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ES2921576T3 - Compuestos útiles como inhibidores de la quinasa ATR - Google Patents

Compuestos útiles como inhibidores de la quinasa ATR Download PDF

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ES2921576T3
ES2921576T3 ES17205270T ES17205270T ES2921576T3 ES 2921576 T3 ES2921576 T3 ES 2921576T3 ES 17205270 T ES17205270 T ES 17205270T ES 17205270 T ES17205270 T ES 17205270T ES 2921576 T3 ES2921576 T3 ES 2921576T3
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ES
Spain
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alkyl
aliphatic
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compound
membered
Prior art date
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Active
Application number
ES17205270T
Other languages
English (en)
Inventor
Jean-Damien Charrier
Steven Durrant
David Kay
Ronald Knegtel
Somhairle Maccormick
Michael Mortimore
Michael O'donnell
Joanne Pinder
Alistair Rutherford
Anisa Virani
Stephen Young
Philip Reaper
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Vertex Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Vertex Pharmaceuticals Inc
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Publication date
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Abstract

La presente invención se relaciona con los compuestos de pirazina útiles como inhibidores de la proteína quinasa ATR. La invención también se relaciona con composiciones farmacéuticamente aceptables que comprenden los compuestos de esta invención; métodos de tratamiento de diversas enfermedades, trastornos y condiciones utilizando los compuestos de esta invención; procesos para preparar los compuestos de esta invención; intermedios para la preparación de los compuestos de esta invención; y métodos para usar los compuestos en aplicaciones in vitro, como el estudio de quinasas en fenómenos biológicos y patológicos; el estudio de las vías de transducción de señales intracelulares mediadas por tales quinasas; y la evaluación comparativa de nuevos inhibidores de la quinasa. Los compuestos de esta invención tienen la fórmula I: en donde las variables están como se definen en este documento. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Compuestos útiles como inhibidores de la quinasa ATR
Antecedentes de la invención
La quinasa ATR ("relacionada con ATM y Rad3", por sus siglas en inglés) es una proteína quinasa implicada en las respuestas celulares al daño del ADN. La quinasa ATR actúa con la quinasa ATM ("ataxia telangiectasia mutada") y otras muchas proteínas para regular las respuestas de las células al daño del ADN, denominada comúnmente como respuesta al daño del a Dn ("DDR"). La DDR estimula la reparación del ADN, promueve la supervivencia y detiene la progresión del ciclo celular activando los puntos de control del ciclo celular, lo que proporciona tiempo para la reparación. Sin la DDR, las células son mucho más sensibles al daño del ADN y mueren fácilmente por lesiones del a Dn inducidas por procesos celulares endógenos tales como la replicación del ADN o agentes exógenos que dañan el ADN utilizados comúnmente en el tratamiento contra el cáncer.
Las células sanas pueden contar con una gran variedad de proteínas diferentes para la reparación del ADN que incluyen la quinasa ATR de la DDR. En algunos casos, estas proteínas pueden compensarse entre sí activando procesos de reparación del ADN funcionalmente redundantes. Por el contrario, muchas células cancerosas albergan defectos en algunos de sus procesos de reparación del ADN, tales como la señalización de la ATM, y por tanto, muestran una mayor confianza en sus proteínas de reparación del ADN que permanecen intactas que incluyen ATR.
Además, muchas células cancerosas expresan oncogenes activados o carecen de supresores tumorales clave, y esto puede convertir estas células cancerosas en propensas a fases desreguladas de replicación del ADN que a la vez producen daño al ADN. La ATR se ha implicado como un componente crítico de la d Dr en respuesta a la replicación perturbada del ADN. Como resultado, estas células cancerosas son más dependientes de la actividad de ATR para la supervivencia de las células sanas. Por consiguiente, los inhibidores de ATR pueden ser útiles para el tratamiento del cáncer, utilizados tanto solos como en combinación con agentes que dañan el ADN, ya que suprimen un mecanismo de reparación del ADN que es más importante para la supervivencia celular de muchas células cancerosas que para células normales sanas. De hecho, la inhibición ha mostrado ser eficaz en las células cancerosas como agentes individuales y como potentes sensibilizantes para la radioterapia y la quimioterapia genotóxica.
El péptido ATR puede expresarse y aislarse utilizando una variedad de métodos conocidos en la bibliografía (véase, por ejemplo, Unsal-Kagmaz et al, PNAS 99: 10, págs. 6673-6678, 14 de mayo de 2002; véase también Kumagai et al. Cell 124, págs. 943-955, 10 de marzo de 2006; Unsal-Kacmaz et al. Molecular and Cellular Biology, Feb 2004, págs.
1292-1300; y Hall-Jackson et al. Oncogene 1999, 18, 6707-6713). Además, el documento WO 2007/0156332 A1 desvela compuestos de urea y sus sales farmacéuticamente aceptables que tienen actividad inhibidora de ATM y ATR.
Por todos estos motivos, existe la necesidad de desarrollar inhibidores de ATR potentes y selectivos para el tratamiento de cáncer, ya sea como agentes individuales o como tratamientos combinados con radioterapia o quimioterapia genotóxica.
Sumario de la invención
La presente invención se refiere a compuestos de pirazina como se define en la reivindicación 1, y las realizaciones preferidas se exponen en las reivindicaciones dependientes útiles como inhibidores de la proteína quinasa ATR. La invención también se refiere a composiciones farmacéuticamente aceptables que comprenden los compuestos de esta invención; compuestos o composiciones para usar en el tratamiento de diversas enfermedades, trastornos y afecciones usando los compuestos de esta invención; para procesos de referencia para preparar los compuestos de esta invención; para intermedios de referencia para la preparación de los compuestos de esta invención; y los métodos para utilizar los compuestos en aplicaciones in vitro, tal como el estudio de quinasas en fenómenos biológicos y patológicos; el estudio de las rutas de transducción de la señalización intracelular mediadas por dichas quinasas; y la evaluación comparativa de nuevos inhibidores de la quinasa. Estos compuestos tienen una capacidad inesperada para tratar el cáncer como agentes individuales. Estos compuestos muestran también una sorprendente sinergia con otros agentes contra el cáncer, tales como cisplatino, en tratamientos combinados.
Descripción detallada de la invención
Un aspecto de esta invención proporciona un compuesto de fórmula IA:
Figure imgf000003_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en el que
Y es una cadena alifática C1-C10 en la que hasta tres unidades de metileno de la cadena alifática están opcionalmente reemplazadas con O, NR0, S, C(O) o S(O)2;
El anillo A es un anillo heteroarilo de 5 miembros seleccionado entre
Figure imgf000003_0002
J3 es H o alquilo C1-4 en el que 1 unidad de metileno del grupo alquilo puede reemplazarse opcionalmente con O, NH, N(alquilo C^alquilo) o S y sustituirse opcionalmente con 1-3 halo;
Q es un anillo aromático, monocíclico de 5-6 miembros que contiene de 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre; o un anillo aromático, bicíclico de 8 -10 miembros que contiene de 0-6 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre;
R5 es H; un anillo monocíclico totalmente saturado, parcialmente insaturado o aromático de 3-7 miembros que contiene de 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre; un anillo bicíclico totalmente saturado, parcialmente insaturado o aromático de 8 -10 miembros que contiene de 0-6 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre; R5 está opcionalmente sustituido con 1-5 grupos J5;
L es una cadena alquilo C1-4 en la que hasta dos unidades de metileno de la cadena alquilo están opcionalmente reemplazadas con O, NR6, S, -C(O)-, -SO- o -SO2-;
R0 es H o alquilo C1-C6 en el que una unidad de metileno de la cadena alquilo puede reemplazarse opcionalmente con O, NH, N(alquilo C1.4) o S;
R1 es H o alquilo C1-C6;
R2 es H, alquilo C1-C6, -(alquil C2-C6)-Z o un anillo cíclico de 4-8 miembros que contiene de 0-2 átomos de nitrógeno; en el que dicho anillo se une mediante un átomo de carbono y está opcionalmente sustituido con una aparición de JZ; o R1 y R2, tomados junto con el átomo al que están unidos, forman un anillo heterocíclico de 4-8 miembros que contiene de 1-2 heteroátomos seleccionados entre oxígeno, nitrógeno o azufre; en el que dicho anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido con una aparición de JZ1;
jZ1 es halo, CN, alifático C1-C8, -(X)t-CN o -(X)r-Z; en el que dichas dos unidades de metileno de dicho alifático C1-C8 pueden reemplazarse opcionalmente con O, NR, S, P(O), C(O), S(O) o S(O)2; en el que dicho alifático C1-C8 está opcionalmente sustituido con halo, CN o NO2;
X es alquilo C1-C4;
cada t, r y m es independientemente 0 o 1;
Z es -NR3R4;
R3 es H o alquilo C1-C2;
R4 es H o alquilo C1-C6;
o R3y R4, tomados junto con el átomo al que están unidos, forman un anillo heterocíclico de 4-8 miembros que contiene de 1-2 heteroátomos seleccionados entre oxígeno, nitrógeno o azufre; en el que dicho anillo está opcionalmente sustituido con una aparición de JZ;
R6 es H o alquilo C1-C6;
JZ es independientemente NH2, NH(alifático C1-4), N(alifático ^ - 4)2, halógeno, alifático C1-4, OH, O(alifático C1-4), NO2, CN, CO2H, CO(alifático C1-4), CO2(alifático C1-4), O(haloalifático C1-4) o haloalifático C1-4;
J5 es halo, oxo, CN, NO2, X1-R o -(X1)p-Q4;
XI es alifático C1-10; en el que 1-3 unidades de metileno de dicho alifático C ^e s tá n opcionalmente reemplazadas con -NR'-, -O-, -S-, C(=NR'), C(O), S(O)2 o S(O); en el que X1 se sustituye opcional e independientemente con 1-4 apariciones de NH2, NH(alifático C1-4), N(alifático C1-4)2, halógeno, alifático C1-4, OH, O(alifático C1-4), NO2, CN, CO2H, CO2(alifático C1.4), C(O)NH2, C(O)NH(alifático C1.4), C(O)N(alifático C1-4)2, SO(alifático C1.4), SO2(alifático C1-4), SO2NH(alifático C1.4), SO2NH(alifático C1.4), NHC(O)(alifático C1-4), N(alifático C1-4)C(O)(alifático C1.4), en el que dicho alifático C1-4 está opcionalmente sustituido con 1-3 apariciones de halo;
Q4 es un anillo monocíclico, saturado o insaturado de 3-8 miembros que tiene de 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre, o un anillo bicíclico saturado o insaturado de 8 -10 miembros que tiene de 0-6 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre; cada Q4 está opcionalmente sustituido con 1-5 JQ4;
JQ4 es halo, CN o alquilo C1-4 en el que hasta 2 unidades de metileno están opcionalmente reemplazadas con O, NH*, S, C(O), S(O) o S(O)2;
R es H o alquilo C1-4 en el que dicho alquilo C1-4 está opcionalmente sustituido con 1-4 halo;
J2 es halo; CN; un anillo monocíclico aromático o no aromático de 5-6 miembros que tiene de 0-3 heteroátomos seleccionados entre oxígeno, nitrógeno o azufre; o un grupo alifático C1-10 en el que hasta 2 unidades de metileno están opcionalmente reemplazadas con O, NR", C(O), S, S(O) o S(O)2; en el que dicho grupo alifático C1-10 está opcionalmente sustituido con 1-3 halo o CN; y dicho anillo monocíclico está opcionalmente sustituido con 1-3 apariciones de halo; CN; un cicloalquilo C3_6; un heterociclilo de 3-7 miembros que contiene de 0-2 heteroátomos seleccionados entre oxígeno, nitrógeno o azufre; o un alquilo C ^en el que hasta una unidad de metileno de la cadena alquilo está reemplazada opcionalmente con O, NR" o S; y en el que dicho alquilo C1-4 está opcionalmente sustituido con 1-3 halo;
q es 0, 1 o 2;
p es 0 o 1;
R', R", y R* son cada uno independientemente H, alquilo C1-4 o está ausente; en el que dicho alquilo C1-4 está opcionalmente sustituido con 1-4 halo.
En algunas realizaciones,
Y es una cadena alifática C1-C6 en el que una unidad de metileno de la cadena alquilo está opcionalmente reemplazada con C(O) o -NR0-; y R5 es un anillo monocíclico totalmente saturado, parcialmente insaturado o aromático de 3-7 miembros que contiene de 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre; o un anillo bicíclico totalmente saturado, parcialmente insaturado o aromático de 8-10 miembros que contiene de 0-6 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre; R5 está opcionalmente sustituido
Figure imgf000004_0001
con 1-5 grupos J5, con la condición de que cuando el anillo A es n >
p es 1; y R5 es aromático.
En algunas realizaciones, el anillo A es un anillo heteroarilo de 5 miembros seleccionado entre
Figure imgf000004_0002
En algunas realizaciones, el anillo A es
Figure imgf000004_0003
En otras realizaciones, el anillo A es
Figure imgf000004_0004
Se debe entender que las estructuras del anillo A pueden unirse al anillo de pirazina de dos maneras diferentes: según
el dibujo y a la inversa (invertido). Por ejemplo, cuando el anillo A es
Figure imgf000004_0005
puede unirse al anillo de pirazina como se muestra a continuación:
Figure imgf000005_0001
O-N
De forma similar, cuando el anillo A es v V v > también puede unirse al anillo de pirazina de dos maneras según el dibujo y a la inversa. En algunas realizaciones, las estructuras del anillo A se unen según el dibujo.
En otras realizaciones, J3 es H.
En otras realizaciones más, Y es una cadena alquilo C1-2 en el que una unidad de metileno de la cadena alquilo está opcionalmente reemplazado con -NR0-.
En algunas realizaciones, J5 es un grupo alifático C1-6 grupo en el que hasta 2 unidades de metileno están opcionalmente reemplazadas con O o NR'R" en el que cada R' y R" es independientemente H o alquilo; o R' y R" tomados juntos para formar un anillo heterocíclico de 3-6 miembros; NH2, NH(alifático C1-4), N(alifático ^ -4)2, halógeno, alifático C1-4, OH, O(alifático C1-4), NO2, CN, CO2H, CO(alifático C1-4), CO2(alifático C1.4), O(haloalifático C1.4) o haloalifático C1.4.
En otras realizaciones, J2 es halo, alquilo C1-C2 opcionalmente sustituido con 1-3 flúor, CN, o un grupo alquilo C1-4 en el que hasta 2 unidades de metileno están opcionalmente reemplazadas con S(O), S(O)2, C(O) o n R'.
Aún en otra realización,
Y es NH;
R5 es un anillo arilo o heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre, R5 se condensa opcionalmente a un anillo aromático de 5-6 miembros que contiene 0-2 heteroátomos seleccionados entre N, O, o S; cada R5 está opcionalmente sustituido con 1-5 grupos J5;
L eis -C(O)- o -SO2-;
R1 es H, o alquilo C1-C6;
R2 es -(alquil C2-C6)-Z o un anillo cíclico de 4-8 miembros que contiene 0-2 átomos de nitrógeno;
en el que dicho anillo se une a través de un átomo de carbono y está opcionalmente sustituido con una aparición de JZ;
o R1 y R2, tomados junto con el átomo al cual están unidos, forman un anillo heterocíclico de 4-8 miembros que contiene 1-2 átomos de nitrógeno; en el que dicho anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido con una aparición de JZ1;
JZ1- es -(X)t-CN, alquilo C1-C6 o -(X)r-Z;
R3 is H o alquilo C1-C2;
R4 is H o alquilo C1-C6;
o R3 y R4, tomados junto con el átomo al cual están unidos, forman un anillo heterocíclico de 4-8 miembros que contiene 1-2 heteroátomos seleccionados entre oxígeno, nitrógeno o azufre; en el que dicho anillo está opcionalmente sustituido con una aparición de JZ;
J5 es halógeno, NO2, CN, O(haloalifático C1-4), haloalifático C1-4, o un grupo alifático C1-6 en el que hasta dos unidades de metileno están opcionalmente reemplazadas con C(O), O, o NR'; y
J2 es halo, alquilo C1-C2 opcionalmente sustituido con 1-3 flúor o CN.
De acuerdo con otra realización, L es -C(O)-, m es 0, y R1 y R2, tomados junto con el átomo al cual están unidos, forman un anillo heterocíclico de 4-8 miembros que contiene 1-2 átomos de nitrógeno. En algunas realizaciones, dicho heterociclilo es pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, azepanilo o 1,4-diazepanilo.
De acuerdo con otra realización, m es 0, q es 0 y -L-NR1R2 es C(O)pirrolidinilo, C(O)piperidinilo, C(O)piperazinilo, C(O) azepanilo, C(O) 1,4-diazepanilo, C(O)NH-piperidinilo, C(O)NHCH2CH2-pirrolidinilo, C(O)NHCH2CH2-piperidinilo, CON(CH3)CH2CH2N(CH3)2, en el que dicho pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, azepanilo o 1,4-diazepanilo está opcionalmente sustituido con alquilo C1-4 o N(alquilo C1-4)2.
De acuerdo con otra realización más, J2 es halo; CN; fenilo; oxazolilo; o un grupo alifático C1-6 en el que hasta 2 unidades de metileno están opcionalmente reemplazadas con O, NR", C(O), S, S(O) o S(O)2; dicho grupo alifático C1-6 está opcionalmente sustituido con 1-3 flúor o CN.
Otra realización proporciona un compuesto de Fórmula IA':
Figure imgf000006_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del
Figure imgf000006_0002
Y es una cadena alquilo C1-C4 en la que una unidad de metileno de la cadena alquilo está opcionalmente reemplazada con -NR0-;
G es O o S;
Q es un anillo aromático, monocíclico de 5-6 miembros que contiene de 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre; o un anillo aromático, bicíclico de 8-10 miembros que contiene de 0-6 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre;
R5 es un anillo monocíclico totalmente saturado, parcialmente insaturado o aromático de 3-7 miembros que contiene de 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre; o un anillo bicíclico totalmente saturado, parcialmente insaturado o aromático de 8-10 miembros que contiene de 0-6 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre;
R5 está opcionalmente sustituido con 1-5 grupos J5;
L es una cadena alquilo C1-4 en la que hasta dos unidades de metileno de la cadena alquilo están opcionalmente reemplazadas con O, NR6, S, -C(O)-, -SO- o -SO2-;
R0 es H o alquilo C1-C6;
R1 es H o alquilo C1-C6;
R2 es H, alquilo C1-C6, -(alquil C2-C6)-Z o un anillo cíclico de 4-8 miembros que contiene de 0-2 átomos de nitrógeno; en el que dicho anillo se une mediante un átomo de carbono y está opcionalmente sustituido con una aparición de JZ;
o R1 y R2, tomados junto con el átomo al que están unidos, forman un anillo heterocíclico de 4-8 miembros que contiene de 1-2 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, azufre u oxígeno; en el que dicho anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido con una aparición de JZ1;
JZ1 es -(X)t-CN, alquilo C1-C6 o -(X)r Z;
X es alquilo C1-C4;
cada t, r y m es independientemente 0 o 1;
Z es -NR3R4;
R3 es H o alquilo C1-C2;
R4 es H o alquilo C1-C6;
o R3 y R4, tomados junto con el átomo al que están unidos, forman un anillo heterocíclico de 4-8 miembros que contiene de 1-2 átomos de nitrógeno; en el que dicho anillo está opcionalmente sustituido con una aparición de JZ;
R6 es H o alquilo C1-C6;
JZ es independientemente NH2, NH(alifático C1-4), N(alifático ^ -4)2, halógeno, alifático C1-4, OH, O(alifático C1-4), NO2, CN, CO2H, CO(alifático C1-4), CO2(alifático C1-4), O(haloalifático C1-4) o haloalifático C1-4;
J5 es halo, oxo, CN, NO2, X1-R o -(X1)p-Q4,
X I es alifático C1-10; en el que 1-3 unidades de metileno de dicho alifático C ^e s tá n opcionalmente reemplazadas con -NR'-, -O-, -S-, C(O), S(O)2 o S(O); en el que X1 se sustituye opcional e independientemente con 1-4 apariciones de NH2, NH(alifático C1-4), N(alifático ^ -4)2, halógeno, alifático C1.4, OH, O(alifático C1-4), CO2H, CO2(alifático C1.4), C(O)NH2, C(O)NH(alifático C1.4), C(O)N(alifático ^ .4)2, SO(alifático C1.4), SO2(alifático C1.4), SO2NH(alifático C1-4), SO2NH(alifático C1-4), NHC(O)(alifático C1-4), N(alifático C1-4)C(O)(alifático C1-4), en el que dicho alifático C1-4 está opcionalmente sustituido con 1-3 apariciones de halo;
Q4 es un anillo monocíclico, saturado o insaturado de 3-8 miembros que tiene de 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre, o un anillo bicíclico saturado o insaturado de 8-10 miembros que tiene de 0-6 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre; cada Q4 está opcionalmente sustituido con 1-5 JQ4;
JQ4 es halo, CN o alquilo C1-4 en el que hasta 2 unidades de metileno están opcionalmente reemplazadas con O, NH*, S, C(O), S(O) o S(O)2;
R es H o alquilo C1-4 en el que dicho alquilo C1-4 está opcionalmente sustituido con 1-4 halo;
J2 es halo; CN; un anillo monocíclico aromático o no aromático de 5-6 miembros que tiene de 0-3 heteroátomos seleccionados entre oxígeno, nitrógeno o azufre; o un grupo alifático C1-10 en el que hasta 2 unidades de metileno están opcionalmente reemplazadas con O, NR", C(O), S, S(O) o S(O)2; en el que dicho grupo alifático C1-10 está opcionalmente sustituido con 1-3 halo o CN; y dicho anillo monocíclico está opcionalmente sustituido con 1-3 halo; CN; un cicloalquilo C3-6; un heterociclilo de 3-7 miembros que contiene de 0-2 heteroátomos seleccionados entre oxígeno, nitrógeno o azufre; o un alquilo C ^en el que hasta una unidad de metileno de la cadena alquilo está reemplazada opcionalmente con O, NR" o S;
R', R", y R* son cada uno independientemente H, alquilo C1-4 o está ausente; en el que dicho alquilo C1-4 está opcionalmente sustituido con 1-4 halo.
q es 0 , 1 o 2 ,
p es 0 o 1.
En algunas realizaciones, J5 es halógeno, NO2, CN, O(haloalifático C1-4), haloalifático C1-4 o un grupo alifático C1-6 en el que hasta 2 unidades de metileno están opcionalmente reemplazadas con C(O), O, o NR'. En otras realizaciones, J5 es halo, CN, fenilo, oxazolilo o un grupo alifático C1-6 en el que hasta 2 unidades de metileno están opcionalmente reemplazadas con O, NR', C(O), S, S(O) o S(O)2; dicho grupo alifático C1-6 está opcionalmente sustituido con 1-3 flúor o CN.
Aún en otras realizaciones, J2 es halo; CN; fenilo; oxazolilo; o un grupo alifático C1-6 en el que hasta 2 unidades de metileno están opcionalmente reemplazadas con O, NR”, C(O), S, S(O) o S(O)2; dicho grupo alifático C1-6 está opcionalmente sustituido con 1-3 flúor o CN.
En algunas realizaciones, Y es una cadena alquilo C1-C2 en la que una unidad de metileno de la cadena alquilo está opcionalmente reemplazada con NR0.
En algunas realizaciones, p es 0 y Q es fenilo, indolilo, piridilo, naftilo o benzotienilo o quinolinilo. En determinadas realizaciones, Q es fenilo, indolilo, piridilo o quinolinilo. En algunas realizaciones, Q es fenilo o piridilo. En algunas realizaciones, fenilo. En otras realizaciones, piridilo.
J2 es -OCH3, -OCH2CH2N(CH3)2, -NHCH2CH2N(CH3)2 o piperazinilo.
El compuesto de acuerdo con la reivindicación 19, en el que Q se sustituye en la posición orto, la posición para o tanto en la posición orto como en la para.
El compuesto de acuerdo con la reivindicación 19, en el que Q se sustituye en la posición para con J2, en el que el J2 es un grupo alifático C1-6 en el que el grupo metileno unido al Anillo Q se reemplaza con -SO2-.
El compuesto de la reivindicación 19 en el que al menos una unidad más de metileno del grupo alifátco C1-6 se reemplaza opcionalmente con un heteroátomo seleccionado entre el grupo que consiste en O, NR” y S.
El compuesto de acuerdo con la reivindicación 19, en el que Q se sustituye en la posición para con -SO2(alquilo C1-4), -SO2(alquilo C1-4)N(alquilo C1-4)2, C(O)N(alquilo C1-4)2, C(O)(1,4-diazepanilo), CO(azepanilo), C(O)(piperazinilo) o C(O)(piperidinilo).
El compuesto de la reivindicación 21, en el que al menos una unidad más de metileno del grupo alifático C1-6 se reemplaza opcionalmente con un heteroátomo seleccionado entre el grupo que consiste en O, NR” y S.
En algunas realizaciones, Q se sustituye opcionalmente en la posición orto con un J2, en el que J2 es alquilo C1-C4, NH2, NHC(O)CH3, O(alquilo C1.C4), CH2OH, CH2OCH3, CH2CH2OCH3, CH2CN, CN, CH2C(O)NH2, OH, OCF3, CF3, CHF2, -CH=CHF, NHCOCH3, COCH3, CONH2, SCH3, SOCH3, SOCH2CH3, SO2CH(CH3)2, -C = CH, oxazolilo, o fenilo. En algunas realizaciones, J2 se sustituye en la posición orto con CH2OH, CHF2, S(O)CH3 o S(O)CH2CH3.
Aún en otras realizaciones, Q se sustituye opcionalemte en la posición orto con J2, en el que J2 es alquilo C1-4, -C = C-(alquilo C1-4), CH=CH2, CH=CHF, O(alquilo C1.4), NH(alquilo C1.4), N(alquilo C1-4)2, -(alquil C1-4P H , -(alquil C1-4)O(alquilo C1.4), -(alquil C1-4)NH2, -(alquil C1-4)NH(alquilo C1.4), -(alquil C1-4)N(alquilo C1-4)2, -(alquil C1-4)CN, CO(alquilo C1-4), CON(alquilo C1-4)2, C(O)O(alquilo C1.4), S(alquilo C1.4), -S-(alquil C1-4)NH2, S(O)(alquilo C1-4)NH2, S(O)2(alquil C1-4)OH, S(O)(alquil C1-4)NHC(O)O(t-butilo), NHS(O)2(alquilo C1.4), halo o CN.
En algunas realizaciones, J2 es CH2CH2OH, SCH(CH3)2, -C = CCH3, halo, CN, CON(CH3)2, CH2CN, S(O)CH2CH2NH2, SCH2CH2NH2, C(O)OCH3, CH2N(CH3)2, S(O)CH2CH2NHBOC, N(CH3)2, NHSO2CH3, CH=CHF, CH2OCH3, CH=CH2, SCH2CH3 o -CH=CH.
En otras realizaciones, Q se sustituye opcionalmente en la posición para con J2, en el que J2 es -SO2(alquilo C1-4), -SO2(cicloalquilo C3-6), -SO2(heterociclilo de 3-6 miembros), -SO2(alquil C1-4)N(alquilo C1-4)2, -C(O)(alquilo C1.4), -(alquil C1-4)N(alquilo C1-4)2 o -NHC(O)(alquilo C1-4).
En algunas realizaciones, dicho heterciclilo de 3-6 miembros es tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, azetidinilo, pirrolidinilo o piperidinilo.
Aún en otras realizaciones, Q se sustituye opcionalmente en la posición meta con J2 en el que J2 es alquilo C1-4, alcoxi C1-4, halo, haloalquilo C1.4, haloalcoxilo C1.4, CN, SO2(alquilo C1.4), NHSO2(alquilo C1-4), C(O)(alquilo C1.4), C(O)NH2, NHC(O)(alquilo C1.4), -(alquil C1-4)-OH, -(alquil C1-4)-O(alquilo C1-4), -(alquil C1-4)-NH2, -(alquil C1-4)-N(alquilo C1-4)2 o -(alquil C1-4)NH(alquilo C1.4).
En algunas realizaciones, Q es naftilo o benzotienilo.
En otra realización, Q es piridilo. En algunas realizaciones, Q se sustituye en la posición orto con un J2, en el que J2 es CN.
En algunas realizaciones, Q se sustituye con uno o dos J2, en el que J2 es un grupo alifático C1-6 en el que hasta 2 unidades de metileno están opcionalmente reemplazadas con O o Nr”.
En algunas realizaciones, J2 es -OCH3, -OCH2CH2N(CH3)2, -NHCH2CH2N(CH3)2 o piperazinilo.
En otra realización, p es 1. En algunas realizaciones, Q es fenilo, piridilo o naftilo. En algunas realizaciones, dicho piridilo es 3-piridilo o 4-piridilo. En otras realizaciones, Q es fenilo.
En algunas realizaciones, Q comprende Q1 y opcionalmente Q2 como se muestra en la fórmula IA-i, en la que Q1 es un anillo de seis miembros y -LNR1R2 se sustituye en la posición para como se muestra a continuación:
Figure imgf000008_0001
En algunas realizaciones, J5 es halógeno, NO2, CN, O(haloalifático C1-4), haloalifático C1-4 o un grupo alifático C1-6 en el que hasta 2 unidades de metileno están opcionalmente reemplazadas con C(O), O o NR'.
En algunas realizaciones, Q1 es fenilo o piridilo. En otras realizaciones, Q1-Q2 es naftilo.
En algunas realizaciones, Y es una cadena alquilo C1-C2 en la que una unidad de metileno de la cadena alquilo está opcionalmente reemplazada con NR0.
En otras realizaciones, L es -C(O)- o -SO2-.
Aún en otras realizaciones, R1 y R2, tomados junto con el átomo al cual están unidos, forman un anillo heterocíclico de 4-8 miembros que contiene 1-2 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, azufre u oxígeno. En algunas realizaciones, dicho anillo heterocíclico se selecciona entre pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, 1,4-diazepanilo o 1,4-oxazepanilo. Aún en otras realizaciones, R1 es alquilo C1-C6. En algunas realizaciones, dicho anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido con halo, CN, alifático C1-6, haloalifático C1-6, -C(O)O(alifático C1-6), C(O)H, C(O)(alifático C1-6), P(O)(Oalquilo ^ -4)2, NH(alifático C1-6) o N(alifático C1-6)2.
En algunas realizaciones, R2 es alquilo C1-C6. En otras realizaciones, R2 es -(alquil C2-C6)-Z.
De acuerdo con otra realización, m es 0.
Aún de acuerdo con otra realización, q es 0.
En algunas realizaciones, L es -C(O)-.
En algunas realizaciones, R1 y R2, tomados junto con el átomo al cual están unidos, forman un anillo heterocíclico de 4-8 miembros que contiene 1-2 átomos de nitrógeno. En algunas realizaciones, dicho anillo heterocíclico se selecciona entre pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, azepanilo o 1,4-diazepanilo. En otras realizaciones, dicho anillo heterocíclico se selecciona entre
Figure imgf000009_0001
En algunas realizaciones, t es 1. En otras realizaciones, t es 0.
En otras realizaciones, R1 es H o alquilo C1-C6; y R2 es -(alquil C2-C6)-Z. En algunas realizaciones, R1 es alquilo C1-C6. En algunas realizaciones, Z es -NR3R4, en el que R3 y R4 son ambos alquilo C1-C2. En otras realizaciones, R3 y R4, tomados junto con el átomo al cual están unidos, forman un anillo seleccionado entre pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, azepanilo o 1,4-diazepanilo. En algunas realizaciones, dicho anillo es pirrolidinilo o piperidinilo.
En algunas realizaciones, dicho anillo está opcionalmente sustituido con un JZ1. En algunas realizaciones, JZ1 es (X)r-Z. En otras realizaciones, JZ1 es alquilo C1-4 o N(alquilo ^ -4)2.
En una realización, p es 0, q es 0 y -L-NR1R2 is C(O)pirrolidinilo, C(O)piperidinilo, C(O)piperazinilo, C(O)azepanilo, C(O)1,4-diazepanilo, C(O)NH-piperidinilo, C(O)NHCH2CH2-pirrolidinilo, C(O)NHCH2CH2-piperidinilo, CON(CH3)CH2CH2N(CH3)2, en el que dicho pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, azepanilo o 1,4-diazepanilo está opcionalmente sustituido con alquilo C1-4 o N(alquilo ^ -4)2. En una realización, -L-NR1R2 es C(O)1,4-diazepanilo.
De acuerdo con otro aspecto, m es 0. En algunas realizaciones, R5 es tienilo, tiazolilo, furanilo, pirrolidinilo, azetidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morpholinilo, piridinonilo, piridilo, tetrahidropiridinilo, tetrahidroisoquinolinilo, 1,4-diazepanilo, azabiciclo[2.2.1]heptanilo o fenilo. En otras realizaciones, R5 es fenilo, piperidinilo o tienilo. En algunas realizaciones, Q se sustituye opcionalmente en la posición para con -SO2(alquilo C1-4), -SO2(alquil C1-4)N(alquil C1-4)2, C(O)N(alquilo C1-4)2, C(O)(1,4-diazepanilo), C(O)(piperazinilo) o C(O)(piperidinilo).
De acuerdo con otro aspecto, R5 es fenilo. En algunas realizaciones, R5 está opcionalmente sustituido con 1-2 grupos J5, en el que J5 se selecciona entre halo, CN, NO2, X1-R o -(X1)p-Q4; p es 0-1; X1 es un alifático C1-10 en el que 1-3 unidades de metileno de dicho alifático C1-6 están opcionalmente reemplazadas con -NR'-, -O-, -S-, C(=NH)-, C(O), S(O)2 o S(O); R es H; y Q4 es un anillo monocíclico de 3-6 miembros que contiene 0-2 heteroátomos seleccionados entre O o N, en el que X1 está opcionalmente sustituido con 1-3 apariciones de halo o CN.
En otras realizaciones, J5 es una cadena alifática C1-10 en la que 1-2 unidades de metileno de X1 están reemplazadas con -O- o -NR'-.
De accuerdo con otro aspecto, R5 es piperidinilo opcionalmente sustituido con NH2 o -(alquil C1-4)NH2. Aún de acuerdo con otro aspecto, R5 es tienilo opcionalmente sustituido con CN, alquilo C1-6, -(alquil C1-4)NH2, -(alquil C1-4)NH(alquilo C1-6), -(alquil C1-4)N(alquilo C1-6)2, O(alquilo C1.6), pirrolidinilo, en el que dicho alquilo está opcionalmente sustituido con 1-3 halo.
En algunas realizaciones, Q4 es un anillo cicloalquilo de 3-6 miembros opcionalmente sustituido. En otras realizaciones, Q4 es un anillo heterocíclico de 3-6 miembros opcionalmente sustituido seleccionado entre pirrolidinilo, azetidinilo o tienilo.
En algunas realizaciones, J5 es halo, alquilo C1-6, NO2, CN, alquilo C1-6, -CH=CH2, OH, OCH3, OCH2CH3, OCH(CH3)2, NH2, CH2NH2, CH2OH, CH(CH3)NHCH3, C(CH3)2NH2, CH2CH2NH2, CH2CH2OH, CH2NHCH3, CH2N(CH3)2, CH(CH3)NH2, CH(CH3)NHC(O)O(CH3)3, CH2NHC(CH3)2, CH2NHCH2CHF2, CH2NHCH2CH(CH3)OH, CH2NHCH2C(CH3)2OH, CH2NHCH2CH(OH)-ciclopropilo, CH2NHCH2CH2N(CH3)2, CH2NHCH(CH2CH3)3, CH2NHCH3, CH2NHCH2CH3, CH2NHCH2CH2CH3, CH2NH-ciclopropilo, CH2NHCH2CH2OH, CH2NHCH2CH2OCH3, CH2NHCH2CH2-OCH2CH2OH, azetidinilo, pirrolidinilo, CF3, C(=NH)NH2, C(=NH)NH(CH3) tienilo, CH2NH-ciclopropilo, CH2NH(CH2OH)3, OCH2CH2OH OCH2CH2CH2OH OCH2CH2NHC(O)OC(CH3)3, CH2NHC(O)O(CH3)3 o CH2OC(O)CH3.
De accuerdo con otro aspecto, m es 1.
En algunas realizaciones, R5 es H.
En algunas realizaciones, Y is -NH-, -NHCH2-, -NHC(O)-, C(O)NH, C(O)NHCH2, C(O), -NHCH(CHa)- o -N(CHa)CH2-; y R5 es fenilo. En algunas realizaciones, R5 está opcionalmente sustituido con halo o alquilo C1-4, en el que hasta 1 unidad de metileno está opcionalmente reemplazada con O, NR' o S.
Otra realización proporciona un compuesto de Fórmula IIA:
Figure imgf000010_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en el que
El anillo A es un anillo heteroarilo de 5 miembros seleccionado entre
Figure imgf000010_0002
Y es una cadena alquilo C1-C4 en la que una unidad de metileno de la cadena alquilo está opcionalmente reemplazada con -NR0-;
Q es un anillo aromático, monocíclico de 5-6 miembros que contiene de 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre; o un anillo aromático, bicíclico de 8-10 miembros que contiene de 0-6 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre;
R5 es anillo arilo o heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros que tiene de 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre, R5 se condensa opcionalmente a un anillo aromático de 5­ 6 miembros que contiene de 0-2 heteroátomos seleccionados entre N, O o S; cada R5 está opcionalmente sustituido con 1-5 grupos J5;
L es -C(O)- o -SO2-;
R1 es H o alquilo C1-C6;
R0 es H o alquilo C1-C6;
R2 es alquilo C1-C6, -(alquil C2-C6)-Z o un anillo cíclico de 4-8 miembros que contiene de 0-2 átomos de nitrógeno; en el que dicho anillo se une mediante un átomo de carbono y está opcionalmente sustituido con una aparición de JZ;
o R1 y R2, tomados junto con el átomo al que están unidos, forman un anillo heterocíclico de 4-8 miembros que contiene de 1-2 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, azufre u oxígeno; en el que dicho anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido con una aparición de JZ1;
JZ1 es (X)t-CN, alquilo C1-C6 o -(X)r-Z;
X es alquilo C1-C4;
cada t, r y m es independientemente 0 o 1;
Z es -NR3R4;
R3 es H o alquilo C1-C2;
R4 es H o alquilo C1-C6;
o R3 y R4, tomados junto con el átomo al que están unidos, forman un anillo heterocíclico de 4-8 miembros que contiene de 1-2 átomos de nitrógeno; en el que dicho anillo está opcionalmente sustituido con una aparición de JZ; JZ es NH2, NH(alifático C1-4), N(alifático ^ -4)2, halógeno, alifático C1-4, OH, O(alifático C1-4), NO2, CN, CO2H, CO(alifático C1-4), CO2(alifático C1-4), O(haloalifático C1-4) o haloalifático C1-4;
J5 es halógeno, NO2, CN, O(haloalifático C1-4), haloalifático C1-4 o un grupo alifático C1-6 en el que hasta 2 unidades de metileno están opcionalmente reemplazadas con C(O), O o NR';
J2 es halo; CN; fenilo; oxazolilo; o un grupo alifático C1-6 en el que hasta 2 unidades de metileno están opcionalmente reemplazadas con O, NR", C(O), S, S(O) o S(O)2; dicho grupo alifático C1-6 está opcionalmente sustituido con 1-3 flúor o CN;
R' y R" son cada uno independientemente H o alquilo C1-C4;
q es 0, 1 o 2,
p es 0 o 1.
En algunas realizaciones, Q es fenilo o piridilo.
En otras realizaciones, Y es una cadena alquilo C1-C2 en la que una unidad de metileno de la cadena alquilo está opcionalmente reemplazada con NR0.
Otra realización proporciona un compuesto de referencia de la Tabla IIA-2:
Tabla IIA-2
Figure imgf000011_0001
Figure imgf000012_0001

Figure imgf000013_0003
Otra realización proporciona un compuesto de Fórmula NIA:
Figure imgf000013_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del
Figure imgf000013_0002
Y es una cadena alquilo C1-C4 en la que una unidad de metileno de la cadena alquilo está opcionalmente reemplazada con -NR0-;
Q es fenilo o piridilo;
R5 es anillo arilo o heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros que tiene de 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre, R5 se condensa opcionalmente a un anillo aromático de 5­ 6 miembros que contiene de 0-2 heteroátomos seleccionados entre N, O o S; cada R5 está opcionalmente sustituido con 1-5 grupos J5;
L es -C(O)- o -SO2-;
R1 es H o alquilo C1-C6;
R0 es H o alquilo C1-C6;
R2 es alquilo C1-C6, -(alquil C2-C6)-Z o un anillo cíclico de 4-8 miembros que contiene de 0-2 átomos de nitrógeno; en el que dicho anillo se une mediante un átomo de carbono y está opcionalmente sustituido con una aparición de JZ;
o R1 y R2, tomados junto con el átomo al que están unidos, forman un anillo heterocíclico de 4-8 miembros que contiene de 1-2 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, azufre u oxígeno; en el que dicho anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido con una aparición de JZ1;
JZ1 es -(X)t-CN, alquilo C1-C6 o -(X)r-Z;
X es alquilo C1-C4;
cada t, r y m es independientemente 0 o 1;
Z es -NR3R4;
R3 es H o alquilo C1-C2;
R4 es H o alquilo C1-C6;
o R3 y R4, tomados junto con el átomo al que están unidos, forman un anillo heterocíclico de 4-8 miembros que contiene de 1-2 átomos de nitrógeno; en el que dicho anillo está opcionalmente sustituido con una aparición de JZ; JZ es NH2, NH(alifático C1-4), N(alifático ^ -4)2, halógeno, alifático C1-4, OH, O(alifático C1-4), NO2, CN, CO2H, CO(alifático C1-4), CO2(alifático C1-4), O(haloalifático C1-4) o haloalifático C1-4;
J5 es halógeno, NO2, CN, O(haloalifático C1.4), haloalifático C1.4 o un grupo alifático C1-6 en el que hasta 2 unidades de metileno están opcionalmente reemplazadas con C(O), O o NR';
J2 es halo; CN; fenilo; oxazolilo; o un grupo alifático C i -6 en el que hasta 2 unidades de metileno están opcionalmente reemplazadas con O, NR", C(O), S, S(O) o S(O)2; dicho grupo alifático C1-6 está opcionalmente sustituido con 1-3 flúor o CN;
R’ y R" son cada uno independientemente H o alquilo C1-C4;
q es 0, 1 o 2,
p es 0 o 1.
En algunas realizaciones, Y es una cadena alquilo C1-C2 en la que una unidad de metileno de la cadena alquilo está opcionalmente reemplazada con NR0.
En otras realizaciones, p es 0 y Q es piridilo. En algunas realizaciones, m es 0.
En otras realizaciones más, R5 es fenilo o tienilo. En algunas realizaciones, R5 es fenilo opcionalmente sustituido con una aparición de NH2, alquilo C1-C4 o CH2NH2.
Otra realiación proporciona como referencia un compuesto seleccionado de la Tabla NIA:
Tabla MIA
Figure imgf000014_0001
Figure imgf000015_0003
Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula IA-ii:
Figure imgf000015_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en el que
Y es NH;
El anillo A es un anillo heteroarilo de 5 miembros seleccionado entre
Figure imgf000015_0002
R5 es anillo arilo o heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros que tiene de 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre, R5 se condensa opcionalmente a un anillo aromático de 5­ 6 miembros que contiene de 0-2 heteroátomos seleccionados entre N, O o S; cada R5 está opcionalmente sustituido con 1-5 grupos J5;
L es -C(O)- o -SO2-;
R1 es H o alquilo C1-C6;
R2 es -(alquil C2-C6)-Z o un anillo cíclico de 4-8 miembros que contiene de 0-2 átomos de nitrógeno; en el que dicho anillo se une mediante un átomo de carbono y está opcionalmente sustituido con una aparición de JZ;
o R1 y R2, tomados junto con el átomo al que están unidos, forman un anillo heterocíclico de 4-8 miembros que contiene de 1-2 átomos de nitrógeno; en el que dicho anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido con una aparición de JZ1;
JZ1 es -(X)t-CN, alquilo C1-C6 o -(X)r Z;
X es alquilo C1-C4;
cada t, r y m es independientemente 0 o 1;
Z es -NR3R4;
R3 es H o alquilo C1-C2;
R4 es H o alquilo C1-C6;
o R3 y R4, tomados junto con el átomo al que están unidos, forman un anillo heterocíclico de 4-8 miembros que contiene de 1-2 átomos de nitrógeno; en el que dicho anillo está opcionalmente sustituido con una aparición de JZ; cada JZ, J1 y J5 es independientemente NH2, NH(alifático C1-4), N(alifático C1-4)2, halógeno, alifático C1-4, OH, O(alifático C1-4), NO2, CN, CO2H, CO(alifático C1-4), CO2(alifático C1-4), O(haloalifático C1-4) o haloalifático C1-4; J2 es halo, alquilo Ci-C2 opcionalmente sustituido con 1-3 flúor o CN; q es 0, 1 o 2.
De acuerdo con una realización, el Anillo A es
Figure imgf000016_0001
De acuerdo con otra realización, m es 0.
De acuerdo con otra realización, q es 0.
En algunas realizaciones, L es -C(O)-.
En algunas realizaciones, R1 y R2, tomados junto con el átomo al cual están unidos, forman un anillo heterocíclico de 4-8 miembros que contiene 1-2 átomos de nitrógeno. En algunas realizaciones, dicho anillo heterocíclico se selecciona entre pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, azepanilo o 1,4-diazepanilo. En otras realizaciones, dicho anillo heterocíclico se selecciona entre
Figure imgf000016_0002
En algunas realizaciones, t es 1. En otras realizaciones, t es 0.
En otras realizaciones, R1 es H o alquilo C1-C6; y R2 es -(alquil C2-C6)-Z. En algunas realizaciones, R1 es alquilo C1-C6. En algunas realizaciones, Z es -NR3R4, en el que R3 y R4 son ambos alquilo C1-C2. En otras realizaciones, R3 y R4, tomados junto con el átomo al cual están unidos, forman un anillo seleccionado entre pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, azepanilo o 1,4-diazepanilo. En algunas realizaciones, dicho anillo es pirrolidinilo o piperidinilo.
En algunas realizaciones, dicho anillo está opcionalmente sustituido con un JZ1. En algunas realizaciones, JZ1 es (X)r-Z. En otras realizaciones, JZ1 es alquilo C1-4 o N(alquilo ^ -4)2.
En una realización, p es 0, q es 0 y -L-NR1R2 es C(O)pirrolidinilo, C(O)piperidinilo, C(O)piperazinilo, C(O)azepanilo, C(O)1,4-diazepanilo, C(O)NH-piperidinilo, C(O)NHCH2CH2-pirrolidinilo, C(O)NHCH2CH2-piperidinilo, CON(CH3)CH2CH2N(CH3)2, en el que dicho pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, azepanilo o 1,4-diazepanilo está opcionalmente sustituido con alquilo C1-4 o N(alquilo ^ -4)2. En una realización, -L-NR1R2 es C(O)1,4-diazepanilo. Otra realización proporciona un compuesto seleccionado de la Tabla IA:
Tabla IA
Figure imgf000016_0003
Otra realización proporciona un compuesto de Fórmula IA-iii:
Figure imgf000017_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en el que;
el Anillo
Figure imgf000017_0002
J5o es H, F, Cl, alifático C-m , O(alifático C1-3) u OH
Figure imgf000017_0003
J5p1 es H, alifático C1-4, oxetanilo, tetrahidrofuranoílo, tetrahidropiranilo; en el que J5p2 está opcionalmente sustituido con 1-2 apariciones de OH o halo;
J5p2 es H, metilo, etilo, CH2F, CF3, o CH2OH;
J2o es H, CN o SO2CH3;
J2m es H, F, Cl o metilo;
J2p es -SO2(alquilo C1-6), -SO2(cicloalquilo C3_6), -SO2(heterociclilo de 4-6 miembros), -SO2(alquil C1_4)N(alquilo C1 4)2, o -SO2(alquil C1-4)-(heterociclilo de 4-6 miembros), en el que dicho heterociclilo contiene 1 heteroátomo seleccionado entre el grupo que consiste en O, N y S; y en el que dicho J2p está opcionalmente sustituido con 1-3 apariciones halo, OH o O(alquilo C1-4).
En algunas realizaciones, el anillo
Figure imgf000017_0004
En otras realizaciones, Anillo A es
Otra realización proporciona un compuesto de una de las siguientes tablas (los compuestos que no están incluidos en las reivindicaciones se proporcionan como ejemplos de referencia):
Tabla IA-2
Figure imgf000017_0005
Figure imgf000018_0001
Figure imgf000018_0002
Figure imgf000019_0001
Figure imgf000020_0001
Figure imgf000021_0001
Figure imgf000022_0001
Figure imgf000023_0001

Figure imgf000024_0001
Tabla IA-3
Figure imgf000024_0002
Figure imgf000025_0001
Figure imgf000026_0001
Figure imgf000027_0001
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Figure imgf000030_0001
Figure imgf000031_0001
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Figure imgf000034_0001
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Figure imgf000037_0001
Figure imgf000038_0001

Figure imgf000039_0001
Figure imgf000040_0001
Figure imgf000041_0001
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Figure imgf000044_0001
Figure imgf000045_0001
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
Figure imgf000049_0001
Figure imgf000050_0001
Figure imgf000051_0001
Figure imgf000052_0001
Figure imgf000053_0001
Figure imgf000054_0001
Figure imgf000055_0001
Tabla IVA
Figure imgf000056_0002
T l IA-4 r 1
Figure imgf000056_0001
(continuación)
Figure imgf000057_0001
(continuación)
Figure imgf000058_0001
(continuación)
Figure imgf000059_0001
(continuación)
Figure imgf000060_0001
(continuación)
Figure imgf000061_0001
(continuación)
Figure imgf000062_0002
Tabla IA-4 (parte 2)
Figure imgf000062_0001
Figure imgf000063_0001
Figure imgf000064_0001
Figure imgf000065_0001
Figure imgf000066_0001
Figure imgf000067_0001
Figure imgf000068_0001
Figure imgf000069_0001
Figure imgf000070_0001
Figure imgf000071_0001
Figure imgf000072_0001
Figure imgf000073_0001
Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula II,
Figure imgf000073_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en el que
El anillo A es un anillo aromático monocíclico de 5-6 miembros que contiene de 0-2 heteroátomos seleccionados entre N, O o S; El anillo A se condensa opcionalmente a un anillo aromático de 5-6 miembros que contiene de 0-2 heteroátomos seleccionados entre N, O o S;
L es -C(O)-;
R1 es alquilo C 1 -C 6 ;
R2 es -(alquil C 2 -C 6 )-Z o un anillo heterocíclico de 4-8 miembros que contiene de 0-2 átomos de nitrógeno; en el que dicho anillo se une mediante un átomo de carbono y está opcionalmente sustituido con una aparición de JZ; o R1 y R2, tomados junto con el átomo al que están unidos, forman un anillo heterocíclico de 4-8 miembros que contiene de 1-2 átomos de nitrógeno; en el que dicho anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido con una aparición de JZ1;
JZ1 es -(X)t-CN, alquil C1-C6 o -(X)t-Z;
X es alquilo C1-C4;
cada t, p y r es independientemente 0 o 1;
Z es -NR3R4;
R3 es H o alquilo C1-C2;
R4 es H o alquilo C1-C6;
o R3 y R4, tomados junto con el átomo al que están unidos, forman un anillo heterocíclico de 4-8 miembros que contiene de 1-2 átomos de nitrógeno; en el que dicho anillo está opcionalmente sustituido con una aparición de JZ; cada JZy J1 es independientemente NH2, NH(alifático C1-4), N(alifático ^ -4)2, halógeno, alifático C1-4, OH, O(alifático C1.4), NO2, CN, CO2H, CO2(alifático C1.4), O(haloalifático C1-4) o haloalifático C1.4;
J2 es halo, alquilo C1-C2 opcionalmente sustituido con 1-3 flúor o CN;
q es 0, 1 o 2.
En algunas realizaciones, cuando el Anillo A es
Figure imgf000074_0001
o
Figure imgf000074_0002
En algunas realizaciones, el Anillo A es un anillo de 6 miembros no condensado a otro anillo. En otras realizaciones, el Anillo A es fenilo, piridilo o pirimidilo. Aún en otras realizaciones, el Anillo A es fenilo.
En algunas realizaciones, R1 y R2, tomados junto con el átomo al cual están unidos, forman un anillo heterocíclico de 4-8 miembros que contiene 1-2 átomos de nitrógeno. En algunas realizaciones, dicho anillo heterocíclico se selecciona entre pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, azepanilo o 1,4-diazepanilo. En otras realizaciones, dicho anillo heterocíclico se selecciona entre
Figure imgf000074_0003
Aún en otras realizaciones, el anillo formado por R1 y R2 está opcionalmente sustituido con CH2pirrolidinilo, alquilo C1-4, N(alquilo C1-4)2 o CH2CH2CN.
En algunas realizaciones, t es 1. En otras realizaciones, t es 0.
En otras realizaciones, R1 es H o alquilo C1-C6; y R2 es -(alquil C2-C6)-Z.
En algunas realizaciones, Z es -NR3R4, en el que R3 y R4 son ambos alquilo C1-C2. En otras realizaciones, R3 y R4, tomados junto con el átomo al cual están unidos, forman un anillo seleccionado entre pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, azepanilo o 1,4-diazepanilo. En algunas realizaciones, dicho anillo es pirrolidinilo o piperidinilo.
En algunas realizaciones, dicho anillo está opcionalmente sustituido con un JZ. En algunas realizaciones, JZ es alquilo C1-4 o N(alquilo ^ - 4)2.
En una realización, p es 0, q es 0 y -L-NR1R2 es C(O)pirrolidinilo, C(O)piperidinilo, C(O)piperazinilo, C(O)azepanilo, C(O)1,4-diazepanilo, CON(CH3)CH2CH2N(CH3)2, en el que dicho pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, azepanilo o 1,4-diazepanilo está opcionalmente sustituido con CH2pirrolidinilo, alquilo C1-4, N(alquilo ^ -4)2 o CH2CH2CN.
Otra realización proporciona un compuesto de referencia seleccionado de la Tabla II.
Tabla II
Figure imgf000075_0001
Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula III:
Figure imgf000076_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en el que
L es -C(O)- o -SO2-;
R1 es H o alquilo C1-C6;
R2 es -(alquil C2-C6)-Z o un anillo heterocíclico de 4-8 miembros que contiene de 0-2 átomos de nitrógeno; en el que dicho anillo se une mediante un átomo de carbono y está opcionalmente sustituido con una aparición de JZ;
o R1 y R2, tomados junto con el átomo al que están unidos, forman un anillo heterocíclico de 4-8 miembros que contiene de 1-2 átomos de nitrógeno; en el que dicho anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido con una aparición de JZ1;
JZ1 es -(X)t-CN, alquil C1-C6 o -(X)t-Z;
X es alquilo C1-C4;
cada t, p y r es independientemente 0 o 1;
Z es -NR3R4;
R3 es H o alquilo C1-C2;
R4 es H o alquilo C1-C6;
o R3 y R4, tomados junto con el átomo al que están unidos, forman un anillo heterocíclico de 4-8 miembros que contiene de 1-2 átomos de nitrógeno; en el que dicho anillo está opcionalmente sustituido con una aparición de JZ;
cada JZy J1 es independientemente NH2, NH(alifático C1-4), N(alifático ^ -4)2, halógeno, alifático C1-4, Oh , O(alifático
C1-4), NO2, CN, CO2H, CO(alifático C1-4), CO2(alifático C1.4), O(haloalifático C1.4) o haloalifático C1.4; alquilo C1-C2 opcionalmente sustituido con 1-3 flúor o CN;
q es 0, 1 o 2.
Figure imgf000076_0002
En algunas realizaciones, J1 es J1a o J1b como se representa en la Fórmula III-i.
En algunas realizaciones, cuando L es -C(O)-, q es 0, J1a es H y J1b es H o F; entonces:
cuando R1 es H; entonces R2 no es -(alquil C 1 - 4 )-N(CH 3 ) 2 ; o
R1 y R2 tomados juntos no son
Figure imgf000076_0003
En algunas realizaciones, R1 y R2, tomados junto con el átomo al cual están unidos, forman un anillo heterocíclico de
4-8 miembros que contiene 1-2 átomos de nitrógeno. En algunas realizaciones, dicho anillo heterocíclico se selecciona
entre pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, azepanilo o 1,4-diazepanilo. En otras realizaciones, dicho anillo heterocíclico se selecciona entre
Figure imgf000077_0001
En algunas realizaciones, t es 1. En otras realizaciones, t es 0.
En otras realizaciones, R1 es H o alquilo C1-C6; y R2 es -(alquil C2-C6)-Z. En algunas realizaciones, Z es -NR3R4, en el que R3 y R4 son ambos alquilo C1-C2. En otras realizaciones, R3 y R4, tomados junto con el átomo al cual están unidos, forman un anillo seleccionado entre pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, azepanilo o 1,4-diazepanilo. En algunas realizaciones, dicho anillo es pirrolidinilo o piperidinilo.
En algunas realizaciones, dicho anillo está opcionalmente sustituido con un JZ. En algunas realizaciones, JZ es alquilo C1-4 o N(alquilo C1-4)2.
En una realización, p es 0, q es 0 y -L-NR1R2 es C(O)pirrolidinilo, C(O)piperidinilo, C(O)piperazinilo, C(O)azepanilo, C(O)1,4-diazepanilo, C(O)NH-piperidinilo, C(O)NHCH2CH2-pirrolidinilo, C(O)NHCH2CH2-piperidinilo, CON(CH3)CH2CH2N(CH3)2, en el que dicho pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, azepanilo o 1,4-diazepanilo está opcionalmente sustituido con alquilo C1-4 o N(alquilo C1-4)2.
Otra realización proporciona como referencia un compuesto de la Tabla III:
Tabla III
Figure imgf000077_0002
continuación
Figure imgf000078_0002
Otro aspecto proporciona como referencia un compuesto seleccionado de la Tabla 111-2:
Tabla III-2
Figure imgf000078_0001
(continuación)
Figure imgf000079_0001
(continuación)
Figure imgf000080_0001
Otro aspecto proporciona un compuesto de Fórmula V:
Figure imgf000081_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
en el que
el anillo A es un anillo heteroarilo bicíclico de 8-9 miembros que tiene de 1-4 heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en oxígeno, nitrógeno y azufre;
Q es un anillo aromático monocíclico de 5-6 miembros que contiene de 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre;
L es una cadena alquilo C1-4 en la que hasta dos unidades de metileno de la cadena alquilo están opcionalmente reemplazadas con O, NR6, S, -C(O)-, -SO- o -SO2-;
R1 es H o alquilo C1-C6;
R2 es H, alquilo C1-C6, -(alquil C2-C6)-Z o un anillo cíclico de 3-8 miembros que contiene de 0-2 átomos de nitrógeno; en el que dicho anillo se une mediante un átomo de carbono y está opcionalmente sustituido con una aparición de JZ; o R1 y R2, tomados junto con el átomo al que están unidos, forman un anillo heterocíclico bicíclico de 8-9 miembros o monocíclico de 3-8 miembros que contiene de 1-2 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en oxígeno, nitrógeno y azufre; en el que dicho anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido con una aparición de JZ1;
JZ1 es -(X)t-CN, alquilo C1-C6 o -(X)r-Z1;
X es alquilo C1-4;
Z es -NR3R4;
R3 es H o alquilo C1-C2;
R4 es H o alquilo C1-C6;
o R3 y R4, tomados junto con el átomo al que están unidos, forman un anillo heterocíclico de 4-8 miembros que contiene de 1-2 átomos de nitrógeno; en el que dicho anillo está opcionalmente sustituido con una aparición de JZ; Z1 es -NR5R6;
R5 es H o alquilo C1-C2;
R6 es H o alquilo C1-C6;
o R5 y R6, tomados junto con el átomo al que están unidos, forman un anillo heterocíclico de 4-8 miembros que contiene de 1-2 átomos de nitrógeno; en el que dicho anillo está opcionalmente sustituido con una aparición de JZ1;
J1 es halo, CN o un grupo alifático C1-6 en el que hasta 2 unidades de metileno están opcionalmente reemplazadas con O, NR", C(O), S, S(O) o S(O)2; dicho grupo alifático C1-6 está opcionalmente sustituido con 1-3 flúor o CN; J2 es halo; CN; o un grupo alifático C1-6 en el que hasta 2 unidades de metileno están opcionalmente reemplazadas con O, NR", C(O), S, S(O) o S(O)2; dicho grupo alifático C1-6 está opcionalmente sustituido con 1-3 flúor o CN; cada JZ y JZ1 es independientemente NH2, NH(alifático C1-4), N(alifático C1-4)2, halógeno, alifático C1-4, OH, O(alifático C1-4), NO2, CN, CO2H, CO(alifático C1-4), CO2(alifático C1-4), O(haloalifático C1.4) o haloalifático C1-4; cada q y m es independientemente 0, 1 o 2;
cada t, p y r es independientemente 0 o 1.
De acuerdo con una realización, el Anillo A es un anillo de 9 miembros. En algunas realizaciones, el Anillo A es un sistema de anillo bicíclico 5-6. Un sistema bicíclico 5-6 es un anillo de cinco miembros condensado a un anillo de seis miembros como se muestra a continuación.
Figure imgf000081_0002
Ejemplos de sistemas bicíclicos 5-6 incluyen, pero no se limitan a, benzimidazolilo, benzoxazolilo, indazolilo, pirrolopiridinilo, pirrolopirimidinilo, pirrolopirazinilo, benzotiazolilo, benzotiofenilo, indolilo, benzofuranilo, benzotriazolilo y azaindolilo.
En algunas realizaciones, el Anillo A tiene 1-2 heteroátomos. En algunas realizaciones, el Anillo A es benzimidazolilo, benzoxazolilo, indazolilo, benzotiazolilo, indolilo, benzotriazolilo o azaindolilo.
De acuerdo con otra realización, el Anillo Q es fenilo o piridilo. En alguna realización, Q es fenilo.
En algunas realizaciones, p es 1 y el Anillo Q se sustituye en la posición para con L-NR1R2 como se muestra en la fórmula V-a:
Figure imgf000082_0001
En algunas realizaciones, L es C(O) o S(O)2. En otras realizaciones, R1 y R2 son ambos alquilo C1-4. Aún en otras realizaciones, R1 y R2, tomados junto con el átomo al cual están unidos, forman un anillo heterocíclico de 4-7 miembros que contiene 1-2 átomos de nitrógeno. En algunas realizaciones, dicho anillo heterocíclico se selecciona entre el grupo que consiste en pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, azepanilo y 1,4-diazepanilo. En algunas realizaciones, dicho heterociclilo es 1,4-diazepanilo.
En otras realizaciones, el Anillo Q es piridilo.
En algunas realizaciones, p es 0. En otras realizaciones, q es 1 y J2 es CN.
Otro aspecto proporciona como referencia un compuesto seleccionado de la Tabla V:
Tabla V
Figure imgf000082_0002
Figure imgf000083_0002
Tabla V-2
Figure imgf000083_0001
(continuación)
Figure imgf000084_0001
(continuación)
Figure imgf000085_0003
Figure imgf000085_0001
o V-30.
Otra realización proporciona un compuesto de fórmula VI:
Figure imgf000085_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en el que
Q es un anillo aromático, monocíclico de 5-6 miembros que contiene de 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre; o un anillo aromático, bicíclico de 8-10 miembros que contiene de 0-6 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre;
L es -C(O)- o -SO2-;
G es S u O;
R1 es H o alquilo C1-C6;
R2 es -(alquil C2-C6)-Z o un anillo heterocíclico de 4-8 miembros que contiene de 0-2 átomos de nitrógeno; en el que dicho anillo se une mediante un átomo de carbono y está opcionalmente sustituido con una aparición de JZ; o R1 y R2, tomados junto con el átomo al que están unidos, forman un anillo heterocíclico de 4-8 miembros que contiene de 1-2 átomos de nitrógeno; en el que dicho anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido con una aparición de JZ1;
JZ1 es -(X)t-CN, alquil C1-C6 o -(X)r Z;
X es alquilo C1-C4;
cada t, p y r es independientemente 0 o 1;
Z es -NR3R4;
R3 es H o alquilo C1-C2;
R4 es H o alquilo C1-C6;
o R3 y R4, tomados junto con el átomo al que están unidos, forman un anillo heterocíclico de 4-8 miembros que contiene de 1-2 átomos de nitrógeno; en el que dicho anillo está opcionalmente sustituido con una aparición de JZ; cada JZy J1 es independientemente NH2, NH(alifático C1-4), N(alifático ^ -4)2, halógeno, alifático C1-4, OH, O(alifático C1.4), NO2, CN, CO2H, CO(alifático C1.4), CO2(alifático C1-4), O(haloalifático C1.4) o haloalifático C1.4;
J2 es halo, alquilo C1-C2 opcionalmente sustituido con 1-3 flúor o CN;
q es 0, 1 o 2;
p es 0 o 1.
De acuerdo con un aspecto de la invención, p es 1. En algunas realizaciones, Q es fenilo. En otras realizaciones, L es -C(O)-. En algunas realizaciones, R1 y R2, tomados junto con el átomo al cual están unidos, forman un anillo heterocíclico de 4-8 miembros que contiene 1-2 átomos de nitrógeno. En algunas realizaciones, el anillo heterocíclico formado por R1 y R2 se selecciona entre pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, azepanilo o 1,4-diazepanilo. En otras realizaciones, dicho heterociclilo es
Figure imgf000086_0001
De accuerdo con otro aspecto de la invención, p es 0, q es 0 y -L-NR1R2 es C(O)1,4-diazepanilo.
Otra realización proporciona como referencia un compuesto seleccionado de la Tabla VI:
Tabla VI
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Otra realización proporciona un compuesto de fórmula VII,
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o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en el que
El anillo A es un anillo arilo o heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros que tiene de 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre, en el que dicho anillo está opcionalmente sustituido con J1; R1 es alquilo C1-C6;
J1 es una cadena alquilo C1-6 en el que 1-2 unidades de metileno están opcionalmente reemplazadas con O, NR*, S o C(O); J1 está opcionalmente sustituido con 1-3 apariciones de halo;
R* es H o alquilo C1-4;
J2 es halo, alquilo C1-C2 opcionalmente sustituido con 1-3 flúor o CN;
Cada p y q es independientemente 0, 1 o 2.
De acuerdo con un aspecto de la invención, el Anillo A es un heteroarilo de 5-6 miembros que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre. En algunas realizaciones, el Anillo A es piridinilo, pirimidilo, pirazinilo, triazinilo, pirrolilo, pirazolilo, triazolilo, tienilo, tiazolilo, tiadiazolilo, furanilo, oxazolilo u oxadiaozolilo. En otras realizaciones, el Anillo A es piridinilo, pirazolilo, tiadiazolilo o tiazolilo en el que el Anillo A está opcionalmente sustituido con halo o alquilo C1-4. En algunas realizaciones, el Anillo A es fenilo. En algunas realizaciones, dicho fenilo está sustituido con una aparición de J1.
En algunas realizaciones, J1 es una cadena alquilo C1-6 en la que 1 unidad de metileno está reemplazada con N o O. En otras realizaciones, J1 es O(alquilo C1-4) o -(alquil C1-4)NH(alquilo C1-4). Aún en otras realizaciones, J1 es -(alquil C1-4)NH(alquilo C1-4).
Otra realización proporciona como referencia un compuesto seleccionado entre los siguientes:
Tabla VII
Figure imgf000087_0002
(continuación)
Figure imgf000088_0001
(continuación)
Figure imgf000089_0002
Otra realización proporciona como referencia un compuesto seleccionado de la Tabla 1.
T l I
Figure imgf000089_0001
Figure imgf000090_0001
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Figure imgf000099_0001
En algunas realizaciones, las variables son como se representan en los compuestos de la divulgación que incluyen compuestos en las tablas anteriores.
Los compuestos de esta invención incluyen los descritos en el presente documento generalmente y además se ilustran mediante clases, subclases y especies desveladas en el presente documento. Como se usa en el presente documento, se aplicarán las siguientes definiciones a menos que se indique lo contrario. Para los fines de la presente invención, los elementos químicos se identifican de acuerdo con la tabla periódica de los elementos, versión CAS, Handbook of Chemistry and Physics, 75a Ed. Adicionalmente, los principios generales de la química orgánica se describen en "Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, y "March's Advanced Organic Chemistry", 5a Ed., Ed.: Smith, M.B. y March, J., John Wiley & Sons, Nueva York: 2001.
Como se describe en el presente documento, un intervalo de números especificado de átomos incluye cualquier número entero en el mismo. Por ejemplo, un grupo que tiene de 1-4 átomos podría tener 1, 2, 3 o 4 átomos.
Como se describe en el presente documento, los compuestos de la invención pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes, tales como se ilustran generalmente en el presente documento o como se ejemplifican mediante clases particulares, subclases y especies concretas de la invención. Se apreciará que la frase "opcionalmente sustituido" se usa intercambiablemente con la frase "sustituido o sin sustituir". En general, el término "sustituido", ya esté precedido o no por el término "opcionalmente", se refiere a la sustitución de radicales hidrógeno en una estructura dada con el radical de un sustituyente especificado. A menos que se indique otra cosa, un grupo opcionalmente sustituido puede tener un sustituyente en cada posición sustituible del grupo, y cuando más de una posición en cualquier estructura dada puede estar sustituida con más de un sustituyente seleccionado de un grupo específico, el sustituyente puede ser el mismo o diferente en cada posición. Las combinaciones de sustituyentes previstas por la presente invención son preferentemente aquellas que dan como resultado la formación de compuestos estables o químicamente factibles.
A menos que se indique otra cosa, un sustituyente conectado por un enlace extraído del centro de un anillo significa que el sustituyente puede estar unido a cualquier posición en el anillo. En el ejemplo i a continuación, por ejemplo, J1 puede unirse a cualquier posición en el anillo piridilo. Para anillos bicíclicos, un enlace dibujado a través de ambos anillos indica que el sustituyente se puede unir desde cualquier posición del anillo bicíclico. En el ejemplo ii a continuación, por ejemplo, J1 puede unirse al anillo de 5 miembros (en el átomo de nitrógeno, por ejemplo) y al anillo de 6 miembros.
Figure imgf000100_0001
El término "estable", como se usa en el presente documento, se refiere a compuestos que no están alterados de forma sustancial cuando se los somete a condiciones para permitir su producción, detección, recuperación, purificación y uso para uno o más de los fines desvelados en el presente documento. En algunas realizaciones, un compuesto estable o un compuesto químicamente factible es aquel que no está sustancialmente alterado cuando se mantiene a una temperatura de 40 °C o menos, en ausencia de humedad u otras condiciones químicamente reactivas, durante al menos una semana.
El término "alifático" o "grupo alifático", como se usa en el presente documento, significa una cadena lineal (es decir, no ramificada), ramificada o cíclica, cadena de hidrocarburo sustituido o sin sustituir que está completamente saturado o que contiene una o más unidades de insaturación, que tiene un punto único de unión al resto de la molécula.
A menos que se especifique lo contrario, los grupos alifáticos contienen de 1-20 átomos de carbono alifáticos. En algunas realizaciones, los grupos alifáticos contienen de 1-10 átomos de carbono alifáticos. En otras realizaciones, los grupos alifáticos contienen de 1-8 átomos de carbono alifáticos. En aún otras realizaciones, los grupos alifáticos contienen 1-6 átomos de carbono alifáticos, y aún en otras realizaciones los grupos alifáticos contienen de 1-4 átomos de carbono alifáticos. Los grupos alifáticos pueden ser grupos alquilo, alquenilo o alquinilo lineales o ramificados, sustituidos o sin sustituir. Ejemplos específicos incluyen, pero sin limitación, metilo, etilo, isopropilo, n-propilo, secbutilo, vinilo, n-butenilo, etinilo y terc-butilo.
El término "cicloalifático" (o "carbociclo" o "carbociclilo") se refiere a un hidrocarburo C3-C8 monocíclico o un hidrocarburo C8-C12 bicíclico que está completamente saturado o que contiene una o más unidades de insaturación, pero que no es aromático, que tiene un único punto de unión al resto de la molécula en el que cualquier anillo individual en dicho sistema de anillo bicíclico tiene 3-7 miembros. Ejemplos de grupos cicloalifáticos incluyen, pero sin limitación, grupos cicloalquilo y cicloalquenilo. Ejemplos específicos incluyen, pero sin limitación, ciclohexilo, ciclopropenilo y ciclobutilo.
El término "heterociclo", "heterociclilo" o "heterocíclico" como se usa en el presente documento significa sistemas de anillo monocíclico, bicíclico o tricíclico, no aromático en el que uno o más miembros son un heteroátomo independientemente seleccionado. En algunas realizaciones, el grupo "heterociclo", "heterociclilo" o "heterocíclico" tiene de tres a catorce miembros en el anillo en el que uno o más miembros del anillo son un heteroátomo seleccionado independientemente entre oxígeno, azufre, nitrógeno o fósforo, y cada anillo en el sistema contiene de 3 a 7 miembros del anillo.
Los ejemplos de heterociclos incluyen, pero sin limitación, 3-1H-benzoimidazol-2-ona, 3-(1-alquil)-benzoimidazol-2-ona, 2-tetrahidrofuranoílo, 3-tetrahidrofuranoílo, 2-tetrahidrotiofenilo, 3-tetrahidrotiofenilo, 2-morfolino, 3-morfolino, 4-morfolino, 2-tiomorfolino, 3-tiomorfolino, 4-tiomorfolino, 1 -pirrolidinilo, 2-pirrolidinilo, 3-pirrolidinilo, 1-tetrahidropiperazinilo, 2-tetrahidropiperazinilo, 3-tetrahidropiperazinilo, 1 -piperidinilo, 2-piperidinilo, 3-piperidinilo, 1-pirazolinilo, 3-pirazolinilo, 4-pirazolinilo, 5-pirazolinilo, 1 -piperidinilo, 2-piperidinilo, 3-piperidinilo, 4-piperidinilo, 2-tiazolidinilo, 3-tiazolidinilo, 4-tiazolidinilo, 1 -imidazolidinilo, 2-imidazolidinilo, 4-imidazolidinilo, 5-imidazolidinilo, indolinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, benzotiolano, benzoditiano y 1,3-dihidro-imidazol-2-ona.
Grupos cíclicos, (por ejemplo, cicloalifáticos y heterociclos), pueden condensarse linealmente, por puentes o espirocíclicos.
El término "heteroátomo" significa uno o más de oxígeno, azufre, nitrógeno, fósforo o silicio (incluyendo, cualquier forma oxidada del nitrógeno, azufre, fósforo o silicio; la forma cuaternizada de cualquier nitrógeno básico o; un nitrógeno sustituible de un anillo heterocíclico, por ejemplo N (como en 3,4-dihidro-2H-pirrolilo), NH (como en pirrolidinilo) o NR+ (como en pirrolidinilo N-sustituido)).
