FI71554B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 5- s-trans-amino-3,4,5,6-tetrahydro-1h-cyklohept/c d/indol- 6-lderivat och av deras syraadditionssalter - Google Patents

Description

1 71554

Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 5-R,S-trans-ami-no-3,4,5,6-tetrahydro-1H-syklohept/{c,d7indol-6-oli johdannaisten ja niiden happo-additiosuolojen valmistamiseksi

Keksinnön kohteena on menetelmä terapeuttisesti käyt-5 tökelpoisten 5-R,S-trans-amino-3,4,5,6-tetrahydro-1H-syklo-hept/c,d7indol-6-olijohdannaisten valmistamiseksi, joiden yleinen kaava on (I) /Ri 51

1 0 HO

X J

0¾

R

15 jossa R on vetyatomi tai 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyli-radikaali ja R^ on vetyatomi tai 1-5 hiiliatomia sisältävä alkyyliradikaali, sekä niiden epäorgaanisten ja orgaanisten happojen avulla muodostettujen additiosuolojen valmistamiseksi .

20 Epäorgaanisten ja orgaanisten happojen avulla muodos tetut additiosuolat voivat olla esimerkiksi kloorivety-, bromivety-, jodivety-, typpi-, rikki-, fosfori-, etikka-, muurahais-, propioni-, bentsoe-, maleiini-, fumaari-, meripihka-, viini-, sitruuna-, oksaali-, glyoksyyli-, aspara- 25 giini-, alkaanisulfoni- kuten metaanisulfoni-, ja aryyli-sulfoni- kuten bentseenisulfonihapon avulla muodostettuja suoloja.

Pilkkuviivalla merkitty sidos tarkoittaa, että subs-tituentit OH ja NHR^ ovat trans-asennossa toisiinsa nähden.

30 Samankaltaisen rakenteen omaavia yhdisteitä on ku vattu GB-patentissa 745 495, mutta ne ovat ainoastaan käyttökelpoisia välituotteina eikä niillä ole farmakologista aktiiviteettia. EP-hakemusjulkaisusta 745 495 tunnetaan yhdisteitä, jotka eroavat uusista yhdisteistä siten, että 35 ei-indolityppiatomi on disubstituoitu eikä monosubstituoi-tu ja että indolisysteemiin liittynyt lisärengas on 6-jäse- 2 71554 ninen eikä 7-jäseninen ja että lisärenkaassa ei ole OH-subs-tituenttia, lisäksi tunnetut yhdisteet ovat prolaktiinin ja parkinsonismin vastaisia aineita, kun taas uusilla yhdisteillä on hypotensiivinen ja antihypotensiivinen aktiviteetti.

5 Keksinnön kohteena olevalla menetelmällä valmistetuis ta tuotteista mainittakoon erityisesti: -5-R,s-trans-amino-3,4,5,6-tetrahydro-1H-syklohept^c,dj-indoli-6-oli; -5-R,S-trans-5-metyyliamino-3,4,5,6-tetrahydro-1H-syklo-10 hept/^c,d7indoli-6-oli; sekä näiden epäorgaanisten ja orgaanisten happojen avulla muodostetut additiosuolat.

Kaavan (I) mukaisilla sykloheptindololi-johdannaisilla ja niiden suoloilla on erittäin mielenkiintoisia farma-15 kologisia ominaisuuksia; niillä on etenkin merkittäviä hy-potensiivisiä ja antihypertensiivisiä ominaisuuksia.

Näitä ominaisuuksia on kuvattu tarkemmin jäljempänä tekstin kokeellisessa osassa ja ne oikeuttavat kaavan (I) johdannaisten ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävillä 20 hapoilla muodostettujen additiosuolojen käytön lääkkeinä.

Ominaisuuksiensa ansiosta tämän keksinnön mukaisia lääkkeitä voidaan käyttää itsenäisen verenpainetaudin, vaihdevuosien aiheuttaman kohonneen verenpaineen, diabetes-peräisen verenpaineen, liikalihavuudesta ja liikaverisyy-25 destä johtuvan kohonneen verenpaineen hoitoon, sekä korkean iän aiheuttaman verenpainetaudin ja valtimon haurauskove-tustaudin hoidossa ja niin ikään munuaisperäisen verenpainetaudin hoidossa.

Tavallinen annos vaihtelee hoidettavan potilaan ja 30 taudin aiheuttajan mukaan ja se voi ihmisellä olla esimerkiksi 5-200 mg päivässä, esimerkin 1 tuotetta suun kautta annettuna.

