FI83310B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 4,5-substituerade 2-/3-/4-(halogenfenyl)-1- piperazinyl/propyl/-2,4-dihydro-3h-1,2,4-triazol-3-onderivat. - Google Patents

Description

1 83310

Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 4,5-substituoitujen 2-[3-[4-( halogeeni f enyyli) -1 -piperat s inyy 1 i ] propyy 1 i ] - 2,4 -dihydro-3H-l,2,4-triatsol-3-onijohdannaisten valmistamiseksi 5 Tämä keksintö koskee 1,2,4-triatsoliyhdisteiden valmistusmenetelmää. Näitä yhdisteitä voidaan käyttää depression hoidossa. Tarkemmin sanoen menetelmää 4, 5-substituoidun 2-[3- [4-( 3-halogeenifenyyli )-l-piperatsinyyli] propyy li]-2,4- 10 dihydro-4-fenoksialkyyli-3H-l,2,4-triatsol-3-onijohdan naisen valmistamiseksi, jolla on kaava (I)

O I

20 jossa R on vety tai fenyylillä substituoitu alempi alkyy-li, ja Y on halogeeni tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan valmistamiseksi.

Rauhoittava yhdiste, joka tunnetaan etoperidonina, kemialliselta nimeltään 2-[3-[4-(3-kloorifenyyli)-l-pipe- 25 ratsinyyli]propyyli-4,5-dietyyli-2H-l,2,4-triatsol-3(4H)- onina, on kuvattu US-patenttijulkaisussa 3 857 845 (Palazzo; julkaistu 12/1974). Etoperidonille on seuraava kaava (I) 30 ^ C1 35 (1) ecoperidoni 2 83310 ja sitä on tutkittu kliinisesti; vrt. ; La Selva et ai., Riv. Neuropsichiat. Sei. Affini, 25/2 (1979) s. 57 - 68 (italian kielellä; englannin kielinen tiivistelmä).

Etoperidoni vuorostaan on rakenteeltaan läheinen 5 1,2,4-triatsolo-[4,3-a]pyridiineille, joilla on seuraava kaava (2) ΌΦ-ο-ό R 0 (2) joilla US-patenttijulkaisun 3 381 009 (Palazzo et ai.) 15 mukaan on rauhoittava vaikutus.

Edellä esitetyssä (2) R on vety tai metyyli ja R' on vety, alempi ()-alkyyli, alempi alkoksi tai halogeeni. Erään tämän sarjan yhdisteen, nimittäin tratsodonin (kemialliselta nimeltään 2-[3-[4-(3-kloorifenyyli)-l-pipe-20 ratsinyyli]propyyli] -1,2,4-triatsolo[4,3a]pyridin-3( 2H )-oni) farmakologisia ominaisuuksia on käsitelty yksityiskohtaisemmin julkaisussa Silvastrini et ai.. International Journal of Neuropharmacology, 7 (1968) s. 587 - 599. Tratsodonia on laajasti tutkittu ihmisellä, ja sitä myy-25 dään nykyään depressiolääkkeenä, joka tehokkuudeltaan on täysin vastaava imipramiinin kanssa, mutta jolla on vähemmän sivuvaikutuksia [Fabre et ai., Current Therapeutic Research, 25 (1979) s. 827 - 834], Näille yhdisteille läheisiä ovat myös yhdisteet, 30 joita on kuvattu US-patenttijulkaisussa 4 338 317 (Temple, Jr, et ai.; julkaistu 6.7.1982) ja joilla on kaava (3) o-ö o

II

(3) 3 83310

Edellä esitetyssä rakennekaavassa (3) R merkitsee halogeenia. Näistä yhdisteistä edullisin on kaavan (3) mukainen yhdiste, jossa R on meta-kloori; tämä yhdiste tunnetaan yleisesti nefatsodonina ja siitä käytetään myös 5 merkintää MJ 13754. Tällä hetkellä nefatsodonia tutkitaan kliinisesti masennuslääkkeenä.

Tämän keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden suhteen on mielenkiintoista, että sekä etoperidonin että nefatsodonin metabolian päätiehen liittyy triat- 10 solonirenkaan 5-asemassa sijaitsevan etyyliryhmän a-hiilen hydroksylointi. Tämä seikka on varmistettu esimerkiksi vertaamalla nefatsodonin metabolisia eristystuotteita keksinnön mukaisesti synteettisesti valmistetun vastaavan 5-hydroksietyylianalogin kanssa.

15 Kiinnitetään huomiota myös vireillä olevaan US-pa- tenttihakemukseen nro 06/509 266, joka on US-patentin 4 338 317 asiasisältöön (nefadotsoni) liittyvä c;ont. i nun t i on-i n-part-hakemus ja jossa kuvataan yhdisteitä, joilla on kaava (4) 20 <0>- °-<avQ—<>o o 25 (4)

Edellä esitetyssä kaavassa (4) n on 2 - 4, R on halogeeni ja R1 on vety, halogeeni, alkoksi tai trifluori-metyyli.