El término "insaturado", como se usa en el presente documento, significa un resto que tiene una o más unidades de insaturación. Como lo sabría un experto en la materia, los grupos insaturados pueden estar parcialmente insaturados o completamente insaturados. Ejemplos de grupos parcialmente insaturados incluyen, pero sin limitación, buteno, ciclohexeno y tetrahidropiridina. Los grupos totalmente insaturados pueden ser aromáticos, anti-aromáticos o no aromáticos. Ejemplos de grupos totalmente insaturados incluyen, pero sin limitación, fenilo, ciclooctatetraeno, piridilo, tienilo y 1-metilpiridin-2(1H)-ona.
El término "alcoxi" o "tioalquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo, como se ha definido anteriormente, se une a través de un átomo de oxígeno ("alcoxi") o azufre ("tioalquilo").
Los términos "haloalquilo", "haloalquenilo", "haloalifáticas" y "haloalcoxi" significan alquilo, alquenilo o alcoxi, según sea el caso, sustituido con uno o más átomos de halógeno. Este término incluye grupos alquilo perfluorinados, tales como -CF3 y -CF2CF3.
Los términos "halógeno", "halo" y "hal" significan F, Cl, Br o I.
El término "arilo" usado solo o como parte de un resto mayor como en "aralquilo", "aralcoxi" o "ariloxialquilo", se refiere a sistemas de anillo monocíclico, bicíclico o tricíclico que tienen un total de cinco a catorce miembros del anillo, en el que al menos un anillo en el sistema es aromático y en el que cada anillo en el sistema contiene de 3 a 7 miembros del anillo. El término "arilo" puede usarse intercambiablemente con la expresión "anillo de arilo".
El término "heteroarilo", usado solo o como parte de un gran resto como en "heteroaralquilo" o "heteroarilalcoxi", se refiere a sistemas de anillo monocíclico, bicíclico o tricíclico que tienen un total de cinco a catorce miembros del anillo, en el que al menos un anillo en el sistema es aromático, al menos un anillo en el sistema contiene uno o más heteroátomos y en el que cada anillo en el sistema contiene de 3 a 7 miembros del anillo. El término "heteroarilo" puede usarse de manera intercambiable con la expresión "anillo de heteroarilo" o el término "heteroaromático". Los ejemplos de anillos heteroarilo incluyen, pero sin limitación, 2-furanilo, 3-furanilo, N-imidazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo, 5-imidazolilo, benzoimidazolilo, 3-isoxazolilo, 4-isoxazolilo, 5-isoxazolilo, 2-oxazolilo, 4-oxazolilo, 5-oxazolilo, N-pirrolilo, 2-pirrolilo, 3-pirrolilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-pirimidinilo, 4-pirimidinilo, 5-pirimidinilo, piridazinilo (por ejemplo, 3-piridazinilo), 2-tiazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo, tetrazolilo (por ejemplo, 5-tetrazolilo), triazolilo (por ejemplo, 2-triazolilo y 5-triazolilo), 2-tienilo, 3-tienilo, benzofurilo, benzotiofenilo, indolilo (por ejemplo, 2-indolilo), pirazolilo (por ejemplo, 2-pirazolilo), isotiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, purinilo, pirazinilo, 1,3,5-triazinilo, quinolinilo (por ejemplo, 2-quinolinilo, 3-quinolinilo, 4-quinolinilo) e isoquinolinilo (por ejemplo, 1 -isoquinolinilo, 3-isoquinolinilo o 4-isoquinolinilo).
Se debe entender que el término "heteroarilo" incluye ciertos tipos de anillos de heteroarilo que existen en equilibrio entre dos formas diferentes. Más específicamente, por ejemplo, especies, tales como hidropiridina y piridinona (e igualmente hidroxipirimidina y pirimidinona) deben abarcarse dentro de la definición de "heteroarilo".
Figure imgf000101_0001
El término "grupo protector" y "grupo de protección", como se usa en el presente documento, son intercambiables y se refieren a un agente usado para bloquear temporalmente uno o más grupos funcionales deseados en un compuesto con múltiples sitios reactivos. En determinadas realizaciones, un grupo protector tiene una o más, o preferentemente todas, de las siguientes características: a) se añade selectivamente a un grupo funcional con buen rendimiento para dar un sustrato protegido que es b) estable a las reacciones que se producen en uno o más de los otros sitios reactivos; y c) se extrae selectivamente con buen rendimiento por reactivos que no atacan a los regenerados, grupos funcionales desprotegidos. Como entenderán los expertos en la materia, en algunos casos, los reactivos no atacan a otros grupos reactivos en el compuesto. En otros casos, los reactivos también pueden reaccionar con otros grupos reactivos en el compuesto. Ejemplos de grupos protectores se detallan en Greene, T.W., Wuts, P. G en "Protective Groups in Organic Synthesis", Tercera Edición, John Wiley & Sons, Nueva York: 1999 (y otras ediciones del libro). La expresión "grupo protector de nitrógeno", como se usa en el presente documento, se refiere a un agente usado para bloquear temporalmente uno o más sitios reactivos de nitrógeno deseados en un compuesto multifuncional. Los grupos protectores de nitrógeno preferidos también poseen las características ejemplificadas para un grupo protector anterior, y ciertos grupos protectores de nitrógeno ejemplares también se detallan en el Capítulo 7 en Greene, T.W., Wuts, P. G en "Protective Groups in Organic Synthesis", Tercera Edición, John Wiley & Sons, Nueva York: 1999.
En algunas realizaciones, una unidad de metileno de una cadena alquilo o alifática está reemplazada opcionalmente con otro átomo o grupo. Ejemplos de tales átomos o grupos incluyen, pero sin limitación, nitrógeno, oxígeno, azufre, -C(O)-, -C(=N-CN)-, -C(=NR)-, -C(=NOR)-, -SO- y -SO2-. Estos átomos o grupos pueden combinarse para formar grupos más grandes. Ejemplos de tales grandes grupos incluyen, pero sin limitación, -OC(O)-, -C(O)CO-, -CO2-, -C(O)NR-, -C(=N-CN), -NRCO-, -NRC(O)O-, -SO2NR-, -NRSO2-, -NRC(O)NR-, -OC(O)NR- y -NRSO2NR-, en el que R es, por ejemplo, H o alifático C1-6. Debe entenderse que estos grupos pueden unirse a las unidades de metileno de la cadena alifática a través de enlaces sencillos, dobles o triples. Un ejemplo de un reemplazo opcional (átomo de nitrógeno en este caso) que está unido a la cadena alifática a través de un doble enlace sería -CH2CH=N-CH3. En algunos casos, especialmente en el extremo terminal, un reemplazo opcional puede unirse al grupo alifático a través de un triple enlace. Un ejemplo de esto sería CH2CH2CH2CEN. Debe entenderse que en esta situación, el nitrógeno terminal no está unido a otro átomo.
También se debe entender que, la expresión "unidad de metileno" también puede referirse a unidades de metileno ramificadas o sustituidas. Por ejemplo, en un resto de isopropilo [-CH(CH3)2], un átomo de nitrógeno (por ejemplo, NR) que reemplaza a la primera "unidad de metileno" enumerada dará como resultado dimetilamina [-N(CH3)2]. En casos tales como estos, un experto en la materia entenderá que el átomo de nitrógeno no tendrá átomos adicionales unidos a él, y la "R" de "NR" estaría ausente en este caso.
A menos que se indique otra cosa, los reemplazos opcionales forman un compuesto químicamente estable. Los reemplazos opcionales pueden ocurrir dentro de la cadena y/o en cualquier extremo de la cadena; es decir, ambos en el punto de unión y/o también en el extremo terminal. Dos reemplazos opcionales también pueden ser adyacentes entre sí dentro de una cadena, siempre que produzca un compuesto químicamente estable. Por ejemplo, un alifático C3 puede reemplazarse opcionalmente por 2 átomos de nitrógeno para formar -C-NeN. Los reemplazos opcionales también pueden reemplazar por completo a todos los átomos de carbono de una cadena. Por ejemplo, un alifático C3 puede reemplazarse opcionalmente por -NR-, -C(O)- y -NR- para formar -NRC(O)NR-(una urea).
A menos que se indique otra cosa, si el reemplazo ocurre en el extremo terminal, el átomo de reemplazo está unido a un átomo de hidrógeno en el extremo terminal. Por ejemplo, si una unidad de metileno de -CH2CH2CH3 estuviese reemplazada opcionalmente con -O-, el compuesto resultante podría ser -OCH2CH3, -CH2OCH3, o -CH2CH2OH. Debe entenderse que si el átomo terminal no contiene ningún electrón de valencia libre, después, no se requiere un átomo de hidrógeno en el extremo terminal (por ejemplo, -CH2CH2CH=O o -CH2CH2CEN).
A menos que se indique otra cosa, se entiende que las estructuras representadas en el presente documento incluyen todas las formas isómeras (por ejemplo, enantioméricas, diastereoméricas, geométicas, conformacionales y rotacionales) de la estructura. Por ejemplo, las configuraciones R y S para cada centro asimétrico, los isómeros de doble enlace (Z) y (E) y los isómeros conformacionales (Z) y (E) están incluidos en esta invención. Como entenderá un experto en la materia, un sustituyente puede girar libremente alrededor de cualquier enlace giratorio. Por ejemplo,
un sustituyente dibujado como
Figure imgf000102_0001
también representa
Figure imgf000102_0002
Por lo tanto, los isómeros estereoquímicos individuales así como las mezclas enantioméricas, diastereoméricas, geométricas, conformacionales y rotacionales de los presentes compuestos están dentro del ámbito de la invención.
A menos que se indique otra cosa, todas las formas tautómeras de los compuestos de la invención están comprendidas en el ámbito de la invención.
Adicionalmente, a menos que se indique otra cosa, las estructuras representadas en el presente documento pretenden incluir también compuestos que se distinguen solamente por la presencia de uno o más átomos isotópicamente enriquecidos. Por ejemplo, los compuestos que tienen las presentes estructuras excepto para la sustitución de hidrógeno por deuterio o tritio, o la sustitución de un carbono por un carbono enriquecido en 13C o 14C están comprendidos en el alcance de la presente invención. Tales compuestos son útiles, por ejemplo, como herramientas analíticas o sondas en ensayos biológicos.
Sales farmacéuticamente aceptables
Los compuestos de esta invención pueden existir en forma libre para el tratamiento, o cuando sea apropiado, como una sal farmacéuticamente aceptable.
Una "sal farmacéuticamente aceptable" significa cualquier sal no tóxica de un compuesto de esta invención que, tras la administración a un receptor, es capaz de proporcionar, tanto directa como indirectamente, un compuesto de la presente invención o un metabolito inhibidoramente activo o un resto del mismo. Como se usa en el presente documento, la expresión "metabolito inhibidor activo o residuo del mismo" significa que un metabolito o residuo del mismo es también un inhibidor de la proteína quinasa ATR.
Las sales farmacéuticamente aceptables son bien conocidas en la técnica. Por ejemplo, S. M. Berge y col., describen sales farmacéuticamente aceptables en detalle en J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66: 1-19. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la presente invención incluyen las obtenidos a partir de ácidos y bases inorgánicos y orgánicos adecuados. Estas sales pueden prepararse in situ durante el aislamiento final y la purificación de los compuestos. Las sales de adición de ácido pueden prepararse 1) haciendo reaccionar el compuesto purificado en su forma libre con un ácido orgánico o inorgánico adecuado y 2) aislando la sal así formada.
Ejemplos de sales de adición de ácido no tóxicas farmacéuticamente aceptables son sales de un grupo amino formado con ácidos inorgánicos, tales como ácido hidroftélico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico y ácido perclórico o con ácidos orgánicos, tales como ácido acético, ácido oxálico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico o ácido malónico o usando otros métodos usados en la técnica tales como intercambio iónico. Otras sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales de adipato, alginato, ascorbato, aspartato, bencenosulfonato, benzoato, bisulfato, borato, butirato, alcanforato, alcanforsulfonato, citrato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanosulfonato, formiato, fumarato, glucoheptonato, glicerofosfato, glicolato, gluconato, glicolato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, 2-hidroxi-etanosulfonato, lactobionato, lactato, laurato, lauril sulfato, malato, maleato, malonato, metanosulfonato, 2-naftalenosulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, salicilato, estearato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, p-toluenosulfonato, undecanoato, valerato y similares. Las sales de adición de base pueden prepararse 1) haciendo reaccionar el compuesto purificado en su forma ácida con una base orgánica o inorgánica adecuada y 2) aislando la sal así formada. Las sales obtenidas a partir de las bases apropiadas, incluyen sales de metal alcalino (por ejemplo, sodio, litio y potasio), metal alcalinotérreo (por ejemplo, magnesio y calcio), amonio y N+(alquilo C-m )^ Esta invención también prevé la cuaternización de cualquier grupo que contenga nitrógeno básico de los compuestos divulgados en el presente documento. Los productos solubles en agua o aceite o dispersables pueden obtenerse mediante dicha cuaternización.
Las sales farmacéuticamente aceptables adicionales incluyen, cuando sea apropiado, amonio no tóxico, amonio cuaternario y cationes de amina formados usando contraiones, tales como haluro, hidróxido, carboxilato, sulfato, fosfato, nitrato, alquil sulfonato y aril sulfonato inferiores. Otros ácidos y bases, aunque en sí mismos no son farmacéuticamente aceptables, pueden emplearse en la preparación de sales útiles como intermedios en la obtención de los compuestos de la invención y sus sales de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptables.
Abreviaturas
Se usan las siguientes abreviaturas:
DMSO dimetilsulfóxido
ATP adenosin trifosfato
RMN 1H resonancia magnética nuclear de protones
HPLC cromatografía líquida de alto rendimiento
CLEM cromatografía líquida-espectrometría de masas
TLC Cromatografía en capa fina
Tr tiempo de retención
Usos del compuesto
Un aspecto de esta divulgación proporciona un compuesto para uso en la inhibición de ATR quinasa. Estos compuestos tienen fórmula I:
Figure imgf000103_0001
O una sal aceptable de los mismos;
en la que
R1 es un anillo arilo o heteroarilo, monocíclico de 5-6 miembros que tiene de 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre, en el que dicho anillo arilo o heteroarilo monocíclico está opcionalmente condensado con otro anillo para formar un anillo arilo o heteroarilo bicíclico de 8-10 miembros que tiene 0-6 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre; cada R1 está opcionalmente sustituido con 1-5 grupos J1;
R2 es un anillo arilo o heteroarilo, monocíclico de 5-6 miembros que tiene de 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre, en el que dicho anillo arilo o heteroarilo monocíclico está opcionalmente condensado con otro anillo para formar un anillo arilo o heteroarilo bicíclico de 8-10 miembros que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre; cada R2 está opcionalmente sustituido con 1-5 grupos J2;
L es -C(O)NH- o -C(O)N(alquil C-i-a)-;
n es 0 o 1;
Cada J1 y J2 es independientemente halo, -CN, -NO2, -V1-R o -(V2)m-Q;
V1 es una cadena alifática C1-10 en la que de 0-3 unidades de metileno están opcional e independientemente reemplazados con O, NR", S, C(O), S(O) o S(O)2; V1 está opcionalmente sustituido con 1-6 apariciones de JV1; V2 es una cadena alifática C1-10 en la que de 0-3 unidades de metileno están opcional e independientemente reemplazados con O, NR", S, C(O), S(O) o S(O)2; V2 está opcionalmente sustituido con 1-6 apariciones de JV2; m es 0 o 1;
Q es un anillo saturado o insaturado, de 3-8 miembros que tiene de 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre, o un anillo bicíclico saturado o insaturado de 9-10 miembros que tiene de 0-6 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre; cada Q está opcionalmente sustituido con 0-5 JQ;
cada JV1 o JV2 es independientemente halógeno, CN, NH2, NO2, alifático C1-4, NH(alifático C1-4), N(alifático ^ -4)2, OH, O(alifático C1.4), CO2H, CO2(alifático C1.4), C(O)NH2, C(O)NH(alifático C1.4), C(O)N(alifático ^ .4)2, NHCO(alifático C1-4), N(alifático C1-4)CO(alifático C1-4), SO2(alifático C1-4), NHSO2(alifático C1-4) o N(alifático C1-4)SO2(alifático C1-4), en el que dicho alifático C1-4 está opcionalmente sustituido con halo;
R es H o alifático C1.6 en el que dicho alifático C1-6 está opcionalmente sustituido con 1-4 apariciones de NH2, NH(alifático C1-4), N(alifático C1-4)2, halógeno, alifático C1.4, Oh , O(alifático C1.4), NO2, CN, CO2H, CO2(alifático C1.
4), CO(alifático C1.4), O(haloalifático C1.4) o haloalifático C1-4; cada JQ es independientemente halo, oxo, CN, NO2, X-R o -(X)p-Q4;
p es 0 o 1;
X es alifático C1-10; en el que de 1-3 unidades de metileno de dicho alifático C^están opcionalmente reemplazadas con -NR, -O-, -S-, C(O), S(O)2 o S(O); en el que X está opcional e independientemente sustituido con 1-4 apariciones de NH2, NH(alifático C1-4), N(alifático C1-4)2, halógeno, alifático C1-4, OH, O(alifático C1.4), NO2, CN, CO(alifático C1.4), CO2H, CO2(alifático C1.4), C(O)NH2, C(O)NH(alifático C1.4), C(O)N(alifático ^ .4)2, SO(alifático C1.4), SO2(alifático C1.4), SO2NH(alifático C1-4), SO2N(alifático C1-4)2, NHC(O)(alifático C1.4), N(alifático C1.
4)C(O)(alifático C1.4), en el que dicho alifático C1-4 está opcionalmente sustituido con 1-3 apariciones de halo; Q4 es un anillo monocíclico, saturado o insaturado de 3-8 miembros que tiene de 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre, o un anillo bicíclico saturado o insaturado de 8-10 miembros que tiene de 0-6 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre; cada Q4 está opcionalmente sustituido con 1-5 JQ4;
JQ4 es halo, CN o alquilo C1-4 en el que hasta 2 unidades de metileno están opcionalmente reemplazadas con O, NR*, S, C(O), S(O) o S(O)2;
R es H o alquilo C1-4 en el que dicho alquilo C1-4 está opcionalmente sustituido con 1-4 halo;
R', R", y R* son cada uno independientemente H, alquilo C1-4 o está ausente; en el que dicho alquilo C1-4 está opcionalmente sustituido con 1-4 halo.
En una realización, R1 es un anillo arilo o heteroarilo, monocíclico de 5-6 miembros que tiene de 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre, en el que dicho anillo arilo o heteroarilo monocíclico está opcionalmente condensado con otro anillo para formar un anillo arilo o heteroarilo bicíclico de 8-10 miembros que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre; cada R1 está opcionalmente sustituido con 1-5 grupos J1;
R2 es un anillo arilo o heteroarilo, monocíclico de 5-6 miembros que tiene de 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre, en el que dicho anillo arilo o heteroarilo monocíclico está opcionalmente condensado con otro anillo para formar un anillo arilo o heteroarilo bicíclico de 8-10 miembros que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre; cada R2 está opcionalmente sustituido con 1-5 grupos J2;
cada JV1 o JV2 es independientemente NH2, NH(alifático C1-4), N(alifático C1-4)2, halógeno, alifático C1-4, OH, O(alifático C1-4), NO2, CN, CO2H, CO2(alifático C1-4), CO(alifático C1-4), O(haloalifático C1-4) o haloalifático C1-4;
cada JQ es independientemente halógeno, NO2, CN o alifático C1-6 en el que hasta 1 unidad de metileno está reemplazada opcionalmente con NR', O, S, CO, CO2, CONR', SO, SO2, SO2NR', OCO, NR'CO, NR'COO, NR'SO, NR'SO2, NR's O2NR', OCONR' o NR'CONR'; en el que dicho alifático C1-6 está opcionalmente sustituido con 1-4 sustituyentes seleccionados entre NH2, NH(alifático C1-4), N(alifático C1-4)2, halógeno, alifático C1-4, OH, O(alifático C1-4), NO2, CN, CO2H, CO2(alifático C1-4), CO(alifático C1-4), O(haloalifático C1-4) o haloalifático C1-4.
En algunas realizaciones, R2 está sustituido con uno o dos apariciones de J2.
En algunas realizaciones, R2 es un anillo aromático monocíclico de 5-6 miembros. En algunas realizaciones, R2 es un anillo aromático de 6 miembros. En otras realizaciones, R2 es fenilo o piridilo. En otras realizaciones más, R2 es fenilo.
R2 está opcionalmente sustituido con 1-5 grupos J2. En algunas realizaciones, 1-3 grupos J2 y en otras realizaciones, 1-2 grupos J2 En otra realización más, R2 está sustituido con 0 o 1 apariciones de J2 En algunas realizaciones, J2 es -(V2)m-Q o V1-R; en la que
cada V1 y V2 es independientemente una cadena alifática C1-6 en la que de 0-3 unidades de metileno están opcionalmente reemplazadas con O, NR', S, C(O), S(O) o S(O)2; en el que el primer o segundo grupo metileno alejado del punto de unión se reemplaza con C(O), S(O) o S(O)2, S u O;
m es 1;
R es H; y
Q es un anillo monocíclico de 5-7 miembros que contiene de 0-2 heteroátomos seleccionados entre oxígeno, nitrógeno o azufre; en el que dicho Q está opcionalmente sustituido con 1-3 apariciones de halógeno, alquilo C1-3, CN, OH, O(alquilo C1-3), NH2, NH(alquilo C1-3), N(alquilo C1-3)2 o CO(alquilo C1-3).
En algunas realizaciones, Q es un anillo monocíclico de 5-6 miembros.
Otra a otra realización, n es 0.
En algunas realizaciones, n es 0 y R1 es un anillo aromático monocíclico de 5-6 miembros que tiene de 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre, o un anillo aromático bicíclico de 9-10 miembros que tiene de 1-6 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre; en el que cada R1 está opcionalmente sustituido con 1-5 grupos J1.
En algunas realizaciones, R1 es benzotiazol, oxadiazol, benzoxazol, triazol, tiadiazol o isoxazol. En otras realizaciones, R1 es benzimidazol, benzotioazol, oxadiazol, isoxazol o triazol. En algunas realizaciones, R1 es benzimidazol. En otras realizaciones, R1 es isoxazol.
R1 está opcionalmente sustituido con 1-5 grupos J1. En algunas realizaciones, 1-3 grupos J1 y en otras realizaciones, 1-2 grupos J1. En algunas realizaciones, J1 es halo, CN, NO2 o -V1-R. En otras realizaciones, J1 es halo, CN, alquilo C1-6, OR, SR, NR”R, C(O)R, C(O)OR, C(O)NR”R, S(O)2R o S(O)R. Aún en otras realizaciones, J1 es fenilo opcionalmente sustituido con NH2, alquilo C1-4, tiofeno o CH2NH2.
En algunas realizaciones, R2 es un anillo aromático monocíclico de 5-6 miembros. En algunas realizaciones, R2 es un anillo aromático de 6 miembros. En otras realizaciones, R2 es fenilo o piridilo. Aún en otras realizaciones, R2 es fenilo.
En otra realización, J2 es -V1-R o -(V2)m-Q; en el que V1 y V2 son O, NR”, -CO- o -SO2-; Q es un anillo heterocíclico de 5-6 miembros que contiene 1-2 heteroátomos seleccionados entre N u O; y JV1 y JV2 son halo. En otra realización, J2 es SO2CH3, morfolinilo, CH2OH, C(O)-(morfolinilo), C(O)NH(alquil C ^O H , piperazinilo, CN, CH2NHC(O)CH3, halo, C(O)NH(alquil C1-4)pirrolidinilo o SO2(pirrolidinilo).
En algunas realizaciones, R2 es fenilo o piridilo.
En algunas realizaciones, J2 es SO2(alquilo C1.4).
En una realización,
n es 0;
R1 es benzimidazol, benzotiazol, benzoxazol, oxadiazol, isoxazol, tiadiazol o triazol;
J1 es halo, CN, NO2 o -V1-R;
R2 es fenilo o piridilo;
J2 es -(V2)m-Q o -V1-R;
m es 1;
V1 y V2 son -SO2-, -O-, -NR-, o -CO -;
Q es un anillo heterocíclico de 5-6 miembros que contiene 1-2 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno u oxígeno; y
R es H o alquilo C1-6 en el que dicho alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con 1-4 halo.
De acuerdo con otra realización, n es 1.
En algunas realizaciones, R1 es fenilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piperonilo, indolilo, benzimidazolilo, indazolilo, benzotiazolilo, benzotiofenilo (es decir, benzotienilo), benzoxazolilo, pirrolopirimidinilo, pirrolopiridinilo, azaindazolilo o azaindolilo. En otras realizaciones, R1 es fenilo, piridilo, pirimidilo, piperonilo o indol. Aún en otras realizaciones, R1 es fenilo.
R1 está opcionalmente sustituido con 1-5 grupos J1. En algunas realizaciones, 1-3 grupos J1, y en otras realizaciones, 1-2 grupos J1. En algunas realizaciones, J1 es alquilo C1-6, CN, halo, OR, NR”R, SR, COR, CO2R, CONR”R, SOR, SO2R, S(O)2NR”R, OCOR, NRC(O)R, NRCOOR, NRSOR, NRSO2R, NRSO2NR”R, OCONR”R o NRCONR”R; anillo monocíclico completamente saturado de 4-6 miembros que contiene 0-2 heteroátomos seleccionados entre oxígeno, nitrógeno o azufre. En otras realizaciones, J1 es alquilo C1-6, CN, halo, OR, NR”R, CONR”R, S(O)2NR”R, NC(O)R o pirrolidinilo.
En algunas realizaciones, R2 es fenilo, piridilo, pirimidilo, indol, furanilo, pirazol, tiofeno, tetrahidropirano o indazol. R2 está opcionalmente sustituido con 1-5 grupos J2 En algunas realizaciones, 1-3 grupos J2 y en otras realizaciones, 1­ 2 grupos J2 En algunas realizaciones, J2 es halo, CN, NR"R, alquilo C1-6, OR, SO2R, NHSO2R, COOR, CONR"R, morfolinilo, -V1-R o -(V2)m-Q, en la que
V1 y V2 son
CO, -CONR"-, -CONR"-(alquil C1.4)-, -CONR"-(alquil C1.4HOCH2-, -CO NR"-(alquil C1-4)-N(CHa)-,
R es H o alquilo C1-4; y
Q es 1,4-diazepanilo, azetidinilo opcionalmente sustituido con OMe, piperidinilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-4, 4-CH2OH, CONH2, pirrolidinilo, OH o CH2-pirrolidinilo; piperazinilo opcionalmente sustituido con CH2CH2CN, CH3, COCH3, pirrolidinilo opcionalmente sustituido con dimetilamino, tetrahidropirano, cicloalquilo C3-10 opcionalmente sustituido con OH.
En otras realizaciones, J2 es SO2CH3, NHSO2CH3, CN, OH, OCH3, F, N(CH3)2, NHSO2CH3, CF3, alquilo C1.6, CO(1,4-diazepanilo), COOH, CONH2, CON(CH3)2, CO(azetidinilo), CON(CH3)(alquil C1-4)OCH3, CONH(alquil C1-4)piperazinilo, CONH(alquil C1-4)piperidinilo, CONH-tetrahidropirano, CON(metilpiperidinilo), CO(piperidinilo), CONH-ciclopropilo, CO(morfolinilo), CON(CH3)-(alquil C1-4)-N(CH3)2, CO(piperazinilo), CONH-(alquil C1-4)-pirrolidinilo, CONH-(alquil C1-4)-piperidinilo, CONH-(alquil C1-4)-tetrahidropiranilo, morfolinilo, CO(pirrolidinilo), CO(piperidinilo), CO(pirrolidinilo), CH2-pirrolidinilo o CONH(ciclohexilo), en el que dicho J2 está opcionalmente sustituido con alquilo C1-4, CONH2, pirrolidinilo, OH, O(alquilo C1-4), NH2, NH(alquilo C1.4), N(alquilo C1-4)2 -(alquil C1-4)-CN, -(alquil C1-4)-OH, -(alquil C1-4)-N(alquil C1.
4)2, o CO(alquilo C1-4).
En algunas realizaciones,
n es 1;
R1 es fenilo;
R2 es fenilo, piridilo, indol, furanilo, pirazole, tiofeno, tetrahidropirano indazol;
J2 es halo, CN, NR”R, alquilo C1.6, OR, SO2R, NHSO2R, COOR, CONR”R, morfolinilo, -V1-R o -(V2)m-Q, en la que m es 1;
V1 y V2 son CO, -CONR-, -CONR-(alquil C1.4)-, -CONR-(alquil C^-O C H u- o -CONR-(alquil C1-4)-N(CH3)-;
R es H o alquilo C1-4; y
Q es 1,4-diazepanilo, azetidinilo opcionalmente sustituido con OMe, piperidinilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-4, 4-CH2OH, CONH2, pirrolidinilo, OH o CH2-pirrolidinilo; piperazinilo opcionalmente sustituido con CH2CH2CN, CH3, COCH3, pirrolidinilo opcionalmente sustituido con dimetilamino, tetrahidropirano, cicloalquilo C3-10 opcionalmente sustituido con OH; y
J1 es alquilo C1-6, CN, halo, OR, NR”R, SR, COR, CO2R, CO NR”R, SOR, SO2R, S(O)2NR”R, OCOR, NRC(O)R, NRCOOR, NRSOR, NRSO2R, NRSO2NR”R, OCONR”R o NRCONR”R; anillo monocíclico totalmente saturado de 4-6 miembros que contiene 0-2 heteroátomos seleccionados entre oxígeno, nitrógeno o azufre.
En otras realizaciones,
n es 0;
R1 es benzimidazol, benzotioazol, oxadiazol, isoxazol o triazol;
J1 es halo, CN, NO2, o -V1-R;
R2 es fenilo o piridilo;
J2 es --(V2)m-Q o -V1-R;
m es 1;
V1 y V2 son -SO2-, -O-, -NR”- o -CO -;
Q es un anillo heterocíclico de 5-6 miembros que contiene 1-2 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno u oxígeno; y
R es H o alquilo C1-6 en el que dicho alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con 1-4 halo.
Aún en otras realizaciones, el compuesto se selecciona entre la Tabla 1 (anterior).
Un aspecto de esta invención proporciona compuestos que son inhibidores de ATR cinasa, y por lo tanto son para uso en el tratamiento o disminución de la gravedad de una enfermedad, afección o trastorno en el que ATR está implicado en la enfermedad, afección o trastorno.
Otro aspecto de esta invención proporciona compuestos que se usan en el tratamiento de enfermedades, trastornos y afecciones caracterizadas por una proliferación celular excesiva o anormal. Tales enfermedades incluyen una enfermedad proliferativa o hiperproliferativa. Ejemplos de enfermedades proliferativas e hiperproliferativas incluyen, sin limitación, cáncer y trastornos mieloproliferativos.
En algunas realizaciones, dichos compuestos se seleccionan del grupo que consiste en un compuesto de fórmula I, II, III, IV, IA, IIA, IIIA, IVA, IA-i, IA-ii, IA-iii, V, VI y VII.
El término cáncer incluye, aunque no de forma limitativa los siguientes cánceres. Oral: cavidad bucal, labio, lengua, boca, faringe; Cardiaco: sarcoma (angiosarcoma, fibrosarcoma, rabdomiosarcoma, liposarcoma), mixoma, rabdomioma, fibroma, lipoma y teratoma; Pulmón: carcinoma broncogénico (escamocelular o epidermoide, microcítico indiferenciado, macrocítico indiferenciado, adenocarcinoma), carcinoma alveolar (bronquiolar), adenoma bronquial, sarcoma, linfoma, hamartoma condromatoso, mesotelioma; Gastrointestinal: esófago (carcinoma escamocelular, la laringe, adenocarcinoma, leiomiosarcoma, linfoma), estómago (carcinoma, linfoma, leiomiosarcoma), páncreas (adenocarcinoma ductal, insulinoma, glucagonoma, gastrinoma, tumores carcinoides, vipoma), intestino delgado (adenocarcinoma, linfoma, tumores carcinoides, sarcoma de Karposi, leiomioma, hemangioma, lipoma, neurofibroma, fibroma), intestino grueso (adenocarcinoma, adenoma tubular, adenoma velloso, hamartoma, leiomioma), de colon, colon-recto, colorrectal; recto, Tracto genitourinario: riñón (adenocarcinoma, tumor de Wilm [nefroblastoma], linfoma, leucemia), vejiga y uretra (carcinoma escamocelular, carcinoma de células transicionales, adenocarcinoma), próstata (adenocarcinoma, sarcoma), testículo (seminoma, teratoma, carcinoma embriónico, teratocarcinoma, coriocarcinoma, sarcoma, carcinoma de células intersticiales, fibroma, fibroadenoma, tumores adenomatoides, lipoma); Hígado: hepatoma (carcinoma hepatocelular), colangiocarcinoma, hepatoblastoma, angiosarcoma, adenoma hepatocelular, hemangioma, vías biliares; Hueso: sarcoma osteogénico (osteosarcoma), fibrosarcoma, histiocitoma fibroso maligno, condrosarcoma, sarcoma de Ewing, linfoma maligno (sarcoma reticulocelular), mieloma múltiple, cordoma maligno de tumor de células gigantes, osteocondroma (exostosis osteocartilaginosa), condroma benigno, condroblastoma, condromixofibroma, osteoma osteoide y tumores de células gigantes; Sistema nervioso: cráneo (osteoma, hemangioma, granuloma, xantoma, osteitis deformans), meninges (meningioma, meningiosarcoma, gliomatosis), cerebro (astrocitoma, meduloblastoma, glioma, ependimoma, germinoma [pinealoma], glioblastoma multiforme, oligodendroglioma, schwannoma, retinoblastoma, tumores congénitos), neurofibroma de médula espinal, meningioma, glioma, sarcoma); Ginecológico: útero (carcinoma endometrial), cuello de útero (carcinoma de cuello de útero, displasia de cuello de útero pretumoral), ovarios (carcinoma de ovario [cistadenocarcinoma seroso, cistadenocarcinoma mucinoso, carcinoma sin clasificar], tumores de células granulosatecales, tumores de células de Sertoli-Leydig, disgerminoma, teratoma maligno), vulva (carcinoma escamocelular, carcinoma intraepitelial, adenocarcinoma, fibrosarcoma, melanoma), vagina (carcinoma de células transparentes, carcinoma de células escamosas, sarcoma botrioide (rabdomiosarcoma embriónico), trompas de Falopio (carcinoma), mama; Hematológico: sangre (leucemia mieloide [aguda y crónica], leucemia linfoblástica aguda, leucemia linfocítica crónica, enfermedades mieloproliferativas, mieloma múltiple, síndrome mielodisplásico), enfermedad de Hodgkin, linfoma no de Hodgkin [linfoma maligno] de células pilosas; trastornos linfoides; Piel: melanoma maligno, carcinoma de células basales, carcinoma de células escamosas, sarcoma de Karposi, queratoacantoma, lunares llamados nevos displásicos, lipoma, angioma, dermatofibroma, queloides, psoriasis, Glándula tiroidea: carcinoma de tiroides papilar, carcinoma de tiroides folicular; [nota para el científico: ¿queremos añadir "cáncer de tiroides indiferenciado"? - del original] carcinoma medular de tiroides, neoplasia endocrina múltiple de tipo 2A, neoplasia endocrina múltiple de tipo 2B, cáncer de tiroides medular familiar, feocromocitoma, paraganglioma; y Glándulas suprarrenales: neuroblastoma.
Así, la expresión "célula cancerosa" como se proporciona en el presente documento, incluye una célula afectada por una cualquiera de las dolencias anteriormente identificadas. En algunas realizaciones, el cáncer se selecciona de cáncer colorrectal, de tiroides, o de mama.
La expresión "trastorno mieloproliferativo", incluye trastornos tales como policitemia vera, trombocitemia, metaplasia mieloide con mielofibrosis, síndrome hipereosinófilo, leucemia mielomonocítica juvenil, enfermedad sistémica de mastocitos, y trastornos hematopoyéticos, en particular, leucemia - mielógena aguda (LMA), leucemia mielógena crónica (LMC), leucemia promielocítica aguda (LPA) y leucemia linfocítica aguda (LLA).
Derivados de profármacos farmacéuticamente aceptables
Además de los compuestos de la presente invención, los derivados o profármacos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la presente invención pueden emplearse también en las composiciones para su uso en el tratamiento o la prevención de los trastornos identificados en el presente documento.
Los compuestos de la presente invención pueden existir también como derivados farmacéuticamente aceptables.
Un "derivado farmacéuticamente aceptable" es un aducto o derivado que, tras la administración a un paciente que lo necesita, es capaz de proporcionar, directa o indirectamente, un compuesto, como se describe en otra parte en el presente documento, o un metabolito o resto del mismo. Los ejemplos de derivados farmacéuticamente aceptables incluyen, aunque no de forma limitativa, los ésteres y las sales de dichos ésteres.
Un "derivado o profármaco farmacéuticamente aceptable" significa cualquier éster farmacéuticamente aceptable, sal de un éster u otro derivado o sal del mismo de un compuesto, de la presente invención que, tras la administración a un receptor, es capaz de proporcionar, tanto directa como indirectamente, un compuesto de la presente invención o un metabolito inhibidoramente activo o un resto del mismo. Concretamente, los derivados o profármacos preferidos son aquellos que aumentan la biodisponibilidad de los compuestos de la presente invención cuando dichos compuestos se administran a un paciente (por ejemplo, permitiendo a un compuesto oralmente administrado absorberse más fácilmente en la sangre) o que potencian la administración del compuesto precursor a un compartimento biológico (por ejemplo, el cerebro o el sistema linfático) con respecto a las especies precursoras.
Los profármacos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la presente invención incluyen, sin limitaciones, ésteres, ésteres de aminoácidos, ésteres de fosfato, sales metálicas y ésteres de sulfonato.
Composiciones Farmacéuticas
La presente invención proporciona también compuestos y composiciones que son útiles como inhibidores de la quinasa ATR.
Un aspecto de la presente invención proporciona composiciones farmacéuticamente aceptables que comprenden cualquiera de los compuestos que se describen en el presente documento, y que comprenden, opcionalmente, un transportador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable.
El transportador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable, tal como se usa en el presente documento, incluye todos y cada uno de los disolventes, diluyentes u otro vehículo líquido, adyuvantes de dispersión o suspensión, agentes tensioactivos, agentes isotónicos, agentes espesantes o emulsionantes, conservantes, aglutinantes sólidos, lubricantes y similares, según sea adecuado para la forma de dosificación concreta deseada. Remington's Pharmaceutical Sciences, Decimosexta edición, E. W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980) desvela diversos vehículos utilizados en la formulación de composiciones farmacéuticamente aceptables y técnicas conocidas para la preparación de los mismos. Excepto en la medida en que cualquier medio transportador convencional sea incompatible con los compuestos de la invención, tal como mediante la producción de cualquier efecto biológico no deseado o la interacción de otro modo perjudicial con cualquier otro componente o componentes de la composición farmacéuticamente aceptable, su uso se contempla dentro del alcance de la presente invención.
Algunos ejemplos de materiales que pueden servir como vehículos farmacéuticamente aceptables incluyen, aunque no de forma limitativa, intercambiadores de iones, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, proteínas séricas, tales como seroalbúmina humana, sustancias tamponantes tales como fosfatos, glicina, ácido sórbico o sorbato de potasio, mezclas de glicéridos parciales de ácidos grasos vegetales saturados, agua, sales o electrolitos, tales como sulfato de protamina, hidrogenofosfato de disodio, hidrogenofosfato de potasio, cloruro de sodio, sales de cinc, sílice coloidal, trisilicato de magnesio, polivinil pirrolidona, poliacrilatos, ceras, polímeros de bloques de polietileno-polioxipropileno, lanolina, azúcares, tales como lactosa, glucosa y sacarosa; almidones, tales como almidón de maíz y almidón de patata; celulosa y sus derivados, tales como carboximetilcelulosa sódica, etilcelulosa y acetato de celulosa; tragacanto en polvo; malta; gelatina; talco; excipientes, tales como manteca de cacao y ceras de supositorio; aceites, tales como aceite de cacahuete, aceite de semillas de algodón; aceite de cártamo; aceite de sésamo; aceite de oliva; aceite de maíz y aceite de soja; glicoles; tales como propilenglicol o polietilenglicol; ésteres, tales como oleato de etilo y laurato de etilo; agar; agentes tamponantes, tales como hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio; ácido algínico; agua apirógena; solución salina isotónica; solución de Ringer; alcohol etílico y soluciones de tampón fosfato, así como otros lubricantes compatibles no tóxicos, tales como lauril sulfato de sodio y estearato de magnesio, así como agentes colorantes, agentes de liberación, agentes de recubrimiento, edulcorantes, aromatizantes y perfumantes, conservantes y antioxidantes pueden estar también presentes en la composición, según el criterio del experto en formulación.
Tratamientos combinados
Otro aspecto de esta invención se refiere a un compuesto o una composición para usar en el tratamiento del cáncer en un sujeto que lo necesita, que comprende el uso de la administración de un compuesto de esta invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un agente terapéutico adicional. En algunas realizaciones, dicho uso comprende la administración secuencial o conjunta del compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y el agente terapéutico adicional.
En algunas realizaciones, dicho agente terapéutico adicional es un agente anticanceroso. En otras realizaciones, dicho agente terapéutico adicional es un agente que daña el ADN. En otras realizaciones más, dicho agente terapéutico adicional se selecciona entre radioterapia, quimioterapia, u otros agentes usados normalmente en combinación con radioterapia o quimioterapia, tales como radiosensibilizantes y quimiosensibilizantes.
Como conocería un experto en la materia, los radiosensibilizantes son agentes que se pueden usar en combinación con radioterapia. Los radiosensibilizantes actúan de diferentes maneras, que incluyen, aunque no de forma limitativa, hacer que las células cancerosas sean más sensibles a la radioterapia, trabajar de forma sinérgica con la radioterapia para proporcionar un efecto sinérgico mejorado, actuar de forma aditiva con la radioterapia, o proteger las células sanas circundantes del daño producido por la radioterapia. Igualmente, los quimiosensibilizantes son agentes que se pueden usar en combinación con quimioterapia. De forma similar, los quimiosensibilizantes trabajan de diferentes maneras, que incluyen, aunque no de forma limitativa, hacer que las células cancerosas sean más sensibles a la quimioterapia, trabajar de forma sinérgica con la quimioterapia para proporcionar un efecto sinérgico mejorado, actuar de forma aditiva con la quimioterapia, o proteger las células sanas que las rodean del daño producido por la radioterapia.
Los ejemplos de agentes que dañan el ADN que pueden usarse en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen, aunque no de forma limitativa agentes platinantes, tales como carboplatino, nedaplatino, satraplatino y otros derivados; Inhibidores Topo I, tales como Topotecán, irinotecán/SN38, rubitecán y otros derivados; Antimetabolitos, tales como la familia fólica (metotrexato, pemetrexed y los relacionados); antagonistas de purina y antagonistas de pirimidina (tioguanina, fludarabina, cladribina, citarabina, gemcitabina, 6-mercaptopurina, 5-fluorouracilo (5FU) y los relacionados); Agentes alquilantes, tales como mostazas nitrogenadas (ciclofosfamida, melfalán, clorambucilo, mecloretamina, ifosfamida y los relacionados); nitrosoureas (por ejemplo, carmustina); triazenos (dacarbazina, temozolimida); alquil sulfonatos (por ejemplo, busulfán); procarbazina y aziridinas; Antibióticos, tales como hidroxiurea, antraciclinas (doxorrubicina, daunorrubicina, epirrubicina y otros derivados); antracenodionas (mitoxantrona y los relacionados); familia Streptomyces (bleomicina, mitomicina C, actinomicina); y luz ultravioleta.
Otros tratamientos o agentes anticancerosos que se pueden usar en combinación con los agentes inventivos de la presente invención e incluyen cirugía, radioterapia (en algunos ejemplos, radiación gamma, radioterapia con haces de neutrones, radioterapia con haces de electrones, terapia con protones, braquiterapia e isótopos radiactivos sistémicos, por nombrar unos pocos), terapia endocrina, modificadores de la respuesta biológica (interferones, interleuquinas, y factor de necrosis tumoral (TNF) por nombrar unos pocos), piroterapia y crioterapia, agentes para atenuar cualquier efecto adverso (por ejemplo, antieméticos) y otros fármacos quimioterapéuticos homologados, que incluyen, aunque no de forma limitativa, los agentes que dañan el ADN relacionados en el presente documento, venenos del huso mitótico (vinblastina, vincristina, vinorelbina, paclitaxel), podofilotoxinas (etopósido, irinotecán, topotecán), nitrosoureas (carmustina, lomustina), iones inorgánicos (cisplatino, carboplatino), enzimas (asparaginasa) y hormonas (tamoxifeno, leuprolida, leuprolida, flutamida y megestrol), Gleevec™, adriamicina, dexametasona y ciclofosfamida.
Un compuesto de la presente invención puede ser también útil para tratar el cáncer en combinación con cualquiera de los siguientes agentes terapéuticos: abarelix (Plenaxis depot®); aldesleukina (Prokine®); Aldesleukina (Proleukin®); Alemtuzumab (Campath®); alitretinoína (Panretin®); alopurinol (Zyloprim®); altretamina (Hexalen®); amifostina (Ethyol®); anastrozol (Arimidex®); trióxido de arsénico (Trisenox®); asparaginasa (Elspar®); azacitidina (Vidaza®); bevacuzimab (Avastin®); cápsulas de bexaroteno (Targretin®); gel de bexaroteno (Targretin®); bleomicina (Blenoxane®); bortezomib (Velcade®); busulfán intravenoso (Busulfex®); busulfán oral (Myleran®); calusterona (Methosarb®); capecitabina (Xeloda®); carboplatino (Paraplatin®); carmustina (BCNU®, BiCNU®); carmustina (Gliadel®); carmustina con Polifeprosan 20 Implant (Gliadel Wafer®); celecoxib (Celebrex®); cetuximab (Erbitux®); clorambucilo (Leukeran®); cisplatino (Platinol®); cladribina (Leustatin®, 2-CdA®); clofarabina (Clolar®); ciclofosfamida (Cytoxan®, Neosar®); ciclofosfamida (Cytoxan Injection®); ciclofosfamida (Cytoxan Tablet®); citarabina (Cytosar-U®); citarabina liposómica (DepoCyt®); dacarbazina (DTIC-Dome®); dactinomicina, actinomicina D (Cosmegen®); Darbepoetin alfa (Aranesp®); daunorrubicina liposómica (DanuoXome®); daunorrubicina, daunomicina (Daunorubicin®); daunorrubicina, daunomicina (Cerubidine®); Denileukin diftitox (Ontak®); dexrazoxano (Zinecard®); docetaxel (Taxotere®); doxorrubicina (Adriamycin PFS®); doxorrubicina (Adriamycin®, Rubex®); doxorrubicina (Adriamycin PFS Injection®); doxorrubicina liposómica (Doxil®); propionato de dromostanolona (dromostanolone®); propionato de dromostanolona (masterone injection®); solución B de Elliott (Elliott's B Solution®); epirrubicina (Ellence®); Epoetina alfa (epogen®); erlotinib (Tarceva®); estramustina (Emcyt®); fosfato de etopósido (Etopophos®); etopósido, v P-16 (Vepesid®); exemestano (Aromasin®); Filgrastim (Neupogen®); floxuridina (intraarterial) (FUDR®); fludarabina (Fludara®); fluorouracilo, 5-FU (Adrucil®); fulvestrant (Faslodex®); gefitinib (Iressa®); gemcitabina (Gemzar®); gemtuzumab ozogamicina (Mylotarg®); acetato de goserelina (Zoladex Implant®); acetato de goserelina (Zoladex®); acetato de histrelina (Histrelin implant®); hidroxiurea (Hydrea®); Ibritumomab Tiuxetan (Zevalin®); idarrubicina (Idamycin®); ifosfamida (IFEX®); mesilato de imatinib (Gleevec®); interferón alfa 2a (Roferon A®); Interferón alfa-2b (Intron A®); irinotecán (Camptosar®); lenalidomida (Revlimid®); letrozol (Femara®); leucovorina (Wellcovorin®, Leucovorin®); acetato de leuprolida (Eligard®); levamisol (Ergamisol®); lomustina, CCNU (CeeBU®); mecloretamina, mostaza de nitrógeno (Mustargen®); acetato de megestrol (Megace®); melfalán, L-PAM (Alkeran®); mercaptopurina, 6-MP (Purinethol®); mesna (Mesnex®); mesna (Mesnex tabs®); metotrexato (Methotrexate®); metoxsalen (Uvadex®); mitomicina C (Mutamycin®); mitotano (Lysodren®); mitoxantrona (Novantrone®); fenpropionato de nandrolona (Durabolin-50®); nelarabina (Arranon®); Nofetumomab (Verluma®); Oprelvekin (Neumega®); oxaliplatino (Eloxatin®); paclitaxel (Paxene®); paclitaxel (Taxol®); partículas unidas a la proteína paclitaxel (Abraxane®); palifermina (Kepivance®); pamidronato (Aredia®); pegademasa (Adagen (Pegademase Bovine)®); pegaspargasa (Oncaspar®); Pegfilgrastim (Neulasta®); pemetrexed disodio (Alimta®); pentostatina (Nipent®); pipobroman (Vercyte®); plicamicina, mitramicina (Mithracin®); porfímero de sodio (Photofrin®); procarbazina (Matulane®); quinacrina (Atabrine®); Rasburicasa (Elitek®); Rituximab (Rituxan®); sargramostim (Leukine®); Sargramostim (Prokine®); sorafenib (Nexavar®); estreptozocina (Zanosar®); maleato de sunitinib (Sutent®); talco (Sclerosol®); tamoxifeno (Nolvadex®); temozolomida (Temodar®); tenipósido, VM-26 (Vumon®); testolactona (Teslac®); tioguanina, 6-TG (Thioguanine®); tiotepa (Thioplex®); topotecán (Hycamtin®); toremifeno (Fareston®); Tositumomab (Bexxar®); Tositumomab/I-131 tositumomab (Bexxar®); Trastuzumab (Herceptin®); tretinoína, ATRA (Vesanoid®); Mostaza de Uracilo (Uracil Mustard Capsules®); valrubicina (Valstar®); vinblastina (Velban®); vincristina (Oncovin®); vinorelbina (Navelbine®); zoledronato (Zometa®) y vorinostat (Zolinza®).
Para una discusión completa de los tratamientos actualizados contra el cáncer, véase, http://www.nci.nih.gov/, una lista de los fármacos oncológicos homologados por la FDA en http://www.fda.gov/cder/cancer/druglistframe.htm, y The Merck Manual, Decimoséptima Ed. 1999.
Composiciones para administración a un sujeto
Los inhibidores de la quinasa ATR o las sales farmacéuticas de los mismos pueden formularse en composiciones farmacéuticas para su administración a animales o seres humanos. Estas composiciones farmacéuticas, que comprenden una cantidad del inhibidor de ATR eficaz para tratar o evitar las enfermedades o dolencias descritas en el presente documento y un transportador farmacéuticamente aceptable, son otra realización de la presente invención.
La cantidad exacta de un compuesto requerida para el tratamiento variará de un sujeto a otro, dependiendo de la especie, edad y estado general del sujeto, la gravedad de la infección, el agente particular, su modo de administración y similares. Los compuestos de la invención se formulan preferiblemente en una forma farmacéutica unitaria para facilitar la administración y la uniformidad de la dosificación. La expresión "forma farmacéutica unitaria", como se usa en el presente documento, se refiere a una unidad físicamente concreta de agente adecuada para el paciente que va a tratarse. Se entenderá, sin embargo, que la utilización diaria total de los compuestos y composiciones de la presente invención la decidirá el médico a cargo del tratamiento dentro del alcance de un buen criterio médico. El nivel específico de dosis eficaz para cualquier paciente u organismo concreto dependerá de una diversidad de factores, incluyendo el trastorno que se esté tratando y la gravedad del trastorno; la actividad del compuesto específico empleado; la composición específica empleada; la edad, peso corporal, estado de salud general, el género y la dieta del paciente; el tiempo de administración, la vía de administración y la tasa de excreción del compuesto específico empleado; la duración del tratamiento; los fármacos usados en combinación o casuales con el compuesto específico empleado y factores similares bien conocidos en las técnicas médicas. El término "paciente", tal como se usa en el presente documento, significa un animal, preferentemente un mamífero y lo más preferentemente, un ser humano.
En algunas realizaciones, estas composiciones comprenden además opcionalmente uno o más agentes terapéuticos adicionales. Por ejemplo, pueden combinarse agentes quimioterapéuticos u otros agentes antiproliferativos con los compuestos de la presente invención para tratar enfermedades proliferativas y cáncer. Los ejemplos de agentes conocidos con los que pueden cuales combinarse estas composiciones se relacionan anteriormente en la sección "Tratamientos combinados" y también en la totalidad de la memoria descriptiva. Algunas realizaciones proporcionan un uso simultáneo, separado o secuencial de una preparación combinada.
Modos de administración y formas farmacéuticas
Las composiciones farmacéuticamente aceptables de la presente invención pueden administrarse a seres humanos y otros animales por vía oral, por vía rectal, parenteral, intracisternal, intravaginal, intraperitoneal, tópica (mediante polvos, pomadas, o gotas), bucal, como un pulverizador oral o nasal, o similar, dependiendo de la gravedad de la infección que se está tratando. En determinadas realizaciones, Los compuestos de la invención pueden administrarse por vía oral o parenteral a niveles de dosificación de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 50 mg/kg y, preferentemente, de aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 25 mg/kg, de peso corporal del sujeto por día, una o más veces al día, para obtener el efecto terapéutico deseado.
Las formas farmacéuticas líquidas para administración oral incluyen, aunque no de forma limitativa, emulsiones farmacéuticamente aceptables, microemulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables. Además de los compuestos activos, las formas farmacéuticas líquidas pueden contener diluyentes inertes usados habitualmente en la técnica, tales como, por ejemplo, agua u otros disolventes, agentes solubilizantes y emulsionantes tales como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1,3-butilenglicol, dimetilformamida, aceites (en particular, de semilla de algodón, de cacahuete, maíz, de germen, de oliva, de ricino y de sésamo), glicerol, alcohol tetrahidrofurfurílico, polietilenglicoles y ésteres de ácidos grasos de sorbitán y mezclas de los mismos. Además de diluyentes inertes, las composiciones orales también pueden incluir adyuvantes, tales como agentes humectantes, agentes emulsionantes y de suspensión, edulcorantes, agentes aromatizantes y perfumantes.
Las preparaciones inyectables, por ejemplo, las suspensiones acuosas u oleaginosas inyectables estériles pueden formularse de acuerdo con la técnica conocida usando agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión adecuados. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución, suspensión o emulsión inyectable estéril en un diluyente o disolvente atóxico parenteralmente aceptable, por ejemplo, como una solución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que pueden emplearse están el agua, solución de Ringer, U. S. P. y solución de cloruro sódico isotónica. Además, aceites fijos estériles, se usan convencionalmente en forma de un disolvente o un medio de suspensión. Para este fin, puede emplearse cualquier aceite suave no volátil, incluyendo mono o diglicéridos sintéticos. Además, se usan ácidos grasos tales como ácido oleico en la preparación de los inyectables.
Las formulaciones inyectables pueden esterilizarse, por ejemplo, mediante filtración a través de un filtro de retención de bacterias, o incorporando agentes esterilizantes en forma de composiciones sólidas estériles que pueden disolverse o dispersarse en agua estéril u otro medio inyectable estéril antes de su uso.
Para prolongar el efecto de un compuesto de la presente invención, a menudo es deseable ralentizar la absorción del compuesto mediante inyección subcutánea o intramuscular. Esto puede lograrse mediante el uso de una suspensión líquida de material cristalino o amorfo con poca solubilidad en agua. La tasa de absorción del compuesto depende, por tanto, de su tasa de disolución que, a su vez, puede depender del tamaño del cristal y de la forma cristalina. Como alternativa, la absorción retardada de una forma de compuesto administrado por vía parenteral se lleva a cabo disolviendo o suspendiendo el compuesto en un vehículo oleoso. Las formas de depósito inyectable se preparan formando matrices microencapsuladas del compuesto en polímeros biodegradables tales como polilactidapoliglicolida. Dependiendo de la proporción de compuesto a polímero y de la naturaleza del polímero concreto empleado, puede controlarse la tasa de liberación del compuesto. Los ejemplos de otros polímeros biodegradables incluyen poli(ortoésteres) y poli(anhídridos). Las formulaciones de depósito inyectable también se preparan atrapando al compuesto en liposomas o microemulsiones que son compatibles con los tejidos corporales.
Las composiciones para administración rectal o vaginal son, preferentemente, supositorios que pueden prepararse mezclando los compuestos de la presente invención con excipientes o vehículos adecuados no irritantes, tales como manteca de cacao, polietilenglicol o una cera para supositorio que son sólidos a temperatura ambiente pero líquidos a temperatura corporal y, por lo tanto, se derretirán en el recto o en la cavidad vaginal y liberarán el compuesto activo.
Las formas de dosificación sólidas para administración oral incluyen cápsulas, comprimidos, píldoras, polvos y gránulos. En dichas formas sólidas de dosificación, el compuesto activo se mezcla con al menos un excipiente o vehículo inerte farmacéuticamente aceptable tal como citrato de sodio o fosfato dicálcico y/o a) cargas o diluyentes tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y ácido silícico, a) aglutinantes tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polvinilpirrolidona, sacarosa y acacia, c) humectantes tales como glicerol, d) agentes disgregantes tales como agar-agar, carbonato de calcio, almidón de patata o tapioca, ácido algínico, determinados silicatos y carbonato de sodio, e) agentes retardantes de la solución tales como parafina, f) aceleradores de la absorción tales como compuestos de amonio cuaternario, g) agentes humectantes tales como, por ejemplo, alcohol cetílico y monoestearato de glicerol, h) absorbentes tales como caolín y arcilla bentonita e i) lubricantes tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, lauril sulfato de sodio y mezclas de los mismos. En el caso de cápsulas, comprimidos y píldoras, la forma de dosificación puede comprender agentes tamponantes.
También pueden emplearse composiciones sólidas de tipo similar como cargas en cápsulas de gelatina blandas y duras usando excipientes tales como lactosa o azúcar de la leche, así como polietilenglicoles de alto peso molecular y similares. Las formas sólidas de dosificación de comprimidos, grageas, cápsulas, píldoras y gránulos pueden prepararse con recubrimientos y envolturas, tales como recubrimientos entéricos y otros recubrimientos bien conocidos en la técnica de formulación farmacéutica. Opcionalmente, pueden contener agentes opacificantes y también pueden tener una composición que libera el principio o los principios activos única, o preferentemente, en una parte determinada del tracto intestinal, opcionalmente, de manera retardada. Los ejemplos de composiciones inclusoras que pueden usarse incluyen sustancias poliméricas y ceras. También pueden emplearse composiciones sólidas de tipo similar como cargas en cápsulas de gelatina blandas y duras usando excipientes tales como lactosa o azúcar de la leche, así como polietilenglicoles de alto peso molecular y similares.
Los principios activos pueden estar también en forma microencapsulada con uno o más excipientes como se ha señalado anteriormente. Las formas sólidas de dosificación de comprimidos, grageas, cápsulas, píldoras y gránulos pueden prepararse con recubrimientos y envolturas, tales como recubrimientos entéricos, recubrimientos de control de la liberación y otros recubrimientos bien conocidos en la técnica de la formulación farmacéutica. En dichas formas sólidas de dosificación, el compuesto activo puede mezclarse con al menos un diluyente inerte, tal como sacarosa, lactosa o almidón. Dichas formas farmacéuticas también pueden comprender, como es práctica habitual, sustancias adicionales distintas de los diluyentes inertes, por ejemplo, lubricantes para formación de comprimidos y otros adyuvantes para la compresión, tales como estearato de magnesio y celulosa microcristalina. En el caso de cápsulas, comprimidos y píldoras, las formas farmacéuticas también pueden comprender agentes tamponantes. Opcionalmente, pueden contener agentes opacificantes y también pueden tener una composición que libera el principio o los principios activos única, o preferentemente, en una parte determinada del tracto intestinal, opcionalmente, de manera retardada. Los ejemplos de composiciones inclusoras que pueden usarse incluyen sustancias poliméricas y ceras.
Las formas farmacéuticas para administración tópica y/o transdérmica de un compuesto de la presente invención pueden incluir pomadas, pastas, cremas, lociones, geles, polvos, soluciones, pulverizadores, inhalantes o parches. El componente activo se premezcla en condiciones estériles con un transportador farmacéuticamente aceptable y cualquier conservante o tampón necesario, según se requiera. Las formulaciones oftálmicas, gotas óticas y colirios también se contemplan dentro del alcance de la presente invención. Además, la presente invención contempla el uso de parches transdérmicos, que tienen la ventaja añadida de proporcionar un suministro controlado de un compuesto al organismo. Dichas formas de dosificación pueden prepararse disolviendo o dispensando el compuesto en el medio adecuado. También se pueden usar potenciadores de la absorción para aumentar el flujo del compuesto a través de la piel. La velocidad puede controlarse proporcionando una membrana de control de la velocidad o dispersando el compuesto en una matriz polimérica o gel.
Las composiciones de la presente invención pueden administrarse por vía oral, parenteral, mediante aerosol para inhalación, por vía tópica, por vía rectal, por vía nasal, por vía bucal, por vía vaginal o mediante un depósito implantado. El término "parenteral" como se usa en el presente documento incluye, aunque no de forma limitativa, inyección subcutánea, intravenosa, intramuscular, intraarticular, intrasinovial, intraesternal, intratecal, intrahepática, intralesional e intracraneal o técnicas de infusión. Preferentemente, las composiciones se administran por vía oral, intraperitoneal o intravenosa.
Las formas inyectables estériles de las composiciones de la presente invención pueden ser una suspensión acuosa u oleaginosa. Estas suspensiones pueden formularse de acuerdo con técnicas conocidas en la materia usando agentes de dispersión o humectantes y agentes de suspensión adecuados. La preparación inyectable estéril puede ser también una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente atóxico parenteralmente aceptable, por ejemplo, en forma de una solución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que pueden emplearse están el agua, la solución de Ringer y solución de cloruro de sodio isotónica. Además, aceites fijos estériles, se usan convencionalmente en forma de un disolvente o un medio de suspensión. Para este fin, puede emplearse cualquier aceite suave no volátil, incluyendo monoglicéridos o diglicéridos sintéticos. Los ácidos grasos, tales como ácido oleico y sus derivados de glicéridos son útiles en la preparación de inyectables, así como los aceites naturales farmacéuticamente aceptables, tales como aceite de oliva o aceite de ricino, especialmente en sus versiones polioxietiladas. Estas soluciones o suspensiones oleosas también pueden contener un diluyente o dispersante alcohólico de cadena larga, tal como carboximetilcelulosa o agentes dispersantes similares que se usan habitualmente en la formulación de formas farmacéuticas farmacéuticamente aceptables, incluyendo emulsiones y suspensiones. Otros tensioactivos usados habitualmente, tales como los Tween, Span y otros agentes emulsionantes o potenciadores de la biodisponibilidad que se usan habitualmente en la fabricación de formas de dosificación sólidas, líquidas u otras farmacéuticamente aceptables también pueden usarse con fines de formulación.
Las composiciones farmacéuticamente de la presente invención pueden administrarse por vía oral en cualquier forma farmacéutica oralmente aceptable, incluyendo, aunque no de forma limitativa, cápsulas, comprimidos, suspensiones o soluciones acuosas. En el caso de los comprimidos para uso oral, los transportadores comúnmente usados incluyen, aunque no de forma limitativa, lactosa y almidón de maíz. Agentes lubricantes, tales como estearato de magnesio, también se añaden normalmente. Para la administración oral en forma de cápsula, los diluyentes útiles incluyen lactosa y almidón de maíz deshidratado. Cuando se necesitan suspensiones acuosas para uso oral, el principio activo se combina con agentes emulsionantes y de suspensión. Si se desea, también pueden añadirse determinados agentes edulcorantes, aromatizantes o colorantes.
Como alternativa, las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden administrarse en forma de supositorios para administración rectal. Estos pueden prepararse mezclando el agente con un excipiente no irritante adecuado que es sólido a temperatura ambiente, pero líquido a temperatura rectal y, por lo tanto, se derretirá en el recto para liberar el fármaco. Dichos materiales incluyen, aunque no de forma limitativa, manteca de cacao, cera de abejas y polietilenglicoles.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención también pueden administrarse por vía tópica, especialmente cuando la diana de tratamiento incluye áreas u órganos fácilmente accesibles mediante aplicación tópica, incluyendo enfermedades de los ojos, de la piel o el tracto intestinal inferior. Se preparan fácilmente formulaciones tópicas adecuadas para cada una de estas áreas u órganos.
La aplicación tópica para el tracto intestinal inferior puede lograrse en una formulación de supositorio rectal (véase lo anterior) o en una formulación de enema adecuada. También pueden usarse parches transdérmicos por vía tópica.
Para aplicaciones tópicas, las composiciones farmacéuticas pueden formularse en una pomada adecuada que contiene el principio activo suspendido o disuelto en uno o más transportadores. Los transportadores para administración tópica de los compuestos de la presente invención incluyen, aunque no de forma limitativa, aceite mineral, vaselina líquida, vaselina blanca, propilenglicol, polioxietileno, compuestos de polioxipropileno, cera emulsionante y agua. Como alternativa, las composiciones farmacéuticamente pueden formularse en una loción o crema adecuada que contiene los componentes activos suspendidos o disueltos en uno o más transportadores farmacéuticamente aceptables. Los transportadores adecuados incluyen, aunque no de forma limitativa, aceite mineral, monoestearato de sorbitán, polisorbato 60, ésteres cetílicos de cera, alcohol cetearílico, 2-octildodecanol, alcohol bencílico y agua.
Para uso oftálmico, las composiciones farmacéuticas pueden formularse como suspensiones micronizadas en solución salina isotónica estéril ajustada a pH, o, preferentemente, como soluciones en solución salina estéril isotónica, tanto con un conservante como sin él, tal como cloruro de benzalconio. Como alternativa, para usos oftálmicos, las composiciones farmacéuticas pueden formularse en una pomada, tal como vaselina.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención también pueden administrarse mediante aerosol nasal o inhalación. Dichas composiciones se preparan de acuerdo con técnicas bien conocidas en la materia de la formulación farmacéutica y pueden prepararse como soluciones en solución salina, empleando alcohol bencílico u otros conservantes adecuados, promotores de la absorción para potenciar la biodisponibilidad, fluorocarbonos y/u otros agentes solubilizantes o dispersantes convencionales.
La cantidad de inhibidores de la proteína quinasa que puede combinarse con los materiales transportadores para producir una forma farmacéutica unitaria variará dependiendo del hospedador tratado, del modo particular de administración. Preferentemente, las composiciones deben formularse de modo que pueda administrarse una dosificación entre 0,01 -100 mg/kg de peso corporal/día del inhibidor a un paciente que recibe estas composiciones.
debe entenderse también que los regímenes de dosificación y tratamiento específicos para cualquier paciente concreto dependerán de una variedad de factores, que incluyen la actividad del compuesto específico empleado, la edad, peso corporal, estado de salud general, el sexo, la dieta, el tiempo de administración, la tasa de excreción, combinación del fármaco, y el criterio del médico a cargo del tratamiento y la gravedad de la enfermedad concreta que se está tratando. La cantidad de inhibidor dependerá del compuesto concreto en la composición.
Administración con otro agente
Dependiendo de las dolencias mediadas por la proteína quinasa concreta que se van a tratar o prevenir, se pueden administrar fármacos adicionales, que se administran normalmente para tratar o prevenir la dolencia, junto con los compuestos de la presente invención.
Los agentes adicionales pueden administrarse por separado, como parte de un régimen de dosificación múltiple, del compuesto o composición que contiene el inhibidor de la proteína quinasa. Como alternativa, esos agentes pueden ser parte de una forma monodosis, mezclados junto con el inhibidor de la proteína quinasa en una única composición.
Otro aspecto de esta invención se refiere a un compuesto o una composición para usar en el tratamiento de cáncer en un sujeto que lo necesita, el uso que comprende la administración secuencial o coadministración de un compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un agente anticanceroso. En algunas realizaciones, dicho agente anticanceroso se selecciona entre agentes platinantes, tales como cisplatino, oxaliplatino, carboplatino, nedaplatino, satraplatino y otros derivados; Inhibidores Topo I, tal como camptotecina, topotecán, irinotecán/SN38, rubitecán y otros derivados; Antimetabolitos, tales como la familia fólica (metotrexato, pemetrexed y los relacionados); familia de la purina (tioguanina, fludarabina, cladribina, 6-mercaptopurina y los relacionados); familia de la pirimidina (citarabina, gemcitabina, 5-fluorouracilo y los relacionados); Agentes alquilantes, tales como mostazas nitrogenadas (ciclofosfamida, melfalán, clorambucilo, mecloretamina, ifosfamida, y los relacionados); nitrosoureas (por ejemplo, carmustina); triazenos (dacarbazina, temozolimida); alquil sulfonatos (por ejemplo, busulfán); procarbazina y aziridinas; Antibióticos, tales como hidroxiurea; antraciclinas (doxorrubicina, daunorrubicina, epirrubicina y otros derivados); antracenodionas (mitoxantrona y los relacionados); familia Streptomyces (bleomicina, mitomicina C, actinomicina) y ultravioleta.
Muestras biológicas
Como inhibidores de la quinasa ATR, los compuestos y las composiciones de la presente invención son también útiles en muestras biológicas. Un aspecto de la invención se refiere a inhibir la actividad de la quinasa ATR en una muestra biológica, cuyo método comprende poner en contacto dicha muestra biológica con un compuesto descrito en el presente documento o una composición que comprende dicho compuesto. La expresión "muestra biológica", tal como se usa en el presente documento, significa una muestra in vitro una muestra ex vivo, que incluyen, sin limitaciones, cultivos celulares o extractos de los mismos; material de biopsia obtenido de un mamífero o extractos del mismo; y sangre, saliva, orina, heces, semen, lágrimas u otros fluidos corporales o extractos de los mismos. La expresión "compuestos descritos en el presente documento" incluye compuestos de fórmula I,II, III, IV, IA, IIA, IIIA, IVA, IA-i, IA-ii, IA-iii, V, VI y VII.
La inhibición de la actividad de la quinasa ATR en una muestra biológica es útil para una diversidad de fines conocidos por los expertos en la materia. Los ejemplos de dichos fines incluyen, aunque no de forma limitativa, transfusión de sangre, trasplante de órganos, y almacenamiento de especímenes biológicos.
Estudio de las proteína quinasas
Otro aspecto de la presente invención se refiere al estudio de las proteína quinasas en fenómenos biológicos y patológicos; el estudio de las rutas de transducción de la señalización intracelular mediadas por dichas proteína quinasas; y la evaluación comparativa de nuevos inhibidores de las proteína quinasas. Los ejemplos de dichos usos incluyen, aunque no de forma limitativa, ensayos biológicos tales como ensayos de enzimas y ensayos basados en células.
La actividad de los compuestos como inhibidores de las proteína quinasas puede evaluarse in vitro, in vivo o en una línea de células. Los ensayos in vitro incluyen ensayos que determinan la inhibición de cualquier actividad quinasa o actividad ATPasa de la quinasa activada. Los ensayos alternativos in vitro cuantifican la capacidad del inhibidor de unirse a la proteína quinasa y puede medirse bien radiomarcando el inhibidor antes de la unión, aislando el complejo inhibido/quinasa y determinando la cantidad de radiomarca unida o bien realizando un experimento de competición donde se incuban nuevos inhibidores con la quinasa unida a los radioligandos conocidos. En los Ejemplos siguientes se muestran las condiciones detalladas para evaluar un compuesto utilizado en la presente invención como un inhibidor de ATR.
Otro aspecto de la invención proporciona un compuesto o composición para su uso en la modulación de la actividad enzimática poniendo en contacto un compuesto descrito en el presente documento con una quinasa ATR.
Compuestos o composiciones para su uso en los tratamientos
En un aspecto, la presente invención proporciona un compuesto o una composición para su uso en el tratamiento o disminución de la gravedad de una enfermedad, dolencia, o trastorno donde la quinasa ATR está implicada en el estado de enfermedad. En otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto o composición para su uso en el tratamiento o disminución de la gravedad de una enfermedad, dolencia o trastorno producido por la quinasa ATR donde la inhibición de la actividad enzimática está implicada en el tratamiento de la enfermedad. En otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto o composición para su uso en el tratamiento o disminución de la gravedad de una enfermedad, dolencia, o trastorno con compuestos que inhiben la actividad enzimática mediante la unión a la quinasa ATR. Otro aspecto proporciona un compuesto o una composición para su uso en el tratamiento o disminución de la gravedad de una enfermedad, dolencia o trastorno producido por una quinasa, inhibiendo la actividad enzimática de la quinasa ATR con un inhibidor de la quinasa ATR.
Un aspecto de la invención se refiere a un compuesto o una composición para su uso en la inhibición de la actividad de la quinasa ATR en un paciente, uso que comprende administrar al paciente un compuesto descrito en el presente documento, o una composición que comprende dicho compuesto. En algunas realizaciones, dicho uso se usa para tratar o prevenir una dolencia seleccionada entre enfermedades proliferativas e hiperproliferativas, tales como el cáncer.
Otro aspecto de la presente invención proporciona un compuesto o una composición para su uso en el tratamiento, prevención o disminución de la gravedad de enfermedades proliferativas o hiperproliferativas, comprendiendo el uso administrar una cantidad eficaz de dicho compuesto, o una composición farmacéuticamente aceptable que comprende dicho compuesto, a un sujeto que lo necesita. En algunas realizaciones, dicho sujeto es un paciente. El término "paciente", tal como se usa en el presente documento, significa un animal, preferentemente un ser humano.