Kaavan I johdannaisia sekä niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happojen avulla muodostettuja additiosuolo-35 ja voidaan siten käyttää valmistettaessa farmaseuttisia koostumuskia, jotka sisältävät vaikuttavana aineena vähintään yhtä edellä mainittua johdannaista tai jotakin sen 3 71554 farmaseuttisesti hyväksyttävän hapon avulla muodostettua additiosuolaa.

Kaavan (I) mukaisia johdannaisia ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happojen avulla muodostettuja addi-5 tiosuoloja voidaan lääkkeinä sisällyttää ruoansulatuskanavan kautta tai parenteraalisesti annettavaksi tarkoitettuihin farmaseuttisiin koostumuksiin.

Farmaseuttiset koostumukset voivat olla esimerkiksi kiinteitä tai nestemäisiä ja ne voivat olla ihmisten lää-10 kinnässä tavallisesti käytetyssä farmaseuttisessa muodossa, kuten esimerkiksi tabletteina tai rakeina, geelihelminä, kapseleina, peräpuikkoina, ruiskutettavina valmisteina; ne valmistetaan tavanomaisin menetelmin. Vaikuttava aine tai aineet voidaan yhdistää farmaseuttisissa yhdistelmissä 15 yleensä käytettyihin täyteaineisiin, kuten talkkiin, arabi-kumiin, laktoosiin, tärkkelykseen, magnesiumsteraattiin, kaakaovoihin, vettä sisältäviin tai vettä sisältämättömiin kantoaineisiin, eläin- tai kasviperäisin rasvoihin, paraf-fiinijohdannaisiin, glykoleihin, kostutusaineisiin, disper-20 gointiaineisiin tai emulgointiaineisiin tai säilytysainei-siin.

Keksinnölle on tunnusomaista, että yhdiste, jonka kaava on (II)

°rQ

AA (ii) \

H

30 saatetaan reagoimaan halogenidin kanssa, jonka kaava on (III)

Hal-R' (III) 35 jossa Hai on kloori-, bromi- tai jodiatomi ja R' on 1-4 4 71554 hiiliatomia sisältävä alkyyliradikaali yhdisteen saamiseksi, jonka kaava on (IV) 1 pCl

Il ™ / \ R' 10 minkä jälkeen kaavan (II) tai kaavan (IV) mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan tert.-butyylinitriitin kanssa kloori-vetyhapon läsnäollessa yhdisteen saamiseksi, jonka kaava on (V)

15 OH

(il7 (v) 20 n^Anx

R

joka pelkistetään yhdisteen saamiseksi, jonka kaava on (1^) 25 ΐΗ2 H0 \ riiv <v

30 R

ja joka vastaa kaavan (I) mukaista yhdistettä, jossa R^ on vetyatomi, minkä jälkeen a) kaavan (IA) mukainen yhdiste erotetaan ja haluttaessa muutetaan suolaksi, tai 5 71554 b) kaavan (I.) mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan n alkyylihalogeeniformiaatin kanssa yhdisteen saamiseksi, jonka kaava on (IX) HN-COO ale

J I

H0 V—\ CT/ (IX)

10 R

jossa ale on 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyliradikaali, ja joka pelkistetään yhdisteen saamiseksi, jonka kaava on

«V

15 HN-CH-; 3 BO γ~\ „ 00

2 0 ^ N

\

R

ja joka vastaa sellaista kaavan (I) mukaista yhdistettä, jossa on metyyliradikaali, minkä jälkeen kaavan (Ic) mu-25 kainen yhdiste erotetaan ja haluttaessa muutetaan suolaksi, tai

e) kaavan (IA) mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan asetonin kanssa pelkistävissä olosuhteissa yhdisteen saamiseksi, jonka kaava on (I.J

Γι

30 CH

HN-CH ^

^ CH-\ J

AA Ue’ -

R

6 71554 ja joka vastaa sellaista kaavan (I) mukaista yhdistettä, jossa R^ on isopropyyliradikaali, minkä jälkeen kaavan (IE) mukainen yhdiste erotetaan ja haluttaessa muutetaan suolaksi.

