FR2652082A1 - Procede de preparation de l'acide-1 cyclopropanecarboxylique ou d'un de ses sels, produits de depart et leurs procedes de preparation. - Google Patents
Procede de preparation de l'acide-1 cyclopropanecarboxylique ou d'un de ses sels, produits de depart et leurs procedes de preparation. Download PDFInfo
- Publication number
- FR2652082A1 FR2652082A1 FR8912086A FR8912086A FR2652082A1 FR 2652082 A1 FR2652082 A1 FR 2652082A1 FR 8912086 A FR8912086 A FR 8912086A FR 8912086 A FR8912086 A FR 8912086A FR 2652082 A1 FR2652082 A1 FR 2652082A1
- Authority
- FR
- France
- Prior art keywords
- substituted
- amino
- compound
- residue
- radical
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/46—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino or carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
- C07C229/48—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino or carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/61—Carboxylic acid nitriles containing cyano groups and nitrogen atoms being part of imino groups bound to the same carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
- C07C309/63—Esters of sulfonic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C381/00—Compounds containing carbon and sulfur and having functional groups not covered by groups C07C301/00 - C07C337/00
- C07C381/12—Sulfonium compounds
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
La présente invention concerne un procédé de préparation de l'acide amino-1 cyclopropanecarboxylique (ACC) ou d'un de ses sels, selon lequel on traite au moyen d'une base un composé amino-2 butyronitrile de formule: (CF DESSIN DANS BOPI) on hydrolyse le composé ainsi obtenu et on libère alors éventuellement l'ACC de son sel. L'invention concerne également des produits de départ intervenant dans ledit procédé de préparation de l'ACC, ainsi que des procédés de préparation desdits produits de départ.
Description
La présente invention concerne un procédé de préparation de l'acide amino-l cyclopropanecarboxylique ou d'un de ses sels, des produits de départ mis en oeuvre dans ce procédé ainsi que les procédés de synthèse desdits produits de départ.
L'acide amino-l cyclopropanecarboxylique (ACC) est biosynthétisé dans différents systèmes végétaux à partir de la (S) adénosylméthionine. Dans de nombreuses plantes, il joue le rôle de précurseur immédiat de l'méthylène qui est la phytohormone déclenchant le mûrissement des fruits et régulant la croissance des végétaux notamment leur germination et leur sénescence.
De ce fait l'ACC est utilisé en agrochimie comme régulateur de croissance.
D'autre part, l'ACC a récemment été utilisé pour être incorporé dans des dérivés peptidiques, par exemple dans des inhibiteurs de la carboxypeptidase.
Plusieurs procédés de synthèse de l'ACC ont déjà été décrits. Ainsi, on connaît le procédé décrit par I. BREGOVEC et al dans Monatsh.für chemie 103 (1972),288-291 où l'on fait réagir des esters de l'acide acylaminoacrylique avec du diazométhane pour former des pyrazolines que l'on pyrolyse pour former des esters N-acylés de l'ACC. L'ACC est alors obtenu par saponification desdits esters.
On connaît également un procédé de préparation de l'ACC par cyclopropanation d'oléfines au moyen d'aminocarboxycarbènes décrit par U.
SCHOLLKOPF et al dans Angew.Chem.Int.Ed.English, 1986, 25,192-193, ainsi qu'un procédé de cyclisation par le dibrométhane d'un dérivé nitrilé de la glycine décrit par M.J. O'Donnell et al dans Synthesis, 1984,127.
Toutefois, les composés de départ utilisés dans ces procédés sont commercialement peu ou pas accessibles. De plus les produits intermédiaires intervenant dans ces synthèses doivent souvent être purifiés.
Un premier objet de la présente invention consiste alors en un procédé de préparation de l'ACC ou de l'un de ses sels obviant aux inconvénients de l'art antérieur.
Un autre objet de l'invention concerne des produits de départ pouvant intervenir dans la synthèse de l'ACC selon ledit procédé.
Un troisième objet de l'invention consiste en des procédés de préparation desdits produits de départ.
La présente invention concerne donc un procédé de préparation de l'acide amino-1 cyclopropanecarboxylique ou l'un de ses sels caractérisé en ce qu'on effectue les étapes suivantes (1) On traite au moyen d'une base un composé amino-2 butyronitrile de formule générale
dans laquelle X est un reste diméthylsulfonium, un atome d'halogène Y ou un reste R3-S03- dans lequel R3 représente un radical aliphatique substitué ou non ou un radical aromatique substitué ou non, R1 et R2 sont identiques ou différents et représentent l'hydrogène, un radical aliphatique substitué ou non ou un radical aromatique substitué ou non.
dans laquelle X est un reste diméthylsulfonium, un atome d'halogène Y ou un reste R3-S03- dans lequel R3 représente un radical aliphatique substitué ou non ou un radical aromatique substitué ou non, R1 et R2 sont identiques ou différents et représentent l'hydrogène, un radical aliphatique substitué ou non ou un radical aromatique substitué ou non.
(2) on hydrolyse le dérivé amino-1 cyclopropanecarbonitrile issu de l'étape (1), de formule générale
dans laquelle R1 et R2 ont les mêmes significations que ci-dessus.
dans laquelle R1 et R2 ont les mêmes significations que ci-dessus.
(3) on libère éventuellement l'acide amino-1 cyclopropanecarboxylique de son sel obtenu à l'étape (2).
Lorsque X est un atome d'halogène Y il peut être avantageusement le chlore.
Lorsque X est un reste R3-S03-, R3 représente plus particulièrement un radical aliphatique substitué ou non, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé en C1-Cg A titre de radicaux aliphatiques substitués, on peut citer ceux substitués par des atomes d'halogène, de préférence le fluor, comme le trifluorométhyle ou le nonafluorobutyle. Quand R3 est un radical aromatique il représente avantageusement le tolyle.
Quand R1 ou R2 sont des radicaux aliphatiques substitués ou non, ils peuvent plus particulièrement être des radicaux aliphatiques, linéaires ou ramifiés, saturés ou insaturés en C1 -CîO, mais avantageusement R1 et/ou R2 représentent un radical phényle.