En algunas realizaciones, dicho uso se usa para tratar o prevenir el cáncer. En algunas realizaciones, dicho uso se usa para tratar o prevenir un tipo de cáncer con tumores sólidos. En otra realización más, dicho cáncer se selecciona entre los siguientes cánceres: Oral: cavidad bucal, labio, lengua, boca, faringe; Corazón: sarcoma (angiosarcoma, fibrosarcoma, rabdomiosarcoma, liposarcoma), mixoma, rabdomioma, fibroma, lipoma y teratoma; Pulmón: carcinoma broncogénico (escamocelular o epidermoide, microcítico indiferenciado, macrocítico indiferenciado, adenocarcinoma), carcinoma alveolar (bronquiolar), adenoma bronquial, sarcoma, linfoma, hamartoma condromatoso, mesotelioma; Gastrointestinal: esófago (carcinoma escamocelular, la laringe, adenocarcinoma, leiomiosarcoma, linfoma), estómago (carcinoma, linfoma, leiomiosarcoma), páncreas (adenocarcinoma ductal, insulinoma, glucagonoma, gastrinoma, tumores carcinoides, vipoma), intestino delgado (adenocarcinoma, linfoma, tumores carcinoides, sarcoma de Karposi, leiomioma, hemangioma, lipoma, neurofibroma, fibroma), intestino grueso (adenocarcinoma, adenoma tubular, adenoma velloso, hamartoma, leiomioma), de colon, colon-recto, colorrectal; recto, Tracto genitourinario: riñón (adenocarcinoma, tumor de Wilm [nefroblastoma], linfoma), vejiga y uretra (carcinoma escamocelular, carcinoma de células transicionales, adenocarcinoma), próstata (adenocarcinoma, sarcoma), testículo (seminoma, teratoma, carcinoma embriónico, teratocarcinoma, coriocarcinoma, sarcoma, carcinoma de células intersticiales, fibroma, fibroadenoma, tumores adenomatoides, lipoma); Hígado: hepatoma (carcinoma hepatocelular), colangiocarcinoma, hepatoblastoma, angiosarcoma, adenoma hepatocelular, hemangioma, vías biliares; Hueso: sarcoma osteogénico (osteosarcoma), fibrosarcoma, histiocitoma fibroso maligno, condrosarcoma, sarcoma de Ewing, linfoma maligno (sarcoma reticulocelular), mieloma múltiple, cordoma maligno de tumor de células gigantes, osteocondroma (exostosis osteocartilaginosa), condroma benigno, condroblastoma, condromixofibroma, osteoma osteoide y tumores de células gigantes; Sistema nervioso: cráneo (osteoma, hemangioma, granuloma, xantoma, osteitis deformans), meninges (meningioma, meningiosarcoma, gliomatosis), cerebro (astrocitoma, meduloblastoma, glioma, ependimoma, germinoma [pinealoma], glioblastoma multiforme, oligodendroglioma, schwannoma, retinoblastoma, tumores congénitos), neurofibroma de médula espinal, meningioma, glioma, sarcoma); Ginecológico: útero (carcinoma endometrial), cuello de útero (carcinoma de cuello de útero, displasia de cuello de útero pretumoral), ovarios (carcinoma de ovario [cistadenocarcinoma seroso, cistadenocarcinoma mucinoso, carcinoma sin clasificar], tumores de células granulosatecales, tumores de células de Sertoli-Leydig, disgerminoma, teratoma maligno), vulva (carcinoma escamocelular, carcinoma intraepitelial, adenocarcinoma, fibrosarcoma, melanoma), vagina (carcinoma de células transparentes, carcinoma de células escamosas, sarcoma botrioide (rabdomiosarcoma embriónico), trompas de Falopio (carcinoma), mama; Piel: melanoma maligno, carcinoma de células basales, carcinoma de células escamosas, sarcoma de Karposi, queratoacantoma, lunares llamados nevos displásicos, lipoma, angioma, dermatofibroma, queloides, psoriasis, Glándula tiroidea: carcinoma de tiroides papilar, carcinoma de tiroides folicular; carcinoma de tiroides medular, neoplasia endocrina múltiple de tipo 2A, neoplasia endocrina múltiple de tipo 2B, cáncer de tiroides medular familiar, feocromocitoma, paraganglioma; y Glándulas suprarrenales: neuroblastoma.
En algunas realizaciones, el cáncer se selecciona entre los cánceres descritos en el presente documento. En algunas realizaciones, dicho cáncer es cáncer de pulmón, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de páncreas, cáncer gástrico o cáncer de cerebro.
En determinadas realizaciones, una "cantidad eficaz" del compuesto o una composición farmacéuticamente aceptable es la cantidad eficaz a fin de tratar dicha enfermedad. Los compuestos y composiciones, de acuerdo con el uso de la presente invención, pueden administrarse usando cualquier cantidad y cualquier ruta de administración eficaz para tratar o disminuir la gravedad de dicha enfermedad.
Un aspecto proporciona un compuesto o composición descrito en el presente documento para su uso en inhibir ATR en un paciente que comprende administrar un compuesto como se describe en el presente documento. Otra realización proporciona un compuesto o composición descrito en el presente documento, en el que las variables son como se define en el presente documento, para su uso en el tratamiento del cáncer, el uso comprende administrar a un paciente dicho compuesto.
Algunas realizaciones comprenden administrar a dicho paciente un agente terapéutico adicional seleccionado entre un agente que daña el ADN; en el que dicho agente terapéutico adicional es adecuado para la enfermedad que se está tratando; y dicho agente terapéutico adicional se administra junto con dicho compuesto como una forma farmacéutica unitaria o por separado de dicho compuesto como parte de una forma farmacéutica múltiple.
En algunas realizaciones, dicho agente que daña el ADN se selecciona entre radiación ionizante, neocarzinostatin radiomimético, un agente platinante, un inhibidor Topo I, un inhibidor Topo II, un antimetabolito, un agente alquilante, unos alquilsulfonatos, un antimetabolito, o un antibiótico. En otras realizaciones, dicho agente que daña el ADN se selecciona entre radiación ionizante, un agente platinante, un inhibidor Topo I, un Inhibidor Topo II, o un antibiótico.
Los ejemplos de agentes platinantes incluyen cisplatino, oxaliplatino, carboplatino, nedaplatino, satraplatino y otros derivados. Otros agentes platinantes incluyen lobaplatino, y triplatino. Otros agentes platinantes incluyen tetranitrato, picoplatino, satraplatino, ProLindac y aroplatino.
Los ejemplos de inhibidores Topo I incluyen camptotecina, topotecán, irinotecán/SN38, rubitecán y otros derivados. Otros inhibidores Topo I incluyen belotecán.
Los ejemplos de inhibidores Topo II incluyen etopósido, daunorrubicina, doxorrubicina, aclarrubicina, epirrubicina, idarrubicina, amrubicina, pirarubicina, valrubicina, zorrubicina y tenipósido.
Los ejemplos de antimetabolitos incluyen miembros de la familia fólica, la familia purina (antagonistas de purina), o familia pirimidina (antagonistas de pirimidina). Los ejemplos de la familia fólica incluyen metotrexato, pemetrexed y los relacionados; los ejemplos de la familia purina incluyen tioguanina, fludarabina, cladribina, 6-mercaptopurina, y los relacionados; los ejemplos de la familia pirimidina incluyen citarabina, gemcitabina, 5-fluorouracilo (5FU) y los relacionados.
Algunos otros ejemplos específicos de antimetabolitos incluyen aminopterina, metotrexato, pemetrexed, raltitrexed, pentostatina, cladribina, clofarabina, fludarabina, tioguanina, mercaptopurina, fluorouracilo, capecitabina, tegafur, carmofur, floxuridina, citarabina, gemcitabina, azacitidina e hidroxiurea.
Los ejemplos de agentes alquilantes incluyen mostazas de nitrógeno, triazenos, alquil sulfonatos, procarbazina y aziridinas. Los ejemplos de mostazas de nitrógeno incluyen ciclofosfamida, melfalán, clorambucilo y los relacionados; los ejemplos de nitrosoureas incluyen carmustina; los ejemplos de triazenos incluyen dacarbazina y temozolomida; los ejemplos de alquil sulfonatos incluyen busulfán.
Otros ejemplos específicos de agentes alquilantes incluyen mecloretamina, ciclofosfamida, ifosfamida, trofosfamida, clorambucilo, melfalán, prednimustina, bendamustina, uramustina, estramustina, carmustina, lomustina, semustina, fotemustina, nimustina, ranimustina, estreptozocina, busulfán, manosulfán, treosulfán, carbocuona, tiotepa, triazicuona, trietilenomelamina, procarbazina, dacarbazina, temozolomida, altretamina, mitobronitol, actinomicina, bleomicina, mitomicina y plicamicina.
Los ejemplos de antibióticos incluyen mitomicina, hidroxiurea; antraciclinas, antracenodionas, familia Streptomyces. Los ejemplos de antraciclinas incluyen doxorrubicina, daunorrubicina, epirrubicina y otros derivados; los ejemplos de antracenodionas incluyen mitoxantrona y los relacionados; los ejemplos de la familia Streptomyces incluyen bleomicina, mitomicina C, y actinomicina.
En determinadas realizaciones, dicho agente platinante es cisplatino u oxaliplatino; dicho inhibidor Topo I es camptotecina; dicho inhibidor Topo II es etopósido; y dicho antibiótico es mitomicina. En otras realizaciones, dicho agente platinante se selecciona entre cisplatino, oxaliplatino, carboplatino, nedaplatino, o satraplatino; dicho inhibidor Topo I se selecciona entre camptotecina, topotecán, irinotecán/SN38, rubitecán; dicho inhibidor Topo II se selecciona entre etopósido; dicho antimetabolito se selecciona entre un miembro de la familia fólica, la familia purina, o la familia pirimidina; dicho agente alquilante se selecciona entre mostazas de nitrógeno, nitrosoureas, triazenos, alquil sulfonatos, procarbazina, o aziridinas; y dicho antibiótico se selecciona entre hidroxiurea, antraciclinas, antracenodionas, o la familia Streptomyces.
Otra realización proporciona un compuesto o una composición descrita en el presente documento para su uso en promover la muerte celular en células cancerosas, el uso comprende administrar a un paciente dicho compuesto, o una composición que comprende dicho compuesto.
Otra realización más proporciona un compuesto o una composición descrita en el presente documento para su uso en la prevención de la reparación celular del daño del ADN en células cancerosas, el uso comprende administrar a un paciente dicho compuesto, o una composición que comprende dicho compuesto. Otra realización más proporciona un compuesto de fórmula I o una composición que comprende dicho compuesto para su uso en la prevención de la reparación celular producida por el daño del ADN en células cancerosas que comprende administrar a un paciente dicho compuesto o composición.
Otra realización proporciona un compuesto o una composición descrita en el presente documento para su uso en sensibilizar células a agentes que dañan el ADN, el uso comprende administrar a un paciente dicho compuesto, o una composición que comprende dicho compuesto.
En algunas realizaciones, el uso se utiliza en una célula cancerosa que tiene defectos en la cascada de señalización de ATM. En algunas realizaciones, dicho defecto es la expresión o actividad alterada de uno o más de los siguientes: ATM, p53, CHK2, MRE11, RAD50, NBS1,53BP1, MDC1 o H2AX. En otra realización, la célula es una célula cancerosa que expresa los oncogenes que dañan el ADN. En algunas realizaciones, dicha célula cancerosa tiene una expresión o actividad alterada de uno o más de los siguientes: K-Ras, N-Ras, H-Ras, Raf, Myc, Mos, E2F, Cdc25A, CDC4, CDK2, Ciclina E, Ciclina A y Rb.
Otra realización más proporciona el uso de un compuesto descrito en el presente documento como un radiosensibilizante o un quimiosensibilizante.
Otra realización más proporciona el uso de un compuesto de fórmula I como un monoagente (monoterapia) para el tratamiento del cáncer. En algunas realizaciones, los compuestos de fórmula I son para su uso en el tratamiento de pacientes que tienen cáncer con un defecto de respuesta al daño del ADN (DDR). En otras realizaciones, dicho defecto es una mutación o pérdida de ATM, p53, CHK2, MRE11, RAD50, NBS1,53BP1, MDC1 o H2AX.
ESQUEMAS
Los compuestos de la divulgación pueden prepararse a la luz de la especificación usando etapas generalmente conocidas por los expertos en la materia. Los compuestos pueden analizarse mediante métodos conocidos, que incluyen, pero sin limitación CLEM (espectrometría de masas cromatografía líquida) y RMN (resonancia magnética nuclear). A continuación hay un conjunto de esquemas genéricos que ilustran generalmente cómo preparar los compuestos de la presente divulgación.
Esquema I-A1: Preparación de compuestos en los que -L-R1 es una amida aromática
Figure imgf000116_0001
Los compuestos de amidas cíclicas de la presente divulgación en los que -L-R1 es una amida aromática pueden prepararse de acuerdo con métodos similares a los mostrados representados en el Esquema I-A1: El éster 1 disponible en el mercado se hace reaccionar con un ácido borónico en condiciones de Suzuki para dar el intermedio 2. El grupo de ácido carboxílico se involucra a una reacción de acoplamiento con una amina para conducir a grupos de amida cíclicos de la Fórmula I.
Esquema I-A2: Preparación de compuestos en los que -L-R1 es una amida aromática
Figure imgf000117_0001
Como alternativa, los compuestos de referencia de la presente divulgación en los que -L-R1 es una amida aromática pueden prepararse de acuerdo con métodos similares a los mostrados representados en el Esquema I-A2, Una variación de la secuencia sintética representada en el esquema I-A1 que consiste en partir de éster metílico 1. El éster 1 se transforma en ácido carboxílico 3 que se involucra a una reacción de acoplamiento con una amina para dar la amida 4. Esta se hace reaccionar con un ácido borónico en condiciones de Suzuki para conducir a compuestos de fórmula I.
'
Esquema I-B1: Preparación de compuestos en los que el anillo A es un 1,3,4-oxadiazol
Figure imgf000117_0002
en el que R es -(L-NR1R2)p o -(J2)q
Los compuestos de la presente divulgación en los que el anillo A es un 1,3,4-oxadiazol puede prepararse de acuerdo con métodos similares al representado en el Esquema I-B1: Se hace reaccionar el éster metílico 3 con un ácido borónico en condiciones de Suzuki para dar el intermedio 8. Después, el ácido carboxílico en 8 se involucra en una reacción de acoplamiento con una hidrazida (X=O) o tiohidrazida (X=S) para formar 9. Finalmente, la acilhidrazida en 9 sufre una ciclodeshidratación para conducir a compuestos de la presente divulgación (fórmula I en el Esquema I-B1). La transformación del intermedio 8 en compuestos de fórmula [ también se ha realizado en un procedimiento de un solo recipiente usando reactivos que tienen dos propósitos (acoplamiento y ciclodeshidratación).
Esquema I-B2: Preparación de compuestos en los que el anillo A es un 1,3,4-oxadiazol
Figure imgf000117_0003
Como alternativa, los compuestos de la presente divulgación en los que el anillo A es un 1,3,4-oxadiazol puede prepararse de acuerdo con métodos similares al representado en el Esquema I-B2, una variación de la secuencia sintética representada en el esquema I-B1. La hidrazida 5 está involucrada en una reacción de acoplamiento con un grupo funcional ácido carboxílico para formar el intermedio 9 (X = O). Como en el esquema I-B1, la acilhidrazida sufre después una ciclodeshidratación para conducir a los compuestos de fórmula I. Cuando R5 es un resto unido al anillo de oxadiazol a través de un enlace C-N, después puede usarse un tioisocianato para generar el intermedio 9 (X=S); la tioacilhidrazida después sufre una ciclodeshidratación para conducir a compuestos de fórmula |.
Esquema I-B3: Preparación de compuestos en los que el anillo A es un 1,3,4-oxadiazol
Figure imgf000118_0001
Como alternativa, los compuestos de la presente divulgación en los que el anillo A es 1,3,4-oxadiazol puede prepararse de acuerdo con métodos similares al representado en el Esquema I-B3: el grupo funcional R en 10 o 6 (ácido e hidrazida, respectivamente, ambos preparados a partir del éster metílico 3 mediante hidrólisis e hidrazinólisis, respectivamente) se involucran en el acoplamiento con una pareja adecuada (R5CXNHNH2 cuando se parte de 10; R5COOH/R5==S cuando partiendo de 6) para formar el intermedio de acilhidrazida 11. La ciclodeshidratación posterior conduce al compuesto 12 en la que se ha construido el anillo de 1,3,4-oxadiazol. La transformación del punto de partida 10 o 6 en el intermedio 12 también se ha realizado en un procedimiento de un solo recipiente usando reactivos que tienen dos propósitos (acoplamiento y ciclodeshidratación). Después, se hace reaccionar el bromo manipulable en el oxadiazol 12 con un ácido borónico en condiciones de Suzuki para dar compuestos de fórmula I. Cuando el grupo R en | contiene un resto de ácido carboxílico, puede transformarse además (por ejemplo, en una amida) usando condiciones conocidas en la técnica.
Esquema I-C1: Preparación de compuestos en los que el anillo A es un 1,2,4-oxadiazol
Figure imgf000118_0002
Los compuestos de la presente divulgación en los que el anillo A es un 1,2,4-oxadiazol puede prepararse de acuerdo con métodos similares al representado en el Esquema I-C1: El nitrilo 2 reacciona con hidroxilamina para dar el intermedio 13. El grupo hidroxi en 13 reacciona con cloruros de ácido para conducir al intermedio 14 que experimenta ciclodeshidratación para proporcionar compuestos de fórmula I.
Esquema I-C2: Preparación de compuestos en los que el anillo A es un 1,2,4-oxadiazol
Figure imgf000118_0003
en el que R es -(L-NR1R2)p o -(J2)q
Como alternativa, los compuestos de la presente divulgación en los que el anillo A es un 1,2,4-oxadiazol puede prepararse de acuerdo con métodos similares al representado en el Esquema I-C2: El nitrilo 1 disponible en el mercado reacciona con hidroxilamina para dar el intermedio 15. El grupo hidroxi en 15 reacciona con cloruros de ácido para conducir al intermedio 16 que experimenta ciclodeshidratación para proporcionar los intermedios 17. Después, se usó el bromo manipulable en 17 para realizar una reacción de Suzuki con una pareja de acoplamiento de ácido borónico para dar compuestos de fórmula |. Cuando el grupo R en I contiene un resto de ácido carboxílico, puede transformarse además (por ejemplo, en una amida) usando condiciones conocidas en la técnica.
Esquema I-D1: Preparación de compuestos en los que el anillo A es un 1,3,4-tiadiazol
Figure imgf000119_0001
en el que R es -(L-NR1R2)p o -(J2)q
Los compuestos de la presente divulgación en los que el anillo A es un 1,3,4-tiadiazol pueden prepararse de acuerdo con métodos similares al representado en el Esquema I-D1: Se hace reaccionar el éster metílico 3 con un ácido borónico en condiciones de Suzuki para dar el intermedio 8. El ácido carboxílico en 8 se involucra después en una reacción de acoplamiento con una tiohidrazida para formar 18. Finalmente, la tioacilhidrazida en 18 sufre una ciclodeshidratación para conducir a compuestos de fórmula ]. La transformación del intermedio 8 en compuestos de fórmula I puede realizarse en un procedimiento de un solo recipiente usando reactivos que tienen dos propósitos (acoplamiento y ciclodeshidratación)
Esquema I-D2: Preparación de compuestos en los que el anillo A es un 1,3,4-tiadiazol
Figure imgf000119_0002
en el que R es -(L-NR1R2)p o -(J2)q
Como alternativa, los compuestos de la presente divulgación en los que el anillo A es 1,3,4-tiadiazol puede prepararse de acuerdo con métodos similares al representado en el Esquema I-D2: el grupo funcional ácido en 10 se involucra en el acoplamiento con una pareja adecuada (R5CSNHNH2) para formar el intermedio de tioacilhidrazida 19. La ciclodeshidratación posterior conduce al compuesto 20 en la que se ha construido el anillo de 1,3,4-tiadiazol. La transformación del punto de partida 10 en 20 se ha realizado en un procedimiento de un solo recipiente usando reactivos que tienen dos propósitos (acoplamiento y ciclodeshidratación). Después, se hace reaccionar el bromo manipulable en el tiadiazol 20 con un ácido borónico en condiciones de Suzuki para dar compuestos de fórmula 1 Cuando el grupo R en ] contiene un resto de ácido carboxílico, puede transformarse además (por ejemplo, en una amida) usando condiciones conocidas en la técnica.
Esquema I-E1: Preparación de compuestos en los que el anillo A es un isoxazol
Figure imgf000119_0003
en el que R es -(L-NR1R2)p o -(J2)q
Los compuestos de la presente divulgación en los que el anillo A es un 1,3,4-tiadiazol puede prepararse de acuerdo con métodos similares al representado en el Esquema I-E1: La 2-amino-3,5-dibromo pirazina 21 disponible en el mercado sufre un acoplamiento de Sonogashira con TMS-acetileno para dar el intermedio 22, el grupo amino del cual puede protegerse completamente como las especies diBoc 23. Un acoplamiento de Suzuki con el bromo manipulable restante, con la desprotección de TMS concomitante proporciona el intermedio 24. El alquino 24 finalmente reacciona en una ciclocondensación con cloruro de N-hidroxaroilo para proporcionar compuestos de Fórmula I.
Esquema I-E2: Preparación de compuestos en los que el anillo A es un isoxazol
Figure imgf000120_0001
en el que R es -(L-NR1R2)p o -(J2)q
Como alternativa, los compuestos de la presente divulgación en los que el anillo A es un 1,3,4-tiadiazol puede prepararse de acuerdo con métodos similares al representado en el Esquema I-E2: El intermedio TMS-protegido 23, descrito en el esquema I-E1 puede desprotegerse para revelar el compuesto de alquino 25. El alquino 25 reacciona en una ciclocondensación con cloruro de N-hidroxiaroilo para formar el intermedio 26 en el que el anillo de isoxazol ha sido construido. Después, se hace reaccionar el bromo manipulable en el isoxazol 26 con un ácido borónico en condiciones de Suzuki para dar compuestos 27. Una desprotección final de grupos protectores de N en 27 puede revelar compuestos de Fórmula ]. Cuando el grupo R en I contiene un resto de ácido carboxílico, puede transformarse además (por ejemplo, en una amida) usando condiciones conocidas en la técnica.
Esquema I-F1: Preparación de compuestos en los que el anillo A es un 1,2,4-triazol
Figure imgf000120_0002
Como alternativa, los compuestos de la presente divulgación en la que el A es un 1,2,4-triazol se pueden preparar de acuerdo con métodos similares al ilustrado en el Esquema IF1 a partir del éster metílico 3. Se reaccionar el éster 3 con un ácido borónico en condiciones de Suzuki para dar el intermedio 4. Cuando el grupo R contiene un resto de ácido carboxílico, puede transformarse además en esta etapa (por ejemplo, en una amida) usando condiciones conocidas en la técnica. El grupo éster metílico en 4 se transforma entonces en una hidrazida por reacción con hidrazina para dar 5. Finalmente, el grupo hidrazida en 5 está involucrado en una reacción de acoplamiento con un nitrilo y posteriormente sufre una ciclodeshidratación para conducir a compuestos de fórmula |.
Esquema I-F2: Preparación de compuestos en los que el anillo A es un 1,2,4-triazol
Figure imgf000121_0001
Como alternativa, los compuestos de la presente divulgación en los que el anillo A es un 1,2,4-triazol puede prepararse de acuerdo con métodos similares al representado en el Esquema IF2: el grupo funcional R en 1 o 3 (nitrilo y éster metílico, respectivamente) se involucran en el acoplamiento (después de la transformación apropiada de 3 en hidrazida 6) con una pareja de acoplamiento adecuada (R5CONHNH2 cuando comienza a partir de 1; R5CN si se usa 6). La ciclodeshidratación posterior conduce al intermedio 7 en la que se ha construido el anillo de 1,2,4-triazol. Después, se hace reaccionar el bromo manipulable en el triazol 7 con un ácido borónico en condiciones de Suzuki para dar compuestos de fórmula L Cuando el grupo R en I contiene un resto de ácido carboxílico, puede transformarse además (por ejemplo, en una amida) usando condiciones conocidas en la técnica.
Esquema I-G1: Preparación de los compuestos en los que el anillo A es un benzoxazol
Figure imgf000121_0002
en el que R es -(L-NR1R2)p o -(J2)q
Los compuestos de benzoxazol de Fórmula VI pueden prepararse de acuerdo con métodos similares al ilustrado en el Esquema I-G1: El nitrilo 1 disponible en el mercado se hace reaccionar con un amino fenol para dar el benzoxazol que después se hace reaccionar con un ácido borónico en condiciones de Suzuki para dar compuestos de la fórmula VI.
Esquema I-H1: Preparación de los compuestos en los que el anillo A es un benzotiazol
Figure imgf000121_0003
en el que R es -(L-NR1R2)p o -(J2)q
Los compuestos de benzotiazol de Fórmula VI pueden prepararse de acuerdo con métodos similares al ilustrado en el Esquema I-H1: El nitrilo 1 disponible en el mercado se hace reaccionar con un aminobencenotiol para dar el benzotiazol que después se hace reaccionar con un ácido borónico en condiciones de Suzuki para dar compuestos de la fórmula VI.
Esquema I-H2: Preparación de compuestos en los que benzotiazol
Figure imgf000122_0001
en el que R es -(L-NR1R2)p o -(J2)q
Como alternativa, pueden prepararse compuestos de benzotiazol de referencia de Fórmula VI de acuerdo con el Esquema I-H2; el éster metílico 3 se hace reaccionar con un ácido borónico en condiciones de Suzuki para dar el intermedio 8. La ciclación del intermedio 8 con un aminobencenotiol conducirá a compuestos de la fórmula VI.
Esquema I-I1: Preparación de los compuestos en los que el anillo A es un benzoimidazol
Figure imgf000122_0002
en el que R es -(L-NR1R2)p o -(J2)q
Los compuestos de bencimidazol de Fórmula I pueden prepararse de acuerdo con métodos similares al ilustrado en el Esquema I-I1: el éster metílico 3 se hace reaccionar con un ácido borónico en condiciones de Suzuki para dar el intermedio 8. La ciclación del intermedio 8 con una 1,2-diamina de benceno conducirá a compuestos de la fórmula I Esquema I-I2: Preparación de los compuestos en los que el anillo A es un benzoimidazol
Figure imgf000122_0003
en el que R es -(L-NR1R2)p o -(J2)q
Como alternativa, Los compuestos de bencimidazol de referencia de Fórmula I pueden prepararse de acuerdo con métodos similares al ilustrado en el Esquema I-I2: La reacción del grupo funcional ácido de 3 se hace reaccionar con una 1,2-diamina de benceno para dar el intermedio 9. Después, se hace reaccionar el intermedio 9 con un ácido borónico en condiciones de Suzuki para dar compuestos de la fórmula I.
Ejemplos
Debe entenderse que las condiciones específicas que se muestran a continuación son solo ejemplos, y no están destinadas a limitar el alcance de las condiciones que pueden usarse para hacer, analizar o probar los compuestos de la divulgación. En cambio, esta divulgación también incluye condiciones conocidas por los expertos en la materia para realizar, analizar y probar los compuestos de la divulgación.
Métodos HPLC
Como se usa en el presente documento, la expresión "Tr (min)" se refiere al tiempo de retención de HPLC, en minutos, asociado con el compuesto. A menos que se indique otra cosa, el método HPLC utilizado para obtener el tiempo de retención indicado, es como sigue a continuación:
Columna: ACE C8 column, 4,6 x 150 mm
Gradiente: acetonitrilo al 0-100 %+metanol 60:40 (Tris fosfato 20 mM)
Caudal: 1,5 ml/minuto
Detección: 225 nm.
Métodos RMN H
Los espectros de la RMN 1H se registraron a 400 MHz usando un instrumento Bruker DPX 400.
Métodos de espectrometría de masas
Las muestras de espec. de masas se analizaron en un espectrómetro de masas MicroMass Quattro Micro operado en modo EM único con ionización por electronebulización. as muestras se introdujeron en el espectrómetro de masas usando cromatografía. La fase móvil para todas los análisis de espec. de masas consistieron en acetato de amonio 10 mM a pH 7 y una mezcla de acetonitrilo-metanol 1: 1, las condiciones del gradiente de columna son 5 %-100 % de acetonitrilo-metanol durante 3,5 min de tiempo de gradiente y 5 min de tiempo de ejecución en una columna ACE C8 de 3,0 x 75 mm. El caudal es 1,2 ml/min.
Los siguientes compuestos se prepararon y se analizaron como sigue a continuación.
Ejemplo 1: 3-am¡no-6-í4-metox¡fen¡l)-A/-fen¡lp¡raz¡n-2-carboxamida (Compuesto 1-1)
Figure imgf000123_0001
ESQUEMA A
Figure imgf000123_0002
METODO A
Etapa 1: 3-amino-6-bromopirazin-2-carboxilato de metilo
Figure imgf000123_0003
Una mezcla de 3-aminopirazin-2-carboxilato de metilo (8,35 g, 54,53 mmol) y N-bromo-succinimida (9,705 g, 54,53 mmol) se agitó en MeCN (100 ml) a temp. ambiente durante una noche. El precipitado resultante se filtró, se lavó con MeCN y se secó para dar el producto deseado en forma de un sólido de color amarillo (11,68 g, rendimiento del 92 %) RMN 1H (400,0 MHz, DMSO) 3,85 (s, 3H), 7,55 (s a, 2H) y 8,42 (s, 1H) ppm; EM (ES+) 233
Etapa 2: ácido 3-amino-6-bromopirazin-2-carboxílico
Figure imgf000124_0001
Una mezcla de 3-amino-6-bromo-pirazin-2-carboxilato de metilo (5,11 g, 22,02 mmol) e hidróxido de litio (2,637 g, 110,1 mmol) en MeOH (20 ml) y H2O (20 ml) se calentó a 90 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar y se neutralizó con HCl y el precipitado resultante se recogió por filtración. Se llevó a la siguiente etapa sin purificación (4,80 g, rendimiento del 99 %).
Etapa 3: 3-ammo-6-bromo-W-femlpirazm-2-carboxamida
Figure imgf000124_0002
Una mezcla de ácido 3-amino-6-bromo-pirazin-2-carboxílico (3,5 g, 16,05 mmol), 1,1'-carbonildiimidazol (5,205 g, 32,10 mmol), DIPEA (2,282 g, 3,075 ml, 17,66 mmol) y DMAP (98,04 mg, 0,8025 mmol) se combinó en DMSO (131,2 ml) y se agitó durante 30 min. Después, se añadió anilina (1,495 g, 1,463 ml, 16,05 mmol) y la solución resultante se agitó a TA durante 18 horas. Después de este tiempo, se añadió agua y el producto se recogió por filtración para dar un polvo de color pardo (3,5 g, rendimiento del 74 %).
RMN 1H (400,0 MHz, DMSO) d 7,04 (1H, m), 7,29 (2H, m), 7,72 (4H, m), 8,36 (1H, s), 10,22 (NH2) ppm; EM (ES+) 295.
Etapa 4: 3-amino-6-(4-metoxifenil)-W-fenilpirazin-2-carboxamida (Compuesto 1-1)
Figure imgf000124_0003
Un tubo de efecto invernadero se cargó con ácido 4-metoxifenilborónico (31,4 mg, 0,207 mmol) y se trató con una solución de dicloropaladio, trifenilfosfano (4,84 mg, 0,0069 mmol) y 3-amino-6-bromo-W-fenil-pirazin-2-carboxamida (40,45 mg, 0,138 mmol) en DMF (0,81 ml) seguido de Na2CO3 (solución 2 M, 207 ul, 0,414 mmol). La mezcla se lavó abundantemente con nitrógeno y se calentó a 88 °C durante 18 horas. Después de este tiempo
la reacción se filtró para retirar los productos inorgánicos y el residuo resultante se purificó por HPLC preparativa de fase inversa [Waters Sunfire C18, 10uM, columna de 100A, gradiente B del 10 % - 95 % (disolvente A: TfA al 0,05 % en agua, disolvente B: CH3CN) durante 16 minutos a 25 ml/min]. Las fracciones se secaron por congelación para dar el compuesto del título en forma de un sólido (18,56 mg, rendimiento del 38 %). EM (ES+) 321 b Se prepararon los compuestos de referencia I-1 a I-41 usando el Método A.
Compuesto I-23-amino-6-(3-cianopiridin-4-il)-A/-fenilpirazin-2-carboxamida RMN 1H (400,0 MHz, DMSO) d 7,17 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,39 - 7,43 (m, 2H), 7,81 - 7,83 (m, 2H), 8,30 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 8,40 (s, 1H), 8,91 (d, J =5,5 Hz, 1H), 9,13 (s, 1H), 9,17 (s, 1H) y 10,16 (s, 1H) ppm; EM (ES+) 317
Compuesto I-33-amino-W-fenil-6-(4-(2-(piperidin-1-il) etilcarbamoil)fenil) pirazin-2-carboxamida RMN 1H (400,0 MHz, DMSO) d 3,35 (s, 3H), 7,17 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,43 - 7,39 (m, 2H), 7,78 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 7,82 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 7,92 - 7,94 (m, 1H), 8,60 - 8,66 (m, 2H), 9,05 (s, 1H) y 10,50 (s, 1H) ppm; EM (ES+) 369.
Compuesto I-43-am¡no-6-(4-fluorofen¡l)-W-fen¡lp¡raz¡n-2-carboxam¡da RMN 1 H (400,0 MHz, DMSO) d 7,16 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,32 (t, J = 8,9 Hz, 2H), 7,38 - 7,42 (m, 2H), 7,69 (s, 2H), 7,81 - 7,83 (m, 2H), 8,28 - 8,31 (m, 2H), 8,92 (s, 1H), 10,42 (s, 1H) ppm; EM (ES+) 309
Compuesto I-5 3-am¡no-6-(4-(met¡lsulfonam¡do)fen¡l)-W-fen¡lp¡raz¡n-2-carboxam¡da RMN 1H (400,0 MHz, DMSO) d 7.16 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,38 - 7,42 (m, 2H), 7,65 (s, 2H), 7,83 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 8,21 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 8,90 (s, 1H), 9,92 (s, 1H), 10,37 (s, 1H) ppm; EM (ES+) 384
Compuesto I-63-am¡no-W-fen¡l-6-(2-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)p¡raz¡n-2-carboxam¡da RMN 1H (400,0 MHz, DMSO) d 7,11 -7.16 (m, 1H), 7,36 -7,40 (m, 2H), 7,69 -7,72 (m, 3H), 7,80 -7,84 (m, 4H), 7,93 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,52 (s, 1H), 10,12 (s, 1H) ppm; EM (ES+) 359
Compuesto I-7 ác¡do 4-(5-am¡no-6-(fen¡lcarbamo¡l)p¡raz¡n-2-¡l)benzo¡co RMN 1H (400 MHz, DMSO) 7,17 (1H, t), 7,41 (2H, t), 7,83 (4H, d), 8,03 (2H, d), 8,37 (2H, d), 9,01 (1H, s), 10,45 (1H, s), 13,03 (1H, s a) ppm; EM (ES+) 335 Compuesto I-8 ác¡do 3-(5-am¡no-6-(fen¡lcarbamo¡l)p¡raz¡n-2-¡l)benzo¡co Rm N 1H (400 m Hz , DMSO) 7,16 (1H, t), 7,38­ 7,42 (3H, m), 7,64 (2H, s a), 7,81 (2H, d), 7,88 (1H, d), 8,17 (1H, d), 8,46 (1H, d), 8,85 (1H, s), 10,39 (1H, s) ppm; EM (ES+) 335
Compuesto I-93-am¡no-6-(3-fluorofen¡l)-A/-fen¡lp¡raz¡n-2-carboxam¡da RMN 1H (400,0 MHz, DMSO) d 7,15 - 7,25 (m, 2H), 7,40 (dd, J = 1,7, 15,9 Hz, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,52 (td, J = 8,0, 4,7 Hz, 1H), 7,80 -7,82 (m, 4H), 8,06 (d, J = 8,0 Hz, 8.17 -8,20 (m, 1H), 8,97 (s, 1H), 10,46 (s, 1H) ppm; EM (ES+) 309
Compuesto I-103-am¡no-6-(3-c¡anofen¡l)-W-fen¡lp¡raz¡n-2-carboxam¡da EM (ES+) 316
Compuesto I-11 3-am¡no-A/-fen¡l-6-o-tol¡lp¡raz¡n-2-carboxam¡da EM (ES+) 305
Compuesto I-123-am¡no-6-(3-morfol¡nofen¡l)-A/-fen¡lp¡raz¡n-2-carboxam¡da; EM (ES+) 376
Compuesto I-133-am¡no-6-(4-morfol¡nofen¡l)-A/-fen¡lp¡raz¡n-2-carboxam¡da EM (ES+) 376
Compuesto I-143-am¡no-6-(2-fluorofen¡l)-W-fen¡lp¡raz¡n-2-carboxam¡da EM (ES+) 309
Compuesto I-153-am¡no-N,6-d¡fen¡lp¡raz¡n-2-carboxam¡da; EM (ES+) 291
Compuesto I-163-am¡no-6-(4-(h¡drox¡met¡l)fen¡l)-W-fen¡lp¡raz¡n-2-carboxam¡da; EM (ES+) 321
Compuesto I-176-(4-acet¡lfen¡l)-3-am¡no-W-fen¡lp¡raz¡n-2-carboxam¡da EM (ES+) 333
Compuesto I-183-am¡no-6-(3-carbamo¡lfen¡l)-W-fen¡lp¡raz¡n-2-carboxam¡da; EM (ES+) 334
Compuesto I-193-am¡no-6-(2-(h¡drox¡met¡l)fen¡l)-W-fen¡lp¡raz¡n-2-carboxam¡da; EM (ES+) 321
Compuesto I-203-am¡no-6-(3-(morfol¡n-4-carbon¡l)fen¡l)-W-fen¡lp¡raz¡n-2-carboxam¡da; EM (ES+) 404 Compuesto I-21 3-am¡no-6-(4-c¡anofen¡l)-W-fen¡lp¡raz¡n-2-carboxam¡da EM(ES+) 316
Compuesto I-226-(3-acet¡lfen¡l)-3-am¡no-W-fen¡lp¡raz¡n-2-carboxam¡da EM (ES+) 333
Compuesto I-233-am¡no-6-(4-(2-(4-h¡drox¡p¡per¡d¡n-1-¡l)acet¡l)fen¡l)-A/-fen¡lp¡raz¡n-2-carboxam¡da; EM (ES+) 432 Compuesto I-243-am¡no-6-(4-(d¡met¡lcarbamo¡l)fen¡l)-W-fen¡lp¡raz¡n-2-carboxam¡da; EM (ES+) 362 Compuesto I-253-am¡no-6-(3-(met¡lsulfonam¡do)fen¡l)-A/-fen¡lp¡raz¡n-2-carboxam¡da; EM (ES+) 384 Compuesto I-26 3-am¡no-6-(3-(morfol¡n-4-carbon¡l)fen¡l)-A/-(4-(p¡rrol¡d¡n-1-¡l)fen¡l)p¡raz¡n-2-carboxam¡da; EM (ES+) 473
Compuesto I-273-am¡no-6-(3-carbamo¡lfen¡l)-W-(2-metox¡fen¡l)p¡raz¡n-2-carboxam¡da; EM (ES+) 364 Compuesto I-283-am¡no-6-(4-(d¡met¡lcarbamo¡l)fen¡l)-W-(2-metox¡fen¡l) p¡raz¡n-2-carboxam¡da; EM (ES+) 392 Compuesto I-29 3-am¡no-6-(1H-¡ndol-5-¡l)-A/-(2-metox¡fen¡l)p¡raz¡n-2-carboxam¡da RMN 1H (400,0 MHz, DMSO) d 4,03 (s, 3H), 6,55 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,03 - 7,05 (m, 1H), 7,13 - 7,19 (m, 2H), 7,43 (t, J = 2,7 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,87 (dd, J = 1,6, 8,6 Hz, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,39 (dd, J = 1,4, 7,9 Hz, 1H), 8,99 (s, 1H), 10,85 (s, 1H) y 11,27 (s, 1H) ppm; EM (ES+) 360
Compuesto 1-30 3-am¡no-6-(furan-2-¡l)-A/-(2-metox¡fen¡l)p¡raz¡n-2-carboxam¡da RMN 1H (400,0 MHz, DMSO) d 3,98 (s, 3H), 6,56 (s, 1H), 6,69 (s, 1H), 7,00 - 7,03 (m, 2H), 7,15 (s, 1H), 7,86 (s a, 2H), 7,86 (s, 1H), 8,32 (d, 1H), 8,72 (s, 1H) y 10,51 (s, 1H) ppm; EM (ES+) 311
Compuesto I-31 3-am¡no-W-fen¡l-6-(1H-p¡razol-5-¡l)p¡raz¡n-2-carboxam¡da RMN 1H (400,0 MHz, DMSO) d 6,98 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 7,18 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,40 - 7,44 (m, 2H), 7,67 (s, 3H), 7,81 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 8,83 (s, 1H), 10,54 (s, 1H) y 13,80 (s, 1H) ppm; EM (ES+) 281
Compuesto 1-32 3-am¡no-6-(6-h¡drox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)-W-fen¡lp¡raz¡n-2-carboxam¡da RMN 1H (400,0 MHz, DMSO) d 6,45 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,14 - 7,18 (m, 1H), 7,38 - 7,42 (m, 2H), 7,58 (s, 2H), 7,78 - 7,80 (m, 2H), 8,31 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,39 (dd, J = 2,6, 9,6 Hz, 1H), 8,79 (s, 1H), 10,42 (s, 1H) y 12,00 (s, 1H) ppm; EM (ES+) 308
Compuesto I-33 3-am¡no-A/-fen¡l-6-(p¡r¡d¡n-4-¡l)p¡raz¡n-2-carboxam¡da Rm N 1H (400,0 Mh z , DMSO) d 7,18 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 1,8, 14,1 Hz, 2H), 7,82 (dd, J = 0,8, 8,4 Hz, 2H), 7,90 (s, 2H), 8,25 (dd, J = 1,6, 4,6 Hz, 2H), 8,67 (dd, J = 1,4, 4,8 Hz, 2H), 9,07 (s, 1H) y 10,48 (s, 1H) ppm; EM (ES+) 292
Compuesto I-343-am¡no-6-(6-morfol¡nop¡r¡d¡n-3-¡l)-W-fen¡lp¡raz¡n-2-carboxam¡da; EM (ES+) 377
Compuesto I-353-am¡no-A/-(2-metox¡fen¡l)-6-(t¡ofen-2-¡l)p¡raz¡n-2-carboxam¡da; EM (ES+) 327
Compuesto I-363-am¡no-6-(1H-¡ndazol-5-¡l)-W-(2-metox¡fen¡l)p¡raz¡n-2-carboxam¡da; EM (ES+) 361 Compuesto I-373-am¡no-6-(furan-3-¡l)-W-(2-metox¡fen¡l)p¡raz¡n-2-carboxam¡da; EM (ES+) 311
Compuesto I-383-am¡no-6-(2-metox¡p¡r¡d¡n-4-¡l)-A/-fen¡lp¡raz¡n-2-carboxam¡da; EM (ES+) 322
Compuesto I-393-am¡no-6-(1H-¡ndazol-5-¡l)-W-fen¡lp¡raz¡n-2-carboxam¡da EM (ES+) 331
Compuesto I-403-am¡no-A/-fen¡l-6-(p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)p¡raz¡n-2-carboxam¡da EM (ES+) 293
Compuesto I-41 3-am¡no-6-(furan-2-¡l)-W-fen¡lp¡raz¡n-2-carboxam¡da EM (ES+)281
Ejemplo 2: (R)-3-am¡no-N-fen¡l-6-(4(2-(p¡rrol¡d¡n-1-¡lmet¡l)p¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l)fen¡l)p¡raz¡n-2-carboxam¡da (Compuesto I-42)
ESQUEMAB
Figure imgf000126_0001
El Compuesto I-42 se preparó usando el Método A, Etapas 1-3 seguido del Método I-B, Etapas 1-2.
MÉTODO I-B
Etapa 1: ácido 3-(5-amino-6-(fenilcarbamoil)pirazin-2-il)benzoico
Figure imgf000126_0002
Una mezcla de 3-amino-6-bromo-A/-fenil-pirazin-2-carboxamida (2,5 g, 8,529 mmol), ácido 3-boronobenzoico (1,415 g, 8,527 mmol) y Na2CO3 (1,808 g, 17,06 mmol) se suspendió en MeCN (40 ml) / agua (40 ml). La mezcla se desgasificó (5 x ciclos de N2 al vacío) y se añadió Pd(PPh3)4 (985,6 mg, 0,8529 mmol). La mezcla se desgasificó de nuevo y se calentó a 90 °C. Después de 2 horas, la mezcla se dejó enfriar y se concentró a la mitad de su volumen original. El precipitado de color amarillo resultante se recogió se recogió y se lavó con DCM y agua (3,05 g, rendimiento del 86 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO) d 7,16 (1H, t), 7,38-7,42 (3H, m), 7,64 (2H, s a), 7,81 (2H, d), 7,88 (1H, d), 8,17 (1H, d), 8,46 (1H, d), 8,85 (1H, s), 10,39 (1H, s) ppm; EM (ES+) 335
Etapa 2: (R)-3-amino-W-fenil-6-(4-(2-(pirrolidin-1-ilmetil)pirrolidin-1-carbonil)fenil)pirazin-2-carboxamida
Figure imgf000126_0003
Se pesó 1 -[[(2R)-pirrolidin-2-il]metil]pirrolidina (69,23 mg, 0,449 mmol) en un tubo de efecto invernadero y se trató con una solución de ácido 3-(5-amino-6-(fenilcarbamoil)pirazin-2-il)benzoico (50 mg, 0,150 mmol), CDI (48,51 mg, 0,299 mmol) y DMAP (1,82 mg, 0,015 mmol) en DMSO (1 ml de una solución madre). Después, se añadió DIPEA (78,2 ul, 0,449 mmol) y la mezcla se agitó a 38 °C durante 6 horas. La mezcla de reacción se filtró y el residuo resultante se purificó por HPLC preparativa de fase inversa [Waters Sunfire C18, 10 uM, columna de 100A, gradiente B del 10 % -95 % (disolvente A: TFA al 0,05 % en agua, disolvente B: CH3CN) durante 16 minutos a 25 ml/min]. Las fracciones se secaron por congelación para dar el compuesto del título en forma de un sólido (51,87 mg, rendimiento del 73%). (ES+) 471
Los compuestos de referencia I-42 a I-81 se prepararon usando el Método A, Etapas 1-3 seguido del Método I-B, Etapas 1-2.
Compuesto I-436-(4-(1,4-diazepan-1-carbonil)fenil)-3-amino-W-fenilpirazin-2-carboxamida
RMN 1H (400,0 MHz, DMSO) 1,44 - 1,47 (m, 1H), 1,53 - 1,58 (m, 1H), 2,57 - 2,61 (m, 1H), 2,62 - 2,69 (m, 2H), 2,74 2,80 (m, 1H), 3,15 - 3,20 (m, 2H), 3,40 - 3,46 (m, 2H), 6,91 - 6,96 (m, 1H), 7,15 - 7,19 (m, 2H), 7,23 - 7,28 (m, 2H), 7,51 (s a, 2H), 7,58 -7,60 (m, 2H), 8,05 - 8,08 (m, 2H), 8,74 (s, 1H) y 10,20 (s, 1H) ppm; EM (ES+) 417 Compuesto 1-443-am¡no-6-(4-(3-metox¡azet¡d¡n-1-carbon¡l)fen¡l)-W-fen¡lp¡raz¡n-2-carboxam¡da
RMN 1H (400 MHz, DMSO) 3,22 (3H, s), 3,87 (1H, dd a), 4,18 (1H, d a), 4,23-4,29 (2H, dd a), 4,47-4,49 (1H, m), 7,17 (1H, t), 7,40 (2H, t), 7,75 (2H, d), 7,79 (2H, s a), 7,83 (2H, d), 8,29 (2H, d), 9,00 (1H, s), 10,44 (1H, s) ppm; EM (ES+) 404
Compuesto 1-453-am¡no-6-(4-((2-metox¡et¡l)(met¡l)carbamo¡l)fen¡l)-A/-fen¡lp¡raz¡n-2-carboxam¡da
RMN 1H (400 MHz, DMSO) 3,00 (3H, s a), 3,45 (3H, s a), 3,61 (2H, d a), 7,17 (1H, t), 7,41 (2H, t), 7,49 (2H, d), 7,76 (2H, s a), 7,84 (2H, d), 8,29 (1H, d), 8,97 (1H, s), 10,44 (1H, s) ppm; EM (ES+) 406
Compuesto I-463-am¡no-A/-fen¡l-6-(4-(2-(p¡rrol¡d¡n-1-¡l)et¡lcarbamo¡l)fen¡l)p¡raz¡n-2-carboxam¡da
RMN 1H (400 MHz, DMSO) 1,80 (4H, s a), 3,51 (2H, s a), 7,18 (1H, t), 7,41 (2H, t), 7,81-7,85 (4H, m), 7,95 (2H, d), 8,35 (2H, d), 8,65 (1H, s a), 9,02 (1H, s), 10,44 (1H, s) ppm; EM (ES+) 431
Compuesto 1-473-am¡no-W-fen¡l-6-(4-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡lcarbamo¡l)fen¡l)p¡raz¡n-2-carboxam¡da
RMN 1H (400 MHz, DMSO) 1,56-1,67 (2H, m), 1,75-1,80 (2H, m), 3,29-3,44 (2H, m), 3,88-3,92 (2H, m), 4,00-4,07 (1H, m), 7,15 (1H, t), 7,41 (2H, t), 7,79 (2H, s a), 7,82 (2H, d), 7,97 (2H, d), 8,33 (2H, d), 8,40 (1H, d), 9,01 (1H, s), 10,44 (1H, s) ppm; EM (ES+) 418
Compuesto I-483-am¡no-6-(3-(1-met¡lp¡per¡d¡n-4-¡lcarbamo¡l)fen¡l)-A/-fen¡lp¡raz¡n-2-carboxam¡da
RMN 1H (400 MHz, DMSO) 1,55-1,64 (2H, m), 1,76-1,81 (2H, m), 1,93 (2H, t), 2,16 (3H, s), 2,75 (2H, d a), 3,72-3,76 (1H, m), 7,12 (1H, t), 7,36 (2H, t), 7,54 (1H, t), 7,72 (2H, s a), 7,78-7,83 (3H, m), 8,37 (2H, dd), 8,55 (1H, s), 8,98 (1H, s), 10,44 (1H, s) ppm; EM (ES+) 431
Compuesto 1-493-am¡no-W-fen¡l-6-(4-(2-(p¡per¡d¡n-1-¡l)et¡lcarbamo¡l)fen¡l)p¡raz¡n-2-carboxam¡da
RMN 1H (400 MHz, DMSO) 1,30-1,40 (2H, m), 1,46-1,53 (4H, m), 2,33 (4H, m), 2,45 (2H, t), 3,37-3,44 (2H, m), 7,16 (1H, t), 7,41 (2H, t), 7,79 (2H, s a), 7,81 (2H, d), 7,95 (2H. d), 8,34 (2H, d), 8,48 (1H, t), 9,00 (1H, s), 10,45 (1H, s) ppm; EM (ES+) 445
Compuesto I-503-am¡no-6-(3-(4-(h¡drox¡met¡l)p¡per¡d¡n-1-carbon¡l)fen¡l)-W-fen¡lp¡raz¡n-2-carboxam¡da
RMN 1H (400 MHz, DMSO) 1,10-1,22 (3H, m), 1,65 (2H, s a), 1,79 (1H, d a), 2,77 (1H, t a), 3,05 (1H, t a), 3,27 (2H, d), 3,64 (1H, d a), 4,52 (1H, s a), 7,17 (1H, t), 7,38-7,42 (3H, m), 7,55 (1H, t), 7,73 (2H, s a), 7,80 (2H, d), 8,19 (1H, s), 8,29 (1H, d), 8,96 (1H, s), 10,45 (1H, s) ppm; EM (ES+) 432
Compuesto I-51 3-am¡no-6-(4-(c¡cloprop¡lcarbamo¡l)fen¡l)-A/-fen¡lp¡raz¡n-2-carboxam¡da
RMN 1H (400 MHz, DMSO) 0,59-0,67 (2H, m), 0,69-0,74 (2H, m), 2,84-2,91 (1H, m), 7,17 (1H, t), 7,21 (2H, t), 7,79 (2H, s a), 7,81 (2H, d), 7,95 (2H, d), 8,39 (2H, d), 8,53 (1H, d), 8,97 1H, s), 10,46 (1H, s) ppm; EM (ES+) 374 Compuesto I-52 3-am¡no-6-(3-((2-(d¡met¡lam¡no)et¡l)(met¡l)carbamo¡l) fen¡l)-A/-fen¡lp¡raz¡n-2-carboxam¡da; EM (ES+) 419
Compuesto I-533-am¡no-A/-fen¡l-6-(3-(p¡peraz¡n-1-carbon¡l)fen¡l)p¡raz¡n-2-carboxam¡da; EM (ES+) 403 Compuesto I-543-am¡no-A/-fen¡l-6-(3-(2-(p¡rrol¡d¡n-1-¡l)et¡lcarbamo¡l)fen¡l)p¡raz¡n-2-carboxam¡da; EM (ES+) 431 Compuesto I-553-am¡no-6-(3-(3-(d¡met¡lam¡no)p¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l)fen¡l)-A/-fen¡lp¡raz¡n-2-carboxam¡da; EM (ES+) 431 Compuesto I-563-am¡no-A/-fen¡l-6-(3-(4-(p¡rrol¡d¡n-1-¡l)p¡per¡d¡n-1-carbon¡l)fen¡l)p¡raz¡n-2-carboxam¡da; EM (ES+) 471 Compuesto I-573-am¡no-6-(3-(4-h¡drox¡c¡clohex¡lcarbamo¡l)fen¡l)-W-fen¡lp¡raz¡n-2-carboxam¡da; EM (ES+) 432 Compuesto I-583-am¡no-6-(3-(4-(2-c¡anoet¡l)p¡peraz¡n-1-carbon¡l)fen¡l)-W-fen¡lp¡raz¡n-2-carboxam¡da; EM (ES+) 456 Compuesto I-593-am¡no-6-(3-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-carbon¡l)fen¡l)-W-fen¡lp¡raz¡n-2-carboxam¡da; EM (ES+) 417 Compuesto I-603-am¡no-6-(3-(3-metox¡azet¡d¡n-1-carbon¡l)fen¡l)-W-fen¡lp¡raz¡na - 2-carboxam¡da; EM (ES+) 404 Compuesto I-61 3-am¡no-A/-fen¡l-6-(3-(2-(p¡per¡d¡n-1-¡l)et¡lcarbamo¡l)fen¡l)p¡raz¡n-2-carboxam¡da; EM (ES+) 445 Compuesto I-623-am¡no-6-(3-(4-carbamo¡lp¡per¡d¡n-1-carbon¡l)fen¡l)-A/-fen¡lp¡raz¡n-2-carboxam¡da; EM (ES+) 445 Compuesto I-633-am¡no-A/-fen¡l-6-(3-(p¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l)fen¡l)p¡raz¡n-2-carboxam¡da; EM (ES+) 388 Compuesto I-643-am¡no-6-(4-(1-met¡lp¡per¡d¡n-4-¡lcarbamo¡l)fen¡l)-A/-fen¡lp¡raz¡n-2-carboxam¡da; EM (ES+) 431 Compuesto I-653-am¡no-6-(3-(3-h¡drox¡p¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l)fen¡l)-W-fen¡lp¡raz¡n-2-carboxam¡da; EM (ES+) 404 Compuesto I-663-am¡no-A/-fen¡l-6-(3-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡lcarbamo¡l)fen¡l)p¡raz¡n-2-carboxam¡da; EM (ES+) 418 Compuesto I-673-am¡no-6-(3-((2-metox¡et¡l)(met¡l)carbamo¡l)fen¡l)-W-fen¡lp¡raz¡n-2-carboxam¡da; EM (ES+) 406 Compuesto I-68 3-am¡no-6-(4-((2-(d¡met¡lam¡no)et¡l)(met¡l)carbamo¡l)fen¡l)-W-fen¡lp¡raz¡n-2-carboxam¡da; EM (ES+) 419
Compuesto I-69 3-am¡no-W-fen¡l-6-(4-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)met¡lcarbamo¡l)fen¡l)p¡raz¡n-2-carboxam¡da; EM (ES+) 432
Compuesto I-703-am¡no-A/-fen¡l-6-(4-(p¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l)fen¡l)p¡raz¡n-2-carboxam¡da; EM (ES+) 388 Compuesto I-71 3-am¡no-A/-fen¡l-6-(4-(4-(p¡rrol¡d¡n-1-¡l)p¡per¡d¡n-1-carbon¡l)fen¡l)p¡raz¡n-2-carboxam¡da; EM (ES+) 471 Compuesto I-723-am¡no-6-(4-(azet¡d¡n-1-carbon¡l)fen¡l)-A/-fen¡lp¡raz¡n-2-carboxam¡da; EM (ES+) 374 Compuesto I-733-am¡no-6-(4-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-carbon¡l)fen¡l)-W-fen¡lp¡raz¡n-2-carboxam¡da; EM (ES+) 417 Compuesto I-743-am¡no-A/-fen¡l-6-(4-(p¡peraz¡n-1-carbon¡l)fen¡l)p¡raz¡n-2-carboxam¡da; EM (ES+) 403 Compuesto I-753-am¡no-6-(4-(3-h¡drox¡p¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l)fen¡l)-W-fen¡lp¡raz¡n-2-carboxam¡da; EM (ES+) 404 Compuesto I-763-am¡no-6-(4-(3-(d¡met¡lam¡no)p¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l)fen¡l)-A/-fen¡lp¡raz¡n-2-carboxam¡da; EM (ES+) 431 Compuesto I-773-am¡no-6-(4-(4-carbamo¡lp¡per¡d¡n-1-carbon¡l)fen¡l)-A/-fen¡lp¡raz¡n-2-carboxam¡da; EM (ES+) 445 Compuesto I-783-am¡no-A/-fen¡l-6-(4-(p¡per¡d¡n-1-carbon¡l)fen¡l)p¡raz¡n-2-carboxam¡da; EM (ES+) 402 Compuesto I-793-am¡no-6-(4-(4-(h¡drox¡met¡l)p¡per¡d¡n-1-carbon¡l)fen¡l)-W-fen¡lp¡raz¡n-2-carboxam¡da; EM (ES+) 432 Compuesto I-803-am¡no-6-(4-(4-(d¡met¡lam¡no)p¡per¡d¡n-1-carbon¡l)fen¡l)-A/-fen¡lp¡raz¡n-2-carboxam¡da; EM (ES+) 445 Compuesto I-81 3-am¡no-6-(4-(4-(2-c¡anoet¡l)p¡peraz¡n-1-carbon¡l)fen¡l)-W-fen¡lp¡raz¡n-2-carboxam¡da; EM (ES+) 456
Ejemplo 3: 3-am¡no-6-(4-(met¡lsulfon¡l)fen¡l)-N-fen¡lp¡raz¡n-2-carboxam¡da (Compuesto I-82)
Figure imgf000128_0001
ESQUEMAC
Figure imgf000128_0002
El Compuesto I-82 se preparó usando el Método A, Etapa 1 seguido del Método I-C, Etapas 1-3
MÉTODO I-C
Etapa 1: 3-amino-6-(4-(metilsulfonil)fenil)pirazin-2-carboxilato de metilo
Figure imgf000128_0003
Una mezcla de 3-amino-6-bromo-pirazin-2-carboxilato de metilo (1,5 g, 6,465 mmol), ácido (4-metilsulfonilfenil)borónico (1,552 g, 7,758 mmol), dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (226,9 mg, 0,3233 mmol) y Na2CO3 (9,700 ml de 2 M, 19,40 mmol) en Dm E (18,75 ml) se calentó en el microondas a 110 °C durante 1 hora. La mezcla resultante se diluyó con EtOAc y se lavó con agua. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó sobre gel de sílice por cromatografía en columna ultrarrápida (EtOAc al 50 % / hexanos) para proporcionar el compuesto del título (600 mg, rendimiento del 53 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO) 3,25 (3H, s), 3,92 (3H, s), 7,61 (2H, s a), 8,00 (2H, m), 8,26 (2H, m), 9,03 (H, s) ppm; EM (ES+) 308
Etapa 2: ácido 3-amino-6-(4-(metilsulfonil)fenil)pirazin-2-carboxílico
Figure imgf000128_0004
Una mezcla de 3-amino-6-(4-(metilsulfonil)fenil)pirazin-2-carboxilato de metilo (3,50 g, 11,39 mmol) y LiOH (1,364 g, 56,95 mmol) se disolvió en metanol (14 ml) y agua (14 ml) y se dejó calentar a 90 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar y se neutralizó con HCl 1 M. El precipitado resultante se recogió por filtración para proporcionar el producto puro en forma de un sólido de color amarillo (3,32 g, rendimiento del 99 %). EM (ES+) 293
Etapa 3: 3-am¡no-6-(4-(met¡lsulfon¡l)fen¡l)-A/-fen¡lpiraz¡n-2-carboxam¡da (Compuesto I-82)
Figure imgf000129_0001
Una mezcla de ácido 3-amino-6-(4-metilsulfonilfenil)pirazin-2-carboxílico (1,5 g, 5,114 mmol), dietoxifosforilformonitrilo (926,8 mg, 849,5 pl, 5,114 mmol), anilina (476,2 mg, 465,9 pl, 5,114 mmol) y trietilamina (1,035 g, 1,426 ml, 10,23 mmol) se agitó en DME (18,75 ml) a 120 °C durante 18 horas. Después de este tiempo, se añadió agua y el sólido resultante se recogió por filtración. El sólido se trituró con acetona y se secó para dar el producto deseado (1,335 g, rendimiento del 71 %). RMN 1H (400,0 MHz, DMSO) d 3,28 (s, 3H), 7,18 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,41 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 7,82 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,89 (s, 2H), 8,01 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 8,51 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 9,04 (s, 1H) y 10,47 (s, 1H) ppm; EM (ES+) 369
Los compuestos de referencia I-82 a I-108 se prepararon todos, usando el Método A, Etapa 1 seguido del Método I-C, Etapas 1-3.
Compuesto I-823-amino-6-(4-(metilsulfonil)fenil)-W-fenilpirazin-2-carboxamida
RMN 1H (400,0 MHz, DMSO) d 3,28 (s, 3H), 7,18 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,43 - 7,39 (m, 2H), 7,83 - 7,81 (m, 2H), 7,89 (s, 2H), 8,01 (dd, J = 1,6, 7,0 Hz, 2H), 8,51 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 9,04 (s, 1H) y 10,46 (s, 1H) ppm; EM (ES+) 369.
Compuesto I-833-amino-A/-(1H-indol-7-il)-6-(piridin-3-il)pirazin-2-carboxamida
RMN 1H (400,0 MHz, DMSO) d 6,50 (dd, J = 2,0, 2,9 Hz, 1H), 7,04 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,35 (t, J = 2,8 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,79 (dd, J = 5,2, 8,0 Hz, 3H), 8,73 (dd, J = 1,2, 5,2 Hz, 1H), 9,03 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 9,09 (s, 1H), 9,65 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 10,67 (s, 1H) y 11,00 (s, 1H) ppm; EM (ES+) 331
Compuesto I-843-amino-A/-(4-metoxifenil)-6-(piridin-3-il)pirazin-2-carboxamida
RMN 1H (400,0 MHz, DMSO) d 3,76 (s, 3H), 6,98 (dd, J = 2,1,6,9 Hz, 2H), 7,69 (dd, J = 2,1,6,9 Hz, 2H), 7,84 (dd, J = 5,2, 8,1 Hz, 3H), 8,76 (dd, J = 1,2, 5,2 Hz, 1H), 9,01 - 9,06 (m, 2H), 9,62 (d, J = 1,9 Hz, 1H) y 10,46 (s, 1H) ppm; EM (ES+) 322
Compuesto I-853-amino-A/-fenil-6-(piridin-3-il)pirazin-2-carboxamida
RMN 1H (400,0 MHz, DMSO) d 7,17 (t, 1H), 7,49 (t, 2H), 7,68 (t, 1H), 7,82 (d, 2H), 7,87 (s a, 2H), 8,68 (d, 1H), 8,81 (d, 1H), 9,12 (s, 1H), 9,51 (s, 1H) y 10,48 (s, 1H) ppm; EM (ES+) 292
Compuesto I-863-amino-A/-(3-metoxifenil)-6-(piridin-3-il)pirazin-2-carboxamida
RMN 1H (400 MHz, DMSO) d 3,79 (3H, s), 6,74 (1H, dd), 7,30 (1H, t), 7,44 (1H, d), 7,50-7,52 (2H, m), 7,8 (2H, s a), 8,59-8,62 (2H, m), 9,00 (1H, s), 9,44 (1H, s) y 10,42 (1H, s) ppm; EM (ES+) 322
Compuesto I-873-amino-A/-(3-cianofenil)-6-(piridin-3-il)pirazin-2-carboxamida; EM (ES+) 317
Compuesto I-883-amino-A/-(3-carbamoilfenil)-6-(piridin-3-il)pirazin-2-carboxamida; EM (ES+) 335
Compuesto I-893-amino-6-(piridin-3-il)-A/-(pirimidin-4-il)pirazin-2-carboxamida; EM (ES+) 294
Compuesto I-903-amino-A/-(3-(dimetilamino)fenil)-6-(piridin-3-il)pirazin-2-carboxamida; Em (ES+) 335 Compuesto I-91 3-amino-6-(piridin-3-il)-A/-o-tolilpirazin-2-carboxamida EM (ES+) 306
Compuesto I-923-amino-A/-(4-carbamoilfenil)-6-(piridin-3-il)pirazin-2-carboxamida; EM (ES+) 335
Compuesto I-933-amino-A/-(4-etanamidofenil)-6-(piridin-3-il)pirazin-2-carboxamida; EM (ES+) 349 Compuesto I-943-amino-A/-(4-fluorofenil)-6-(piridin-3-il)pirazin-2-carboxamida; EM (ES+) 310
Compuesto I-953-amino-A/-(3-etanamidofenil)-6-(piridin-3-il)pirazin-2-carboxamida; EM (ES+) 349 Compuesto I-963-amino-A/-(2-fluorofenil)-6-(piridin-3-il)pirazin-2-carboxamida; EM (ES+) 310
Compuesto I-973-amino-A/-(piridin-2-il)-6-(piridin-3-il)pirazin-2-carboxamida; Em (ES+) 293
Compuesto I-983-amino-6-(piridin-3-il)-A/-(piridin-4-il)pirazin-2-carboxamida; EM (ES+) 293
Compuesto I-993-amino-A/-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-4-il)-6-(piridin-3-il)pirazin-2-carboxamida; EM (ES+) 372 Compuesto I-1003-amino-W-(5-etanamido-2-metoxifenil)-6-(piridin-3-il)pirazin-2-carboxamida; EM (ES+) 379 Compuesto I-101 3-amino-6-(piridin-3-il)-A/-(3-sulfamoilfenil)pirazin-2-carboxamida; EM (ES+) 371
Compuesto I-1023-amino-6-(piridin-3-il)-A/-(2-(trifluorometoxi)fenil)pirazin-2-carboxamida; EM (ES+) 376 Compuesto I-1033-amino-W-(3-fluorofenil)-6-(piridin-3-il)pirazin-2-carboxamida; EM (ES+) 310
Compuesto I-1043-amino-W-(1H-indol-5-il)-6-(piridin-3-il)pirazin-2-carboxamida; EM (ES+) 331
Compuesto I-1053-am¡no-W-(1H-¡ndol-6-¡l)-6-(p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡raz¡n-2-carboxam¡da; EM (ES+) 331
Compuesto I-1063-am¡no-W-(2-metox¡fen¡l)-6-(p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡raz¡n-2-carboxam¡da; EM (ES+) 322
Compuesto I-1073-am¡no-W-(2,5-d¡metox¡fen¡l)-6-(p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡raz¡n-2-carboxam¡da; EM (ES+) 352 Compuesto I-1083-am¡no-W-(2-metox¡-5-met¡lfen¡l)-6-(p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡raz¡n-2-carboxam¡da; EM (ES+) 336
Ejemplo 4: 2-(3-am¡no-6-(4-(met¡lsulfon¡l)fen¡l)p¡raz¡n-2-¡l)-1H-benzo[d1¡m¡dazol-7-ol (Compuesto I-109)
Figure imgf000130_0001
ESQUEMAD
Figure imgf000130_0002
El Compuesto I-109 se preparó usando el Método A, Etapa 1 segu¡do del Método I-C, Etapas 1-2 segu¡do del Método I-D, Etapa 1.
MÉTODO I-D
Etapa 1: 2-(3-amino-6-(4-(metilsulfonil)fenil)pirazin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-7-ol
Figure imgf000130_0003
Una mezcla de ác¡do 3-am¡no-6-(4-met¡lsulfon¡lfen¡l)p¡raz¡n-2-carboxíl¡co (120 mg, 0,4091 mmol), d¡etox¡-fosfor¡lformon¡tr¡lo (73,40 mg, 0,4500 mmol), tr¡et¡lam¡na (124,2 mg, 171,1 pl, 1,227 mmol) y 2,3-d¡am¡nofenol (50,79 mg, 0,4091 mmol) en DME (5 ml) se calentó en el m¡croondas a 170 °C durante 1 hora. La mezcla se d¡luyó con EtOAc, se lavó con agua y salmuera y se concentró al vacío Después, el res¡duo se d¡solv¡ó en DCM y se tr¡turó con éter para dar el producto deseado en forma de un sólido de color amar¡llo (115 mg, rend¡m¡ento del 74 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO) 3,6 (3H, s), 6,65 (1H, d), 7,1-7,18 (2H, m), 8,0-8,1 (4H, m), 8,6 (2H, d), 8,9 (1H, s), 9,05 (1H, s a), 9,9 (1H, s), 12,9 (1H, s a) ppm; EM (ES+) 382
Los compuestos de referenc¡a I-109 a I-121 se prepararon usando el Método A, Etapa 1 segu¡do del Método I-C, Etapas 1-2 segu¡do del Método I-D, Etapa 1.
Compuesto I-1103-(1H-benzo[d]¡m¡dazol-2-¡l)-5-fen¡lp¡raz¡n-2-am¡na
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 1,5 (2H, s a), 7,35-7,7 (3H, m), 7,5-7,67 (3H, m), 7,87 (1H, d), 8,02 (1H, d), 8,62 (1H, s), 10,45 (1H, s) ppm; EM (ES+) 288
Compuesto I-111 2-(3-am¡no-6-(4-(met¡lsulfon¡l)fen¡l)p¡raz¡n-2-¡l)-1H-benzo[d] ¡m¡dazol-6-carbon¡tr¡lo
RMN 1H (400 MHz, DMSO) 3,3 (3H, s), 7,7-7,85 (2H, m), 8,05 (2H, d), 8,43 (1H, s), 8,55 (2H, d), 9,05 (1H, s), 13,55 (1H, s a) ppm; EM (ES+) 389
Compuesto I-1123-(3H-¡m¡dazo[4,5-£)]p¡r¡d¡n-2-¡l)-5-(4-(met¡lsulfon¡l)fen¡l)p¡raz¡n-2-am¡na
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 3,05-3,1 (3H, m), 7,4-7,5 (2H, m), 7,95-8,05 (2H, m), 8,3-8,42 (3H, m), 8,8 (1H, m) ppm; EM (ES+) 367
Compuesto I-1132-(3-am¡no-6-fen¡lp¡raz¡n-2-¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-7-ol
RMN 1H (400 MHz, DMSO) 6,63 (1H, d), 7,05-7,15 (2H, m), 7,4-7,44 (1H, m), 7,5-7,53 (3H, m), 8,3 (1H, d), 8,75 (2H, s), 9,95 (1H, s), 12,9 (1H, s) ppm; EM (ES+) 304
Compuesto I-1143-(6-cloro-1H-benzo[d]¡m¡dazol-2-¡l)-5-(4-(met¡lsulfon¡l)fen¡l)p¡raz¡n-2-am¡na
RMN 1H (400 MHz, DMSO) 3,35 (3H, s), 7,25-7,35 (1H, m), 7,58-7,62 (1H, m), 7,75-7,85 (1H, m), 7,95-8,0 (2H, m), 8,45-8,52 (2H, m), 8,65-8,8 (1H, s a), 8,92-8,94 (1H, m), 13,2-13,26 (1H, m) ppm; EM (ES+) 400
Compuesto I-1153-(6-metox¡-1H-benzo[d]¡m¡dazol-2-¡l)-5-(4-(met¡lsulfon¡l)fen¡l)p¡raz¡n-2-am¡na
RMN 1H (400 MHz, DMSO) 3,3 (3H, s), 3,85 (3H, s), 6,9-6,93 (1H, m), 7,1-7,3 (1H, m), 7,6-7,7 (1H, m), 8,05 (2H, d), 8.6 (2H, d), 8,95 (1H, s), 13,1 (1H, s a) ppm; EM (ES+) 396
Compuesto I-1162-(3-am¡no-6-(4-(met¡lsulfon¡l)fen¡l)p¡raz¡n-2-¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-6-carbox¡lato de met¡lo RMN 1H (400 MHz, DMSO) 3,28-3,32 (3H, m), 3,9-3,95 (3H, m), 7,7-7,75 (1H, m), 7,9-7,92 (1H, m), 8,0-8,1 (3H, m), 8,3 (0,5H, s), 8,42 (0,5H, s), 8,52-8,6 (2H, m), 8,7 (1H, s a), 9,0-9,03 (1H, m), 13,4-13,48 (1H, m) ppm; EM (ES+) 424 Compuesto I-1173-(6-met¡l-1H-benzo[d]¡m¡dazol-2-¡l)-5-(4-(met¡lsulfon¡l)fen¡l) p¡raz¡n-2-am¡na;
RMN 1H (400 MHz, DMSO) 2,5 (3H, s), 3,35 (3H, s), 7,05-7,1 (1H, m), 7,4-7,7 (1H, m), 8,03 (2H, d), 8,57 (1H, d), 8,95 (1H, s), 12,95-13,05 (1H, m) ppm; EM (ES+) 380
Compuesto I-1185-(4-(met¡lsulfon¡l)fen¡l)-3-(6-(tr¡fluoromet¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-2-¡l)p¡raz¡n-2-am¡na;
RMN 1H (400 MHz, DMSO) 3,3 (3H, s), 3,85 (3H, s), 6,9-6,93 (1H, m), 7,1-7,3 (1H, m), 7,6-7,7 (1H, m), 8,05 (2H, d), 8.6 (2H, d), 8,95 (1H, s), 13,1 (1H, s a) ppm; EM (ES+) 434
Compuesto I-1193-(7-met¡l-1H-benzo[d]¡m¡dazol-2-¡l)-5-(4-(met¡lsulfon¡l)fen¡l) p¡raz¡n-2-am¡na;
RMN 1H (400 MHz, DMSO) 2,6-2,7 (3H, m), 3,3 (3H, s), 7,1-7,25 (2H, m), 7,47 (1H, d), 8,0-8,1 (3H, m), 8,6 (1H, d), 8,95 (1H, s), 9,05 (1H, s a), 12,7 (0,2H, s a), 13,1 (1H, s a) ppm; EM (ES+) 380
Compuesto I-1203-(3H-¡m¡dazo[4,5-c]p¡r¡d¡n-2-¡l)-5-(4-(met¡lsulfon¡l)fen¡l)p¡raz¡n-2-am¡na;
RMN 1H (400 MHz, DMSO) 3,13 (3H, s), 7,4-7,45 (1H, m), 7,5-7,6 (1H, m), 7,8-7,85 (2H, m), 8,2-8,25 (1H, m), 8,35­ 8,4 (2H, m), 8,7-8,75 (1H, m), 8,9 (1H, s), 13,25-13,35 (1H, m) ppm; EM (ES+) 367
Compuesto I-121 3-(1H-benzo[d]¡m¡dazol-2-¡l)-5-(p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡raz¡n-2-am¡na
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 7,25-7,35 (3H, m), 7,35-7,4 (1H, m), 7,52 (1H, d), 7,78 (1H, d), 8,17 (1H, d), 8,55 (1H, s), 8,59-8,62 (1H, m), 9,17-9,19 (1H, m) ppm; EM (ES+) 289
Ejemplo 5: 3-(1H-benzo[d1¡m¡dazol-2-¡l)-5-(3-(met¡lsulfon¡l)fen¡l)p¡raz¡n-2-am¡na (Compuesto I-122)
Figure imgf000131_0001
ESQUEMAE
Figure imgf000131_0002
El Compuesto 122 se preparó usando el Método A, Etapas 1-2 segu¡do del Método I-E, Etapas 1-2.
