FR2570695A1

FR2570695A1 - Diphenylazomethines a chaine ramifiee ou cyclique, leur preparation et leur application en therapeutique

Info

Publication number: FR2570695A1
Application number: FR8414840A
Authority: FR
Inventors: Alexander Eduard Wick; Bernard Michel Raizon
Original assignee: Synthelabo SA
Current assignee: Synthelabo SA
Priority date: 1984-09-27
Filing date: 1984-09-27
Publication date: 1986-03-28

Abstract

LES COMPOSES DE L'INVENTION REPONDENT A LA FORMULE (I): (CF DESSIN DANS BOPI) DANS LAQUELLE : R EST UN ATOME D'HYDROGENE OU LE RADICAL METHYLE; R EST UN ATOME D'HALOGENE; R EST UN ATOME D'HALOGENE EN POSITION 2 OU 4; M EST UN NOMBRE ENTIER DE 0 A 4; N EST NOMBRE ENTIER DE 0 A 4; A EST UN RADICAL (C) CYCLOALKYLE OU UN RADICAL RCRDANS LEQUEL R ET R REPRESENTENT, CHACUN INDEPENDAMMENT L'UN DE L'AUTRE, H, CH OU CH. R EST OH, OM (M METAL ALCALIN OU ALCALINOTERRREUX), O(C ALKYLE) OU NH. APPLICATION EN THERAPEUTIQUE.

Description

La présente invention a pour objet des dérivés de diphénylazométhines, leur préparation et leur application en thérapeutique.

Les composés de l'invention répondent à la formule (I) donnée dans l'annexe 1, dans laquelle
R1 est un atome d'hydrogène ou le radical méthyle,
R2 est un atome d'halogène,
R3 est un atome d'halogène en position 2 ou 4, m est un nombre entier de O à 4, n est nombre entier de O à 4,
A est un radical (C3 6)cycloalkyle ou un

<tb> radical <SEP> C
<tb> <SEP> R <SEP> R5
<tb> dans lequel R4 et R5 représentent, chacun indépendamment l'un de l'autre, H, CH3 ou C H
R est OH, OM (M = métal alcalin ou alcalinoterreux), O(C1,4 alkyle) ou NH2.

Les composés préférés de l'invention répondent à la formule (I) dans laquelle R1 est CH3, R2 est C1, R3 est C1-4, m représente 0,1 ou 2, n représente 0,1 ou 2, A est une chaine
CH(CH3), et R est OH, ONa, OCH3 ou NH2.

Selon l'invention, on peut préparer les composés (I) selon le schéma réactionnel donné dans l'annexe 1.

On fait réagir une benzophénone (II), décrite par la demanderesse dans ses brevets précédents, avec un composé (III), éventuellement sous la forme de chlorhydrate, dans un solvant tel que le méthanol , à une température de 20 C à la température d'ébullition du solvant.

On peut également préparer les composés (I) qui sont des sels, des amides ou des esters à partir des acides correspondants par salification, amidification ou estérification.

Les composés (III) sont obtenus selon les méthodes classiques de la littérature.

Les composés (I) dans lesquels A est un radical cyclopropyle peuvent également être préparés de la manière décrite dans l'annexe 2 et dans l'exemple 3.

Les exemples suivants illustrent l'invention.

Les analyses et les spectres IR et RMN confirment la structure des composés.

Exemple 1 r (chloro-5 méthyl-3 hydroxy-2 phényl)
(chloro-4 phény)méthylène;amino -4 méthyl-3
butanamide.

1. Amino-4 méthyl-3 butanamide (chlorhydrate).

1.1. Nitro-4 méthyl-3 butanecarboxylate de méthyle.

Dans un ballon de 500 ml, on introduit 100 g (1 mole) de crotonate de méthyle, 244 g (4 moles) de nitrométhane et 209 (0,1 mole) de triton B. On chauffe le mélange 15 h à 600C, le refroidit et l'acidifie par 100 ml de HC1 N. On laisse décanter le mélange et extrait la phase organique à l'éther.

On lave par 200 ml d'eau et sèche sur sulfate. On filtre et élimine le solvant. On distille le liquide.

E = 820C.

1.2. Nitro-4 méthyl-3 butanamide.

Dans un ballon de 500 ml, on sature 300 ml de méthanol avec 63 g d'ammoniac puis ajoute 48 g de l'ester obtenu (0,3 m).