La base mise en oeuvre dans l'étape (1) décrite ci-dessus peut être un hydroxyde alcalin comme la soude ou la potasse ou un hydroxyde alcalino-terreux, un carbonate alcalin comme le carbonate de potassium ou de césium ou un carbonate alcalino-terreux, un alcoolate alcalin, de préférence un alcoolate en C1 -C4 comme le méthylate de sodium, ou une base organique aminée comme les amines tertiaires telle la triéthylamine.
Ladite étape (1) peut être réalisée, dans au moins un solvant organique ou dans un mélange solvant organique/eau.
Lorsqu'on utilise un mélange solvant organique/eau le rapport en volume entre ledit solvant organique et l'eau est généralement compris entre 70/30 et 30/70 respectivement.
A titre de solvant organique, on peut citer le diméthylsulfoxyde (DMSO), un amide comme le diméthylformamide ou la N-méthyl pyrrolidone, un nitrile aliphatique comme l'acétonitrile ou un alcool, de préférence un alcool aliphatique en C1 -C4 comme le méthanol ou le n-propanol.
Ladite étape (1) peut également être réalisée dans un milieu biphasique constitué d'une part d'au moins un solvant organique non miscible à l'eau et d'autre part d'eau, en présence d'au moins un agent de transfert de phase.
A titre de solvant organique non miscible à l'eau on peut citer l'anisole, le monochlorobenzène ou le toluène.
A titre d'agent de transfert de phase on peut citer les sels d'ammonium quaternaire tels ceux de formule
dans laquelle RA, RB, RC et RD sont identiques ou différents et représentent des radicaux aliphatiques de préférence en C1-C8 comme l'éthyle ou le butyle ou aromatique comme le benzyle. A- est un contre-ion, de préférence un ion halogène ou un ion bisulfate.
dans laquelle RA, RB, RC et RD sont identiques ou différents et représentent des radicaux aliphatiques de préférence en C1-C8 comme l'éthyle ou le butyle ou aromatique comme le benzyle. A- est un contre-ion, de préférence un ion halogène ou un ion bisulfate.
A titre d'exemple on peut citer en tant qu'agents de transfert de phase, le bisulfate de tetrabutylammonium ou le bisulfate de benzyltriéthylammonium. Dans le cas ou un agent de transfert de phase est utilisé dans l'étape (1), ladite base peut être alors avantageusement un hydroxyde alcalin comme la soude ou la potasse, un hydroxyde alcalino-terreux, un carbonate alcalin comme le carbonate de potassium ou le carbonate de césium ou un carbonate alcalino-terreux.
Généralement, l'étape (1) est effectuée en mettant en oeuvre de 10 à 300 g/l et de préférence de 50 à 150 g/l de dérivé amino-2 butyronitrile de formule (I), en présence de 1 à 2 équivalents de base par rapport audit dérivé amino-2 butyronitrile (I). Lorsque l'étape (1) est effectuée en milieu biphasique en présence d'un agent de transfert de phase, on met généralement en oeuvre dans le milieu réactionnel de 0,1 à 10 % molaire, de préférence de 0,5 à 2 % molaire de ce dernier.
La température de réaction de l'étape (1) peut être comprise entre 0 et 900C, de préférence entre 20 et 400C;
L'étape (2) d'hydrolyse du composé (II) amino-1 cyclopropanecarbonitrile issu de l'étape (1) peut être effectuée au moyen d'un acide minéral comme l'acide sulfurique, l'acide nitrique ou de préférence l'acide chlorhydrique.
L'étape (2) d'hydrolyse du composé (II) amino-1 cyclopropanecarbonitrile issu de l'étape (1) peut être effectuée au moyen d'un acide minéral comme l'acide sulfurique, l'acide nitrique ou de préférence l'acide chlorhydrique.
L'étape (2) d'hydrolyse est généralement effectuée au moyen de 1 à 4 équivalents d'acide par rapport au composé (II) amino-1 cyclopropanecarbonitrile.
Au cours de l'étape (3) l'ACC peut être éventuellement libéré de son sel issu de l'étape (2) d'hydrolyse par des méthodes classiques par exemple par action d'une base, par passage sur des résines échangeuses d'ions, de préférence légèrement basiques ou par action d'un oxyde de propylène.
La présente invention concerne également un composé amino-2 butyronitrile de formule générale
dans laquelle
X est un reste diméthylsulfonium, un atome d'halogène Y ou un reste R3-S03dans lequel R3 représente un radical aliphatique substitué ou non ou un radical aromatique substitué ou non, R1 et R2 sont identiques ou différents, et représentent l'hydrogène, un radical aliphatique substitué ou non ou un radical aromatique substitué ou non.
dans laquelle
X est un reste diméthylsulfonium, un atome d'halogène Y ou un reste R3-S03dans lequel R3 représente un radical aliphatique substitué ou non ou un radical aromatique substitué ou non, R1 et R2 sont identiques ou différents, et représentent l'hydrogène, un radical aliphatique substitué ou non ou un radical aromatique substitué ou non.
Lorsque X est un atome d'halogène Y, il peut être plus particulièrement le chlore.
Lorsque X est un reste R3-S03, R3 représente plus particulièrement un radical aliphatique substitué ou non, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé en Cî-C8. A titre de radicaux aliphatiques substitués, on peut citer ceux substitués par des atomes d'halogène, de préférence le fluor, comme le trifluorométhyle ou le nonafluorobutyle. Quand R3 est un radical aromatique il représente tout particulièrement le tolyle.
R1 et/ou R2 peuvent quant à eux représenter dans un cadre plus particulier de l'invention un radical phényle.
Les composés amino-2 butyronitrile de formule (I) peuvent être utilisés en tant que produit intermédiaire de synthèse de l'ACC ou d'un de ses sels selon le procédé décrit ci-dessus.
Les composés amino-2 butyronitrile de formule (I) pour lesquels le groupement partant X n'est pas le diméthylsulfonium peuvent être obtenus en faisant réagir un dérivé aminonitrile ou un de ses sels d'acides minéraux de formule générale
dans laquelle X a la même signification que celle donnée ci-dessus, à l'exception d'un reste diméthylsulfonium, avec soit une imine de formule:
soit un composé carbonylé de formule
dans laquelle X a la même signification que celle donnée ci-dessus, à l'exception d'un reste diméthylsulfonium, avec soit une imine de formule:
soit un composé carbonylé de formule
R1 et R2 représentant l'hydrogène, un radical aliphatique substitué ou non ou un radical aromatique substitué ou non.