5 Edellä kuvatun menetelmän suositeltavissa suoritus- olosuhteissa : - yhdisteiden II ja III välinen reaktio suoritetaan faasin siirtona A. Boscon et ai julkaisussa Synthesis 2, 124 (1976) kuvaamalla tekniikalla, esimerkiksi jonkin kvater- 10 näärisen ammoniumsuolan, kuten tetrabutyyliammoniumkloridin, bentsyylitrifenyylifosfoniumkloridin, tai mieluimmin tetra-butyyliammoniumvetysulfaatin, natriumhydroksidin vesiliuoksen ja bentseenin läsnäollessa: -yhdisteen V pelkistys suoristeaan katalyyttisellä hydrauk-15 sella, minkä jälkeen yhdiste saatetaan reagoimaan natrium-boorihydridin kanssa; - kaavan 1^ mukaisen yhdisteen ja alkyylihalogeeniformiaa-tin välinen reaktio suoritetaan jonkin emäksen kuten alkali-karbonaatin läsnäollessa; 20 - kaavan IX mukaisen yhdisteen pelkistys suoritetaan alu- minium-litiumhydridihapon avulla; - pelkistävä aine, joka saatetaan reagoimaan asetonin läsnäollessa kaavan Ift mukaisen yhdisteen kanssa, on esimerkiksi natriumsyanoboorihydridi.

25 Yleisen kaavan (I) mukaisten sykloheptindolijohdan naisten suolat voidaan valmistaa saattamalla mainitut johdannaiset reagoimaan oleellisesti stökiometrisessä suhteessa epäorgaanisen tai orgaanisen hapon kanssa.

Seuraavat esimerkit valaiset keksintöä.

30 Esimerkki 1 5-R,S-trans-amino-3,4,5,6-tetrahydro-1H-syklohept-/c,47indoli-6-oli, ja sen asetaatti

Vaihe A: 3,4-dihydro-1 H-syklohept/c, d7indoli^5_, _6 -dionin 5-oksiimi 7 71554

Liuotettiin samalla koko ajan sekoittaen typpikaasuke-hässä 18,5 g 3,4-dihydro-1H-syklohept/c,d7indoli-6-onia, joka on kuvattu julkaisussa Chem. Pharm. Bull. 25 (11) s. 3023, 1977, 185 cm^:iin tetrahydrofuraania, jäähdytettiin 3 5 seos jäähauteella, lisättiin 22 cm kloorivedyn 5M etanoli- 3 liuosta ja sen jälkeen 13,5 cm tert.-butyylinitriittiä, jatkettiin sekoitusta vielä 30 minuuttia jäähauteella, erotettiin tuote, pestiin se eetterillä, kuivattiin alennetussa paineessa 80°C:ssa ja saatiin näin 19,4 g kiteitä, jotka 10 sulivat yhdisteen samalla hajotessa 235°C:ssa.

Vaihe B; 5-R,S-trans-amino-3,4,5,6-tetrahydro-1H-sykloheptZc,d7indoli-6-oli, ja sen asetaatti

Suspentoitiin 5 g edellä saatua tuotetta 100 cm :iin metanolia lisättiin palladium 10-prosenttista aktiivihiili-15 seosta, sekoitettiin 40 minuutin ajan huoneen lämmössä vety-kaasukehässä, suodatettiin, jäähdytettiin suodos jäähauteella, lisättiin 2,5 g natriumboorihydridiä 10 minuutin aikana, annettiin seoksen lämmetä huoneen lämpötilaan inertissä kaasukehässä, sekoitettiin 1 tunnin ajan, haihdutettiin 20 kuiviin, liuotettiin jäännös 50°C:ssa 7 cm'*: iin metanolia, 3 lisättiin 70 cm etyyliasetaattia, suodatettiin, huuhdeltiin 3 suodatin etyyliasetaatilla, konsentroitiin 50 cm :ksi, li- 3 sättiin sitten 25 cm etikkahapon 1,1 N etyyliasetaatti-liuosta, jätettiin seos huoneen lämpötilaan 1 tunniksi, 25 jäähdytettiin jäähauteella 30 minuuttia, erotettiin tuote, kuivattiin se alennetussa paineessa 70°C:ssa, jolloin saatiin 4,9 g halutun tuotteen asetaattia, joka suli 150°C:ssa.

Kiteyttämällä uudelleen metanolin ja etyyliasetaatin 1:1-seoksesta saatiin asetaatti valkeana kiinteänä kitei-30 senä aineena, joka suli 165°C:ssa.