On agite lentement le mélange pendant toute une semaine à la température ambiante. On élimine le solvant et NH3 sous vide, délite dans 7Q ml d'acétate d'éthyle, refroidit et essore les cristaux formés. On les lave par 10 ml d'acétate d'éthyle glacé et les sèche au dessiccateur.

F = 101,50C.

1.3. Amino-4 méthyl-3 butanamide (chlorhydrate).

On hydrogène dans un autoclave de 1 1, sous une pression de 40 bars, en 12 heures, à la température ambiante, un mélange de 500 ml d'éthanol, 20 g (0,137 m) d'amide obtenu sous 1.2., 3 g de charbon palladié à 10%, 1,5 g de charbon platiné à 5S et 16 ml de chloroforme. On filtre et amène le filtrat à sec. On ajoute environ 50 ml d'éthanol et élimine les impuretés par filtration.

On évapore à siccité et utilise le composé brut obtenu dans l'étape suivante.

2. rt(chloro-5 méthyl-3 hydroxy-2 phényl)(chloro-4 phényl) méthylène] amino] -4 méthyl-3 butanamide.

On évapore lentement à siccité, sous très léger vide et sur un bain-marie à 700C, le mélange constitué par 1D g d'amino-4 méthyl-3 butanamide, 8,5 g (0,03 mole-) de (hydroxy-2 méthyl-3 chloro-5 phényl)(chloro-4 phényl)metha- none, 3,3 g (0,06 m) de méthylate de sodium et 700 ml de méthanol. Puis, on ajoute un mélange de 300 ml de méthanol et 400 ml d'éthanol et évapore dans les mêmes conditions. On répète 3 fois cette opération. On dissout les cristaux formés dans 200 ml d'éther et agite la solution une demi-heure en présence de noir végétal. Après filtration, on concentre la solution à 50 ml environ. On refroidit la solution, puis essore et sèche le composé formé en présence de P 205
F = 133-1340C.

Exemple 2 Acide U[[(chloro-5 méthyl-3 hydroxy-2
phényl)(chloro-4 phényl)méthyîène3amino] méthyl] -4 cyclohexane-carboxylique.

On évapore à siccité un mélange de 26,8 g (0,0954 mole) de (chloro-5 méthyl-3 hydroxy-2 phényl)(chloro-4 phényl)méthanone de 15 g (0,0954 mole) d'acide aminométhyl-4- cyclohexanecarboxylique et de 5,259 (0,0971 mole) de méthylate de sodium dans 600 ml de méthanol On évapore 4 fois 500 ml de méthanol, puis on évapore bien à sec. On reprend le résidu par 2 1 d'eau et 500 ml de CH2C12, puis on acidifie à pH4 par 10 g d'acide citrique. On extrait par 4 fois 500 ml de
CH2Cl2 ; on lave la phase organique à l'eau, sèche sur Mg S04, filtre et évapore à sec. On ajoute 200 ml d'éther de pétrole au résidu. Le produit cristallise.On le filtre, l'essore, et le fait recristalliser dans 300 ml d'acétate d'éthyle.

F = 172-1730C.

Exemple 3 [[(chloro-5 méthyl-3 hydroxy-2 phényl)
(chloro-4 phénYl)méthylènej aminométhyl
cyclopropanecarboxylate d'éthyle (cis et
trans).

On dissout 16 g du dérivé éthylénique de formule (IV) dans 120 ml de benzène anhydre. On place le mélange sous azote, agite et ajoute 10 mg de tétracétate de rhodium. Puis, goutte à goutte, en 6 h, on ajoute 2 ml de diazoacétate d'éthyle dans 15 ml de benzène. On arrête l'arrivée d'azote et laisse reposer le mélange réactionnel en 8 h, la nuit. On ajoute 80mg de AC04Rh2, puis, en 4 heures, 2 ml de diazoacétate d'éthyle dans 20ml de benzène. Puis, on laisse la réaction se développer pendant une semaine (450 mg de catalyseur et 18 ml de diazoacétate au total sont introduits).

On évapore le mélange sec sous pression réduite, sans chauffer et réalise une première purification sur colonne de silice en éluant avec CH2C12, puis avec CHCl - On réunit les fractions contenant le produit cis impur.

- On réunit les fractions contenant un mélange des 2 isomères cis et trans.

3.1. Isomère cia.

On purifie le ler mélange de fractions sur une colonne de 600 g de silice en éluant au chloroforme. On filtre sur fritte les cristaux formés, les essore et les fait recristalliser dans du pentane avec traitement au charbon végétal.

