FR2599033A1

FR2599033A1 - Derives des 3-(hydroxymethyl)-isoquinoleine, procede pour les preparer et compositions pharmaceutiques les contenant

Info

Publication number: FR2599033A1
Application number: FR8707119A
Authority: FR
Inventors: Gyorgy Rabloczky; Jeno Korosi; Tibor Lang; Istvan Ling; Tamas Hamori; Maria Kuhar-Nee-Kurthy; Istvan Elekes; Peter Botka; Andras Varro; Sandor Elek; Judit Sarossy-Nee-Kincsesy; Gabor Zolyomi; Zsuzsanna Lang-Nee-Rihmer; Imre Moravcsik
Original assignee: Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar; Egis Pharmaceuticals PLC
Current assignee: Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar; Egis Pharmaceuticals PLC
Priority date: 1986-05-21
Filing date: 1987-05-21
Publication date: 1987-11-27
Also published as: GB8712047D0; BE1000719A4; SU1551245A3; PL265811A1; YU90787A; BG47197A3; IT8720618A0; GB2190678A; DD268940A5; ES2005583A6; US4785104A; SE8702119D0; CH673280A5; DE3717079A1; DK258287D0; PT84924A; GB2190678B; JPS6339863A; PT84924B; DK258287A

Abstract

LA PRESENTE INVENTION EST RELATIVE A DE NOUVEAUX DERIVES DE 3-(HYDROXYMETHYL)-ISOQUINOLEINE. CES DERIVES CORRESPONDENT A LA FORMULE GENERALE I CI-APRES: (CF DESSIN DANS BOPI) DANS LAQUELLE : R ET R SONT IDENTIQUES OU DIFFERENTS ET REPRESENTENT UN ATOME D'HYDROGENE OU D'HALOGENE, UN GROUPE NITRO OU ALCOXY EN C , R EST UN ATOME D'HYDROGENE OU UN GROUPE ALCOYLE EN C , R ET R SONT IDENTIQUES OU DIFFERENTS ET REPRESENTENT UN ATOME D'HYDROGENE OU UN GROUPE ALCOYLE EN C OU ILS FORMENT ENSEMBLE UN RADICAL METHYLENE, A CONDITION QUE DANS LE CAS OU R EST UN GROUPE 3-METHOXY, R EST UN GROUPE 4-METHOXY, R ET R SONT IDENTIQUES ET REPRESENTENT DES GROUPES METHYLES OU ETHYLES, R NE SOIT PAS UN ATOME D'HYDROGENE. MEDICAMENTS A ACTIVITE CARDIOTONIQUE.

Description

La présente invention est relative à de nouveaux dérivés de 3-

(hydroxyméthyl)-isoquinolëine de formule générale (I), à leurs sels d'addition acides et à un procédé pour les préparer, ainsi qu'à des compositions pharmaceuti5 ques les contenant: R

RHO CHOH

R"O

C)

R R4

dans laquelle: R et R sont identiques ou différents et représentent un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe nitro ou 25 alcoxy en C1 à 4' R 2 est un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle en C1 a 4' R et R sont identiques ou différents et représentent un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle en C1 à 4 ou bien R3 et R4 forment ensemble un radical méthylène, à condition que dans le cas o R est un groupe 3-méthoxy, R1 est un groupe 4-méthoxy, R3 et R4 sont identiques et représentent des groupes méthyles ou éthyles, R2 ne soit pas

un atome d'hydrogène.

Dans ce qui précède, le terme "d'atome d'halo-

gène" se réfère à un atome de fluor, chlore ou brome; le terme de "groupe alcoyle en C1 à 4" englobe des groupes hydrocarbyles aliphatiques saturés à chaîne droite ou ramifiée, ayant un à quatre atomes de carbone (par exemple, les groupes méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, etc...) Le terme de "groupe alcoxyenC1 à 4" se réfère à des groupes alcoxy à chaîne droite ou ramifiée contenant un à quatre atomes de carbone (par exemple les groupes méthoxy, éthoxy,

n-propoxy, isopropoxy, etc...).

Des représentants préférés des composés ayant la formule générale (I), sont tels que décrits dans les

exemples.

Des représentants particulièrement préférés des composés suivant l'invention sont les dérivés suivants 15 1-(3-chlorophényl)-3(hydroxyméthyl)-6,7-diméthoxyisoquinoléine, 1-(3-nitrophényl)-3(hydroxyméthyl)-6,7-diméthoxyisoquinoléine, 1-(3,4-dichlorophényl)-3(hydroxyméthyl)-6,7-diméthoxy20 isoquinoléine, 1-(4-nitrophényl)-3(hydroxyméthyl)-6,7-diméthoxyisoquinoléine, 1-(3,4-diméthoxyphényl)-3(hydroxyméthyl)-4-éthyl-6,7diméthoxy-isoquinoléine, et leurs sels d'addition acides acceptables du point de vue pharmaceutique. Les composés de formule générale (I) sont nouveaux à l'exception de deux composés (Brevet allemand N 2 246 307) et ils exercent un intéressant effet inotrope 30 positif (cardiotonique), qui n'est pas décrit dans la littérature. Les sels chlorhydrique et méthanesulfonique des composés connus exercent une activité spasmolytique qui est inférieure à celle de la papavérine (Brevet allemand N

2 246 307).

Le procède de préparation des composés de for-

mule générale (I) est aussi nouveau.

