 Trouvé (%): C: 63,29 H: 4,95 N: 7, 02

N-/(8-chloro-2- phénylquinolin -4-yl)thioxométhyl7N-méthylglycine. F = 211-213 C (décomposition).

Composition élémentaire pour C19H15ClN202S Calculé (%): C: 61,54 H: 4,08 N: 7,55 Trouvé (%): C: 61,41 H: 4,19 N: 7,48 N-{/8-chloro-2-(2méthoxyphényl) quinolin-4-yl/ thioxométhyl}-N-méthylglycine. F = 143150 C (décomposition). 20 Composition élémentaire pour C20H17C1N203S Calculé (%): C: 59,92 H: 4,27 N: 6,99 Trouvé (%): C = 59,71 H: 4,47 N: 6, 93

N-{/6,8-dichloro-2-(4-isopropylphényl) quinolin -4y17-thioxométhyl}-Nméthylglycine. F = 133-137 C (décomposi25 tion).

Composition élémentaire pour C22H20C12N202S Calculé (%): C: 59,06 H: 4,51 N: 6,26 Trouvé (%): C: 58,83 H: 4,75 N: 6,01

N-{/8-chloro-2-(3-méthylphényl) quinolin.-4-yl/thio30 xométhyl}-Nméthylglycine. F = 182-185 C (décomposition).

Compositionr élémentaire pour C20H17C1N202S Calculé (%): C: 62,41 H: 4,45 N: 7,29 Trouvé (%): C: 62,46 H: 4,69 B: 7,00

N-/(2-phényl-6- isopropylquinolin -4-yl) thioxométhyl735 N-méthylglycine. F = 226-227 C (décomposition).

30. Composition élémentaire pour C22H22N202S Calculé (%): C: 69,81 H: 5, 86 N: 7,40 Trouvé (%): C : 69,84 H: 6,08 N: 7,35

N-{/2-(4-cyclohexylphényl)-9- trifluorométhylquinolin5 4-yl7thioxométhyl}N-méthylglycine. F = 252-254 C (décomposition).

Composition élémentaire pour C26H25F3N202S Calculé (%): C: 64,18 H: 5,18 N: 5,76 Trouvé (%):C : 64,19 H: 5,23 N: 5,72 N-{/2-(4-n-hexylphényl)-6isopropylquinolin -4-yl/7

thioxométhyl}-N-méthylglycine. F = 167-169 C (décomposition).

Composition élémentaire pour C28H34N202S Calculé (%): C: 72,69 H: 7,41 N: 6,05 Trouvé (%): C: 72,47 H: 7,43 N: 5,94 N-{/2-(4-chlorophényl)-6isopropylquinolin -4-yl/7

thioxométhyl}-N-méthylglycine. F = 224-228 C.

Composition élémentaire pour C22H21ClN202S Calculé (%): C: 63,99-H: 5,13 N: 6,78 Trouvé (%): C: 63,92 H: 5,22 N: 6,71 N-{/2-(4-chlorophényl)-6isopropylquinolir-4-yl/

carbonyl}-N-méthylglycine. F = 186-188 C.

Composition élémentaire pour C22H21ClN203 Calculé (%): C: 66,58 H: 5,33 N: 7,06 Trouvé (%): C: 66,29 H: 5,59 N: 6,92 25 EXEMPLES D'ESSAI On donnera ci-dessous, les résultats d'essais pharmacologiques de composés représentatifs de la présente invention. Méthode d'essai: (A) L'activité de l'aldose réductase a été mesurée par la méthode décrite dans S. Hayman et J. H. Kinoshita: J. Biol. Chem., 240, 877, 1965. L'aldose réductase utilisée

avait été obtenue à partir des cristallins de vache et la mesure a été effectuée in vitro. Les résultats sont. donnés 35 dans le tableau 1.

31. (B) On a fait jeûner pendant une nuit des rats mâles de souche Sprague-Dawley (poids corporel: 150 à 200 g)

et on les a utilisé dans l'essai (quatre rats par groupe).

On a administré à tous les groupes 5 g/kg de galactose par voie orale, puis on a sacrifié les rats au bout de 3 heures, on en a prélevé le nerf sciatique et on l'a pesé. La teneur en galactitol du nerf sciatique a été mesurée par chromatographie liquide à hautesperformancE conformément à la méthode de Jean-Marie Dethy (Anal. Biochem. 143, 119, 1984). Le compo10 sé d'essai a été administré par voie orale 4 heures avant l'administration de galactose. Au groupe témoin,on a administré de la méthylcellulose à 0,5 %. Les résultats sont donnés

dans le tableau 2.