Avantageusement on fait réagir ledit dérivé aminonitrile (IV) ou un de ses sels d'acides minéraux avec une imine, de préférence l'imine de la benzophénone.
Lorsqu'on utilise une telle imine, on préfère alors mettre en oeuvre les chlorydrates des dérivés aminonitriles (IV).
Ce procédé de préparation d'un composé amino-2 butyronitrile (I) est plus avantageux quand X est un atome d'halogène, tout particulièrement le chlore.
Ladite réaction entre le dérivé aminonitrile (IV) ou l'un de ses sels d'acide minéraux avec soit ladite imine soit ledit composé carbonylé peut se faire à des températures comprises entre 15 et 2500C, de préférence entre 15 et 300C quand on utilise une imine, au sein d'au moins un solvant organique, de préférence un solvant organochloré comme le dichlorométhane ou le chloroforme. On met généralement en oeuvre dans ledit procédé de 0,2 à 1,2, de préférence de 0,4 à 1 mole/l dudit dérivé aminonitrile (IV), de 0,9 à 1,5 équivalents, de préférence de 0,95 à 1,05 équivalents de ladite imine ou dudit composé carbonylé par rapport au dérivé aminonitrile (IV) ou de l'un de ses sels d'acides minéraux.
Il peut être avantageux quand on utilise un composé carbonylé, d'éliminer l'eau formée en cours de réaction, par exemple au moyen d'un agent déshydratant tels le sulfate de magnésium, le sulfate de calcium ou les tamis moléculaires.
En fin de réaction le composé amino-2 butyronitrile (I) peut être isolé selon des méthodes classiques, par exemple par filtration suivie d'une recristallisation.
L'invention concerne également des dérivés aminonitrile (IV) ou leurs sels d'acides minéraux de formule
dans laquelle X a la signification donnée ci-dessus à l'exception d'un groupe diméthylsulfonium.
dans laquelle X a la signification donnée ci-dessus à l'exception d'un groupe diméthylsulfonium.
Plus particulièrement X est un atome d'halogène Y, de préférence le chlore.
Les dérivés aminonitrile (IV) ou leurs sels d'acides minéraux pour lesquels
X n'est pas le diméthylsulfonium peuvent par exemple être obtenus à partir des aldéhydes correspondants par une réaction de Strecker bien connue de l'homme de l'art et décrite notamment dans Liebigs Ann.Chem, 1870,155,177.
X n'est pas le diméthylsulfonium peuvent par exemple être obtenus à partir des aldéhydes correspondants par une réaction de Strecker bien connue de l'homme de l'art et décrite notamment dans Liebigs Ann.Chem, 1870,155,177.
Toutefois, quand X est un atome d'halogène Y, de préférence le chlore, il peut être particulièrement avantageux de préparer lesdits dérivés aminonitriles (IV) ou leurs sels d'acides minéraux à partir d'un dérivé cyanhydrine de formule suivante
que l'on fait réagir selon un premier procédé avec de l'ammoniac ou une amine secondaire, puis on élimine éventuellement le groupe protecteur amené par ladite amine secondaire et on fait éventuellement réagir le dérivé aminonitrile (IV) ainsi obtenu avec un acide minéral pour former son sel.
que l'on fait réagir selon un premier procédé avec de l'ammoniac ou une amine secondaire, puis on élimine éventuellement le groupe protecteur amené par ladite amine secondaire et on fait éventuellement réagir le dérivé aminonitrile (IV) ainsi obtenu avec un acide minéral pour former son sel.
L'ammoniac est généralement préférée aux amines secondaires.
Par groupe protecteur, on entend dans le cadre de la présente invention, le radical substituant de l'amine secondaire. A titre d'amine secondaire préférée on peut citer la benzylamine. On effectue généralement la réaction entre l'ammoniac ou l'amine secondaire et la cyanhydrine (V) dans un solvant constitué par un alcool, de préférence un alcool en C1 -C4 comme le méthanol, à une température comprise entre 20 et 400C. On peut mettre en oeuvre de 0,5 à 2 moles/l de cyanhydrine (V) et de 1 à 2 équivalents d'amine secondaire par rapport à ladite cyanhydrine (V).
L'ammoniac est généralement employé dans une quantité suffisante pour saturer le solvant.
L'élimination du groupe protecteur amené par l'amine secondaire peut se faire de manière classique, par exemple par hydrogénolyse catalytique.
Lorsque l'on souhaite obtenir le sel du dérivé aminonitrile (IV), on utilise généralement de 1 à 3 équivalents d'un acide minéral tel l'acide chlorhydrique ou l'acide sulfurique, par rapport audit dérivé aminonitrile (IV). Cette réaction de salification est préférentiellement réalisée après avoir isolé le dérivé aminonitrile (IV) du brut réactionnel selon des méthodes classiques par exemple par concentration à sec, puis solubilisation du résidu dans un solvant organique, de préférence un solvant organochloré comme le dichlorométhane ou un éther comme le diethyl éther.
Le sel d'acide minéral dudit dérivé aminonitrile (IV) ainsi obtenu peut alors être isolé par exemple par filtration.
Les dérivés aminonitriles (IV) ou leurs sels d'acides minéraux pour lesquels X est un atome d'halogène Y peuvent également être préparés en faisant réagir un composé cyanhydrine (V) tel que décrit ci-dessus avec du chlorure de thionyle puis de l'ammoniac, le dérivé aminonitrile (IV) ainsi obtenu pouvant éventuellement être salifié au moyen d'un acide minéral.
On fait généralement réagir de 1 à 4 équivalents de chlorure de thionyle par rapport audit composé cyanhydrine (V).
Cette réaction peut se faire à la température ambiante. La réaction avec l'ammoniac est généralement effectuée à une température inférieure à -300C, de préférence comprise entre -30 et -500C. On préfère employer de 1,1 à 2 équivalents d'ammoniac par rapport au composé cyanhydrine (V).
Le dérivé aminonitrile (IV) ainsi préparé peut ensuite être isolé selon des moyens classiques. Les sels d'acides minéraux dudit dérivé aminonitrile (IV) peuvent être préparés selon le même procédé que celui décrit ci-dessus.