30 Keksinnön mukaisesti valmistetut kaavan I mukaiset yhdisteet sekä niiden happoadditiosuolat ovat psykotrooppisia aineita, joilla on selektiivisiä keskushermostovaikutuksia, jotka liittyvät käyttökelpoiseen depression vastaiseen aktiivisuuteen. Tämän sarjan edullisimmalla yhdis- 35 teellä on kaava (Ia) 4 83310 . ο~ό ο (Ia) ja siitä käytetään myös nimitystä MJ 14808.

10 Lääkinnällistä käyttöä varten ovat edullisia farma seuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat eli suolat, joiden anioni ei vaikuta merkittävästi orgaanisen kationin myrkyllisyyteen tai farmakologiseen aktiivisuuteen. Happoadditiosuolat saadaan kaavan I mukaisen orgaanisen emäksen 15 reaktiolla epäorgaanisen tai orgaanisen hapon kanssa, edullisesti liuoksessa tai jollakin standardi menetelmistä, joita on esitetty yksityiskohtaisesti kirjallisuudessa ja jotka ovat alan ammattimiehen käytettävissä. Esimerkkejä käyttökelpoisista orgaanisista hapoista ovat kar-20 boksyylihapot, kuten esimerkiksi maleiinihappo, etikkahap-po, viinihappo, propionihappo, fumaarihappo, isetionihap-po, meripihkahappo, pamoiinihappo, syklaamihappo, tan-niinihappo yms.; käyttökelpoisia epäorgaanisia happoja ovat halogeenivetyhapot kuten esimerkiksi HC1, HBr, HI; 25 rikkihappo, fosforihappo yms.

Koska 5-etyyliryhmän α-hiiliatomi on asymmetrinen, on selvää, että kyseessä olevan keksinnön piiriin kuuluvat kaikki optiset isomeerimuodot, toisin sanoen enantiomee-rien seokset, esimerkiksi raseemiset muunnokset sekä yksi-30 tyiset enantiomeerit. Näitä yksityisiä enantiomeerejä merkitään yleisesti niiden aikaan saaman optisen rotaation mukaan (+):lla ja (-):lla, (l):llä ja (d):llä tai näiden symbolien yhdistelmillä. Yksityiset optiset isomeerit voidaan tavallisesti saada yhdellä neljästä perusmenetelmäs-35 tä. Nämä ovat: 1) kiraalisten happojen, suolojen jakoki-

K

5 83310 teytys; 2) johdannaisten muodostaminen orgaanisella kiraa-lisella reagenssilla, optisten isomeerien erottaminen ja alkuperäisen yhdisteen regeneraatio optisesti aktiivisessa muodossa; 3) yksittäisen optisen isomeerin synteesi käyt-5 täen kiraalisia välituotteita sekä 4) pylväskromatografia, jossa käytetään kiraalisia stationäärifaaseja. Näiden erilaisten menetelmien sovellutukset ovat alalla hyvin tunnettuja.

Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia 10 farmakologisia aineita psykotrooppisin ominaisuuksin. Tässä suhteessa niillä on selektiivisiä vaikutuksia keskushermosto järjestelmään masennuksen vastaiseen aktiivisuuteen liittyneenä. Nämä vaikutukset on osoitettu tavanomaisin, alla luetelluin koejärjestelmin in vivo.

15 Käyttäytyrni skoe Viite

Ehdollisen välttämisreaktion Albert, et ai., Pharmacologist, tukahduttaminen (CAR) 4 (1962) s. 152

Reserpiini-laskeuman esty- Niemegers, Industrial 20 minen hiirellä Pharmacology, osa 2 - Masen nuslääkkeet, toim. S. Fielging ja H. Lal, Futura, New York, N.Y., 1975, s. 73 - 98 25 Näissä kokeissa MJ 14808 tukahdutti CAR:n rotalla sekä esti reserpiini-laskeumaa mutta ei muuttanut sen suuntaa hiirellä. Sellainen aktiivisuus on ominaista useimmille kliinisesti käyttökelpoisille masennuslääkkeille.

30 Näiden yhdisteiden spesifisyyden sekä psykotroop pisen aktiivisuuden lisäosoituksena voidaan käyttää keskushermosto järjestelmän reseptorisitoutumismetodiikkaa in vitro. On identifioitu tiettyjä yhdisteitä (yleensä ligan-deiksi mainittuja), jotka ensisijaisesti sitoutuvat spesi-35 fisiin aivokudoksen kohtiin, joissa on korkea affiniteetti 6 83310 ja joiden toiminta liittyy psykotrooppiseen aktivisuuteen sekä mahdollisiin sivuvaikutuksiin. Tällaisiin suuren affiniteetin omaaviin spesifisiin kohtiin tapahtuvan sitoutumisen inhiboitumista pidetään mittana yhdisteen kyvylle 5 vaikuttaa vastaavasti keskushermostojärjestelmän toimintaan tai aiheuttaa sivuvaikutuksia in vivo.