On essore et sèche à 6O0C au dessiccateur chauffant en présence de P205.

F = 103-1040C.

3.2. Isomère trans.

On purifie le 2e mélange de fractions sur une colonne de 8009 de silice en éluant avec un mélange de 1 1 de CH2C12, 11 de CHCl 3 et 100 ml d'acétate d'éthyle. Après séchage et évaporation du mélange, le produit cristallise dans du pentane. On filtre les cristaux sur fritte, les essore et les fait recristalliser dans du pentane auquel on ajoute 10t d'éther. On essore et sèche le produit au dessiccateur chauffant à 500C en présence de P2 O
F = 86-870C.

Tableau

<tb> Composé <SEP> ! <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> (CH2)mA(CH2) <SEP> n <SEP> R <SEP> F(OC)
<tb> <SEP> 1 <SEP> CH3 <SEP> C1 <SEP> Cl-4 <SEP> CH2-CH-CH2 <SEP> NH2 <SEP> 133-134
<tb> <SEP> CH3
<tb> <SEP> 2 <SEP> CH3 <SEP> Cl <SEP> C1-4 <SEP> CH-CH2-CH2 <SEP> OH <SEP> 109-111
<tb> <SEP> CH3
<tb> <SEP> 3 <SEP> CH3 <SEP> C1 <SEP> Cl-4 <SEP> CH2-CH-CH2 <SEP> OH <SEP> 134,5-135
<tb> <SEP> CH3
<tb> <SEP> 4 <SEP> CH3 <SEP> C1 <SEP> Cl-4 <SEP> CH2 <SEP> CH2 <SEP> -CH <SEP> OH <SEP> 134-135
<tb> <SEP> 2
<tb> <SEP> CH <SEP> 3
<tb> <SEP> 5 <SEP> CH3 <SEP> Cl <SEP> C1-4 <SEP> CH2-CH2-CH <SEP> NH2 <SEP> 129-130
<tb> <SEP> CH3
<tb> <SEP> 6 <SEP> H <SEP> F <SEP> Cl-4 <SEP> CH-CH2-CH2 <SEP> OH <SEP> 130-133
<tb> <SEP> H3
<tb> <SEP> 7 <SEP> CH3 <SEP> C1 <SEP> C1-4 <SEP> CH-CH2-CH2 <SEP> NH2 <SEP> 144-145
<tb> <SEP> CH3
<tb> <SEP> 8 <SEP> H <SEP> C1 <SEP> C1-2 <SEP> CH-CH2-CH2 <SEP> OH <SEP> 138-139
<tb> <SEP> CH3 <SEP> (mélange
<tb> <SEP> des <SEP> 2
<tb> <SEP> rotamères)
<tb> <SEP> 9 <SEP> CH3 <SEP> Cl <SEP> - <SEP> C1-4 <SEP> CH-CH2-CH2 <SEP> OCH3 <SEP> nD <SEP> =1,5841
<tb> <SEP> I <SEP> 25
<tb> <SEP> CH3
<tb> <SEP> 10 <SEP> H <SEP> F <SEP> C1-4 <SEP> CH-CH2-CH2 <SEP> OCH3 <SEP> nD25=1,5693
<tb> <SEP> CH3
<tb> <SEP> 11 <SEP> CH3 <SEP> C1 <SEP> C1-4 <SEP> CH2-CH-CH2 <SEP> 0CM3 <SEP> nD <SEP> =1,5841
<tb> <SEP> I <SEP> 26
<tb> <SEP> CH3
<tb> <SEP> 12 <SEP> CH3 <SEP> C1 <SEP> C1-4 <SEP> CH2 <SEP> X <SEP> OCH3 <SEP> 114-115
<tb>