Les dérivés cyanhydrines (V) peuvent quant à eux être préparés selon le procédé décrit par G. STORK et al. dans Tetrahedron Letters, nO 6, pp 389-392, 1975.
Ce procédé utilise comme produit de départ l'acroléine, qui est un composé facilement accessible dans le commerce.
Les composés amino-2 butyronitrile (I) qui ont pour groupe partant un reste diméthylsulfonium peuvent quand à eux être préparés en faisant réagir (1) l'amino-2 methylthio-4 butyronitrile de formule
avec soit une imine de formule
soit un composé carbonylé de formule
R1 et R2 ayant les mêmes significations que celles données ci-dessus, puis (2) en faisant réagir le produit obtenu en (1) avec du diméthylsulfate.
avec soit une imine de formule
soit un composé carbonylé de formule
R1 et R2 ayant les mêmes significations que celles données ci-dessus, puis (2) en faisant réagir le produit obtenu en (1) avec du diméthylsulfate.
L'amino-2 méthylthio-4 butyronitrile est un composé qui peut être préparé selon le procédé décrit par D. O.HOLLAND et al. dans J. Chem.Soc. 1952, pp 3403-3409 qui utilise I'aldehyde méthylthiopropionique en tant que produit de départ de la synthèse, ce dernier étant facilement accessible à partir de l'acroléine.
La réaction entre l'amino-2 méthylthio-4 butyronitrile et l'imine ou le composé carbonylé, telle que décrite ci-dessus peut se faire dans un solvant organique, de préférence dans un solvant organochloré comme le dichlorométhane ou le chloroforme. Il peut être avantageux quand on utilise un composé carbonylé, d'éliminer l'eau formée en cours de réaction, par exemple au moyen d'un agent déshydratant tels le sulfate de magnésium, le sulfate de calcium ou les tamis moléculaires.
On met généralement en oeuvre de 0,4 à 3 de préférence de 0,8 à 1,5 moles/l d'amino-2 méthylthio-4 butyronitrile et de 0,9 à 1,5 équivalents de préférence de 0,95 à 1,05 équivalents desdits imines ou composé carbonylés par rapport à l'amino-2 méthylthio-4 butyronitrile engagé.
Le composé issu de cette réaction (1) peut être ensuite isolé d'une manière classique du brut réactionnel, par exemple par chromatographie.
Par la suite on peut faire réagir de 0,4 à 3 moles/l dudit composé issu de la réaction (1) solubilisé dans un solvant, avec 1 à 1,2 équivalents de diméthylsulfate.
Le solvant utilisé pour solubiliser le composé issu de la réaction (1) est de préférence un solvant dont la constante diélectrique à 250C est supérieure à 10, tels les solvants aprotiques polaires comme l'acétonitrile, le DMSO ou le DMF ou les alcools, de préférence les alcools aliphatiques en C1-C4.
Les composés amino-2 butyronitrile (I) dont le groupe partant est un reste diméthylsulfonium obtenu selon le procédé décrit ci-dessus peuvent être isolés du brut réactionnel par des méthodes classique, par exemple par concentration à sec, ou être directement engagé dans l'étape (1) de préparation de l'ACC ou de ses sels.
La présente invention concerne également un procédé de préparation d'un dérivé amino-1 cyclopropanecarbonitrile de formule générale
dans laquelle R1 et R2 sont identiques ou différents et représentent l'hydrogène, un radical aliphatique substitué ou non ou un radical aromatique substitué ou non, caractérisé en ce que l'on traite au moyen d'une base un composé amino-2 butyronitrile de formule générale
dans laquelle:
X est un reste diméthylsulfonium, un atome d'halogène ou un reste R3-S03dans lequel R3 représente un radical aliphatique substitué ou non ou un radical aromatique substitué ou non , R1 et R2 ayant la même signification que ci-dessus.
dans laquelle R1 et R2 sont identiques ou différents et représentent l'hydrogène, un radical aliphatique substitué ou non ou un radical aromatique substitué ou non, caractérisé en ce que l'on traite au moyen d'une base un composé amino-2 butyronitrile de formule générale
dans laquelle:
X est un reste diméthylsulfonium, un atome d'halogène ou un reste R3-S03dans lequel R3 représente un radical aliphatique substitué ou non ou un radical aromatique substitué ou non , R1 et R2 ayant la même signification que ci-dessus.
Les modes préférentiels de réalisation du procédé de préparation dudit dérivé amino-1 cyclopropanecarbonitrile (II) sont identiques aux modes de réalisation préférentiels de l'étape (1) du procédé de préparation de l'ACC ou de ses sels décrits ci-dessus.
Les exemples suivants ont pour but d'illustrer la présente invention
Exemple 1 : Procédé de préparation du chloro-4 hydroxy-2 butyronitrile
A 56g (1 mole) d'acroléine, on ajoute 42g (1 mole) de méthanol. Cette solution est refroidie à -200C et on y introduit un courant d'HCl gazeux de façon à ce que la température interne du mélange ne dépasse pas -150C.
Exemple 1 : Procédé de préparation du chloro-4 hydroxy-2 butyronitrile
A 56g (1 mole) d'acroléine, on ajoute 42g (1 mole) de méthanol. Cette solution est refroidie à -200C et on y introduit un courant d'HCl gazeux de façon à ce que la température interne du mélange ne dépasse pas -150C.
Quand 73g d'HCl on été absorbés, on laisse agiter la solution une heure à -150C, puis on l'introduit dans une ampoule à brome. La phase aqueuse supérieure est éliminée par décantation et la phase organique est séchée sur CaCl2, concentrée puis distillée sous vide. On obtient ainsi 100g de dichloro-1,3 methoxy-1 propane dont le point d'ébullition est de 470C/12 mm. 12,66g (88,5 mmole) de ce produit sont ensuite introduits dans un mélange de 12,2 ml d'HCl 4N (48,8 mmole) et 19 ml de THF à OOC, en même temps que 5,2g (106 mmole) de cyanure de sodium. Après 10 minutes d'agitation à OOC, le mélange est extrait par 3 X 100 ml d'éther.La phase éthérée est séchée sur Na2 S04 et concentrée pour donner 10,6g de chloro-4 hydroxy-2 butyronitrile dont le spectre RMN est le suivant
RMN (200 MHz) (CDCl3) (ppm) : 2,30 (m,2H), 3,73 (m,3H) 4,78 (dd,J=5,41 et 8,14 Hz, 1H).