Mm. seuraavia testejä voidaan käyttää tutkittaessa kyseessä olevien yhdisteiden psykotrooppisen aktiivisuuden laatua.

10

Reseptoriin sitoutumisen Viite määritys

Dopamiini Burt, et ai., Molecular Pharmaco 15 logy, 12, (1976) s. 800; Science, 196,(1977) s 326; Creese, et. ai., Science, 192, (1976) s. 481.

Kolinerginen Yamamura, et ai., Proceedings

20 National Academy of Science, USA

71, (1974) s. 1 725.

a-reseptori Crews, et ai., Science, 202 (1978) s. 322; Rosenblatt, et ai., Brain 25 Research, 160 (1979) s. 186; U'Pritchard, et ai.. Science, 199 (1978) s. 197; U'Pritchard, et ai., Molecular Pharmacology, 13 (1977) s. 454.

30

Serotiini tyyppi 2 Peroutka ja Snyder, Molecular

Pharmacology, lii (1979) s. 687.

Edellä esitettyjen määritysten mukaisesti MJ 14808 35 inhiboi serotoniini sitoutumisen ja se oli suhteellisen inaktiivinen dopaamiinireseptoriin sitoutumisen, koliner-giseen reseptoriin sitoutumisen sekä α-reseptoriin sitoutumisen suhteen. Viimeksi mainittu on erityisen merkittävä siinä suhteessa, että lääkkeet, joilla on suuri affini-40 teetti a-reseptoreihin nähden suhteessa serotoniini tyyppi 2 reseptoreihin, todennäköisesti aiheuttavat sivuvaikutuksia, kuten sedaatiota sekä verenpaineen alenemista. Täten keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä, jois- 7 83310 ta valitut edustajat antavat samankaltaisia sitoutumis- ja biologisten kokeiden tuloksia, pidetään käyttökelpoisina masennuslääkkeinä.

Edellä kuvatuissa käyttäytymis- ja reseptoriin si-5 toutumiskokeissa, joissa käytettiin keksinnön mukaisesti valmistettua yhdistettä MJ 14808 sekä tratsodonia, joka on kaupallisesti saatavissa oleva depressiolääke, saatiin seuraavat tulokset:

Yhdiste 10 Tratsodoni MJ14808 Käyttäytymlskoe CAR (mg/kg) 41 50

Sitoutumiskoe 15 Dopamiini (IC50, nM) >1 000 1 300

Kolinerginen (IC50, nM) >1 000 >1 000 c^-reseptorit (IC50, nM) 150 170

Serotoniini, tyyppi 2 (IC50, nM) 30 45 20 Kuten yllä esitetyistä tuloksista ilmenee tratso doni 11a ja MJ 14808:11a saadut tulokset ovat samankaltaiset lukuunottamatta a-reseptorien sitoutumiskoetta, jossa keksinnön mukaisesti valmistettu yhdiste on vähemmän aktiivinen ja aiheuttaa sen vuoksi oletettavasti vähemmän 25 sivuvaikutuksia.

Keksinnön mukaisesti kaavan I mukaisia piperat-sinyyli-1,2,4-triatsol-3-oneja ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja valmistetaan siten että a) hydrat-siini saatetaan reagoimaan sopivasti suojatun maitohappo-30 esterin kanssa, jolla on kaava VI

OP

0CH3 35 °

db VI

β 83310

jossa P on fenyylillä substituoitu alempi alkyyli tai happolabiili suojaryhmä (edullisesti metoksimetyyliryh-mä), C^^-alkyyli tai alempi alkyylifenyyli, olosuhteissa, joissa muodostuu hydratsidivälituote, jolla on kaava V

5

OP

NHNH2 o V

10

b) mainittu kaavan V mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava VII

15 /O}-0-(CH2)2-N=C=0 v—j

VII

reaktio-olosuhteissa, joissa muodostuu yhdiste, jolla on kaava IV

20

<OVo-(CH2)2-, NHNH I

YV

o o 25

c) mainittua kaavan IV mukaista yhdistettä kuumennetaan palautusjäähdyttäen syklisointiolosuhteissa, niin että muodostuu yhdiste, jolla on kaava III

30 PP

> ...... - m

/q\-o-(ch2)2-n ,NH III

Y

o 35 9 83310 ja d) mainittu kaavan III mukainen yhdiste alkyloidaan 1-( 3-klooripropyyli )-4-( halogeeni f enyyli )piperatsiinilla ja mikäli P kaavassa VI on happolabiili suojaryhmä, tämä 5 lohkaistaan käsittelemällä saatua yhdistettä laimealla hapolla, jolloin muodostuu kaavan I mukainen yhdiste, jossa R on vety, ja e) haluttaessa muutetaan saatu kaavan I mukainen yhdiste farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolakseen saat- 10 tamalla se reagoimaan sopivan orgaanisen tai epäorgaanisen hapon kanssa edullisesti liuoksessa.

