FI100695B - Menetelmä valmistaa salisyylihappopitoinen aine hilseileviä ihosairauk sia vastaan - Google Patents

Description

100695

Menetelmä valmistaa saiisyylihappopitoinen aine hilseileviä ihosairauksia vastaan - Förfarande för framställning av sali-cylsyrahaltigt ämne mot fjällande hudsjukdomar 5 Esillä oleva keksintö kohdistuu menetelmään valmistaa salisyy-lipitoista ainetta hilseilevän ihotautien paikallista terapiaa varten ihmis- ja eläinlääketieteessä. Näihin hilseileviin ihosairauksiin lasketaan esimerkiksi Psoriasis, Tinea amiantacea ja Seborrhoea sicca.

10

Julkaisusta E. Mutschler, "Arzneimittelwirkungen", Wissen-schaftliche Verlagsgesellschaft, Stuttgart 1975, s. 373, on esimerkiksi tunnettua, että salisyylihappo aiheuttaa hilseiden irtoamisen ja sarveisaineen pehmenemisen, jolloin käyttömuotona 15 on salisyylivaseliini, salisyylisprii ja salisyylikolloidi. Edelleen käytetään edellä mainittujen ihosairauksien käsittelyyn mm. salisyylisianihraa, salisyylileuseriinia ja salisyyli-geeliä.

20 Julkaisusta U. Adams ja F. Neuwald in Pharm. Ind. Bd. 44, Nr.

6, sivut 625 - 629, 1982, on tunnettua keskipitkäketjuisten triglyseridi-geelien käyttö salisyylipitoisten voiteiden val-mistuksessa, mahdollisesti lisäämällä emulgaattoria, kuten : .·. täysvaha-alkoholeja. Tällaiset geelit sisältävät keskipitkäket- 25 juisia triglyseridejä ja orgaanista modifioitua magnesiumker-rossilikaattia geeliytymisaineena. Julkaisussa EP-A-0 063 870 ... kuvataan tulehduksenvastaisia voiteita, jotka sisältävät tuleh- duksenvastaisia yhdisteitä, kuten indometasiinia, stereoideja ja vastaavanlaisia perusvoiteessa, jotka oleellisesti sisältä-30 vät keskipitkäketjuisia triglyserideja (C6-C12-karboksyylihapon glyseridejä), karboksivinyylipolymeeria ja vettä suhteessa '· " 1-25:0,3-3 75-99, sekä myös geelinmuodostusainetta, kuten iso- propanoliamiinia.

2 100695 Tämän lisäksi on myöskin tunnettua käyttää salisyylihapon liuoksia rasvaisissa öljyissä, kuten oliiviöljyssä, risiiniöljyssä ja muissa edellä mainittujen ihosairauksien käsittelyyn.

5 Julkaisusta DE-A-762 726 on tunnettua, että salisyylihapon liukoisuus rasvoihin ja öljyihin, myös voiteisiin lisäämällä suurmolekulaarisia alifaattisia alkoholeja (C8-C18) tai niiden eettereitä moniarvoisten alkoholien kanssa, jotka sisältävät ainakin yhden vapaan hydroksyyliryhmän, voidaan korottaa.

10

Ei-julkinen hakemus PCT/EP88/00649 kuvaa edellä mainitun tyyppistä ainetta, joka sisältää 4-10 paino-% salisyylihappoa, 1-7 paino-% alifaattista 1,2-diolia, kuten propaani-1,2-di-olia ja 83 - 95 paino-% rasvaista öljyä, esimerkiksi keskipit-15 käketjuista triglyseridia, rasvaisen öljyn asemesta voi sisältää myöskin yksi- tai useampiarvoisten alkoholien estereitä erityisesti keskipitkäketjuisten rasvahappojen kanssa.