METODO I-E
Etapa 1: 3-(1H-benzo[d]¡m¡dazol-2-¡l)-5-bromop¡raz¡n-2-am¡na
Figure imgf000132_0001
Una mezcla de ácido 3-amino-6-bromo-pirazin-2-carboxílico (10 g, 45,87 mmol), benceno-1,2-diamina (5,45 g, 50,46 mmol), dietoxifosforilformonitrilo (8,23 g, 50,46 mmol) y trietilamina (12,79 ml, 91,74 mmol) en DME (30 ml) se calentó en el microondas a 170 °C durante 40 minutos. La mezcla se dejó enfriar y se añadió agua. El precipitado resultante de color oscuro se disolvió en EtOAc y se agitó sobre carbón vegetal durante 30 minutos. Después de filtrarse a través de celite, el filtrado se concentró al vacío para dar el producto en forma de un sólido de color amarillo (8,04 g, rendimiento del 60 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO) 7,22-7,32 (2H, m), 7,55 (1H, d), 7,75 (1H, d), 7,8 (1H, s a), 8,8 (1H, s a), 13,1 (1H, s); EM (ES+) 291
Etapa 2: 3-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-5-(3-(metilsulfonil)fenil)pirazin-2-amina
Una mezcla de 3-(1H-benzoimidazol-2-il)-5-bromo-pirazin-2-amina(50 mg, 0,1723 mmol), ácido 3-metilsulfonilfenil)borónico (34,46 mg, 0,1723 mmol), dicloropaladio, trifenilfosfano (6,047 mg, 0,008615 mmol) y dicarbonato sódico (258,5 gel de 2 M, 0,5169 mmol) en DME (625,0 pl) se calentó en el microondas a 110 °C durante 1 hora y después a 150 °C durante 3 horas. La mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó con agua. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO4) y se concentró al vacío. El residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa [Waters Sunfire C18, 10 uM, columna de 100A, gradiente B del 10 % - 95 % (disolvente A: TFA al 0,05 % en agua, disolvente B: CH3CN) durante 16 minutos a 25 ml/min]. Las fracciones se secaron por congelación para dar el compuesto del título en forma de un sólido (37,7 mg, rendimiento del 60%). RMN 1H (400 MHz, CDCla) 3,2 (3H, s), 7,3-7,45 (2H, m), 7,65 (1H, d), 7,75 (1H, t), 7,85 (1H, d), 8,0 (1H, d), 8,23 (1H, d), 8,65 (2H, s), 10,55 (1H, s); EM (ES+) 366
Los compuestos de referencia I-122 a I-137 se prepararon usando el Método A, Etapas 1-2 seguido del Método I-E, Etapas 1-2.
Compuesto I-1233-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-5-(4-(metilsulfonil) fenil)pirazin-2-amina
RMN 1H (400 MHz, DMSO) 3,4 (3H, s), 5,75 (2H, s), 7,2-7,38 (2H, m), 7,65 (1H, d), 7,8 (1H, d), 8,05 (1H, d), 8,55 (1H, d), 8,95 (2H, s), 13,3 (1H, s) ppm; EM (ES+) 366
Compuesto I-1244-(5-amino-6-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirazin-2-il)-W,A/-dimetilbenzamida
RMN 1H (400 MHz, DMSO) d 2,99 (s, 3H), 3,02 (s, 3H), 7,31 (dd, J = 3,0, 6,0 Hz, 2H), 7,54 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,72 (s, 2H), 8,35 (d, J = 8,4 Hz, 2H) y 8,86 (s, 1H) ppm; EM (ES+) 359
Compuesto I-125 (3-(5-amino-6-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirazin-2-il)fenil) (morfolino)metanona; EM (ES+) 401 Compuesto I-1263-(5-amino-6-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirazin-2-il)fenol EM (ES+) 304
Compuesto I-127 (2-(5-amino-6-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirazin-2-il)fenil)metanol
RMN 1H (400,0 MHz, DMSO) d 4,72 (s, 2H), 7,27 (c, J = 3,0 Hz, 2H), 7,38 - 7,47 (m, 2H), 7,55 - 7,67 (m, 5H) y 8,37 (s, 1H) ppm; EM (ES+) 318
Compuesto I-1284-(5-amino-6-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirazin-2-il)-W-(3-hidroxipropil)benzamida; EM (ES+) 389 Compuesto I-1294-(5-amino-6-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirazin-2-il)benzonitrilo; EM (Es ) 313
Compuesto I-130 N-(4-(5-amino-6-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirazin-2-il)bencil) etanamida; EM (ES+) 359 Compuesto I-131 (5-(5-amino-6-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirazin-2-il)-2-fluorofenil) (morfolino)metanona; EM (ES+) 419
Compuesto I-1324-(5-amino-6-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirazin-2-il)-W-(2-hidroxietil)benzamida; EM (ES+) 375 Compuesto I-133 4-(5-amino-6-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirazin-2-il)-A/-(2-(pirrolidin-1-il)etil)benzamida; EM (ES+) 428
Compuesto I-1343-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-5-(4-(pirrolidin-1-ilsulfonil)fenil)pirazin-2-amina; EM (ES+) 421 Compuesto 1-1353-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-5-(6-morfolinopiridin-3-il)pirazin-2-amina;
RMN 1H (400,0 MHz, DMSO) d 3,57 - 3,59 (m, 4H), 3,75 - 3,77 (m, 4H), 7,07 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,28 - 7,32 (m, 2H), 7,71 (s, 2H), 8,53 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,77 (s, 1H) y 9,03 (d, J = 2,0 Hz, 1H) ppm; EM (ES+) 374
Compuesto I-1363-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-5-(2-(piperazin-1-il)piridin-4-il)pirazin-2-amina; EM (ES+) 373 Compuesto I-1375-(5-amino-6-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirazin-2-il)piridin-2-ol; EM (ES+) 305
E je m p lo 6: 3 -(5 -fen¡l-4H -1.2.4 -tr¡azo l-3 -il)-5 -(p ¡r¡d ¡n -3 -¡l)p ¡raz¡n -2 -am ¡na (C o m p u e s to I-138 )
Figure imgf000133_0001
ESQUEMAF
Figure imgf000133_0002
El Compuesto 138 se preparó usando el Método A, Etapa 1 seguido del Método I-F, Etapas 1-4.
MÉTODO I-F
Etapa 1: ácido 3-amino-6-(piridin-3-il)pirazin-2-carboxílico
Figure imgf000133_0003
Una mezcla de 3-amino-6-bromo-pirazin-2-carboxilato de metilo (8 g, 34,48 mmol), dietil-(3-piridil)borano (6,084 g, 41,38 mmol), dicloropaladio, trifenilfosfano (1,210 g, 1,724 mmol) y dicarbonato sódico (51,70 ml de 2 M, 103,4 mmol) en DME (100 ml) se calentó durante una noche a 80 °C. La mezcla de reacción se enfrió y se añadió EtOAc. El precipitado resultante se recogió, se trató con agua y la suspensión resultante se calentó y la suspensión resultante se calentó y se filtró en caliente. Después, la solución se dejó enfriar y se acidificó con AcOH a aprox. pH 5. El precipitado se recogió, se lavó con MeOH y se secó para producir el producto en forma de un polvo de color amarillo (6,22 g, rendimiento del 83 %). RMN 1H (400,0 MHz, DMSO) d 7,49 (dd, J = 4,8, 7,4 Hz, 1H), 7,60 (s, 2H), 8,44 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,57 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 8,97 (s, 1H) y 9,27 (s, 1H) ppm; EM (ES+) 217
Etapa 2: 3-amino-6-(piridin-3-il)pirazin-2-carboxilato de metilo
Figure imgf000133_0004
Al ácido 3-amino-6-(3-piridil)pirazin-2-carboxílico (2 g, 9,251 mmol) en MeOH (50 ml) se le añadió H2SO4 conc. (907,3 mg, 493,1 pl, 9,251 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas. El disolvente se retiró al vacío y la mezcla neutralised con Na2CO3 ac. El sólido de color pardo resultante se recogió por filtración y se secó (2,08 g, rendimiento del 97 %). EM(ES+)231
Etapa 3: 3-amino-6-(piridin-3-il)pirazin-2-carbohidrazida
Figure imgf000134_0001
Una mezcla de 3-amino-6-(3-piridil)pirazin-2-carboxilato de metilo (2 g, 8,687 mmol) se calentó en hidrazina (1,392 g, 1,363 ml, 43,43 mmol) con una cantidad mínima de MeOH (5 ml) añadida a 80 °C durante 2 horas. Se añadió agua y el producto se recogió por filtración, se lavó con metanol y se secó para formar el producto en forma de un sólido de color pardo (1,17 g, rendimiento del 58 %). RMN 1H (400,0 MHz, DMSO) d 4,52 (s a, 2H), 7,43 (m, 1H), 7,71 (s, 2H), 8,54 (2H, m), 8,90 (1H, s), 9,39 (1H, s), 10,16 (1H, s) ppm; EM (ES+) 231
Etapa 4: 3-(5-fenil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-5-(piridin-3-il)pirazin-2-amina (Compuesto 138)
Figure imgf000134_0002
Una mezcla de 3-amino-6-(3-piridil)pirazin-2-carbohidrazida (40 mg, 0,173 mmol), clorhidrato de benzamidina (27,2 mg, 0,173 mmol) y etanolato sódico (11,82 mg, 0,173 mmol) se añadió a un vial de microondas de 5 ml n DMF (1 ml). La mezcla de reacción se calentó en el microondas a 200 °C durante 20 min. La mezcla se concentró al vacío y el residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa [Waters Sunfire C18, 10 uM, columna de 100A, gradiente B del 10 % - 95 % (disolvente A: TFA al 0,05 % en agua, disolvente B: CH3CN) durante 16 minutos a 25 ml/min]. Las fracciones se secaron por congelación para dar el compuesto del título en forma de un sólido (12,5 mg, rendimiento del 20%). RMN 1H (500 MHz, DMSO) d 7,5 (m, 3H), 7,66 (m, 1H), 7,94 (s a, 2H), 8,16 (m, 2H), 8,66 (s, 1H), 8,79 (s a, 1H), 8,96 (s, 1H), 9,52 (s, 1H) y 14,94 (s, 1H) ppm; EM (ES+) 316
Los compuestos I-138 a I-143 se prepararon usando el Método A, Etapa 1 seguido del Método I-F, Etapas 1-4
Compuesto I-139: 3-(5-(4-(aminometil)fenil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-5-(piridin-3-il)pirazin-2-amina; EM (ES+) 345 Compuesto I-1403-(5-(3-aminofenil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-5-(piridin-3-il)pirazin-2-amina;
RMN 1H (400,0 MHz, DMSO) d 6,98 - 7,03 (m, 1H), 7,39 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,74 (s, 2H), 7,82 (dd, J = 5,2, 8,1 Hz, 1H), 8,06 (s, 2H), 8,74 (dd, J = 1,3, 5,2 Hz, 1H), 8,96 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 9,02 (s, 1H), 9,60 (s, 1H) y 15,03 (s a, 1H) ppm; EM (ES+) 331
Compuesto I-141 5-(piridin-3-il)-3-(5-m-tolil-4H-1,2,4-triazol-3-il)pirazin-2-amina; EM (ES+) 330
Compuesto I-1425-(piridin-3-il)-3-(5-(tiofen-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)pirazin-2-amina;
RMN 1H (400,0 MHz, DMSO) d 7,22 (dd, J = 3,8, 4,8 Hz, 1H), 7,68 - 7,73 (m, 2H), 7,81 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,95 (s, 2H), 8,69 (dd, J = 1,2, 4,9 Hz, 1H), 8,84 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 8,99 (s, 1H), 9,55 (s, 1H) y 14,96 (s, 1H) ppm; EM (ES+) 322
Compuesto I-1433-(5-(3-(aminometil)fenil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-5-(piridin-3-il)pirazin-2-amina; EM (ES+) 345
Ejemplo 7: 5-(4-(met¡lsulfon¡l)fen¡l)-3-(5-fen¡l-1,2.4-oxad¡azol-3-¡l)p¡raz¡n-2-am¡na (Compuesto I-144)
Figure imgf000135_0001
ESQUEMAG
Figure imgf000135_0002
METODO I-G
Etapa 1: 3-am¡no-6-bromo-W'-h¡drox¡p¡raz¡n-2-carbox¡m¡dam¡da
Figure imgf000135_0003
Una soluc¡ón de 3-am¡no-6-bromo-p¡raz¡n-2-carbon¡tr¡lo (1 g, 5,025 mmol) en MeOH (20 ml) se enfr¡ó a 0 °C y se trató con clorhidrato de h¡drox¡lam¡na (349,2 mg, 5,025 mmol) y tr¡et¡lam¡na (508,5 mg, 700,4 pl, 5,025 mmol) y la reacc¡ón se dejó calentar a temperatura amb¡ente. Después de un per¡odo de 2 horas se observó un prec¡p¡tado que se ret¡ró por f¡ltrac¡ón. El f¡ltrado resultante se evaporó a sequedad y se trituró con MeOH para formar un producto ad¡c¡onal en forma de un sól¡do de color be¡s (771 mg, rend¡m¡ento del 78 %).
RMN 1H (400,0 MHz, DMSO) d 5,88 (s, 2H), 7,64 (s a, 2H), 8,14 (s, 1H) y 10,38 (s, 1H) ppm; EM (ES+) 233 Etapa 2: 3-am¡no-W'-(benzoílox¡)-6-bromop¡raz¡n-2-carbox¡m¡dam¡da
Figure imgf000135_0004
Se suspend¡ó 3-am¡no-6-bromo-W'-h¡drox¡p¡raz¡n-2-carbox¡m¡dam¡da (770 mg, 3,318 mmol) en DCM (10 ml) y se añad¡eron tr¡et¡lam¡na (369,3 mg, 508,7 pl, 3,650 mmol) segu¡do de cloruro de benzoílo (513,1 mg, 423,7 pl, 3,650 mmol). Después de 1 hora, el d¡solvente se ret¡ró al vacío y el res¡duo se tr¡turó con MeOH. El f¡ltrado resultante se ret¡ró por f¡ltrac¡ón para formar el producto en forma de un sólido de color blanquec¡no (779 mg, rend¡m¡ento del 70 %). RMN 1H (400,0 MHz, DMSO) d 7,18 (s a, 2H), 7,55 - 7,59 (m, 2H), 7,69 - 7,73 (m, 1H), 7,89 (s a, 2H), 8,28 - 8,30 (m, 2H) y 8,32 (s, 1H) ppm; EM (ES+) 337
Etapa 3 : 5 -b rom o -3 -(5 -fen ¡l-1 ,2 ,4 -oxad ¡azo l-3 -¡l)p ¡raz¡n -2 -am ¡n a
Figure imgf000136_0001
Una mezcla de 3-am¡no-W-(benzoílox¡)-6-bromopiraz¡n-2-carbox¡m¡dam¡da (575 mg, 1,711 mmol) y ácido polifosfónico (2,300 ml) se calentó a 70 °C durante 3,5 horas. La solución resultante se diluyó con agua (20 ml), se inactivó con NaHCO3 y el producto resultante se aisló por filtración (475 mg, rendimiento del 87 %) en forma de un sólido de color pardo claro.
RMN 1H (400,0 MHz, DMSO) d 7,48 (s a, 2H), 7,67 - 7,71 (m, 2H), 7,76 - 7,78 (m, 1H), 8,26 - 8,28 (m, 2H) y 8,43 (s, 1H) ppm; EM (ES+) 319
Etapa 4: 5-(4-(metilsulfon¡l)fen¡l)-3-(5-fen¡l-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l)p¡raz¡n-2-am¡na (Compuesto 144)
Figure imgf000136_0002
Una mezcla de 5-bromo-3-(5-fenil-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l)piraz¡n-2-am¡na (100 mg, 0,3143 mmol), ácido (4-metilsulfon¡lfen¡l)borón¡co (94,29 mg, 0,4714 mmol) y PdCl2(PPh3)2 (11,03 mg, 0,01572 mmol) en DMF (2 ml) se trató con Na2CO3 (471,4 pl de 2 M, 0,9429 mmol) y la reacción se colocó en una atmósfera de nitrógeno y se calentó a 110 °C en un tubo cerrado herméticamente durante 16 horas. El precipitado resultante se filtró, se lavó con agua y se secó al vacío (83 mg, rendimiento del 67 %).
RMN 1H (400,0 MHz, DMSO) d 3,27 (s, 3H), 7,58 (s a, 2H), 7,69 - 7,73 (m, 2H), 7,77 - 7,81 (m, 1H), 8,05 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 8,32 (dd, J = 8,5, 18,0 Hz, 4H) y 9,04 (s, 1H) ppm; EM (ES+) 394
El compuesto IIA-1 también se preparó usando el Método I-G.
Compuesto IIA-1: 3-(5-fen¡l-1,2,4-oxadiazol-3-¡l)-5-(p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡raz¡n-2-am¡na
Figure imgf000136_0003
RMN 1H (400,0 MHz, DMSO) d 7,32 (s a, 2H), 7,38 (dd, J = 4,3, 8,0 Hz, 1H), 7,52 - 7,56 (m, 2H), 7,59 - 7,64 (m, 1H), 8,12 -8,14 (m, 2H), 8,24 -8,27 (m, 1H), 8,44 (dd, J = 1,6, 4,8 Hz, 1H), 8,82 (s, 1H) y 9,11 (d, J = 1,8 Hz, 1H) ppm; EM (ES+) 317
E je m p lo 8: 3 -(benzo [d1 t¡azo l-2 -¡l)-5 -(4 -(m e t¡lsu lfon ¡l)fen ¡l)p iraz¡n -2 -am ¡na (C o m p u e s to I-146 )
Figure imgf000137_0001
ESQUEMA H
Figure imgf000137_0002
El Compuesto I-146 se preparó usando el Método A, Etapa 1 seguido del Método I-C, Etapas 1-2 seguido del Método I-H, Etapa 1.
MÉTODO I-H
Etapa 1: 3-(benzo[d]tiazol-2-il)-5-(4-(metilsulfonil)fenil)pirazin-2-amina (Compuesto I-146)
Figure imgf000137_0003
Se calentó ácido 3-amino-6-(4-metilsulfonilfenil)pirazin-2-carboxílico (350 mg, 1,193 mmol) en cloruro de tionilo (4,258 g, 2,611 ml, 35,79 mmol) a 70 °C durante 1 hora. La mezcla se concentró a sequedad y se lavó varias veces con éter. El cloruro de ácido resultante (150 mg, 0,458 mmol) se disolvió en acetonitrilo, se trató con 2-aminobenzotiol (172 mg, 1,374 mmol) y se calentó a 70 °C durante 2 horas. La mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó con Na2CO3 ac. sat., agua y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó sobre gel de sílice por cromatografía en columna ultrarrápida (EtOAc al 30 - 70 % / hexanos) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo después de la trituración con DCM/éter dietílico (102 mg, rendimiento del 52 %); RMN 1H (400 MHz, CDCla) 3,3 (3H, s), 7,65-7,8 (2H, m), 8,2 (1H, d), 8,25 - 8,3 (3H, m), 8,45 (2H, d), 8,8 (1H, s a), 8,85 (1H, s) ppm; EM (ES+) 383
Ejemplo 9: 4-(4-(5-am¡no-6-(6-met¡l-1H-benzo[d1¡m¡dazol-2-¡l)p¡raz¡n-2-¡l)fen¡lcarbon¡l)-1,4-d¡azepan-1-carbox¡lato de terc-butilo (Compuesto I-147)
Figure imgf000138_0001
ESQUEMA I
Figure imgf000138_0002
El Compuesto I-147 se preparó usando el Método A, Etapas 1-2 seguido del Método I-E, Etapa 1 seguido del Método I, Etapas 1-2.
METODO I
Etapa 1: ácido 4-(5-amino-6-(6-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirazin-2-il)benzoico
Figure imgf000138_0003
5-bromo-3-(6-metil-1H-benzoimidazol-2-il)pirazin-2-amina (1,855 g, 6,099 mmol), ácido 4-boronobenzoico (1,012 g, 6,099 mmol) y Na2CO3 (1,293 g, 12,20 mmol) se suspendieron en MeCN (30 ml) / agua (30 ml). La mezcla se desgasificó (5 x ciclos de N 2 al vacío) y se añadió Pd(PPh3)4 (704,8 mg, 0,6099 mmol). La mezcla se desgasificó de nuevo y se calentó a 90 °C. No se observó señal del producto, por lo tanto, se calentaron alícuotas de 25 ml en el microondas durante 1 hora a 140 °C, lo que condujo a la formación del producto. La mezcla se dejó enfriar y se lavó con DCM (x 2). La capa acuosa se acidificó a pH 4 (HCl 1 M) y el precipitado resultante se recogió, se lavó con agua y se secó durante una noche al vacío para dar el producto en forma de un sólido de color amarillo brillante, (1,30 g, rendimiento del 62 %); EM (ES+) 346
Etapa 2: terc-butil-(4-(5-amino-6-(6-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirazin-2-il)fenilcarbonil)-1,4-diazepan-1-carboxilato
Figure imgf000139_0001
A una solución de ácido 4-[5-amino-6-(6-metil-1H-benzoimidazol-2-il)pirazin-2-il]benzoico (108 mg, 0,3127 mmol) en DMSO (1 ml) se le añadieron 1,4-diazepan-1-carboxilato de terc-butilo (187,9 mg, 0,9381 mmol), dietilcianofosfonato (124,7 mg, 114,3 pl, 0,6879 mmol) y DIPEA (121,2 mg, 163,3 pl, 0,9381 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante una noche, se dejó enfriar y se filtró y el producto resultante se llevó a la siguiente etapa sin purificación adicional (122 mg, rendimiento del 75 %).
RMN 1H (400,0 MHz, DMSO) d 1,43 (s, 9H), 1,59 (s, 1H), 1,79 (s, 1H), 2,47 (s, 3H), 3,39 - 3,73 (m, 8H), 5,80 (s a, 2H), 7,13 (m, 1H), 7,44 - 7,49 (m, 3H), 7,61 (d, 1H), 8,32 - 8,37 (m, 3H) y 8,85 (s, 1H) ppm; EM (ES+) 528
Los compuestos de referencia I-147 a I-152 se prepararon todos, usando el Método A, Etapas 1-2 seguido del Método I-E, Etapa 1 seguido del Método I, Etapas 1-2.
Compuesto 148 (4-(5-amino-6-(6-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirazin-2-il) fenil)(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)metanona
RMN 1H (400,0 MHz, DMSO) d 12,9 (2H, d), 9,78 (1H, s), 8,86 (1H, s), 8,37 (2H, d), 8,24 (1H, s a), 7,61 (1H, d), 7,54 (2H, d), 7,49 (1H, s), 7,13 (1H, d), 4,05-5,00 (4H, m), 3,79 (1H, m), 3,47 (1H, m), 3,14 (1H, m), 2,79 (3H, s), 2,77 (3H, s), 2,47 (3H, s), 2,02 (2H, m), 1,63 (2H, m) ppm; EM (ES+) 456
Compuesto I-149 (4-(5-amino-6-(6-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirazin-2-il)fenil)(piperazin-1-il)metanona; EM (ES+) 414
Compuesto I-150 (4-(5-amino-6-(6-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirazin-2-il) fenil)(4-metilpiperazin-1-il)metanona RMN 1H (400,0 MHz, DMSO) d 12,96 (1H, s a), 10,16 (1H, s), 8,87 (1H, s), 8,40 (2H, d), 7,61-7,57 (3H, m), 7,49 (1H, s), 7,12 (1H, d), 5,2-3,81 (2H, m), 3,49-3,11 (6H, m), 2,85 (3H, s), 2,47 (3H, s) ppm; EM (ES+) 428
Compuesto I-151 (4-(5-amino-6-(6-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirazin-2-il)fenil)(4-metil-1,4-diazepan-1-il)metanona
RMN 1H (400,0 MHz, CD3OD) d 8,56 (1H, s), 8,22 (2H, d), 7,55-7,46 (3H, m), 7,39 (1H, s), 7,05 (1H, d), 3,81-3,25 (10H, m), 2,90 (3H, s), 2,20 (3H, s), 2,21-2,07 (2H, m) ppm; EM (ES+) 442
Compuesto I-152 4-(5-amino-6-(1H-benzo[d1imidazol-2-il)pirazin-2-il)-A/-(2-(pirrolidin-1-il)etil)benzamida; EM (ES+) 428
Ejemplo 10: (4-(5-am¡no-6-(6-met¡l-1H-benzo[d1im¡dazol-2-¡l)p¡raz¡n-2-¡l)fen¡l) (1,4-diazepan-1-¡l)metanona (Compuesto I-153)
Figure imgf000139_0002
ESQUEMA I-J
Figure imgf000140_0001
METODO I-J
Etapa 1: (4-(5-amino-6-(6-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirazin-2-il)fenil)(1,4-diazepan-1-il)metanona
Figure imgf000140_0002
Se disolvió 4-[4-[5-amino-6-(6-metil-1H-benzoimidazol-2-il)pirazin-2-il]benzoil]-1,4-diazepan-1-carboxilato de terc­ butilo (117 mg, 0,2218 mmol) en DCM (3 ml) y la mezcla se enfrió a 0 °C. Se añadió TFA (3 ml, 38,94 mmol) y la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante un adicional de 2 horas. Los disolventes se evaporaron y el residuo se disolvió en una mezcla de MeCN y agua (5 ml/5 ml) y se sometió a evaporación de Genevac para producir el producto (119 mg, rendimiento del 99 %). RMN 1H (400,0 MHz, CD3OD) d 2,18-2,04 (2H, m), 2,45 (3H, s), 3,33 (3H, m), 3,44 (2H, m), 3,63 (2H, m), 3,82 (1H, m), 3,96 (2H, m), 7,15 (1H, d), 7,45 (1H, s), 7,55 (2H, d), 7,58 (1H, s), 8,59 (2H, d), 8,59 (1H, s) ppm; EM (ES+) 428
Ejemplo 11: 3-am¡no-6-(4-(4-(d¡met¡lam¡no)p¡per¡d¡n-1-carbon¡l)fen¡l)-A/-fen¡lp¡razin-2-carboxam¡da (Compuesto II-10)
Figure imgf000140_0003
ESQUEMA II-A
Figure imgf000141_0001
MÉTODO II-A: Etapa 1: 3-amino-6-bromopirazin-2-carboxilato de metilo
Figure imgf000141_0002
Una mezcla de 3-aminopirazin-2-carboxilato de metilo (8,35 g, 54,53 mmol) y N-bromo-succinimida (9,705 g, 54,53 mmol) se agitó en MeCN (100 ml) a temp. ambiente durante una noche. El precipitado resultante se filtró, se lavó con MeCN y se secó para dar el producto deseado en forma de un sólido de color amarillo (11,68 g, rendimiento del 92 %); RMN 1H (400,0 MHz, DMSO) 3,85 (s, 3H), 7,55 (s a, 2H) y 8,42 (s, 1H) ppm; EM (ES+) 233
Etapa 2: ácido 3-amino-6-bromopirazin-2-carboxílico
Figure imgf000141_0003
Una mezcla de 3-amino-6-bromo-pirazin-2-carboxilato de metilo (5,11 g, 22,02 mmol) e hidróxido de litio (2,637 g, 110,1 mmol) en MeOH (20 ml) y H2O (20 ml) se calentó a 90 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar y se neutralizó con HCl y el precipitado resultante se recogió por filtración. Se llevó a la siguiente etapa sin purificación (4,80 g, rendimiento del 99 %).
Etapa 3: 3-ammo-6-bromo-W-femlpirazm-2-carboxamida
Figure imgf000141_0004
Una mezcla de ácido 3-amino-6-bromo-pirazin-2-carboxílico (3,5 g, 16,05 mmol), 1,1'-carbonildiimidazol (5,205 g, 32,10 mmol), DIPEA (2,282 g, 3,075 ml, 17,66 mmol) y DMAP (98,04 mg, 0,8025 mmol) se combinó en DMSO (131 ml) y se agitó durante 30 min. Después, se añadió anilina (1,495 g, 1,463 ml, 16,05 mmol) y la solución resultante se agitó a TA durante 18 horas. Después de este tiempo, se añadió agua y el producto se recogió por filtración para dar un polvo de color pardo (3,5 g, rendimiento del 74 %).
RMN 1H (400,0 MHz, DMSO) d 7,04 (1H, m), 7,29 (2H, m), 7,72 (4H, m), 8,36 (1H, s), 10,22 (NH2) ppm; EM (ES+) 295.
Etapa 4: ácido 4-(5-amino-6-(fenilcarbamoil)pirazin-2-il)benzoico
Figure imgf000142_0001
Una mezcla de 3-am¡no-6-bromo-W-feml-piraz¡n-2-carboxam¡da (3,62 g, 12,35 mmol), ácido 4-boronobenzoico (2,049 g, 12,35 mmol) y Na2CO3 (2,618 g, 24,70 mmol) se suspendió en MeCN (60 ml) / agua (60 ml). La mezcla se desgasificó (5 x ciclos de N2 al vacío) y se añadió Pd(PPh3)4 (1,427 g, 1,235 mmol). La mezcla se desgasificó de nuevo y se calentó a 90 °C. Después de 4 horas, la mezcla se dejó enfriar, se concentró a la mitad de su volumen original y se lavó con DCM. La fase acuosa se acidificó a pH4 (HCl 2 M) y el precipitado resultante se recogió, se lavó con agua y se secó durante una noche al vacío para dar el producto en forma de un sólido de color amarillo brillante, (3,05 g, rendimiento del 69 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO) d 7,17 (1H, t), 7,41 (2H, t), 7,83 (4H, d), 8,03 (2H, d), 8,37 (2H, d), 9,01 (1H, s), 10,45 (1H, s), 13,03 (1H, s a) ppm; EM (ES+) 335
Etapa 5: 3-ammo-6-(4-(4-(d¡metMammo)piper¡dm-1-carboml)feml)-W-femlp¡razm-2-carboxam¡da
Figure imgf000142_0002
Se pesó WW-dimetilpiperidin^-amina (57,54 mg, 0,449 mmol) en un tubo de efecto invernadero y se trató con una solución de ácido 4-(5-am¡no-6-(fen¡lcarbamo¡l)p¡raz¡n-2-¡l)benzo¡co (50 mg, 0,150 mmol), CDI (48,51 mg, 0,299 mmol) y DMAP (1,82 mg, 0,015 mmol) en DMSO (1ml de una solución madre). Después, se añadió DIPEA (78,2 ul, 0,449 mmol) y la mezcla se agitó a 38 °C durante 6 horas. La mezcla de reacción se filtró y el residuo resultante se purificó por HPLC preparativa de fase inversa [Waters Sunfire C18, 10 uM, columna de 100A, gradiente B del 10 % - 95 % (disolvente A: TFA al 0,05% en agua, disolvente B: CH3CN) durante 16 minutos a 25 ml/min]. Las fracciones se secaron por congelación para dar el compuesto del título en forma de un sólido (54,65, rendimiento del 80 %). (ES+) 445
Los siguientes compuestos de referencia se prepararon todos usando la secuencia anterior:
Compuesto II-1: 6-(4-(1,4-d¡azepan-1-carbon¡l)fen¡l)-3-am¡no-W-fen¡lp¡raz¡n-2-carboxam¡da
RMN 1H (400,0 MHz, DMSO) d 1,44 - 1,47 (m, 1H), 1,53 - 1,58 (m, 1H), 2,57 - 2,61 (m, 1H), 2,62 - 2,69 (m, 2H), 2,74 - 2,80 (m, 1H), 3,15 - 3,20 (m, 2H), 3,40 - 3,46 (m, 2H), 6,91 - 6,96 (m, 1H), 7,15 - 7,19 (m, 2H), 7,23 - 7,28 (m, 2H), 7,51 (s a, 2H), 7,58 - 7,60 (m, 2H), 8,05 - 8,08 (m, 2H), 8,74 (s, 1H) y 10,20 (s, 1H) ppm; (ES+) 417 Compuesto II-2: 3-am¡no-W-fen¡l-6-(4-(2-(p¡rrol¡d¡n-1-¡l)et¡lcarbamo¡l)fen¡l)p¡raz¡n-2-carboxam¡da;
RMN 1H (400 MHz, DMSO) d 1,80 (4H, s muy a), 3,51 (2H, s a), 7,18 (1H, t), 7,41 (2H, t), 7,81-7,85 (4H, m), 7,95 (2H, d), 8,35 (2H, d), 8,65 (1H, s a), 9,02 (1H, s), 10,44 (1H, s) ppm; (ES+) 431
Compuesto II-3: 3-am¡no-W-fen¡l-6-(4-(2-(p¡per¡d¡n-1-¡l)et¡lcarbamo¡l)fen¡l)p¡raz¡n-2-carboxam¡da
RMN 1H (400 MHz, DMSO) d 1,30-2,40 (2H, m), 1,46-1,53 (4H, m), 2,33 (4H, m), 2,45 (2H, t), 3,37-3,44 (2H, m), 7,16 (1H, t), 7,41 (2H, t), 7,79 (2H, s a), 7,81 (2H, d), 7,95 (2H. d), 8,34 (2H, d), 8,48 (1H, t), 9,00 (1H, s), 10,45 (1H, s) ppm; (ES+) 445
Compuesto II-4: 3-am¡no-W-fen¡l-6-(4-(2-(p¡rrol¡d¡n-1-¡lmet¡l)p¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l)fen¡l)p¡raz¡n-2-carboxam¡da (ES+) 471 Compuesto II-5: 3-am¡no-6-(4-((2-(d¡met¡lam¡no)et¡l)(met¡l)carbamo¡l)fen¡l)-W-fen¡lp¡raz¡n-2-carboxam¡da; (ES+) 419 Compuesto II-6: 3-am¡no-W-fen¡l-6-(4-(4-(p¡rrol¡d¡n-1-¡l)p¡per¡d¡n-1-carbon¡l)fen¡l)p¡raz¡n-2-carboxam¡da (ES+) 471 Compuesto II-7: 3-am¡no-6-(4-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-carbon¡l)fen¡l)-W-fen¡lp¡raz¡n-2-carboxam¡da; (ES+) 417 Compuesto 11-8: 3-am¡no-W-fen¡l-6-(4-(p¡peraz¡n-1-carbon¡l)fen¡l)p¡raz¡n-2-carboxam¡da; (ES+) 403 Compuesto II-9: 3-am¡no-6-(4-(3-(d¡met¡lam¡no)p¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l)fen¡l)-A/-fen¡lp¡raz¡n-2-carboxam¡da; (ES+) 431 Compuesto II-11: 3-am¡no-6-(4-(4-(2-c¡anoet¡l)p¡peraz¡n-1-carbon¡l)fen¡l)-W-fen¡lp¡raz¡n-2-carboxam¡da; (ES+) 456 Ejemplo 12: (4-(5-am¡no-6-(6-met¡l-1H-benzord1¡m¡dazol-2-¡l)p¡raz¡n-2-¡l)fen¡l) (1.4-d¡azepan-1-¡l)metanona (Compuesto III-1)
Figure imgf000143_0001
METODO III-A
Etapa 1: 3-amino-6-bromopirazin-2-carboxilato de metilo
Figure imgf000143_0002
Una mezcla de 3-am¡nop¡raz¡n-2-carbox¡lato de met¡lo (8.35 g. 54.53 mmol) y N-bromo-succ¡n¡m¡da (9.705 g. 54.53 mmol) se ag¡tó en MeCN (100 ml) a temp. amb¡ente durante una noche. El prec¡p¡tado resultante se f¡ltró. se lavó con MeCN y se secó para dar el producto deseado en forma de un sól¡do de color amar¡llo (11.68 g. rend¡m¡ento del 92 %) RMN 1H (400.0 MHz. DMSO) 3.85 (s. 3H). 7.55 (s a. 2H) y 8.42 (s. 1H) ppm; EM (ES+) 233
Etapa 2: ácido 3-amino-6-bromopirazin-2-carboxílico
Figure imgf000144_0001
Una mezcla de 3-amino-6-bromo-pirazin-2-carboxilato de metilo (5,11 g, 22,02 mmol) e hidróxido de litio (2,637 g, 110,1 mmol) en MeOH (20 ml) y H2O (20 ml) se calentó a 90 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar y se neutralizó con HCl y el precipitado resultante se recogió por filtración. Se llevó a la siguiente etapa sin purificación (4,80 g, rendimiento del 99 %).
Etapa 3: 5-bromo-3-(6-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirazin-2-amina
Figure imgf000144_0002
Una mezcla de ácido 3-amino-6-bromo-pirazin-2-carboxílico (5,52g, 25,32 mmol), 4-metilbenceno-1,2-diamina (3,09 g, 25,32 mmol), dietoxifosforilformonitrilo (4,54, 27,85 mmol) y trietilamina (7,06 ml, 50,64 mmol) en DME (30 ml) se calentó en el microondas a 170 °C durante 60 minutos. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua seguido de NaHCO3 acuoso, después salmuera. Después de secarse sobre MgSO4, la mezcla se decoloró sobre carbón vegetal y se filtró a través de gel de sílice. Después de la concentración, la mezcla se filtró para dar cristales de color dorado (4,005 g, rendimiento del 52 %).
EM (ES+) 305
Etapa 4: ácido 4-(5-amino-6-(6-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirazin-2-il)benzoico
Figure imgf000144_0003
5-bromo-3-(6-metil-1H-benzoimidazol-2-il)pirazin-2-amina (1,855 g, 6,099 mmol), ácido 4-boronobenzoico (1,012 g, 6,099 mmol) y Na2CO3 (1,293 g, 12,20 mmol) se suspendieron en MeCN (30 ml) / agua (30 ml). La mezcla se desgasificó (5 x ciclos de N2 al vacío) y se añadió Pd(PPh3)4 (704,8 mg, 0,6099 mmol). La mezcla se desgasificó de nuevo y se calentó a 90 °C. No se observó señal del producto, por lo tanto, se calentaron alícuotas de 25 ml en el microondas durante 1 hora a 140 °C, lo que condujo a la formación del producto. La mezcla se dejó enfriar y se lavó con DCM (x 2). La capa acuosa se acidificó a pH 4 (HCl 1 M) y el precipitado resultante se recogió, se lavó con agua y se secó durante una noche al vacío para dar el producto en forma de un sólido de color amarillo brillante, (1,30g, rendimiento del 62%).
EM (ES+) 346
Etapa 5: 4-(4-(5-amino-6-(6-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirazin-2-il)fenilcarbonil)-1,4-diazepan-1-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000145_0001
A una solución de ácido 4-[5-amino-6-(6-metil-1H-benzoimidazol-2-il)pirazin-2-il]benzoico (108 mg, 0,3127 mmol) en DMSO (1 ml) se le añadieron 1,4-diazepan-1-carboxilato de terc-butilo (187,9 mg, 0,9381 mmol), dietilcianofosfonato (124,7 mg, 114,3 pl, 0,6879 mmol) y DIPEA (121,2 mg, 163,3 pl, 0,9381 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante una noche, se dejó enfriar y se filtró y el producto resultante se llevó a la siguiente etapa sin purificación adicional (122 mg, rendimiento del 75 %).
RMN 1H (400,0 MHz, DMSO) d 1,43 (s, 9H), 1,59 (s, 1H), 1,79 (s, 1H), 2,47 (s, 3H), 3,39 - 3,73 (m, 8H), 5,80 (s a, 2H), 7,13 (m, 1H), 7,44 - 7,49 (m, 3H), 7,61 (d, 1H), 8,32 - 8,37 (m, 3H) y 8,85 (s, 1H) ppm; EM (ES+) 528
Etapa 6: (4-(5-amino-6-(6-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirazin-2-il)fenil) (1,4-diazepan-1 -il)metanona (Compuesto 111-1)
Figure imgf000145_0002
Se disolvió 4-[4-[5-amino-6-(6-metil-1H-benzoimidazol-2-il)pirazin-2-il]benzoil]-1,4-diazepan-1-carboxilato de tercbutilo (117 mg, 0,2218 mmol) en DCM (3 ml) y la mezcla se enfrió a 0 °C. Se añadió TFA (3 ml, 38,94 mmol) y la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante un adicional de 2 horas. Los disolventes se evaporaron y el residuo se disolvió en una mezcla de MeCN y agua (5 ml/5 ml) y se sometió a evaporación de Genevac para producir el producto (119 mg, rendimiento del 99 %). RMN 1H (400,0 MHz, CD3OD) d 2,18-2,04 (2H, m), 2,45 (3H, s), 3,33 (3H, m), 3,44 (2H, m), 3,63 (2H, m), 3,82 (1H, m), 3,96 (2H, m), 7,15 (1H, d), 7,45 (1H, s), 7,55 (2H, d), 7,58 (1H, s), 8,59 (2H, d), 8,59 (1H, s) ppm; EM (ES+) 428
Los siguientes compuestos de referencia se prepararon todos usando la secuencia anterior de las Etapas 1-5:
Compuesto 111-2 (4-(5-amino-6-(6-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirazin-2-il)fenil)(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)metanona
RMN 1H (400,0 MHz, DMSO) d 12,9 (2H, d), 9,78 (1H, s), 8,86 (1H, s), 8,37 (2H, d), 8,24 (1H, s a), 7,61 (1H, d), 7,54 (2H, d), 7,49 (1H, s), 7,13 (1H, d), 4,05-5,00 (4H, m), 3,79 (1H, m), 3,47 (1H, m), 3,14 (1H, m), 2,79 (3H, s), 2,77 (3H, s), 2,47 (3H, s), 2,02 (2H, m), 1,63 (2H, m) ppm; EM (ES+) 456
Compuesto III-3: (4-(5-amino-6-(6-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirazin-2-il) fenil)(piperazin-1-il)metanona; EM (ES+) 414
Compuesto III-4: (4-(5-amino-6-(6-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirazin-2-il) fenil)(4-metilpiperazin-1-il)metanona RMN 1H (400,0 MHz, DMSO) d 12,96 (1H, s a), 10,16 (1H, s), 8,87 (1H, s), 8,40 (2H, d), 7,61-7,57 (3H, m), 7,49 (1H, s), 7,12 (1H, d), 5,2-3,81 (2H, m), 3,49-3,11 (6H, m), 2,85 (3H, s), 2,47 (3H, s) ppm; EM (ES+) 428
Compuesto III-5: (4-(5-amino-6-(6-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirazin-2-il)fenil)(4-metil-1,4-diazepan-1-il)metanona
RMN 1H (400,0 MHz, CD3OD) d 8,56 (1H, s), 8,22 (2H, d), 7,55-7,46 (3H, m), 7,39 (1H, s), 7,05 (1H, d), 3,81-3,25 (10H, m), 2,90 (3H, s), 2,20 (3H, s), 2,21-2,07 (2H, m) ppm; EM (ES+) 442
Compuesto 111-6: 4-(5-am¡no-6-(1H-benzo[d]¡m¡dazol-2-¡l)p¡raz¡n-2-¡l)-A/-(2-(pirrol¡d¡n-1-¡l)et¡l)benzam¡da: EM (ES+) 428
Ejemplo 1A: 4-(5-ammo-6-(5-feml-1,3,4-oxad¡azol-2-¡l)p¡razm-2-¡l)-W,W-d¡met¡lbenzam¡da (Compuesto IA-23)
ESQUEMA
Figure imgf000146_0001
El Compuesto IA-23 se preparó usando el Método IV-A, Etapas 1-3
MÉTODO IV-A:
Etapa 1: 3-ammo-6-bromo-W'-(femlcarboml)p¡razm-2-carboh¡draz¡da
Se añadieron TBTU (22,09 g, 68,80 mmol) y trietilamina (4,642 g, 6,394 ml, 45,87 mmol) a una suspensión de ácido 3-am¡no-6-bromo-p¡raz¡n-2-carboxíl¡co (10 g, 45,87 mmol) y benzohidrazida (7,494 g, 55,04 mmol) en DMF (100,0 ml) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas y después se vertió en agua (400 ml) con agitación vigorosa. Esto se dejó en agitación durante 30 minutos, se filtró y se lavó con agua. El sólido húmedo se disolvió en EtOAc caliente, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró al vacío y el sólido resultante se secó al vacío para dar el producto deseado (11,34 g, rendimiento del 73 %). RMN 1H (400,0 MHz, DMSO) d 7,51 (2H, m), 7,61 (1H, m), 7,69 (2H, s a), 7,92 (2H, m), 8,44 (1H, s), 10,48 (1H, s a), 10,54 (1H, s a) ppm; EM (ES+) 338,01
Etapa 2: 5-bromo-3-(5-fen¡l-1,3,4-oxad¡azol-2-¡l)p¡raz¡n-2-am¡na
Se calentó ácido polifosfórico (314 g) a 100 °C y se trató en porciones con 3-amino-W-benzo¡l-6-bromop¡razin-2-carbohidrazida (22,5 g, 66,94 mmol) durante un periodo de 20 minutos. La reacción se dejó en agitación a 110-120 °C durante 6 horas y después se dejó enfriar y se trató con hielo/agua y se agitó. El sólido resultante se filtró y se lavó con agua. Se recogió en EtOAc, se lavó con agua y se ajustó a pH 11 (NaOH solution) y después se lavó con salmuera, se secó (MgSO4) y se concentró al vacío para dar el producto deseado (13,25 g, rendimiento del 62 %). RMN 1H (400,0 MHz, DMSO) d 7,69 (3H, m), 7,86 (2H, s a), 8,16 (2H, m), 8,50 (1H, s) ppm; EM (ES+) 319,89
Etapa 3: 4-(5-ammo-6-(5-feml-1,3,4-oxad¡azol-2-¡l)p¡razm-2-¡l)-W,W-d¡met¡lbenzam¡da
5-bromo-3-(5-fenil-1,3,4-oxad¡azol-2-¡l)piraz¡n-2-am¡na (150 mg, 0,4715 mmol), ácido [4-(dimet¡lcarbamo¡l}fenil]borón¡co (91,00 mg, 0,4715 mmol), carbonato sódico (99,95 mg, 0,9430 mmol) y paladio, trifenilfosfano (54,48 mg, 0,04715 mmol) en una mezcla de acetonitrilo (1,5 ml) y agua (1,5 ml) se calentó a 110 °C en el microondas durante 30 minutos. La reacción se diluyó con agua y EtOAc y las capas se separaron. Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (ISCO Companion™, columna de 12 g, EtOAcal 0-100 %/éter de petróleo) para dar el producto deseado (102,8 mg, rendimiento del 56 %). RMN 1H (400,0 MHz, DMSO) d 2,98 (6H, m), 7,55 (2H, m), 7,69­ 7,71 (3H, m), 7,83 (2H, s a), 8,17-8,20 (4H, m), 9,00 (1H, s) ppm; EM (ES+) 387,13
Los siguientes compuestos de referencia se prepararon todos usando un método similar al descrito para el Compuesto IA-23 anterior.
Compuesto IA-90 5-(4-¡soprop¡lsulfin¡lfen¡l)-3-(5-fen¡l-1,3,4-oxad¡azol-2-¡l)p¡raz¡n-2-am¡na RMN 1H (400,0 MHz, DMSO) d 0,95 (d, 3H), 1,25 (d, 3H), 2,98-3,02 (m, 1H), 7,6-8,0 (m, 6H), 8,25 (d, 2H), 8,35 (d, 2H) y 9,05 (s, 1H) ppm; EM (ES+) 406,2
Compuesto IA-1125-[4-(azet¡d¡n-1-ilsulfon¡l)fen¡l]-3-(5-fen¡l-1,3,4-oxad¡azol-2-¡l)p¡raz¡n-2-am¡na RMN 1H (400,0 MHz, CDCla) d 2,0-2,2 (m, 2H), 3,0-3,2 (m, 2H), 3,83-3,9 (m, 4H), 7,6-7,7 (m, 3H), 8,05 (d, 2H), 8,25-8,3 (m, 4H) y 8,85 (s, 1H) ppm; EM (ES+) 435,2
Compuesto IA-134 3-(5-fenil-1,3,4-oxad¡azol-2-¡l)-5-(2-fen¡lfen¡l)p¡raz¡n-2-amina RMN 1H (400 MHz, DMSO) d 7,2­ 7,28 (2H, m), 7,3-7,35 (1H, m), 7,45-7,5 (1H, m), 7,55-7,6 (3H, m), 7,65-7,7 (3H, m), 7,75-7,8 (1H, m), 7,72 (1H,s) y 8,1-8,15 (2H,m) ppm; EM (ES+) 392,3
Compuesto IA-1845-(2-etilsulfanilfenil)-3-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)pirazin-2-amina RMN 1H (400,0 MHz, CDCI3) d 1,25 (t, 3H), 3,95 (c, 2H), 7,4-7,5 (m, 2H), 7,5-7,65 (m, 5H), 8,25 (d, 2H) y 8,6 (s, 1H) ppm; EM (ES+) 376,2
Compuesto IA-207 5-(2-oxazol-5-ilfenil)-3-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)pirazin-2-amina RMN 1H (400,0 MHz, DMSO) d 7,6-7,8 (m, 9H), 8,1-8,13 (m, 2H), 8,15 (s, 1H) y 8,18 (s, 1H) ppm; EM (ES+) 383,1
Compuesto IA-229 5-(2-isopropilsulfanilfenil)-3-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)pirazin-2-amina RMN 1H (400,0 MHz, CDCla) d 1,35 (d, 6 H), 3,4-3,5 (m, 1H), 7,0 (s a, 2H), 7,4-7,45 (m, 2H), 7,5-7,65 (m, 5H), 8,2-8,25 (m, 2H) y 8,55 (s, 1H) ppm; EM (ES+) 390,2
Ejemplo 2A: 4-(5-am¡no-6-(5-(3-fluorofen¡l)-1,3,4-oxad¡azol-2-¡l)p¡raz¡n-2-¡l)-W,A/-d¡met¡lbenzam¡da (Compuesto IA-40)
Figure imgf000147_0001
El Compuesto IA-40 se preparó usando el Método IV-B, Etapas 1-4
MÉTODO IV-B:
Etapa 1: 3-Am¡no-6-(4-(d¡met¡lcarbamo¡l)fen¡l)p¡raz¡n-2-carbox¡lato de met¡lo
Se calentó 3-am¡no-6-bromo-p¡raz¡n-2-carbox¡lato de met¡lo (625,1 mg, 2,694 mmol), ác¡do [4-(d¡met¡lcarbamo¡l)fen¡l]borón¡co (520 mg, 2,694 mmol), carbonato sód¡co (571,1 mg, 5,388 mmol) y palad¡o, tr¡fen¡lfosfano (311,3 mg, 0,2694 mmol) en una mezcla de aceton¡tr¡lo (3 ml) y agua (3 ml) a 110 °C en el m¡croondas durante 30 m¡nutos. La reacc¡ón se d¡luyó con EtOAc y agua y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo ad¡c¡onalmente con EtOAc (2 x) y los orgán¡cos comb¡nados se secaron (MgSO4), se f¡ltraron y se concentraron al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en columna (ISCO Compan¡on TM, columna de 40g, EtOAc al 0­ 100 %/Éter de petróleo) para dar el producto deseado en forma de un sólido de color amar¡llo (375 mg, rend¡m¡ento del 46 %). RMN 1H (400,0 MHz, DMSO) d 3,02 (3H, s), 3,15 (3H, s), 4,04 (3H, s), 7,54 (2H, m), 7,97 (2H, m), 8,71 (1H, s) ppm; EM (ES+) 301,13
Etapa 2: ác¡do 3-am¡no-6-(4-(d¡met¡lcarbamo¡l)fen¡l)p¡raz¡n-2-carboxíl¡co
A una soluc¡ón de met¡l 3-am¡no-6-[4-(d¡met¡lcarbamo¡l)fen¡l]p¡raz¡n-2-carbox¡lato (390 mg, 1,299 mmol) en MeOH (2,127 ml) se añad¡ó una soluc¡ón de NaOH (649,5 pl de 2 M, 1,299 mmol) en H2O (2,127 ml). La soluc¡ón resultante se calentó a 60 °C durante 2 horas y después se dejó enfr¡ar y se neutral¡zó con HCl. El prec¡p¡tado resultante se recog¡ó y se lavó con éter y se secó (340 mg, rend¡m¡ento del 91 %). EM (ES+) 287,08
Etapa 3: 4-(5-am¡no-6-(2-(3-fluorofen¡lcarbon¡l)h¡draz¡nacarbon¡l)p¡raz¡n-2-¡l)-W,W d¡met¡lbenzam¡da
Se añad¡ó 3-fluorobenzoh¡draz¡da (80,77 mg, 0,5240 mmol) a una soluc¡ón de ác¡do 3-am¡no-6-[4-(d¡met¡lcarbamo¡l)fen¡l]p¡raz¡n-2-carboxíl¡co (150 mg, 0,5240 mmol), tr¡et¡lam¡na (53,02 mg, 73,03 pl, 0,5240 mmol) y TBTU (252,4 mg, 0,7860 mmol) en DMF (3,000 ml) y la soluc¡ón resultante se agitó a TA durante 2 horas. La reacc¡ón se d¡luyó con EtOAc y agua y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo además con EtOAc (2 x) y los extractos orgán¡cos comb¡nados se lavaron con agua (3 x), se secaron (MgSO4), se f¡ltraron y se concentraron para dar el producto deseado en forma de un sól¡do de color amar¡llo (172 mg, rend¡m¡ento del 78 %). EM (ES+) 423,13
Etapa 4: 4-(5-am¡no-6-(5-(3-fluorofen¡l)-1,3,4-oxad¡azol-2-¡l)p¡raz¡n-2-¡l)-W,W d¡met¡lbenzam¡da
Una suspens¡ón de 4-[5-am¡no-6-[[(3-fluorobenzo¡l)am¡no]carbamo¡l]p¡raz¡n-2-¡l]-W,W-d¡met¡l-benzam¡da (127 mg, 0,3007 mmol) en aceton¡tr¡lo anh¡dro (2,540 ml) se enfr¡ó en un baño de h¡elo, se trató con DIPEA (116,6 mg, 157,1 ml, 0,9021 mmol) segu¡do de d¡bromo(tr¡fen¡l)fosforano (165,0 mg, 0,3909 mmol) en porc¡ones. Después, la mezcla de reacc¡ón se colocó en n¡trógeno y se dejó ah¡tar durante 10 m¡nutos. El prec¡p¡tado resultante se a¡sló por f¡ltrac¡ón, se lavó con éter y se secó para dar el producto deseado ¡mpuro. El mater¡al se pur¡f¡có ad¡c¡onalmente med¡ante HPLC preparativa de fase inversa [Waters Sunfire C18, 10 mM, columna de 100 A, gradiente B al 10 % - 95 % (disolvente A: TFA al 0,05% en agua; disolvente B: CH3CN) durante 16 minutos a 25 ml/min]. Las fracciones se recogieron, se pasaron a través de un cartucho de bicarbonato sódico y se secaron por congelación para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (58,4 mg, rendimiento del 48 %). RMN 1H (400,0 MHz, DMSO) d 2,98 (6H, m), 7,55-7,61 (3H, m), 7,73-7,85 (3H, m), 7,96 (1H, m), 8,02 (1H, m), 8,19 (2H, m), 9,01 (1H, s) ppm; EM (ES+) 405,16
Los siguientes compuestos de referencia se prepararon todos usando un método similar al descrito para el Compuesto IA-40 anterior.
Compuesto IA-195 4-[5-amino-6-[5-(3-metoxifenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]pirazin-2-il]-W,W-dimetil-benzamida RMN 1H (400,0 MHz, DMSO) d 2,98 (m, 6H), 3,90 (s, 3H), 7,28 (m, 1H), 7,55-7,57 (m, 2H), 7,60-7,65 (m, 2H), 7,74 (m, 1H), 8,17 (m, 2H) y 9,00 (1H, s) ppm; EM (ES+) 417,17
Compuesto IA-233 4-[5-amino-6-[5-[2-(trifluorometil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]pirazin-2-il]-W,W-dimetil-benzamida RMN 1H (400,0 MHz, DMSO) d 2,98 (m, 6H), 7,51 (m, 2H), 7,80 (s a, 1H), 7,93-8,01 (m, 2H), 8,09-8,14 (m, 3H), 8,19 (m, 1H) y 9,03 (s, 1H) ppm; EM (ES+) 455,12
Ejemplo 3A: 4-(5-ammo-6-(5-(benc¡lammo)-1,3,4-oxad¡azol-2-¡l)p¡razm-2-¡l)-W,W-d¡met¡lbenzam¡da (Compuesto IA-55)
ESQUEMA
Figure imgf000148_0001
El Compuesto IA-55 se preparó usando el Método IV-C, Etapas 1-3
MÉTODO IV-C:
Etapa 1: 3-Amino-6-(4-(dimetilcarbamoil)fenil)pirazin-2-carboxilato de metilo
Se calentó 3-amino-6-bromo-pirazin-2-carboxilato de metilo (6,012 g, 25,91 mmol), ácido [4-(dimetilcarbamoil)fenil]borónico (5 g, 25,91 mmol), carbonato sódico (5,492 g, 51,82 mmol) y Pd(PPh3)4 (2,994 g, 2,591 mmol) en una mezcla de acetonitrilo (28,85 ml) y agua (28,85 ml) a 110 °C. La mezcla de reacción se dejó enfriar y el sólido residual se retiró por filtración. El filtrado se diluyó con EtOAc y agua y las capas se separaron. La capa acuosa se acidificó a pH4 (mediante la adición de HCl 1 M) y después se extrajo con diclorometano (3 x), se secó (MgSO4), se filtró y se concentró al vacío para dejar el producto en forma de un sólido de color amarillo. Los extractos de acetato de etilo se concentraron al vacío y se combinaron con el sólido filtrado. Se preabsorbió sobre sílice y se purificó por cromatografía en columna sobre sílice usando el compañero eluyendo con acetato de etilo/éter de petróleo (EtOAc al =-100 %). El producto eluyó con EtOAc al 100 %. Las fracciones del producto se combinaron y se concentraron al vacío para dejar un sólido amarillo (1,95 g, rendimiento del 50 %). RMN 1H (400,0 MHz, DMSO) d 3,02 (3H, s), 3,15 (3H, s), 4,04 (3H, s), 7,54 (2H, m), 7,97 (2H, m), 8,71 (1H, s) ppm; EM (ES+) 301,13
Etapa 2: 4-(5-amino-6-(hidrazinacarbonil)pirazin-2-il)-W,W-dimetilbenzamida
A una solución en agitación de 3-amino-6-[4-(dimetilcarbamoil)fenil]pirazin-2-carboxilato de metilo (1,7011 g, 5,664 mmol) en EtOH (10,21 ml) se le añadió hidrazina (726,1 mg, 711,2 ml, 22,66 mmol). La solución resultante se calentó a reflujo durante 30 minutos y después se dejó enfriar a TA. El precipitado se retiró por filtración y se secó (1,47 g, rendimiento del 87 %). RMN 1H (400,0 MHz, DMSO) d 2,96 (s, 3H), 3,00 (s, 3H), 4,58 (d, J = 4,4 Hz, 2H), 7,46 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 8,27 - 8,29 (m, 2H), 8,88 (s, 1H) y 10,09 (s, 1H) ppm; EM (ES+) 301,13
Etapa 3: 4-(5-amino-6-(5-(bencilamino)-1,3,4-oxadiazol-2-il)pirazin-2-il)-W,A/-dimetilbenzamida
Una mezcla de 4-(5-amino-6-(hidrazinacarbonil)pirazin-2-il)-W,W-dimetilbenzamida (75 mg, 0,2497 mmol), isotiocianatometilbenceno (37,26 mg, 33,12 pl, 0,2497 mmol) y THF seco (1,500 ml) se agitó a TA durante 4 horas. La mezcla de reacción se evaporó a sequedad y se trató con DCM seguido de EDC (71,81 mg, 0,3746 mmol) y la mezcla resultante se dejó agitar a TA durante una noche. La mezcla de reacción se filtró y el precipitado de color verde resultante se secó al vacío (78 mg, rendimiento del 73 %). RMN 1H (400,0 MHz, DMSO) d 2,96 (s, 3H), 3,00 (s, 3H), 4,50 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 7,29 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,35 - 7,42 (m, 4H), 7,51 - 7,53 (m, 2H), 7,65 (s a, 2H), 8,06 (dd, J = I , 5, 6,9 Hz, 2H) y 8,81 (d, J = 12,4 Hz, 2H) ppm; EM (ES+) 416,2
Los siguientes compuestos de referencia se prepararon todos usando un método similar al descrito para el Compuesto IA-55 anterior.
Compuesto IA-1034-[5-amino-6-[5-(2-metoxianilino)-1,3,4-oxadiazol-2-il]pirazin-2-il]-W,A/-dimetil-benzamida RMN 1H (400,0 MHz, DMSO) d 3,03 (s, 3H), 3,07 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 7,07 -7,10 (m, 1H), 7,15-7,17 (m, 2H), 7,59 (d, 2H), 7,75 (s a, 2H), 8,12-8,19 (m, 3H), 8,94 (s, 1H) y 10,17 (s, 1H) ppm; EM (ES+) 432,16
Compuesto IA-129 4-[5-amino-6-[5-[[(1S)-1-(4-clorofenil)etil]amino]-1,3,4-oxadiazol-2-il]pirazin-2-il]-W,W-dimetilbenzamida RMN 1H (400,0 MHz, DMSO) d 1,50 (d, 3H), 2,96 (s, 3H), 3,01 (s, 3H), 4,83 (d, 1H), 7,40-7,47 (m, 4H), 7,51-7,54 (m, 4H), 8,06 (d, 2H), 8,81 (s, 1H) y 8,90 (s a, 1H) ppm; EM (ES+) 464,16
Compuesto IA-156 4-[5-amino-6-[5-(fenetilamino)-1,3,4-oxadiazol-2-il]pirazin-2-il]-W,W-dimetil-benzamida RMN 1H (400,0 MHz, DMSO) d 2,77 (s, 1H), 2,94 (t, 4H), 3,00 (s, 3H), 3,04 (s, 1H), 3,51-3,56 (m, 2H), 7,22-7,24 (m, 1H), 7,28 - 7,34 (m, 4H), 7,52 (d, 2H), 7,61 (s, 1H), 8,05-8,07 (m, 2H), 8,32 (t, 1H) y 8,81 (s, 1H) ppm; EM (ES+) 430,2
Compuesto IA-1634-[5-amino-6-[5-(ciclohexilamino)-1,3,4-oxadiazol-2-il]pirazin-2-il]-W,A/-dimetil-benzamida RMN 1H (400,0 MHz, DMSO) d 1,17 -1,19 (m, 1H), 1,30-1,35 (m, 4H), 1,57-1,60 (m, 1H), 1,74-1,76 (m, 2H), 1,99 (s, 2H), 2,96 (s, 3H), 3,00 (s, 3H), 3,48 (s a, 1H), 7,52 (d, 2H), 7,62 (s a, 2H), 8,06 (d, 2H), 8,20 (d, 1H) y 8,81 (s, 1H) ppm; EM (ES+) 408,22
Compuesto IA-254 4-[5-amino-6-[5-(3-cianoanilino)-1,3,4-oxadiazol-2-il]pirazin-2-il]-W,W-dimetil-benzamida RMN 1H (400,0 MHz, DMSO) d 2,97 (s, 3H), 3,01 (s, 3H), 7,54 (t, 3H), 7,63 (t, 1H), 7,75 (s a, 1H), 7,91 (dd, 2H), 8,09-8,13 (m, 3H), 8,91 (s, 1H) y 11,51 (s, 1H) ppm; EM (ES+) 427,15
Compuesto IA-278 4-[6-(5-acetamido-1,3,4-oxadiazol-2-il)-5-amino-pirazin-2-il]-W,A/-dimetil-benzamida RMN 1H (400,0 MHz, DMSO) d 2,20 (s, 3H), 2,96 (s, 3H), 3,01 (s, 3H), 7,54 (d, 2H), 7,66 (s a, 2H), 8,08 (d, 2H), 8,92 (s, 1H) y I I , 92 (s, 1H) ppm; EM (ES+) 368,13
Compuesto IA-287 4-[5-amino-6-(5-benzamido-1,3,4-oxadiazol-2-il)pirazin-2-il]-W,W-dimetil-benzamida RMN 1H (400,0 MHz, DMSO) d 2,96 (s, 3H), 3,00 (s, 3H), 3,31 (s, 1H), 7,52-7,61 (m, 4H), 7,69 (t, 2H), 8,06-8,12 (m, 4H), 8,95 (s, 1H) y 12,35 (s a, 1H) ppm; EM (ES+) 430,14
Ejemplo 4A: (4-(5-amino-6-(5-fenil-1,3,4-tiadiazol-2-il)pirazin-2-il)fenil)(1,4-diazepan-1-il)metanona (Compuesto IA-68 o Compuesto IV-2)
ESQUEMA
Figure imgf000149_0001
El Compuesto IA-68 se preparó usando el Método IV-D, Etapas 1-2.
MÉTODO IV-D:
Etapa 1: 5-bromo-3-(5-fenil-1,3,4-tiadiazol-2-il)pirazin-2-amina
Se suspendieron ácido 3-amino-6-bromo-pirazin-2-carboxílico (1,000 g, 4,588 mmol) y bencenocarbotiohidrazida (759,1 mg, 4,588 mmol) en acetonitrilo (25,00 ml), se enfrió en un baño de hielo y después se trató con dibromo-trifenilfosforano (4,453 g, 10,55 mmol). La mezcla de reacción se dejó en agitación en un baño de hielo durante 2 horas y después se añadió lentamente DIPEA (1,778 g, 2,396 ml, 13,76 mmol) a 10 °C. La reacción se dejó en agitación a 0­ 10 °C durante una hora adicional y el precipitado resultante se aisló por filtración, se lavó con una pequeña cantidad de acetonitrilo y se secó (659 mg, rendimiento del 43 %). EM (ES+) 335,93
Etapa 2: (4-(5-amino-6-(5-fenil-1,3,4-tiadiazol-2-il)pirazin-2-il)fenil)(1,4-diazepan-1-il)metanona
Se cogieron 5-bromo-3-(5-fenil-1,3,4-tiadiazol-2-il)pirazin-2-amina (70 mg, 0,1257 mmol) y ácido [4-(4-tercbutoxicarbonil-1,4-diazepan-1-carbonil)fenil]borónico (43,77 mg, 0,1257 mmol) (puro al 60 %) en dioxano (700,1pl), se trató con Na2CO3 (125,7 pl de 2 M, 0,2514 mmol) y se desgasificaron/lavaron abundantemente con nitrógeno (5x). Después, la reacción se trató con paladio, trifenilfosfano (14,53 mg, 0,01257 mmol), se desgasificó de nuevo y se calentó en el microondas a 140 °C durante 30 minutos. La reacción se trató con EtOAc y salmuera, los productos orgánicos se separaron, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacío. El producto se purificó por cromatografía en columna eluyendo con EtOAcal 50 %/Éter de petróleo seguido de MeOH al 10 %/DCM para dar el producto deseado que se disolvió en DCM (2,000 ml) y tratándose con TFA (2,960 g, 2,000 ml, 25,96 mmol). Después de agitar a TA durante 30 minutos y la concentración, el residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa [Waters Sunfire C18, 10 mM, columna de 100 A, gradiente B al 10 % - 95 % (disolvente A: TFA al 0,05 % en agua; disolvente B: CH3CN) durante 16 minutos a 25 ml/min]. Las fracciones se recogieron, se pasaron a través de un cartucho de bicarbonato sódico y se secaron por congelación para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (42 mg, rendimiento del 74 %). RMN 1H (400,0 MHz, DMSO) d 1,60 (1H, m), 1,77 (1H, m), 2,72-2,39 (4H, m_, 3,40 (2H, m), 3,60-3,67 (2H, m), 7,52 (2H, d), 7,58-7,65 (3H, m), 7,99 (1H, m), 8,00 (2H, s a), 8,10-8,14 (3H, m), 8,95 (1H, s); EM (ES+) 458,07
Ejemplo 5: 4-(5-amino-6-(5-fenil-1,2,4-oxadiazol-3-il)pirazin-2-il)fenil)(1,4-diazepan-1-il)metanona (Compuesto IA-2)
ESQUEMA
Figure imgf000150_0001
El Compuesto IA-2 se preparó usando el Método IV-E, Etapas 1-5.
MÉTODO IV-E
Etapa 1: 3-amino-6-bromo-W-hidroxipirazin-2-carboximidamida
Una mezcla de 3-amino-6-bromo-pirazin-2-carbonitrilo (1 g, 5,025 mmol) se disolvió en MeOH (20,00 ml) y se enfrió a 0 °C. Se añadieron clorhidrato de hidroxilamina (349,2 mg, 5,025 mmol) y trietilamina (508,5 mg, 700,4 ml, 5,025 mmol) y la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de 2 horas, el precipitado resultante se retiró por filtración y se secó (898 mg, rendimiento del 77 %). EM (ES+) 234,89
Etapa 2: 3-amino-6-bromo-W-(fenilcarboniloxi)pirazin-2-carboximidamida
Se suspendió 3-amino-6-bromo-W-hidroxipirazin-2-carboximidamida (890 mg, 3,836 mmol) en diclorometano (11,56 ml) y se trató con trietilamina (427,0 mg, 588,2 ml, 4,220 mmol) seguido de clorurp de benzoílo (593,2 mg, 489,8 ml, 4,220 mmol). La mezcla de reacción se dejó en agitación durante 1 hora y se concentró al vacío. El residuo resultante se trituró con metanol para dar el producto deseado en forma de un sólido de color beis pálido (891 mg, rendimiento del 69 %). RMN 1H (400,0 MHz, DMSO) d 7,55 (2H, m), 7,65 (1H, m), 7,90 (2H, s a), 8,28 (2H, m), 8,33 (1H, s); EM (ES+) 337,87
Etapa 3: 5-bromo-3-(5-fenil-1,2,4-oxadiazol-3-il)pirazin-2-amina
Se meclaron 3-amino-W-(benzoíloxi)-6-bromopirazin-2-carboximidamida (890 mg, 2,648 mmol) y ácido polifosfónico (3,560 ml) y la reacción se calentó a 70 °C. Además, se añadiño ácido polifosfónico (8,900 ml) y la reacción se dejó agitar durante un adicional de 3 horas a 70 °C. Después, la mezcla se dejó enfriar a TA, se diluyó con agua y se neuralizó mediante la adición en porciones de NaHCO3 sólido. El precipitado resultante se aisló por filtración y se secó (643 mg, rendimiento del 76 %). RMN 1H (400,0 MHz, DMSO) d 7,49 (2H, s a), 7,69 (2H, m), 7,77 (1H, m), 8,28 (2H, m), 8,43 (1H, s); EM (ES+) 319,89
Etapa 4: ácido 4-(5-amino-6-(5-fenil-1,2,4-oxadiazol-3-il)pirazin-2-il)benzoico
Se suspendieron 5-bromo-3-(5-fenil-1,2,4-oxadiazol-3-il)pirazin-2-amina (200 mg, 0,6287 mmol) ácido 4-carboxifenilborónico (104,3 mg, 0,6287 mmol) y Na2CO3 (133,2 mg, 1,257 mmol) en MeCN (3,314 ml)/agua (3,314 ml) y la mezcla se desgasificó (x5) y se trató con Pd(PPh3)4 (72,65 mg, 0,06287 mmol). La reacción se desgasificó de nuevo y se calentó a 110 °C en el microondas durante 30 minutos. La mezcla se concentró a la mitad de su volumen original y se lavó con DCM. La fase acuosa se acidificó a pH 4 (HCl 2 M) y el precipitado resultante se retiró, se lavó con agua y se secó al vacío (172 mg, rendimiento del 76 %). RMN 1H (400,0 MHz, DMSO) d 7,41 (2H, s a), 7,69 (2H, m), 7,76 (1H, m), 7,98 (2H, m), 8,09 (2H, m), 8,29 (2H, m), 8,94 (1H, s); EM (ES+) 360,98
Etapa 5: 4-(5-amino-6-(5-fenil-1,2,4-oxadiazol-3-il)pirazin-2-il)fenil)(1,4-diazepan-1-il)metanona
Una solución de ácido 4-[5-amino-6-(5-fenil-1,2,4-oxadiazol-3-il)pirazin-2-il]benzoico (80 mg, 0,2226 mmol), CDI (72,19 mg, 0,4452 mmol), DIPEA (86,31 mg, 116,3 ml, 0,6678 mmol), DMAP (2,719 mg, 0,02226 mmol) en DMSO (1,370 ml) se trató con 1,4-diazepano (66,89 mg, 0,6678 mmol) y la solución resultante se agitó a TA durante una noche. Se añadió un equivalente adicional de 1,4-diazepano (22,30 mg, 0,2226 mmol) y la mezcla de reacción se dejó agitar durante una noche adicional. La mezcla de reacción se trató con agua y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas se separaron y los productos orgánicos se secaron (MgSO4), se concentraro al vacío y se purificaron por HPLC preparativa de fase inversa [Waters Sunfire C18, 10 mM, columna de 100 A, gradiente B al 10 % - 95 % (disolvente A: TFA al 0,05 % en agua; disolvente B: CH3CN) durante 16 minutos a 25 ml/min]. Las fracciones se recogieron y se secaron por congelación para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (58,1 mg, rendimiento del 39%). RMN 1H (400,0 MHz, DMSO) d 1,96-2,04 (2H, m), 3,25-3,85 (8H, m - con señal de agua), 7,47 (2H, s a), 7,60 (2H, m), 7,71 (2H, m), 7,79 (1H, m), 8,16 (2H, m), 8,29 (2H, m), 8,77 (2H, m), 8,97 (1H, s); EM (ES+) 442,02
Ejemplo 6A: 4-(5-amino-6-(3-fenilisoxazol-5-il)pirazin-2-il)fenil)(1,4-diazepan-1-il)metanona (Compuesto IIA-3)
Figure imgf000151_0001
El Compuesto IIA-3 se preparó usando el Método IV-F, Etapas 1-6.