Asetaatin analyysi: C2H40o = 262,30

Laskettu: C% 64,10 H% 6,92 N% 10,68

Saatu: C% 64,2 H% 7,1 N% 10,4 8 71554

Emäksen vapauttaminen

Suspentoitiin 10,8 g edellä saatua asetaattia 300 3 cm :iin etyyliasetaattia, lisättiin samalla sekoittaen 3 100 cm natriumkloridilla kyllästettyä väkevää ammoniakkia, 5 sekoitettiin typpikaasukehässä 15 minuuttia, dekantoitiin, pestiin suolavedellä, kuivattiin, haihdutettiin liuotin kuiviin, jolloin saatiin 9,8 g haluttua tuotetta.

Esimerkki 2 R,S-trans-5-metyyliamino-3,4,5,6-tetrahydro-IH-syklo-10 pentZc,<j7indoli-6-olin hydrokloridi

Vaihe A: R,S-trans-N-(6-hydroksi-3,4,5,6-tetrahydro-1H-syklohept/c,d7indoli-5-yyli)karbamiinihapon etyyliesteri Seokseen, joka sisälsi 2,62 g 5-R,S-trans-amino-3,4, 3 5,6-tetrahydro-1H-syklohept^c,d7indoli-6-olia, 52 cm etyy- 3 15 liasetaattia, 40 cm vettä ja 2,62 g kaliumkarbonaattia, lisättiin koko ajan sekoittaen 2,6 cm etyylikloroformiaat-tia jatkettiin sekoitusta vielä 1 tunnin ajan, tislattiin alennetussa paineessa, laimennettiin seos pienellä määrällä jäävettä, trituroitiin 30 minuutin ajan huoneen lämpötilas-20 sa, erotettiin tuote ja kuivattiin alennetussa paineessa 60-70°C:ssa. Sekoitettiin tuote metanoliin, sekoitettiin, suodatettiin, konsentroitiin pantiin kiteytyminen alulle, pidettiin jäähauteessa 3 tuntia jolloin saatiin 1,45 valkeita kiteitä, jotka sulivat 190°C:ssa.

25 Vaihe B: R,S-trans-5-metyyliamino-3,4,5,6-tetrahydro- lH-syklohept/c,d/indoli-6-olin hydrokloridi

Suspentoitiin huoneen lämpötilassa ja inertissä kaasukehässä samalla koko ajan sekoittaen 3,6 g alumiinihydri- 3 diä 50 cm :iin tetrahydrofuraania, lisättiin 20 minuutin 30 aikana liuos, joka sisälsi 1,83 g edellä saatua karbamaat- 3 tia ja 75 cm dioksaania. Keitettiin seosta palautus]ääh-dyttäen 2 tuntia, jäähdytettiin, lisättiin 30 minuutin aikana 50 cm^ 10 %:sti hydrattua tetrahydrofuraania, laimen- 3 nettiin 50 cm :llä vettä, suodatettiin, huuhdeltiin suoda-35 tin etyyliasetaattilla, lisättiin suodokseen natriumklori-dia, dekantoitiin, uutettiin etyyliasetaatilla, pestiin 9 71554 vedellä ja sitten natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella, kuivattiin natriumsulfaatilla, haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 2 g raakatuotetta.

Hydrokloridin valmistus 5 Liuotettiin edellä saatu tuote 3 cm3:iin etanolia, 3 lisättiin tipoittain 1,5 cm kloorivedyn 5N etanoliliuosta, jäähdytettiin jäähauteella 1 tunti, erotettiin tuote, pestiin se etanolilla, kuivattiin alennetussa paineessa 70°C:ssa, jolloin saatiin 1,24 g kiteitä, jotka sulivat yh-10 disteen samalla hajotessa 224°C:ssa.

Analyysi: C13H16N20, HCl = 252,7 Laksettu: C% 61,78 H% 6,78 N% 11,08 Cl% 14,03 Saatu: C% 61,8 H% 6,7 N% 11,1 Cl% 13,9

Esimerkki 3 15 R,S-trans-5-(1-metyylietyyli)-amino-3,4,5,6-tetra- hydro-IH-sykloheptZc,d7indoli-6-oli