Les dérivés 0-acyles de formule générale (III) préparés dans le procédé de l'invention sont aussi nouveaux, RP2

R4 0

(I].)15

p, Rd Les 3- (hydroxyméthyl)-isoquinoléines peuvent être préparées par les méthodes suivantes qui sont décrites dans la littérature: 1. La coupure de la fonction éther dans les 1-aryl-3-phénoxyméthyl-3,4-dihydroisoquinoléines est effectuée en présence d'air par chauffage à reflux avec une solution aqueuse à 48 % d'acide bromhydrique (J. Ind. Chem. Soc.

38, 216 (1961)).

2. La 3-méthyl-isoquinoléine est d'abord oxydée à 250 C

avec du dioxyde de sélénium en isoquinoléine-3-aldéhyde 30 qui est ensuite réduit en présence d'hydroxyde de potassium avec de la formaline à 40 % en 3-(hydroxyméthyl)-isoquinoléine (J. Chem. Soc. 1951, 1145).

3. La 3-méthyl-isoquinoléine est transformée par du N-bromo-succinimide en 3-(bromométhyl)-isoquinoléine qui est

convertie avec de l'acétate d'argent en 3-(acétoxyxiéthyl)-

2599033.

-isoquinol1ine. L'ester résultant est saponifié dans du

méthanol aqueux par de l'hydroxyde de potassium (Helv.Chim.

Acta 31, 1978 (1948)).

4. La 1-(3,4 4dimétho2ryphényl)-3-(méthoxycarbonyl)-6,75 diméthoxy(diéthoxy)-3,4-dihydro-isoquinoléine est déshydrogénée avec du soufre à 150 C, puis le groupe ester

en position 3 est réduit par de l'hydrure alumino-lithique ou un hydrure bioalcalin (Brevet allemand N 2 246 307).

On a constaté que les 3-(hydroxymnthyl)10 -isoquinolêines de formule générale (I) peuvent être préparées directement par hydrolyse des nouveaux dérivés de 3-(acyloxyméthyl)-isoquinoléine de formule générale (III), préparés à partir des N-oxydes d'isoquinoléine de formule générale (II) avec un anhydride d'acide carbonique. 15 R2z Par rapport aux procédés décrits dans la 30 littérature, le procédé de l'invention présente les avantages suivants: - Il n'est pas nécessaire d'utiliser des dérivés de 3-méthyl3,4-dihydro-isoquinoléine ou de 3-méthyl-isoquinoléine comme matières de départ, qui ne peuvent être préparés 35 qu'avec des rendements plutôt faibles et chez lesquels la s déshydrogénation ne peut être réalisée qu'à haute température (à 150 C avec le soufre), ou par l'oxydation avec

l'oxyde de sélénium qui est conteuse (à 250 C).

- Il n'est pas nécessaire d'effectuer la bromation avec le coûteux Nbromo-succinimide de haut poids moléculaire, ni de réaliser la réduction avec un hydrure métallique complexe

dans des solvants anhydres.

- Les matières de départ de formule générale (II) peuvent être préparées avec de bons rendements, et - Les composés de formule générale (I) peuvent être préparés à partir de ceux-ci en cours de réactions simples, avec des

matières auxiliaires peu coûteuses.

Selon la présentc invention, on fournit un procédé pour la préparation des composés de formule générale (I), dans 15 laquelle R, R1, R, R et R sont tels que définis plus haut, et de leurs sels d'addiLion acides, selon lequel un dérivé de 3-(acyloxyméthyl)-isoquinoléine de formule générale (III) est hydrolysé, o R, R1 R sont tels que définis plus haut, R et R4 sont tels que définis plus haut mais peunvent repré20 senter aussi un groupe acyle, puis le sel d'addition acide

résultant du composé de formule générale (I) est éventuellement converti en la base libre ou en un autre sel d'addition acide.

Selon une modalité préférée du procédé de l'invention, les composés de formule générale (III) sont hydrolysés 25 par chauffage à reflux dans de l'acide chlorhydrique aqueux dilué, fournissant les chlorhydrates des composés de formule généralc (I) médiocrement solubles dans l'eau qui peuvent être directement isolés. Si le chlorhydrate d'un composé de formule générale (I) est facilement soluble dans l'eau, il doit-êtLe d'abord transformé de préférence en base libre par

traitement avec un alcali.

La base peut être directement isolée à partir du mélange réactionnel, de préférence par neutralisation du mélange réactionnel refroidi avec une base inorganique aqueuse 35 diluée, comme une solution d'hydroxyde de sodimum ou avec une base organique comme la triéthylamine. Les cristaux formis sont filtrés et, si cela est désiré, purifiés par recristallisation. La base résultante peut être éventuellement convertie en un autre sel d'addition acide avec une solution d'acide aqueuse. Selon une autre modalité préférée de l'invention, les composes dc formule générale (III) sont hydrolysés par chauffage à reflux avec une base aqueuse diluée, de préférence

une solution d'hydroxyde de sodium, le produit est isolé et, 10 si cela est désiré, purifié par recristallisation.

Dans la réaction ci-dessus, les composés de formule générale (I) sont obtenus en tant que bases. Leurs sels sont d.préférence fonrmés par dissolution ou mise en suspension de la base dans un solvant approprié, par exemple le méthanol, 15 l'éthanol, l'isopropanol ou l'eau, et addition à la solution d'un acideconvenable, par exemple l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide phosphorique, l'acide sulfurique, l'acide acétique, l'acide citrique, l'acide succinique,

l'acide maléique, l'acide fumarique ou une solution de ceux20 ci dans un solvant appropriëo Lez sels sont séparés par filtration ou évaporation du solvant, et si cela est désirrconvertis à nouveau en d'autres sels d'addition acides.

Les dérivés de 3-(acyloxyiuéthyl)-isoquinoléine de

formule générale (III) appliqués comme composés de départ dans 25 le procédé de l'invention sont aussi nouveaux.