MÉTODO IV-F:
Etapa 1: 5-bromo-3-((trimetilsilil)etinil)pirazin-2-amina
Se añadió gota a gota (trimetilsilil)acetileno (1,845 g, 2,655 ml, 18,78 mmol) a una solución de 3,5-dibromopirazin-2-amina (5 g, 19,77 mmol), trietilamina (10,00 g, 13,77 ml, 98,85 mmol), yoduro de cobre (I) (451,7 mg, 2,372 mmol) y Pd(PPh3)4 (1,142 g, 0,9885 mmol) en DMF (25,00 ml) y la solución resultante se agitó a TA durante 30 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y agua y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc y los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua, se secaron (MgSO4) y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna eluyendo con EtOAc al 15 %/Éter de petróleo para dar el producto en forma de un sólido de color amarillo (3,99 g, rendimiento del 75 %). RMN 1H (400,0 MHz, DMSO) d 0,30 (9H, s), 8,06 (1H, s); EM (ES+) 271,82
Etapa 2: N-terc-butox¡carbon¡l-A/-[5-bromo-3-((tr¡metils¡l¡l)ethy¡n¡l) pirazin-2-il]carbamato de terc-butilo
Se disolvió 5-bromo-3-(2-trimetilsililetinil)pirazin-2-amina (2,85 g, 10,55 mmol) en DCM (89,06 ml) y se trató con BOC anhídrido (6,908 g, 7,272 ml, 31,65 mmol) seguido de DMAP (128,9 mg, 1,055 mmol). La reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 2 horas y después se diluyó con DCM y NaHCO3 y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo adicionalmente con d Cm , se secó (MgSO4), se filtró y se concentró al vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna eluyendo con diclorometano para dar el producto deseado en forma de un aceite incoloro (4,95 g, rendimiento del 99 %). RMN 1H (400,0 MHz, DMSO) d 0,27 (9H, s), 1,42 (18H, s), 8,50 (1H, s); EM (ES+) 472,09
Etapa 3: N-(5-bromo-3-etinil-pirazin-2-il)-W-terc-butoxicarbonil-carbamato de terc-butilo
Se añadió carbonato sódico (918,5 pl de 2 M, 1,837 mmol) a una solución de N-[5-bromo-3-(2-trimetilsililetinil)pirazin-2-¡l]-A/-terc-butoxicarbon¡l-carbamato de terc-butilo (720 mg, 1,531 mmol) en d Mf (2 ml) y la solución resultante se calentó a 90 °C durante 20 minutos. La mezcla de reacción se dejó enfriar a TA y se diluyó con EtOAc y agua y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc y los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua, se secaron (MgSO4) y se concentraron al vacío para dar el producto en forma de un sólido de color amarillo (574 mg, rendimiento del 94 %). RMN 1H (400,0 MHz, DMSO) d 1,43 (18H, s), 3,53 (1H, s), 8,55 (1H, s); EM (ES+) 400,03
Etapa 4: N-[5-bromo-3-(3-fenilisoxazol-5-il)pirazin-2-il]-A/-terc-butoxicarbonil-carbamato de terc-butilo
Se añadió trietilamina (50,82 mg, 70,00 pl, 0,5022 mmol) a una solución de N-(5-bromo-3-etinilpirazin-2-il)-W-tercbutoxicarbonil-carbamato de terc-butilo (200 mg, 0,5022 mmol) y cloruro de N-hidroxibenzoimidoilo (78,13 mg, 0,5022 mmol) en THF (16,00 ml) y la mezcla de reacción se agitó a TA durante 1 hora. Después de este tiempo la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 3 horas, se enfrió a TA y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna eluyendo con EtOAc al 10 %/Éter de petróleo para dar el producto en forma de un aceite incoloro que se cristalizó después de un periodo de reposo (182 mg, rendimiento del 70 %). RMN 1H (400,0 MHz, DMSO) d 1,41 (18H, s), 7,37 (1H, s), 7,52 (3H, m), 7,90 (2H, m), 8,68 (1H, s); EM (ES+) 519,05
Etapa 5: ácido 4-(5-(bis(terc-butoxicarbonil)amino)-6-(3-fenilisoxazol-5-il)pirazin-2-il)benzoico
Se suspendieron N-[5-bromo-3-(3-fenilisoxazol-5-il)pirazin-2-il]-W-terc-butoxicarbonil-carbamato de terc-butilo (184 mg, 0,3379 mmol), ácido 4-boronobenzoico (56,07 mg, 0,3379 mmol) y Na2CO3 (71,63 mg, 0,6758 mmol)suspendieron en MeCN (2,896 ml) / agua (2,896 ml) y la mezcla se desgasificó (x5) y se trató con Pd(PPh3)4 (39,05 mg, 0,03379 mmol). La reacción se desgasificó de nuevo y se calentó a 110 °C en el microondas durante 30 minutos. La mezcla de reacción se concentró a la mitad de su volumen original y se lavó con DCM. La fase acuosa se acidificó a pH 4 mediante (HCl 2 M) y el precipitado resultante se recogió, se lavó con agua y se secó al vacío (120 mg, rendimiento del 99 %). EM (ES+) 359,12
Etapa 6: 4-(5-amino-6-(3-fenilisoxazol-5-il)pirazin-2-il)fenil)(1,4-diazepan-1-il)metanona
A una solución de ácido 4-[5-amino-6-(3-fenilisoxazol-5-il)pirazin-2-il]benzoico (120 mg, 0,3349 mmol), CDI (108,6 mg, 0,6698 mmol), DIPEA (129,9 mg, 175,1 pl, 1,005 mmol), DMAP (4,091 mg, 0,03349 mmol) en DMSO (2,054 ml) se le añadió 1,4-diazepan-1-carboxilato de terc-butilo (201,3 mg, 1,005 mmol) y la solución resultante se agitó a TA durante 3 horas. Después de este tiempo, se añadió agua y la capa acuosa se extrajo con EtOAc, y los orgánicos combinados se secaron (MgSO4) y se concentraron al vacío. El residuo resultante se recogió en DCM (3,000 ml) y se trató con TFA (763,7 mg, 516,0 pl, 6,698 mmol) y la mezcla se agitó durante una noche a TA. La mezcla se concentró al vacío y el residuo se recogió en diclorometano (5 ml) y se lavó con una solución acuosa de NaHCO3. La capa orgánica se secó (MgSO4), se concentró al vacío y se purificó por HPLC preparativa de fase inversa [Waters Sunfire C18, 10 mM, columna de 100 A, gradiente B al 10 % - 95 % (disolvente A: TFA al 0,05 % en agua; disolvente B: CH3CN) durante 16 minutos a 25 ml/min]. Las fracciones se recogieron y se secaron por congelación para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (68,7 mg, rendimiento del 37%). RMN 1H (400,0 MHz, DMSO) d 1,95 (2H, m), 3,25-3,96 (8H, m parcialmente oculto por el pico del agua), 7,08 (2H, s a), 7,54-7,61 (5H, m), 7,78 (1H, s), 8,03-8,05 (2H, m), 8,19 (2H, m), 8,72 (2H, s a), 8,89 (1H, s); EM (ES+) 441,21
Ejemplo 7: 5-(piridin-3-il)-3-(5-(tiofen-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)pirazin-2-amina (Compuesto IIIA-4) ESQUEMA
Figure imgf000153_0001
El Compuesto IIIA-4 se preparó usando el Método IV-G, Etapas 1-5.
MÉTODO IV-G:
Etapa 1: 3-amino-6-bromopirazin-2-carboxilato de metilo
Una mezcla de 3-aminopirazin-2-carboxilato de metilo (8,35 g, 54,53 mmol) y N-bromo-succinimida (9,705 g, 54,53 mmol) se agitó en MeCN (100 ml) a temp. ambiente durante 16 horas. El precipitado resultante se filtró, se lavó con MeCN y se secó al vacío para dar el producto deseado en forma de un sólido de color amarillo (11,68 g, 92 %). RMN 1H (400,0 MHz, DMSO) d 3,85 (3H, s), 7,55 (2H, s a), 8,42 (1H, s); EM (ES+) 233,78
Etapa 2: ácido 3-amino-6-(piridin-3-il)pirazin-2-carboxílico
Una mezcla de 3-amino-6-bromo-pirazin-2-carboxilato de metilo (8 g, 34,48 mmol), dietil-(3-piridil)borano (6,084 g, 41,38 mmol), dicloropaladio, trifenilfosfano (1,210 g, 1,724 mmol), dicarbonato sódico (51,70 ml de 2 M, 103,4 mmol) en DME (100 ml) se calentó a 80 °C durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió y se trató con EtOAc y el precipitado resultante se aisló por filtración. Se añadió agua al sólido y después la suspensión calentó y se filtró en caliente. Después, la solución se dejó enfriar y después se acidificó (AcOH) a aprox. pH 5. El precipitado se recogió y se lavó con MeOH y se secó al vacío (6,23 g, rendimiento del 84 %). Rm N 1H (400,0 MHz, DMSO) d 7,47 (1H, m), 7,60 (2H, s a), 8,42 - 8,57 (2H, m), 8,97 (1H, s), 9,26 (1H, m); EM (ES+) 216,89
Etapa 3: 3-amino-6-(piridin-3-il)pirazin-2-carboxilato de metilo
Al ácido 3-amino-6-(3-piridil)pirazin-2-carboxílico (2 g, 9,251 mmol) en MeOH (50 ml) se le añadió H2SO4 conc. (907,3 mg, 493,1 pl, 9,251 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas. El disolvente se retiró al vacío y la mezcla se neutralizó con Na2CO3 acuoso y el sólido resultante se recogió por filtración y se secó para dar el producto deseado (2,08 g, rendimiento del 97 %). EM (ES+) 231,87
Etapa 4: 3-amino-6-(piridin-3-il)pirazin-2-carbohidrazida
Se calentó 3-amino-6-(3-piridil)pirazin-2-carboxilato de metilo (2 g, 8,687 mmol) en hidrazina (1,392 g, 1,363 ml, 43,43 mmol) con una cantidad mínima de MeOH (5 ml) añadidó a 80 °C durante 2 horas. La reacción se trató con agua y el producto se recogió por filtración, se lavó con metanol y se secó para dar el producto deseado en forma de un sólido de color pardo (1,17 g, rendimiento del 58 %). RMN 1H (400,0 MHz, DMSO) d 7,43 (1H, m), 7,47 (2H, s a), 8,54 (2H, m), 8,90 (1H, s), 9,38 (1H, m), 10,16 (1H, s a); EM (ES+) 231,96
Etapa 5: 5-(piridin-3-il)-3-(5-(tiofen-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)pirazin-2-amina
Se añadieron 3-amino-6-(3-piridil)pirazin-2-carbohidrazida (40 mg, 0,173 mmol), tiofeno-2-carboxamidina (21,92 mg, 0,173 mmol) y etanolato sódico (11,82 mg, 0,173 mmoles) a un vial de microondas. Después, se añadió DMF (1 ml) y el vial se cerró herméticamente y se calentó en el microondas a 160 °C durante 40 minutos. La mezcla de reacción se filtró y se purificó por HPLC preparativa de fase inversa [Waters Sunfire C18, 10 mM, columna de 100 A, gradiente B al 10 % - 95 % (disolvente A: TFA al 0,05 % en agua; disolvente B: CH3CN) durante 16 minutos a 25 ml/min]. Las fracciones se recogieron y se secaron por congelación para dar el compuesto del título (23,4 mg, rendimiento del 31 %). RMN 1H (400,0 MHz, DMSO-d6) d 14,96 (s, 1H), 9,55 (s, 1H), 8,99 (s, 1H), 8,84 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 8,69 (dd, J = 1,2, 4,9 Hz, 1H), 7,95 (s, 2H), 7,81 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,73 - 7,68 (m, 2H) y 7,22 (dd, J = 3,8, 4,8 Hz, 1H) ppm; EM (ES+) 323,10
Ejemplo 8A: W-(2-(5-amino-6-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)pirazin-2-il)fenil)etanamida (Compuesto IA-267)
Figure imgf000154_0001
El Compuesto IA-267 se preparó usando el Método IV-A, Etapas 1-2, seguido del Método IV-H, Etapa 1.
MÉTODO II-H: Etapa 1: A/-(2-(5-am¡no-6-(5-fen¡l-1,3,4-oxad¡azol-2-¡l)p¡raz¡n-2-¡l)fenil)etanam¡da
Una solución de 5-bromo-3-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)pirazin-2-amina (100 mg, 0,31 mmol), ácido 2-etanamidofenilborónico (56,25 mg, 0,31 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (18,17 mg, 0,015 mmol) y Na2CO3 (471 |jl, solución acuosa 2 M) se añadieron a un vial de microondas de 10 ml. Después, se añadió dioxano (3 ml) y el vial se cerró herméticamente. La mezcla de reacción se calentó en el microondas a 150 °C durante 30 min. Después de este tiempo, se añadió metanol y se filtró la mezcla de reacción. Después, se lavó el sólido con agua (5 ml) y MeOH (5 ml) y se secó al vacío para dar el producto (31,0 mg, rendimiento del 28 %); RMN 1H (400,0 MHz, DMSO) d 2,04 (s, 3H), 7,26 (t, 1H), 7,44 - 7,40 (m, 1H), 7,69 - 7,67 (m, 4H), 7,80 (d, 2H), 8,15 - 8,13 (m, 3H), 8,73 (s, 1H) y 10,76 (s, 1H) ppm; EM (ES+) 373,0
Los siguientes compuestos se prepararon todos usando el método descrito para el Compuesto IA-267 anterior. Compuesto IA-75 RMN 1H (400,0 MHz, DMSO) 3,25 (s, 3H), 7,63 (s, 1H), 7,63 (dd, 2H), 7,74 (t, 3H), 7,90 (dd, 1H), 8,09 (dd, 2H), 8,40 (dd, 1H), 8,54 (t, 1H) y 9,00 (s, 1H) ppm; EM (ES+) 394,0
Compuesto IA-895-(4-metilsulfonilfenil)-3-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)pirazin-2-amina; EM (ES+) 393,0 Compuesto IA-935-(1-naftil)-3-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)pirazin-2-amina; EM (ES+) 365,0
Compuesto IA-945-(2-(dimetilamino)fenil)-3-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)pirazin-2-amina; EM (ES+) 359,0 Compuesto IA-963-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-5-[3-(trifluorometil)fenil]pirazin-2-amina; EM (ES+) 384,0 Compuesto IA-1003-[5-amino-6-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)pirazin-2-il]benzamida; EM (ES+) 359,0 Compuesto IA-1043-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-5-(3-tienil)pirazin-2-amina; EM (ES+) 322,0
Compuesto IA-105 2-[5-amino-6-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)pirazin-2-il]benzoato de metilo; RMN 1H (400,0 MHz, DMSO) d 3,61 (s, 3H), 7,56 (m, 1H), 7,65-7,72 (m, 7H), 7,87 (d, 1H), 8,16 (m, 2H) y 8,72 (s, 1H) ppm; EM (ES+) 374,0 Compuesto IA-110 1-[4-[5-amino-6-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)pirazin-2-il]fenil]etanona; EM (ES+) 358,0 Compuesto IA-116 5-(4-isopropilsulfonilfenil)-3-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)pirazin-2-amina; RMN 1H (400,0 MHz, DMSO) d 1,20 (d, 6H), 3,47 (t, 1H), 7,66-7,72 (m, 3H), 7,98 (d, 4H), 8,17-8,19 (m, 2H), 8,40 (dd, 2H) y 9,60 (s, 1H) ppm; EM (ES+) 422,0
Compuesto IA-1185-(2-((dimetilamino)metil)fenil)-3-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)pirazin-2-amina; EM (ES+) 373,0 Compuesto IA-1255-[2-(metoximetil)fenil]-3-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)pirazin-2-amina; EM (ES+) 360,0 Compuesto IA-1372-[2-[5-amino-6-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)pirazin-2-il]fenil]etanol; RMN 1H (400,0 MHz, DMSO) d 2,89 (t, 2H), 3,74 (s, 2H), 4,61 (s, 1H), 7,32-7,43 (m, 3H), 7,47-7,49 (m, 1H), 7,61-7,69 (m, 5H), 8,13-8,16 (m, 2H) y 8,49 (s, 1H) ppm; EM (ES+) 360,0
Compuesto IA-141 5-(4-piridil)-3-[5-(2-tienil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]pirazin-2-amina; RMN 1H (400,0 MHz, DMSO) d 7,22 (t, 1H), 7,38 (t, 1H), 7,80-7,82 (m, 1H), 8,04-8,09 (m, 4H), 8,70 (dd, 2H) y 9,08 (s, 1H) ppm; EM (ES+) 323,1 Compuesto IA-144 N-[3-[5-amino-6-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)pirazin-2-il]fenil]metanosulfonamida; EM (ES+) 408,0 Compuesto IA-1495-(4-etilsulfonilfenil)-3-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)pirazin-2-amina; EM (ES+) 408,0 Compuesto IA-1503-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-5-[3-(trifluorometoxi)fenil]pirazin-2-amina; EM (ES+) 400,0 Compuesto IA-1695-[4-(2-dimetilaminoetilsulfonil)fenil]-3-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)pirazin-2-amina RMN 1H (400,0 MHz, DMSO) d 2,81 (s, 6H), 3,43-3,40 (m, 2H), 3,89-3,93 (m, 2H), 7,68-7,73 (m, 3H), 7,90 (s a, 2H), 8,07 (d, 2H), 8,17­ 8,19 (m, 2H), 8,45 (d, 2H) y 9,10 (s, 1H) ppm; EM (ES+) 451,0
Compuesto IA-1705-(3-furil)-3-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)pirazin-2-amina; EM (ES+) 306,0
Compuesto IA-1743-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-5-[2(-trifluorometil)fenil]pirazin-2-amina; EM (ES+) 384,0 Compuesto IA-1765-(2-bromofenil)-3-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)pirazin-2-amina; EM (ES+) 393,0 Compuesto IA-1825-(m-tolil)-3-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)pirazin-2-amina; EM (ES+) 330,0
Compuesto IA-1905-(2-metilsulfonilfenil)-3-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)pirazin-2-amina; EM (ES+) 394,0 Compuesto IA-197 3-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-5-[4-(4-piperidilsulfonil)fenil]pirazin-2-amina RMN 1H (400 MHz, DMSO) d 1,76-1,70 (m, 2H), 2,08 (d, 2H), 2,89 (d, 2H), 3,37 (d, 2H), 3,66 (d, 1H), 7,70 (d, 2H), 7,82 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,98 (d, 2H), 8,13 (s, 1H), 8,18 (d, 2H), 8,44 (d, 2H), 8,63 (s, 1H) y 9,08 (s, 1H) ppm; EM (ES+) 463,0 Compuesto IA-202 [3-[5-amino-6-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)pirazin-2-il]fenil]metanol; EM (ES+) 346,0 Compuesto IA-2105-(1-etilpirazol-4-il)-3-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)pirazin-2-amina; EM (ES+) 334,0 Compuesto IA-2163-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-5-(8-quinolil)pirazin-2-amina; RMN 1H (400,0 MHz, DMSO) d 7,63­ 7,71 (m, 4H), 7,82 (t, 3H), 8,10-8,15 (m, 3H), 8,26 (m, 1H), 8,53 (m, 1H), 9,01 (dd, 1H) y 9,14 (s, 1H) ppm; EM (ES+) 366,023
Compuesto IA-2184-[5-amino-6-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)pirazin-2-il]benzamida; EM (ES+) 359,0 Compuesto IA-221 2-[2-[5-amino-6-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)pirazin-2-il]fenil]acetonitrilo; EM (ES+) 355,0 Compuesto IA-2305-(2-metilsulfanilfenil)-3-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)pirazin-2-amina; EM (ES+) 362,0 Compuesto IA-241 5-(2-metilsulfinilfenil)-3-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)pirazin-2-amina; EM (ES+) 378,0 Compuesto IA-2442-[5-am¡no-6-(5-feml-1,3,4-oxad¡azol-2-¡l)p¡raz¡n-2-¡l]-W,W-d¡met¡l-benzam¡da; EM (ES+) 387,0 Compuesto IA-247 N-[4-[5-am¡no-6-(5-fen¡l-1,3,4-oxad¡azol-2-¡l)p¡raz¡n-2-¡l]fen¡l]acetam¡da; EM (ES+) 373,0 Compuesto IA-249 1-[3-[5-am¡no-6-(5-fen¡l-1,3,4-oxad¡azol-2-¡l)p¡raz¡n-2-¡l]fen¡l]etanona; RMN 1H (400,0 MHz, DMSO) d 2,70 (s, 3H), 7,67-7,71 (m, 4H), 8,00-8,02 (m, 1H), 8,17 (dd, 2H), 8,39 (d, 1H), 8,64 (d, 1H) y 9,05 (s, 1H) ppm; EM (ES+) 358,0
Compuesto IA-2523-[5-am¡no-6-(5-fen¡l-1,3,4-oxad¡azol-2-¡l)p¡raz¡n-2-¡l]benzon¡tr¡lo; EM (ES+) 341,0 Compuesto IA-2533-(5-fen¡l-1,3,4-oxad¡azol-2-¡l)-5-(2-v¡n¡lfen¡l)p¡raz¡n-2-am¡na; EM (ES+) 342,0
Compuesto IA-2595-(benzot¡ofen-7-¡l)-3-(5-fen¡l-1,3,4-oxad¡azol-2-¡l)p¡raz¡n-2-am¡na; EM (ES+) 371,0 Compuesto IA-2603-(5-fen¡l-1,3,4-oxad¡azol-2-¡l)-5-(5-qu¡nol¡l)p¡raz¡n-2-am¡na; EM (ES+) 366,0
Compuesto IA-266 2-[2-[5-amino-6-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)pirazin-2-il]fenil]acetamida; RMN 1H (400,0 MHz, DMSO) d 3,64 (s, 2H), 6,88 (s, 1H), 7,40 (dd, 4H), 7,51-7,53 (m, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,67 (dd, 4H), 8,12 (d, 2H) y 8,49 (s, 1H) ppm; EM (ES+) 373,0
Compuesto IA-271 3-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-5-(2-piperazin-1-il-4-piridil)pirazin-2-amina; EM (ES+) 400,0
Compuesto IA-2745-(4-metilsulfinilfenil)-3-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)pirazin-2-amina RMN 1H (400,0 MHz, DMSO) d 2,81 (s, 3H), 7,69 (d, 3H), 7,83 (d, 3H), 8,16-8,19 (m, 2H), 8,30-8,33 (m, 2H) y 9,02 (s, 1H) ppm; EM (ES+) 377,0
Ejemplo 9A: 4-[5-am¡no-6-[5-(2-doroan¡l¡no)-1,3,4-oxad¡azol-2-¡l]p¡raz¡n-2-¡l]-W,A/-d¡met¡l-benzam¡da (Compuesto IA-151)
ESQUEMA
Figure imgf000156_0001
El Compuesto IA-151 se preparó usando el Método IV-C, Etapas 1-2, seguido del Método IV-I, Etapa 1.
MÉTODO IV-I
Etapa 1: 4-[5-am¡no-6-[5-(2-doroan¡l¡no)-1,3,4-oxad¡azol-2-¡l]p¡raz¡n-2-¡l]-W,W-d¡met¡l-benzam¡da
Una solución de 2-cloroan¡l¡na (31,85 mg, 41,15 pl, 0,2497 mmol) en diclorometano (2 ml) se añadió lentamente gota a gota a una solución de 1,1'-t¡ocarbonild¡imidazol (53,39 mg, 0,2996 mmol) en diclorometano (1,5 ml) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se añadió 1,1'-t¡ocarbonild¡imidazol adicional (8,9 mg, 0,05 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con diclorometano (3 x 5 ml). Los extractos orgánicos se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se evaporaron a sequedad para dejar un sólido de color amarillo. El sólido se volvió a disolver en diclorometano (1,5 ml) y se añadió 4-(5-am¡no-6-(h¡draz¡nacarbon¡l)p¡raz¡n-2-¡l)-W,A/-d¡met¡lbenzam¡da (75 mg, 0,2497 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 48 h. La mezcla de reacción se evaporó a sequedad y después de trituró con EtOAc/Petróleo/Éter para dar un sólido de color amarillo, 4-[5-am¡no-6-[[(2 clorofen¡l)carbamot¡o¡lam¡no]carbamo¡l] p¡razin-2-¡l]-W,A/-d¡met¡l-benzam¡da. Este se volvió a disolver en diclorometano (1,5 ml) y se añadió EDC (71,81 mg, 0,3746 mmol) y la solución resultante se calentó a 40 °C durante 3 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío y el sólido se trituró con EtOAc y éter de petróleo para producir el producto en forma de un sólido de color amarillo (28,9 mg, rendimiento del 26 %); RMN 1H (400,0 MHz, DMSO) d 2,96 (s, 3H), 3,01 (s, 3H), 7,15-7,25 (m, 1H), 7,40-7,49 (m, 1H), 7,53 (d, 3H), 7,70 (s a, 2H), 8,11 (d, 3H), 8,89 (s, 1H) y 10,45 (s, 1H) ppm; EM (ES+) 436,11
Ejemplo 10A: 4-[5-am¡no-6-[5-(p-tol¡l)-1,3,4-oxad¡azol-2-¡l]p¡raz¡n-2-il]-W,A/-d¡met¡l-benzam¡da (Compuesto IA- 263)
ESQUEMA
Figure imgf000156_0002
El Compuesto IA-263 se preparó usando el Método IV-B, Etapas 1-2, seguido del Método IV-J, Etapa 1.
MÉTODO IV-J
Etapa 1: 4-[5-am¡no-6-[5-(p-tol¡l)-1,3,4-oxad¡azol-2-il]p¡raz¡n-2-¡l]-W,A/-d¡met¡l-benzam¡da
Una soluc¡ón de 4-[5-am¡no-6-[[(4-met¡lbenzo¡l)am¡no]carbamoil]p¡raz¡n-2-¡l]-W,W-d¡met¡l-benzam¡da (90 mg, 0,2151 mmol) y POCl3 (3,298 g, 2,005 ml, 21,51 mmol) se calentó a 110 °C durante 2 h. Después de este tiempo, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se enfrió con hielo. Una vez que todo el hielo se había derretido, la mezcla de reacción se extrajo con diclorometano (3 x 5 ml) y los orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4 y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa [Waters Sunfire C18, 10 mM, columna de 100 A, gradiente B al 10 % - 95 % (disolvente A: TFA al 0,05 % en agua; disolvente B: CH3CN) durante 16 minutos a 25 ml/m¡n]. Las fracciones del producto se combinaron y se liofilizaron para dejar el producto en forma de un sólido de color amarillo (21,2 mg, rendimiento del 20 %); RMN 1H (400,0 MHz, DMSO) d 2,22 (s, 3H), 2,75 (m, 6H), 7,26 (m, 2H), 7,32 (m, 2H), 7,58 (s a, 2H), 7,83 (m, 2H), 7,95 (m, 2H) y 8,77 (1H, s); EM (ES+) 401,15
Los siguientes compuestos se prepararon todos usando el método descrito para el Compuesto IA-263 anterior.
Compuesto IA-135 4-[5-am¡no-6-[5-(1-met¡lp¡rrol-2-¡l)-1,3,4-oxad¡azol-2-il]p¡raz¡n-2-¡l]-W,W-d¡met¡l-benzam¡da RMN 1H (400,0 MHz, DMSO) d 2,97 (m, 6H), 4,06 (s, 3H), 6,30 (m, 1H), 7,03 (m, 1H), 7,26 (m, 1H), 7,53-7,55 (m, 2H), 7,77 (s a, 2H), 8,15 (m, 2H) y 8,97 (1H, s) ppm; EM (ES+) 390,14
Ejemplo 11A: 4-[5-am¡no-6-[5-(azet¡d¡n-1-¡l)-1,3,4-oxad¡azol-2-il]p¡raz¡n-2-¡l]-W,A/-d¡met¡l-benzam¡da (Compuesto IA-192)
ESQUEMA
Figure imgf000157_0001
El Compuesto IA-192 se preparó usando el Método IV-C, Etapas 1-2, seguido del Método IV-K, Etapas 1-2.
MÉTODO IV-K
Etapa 1: 4-(5-am¡no-6-(5-oxo-4,5-d¡h¡dro-1,3,4-oxad¡azol-2-il)p¡raz¡n-2-¡l)-W,W-d¡met¡lbenzam¡da
Se añadió DIPEA (86,08 mg, 116,0 pl, 0,6660 mmol) a una solución de 4-(5-amino-6-(h¡draz¡nacarbon¡l)p¡raz¡n-2-¡l)-W,W-dimetilbenzam¡da (100 mg, 0,3330 mmol) en DCM (6,500 ml) en una atmósfera de nitrógeno. Después, se añadió gota a gota una solución de trifosgeno (39,53 mg, 0,1332 mmol) en DCM (100,0 pl) a la solución en agitación. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se filtró y el sólido obtenido se secó al vacío para producir el producto (106.g mg, rendimiento del 98 %); RMN 1H (400,0 MHz, DMSO) d 2,96 (s, 3H), 3,00 (s, 3H), 7,33 (s a, 2H), 7,52 (d, 2H), 8,09 (d, 2H), 8,89 (s, 1H) y 12,98 (s a, 1H) ppm; EM (ES+) 327,12
Etapa 2: 4-[5-am¡no-6-[5-(azet¡d¡n-1-¡l)-1,3,4-oxad¡azol-2-il]p¡raz¡n-2-¡l]-W,A/-d¡met¡l-benzam¡da
Se añadieron DIPEA (38,44 mg, 51,81 pl, 0,2974 mmol), azetidina (8,490 mg, 0,1487 mmol) y hexafluorofosfato de bromo(trip¡rrol¡din-1¡l)fosfon¡o (76,27 mg, 0,1636 mmol) a una solución de 4-(5-amino-6-(5-oxo-4,5dihidro-1,3,4-oxad¡azol-2-il)p¡raz¡n-2-¡l)-W,A/-d¡met¡lbenzam¡da (50 mg, 0,1487 mmol) en DMF (485,1 pl) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se filtró y se purificó por HPLC preparativa de fase inversa [Waters Sunfire C18, 10 mM, columna de 100 A, gradiente B al 10 % - 95 % (disolvente A: TFA al 0,05 % en agua; disolvente B: CH3CN) durante 16 minutos a 25 ml/min]. Las fracciones del producto se concentraron al vacío y se trituraron con diclorometano/éter dietílico para dar el producto (8,6 mg, rendimiento del 15 %); RMN 1H (400,0 MHz, DMSO) d 2,96 (s, 3H), 3,00 (s, 6H), 4,25 (t, 4H), 7,52 (dd, 2H), 7,65 (s a, 1H), 8,04-8,06 (m, 2H) y 8,83 (s, 1H) ppm; EM (ES+) 366,21
Los siguientes compuestos se prepararon todos usando el método descrito para el Compuesto IA-192 anterior.
Compuesto IA-2504-[5-am¡no-6-[5-(N-met¡lan¡l¡no)-1,3,4-oxad¡azol-2-¡l]p¡raz¡n-2-¡l]-A/,W-d¡met¡l-benzam¡da; EM (ES+) 416,18
Ejemplo 12A: 4-[5-am¡no-6-[5-(2-fur¡l)-1,3,4-oxad¡azol-2-¡l]p¡raz¡n-2-¡l]-W,A/-d¡met¡l-benzam¡da (Compuesto IA -115)
ESQUEMA
Figure imgf000158_0001
El Compuesto IA-115 se preparó usando el Método IV-B, Etapas 1-2, segu¡do del Método IV-L, Etapa 1.
MÉTODO IV-L
Etapa 1: 4-[5-am¡no-6-[5-(2-fur¡l)-1,3,4-oxad¡azol-2-¡l]p¡raz¡n-2-¡l]-W,W-d¡met¡l-benzam¡da
Se añad¡ó d¡bromo(tr¡fen¡l)fosforano a una soluc¡ón de ác¡do 3-am¡no-6-[4-(d¡met¡lcarbamo¡l)fen¡l]p¡raz¡n-2-carboxíl¡co (100 mg, 0,35 mmol) y 2-carboh¡draz¡da furano (44,1 mg, 0,35 mmol) en aceton¡tr¡lo (3,0 ml) a temperatura amb¡ente. Se observó una soluc¡ón de color amar¡llo br¡llante. La soluc¡ón resultante se agitó a temperatura amb¡ente durante 30 m¡n. Después de este t¡empo, se añad¡ó gota a gota DIPEA (304 pl, 1,75 mmol) y la mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 30 m¡n. La mezcla de reacc¡ón se f¡ltró para dejar un sól¡do de color amar¡llo. El sól¡do se pur¡f¡có por HPLC preparat¡va de fase ¡nversa [Waters Sunf¡re C18, 10 mM, columna de 100 A, grad¡ente B al 10 % - 95 % (d¡solvente A: TFA al 0,05 % en agua; d¡solvente B: CH3CN) durante 16 m¡nutos a 25 ml/m¡n]. Las fracc¡ones del producto se secaron por congelac¡ón para dar el producto en forma de un sól¡do de color amar¡llo (67,6 mg, rend¡m¡ento del 51 %); RMN 1H (400,0 MHz, DMSO) d 2,97 (m, 6H), 6,87 (m, 1H), 7,54-7,56 (m, 3H), 7,57 (s a, 2H), 8,15 (m, 3H) y 8,98 (1H, s) ppm; EM (ES+) 377,17
Los s¡gu¡entes compuestos se prepararon todos usando un método s¡m¡lar al descr¡to para el Compuesto IA-115 anter¡or.
Compuesto IA-71 4-[5-am¡no-6-[5-(o-tol¡l)-1,3,4-oxad¡azol-2-¡l]p¡raz¡n-2-¡l]-W,A/-d¡met¡l-benzam¡da RMN 1H (400,0 MHz, DMSO) d 2,74 (s, 3H), 2,98 (m, 6H), 7,48-7,62 (m, 5H), 7,80 (s a, 2H), 8,07 (m, 1H), 8,15 (m, 2H) y 8,99 (1H, s) ppm; EM (ES+) 401,21
Compuesto IA-87 4-[5-am¡no-6-[5-(4-h¡drox¡fen¡l)-1,3,4-oxad¡azol-2-¡l]p¡raz¡n-2-¡l]-W,W-d¡met¡l-benzam¡da RMN 1H (400,0 MHz, DMSO) d 2,98 (m, 6H), 7,04 (m, 2H), 7,54 (m, 2H), 7,76 (s a, 2H), 8,01 (m, 2H), 8,16 (m, 2H), 8,97 (s, 1H) y 10,42 (s, 1H) ppm; EM (ES+) 403,16
Compuesto iA-101 4-[5-am¡no-6-(5-c¡cloprop¡l-1,3,4-oxad¡azol-2-¡l)p¡raz¡n-2-¡l]-W,W-d¡met¡l-benzam¡da RMN 1H (400,0 MHz, DMSO) d 1,14-1,18 (m, 2H), 1,22-1,25 (m, 2H), 2,40 (m, 1H), 3,01 (m, 6H), 7,54 (m, 2H), 7,68 (s a, 2H), 8,10 (m, 2H) y 8,93 (s, 1H) ppm; EM (ES+) 351,17
Compuesto IA-157 4-[5-am¡no-6-[5-(4-metox¡fen¡l)-1,3,4-oxad¡azol-2-¡l]p¡raz¡n-2-¡l]-W,W-d¡met¡l-benzam¡da RMN 1H (400,0 MHz, DMSO) d 2,98 (m, 6H), 3,89 (s, 3H), 7,22 (m, 2H), 7,54 (m, 2H), 7,76 (s a, 2H), 8,10 (m, 2H), 8,16 (m, 2H) y 8,98 (s, 1H) ppm; EM (ES+) 417,18
Compuesto iA-1674-[5-am¡no-6-[5-(3-met¡l-2-t¡en¡l)-1,3,4-oxad¡azol-2-¡l]p¡raz¡n-2-¡l]-W,W-d¡met¡l-benzam¡da EM (ES+) 407,18
Compuesto IA-205 4-[5-am¡no-6-[5-(2-yodofen¡l)-1,3,4-oxad¡azol-2-¡l]p¡raz¡n-2-¡l]-W,W-d¡met¡l-benzam¡da RMN 1H (400,0 MHz, DMSO) d 2,96 (m, 6H), 7,43 (m, 1H), 7,52 (m, 2H), 7,69 (m, 1H), 7,81 (s a, 2H), 7,96 (m, 1H), 8,16 (m, 2H), 8,20 (m, 1H) y 9,01 (s, 1H) ppm; EM (ES+) 513,01
Compuesto IA-237 4-[5-am¡no-6-[5-(m-tol¡l)-1,3,4-oxad¡azol-2-¡l]p¡raz¡n-2-¡l]-W,W-d¡met¡l-benzam¡da RMN 1H (400,0 MHz, DMSO) d 2,53 (s, 3H), 3,05 (m, 6H), 7,57-7,65 (m, 4H), 7,84 (s a, 2H), 8,04 (m, 2H), 8,23 (m, 2H) y 9,05 (s, 1H) ppm; EM (ES+) 401,2
Compuesto iA-242 4-[5-am¡no-6-[5-(2-metox¡fen¡l)-1,3,4-oxad¡azol-2-¡l]p¡raz¡n-2-¡l]-W,W-d¡met¡l-benzam¡da RMN 1H (400,0 MHz, DMSO) d 2,97 (m, 6H), 3,97 (s, 3H), 7,19-7,23 (dt, 1H) 7,35 (m, 1H), 7,56 (m, 2H), 7,65-7,70 (m, 1H), 7,77 (s a, 2H), 7,99 (dd, 1H), 8,14 (m, 2H) y 8,98 (s, 1H) ppm; EM (ES+) 417,19
Compuesto IA-245 4-[5-am¡no-6-[5-(5-met¡l-2-t¡en¡l)-1,3,4-oxad¡azol-2-¡l]p¡raz¡n-2-¡l]-W,W-d¡met¡l-benzam¡da RMN 1H (400,0 MHz, DMSO) d 2,60 (s, 3H), 2,98 (m, 6H), 7,08 (d, 1H), 7,53 (m, 2H), 7,74 (s a, 2H), 7,82 (m, 1H), 8,15 (m, 2H) y 8,97 (1H, s) ppm; EM (ES+) 407,12
Compuesto iA-262 4-[5-am¡no-6-[5-(3-t¡en¡l)-1,3,4-oxad¡azol-2-¡l]p¡raz¡n-2-¡l]-W,W-d¡met¡l-benzam¡da RMN 1H (400,0 MHz, DMSO) d 2,98 (m, 6H), 7,53 (m, 2H), 7,75-7,77 (m, 3H), 7,89 (m, 1H), 8,17 (m, 2H), 8,57 (m, 1H) y 8,98 (s, 1H) ppm; EM (ES+) 393,12
Ejemplo_____13A: 4-[5-am¡no-6-(5-fen¡l-1,3,4-oxad¡azol-2-¡l)p¡raz¡n-2-¡l]-3-(d¡fluoromet¡l)-W,A/-d¡met¡l-benzam¡da (Compuesto IA-126 )
ESQUEMA
Figure imgf000159_0001
El Compuesto IA-126 se preparó usando el Método IV-A, Etapas 1-3, seguido del Método IV-M, Etapa 1.
MÉTODO IV-M
Etapa 1: 4-[5-am¡no-6-(5-fen¡l-1,3,4-oxad¡azol-2-¡l)p¡raz¡n-2-¡l]-3-(d¡fluoromet¡l)-W,W-d¡met¡l-benzam¡da
Se añad¡ó L¡OH (495,9 pl de una soluc¡ón ac. 1 M, 0,4959 mmol) a una suspens¡ón de 4-[5-am¡no-6-(5-fen¡l1,3,4-oxad¡azol-2-¡l)p¡raz¡n-2-¡l]-3-(d¡fluoromet¡l)benzoato de met¡lo (70 mg, 0,1653 mmol) en THF (5 ml) y metanol (2 ml). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó durante 4 h a temperatura amb¡ente y después se concentró al vacío. El res¡duo se ac¡d¡f¡có a pH 2 med¡ante la ad¡c¡ón de HCl 1 M. Se formó un prec¡p¡tado que después se f¡ltró y se lavó con agua, acetato de et¡lo y éter. El sól¡do se recog¡ó en DMF (2 ml) y TBTU (79,63 mg, 0,2480 mmol) y se añad¡ó DIPEA (64,09 mg, 86,37 pl, 0,4959 mmol) segu¡do de N-met¡lmetanam¡na (495,9 pl de 1 M, 0,4959 mmol) en THF. La mezcla resultante se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 2 h, se d¡luyó con acetato de et¡lo (5 ml), se lavó con agua (2 x 5 ml) y se concentró al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có por HPLC preparat¡va de fase ¡nversa [Waters Sunf¡re C18, 10 mM, columna de 100 A, grad¡ente B al 10 % - 95 % (d¡solvente A: TFA al 0,05 % en agua; d¡solvente B: CH3CN) durante 16 m¡nutos a 25 ml/m¡n]. Las fracc¡ones del producto se secaron por congelac¡ón para dejar el producto en forma de un sólido (29,6 mg, rend¡m¡ento del 40 %); RMN 1H (400,0 MHz, DMSO) d 3,0 (d, 6H), 7,6-7,7 (m, 4H), 7,82 (s, 1H), 7,9 (d, 2H), 8,15-8,18 (m, 2H) y 8,7 (s, 1H) ppm; EM (ES+) 437,2
Los s¡gu¡entes compuestos se prepararon todos usando un método s¡m¡lar al descr¡to para el Compuesto IA-126 anter¡or.
Compuesto IA-1484-[5-am¡no-6-(5-fen¡l-1,3,4-oxad¡azol-2-¡l)p¡raz¡n-2-¡l]-3-(2-fluorov¡n¡l)-W,A/-d¡met¡l-benzam¡da RMN 1H (400,0 MHz, DMSO) d 3,05 (d, 6H), 6,15 (dd, 0,5H), 6,85-6,95 (m, 1H), 7,1 (d, 0.25H), 7,45-7,55 (m, 2H), 7,6-7,7 (m, 5H), 7,8 (s a, 2H), 8,1-8,15 (m, 2H) y 8,45-8,48 (m, 1H) ppm; EM (ES+) 431,2
Compuesto IA-161 4-[5-am¡no-6-(5-fen¡l-1,3,4-oxad¡azol-2-¡l)p¡raz¡n-2-¡l]-W,W-d¡met¡l-3-oxazol-5-¡l-benzam¡da RMN 1H (400,0 MHz, DMSO) d 3,02 (d, 6H), 7,6-7,75 (m, 4H), 7,75-7,8 (m, 3H), 8,1 (d, 2H), 8,19 (s, 1H) y 8,19 (s, 1H) ppm; EM (ES+) 454,1
Ejemplo 14A: 5-(2-et¡n¡lfen¡l)-3-(5-fen¡l-1,3,4-oxad¡azol-2-¡l)p¡raz¡n-2am¡n
(Compuesto IA-194)
ESQUEMA
Figure imgf000160_0001
El Compuesto IA-194 se preparó usando el Método IV-A, Etapas 1-2, seguido del Método IV-N, Etapas 1-3.
MÉTODO IV-N
Etapa 1: 5-bromo-3-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)pirazin-2-iliminodicarbonato de di-ferc-butilo
Se suspendió 5-bromo-3-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)pirazin-2-amina (4 g, 12,57 mmol) en DCM (59,76 ml) y THF (59,76 ml) y se añadió DMAP (153,6 mg, 1,257 mmol). Se añadió en porciones dicarbonato de di-terc-butilo (8,230 g, 8,663 ml, 37,71 mmol) y la reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo EtOAc al 10­ 20 %/petróleo para dar el producto en forma de un sólido de color crema (5,72 g, rendimiento del 88 %); RMN 1H (400,0 MHz, DMSO) d 1,29 (s, 18H), 7,69 (d, 3H), 8,13 (d, 2H) y 9,17 (s, 1H) ppm
Etapa 2: ferc-butil-5-(2-bromofenil)-3-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)pirazin-2-il(ferc-butoxicarbonil)carbamato
Una mezcla de ácido (2-bromofenil)borónico (100 mg, 0,4979 mmol), N-[5-bromo-3-(5-fenil-1,3,4oxadiazol-2-il)pirazin-2-¡l]-A/-terc-butoxicarbon¡l-carbamato de terc-butilo (258,1 mg, 0,4979 mmol), carbonato potásico (206,5 mg, 1,494 mmol) y trifenilfosfano paladio (13,06 mg, 11,54 pl, 0,04979 mmol) en DMF (3 ml) se calentó a 50 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de un lecho de a Celite™. El lecho se lavó con acetato de etilo (1 x 10 ml) y los filtrados combinados se lavaron con agua (2 x 10 ml) y salmuera (1 x 10 ml), se secaron sobre MgSO4 ay se concentraron para dejar el producto en forma de un sólido que se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 3: 5-(2-etinilfenil)-3-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)pirazin-2-amina
Una suspensión de N-[5-(2-bromofenil)-3-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)pirazin-2-il]-A/-terc-butoxicarbonil-carbamato de terc-butilo (100 mg, 0,1682 mmol), yoduro de cobre (9,612 mg, 0,05047 mmol), dicloropaladio, trifenilfosfano (35,42 mg, 0,05046 mmol), trietilamina (211,0 pl, 1,514 mmol) y etinil(trimetil)silano (85,58 pl, 0,6056 mmol) se calentó a 60 °C en tolueno (10 ml) durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de un lecho de Celite™ y el filtrado se concentró al vacío para dejar un aceite. Este se purificó por cromatografía en columna sobre sílice eluyendo con éter dietílico/ éter de petróleo como eluyente para producir el producto en forma de un aceite de color amarillo. Este aceite se disolvió en THF (2 ml) seguido de la adición de fluoruro de tetrabutilamonio (336,4 pl de 1 M, 0,3364 mmol) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (5 ml), se lavó con agua y salmuera y se concentró al vacío para dejar un sólido. El sólido se disolvió en diclorometano (10 ml) y se añadió ácido trifluoroacético (19,18 mg, 12,96 pl, 0,1682 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y después se concentró al vacío para dejar un aceite que se purificó por HPLC preparativa de fase inversa [Waters Sunfire C18, 10 mM, columna de 100 A, gradiente B al 10% - 95% (disolvente A: TFA al 0,05 % en agua; disolvente B: CH3CN) durante 16 minutos a 25 ml/min]. Las fracciones del producto se secaron por congelación para dejar el producto en forma de un sólido (12,0 mg, rendimiento del 24%); RMN 1H (400,0 MHz, MeOD) d 2,77 (s, 1H), 6,42-6,5 (m, 1H), 6,55-6,62 (m, 1H), 6,6-6,75 (m, 4H), 6,82 (d, 1H), 7,3 (d, 1H) y 7,83 (s, 1H) ppm; EM (ES+) 340,1
Ejemplo 15A: 4-(5-amino-6-(5-(2-vinilfenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)pirazin-2-il)-W,W-dimetilbenzamida (Compuesto IA-77) ESQUEMA
Figure imgf000161_0001
El Compuesto IA-77 se preparó usando el Método IV-B, Etapas 1-2, seguido del Método IV-L, Etapa 1, seguido del Método IV-O, Etapa 1.
MÉTODO IV-O
Etapa 1: 4-(5-am¡no-6-(5-(2-v¡n¡lfen¡l)-1,3,4-oxad¡azol-2-¡l)p¡raz¡n-2-¡l)-W,A/-d¡met¡lbenzam¡da
Una soluc¡ón de 4-[5-am¡no-6-[5-(2-yodofen¡l)-1,3,4-oxad¡azol-2-¡l]p¡raz¡n-2-¡l]-W,W-d¡met¡l-benzam¡da (100 mg, 0,1952 mmol), potass¡um tr¡fluoro-v¡n¡l-boro potás¡co (31,37 mg, 0,2342 mmol), tr¡et¡l am¡na (81,63 pl, 0,5857 mmol) y c¡clopenta-1,4-d¡en-1-¡l(d¡fen¡l)fosfano; d¡clorometano, d¡cloropalad¡o, h¡erro (31,88 mg, 0,03904 mmol) en propanol (2,000 ml) se desgas¡f¡có y se lavó abundantemente con n¡trógeno (3 x) y la soluc¡ón resultante calentó a 100 °C durante 1 h. La mezcla de reacc¡ón se enfr¡ó a temperatura amb¡ente y se concentró al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en columna sobre síl¡ce eluyendo con acetato de et¡lo. Las fracc¡ones del producto se comb¡naron y se concentraron al vacío para dejar el producto en forma de un sól¡do de color amar¡llo (43,1 mg, rend¡m¡ento del 53 %); RMN 1H (400,0 MHz, DMSO) d 2,97 (m, 6H), 5,51 (m, 1H), 5,98 (m, 1H), 7,54 (m, 2H), 7,58-7,70 (m, 3H), 7,78 (s a, 2H), 7,89 (m, 1H), 8,06 (m, 2H) y 9,00 (s, 1H) ppm; EM (ES+) 413,15
Ejemplo 16A: 2-(5-am¡no-6-(5-(t¡ofen-2-¡l)-1,3,4-oxad¡azol-2-¡l)p¡raz¡n-2-¡l)-5-(1,4-d¡azepan-1-carbon¡l)benzon¡tr¡lo (Compuesto IA-152)
ESQUEMA
Figure imgf000161_0002
El Compuesto IA-152 se preparó usando el Método IV-P, Etapas 1-2.
MÉTODO IV-P
Etapa 1: 5-bromo-3-(5-(t¡ofen-2-¡l)-1,3,4-oxad¡azol-2-¡l)p¡raz¡n-2-am¡na
Se suspend¡eron ác¡do 3-am¡no-6-bromo-p¡raz¡n-2-carboxíl¡co (3,2 g, 14,68 mmol) y t¡ofeno-2-carboh¡draz¡da (2,152 g, 14,68 mmol) en aceton¡tr¡lo (48,00 ml) a temperatura amb¡ente y se añad¡ó d¡bromo(tr¡fen¡l)fosforano (24,79 g, 58,72 mmol), segu¡do de aceton¡tr¡lo ad¡c¡onal (16,00 ml). La mezcla de reacc¡ón se volv¡ó de color amar¡llo br¡llante y se agitó a temperatura amb¡ente durante 1 h. Después de este t¡empo, la mezcla de reacc¡ón se enfr¡ó en un baño enfr¡ado con h¡elo y se añad¡ó gota a gota DIPEA (7,209 g, 9,716 ml, 55,78 mmol). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó en el baño de h¡elo durante 1 h y después se añad¡ó DIPEA ad¡c¡onal (2,277 g, 3,069 ml, 17,62 mmol) y la mezcla de reacc¡ón se dejó ag¡tar durante 30 m¡n y se añad¡ó además, DIPEA (1,897 g, 2,557 ml, 14,68 mmol). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó durante 1 h y después se f¡ltró. El sól¡do se lavó con éter, se a¡sló y después se tr¡turó con aceton¡tr¡lo y se lavó con éter para dar el producto en forma de un sól¡do de color amar¡llo (2,776 g, rend¡m¡ento del 57 %); RMN 1H (400,0 MHz, DMSO) 7,35 (s, 1H), 7,80 (s a, 2H), 7,98 (m, 1H), 8,04 (m, 1H) y 8,45 (s, 1H); EM (ES+) 326,04
Etapa 2: 2-(5-amino-6-(5-(tiofen-2-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)pirazin-2-il)-5-(1,4-diazepan-1-carbonil)benzonitrilo
Se calentaron 4-(4-bromo-3-ciano-benzoil)-1,4-diazepan-1-carboxilato de terc-butilo (126,0 mg, 0,3085 mmol), acetato potásico (90,83 mg, 0,9255 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (117,5 mg, 0,4628 mmol) y 1-ciclopenta-1,4-dienil-difenil-fosfano; diclorometano; dicloropaladio, hierro (25,19 mg, 0,03085 mmol) en dioxano (3 ml) a 80 °C durante 3 h. Se añadió carbonato sódico (462,8 j l de 2 M, 0,9255 mmol) a la mezcla de reacción seguido de 4-(4-bromo-3-ciano-benzoil)-1,4-diazepan-1-carboxilato de terc-butilo (126,0 mg, 0,3085 mmol) y paladio; trifenilfosfano (35,65 mg, 0,03085 mmol) y la mezcla de reacción se evacuó y se lavó abundantemente con nitrógeno (3 cicles) y después se calentó a 150 °C en el microondas durante 1 h.
La mezcla de reacción se diluyó con agua (10 ml) y EtOAc (10 ml). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 10 ml). Los eXtractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se evaporaron a sequedad para dar un sólido de color pardo/negro. Este sólido se volvió a disolver en MeOH/DCM (4 ml) y la solución se filtró a través de cartuchos de tiol para dejar un sólido de color pardo. Este se trituró con acetonitrilo para dar el producto en forma de un sólido de color amarillo. El sólido de color amarillo se disolvió de nuevo en DCM (3 ml) y se añadió TFA (500 jl, 6,490 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 15 min. Esta solución se evaporó a sequedad y después se añadió MeOH/DCM y la mezcla se concentró al vacío de nuevo. Después, el sólido se volvió a disolver en acetonitrilo/agua y se pasó a través de un cartucho de bicarbonato. Después, el filtrado se secó por congelación para dejar el producto en forma de un sólido de color amarillo (29,8 mg, rendimiento del 20 %); RMN 1H (400,0 MHz, DMSO) d 1,60 (s a, 1H), 1,75 (s a, 1H), 2,70-2,80 (m, 3H), 2,90 (m, 1H), 3,35 (m, 3H), 3,60-3,70 (m, 2H), 7,30-7,40 (m, 1H), 7,80-7,90 (m, 2H), 7,95-8,15 (m, 5H) y 8,89 (s, 1H) ppm; EM (ES+) 473,26
Los siguientes compuestos se prepararon todos usando un método similar al descrito para el Compuesto IA-152 anterior.
Compuesto IA-179 5-(2-metilsulfinilfenil)-3-[5-(3-metil-2-tienil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]pirazin-2-amina RMN 1H (400,0 MHz, DMSO) d 2,7 (s, 3H), 3,1 (s, 3H), 7,2-7,25 (m, 1H), 7,6-7,8 (m, 3H), 7,9 (s, 1H), 8,05 (d, 1H), 8,25 (d, 1H) y 8,95 (s, 1H) ppm; EM (ES+) 398,1
Ejemplo 17A: 3-(5-amino-6-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)pirazin-2-il)piridin-4-carbonitrilo (Compuesto IA-153)
ESQUEMA
Figure imgf000162_0001
El Compuesto IA-153 se preparó usando el Método IV-A, Etapas 1-2, seguido del Método IV-N, Etapa 1, seguido del Método IV-Q, Etapas 1-2.
MÉTODO IV-Q
Etapa 1: 5-(4-cianopiridin-3-il)-3-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)pirazin-2-iliminodicarbonato de di-ferc-butilo
Se colocaron N-[5-bromo-3-(5-fen¡l-1,3,4-oxad¡azol-2-¡l)p¡raz¡n-2-¡l]-W-terc-butox¡carbon¡l-carbamato de terc-butilo (150 mg, 0,2894 mmol), 3-(5,5-d¡met¡l-1,3,2-d¡oxabor¡nan-2-¡l)p¡r¡d¡n-2-carbon¡tr¡lo (75,03 mg, 0,3473 mmol), fluoruro de ces¡o (87,92 mg, 0,5788 mmol), yoduro de cobre (5,512 mg, 0,9790 pl, 0,02894 mmol) y palad¡o, tr¡fen¡lfosfano (16,72 mg, 0,01447 mmol) en un tubo de m¡croondas que se evacuó y se lavó abundantemente con n¡trógeno (x5). Se añad¡ó d¡oxano (2,486 ml) y la mezcla de reacc¡ón se ag¡tó ad¡c¡onalmente durante 5 c¡clos al vacío/lavado. La soluc¡ón resultante se calentó a 85 °C durante una noche, se enfr¡ó a temperatura amb¡ente d¡luída con acetato de et¡lo. La mezcla se lavó con una soluc¡ón ac. de NaHCO3 (1 x 10 ml) y salmuera (1 x 10 ml), se secó sobre MgSO4 y se concentró a pres¡ón reduc¡da. El mater¡al se pur¡f¡có por cromatografía en columna sobre gel de síl¡ce eluyendo con acetato de et¡lo al 50-60 %/éter de petróleo para dar el producto en forma de una espuma ¡ncolora. (136 mg, 86,8 %); RMN 1H (400,0 MHz, DMSO) 1,34 (s, 18H), 7,19 (s, 2H), 7,49 (m, 3H), 7,75 (m, 1H), 8,17 (m, 2H), 8,40 (m, 1H), 8,90 (m, 1H) y 9,12 (s, 1H) ppm
Etapa 2: 3-(5-am¡no-6-(5-fen¡l-1,3,4-oxad¡azol-2-¡l)p¡raz¡n-2-¡l)p¡r¡d¡n-4-carbon¡tr¡lo
Se trató N-terc-butox¡carbon¡l-W-[5-(4-c¡ano-3-p¡r¡d¡l)-3-(5-fen¡l-1,3,4-oxad¡azol-2-¡l)p¡raz¡n-2-¡l]carbamato de terc-but¡lo (140 mg, 0,2585 mmol) en d¡clorometano (2 ml) con TFA (2 ml, 25,96 mmol) y se agitó a temperatura amb¡ente durante 1 h. La mezcla se concentró a pres¡ón reduc¡da, se volv¡ó a d¡solver en MeOH/DCM y se concentró (2 X), se d¡solv¡ó en MeOH/DCM y se pasó a través de un cartucho de b¡carbonato, se concentró a pres¡ón reduc¡da para dar un sólido de color amar¡llo. El sól¡do se tr¡turó con aceton¡tr¡lo y se f¡ltró para dar un sólido de color amar¡llo (83 mg, 94 %); RMN 1H (400,0 MHz, DMSO) d 7,69-7,77 (m, 3H), 8,07 (d, 1H), 8,24-8,26 (m, 2H), 7,80-8,40 (s a, 2H), 8,90 (d, 1H), 9,09 (s, 1H) y 9,47 (s, 1H) ppm; EM (ES+) 342,16
Los s¡gu¡entes compuestos se prepararon todos usando un método s¡m¡lar al descr¡to para el Compuesto IA-153 anter¡or.
Compuesto IA-74 3-[5-am¡no-6-(5-fen¡l-1,3,4-oxad¡azol-2-¡l)p¡raz¡n-2-¡l]p¡r¡d¡n-2-carbon¡tr¡lo RMN 1H (400,0 MHz, DMSO) d 7,64-7,70 (m, 3H), 7,86-7,89 (m, 1H), 8,18-8,20 (m, 2H), 8,54-8,57 (m, 1H), 8,79-8,81 (m, 1H) y 8,94 (s, 1H) ppm; EM (ES+) 342,16
Compuesto IA-132 2-[5-am¡no-6-(5-fen¡l-1,3,4-oxad¡azol-2-¡l)p¡raz¡n-2-¡l]-5-¡soprop¡lsulfon¡l-benzon¡tr¡lo RMN 1H (400,0 MHz, CDCla) d 1,35 (d, 6H), 7,5-7,6 (m, 4H), 8,0-8,05 (m, 1H), 8,1-8,15 (m, 1H), 8,2-8,25 (m, 2H), 8,3-8,32 (m, 1H) y 8,7 (s, 1H) ppm; EM (ES+) 447,2
Ejemplo 18A: 4-(5-am¡no-6-(5-(3-n¡trofen¡l)-1,3,4-oxad¡azol-2-¡l)p¡raz¡n-2-¡l)-W,A/-d¡met¡lbenzam¡da (Compuesto IA-286)
ESQUEMA
Figure imgf000163_0001
El Compuesto IA-286 se preparó usando el Método IV-C, Etapas 1-2, segu¡do del Método IV-R, Etapa 1.
MÉTODO IV-R
Etapa 1: 4-(5-am¡no-6-(5-(3-n¡trofen¡l)-1,3,4-oxad¡azol-2-¡l)p¡raz¡n-2-¡l)-W,A/-d¡met¡lbenzam¡da
Se añad¡ó d¡bromo(tr¡fen¡l)fosforano (707,8 mg, 1,68 mmol) a una soluc¡ón de ác¡do 3-am¡no-6-[4-(d¡met¡lcarbamo¡l)fen¡l]p¡raz¡n-2-carboxíl¡co (100 mg, 0,35 mmol) y 4-(5-am¡no-6-(h¡draz¡nacarbon¡l)p¡raz¡n-2-¡l)-W,W-d¡met¡lbenzam¡da (63,28 mg, 0,35 mmol) en aceton¡tr¡lo (5 ml) a temperatura amb¡ente. Se observó una soluc¡ón de color amar¡llo br¡llante. La mezcla de reacc¡ón se agitó a temperatura amb¡ente durantre 30 m¡n. Se añad¡ó gota a gota DIPEA (304 pl, 1,75 mmol) y la mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 30 m¡n. La mezcla de reacc¡ón se f¡ltró y el sól¡do se tr¡turó con aceton¡tr¡lo para dar el producto en forma de un sól¡do de color amar¡llo (78,5 mg, rend¡m¡ento del 51,3 %); RMN 1H (400,0 MHz, DMSO) d 2,98 (m, 6H), 7,56 (m, 2H), 7,85 (s a, 1H), 7,99 (t, 1H), 8,17 (m, 2H), 8,52 (m, 1H), 8,56 (m, 1H), 8,82 (m, 1H) y 9,02 (s, 1H) ppm; EM (ES+) 432,2
Los s¡gu¡entes compuestos se prepararon todos usando un método s¡m¡lar al descr¡to para el Compuesto IA-286 anterior.
Compuesto IA-85 4-[5-am¡no-6-[5-(3-h¡drox¡fen¡l)-1,3,4-oxad¡azol-2-¡l]p¡raz¡n-2-¡l]-W,W-d¡met¡l-benzam¡da RMN 1H (400,0 MHz, DMSO) d 3,02 (m, 6H), 7,11 (m, 1H), 7,52 (m, 1H), 7,59 (m, 3H), 7,64 (m, 1H), 7,84 (s a, 2H), 8,22 (m, 2H), 9,04 (s, 1H) y 10,13 (1H, s) ppm; EM (ES+) 402,23
Compuesto IA-1804-[5-am¡no-6-(5-t¡azol-4-¡l-1,3,4-oxad¡azol-2-¡l)p¡raz¡n-2-¡l]-W,W-d¡met¡l-benzam¡da RMN 1H (400,0 MHz, DMSO) d 2,78 (m, 6H), 7,35 (m, 2H), 7,60 (s a, 1H), 7,94 (m, 2H), 8,62 (m, 1H), 8,79 (s, 1H) y 9,22 (m, 1H) ppm; EM (ES+) 394,15
Compuesto IA-187 3-[5-[3-am¡no-6-(4-¡soprop¡lsulfon¡lfen¡l)p¡raz¡n-2-¡l]-1,3,4-oxad¡azol-2-¡l]benzon¡tr¡lo RMN 1H (400,0 MHz, DMSO) d 1,20 (d, 6H), 3,47 (c, 1H), 7,92 (s a, 2H), 7,90 (t, 1H), 7,99 (m, 2H), 8,19 (dt, 1H), 8,41-8,43 (m, 2H), 8,48 - 8,51 (m, 1H), 8,58 (t, 1H) y 9,09 (s, 1H) ppm; EM (ES+) 447,2
Compuesto IA-1894-[5-am¡no-6-[5-(3-c¡ano-2-t¡en¡l)-1,3,4-oxad¡azol-2-¡l]p¡raz¡n-2-¡l]-W,A/-d¡met¡l-benzam¡da RMN 1H (400,0 MHz, DMSO) d 2,97 (m, 6H), 7,50 (m, 2H), 7,80 (m, 1H), 8,21 (m, 3H) y 9,05 (s, 1H) ppm; EM (ES+) 418,15 Compuesto IA-215 4-[5-am¡no-6-[5-(2-h¡drox¡fen¡l)-1,3,4-oxad¡azol-2-¡l]p¡raz¡n-2-¡l]-W,W-d¡met¡l-benzam¡da RMN 1H (400,0 MHz, DMSO) d 2,97 (s, 3H), 3,01 (s, 3H), 7,09-7,14 (m, 2H), 7,53-7,55 (m, 3H), 7,80 (s a, 2H), 7,93 (dd, 1H), 8,16 (d, 2H), 8,99 (s, 1H) y 10,45 (s, 1H) ppm; EM (ES+) 403,23
Compuesto IA-246 4-[5-am¡no-6-[5-(4-met¡l-2-t¡en¡l)-1,3,4-oxad¡azol-2-¡l]p¡raz¡n-2-¡l]-W,W-d¡met¡l-benzam¡da RMN 1H (400,0 MHz, DMSO) d 2,34 (s, 3H), 2,98 (m, 6H), 7,54 (m, 2H), 7,62 (s, 1H), 7,75 (s a, 2H), 7,85 (s, 1H), 8,15 (m, 2H) y 8,98 (s, 1H) ppm; EM (ES+) 407,18
Compuesto IA-273 4-[5-[3-am¡no-6-(4-¡soprop¡lsulfon¡lfen¡l)p¡raz¡n-2-¡l]-1,3,4-oxad¡azol-2-¡l]benzon¡tr¡lo RMN 1H (400,0 MHz, DMSO) d 1,20 (d, 6H), 3,48 (m, 1H), 7,99 (d, 2H), 7,80-8,30 (s a, 2H), 8,15 (d, 2H), 8,34 (d, 2H), 8,40 (d, 2H) y 9,09 (s, 1H) ppm; EM (ES+) 447,19
Ejemplo 19A: 5-(2-(¡soprop¡lsulf¡n¡l)fen¡l)-3-(5-fen¡l-1,3,4-oxad¡azol-2-¡l)p¡raz¡n-2-am¡na (Compuesto IA-136) ESQUEMA
Figure imgf000164_0001
El Compuesto IA-136 se preparó usando el Método IV-A, Etapas 1-3, segu¡do del Método IV-S, Etapa 1.
MÉTODO IV-S
Etapa 1: 5-(2-(¡soprop¡lsulf¡n¡l)fen¡l)-3-(5-fen¡l-1,3,4-oxad¡azol-2-¡l)p¡raz¡n-2-am¡na
Se d¡solv¡ó 5-(2-¡soprop¡lsulfan¡lfen¡l)-3-(5-fen¡l-1,3,4-oxad¡azol-2-¡l)p¡raz¡n-2-am¡na (50 mg, 0,1284 mmol) en d¡clorometano (10 ml) y se enfr¡ó a 0 °C en un baño de h¡elo. Se añad¡ó ác¡do 3-clorobencenocarboperoxó¡co (26,59 mg, 0,1541 mmol) en una porc¡ón con ag¡tac¡ón ráp¡da. La mezcla se ag¡tó a 0 °C durante 15 m¡n, se lavó con una soluc¡ón acuosa saturada de NaHCO3 (1 x 5 ml) y salmuera (1 x 5 ml), se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío para dejar un sólido que se pur¡f¡có por cromatografía en columna sobre síl¡ce eluyendo con éter/éter de petróleo para produc¡r el producto en forma de un sól¡do de color amar¡llo (16,1 mg, rend¡m¡ento del 31 %); RMN 1H (400,0 MHz, CDCla) d 1,2 (d, 3H), 1,35 (d, 3H), 3,5-3,6 (m, 1H), 7,5-7,75 (m, 2H), 7,5-7,65 (m, 7H), 8,25 (d, 2H) y 8,55 (s, 1H) ppm; EM (ES+) 406,1
Los s¡gu¡entes compuestos se prepararon todos usando un método s¡m¡lar al descr¡to para el Compuesto IA-136 anter¡or.
Compuesto IA-256 5-(2-et¡lsulf¡n¡lfen¡l)-3-(5-fen¡l-1,3,4-oxad¡azol-2-¡l)p¡raz¡n-2-am¡na RMN 1H (400,0 MHz, CDCla) d 1,25-1,4 (m, 3H), 3,3-3,6 (m, 2H), 7,6-7,8 (m, 6H), 8,2 (d, 2H), 8,4 (d, 1H) y 8,6 (s, 1H) ppm; EM (ES+) 392,2 Ejemplo 20A: 5-(2-¡soprop¡lsulfon¡lfen¡l)-3-(5-fen¡l-1,3,4-oxad¡azol-2-¡l)p¡raz¡n-2-am¡na (Compuesto IA-121) ESQUEMA
Figure imgf000165_0001
El Compuesto IA-121 se preparó usando el Método IV-A, Etapas 1-3, seguido del Método IV-T, Etapa 1.
MÉTODO IV-T
Etapa 1: 5-(2-isopropilsulfonilfenil)-3-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)pirazin-2-amina
Se disolvió 5-(2-isopropilsulfanilfenil)-3-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)pirazin-2-amina (40 mg, 0,1027 mmol) en diclorometano (10 ml) seguido de la adición en porciones de ácido 3-clorobencenocarboperoxóico (70,89 mg, 0,4108 mmol) durante 10 min. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, y se vertió sobre una mezcla 50/50 de una solución acuosa saturada de tiosulfato sódico y una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (20 ml). Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con una solución diluída de NaHCO3 (1 x 10 ml) y salmuera (1 x 10 ml) y después se concentraron al vacío para dejar un sólido. El sólido se purificó por cromatografía en columna sobre sílice eluyendo con éteral 50 %/éter de petróleo para proporcionar el producto en forma de un sólido de color amarillo. (20,25 mg, rendimiento del 36 %); RMN 1H (400,0 MHz, CDCls) d 1,4 (d, 6H), 4,48-4,52 (m, 1H), 7,0 (s a, 2H), 7,5-7,7 (m, 5H), 7,7-7,75 (m, 1H), 8,2 (d, 1H), 8,3 (d, 1H) y 8,55 (s, 1H) ppm; EM (ES+) 422,2
Los siguientes compuestos se prepararon todos usando un método similar al descrito para el Compuesto IA-121 anterior.
Compuesto IA-164 N-[2-[2-[5-amino-6-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)pirazin-2-il]fenil]sulfiniletil]carbamato de terc-butilo RMN 1H (400,0 MHz, CDCls) d 1,55 (s, 9H), 3,45-3,5 (m, 1H), 3,6-3,7 (m, 3H), 5,5 (s a, 1H), 7,6-7,8 (m, 6H), 8,2-8,25 (m, 2H), 8,3 (d, 1H) y 8,6 (s, 1H) ppm; EM (ES+) 507,2
Compuesto IA-2035-(2-etilsulfonilfenil)-3-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)pirazin-2-amina RMN 1H (400,0 MHz, CDCla) d 1.2 (d, 3H), 1,35 (d, 3H), 3,5-3,6 (m, 1H), 7,5-7,75 (m, 2H), 7,5-7,65 (m, 7H), 8,25 (d, 2H) y 8,55 (s, 1H) ppm; EM (ES+) 408.2
Compuesto IA-280 5-(4-terc-butilsulfonilfenil)-3-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)pirazin-2-amina RMN 1H (400,0 MHz, DMSO) d 1,32 (s, 9H), 7,7-7,8 (m, 3H), 7,9-8,0 (m, 3H), 8,20-8,25 (m, 2H), 8,45 (d, 2H) y 9,1 (s, 1H) ppm; EM (ES+) 436.2
Ejemplo 21A: 4-(5-amino-6-(5-(2-etoxifenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)pirazin-2-il)-W,A/-dimetilbenzamida (Compuesto IA-277)
ESQUEMA
Figure imgf000165_0002
El Compuesto IA-277 se preparó usando el Método IV-C, Etapas 1-2, seguido del Método IV-R, Etapa 1, seguido del Método IV-U, Etapa 1.
MÉTODO IV-U: Etapa 1: 4-(5-am¡no-6-(5-(2-etox¡fen¡l)-1,3,4-oxad¡azol-2-¡l)p¡raz¡n-2-¡l)-W,A/-d¡met¡lbenzam¡da
Se añad¡ó carbonato potás¡co (25,46 mg, 0,1842 mmol) a una mezcla de 4-[5-am¡no-6-[5-(2-h¡drox¡fen¡l)-1,3,4-oxad¡azol-2-¡l]p¡raz¡n-2-¡l]-W,A/-d¡met¡l-benzam¡da (50 mg, 0,1228 mmol) en DMF (1 ml) a temperatura amb¡ente. Se observó camb¡o de color, de amar¡llo a naranja. La suspens¡ón resultante se calentó a 60-65 °C y se añad¡ó lentamente bromoetano (14,72 mg, 10,01 pl, 0,1351 mmol). Después de completarse la ad¡c¡ón, la reacc¡ón se calentó a 60-65 °C durante 30 m¡n. La mezcla de reacc¡ón se enfr¡ó a temperatura amb¡ente. Se añad¡ó lentamente agua (2 ml) y la mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 20 m¡n. Se formó un prec¡p¡tado y se f¡ltró y se lavó con agua. El sólido se d¡solv¡ó de nuevo en DCM y se secó sobre MgSO4, se f¡ltró y se evaporó a sequedad. El sól¡do se tr¡turó con aceton¡tr¡lo para dar el producto en forma de un sól¡do de color amar¡llo (38,3 mg, rend¡m¡ento del 73 %); RMN 1H (400,0 MHz, DMSO) d 1,49 (t, 3H), 2,97-3,02 (m, 6H), 4,24-4,29 (m, 2H), 7,17-7,18 (m, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,32-7,35 (m, 2H), 7,53 (d, 1H), 7,65 (s a, 2H), 8,05 (d, 1H), 8,17 (d, 2H) y 8,99 (s, 1H) ppm; EM (ES+) 431,24
Los s¡gu¡entes compuestos se prepararon todos usando un método s¡m¡lar al descr¡to para el Compuesto IA-277 anter¡or.
Compuesto IA-108 4-[5-am¡no-6-[5-(2-¡sopropox¡fen¡l)-1,3,4-oxad¡azol-2-¡l]p¡raz¡n-2-¡l]-W,W-d¡met¡l-benzam¡da RMN 1H (400,0 MHz, DMSO) d 1,40 (d, 6H), 2,99 (s, 3H), 3,01 (s, 3H), 4,90 (c, 1H), 7,20 (t, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,51-7,53 (m, 2H), 7,55-7,65 (m, 1H), 7,80 (s a, 2H), 8,05-8,10 (m, 1H), 8,17-8,20 (m, 2H) y 8,99 (s, 1H) ppm; EM (ES+) 445,27 Compuesto IA-175 N-[2-[2-[5-[3-am¡no-6-[4-(d¡met¡lcarbamo¡l) fen¡l]p¡raz¡n-2-¡l]-1,3,4-oxad¡azol-2-¡l]fenox¡]et¡l]carbamato de terc-but¡lo RMN 1H (400,0 MHz, DMSO) d 1,29 (s, 9H), 2,96 (s, 3H), 3,00 (s, 3H), 3,50 (d, 2H), 4,18 (s, 2H), 6,96-6,99 (m, 1H), 7,19-7,25 (m, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,53 (d, 2H), 7,66-7,67 (m, 1H), 7,80 (s a, 2H), 8,06-8,08 (m, 1H), 8,16 (d, 2H) y 8,99 (s, 1H) ppm; EM (ES+) 546,27
Compuesto IA-196 4-[5-am¡no-6-[5-[2-(2-h¡drox¡etox¡)fen¡l]-1,3,4-oxad¡azol-2-¡l]p¡raz¡n-2-¡l]-W,W-d¡met¡l-benzam¡da RMN 1H (400,0 MHz, DMSO) d 2,98 (s, 3H), 3,00 (s, 3H), 3,86-3,89 (m, 2H), 4,23 (s, 2H), 4,85 (t, 1H), 7,19-7,22 (m, 1H), 7,35-7,37 (m, 1H), 7,54 (d, 2H), 7,63-7,67 (m, 1H), 7,79 (s a, 2H), 8,02-8,04 (m, 1H), 8,18 (s, 2H) y 8,99 (s, 1H) ppm; EM (ES+) 447,24
Compuesto IA-284 4-[5-am¡no-6-[5-[2-(3-h¡drox¡propox¡)fen¡l]-1,3,4-oxad¡azol-2-¡l]p¡raz¡n-2-¡l]-W,W-d¡met¡l-benzam¡da RMN 1H (400,0 MHz, DMSO) d 2,00 (s, 2H), 2,97 (s, 3H), 3,01 (s, 3H), 3,65 (d, 2H), 4,26 (s, 2H), 4,55 (s, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,54 (d, 2H), 7,70 (s a, 2H), 8,03 (d, 1H), 8,16 (d, 2H) y 8,98 (s, 1H) ppm; EM (ES+) 461,26
Ejemplo 22A: 4-(5-am¡no-6-(5-(2-am¡nofen¡l)-1,3,4-oxad¡azol-2-¡l)p¡raz¡n-2-¡l)-W,W-d¡met¡lbenzam¡da (Compuesto IA-99)
Figure imgf000166_0001
El Compuesto IA-99 se preparó usando el Método IV-C, Etapas 1-2, segu¡do del Método IV-R, Etapa 1, segu¡do del Método IV-V, Etapa 1.