RMN (200 MHz) (CDCl3) (ppm) : 2,30 (m,2H), 3,73 (m,3H) 4,78 (dd,J=5,41 et 8,14 Hz, 1H).
Exemple 2 : procédé de préparation de l'amino-2 chloro-4 butyronitrile
chlorhydrate
On introduit 8 g de chloro-4 hydroxy-2 butyronitrile dans une solution de 50 ml de méthanol saturé par de l'ammoniac anhydre. Ce mélange est chauffé à 400C pendant 2 heures. Après évaporation de l'ammoniac et du méthanol, le résidu, est repris dans 100 ml d'éther, séché sur Na2SO4 et filtré.
chlorhydrate
On introduit 8 g de chloro-4 hydroxy-2 butyronitrile dans une solution de 50 ml de méthanol saturé par de l'ammoniac anhydre. Ce mélange est chauffé à 400C pendant 2 heures. Après évaporation de l'ammoniac et du méthanol, le résidu, est repris dans 100 ml d'éther, séché sur Na2SO4 et filtré.
Un échantillon de la solution éthérée d'amino-2 chloro-4 butyronitrile ainsi obtenu est concentré à sec. Le résidu présente un spectre de RMN suivant
RMN (200 MHz) (CD Cl3) 5 (ppm) : 1,8 (m,2H) 2,20 (m,2H), 3,30 (m,2H),
3,7 (m,2H), 3,95 (t, lH,J = 7,31 Hz).
RMN (200 MHz) (CD Cl3) 5 (ppm) : 1,8 (m,2H) 2,20 (m,2H), 3,30 (m,2H),
3,7 (m,2H), 3,95 (t, lH,J = 7,31 Hz).
Ladite solution éthérée est ensuite refroidie à OOC et on y fait barboter
HCl gazeux jusqu'à absorption d'un équivalent de HCl (2,45 g). 11 se forme un précipité blanc de chlorhydrate d'amine qui devient orange, puis marron lorsque la solution est concentrée.
HCl gazeux jusqu'à absorption d'un équivalent de HCl (2,45 g). 11 se forme un précipité blanc de chlorhydrate d'amine qui devient orange, puis marron lorsque la solution est concentrée.
Le spectre de RMN de l'amino-2 chloro-2-4 butyronitrile chlorhydrate ainsi obtenu est le suivant
RMN (200 Mhz) (DMSO-d6) $ (ppm) : 2,00 (m,2H), 3,70 (m,2H), 3,90
(dd, 1H, J,=6,7 Hz et 7 Hz), 9,50 (M,3H).
RMN (200 Mhz) (DMSO-d6) $ (ppm) : 2,00 (m,2H), 3,70 (m,2H), 3,90
(dd, 1H, J,=6,7 Hz et 7 Hz), 9,50 (M,3H).
Exemple 3: Procédé de préparation du chloro-4 [(diphénylméthylène) amino]-2
butyronitrile (composé 1)
On introduit 5,42 g (35 mmole) du chlorhydrate d'amine de l'exemple 2 dans 100 ml de dichlométhane anhydre puis on y ajoute 7 g (1,05 équivalents) de l'imine de la benzophénone. Une chromatographie sur plaque montre que la réaction est totale au bout de 4 heures.
butyronitrile (composé 1)
On introduit 5,42 g (35 mmole) du chlorhydrate d'amine de l'exemple 2 dans 100 ml de dichlométhane anhydre puis on y ajoute 7 g (1,05 équivalents) de l'imine de la benzophénone. Une chromatographie sur plaque montre que la réaction est totale au bout de 4 heures.
Le mélange est filtré de manière à éliminer le chlorure d'ammonium formé en cours de réaction. Puis la solution est concentrée à sec et le résidu dissout dans 100 ml d'éther, filtré, lavé avec 2 x 100 ml d'eau, séché sur
Mg S04 puis concentré sous vide.
Mg S04 puis concentré sous vide.
Le produit brut obtenu est chromatographié sur silice pour donner 9 g d'un produit qui est recristallisé en un solide blanc dans un mélange éther-hexane.
Le point de fusion du chloro-4 [(diphénylméthylène) amino]-2 butyronitrile ainsi préparé est de 890C. Son spectre RMN est le suivant
RMN (200 MHz) (CDC13) g (ppm) : 2,35 (m,2H), 3,60 (m,2H), 4,40
(dd, 1H,J=5,8 et 5,48 Hz), 7,40 (m,10H)
Analyse centésimale C17 H15 N Cl:
calculée C:72,21 ; H: 5,30 ; N: 9,91 ; Cl : 12,56
trouvée C:72,21 ; H: 5,25 ; N: 9,63 ; Cl : 12,27
Exemple 4 : Procédé de préparation du [(diphémylméthylène) amino]-1
cyclopropanecarbonitrile (composé 2) a) cyclisation par le carbonate de césium à 200C dans une solution de 4 g du composé 1 tel que préparé dans l'exemple 3, dans 50 ml de DMF anhydre, on introduit 5,075 g (1,1 équivalents) de carbonate de césium.
RMN (200 MHz) (CDC13) g (ppm) : 2,35 (m,2H), 3,60 (m,2H), 4,40
(dd, 1H,J=5,8 et 5,48 Hz), 7,40 (m,10H)
Analyse centésimale C17 H15 N Cl:
calculée C:72,21 ; H: 5,30 ; N: 9,91 ; Cl : 12,56
trouvée C:72,21 ; H: 5,25 ; N: 9,63 ; Cl : 12,27
Exemple 4 : Procédé de préparation du [(diphémylméthylène) amino]-1
cyclopropanecarbonitrile (composé 2) a) cyclisation par le carbonate de césium à 200C dans une solution de 4 g du composé 1 tel que préparé dans l'exemple 3, dans 50 ml de DMF anhydre, on introduit 5,075 g (1,1 équivalents) de carbonate de césium.