Selon une disposition préférée du procédé de l'ine vention, ils peuvent être préparés par chauffage à reflux des N-oxydes de 3méthylisoquinoléine de formule générale (II) dans laquelle R,, R1 R2, R3 et R4 sont tels que définis plus 30 haut, avec un anhydride d'acide carboxylique, de préférence avec l'anhydre acétique ou l'anhydre propionique, pendant une à cinq heures. Le dérivé résultant de 3(acyloxyméthyl) -isoquinoléine de formule générale (III) est isolé après concentration du mélange réactionnel sous pression réduite et réfrigération du concentré, ou par cristallisation directe, si cela est désiré, par recristallisations répétées. L'éthanol est de préférence utilisé comme solvant de recristallisation. Dans les conditions d'acylation appliquées, le squelette isoquinoléine peut être acylé aux deux positions 6 et 7, et en conséquence, dans les intermédiaires de formule générale (III), R3 et R4 peuvent représenter de préférence un groupe acétyle ou propionyle. Pendant l'hydrolyse, ces groupes acyles sont aussi coupés. Dans le procédé ci-dessus, les intermédiaires de formule générale (III) peuvent être 10 préparés avec de très bons rendements (70 à 94 %) et ils

sont aussi convertis avec des rendements très élevés en 3-(hydroxyméthvl)isoquinoléine de formule générale (I).

Les composés de formule générale (II) sont en partie connus et en partie nouveaux et ils peuvent être préparés 15 selon les procédés suivants de la littérature à partir de dérivés de 2-aroyl-phénylacétone dans une réaction avec l'hydroxylamine: E. Ochai:"Aromatic Amine Oxides", Elsevier Publishing Co. Amsterdam, London, New York, 1967, pp.19-66; la réaction de l'homophtal-aldéhyde avec l'hydroxylamine est 20 seule décrite: /J. Am. Chem. Soc. 72, 1118 (1950); J. Org.

Chem. 19, 1533 (1954)].

Les nouveaux composés de formule générale (I) de la présente invention possèdent d'intéressants effets inotropes positifs (cardiotoniques), qui ont été confirmés dans les

expériences in vivo effectuées selon les méthodes suivantes.

Les composés connus, l'isoprotérénol (chlorhydrate de N-isopropylnoradrénaline) et l'amrinone (inocor: 5-amino-3,4'-dipyridyl-6 C1H) -one) ont servi de références.

Méthodes A) Méthode à "l'indicateur d'effort" chez des chats

anesthésiés à poitrine ouverte.

Des chats males et femelles, pesant 2 a 5 kg, ont été anesthésiés avec un mélange 1:5 de chloralose-uréthane et une respiration artificielle a été instaurée par l'inter35 médiaire d'une canule trachéale avec un respirateur Harvard 665 A. Apres ouverture de la poitrine et du péricarde, un indicateur d'effet a été suturé sur la surface de l'éplcarde du ventricule gauche selon l méthode de t'Jalton et Brodie J. Phariacol. Expo Ther. 9 26 (1947)7 et la force de contraction du myocarde (NCF) a été mesurée. Les composés d'essai ont été administrés par des canules veineuse et

duodénale, c'est-à-dire par voles iov. et id.o respectivement.

La pression artérielle sanguine a été suivie en continu par un électromanomètre par l'intermédiaire d'un cathéter 10 inséré dans 1 'artère fémorale et réuni à un transducteur Statham P 23 DB. Le rythme cardiaque a été enregistré en

continu par un pulsotachymétre.

Quinze minutes avant chaque expérience, la réactivité du coeur du chat a été vérifiée par application par voie 15 iov. de 0,2 gg/kg d'isoproterJnol. Le composé d'essai a été ensuite adainistré par voie iJv. à la dose de 5 mg/kg. Dans ces expériences, l'isoprotérgnol ne servait pas de simple composé de référence usuel. Il a été utilisé en partie pour vérifier la sensibilité du système d'essai et en partie pour 20 évaluer l'efficacité des composés d'essai. L'efficacité relative des composés d'essai a été exprimée par la comparaison de l'effet induit sur la MCF par 5 mg/kg i.v. du composé d'essai à celui qui est obtenu avec 0,2 Lg/kg i.v. d'isoprotérénol chez le même chat. Les valeurs obtenues sont de bonnes indica25 tions de l'effet inotrope positif du composé dans la mesure o

la sensibilité individuelle des animaux peut être ainsi exclue.

Les résultats sont présentés dans le Tableau I. Le composé de leExemple 1 s'était révélé un agent

puissant également dans le cas d'une administration i.d. Une 30 dose de 5 mg/kg a augmenté de 75 % la MCF (Tableau I).

TABLEAU I

chez des chats anesthésiés à Effet inotrope positif poitrine ouverte Composé Mode Dose MCF Efficacité rela- Durée de HR PA Exemple d'administration ive par rapport l'effete No à l'isoproteN mg/kg % rénol min. min. Hgmm 1 i.v. 5 +50 2,2 60 +20 -25 i.d. 5 +75 40 +12 -5 2 i.v. 5 + 60,9 1t14 110 +45 -63,3 9 i.v. 5 +45>45 0,89 34 -45 -45 17 i.v. 5 +36,25 0,79 26 0 -15 18 i.v. 5 1 +15 -46,6 Isoproté- i.v. 0.2 pg/kg 1 4e76 +44e5 -33,05 renol Amrinone i.v. 5 1,5 >60 +40 -28,3 MCF: Augmentation de la force de contraction du myocarde HR: Changement du rythme cardiaque

PA: diminution de la pression sanguine artérielle systémiquc.