(C) On a utilisé des rats mâles de souche Sprague15 Dawley n'ayant pas jeûné (5 rats par groupe) d'un poids corporel de 150-220 g. On a administré à tous les groupes un régime à 20 % de galactose (mélange de galactose et de F-2, produit

de Funahashi Farm) et on les a alimenté pendant 4 jours.

Le composé d'essai a été administré par voie orale à 9 heures 20 et 17 heures du premier au quatrième jour. Le cinquième jour, les rats ont été sacrifiés, le nerf sciatique a été prélevé et les quantités d'inositol et de galactitol dans le nerf sciatique ont été mesurées par la méthode cidessus. Les résultats

sont donnés dans le tableau 3.

Il apparait d'après les tableaux 1, 2oet 3 que les composés de la présente invention présentent une activité pharmacologique.

TABLEAU 1

35 Composé n CI50 (moles) 1 > 8,7 x 10-6 2 > 8,7 x 10-6 3 > 8,7 x 10-6 Tolrestat 7,3 x 10-9 Les numéros des composés correspondent aux composés 32. de la présente invention suivants:

1: Ester -hydroxyéthylique de la N-/(2-phénylquinolin-4yl)thioxométhyl/-Nméthylglycine.

2: Ester 8-hydroxyéthylique de la N-/(2-méthyl-8-trifluoro5 méthylquinolin.-4-yl)-thioxométhyl/-7-N-méthylglycine.

3: Ester $-hydroxyéthylique de la N-/(2-(2-fluorophényl)-7fluoroquinolin 4-yl)}-thioxométhyl7-N-méthylglycine.

TABLEAU 2

15 Composé Taux d'inhibition (%) de l'accumulation de galactitol dans le nerf sciatique. La ligne suivante indique les doses (mg/kg)

I 100 50 20 10

1 '-i 92,57 84,57 54,88 j 2 98,19 91,28 45,37

3 70,78 32,68

79,66 13,98

Tolrestat 95,43 68,00 28,26 21,01 : Eser.hyro.th.iu.d.a......yl -tifuroé : Ester -hydroxyéthylique de la N-/(2-éthyl-8-trifluoromé2O

thylquinolin -4-yl)thioxométhyl7-N-méthylglycine.

TABLEAU 3

30 Composé [ Taux d'inhibition (%) (La ligne suivante indique la dose) 10 20 mg/kg

1 45 67

2 27 46 77

2 26 37

Tolrestat 34 86 96 Toxicité aiguë On a utilisé des souris mâles de souche ddY (âgées de 5 semaines) (quatre à cinq souris par groupe). Le médicament d'essai en suspension dans une solution à 0,5 % de méthyl35 cellulose dans du sérum physiologique a été administré par voie orale, puis l'alimentation a été effectuée de la manière 33.

habituelle et l'on a observé pendant deux semaines les symtômes généraux et l'état de mort ou de vie. Le taux de:aortalité est donné dans le tableau 4.

TABLEAU 4

I......

I Composé | 500 1000 mg/kg

1 0/4

3 O/4

O/4

Tolrestat 2/4 3/4 Ainsi, tous les composés de la présente invention essayés avaient une toxicité faible et aucune modification anormale n'a été observée par administration de 1 g/kg. 15 Même par administration de 3 g/kg aucun cas de mort n'a

été observé avec le composé 1.

Il ressort des résultats ci-dessus que les composés de la présente invention inhibent l'accumulation de galactitol, présentent une action marquée d'inhibition de l'aldose réducta20 se avec une faible toxicité et peuvent être utilisés en toute sécurité comme agents pour la prévention et le traitement de complications diabétiques tels que des désordres nerveux,

des maladies rénales et rétiniennes, et la cataracte.

La présente invention n'est pas limitée aux exemples 25 de réalisation qui viennent d'être décrits, elle est au contraire susceptible de modifications et de variantes qui apparaîtront à l'homme de l'art.

2600647 34.

Claims (1)

REVENDI CAT ION

1 - Dérivé de la glycine répondant à la formule générale (I) suivante, et ses sels physiologiquement acceptables: R

Y = C-NCH2COOR2

N R 3

(I) dans laquelle Y est S ou 0; R est unatome d'hydrogène ou un groupe alkyle 20 inférieur R1 est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, alcoxy, un halogène ou un groupe trifluorométhyle; R2 est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle 25 inférieur éventuellement substitué; et R3 est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, cycloalkyle, alcoxy, aryloxy, alkylthio, hydroxyalcoxy ou un groupe phényle éventuellement substitué; i 2 3 le cas o R, R, R et R sont tous des atomes d'hydrogène

et Y est 0 étant exclu.