Après 24 heures d'agitation à 200C une chromatographie analytique (CCM) montre que la réaction de cyclisation est totale. Le mélange est alors filtré puis concentré à sec. Le résidu dissous dans 50 ml d'éther est lavé à l'eau, puis séché sur Na2SO4 et concentré sous vide pour donner 3,48 g de composé 2 dont le spectre RMN est le suivant
RMN (250 MHz)(CDC13)6 (ppm) : 1,65 (s,4H) ; 7,50 (m,10H).
RMN (250 MHz)(CDC13)6 (ppm) : 1,65 (s,4H) ; 7,50 (m,10H).
b) cyclisation par le carbonate de césium à 400C dans une solution de 307 mg du composé 1 tel que préparé dans l'exemple 2, dans 2 ml de DMF, on ajoute 330 mg (1,1 équivalent) de carbonate de césium.
On chauffe ce mélange à 400C. Après 2h, une chromatographie analytique (CCM) montre que la réaction est totale. Après refroidissement on obtient, de la même façon que précédemment, 267 mg de composé 2 dont le spectre RMN montre qu'il est pur.
c) cyclisation par le carbonate de potassium à 400C dans une solution de 226 mg du composé 1 tel que préparé dans l'exemple 2, dans 3 ml de DMF, on ajoute 122 mg (1,1 équivalent) de carbonate de potassium. On chauffe ce mélange à 400C. Après 3h la réaction de cyclisation est totale. On extrait le composé 2 de la même manière que celle décrite ci-dessus. On obtient 196 mg de composé 2 pur.
Exemple 5 : Procédé de préparation du chlorhydrate de l'ACC.
dans une solution de 2 g du composé 2 tel que préparé dans l'exemple 3, dans 20 ml d'éther, on introduit 40 ml d'acide chlorhydrique N.
On agite ce mélange pendant 15 heures à 180C. Les deux phases sont séparées par décantation, la phase aqueuse est lavée par 2 x 100 ml d'éther, puis 40 ml d'HCl concentré y sont ajoutés. Le mélange est porté à reflux pendant 4 heures. après refroidissement, l'eau est éliminée par évaporation puis le résidu est dissous dans 10 ml d'eau. L'eau est à nouveau éliminée par évaporation pour entrainer l'HCl.
Finalement, le résidu est dissous dans 10 ml de méthanol, concentré par évaporation puis séché sous vide. On obtient ainsi 1,08 g de chlorhydrate de l'ACC dont le spectre RMN est le suivant
RMN (200MHz) (D2O) (ppm) : 1,15-1,55 (m,4H), 4,60 (m,-NH3Cl).
RMN (200MHz) (D2O) (ppm) : 1,15-1,55 (m,4H), 4,60 (m,-NH3Cl).
Exemple 6 : Procédé de préparation de l'ACC.
Dans une solution de 180 mg du chlorhydrate d'ACC tel que préparé dans l'exemple 5, dans 5 ml de méthanol, on introduit 200 mg (1,1 équivalent) de carbonate de potassium. On agite ce mélange à 200C pendant 48 heures.
Après filtration et élimination du méthanol, le résidu est recristallisé dans un mélange ammoniaque-éthanol. 126 mg d'ACC pur sont ainsi obtenus.
Le point de fusion est de 2400C. Le spectre RMN est le suivant
RMN (200Mhz) (d6-DMSO) g (ppm) : 0,80 (m,2H), 1,10 (m,2H), 4(s large, NH3+)
Exemple 7 : Procédé de préparation du composé 2 par transfert de phase.
RMN (200Mhz) (d6-DMSO) g (ppm) : 0,80 (m,2H), 1,10 (m,2H), 4(s large, NH3+)
Exemple 7 : Procédé de préparation du composé 2 par transfert de phase.
Dans 1 ml d'anisole on introduit 282 mg (1 mmole) de composé 1, 1,54 mg (0,1 mmole) de bisulfate de tetrabutylammonium et 0,8 ml (10 mmole) d'une solution aqueuse de soude à 50 %. Ce mélange est agité à 180C. Une chromatographie analytique (CCM) montre que la réaction de cyclisation est totale.
On ajoute ensuite audit mélange 5 ml d'éther, on décante, on lave la phase organique avec 3 x 2 ml d'eau à demi saturée en NaCl, on sèche sur Mg S04 et on concentre sous vide pour éliminer l'éther et l'anisole.
On obtient ainsi 230 mg de composé 2 pur.
Exemple 8 : Procédé de préparation du composé 2 au moyen de potasse.
Dans 2 ml d'une solution de DMSO contenant 186 mg de composé 1, on ajoute 1,5 équivalents de potasse.
Après 2 heures dragitation à 180C, le mélange est versé dans 15 ml d'eau et extrait par 3 x 5 ml de pentane. La phase pentane est lavée par 3 x 3 ml d'eau, séché sur Mg S04, puis concentrée à sec.
On obtient ainsi 154 mg de composé 2 pur.
Exemple 9 : Procédé de préparation du [(benzylidène) amino]-1
cyclopropanecarbonitrile (composé 3)
Dans une solution de 5 ml de dichlorométhane contenant 0,65 g (5 mmole) d'amino-2 méthylthio-4 butyronitrile, on ajoute 0,44 g de sulfate de magnésium et 0,51 ml de benzaldéhyde.
cyclopropanecarbonitrile (composé 3)
Dans une solution de 5 ml de dichlorométhane contenant 0,65 g (5 mmole) d'amino-2 méthylthio-4 butyronitrile, on ajoute 0,44 g de sulfate de magnésium et 0,51 ml de benzaldéhyde.
On agite ce mélange pendant 18h30 à température ambiante.
Le mélange réactionnel est ensuite chauffé 2h30 à reflux. Après refroidissement et élimination du sulfate de magnésium par filtration, on concentre à sec le brut réactionnel et on purifie par chromatographie sur silice.
On obtient alors 0,64 g d'une huile incolore constituée de [(benzylidène) amino]-2 méthylthio-4 butyronitrile dont le spectre RMN est le suivant
RMN 1H (360 MHz) (DMSO) 5 (ppm) : 8,48 (s,1H), 7,76 et 7,46 (m,5H), 4,88 (t,1H,J=6,5 MHz), 2,55 (t,2H,J=7 MHz), 2,10 (m,2H), 2,03 (s,3H).
