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FR2473518A1 - Derives du phenyl-1 morpholino-4 butene-1 ol-3, leur preparation et leur application en therapeutique - Google Patents

Derives du phenyl-1 morpholino-4 butene-1 ol-3, leur preparation et leur application en therapeutique Download PDF

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FR2473518A1 FR8000890A FR8000890A FR2473518A1 FR 2473518 A1 FR2473518 A1 FR 2473518A1 FR 8000890 A FR8000890 A FR 8000890A FR 8000890 A FR8000890 A FR 8000890A FR 2473518 A1 FR2473518 A1 FR 2473518A1
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Abstract

Les composés répondent à la formule : (CF DESSIN DANS BOPI) dans laquelle R est OH, OCH3, OCH2CH = CH2 ou OCH2-C -= CH, ou un atome d'hydrogÚne, ainsi que leurs sels d'addition. Médicaments en particulier antidépresseurs.

Description

La présente invention a pour objet de nouveaux composés dérivant du
phényl-1 morpholino-4 butÚne-1 ol-3,
leur préparation et leur application en thérapeutique.
On connait des alcools O(-éthyléniques utilisables en thérapeutique et de structure voisine à celle des com- posés de l'invention en particulier d'aprÚs le certificat
d'addition n* 77 05213 de la demanderesse (n de publica-
tion: 2.381.765). Il a été inattendu de trouver que certains composés relativement proches du point de vue structural possÚdent des propriétés pharmacologiques plus spécifiques et notamment une action plus durable. Il semble que cette activité soit due à la position para du substituant sur le noyau phényle, car les isomÚres de ces composés ainsi que les composés portant plusieurs substituants sur le phényle se sont avérés inactifs. En effet, la demanderesse a préparé et soumis à des essais pharmacologiques des composés de formule
R T CH - CH - CH - CH2- O '
R2 R3 dans laquelle R1, R2 et R3 représentent chacun indépendamment H, CH3, OH, OCH3, OC2H5, OiC3H7,allyloxy, propargyloxy ou halogÚne, ainsi que leurs sels d'addition, en particulier leurs chlorhydrates,
et la plupart de ces composés étaient trÚs peu ou pas actifs.
Les composés de l'invention répondent à la formule: R - h H= CH - CH -CH 2 I OH dans laquelle R représente un radical OH, 0Ci3, OCH2CH - CH2 ou bien OCH2C - CH, ou un atome d'halogÚne,
ainsi que leurs sels d'addition pharmaceutiquement accep-
tables.
Les sels d'addition pharmaceutiquement acceptables sont ceux qui sont obtenus avec les acides habituellement utilisĂ©s dans le domaine pharmaceutique, surtout afin de rendre les composĂ©s solubles. Comme les composĂ©s (I) ont une faible basicitĂ©, on utilisera de prĂ©fĂ©rence des acides forts, par exemple HC1. Les composĂ©s de l'invention peuvent ĂȘtre prĂ©parĂ©s par condensation d'un benzaldĂ©hyde de formule III et de la morpholino-acĂ©tone (IV), puis rĂ©duction de la cĂ©tone (II) ainsi obtenue, selon le schĂ©ma suivant:
R CHO + CH3-CO-CH2-N 0 - II
/ condensation
III IV
/* \ CH CH - C0 - CH - ré-- > \XI2réduction
Cette condensation (crotonisation)peut ĂȘtre effec-
tuée de maniÚre classique, par exemple en milieu aqueux et/ou alcoolique, à température ambiante, et à partir de quantités équimoléculaires d'aldéhyde (III) et de cétone (IV). La réduction de la cétone (II) en alcool (I) est effectuée de maniÚre habituelle, par exemple au moyen de borohydrure de
potassium ou de sodium en milieu alcoolique.
Les composĂ©s de l'invention peuvent aussi ĂȘtre prĂ©parĂ©s par rĂ©action du rĂ©actif organo-magnĂ©sien d'un dĂ©rivĂ© phĂ©nyl acĂ©tylĂšnique (V) sur la morpholino-acĂ©tonitrile (VI) selon le schĂ©ma suivant: R Cg 4R X AC _CMgBt + N -C -CH2 _ VII t2.T hydrolyse
v VI-..
V VI
R C =- C - CO - CH2 - N O VII
La cĂ©tone C-acĂ©tylĂ©nique (VII)peut ĂȘtre rĂ©duite directement en alcool dĂ©thylĂ©nique (I), par exemple au moyen de LiAlH4. Le rĂ©actif organomagnĂ©sien (V) est prĂ©parĂ© de maniĂšre classique Ă  partir de bromure d'Ă©thylmagnĂ©sium (obtenu in situ Ă  partir de bromure d'Ă©thyle et de magnĂ©sium) et d'un phĂ©nyl-acĂ©tylĂšne portant le substituant R. Dans les formules prĂ©cĂ©dentes (II, III, V et VII) le symbole R a la mĂȘme signification que dans la formule I.