Tätä menetelmää havainnollistaa seuraava reak-tiokaavio I

10 8331 0

Reaktiokaavio I OP--

Λ OP

OCH H NH i I -—» ^ιγνηνη2 5 o MeOH π 0°

VI V

10 TMSN, ?, Z-(CH0) -N=C=0 <--- Z-(CH ),-C-Cl Z n ^-2.

VII VIII

15

OP

20 , Γ=ί KOH Z-(CH ) -N ΜΗΝΗ JP

yin <- 22 V

o 0

IV

III

25

1. C1^Q^Y

2. H ® 30 <y

OH

y=· N _ _ γ 35 Z-<™2>2-Ns^/^'^(3^C^ 0 I (R = H) 11 8331 0

Edellä esitetyssä kaaviossa R, Y ja P ovat edellä määritellyt ja Z on fenoksiryhmä TMSN3 on lyhennys trime-tyylisilyyliatsidille ja X on halogeeni, edullisesti bromi tai jodi, tai se merkitsee sopivaa poistuvaa ryhmää, kuten 5 esimerkiksi sulfaattia, fosfaattia, tosylaattia, mesylaat-tia yms.

Tämä menetelmä käsittää kaavan VI mukaisen sopivasti suojatun maitohappoesterin reaktion hydratsiinin kanssa kylmässä metanolissa kaavan V mukaisen hydratsidivälituot-10 teen saamiseksi. Kaavan VII mukainen reagoiva isosyanaatti tuotetaan in situ käsittelemällä sopivasti valittua kaavan VIII mukaisilta alkaanikarboksyylihappokloridia trimetyy-lisilyyliatsidilla. Tarvittavien isosyanaattien valmistus on kuvattu edellä mainitussa, vireillä olevassa US-patent-15 tihakemuksessa nro 06/509 266. Kun kaavan VII mukainen yhdiste on muodostettu in situ, reaktioseokseen tuodaan kaavan V mukainen yhdiste, ja sitä seuraava reaktio tuottaa kaavan IV mukaisen semikarbatsidivälivaihetuotteen. Tämä välituote syklisoidaan kaavan III mukaiseksi yhdisteeksi 20 kuumentamalla palautusjäähdyttäen 5 %:isessa KOH-liuokses- sa. Kaavan III mukainen yhdiste alkyloidaan l-(3-kloori-propyyli)-4-(3-halogeenifenyylipiperatsiinilla, mitä seuraa suojaryhmän lohkaisu laimean hapon avulla, jolloin saadaan kaavan I mukainen tuote, jossa R on vety. Jos ha-25 luttu kaavan I mukainen tuote on eetteri, jossa R on fe-nyylillä substituoitu alempi alkyyli, tällainen tuote voidaan valmistaa siten, että 2-klooripropionihappo saatetaan reagoimaan 2 mooliekvivalentin kanssa haluttua fenyylial-koksidia sopivassa liuottimessa (tavallisesti alkoholissa, 30 josta fenyylialkoksidi oli johdettu), mitä seuraa este-röinti sekä reaktio vedettömän hydratsiinin kanssa, jotta saadaan kaavan V mukainen yhdiste, jossa P on fenyylillä substituoitu alempi alkyyli. Reaktiokaaviossa I esitetyn synteettisen menetelmän toteuttaminen ilman loppuvaiheessa 35 suoritettavaa lohkaisua laimealla hapolla tulokseksi kaa- 12 8331 0 van I mukaisen yhdisteen I, jossa R on fenyylillä substi-tuoitu alempi alkyyli.

Lähtöaineina käytetyt kaavan VI mukaiset laktaatti-välituotteet voidaan saada mukavasti joko kuumentamalla 5 sopivaa laktaattiesteriä suojaryhmän muodostavan reagens- sin, kuten esimerkiksi dimetoksimetaanin kanssa; tai käsittelemällä 2-halogeenipropionaattia natriumalkoksidirea-genssilla. Alkyloinnissa käytetty 1-(3-klooripropyyli)-4-(halogeenifenyyli)piperatsiini valmistetaan menetelmällä, 10 joka on esitetty US-patenttijulkaisussa 4 338 317, (Temple, Jr., et ai.).