RMN 1H (360 MHz) (DMSO) 5 (ppm) : 8,48 (s,1H), 7,76 et 7,46 (m,5H), 4,88 (t,1H,J=6,5 MHz), 2,55 (t,2H,J=7 MHz), 2,10 (m,2H), 2,03 (s,3H).
327 mg de ladite huile incolore sont ensuite mis en solution dans 2 ml d'acétonitrile. Ce mélange est chauffé à reflux et on y ajoute 0,156 ml de diméthylsulfate.
Après une heure de chauffage à reflux on ajoute au mélange 2 équivalents (414 mg) de carbonate de potassium et 0,5 ml d'acétonitrile. Le mélange est chauffé à reflux pendant 2h45.
Après refroidissement et filtration, on concentre à sec et on fait une extraction à l'éther. On obtient ainsi le composé 3 sous forme d'une huile jaune dont le spectre RMN est le suivant
RMN1H (360 MHz) (d6DMSO) s (ppm) 8,52 (s,lH), 7,72 et 7,43 (m,5H), 1,52 et 1,75 (système AA'BB',4H).
RMN1H (360 MHz) (d6DMSO) s (ppm) 8,52 (s,lH), 7,72 et 7,43 (m,5H), 1,52 et 1,75 (système AA'BB',4H).
Claims (17)
1 - Composé amino-2-butyronitrile de formule générale
dans laquelle X est un reste diméthylsufonium, un atome d'halogène Y ou un reste R3-S03 dans lequel R3 représente un radical aliphatique substitué ou non ou un radical aromatique substitué ou non, R1 et R2 sont identiques ou différents et représente l'hydrogène, un radical aliphatique substitué ou non ou un radical aromatique substitué ou non.
2 - Composé selon la revendication 1 caractérisée en ce que X est le chlore.
3 - Composé selon l'une des revendications 1 et 2 caractérisées en ce que R1 et/ou R2 représentent un radical phényle.
4 - Procédé de préparation d'un composé selon l'une des revendications 1 à 3 pour lequel X n'est pas un reste diméthylsufonium caractérisé en ce qu'on fait réagir un dérivé aminonitrile ou un de ses sels d'acides de formule générale
dans laquelle X a la même signification que ci-dessus à l'exception d'un reste diméthylsufonium, avec soit une imine de formule
soit un composé carbonylé de formule
R1 et R2 représentant l'hydrogène, un radical aliphatique substitué ou non ou un radical aromatique substitué ou non.
5 - Procédé selon la revendication 4 caractérisé en ce que X est un atome d'halogène, de préférence le chlore.
6 - Procédé selon l'une des revendications 4 et 5 caractérisées en ce que ladite imine est l'imine de la benzophénone.
7 - Procédé de préparation d'un composé amino-2-butyronitrile de formule (I) dans lequel X est un reste diméthylsulfonium, caractérisé en ce que (1) on fait réagir l'amino-2-méthylthio-4-butyronitrile de formule
avec soit un imine de formule
soit un composé carbonylé de formule
R1 et R2 ayant les mêmes significations que celles données ci-dessus, puis (2) on fait réagir le produit obtenu en (1) avec du diméthylsulfate.
8 - Procédé de préparation de l'acide amino-l-cyclopropanecarboxylique ou d'un de ses sels caractérisé en ce qu'on effectue les étapes suivantes
1) on traite au moyen d'une base un composé amino-2 butyronitrile de formule générale
dans laquelle X est un reste diméthylsufonium, un atome d'halogène Y ou un reste R3-S03 dans lequel R3 représente un radical aliphatique substitué ou non ou un radical aromatique substitué ou non, R1 et R2 sont identiques ou différents et représente l'hydrogène, un radical aliphatique substitué ou non ou un radical aromatique substitué ou non.
dans laquelle R1 et R2 ont les mêmes significations que ci-dessus.
2) on hydrolyse le dérivé amino-1-cyclopropanecarbonitrile issu de l'étape (1), de formule générale
3) on libère éventuellement l'acide amino-1 cyclopropanecarboxylique de son sel obtenu à l'étape (2).
9 - Procédé selon la revendication 8 caractérisé en ce que X est le chlore.
10 - Procédé selon l'une des revendications 8 et 9 caractérisées en ce que R1 et/ou R2 représentent un radical phényle.
11 - Procédé selon l'une des revendications 8 à 10 caractérisé en ce que ladite base est un hydroxyde alcalin comme la soude ou la potasse, un hydroxyde alcalino-terreux, un carbonate alcalin comme le carbonate de potassium ou de césium, un carbonate alcalino-terreux, un alcoolate alcalin, de préférence un alcoolate en C1-C4 comme le méthylate de sodium ou ltéthylate de sodium, ou une base organique animée comme les amines tertiaires telle la tri éthyl ami ne.
12 - Procédé selon l'une des revendications 8 à 11 caractérisé en ce qu'on réalise ladite étape (1) dans au moins un solvant organique ou dans un mélange solvant organique/eau.
13 - Procédé selon la revendication 12 caractérisé en ce que ledit solvant organique est le diméthylsulfoxyde, un amide comme le diméthylformamide ou la n-méthyl pyrrolidone, un nitrile aliphatique comme l'acétonitrile ou un alcool de préférence un alcool aliphatique en C1-C4 comme le méthanol ou le n-propanol.
14 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 11 caractérisé en ce qu'on réalise ladite étape (1) dans un milieu biphasique constitué d'une part d'au moins un solvant organique non miscible à l'eau et d'autre part d'eau, en présence d'au moins un agent de transfert de phase.
15 - Procédé selon la revendication 14 caractérisé en ce que ledit solvant organique non miscible à l'eau est un solvant aromatique comme l'anisole, le monochlorobenzène ou le toluène.
16 - Procédé selon l'une des revendications 14 et 15 caractérisé en ce que ledit agent de transfert de phase est un sel ammonium quaternaire de formule
dans laquelle RA, Rg, RC et RD sont identiques ou différents et représentent des radicaux aliphatiques ou aromatiques et A- est un contre-ion, de préférence un ion halogène ou un ion bisulfate.