Tunnettujen salisyylihappopitoisten aineiden käytössä on osoit-20 tautunut, että nämä tunnetut aineet käsittelyn alainen potilas erinäisistä syistä, joista esimerkkinä huomattava hajurasitus johtuen rasvaisen öljyn eltaantumisesta käsittelyn aikana, ei hyväksy lainkaan tai ainoastaan vähäisin määrin ja käytännössä haluttu tulos on saavutettavissa ainoastaan paikallisella kä-25 sittelyllä. Tällä on kuitenkin aineella käsitellylle potilaalle suuri merkitys, myös psykologisista syistä.

Keksinnön tarkoituksena on aikaansaada edellä kuvatun tyyppinen salisyylihappoa sisältävä aine, jonka potilas hyvin sietää ja 30 jolla ei ole haitallisia vaikutuksia potilaalle ja joka mahdollistaa ei-paikallisen käsittelyn.

Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista se, että hierretään 1-15 paino-% salisyylihappoa 1-15 paino-% kanssa 35 alifaattista 1,2-diolia ja sekoitetaan 70 - 98 paino-% kanssa yksi- tai kaksiarvoisen alkoholin ja vähintään yhden rasvahapon 3 100695 esteriä, joka happo on valittu ryhmästä tyydytettyjä C8-C12-ras-vahappoja ja tyydytettyjä, haarautuneita C13-C18-rasvahappoja, laskettuna aineen kokonaismäärästä = 100, kirkkaan, öljymäisen liuoksen muodostamiseksi.

5

Salisyylihapon kyllästymispitoisuus rasvaisissa öljyissä tai niiden seoksissa on alueella 3 % - noin 6 %. Tosin salisyylihappo liukenee risiiniöljyyn jopa noin 10 %:iin, saakka kuitenkaan tämä korkean viskositeettinsa ja hapetusherkkyytensä (el-10 taantumisensa) vuoksi ei ole keksinnön puitteissa käyttökelpoinen liuotin.

Salisyylihapon liukoisuus alifaattisiin 1,2-dioleihin on huomattavasti suurempi ja on esimerkiksi propaani-1,2-dioliin noin 15 20 %. Kuitenkin tällaiset alifaattiset 1,2-diolit eivät ole sekoitettavissa edellä kuvattuihin rasvaisiin öljyihin.

Yllättäen on nyt havaittu, että voidaan saada kirkkaita ja yksifaasisia liuoksia, kun edellä mainittuja estereitä, ali-20 faattisia 1,2-dioleja ja salisyylihappoa edellä mainituissa sekoitussuhteissa sekoitetaan keskenään. Näin voidaan käyttää erilaisia alifaattisia 1,2-dioleja, jolloin propaani-1,2-dioli ja erilaiset butyleeniglykolit vierekkäisillä hydroksyyliryh-millä ovat osoittautuneet erityisen edullisiksi.

25

Keksinnön mukaan saadussa aineessa voidaan käyttää yksiarvoisten tai kaksiarvoisten alkoholien, erityisesti propaani-1,2-diolien, estereitä tyydytettyjen rasvahappojen, joiden ketjun-pituus on keskipitkä tai pitkä, erityisesti parillisten tai 30 parittomien, haarautuneiden tai suorien keskipitkäketjuisten (C8-C12) rasvahappojen tai haarautuneiden pitkäketjuisten (C13-C18) rasvahappojen tai niiden seosten, tai samojen rasvahappojen triglyseridien kanssa. Erityisen suositeltavia ovat tällöin kapryylihapon, kapriinihapon, nonaanihapon tai isos-35 teariinihapon (haarautuneen oktadekaanihapon seos: Fiedler,

Lexikon der Hilfsstoffe fiir Pharmazie, Kosmetik und angrenzende 4 100695

Gebiete, Editio Cantor, Aulendorf, 1981, s. 505) yksinkertainen tai sekaesteri. Mainittujen triglyseridien asemesta voidaan myös käyttää juoksevia rasvaöljyjä, erityisesti kasvisperäisiä rasvaöljyjä.