On myös mielenkiintoista, että yhdistettä MJ 14808 (Ia) käytettiin varmistamaan MJ 13754:n päämetaboliitin identtisyys osoittamalla, että massaspektri- ja kaasukro-15 matografiset retentioajat olivat samat.

Keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä voidaan käyttää depressiota potevien nisäkkäiden hoitamiseen, jolloin nisäkkäälle annetaan systeemisesti terapeuttisesti tehokas, depressiota estävä määrä kaavan I mukaista 20 yhdistettä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää happoad-ditiosuolaa. Näiden yhdisteiden käyttö sekä annostelu on harkittu tehtäväksi samalla tavalla kuin vertailulääkkeel-lä tratsodonilla. Tehokas annos vaihtelee 0,01 - 40 mg/kg kehon painoa annostuksen riippuessa tavoitelluista vaiku-25 tuksista, annostelutavasta sekä jossain määrin kulloinkin käytettävästä yhdisteestä. Edullinen annosalue on 0,5 - 1,5 mg/kg kehon painoa. Systeeminen annostelu tarkoittaa suun kautta, peräsuolen kautta sekä parenteraalisesti (se on lihakseen, laskimonsisäisesti tai ihonalaisesti) suori-30 tettua annostelua. Yleensä havaitaan, että kun yhdistettä annetaan suun kautta, tarvitaan suurempi määrä aktiivista ainetta samaan aikaan sama vaikutus kuin pienemmällä, parenteraalisesti annetulla määrällä. Hyvän kliinisen käytännön mukaisesti on edullista antaa kyseessä olevia yh-35 disteitä konsentraatiotasolla, joka saa aikaan tehokkaita 13 8331 0 masennuksenvastalsia vaikutuksia aiheuttamatta mitään vaarallisia tai ikäviä sivuvaikutuksia.

Keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä voidaan antaa masennuslääketarkoituksessa joko yksityisinä 5 terapeuttisina aineita tai seoksina muiden terapeuttisten aineiden kanssa. Hoitotarkoituksessa niitä yleensä annetaan farmaseuttisina koostumuksina, jotka käsittävät kaavan I mukaista yhdistettä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa masennuslääkkeenä tarvittavan määrän 10 sekä farmaseuttisesti hyväksyttävää kantaja-ainetta. Farmaseuttiset koostumukset, jotka antavat käyttöön noin 1 - 500 mg aktiivista ainetta yksikköannosta kohti, ovat edullisia, ja ne valmistetaan tavanomaisesti tabletteina, pastilleina, kapseleina, jauheina, vesi- tai öljysuspensi-15 oina, siirappeina, eliksiireinä sekä vesiliuoksina.

Käytetyn farmaseuttisen koostumuksen luonne riippuu tietenkin halutusta annostelutiestä. Esimerkiksi suun kautta annettavat koostumukset saattavat olla tablettien tai kapseleiden muodossa ja ne saattavat sisältää tavan-20 omaisia täyteaineita, kuten esimerkiksi sideaineita (esim. siirappia, akaasiaa, gelatiinia, sorbitolia, tragenttia tai polyvinyylipyrrolidonia), täyteaineita (esim. laktoosia, sokeria, maissitärkkelystä, kalsiumfosfaattia, talkkia, polyetyleeniglukolia tai piidioksidia), hajot-25 tavia aineita (esim. tärkkelystä) sekä kostutusaineita (esim. natriumlauryylisulfaattia). Kaavan I mukaisen yhdisteen liuoksia tai suspensioita tavanomaisten farmaseuttisten apuaineiden kanssa käytetään parenteraalisiin koostumuksiin, kuten esimerkiksi vesiliuoksena laskimoruis-30 keeseen tai öljysuspensiona lihakseen annettavaan injektioon.

Seuraavassa esimerkeissä, jotka valaisevat keksintöä menetelmää, annetut sulamispisteet ovat korjaamattomia. Ydinmagneettisen resonanssispektrin (NMR) ominai-35 suuksien tarkoittavat kemiallisia siirtymiä (6), jotka 14 8331 0 ilmaistaan miljoonasosina (ppm) tetrametyylisilaania (TMS) vastaan, joka on vertailustandardina. Suhteellinen alue, joka on esitetty erilaisille siirtymille H-NMR-spektrin mittaustuloksissa, vastaa molekyylissä sijaitsevan tietyn 5 reaktiokykyisen ryhmän vetyatomien lukumäärää. Siirtymien luonne mitä tulee kerrannaisuuteen, ilmoitetaan laajana (bs), singlettinä (s), multiplettinä (m) tai duplettina (d). Käytetyt lyhenteet ovat DMSO-d6 (deuterodimetyylisul-foksidi ), CDC13 (deuterokloroformi) ja ne ovat muuten ta-10 vanomaisia lyhenteitä. Infrapunaspektriä (1R) koskeviin kuvauksiin sisältyvät ainoastaan aaltoluvut (cm'1), joilla on toiminnallisen ryhmän identifiointiarvoa. IR-määrityk-set suoritettiin käyttämällä kaliumbromidia (KBr) laimen-timena. Alkuaineanalyysit esitetään painoprosentteina.