17 - Procédé de préparation de l'acide amino-1-cyclopropanecarbonitrile de formule générale
dans laquelle R1 et R2 sont identiques ou différents et représente l'hydrogène, un radical aliphatique substitué ou non ou un radical aromatique substitué ou non, caractérisé en ce que l'on traite au moyen d'une base un composé amino-2-butytronitrile de formule générale
dans laquelle X est un reste diméthylsufonium, un atome d'halogène ou un reste R3-S03 dans lequel R3 représente un radical aliphatique substitué ou non ou un radical aromatique substitué ou non, R1 et R2 ayant la même signification que ci-dessus.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8912086A FR2652082B1 (fr) | 1989-09-15 | 1989-09-15 | Procede de preparation de l'acide-1 cyclopropanecarboxylique ou d'un de ses sels, produits de depart et leurs procedes de preparation. |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8912086A FR2652082B1 (fr) | 1989-09-15 | 1989-09-15 | Procede de preparation de l'acide-1 cyclopropanecarboxylique ou d'un de ses sels, produits de depart et leurs procedes de preparation. |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FR2652082A1 true FR2652082A1 (fr) | 1991-03-22 |
| FR2652082B1 FR2652082B1 (fr) | 1991-11-22 |
Family
ID=9385501
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FR8912086A Expired - Lifetime FR2652082B1 (fr) | 1989-09-15 | 1989-09-15 | Procede de preparation de l'acide-1 cyclopropanecarboxylique ou d'un de ses sels, produits de depart et leurs procedes de preparation. |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| FR (1) | FR2652082B1 (fr) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN114989024A (zh) * | 2021-11-17 | 2022-09-02 | 郑州尼采生物科技有限公司 | 1-氨基环丙烷羧酸化合物的合成方法及应用 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4298760A (en) * | 1980-08-14 | 1981-11-03 | Zoecon Corporation | Process for preparing 1-aminocyclopropane-1-carboxylic acid |
| EP0047516A1 (fr) * | 1980-09-04 | 1982-03-17 | Toray Industries, Inc. | Dérivés de la propylamine et leur procédé de préparation |
| DE3231816A1 (de) * | 1982-08-26 | 1984-03-01 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Verfahren zur herstellung von cyclopropancarbonsaeure-derivaten |
| EP0135429A1 (fr) * | 1983-08-16 | 1985-03-27 | The University Of Georgia Research Foundation, Inc. | Synthèse d'acides aminocyclopropanoiques et de peptides |
-
1989
- 1989-09-15 FR FR8912086A patent/FR2652082B1/fr not_active Expired - Lifetime
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4298760A (en) * | 1980-08-14 | 1981-11-03 | Zoecon Corporation | Process for preparing 1-aminocyclopropane-1-carboxylic acid |
| EP0047516A1 (fr) * | 1980-09-04 | 1982-03-17 | Toray Industries, Inc. | Dérivés de la propylamine et leur procédé de préparation |
| DE3231816A1 (de) * | 1982-08-26 | 1984-03-01 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Verfahren zur herstellung von cyclopropancarbonsaeure-derivaten |
| EP0135429A1 (fr) * | 1983-08-16 | 1985-03-27 | The University Of Georgia Research Foundation, Inc. | Synthèse d'acides aminocyclopropanoiques et de peptides |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN114989024A (zh) * | 2021-11-17 | 2022-09-02 | 郑州尼采生物科技有限公司 | 1-氨基环丙烷羧酸化合物的合成方法及应用 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2652082B1 (fr) | 1991-11-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0566468B1 (fr) | Procédé de préparation d'un dérivé de biphényl | |
| EP0167459B1 (fr) | 2-amino oxazolines et leur procédé d'obtention | |
| FR2511378A1 (fr) | Nouveaux aminoacides isomeres, leur preparation et leur application en medecine | |
| CH479552A (fr) | Procédé pour la préparation de cétimines | |
| FR2470763A1 (fr) | Procede de preparation d'un b-aminopropionamide | |
| EP0007834B1 (fr) | Procédé de préparation d'alpha aminoacides optiquement actifs et leurs dérivés | |
| FR2470758A1 (fr) | Procede pour la fixation de groupes alkyles sur une chaine carbonee portant un groupe fonctionnel | |
| EP0303545B1 (fr) | Procédé pour la préparation de phényléthanolaminotétralines | |
| FR2652082A1 (fr) | Procede de preparation de l'acide-1 cyclopropanecarboxylique ou d'un de ses sels, produits de depart et leurs procedes de preparation. | |
| EP0091385A1 (fr) | Procédé de préparation de p-hydroxybenzylnitriles ou p-hydroxybenzylamines | |
| EP1140785B1 (fr) | Procede de preparation de para-trifluoromethylanilines polyhalogenees | |
| EP0224417B1 (fr) | Procédé de préparation de dérivés fluorés de l'acide phosphonique | |
| CH630609A5 (fr) | Amidoximes. | |
| FR2609985A1 (fr) | Procede de n-o trifluoroacetylation des a, o diaminoacides monocarboxyliques aliphatiques satures | |
| FR2561645A1 (fr) | Procede de preparation d'acides hydroxyalkylaminoacetiques | |
| CA2166061C (fr) | Nouvelles methodes pour preparer l'acide (s)-4-aminohepta-5,6-dienoique et des intermediaires | |
| FR2508036A1 (fr) | Nouveaux derives d'acides amines na-3-cyano-propanoiques et application de ces derives | |
| EP0005654A1 (fr) | Procédé d'isomérisation des dérivés de la vinyl-3 pipéridine | |
| EP0056343B1 (fr) | Procédé de préparation de l'amino-4 butyramide | |
| EP0837843B1 (fr) | Procede de preparation des formes enantiomeres de l'acide amino alkylaminophenyl propanoique | |
| EP0249556A1 (fr) | Procédé de préparation d'esters organiques alpha-halogénés de l'acide carbonique | |
| EP0347313B1 (fr) | Ethers de la 2-amino-7-hydroxytétraline | |
| FR2695640A1 (fr) | Dérivés d'(amino-3 phényl)-1 éthanesulfonate d'alkylammonium optiquement actifs, leur préparation et leur utilisation. | |
| JPH09255668A (ja) | ビスオキサゾリン類の製造方法 | |
| FR2540114A1 (fr) | Preparation de composes heterocycliques pentagonaux contenant au moins un atome d'azote adjacent a un groupement carbonyle |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| ST | Notification of lapse |