5

Keksinnön mukaan saatu aine on myöskin pitkäaikaisessa käytössä hyvin siedettävä; tähän saakka ei pitkäaikaisessa käytössä ole havaittu mitään allergisia reaktioita. Tällöin on saavutettu korkea teho; erityisesti on jo lyhyen käyttöajan jälkeen sai-10 rauden vaikeusasteen mukaan aikaansaatu täydellinen hilseiden poistuminen, toisin sanoen oireettomuus on saavutettu, joka säilyy vastaavalla jälkikäsittelyllä.

Erityisen tehokas, suositeltu keksinnön mukaan valmistettu aine 15 sisältää 4 - 7,5 paino% salisyylihappoa, 1-4,5 paino% pro-paani-1,2-diolia ja 88 - 95 paino-% kapryylihapon, kapriiniha-pon tai niiden seoksen propaani-1,2-dioliesteriä. Propaani-1,2-diolin osuus on siksi niin korkea, koska salisyylihappoa on lähes kyllästetyssä liuoksessa.

20

Yksi tärkeä syy keksinnön mukaisen yhdisteen korkeaan tehoon on : ·.. mahdollisesti siinä, että valittu liuotinaineseos vaikuttaa ; ·; sairaaseen ihoon terapeuttisesti erityisen edullisella tavalla \ ja näin muodostaa erittäin tehokkaan kantajan, joka tuo sali- 25 syylihapon vaikutuskohtaansa.

• · • · · · ·

Lisäksi käsittelyyn keksinnön mukaan saadulla aineella ei liity mitään ei-toivottuja tai ei-hyväksyttäviä rasituksia potilaalle, koska tämä uusi aine resorboituu ihon nopeasti ja täydelli-30 sesti. Potilaalle ei siis synny sietämättömiä hajurasituksia rasvan tai rasvaöljyn eltaantumisen johdosta eikä myöskään ' vaatteiden tai sänkyvaatteiden ei-toivottua likaantumista. Eräs ’·' keksinnön mukaan saadun aineen erittäin oleellinen etu on sii- : : · nä, että useimmissa tapauksissa ei sairaalaoleskelu ole tar- 35 peellinen. Näin saadaan kaiken kaikkiaan potilaan suuri hyväk-.' ‘. syminen.

5 100695

Keksinnön edullisia sovellutusmuotoja on seuraavassa esitetty niiden valmistusvaiheiden yhteydessä.

Salisyylihappoa määrältään 1-15 paino-osaa hierretään yhdes-5 sä 1 - 15 paino-osan kanssa alifaattista 1,2-diolia, kuten propaani-1,2-diolia, tavanomaisella tavalla. Lopuksi lisätään 98 - 70 paino-osaa yksi- tai moniarvoisen alkoholin valittua esteriä; seosta sekoitetaan kunnes muodostuu kirkas, öljymäinen liuos. Tällöin lisätään edullisesti salisyylihapon määrän, joka 10 vastaa lipidifaasina valittua esteriä, mukaan lisääntyvä määrä alifaattista 1,2-diolia.

Edullisen sovellutusmuodon mukaan salisyylihappoa punnitaan määriltään 4, 5, 7,5 ja 10 g ja hierretään propaani-1,2-diolin 15 määrä 1, 2, 4,5 ja 7 g kanssa tavanomaisella tavalla. Lopuksi lisätään propaani-1,2-dioli-hierrätyksen 5, 7, 12 ja 17 g 95, vastaavasti 93, vastaavasti 88, vastaavasti 83 g propaani-1,2-diolin yksinkertaista tai sekaesteriä tyydytetyn keskipitkäket-juisen (C2-C12) rasvahapon, kuten kapryylihapon, kapriinihapon 20 tai nonaanihapon tai haarautuneen pitkäketjuisen (C13-C18) rasvahapon, kuten isosteariinihapon tai vastaavan kanssa ja seosta : '· sekoitetaan kunnes muodostuu kirkas öljymäinen liuos. Tämä aine sisältää painoprosentteina ja laskettuna kokonaispainosta = • 100.