Suspentoitiin samalla koko ajan sekoittaen inertissä kaasukehässä 10,5 g R,S-trans-5-amino-3,4,5,6-tetrahydro-1H-syklopent^c,d7indoli-6-olin asetaattia 105 cm :iin meta-20 nolia ja 52,5 cm3:iin asetonia, jäähdytettiin seos 0°C:een, lisättiin 15 minuutin aikana 10,5 g natriumsyanoboorihydri-diä, sekoitettiin 3 tunnin ja 30 minuutin ajan noin 0°C:ssa, suodatettiin, haihdutettiin suodatin etyyliasetaatilla, haihdutettiin kuiviin ja puhdistettiin jäännös kromatogra-25 fisesti silikageelipylväällä alennetussa paineessa (eluoi-den bentseenin, etyyliasetaatin ja trietyyliamiinin 7:2:1-seoksella), jolloin saatiin 6,32 g kiteitä. Kiteet liuotettiin uudelleen 6 cm3:iin kuumaa etyyliasetaattia, annettiin liuoksen jäähtyä 1 tunti 30 minuuttia, erotettiin tuote, 30 kuivattiin se alennetussa paineessa huoneen lämpötilassa, jolloin saatiin 4,03 g valkeita kiteitä, jotka sulivat 100°C:ssa.

Analyysi: ci5H20N2° = 244,338 Laskettu: C% 73,74 H% 8,25 N% 11,46 35 Saatu: C% 73,5 H% 8,3 N% 11,4 71554 1 o

Esimerkki 4 R/S-trans-5-amino-1-metyyli-3 ,4,5,6-tetrahydro-1H-syklohept/c,d7indoli-5-olin asetaatti

Vaihe A; 1-metyyli-1,3,4,5-tetrahydro-6H-syklohept-5 /c,d7indoli-6-oni

Sekoitettiin 30 minuutin ajan 40-45°C:ssa inertissä kaasukehässä seosta, joka sisälsi 5 g 3,4-dihydro-lH-syklo- 3 3 hept/c,d7indoli-6-onia, 50 cm bentseeniä, 2,5 cm metyyli- 3 jodidia, 25 cm 5N natriumhydroksidia ja 9,2 g tetra-n-bu-10 tyyliammoniumvetysulfaattia, laimennettiin seos vedellä, dekantoitiin, uutettiin etyyliasetaatilla, pestiin 1N kloo-rivetyhapolla ja sitten vedellä, kuivattiin orgaaninen faasi, haihdutettiin se kuiviin puhdistettiin jäännös kromato-grafisesti silikageelillä (eluentti: kloroformi-etyyliase-15 taatti 95-5), jolloin saatiin 6,3 g raaka-tuotetta, joka kiteytettiin isopropanolista saaden 5,15 g haluttua tuotetta (sp. n. 70°C) .

Vaihe B: 1-metyyli-3,4-dihydro-1H-syklohept</c,d7indo- li-5,6-dionin 5-oksiimi 20 Liuotettiin inertissä kaasukehässä 10,41 g edellä 3 saatua tuotetta 20 cm :iin tetrahydrofuraania, lisättiin 85 cm^ etyylieetteriä, jäähdytettiin seos -5°C:een, lisät- 3 tiin 16,4 cm kloorivedyn 3,5N etanoliliuosta, sekoitettiin 3 5 minuuttia, lisättiin 30 minuutin aikana 7 cm tert.-bu-25 tyylinitriittiä, jatkettiin sekoitusta 30 minuuttia pitäen lämpötila alle 0°C:ssa, erotettiin tuote, pestiin se etyy-lieetterillä, kuivattiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin 10,5 g haluttua tuotetta (sp. = 190°C, sitten 200°C). Vaihe C: 5-R,S-trans-5-amino-1-metyyli-3,4,5-6-tetra-3C hydro-lH-syklohept^c,d7indoli-5-olin asetaatti

Hydrattiin 1 tunti 45 minuuttia 10,5 g edellä saatua tuotetta 210 emissä metanolia 5,25 g:lla palladiumin 10 % hiiliseosta, suodatettiin, jäähdytettiin jäähauteella, lisättiin 5,25 g natriuraboorihydridiä 10 minuutin aikana 35 inertissä kaasukehässä, sekoitettiin sitten 10 minuuttia jäähauteella ja sen jälkeen 40 minuuttia huoneen lämpöti- 11 71554 lassa, poistettiin metanoli alennetussa paineessa, lisSt-3 tiin 30 cm vettä, uutettiin etyyliasetaatilla, pestiin vedellä, kuivattiin, haihdutettiin kuiviin alennetussa paineessa, jäännös puhdistettiin kromatografisesti silikagee-5 Iillä (eluentti: etyyliasetaattia-metanoli-ammoniakki 90-5-5), jolloin saatiin 9,1 g haluttua tuotetta emäsmuodos-sa.