L'exemple suivant illustre la préparation des com-
posés de l'invention selon la premiÚre méthode exposée ci-
dessus. EXEMPLE: (p-méthoxyphényl)-1 morpholino-4 butÚne-1 ol-3 et
son chlorhydrate (N de code 1711).
a) Condensation. On dissout 13,6 g (0,1 mole) de p-
méthoxybenzaldéhyde dans 14,3 g (0,1 mole) de morpholinoacé-
tone et l'on ajoute cette solution goutte Ă  goutte Ă  100cm3 d'une solutipp de soude 1N refroidie par un bain d'eau
glacée. On laisse revenir à température ambiante sous agita-
tipn pendant 5 heures. On filtre le précipité obtenu et on
rince plusieurs fois à l'eau. On obtient 18,8g de (p-méthoxy-
phtnyl)-1 morpholino-4 butĂšne-1 one-3.
F = 78 C Rendement = 72%.
b) RĂ©ducton.
On dissout 26,1g (0,1 mole) de (p-méthoxyphényl)-1 morpholino-4 butÚne-1 one-3 dans 300 ml de méthanol et on
ajoute goutte Ă  goutte une solution aqueuse de KBH4 en excĂšs.
On laisse en contact une nuit, puis on verse sur de l'eau, filtre et rince le produit obtenu. On recristallise dans du
cyclohexane.
F 88 C Rendement = 80%
c) Chlorhydrate.
On ajoute du (p-méthoxyphényl)-l morpholino-4
butane-1 ol-3 dans un excĂšs d'Ă©ther chlorhydrique (HC1 dis-
sous dans de l'éther diéthylique). On recristallise le chlorhydrate ainsi obtenu dans de l'éthanol.
F = 210 C
Dans le tableau I suivant sont rassemblés les composés de formule I, ainsi que d'autres composés de cette structure de formule I', préparés selon l'exemple précédent,
leur température de fusion (F) et le solvant de recristalli-
sat ion
TABLEAU I
R- C
R-- CH = CH- CH-
OH CH2 - I Exemple N N de Code R F base F chlorhydrate solvant solvant
1 1711 CH 30. 880 210
cyclohexane Ă©thanol 2 1837 Cl 82 208 cyclohexan Ă©thanol
3 1844 F 74 158
cyclohexane Ă©thanol
4 1836 OH 132 215
thanol 50.7 Ă©thanol
1841 OCH2 C--CH 110 174
Ă©thanol Ă©thanol
6 1839 OCH2CH=CH] 62 192
cyclohexane Ă©thanol hano_ _ x\
CH - CH - CH - CH2- N O
2OH \
uni
Exemple N0
N de Codi sR1,R,R3 e (poseiton sur le phényle F base solvant F chlorhydrate solvant w 7 1712' (Cl30)2 (2,4) 80 180
Ă©thanol-
eau 50/50 Ă©thanol O
8 1492 (CH30)2 (2,5) 56 166
éther de éthanol __ __ _ pétrole _
9 1843 (CH30)2 (3,4) 72 138
_yclohexan Ă©thanol
1713 (CH30)3(2,3,4) 75 166
éther de pétrole éthanol
D 11 1714 (CH30)3(2,4,6) 120 190
Ă©thanol Ă©thanol
12 1842 (CH30) (2) 65 158
éther de acétate pétrole d'éthyle 13 1838 (i-C3H70)(4) 70 210 yclohexane éthanol 14 1872 H liquide 214 o huileux éthanol
1817 (OH)(4) 96 168
(CH 30) (3) cyclohexanE Ă©thanol
16 1819 (OH)(3) 1180 172
(CH30) (4) thanol 50% Ă©thanol
17 1873
17 1873 | (CH3) (4) 88 236
________ _yclohexan Ă©thanol
18 1869 (CH30)(2) 74 142
______ cyclohexane éthanol R1 R2 I. 1. 2( 3t _ 2 Chlorhydrate - - c d Les composés de l'invention ont été soumis à des
essais pharmacologiques.
A. Toxicité.
La DL50 des produits a été déterminée chez la souris par voie intrapéritonéale selon la méthode des "Log-Probits" de Miller et Tainter (Proc. Soc. Exptl. Biol. Med.1944; 57,
261-264).
B. Activité sur le systÚme nerveux central.
Elle a été recherchée par l'observation du comporte-
ment de l'animal, par l'Ă©tude de la modification de la narcose Ă  l'hexobarbital, l'Ă©tude du pouvoir anticonvulsivant
et de l'antagonisme vis-à-vis de la réserpine.
1. Modification de la narcose Ă  l'hexobarbital.
Des souris, pesant 20 g environ, reçoivent le produit à étudier par voie intrapéritonéale à la dose de 1/10 de leur DL50. Une demi-heure aprÚs, l'hexobarbital sodique est
injectĂ© par la mĂȘme voie Ă  la dose de 70 mg/kg.
Les animaux sont placés sur un plateau chauffé, maintenu à la température constante de 27 C. On considÚre que le sommeil est installé au moment o la souris mise en
décubitus dorsal est incapable de se remettre sur ses pattes.
On Ă©value la potentialisation de la narcose par le pourcentage d'augmentation du temps de sommeil induit par
l'hexobarbital (T).
2. Action anti-convulsivante (Boissier-Actualités Pharmacologiques, 12Úme série, page 1)
a) - Crise au pentétrazol.
La crise convulsive est provoquée par le pentétrazol qui, injecté à des souris par voie intrapéritonéale, à la