25 • ·

Salisyylihappoa 4 5 7,5 10

Propaani-1,2-diolia 1 2 4,5 7

Esteriä 95 93 88 83 3 0 Tämän esterin asemesta voidaan myöskin sopivia rasva-alkoholi-.. estereitä, rasvaöljyjä, erityisesti kasvisperäisiä rasvaöljyjä, käyttää.

; : ' Edullisesti menetellään siten, että - lähtien salisyylihapon : : 35 kyllästymispitoisuudesta esteriin - lisätään niin paljon pro- • · paani-1,2-diolia, että saadaan toivotun salisyylihappomäärän 6 100695 kyllästetty tai lähes kyllästetty liuos propaani-1,2-diolieste-riseokseen. Käsittelyn kannalta on joka tapauksessa osoittautunut edulliseksi, jos siihen käytetään kyllästettyä tai lähes kyllästettyä salisyylihapon liuosta.

5 Tätä ainetta on käytetty seuraavassa kuvatulla tavalla käsittelemään hilseileviä ihosairauksia kuten Psoriasista, Tinea Amiantacea, Seborrhoea sicca ihmisissä ja kesäsyyhyä ja vastaavanlaisia hilseileviä sairauksia esimerkiksi poneilla. Kaiken 10 kaikkiaan on näissä ja vastaavanlaisissa verrattavissa olevissa tutkimuksissa todettu, että sietävyyden, tehon ja oireettomuuteen johtavan käsittelyäjan suhteen yhdisteellä, joka sisältää 4 - 7,5 paino-% salisyylihappoa, 1-4,5 paino-% alifaattista 1,2-diolia ja 88 - 93 paino-% esteriä, on suhteellisesti paras 15 vaikutus.

Jatkotutkimuksissa selvisi, että propaani-1,2-diolin asemasta voidaan myös käyttää erilaisia butyleeniglykoleja, joissa on vierekkäisiä hydroksyyliryhmät ja mahdollisesti myös muita 20 alifaattisia 1,2-dioleja.

Suoritusesimerkin, joka sisältää 5 paino-% salisyylihappoa, ·: ·. 2 paino-% propasni-1,2-diolia ja 93 paino-% keskipitkäket juista \ triglyseridiä (aineen yhteispaino = 100) , terapeuttinen käyttö j'.‘. 25 on esitetty seuraavassa 150 henkeä käsittävän potilasryhmän perusteella, jotka henkilöt pääasiassa kärsivät psoriasiksesta mutta myöskin pieni osa muista hilseilevistä iho- ja päänahka-sairauksista, esimerkiksi seborrhoea-ihottumasta. Käsittely muodostui siitä, että 30 .. a) päänahan sairauksissa • " Aine levitettiin 2-3 kertaa viikottain päänahan sairas- '·' tuneisiin kohtiin; käsittely voidaan suorittaa käyttämäl- ; : · lä muovista suihkupäähinettä tiivistävällä kumireunuksel- 35 la ja kaupallista leikkauspäähinettä suojaksi yön yli, ja t · 7 100695 b) kehon sairauksissa

Aine levitetään kerran tai kaksi sairastuneisiin kohtiin; 10 - 15 minuutin vaikutusajan jälkeen poistetaan aine iholta.

5

Potilasryhmän 8 henkilöltä käsittely keskeytettiin ennenaikaisesti syistä, joilla ei ole tekemistä varsinaisen käsittelyn kanssa. 50 henkilöllä potilasryhmästä saavutettiin riippuen alkuperäisen sairauden vaikeusasteesta täydellinen hilseen 10 poistuminen ja näin toivottu oireeton tila seuraavan käsittely-ajan jälkeen 1 kuukausi lievän alkuperäisen sairastumisen kohdalla, 3 kuukauteen asti keskinkertaisella alkuperäisellä sairastumisella, 15 ja 4 kuukauteen asti vaikean alkuperäisen sairastumisen kohdalla, jolloin hilseen irtoaminen saatiin alulle käsittelyn ensimmäisillä viikoilla.