Asetaatin valmistaminen 3

Liuotettiin edellä saatu emäs 10 cm :iin etanolia, 10 lisättiin hitaasti hieman ylimäärin etyyliasetaattiin liuotettua etikkahappoa, annettiin seisoa 48 tuntia, erotettiin tuote, pestiin se etanolilla, etyyliasetaatilla ja etyyli-eetterillä ja kuivattiin, jolloin saatiin 4,12 g asetaattia (sp. n. 140°C). Isopropanolista uudelleen kiteytettynä (sp. 15 = 140°C sitten 160°C).

Analyysi: ci5H2G?i203 = 276,336

Laskettu: C% 65,19 H% 7,29 N% 10,13

Saatu: C% 65,2 H% 7,4 NS 10,2

Farmakologinen tutkimus 20 A) Antihypertensiivinen vaikutus valveilla olevaan koiraan

Esimerkin 1 tuotteen antihypertensiivinen vaikutus tutkittiin 12-14 kg painavilla beagle-rotuisilla koirilla, joille oli aiheutettu poikkeavan korkea verenpaine peittä-25 mällä kaksi munuaista sellofaanilla Irvine H. Pagen julkaisussa Science (1939) 89, s. 273-274 kuvaamalla tekniikalla.

Tuotetta annettiin per os annosten ollessa 1 mg/kg ja 10 mg/kg.

Verenpaine mitattiin koiran hännästä pneumaattisella 30 muhvilla ja käyttäen apuna pietsosähköistä painetransduk-toria. Verenpaine mitattiin 1 tunti, 3 tuntia, 6 tuntia ja 24 tuntia tuotteen antamisen jälkeen.

12 71 554

Alla olevasta taulukosta käyvät ilmi verenpaineen muutokset tuotteen antamisen jälkeen prosentteina ilmaistuna verrattuna alkuperäiseen paineeseen.

Verenpaineen muutosprosentti 5 1. vuorokausi

Tuotteen Annos 1 tunti 3 tuntia 6 tuntia 24 tuntia esimerk- mg/kg antamisen antamisen antamisen antamisen ki_jälkeen jälkeen_jälkeen jälkeen 1 1 -16 -17 -13 -10 10 -11 -27 -10 -32 10 ——-—- B) Antihypertensiivisen vaikutuksen määrittäminen

Antihypertensiivinen vaikutus tutkittiin synnynnäi- sesti korkeaa verenpainetta potevilla 20 viikon ikäisillä 300-200 g painavilla urosrotilla (kanta OKAMOTO).

15 Tuote annettiin suun kautta 48 tuntia sen jälkeen kun yhteiseen päänvaltimoon oli sijoitettu katetri.

Verenpaine mitattiin rotan hännästä pneumaattisella muhvilla käyttäen apuna pietsoelektristä painetransfukto-ria. Verenpaine mitattiin 1 tunti, 5 tuntia ja 24 tuntia 20 tuotteen antamisen jälkeen.

Alla olevasta taulukosta käyvät ilmi verenpaineen muutokset tuotteen antamisen jälkeen prosentteina ilmaistuna verrattuna alkuperäiseen verenpaineeseen.

Verenpaineen muutos-% 25 Tuotteen Annos 1 tunti 4 tuntia 24 tuntia esimerkki mg/kg antamisen antamisen antamisen _jälkeen_jälkeen_jälkeen 1 1 -24 -21 -12 C) Hypotensirvinen vaikutuksen määrittäminen 30 Hypotensiivinen vaikutus tutkittiin WISTAR-kantaisil- la 300 g painavilla urosrotilla, jotka oli nukutettu mem-butaalilla (50 mg/kg suonensisäisesti).

Tutkittavaa tuotetta annettiin suonensisäisesti kau-lalaskimoon.

35 Verenpaine mitattiin yhteisestä päänvaltimosta ennen tutkittavan tuotteen antamista.

13 71 554

Alla olevasta taulukosta käyvät ilmi verenpaineen vaihtelut tuotteen antamisen jälkeen prosentteina ilmaistuna verrattuna alkuperäiseen verenpaineeseen.