MÉTODO IV-V
Etapa 1: 4-(5-am¡no-6-(5-(2-am¡nofen¡l)-1,3,4-oxad¡azol-2-¡l)p¡raz¡n-2-¡l)-W,A/-d¡met¡lbenzam¡da
Se añad¡ó SnCl2.2H2O (151,6 mg, 0,6720 mmol) a una soluc¡ón de 4-[5-am¡no-6-[5-(2-n¡trofen¡l)-1,3,4-oxad¡azol-2-¡l]p¡raz¡n-2-¡l]-W,W-d¡met¡l-benzam¡da (58 mg, 0,1344 mmol) en EtOAc (3 ml) y d¡clorometano (1 ml) a temperatura amb¡ente y la soluc¡ón resultante se ag¡tó durante una noche a temperatura amb¡ente. La mezcla de reacc¡ón se vert¡ó cu¡dadosamente sobre una soluc¡ón saturada de h¡drogenocarbonato sód¡co (5 ml) y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo además con d¡clorometano (2 x 15 ml) y los orgán¡cos comb¡nados se secaron sobre MgSO4 y se concentraron al vacío para dejar un sól¡do de color amar¡llo. Este se pur¡f¡có usando HPLC preparat¡va de fase ¡nversa [Waters Sunf¡re C18, 10 mM, columna de 100 A, grad¡ente B al 10 % - 95 % (d¡solvente A: TFA al 0,05 % en agua; d¡solvente B: CH3CN) durante 16 m¡nutos a 25 ml/m¡n]. Las fracc¡ones del producto se secaron por congelac¡ón para dar el producto en forma de un sól¡do de color amar¡llo (17,2 mg, rend¡m¡ento del 34 %); RMN 1H (400,0 MHz, DMSO) d 2,98 (m, 6H), 6,78 (t, 1H), 6,88 (s a, 1H), 7,34 (m, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,79 (s a, 2H), 7,85 (m, 1H), 8,18 (m, 2H) y 8,99 (s, 1H) ppm; EM (ES+) 402,26
Los siguientes compuestos se prepararon todos usando un método similar al descrito para el Compuesto IA-99 anterior.
Compuesto IA-142 4-[5-amino-6-[5-(3-aminofenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]pirazin-2-il]-W,W-dimetil-benzamida RMN 1H (400,0 MHz, DMSO) d 2,98 (m, 6 H), 6,88 (m, 1H), 7,31 (m, 2H), 7,41 (m, 1H), 7,56 (m, 2H), 7,78 (s a, 2H), 8,15 (m, 2H) y 8,98 (s, 1H) ppm; EM (ES+) 402,19
Ejemplo 23A: 5-(6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)-3-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)pirazin-2-amina (Compuesto IA-200)
ESQUEMA
Figure imgf000167_0001
El Compuesto IA-200 se preparó usando el Método IV-A, Etapas 1-2, seguido del Método IV-N, Etapa 1, seguido del Método IV-W, Etapas 1-2.
MÉTODO IV-W
Etapa 1: (5-(6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)-3-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)pirazin-2-il)iminodicarbonato de di-tercbutilo
Se disolvió N-[5-bromo-3-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)pirazin-2-il]-A/-terc-butoxicarbonil-carbamato de terc-butilo (100 mg, 0,19 mmol) en DMF (1 ml) y se añadieron 1-metil-4-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-il)piperazina (70,19 mg, 0,23 mmol) y Pd(PPh3)2Cl2 (13,54 mg, 0,019 mmol). Se añadió K2CO3 (289 pl, 0,58 mmol, solución acuosa 2 M) y la mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante 12 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se llevó a la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 2: 5-(6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)-3-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)pirazin-2-amina
Se diluyó (5-(6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)-3-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)pirazin-2-il)iminodicarbonato de di-tercbutilo (118,6 mg, 0,19 mmol) como una solución en DMF (1 ml) con diclorometano (5 ml) y se trató con TFA (1 ml, 12,98 mmol). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 h y después se concentró al vacío. El residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa [Waters Sunfire C18, 10 mM, columna de 100 A, gradiente B al 10 % - 95 % (disolvente A: TFA al 0,05 % en agua; disolvente B: CH3 CN) durante 16 minutos a 25 ml/min]. Las fracciones se recogieron y se secaron por congelación para dar el producto en forma de un sólido de color amarillo (27,3 mg, rendimiento del 27 %); RMN 1H (400,0 MHz, DMSO) d 2,87 (d, 3H), 3,08-3,21 (m, 4H), 3,40-3,53 (m, 2H), 4,52 (d, 2H), 7,12 (d, 1H), 7,66-7,70 (m, 5H), 8,16-8,18 (m, 2H), 8,33 (dd, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,93 (d, 1H) y 9,75 (s a, 1H) ppm; EM (ES+) 415,2
Los siguientes compuestos se prepararon todos usando un método similar al descrito para el Compuesto IA-200 anterior.
Compuesto IA-72 5-[6-(2-morfolinoetilamino)-3-piridil]-3-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)pirazin-2-amina RMN 1H (400,0 MHz, CDCla) d 3,17 (s a, 4H), 3,29 (t, 2H), 3,92-3,94 (m, 6H), 7,03 (d, 1H), 7,51-7,58 (m, 3H), 8,18-8,21 (m, 2H), 8,38 (d, 1H), 8,49 (s, 1H) y 8,52 (s, 1H) ppm; EM (ES+) 445,2
Compuesto IA-865-(3-metoxi-4-piridil)-3-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)pirazin-2-amina RMN 1H (400,0 MHz, DMSO) d 4,09 (s, 3H), 7,66-7,72 (m, 3H), 7,96 (s a, 2H), 8,12 (d a, 1H), 8,17 (dd, 2H), 8,47 (d, 1H), 8,64 (s, 1H) y 9,03 (s, 1H) ppm; EM (ES+) 347,1
Compuesto IA-117 5-(6-metoxi-3-piridil)-3-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)pirazin-2-amina RMN 1H (400,0 MHz, DMSO) d 3,93 (s, 3H), 6,99 (d, 1H), 7,67-7,73 (m, 5H), 8,17-8,20 (m, 2H), 8,42 (dd, 1H), 8,93 (d, 1H) y 8,95 (s, 1H) ppm; EM (ES+) 347,1
Compuesto IA-1655-[2-(2-dimetilaminoetiloxi)-4-piridil]-3-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)pirazin-2-amina RMN 1H (400,0 MHz, DMSO) d 2,23 (s, 6H), 2,65 (t, 2H), 4,41 (t, 2H), 7,49 (s, 1H), 7,69-7,73 (m, 4H), 7,95 (s a, 2H), 8,16-8,19 (m, 2H), 8,28 (d, 1H) y 9,07 (s, 1H) ppm; EM (ES+) 404,1
Compuesto IA-186 3-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-5-(6-piperazin-1-il-3-piridil)pirazin-2-amina RMN 1H (400,0 MHz, DMSO) d 3,00 (d a, 4H), 3,58 (t a, 4H), 6,86 (d, 1H), 7,42-7,48 (m, 5H), 7,94 (dd, 2H), 8,09 (dd, 1H), 8,53 (s a, 2H), 8,68 (s, 1H) y 8,69 (d, 1H) ppm
Compuesto IA-265 W-[4-[5-amino-6-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)pirazin-2-il]-2-piridil]-W,W-dimetil-etano-1,2-diamina RMN 1H (400,0 MHz, DMSO) d 2,20 (s, 6H), 2,45 (t, 2H), 3,41 (c, 2H), 6,54 (t, 1H), 7,18 (dd, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,67­ 7,74 (m, 3H), 7,86 (s a, 2H), 8,08 (d, 1H), 8,18 (dd, 2H) y 8,89 (s, 1H) ppm; EM (ES+) 403,2
Compuesto IA-279 5-[6-[3-(dimetilamino)propoxi]-3-piridil]-3-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)pirazin-2-amina RMN 1H (400,0 MHz, DMSO) d 1,89 (quin, 2H), 2,16 (s, 6H), 2,36 (t, 2H), 4,35 (t, 2H), 6,96 (d, 1H), 7,68-7,71 (m, 5H), 8,17­ 8,19 (m, 2H), 8,40 (dd, 1H), 8,91 (d, 1H) y 8,94 (s, 1H) ppm; EM (ES+) 418,2
Compuesto IA-2835-(6-morfolin-3-piridil)-3-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)pirazin-2-amina RMN 1H (400,0 MHz, DMSO) d 3,33-3,35 (m, 4H), 3,52-3,54 (m, 4H), 6,79 (d, 1H), 7,42-7,51 (m, 5H), 7,95-7,97 (m, 2H), 8,07 (dd, 1H) y 8,69 (s, 2H) ppm; EM (ES+) 402,1
Ejemplo 24A: 5-(2-(2-aminoetiltio)fenil)-3-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)pirazin-2-amina (Compuesto IA-224) ESQUEMA
Figure imgf000168_0001
El Compuesto IA-224 se preparó usando el Método IV-A, Etapas 1-3, seguido del Método IV-Q, Etapa 2.
Compuesto IA-224 5-(2-(2-aminoetiltio)fenil)-3-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)pirazin-2-amina RMN 1H (400 MHz, DMSO) d 2,9-3,0 (m, 2H), 3,2 (t, 2H), 7,8 (t, 1H), 7,95 (t, 1H), 7,6-7,75 (m, 5H), 7,75-7,85 (s a, 3H), 8,15 (d, 2H) y 8,55 (s, 1H) ppm; EM (ES+) 391,2
Ejemplo 25A: 5-(2-(2-aminoetilsulfinil)fenil)-3-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)pirazin-2-amina (Compuesto IA- 261)
Figure imgf000169_0001
El Compuesto IA-261 se preparó usando el Método IV-A, Etapas 1-3, seguido del Método IV-S, Etapa 1, seguido del Método IV-Q, Etapa 2.
Compuesto IA-261 5-(2-(2-aminoetilsulfinil)fenil)-3-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)pirazin-2-amina RMN 1H (400 MHz, DMSO) d 2,9-3,0 (m, 1H), 3,1-3,2 (m, 1H), 3,3-3,4 (m, 1H), 3,55-3,62 (m, 1H), 7,6-7,75 (m, 8H), 7,8-7,9 (m, 2H), 8,2­ 8,3 (m, 4H) y 8,55 (s, 1H) ppm; EM (ES+) 407,2
Ejemplo 26A: 4-[5-am¡no-6-[5-(6-am¡no-2-p¡r¡d¡l)-1.3.4-oxad¡azol-2-¡llp¡raz¡n-2-¡ll-N.N-dimet¡l-benzam¡da (Compuesto IA-231)
Figure imgf000169_0002
El Compuesto IA-231 se preparó usando el Método IV-C, Etapas 1-2, seguido del Método IV-X, Etapas 1-2.
MÉTODO IV-X
Etapa 1: 4-(5-amino-6-(2-(6-aminopiridin-2-carbonil)hidrazinacarbonil)pirazin-2-il)-W.W-dimetilbenzamida
Una solución de 4-[5-amino-6-(hidrazinacarbonil)pirazin-2-il]-W.W-dimetil-benzamida (100 mg, 0,3163 mmol) y ácido 6-aminopiridin-2-carboxílico (43,69 mg, 0,3163 mmol) en DMF (1,000 ml) se trató con trietilamina (32,01 mg, 44,09 pl, 0,3163 mmol), después se calentó ligeramente. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y después se trató con con tetrafluoroborato de (benzotriazol-1-iloxi-dimetilamino-metileno)-dimetil-amonio (121,9 mg, 0,3796 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se vertió gota a gota en agua (5 ml) con agitación rápida, se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, después se filtró para dar una pasta húmeda que se secó a alto vacío a 100 °C durante una noche. Se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación.
Etapa 2: 4-[5-am¡no-6-[5-(6-am¡no-2-p¡r¡d¡l)-1,3,4-oxad¡azol-2-¡l]piraz¡n-2-¡l]-W.A/-d¡met¡l-benzam¡da
A una suspensión de 4-[5-amino-6-[[(6-aminopiridin-2-carbonil)amino] carbamo¡l]piraz¡n-2-¡l]-W.A/-d¡met¡l-benzam¡da (80 mg, 0,1903 mmol) en acetonitrilo anhidro (1,600 ml) enfriada en un baño de hielo, se le añadió DIPEA (73,78 mg, 99,43 pl, 0,5709 mmol) seguido de dibromo(trifenil)fosforano (104,4 mg, 0,2474 mmol) en porciones. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. El precipitado se aisló por filtración, se lavó con una pequeña cantidad de acetonitrilo dando un sólido de color amarillo pálido. El sólido se trituró en acetonitrilo caliente, se enfrió, se filtró y se lavó con acetonitrilo, después con éter para dar el producto puro (36,1 mg, rendimiento del 54 %); RMN 1H (400 MHz, DMSO) d 2,98-3,02 (m, 6H), 6,53 (s a, 2H), 6,69 (m, 1,5H), 7,16 (m, 0,5H), 7,16 (m, 1H), 7,53-7,66 (m, 3H), 8,11 (m, 2H) y 8,94 (s, 1H) ppm; EM (ES+) 403,29
Los siguientes compuestos se prepararon todos usando un método similar al descrito para el Compuesto IA-231 anterior.
Compuesto IA-73 N-[[3-[5-[3-am¡no-6-[4-(d¡met¡lcarbamo¡l)fen¡l]p¡razin-2-¡l]-1,3,4-oxad¡azol-2-¡l]fen¡l]met¡l]carbamato de terc-butilo RMN 1H (400,0 MHz, DMSO) d 1,41 (s, 9H), 2,98 (m, 6H), 4,27 (m, 2H), 7,54-7,60 (m, 4H), 7,65 (m, 1H), 7,79 (s a, 2H), 8,03-8,05 (m, 2H), 8,16 (m, 2H) y 8,99 (s, 1H) ppm; EM (ES+) 516,3
Compuesto IA-95 4-[5-[3-amino-6-(4-isopropMsulfonMfenil)pirazin-2-il]-1,3,4-oxadiazol-2-il]-3,6-dihidro-2H-piridin-1-carboxilato de terc-butilo RMN 1H (400 MHz, DMSO) d 1,19 (d, 6 H), 1,45 (s, 9H), 2,64 (s, 2H), 3,39-3,53 (m, 1H), 3,60 (s, 2H), 4,18 (s, 2H), 7,01 (s, 1H), 7,85 (s, 2H), 7,95 (d, 2H), 8,36 (d, 2H) y 9,05 (s, 1H) ppm; EM (ES+) 527,3
Compuesto IA-1435-[5-[3-amino-6-(4-isopropilsulfonilfenil)pirazin-2-il]-1,3,4-oxadiazol-2-il]tiofeno-3-carbonitrilo RMN 1H (400 MHz, DMSO) d 1,20 (d, 6 H), 3,47 (t, 1H), 7,97 (d, 2H), 8,40 (dd, 2H), 8,46 (d, 1H), 8,97 (d, 1H) y 9,08 (s, 1H) ppm; EM (ES+) 453,0
Compuesto IA-154 N-[1-[3-[5-[3-amino-6-(4-isopropilsulfonilfenil)pirazin-2-il]-1,3,4-oxadiazol-2-il]fenil]etil]carbamato de terc-butilo RMN 1H (400 MHz, DMSO) d 1,19 (m, 6 H), 1,38 (m, 12H), 3,48 (m, 1H), 4,77 (m, 1H), 7,64 (m, 3H), 7,97 (m, 2H), 8,03 (m, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,39 (m, 2H) y 9,07 (s, 1H) ppm; EM (ES+) 565,35
Compuesto IA-162 N-[[4-[5-[3-amino-6-[4-(dimetNcarbamoil)fenil]pirazin-2-il]-1,3,4-oxadiazol-2-il]fenil]metil]carbamato de terc-butilo RMN 1H (400,0 MHz, DMSO) d 1,42 (s, 9H), 2,98-3,02 (m, 6H), 4,25 (d, 2H), 7,51­ 7,56 (m, 5H), 7,79 (s a, 2H), 8,12-8,19 (m, 4H) y 8,98 (s, 1H) ppm; EM (ES+) 516,24
Compuesto IA-2234-[5-amino-6-[5-(2-amino-4-pindil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]pirazin-2-il]-W,A/-dimetil-benzamida RMN 1H (400 MHz, DMSO) d 2,98-3,02 (m, 6 H), 6,49 (s a, 2H), 7,13-7,17 (m, 2H), 7,54-7,56 (m, 2H), 7,80 (s a, 2H), 8,14-8,19 (m, 3H) y 9,00 (1H, s) ppm; EM (ES+) 403,21
Compuesto IA-251 N-[2-[5-[3-amino-6-(4-isopropilsulfonilfenil)pirazin-2-il]-1,3,4-oxadiazol-2-il]etil]carbamato de tercbutilo RMN 1H (400 MHz, DMSO) d 1,19 (d, 6 H), 1,32 (s, 9H), 2,08 (s, 2H), 3,13 (s, 2H), 3,31 (d, 2H), 3,40 (d, 1H), 7,05-7,08 (m, 1H), 7,96 (d, 2H), 8,32 (d, 2H) y 9,02 (s, 1H) ppm; EM (ES+) 489,27
Ejemplo 27A: 4-(5-amino-6-(5-(2-etilfenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)pirazin-2-il)-W,A/-dimetilbenzamida (Compuesto IA-155)
ESQUEMA
Figure imgf000170_0001
El Compuesto IA-155 se preparó usando el Método IV-B, Etapas 1-2, seguido del Método IV-L, Etapa 1, seguido del Método IV-O, Etapa 1, seguido del Método IV-Y, Etapa 1.
MÉTODO IV-Y
Etapa 1: 4-(5-amino-6-(5-(2-etilfenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)pirazin-2-il)-W,A/-dimetNbenzamida
Una suspensión de 4-[5-amino-6-[5-(2-vinilfenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]pirazin-2-il]-W,W-dimetil-benzamida (45 mg, 0,1091 mmol) en una mezcla de etanol (5 ml) y ácido acético (0,5 ml) en presencia de Pd sobre C, húmedo, Degussa (116,1 mg, 0,1091 mmol) se hidrogenó a 0,41 MPa (60 psi) durante una noche usando el aparato Parr. La mezcla de reacción se filtró a través de una capa de Celite y se lavó con más etanol (5 ml) y acetato de etilo (5 ml). El filtrado se secó sobre MgSO4 y se filtró y se concentró al vacío. Se purificó por HPLC preparativa de fase inversa [Waters Sunfire C18, 10 mM, columna de 100 A, gradiente B al 10 % - 95 % (disolvente A: TFA al 0,05 % en agua; disolvente B: CH3 CN) durante 16 minutos a 25 ml/min]. Las fracciones del producto se combinaron y se secaron por congelación para dar el producto en forma de un sólido de color amarillo (14,2 mg, rendimiento del 38 %); RMN 1H (400 MHz, DMSO) d 1,30 (t, 3H), 2,98 (m, 6 H), 3,13 (c, 2H), 7,48-7,55 (m, 4H), 7,62 (m, 1H), 7,78 (s a, 2H), 8,05 (m, 1H), 8,14 (m, 2H) y 8,99 (1H, s) ppm; EM (ES+) 415,27
Ejemplo 28A: 4-[5-amino-6-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)pirazin-2-il]-W,A/-dimetil-3-prop-1-inil-benzamida (Compuesto IA-268)
Figure imgf000171_0001
El Compuesto IA-268 se preparó usando el Método IV-A, Etapas 1-2, seguido del Método IV-N, Etapa 1, seguido del Método IV-Z, Etapas 1-2.
MÉTODO IV-Z
Etapa 1: (5-(4-(dimetilcarbamoil)-2-(prop-1-inil)fenil)-3-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)pirazin-2-il)iminodicarbonato de diterc-butilo
Se trató ácido 4-(dimetilcarbamoil)-2-(prop-1-inil)fenilborónico (52 mg, 0,225 mmol) con N-[5-bromo-3-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)pirazin-2-il]-A/-terc-butoxicarbonil-carbamato de terc-butilo (77,91 mg, 0,1503 mmol), carbonato sódico (75,15 pl de 2 M, 0,1503 mmol) y dicloropaladio, trifenilfosfano (10,55 mg, 0,01503 mmol) y d Mf (1,122 ml), y la mezcla resultante calentó a 95 °C en el microondas durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con una solución acuosa de NaHCO3/NaCl (3 x 5 ml), se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío. Se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc al 30-100 %/éter de petróleo. Las fracciones del producto se combinaron y se concentraron al vacío para dejar un aceite de color pardo que se usó directamente en la siguiente etapa.
Etapa 2: 4-[5-amino-6-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)pirazin-2-il]-N,N-dimetil-3-prop-1-inil-benzamida
Se trató (5-(4-(dimetilcarbamoil)-2-(prop-1-inil)fenil)-3-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)pirazin-2-il)iminodicarbonato de diterc-butilo (10 mg, 0,01601 mmol) en C ^ C h (200 pl) con TFA (200 pl, 2,596 mmol) y se agotó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, después se pasó a través de un cartucho de carbonato eluyendo con DCM/MeOH. El producto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc al 20-100 %/CH2Cl2 para producir el producto (2,6 mg, rendimiento del 34 %); RMN 1H (400 MHz, CDCh) d 1,97 (s, 3H), 2,98-3,07 (m, 6H), 7,40-7,52 (m, 5H), 7,82 (m, 1H), 8,19 (m, 2H) y 8,90 (s, 1H) ppm; EM (ES+) 425,21
Ejemplo_____ 29A: 4 -[5 -a m in o -6 -[5 -[3 -(a m in o m e til) fe n il]-1 ,3 ,4 -o xa d ia zo l-2 - il]p ira z in -2 - il]-N ,A /-d im e til-b e n za m id a (Compuesto IA-183)
Figure imgf000172_0001
El Compuesto IA-183 se preparó usando el Método IV-B, Etapas 1-4, seguido del Método IV-AA, Etapa 1.
MÉTODO IV-AA
Etapa 1: 4-[5-am¡no-6-[5-[3-(am¡nomet¡l)fen¡l]-1,3,4-oxad¡azol-2-¡l]p¡raz¡n-2-¡l]-W,W-d¡met¡l-benzam¡da
Se añad¡ó TFA (131,1 mg, 88,58 pl, 1,150 mmol) a una soluc¡ón de N-[[3-[5-[3-am¡no-6-[4-(d¡met¡lcarbamo¡l)fen¡l]p¡raz¡n-2-¡l]-1,3,4-oxad¡azol-2-¡l]fen¡l]met¡l]carbamato de terc-but¡lo (60 mg, 0,1150 mmol) en d¡clorometano (2 ml) y la soluc¡ón resultante se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante una noche. La mezcla de reacc¡ón se pasó a través de un cartucho de b¡carbonato, que se lavó abundantemente ad¡c¡onalmente con metanol (5 ml). El f¡ltrado se concentró al vacío para dejar un sól¡do de color amar¡llo/naranja. El sól¡do se recog¡ó en una mezcla de metanol y d¡clorometano y se pasó a través un cartucho de SCX. El cartucho se lavó ¡n¡c¡almente con metanol y después el producto eluyó con amon¡aco 2 M en una soluc¡ón de metanol sobre 4 fracc¡ones. Un sól¡do de color amar¡llo se retiró por cr¡stal¡zac¡ón del f¡ltrado que se a¡sló por f¡ltrac¡ón para dar el producto (44 mg, rend¡m¡ento del 90 %) RMN 1H (400 MHz, DMSO) d 2,98 (m, 6H), 3,87 (s, 2H), 7,55 (m, 2H), 7,59-7,66 (m, 2H), 7,81 (s a, 2H), 8,00 (m, 1H), 8,17 (m, 3H) y 8,99 (s, 1H) ppm; EM (ES+) 416,26
Los s¡gu¡entes compuestos se prepararon todos usando un método s¡m¡lar al descr¡to para el Compuesto IA-183 anter¡or.
Compuesto IA-2344-[5-am¡no-6-[5-[4-(am¡nomet¡l)fen¡l]-1,3,4-oxad¡azol-2-¡l]p¡raz¡n-2-¡l]-W,W-d¡met¡l-benzam¡da RMN 1H (400 MHz, DMSO) d 2,99-3,02 (m, 6H), 4,20 (s, 2H), 7,56 (d, 2H), 7,75 (d, 2H), 7,80 (s a, 2H), 8,18 (d, 2H), 8,23 (d, 2H), 8,34 (s a, 2H) y 9,00 (s, 1H) ppm; EM (ES+) 416,25
Ejemplo 30A: 4-[5-am¡no-6-[5-[2-(2-am¡noetox¡)fen¡l]-1,3,4-oxad¡azol-2-¡l]p¡raz¡n-2-¡l]-W,W-d¡met¡l-benzam¡da (Compuesto IA-213)
ESQUEMA
Figure imgf000172_0002
El Compuesto IA-213 se preparó usando el Método IV-C, Etapas 1-2, segu¡do del Método IV-R, Etapa 1, segu¡do del Método IV-AB, Etapa 1.
MÉTODO IV-AB
Etapa 1: 4-[5-am¡no-6-[5-[2-(2-am¡noetox¡)fen¡l]-1,3,4-oxad¡azol-2-¡l]p¡raz¡n-2-¡l]-W,W-d¡met¡l-benzam¡da
Una mezcla de 4-[5-am¡no-6-[5-(2-h¡drox¡fen¡l)-1,3,4-oxad¡azol-2-¡l]p¡raz¡n-2-¡l]-W,W-d¡met¡l-benzam¡da (50 mg, 0,1228 mmol) en DMF (1,000 ml) se ag¡tó a temperatura amb¡ente y se añad¡ó carbonato potás¡co (25,46 mg, 0,1842 mmol).
La suspensión resultante se calentó a 60-65 °C y se añadió lentamente N-(2-bromoetil)carbamato de terc-butilo (30,28 mg, 0,1351 mmol). Después de completarse la adición, la mezcla de reacción se calentó durante una noche a 65 °C. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadió lentamente agua (2 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 min. Se formó un precipitado y se aisló por filtración y se lavó con agua (3 x 5 ml). El sólido se volvió a disolver en CH2Cl2 y se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó a sequedad. El sólido se trituró con DCM/Éter y se filtró para dejar un sólido de color amarillo. El sólido de color amarillo fue CH2Cl2 (1 ml) y se añadió TFA (150 |jl, 1,947 mmol) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se recogió en una mezcla de MeOH/ CH2O 2 (4 ml) y se pasó a través de un cartucho de bicarbonato eluyendo con MeOH/DCM. El filtrado se evaporó a sequedad y después se trituró con acetonitrilo para dar el producto en forma de un sólido de color amarillo (36,7 mg, rendimiento del 69 %) RMN 1H (400 MHz, DMSO) d 2,98 (s, 3H), 3,02 (s, 3H), 3,31 (t, 2H), 4,41 (t, 2H), 7,30 (t, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,56 (d, 2H), 7,69 - 7,71 (m, 2H), 7,87 (s, 3H), 8,04 (dd, 1H), 8,16 (d, 2H) y 9,01 (s, 1H) ppm; EM (ES+) 446,28
Ejemplo_____ 31A: 4-(5-amino-6-(5-(3-metoxitiofen-2-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)pirazin-2-il)-W,W-dimetilbenzamida (Compuesto IA-172)
ESQUEMA
Figure imgf000173_0001
El Compuesto IA-172 se preparó usando el Método IV-C, Etapas 1-2, seguido del Método IV-AC, Etapa 1.
MÉTODO IV-AC
Etapa 1: 4-(5-amino-6-(5-(3-metoxitiofen-2-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)pirazin-2-il)-W,W-dimetilbenzamida
Se añadieron TBTU (160,4 mg, 0,4995 mmol) y Et3N (33,70 mg, 46,42 jl, 0,3330 mmol) a una solución de 4-(5-amino-6-(hidrazinacarbonil)pirazin-2 -il)-W,W-dimetilbenzamida (100 mg, 0,3330 mmol) y ácido 3-metoxitiofeno-2-carboxílico (52,67 mg, 0,3330 mmol) en CH2O 2 (2,000 ml) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 72 h. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (5 ml) y agua (5 ml) y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo adicionalmente con diclorometano (3 x 5 ml), y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacío para dejar 4-[5-amino-6-[[(3-metoxitiofeno-2-carbonil)amino]carbamoil]pirazin-2-il]-W,W-dimetil-benzamida en forma de un aceite de color amarillo. Se añadió POCl3 (1,788 g, 1,087 ml, 11,66 mmol) a 4-[5-amino-6-[[(3-metoxitiofeno-2-carbonil)amino]carbamoil]pirazin-2-il]-W,W-dimetil-benzamida y la mezcla resultante calentó a 100 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadió cuidadosamente hielo/agua con agitación vigorosa entre adiciones. La mezcla se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 20 min y después se diluyó con diclorometano (10 ml) y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo adicionalmente con diclorometano (2 x 5 ml) y los orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4 y se concentraron al vacío. El sólido obtenido se volvió a disolver en CH2Cl2 y se purificó por cromatografía en columna es el sistema companion columna ISCO (12 g columna, MeOH al 0-5 %/CH2Cl2). Las fracciones del producto se combinaron y se concentraron al vacío. Este se purificó adicionalmente por HPLC preparativa de fase inversa [Waters Sunfire C18, 10 mM, columna de 100 A, gradiente B al 10 % - 95 % (disolvente A: TFA al 0,05 % en agua; disolvente B: CH3 CN) durante 16 minutos a 25 ml/min]. Las fracciones del producto se combinaron y se secaron por congelación para dar el producto en forma de un sólido de color amarillo (33,0 mg, rendimiento del 23 %) RMN 1H (400 MHz, DMSO) d 2,98 (s, 3H), 3,01 (s, 3H), 4,07 (s, 3H), 7,30 (d, 1H), 7,56 (d, 2H), 7,70 (s a, 2H), 7,96 (d, 1H), 8,14 (d, 2H) y 8,97 (s, 1H) ppm; EM (ES+) 423,19
Ejemplo________31A: 2 -(5 -a m in o -6 -(5 -(3 -m e tilt io fe n -2 - il) -1 ,3 ,4 -o x a d ia z o l-2 - il)p ira z in -2 - il) -5 -(1 ,4 -d ia z e p a n -1 -ca rb o n il)b e n zo n itr ilo (Compuesto IA-181)
ESQUEMA
Figure imgf000174_0001
El Compuesto IA-181 se preparó usando el Método IV-AD, Etapas 1-5.
MÉTODO IV-AD
Etapa 1: 3-amino-6-bromo-N-(3-metiltiofeno-2-carbonil)pirazin-2-carbohidrazida
A una suspensión de ácido 3-amino-6-bromo-pirazin-2-carboxílico (13,26 g, 60,82 mmol) y 3-metiltiofeno-2-carbohidrazida (10 g, 60,82 mmol) en DMF (95,00 ml) enfriada en un baño de hielo se le añadió Et3N (7,385 g, 10,17 ml, 72,98 mmol) seguido de TBTU (23,43 g, 72,98 mmol) en porciones después de la adición completa, la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante una noche. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (50 ml) y agua (50 ml). Las capas se separaron y los extractos orgánicos se lavaron con agua (1 x 50 ml) y salmuera (1 x 50 ml), se secaron sobre MgSO4 y se concentraron para dejar un sólido de color pardo (7,85 g, rendimiento del 36 %) que se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 2: 5-bromo-3-(5-(3-metiltiofen-2-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)pirazin-2-amina
A una suspensión de 3-amino-6-bromo-N-(3-metiltiofeno-2-carbonil)pirazin-2-carbohidrazida (7,85 g, 22,04 mmol) en acetonitrilo anhidro (117,8 ml) enfriada en un baño de hielo se le añadió DIPEA (8,546 g, 11,52 ml, 66,12 mmol) seguido de dibromo(trifenil)fosforano (12,09 g, 28,65 mmol) en porciones. La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 min y el precipitado se aisló por filtración y se lavó con acetonitrilo para dar el producto en forma de un sólido de color amarillo (4,42 g, rendimiento del 52 %); RMN 1H (400 MHz, DMs O) d 2,64 (s, 3H), 7,21 (d, 1H), 7,91 (3H, m) y 8,44 (s, 1H) ppm; EM (ES+) 340,04
Etapa 3: terc-butilo-5-bromo-3-(5-(3-metiltiofen-2-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)pirazin-2-il(ferc-butoxicarbonil)carbamato Se suspendieron 5-bromo-3-[5-(3-metil-2-tienil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]pirazin-2-amina (10,68 g, 31,58 mmol) y DMAP (385,8 mg, 3,158 mmol) en C ^ C h (160,2 ml) y THF (160,2 ml) y se enfriaron en un baño enfriado con hielo. Se añadió en porciones terc-butoxicarbonil terc-butil carbonato (20,68 g, 94,74 mmol) a la mezcla en agitación. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y después se diluyó con CH2Cl2 (100 ml) y una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico (100 ml). Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico (2 x 100 ml), se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se recristalizó en una mezcla de acetato de etilo y éter de petróleo para dar el producto en forma de material cristalino de color pardo (14,29 g, rendimiento del 84 %); RMN 1H (400 MHz, DMSO) d 1,41 (s, 9H), 2,72 (s, 3H), 7,10 (m, 1H), 7,55 (m, 1H) y 8,74 (s, 1H)ppm
Etapa 4: 4-(4-(5-(bis(ferc-butoxicarbonil)amino)-6-(5-(3-metiltiofen-2-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)pirazin-2-il)-3-cianofenilcarbonil)-1,4-diazepan-1-carboxilato de ferc-butilo
Se tomaron N-[5-bromo-3-[5-(3-metil-2-tienil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]pirazin-2-il]-N-terc-butoxicarbonil-carbamato de tercbutilo (13,52 g, 25,12 mmol) y 4-[3-ciano-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoil]-1,4-diazepan-1-carboxilato de terc-butilo (11,44 g, 25,12 mmol) en DMF (160 ml) y Na2CO3 (37,68 ml de 2 M, 75,36 mmol) (mezcla 4:1) y la mezcla de reacción se desgasificó con nitrógeno y se añadió Pd (tBu3P)2 (1,027 g, 2,010 mmol) en una porción. La mezcla resultante se calentó a 75 °C 2,5 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc (50 ml) y agua (50 ml). Los extractos orgánicos se lavaron con agua (1 x 100 ml) y salmuera (1 x 100 ml) y después, las capas acuosas se volvieron a extraer con acetato de etilo (3 x 100 ml), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacío. El material se pasó a través de un lecho de sílice eluyendo con EtOAc al 50-100 % / Éter de petróleo. El material se purificó adicionalmente por cromatografía en columna sobre sílice (500 ml) eluyendo con EtOAc al 30-100 % / éter de petróleo. Las fracciones del producto se combinaron y se concentraron al vacío para dejar el producto en forma de un sólido de color amarillo (11,9 g, rendimiento del 55 %)
Etapa 5: 2-[5-amino-6-[5-(3-metil-2-tienil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]pirazin-2-il]-5-(1,4-diazepan-1-carbonil)benzonitrilo
Se disolvió 4-[4-[5-[bis(terc-butoxicarbonil)amino]-6-[5-(3-metil-2-tienil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]pirazin-2-il]-3-cianobenzoil]-1,4-diazepan-1-carboxilato de terc-butilo (9,9 g, 11,32 mmol) en CH2Cl2 anhidro (100 ml) a temperatura ambiente y se añadió TFA (10 ml, 129,8 mmol). Se añadió TFA adicional (10 ml, 129,8 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3,5 h y después se concentró al vacío. El material se disolvió en una mezcla de acetonitrilo y metanol (mezcla 10:1) y se añadió PS-HCO3 (5 equiv.). La mezcla se agitó durante 1 h a temperatura ambiente y después, la resina se retiró por filtración y se lavó con acetonitrilo y metanol. El filtrado se concentró al vacío y el residuo se recristalizó a partir de acetonitrilo. El sólido aislado se lavó con éter y se secó para dar el producto en forma de un sólido de color amarillo (2,41 g, rendimiento del 35 %); RMN 1H (400 MHz, Dm So ) d 1,76-1,84 (m, 2H), 2,67 (s, 3H), 2,88-2,93 (m, 4H), 3,42-3,44 (m, 2H), 3,67-3,74 (m, 2H), 7,2 (d, 1H), 7,84-7,87 (m, 1H), 7,89-7,99 (m, 1H), 8,04-8,09 (m, 2H) y 8,85 (s, 1H) ppm; EM (ES+) 487,26
Ejemplo 32A: 1-[5-amino-6-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)pirazin-2-il]pirrol-2-carbonitrilo (Compuesto IA-264)
ESQUEMA
Figure imgf000175_0001
El Compuesto IA-264 se preparó usando el Método IV-A, Etapas 1-2, seguido del Método IV-N, Etapa 1, seguido del Método IV-AE, Etapa 1.
MÉTODO IV-AE
Etapa 1: 1-[5-amino-6-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)pirazin-2-il]pirrol-2-carbonitrilo
Se añadieron N-[5-bromo-3-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)pirazin-2-il]-W-terc-butoxicarbonil-carbamato de terc-butilo (100 mg, 0,1929 mmol) y carbonato de cesio (125,7 mg, 0,3858 mmol) a DMF (5 ml) seguido de la adición de 1H-pirrol-2-carbonitrilo (26,65 mg, 0,2894 mmol). La mezcla resultante se calentó a 50 °C durante 1 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se filtró y se diluyó con acetato de etilo (5 ml). Los extractos orgánicos se lavaron con agua (1 x 10 ml) y salmuera (1 x 10 ml) y la capa orgánica se concentró al vacío para dejar un aceite. Este se disolvió en CH2Cl2 (10 ml) y se añadió TFA (659,9 mg, 445,9 pl, 5,787 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y después se concentró al vacío hasta un aceite. El aceite se disolvió en CH2Cl2 y el producto se precipitó mediante la adición lenta de éter de petróleo (28,3 mg, rendimiento del 45 %); RMN 1H (400 MHz, DMSO) d 6,6 (s, 1H), 7,3 (s, 1H), 7,7-7,85 (m, 3H), 7,9 (s a, 2H), 7,95 (s, 1H), 8,2-8,25 (m, 2H) y 8,8 (s, 1H) ppm; EM (ES+) 330,2
Ejemplo 33A: 4 -[5 -a m in o -6 -(5 -fe n il-1 ,3 ,4 -o x a d ia z o l-2 - il)p ira z in -2 - il]-2 -(2 -d im e tila m in o e tila m in o )p ir id in -3 -c a rb o n itr ilo (Compuesto IA-209)
ESQUEMA
Figure imgf000176_0001
El Compuesto IA-209 se preparó usando el Método IV-A, Etapas 1-2, seguido del Método IV-N, Etapa 1, seguido del Método IV-Q, Etapa 1, seguido del Método IV-AF, Etapa 1.
MÉTODO IV-AF
Etapa 1: 4-[5-amino-6-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)pirazin-2-il]-2-(2-dimetilaminoetilamino)piridin-3-carbonitrilo Se añadió W,A/-dimetiletano-1,2-diamina (22,04 mg, 27,45 jl, 0,2500 mmol) a una solución de 5-(2-cloro-3-cianopiridin-4-il)-3-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)pirazin-2-iliminodicarbonato de di-terc-butilo (36 mg, 0,06250 mmol) y Et3N (25,30 mg, 34,85 jl, 0,2500 mmol) en NMP (1 ml) y la reacción se calentó a 150 °C durante 2 horas en condiciones de microondas. El material se purificó por HPLC preparativa de fase inversa [Waters Sunfire C18, 10 jM , columna de 100 A, gradiente B al 10 % - 95 % (disolvente A: TfA al 0,05 % en agua; disolvente B: CH3CN) durante 16 minutos a 25 ml/min]. Las fracciones se recogieron y se secaron por congelación para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (7,6 mg, rendimiento del 24 %); RMN 1H (400 MHz, DMSO) d 2,88 (d, 6H), 3,38 (m a, 2H), 3,81-3,83 (m, 2H), 7,34 (d, 1H), 7,63-7,71 (m, 3H), 8,22-8,24 (m, 2H), 8,38 (d, 1H), 8,96 (s, 1H) y 9,23 (s a, 1H) ppm; EM (ES+) 428,3
Ejemplo_____34A: 4-[5-amino-6-[5-[3-(hidroximetil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]pirazin-2-il]-W,W-dimetil-benzamida (Compuesto IA-198)
ESQUEMA
Figure imgf000176_0002
El Compuesto IA-198 se preparó usando el Método IV-C, Etapas 1-2, seguido del Método IV-R, Etapa 1, seguido del Método IV-AG, Etapa 1.
MÉTODO IV-AG: Etapa 1: 4-[5-amino-6-[5-[3-(hidroximetil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]pirazin-2-il]-W,A/-dimetilbenzamida
Se añadió gota a gota hidruro de diisobutilaluminio (810,0 j l de 1 M, 0,8100 mmol) en diclorometano a una solución de 3-[5-[3-amino-6-[4-(dimetilcarbamoil)fenil]pirazin-2-il]-1,3,4-oxadiazol-2-il]benzoato de metilo (120 mg, 0,2700 mmol) en CH2CI2 (6 ml) a 0 °C, la solución se oscureció tras la adición. La solución resultante se agitó a 0 °C durante 30 min y se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 h y después se inactivó mediante la adición de HCl 1 M (3 ml). La mezcla resultante se filtró a través de una capa de Celite y se lavó con diclorometano (2 x 5 ml). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo adicionalmente con diclorometano (2 x 10 ml) y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4 y se concentraron al vacío. El residuo se purificó usando por HPLC preparativa de fase inversa [Waters Sunfire C18, 10 |jM, columna de 100 A, gradiente B al 10 % - 95 % (disolvente A: TFA al 0,05 % en agua; disolvente B: CH3CN) durante 16 minutos a 25 ml/min]. Las fracciones del producto se combinaron y se liofilizaron para dar el producto en forma de un sólido de color amarillo (20,3 mg, rendimiento del 18 %); RMN 1H (400 MHz, DMSO) d 2,98 (m, 6H), 4,66 (s, 2H), 7,55 (m, 2H), 7,63 (m, 2H), 7,80 (s a, 2H), 8,04 (m, 1H), 8,16 (m, 3H) y 8,99 (s, 1H) ppm; EM (ES+) 417,23
Ejemplo_____35A: 4-[5-amino-6-[5-[3-(2-hidroxietil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]pirazin-2-il]-W,W-dimetil-benzamida (Compuesto IA-69)
ESQUEMA
Figure imgf000177_0001
El Compuesto IA-69 se preparó usando el Método IV-C, Etapas 1-2, seguido del Método IV-R, Etapa 1, seguido del Método IV-AH, Etapa 1.
MÉTODO IV-AH
Etapa 1: 4-[5-amino-6-[5-[3-(2-hidroxietil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]pirazin-2-il]-W,A/-dimetil-benzamida
A una solución de 4-[5-amino-6-[5-(3-vinilfenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]pirazin-2-il]-W,W-dimetil-benzamida (100 mg, 0,2425 mmol) en THF (9,172 ml) a 0 °C, se le añadió gota a gota un complejo borano-THF (606,3 j l de 1 M, 0,6063 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante una noche a temperatura ambiente. Se añadió agua (43,69 mg, 43,69 jl, 2,425 mmol) a la mezcla de reacción seguido de peróxido de hidrógeno (299,9 j l de 27,5 %p/v, 2,425 mmol) y NaOH (606,5 j l de 2 M, 1,213 mmol) y la mezcla se agitó vigorosamente durante 1 h. La mezcla se repartió entre acetato de etilo (5 ml) y agua (5 ml) y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo además con acetato de etilo (2 x 5 ml) y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4 y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa [Waters Sunfire C18, 10 jM , columna de 100 A, gradiente B al 10 % -95 % (disolvente A: TFA al 0,05 % en agua; disolvente B: CH3CN) durante 16 minutos a 25 ml/min]. Las fracciones del producto se combinaron y se liofilizaron para dar el producto en forma de un sólido de color amarillo (5,8 mg, rendimiento del 11 %); RMN 1H (400 MHz, DMSO) d 2,89 (t, 2H), 2,98 (m, 6H), 3,70 (c, 2H), 4,75 (t, 1H), 7,55-7,62 (m, 4H), 7,80 (s a, 2H), 8,01 (m, 2H), 8,17 (m, 2H) y 8,99 (s, 1H) ppm; EM (ES+) 431,24
Los siguientes compuestos se prepararon todos usando un método similar al descrito para el Compuesto IA-69 anterior.
Compuesto IA-275 4-[5-amino-6-[5-[3-(1-hidroxietil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]pirazin-2-il]-W,W-dimetil-benzamida RMN 1H (400 MHz, DMSO) d 1,40 (d, 3H), 2,98 (m, 6H), 4,88 (m, 1H), 5,46 (m, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,62 (m, 2H), 7,81 (s a, 2H), 8,03 (m, 1H), 8,16 (m, 3H) y 8,99 (s, 1H) ppm; EM (ES+) 431,24
Ejemplo 36A: 4-[5-amino-6-[5-[2-(3-tienil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]pirazin-2-il]-W,W-dimetil-benzamida (Compuesto IA-127)
ESQUEMA
Figure imgf000178_0001
El Compuesto IA-127 se preparó usando el Método IV-B, Etapas 1-2, seguido del Método IV-L, Etapa 1, seguido del Método IV-AI, Etapa 1.
MÉTODO IV-AI
Etapa 1: 4-[5-am¡no-6-[5-[2-(3-t¡en¡l)fen¡l]-1,3,4-oxad¡azol-2-¡l]p¡raz¡n-2-¡l]-W,W-d¡met¡l-benzam¡da
Una soluc¡ón de 4-[5-am¡no-6-[5-(2-bromofen¡l)-1,3,4-oxad¡azol-2-¡l]p¡raz¡n-2-¡l]-W,W-d¡met¡l-benzam¡da (50 mg, 0,108 mmol), ác¡do t¡ofen-3-¡lborón¡co (13,8 mg, 0,108 mmol), carbonato de ces¡o (107 pl de una soluc¡ón acuosa 2 M) y d¡cloropalad¡o, tr¡fen¡lfosfano (7,55 mg, 0,0108 mmol) en d¡oxano (2 ml) se calentó a 110 °C en el m¡croondas durante 1 h. La mezcla de reacc¡ón se enfr¡ó a temperatura amb¡ente y se f¡ltró. El f¡ltrado se pur¡f¡có por HPLC preparat¡va de fase ¡nversa [Waters Sunf¡re C18, 10 pM, columna de 100 A, grad¡ente B al 10 % - 95 % (d¡solvente A: TfA al 0,05 % en agua; d¡solvente B: CH3CN) durante 16 m¡nutos a 25 ml/m¡n]. Las fracc¡ones del producto se comb¡naron y se l¡of¡l¡zaron para dar el producto en forma de un sól¡do de color amar¡llo (7,4 mg, rend¡m¡ento del 17%); RMN 1H (400 MHz, DMSO) d 2,97 (m, 6H), 7,09 (m, 1H), 7,53 (m, 2H), 7,60 (m, 2H), 7,64 (m, 2H), 7,71-7,76 (m, 3H), 8,01 (m, 2H), 8,07 (m, 1H) y 8,95 (s, 1H) ppm; EM (ES+) 469,22
Ejemplo 37A: 3-[5-[3-(am¡nomet¡l)fen¡l]-1,3,4-oxad¡azol-2-¡l]-5-(4-¡soprop¡lsulfon¡lfen¡l)p¡raz¡n-2-am¡na (Compuesto IA-220)
ESQUEMA
Figure imgf000178_0002
El Compuesto IA-220 se preparó usando el Método IV-AJ, Etapas 1-4.
MÉTODO IV-AJ
Etapa 1: 3-am¡no-6-bromop¡raz¡n-2-carboh¡draz¡da
Se suspend¡ó 3-am¡no-6-bromo-p¡raz¡n-2-carbox¡lato de met¡lo (10,18 g, 43,87 mmol) se suspend¡ó en EtOH (50,90 ml) y se añad¡ó h¡drato de h¡draz¡na (4,392 g, 4,268 ml, 87,74 mmol) y la mezcla de reacc¡ón se calentó a 70 °C durante 2 h. Se añad¡ó agua (50 ml) y el prec¡p¡tado se a¡sló por f¡ltrac¡ón. El sólido se lavó con metanol y se secó al vacío para dejar el producto en forma de un polvo amar¡llo pál¡do (9,8 g, rend¡m¡ento del 96 %); RMN 1H (400 MHz, DMSO) d 4,53 (s a s, 2H), 7,62 (s a, 2H) y 9,78 (s a, 1H) ppm; EM (ES+) 232,06
Etapa 2: 3-(5-(3-am¡no-6-bromop¡raz¡n-2-¡l)-1,3,4-oxad¡azol-2-¡l)benc¡lcarbamato de terc-but¡lo
Se ag¡taron 3-am¡no-6-bromo-p¡raz¡n-2-carboh¡draz¡da (1,2 g, 5,172 mmol), TBTU (1,333 g, 5,689 mmol), ác¡do 3-[(terc-butox¡carbon¡lam¡no)met¡l]benzo¡co (1,300 g, 5,172 mmol) y DIPEA (1,338 g, 1,803 ml, 10,35 mmol) en una soluc¡ón en DMF (13,98 ml) a temperatura amb¡ente durante 1 h. La mezcla de reacc¡ón se d¡luyó con acetato de et¡lo (35 ml), se lavó con agua (2 x 50 ml) y salmuera (1 x 50 ml). La capa orgán¡ca se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío hasta un sól¡do. Este sól¡do se suspend¡ó en MeCN (83,89 ml) a temperatura amb¡ente segu¡do de la ad¡c¡ón de dibromo(trifenil)fosforano (2,183 g, 5,172 mmol) y DIPEA (1,338 g, 1,803 ml, 10,35 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y después se concentró al vacío para dejar un sólido. Este se purificó por cromatografía en columna sobre sílice eluyendo con EtOAc / éter de petróleo, Las fracciones del producto se combinaron y se concentraron al vacío para dejar el producto en forma de un sólido de color blanco. La mezcla se conc. hasta un sólido y se purificó por cromatografía en columna usando etilacetato/éter pet. como eluyente para proporcionar el producto en forma de un sólido de color blanco (924 mg, rendimiento del 40 %); RMN 1H (400 MHz, DMSO) d 1,43 (s, 9H), 4,26 (m, 2H), 7,55 (m, 3H), 7,80 (s a, 2H), 7,97 (m, 1H) y 8,45 (s, 1H) ppm; EM (ES+) 449,08
Etapa 3: 3-[5-[3-(aminometil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]-5-(4-isopropilsulfonilfenil) pirazin-2-amina
Se añadió carbonato sódico (335,4 pl de 2 M, 0,6708 mmol) a una solución de N-[[3-[5-(3-amino-6-bromo-pirazin-2-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il]fenil]metil]carbamato de terc-butilo (100 mg, 0,2236 mmol), ácido (4-isopropilsulfonilfenil)borónico (66,30 mg, 0,2907 mmol), paladio, trifenilfosfano (25,84 mg, 0,02236 mmol) en dioxano (5 ml) y la mezcla resultante calentó a 110 °C en condiciones de microondas durante 90 min. La mezcla se puso directamente sobre un lecho de gel de sílice y se lavó con éter dietílico y seguido de EtOAc al 50 %/éter de petróleo. Las fracciones del producto se combinaron y se concentraron al vacío. El residuo se disolvió en CH2Cl2 (10 ml) y se añadió TFA (764,9 mg, 516,8 pl, 6,708 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y después se concentró al vacío para dejar un aceite. Este se purificó por HPLC preparativa de fase inversa [Waters Sunfire C18, 10 pM, columna de 100 A, gradiente B al 10 % - 95 % (disolvente A: TFA al 0,05 % en agua; disolvente B: CH3CN) durante 16 minutos a 25 ml/min]. Las fracciones del producto se combinaron y se liofilizaron para dar el producto en forma de un sólido de color amarillo (36,05 mg, rendimiento del 35%); RMN 1H (400 MHz, DMSO) d 1,3 (d, 6H), 3,45-3,55 (m, 1H), 4,24-4,3 (m, 2H), 7,7-7,8 (m, 2H), 7,95 (d, 2H), 8,25 (d, 1H), 8,3-8,4 (s a, 2H), 8,4 (s, 1H), 8,45 (d, 2H) y 9,1 (s, 1H) ppm; EM (ES+) 451,2
Los siguientes compuestos se prepararon todos usando un método similar al descrito para el Compuesto IA-220 anterior.
Compuesto IA-88 3-[4-[5-amino-6-[5-[4-(metilaminometil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]pirazin-2-il]fenil]sulfonilbutan-1-ol RMN 1H (400 MHz, DMSO) d 1,21 (d, 3H), 1,38-1,47 (m, 1H), 1,97-2,05 (m, 1H), 2,64 (t, 3H), 3,38-3,46 (m, 2H), 3,51­ 3,56 (m, 1H), 4,29 (t, 2H), 7,77 (d, 2H), 7,97-8,01 (m, 2H), 8,26 (d, 2H), 8,40-8,44 (m, 2H), 8,97 (s, 2H) y 9,09 (d, 1H) ppm; EM (ES+) 495,0
Compuesto IA-257 3-[5-[3-(aminometil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]-5-(2-metilsulfinilfenil)pirazin-2-amina RMN 1H (400 MHz, DMSO) d 3,1 (s, 3H), 4,3 (s, 2H), 7,6-7,75 (m, 4H), 8,05 (d, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,35-8,5 (m, 4H) y 8,9 (s, 1H) ppm; EM (ES+) 407,1
Compuesto IA-321 5-(3-fluoro-4-isopropilsulfonil-fenil)-3-[5-[2-fluoro-4-(metilaminometil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]pirazin-2-amina RMN 1H (400 MHz, DMSO) d 1,25 (d, 6H), 2,7 (s, 3H), 3,5-3,6 (m, 1H), 4,4 (s, 2H), 7,6 (d, 1H), 7,7 (d, 1H), 7,9 (t, 1H), 8,2-8,3 (m, 2H), 8,35 (t, 1H), 8,9-9,0 (s a, 2H) y 9,1 (s, 1H) ppm; EM (ES+) 501,3
Compuesto IA-329 5-(3-cloro-4-isopropilsulfonil-fenil)-3-[5-[2-fluoro-4-(metilaminometil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]pirazin-2-amina RMN 1H (400 MHz, DMSO) d 1,25 (d, 6H), 2,7 (s, 3H), 3,7-3,8 (m, 1H), 4,4 (s, 2H), 7,6 (d, 1H), 7,7 (d, 1H), 8,1 (d, 1H), 8,25-8,35 (m, 2H), 8,4 (s, 1H), 8,9-9,0 (s a, 2H) y 9,1 (s, 1H) ppm; EM (ES+) 517,2
Compuesto IA-342 3-[4-[5-amino-6-[5-[2-fluoro-4-(metilaminometil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]pirazin-2-il]fenil]sulfonilbutan-1-ol RMN 1H (400 MHz, DMSO) d 1,25 (d, 3H), 1,4-1,5 (m, 1H), 1,95-2,03 (m, 1H), 2,7 (s, 3H), 3,4­ 3,5 (m, 1H), 3,5-3,6 (m, 1H), 4,45 (s, 2H), 4,6-4,7 (m, 1H), 7,6 (d, 1H), 7,7 (d, 1H), 8,0 (d, 2H), 8,3 (t, 1H), 8,4 (d, 2H), 9,0 (s a, 2H) y 9,1 (s, 1H) ppm; EM (ES+) 513,2
Ejemplo 38A: 3-[5-[3-(dimetilaminometil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]-5-(4-isopropilsulfonilfenil)pirazin-2-amina (Compuesto IA-204)
ESQUEMA
Figure imgf000179_0001
El Compuesto IA-204 se preparó usando el Método IV-AJ, Etapas 1-3, seguido del Método IV-AK, Etapa 1.
MÉTODO IV-AK
Etapa 1: 3-[5-[3-(dimetilaminometil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]-5-(4-isopropilsulfonilfenil)pirazin-2-amina
Se añadió 3-[5-[3-(aminometil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]-5-(4-isopropilsulfonilfenil)pirazin-2-amina (12 mg, 0,02108 mmol) a una solución de Mel (8,976 mg, 3,937 pl, 0,06324 mmol) y carbonato potásico (8,740 mg, 0,06324 mmol) en DMF (2 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (3 ml) y se lavó sucesivamente con agua (1 x 5 ml) y salmuera (1 x 5 ml). Los extractos orgánicos se secaron sobre MgSO4 y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa [Waters Sunfire C18, 10 pM, columna de 100 A, gradiente B al 10 % - 95 % (disolvente A: TFA al 0,05 % en agua; disolvente B: CH3CN) durante 16 minutos a 25 ml/min]. Las fracciones del producto se combinaron y se liofilizaron para dar el producto en forma de un sólido de color amarillo (3,0 mg, rendimiento del 24 %); RMN 1H (400 MHz, MeOD) d 1,35-1,4 (m, 6H), 2,95 (s, 6H), 4,65 (s, 2H), 7,8-7,85 (m, 2H), 8,05-8,1 (m, 2H), 8,4-8,5 (m, 4H) y 9,95 (s, 1H) ppm; EM (ES+) 479,3
Ejemplo 39A: 5-(4-isopropilsulfonilfenil)-3-[5-(3-metil-2-tienil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]pirazin-2-amina (Compuesto IA-276)
ESQUEMA
Figure imgf000180_0001
El Compuesto IA-276 se preparó usando el Método IV-AJ, Etapas 1-3, seguido del Método IV-AL, Etapa 1.
MÉTODO IV-AL: Etapa 1: 5-(4-isopropilsulfonilfenil)-3-[5-(3-metil-2-tienil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]pirazin-2-amina Un vial de microondas se cargó con 5-bromo-3-[5-(3-metil-2-tienil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]pirazin-2-amina (75 mg, 0,2218 mmol), ácido (4-isopropilsulfonilfenil)borónico (50,59 mg, 0,2218 mmol), paladio, trifenilfosfano (12,82 mg, 0,01109 mmol) y después se añadió una solución acuosa de carbonato sódico (332,7 pl de 2 M, 0,6654 mmol) seguido de DMF (1 ml) y el vial se cerró herméticamente. La mezcla de reacción se calentó en el microondas a 150 °C durante 30 min. Después de este tiempo se añadió agua y el precipitado resultante se recogió por filtración. El precipitado se pasó a través de una columna recuperadora de paladio eluyendo con MeCN y MeOH. El disolvente se retiró para dar el producto en forma de un sólido de color amarillo (19,2 mg, rendimiento del 19 %); RMN 1H (400 MHz, DMSO) d 1,20 (d, 6H), 2,69 (s, 3H), 3,48 (t, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,92 (d, 2H), 7,98 (d, 2H), 8,36 - 8,34 (m, 2H) y 9,06 (s, 1H) ppm; EM (ES+) 442,0
Los siguientes compuestos se prepararon todos usando un método similar al descrito para el Compuesto IA-276 anterior.
Compuesto IA-269 5-[4-(2-dimetilaminoetilsulfonil)fenil]-3-[5-(3-metil-2-tienil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]pirazin-2-amina RMN 1H (400 MHz, DMSO) d 2,69 (s, 3H), 2,78 (s, 6H), 3,36 (s, 2H), 3,91-3,87 (m, 2H), 7,23 (d, 1H), 7,93 (d, 1H), 8,07 (d, 2H), 8,39 (d, 2H) y 9,08 (s, 1H) ppm; EM (ES+) 471,0
Ejemplo 40A: [4-[5-[3-amino-6-[4-(dimetilaminometil)fenil]pirazin-2-il]-1,3,4-oxadiazol-2-il]fenil]metanol (Compuesto IA-240)
ESQUEMA
Figure imgf000181_0001
El Compuesto IA-240 se preparó usando el Método IV-C, Etapas 1-2, seguido del Método IV-R, Etapa 1, seguido del Método IV-AM, Etapa 1.
MÉTODO IV-AM
Etapa 1: [4-[5-[3-amino-6-[4-(dimetilaminometil)fenil]pirazin-2-il]-1,3,4-oxadiazol-2-il]fenil]metanol
Se enfrió 4-[5-[3-amino-6-[4-(dimetilcarbamoil)fenil]pirazin-2-il]-1,3,4-oxadiazol-2-il]benzoato de metilo (154 mg, 0,3465 mmol) en THF seco (1,5 ml) en un baño enfriado con hielo, después se trató gota a gota con DIBAL (346,5 j l de una solución 1 M en hexanos, 0,3465 mmol). La mezcla resultante se agitó 0-20 °C durante 90 min y después a temperatura ambiente durante una noche. Se añadió DIBAL adicional (1,732 ml de una solución 1 M en hexanos, 1,732 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en agua (10 ml) y se acidificó con HCl 2 M, se ajustó a pH 10 con una solución ac. de NaOH y se extrajo con EtOAc (6 x 10 ml) para dar un sólido de color naranja. Este se purificó por HPLC preparativa de fase inversa [Waters Sunfire C18, 10 jM , columna de 100 A, gradiente B al 10 % - 95 % (disolvente A: TFA al 0,05 % en agua; disolvente B: CH3CN) durante 16 minutos a 25 ml/min]. Las fracciones del producto se combinaron y se pasaron a través de un cartucho de bicarbonato. El eluyente se concentró al vacío y se recogió en acetonitrilo y agua y se liofilizó para dejar el producto en forma de un polvo de color amarillo (13,1 mg, rendimiento del 33 %); RMN 1H (400 MHz, DMSO) d 2,18 (s, 6H), 4,64 (s, 2H), 5,43 (s a, 1H), 4,43-4,45 (m, 2H), 7,65-7,63 (m, 2H), 7,69 (s a, 2H), 8,05-8,30 (m, 4H) y 8,92 (s, 1H) ppm; EM (ES+) 403,18
Ejemplo 41A: 4-[5-amino-6-[5-[4-(metilaminometil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]pirazin-2-il]-W,W-dimetil-benzamida (Compuesto IA-281)
ESQUEMA
Figure imgf000181_0002
El Compuesto IA-281 se preparó usando el Método IV-C, Etapas 1-2, seguido del Método IV-R, Etapa 1, seguido del Método IV-AN, Etapa 1.
MÉTODO IV-AN
Etapa 1: 4-[5-amino-6-[5-[4-(metilaminometil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]pirazin-2-il]-W,W-dimetil-benzamida
Se trató 4-[5-amino-6-[5-[4-(bromometil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]pirazin-2-il]-W,W-dimetil-benzamida (70 mg, 0,1460 mmol) con metilamina (2 ml de solución al 33 % p/p en etanol) y la mezcla resultante se agitó calentó a 100 °C durante 10 min. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. El filtrado se recogió y se purificó por HPLC preparativa de fase inversa [Waters Sunfire C18, 10 jM , columna de 100 A, gradiente B al 10 % - 95 % (disolvente A: TFA al 0,05 % en agua; disolvente B: CH3CN) durante 16 minutos a 25 ml/min]. Las fracciones del producto se pasaron a través de un cartucho de carbonato que eluyó con MeOH/ CH2Cl2. El eluyente se concentró al vacío y el sólido se trituró con acetonitrilo para dar el producto en forma de un sólido de color amarillo (11,4 mg, rendimiento del 19 %); RMN 1H (400 MHz, DMSO) d 2,30 (s, 3H), 2,98-3,02 (m, 6H), 3,77 (s, 2H), 7,55 (d, 2H), 7,61 (d, 2H), 7,78 (s a, 2H), 8,11 (d, 2H), 8,17 (d, 2H) y 8,98 (s, 1H) ppm; EM (ES+) 430,31
Ejemplo 42A: [4-[5-[3-amino-6-[4-(dimetilcarbamoil)fenil]pirazin-2-il]-1,3,4-oxadiazol-2-il]fenil]macetato de etilo (Compuesto IA-131)
ESQUEMA
Figure imgf000182_0001
El Compuesto IA-131 se preparó usando el Método IV-C, Etapas 1-2, seguido del Método IV-R, Etapa 1, seguido del Método IV-AO, Etapa 1.
MÉTODO IV-AO
Etapa 1: [4-[5-[3-amino-6-[4-(dimetilcarbamoil)fenil]pirazin-2-il]-1,3,4-oxadiazol-2-il]fenil]macetato de etilo
Una mezcla de 4-[5-amino-6-[5-[4-(bromometil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]pirazin-2-il]-N,N-dimetil-benzamida (200 mg, 0,4172 mmol) y acetato potásico (102,4 mg, 1,043 mmol) en DMF (5,714 ml) se calentó a 100 °C durante 4 h en un tubo de microondas cerrado herméticamente. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en hielo/agua y se acidificó por HCl (1,043 ml de 1 M, 1,043 mmol). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 ml) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (3 x 10 ml). Los extractos se secaron sobre MgSO4 y se concentraron a presión reducida para dar un sólido de color amarillo (150 mg, rendimiento del 74 %); RMN 1H (400 MHz, DMSO) d 2,13 (s, 3H), 2,98-3,02 (m, 6H), 5,22 (s, 2H), 7,55 (d, 2H), 7,66 (d, 2H), 7,78 (s a, 2H), 8,16-8,19 (m, 4H) y 8,99 (s, 1H) ppm; EM (ES+) 459,18
Ejemplo_____43A: 4-[5-amino-6-[5-[4-(hidroximetil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]pirazin-2-il]-N,N-dimetil-benzamida (Compuesto IA-76)
ESQUEMA
Figure imgf000182_0002
El Compuesto IA-76 se preparó usando el Método IV-C, Etapas 1-2, seguido del Método IV-R, Etapa 1, seguido del Método IV-AO, Etapa 1, seguido del Método IV-AP, Etapa 1.
MÉTODO IV-AP
Etapa 1: 4-[5-am¡no-6-[5-[4-(h¡drox¡met¡l)feml]-1,3,4-oxad¡azol-2-¡l]p¡raz¡n-2-¡l]-W,A/-d¡met¡l-benzamida
Se suspend¡ó [4-[5-[3-am¡no-6-[4-(d¡met¡lcarbamo¡l)feml]p¡raz¡n-2-¡l]-1,3,4-oxad¡azol-2-¡l]feml]macetato de etilo (118 mg, 0,2445 mmol) en metanol (2 ml) y se trató con NaOH (489,0 pl de 1 M, 0,4890 mmol). La mezcla resultante se agitó a 55 °C durante 1 h. La mezcla de reacc¡ón se enfr¡ó a temperatura amb¡ente y después se neutral¡zó con HCl (978,0 pl de 1 M, 0,9780 mmol), se f¡ltró y se lavó con aceton¡tr¡lo. El polvo de color amar¡llo resultante se calentó en aceton¡tr¡lo (5 ml), se enfr¡ó y se f¡ltró para dar un polvo de color amar¡llo pálido. Este se pur¡f¡có por cromatografía en columna sobre gel de síl¡ce eluyendo con MeOH al 5 %/CH2Cl2 para dar el producto en forma de un polvo amar¡llo pál¡do (73 mg, 70 %); RMN 1H (400 MHz, DMSO) d 2,98-3,02 (m, 6H), 4,64 (d, 2H), 5,44 (t, 1H), 7,54-7,62 (dd, 4H), 7,78 (s a, 2H), 8,12-8,18 (dd, 4H) y 8,98 (s, 1H) ppm; EM (ES+) 417,23
Ejemplo 44A: 4-[5-am¡no-6-[5-[4-(1,2-d¡h¡drox¡et¡l)fen¡l]-1,3,4-oxad¡azol-2-¡l]p¡raz¡n-2-¡l]-W,W-d¡met¡l-benzam¡da (Compuesto IA-106)
ESQUEMA
Figure imgf000183_0001
El Compuesto IA-106 se preparó usando el Método IV-C, Etapas 1-2, segu¡do del Método IV-R, Etapa 1, segu¡do del Método IV-AQ, Etapa 1.
MÉTODO IV-AQ
Etapa 1: 4-[5-am¡no-6-[5-[4-(1,2-d¡h¡drox¡et¡l)fen¡l]-1,3,4-oxad¡azol-2-¡l]p¡raz¡n-2-¡l]-W,W-d¡met¡l-benzam¡da
AD-m¡x-Alpha (450 mg), y metanosulfonam¡da (20,53 mg, 0,2158 mmol) en una mezcla de t-butanol (2 ml)/agua (2 ml) se ag¡taron a temperatura amb¡ente hasta que se d¡solv¡eron, después se enfr¡aron a 0 °C y se trataron con 4-[5-am¡no-6-[5-(4-v¡n¡lfen¡l)-1,3,4-oxad¡azol-2-¡l]p¡raz¡n-2-¡l]-W,A/-d¡met¡l-benzam¡da (89 mg, 0,2158 mmol). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó v¡gorosamente y se calentó a temperatura amb¡ente durante una noche. Se añad¡ó una porc¡ón ad¡c¡onal de AD-m¡x (300 g) y la mezcla de reacc¡ón se ag¡tó durante una noche a temperatura amb¡ente para dar la convers¡ón completa. La mezcla de reacc¡ón se trató con una soluc¡ón Na2S2O3/NaCl y se extrajo en acetato de etilo (10 ml), se secó sobre MgSO4 y se concentró a pres¡ón reduc¡da para dar un sól¡do de color amar¡llo. Este se pur¡f¡có por HPLC preparat¡va de fase ¡nversa [Waters Sunf¡re C18, 10 pM, columna de 100 A, grad¡ente B al 10 % - 95 % (d¡solvente A: TFA al 0,05 % en agua; d¡solvente B: CH3CN) durante 16 m¡nutos a 25 ml/m¡n]. Las fracc¡ones del producto se comb¡naron y se l¡of¡l¡zaron para dar el producto en forma de un polvo amar¡llo pál¡do (28,4 mg, rend¡m¡ento del 36 %); RMN 1H (400 MHz, DMSO) d 2,9-3,02 (m, 6H), 3,51 (m, 2H), 4,67 (m, 1H), 4,83 (m, 1H), 5,49 (m, 1H), 7,55 (d, 2H), 7,64 (d, 2H), 7,78 (s a, 2H), 8,11 (d, 2H), 8,18 (d, 2H) y 8,98 (s, 1H) ppm; EM (ES+) 447,25
Ejemplo 45A: 3-[5-[4-(am¡nomet¡l)fen¡l]-1,3,4-oxad¡azol-2-¡l]-5-(4-¡soprop¡lsulfon¡lfen¡l)p¡raz¡n-2-am¡na (Compuesto IA-222)
ESQUEMA
Figure imgf000184_0001
El Compuesto IA-222 se preparó usando el Método IV-C, Etapas 1-2, seguido del Método IV-AR, Etapas 1-3.
MÉTODO IV-AR
Etapa 1: 4-(2-(3-amino-6-(4-(isopropilsulfonil)fenil)pirazin-2-carbonil)hidrazinacarbonil)bencilcarbamato de tere-butilo
Se trataron 3-amino-6-(4-isopropilsulfonilfenil)pirazin-2-carbohidrazida (100 mg, 0,2833 mmol) y ácido 4-[(terc-butoxicarbonilamino)metil]benzoico (71,19 mg, 0,2833 mmol) en dmf (1,000 ml) con trietilamina (28,67 mg, 39,49 pl, 0,2833 mmol) seguido de TBTU (109,2 mg, 0,3400 mmol) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La solución se vertió gota a gota sobre agua rápidamente agitada (15 ml), se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y después se filtró para dar el producto en forma de un sólido de color amarillo pálido que se secó a alto vacío a 83°C y después se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional (136 mg, 84 %)
Etapa 2: 4-(5-(3-amino-6-(4-(isopropilsulfonil)fenil)pirazin-2-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)bencilcarbamato de tere-butilo
Una mezcla de 4-(2-(3-amino-6-(4-(isopropilsulfonil)fenil)pirazin-2-carbonil)hidrazinacarbonil)bencilcarbamato de terebutilo (136 mg, 0,24 mmol) y DIPEA (109,8 mg, 148,0 pl, 0,8499 mmol) en acetonitrilo (3,000 ml) a 0 °C se trató en porciones con dibromo(trifenil)fosforano (143,5 mg, 0,3400 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 48 h. La mezcla se concentró al vacío y se preabsorbió sobre gel de sílice y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc al 50 %/CH2Cl2 para dar el producto (46,8 mg, rendimiento del 30 %); EM (ES+) 551,31
Etapa 3: 3-[5-[4-(aminometil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]-5-(4-isopropilsulfonilfenil)pirazin-2-amina
Una solución de N-[[4-[5-[3-amino-6-(4-isopropilsulfonilfenil)pirazin-2-il]-1,3,4-oxadiazol-2-il]fenil]metil]carbamato de terc-butilo (45 mg, 0,08172 mmol) en CH2Cl2 (1 ml) se trató con TFA (1 ml, 12,98 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La solución se concentró a presión reducida, después se sometió a azeotropía con metanol/CH2Cl2 (x 2), se disolvió en CH2Cl2/MeOH y se pasó a través de un cartucho de carbonato. El eluyente se concentró, después se cristalizó a partir del acetonitrilo caliente dando un sólido cristalino de color amarillo (18 mg, rendimiento del 41 %); RMN 1H (400 MHz, DMSO) d 1,20 (d, 6H), 1,97 (s a, 2H), 3,47 (m, 1H), 3,85 (s, 2H), 7,63 (d, 2H), 7,89 (s a, 2H), 7,98 (d, 2H), 8,11 (d, 2H), 8,40 (d, 2H) y 9,06 (s, 1H) ppm; EM (ES+) 451,41
Los siguientes compuestos se prepararon todos usando un método similar al descrito para el Compuesto IA-222 anterior.