20

Suurimmalla osalla jäljellä olevista 92 potilaasta oli hilsei- ; den irtoaminen yhden vuoden käsittelyajan jälkeen erittäin pitkälle kehittynyt ja antoi myös tässä toiveita täydellisestä : hilseiden irtoamisesta ja näin toivotusta oireettomuudesta.

·'·’ 25 Allergisia reaktioita ei havaittu, ja potilaat hyväksyivät • · —: käsittelyn täysin. Tähän vaikuttaa varmasti se, että aine on neutraali hajultaan ja imeytyy nopeasti ihoon, jolloin ei esiinny vaatteiden tai sänkyvaatteiden likaantumista, sekä se tosiasia, että ainoastaan erityisolosuhteissa ja erittäin vai-30 keissa sairastumistapauksissa vaaditaan sairaalaoleskelua.

• ·

Samanlaisia tai vastaavanlaisia vaikutuksia saadaan, kun tri-·, . glyseridi korvataan muilla edellä mainituilla estereillä.

8 100695

Erittäin edullisena sivuvaikutuksena voitiin selvästi todeta lisääntynyt hiusten kasvu, myöskin eläinlääketieteellisellä alueella.

5 Kerran saavutettu oireeton tila voidaan myös jatkossa ylläpitää. Tällöin suositellaan jatkoterapiaa käyttämällä kaupallisia, toistuvaa hilseenmuodostusta vähentävää ainetta, kuten ditranolia vaihtokäyttönä edellä kuvatun aineen kanssa.

♦ · · • · • · • · · · .

• · • · • ·

Claims (22)

100695

1. Menetelmä valmistaa salisyylipitoista ainetta hilseilevien ihotautien paikallista terapiaa varten ihmis- ja eläinlääketie- 5 teessä, tunnettu siitä, että hierretään 1-15 paino-% salisyylihappoa 1-15 paino-% kanssa alifaattista 1,2-diolia ja sekoitetaan 70 - 98 paino-% kanssa yksi- tai kaksiarvoisen alkoholin ja vähintään yhden rasvahapon esteriä, joka happo on valittu ryhmästä tyydytettyjä C8-C12-rasvahappoja ja tyydytetty-10 jä, haarautuneita C13-C1B-rasvahappoja, laskettuna aineen kokonaismäärästä = 100, kirkkaan, öljymäisen liuoksen muodostamiseksi .

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu 15 siitä, että alifaattisen 1,2-diolin pitoisuus kasvaa salisyylihapon kasvavan pitoisuuden mukaan.

3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että alifaattinen 1,2-dioli on valittu ryh- 20 mästä propaani-1,2-dioli ja butyleeniglykoli, jossa on vierekkäisiä hydroksyyliryhmiä.

4. Jonkin patenttivaatimuksen 1-3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että esteri muodostuu propaani-1,2- 25 diolista.

5. Patenttivaatimuksen 4 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että 4-7,5 paino-% salisyylihappoa hierretään 1-4,5 paino-% kanssa propaani-1,2-diolia ja sekoitetaan 30 88 - 95 paino-% kanssa tyydytettyä C8-C12-propaani-l, 2-dioli- rasvahappoesteriä, laskettuna aineen kokonaispainosta = 100.

6. Jonkin patenttivaatimuksen 1-5 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että tyydytetty C8-C12-rasvahappo on 35 kapryylihappo, kapriinihappo, nonaanihappo tai niiden seos. 100695

7. Jonkin patenttivaatimuksen 1-5 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että tyydytetty C13-C18-haarautunut rasvahappo on isosteariinihappo.

8. Jonkin edellä olevan patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että alifaattisen 1,2-diolin osuus on valittu siten, että salisyylihappoa on vähintään lähes tyydytettynä liuoksena.