Verenpaineen vaihtelu-% 5 Tuotteen Annos 1 min 5 min 10 min 30 min esimerk- mg/kg antamisen antamisen antamisen antamisen ki_jälkeen jälkeen_jälkeen_jälkeen 1 0,1 -3 -15 -28 -34 0,01 0 - 7 -16 -16 2 1 -1 1 -28 -34 -30 10 0,1 -1 -12 -17 -10 3 10 -34 -31 -26 -29 1 -15 -18 -18 -21 4 10 -31 . -21 -15 0 15 D) Akuutin myrkyllisyyden tutkiminen Eri tutkittujen tuotteiden tappavat annokset DLQ tutkittiin antamalla niitä suun kautta hiirille.

DIjQ-arvoksi kutsuttiin sitä maksimiannosta, joka ei 20 aiheuttanut yhtään kuolemantapausta 8 vuorokauden sisällä. Saadut tulokset olivat seuraavanlaiset:

Tuotteen esimerkki mg/kg 1 200 25 2 200 3 100 4 200

Claims (1)

1. 25 H saatetaan reagoimaan halogenidin kanssa, jonka kaava on (III) Hal-R' (III) 30 jossa Hai on kloori-, bromi- tai jodiatomi ja R’ on 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyliradikaali yhdisteen saamiseksi, jonka kaava on (IV) is 715 54 ύί (IV) 5 X R' minkä jälkeen kaavan (II) tai kaavan (IV) mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan tert.-butyylinitriitin kanssa kloori-10 vetyhapon läsnäollessa yhdisteen saamiseksi, jonka kaava on (V) OH N 15 \ I ) (V) 20 joka pelkistetään yhdisteen saamiseksi, jonka kaava on (IA) nh„ ,2 H0V \ 25 γτ\ N \ R ja joka vastaa kaavan (I) mukaista yhdistettä, jossa on 30 vetyatomi, minkä jälkeen a) kaavan (IA) mukainen yhdiste erotetaan ja haluttaessa muutetaan suolaksi, tai b) kaavan (IA) mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan alkyylihalogeeniformiaatin kanssa yhdisteen saamiseksi, jon- 35 ka kaava on (IX) w 71554 HN-COO ale οχ jossa ale on 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyliradikaali, ja 10 joka pelkistetään yhdisteen saamiseksi, jonka kaava on (Ic) hn-ch3 t \ 15 I / dc) R ja joka vastaa sellaista kaavan (I) mukaista yhdistettä, 20 jossa on metyyliradikaali, minkä jälkeen kaavan (Ic) mukainen yhdiste erotetaan ja haluttaessa muutetaan suolaksi, tai c) kaavan (IA) mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan asetonin kanssa pelkistävissä olosuhteissa yhdisteen saami- 25 seksi, jonka kaava on (I„) L· CH- HN-CH ^ J CH-. ,0;O 6c:> R ja joka vastaa sellaista kaavan (I) mukaista yhdistettä, jossa R^ on isopropyyliradikaali, minkä jälkeen kaavan (IE) 35 mukainen yhdiste erotetaan ja haluttaessa muutetaan suolaksi. n 715 54 Förfarande för framställning av terapeutiskt användba-ra 5-R,S-trans-amino-3,4,5/6-tetrahydro-1H-cyklo-hept-/c, äj-5 indol-6-olderivat med den allmänna formeln (I) H.^ ,R N ΗΟγ*~\ α\ Νχ R väri R är en väteatom eller en alkylradikal med 1-4 kolato-15 mer och R^ är en väteatom eller en alkylradikal med 1-5 kolatomer, samt deras additionssalter med oorganiska och organiska syror, kännetecknat därav, att en förening med formeln (II) a - R 25 omsätts med en halogenid med formeln (III) Hal-R' (III) väri Hai är en klor-, brom- eller jodatom och R' är en al-30 kylradikal med 1-4 kolatomer, för erhällande av en förening med formeln (IV) is 715 5 4 Ώ ^ if \ (IV) 5 / \ R' varefter föreningen med formeln (II) eller (IV) omsätts med tert.-butylnitrit i närvaro av klorvätesyra för erhallande 10 av en förening med formeln (V) OH N M N ' R vilken reduceras för erhallande av en förening med formeln 20 <IA> NH2 H0V \ CO R vilken motsvarar en förening med formeln (I), väri R^ är en väteatom, varefter 30 a) föreningen med formeln (IA) separeras och, som sa önskas, omvandlas tili ett sait, eller b) föreningen med formeln (I ) omsätts med ett alkyl-halogenformiat för erhallande av en förening med formeln (IX)