15 Esimerkki 1 2-[3-[4-(3-kloorifenyyli)-l-piperatsinyyli]propyy-li]-5-(1-hydroksietyyli)-2,4-dihydro-4-(2-fenoksietyyli)-3H-1,2,4-triatsol-3-oni (Ia) a. Hydroksiryhmän suhteen suojattujen maitohappo-20 estereiden (VI) valmistusmenetelmät ovat kemistien hyvin tuntemia. Yhteen sopivaan menetelmään sisältyy dimetoksi-metaanin (metaalin) käyttö metoksimetyylieetterisuojatun hydroksiryhmän valmistamiseksi. Yleistä metodiikkaa vrt.: Yardley ja Fletcher, Synthesis, 1975, s. 244. Esimerkiksi 25 yksi ekvivalentti metyylilaktaattia, 5 ekvivalenttia me- taalia sekä katalyytistä määrää (0,1 g) p-tolueenisul-fonihappoa kuumennetaan palautusjäähdyttäen metyleeni-kloridissa useiden päivien ajan ja muodostunut metanoli poistetaan atseotrooppisen tislauksen avulla. Reaktion 30 päätyttyä lisätään pieni määrä trietyyliamiinia ja reak- tioseos pestään natriumkloridin vesiliuoksella, orgaaninen faasi kuivataan (K2C03) sekä väkevöidään tyhjössä jäännökseksi, joka tislataan, jolloin saadaan raakatuote (kp.

95 - 105 °C 2 660 - 3 990 Pa:ssa). Tätä raakatuotetta käy-35 tettiin ilman lisäpuhdistusta.

15 8331 0 b. Metyylilaktaatin metoksimetyylieettirijohdannainen (6,3 g, valmistettu kohdassa a edellä) lisättiin tipoittain hydratsiinin (1,36 g, 1,35 ml) kylmään (0 °C) liuokseen 10 ml:ssa metanolia. Lisäyksen päätyttyä reak- 5 tioseos asetettiin pakastimeen (noin -10 °C) 18 tunnin ajaksi. Sitten metanoli poistettiin alipaineessa ja jäännös tislattiin hydratsidituotteen (V) saamiseksi kirkkaana öljynä kp. 90 - 115 °C 106,4 Pa:ssa.

Analyysi, laskettu C5H12N203:lie: C 40,52; H 8,18; N 18,91.

10 Määritetty: C 39,96; H 8,06; N 18,57.

Spektroskopia (IR, NMR sekä massaspektri) oli yhdenmukainen annetun rakenteen kanssa.

c. Trimetyylisilyyliatsidin (2,05 g, 2,36 ml, 1,1 ekvivalenttia) liuos 1 ml:ssa tolueenia lisättiin tipoit- 15 tain kuumaan (noin 100 °C) 3-fenoksipropionyylikloridin liuokseen, 2 ml:ssa tolueenia. tätä reaktioseosta kuumennettiin 95 - 100 °C:ssa 3 - % tunnin ajan atsidireagenssin lisäämisen jälkeen. Tolueeni sekä sivutuotteena muodostunut trimetyylisilyylikloridi poistettiin tislaamalla.

20 Jäljelle jäänyt isosyanaattivälituote lisättiin kylmään (0 °C) yhdisteen V (2,4 g, 16,2 mmoolia, 1,0 ekvivalentti) liuokseen noin 5 ml:ssa metyleenikloridia. Tätä reaktioseosta säilytettiin pakastimessa 16 tunnin ajan, jona aikana semikarbatsidituote (IV) kiteytyi liuoksesta.

25 Uudelleenkiteyttämällä 1,2-dikloorietaanista saatiin valkoinen kiinteä aine , sp. 88 - 90 °C.

Analyysi, laskettu Cu, H21N305: lie: C 54,00; H 6,81; N 31,50. Määritetty: C 53,66; H 6,79; N 31,10.