9. Menetelmä valmistaa salisyylihappopitoista ainetta hilseile vien ihotautien paikalliseen terapiaan ihmis- ja eläinlääketieteessä, tunnettu siitä, että hierretään 1-15 paino-% salisyylihappoa 1-15 paino-% kanssa alifaattista 1,2-diolia ja sekoitetaan 70 - 98 paino-% kanssa vähintään yhden rasvaha-15 pon triglyseridia, joka on valittu ryhmästä tyydytetyt haarautuneet C13-C18-rasvahapot tai niiden seokset tyydytettyjen C8-C12-rasvahappojen kanssa laskettuna aineen kokonaismäärästä = 100, kirkkaan, öljymäisen liuoksen muodostamiseksi.

10. Patenttivaatimuksen 8 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että alifaattisen 1,2-diolin pitoisuus kasvaa salisyylihapon lisääntyvän pitoisuuden mukaan.

11. Patenttivaatimuksen 9 tai 10 mukainen menetelmä, t u n -25 n e t t u siitä, että alifaattinen 1,2-dioli on valittu ryhmästä propaani-1,2-dioli ja butyleeniglykoli, jossa on vierekkäisiä hydroksyyliryhmiä.

12. Jonkin patenttivaatimuksen 9-11 mukainen menetelmä, 30 tunnettu siitä, että tyydytetty C8-C12-rasvahappo on kapryylihappo, kapriinihappo, nonaanihappo tai niiden seos.

13. Jonkin patenttivaatimuksen 9-12 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että tyydytetty C13-C18-haarautunut ras- 35 vahappo on isosteariinihappo. 100695

14. Jonkin patenttivaatimuksen 9-13 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että alifaattisen 1,2-diolin osuus valitaan siten, että salisyylihappoa on vähintään lähes tyydytettynä liuoksena. 5

15. Menetelmä valmistaa salisyylihappoa sisältävä aine hilseilevien ihosairauksien paikalliseen terapiaan ihmis- ja eläinlääketieteessä, tunnettu siitä, että hierretään 1-15 paino-%, lukuunottamatta aluetta 4-10 paino-%, sali- 10 syylihappoa 1-15 paino-% kanssa, lukuun ottamatta aluetta 1-7 paino-%, alifaattista 1,2-diolia ja sekoitetaan 70 - 98 paino-%, lukuunottamatta aluetta 83 - 95 paino-%, kanssa vähintään yhden rasvahapon triglyseridiä, joka happo on valittu ryhmästä tyydytettyjä C8-C12-rasvahappoja, laskettuna 15 aineen kokonaispainosta = 100, kirkkaan, öljymäisen liuoksen muodostamiseksi.

16. Patenttivaatimuksen 15 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että alifaattisen 1,2-diolin pitoisuus kasvaa sa- 20 lisyylihapon lisääntyvän pitoisuuden mukaan.

17. Patenttivaatimuksen 15 tai 16 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että alifaattinen 1,2-dioli on valittu ryhmästä propaani-1,2-dioli ja butyleeniglykoli, jossa on vierek- 25 käisiä hydroksyyliryhmiä.

18. Jonkin patenttivaatimuksen 15 - 17 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että tyydytetty, C8-C12-rasvahappo on valittu kapryylihaposta, kapriinihaposta, nonaanihaposta tai 30 niiden seoksista.

19. Jonkin patenttivaatimuksen 15 - 18 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että alifaattisen 1,2-diolin osuus on valittu siten, että salisyylihappoa on vähintään lähes kylläs- 35 tettynä liuoksena. 100695

20. Jonkin patenttivaatimuksen 1-8 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että lisätään uudestaan hilseilyn muodostusta estävää ainetta.

21. Jonkin patenttivaatimuksen 9-14 mukainen aine, tun nettu siitä, että lisätään uudestaan hilseilyn muodostusta estävää ainetta.

22. Jonkin patenttivaatimuksen 15 - 19 mukainen menetelmä, 10 tunnettu siitä, että lisätään uudestaan hilseilyn muodostusta estävää ainetta. * * • · e · « · • · * · t · » « • · « · • « 100695