I-la u0 o 'o Ln w B) Evaluation chez des chiens anesthésiés, a

poitrine ouverte.

Les effets vasculaires coronaire et myocardique (effets sur le débit coronaire) du composé de l'Exemple 1 5 de la présente invention, ont été testés chez des chiens bâtards des deux sexes, anesthésiés avec 30 mg/kg de pentobarbital sodique. On a appliqué la procédure décrite dans Ai et mesuré les changements de débits coronaires avec un Narcomatic RT-500, ainsi que la pression sanguine artérielle 10 systémique, le rythme cardiaque et la MCF. Les résultats sont

présentés dans le Tableau II.

TABLEAU II

Effet inotrope positif chez des chiens anesthésiés à poitrine ouverte

25 30

Composé Dose MCF Durée de HR PA Dit Exemple l'effet No mg/kg % min. min. Hgmmn

1 0,5 +42 40* +23 -16 + 27

1,0 +57 18 +40 -23 -- 5

2,0 +70 70 +25 -33 -!i22

4,0 +61 58 +36 -45 +151

Amrinone 2,0 +64 33 +25 -28 + 77 MCF: augmentation de la force de contraction du myocarde HR: augmentation du rythme cardiaque PA: diminution de la pression sanguine artérielle systémique

Débit: changement du débit sanguin coronaire (ml/min).

*: non significatif = ../ Les Tableaux I et Il montrent qu'en ce qui concerne l'effet d'augmentation de la MCF, les composes de l'invention sont aussi actifs ou plus efficaces que l'amr none utilisée comme composé de référehce. La durée de l'effet est aussi significative par rapport Pa celle de l'isoprotréenol qui était de 4 à 5 minutes, tandis qu'après l'administration des composés énumérés dans les Tableaux I et II, cet effet durait

pendant une période jusqu'à 110 minutes.

Dans une partie distinctc des expériences, on a arrêté temporairement le débit coronaire (40 minutes) en fermant l'artère coronaire descendante antérieure gauche, puis on a a nouveau évalué les effets cardiaques sur le myocarde intensément ischémisé. Le Tableau III met en évidence les effets du composé de l'Exemple 1 après cette ischémie aiguë 15 induite par une occlusion coronaire temporaire. Les effets inotropes positifs étaient un peu plus faibles que dans le cas du myocarde intact, mais les effets induits par la dose supérieure restaient significatifs. Le composé a provoqué un effet inotrope positif même après une administration i.d.: 20 la dose de 1 mg/kg a induit une augmentation d'environ 20 % tandis qu'une dose de 5 mg/kg induisait une augmentation

d'environ 50 % de la MCF.

TABLEAU III

Effet inotrope positif chez des chiens anesthésies à poitrine ouverte, souffrant d"ischémie myocardique aiguë Composé Dose MCF Durée de HR PS Débit Exemple "DDéi NExemple mg/kg l'effet N0 mg/g5 mrin. min, Hgmu Hgmm % +23!9 25,66 +16,Ox -13 0WM -21 0 +34 2x 0,5 + 8L 4 + 4 2 y

-- -- -- - - -- -- -- -- -- -- -. .. 2- -- 4..9.6

+30,9x 21, 3x +35,8x -2393x -22 5X +48 7x

1PO+ + P P

-+ 6,4 - 4,0 -104 - 44 4 3,8 16,1

0O5 +27,9 12,6 +14tO - 80 -14P0 +25;9 -in13,0 - 4,2 - 2,9 - 3)4 2;4 7,9 Amrinone ------------------------- ----------------+39,7x +1118x +16>0 13,0 -17PO +44p5xx 0 ±10,0 - 3,5 f 214 - 3;7! 2O0 - 7,8 r'j X p < 0,05 nu p < 0,01 MCF: augmentation de la force de contraction du myocarde IIR: augmentation du rythme cardiaque PS: diminution de la pression sanguine systolique PD: diminution de la pression sanguine diastolique Débit: augmentation du débit sanguin coronaire r1o tn o o uw LM C) Etudes chez des chiens anesthésiés avec un myocarde

partiellement infarci.

On a d'abord opéré ces animaux pour induire un infarctus aigu du myocarde en ligaturant un segment de l'artère coronaire descendante antérieure gauche. Ensuite, les chiens ayant survécu au moins six semaines ont été à nouveau anesthésiés et l'évaluation pharmacologique ci-dessus a été effectuée. Dans la zone infarcie (diamètre d'environ 4 cm) la paroi ventriculaire s'était plutôt amincie et transformée 10 en un matériau inactif ressemblant à un tissu conjonctif. Les données du Tableau IV montrent que le composé de l'Exemple 1 était capable de susciter une augmentation significative de

la MCF également chez des chiens pourvus d'un myocarde infarci.

TABLEAU IV

Effet inotrope positif chez des chiens anesthsiês, à

poitrine ouverte avec un myocarde infarci.