dose de 125 mg/kg donne 100% de mortalité en 5 à 7 minutes.
Des souris pesant 20 g environ reçoivent le produit à étudier par voie intrapéritonéale à la dose de 1/10 de leur DL50 trente minutes avant le pentétrazol. On détermine le temps d'apparition de la mort par rapport à celui (t) de témoins n'ayant pas reçu de produit, ainsi que le pourcentage
de protection (P).
b) - Electrochoc.
L'application d'un courant électrique de 30 volts, pendant une durée de 0, 5 seconde, sur Ies masses cérébrales
provoque une crise Ă©pileptiforme.
Des rats mùles pesant 180 à 200 g reçoivent le solvant ou le produit à étudier par voie intrapéritonéale à la dose de 1/10 de leur DL50. Trente minutes aprÚs, les animaux subissent l'électrochoc. On note ensuite si la crise est complÚte ou incomplÚte et on détermine le pourcentage de
protection (P) obtenue grace au produit administré.
3. Antagonisme vis-à-vis de la réserpine (Blépharospasme)
(Chen G., and Bohner B., (1961) J. pharmacol.
Exptl. Thérap. 131, 179).
La réserpine administrée à des souris à la dose de mg/kg par voie intrapéritonéale provoque dans les heures qui suivent une chute des paupiÚres plus ou moins complÚte chez la plupart des animaux. L'administration de certains produits permet l'inhibition du blépharospasme provoqué par
la réserpine.
Des souris mùles de race Swiss sont réparties par lots de 10 et chaque expérience comprend au moins 3 lots: - un lot de contr8le ne recevant que le solvant et la réserpine - un lot traité par un produit de référence: nous avons choisi l'imipramine - un lot traité recevant le produit à tester à la
dose de 1/10 me du DL50.
Les produits expérimentés sont administrés par voie
intrapéritonéale 30 minutes avant l'injection intrapérito-
néale de réserpine à la dose de 5 mg/kg, afin d'étudier
leur activité en fonction du temps.
Le degré de ptose pour chaque oeil et pour chaque animal est noté toutes les 30 minutes pendant 4 à 5 heures,
selon la cotation de RUBIN (RUBIN et Coll., J. Pharm. Exp.
Therap. 1957, 120, 125-136). On détermine l'activité du produit par comparaison entre le résultat obtenu avec le lot traité de contrÎle. L'inhibition du blépharospasme est notée
de 0 Ă  +++.
0: inhibition 0- 157 +: inhibition 16 - 25%
++: " 26 - 45%
+++: " > 45%.
C. RĂ©sultats.
Les résultats obtenus dans ces divers tests ont mon-
tré qu'aucun composé ne potentialise la narcose induite par l'hexobarbital et ne protÚge de la crise convulsive provoquée par le pentétrazol ou des électrochocs contrairement à la plupart des composés décrits dans le certificat d'addition
n 77 05213 mentionné plus haut.
Cependant certains composés (exemples 1 à 6 ci-
dessus) ont une excellente action antagoniste vis-à-vis de la réserpine (blépharospasme), comme cela ressort du tableau II suivant. Les autres composés ont une activité beaucoup
plus faible (+) ou nulle.
TABLEAU II
Ainsi qu'il ressort des résultats des essais pharma-
cologiques dĂ©crits ci-dessus, les composes de l'invention ont une action sur le systĂšme nerveux central et peuvent ĂȘtre
utilisés en particulier pour le traitement d'états dépressifs.
Les composĂ©s de l'invention peuvent ĂȘtre prĂ©sentĂ©s
en association avec un excipient pharmaceutiquement compati-
ble pour l'administration par voie orale, par exemple sous
forme de comprimés, dragées ou gélules ou pour l'administra-
tion par voie parentérale sous forme de solutions injectables.
-Blépharospasme Exempla N de Code DLp50h (mg/kg) (mg/kg) (mg/kg) I IP
1 1711 500 +++
2 1837 400 +++
3 1844 800 ++
4 1836 650 ++
1841 400 ++
6 1839 300 ++
La posologie quotidienne sera de l'ordre de 50 à 250 mg par voie orale et le cas échéant de 5 à 50 mg par voie injectable (en perfusion) pour les composés solubles
(sels d'addition).
Exemple de gélule. Composé de l'exemple 1 (1711)...................... 50 mg Amidon de mals.................................... 125 mg Mannitol.....
........... 15 mg Acide alginique................................... 1 mg Alginate de sodium....................... 0,1 mg Talc....................DTD: ... 6 mg Ester palmitostéarique de glycérol................ 3 mg..DTD:

Claims (7)

REVENDICATIONS
1. Composés répondant à la formule:
R _ - CH = C -CH - C - C2 - N0 I
1 2
OH dans laquelle R représente un radical OH, OCR3, OCE 2CH=CH2 ou OCH2 - C _ CH, ou un atome d'halogÚne, ainsi que leurs
sels d'addition pharmaceutiquement acceptables.
2. Composés selon la revendication 1, répondant à la
formule I dans laquelle R est OCH3 ou Cl.
3. Le (p-méthoxyphényl)-l morpholino-4 butÚne-1 ol-3 et son chlorhydrate.
4. Procédé de préparation des composés définis dans la revendication 1, procédé caractérisé en ce que l'on effectue la condensation d'un benzaldéhyde de formule:
R CHO
dans laquelle R a la mĂȘme signification que dans la reven-
dication 1, et de la morpholino-acétone, puis la réduction
de la cétone ainsi obtenue.
5. Composition pharmaceutique contenant comme principe
actif l'un au moins des composés définis dans la revendica-
tion 1 et un excipient pharmaceutique compatible.
6. Composition pharmaceutique contenant comme principe actif
le composé selon la revendication 3 et un excipient pharma-
ceutique compatible.
7. Médicament consistant en l'un au moins des composés selon
l'une quelconque des revendications 1 Ă  3.
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