<tb> Composé <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> (CH2)m~A~(CH2)n <SEP> R <SEP> V| <SEP> XF( C)
<tb> <SEP> L <SEP> n
<tb> <SEP> 13 <SEP> CH3 <SEP> C1 <SEP> C1-4 <SEP> CH <SEP> 2Ù <SEP> OH <SEP> 172-173
<tb> <SEP> 14 <SEP> CH3 <SEP> C1 <SEP> C1-4 <SEP> CH2 <SEP> O <SEP> ONa <SEP> > <SEP> 250
<tb> <SEP> 15 <SEP> CH3 <SEP> C1 <SEP> C1-4 <SEP> CH2 <SEP> e <SEP> NH2 <SEP> 188-189
<tb> <SEP> 16 <SEP> CH3 <SEP> C1 <SEP> C1-4 <SEP> CH3 <SEP> -CH-CH2CM2 <SEP> OH <SEP> 99,5-100,5
<tb> <SEP> CH3
<tb> <SEP> 17 <SEP> CH3 <SEP> C1 <SEP> C1-4 <SEP> CM2-CM2-C <SEP> H-CH2CH2 <SEP> ONa <SEP> > <SEP> 240
<tb> <SEP> CH3
<tb> <SEP> 18 <SEP> CH3 <SEP> C1 <SEP> C1-4 <SEP> CH-CH2-CH2-CH2-CH2 <SEP> OH <SEP> 139-141
<tb> <SEP> CM3
<tb> <SEP> 19 <SEP> CH3 <SEP> C1 <SEP> C1-4 <SEP> CH-CH2-CH2-CH2-CH2 <SEP> ONa <SEP> > <SEP> 240
<tb> <SEP> CH3
<tb> <SEP> 20 <SEP> CH3 <SEP> C1 <SEP> C1-4 <SEP> CH2-CH2-lCH-CH2-CH2 <SEP> OCH3 <SEP> nid23 <SEP> =1,5771
<tb> <SEP> CH3
<tb> <SEP> 21 <SEP> H <SEP> C1 <SEP> C1-2 <SEP> CH2-CH2-1CH-CH2 <SEP> CH2 <SEP> OH <SEP> 101-102
<tb> <SEP> CH3
<tb> <SEP> 22 <SEP> CH3 <SEP> C1 <SEP> C1-4 <SEP> CH-CH2-CH2-CH2-CH2 <SEP> OCH3 <SEP> nD23 <SEP> ::1,5739
<tb> <SEP> CH3
<tb> <SEP> 23 <SEP> CH3 <SEP> Cl <SEP> Cl-4 <SEP> CH2 <SEP> < <SEP> C <SEP> - <SEP> CH2 <SEP> OH <SEP> 133-134
<tb> <SEP> C2H5 <SEP> CH
<tb> <SEP> 24 <SEP> CH3 <SEP> C1 <SEP> C1-4 <SEP> -CH- <SEP> OH <SEP> 162-163
<tb> <SEP> CH3
<tb> <SEP> 25 <SEP> H <SEP> C1 <SEP> C1-2 <SEP> CH2-CM2-CM-CH2-CH2 <SEP> CH3 <SEP> nD22 <SEP> =1,5733
<tb> <SEP> CM3
<tb> <SEP> 26 <SEP> CH3 <SEP> C1 <SEP> C1-4 <SEP> CH2 <SEP> t <SEP> CH2 <SEP> OH <SEP> 162-163
<tb> <SEP> 27 <SEP> CH3 <SEP> C1 <SEP> C1-4 <SEP> CH <SEP> C2H5 <SEP> cis.103-104
<tb> <SEP> 28 <SEP> CH3 <SEP> C1 <SEP> C1-4 <SEP> CH2 <SEP> < <SEP> OC2M5 <SEP> trans.86-87
<tb> <SEP> 29 <SEP> CH3 <SEP> C1 <SEP> C1-4 <SEP> -CH-CH2- <SEP> OH <SEP> 192-193
<tb> <SEP> CH3
<tb> <SEP> 30 <SEP> H <SEP> C1 <SEP> C1-2 <SEP> ICH <SEP> H2 <SEP> C <SEP> 2 <SEP> NH2 <SEP> 2 <SEP> rotamères
<tb> <SEP> CH3 <SEP> ~ <SEP> 1) <SEP> 148-149
<tb> <SEP> 2 > <SEP> 127-128
<tb>

<tb> Composé <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> (CH2)|~A~(CH2)n <SEP> R <SEP> F( C)
<tb> <SEP> 31 <SEP> H <SEP> C1 <SEP> Br-2 <SEP> CIH <SEP> 2 <SEP> H2 <SEP> OH <SEP> mélange <SEP> des
<tb> <SEP> CH3 <SEP> 123-;24
<tb> <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> rotamère:
<tb> <SEP> I
<tb> <SEP> 32 <SEP> H <SEP> Cl <SEP> 8r-2 <SEP> CH <SEP> CH2 <SEP> CH2 <SEP> NH2 <SEP> 138-139
<tb> <SEP> CH3 <SEP> (mdlang2e
<tb> <SEP> 3
<tb> <SEP> des <SEP> 2
<tb> <SEP> rotamères)
<tb>
Les composés de l'invention ont été soumis à des essais pharmacologiques montrant leur activité sur le système nerveux central.