Composé Dose MCF Durée de HR Ps D Débit Exemple lef No mg/kg l'effet min. min. HgMM % +56,7x 33 +31,3ê -15,ct% -42,5x +66,6r 0,5

16,9 + 5,5 + 2,9 + 9,5 + 6,9

+91,2ff 45 -+71,2me -37,5 -55,0xe +74,3e1,0

+15,5 + 3,1 13,7 + 5,0 + 9,7

p < 0,05 a p < 0,01 MCF: augmentation de la force de contraction du myocarde HR: augmentation du rythme cardiaque PS: diminution de la pression sanguine systolique : diminution de la pression sanguine diastolique Débit: augmentation du débit sanguin coronaire 35 D) Etudes chez des chats conscients intacts, pouvjus de canule de façon chronique Ces animaux ont été utilisés selon la méthode de Rablocsk'y et Mader ("Measurement of Systemic and Pulmornary Arterial Pressure in Conscious Animals", lecture at the Congress of the International Union of Pharmacologists, Budta pest, 1980) ou une modification de celle-ci. Une canule artérielle systémique a été insérée dans le ventricule pour la mesure de la pression intraventriculaire et la détermination 10 de dp/dt, indiquant la répohse de la MCF. Le composé de l'Exemple 1 a été administré par voie orale à des doses de 1 et 2 mg/kg. Le composé a induit une augmentation persîstante (durant 45 minutes) de 30 à 50 % de la MCF,

tandis qu'il ne modifiait pas notablement la pression sanguïne 15 systémique ou le rythme cardiaque.

Les expériences mentionnées plus haut ont été..

tes sur des chats conscients qui avaient également un myocar de partiellement infarci. On avait opéré au préalable ces animaux pour induire un infarctus aigu du myocarde en ligatu20 rant un segment de l'artère coronaire descendante antérieure gauche. Les chats ont été pourvus de canule quatre semaines plus tard. Les données du Tableau V montrent que le compose de l'exemple 1 a induit une notable augmentation de la MCF chez les chats conscients ayant un myocarde infarci, qui était 25 même plus important que celui que l'on observait chez des

chats ayant un myocarde intact.

à Effet inotrope positif du

TABLEAU V

compos& de l'Exemple 1 chez des chats conscients ayant un myocarde infarci et un myocarde intact (I mg/kg p.o.) PD -1 Temps PS P D HR_ MCF min. Hgmm Hgmm min. % Chat conscient Base 118-16 76+12 1705,7 100 Chat conscient Ba + P++ 1 + ayant un 15 106+23 70+17 165-9)6 113;7-4.6

myocarde 30 108-16 88+16 182+13,1 1401711.6.

infarci 45 111+12 75-7 17010O 138,7+7,4 115±7 76±6 182-10!3 152p5+24,0

115-10 73-8 175+11 14190-19,8

118-6 78+6 175+12,5 12315-14,6

Chat conscient Base 1243 84-2 170-9,6 100 ayant un 15 120+3 80+2 183115>2 117+7 myocarde 30 121+4 80-2 195+15,6 134 13 x intact 45 128+4 8+2 190+14 2 1329 x 131-3 88-3 188+15b7 137!11 x 127+4 85+3 190-15t1 124+4 x

122-3 81+2 1.76+11,1 1053

Sm Ln' Mo Lo

%O %O 04 04

w x p < 0,05 MCF = force de contraction du myocarde HR = rythme cardiaque PS = pression sanguine syptolique PD = pression sanguine diastolique Chez le chat anesthésié, le-composé de l:Exemple 1 a présenté une activité supérieure à celle de lUamrinone, son efficacité par voie iod. dépassait son activité par vole

i.v., ce qui indique une bonne absorption par vole orale.

Dans les essais biochiiques, le composé de 1VEZemple 1 inhibait une activité phosphodiestérase0 Cet effelt seul pourrait être tenu pour responsable de l'action inotrope positive, mais il était accompagné d'une activité de vasodilatation des coronaires favorisant l'effet principal de l'agent. 10 Au cours de la phase chronique de l'infarctus du myocarde des chiens, le tissu cardiaque était plus sensible a l'effet inotrope positif du composé de l'Exemple 1 que le tissu du

myocarde intact.

A la différence des autres composés, le composé de 15 l'Exemple 9 n'augmente pas, mais réduit le rythme cardiaque (bradycardie). Selon un autre aspect de la présente invention, on fournit de nouvelles compositions pharmaceutiques contenant comme produit actif au moins un composé de formule générale 20 (I) ou un sel d'addition acide de celui-ci acceptable du point de vue pharmaceutique, avec un ou plusieurs supports,

diluant et/ou additifs pharmaceutiques. Les compositions pharmaceutiques peuvent contenir aussi d'autres substances biologiquement actives, en particulier d'autres agents cardio25 toniques.

Les compositions pharmaceutiques peuvent être formulées en formes solides (comme des comprimés, des comprimés enrobés, des capsules, etc..) ou liquides (comme des solutions, des suspensions, des émulsions, etc..). Les supports 30 peuvent être ceux qui sont utilisés généralement en pharmacie (par exemple, l'amidon, le stéarate de magnésium, le carbonate de magnésium, le talc, la stéarine, la gélatine,

le lactose, la cellulose, le carbonate de calcium, une polyvinylpyrrolidone, l'eau, un polyalcoylène-glycol, etc...).

Les compositions peuvent aussi contenir des additifs classi-

que (par exemple, des agents de mise en suspension, des émulsifiants, des stabilisants, des tampons, etc...) et

d'autres agents intéressants du point de vue thérapeutique.

Les compositions peuvent être présentées sous 5 la forme d'autres agents à administrer par voie orale ou parentérale.

Les compositions pharmaceutiques peuvent être préparées selon des méthodes généralement appliquées dans l'industrie pharmaceutique.

La dose quotidienne des nouveaux composés selon l'invention est d'environ 2 à 200 mg, la dose précise dépendant du poids corporel, de l'age et de l'état général

du malade.

Les composés de l'invention ont été identifiés,

au delà de l'analyse élémentaire, par spectroscopies IR et RMN, 1H, ainsi que par spectrométrie de masse.

L'invention est davantage illustrée au moyen des

exemples non-limitatifs suivants.