Spektroskopia (IR, NMR sekä massaspektri) olivat 30 yhtäpitävät annetun rakenteen kanssa.

d. Semikarbatsidi (IV) syklisoitiin yhdisteeksi III kuumentamalla palautusjäähdyttäen 5 %:isessa KOH-liuokses-sa. Tämä semikarbatsidi (IV, 3,1 g) liuotettiin noin 35 ml: aan 5 %:ista KOH-liuosta. Reaktioseosta kuumennettiin 35 palautusjäähdyttäen typpiatmosfäärissä 5 tunnin ajan. Täs- i6 83310 sä vaiheessa reaktioseos jäähdytettiin ja pH säädettiin arvoon noin 8 käyttämällä jääetikkaa. Sitten tätä vesiliuosta uutettiin metyleenikloridilla (3 x 40 ml) ja yhdistetyt orgaaniset uutteet kuivattiin (MgSo4) sekä väkevöi-5 tiin tyhjössä, jolloin saatiin kirkas öljy, joka kiteytyi seisoessaan. Uudelleenkiteytettiin, etanoli-vesi-seokses-ta, jolloin saatiin valkoinen kiinteä aine, sp. 87 - 89 °C.

Analyysi, laskettu C14H19H304: lie: C 57,32; H 6,54; N 14,33. 10 Määritetty: C 57,66; H 6,60; N 14,19.

Spektroskopia (IR, NMR sekä massaspektri) oli yhdenmukainen annetun rakenteen kanssa.

e. Triatsolonieetterivälituotetta (III, 2,5 g), 1-(3-klooripropyyli)-4-(3-kloorifenyyli)piperatsiinia (II, 15 2,45 g), kaliumkarbonaattia (4,7 g), tetrabutyyliammonium- vetysulfaattia (TBAHS, 0,18 g) sekä kaliumjodidia (0,02 g) kuumennettiin palautusjäähdyttäen 20 ml:ssa asetonitriiliä 18 tunnin ajan. Sitten reaktioseos suodatettiin ja suodos väkevöitiin tyhjössä jäännökseksi, jota kuumennettiin 10 20 ml:ssa 6N HCl:a 60 °C:ssa 15 minuutin ajan. Tämä hapan seos jäähdytettiin sitten 0 °C:seen sekä tehtiin emäksiseksi lisäämällä tipoittain 50 %:ista natriumhydroksidi-liuosta. Tämä emäksistä seosta (pH noin 10) uutettiin metyleenikloridilla (4 x 25 ml), kuivattiin (K2C03) sekä vä-25 kevöitiin tyhjössä. "Flash"-kromatografia (4 % matano- li/metyleenikloridi) antoi 2,95 g (71 %) tahmeaa öljyä. Öljyn (Ia) todettiin spektroskopian (IR, NME, massaspektri) perusteella olevan yhdenmukaisen annetun rakenteen kanssa.

30 Yhdisteen Ia emäsmuoto voidaan muuttaa hydroklori- disuolaksi käsittelemällä sen etanoliliuosta etanolisella HCl:llä. Hydrokloridisuola kiteytyy liuoksen seisoessa, jolloin saadaan valkoinen jauhe, sp. 163 °C (haj.). Analyysi, laskettu C25H32C1N503.HC1.0,2 C2H60:lle: C 57,57; 35 H 6,37; N 13,40; Cl 13,57.

Il i7 8331 0 Määritetty: C 57,44; H 6,38; N 13,19; C 13,35.

NMR (DMSO-d6): 1,47 (3, d, [6,1 Hz]); 2,18 (2, m); 3,18 (8, m); 3,77 (4, m); 4,18 (4, m); 4,81 (1, q [6,1 Hz]); 6,60 (1, bs); 6,95 (6, m); 7,27 (3, m); 11,50 (1, bs).

5 IR (KBr): 690, 760, 1 105, 1 245, 1 445, 1 490, 1 600, 1 700 , 2 500, 2 930 sekä 3 410 cm'1.

Esimerkki 2 2-[3-[4—(3-kloorifenyyli)-l-piperatsinyyli[propyy-li]-2,4-dihydro-4-(2-fenoksietyyli )—5—[1 — ( fenyylimetoksi )-10 etyyli]-3(H)-1,2,4-triatsol-3-oni (I, R = bentsyyli).

Vaihtoehtoinen menetelmä kaavan I mukaisten eette-riyhdisteiden valmistamiseksi. Natriummetallia (noin 12 g) lisättiin varovaisesti sekoitettuun kylmään (jäähaude) bentsyylialkoholierään (250 ml). Sen jälkeen kun suurin 15 osa natriummetallista oli liuennut, reaktioseos kuumennettiin 150 °C:seen. 2-klooripropionihappoa (27,2 g, 0,25 moolia) liuotettuna 35 ml:aan bentsyylialkoholia lisättiin tipoittain ja syntynyttä seosta kuumennettiin vielä 3 tunnin ajan.

20 Väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin raakatuot- teena 2-bentsyylioksipropionihappo, jota käytettiin ilman lisäpuhdistusta.