La toxicité aigüe a été déterminée chez la souris par voie intrapéritonéale. La DL 50 (dose léthale 50%) induisant la mort chez 50S des animaux va de 300 à > 1000 mg/kg.

L'activité antidépressive des composés a été montrée par l'antagonisme vis à vis des "head-twitches" (ébrouements de la tête) provoqués par le L-5-hydroxy-tryptophane chez la souris.

Les souris (mêles CD1, Charles River France ; 18-22 g de poids corporel) reçoivent les produits à étudier, à doses croissantes, ou le solvant, simultanément avec le L-5-HTP à la dose de 250mg/kg, par voie sous-cutanée. Quarante cinq minutes après cette injection de 5-HTP, le nombre de 'head- twitches" (ébr-ouements de la tête) est compté, pour chaque souris, pendant une minute.

Pour chaque traitement, la moyenne des "head-twitches", ainsi que le pourcentage de variation par rapport au lot témoin, sont calculés.

A partir de la courbe effet-dose, on détermine la DA 50 (dose active 50% ou dose qui diminue de 50t le nombre moyen de "head-twitches"), par la méthode graphique de Miller et
Tainter (1944).

La DA 50 des composés de l'invention varie de 30 à 60 mg/kg par voie orale.

L'activité anticonvulsivante des composés a été montrée par l'antagonisme vis à vis de la mortalité induite par la bicuculline chez la souris.

La bicuculline est un bloqueur relativement sélectif des récepteurs GABA-ergiques post synaptiques et ses effets convulsivants et létaux sont antagonisés par les composés élevant. le taux de GABA cérébral ou possédant une activité
GABA-mimétique.

On a évalué la dose active 50t (DA 50), dose protégeant 50k des animaux contre l'effet de la bicuculline, des substances étudiées.

La DA 50 des composés de l'invention varie de 30 à 100 mg/kg par voie orale.

Les composés de l'invention sont actifs comme antidépresseurs et anticonvulsivants et possèdent également des propriétés anxiolytiques, analgésiques et antiinflammatoires.

Ils sont utilisables en thérapeutique humaine et vétérinaire pour le traitement de diverses maladies du système nerveux central, par exemple pour le traitement des dépressions, des psychoses, de certaines maladies neurologiques comme l'épi- lepsie, la spasticité, la diskynésie.

L'invention comprend, par conséquent, toutes compositions pharmaceutiques renfermant les composés (I) comme principes actifs, en association avec tous excipients appropriés à leur administration, en particulier par voie orale (comprimés, dragées, gélules, capsules, cachets, solution ou sus pensions buvables) ou parentérale.

La posologie quotidienne peut aller de 100 à 3000 mg.

Annexe 1

Schéma réactionnel

Annexe 2

Claims

A est un radical (C3 6)cycloalkyle ou un

R3 est un atome d'halogène en position 2 ou 4, m est un nombre entier de O à 4, n est un nombre entier de O à 4,

R2 est un atome d'halogène,

R1 est un atome d'hydrogène ou le radical méthyle,

dans laquelle

Revendications 1. Diphénylazométhines répondant à la formule (I)

<tb> dans lequel R4 et R5 représentent, chacun indépendamment l'un de l'autre, H, CH3 ou C2H5, et R est OH, OM (M = métal alcalin ou alcalinoterreux), O(C1 4alkyle) ou NH2.

<tb> <SEP> R <SEP> / <SEP> \ <SEP> R

<tb> radical <SEP> C
2. Diphénylazométhines répondant à la formule (I) sous la forme de mélanges ou d'isomères cis et trans lorsque A est le radical cyclopropyle.
3. Diphénylazométhines selon la revendication 1, caractérisées par le fait que R1 est CH3, R2 est C1, R3 est C1-4, m représente 0,1 ou 2, n représente 0,1 ou 2, A est une channe

CH(CH3), et R est OH, ONa, 0CM3 ou NH2.
4. Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, procédé caractérisé en ce que l'on fait réagir une benzophénone (II)

avec un composé (III), éventuellement sous la forme de chlorhydrate

NH2(CH2)m -A- (CH2)n -COR (III)
5. Médicament caractérisé en ce qu'il contient un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3.
6. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient un composé selon une quelconque des revendications 1 à 3 en association avec tout excipient approprié.