Exemple 1

Chlorhydrate de 1-(3-chlorophényl)-3-(hydroxyméthv1) -6,7-diméthoxyisoquinoléine ,67 g (0,042 M) de 1-(3-chlorophényl)-3-(acétoxyméthyl)-6,7diméthoxy-isoquinoléine (composé de l'Exemple 21)sont chauffés à reflux dans 160 ml d'une solution aqueuse 25 à 5 % d'acide chlorhydrique pendant une heure. Les cristaux du produit final commencent rapidement à se former à partir de la solution limpide initiale. Apres refroidissement avec de la glace, le mélange réactionnel est filtré, le produit est lavé 3 fois avec 10 ml d'eau et séché à 90-100 C, donnant 30 15,21 g d'un produit brut, p.f. 210-2140C. Le produit brut est purifié par chauffage à reflux dans 180 ml d'éthanol à 99,5 %, la suspension est refroidie et maintenue à +5 C pendant 10 heures, puis elle est filtrée, lavée 3 fois avec ml d'éthanol et séchée. Le rendement est de 12,67 g 35 (82,4 %), p.f. 219 à 221 C(d)

Leschlorhydrates des composés prépares selon la procédure décrite dans l'E.xemple 1, sont présentés dans le Tableau VI.

Exemple R R 1 R2 R3 R4 Rendement p.f. (OC) N % (solvant de recristallisation) i ' 9 10

11 12 13 14 15

3-NO2 H 3-NO2 2-Cl 3-Cl1 4-NO2 3-Cl 3-Cl H 3-Cl 4-Br H 4-Br 3-OMe H H 4Cl 4-N02

H H H 4-C1

H 4-Cl H H H 4-OMe H H H H H H H H H H H H H H Me Me Me Me Me Me Me Me H Me -CF12Et Et Me Me Et Et Et Et Et Et

92,6 89,4 84,4 64,0 49, 5 61,3

69,0 87 ? 3 83p7 87, 5 69? 4 67,7 57,8 50, 7

228-230 230-232 222-224 221-223 217-219 224-226 219-221 227-229 215-217

232-234 216-218 190-192 219-221

d. (digéré dans l'éthanol) d. (éthanol anhydre) d. (digéré dans l'éthanol) d. (digéré dans l'éthanol) d. (EtOH/EtOAc) do (digéré dans l'éthanol) d. (éthanol anhydre) d. (digéré dans l'éthanol) d. (êthanol anhydre) d. (digéré dans l'éthanol) d. (éthanol anhydre) do (isopropanol) d. (éthanol anhydre)

-ClI2- CH2-CH2-

247-249 d. (dimëthyl-formamide) wo ui

Exemple 16

1- (3-Cn!or0phényl) -3- (hyroxy éthyl) -6,7-diméth isoguinolineo Un mélange de 24,77 g (0,0676 M) de chlorhydrate de 1 (3-hclorophényl) 3(hydroyméthyl) -6, 7diméthoxy= isoquinoline (composé de l Exemp3!) de 150 ml de oh!oroforme et de 10,1 g (13,9 &! 0,) de triâthyliine est chauffé à reflu psendant 15 minute Après refroidissement la solutiorn est e:traite avec 3 fois 50 ml d'eau, la couche 10 chloroformique est séchée sur du sulfate de sodium anhydre, évaporée, fournissant le produit recherché sous forme de base cristalline. Cette base est purifiée par dissolution dans 25 ml d'éthanol chaud à 99,5 %. Après refroidissement, la masse cristalline résultante est mélangée avec 25 ml d'éther diéthylique, refroidie, filtrée, lavée 3 fois avec ml d'un mélange (1:1) d'éthanol et d'éther, et ensuite séchée à 60-80 C. Rendement 16,73 g (75, 1 %), p.f. 118 à C.

Exemple 17

1-(4-Nitrophényl)-3- (hydroxyméthyl)-6,7-diméthoxy-isoquinoléine 3,96 g (10,36 mM) de 1-(4-nitrophényl)-3-(acétoxyméthyl) - 6,7 - diméthoxyisoquinoléine (composé de l'Exemple 23) sont hydrol sés selon la procédure qui est décrite dans l'Exemple 1 et le chlorhydrate résultant du produit recherché est filtré. La base est libérée à partir de ce sel par la procédure décrite dans l'Exemple 16, donnant 3,35 g (95 %) d'un produit brut, p.f. = 260 à 263 C, qui est recristallisé

à partir de 15 ml de diméthylformamide. Rendement 2,94 g 30 (83,4 %), p.f. 267 à 269 C.

Exemple 18

1-(3,4-Diméthoxyphényl)-3-(hydroxyméthyl)-4-éthyl-6,7diméthoxyisoquinoléine

Un mélange de 394,0 g (0,926 M) de 1-(3,4-dimé35 thoxyphényl)-3(acétoxyméthyl)-4-éthyl-6,7-diméthoxy-

isoquinoléine (composé de l'Exemple 20) ou de 407,0 g (0,926 M)de 1-(3, 4diméthoxyphényl)-3-propionyloxyméthyl-4éthyl-6,7-diméthoxy-isoquinoléine (composé de l'Exemple 38) et de 2,76 litres d'acide chlorhydrique aqueux à 5 % est chauffé à reflux pendant une heure. Le mélange réactionnel est refroidi, versé dans 1,98 1 d'une solution aqueuse à 10 % d'hydroxyde de sodium, refroidi à 5 C, les cristaux formés sont filtrés, lavés 4 fois avec 300 ml d'eau et séchés à 80-100 C, donnant 365 à 375 g d'un produit brut, p.f. = 160-163 C. Ce produit est recristallisé à partir d'un litre d'acétate d'éthyle. Rendement: 322,5 g (91,0 %), p.f. =

164-166 C. Préparation du chlorhydrate 2,5 g de la base ci-dessus, 80 ml d'éthanol à

15 99 % et 3 ml d'acide chlorhydrique à 20 % sont chauffés à reflux pendant 30 minutes, la solution est évapor&e et le

résidu est recristallisé à partir de 35 ml d 6 thani 99 %.