Noin 44 g 2-bentsyylioksipropionihappoa liuotettiin 200 ml:aan metanolia, jäähdytettiin 0 eC:seen ja siihen 25 lisättiin tipoittain tionyylikloridia (29 g, 17,8 ml). Lisäyksen päätyttyä reaktioseosta pidettiin 0 °C:ssa vielä tunnin ajan sekoittaen samalla nopeasti minkä jälkeen se asetettiin jääkaappiin yön ajaksi. Tislaamalla saatiin 40 g vastaavaa metyyliesteriä, kp. 64 °C 13,3 Pa:ssa.

30 Esteri muutettiin vastaavaksi hydratsidiksi lisää mällä se tipoittain kylmään (0 °C) metanoliliuokseen, joka sisälsi vedetöntä hydratsiinia. Tislaamalla saatiin 80 %:n saanto hydratsidituotetta, sp. 120 - 150 eC 26,6 Pa:ssa.

Tätä hydratsidivälituotetta käytettiin edellä kaa-35 viossa I esitetyssä menetelmässä, jota on kuvattu yksityiskohtaisemmin esimerkissä 1.

ie 83310

Lopuksi triatsolonieetterivälituotetta (III, P = bentsyyli; 1,5 g, 4,42 millimoolia), l-(3-kloorifenyyli)- 4-(3-kloorifenyyli)piperatsiinia (II, 1,27 g, 4,65 mil-limoolia), kaliumkarbonaattia (1,83 g, 13,27 millimoolia) 5 sekä noin 0,01 g:n suuruisia määriä kaliumjodidia ja tet-rabutyyliammoniumvetysulfaattia asetonitriilissä (15 ml) kuumennettiin palautusjäähdyttäen ja sekoittaen 24 tunnin ajan. Liukenemattomat aineet poistettiin suodattamalla ja suodos väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin keltainen 10 öljy, joka "flash"-kromatografoitiin (4 % metanoli/mety- leenikloridi), jolloin saatiin 2,5 g (98 %) raakatuotetta emäksenä. Emäs muutettiin hydrokloridisuolaksi käsittelemällä sitä HCl:n eetteriliuoksella ja etanolilla, jolloin saatiin 1,8 g valkoista kiinteää ainetta, sp. 163 °C 15 (haj.).

Claims (2)

1. Menetelmä terapeuttisesti aktiivisen 4,5-subs-tituoidun 2-[3-[4-(halogeenifenyyli)-l-piperatsinyyli]- 5 propyyli]-2,4-dihydro-3H-l,2,4-triatsol-3-onijohdannaisen valmistamiseksi, jolla on kaava I R° /-\ y 10 <0>o-(CH2)2-

0 I 15 jossa R on vety tai fenyylillä substituoitu alempi alkyy-li, ja Y on halogeeni tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) hydratsiini saatetaan reagoimaan sopivasti suojatun maitohappoesterin kanssa, jolla on kaava VI 20 OP '^γ' 0CH3 0 VI 25 jossa P on fenyylillä substituoitu alempi alkyyli tai happolabiili suojaryhmä (edullisesti metoksimetyyliryh-mä), C1_^-alkyyli tai alempi alkyylifenyyli, olosuhteissa, joissa muodostuu hydratsidivälituote, jolla on kaava V 30 OP - NHNH0 Γ 2

0 V 35 20 8331 0 b) mainittu kaavan V mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava VII /0\-0-(CH2)2-N=C=0 5 VII reaktio-olosuhteissa, joissa muodostuu yhdiste, jolla on kaava IV

10. H OP ^^-0- (CH2 ) ,-N^^NHNH^^J^ 0 0 15 c) mainittua kaavan IV mukaista yhdistettä kuumen netaan palautusjäähdyttäen syklisointiolosuhteissa, niin että muodostuu yhdiste, jolla on kaava III OP

20. N 0-(CH2)2-N ,NH III o o 25 ja d) mainittu kaavan III mukainen yhdiste alkyloidaan 1-( 3-klooripropyyli )-4-( halogeeni f enyy li )piperatsiinilla ja mikäli P kaavassa VI on happolabiili suojaryhmä, tämä lohkaistaan käsittelemällä saatua yhdistettä laimealla 30 hapolla, jolloin muodostuu kaavan I mukainen yhdiste, jos sa R on vety, ja e) haluttaessa muutetaan saatu kaavan I mukainen yhdiste farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolakseen saattamalla se reagoimaan sopivan orgaanisen tai epäorgaanisen 35 hapon kanssa edullisesti liuoksessa. 2i 8331 0

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 2-[3-[4-(3-kloorifenyyli)-l-piperatsinyyli]propyyli]-5-(1-hyd-roksietyyli )-2,4-dihydro-4-( 2-fenoksietyyli )-3H-l, 2,4-tri-atsol-3-onin tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävien hap-5 poadditiosuolojen valmistamiseksi. 22 83 31 0