Compuesto IA-80 3-[5-[3-[(1R)-1-aminoetil]fenil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]-5-(4-isopropilsulfonilfenil)pirazin-2-amina RMN 1H (400 MHz, DMSO) d 1,19 (m, 6H), 1,32 (m, 3H), 3,48 (m, 1H), 4,17 (m, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,69 (m, 1H), 7,99 (m, 5H), 8,19 (m, 1H), 8,39 (m, 2H) y 9,07 (s, 1H) ppm; EM (ES+) 465,32
Compuesto IA-84 5-(4-isopropilsulfonilfenil)-3-[5-(3-pirrolidin-2-ilfenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]pirazin-2-amina RMN 1H (400 MHz, DMSO) d 1,19 (m, 6H), 1,57 (m, 1H), 1,80 (m, 2H), 2,20 (m, 1H), 2,97 (m, 1H), 3,01 (m, 1H), 3,45 (m, 1H), 4,24 (m, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,67 (m, 1H), 7,97-8,03 (m, 4H), 8,19 (s, 1H), 8,39 (m, 2H) y 9,07 (s, 1H) ppm; EM (ES+) 491.33
Compuesto IA-91 3-[5-(3-aminopropil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-5-(4-isopropilsulfonilfenil)pirazin-2-amina RMN 1H (400 MHz, DMSO) d 1,18-1,20 (m, 7H), 1,23 (s, 1H), 1,99 (t, 2H), 3,46 (t, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,87 (d, 2H), 8,46 (d, 2H), 8,93 (s, 1H) y 10,20 (s, 1H) ppm; EM (ES+) 403,23
Compuesto IA-92 3-[5-(4-aminobutil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-5-(4-isopropilsulfonilfenil)pirazin-2-amina RMN 1H (400 MHz, DMSO) d 1,18-1,20 (m, 7H), 1,50 (t, 2H), 1,84 (t, 2H), 2,62 (t, 2H), 3,03 (t, 3H), 3,46 (t, 1H), 7,85 (s a, 1H), 7,96 (d, 2H), 8,31 (d, 2H) y 9,02 (s, 1H) ppm; EM (ES+) 417,23
Compuesto IA-102 5-(4-isopropilsulfonilfenil)-3-[5-(4-pirrolidin-2-ilfenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]pirazin-2-amina RMN 1H (400 MHz, DMSO) d 1,20 (d, 6H), 1,45-1,58 (m, 1H), 1,71-1,86 (m, 2H), 2,15-2,26 (m, 1H), 2,90-3,08 (m, 2H), 3,48 (m, 1H), 4,18 (t, 1H), 7,65 (d, 2H), 7,97 (s a, 2H), 7,98 (d, 2H), 8,09 (d, 2H), 8,40 (d, 2H) y 9,07 (s, 1H) ppm; EM (ES+) 491.34
Compuesto IA-107 3-[5-[4-(2-aminoetil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]-5-(4-isopropilsulfonilfenil)pirazin-2-amina RMN 1H (400 MHz, DMSO) d 1,20 (d, 6H), 2,79 (m, 2H), 2,85 (m, 2H), 3,47 (m, 1H), 7,51 (d, 2H), 7,92 (s a, 2H), 7,98 (d, 2H), 8,09 (d, 2H), 8,39 (d, 2H) y 9,06 (s, 1H) ppm; EM (ES+) 465,34
Compuesto IA-1233-[5-[3-[(1S)-1-aminoetil]fenil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]-5-(4-isopropilsulfonilfenil)pirazin-2-amina RMN 1H (400 MHz, DMSO) d 1,19 (m, 6H), 1,32 (m, 3H), 3,49 (m, 1H), 4,18 (m, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,69 (m, 1H), 7,99 (m, 4H), 8,19 (m, 1H), 8,39 (m, 2H) y 9,07 (s, 1H) ppm; EM (ES+) 465,32
Compuesto IA-1243-[5-[4-[(1R)-1-aminoetil]fenil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]-5-(4-isopropilsulfonilfenil)pirazin-2-amina RMN 1H (400 MHz, DMSO) d 1,20 (d, 6H), 1,30 (d, 3H), 3,48 (m, 1H), 4,11 (c, 1H), 7,67 (d, 2H), 7,96 (s muy a, 2H), 7,98 (d, 2H), 8,10 (d, 2H), 8,40 (d, 2H) y 9,07 (s, 1H) ppm; EM (ES+) 465,37
Compuesto IA-130 3-[5-[2-fluoro-4-(metNaminometN)feml]-1,3,4-oxadiazol-2-N]-5-(4-isopropNsulfomlfeml)pirazin-2-amina RMN 1H (400 MHz, DMSO) d 1,3 (d, 6H), 2,7 (s, 3H), 3,4-3,6 (m, 1H), 4,35 (s, 2H), 7,6 (d, 1H), 7,7 (d, 1H), 8,0 (d, 2H), 8,3 (t, 1H), 8,38 (d, 2H), 8,92 (s a, 2H) y 9,1 (s, 1H) ppm; EM (ES+) 483,4
Compuesto IA-145 5-(4-isopropilsulfonilfenil)-3-[5-(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il]pirazin-2-amina RMN 1H (400 MHz, DMSO) d 1,19 (m, 6H), 2,89 (m, 2H), 3,08 (m, 2H), 3,47 (m, 1H), 4,03 (s, 1H), 7,34 (m, 1H), 7,90-7,99 (m, 5H), 8,26 (s, 1H), 8,38 (m, 2H) y 9,03 (s, 1H) ppm; EM (ES+) 477,41
Compuesto IA-147 5-(4-isopropilsulfonilfenil)-3-[5-(5-pirrolidin-2-il-2-tienil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]pirazin-2-amina RMN 1H (400 MHz, DMSO) d 1,25 (d, 6H), 2,0-2,2 (m, 3H), 3,3-3,6 (m, 4H), 5,0-5,1 (m, 1H), 7,9-8,0 (m, 4H), 8,4 (d, 2H), 9,05-9,1 (m, 2H) y 9,6 (s a, 1H) ppm; EM (ES+) 497,4
Compuesto IA-168 3-[5-(aminometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-5-(4-isopropilsulfonilfenil)pirazin-2-amina RMN 1H (400 MHz, DMSO) d 1,16-1,19 (m, 6H), 1,23 (s, 3H), 3,46 (t, 1H), 4,06 (s, 2H), 7,96 (d, 2H), 8,31 (d, 2H) y 9,02 (s, 1H) ppm; EM (ES+) 375,17
Compuesto IA-173 3-[5-[5-(aminometil)-2-tienil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]-5-(4-isopropilsulfonilfenil)pirazin-2-amina RMN 1H (400 MHz, DMSO) d 1,20 (d, 6H), 3,46-3,51 (m, 1H), 4,41 (s, 2H), 7,45 (d, 1H), 7,96 (d, 1H), 7,98 (d, 2H), 8,30 (s a, 2H), 8,37 (d, 2H) y 9,08 (s, 1H) ppm; EM (ES+) 457,3
Compuesto IA-185 3-[5-[3-(azetidin-3-il)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]-5-(4-isopropilsulfonilfenil)pirazin-2-amina RMN 1H (400 MHz, DMSO) d 1,20 (d, 6H), 3,48 (m, 1H), 4,19 (m, 2H), 4,34 (m, 3H), 7,71-7,79 (m, 2H), 7,97 (m, 2H), 8,12 (m, 1H), 8,20 (m, 1H), 8,41 (m, 2H), 8,69 (s a, 1H) y 9,09 (s, 1H) ppm; EM (ES+) 477,29
Compuesto IA-201 3-[5-(4-aminofenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-5-(4-isopropilsulfonilfenil)pirazin-2-amina RMN 1H (400 MHz, DMSO) d 1,21 (d, 6H), 3,47 (m, 1H), 6,10 (s, 2H), 6,75 (d, 2H), 7,83 (d, 2H), 7,89 (s a, 2H), 7,97 (d, 2H), 8,39 (d, 2H) y 9,02 (s, 1H) ppm; EM (ES+) 437,22
Compuesto IA-214 3-[5-(2-aminoetil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-5-(4-isopropilsulfonilfenil)pirazin-2-amina RMN 1H (400 MHz, DMSO) d 1,19 (d, 6H), 3,05 (m, 4H), 3,33 (d, 1H), 3,46 (s, 1H), 7,96 (d, 2H), 8,31 (d, 2H) y 9,02 (s, 1H) ppm; EM (ES+) 389,24
Compuesto IA-2283-[5-[4-[(1S)-1-aminoetil]fenil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]-5-(4-isopropilsulfonilfenil)pirazin-2-amina RMN 1H (400 MHz, DMSO) d 1,20 (d, 6H), 1,30 (d, 3H), 3,48 (m, 1H), 4,11 (c, 1H), 7,67 (d, 2H), 7,96 (s muy a, 2H), 7,98 (d, 2H), 8,10 (d, 2H), 8,40 (d, 2H) y 9,07 (s, 1H) ppm; EM (ES+) 465,42
Compuesto IA-232 5-(4-isopropilsulfonilfenil)-3-[5-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il]pirazin-2-amina RMN 1H (400 MHz, DMSO) d 1,19 (d, 6H), 2,50 (s, 2H), 2,98 (t a, 2H), 3,46 (m, 1H), 3,55 (d a, 2H), 7,03 (s, 1H), 7,90 (s a, 2H), 7,95 (d, 2H), 8,35 (d, 2H) y 9,04 (s, 1H) ppm; EM (ES+) 427,4
Compuesto IA-282 3-[5-[3-(1-aminoetil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]-5-(4-isopropilsulfonilfenil)pirazin-2-amina RMN 1H (400 MHz, DMSO) d 1,20 (m, 6H), 1,33 (m, 3H), 3,48 (m, 1H), 4,18 (m, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,98-8,03 (m, 4H), 8,20 (m, 1H), 8,39 (m, 2H) y 9,07 (s, 1H) ppm; EM (ES+) 465,3
Compuesto IA-285 3-[5-[4-(azetidin-3-il)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]-5-(4-isopropilsulfonilfenil)pirazin-2-amina RMN 1H (400 MHz, DMSO) d 1,20 (d, 6H), 3,48 (m, 1H), 3,65 (m, 2H), 3,87 (m, 2H), 3,99 (m, 1H), 7,65 (d, 2H), 7,91 (s a, 2H), 7,98 (d, 2H), 8,14 (d, 2H), 8,39 (d, 2H) y 9,06 (s, 1H) ppm; EM (ES+) 477,44
Compuesto IA-306 3-[5-[2-doro-4-(metilaminometil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]-5-(4-isopropilsulfonilfenil)pirazin-2-amina EM (ES+) 499,2
Compuesto IA-309 3-[5-[3-doro-4-(metilaminometil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]-5-(4-isopropilsulfonilfenil)pirazin-2-amina RMN 1H (400 MHz, DMSO) d 1,25 (d, 6H), 2,7 (s, 3H), 3,4-3,5 (m, 1H),4,45 (s, 2H), 7,7 (d, 1H), 8,0 (d, 2H), 8,3 (d, 1H), 8,4 (d, 2H), 9,0 (s a, 2H) y 9,1 (s, 1H) ppm; EM (ES+) 499,2
Compuesto IA-311 3-[5-[4-(1-amino-1-metil-etil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]-5-(4-isopropilsulfonilfenil)pirazin-2-amina RMN 1H (400 MHz, DMSO) d 1,19 (m, 6H), 1,43 (s, 6H), 3,51 (m, 1H), 7,83 (m, 2H), 7,97 (m, 2H), 8,09 (m, 2H), 8,39 (m, 2H) y 9,07 (s, 1H) ppm; EM (ES+) 479,27
Ejemplo 46A: 2-[5-[3-amino-6-(4-isopropilsulfonilfenil)pirazin-2-il]-1,3,4-oxadiazol-2-il]fenol (Compuesto IA- 235)
ESQUEMA
Figure imgf000186_0001
El Compuesto IA-235 se preparó usando el Método IV-C, Etapas 1-2, seguido del Método IV-X, Etapas 1-2, seguido del Método IV-AS, Etapa 1.
MÉTODO IV-AS
Etapa 1: 2-[5-[3-amino-6-(4-isopropilsulfonilfenil)pirazin-2-il]-1,3,4-oxadiazol-2-il]fenol
Se añadió LiOH (292,0 |jl de 1 M, 0,2920 mmol) a una suspensión de acetato de 2-(5-(3-amino-6-(4-(isopropilsulfonil)fenil)pirazin-2-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenilo (14 mg, 0,02920 mmol) en THF (5 ml) a temperatura ambiente. Después de 3 h, se añadió una porción adicional de LiOH (292,0 j l de 1 M, 0,2920 mmol) y la reacción se continuó agitando a temperatura ambiente durante 1 h. Se añadió gota a gota HCl 1 M hasta que la mezcla de reacción se acidificó y el precipitado resultante se aisló por filtración. El residuo sólido se disolvió en una mezcla de MeCN y agua y se liofilizó para dar el producto en forma de un sólido de color verde (5,1 mg, rendimiento del 38 %); RMN 1H (400 MHz, DMSO) d 1,20 (d, 6H), 3,46 (m, 1H), 6,98-7,22 (m, 2H), 7,36-7,59 (m, 1H), 7,75-8,16 (m, 5H), 8,37 (d, 2H), 9,06 (s, 1H) y 10,43 (s, 1H) ppm; EM (ES+) 438,2
Los siguientes compuestos se prepararon todos usando un método similar al descrito para el Compuesto IA-235 anterior.
Compuesto IA-193 4-[5-[3-amino-6-(4-isopropilsulfonilfenil)pirazin-2-il]-1,3,4-oxadiazol-2-il]fenol RMN 1H (400 MHz, DMSO) d 1,20 (d, 6H), 3,47 (m, 1H), 7,03 (dd, 2H), 7,89 (s a, 2H), 7,97 (dd, 2H), 8,02 (dd, 2H), 8,39 (dd, 2H), 9,04 (s, 1H) y 10,44 (s, 1H) ppm; EM (ES+) 438,2
Ejemplo_____ 47A: 5-(4-isopropilsulfonilfenil)-3-[5-[4-(metilaminometil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]pirazin-2-amina (Compuesto IA-159)
ESQUEMA
Figure imgf000187_0001
El Compuesto IA-159 se preparó usando el Método IV-C, Etapas 1-2, seguido del Método IV-R, Etapa 1, seguido del Método IV-AT, Etapa 1.
MÉTODO IV-AT
Etapa 1: 5-(4-isopropilsulfonilfenil)-3-[5-[4-(metilaminometil) fenil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]pirazin-2-amina
Se añadió MeNH2 en etanol (184,9 g, 243,6 ml de 33 % p/p, 1,965 mol) en una porción a una solución en agitación de 3-[5-[4-(bromometil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]-5-(4-isopropilsulfonilfenil)pirazin-2-amina (10,11 g, 19,65 mmol) en CH2Cl2 (1,01 l) y metanol (1,01 l) y la mezcla resultante se agitó durante una noche a temperatura ambiente. Se burbujeó nitrógeno a través de una reacción durante 2 h y después la mezcla de reacción se concentró al vacío. El material en bruto se agitó en K2CO3 (393,0 ml de 0,25 M, 98,25 mmol) durante 2 h y después se aisló por filtración y se lavó con agua. Se trituró con acetonitrilo caliente para dejar el producto en forma de un sólido de color amarillo (7,19 g, rendimiento del 75 %); RMN 1H (400 MHz, DMSO) d 1,19-1,21 (d, 6 H), 2,30 (m, 3H), 3,35-3,49 (m, 1H), 3,77 (m, 2H), 7,61-7,63 (d, 2H), 7,97-7,99 (d, 2H), 8,11-8,13 (d, 2H), 8,39-8,41 (d, 2H) y 9,06 (s, 1H) ppm; EM (ES+) 465,4
Los siguientes compuestos de referencia se prepararon todos usando un método similar al descrito para el Compuesto IA-159 anterior.
Compuesto IA-119 5-(4-isopropilsulfonilfenil)-3-[5-[4-[(2-metoxietilamino) metil]fenil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]pirazin-2-amina RMN 1H (400 MHz, DMSO) d 1,20 (d, 6 H), 2,67 (t, 2H), 3,25 (s, 3H), 3,43 (t, 2H), 3,48 (m, 1H), 3,84 (s, 2H), 7,62 (d, 2H), 7,97 (d, 2H), 7,98 (s muy a, 2H), 8,12 (d, 2H), 8,40 (d, 2H) y 9,07 (s, 1H) ppm; EM (ES+) 509,37 Compuesto IA-122 3-[5-[4-(etilaminometil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]-5-(4-isopropilsulfonilfenil)pirazin-2-amina RMN 1H (400 MHz, DMSO) d 1,17-1,22 (m, 9H), 2,89 (c, 2H), 3,48 (m, 1H), 4,15 (s, 2H), 7,77 (d, 2H), 7,98 (d, 2H), 7,99 (s a, 2H), 8,21 (d, 2H), 8,41 (d, 2H) y 9,08 (s, 1H) ppm; EM (ES+) 479,41
Compuesto IA-139 2-[[4-[5-[3-amino-6-(4-isopropilsulfonilfenil)pirazin-2-il]-1,3,4-oxadiazol-2-il]fenil]metilamino]-2-(hidroximetil)propano-1,3-diol RMN 1H (400 MHz, DMSO) d 1,20 (d, 6H), 3,44 (s, 6 H), 3,45 (m, 1H), 3,90 (s, 2H), 4,37 (s a, 3H), 7,66 (d, 2H), 7,95 (s a, 2H), 7,98 (d, 2H), 8,11 (d, 2H), 8,40 (d, 2H) y 9,07 (s, 1H) ppm; EM (ES+) 555,32 Compuesto IA-146 5-(4-isopropilsulfonilfenil)-3-[5-[3-(metilaminometil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]pirazin-2-amina RMN 1H (400 MHz, DMSO) d 1,19 (d, 6 H), 2,33 (s, 3H), 3,48 (m, 1H), 3,83 (s, 2H), 7,61-7,67 (m, 2H), 7,97 (m, 3H), 8,05 (m, 1H), 8,15 (m, 1H), 8,39 (m, 2H) y 9,07 (s, 1H) ppm; EM (ES+) 465,29
Compuesto IA-158 3-[5-[4-[(ciclopropilamino)metil]fenil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]-5-(4-isopropilsulfonilfenil)pirazin-2-amina RMN 1H (400 MHz, DMSO) d 0,28 (m, 2H), 0,36 (m, 2H), 1,20 (d, 6 H), 2,07 (m, 1H), 3,48 (m, 1H), 3,85 (s, 2H), 7,61 (d, 2H), 7,96 (s a, 2H), 7,98 (d, 2H), 8,11 (d, 2H), 8,40 (d, 2H) y 9,07 (s, 1H) ppm; EM (ES+) 491,42 Compuesto IA-178 2-(4-(5-(3-amino-6-(4-(isopropilsulfonil)fenil)pirazin-2-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)bencilamino)etanol RMN 1H (400 MHz, DMSO) d 1,20 (d, 6 H), 2,61 (t, 2H), 3,42-3,51 (m, 3H), 3,86 (s, 2H), 4,54 (s a, 1H), 7,63 (d, 2H), 7,80 (s a, 2H), 7,98 (d, 2H), 8,12 (d, 2H), 8,39 (d, 2H) y 9,06 (s, 1H) ppm; EM (ES+) 495,31
Compuesto IA-225 N-[[4-[5-[3-amino-6-(4-isopropilsulfonilfenil)pirazin-2-il]-1,3,4-oxadiazol-2-il]fenil]metil]-N',W-dimetil-etano-1,2-diamina RMN 1H (400 MHz, DMSO) d 1,20 (d, 6 H), 3,07 (s, 3H), 3,29-3,49 (m, 5H), 4,74 (s, 2H), 7,91 (d, 2H), 7,97 (d, 2H), 7,98 (s muy a, 2H), 8,27 (d, 2H), 8,40 (d, 2H) y 9,07 (s, 1H) ppm; EM (ES+) 522,23 Compuesto IA-238 [4-[5-[3-amino-6-(4-isopropilsulfonilfenil)pirazin-2-il]-1,3,4-oxadiazol-2-il]fenil]metanol RMN 1H (400 MHz, DMSO) d 1,20 (d, 6 H), 3,48 (m, 1H), 6,64 (d, 2H), 5,46 (t, 1H), 7,61 (d, 2H), 7,98 (d, 2H), 7,99 (s a, 2H), 8,15 (d, 2H), 8,40 (d, 2H) y 9,07 (s, 1H) ppm; EM (ES+) 452,26
Compuesto IA-243 3-[5-[4-(dimetilaminometil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]-5-(4-isopropilsulfonilfenil)pirazin-2-amina RMN 1H (400 MHz, DMSO) d 1,20 (m, 6 H), 2,21 (s, 6 H), 3,47 (m, 1H), 3,54 (s, 2H), 7,59 (d, 2H), 7,90 (s a, 2H), 7,97 (d, 2H), 8,13 (d, 2H), 8,39 (d, 2H) y 9,06 (s, 1H) ppm; EM (ES+) 479,37
Compuesto IA-333 (R)-2-(4-(5-(3-amino-6-(4-(isopropilsulfonil)fenil)pirazin-2-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-3-fluorobencilamino)propan-1-ol RMN 1H (400 MHz, DMSO) d 1,06 (3H, d), 1,20 (d, 6 H), 2,44 (m, 1H), 3,35 (oscurecido, 2H), 3,48 (m, 1H), 3,85 (m, 2H), 4,53 (m, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,97 (s a, 2H), 7,98 (d, 2H), 8,12 (t, 1H), 8,37 (d, 2H) y 9,08 (s, 1H) ppm; EM (ES+) 527,2
Compuesto IA-334 (S)-1-(4-(5-(3-amino-6-(4-(isopropNsulfonN)fenil)pirazin-2-N)-1,3,4-oxadiazol-2-N)-3-fluorobencilamino)propan-2-ol RMN 1H (400 MHz, DMSO) d 1,06 (d, 3H), 1,20 (d, 6H), 3,45 (m, 1H), 3,71 (m, 1H), 4.53 (d, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,97 (s a, 2H), 7,98 (d, 2H), 8,12 (t, 1H), 8,37 (d, 2H) y 9,07 (s, 1H) ppm; EM (ES+) 527,2
Compuesto IA-335 (S)-2-(4-(5-(3-amino-6-(4-(isopropNsulfonN)fenil)pirazin-2-N)-1,3,4-oxadiazol-2-N)-3-fluorobencNamino)propan-1-ol RMN 1H (400 MHz, DMSO) d 0,97 (d, 3H), 1,20 (d, 6H), 2,62 (m, 1H), 3,30 (m, 2H), 3,48 (m, 1H), 3,88 (m, 2H), 4,58 (m, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,97 (s a, 2H), 7,98 (d, 2H), 8,12 (t, 1H), 8,37 (d, 2H) y 9,07 (s, 1H) ppm; EM (ES+) 527,2
Compuesto IA-336 3-[5-[3-fluoro-4-(metNaminometN)fenN]-1,3,4-oxadiazol-2-N]-5-(4-isopropNsulfonNfenN)pirazin-2-amina RMN 1H (400 MHz, DMSO) d 1,20 (m, 6H), 2,68 (m, 3H), 3,48 (m, 1H), 4,34 (m, 2H), 7,86 (t, 1H), 7,99 (m, 2H), 8,09 (m, 1H), 8,14 (dd, 1H), 8,42 (m, 2H), 8,96 (s a, 2H) y 9,11 (s, 1H) ppm; EM (ES+) 483,1
Compuesto IA-340 3-[5-[2-fluoro-4-[(2-fluoroetNamino)metN]fenN]-1,3,4-oxadiazol-2-il]-5-(4-isopropilsulfonilfenil)pirazin-2-amina RMN 1H (400 MHz, DMSO) d 1,20 (d, 6H), 2,81 (m, 2H), 3,48 (m, 1H), 3,88 (s, 2H), 4,51 (m, 2H), 7,47 (d, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,97 (s a, 2H), 7,98 (d, 2H), 8,12 (t, 1H), 8,37 (d, 2H) y 9,07 (s, 1H) ppm; EM (ES+) 515,2
Compuesto IA-341 (R)-1-(4-(5-(3-amino-6-(4-(isopropNsulfonN)fenil)pirazin-2-N)-1,3,4-oxadiazol-2-N)-3-fluorobendlamino)propan-2-ol RMN 1H (400 MHz, DMSO) d 1,06 (dd, 3H), 1,20 (dd, 6H), 3,45 (m, 1H), 3,71 (m, 1H), 4.53 (m, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,97 (s a, 2H), 7,98 (d, 2H), 8,12 (t, 1H), 8,37 (d, 2H) y 9,07 (s, 1H) ppm; EM (ES+) 527,2
Compuesto IA-345 3-[5-[2-fluoro-4-[(tetrahidrofurano-3-Namino)metN]fenN]-1,3,4-oxadiazol-2-N]-5-(4-isopropilsulfonilfenil)pirazin-2-amina RMN 1H (400 MHz, DMSO) d 1,20 (d, 6H), 1,70-1,74 (m, 1H), 1,90-1,98 (m, 1H), 3,25-3,32 (m, 1H), 3,41-3,50 (m, 2H), 3,60-3,85 (m, 5H), 7,47 (d, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,97 (s a, 2H), 7,98 (d, 2H), 8,12 (t, 1H), 8,37 (d, 2H) y 9,08 (s, 1H) ppm; EM (ES+) 539,3
Compuesto IA-346 3-[5-[4-[(2-fluoroetilamino)metil]fenil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]-5-(4-isopropilsulfonilfenil)pirazin-2-amina RMN 1H (400 MHz, DMSO) d 1,20 (d, 6H), 2,82 (m, 2H), 3,48 (m, 1H), 3,87 (s, 2H), 4,50 (m, 2H), 7,64 (d, 2H), 7,97 (s a, 2H), 7,98 (d, 2H), 8,13 (d, 2H), 8,40 (d, 2H) y 9,06 (s, 1H) ppm; EM (ES+) 497,2
Compuesto IA-348 1 -(4-(5-(3-amino-6-(4-(isopropilsulfonil)fenil)pirazin-2-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-3-fluorobendlamino)-2-metilpropan-2-ol RMN 1H (400 MHz, DMSO) d 1,13 (s, 6H), 1,20 (d, 6H), 2,39 (s, 2H), 3,48 (m, 1H), 3,88 (s, 2H), 4,27 (s, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,97 (s a, 2H), 7,98 (d, 2H), 8,12 (t, 1H), 8,37 (d, 2H) y 9,07 (s, 1H) ppm; EM (ES+) 541,2
Compuesto IA-319 3-[5-[2-fluoro-4-[(oxetan-3-Namino)metN]fenN]-1,3,4-oxadiazol-2-il]-5-(4-isopropilsulfonilfenil)pirazin-2-amina RMN 1H (400 MHz, DMSO) d 1,20 (d, 6H), 4,48 (m, 1H), 3,77 (s, 2H), 3,80 (m, 1H), 4,34 (t, 2H), 4,59 (t, 2H), 7,45 (d, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,97 (s a, 2H), 7,98 (d, 2H), 8,12 (t, 1H), 8,37 (d, 2H) y 9,07 (s, 1H) ppm; EM (ES+) 525,2
Ejemplo 48A: 4-[5-[3-amino-6-(4-isopropilsulfonilfenil)pirazin-2-il]-1,3,4-oxadiazol-2-il]benzamidina (Compuesto IA-70)
ESQUEMA
Figure imgf000188_0001
El Compuesto IA-70 se preparó usando el Método IV-C, Etapas 1-2, seguido del Método IV-R, Etapa 1, seguido del Método IV-AU, Etapa 1
MÉTODO IV-AU
Etapa 1: 4-[5-[3-amino-6-(4-isopropilsulfonilfenil)pirazin-2-il]-1,3,4-oxadiazol-2-il]benzamidina
Se suspendió 4-[5-[3-amino-6-(4-isopropilsulfonilfenil)pirazin-2-il]-1,3,4-oxadiazol-2-il]benzonitrilo (58 mg, 0,1299 mmol) en una mezcla de CH2Cl2 (3 ml)/etanol (4 ml, 68,51 mmol), se sometió a ultrasonidos, después se agitó a 0 °C durante la adición de gas HCl, hasta que se saturó. La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 h, después se calentó a 40 °C y se agitó durante una noche. La mezcla se concentró a sequedad a presión reducida, después se suspendió en etanol absoluto (60 ml), se enfrió en un baño enfriado de hielo y se burbujeó gas de amonio durante 5 min. El recipiente de reacción se cerró herméticamente y después se agitó a temperatura ambiente durante 3 h, después se calentó a 50 °C durante una noche. La mezcla de reacción se concentró al vacío y se purificó por HPLC preparativa de fase inversa [Waters Sunfire C18, 10 j M, columna de 100 A, gradiente B al l0 % - 95% (disolvente A: TFA al 0,05 % en agua; disolvente B: CH3CN) durante 16 minutos a 25 ml/min]. Las fracciones del producto se combinaron y se liofilizaron para dar el producto en forma de un polvo amarillo pálido (16,7 mg, rendimiento del 32 %); RMN 1H (400 MHz, DMSO) d 1,21 (d, 6H), 3,48 (m, 1H), 6,80 (s a, 2H), 7,98 (d, 2H), 8,05 (d, 2H), 8,21 (d, 2H), 8,41 (d, 2H) y 9,08 (s, 1H) ppm; EM (ES+) 464,24
Los siguientes compuestos se prepararon todos usando un método similar al descrito para el Compuesto IA-70 anterior.
Compuesto IA-208 4-[5-[3-am¡no-6-(4-¡soprop¡lsulfon¡lfen¡l)p¡raz¡n-2-il]-1,3,4-oxad¡azol-2-¡l]-A/-met¡l-benzam¡d¡na RMN 1H (400 MHz, DMSO) d 1,20 (d, 6H), 2,88 (s, 3H), 3,48 (m, 1H), 6,83 (s a, 1H), 7,98 (s a, 2H), 7,99 (d, 2H), 8,03 (d, 2H) 8,19 (d, 2H), 8,41 (d, 2H) y 9,07 (s, 1H) ppm; EM (ES+) 478,24
Ejemplo 49A: 4-[5-[3-amino-6-[4-(2-dimetilaminoetilsulfonil)fenil]pirazin-2-il]-1,3,4-oxadiazol-2-il]fenol (Compuesto IA-191)
ESQUEMA
Figure imgf000189_0001
El Compuesto IA-191 se preparó usando el Método IV-AJ, Etapas 1-2, seguido del Método IV-AV, Etapa 1.
MÉTODO IV-AV
Etapa 1: 4-[5-[3-amino-6-[4-(2-dimetilaminoetilsulfonil)fenil]pirazin-2-il]-1,3,4-oxadiazol-2-il]fenol
Se disolvió 2-(4-bromofenil)sulfonil-W,A/-dimetil-etanamina (181,8 mg, 0,6221 mmol) en dioxano (2 ml) se añadieron y bis(pinacolato)diboro (237,0 mg, 0,9332 mmol) y acetato potásico (183,1 mg, 1,866 mmol). La mezcla de reacción se desgasificó y se rellenó con nitrógeno (5x), después se añadió Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (50,80 mg, 0,06221 mmol) y la reacción se calentó a 90 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con DMF (2 ml). Se añadieron acetato de [4-[5-(3-amino-6-bromo-pirazin-2-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il]fenilo] (234 mg, 0,6221 mmol), Na2CO3 (933,0 j l de solución acuosa 2 M, 1,866 mmol) y Pd(PPh3)2Cl2 (43,67 mg, 0,06221 mmol) y la reacción se calentó a 150 °C en condiciones de microondas durante 30 minutos. La mezcla de reacción se repartió entre EtOAc (5 ml) y agua (5 ml) y se retiró cualquier precipitado por filtración. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 5 ml) y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se trituró a partir de EtOAc/MeOH para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color pardo (44,3 mg, 15 %); RMN 1H (400 MHz, DMSO) d 2,07 (s, 6H), 2,56 (t, 2H), 3,52 (t, 2H), 7,03 (d, 2H), 7,87 (s a, 2H), 8,02 (dd, 4H), 8,38 (d, 2H), 9,05 (s, 1H) y 10,44 (s, 1H) ppm; EM (ES+) 467,2
Ejemplo 50A: 5-[3-amino-6-(4-isopropilsulfonilfenil)pirazin-2-il]-1,3,4-oxadiazol-2-amina (Compuesto IA-270)
ESQUEMA
Figure imgf000190_0001
El Compuesto IA-270 se preparó usando el Método IV-B, Etapas 1-2, seguido del Método IV-AW, Etapas 1-2.
MÉTODO IV-AW
Etapa 1: 2-(3-amino-6-(4-(isopropilsulfonil)fenil)pirazin-2-carbonil)hidrazinacarbotioamida
Se añadieron TBTU (749,4 mg, 2,334 mmol) y Et3N (157,5 mg, 216,9 pl, 1,556 mmol) a una suspensión de ácido 3-amino-6-(4-isopropilsulfonilfenil)pirazin-2-carboxílico (500 mg, 1,556 mmol) y aminotiourea (141,8 mg, 1,556 mmol) en DMF (10 ml). La reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se añadió a agua rápidamente agitada y el precipitado resultante se aisló por filtración para dar el producto en forma de un sólido de color caqui (587 mg, 96 %) RMN 1H (400 MHz, DMSO) d 1,18 (d, 6H), 3,40-3,56 (m, 1H), 7,64 (s, 2H), 7,79 (s, 2H), 7,88 (d, 2H), 8,56 (d, 1H), 9,03 (s, 1H), 9,41 (s, 1H) y 10,75 (s, 1H) ppm; EM (ES+) 395,2
Etapa 2: 5-[3-amino-6-(4-isopropilsulfonilfenil)pirazin-2-il]-1,3,4-oxadiazol-2-amina
Se añadió EDC (109,3 mg, 0,5704 mmol) a una suspensión en agitación de [[3-amino-6-(4-isopropilsulfonilfenil)pirazin-2-carbonil]amino]tiourea (150 mg, 0,3803 mmol) en DCE (3,000 ml) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 22 h. El disolvente se retiró al vacío y el residuo se repartió entre EtOAc y agua. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 10 ml) y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacío para dar el compuesto del subtítulo en forma de un sólido de color amarillo (118 mg, 86 %) RMN 1H (400 MHz, DMSO) d 1,19 (d, 6H), 3,45 (dt, 1H), 7,65-7,80 (m, 4H), 7,95 (d, 2H), 8,26 (d, 2H) y 8,89 (s, 1H) ppm; EM (ES+) 361,0
Ejemplo_____ 51: 3-[5-[5-(etilaminometil)-2-tienil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]-5-(4-isopropilsulfonilfenil)pirazin-2-amina (Compuesto IA-83)
ESQUEMA
Figure imgf000190_0002
El Compuesto IA-83 se preparó usando el Método IV-C, Etapas 1-2, seguido del Método IV-X, Etapas 1-2, seguido del Método IV-AX, Etapas 1-3.
MÉTODO IV-AX
Etapa 1: N-[5-(4-isopropilsulfonilfenil)-3-[5-(5-metil-2-tienil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]pirazin-2-il]iminodicarbonato de diterc-butilo
Se añadió 5-(4-isopropilsulfonilfenil)-3-[5-(5-metil-2-tienil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]pirazin-2-amina (600 mg, 1,359 mmol) a MeCN (50 ml) seguido de la adición de BOC2O (889,8 mg, 936,6 pl, 4,077 mmol) y DMAP (8,301 mg, 0,06795 mmol). La mezcla resultante se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró al vacío para dejar un sólido que se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc al 50 %/éter de petróleo (544,6 mg, 74 %) RMN 1H (400 MHz, CDCla) d 1,29 (d, 6H), 1,36 (s, 9H), 2,54 (s, 3H, 3,20 (m, 1H), 6,83 (m, 1H), 7,71 (m, 1H), 8,03 (m, 2H), 8,31 (m, 2H) y 9,06 (s, 1H) ppm
Etapa 2: 3-(5-(5-(bromometil)tiofen-2-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-5-(4-(isopropilsulfonil)fenil)pirazin-2-iliminodicarbonato de di-ferc-butilo
A una solución de N-[5-(4-isopropilsulfonilfenil)-3-[5-(5-metil-2-tienil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]pirazin-2-il]iminodicarbonato de di-terc-butilo (700 mg, 1,292 mmol) en acetato de etilo (50 ml) se le añadieron NBS (299,0 mg, 1,680 mmol) y AIBN (42,43 mg, 0,2584 mmol). La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró, se lavó con agua y la capa orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío hasta un sólido de color amarillo que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 3: 3-[5-[5-(etilaminometil)-2-tienil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]-5-(4-isopropilsulfonilfenil)pirazin-2-amina
A una solución de 3-(5-(5-(bromometil)tiofen-2-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-5-(4-(isopropilsulfonil)fenil)pirazin-2-iliminodicarbonato de di-ferc-butilo (90 mg, 0,1450 mmol) en etanol (2 ml) a temperatura ambiente se le añadió etilamina (7,250 ml de 2 M en etanol, 14,50 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente 1 h. La mezcla se concentró al vacío para dejar un sólido. El sólido se disolvió de nuevo en CH2Cl2 y se concentró hasta un sólido para retirar cualquier metanol restante. El sólido se disolvió en CH2O 2 (3 ml) y se añadió TFA (165,3 mg, 111,7 pl, 1,450 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y después se concentró al vacío y el residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa [Waters Sunfire C18, 10 pM, columna de 100 A, gradiente B al 10 % - 95 % (disolvente A: TFA al 0,05 % en agua; disolvente B: CH3CN) durante 16 minutos a 25 ml/min]. Las fracciones del producto se combinaron y se liofilizaron para dar el producto en forma de un polvo amarillo pálido (63 mg, 73,5 %); RMN 1H (400 MHz, DMSO) d 1,20-1,25 (m, 9H), 3,0-3,1 (m, 2H), 3,42-3,46 (m, 1H), 4,5 (s, 2H), 7,5 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 8,01 (d, 1H), 8,38 (d, 1H), 9,0 (s a, 2H) y 9,18 (s, 1H) ppm; EM (ES+) 485,4
Los siguientes compuestos se prepararon todos usando un método similar al descrito para el Compuesto IA-83 anterior.
Compuesto IA-140 5-(4-isopropilsulfonilfenil)-3-[5-[5-(metilaminometil)-2-tienil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]pirazin-2-amina RMN 1H (400 MHz, DMSO) d 1,22 (d, 6H), 2,65 (s, 3H), 3,42-3,46 (m, 1H), 4,5 (s, 2H), 7,5 (d, 1H), 8,0 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 8,4 (d, 1H), 9,05 (s a, 2H) y 9,1 (s, 1H) ppm; EM (ES+) 471,3
Compuesto IA-226 5-(4-isopropilsulfonilfenil)-3-[5-[4-(metilaminometil)-2-tienil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]pirazin-2-amina RMN 1H (400 MHz, MeOD) d 1,4 (d, 6H), 2,8 (s, 3H), 4,4 (s, 2H), 3,3-3,4 (m, 1H), 8,0-8,1 (m, 3H), 8,12 (s, 1H), 8,35 (d, 2H) y 9,0 (s, 1H) ppm; EM (ES+) 471,3
Compuesto IA-2363-[5-[5-[(2,2-difluoroetilamino)metil]-2-tienil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]-5-(4-isopropilsulfonilfenil)pirazin-2-amina RMN 1H (400 MHz, DMSO) d 1,25 (d, 6H), 3,4-3,6 (m, 3H), 4,55 (s, 2H), 6,2-6,5 (m, 1H), 7,5 (d, 1H), 7,8-8,1 (m, 4H), 8,45 (d, 2H) y 9,1 (s, 1H) ppm; EM (ES+) 521,3
Compuesto IA-248 3-[5-[5-[(isopropilam ino)metil]-2-tienil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]-5-(4-isopropilsulfonilfenil)pirazin-2-amina RMN 1H (400 MHz, DMSO) d 1,25 (m, 6H), 1,35 (d, 6H), 3,4-3,6 (m, 2H), 4,6 (s, 2H), 7,5 (d, 1H), 7,95-8,1 (m, 4H), 8,45 (d, 2H), 8,9-9,0 (s a, 2H) y 9,1 (s, 1H) ppm; EM (ES+) 499,4
Ejemplo 52A: W-[5-[3-amino-6-(4-isopropilsulfonilfenil)pirazin-2-il]-1,3,4-oxadiazol-2-il]acetamida (Compuesto IA-177)
ESQUEMA
Figure imgf000192_0001
El Compuesto IA-177 se preparó usando el Método IV-C, Etapas 1-2, seguido del Método IV-AY, Etapas 1-2.
MÉTODO IV-AY
Etapa 1: W-(2-(3-am¡no-6-(4-(¡soprop¡lsulfon¡l)fen¡l)p¡raz¡n-2-carbon¡l)h¡draz¡nacarbonot¡o¡l}etanam¡da
Una mezcla de 3-am¡no-6-(4-¡soprop¡lsulfon¡lfen¡l)p¡raz¡n-2-carboh¡draz¡da (100 mg, 0,2982 mmol), ¡sot¡oc¡anato de acet¡lo (30,16 mg, 26,20 pl, 0,2982 mmol) y Dc E seco (2,000 ml) se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 2 h y después se concentró al vacío. Se usó d¡rectamente en la s¡gu¡ente etapa s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal; EM (ES+) 437,20
Etapa 2: W-[5-[3-am¡no-6-(4-¡soprop¡lsulfon¡lfen¡l)p¡raz¡n-2-¡l]-1,3,4-oxad¡azol-2-¡l]acetam¡da
Se d¡solv¡ó N-(2-(3-am¡no-6-(4-(¡soprop¡lsulfon¡l)fen¡l)p¡raz¡n-2-carbon¡l)h¡draz¡nacarbonot¡o¡l)acetam¡da (47 mg, 0,1077 mmol) en DMF (2 ml) y se añad¡ó EDC (30,98 mg, 0,1616 mmol). La reacc¡ón se dejó en ag¡tac¡ón a temperatura amb¡ente durante 45 m¡nutos, después se calentó a 100 °C durante 1 hora. La mezcla de reacc¡ón se enfr¡ó a temperatura amb¡ente, después se añad¡ó lentamente a agua en ag¡tac¡ón. El prec¡p¡tado resultante se aisló por f¡ltrac¡ón para dar el producto del subtítulo en forma de un sól¡do de color amar¡llo (31 mg, 68 %); RMN 1H (400 MHz, DMSO) d 1,18 (d, 6H), 2,20 (s, 3H), 3,41-3,49 (m, 1H), 7,81 (s a, 2H), 8,14 (d, 2H), 8,27 (d, 2H), 8,99 (s, 1H) y 11,98 (s, 1H) ppm; EM (ES+) 403,2
Ejemplo_____ 53A: 2-am¡no-A/-[5-[3-am¡no-6-(4-¡soprop¡lsulfon¡lfen¡l)p¡raz¡n-2-¡l]-1,3,4-oxad¡azol-2-¡l]acetam¡da (Compuesto IA-82)
ESQUEMA
Figure imgf000192_0002
El Compuesto IA-82 se preparó usando el Método IV-C, Etapas 1-2, segu¡do del Método IV-AY, Etapas 1-2, segu¡do del Método IV-AZ, Etapa 1.
MÉTODO IV-AZ
Etapa 1: 2-am¡no-W-[5-[3-am¡no-6-(4-¡soprop¡lsulfon¡lfen¡l)p¡raz¡n-2-¡l]-1,3,4-oxad¡azol-2-¡l]acetam¡da
Se añad¡ó h¡drato de h¡draz¡na (8,065 mg, 7,838 pl, 0,1611 mmol) a una suspens¡ón en ag¡tac¡ón de N-(5-(3-am¡no-6-(4-(¡soprop¡lsulfon¡l)fen¡l)p¡raz¡n-2-¡l)-1,3,4-oxad¡azol-2-¡l)-2-(1,3-d¡oxo¡so¡ndol¡n-2-¡l)acetam¡da (147 mg, 0,1611 mmol) en MeOH (5 ml)/CH2Cl2 (5 ml) y la mezcla de reacc¡ón se dejó en ag¡tac¡ón a temperatura amb¡ente durante 2 horas. Se añad¡ó un porc¡ón ad¡c¡onal de h¡drato de h¡draz¡na (16,13 mg, 15,68 pl, 0,3222 mmol) y la reacc¡ón se agitó durante unas 16 horas ad¡c¡onales. El d¡solvente se ret¡ró al vacío y el res¡duo se purificó por HPLC preparat¡va de fase ¡nversa [Waters Sunf¡re C18, 10 pM, columna de 100 A, grad¡ente B al 10 % - 95 % (d¡solvente A: TFA al 0,05 % en agua; disolvente B: CH3 CN) durante 16 minutos a 25 ml/min]. Las fracciones se recogieron y se secaron por congelación para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (10 mg, 11 %); RMN 1H (400,0 MHz, DMSO) d 1,18 (d, 6 H), 3,50-3,53 (m, 1H), 4,11 (s, 1,4H), 4,33 (s, 0,6H), 7,81 (s, 2H), 7,91 (d, 2H), 8,53 (d, 2H), 9,07 (s, 1H), 10,99 (s, 0,7H) y 11,16 (s, 0,3H) ppm; EM (ES+) 418,2
Los siguientes compuestos se prepararon todos usando un método similar al descrito para el Compuesto IA-82 anterior.
Compuesto IA-219 2-amino-W-[5-[3-amino-6-(4-isopropilsulfonilfenil)pirazin-2-il]-1,3,4-oxadiazol-2-il]-2-metilpropanamida RMN 1H (400,0 MHz, DMSO) d 1,18 (d, 6 H), 1,21 (s, 6 H), 3,43 - 3,53 (m, 1H), 7,80 (s a, 2H), 7,88 (d, 2H), 8,08 (s, 1H), 8,54 (d, 2H), 9,01 (s, 1H), 10,49 (s a, 1H) y 10,62 (s, 1H) ppm; EM (ES+) 446,2
Compuesto IA-272 2-amino-A/-[5-[3-amino-6-(4-isopropilsulfonilfenil)pirazin-2-il]-1,3,4-oxadiazol-2-il]propanamida RMN 1H (400,0 MHz, DMSO) d 1,19 (d, 6 H), 1,30 (d, 1,8H), 1,39 (d, 1,2H), 3,46-3,53 (m, 1H), 4,34 (s a, 0,6H), 4,54 (s a, 0,4H), 7,82 (s a, 2H), 7,91 (d, 2H), 8,50-8,55 (m, 2H), 9,09 (s, 1H), 11,06 (s a, 0,6H) y 11,17 (s a, 0,4H) ppm; EM (ES+) 432,2
Ejemplo 54A: 5-[3-amino-6-(4-isopropilsulfonilfenil)pirazin-2-il]-W-(3-piperidil)-1,3,4-oxadiazol-2-amina (Compuesto IA-199)
ESQUEMA
Figure imgf000193_0001
El Compuesto IA-199 se preparó usando el Método IV-C, Etapas 1-2, seguido del Método IV-K, Etapa 1, seguido del Método IV-AAA, Etapa 1.
MÉTODO IV-AAA
Etapa 1: 5-[3-amino-6-(4-isopropilsulfonilfenil)pirazin-2-il]-A/-(3-piperidil)-1,3,4-oxadiazol-2-amina
Se añadieron DIPEA (173,6 pl, 1,0 mmol), 3-aminopiperidin-1-carboxilato de terc-butilo (99,7 mg, 0,50 mmol) y hexafluorofosfato de bromo(tripirrolidin-1-il)fosfonio (340,6 mg, 0,73 mmol) a una mezcla de 5-[3-amino-6-(4-isopropilsulfonilfenil)pirazin-2-il]-3H-1,3,4-oxadiazol-2-ona (120 mg, 0,33 mmol) en DMF (600 pl) y DMSO (600 pl). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4,5 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (5 ml) y una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico (5 ml). La capa acuosa se lavó con EtOAc (3 x 5 ml) y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se recogió en metanol (1,2 ml) y HCl (332 pl, 1,0 mmol, solución 3 M en metanol) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se evaporó a sequedad y el sólido se trituró con acetonitrilo y después se purificó adicionalmente por HPLC preparativa de fase inversa [Waters Sunfire C18, 10 pM, columna de 100 A, gradiente B al 10 % - 95 % (disolvente A: t Fa al 0,05 % en agua; disolvente B: CH3 CN) durante 16 minutos a 25 ml/min]. Las fracciones del producto se pasaron a través de un cartucho de bicarbonato y se liofilizaron para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (29,6 mg, 20 %); RMN H (400,0 MHz, DMSO) d 1,19 (d, 6 H), 1,43-1,48 (m, 2H), 1,64-1,67 (m, 1H), 1,99-2,01 (m, 1H), 2,40-2,46 (m, 2H), 2,77-2,80 (m, 1H), 3,10-3,14 (m, 1H), 3,46-3,55 (m, 2H), 7,80 (s a, 1H), 7,95 (d, 2H), 8,23 (t, 2H), 8,27 (s, 1H) y 8,89 (s, 1H) ppm; EM (ES+) 444,25
Los siguientes compuestos se prepararon todos usando un método similar al descrito para el Compuesto IA-199 anterior.
Compuesto IA-97 N-[5-[3-amino-6-(4-isopropilsulfonilfenil)pirazin-2-il]-1,3,4-oxadiazol-2-il]propano-1,3-diamina RMN 1H (400,0 MHz, DMSO) d 1,18 (d, 7H), 1,67 (t, 2H), 2,64 (t, 2H), 3,00-3,01 (m, 2H), 3,46-3,50 (m, 1H), 6,75 (s a, 1H), 7,80 (s a, 1H), 7,95 (d, 2H), 8,26 (d, 2H) y 8,89 (s, 1H) ppm; EM (ES+) 418,21
Compuesto IA-109 3 -[5 -(4 -a m in o -1 -p ip e rid il) -1 ,3 ,4 -o x a d ia z o l-2 - il]-5 -(4 - is o p ro p ils u lfo n ilfe n il)p ira z in -2 -a m in a R M N 1H (400 ,0 M H z, D M S O ) d 1 ,19 (d, 6H ), 1 ,45 -1 ,60 (m, 2H ), 1,94 (s, 2H ), 2 ,08 (s, 1H), 3 ,17 -3 ,25 (m , 4H ), 3 ,45 (t, 2H ), 4 ,00 (s, 2H ), 7 ,75 (s a, 1H), 7 ,93 (d, 2H ), 8 ,32 (d, 2H ) y 8 ,93 (s, 1H) ppm ; EM (ES+) 444,21
Compuesto IA-111 3-[5-(3-aminoazetidin-1-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-5-(4-isopropilsulfonilfenil)pirazin-2-amina RMN 1H (400,0 MHz, DMSO) d 1,18 (dd, 6 H), 2,35 (s a, 2H), 2,95 (s a, 2H), 3,40-3,55 (m, 1H), 3,85-4,01 (m, 2H), 4,00-4,30 (m, 2H), 7,75 (s a, 1H), 7,94 (d, 2H), 8,27 (d, 2H) y 8,91 (s, 1H) ppm; EM (ES+) 416,2
Compuesto IA-138 3-[5-[4-(aminometil)-1-piperidil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]-5-(4-isopropilsulfonilfenil)pirazin-2-amina RMN 1H (400,0 MHz, DMSO) d 1,16-1,19 (m, 6 H), 1,20 - 1,40 (m, 3H), 1,50-1,95 (m, 3H), 2,08 (s, 1H), 2,54 (s, 1H), 2,85-3,35 (m, 3H), 3,40-3,50 (m, 1H), 3,95-4,10 (m, 2H), 7,75 (s a, 1H), 7,94 (d, 2H), 8,31 (d, 2H) y 8,92 (s, 1H) ppm; EM (ES+) 458,21
Compuesto IA-188 3-[5-(3-aminopirrolidin-1-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-5-(4-isopropilsulfonilfenil)pirazin-2-amina RMN 1H (400,0 MHz, DMSO) d 1,05 (d, 6H), 1,95-2,05 (m, 1H), 2,20-2,30 (m, 1H), 2,95 (t, 3H), 3,40-3,55 (m, 2H), 3,60-3,70 (m, 1H), 3,70-3,80 (m, 2H), 3,80-3,90 (m, 1H), 5,15 (s, 1H), 7,80 (d, 2H), 8,16 (d, 2H) y 8,78 (s, 1H) ppm; EM (ES+) 430,27
Compuesto IA-227 3-[5-[3-(aminometil)-1-piperidil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]-5-(4-isopropilsulfonilfenil)pirazin-2-amina EM (ES+) 458,23
Compuesto IA-206 3-[5-(3-amino-1-piperidil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-5-(4-isopropilsulfonilfenil)pirazin-2-amina RMN 1H (400,0 MHz, DMSO) d 1,19 (d, 6H), 1,45-1,65 (m, 1H), 1,75-1,90 (m, 2H), 2,08 (s, 1H), 2,75-3,20 (m, 5H), 3,40-3,50 (m, 1H), 3,75-3,95 (m, 2H), 7,75 (s, 2H), 7,94 (d, 2H), 8,32 (d, 2H) y 8,91 (s, 1H) ppm; EM (ES+) 444,21 Compuesto IA-239 5-(4-isopropilsulfonilfenil)-3-(5-piperazin-1-il-1,3,4-oxadiazol-2-il)pirazin-2-amina RMN 1H (400,0 MHz, DMSO) d 1,18 (d, 6 H), 2,67 (s, 1H), 2,98 (s, 3H), 3,10 (d, 2H), 3,40-3,50 (m, 1H), 3,57-3,60 (m, 4H), 7,75 (s a, 1H), 7,93 (d, 2H), 8,32 (d, 2H) y 8,93 (s, 1H) ppm; EM (ES+) 430,23
Compuesto IA-318 5-[3-amino-6-(4-isopropilsulfonilfenil)pirazin-2-il]-N-(4-piperidil)-1,3,4-oxadiazol-2-amina RMN 1H (400,0 MHz, DMSO) d 1,18 (d, 6 H), 1,35-1,45 (m, 2H), 1,95-2,00 (m, 2H), 2,95-3,00 (m, 2H), 3,40-3,55 (m, 2H), 7,95 (d, 2H), 8,25 - 8,35 (m, 3H) y 8,90 (s, 1H) ppm; EM (ES+) 444,2
Ejemplo 55: 5-[3-amino-6-(4-isopropilsulfonilfenil)pirazin-2-il]-A/-pirrolidin-3-il-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamida (Compuesto IA-114)
ESQUEMA
Figure imgf000194_0001
El Compuesto IA-114 se preparó usando el Método IV-C, Etapas 1-2, seguido del Método IV-AAB, Etapas 1-3. MÉTODO IV-AAB
Etapa 1: 2-(2-(3-amino-6-(4-(isopropilsulfonil)fenil)pirazin-2-carbonil)hidrazinil)-2-oxoetanoato de etilo
Se disolvieron 3-amino-6-(4-isopropilsulfonilfenil)pirazin-2-carbohidrazida (2 g, 5,963 mmol) y Et3N (1,810 g, 2,493 ml, 17,89 mmol) en THF (128,0 ml) y se trató gota a gota con 2-cloro-2-oxo-acetato de etilo (814,2 mg, 666,3 pl, 5,963 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se calentó lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante 1,5 h. La mezcla de reacción se filtró y un sólido de color gris se lavó con THF. El filtrado se evaporó a sequedad, sometiéndose a azeotropía con acetonitrilo. Después, el residuo se trituró con acetonitrilo para dar el producto en forma de un sólido de color amarillo (1,52 g, 58 %); RMN 1H (400 MHZ, DMSO) d 1,19 (m, 6 H), 1,32 (m, 3H), 3,34 (m, 1H), 4,32 (m, 2H), 7,88 (m, 2H), 8,56 (m, 2H), 9,07 (s, 1H), 10,95 (s, 1H) y 11,05 (s, 1H) ppm; EM (ES+) 436,32
Etapa 2: 5-(3-amino-6-(4-(isopropilsulfonil)fenil)pirazin-2-il)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxilato de etilo
A una solución en agitación de 2-(2-(3-amino-6-(4-(isopropilsulfonil)fenil) pirazin-2-carbonil)hidrazinil)-2-oxoacetato de etilo (1,1894 g, 2,731 mmol) en CH2Cl2 (23,78 ml) se le añadió trietilamina (552,7 mg, 761,3 pl, 5,462 mmol), seguido de cloruro de 4-metilbencenosulfonilo (520,7 mg, 2,731 mmol) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción se diluye con CH2O 2 y se lavó con agua (1 x 20 ml), una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico (1 x 20 ml) y salmuera (1 x 20 ml). Los extractos orgánicos se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se trituró con acetonitrilo para dar el producto en forma de un sólido de color amarillo (1,03 g, 90 %); RMN 1H (400 MHz, DMSO) d 1,37 (m, 6 H), 1,54 (m, 3H), 3,25 (m, 1H), 4,64 (m, 2H), 8,00 (m, 2H), 8,20 (m, 2H) y 8,83 (s, 1H) ppm; EM (ES+) 418,19
Etapa 3: 5-[3-am¡no-6-(4-¡soprop¡lsulfon¡lfen¡l)p¡raz¡n-2-il]-A/-p¡rrol¡d¡n-3-¡l-1,3,4-oxad¡azol-2-carboxam¡da
A una suspensión de 5-[3-amino-6-(4-isopropilsulfonilfenil)pirazin-2-il]-1,3,4-oxadiazol-2-carboxilato de etilo (100 mg, 0,34 mmol) en etanol (2 ml), se le añadió 3-aminopirrolidin-1-carboxilato de ferc-butilo (49,1 mg, 0,26 mmol) y la mezcla resultante calentó a reflujo durante una noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se evaporó a sequedad. El residuo se recogió en CH2Cl2 (2,0 ml) y se añadió TFA (400 pl) y la mezcla de reacción se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se pasó a través de un cartucho de bicarbonato y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se pasó a través de un cartucho de TsOH eluyendo el producto con amoniaco 2 M en metanol (5 ml). El sólido se trituró a partir de acetonitrilo para dar el producto en forma de un sólido de color amarillo (44,94 mg, 41 %); RMN 1H (400,0 MHz, DMSO) d 1,19 (d, 6 H), 1,75 (s, 1H), 2,00 (d, 1H), 2,73-2,78 (m, 2H), 2,94 (s, 1H), 2,95 (dd, 1H), 3,47 (t, 1H), 4,40 (s a, 1H), 7,85 (s a, 2H), 7,98 (d, 2H), 8,32-8,34 (m, 2H), 9,09 (s, 1H) y 9,46 (d, 1H) ppm; EM (ES+) 458,22
Los siguientes compuestos se prepararon todos usando un método similar al descrito para el Compuesto IA-114 anterior.
Compuesto IA-79 [5-[3-amino-6-(4-isopropilsulfonilfenil)pirazin-2-il]-1,3,4-oxadiazol-2-il]-(1,4-diazepan-1-il)metanona; EM (ES+) 472,3
Compuesto IA-81 N-(2-aminociclohexil)-5-[3-amino-6-(4-isopropilsulfonilfenil)pirazin-2-il]-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamida RMN 1H (400,0 MHz, DMSO) d 1,19 (d, 6 H), 1,21-1,30 (s a, 1H), 1,40-1,50 (m, 1H), 1,65-1,75 (m, 2H), 1,80-1,95 (m, 2H), 2,75 (s a, 2H), 3,45-3,50 (m, 3H), 3,65 (s a, 1H), 7,95 (s, 2H), 8,45 (s, 2H), 9,10 (s, 1H) y 9,30 (s a, 1H) ppm; EM (ES+) 486,35
Compuesto IA-98 [5-[3-amino-6-(4-isopropilsulfonilfenil)pirazin-2-il]-1,3,4-oxadiazol-2-il]-(3-amino-1-piperidil)metanona RMN 1H (400,0 MHz, DMSO) d 1,19 (d, 6 H), 1,34-1,38 (m, 1H), 1,48-1,51 (m, 1H), 1,76-1,92 (m, 3H), 2,67-2,81 (m, 2H), 3,17-3,29 (m, 2H), 3,50-3,99 (m, 1H), 4,09-4,10 (m, 0,5H), 4,12-4,23 (m, 0,5H), 4,24-4,30 (m, 1H), 7,85 (s a, 1H), 7,98 (d, 2H), 8,32 (dd, 2H) y 9,09 (s, 1H) ppm; EM (ES+) 472,28
Compuesto IA-113 5-[3-amino-6-(4-isopropilsulfonilfenil)pirazin-2-il]-1,3,4-oxadiazol-2-carboxilato de butilo RMN 1H (400,0 MHz, DMSO) d 0,97 (t, 3H), 1,19 (d, 6 H), 1,46 (d, 2H), 1,75-1,78 (m, 2H), 2,08 (s, 1H), 3,47-3,55 (m, 1H), 4,46 (t, 2H), 7,75 (s a, 1H), 7,99 (d, 2H), 8,31 (d, 2H) y 9,10 (s, 1H) ppm; EM (ES+) 446,22
Compuesto IA-120 (3-aminoazetidin-1-il)-[5-[3-amino-6-(4-isopropilsulfonilfenil) pirazin-2-il]-1,3,4-oxadiazol-2-il]metanona RMN 1H (400,0 MHz, DMSO) d 1,18-1,20 (m, 6 H), 2,50 (s a, 1H), 2,55 (s, 1H), 3,05 (s a, 2H), 3,45-3,52 (m, 1H), 3,76-3,80 (m, 1H), 3,82-3,87 (m, 1H), 4,22-4,26 (m, 1H), 4,31-4,36 (m, 1H), 4,76-4,79 (m, 1H), 7,98 (d, 2H), 8,32 (d, 2H) y 9,09 (s, 1H) ppm; EM (ES+) 444,28
Compuesto IA-133 [5-[3-amino-6-(4-isopropilsulfonilfenil)pirazin-2-il]-1,3,4-oxadiazol-2-il]-(3-aminopirrolidin-1-il)metanona RMN 1H (400,0 MHz, DMSO) d 1,19 (d, 6 H), 1,65-1,80 (m, 1H), 1,95-2,10 (m, 1H), 3,45-3,50 (m, 2H), 3,55-3,75 (m, 3H), 3,95-4,10 (m, 1H), 7,75 (s a, 1H), 7,98 (d, 2H), 8,32 (d, 2H) y 9,09 (s, 1H) ppm; EM (ES+) 458,37
Compuesto IA-255 5 -[3 -a m in o -6 -(4 - iso p ro p ilsu lfo n ilfe n il)p ira z in -2 -il]-A /-(3 -p ip e rid ilm e til) -1 ,3 ,4 -o xa d ia zo l-2 -c a rb o xa m id a R M N 1H (400 ,0 M Hz, D M S O ) d 1 ,05 -1 ,10 (m , 1H), 1 ,19 (d, 6H ), 1 ,25 -1 ,35 (m , 1H), 1 ,55 -1 ,59 (m , 1H), 1,73-1,75 (m, 1H), 2,19-2,22 (m, 1H), 2,33-2,40 (m, 1H), 2,80-2,82 (m, 1H), 2,91-2,94 (m, 1H), 3,18 (s, 1H), 3,18-3,21 (m, 2H), 3,47-3,50 (m, 1H), 7,85 (s a, 1H), 7,98 (d, 2H), 8,33 (d, 2H), 9,09 (s, 1H) y 9,44 - 9,47 (m, 1H) ppm; EM (ES+) 486,29
Ejemplo 56A: (2S)-A/-[5-[3-amino-6-(4-isopropilsulfonilfenil)pirazin-2-il]-1,3,4-oxadiazol-2-il]piperidin-2-carboxamida (Compuesto IA-211)
ESQUEMA
Figure imgf000196_0001
El Compuesto IA-211 se preparó usando el Método IV-C, Etapas 1-2, seguido del Método IV-AY, Etapas 1-2, seguido del Método IV-AAC, Etapa 1.
MÉTODO IV-AAC
Etapa 1: (2S)-A/-[5-[3-amino-6-(4-isopropilsulfonilfenil)pirazin-2-il]-1,3,4-oxadiazol-2-il]piperidin-2-carboxamida Pd sobre C, húmedo, degussa (50 mg), se añadió a una solución en agitación de 2-(5-(3-amino-6-(4-(isopropilsulfonil)fenil)pirazin-2-il)-1,3,4-oxadiazol-2-ilcarbamoil) piperidin-1-carboxilato de (S)-bencilo (251 mg, 0,25 mmol) en MeOH (5 ml)/EtOAc (5 ml) y la mezcla de reacción se puso en una atmósfera de H2. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 17 horas. Una vez que la reacción se había completado, el Pd se retiró por filtración y el disolvente se retiró al vacío. El material se purificó por HPLC preparativa de fase inversa [Waters Sunfire C18, 10 pM, columna de 100 A, gradiente B al 10% - 95 % (disolvente A: TfA al 0,05 % en agua; disolvente B: CH3CN) durante 16 minutos a 25 ml/min]. Las fracciones se recogieron y se secaron por congelación para dar el producto en forma de un sólido de color amarillo (56,4 mg, 39%); RMN 1H (400,0 MHz, DMSO) d 1,19 (d, 6 H), 1,38-1,49 (m, 2H), 1,51-1,61 (m, 1H), 1,80-1,83 (m, 1H), 1,89-1,92 (m, 1H), 2,09-2,11 (m, 1H), 3,01 (s a, 2H), 3,19-3,23 (m, 1H), 3,47-3,51 (m, 1H), 4,13 (d, 1H), 4,31 (s a, 1H), 7,81 (s, 2H), 7,91 (d, 2H), 8,52 (d, 2H), 9,06 (s, 1H) y 11,04 (s a, 1H) ppm; EM (ES+) 472,3 Los siguientes compuestos se prepararon todos usando un método similar al descrito para el Compuesto IA-211 anterior.
Compuesto IA-160 (1R,4S,6S)-A/-[5-[3-amino-6-(4-isopropilsulfonilfenil)pirazin-2-il]-1,3,4-oxadiazol-2-il]-5-azabiciclo[2,2.1]heptano-6-carboxamida RMN 1H (400,0 MHz, DMSO) d 1,18 (d, 6H), 1,34-1,45 (m, 2H), 1,55-1,76 (m, 4H), 2,68 (d a, 1H), 3,44-3,52 (m, 1H), 3,64 (s, 0,6H), 3,76 (s, 0,4H), 4,25 (s, 0,6H), 4,33 (s, 0,4H), 7,88 (d, 1,2H), 7,90 (s a, 2H), 7,92 (d, 0,8H), 8,31 (d, 0,8H), 8,53 (d, 1,2H), 9,00 (d, 1H), 10,43 (s, 0,4H) y 10,86 (s, 0,6H) ppm; EM (ES+) 484,3
Compuesto IA-217 (2 S )-N -[5 -[3 -a m in o -6 -(4 - is o p ro p ils u lfo n ilfe n il)p ira z in -2 - il]-1 ,3 ,4 -o x a d ia z o l-2 - il]p irro lid in -2 -c a rb o xa m id a R M N 1H (400 ,0 M H z, D M S O ) d 1 ,18 (d, 6H ), 1 ,67 -1 ,72 (m , 1H), 2 ,04-2 ,21 (m , 2H ), 3 ,00 (s a, 2H ), 3 ,35 3,41 (m, 1H), 3 ,45 -3 ,59 (m, 3H ), 4 ,28 -4 ,34 (m , 1H), 7 ,82 (s a, 2H ), 7 ,88 -7 ,92 (m, 2H ), 8 ,44 -8 ,53 (m, 2H ), 9 ,00 - 9,01 (2 x s, 1H ) y 10 ,87 (s, 1H ) ppm ; EM (ES+) 458 ,3
Ejemplo 57A: 5-(4-isopropilsulfonilfenil)-3-[3-[4-(metilaminometil)fenil]isoxazol-5-il]pirazin-2-amina (Compuesto IIA-7)
ESQUEMA
Figure imgf000197_0001
El Compuesto IIA-7 se preparó usando el Método IV-F, Etapas 1-2, seguido del Método IV-AAD, Etapas 1-4.
MÉTODO IV-AAD
Etapa 1: N-(3-etinil-5-(4-(isopropilsulfonil)fenil)pirazin-2-il)N-terc-butoxicarbonil-carbamato de ferc-butilo
Se disolvieron N-[5-bromo-3-(2-trimetilsililetinil)pirazin-2-il]-W-terc-butoxicarbonil-carbamato de ferc-butilo (3 g, 6,377 mmol) y ácido (4-isopropilsulfonilfenil)borónico (1,491 g, 6,536 mmol) en MeCN (60,00 ml), después se trataron con agua (12,00 ml) y K3PO4 (2,706 g, 12,75 mmol) después se desgasificaron/lavaron abundantemente con nitrógeno (x5 ciclos). Se trataron con Pd[P(tBu)3]2 (162,9 mg, 0,3188 mmol) y se volvieron a lavar abundantemente al vac./nitrógeno x5. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se vertió rápidamente en una mezcla de acetato de etilo (500 ml), agua (90 ml) y metabisulfito sódico acuoso al 1 % a 4 °C, se agitó bien y la capa se separó. La fracción orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y el filtrado se trató con etil sulfito de 3-mercaptopropilo sobre sílice (0,8 mmol/g)(1 g), preabsorbió sobre gel de sílice, después se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc al 30-40 %/éter de petróleo. Las fracciones del producto se combinaron y se concentraron al vacío para dejar el producto en forma de un aceite viscoso de color amarillo/pardo. Se trituró con éter de petróleo y algo de éter dietílico y se añadió una pequeña cantidad de diclorometano. Se dejó a temperatura ambiente durante 30 min y se formaron cristales de color beis, se aislaron por filtración para dejar el producto en forma de un sólido de color beis (1,95 g, 61 %); RMN 1H (400 MHz, DMSO) d 1,20 (m, 6 H), 1,39 (s, 18H), 3,50 (m, 1H), 5,01 (s, 1H), 8,03 (m, 2H), 8,46 (m, 2H) y 9,37 (s, 1H) ppm.
Etapa 2: N-[5-(4-(isopropilsulfonil)fenil)-3-(3-(4-metil)fenilisoxazol-5-il)pirazin-2-il]-A/-terc-butoxicarbonil-carbamato de terc-butilo
A una solución de N-terc-butoxicarbonil-W-[3-etinil-5-(4-isopropilsulfonilfenil)pirazin-2-il]carbamato de terc-butilo (6,8 g, 13,56 mmol) y cloruro de N-hidroxi-4-metil-benzoimidoilo (2,706 g, 13,56 mmol) en THF (141,6 ml) a temperatura ambiente, se le añadió gota a gota TEA (1,646 g, 2,267 ml, 16,27 mmol) durante 10 min. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche, después a 60 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, se disolvió en CH2O 2 (30 ml) y se lavó con salmuera (1 x 50 ml) y NaHCO3 acuoso (1 x 50 ml). Los extractos orgánicos se secaron sobre MgSO4, después se decantaron sobre una columna de gel de sílice (300 ml). Elución con EtOAc al 20 %/éter de petróleo para dar el producto (7,1 g, 82 %); RMN 1H (400 MHz, DMSO) d 1,21 (m, 6 H), 1,33 (s, 18H), 3,34 (s, 3H), 3,55 (m, 1H), 7,39 (m, 2H), 7,92 (m, 2H), 8,01 (s, 1H), 8,07 (m, 2H), 8,66 (m, 2H) y 9,51 (s, 1H) ppm
Etapa 3: N-[5-(4-(¡soprop¡lsulfon¡l)fen¡l)-3-(3-(4-bromomet¡l)fen¡lisoxazol-5-¡l)p¡raz¡n-2-¡l]-A/-terc-butox¡carbon¡lcarbamato de terc-butilo
Se disolvió N-terc-butoxicarbonil-W-[5-(4-isopropilsulfonilfenil)-3-[3-(p-tolil)isoxazol-5-il]pirazin-2-il]carbamato de tercbutilo (1 g, 1,575 mmol) en etilacetato (10 ml) y se añadieron NBS (364,5 mg, 2,048 mmol) y AIb N (25,86 mg, 0,1575 mmol). La mezcla resultante se calentó a 75 °C y se colocó en una lámpara brillante durante 1 h. Después de este tiempo, la mezcla de reacción se concentró al vacío hasta un aceite y este se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional
Etapa 4: 5-(4-isopropilsulfonilfenil)-3-[3-[4-(metilaminometil)fenil]isoxazol-5-il]pirazin-2-amina
Se añadió N-[3-[3-[4-(bromometil)fenil]isoxazol-5-il]-5-(4-isopropilsulfonilfenil)pirazin-2-il]-W-terc-butoxicarbonilcarbamato de terc-butilo (60 mg, 0,08408 mmol) a una solución de metilamina en solución de etanol (791,3 mg, 8,408 mmol) en etanol (3 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y después el disolvente se retiró al vacío hasta un aceite. El aceite se volvió a disolver en CH2Cl2 (10 ml) y se concentró hasta un aceite para retirar cualquier exceso de amina. El aceite se recogió en CH2Cl2 (5 ml) y se añadió TFA (479,4 mg, 323,9 pl, 4,204 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y la mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa [Waters Sunfire C18, 10 pM, columna de 100 A, gradiente B al 10 % - 95 % (disolvente A: TFA al 0,05 % en agua; disolvente B: CH 3 CN) durante 16 minutos a 25 ml/min]. Las fracciones del producto se pasaron a través de un cartucho de bicarbonato y se liofilizaron para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (13,6 g, rendimiento del 28 %); RMN 1H (400 MHz, DMSO) d 1,22 (d, 6 H), 2,6-2,65 (m, 3H), 3,5-3,6 (m, 1H), 4,2-4,25 (m, 2H), 7,2-73 (s a, 2H), 7,65 (d, 2H), 7,82 (s, 1H), 7,85 (d, 2H), 8,1 (d, 2H), 8,4 (d, 2H), 8,85 (s a, 2H) y 8,92 (s, 1H) ppm; EM (ES+) 464,4
Los siguientes compuestos se prepararon todos usando un método similar al descrito para el Compuesto IIA-7 anterior.