Rendement: 2,43 g (88,7 %), p.f. 204 à 206 C dy.

Exemple 19

1-(3-Nitro-4-chlorophényl)-3-(hydroxyméthyl)-6,7-diéthox-isoquinoléine 4, 98 g (0,0112 M) de 1-(3-nitro-4-chl1rophényl)-3-(acétoxyméthyl)-6,7diéthoxy-isoquinoléine sont chauffés à reflux avec 50 ml d'une solution aqueuse à 10 % d'hydro25 xyde de sodium pendant 5 heures. Le produit précipite pendant l'hydrolyse. La suspension formée est refroidie, filtrée,

lavée à l'eau pour éliminer l'hydroxyde de sodium et séchée.

Le produit brut (4,27 g) est purifié par traitement avec ml d'éthanol anhydre chaud, la suspension est refroidie avec de l'eau glacée, filtrée, lavée 3 fois avec 5 ml d'éthanol anhydre et séchée.Rendement: 3,94 g (87, 4 %), p.f. =

187-188 C.

Préparation du chlorhydrate

La base ci-dessus est chauffée à reflux. avec 60 ml 35 d'une solution aqueuse à 5 % d'acide chlorhydriques la sus-

pension est refroidie avec de l'eau glacée, filtrée, lavée

4 fois avec 10 ml d'eau distillée et séchée à 80-100 C.

Rendement: 4,08 g (83 %), p.f. = 219-221 C (d).

Les nouveaux dérivés de 3-(acyloxyméthyl)-isoqui5 noléine de formule générale (III), servant de matières de départ dans le procédé de préparation des composés de formule générale (I) et de leurs sels d'addition acides, selon les Exemples 1 à 19, sont synthétises selon les Exemples suivants

à 37.

Exemple 20

1-(3,4-Diméthoxyphényl)-3-(acétoxyméthyl)-4-éthyl-6,7-diméthoxyisoguinoléine. 421,5 g (1,1 M) de N-oxyde de 1-(3,4-diméthoxyphényl)-3méthyl-4-éthyl-6,7-diméthoxy-isoquinoléine et 1,1 litre d'anhydride acétique sont chauffés à reflux pendant

2,5 heures puis la solution est évaporée sous pression redute.

Le résidu est recristallisé d'abord à partir de 1,2 litre d'éthanol à 99 %, puis le produit résultant (414,5 g, p.fo = à 120 C) est recristallisé de façon répétée à partir d'un 20 litre d'éthanol à 99 %. Rendement: 393, 7 g (84,1 %), p.f. =

129 à 131 C.

Les autres composés de formule générale (I"I} préparés selon la procédure décrite dans l'Exemple 20, sont présentés dans le Tableau VII:

TABLEAU VII

Exemple R R 2 3 4 NR R1 R R R Rendement p.f. (OC) % (solvant de recristallisation)

21 22 23 24

26 27 28 29

31 32 33 34 35 36

3-Cl H

3-N02 H 4-N02 H

H H

3-N02 4-01 3-01 4-N02 3-C1 H

4-N02 H 3-C1 H

3-01 4-1Cl

H H

3-Cl 4-C1 3-NO2 4-C1 4-Br H

H H

4-Br H H H H H H H H H H H H H H H H H Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Ac Me -CH2 Et Et Me Me Et Et Et Et Et Et Et Et -CH2 -CH2 -CH2-

,4 72,4 91,0 79,1

,0 93,9 40,7 86,7 86,8

82,2 75,8 8890

e9 90,9 81,3 85t0 82,5 94-96 (éthanol anhydre) 168-170 (éthanol anhydre) 202-204 (éthanol anhydre) 158-160 (éthanol anhydre) 179-181 (digêrê dans l'éthanol) 185-187 (digéré dans léthanol) 120-122 (éthanol) 192-194 (digerE dans 1 thanolD 87-89 (OthanoL anhYd-) 144-146 (éthanol anhydre) 114-116 (fthano! anhydre) 154-156( athanOl anhydre) 152-154 (dig6r dans léthanol) 149-151 (éthanol anhydre) 117-119 (êthanl anhIydre) 128-150 (6thanoX anhydre) w %j1 o cU %,O 3-OMe 4-OMe H 2350-231 d i(chlorhiyûrate)

Exemple 38

JEEP '

1- (3 4-Diméthoxyph-nyl) 3-(propionyloxêthyl> -4-éthy1-6,7-diméthoxyisouinolgine 3,83 g (10 XI) de N-oxyde de 1-(3,4-diméthoxy5 phényl)-3méthyl4-éthyl=6, 7dinthoxy-isoquinoléine sont chauffés à reflux avec 20 ml d'anhydride propionique pendant 1,5 heure. La solution est évaporée sous pression réduite, le résidu est mis en suspension dans 100 ml d'eau, filtré, lavé 3 fois avec 15 ml d'eau, séché sous pression réduite à 10 la temperature ambiante, recristallisé à partir de 7 ml d'éthanol à 99,5 %, filtré, lavé 3 fois avec 8 ml d'éthanol et séché à 80-900Co Rendement: 2, 70 g (61,5 %), p.f. =

à 127 C.

Exemple 39

Préparation de comprimés Composition (pour 1000 comprimés) Chlorhydrate de 1-(3-chlorophényl)-3(hydroxynéthyl)-6,7-diméthoxy-isoquinoléine 10 Lactose 185 Cellulose microcristalline 25 Talc 5 Amidon de blé 73 Stearate de magnésium 2 Total: 300 Les composants ci-dessus sont mélangés, homogénéisés et empastillés en comprimés contenant 10 mg de

produit actif chacun.

Exemple 40

Préparation d'une solution injectable Composition (pour 2 litres de solution Chlorhydrate de 1-(3-chlorophényl)-3.4ydroxyméthyl)-6,7diméthoxy-isoquinoléine 20 g Chlorure de sodium 20 g Eau pour injection q. s. p. 2000 ml La solution est introduite dans des ampoules contenant

2 ml de solution chacune.

Claims

REVENDICATIONS

1. Nouveaux dérivés de 3-(hydroxyméthyl)-isoquinolêine de formule générale (I): H2-OH RO4 (1) R dans R et R2 laquelle, R1 sont identiques ou différents et représentent un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe nitro ou alcoxy en C1 à 4' est un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle en

C

C1 à 4'

R3 et R sont identiques ou différents et représentent un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle en C1 à 4 ou ils forment ensemble un radical méthylène, à condition que dans le cas o R est un groupe 3- méthoxy, R1 est un groupe 4-méthoxy, R3 et R sont identiques et représentent des groupes méthyles ou éthyles, R2 ne soit pas un atome d'hydrogène, et leurs sels d'addition acides acceptables

du point de vue pharmaceutique.

2. Composé choisi dans le groupe comprenant la 1-(3-chlorophényl)-3(hydroxyméthyl)-67-diméitbcx-y-isoquinoléine, la 1-(3-nitrophényl) -3(hydroxyméthyl)-6,7-diméthoxy-isoquinoléine, la 1- (3, 4-dichlorophényl)3-(hydroxyméthyl) -6,7-diméthoxy-isoquinoléine la 1-(4-nitrophényl)-3(hydroxymnéthyl)-6,7-diméthoxy-isoquinoléine, la 1-(3,4-diméthoxyphényl)3-(hydroxyméthyl)-4-éthyl-6,7-diméthoxy-isoquinoléine, et

leur sels d'addition acides acceptables du point de vue phare 10 maceutique.

3. Procédé de préparation de dérivés de 3-(hydroxy-méthyl)jisoquinoléine de formule générale (I),

R 0 CCHOH

R 0 dans laquelle, R et R1 sont identiques ou différents et représentent un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe nitro ou alcoxy en C1 à 4' R est un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle en

C14'

C 4la 4' R et R sont identiques ou différents et représentent un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle en C1 à 4 ou ils forment ensemble un radical méthylène, à condition que dans le cas o1 R est un groupe 3méthoxy,

R1 est un groupe 4-méthoxy, R3 et R4 sont identiques et repré-

sentent des groupes méthyles ou éthylEs, R2 ne soit pas un atome d'hydrogène, et de leur sels d'addition acides acceptables du point de vue pharmaceutique, caractérisé par l'hydrolyse d'un dérivé de 3(acyloxyméthyl) isoquinoléine de formule générale (III), R"'R CHO

("111)

R R4 dans laquelle,R, R1, R sont tels que définis plus haut,

3 4

R et R sont tels que définis plus haut mais peuvent représenter aussi des groupes acyles en C2 à 4 et la conversion éventuelle de la base résultante de formule générale (I) en un sel d'addition acide, ou si cela est désiré, la libération 25 de la base à partir du composé de formule générale (I) et

sa transformation en un autre sel d'addition acide.

4. Procédé suivant la revendication 3, dans lequel les composés de formule générale (III) sont hydrolysés avec

un acide.

5. Procédé suivant la revendication 3, dans lequel les composés de formule générale (III) sont hydrolysés avec

une base.

6. Composition pharmaceutique ayant une activité cardiotonique, contenant comme produit actif une quantité 35 efficace d'au moins un composé de formule générale (I) ou d'un sel de celui-ci acceptable du point de vue pharmaceutique, et éventuellement d'autres substances biologiquement actives, avec un ou plusieurs supports, diluants et/ou

additifs pharmaceutiques.

7. Procédé de préparation d'une composition pharmaceutique ayant une activité cardiotonique, caractérisé par le mélange d'au moins un composé de formule générale (I) ou d'un sel d'addition acide de celui-ci acceptable du point de vue pharmaceutique et éventuellement d'autres substances biologiquement actives avec un ou plusieurs supports, diluants

et/ou additifs pharmaceutiques.

8. Nouveaux dérivés de 3-(acyloxyméthyl)-isoquinoléine de formule générale (III): t RSO 0 r_, H- O- À 1

R0 4(I

R Ri dans laquelle R et R1 sont identiques ou différents et représentent un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe 30 nitro ou alcoxy en C1 à 4' R est un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle en C1 4'

3 4 1à4

R et R sont identiques ou différents et représentent un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle en C1 à 4 ou un groupe

acyle en C2 à 4' ou ils forment ensemble un radical méthy35 lène, et leurs sels d'addition acides.

9. Procédé de préparation des composés suivant la revendication 8, caractérisé par Ia-réaction d'un N-oxyded'isoquinoléine de formule générale (II) 15 o (11) R R

dans laquelle R, R , R et R sont tels que définis dans la revendication 8, avec un anhydride d'acide carboxylique en C2 à 4 dans une gamme de température de 100 à 170 C.