Compuesto IIA-4 2-(2-(4-(5-(3-amino-6-(4-(isopropilsulfonil)fenil)pirazin-2-il)isoxazol-3-il)bencilamino)etoxi)etanol RMN 1H (400 MHz, DMSO) d 1,22 (d, 6 H), 3,2-3,25 (m, 2H), 3,5-3,6 (m, 2H), 3,6-3,63 (m, 2H), 3,5-3,8 (m, 2H), 4,3­ 4,35 (m, 2H), 4,75 (s a, 1H), 7,2-73 (s a, 2H), 7,65 (d, 2H), 7,82 (s, 1H), 7,95 (d, 2H), 8,1 (d, 2H), 8,4 (d, 2H) y 8,9-9,05 (m, 3H) ppm; EM (ES+) 538,4
Compuesto IIA-53-[3-[4-(aminometil)fenil]isoxazol-5-il]-5-(4-isopropilsulfonilfenil)pirazin-2-amina RMN 1H (400 MHz, DMSO) d 1,22 (d, 6 H), 3,5-3,6 (m, 1H), 4,2-4,25 (m, 2H), 7,2-73 (s a, 2H), 7,65 (d, 2H), 7,82 (s, 1H), 7,95 (d, 2H), 8,1 (d, 2H), 8,4 (d, 2H), 8,2 (s a, 2H) y 8,97 (s, 1H) ppm; EM (ES+) 450,4
Compuesto IIA-6 5-(4-(isopropilsulfonil)fenil)-3-(3-(4-((propilamino)metil)fenil)isoxazol-5-il)pirazin-2-amina RMN 1H (400 MHz, DMSO) d 0,95 (t, 3H), 1,22 (d, 6 H), 1,6-1,7 (m, 2H), 2,9-3,0 (m, 2H), 3,5-3,6 (m, 1H), 4,2-4,25 (m, 2H), 7,2­ 73 (s a, 2H), 7,65 (d, 2H), 7,82 (s, 1H), 7,95 (d, 2H), 8,1 (d, 2H), 8,4 (d, 2H), 8,8 (s a, 2H) y 8,97 (s, 1H) ppm; EM (ES+) 492,4
Compuesto IIA-8 3-[3-[4-[(isopropilamino)metil]fenil]isoxazol-5-il]-5-(4-isopropilsulfonilfenil)pirazin-2-amina RMN 1H (400 MHz, DMSO) d 1,2 (d, 6 H), 1,3 (d, 6 H), 3,5-3,6 (m, 1H), 4,2-4,25 (m, 2H), 7,2-73 (s a, 2H), 7,65 (d, 2H), 7,82 (s, 1H), 7,95 (d, 2H), 8,1 (d, 2H), 8,4 (d, 2H), 8,7 (s a, 2H) y 8,95 (s, 1H) ppm; EM (ES+) 492,4
Compuesto IIA-9 2-(4-(5-(3-amino-6-(4-(isopropilsulfonil)fenil)pirazin-2-il)isoxazol-3-il)bencilamino)etanol RMN 1H (400 MHz, DMSO) d 1,22 (d, 6 H), 3,0-3,1 (m, 2H), 3,5-3,6 (m, 1H), 3,65-3,7 (m, 2H), 4,2-4,25 (m, 2H), 5,3 (s a, 1H), 7,2-73 (s a, 2H), 7,65 (d, 2H), 7,82 (s, 1H), 7,95 (d, 2H), 8,1 (d, 2H), 8,4 (d, 2H), 8,8 (s a, 2H) y 8,87 (s, 1H) ppm; EM (ES+) 494,3
Compuesto IIA-10 3-[3-[4-(etilaminometil)fenil]isoxazol-5-il]-5-(4-isopropilsulfonilfenil)pirazin-2-amina RMN 1H (400 MHz, DMSO) d 1,22 (d, 6 H), 1,25 (t, 3H), 3,0-3,1 (m, 2H), 3,5-3,6 (m, 1H), 4,2-4,25 (m, 2H), 7,2-73 (s a, 2H), 7,65 (d, 2H), 7,82 (s, 1H), 7,95 (d, 2H), 8,1 (d, 2H), 8,4 (d, 2H), 8,8 (s a, 2H) y 8,97 (s, 1H) ppm; EM (ES+) 478,4 Compuesto IIA-11 1-(4-(5-(3-amino-6-(4-(isopropilsulfonil)fenil)pirazin-2-il)isoxazol-3-il)bencilamino)propan-2-ol RMN 1H (400 MHz, DMSO) d 1,05 (d, 3H), 1,22 (d, 6 H), 3,0-3,1 (m, 2H), 2,65-2,7 (m, 1H), 2,8-2,85 (m, 1H), 3,5-3,6 (m, 1H), 3,8-3,85 (m, 1H), 4,2-4,25 (m, 2H), 5,3-5,33 (m, 1H), 7,2 (s a, 2H), 7,65 (d, 2H), 7,82 (s, 1H), 7,85 (d, 2H), 8,02 (d, 2H), 8,35 (d, 2H), 8,8 (s a, 2H) y 8,87 (s, 1H) ppm; EM (ES+) 508,4
Ejemplo 58A: 5-(4-isopropilsulfonilfenil)-3-[5-[4-[1-(metilamino)etil]fenil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]pirazin-2-amina (Compuesto IA-212)
ESQUEMA
Figure imgf000199_0001
El Compuesto IA-212 se preparó usando el Método IV-C, Etapas 1-2, seguido del Método IV-R, Etapa 1, seguido del Método IV-AAE, Etapa 1.
MÉTODO IV-AAE
Etapa 1: 5-(4-isopropilsulfonilfenil)-3-[5-[4-[1-(metMamino)etil] fenil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]pirazin-2-amina
Una mezcla de 1-[4-[5-[3-amino-6-(4-isopropilsulfonilfenil)pirazin-2-il]-1,3,4-oxadiazol-2-il]fenil]etanona (130 mg, 0,2805 mmol), clorhidrato de metilamina (37,88 mg, 0,5610 mmol), Ti(OiPr)4 (159,4 mg, 165,5 pl, 0,5610 mmol) y trietilamina (56,77 mg, 78,20 pl, 0,5610 mmol) se agitó a temperatura ambiente en etanol (2 ml) en una atmósfera de nitrógeno durante una noche. La mezcla de reacción se trató con borohidruro sódico (15,92 mg, 16,85 pl, 0,4208 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante un fin de semana y después se inactivó con amoniaco acuoso (1 ml conc, en 4 ml de agua). La mezcla se extrajo con diclorometano y los extractos orgánicos se secaron sobre MgSO4 y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa [Waters Sunfire C18, 10 pM, columna de 100 A, gradiente B al 10 % - 95 % (disolvente A: TFA al 0,05 % en agua; disolvente B: CH 3 CN) durante 16 minutos a 25 ml/min]. Las fracciones del producto se pasaron a través de un cartucho de bicarbonato y se concentraron al vacío. El sólido se trituró con acetonitrilo para dar el producto en forma de un sólido de color amarillo pálido (27,0 mg, 22 %); RMN 1H (400 MHz, DMSO) d 1,20 (d, 6 H), 1,28 (d, 3H), 4,48 (m, 1H), 3,69 (c, 1H), 7,72 (d, 2H), 7,97 (d, 2H), 7,98 (s muy a, 2H), 8,12 (d, 2H) y 9,07 (s, 1H) ppm; EM (ES+) 479,3
Ejemplo 59A: 5-(4-isopropilsulfonilfenil)-3-[5-[2-metil-4-(metilaminometil) fenil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]pirazin-2-amina (Compuesto IA-166)
ESQUEMA
Figure imgf000199_0002
El Compuesto IA-166 se preparó usando el Método IV-B, Etapas 1-4, seguido del Método IV-AAF, Etapa 1.
MÉTODO IV-AAF
Etapa 1: 5-(4-isopropilsulfonilfenil)-3-[5-[2-metil-4-(metilaminometil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]pirazin-2-amina
A una solución de N-[[4-[5-[3-amino-6-(4-isopropilsulfonilfenil) pirazin-2-il]-1,3,4-oxadiazol-2-il]-3-metil-fenil]metil]-A/-metil-carbamato de terc-butilo (120 mg, 0,2074 mmol) en C ^ C h (10 ml) se le añadió TFA (709,5 mg, 479,4 pl, 6,222 mmol) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío y se volvió a disolver en CH2Cl2 (20 ml) y se concentró. El residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa [Waters Sunfire C18, 10 pM, columna de 100 A, gradiente B al 10 % - 95 % (disolvente A: TFA al 0,05 % en agua; disolvente B: CH3 CN) durante 16 minutos a 25 ml/min]. Las fracciones del producto se combinaron y se liofilizaron para dar el producto en forma de un sólido de color amarillo (48,0 mg, del 39 %); RMN 1H (400 MHz, DMSO) d 1,2 (d, 6 H), 2,6 (s, 3H), 2,75 (s, 3H), 3,4-3,5 (m, 1H), 4,25 (s, 2H), 7,7 (d, 1H), 7,72 (s, 1H), 8,0-8,1 (m, 3H), 8,2 (d, 1H), 8 ,4 (d, 2H ), 8 ,8 (s a, 2 H ) y 9 ,2 (s, 1H ) ppm ; EM (ES+) 479 ,4
Ejemplo 60A: ácido 5-[3-amino-6-(4-isopropilsulfonilfenil)pirazin-2-il]-1,3,4-oxadiazol-2-carboxílico (Compuesto IA-128)
ESQUEMA
Figure imgf000200_0001
El Compuesto IA-128 se preparó usando el Método IV-C, Etapas 1-2, seguido del Método IV-AAB, Etapas 1-2, seguido del Método IV-AAG, Etapa 1.
MÉTODO IV-AAG
Etapa 1: ácido 5-[3-amino-6-(4-isopropilsulfonilfenil)pirazin-2-il]-1,3,4-oxadiazol-2-carboxílico
Una solución de 5-[3-amino-6-(4-isopropilsulfonilfenil)pirazin-2-il]-1,3,4-oxadiazol-2-carboxilato de etilo (50 mg, 0,1198 mmol) en NaOH (59,90 j l de 1 M, 0,05990 mmol) se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se añadió agua (0,5 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 min y depués se filtró. El sólido de color amarillo obtenido se secó al vacío para dar el producto (30,93 mg, 62 %); RMN 1H (400 MHz, DMSO) d 1,19 (d, 6 H), 3,40-3,49 (m, 1H), 7,90 (s a, 2H), 7,96 (d, 2H), 8,32 (d, 2H) y 9,00 (s, 1H) ppm; EM (ES+) 390,13
Ejemplo 61A: 3-(5-etinil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-5-(4-isopropilsulfonilfenil)pirazin-2-amina (Compuesto IA-258) ESQUEMA
Figure imgf000200_0002
El Compuesto IA-258 se preparó usando el Método IV-C, Etapas 1-2, seguido del Método IV-AAH, Etapa 1.
MÉTODO IV-AAH
Etapa 1: 3-(5-etinil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-5-(4-isopropMsulfonilfenil)pirazin-2-amina
Se añadió dibromo(trifenil)fosforano (1,208 g, 2,862 mmol) a una suspensión de ácido 3-trimetilsililprop-2-inoico (84,8 mg, 0,60 mmol) y 3-amino-6-(4-(isopropilsulfonil)fenil)pirazin-2-carbohidrazida (200 mg, 0,60 mmol) en acetonitrilo (3,000 ml) a temperatura ambiente y la solución resultante se agitó durante 30 min. Después, se añadió DIPEA (385,4 mg, 519,4 pl, 2,982 mmol) y se formó rápidamanete un precipitado. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y después se filtró. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se recogió en metanol (5 ml) y se añadió carbonato potásico (131,9 mg, 0,9541 mmol) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (5 ml) y agua (5 ml) y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo adicionalmente con acetato de etilo (2 x 5 ml), se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío. El material se purificó por HPLC preparativa de fase inversa [Waters Sunfire C18, 10 pM, columna de 100 A, gradiente B al 10 % - 95 % (disolvente A: TFA al 0,05 % en agua; disolvente B: CH3 CN) durante 16 minutos a 25 ml/min]. Las fracciones del producto se secaron por congelación para dejar el producto en forma de un sólido de color amarillo (56,1 mg, rendimiento del 27 %); RMN 1H (400 MHz, DMSO) d 1,18 (m, 6 H), 3,44 (m, 1H), 5,48 (s, 1H), 7,96 (m, 2H), 8,32 (m, 2H) y 9,08 (s, 1H) ppm; EM (ES+) 370,14
Ejemplo 62A: ácido 2-[5-[3-amino-6-(4-isopropilsulfonilfenil)pirazin-2-il]-1,3,4-oxadiazol-2-il]acético (Compuesto IA-78)
ESQUEMA
Figure imgf000201_0001
El Compuesto IA-78 se preparó usando el Método IV-C, Etapas 1-2, seguido del Método IV-X, Etapas 1-2, seguido del Método IV-AAI, Etapa 1.
MÉTODO IV-AAI
Etapa 1: ácido 2-[5-[3-amino-6-(4-isopropilsulfonilfenil)pirazin-2-il]-1,3,4-oxadiazol-2-il]acético
Se añadió TFA (500 pl, 6,490 mmol) a una solución en agitación de 2-(5-(3-amino-6-(4-(isopropilsulfonil)fenil)pirazin-2-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)acetato de terc-butilo (45 mg, 0,083 mmol) en CH2Cl2 (5 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. El disolvente se retiró al vacío y el residuo se destiló azeotrópicamente con CH2O 2 (2 x 5 ml) y éter (2 x 5 ml). El material se purificó por HPLC preparativa de fase inversa [Waters Sunfire C18, 10 pM, columna de 100 A, gradiente B al 10 % - 95 % (disolvente A: t Fa al 0,05 % en agua; disolvente B: CH3 CN) durante 16 minutos a 25 ml/min]. Las fracciones se recogieron y se secaron por congelación para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (16,7 mg, 49 %); RMN 1H (400 MHz, DMSO) d 1,19 (d, 6 H), 3,45 (m, 1H), 4,27 (s, 2H), 7,85 (s a, 2H), 7,96 (d, 2H), 8,30 (d, 2H), 9,04 (s, 1H) y 13,30 (s, 1H) ppm; EM (ES+) 404,2
Ejemplo 63A: 5-(4-isopropilsulfonilfenil)-3-[5-[2-metoxi-4-(metilaminometil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]pirazin-2-amina (Compuesto IA-171)
ESQUEMA
Figure imgf000202_0001
El Compuesto IA-171 se preparó usando el Método IV-B, Etapas 1-4, seguido del Método IV-AAJ, Etapas 1-3.
MÉTODO IV-AAJ
Etapa 1: (5-(4-(isopropilsulfonil)fenil)-3-(5-(2-metoxi-4-metilfenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)pirazin-2-il)iminodicarbonato de di-terc-butilo
Se añadieron dicarbonato de di-terc-butilo (703,2 mg, 740,2 pl, 3,222 mmol) y DMAP (7,872 mg, 0,06444 mmol) a una suspensión de 5-(4-isopropilsulfonilfenil)-3-[5-(2-metoxi-4-metil-fenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]pirazin-2-amina (300 mg, 0,6444 mmol) en una mezcla de acetonitrilo (10 ml) y THF (10 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y después se calentó a 50 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre sílice eluyendo con éter dietílico al 20 %/éter de petróleo. Las fracciones del producto se combinaron y se concentraron al vacío para dejar el producto (253 mg, 59 %); EM (ES+) 666,31
Etapa 2: (5-(4-(isopropilsulfonil)fenil)-3-(5-(2-metoxi-4-metilaminometilfenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)pirazin-2-il)iminodicarbonato de di-terc-butilo
Se añadieron NBS (120,3 mg, 0,6760 mmol) y AIBN (17,08 mg, 0,1040 mmol) a una solución de N-terc-butoxicarbonil-N-[5-(4-isopropilsulfonilfenil)-3-[5-(2-metoxi-4-metil-fenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]pirazin-2-il]carbamato de terc-butilo (346,2 mg, 0,5200 mmol) en etilacetato (40 ml). La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 2 h bajo una lámpara brillante. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadió directamente a metilamina en etanol (2,447 g, 26,00 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min y después se concentró al vacío para dejar un aceite. El aceite se disolvió de nuevo en CH2Cl2 (50 ml) y se concentró al vacío para retirar cualquier exceso de amina. El producto se purificó por cromatografía en columna sobre sílice eluyendo con MeOH al 5 %/CH2Cl2. Las fracciones del producto se combinaron y se concentraron al vacío para dejar el producto en forma de un aceite de color amarillo. (148 mg, 41 %)
Etapa 3: 5-(4-isopropilsulfonilfenil)-3-[5-[2-metoxi-4-(metilaminometil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]pirazin-2-amina
Se añadió TFA (393,7 mg, 266,0 pl, 3,453 mmol) a una solución de N-terc-butoxicarbonil-N-[5-(4-isopropilsulfonilfenil)-3-[5-[2-metoxi-4-(metilaminometil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]pirazin-2-il]carbamato de terc-butilo (80 mg, 0,1151 mmol) CH2Cl2 (10 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y después se concentró al vacío para dejar un aceite. El aceite se volvió a disolver en CH2O 2 (10 ml) y se evaporó a sequedad. El residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa [Waters Sunfire C18, 10 pM, columna de 100 A, gradiente B al 10 % - 95 % (disolvente A: TFA al 0,05 % en agua; disolvente B: CH 3 CN) durante 16 minutos a 25 ml/min]. Las fracciones se recogieron y se secaron por congelación para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (27,1 mg, 39%); RMN 1H (400 MHz, DMSO) d 1,3 (d, 6 H), 2,65-2,7 (m, 3H), 3,4-3,5 (m, 1H), 4,0 (s, 3H), 4,25-4,3 (m, 2H), 7,25 (d, 1H), 7 ,5 (s, 1H), 8 ,0 (d, 2H ), 8,1 (d, 1H), 8 ,38 (d, 2H ), 8 ,92 (s a, 2H ) y 9,1 (s, 1H ) ppm ; EM (ES+) 495 ,3
Ejemplo 64A: 5-(2-fluoro-4-isopropilsulfonil-fenil)-3-[5-[4-(metilaminometil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]pirazin-2-amina (Compuesto IA-292)
ESQUEMA
Figure imgf000203_0001
El Compuesto IA-292 se preparó usando el Método IV-AAK, Etapas 1-5.
MÉTODO IV-AAK
Etapa 1: 4-(2-(3-amino-6-bromopirazin-2-carbonil)hidrazinacarbonil)bencil(metil)carbamato de ferc-butilo
A una solución de N-[[4-(hidrazinacarbonil)fenil]metil]-A/-metilcarbamato de terc-butilo (1 g, 3,580 mmol) en DMF (7,769 ml) y ácido 2-amino-5-bromo-piridin-3-carboxílico (776,9 mg, 3,580 mmol) se le añadió trietilamina (724,5 mg, 997,9 |jl, 7,160 mmol) seguido de TBTU (1,724 g, 5,370 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 48 h. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (20 ml) y agua (20 ml) y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo adicionalmente con acetato de etilo (2 x 20 ml) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico (1 x 20 ml) y salmuera (1 x 20 ml), se secaron sobre MgSO4 y se concentraron al vacío. El residuo se trituró con CH2O 2 para dar el producto en forma de un sólido de color blanco (1,71 g, rendimiento del 58 %); RMN 1H (400,0 MHz, DMSO) d 1,39-1,45 (m, 9H), 2,80 (s, 3H), 4,45 (s, 2H), 4,45 (s, 2H), 7,28 (s, 2H), 7,35 (d, 2H), 7,90 (d, 2H), 8,20 (d, 2H), 8,24 (d, 1H), 10,50 (s, 1H) y 10,54 (s, 1H) ppm; EM (ES+) 480,16
Etapa 2: 4-((5-(3-amino-6-bromopirazin-2-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)metil) bencil(metil)carbamato de ferc-butilo
A una solución de N-[[4-[[(2-amino-5-bromo-piridin-3-carbonil)amino]carbamoil]fenil]metil]-W-metil-carbamato de tercbutilo (992,3 mg, 2,074 mmol) en dry MeCN (14,88 ml) a 0 °C se le añadió DIPEA (804,2 mg, 1,084 ml, 6,222 mmol) seguido de dibromo(trifenil)fosforano (1,185 g, 2,696 mmol) en porciones y la mezcla resultante se agitó a 0 °C durante 1 h y después a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se evaporó a sequedad y después se purificó por cromatografía en columna usando el sistema companio de columna ISCO (40 g columna, EtOAc al 0­ 20 %/éter de petróleo. Las fracciones del producto se combinaron y se concentraron al vacío para dejar el producto en forma de un sólido de color blanco (681,6 mg, rendimiento del 63 %); RMN 1H (400,0 MHZ, Dm SO) d 1,39-1,46 (d, 9H, 4,48 (d, 2H), 7,46 (d, 2H), 8,22 (d, 2H), 8,32 (d, 1H) y 8,49 (d, 1H) ppm; EM (ES+) 462,12
Etapa 3: N-[[4-[5-[3-[bis(terc-butoxicarbonil)amino]-6-bromo-pirazin-2-il]-1,3,4-oxadiazol-2-il]fenil]metil]-W-metilcarbamato de terc-butilo
Se añadió dicarbonato de di-terc-butilo (1,306 g, 1,375 ml, 5,984 mmol) a una solución en agitación de N-[[4-[5-(3-amino-6-bromo-pirazin-2-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il]fenil]metil]-W-metil-carbamato de terc-butilo (885 mg, 1,496 mmol) y DMAP (18,28 mg, 0,1496 mmol) en THF anhidro (20 ml) a temperatura ambiente. La reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 18 h. Se añadieron DIPEA adicional (580,0 mg, 781,7 jl, 4,488 mmol) y dicarbonato de di-terc-butilo (1,306 g, 1,375 ml, 5,984 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante unas 2 h adicionales. Se añadió CH2O 2 (10 ml) para ayudar a la solubilidad y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El disolvente se retiró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna (ISCO Companion, columna de 40 g, eluyendo con EtOAc del 0 al 50 %/Éter de petróleo, cargado en CH2O 2) para dar el producto en forma de un sólido de color blanquecino (810 mg, rendimiento del 82 %); RMN 1H (400,0 m Hz , DMSO) d 1,26 (s, 18H), 1,37 - 1,45 (m, 9H), 2,85 (s a, 3H), 4,49 (s, 2H), 7,50 (d, 2H), 8,15 (d, 2H) y 8,95 (d, 2H) ppm
Etapa 4: 4-(5-(3-bis(terc-butoxicarbonil)amino-6-(2-fluoro-4-(isopropilsulfonil)fenil)pirazin-2-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)bencil(metil)carbamato de terc-butilo
Se disolvió N-[[4-[5-[3-[bis(terc-butoxicarbonil)amino]-6-bromo-pirazin-2-il]-1,3,4-oxadiazol-2-il]fenil]metil]-W-metilcarbamato de terc-butilo (100 mg, 0,1512 mmol) en DMF (1 ml) y se añadieron 2-(2-fluoro-4-isopropilsulfonil-fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (74,44 mg, 0,2268 mmol) y Pd(PPh3)2Ch (6,254 mg, 0,01512 mmol). Se añadió Na2CO3 (226,8 |jl de 2 M, 0,4536 mmol) y la reacción se calentó a 80 °C en una atmósfera de nitrógeno durante 1 h en un tubo cerrado herméticamente. La mezcla de reacción se repartió entre EtOAc (5 ml) y agua (5 ml) y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 5 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (3 x 5 ml) y salmuera (2 x 5 ml), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (ISCO Companion, columna de 24 g, eluyendo con EtOAc del 0 al 50 %/Éter de petróleo, cargado en CH2O 2) para dar el producto en forma de un sólido de color blanquecino que se usó sin purificación adicional (114,4 mg, rendimiento del 96 %)
Etapa 5: 5-(2-fluoro-4-isopropilsulfonil-fenil)-3-[5-[4-(metilaminometil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]pirazin-2-amina
Se añadió TFA (1 ml, 12,98 mmol) a una solución de 4-(5-(3-bis(terc-butoxicarbonil)amino-6-(2-fluoro-4-(isopropilsulfonil)fenil)pirazin-2-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)bencil(metil)carbamato de terc-butilo (114 mg, 0,1456 mmol) en CH2Cl2 (5 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. El disolvente se retiró al vacío y el residuo se destiló azeotrópicamente con CH2O 2 (x 2) y éter (x 2). El material se purificó por HPLC preparativa de fase inversa [Waters Sunfire C18, 10 jM , columna de 100 A, gradiente B al 10 % - 95 % (disolvente A: TFA al 0,05 % en agua; disolvente B: CH 3 CN) durante 16 minutos a 25 ml/min]. Las fracciones del producto se recogieron, se pasaron a través de un cartucho de bicarbonato sódico y se secaron por congelación para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (43,5 mg, rendimiento del 62 %); RMN 1H (400,0 MHz, DMSO) d 1,23 (d, 6 H), 2,29 (s, 3H), 3,58 (m, 1H), 3,76 (s, 2H), 7,60 (d, 2H), 7,88 (d, 2H), 8,00 (s a, 2H), 8,10 (d, 2H), 8,32 (t, 1H) y 8,80 (s, 1H) ppm; EM (ES+) 483,3
Los siguientes compuestos se prepararon todos usando un método similar al descrito para el Compuesto IA-292 anterior. Adicionalmente, los compuestos P1 a P72, P146 y P149 también pueden prepararse usando una metodología similar a la descrita en el Método AAK.
Compuesto IA-290 5-[4-isopropilsulfonil-3-(trifluorometoxi)fenil]-3-[5-[4-(metilaminometil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]pirazin-2-amina RMN 1H (400,0 MHz, DMSO) d 1,24 (d, 6 H), 2,61 (s, 3H), 3,53 (sept, 1H), 4,24 (s, 2H), 7,76 (d, 2H), 8,08 (d, 1H), 8,19 (d, 2H), 8,35 (s, 1H), 8,41 (dd, 1H) y 9,17 (s, 1H) ppm; EM (ES+) 549,2
Compuesto IA-293 5-(4-isopropilsulfonil-2-metil-fenil)-3-[5-[4-(metilaminometil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]pirazin-2-amina RMN 1H (400,0 MHz, DMSO) d 1,22 (d, 6 H), 2,28 (s, 3H), 2,58 (s, 3H), 3,48 (d, 1H), 3,74 (s, 2H), 7,58 (d, 2H), 7,81 - 7,85 (m, 4H), 8,05 (d, J = 8,2 Hz, 2H) y 8,60 (s, 1H) ppm; EM (ES+) 479,3
Compuesto IA-2945-(4-(ciclopentilsulfonil)fenil)-3-(5-(4-((metilamino)metil)fenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)pirazin-2-amina
Compuesto IA-295 5-[5-amino-6-[5-[4-(metilaminometil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]pirazin-2-il]-2-isopropil-sulfonilbenzonitrilo RMN 1H (400,0 MHz, DMSO) d 1,28 (d, 6 H), 2,30 (s, 3H), 3,63 (m, 1H), 3,77 (s, 2H), 7,62 (d, 2H), 8,13 (d, 2H), 8,22 (d, 1H), 8,71 (dd, 1H), 8,87 (s, 1H) y 9,19 (s, 1H) ppm; EM (ES+) 490,3
Compuesto IA-2983-(5-(4-((metilamino)metil)fenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-5-(4-(1-metilpirrolidin-3-ilsulfonil)fenil)pirazin-2 -amina
Compuesto IA-300 5-(5-isopropilsulfonil-2-piridil)-3-[5-[4-(metilaminometil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]pirazin-2-amina RMN 1H (400,0 MHz, DMSO) d 1,23 (d, 6 H), 2,64 (s, 3H), 3,59 (m, 1H), 4,29 (s, 2H), 7,77 (d, 2H), 8,28 (d, 2H), 8,37 -8,39 (m, 1H), 8,56 (d, 1H), 8,87 (s a, 2H), 9,05 (s, 1H) y 9,30 (s, 1H) ppm; EM (ES+) 466,2
Compuesto IA-303 5-(6-isopropilsulfonil-3-piridil)-3-[5-[4-(metilaminometil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]pirazin-2-amina RMN 1H (400,0 MHz, DMSO) d 1,24 (d, 6 H), 2,31 (s, 3H), 3,76 (m, 1H), 3,78 (s, 2H), 7,62 (d, 2H), 7,91 (s a, 2H), 8,14 - 8,20 (m, 3H), 8,81 (dd, 1H), 9,15 (s, 1H) y 9,54 (d, 1H) ppm; EM (ES+) 466,2
Compuesto IA-305 5-(3-cloro-4-isopropilsulfonil-fenil)-3-[5-[4-(metilaminometil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]pirazin-2-amina RMN 1H (400,0 MHz, DMSO) d 1,24 (d, 6 H), 2,30 (s, 3H), 3,77 (s, 2H), 3,79 (m, 1H), 7,62 (d, 2H), 8,11 - 8,14 (m, 3H), 8,38 (dd, 1H), 8,44 (d, 1H) y 9,12 (s, 1H) ppm; EM (ES+) 499,3
Compuesto IA-312 5-(4-isopropilsulfonil-3-metil-fenil)-3-[5-[4-(metilaminometil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]pirazin-2-amina RMN 1H (400,0 MHz, DMSO) d 1,20 (d, 6 H), 2,33 (s, 3H), 2,74 (s, 3H), 3,50 (m, 1H), 3,82 (s, 2H), 7,64 (d, 2H), 7,96 -7,98 (m, 1H), 8,14 (d, 2H), 8,20 -8,23 (m, 2H) y 9,06 (s, 1H) ppm; EM (ES+) 479,3
Compuesto IA-314 5-(3-fluoro-4-isopropilsulfonil-fenil)-3-[5-[4-(metilaminometil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]pirazin-2-amina RMN 1H (400,0 MHz, DMSO) d 1,25 (d, 6 H), 2,30 (s, 3H), 3,76 (s, 1H), 3,77 (s, 2H), 7,62 (d, 2H), 7,93 - 7,97 (m, 1H), 8,13 (d, 2H), 8,24 (s, 1H), 8,24 (dd, 1H) y 9,10 (s, 1H) ppm; EM (ES+) 483,2
Compuesto IA-316 5-(2-cloro-4-isopropilsulfonil-fenil)-3-[5-[4-(metilaminometil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]pirazin-2-amina RMN 1H (400,0 MHz, DMSO) d 1,24 (d, 6 H), 2,28 (s, 3H), 3,63 (t, 1H), 3,74 (s, 2H), 7,58 (d, 2H), 7,99 - 8,07 (m, 5H) y 8,71 (s, 1H) ppm; EM (ES+) 499,2
Compuesto IA-322 5-[2-(difluorometil)-4-isopropilsulfonil-fenil]-3-[5-[4-(metilaminometil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]pirazin-2-amina RMN 1H (400,0 MHz, DMSO) d 1,23 (d, 6 H), 2,28 (s, 3H), 3,55-3,65 (m, 1H), 3,75 (s, 2H), 7,59-7,62 (m, 3H), 8,06 (d, 2H), 8,16 (s, 2H), 8,20 (s, 1H) y 8,80 (s, 1H) ppm; EM (ES+) 515,3
Compuesto IA-326 5-(3-etil-4-isopropilsulfonil-fenil)-3-[5-[4-(metilaminometil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]pirazin-2-amina RMN 1H (400,0 MHz, DMSO) d 1,21 (d, 6 H), 1,34 (t, 3H), 2,68 (t, 3H), 3,09 (m, 2H), 3,45 (m, 1H), 4,29 (s, 2H), 7,77 (d, 2H), 7,97 (d, 1H), 8,21 - 8,27 (m, 4H), 8,88 (s, 2H) y 9,11 (s, 1H) ppm; EM (ES+) 493,3
Compuesto IA-331 2-[5-amino-6-[5-[4-(metilaminometil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]pirazin-2-il]-5-isopropil-sulfonilbenzonitrilo RMN 1H (400,0 MHz, DMSO) d 1,23 (d, 6 H), 2,29 (s, 3H), 3,66 (s, 1H), 3,75 (s, 2H), 7,60 (d, 2H), 8,13 (d, 2H), 8,24 (m, 1H), 8,38 - 8,42 (m, 2H) y 9,00 (s, 1H) ppm; EM (ES+) 490,1
Ejemplo_____65A: 5-(4-isopropilsulfonilfenil)-3-[3-[2-metil-4-(metilaminometil)fenil]isoxazol-5-il]pirazin-2-amina (Compuesto IIA-12)
ESQUEMA
Figure imgf000205_0001
El Compuesto IIA-12 se preparó usando el Método IV-F, Etapas 1-2, seguido del Método IV-AAD, Etapas 1-2, seguido del Método IV-AAL, Etapa 1.
MÉTODO IV-AAL
Etapa 1: 5-(4-isopropilsulfonilfenil)-3-[3-[2-metil-4-(metilaminometil)fenil] isoxazol-5-il]pirazin-2-amina
Se añadió TFA (556,9 mg, 376,3 pl, 4,884 mmol) a una solución de N-[[4-[5-[3-[bis(terc-butoxicarbonil)amino]-6-(4-isopropilsulfonilfenil)pirazin-2-il]isoxazol-3-il]-3-metil-fenil]metil]-N-metil-carbamato de terc-butilo (190 mg, 0,2442 mmol) en diclorometano (4,750 ml) y la solución de color amarillo resultante se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se recogió en metanol (2 ml) y diclorometano (1 ml) y se pasó a través de un cartucho SCX y el producto eluyó con amoniaco 2 M en metanol y se concentró al vacío. El filtrado se purificó adicionalmente por HPLC preparativa de fase inversa [Waters Sunfire C18, 10 j M, columna de 100 A, gradiente B al 10 % - 95 % (disolvente A: TFA al 0,05 % en agua; disolvente B: CH3 CN) durante 16 minutos a 25 ml/min]. Las fracciones del producto se recogieron y se liofilizaron para dar el producto en forma de un sólido de color amarillo (96,4 mg, rendimiento del 69%); RMN 1H (400,0 MHz, DMSO) d 1,18 (d, 6 H), 2,61 (s, 3H), 2,62 (m, 3H), 3,48 (m, 1H), 4,20 (m, 2H), 7,24 (s a, 2H), 7,48-7,52 (m, 2H), 7,63 (s, 1H), 7,84 (m, 1H), 7,93 (m, 2H), 8,37 (m, 2H), 8,81 (s a, 2H) y 8,97 (s, 1H) ppm; EM (ES+) 478,3
Los siguientes compuestos se prepararon todos usando un método similar al descrito para el Compuesto IIA-12 anterior.
Compuesto IIA-13 3-[3-[3-cloro-4-(metilaminometil)fenil]isoxazol-5-il]-5-(4-isopropilsulfonilfenil)pirazin-2-amina RMN 1H (400,0 MHz, DMSO) d 1,19 (m, 6 H), 2,71 (s, 3H), 3,48 (m, 1H), 4,37 (s, 2H), 7,24 (s a, 2H), 7,79 (m, 1H), 7,95 (m, 2H), 8,12 (m, 1H), 8,25 (m, 1H), 8,38 (m, 2H) y 8,98 (s a, 2H) ppm; EM (ES+) 498,25
Compuesto IIA-14 3-[3-[2-fluoro-4-(metilaminometil)fenil]isoxazol-5-il]-5-(4-isopropilsulfonilfenil)pirazin-2-amina RMN 1H (400,0 MHz, DMSO) d 1,18 (m, 6 H), 2,63 (m, 3H), 3,47 (m, 1H), 4,26 (m, 2H), 7,26 (s a, 2H), 7,51 (m, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,94 (m, 2H), 8,13 (t, 1H), 8,36 (m, 2H), 8,88 (s a, 2H) y 8,98 (s, 1H) ppm; EM (ES+) 482,0
Compuesto IIA-15 3-[3-[2-cloro-4-(metilaminometil)fenil]isoxazol-5-il]-5-(4-isopropilsulfonilfenil)pirazin-2-amina RMN 1H (400,0 MHz, DMSO) d 1,18 (d, 6 H), 2,63 (t, 3H), 3,49 (m, 1H), 4,26 (m, 2H), 7,25 (s a, 2H), 7,63-7,65 (m, 2H), 7,85 (m, 1H), 7,93 (m, 3H), 8,36 (m, 2H), 8,87 (s a, 2H) y 8,98 (s, 1H) ppm; EM (ES+) 498,2
Ejemplo 66A: 5-(4-(etilsulfonil)fenil)-3-(5-(3-((metilamino)metil)fenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)pirazin-2-amina (Compuesto IA-307)
ESQUEMA
Figure imgf000206_0001
El Compuesto IA-307 se preparó usando el Método IV-AJ, Etapa 1, seguido del Método IV-AAM, Etapas 1-3.
MÉTODO IV-AAM
Etapa 1: 5-bromo-3-(5-(4-(bromometil)fenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)pirazin-2-amina
Se añadió dibromo(trifenil)fosforano (37,29 g, 88,35 mmol) a una suspensión de ácido 4-(bromometil)benzoico (4,318 g, 20,08 mmol) y 3-amino-6-bromo-pirazin-2-carbohidrazida (4,66 g, 20,08 mmol) en acetonitrilo (143,4 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y después se añadió una base de Hunig (15,57 g, 20,98 ml, 120,5 mmol) y la reacción se agitó durante una noche. Se observó exortermia durante la adición de la base de Hunig; se moderó con un baño de hielo (la temp. se mantuvo a aproximadamente 20 /- 4). La mezcla de reacción se filtró y el sólido obtenido se lavó con acetonitrilo frío para dejar el producto en forma de un sólido de color amarillo (5,45 g, rendimiento del 66,7 %); RMN 1H (400,0 MHz, DMSO) d 4,82 (s, 2H), 7,72 (d, 2H), 7,80 (s, 1H), 8,11 (d, 2H) y 8,45 (s, 1H) ppm; EM (ES+) 412,1.
Etapa 2: 5-bromo-3-(5-(4-((metilamino)metil)fenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)pirazin-2-amina
Se suspendieron 5-bromo-3-(5-(4-(bromometil)fenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)pirazin-2-amina (100 mg, 0,2433 mmol) y Na2CO3 (77,36 mg, 0,7299 mmol) y se tratáo con metilamina (182,4 |jl de 2 M, 0,36 mmol). La reacción se calentó a 60 °C durante 10 min y después se añadió metilamina adicional (426,0 j l de 2 M, 0,86 mmol) y la reacción se calentó a 60 °C u otros 10 min. La reacción se enfrió, se diluyó con agua (5 ml) y se extrajo en diclorometano (3 x 5 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío para producir 5-bromo-3-[5-[4-(metilaminometil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]pirazin-2-amina (74,7 mg, 85,rendimiento del 34 %) en forma de un sólido de color amarillo; EM (ES+) 362,3
Etapa 3: 5-(4-(etilsulfonil)fenil)-3-(5-(4-((metilamino)metil)fenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)pirazin-2-amina
A un vial de microondas de 0,5-2,0 ml de 5-bromo-3-[5-[4-(metilaminometil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]pirazin-2-amina (100 mg, 0,24 mmol), se le añadieron ácido 4-(etilsulfonil)fenilborónico (56,72 mg, 0,265 mmol), dioxano (1 ml) y una solución acuosa de Na2CO3 (361,3 j l de solución 2 M, 0,72 mmol). DeSpués se añadió paladio, trifenilfosfano (13,91 mg, 0,012 mmol) y el vial se cerró herméticamente. La mezcla de reacción se calentó en el microondas a 150 °C durante 30 min. Después de este tiempo, la mezcla de reacción se diluyó con DMSO (2 ml) y se filtró antes de la purificación por HPLC preparativa de fase inversa [Waters Sunfire C18, 10 jM , columna de 100 Á, gradiente B al 10 % - 95 % (disolvente A: TFA al 0,05 % en agua; disolvente B: CH 3 CN) durante 16 minutos a 25 ml/min]. Las fracciones del producto se recogieron y se evaporaron a sequedad para dar el producto en forma de un sólido de color amarillo (64,35 mg, rendimiento del 65 %); RMN 1H (400,0 MHz, DMSO) d 1,14 (t, 3H), 2,64 (s, 3H), 3,33-3,39 (m, 2H), 4,29 (s, 2H), 7,77 (d, 2H), 8,02 (d, 2H), 8,26 (d, 2H), 8,41 (d, 2H), 8,93 (s, 2H) y 9,09 (s, 1H) ppm; EM (ES+) 451,0
Los siguientes compuestos se prepararon todos usando un método similar al descrito para el Compuesto IA-307 anterior.
Compuesto IA-289 5-[4-(2-dimetilaminoetilsulfonil)fenil]-3-[5-[4-(metilaminometil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]pirazin-2-amina EM (ES+) 494,0
Compuesto IA-296 4-[5-amino-6-[5-[4-(metilaminometil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]pirazin-2-il]-W,A/-dimetilbencenosulfonamida RMN 1H (400,0 MHz, DMSO) d 2,64 (t, 3H), 2,67 (s, 6 H), 4,28-4,30 (m, 2H), 7,76 (d, 2H), 7,88 (d, 2H), 8,26 (d, 2H), 8,40 (d, 2H), 8,92 (s, 2H) y 9,08 (s, 1H) ppm; EM (ES+) 466,0
Compuesto IA-297 5-[4-(azetidin-1-ilsulfonil)fenil]-3-[5-[4-(metilaminometil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]pirazin-2-amina RMN 1H (400,0 MHz, DMSO) d 2,01 (td, 2H), 2,64 (s, 3H), 3,72 (t, 4H), 4,29 (s, 2H), 7,77 (d, 2H), 7,94 (d, 2H), 8,26 (d, 2H), 8,45 (d, 2H), 8,94 (s, 2H) y 9,10 (s, 1H) ppm; EM (ES+) 478,0
Compuesto IA-301 3-[4-[5-amino-6-[5-[4-(metilaminometil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]pirazin-2-il]fenil]sulfonilpropan-1-ol RMN 1H (400,0 MHz, DMSO) d 1,71 (dd, 2H), 2,64 (s, 3H), 3,28-3,45 (m, 4H), 4,29 (s, 2H), 4,68 (s, 1H), 7,77 (d, 2H), 8,02 (d, 2H), 8,27 (d, 2H), 8,41 (d, 2H), 8,90 (s, 2H) y 9,09 (s, 1H) ppm; EM (ES+) 481,0
Compuesto IA-3023-[5-[4-(metilaminometil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]-5-(4-tetrahidrofurano-3-ilsulfonil-fenil)pirazin-2-amina RMN 1H (400,0 MHz, DMSO) d 2,14-2,20 (m, 2H), 2,64 (s, 3H), 3,66 (dd, 1H), 3,77 (dd, 1H), 3,86 (dd, 1H), 4,05 (dd, 1H), 4,23-4,26 (m, 1H), 4,29 (s, 2H), 7,77 (d, 2H), 8,05 (d, 2H), 8,26 (d, 2H), 8,42 (d, 2H), 8,94 (s, 2H) y 9,09 (s, 1H) ppm; EM (ES+) 493,0
Compuesto IA-304 4-[5-amino-6-[5-[4-(metilaminometil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]pirazin-2-il]-N-(2-hidroxietil)bencenosulfonamida RMN 1H (400,0 MHz, DMSO) d 2,63 (d, 3H), 2,84 (c, 2H), 3,39 (t, 2H), 4,29 (s, 2H), 7,74 (c, 1H), 7,78 (s, 2H), 7,93 (d, 2H), 8,26 (d, 2H), 8,34 (d, 2H), 8,99 (s, 2H) y 9,05 (s, 1H) ppm; EM (ES+) 482,0
Compuesto IA-308 3-[5-[4-(metilaminometil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]-5-[4-(oxetan-3-ilsulfonil)fenil]pirazin-2-amina RMN 1H (400,0 MHz, DMSO) d 2,64 (s, 3H), 4,29 (s, 2H), 4,77-4,82 (m, 4H), 4,96 (s, 1H), 7,77 (d, 2H), 8,05 (d, 2H), 8,26 (d, 2H), 8,41-8,43 (m, 2H), 8,89 (s, 2H) y 9,09 (s, 1H) ppm; EM (ES+) 479,0
Compuesto IA-3103-[5-[4-(metilaminometil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]-5-(4-propilsulfonilfenil)pirazin-2-amina RMN 1H (400,0 MHz, DMSO) d 0,94 (t, 3H), 1,60 (c, 2H), 2,64 (s, 3H), 3,32-3,36 (m, 1H), 4,29 (s, 2H), 7,77 (d, 2H), 8,02 (d, 2H), 8,26 (d, 2H), 8,39-8,41 (m, 2H), 8,95 (d, 2H) y 9,08 (s, 1H) ppm; EM (ES+) 465,0
Compuesto IA-3133-[5-[4-(metilaminometil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]-5-(4-sec-butilsulfonilfenil)pirazin-2-amina RMN 1H (400,0 MHz, DMSO) d 0,94 (t, 3H), 1,19 (d, 3H), 1,32-1,40 (m, 1H), 1,89-1,83 (m, 1H), 2,28 (d, 3H), 3,26-3,31 (m, 1H), 3,76 (s, 2H), 7,61 (d, 2H), 7,98 (d, 2H), 8,12 (d, 2H), 8,40 (d, 2H) y 9,06 (s, 1H) ppm; EM (ES+) 479,0
Compuesto IA-2883-[5-[4-(metilaminometil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]-5-(4-metilsulfonilfenil)pirazin-2-amina RMN 1H (400,0 MHz, DMSO) d 2,64 (s, 3H), 3,29 (s, 3H), 4,29 (s, 2H), 7,77 (d, 2H), 8,06 (d, 2H), 8,26 (d, 2H), 8,39-8,41 (m, 2H), 8,92 (s, 2H) y 9,09 (s, 1H) ppm; EM (ES+) 437,0
Compuesto IA-323 3-[5-[4-(metilaminometil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]-5-(4-tetrahidropiran-4-ilsulfonil-fenil)pirazin-2-amina RMN 1H (400,0 MHz, DMSO) d 1,52-1,63 (m, 2H), 11,78 (d, 2H), 2,64 (t, 3H), 3,30 (dd, 2H), 3,57-3,64 (m, 1H), 3,92 (dd, 2H), 4,28-4,30 (m, 2H), 7,77 (d, 2H), 7,98 (d, 2H), 8,26 (d, 2H), 8,41-8,43 (m, 2H), 8,91 (s, 2H) y 9,01 (s, 1H) ppm; EM (ES+) 507
Compuesto IA-324 5-[4-[2-(dimetilamino)-1-metil-etil]sulfonilfenil]-3-[5-[4-(metilaminometil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]pirazin-2-amina RMN 1H (400,0 MHz, DMSO) d 1,30 (d, 3H), 2,64 (s, 3H), 2,81 (s, 3H), 2,90 (s, 3H), 3,35 (s, 1H), 3,56 (s, 1H), 4,09 (s, 1H), 4,29 (s, 2H), 7,77 (d, 2H), 7,90-7,97 (m, 2H), 8,06 (d, 2H), 8,25 (d, 2H), 8,47 (d, 2H), 9,03 (s, 2H), 9,13 (s, 1H) y 9,65 (s, 1H) ppm; EM (ES+) 508
Compuesto IA-328 4-[4-[5-amino-6-[5-[2-fluoro-4-(metilaminometil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]pirazin-2-il]fenil]sulfonil-2-metil-pentan-2-ol EM (ES+) 541
Compuesto IA-332 3-[5-[2-fluoro-4-(metilaminometil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]-5-[4-(3-metoxi-1-metilpropil)sulfonilfenil]pirazin-2-amina RMN 1H (400,0 MHz, DMSO) d 1,24 (d, 3H), 1,51-1,57 (m, 1H), 2,07-2,14 (m, 1H), 2,67 (s, 3H), 3,22 (s, 3H), 3,40-3,45 (m, 3H),), 4,33 (s, 2H), 7,62 (m, 1H), 7,72 (d, 1H), 8,02 (d, 2H), 8,31 (t, 1H), 8,40 (d, 2H), 9,06 (s, 2H) y 9,12 (s, 1H) ppm; EM (ES+) 528
Compuesto IA-338 3-[5-[2-fluoro-4-(metilaminometil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]-5-(4-sec-butilsulfonilfenil)pirazin-2-amina EM (ES+) 497
Compuesto IA-344 3-[5-[2-fluoro-4-(metilaminometil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]-5-(4-tetrahidropiran-4-ilsulfonilfenil)pirazin-2-amina RMN 1H (400,0 MHz, DMSO) d 1,52-1,63 (m, 2H), 1,77 (d, 2H), 2,64 (s, 3H), 3,30 (dd, 2H), 3,56-3,64 (m, 1H), 3,92 (dd, 2H), 4,31 (s, 2H), 7,60 (dd, 1H), 7,68-7,70 (m, 1H), 7,98 (d, 2H), 8,28 (t, 1H), 8,37­ 8,39 (m, 1H), 8,98 (s, 2H) y 9,09 (s, 1H) ppm; EM (ES+) 525
Compuesto IA-347 3-[5-[2-fluoro-4-(metilaminometil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]-5-(4-tetrahidrofurano-3-ilsulfonilfenil)pirazin-2-amina RMN 1H (400,0 MHz, DMSO) d 2,13-2,20 (m, 2H), 2,64 (s, 3H), 3,66 (dd, 1H), 3,74-3,80 (m, 1H), 3,86 (m, 1H), 4,04 (m, 1H), 4,22-4,28 (m, 1H), 4,31 (s, 2H), 7,60 (dd, 1H), 7,69 (d, 1H), 8,05 (d, 2H), 8,29 (t, 1H), 8,38 (d, 2H), 8,96 (s, 2H) y 9,10 (s, 1H) ppm; EM (ES+) 511
Compuesto IA-330 5-[4-(3-metoxi-1-metil-propil)sulfonilfenil]-3-[5-[4-(metilaminometil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]pirazin-2-amina EM (ES+) 509
Ejemplo 67A: 2-[5-[3-amino-6-(4-isopropilsulfonilfenil)pirazin-2-il]-1,3,4-oxadiazol-2-il]-5-(metilaminometil)fenol (Compuesto IA-291)
ESQUEMA
Figure imgf000208_0001
El Compuesto IA-291 se preparó usando el Método IV-C, Etapas 1-2, seguido del Método IV-AR, Etapas 1-2, seguido del Método IV-AAN, Etapa 1.
MÉTODO IV-AAN
Etapa 1: 2-[5-[3-amino-6-(4-isopropilsulfonilfenil)pirazin-2-il]-1,3,4-oxadiazol-2-il]-5-(metilaminometil)fenol
A una solución de N-[[4-[5-[3-amino-6-(4-isopropilsulfonilfenil) pirazin-2-il]-1,3,4-oxadiazol-2-il]-3-cloro-fenil]metil]-W-metil-carbamato de terc-butilo (130 mg, 0,2170 mmol) en dioxano (3 ml) se le añadió 1,5-difenilpenta-1,4-dien-3-ona; paladio (6,239 mg, 0,01085 mmol), di-terc-butil-[2-(2,4,6-triisopropilfenil)fenil]fosfano (13,82 mg, 0,03255 mmol) e hidróxido potásico (434,0 pl de 1 M, 0,4340 mmol). La mezcla resultante se calentó a 100 °C durante 2 h. Se añadieron 1,5-difenilpenta-1,4-dien-3-ona; paladio adicional (6,239 mg, 0,01085 mmol), di-terc-butil-[2-(2,4,6-triisopropilfenil}fenil]fosfano (13,82 mg, 0,03255 mmol) e hidróxido potásico (434,0 |jl de 1 M, 0,4340 mmol) y la mezcla resultante calentó durante un adicional de 2 h a 100 °C. La mezcla de reacción se evaporó a sequedad y el residuo se purificó por column cromatografía sobre sílice eluyendo con EtOAc al 20 %/éter de petróleo. Las fracciones del producto se combinaron y se concentraron al vacío. Esta mezcla se disolvió en DCM (10 ml) y se añadió TFA (247,4 mg, 167,2 jl, 2,170 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y después se concentró al vacío hasta un aceite. Este se purificó por HPLC preparativa de fase inversa [Waters Sunfire C18, 10 jM , columna de 100 A, gradiente B al 10 % - 95 % (disolvente A: TfA al 0,05 % en agua; disolvente B: CH 3 CN) durante 16 minutos a 25 ml/min]. Las fracciones del producto se recogieron y se liofilizaron para dar el producto en forma de un sólido de color amarillo (24,0 mg, rendimiento del 18 %); RMN 1H (400,0 MHz, DMSO) d 1,31 (m, 6 H), 2,80 (s, 3H), 3,43 (m, 1H), 4,27 (s, 2H), 7,23 (m, 1H), 7,30 (m, 1H), 8,04 (m, 2H), 8,19 (m, 1H), 8,41 (m, 2H) y 8,95 (s, 1H) ppm; EM (ES+) 481,2
Los siguientes compuestos se prepararon todos usando un método similar al descrito para el Compuesto I-291 anterior.
Compuesto I-320 5-[5-[3-amino-6-(4-isopropilsulfonilfenil)pirazin-2-il]-1,3,4-oxadiazol-2-il]-2-(metilaminometil)fenol RMN 1H (400,0 MHz, DMSO) d 1,3 (d, 6 H), 2,7 (s, 3H), 3,4-3,5 (m, 1H),4,45 (s, 2H), 7,7 (d, 1H), 7,8-7,83 (m, 2H), 8,05 (d, 2H), 8,4 (d, 2H) y 8,95 (s, 1H) ppm; EM (ES+) 481,2
Ejemplo_____ 67A: 2-[5-amino-6-(5-fenil-1,3,4-tiadiazol-2-il)pirazin-2-il]-5-(1,4-diazepan-1-carbonil)benzonitrilo (Compuesto IV-2)
ESQUEMA
Figure imgf000209_0001
El Compuesto IVA-2 se preparó usando el Método IV-D, Etapa 1, seguido del Método IV-AAO, Etapa 1.
MÉTODO IV-AAO
Etapa 1: 2-[5-amino-6-(5-fenil-1,3,4-tiadiazol-2-il)pirazin-2-il]-5-(1,4-diazepan-1-carbonil)benzonitrilo
Una mezcla de 4-bromo-3-ciano-benzoato de metilo (100 mg, 0,4166 mmol), acetato potásico (122,7 mg, 1,250 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (158,7 mg, 0,6249 mmol) y 1-ciclopenta-1,4-dienil-difenil-fosfano; diclorometano, dicloropaladio, hierro (34,02 mg, 0,04166 mmol) se calentó en dioxano (10 ml) a 80 °C durante 2 h. Después de este tiempo, la mezcla de reacción se enfrió y se añadieron paladio, trifenilfosfano (48,14 mg, 0,04166 mmol), carbonato sódico (625,0 j l de 2 M, 1,250 mmol) y 5-bromo-3-(5-fenil-1,3,4-tiadiazol-2-il)pirazin-2-amina (139,2 mg, 0,4166 mmol) y se calentó a 140 °C en condiciones de microondas durante 1 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, el ácido carboxílico resultante se retiró por filtración en forma de un sólido de color pardo. El sólido se disolvió en DMF (3 ml) y se añadieron 1,4-diazepano (208,3 mg, 2,083 mmol) y TBTU (267,5 mg, 0,8332 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, después se diluyó con acetato de etilo (5 ml) y el extracto orgánico se lavó con agua (1 x 5 ml) y salmuera (1 x 5 ml), se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío hasta un sólido. Este sólido se purificó por HPLC preparativa de fase inversa [Waters Sunfire C18, 10 jM , columna de 100 A, gradiente B al 10 % - 95 % (disolvente A: TFA al 0,05 % en agua; disolvente B: CH 3 CN) durante 16 minutos a 25 ml/min]. Las fracciones del producto se recogieron y se liofilizaron para dar el producto en forma de un sólido de color amarillo (60 mg, rendimiento del 25 %); RMN 1H (400,0 MHz, DMSO) d 1,9­ 2,1 (m, 2H), 3,3-3,4 (m, 4H), 3,5-3,55 (m, 2H), 3,65-3,7 (m, 1H), 3,7-3,75 (m, 1H), 3,8-3,9 (m, 2H), 7,5-7,6 (m, 3H), 7,8 (d, 1H), 8,1-8,22 (m, 3H), 8,25 (s a, 1H), 8,75 (s a, 2H) y 8,8 (s, 1H) ppm; EM (ES+) 483,2
Los siguientes compuestos se prepararon todos usando un método similar al descrito para el Compuesto IVA-2 anterior.
Compuesto IVA-1 4-[5-amino-6-(5-fenil-1,3,4-tiadiazol-2-il)pirazin-2-il]-3-ciano-W,W-dimetil-benzamida RMN 1H (400,0 MHz, DMSO) d 3,0 (d, 6H), 7,6-7,65 (m, 3H), 7,85 (d, 1H), 8,1-8,2 (m, 4H), 8,25 (s a, 1H) y 8,8 (s, 1H) ppm; EM (ES+) 428,1
Ejemplo 68A: 4-[5-am¡no-6-[5-(2-c¡anoan¡l¡no)-1,3,4-t¡ad¡azol-2-¡l]p¡raz¡n-2-¡l]-W,W-d¡met¡l-benzam¡da (Compuesto IVA-3)
ESQUEMA
Figure imgf000210_0001
El Compuesto IVA-3 se preparó usando el Método IV-C, Etapas 1-2, segu¡do del Método IV-AAP, Etapa 1.
MÉTODO IV-AAP
Etapa 1: 2-[5-am¡no-6-(5-fen¡l-1,3,4-t¡ad¡azol-2-¡l)p¡raz¡n-2-¡l]-5-(1,4-d¡azepan-1-carbon¡l)benzon¡tr¡lo
Una mezcla de 4-(5-am¡no-6-(h¡draz¡nacarbon¡l)p¡raz¡n-2-¡l)-W,A/-d¡met¡lbenzam¡da (75 mg, 0,2373 mmol), 2-¡sot¡oc¡anatobenzon¡tr¡lo (38,01 mg, 0,2373 mmol) en CH2O 2 (1,425 ml) se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 2 h. Se añad¡ó éter y la mezcla de reacc¡ón se f¡ltró para dar un sól¡do de color amar¡llo. Este se recog¡ó en aceton¡tr¡lo anh¡dro (1,5 ml) y después se enfr¡ó en un baño de h¡elo. Se añad¡ó DIPEA (92,01 mg, 124,0 pl, 0,7119 mmol), segu¡do de la ad¡c¡ón en porc¡ones de d¡bromo(tr¡fen¡l)fosforano (130,2 mg, 0,3085 mmol). La mezcla resultante se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante una noche y después se calentó a reflujo durante 1 h. La mezcla de reacc¡ón se enfr¡ó a temperatura amb¡ente y después se f¡ltró. El sól¡do se lavó further con aceton¡tr¡lo (5 ml) y se secó al vacío para dar el producto en forma de un sólido de color amar¡llo br¡llante (68,0 mg, rend¡m¡ento del 62 %); RMN 1H (400,0 MHz, DMSO) d 3,01 (d, 6H), 5,76 (s, 2H), 7,55-7,60 (m, 3H), 7,73 (d, 1H), 7,83-7,87 (m, 2H), 8,18 (d, 2H), 8,43-8,45 (m, 1H) y 8,91 (s, 1H) ppm; EM (ES+) 443,17
Ejemplo 69A: 3-[3-[2-fluoro-4-(met¡lam¡nomet¡l)fen¡l]¡soxazol-5-¡l]-5-(4-tetrah¡drofurano-3-¡lsulfon¡lfen¡l)p¡raz¡n-2-am¡na (Compuesto IIA-16)
ESQUEMA
Figure imgf000210_0002
El Compuesto IIA-16 se preparó usando el Método IV-F, Etapas 1-2, segu¡do del Método IV-AAD, Etapas 1-2, segu¡do del Método IV-AAQ, Etapa 1.
MÉTODO IV-AAQ
Etapa 1: 3-[3-[2-fluoro-4-(met¡lam¡nomet¡l)fen¡l]¡soxazol-5-¡l]-5-(4-tetrah¡drofurano-3-¡lsulfon¡lfen¡l)p¡raz¡n-2-am¡na Se añadó TFA (281,6 mg, 190,3 pl, 2,470 mmol) a una solución de N-[[4-[5-[3-[bis(terc-butoxicarbonil)amino]-6-(4-tetrahidrofurano-3-ilsulfonilfenil)pirazin-2-il]isoxazol-3-il]-3-fluoro-fenil]metil]-W-metil-carbamato de terc-butilo (100 mg, 0,1235 mmol) en diclorometano (2,069 ml) a temperatura ambiente y la solución resultante se agitó durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío y se purificó por HPLC preparativa de fase inversa [Waters Sunfire C18, 10 pM, columna de 100 A, gradiente B al 10 % - 95 % (disolvente A: TfA al 0,05 % en agua; disolvente B: CH 3 CN) durante 16 minutos a 25 ml/min]. Las fracciones del producto se recogieron y se liofilizaron para dar el producto en forma de un sólido de color amarillo (34,0 mg, rendimiento del 44%); RMN 1H (400,0 MHz, DMSO) d 2,13-2,19 (m, 2H), 2,63 (m, 3H), 3,66 (m, 1H), 3,76 (m, 1H), 3,85 (m, 1H), 4,04 (m, 1H), 4,21-4,28 (m, 3H), 7,27 (m, 2H), 7,52 (m, 1H), 7,60 -7,65 (m, 2H), 8,00 (m, 2H), 8,12 (t, 1H), 8,36 (m, 2H) y 8,94 (m, 3H) ppm; EM (ES+) 510,2
Ejemplo 70A: 3-[5-[4-[(1S)-1-amino-2,2,2-trifluoro-etil]fenil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]-5-(4-isopropilsulfonilfenil)pirazin-2-amina (Compuesto IA-325)
ESQUEMA
Figure imgf000211_0001
El Compuesto IA-325 se preparó usando el Método IV-B, Etapas 1-4, seguido del Método IV-AAR, Etapa 1.
MÉTODO IV-AAR
Etapa 1: 3-[5-[4-[(1S)-1-amino-2,2,2-trifluoro-etil]fenil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]-5-(4-isopropilsulfonilfenil)pirazin-2-amina
Se añadió HCl (35,27 pl de 3 M, 0,1058 mmol) a una solución de N-[(1S)-1-[4-[5-[3-amino-6-(4-isopropilsulfonilfenil)pirazin-2-il]-1,3,4-oxadiazol-2-il]fenil]-2,2,2-trifluoro-etil]-2-metil-propano-2-sulfinamida (253,3 mg, 0,05288 mmol) en MeOH (1 ml) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se concentró a sequedad a presión reducida y el residuo se trituró con acetonitrilo y se filtró. El sólido se recogió en una mezcla de acetonitrilo/agua/MeOH y se pasó a través del cartucho de bicarbonato. El eluyente se concentró al vacío y después se trituró con acetonitrilo para dar el producto en forma de un sólido de color amarillo (26 mg, rendimiento del 99 %); RMN 1H (400,0 MHz, DMSO) d 1,20 (d, 6 H), 2,68 (d, 2H), 3,41 - 3,51 (m, 1H), 4,65 -4,75 (m, 1H), 7,81 (d, 2H), 7,98 (d, 2H), 8,20 (d, 2H), 8,41 (d, 2H) y 9,08 (s, 1H) ppm; EM (ES+) 519,1
Ejemplo 71A: 5-[4-[2-(dimetilamino)-1-metil-etil]sulfonilfenil]-3-[5-(2-fluorofenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]pirazin-2-amina (Compuesto IA-337)
ESQUEMA
Figure imgf000211_0002
El Compuesto
MÉTODO IV-AAS
Etapa 1: 5-bromo-3-(5-(2-fluorofenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)pirazin-2-amina
A una suspensión de 2-fluorobenzohidrazida (2 g, 12,98 mmol), ácido 3-amino-6-bromo-pirazin-2-carboxílico (2,830 g, 12,98 mmol) y TBTU (5,002 g, 15,58 mmol) en DMF (20,00 ml) se le añadió DIPEA (3,691 g, 4,974 ml, 28,56 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua (20 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml), los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (3 x 20 ml) y salmuera (1 x 20 ml), se secaron sobre MgSO4 y se concentraron al vacío. Después, el residuo se trituró con acetonitrilo y se filtró y se secó para dar 3-amino-6-bromo-W-(2-fluorofenilcarbonil)pirazin-2-carbohidrazida en forma de un sólido de color naranja. Este se recogió en MeCN (20,00 ml) y se añadió bromo(trifenil)fosfonio (5,331 g, 15,58 mmol) seguido de DIPEA (3,691 g, 4,974 ml, 28,56 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 30 min y después se filtró. El sólido se lavó con acetonitrilo para dar el producto en forma de un sólido de color amarillo (1,46 g, 67 %); RMN 1H (400 MHz, DMSO) d 7,48-7,54 (m, 2H), 7,75 (m, 3H), 8,12 (m, 1H) y 8,45 (m, 1H) ppm; EM (ES+) 338,03
Etapa 2: 5-[4-[2-(dimetilamino)-1-metil-etil]sulfonilfenil]-3-[5-(2-fluorofenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]pirazin-2-amina
Se disolvió 2-(4-bromofenil)sulfonil-W,W-dimetil-propan-1-amina (100 mg, 0,3233 mmol) en dioxano (1,774 ml) y se añadieron bis(pinacolato)diboro (123,6 mg, 0,4866 mmol) y acetato potásico (95,50 mg, 0,9731 mmol). La reacción se desgasificó y se rellenó con nitrógeno cinco veces, después se añadió Pd(dppf)Cl2.DCM (26,40 mg, 0,03233 mmol) y la reacción se calentó a 90 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se burbujeó N2 durante 10 min. Después, se añadieron 5-bromo-3-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)pirazin-2-amina (102,9 mg, 0,3233 mmol) y una solución acuosa de Na2CO3 (485,0 pl de 2 M, 0,9699 mmol). Se burbujeó N2 durante 10 min adicionales, después se añadió Pd(PPh3)4 (37,47 mg, 0,03243 mmol) y la mezcla de reacción se calentó en condiciones de microondas a 150 °C durante 30 min. La mezcla de reacción se pasó a través de un cartucho SCX-2 eluyendo con MeCN/MeOH, lavándose con 200 ml, seguido de NH3 2 M en MeOH con MeCN para eluir el compuesto. La evaporación del disolvente dio un sólido de color pardo que se purificó por HPLC preparativa de fase inversa [Waters Sunfire C18, 10 pM, columna de 100 A, gradiente B al 10 % - 95 % (disolvente A: TFA al 0,05 % en agua; disolvente B: CH 3 CN) durante 16 minutos a 25 ml/min]. Las fracciones del producto se recogieron y se liofilizaron para dar el producto en forma de un sólido de color amarillo (67,1 mg, rendimiento del 33 %); RMN 1H (400,0 MHz, DMSO) d 1,29 (d, 3H), 2,80 (s, 3H), 2,90 (s, 3H), 3,35 (d, 1H), 3,48 (d, 1H), 4,09 (s, 1H), 7,50-7,60 (m, 2H), 7,76-7,81 (m, 1H), 8,06 (d, 2H), 8,20 (m, 1H), 8,43 (d, 2H), 9,12 (s, 1H) y 9,41 (s, 1H) ppm; EM (ES+) 483
Los siguientes compuestos se prepararon todos usando un método similar al descrito para el Compuesto IA-337 anterior.
Compuesto IA-327 3-[5-(2-fluorofenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-5-(4-tetrahidropiran-4-ilsulfonilfenil)pirazin-2-amina EM (ES+) 482
Compuesto IA-339 3-[4-[5-amino-6-[5-(2-fluorofenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]pirazin-2-il]fenil]sulfonilbutan-1-ol RMN 1H (400,0 MHz, DMSO) d 1,20 (d, 3H), 1,37-1,46 (m, 1H), 1,99-2,02 (m, 1H), 3,38-3,43 (m, 2H), 3,52 (s, 1H), 4,66 (t, 1H), 7,50-7,59 (m, 2H), 7,77 (d, 1H), 7,97 (d, 2H), 8,20 (s, 1H), 8,37 (d, 2H) y 9,08 (s, 1H) ppm; EM (ES+) 470
Compuesto IA-343 5-[4-[3-(dimetilamino)-1-metil-propil]sulfonilfenil]-3-[5-(2-fluorofenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]pirazin-2-amina RMN 1H (400,0 MHz, DMSO) d 1,20 (d, 3H), 1,76-1,82 (m, 1H), 2,14-2,20 (m, 1H), 2,79 (s, 6H), 3,21 (s, 2H), 3,47-3,55 (m, 1H), 7,50-7,59 (m, 2H), 7,75-7,81 (m, 1H), 8,01 (d, 2H), 8,19 (m, 1H), 8,40 (d, 2H), 9,10 (s, 1H) y 9,58 (s, 1H) ppm; EM (ES+) 497
Compuesto IA-3493-[5-(2-fluorofenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-5-(4-tetrahidrofurano-3-ilsulfonilfenil)pirazin-2-amina RMN 1H (400,0 MHz, DMSO) d 2,13-2,19 (m, 2H), 3,65 (m, 1H), 3,74-3,80 (m, 1H), 3,86 (dd, 1H), 4,04 (dd, 1H), 4,22-4,28 (m, 1H), 7,50-7,60 (m, 2H), 7,75-7,80 (m, 1H), 8,04 (d, 2H), 8,20 (m, 1H0, 8,38 (d, 2H) y 9,09 (s, 1H) ppm; EM (ES+) 468
Ejemplo 72A: 3-(3-(4-((dimetilamino)metil)-2-fluorofenil)isoxazol-5-il)-5-(3-fluoro-4-(isopropilsulfonil)fenil)pirazin-2-amina (Compuesto IIA-17)
ESQUEMA
Figure imgf000213_0001
Se susoendieron N-[[4-[5-[3-[b¡s(terc-butox¡carbon¡l)am¡no]-6-bromo-p¡raz¡n-2-¡l]¡soxazol-3-¡l]-3-fluoro-fen¡l]met¡l]-A/-metil-carbamato de terc-but¡lo (150 mg, 0,2211 mmol), 2-(3-fluoro-4-¡soprop¡lsulfon¡l-fen¡l)-4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolano (72,57 mg, 0,2211 mmol) y Na2CO3 (46,87 mg, 0,4422 mmol) en MeCN (2,486 ml)/agua (2,486 ml). La mezcla se desgas¡f¡có (x5 c¡clos N 2 al vacío) y se añad¡ó Pd(PPh3)4 (25,55 mg, 0,02211 mmol).
La mezcla se desgas¡f¡có de nuevo y la mezcla de reacc¡ón se calentó a 90 °C en cond¡c¡ones de m¡croondas durante 20 m¡n. La mezcla de reacc¡ón se d¡luyó con agua (5 ml) y acetato de etilo (5 ml) y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo además con acetato de etilo (2 x 10 ml) y los extractos orgán¡cos comb¡nados se secaron sobre MgSO4 y se concentraron al vacío. El res¡duo se recog¡ó en d¡clorometano (3 ml) y se añad¡ó TFA (504,2 mg, 340,7 |jl, 4,422 mmol). La soluc¡ón resultante se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 4 h y después se concentró al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có por HPLC preparat¡va de fase ¡nversa [Waters Sunf¡re C18, 10 jM , columna de 100 A, grad¡ente B al 10 % - 95 % (d¡solvente A: TfA al 0,05 % en agua; d¡solvente B: CH 3 CN) durante 16 m¡nutos a 25 ml/m¡n]. Las fracc¡ones del producto se recog¡eron y se l¡of¡l¡zaron para dar el producto en forma de un sólido de color amar¡llo (47,5 mg, rend¡m¡ento del 45%); EM (ES+) 500,1
Los compuestos P73 a P144, P145, P147-P148 y P150 pueden prepararse usando una metodología s¡m¡lar a la descr¡ta en el Método AAT.
Los compuestos de la Tabla A se s¡ntet¡zaron usando los métodos descr¡tos en el presente documento así como los conoc¡dos en la técn¡ca. Más específ¡camente, los compuestos se fabr¡caron usando uno o más de los s¡gu¡entes métodos: Los compuestos de oxad¡azol¡lo (compuestos de Fórmula IA) pueden prepararse de acuerdo con los métodos descr¡tos en los Esquemas I-B2 e I-B3; Los compuestos de ¡soxazol¡lo (compuestos de Fórmula IA) pueden prepararse de acuerdo con los métodos descr¡tos en los Esquemas I-E1 e I-E2. Los compuestos de tr¡azol¡lo (Fórmula IA) pueden prepararse de acuerdo con los métodos descr¡tos en los Esquemas I-F1 e I-F2.
T l A
Figure imgf000213_0002
(continuación)
Figure imgf000214_0001
(continuación)
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(continuación)
Figure imgf000216_0001
(continuación)
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Ejemplo 73A: 3-am¡no-W-(1H-benzo[d]im¡dazol-2-¡l)-6-(4-(d¡met¡lcarbamo¡l) fenil)pirazin-2-carboxamida (Compuesto V-1)
ESQUEMA
Figure imgf000217_0001
MÉTODO V-A:
Etapa 1: ácido 3-amino-6-(4-(d¡met¡lcarbamo¡l)fen¡l)p¡raz¡n-2-carboxíl¡co
Se calentaron 3-amino-6-bromo-piraz¡n-2-carbox¡lato de metilo (6,01 g, 25,9 mmol, 1,0 equiv.), ácido 4-(dimet¡lcarbamo¡l)fen¡lborón¡co (5,00 g, 25,9 mmol, 1,0 equiv.), Na2CO3 (5,49 g, 51,8 mmol, 2,0 equiv.) y Pd(PPh3)4 (2,99 g, 2,59 mmol, 0,1 equiv.) en acetonitrilo (30 ml) y agua (30 ml) a 90 °C durante 16 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente el precipitado se retiró por filtración. El filtrado acuoso se acidificó a pH 4 mediante la adición de HCl 1 M y después se extrajo con diclorometano (3 x 20 ml), se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío para dar el producto del subtítulo en forma de un sólido de color amarillo (2,42 g, rendimiento del 65 %). RMN 1H (400,0 MHz, DMSO) 62,95 (3H, s a), 3,00 (3H, s a), 7,49-7,51 (2H, m), 7,58 (2H, s a), 8,1592H, d), 8,95 (1H, s),13,25 (1H, s a) ppm; EM (ES+) 287,13.
Etapa 2: 3-am¡no-W-(1H-benzo[d]¡m¡dazol-2-¡l)-6-(4-(d¡met¡lcarbamoil)fen¡l)p¡raz¡n-2-carboxam¡da
Se trató ácido amino-6-(4-(d¡met¡lcarbamo¡l)fen¡l)p¡raz¡n-2-carboxíl¡co (112,5 mg, 0,3930 mmol, 1,0 equiv.) en DMF (1,1 ml) con 1H-benzoimidazol-2-amina (62,8 mg, 0,4716 mmol, 1,2 equiv.) y trietilamina (39,8 mg, 54,8 pl, 0,3930 mmol, 1,0 equiv.) seguido de la adición de TBTU (176,7 mg, 0,5502 mmol, 1,4 equiv.). La mezcla de reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante una noche, después se añadió gota a gota a aagua en agitación (15 ml). Esta se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y el precipitado resultante se aisló por filtración y se lavó con agua. El residuo se recristalizó en acetonitrilo caliente para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (63,1 mg, rendimiento del 40 %). RMN 1H (400,0 MHz, DMSO) 82,97 (3H, s a), 3,02 (3H, s a), 7,15-7,18 (2H, m), 7,51-7,55 (4H, m), 7,83 (2H, s a), 8,34 (2H, d), 9,04 (1H, s), 11,50 (1H, s a), 12,35 (1H, s a) ppm; EM (ES+) 402,08.
Los compuestos V-1 a V-30 también pueden prepararse usando un método similara al usado para preparar el compuesto V-1.
Figure imgf000218_0001
(continuación)
Figure imgf000219_0001
Los compuestos de la Tabla B se sintetizaron usando los métodos descritos en el presente documento así como los conocidos en la técnica. Más específicamente, los compuestos se fabricaron usando uno o más de los siguientes métodos: Los compuestos de benzotiazolilo pueden prepararse de acuerdo con los métodos descritos en los Esquemas I-H1 e I-H2; Los compuestos de benzoxazolilo pueden prepararse de acuerdo con los métodos descritos en los Esquemas I-G1. Los compuestos de bencimidazolilo pueden prepararse de acuerdo con los métodos descritos en los Esquemas I-I1 e I-I2. Los amidas heteroaromáticas pueden prepararse de acuerdo con los métodos descritos en los Esquemas I-A1 e I-A2.
T l B
Figure imgf000219_0002
(continuación)
Figure imgf000220_0001
(continuación)
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Ejemplos 75A: Ensayo de inhibición celular de ATR:
Los compuestos se pueden cribar por su capacidad de inhibir la ATR intracelular utilizando un ensayo de microscopía de inmunofluorescencia para detectar la fosforilación de la histona H2AX en el sustrato de ATR en células tratadas con hidroxiurea. Se sembraron en placas las células HT29 a 14.000 células por pocillo en placas de formación de imágenes negras de 96 pocillos (BD 353219) en medio 5A de McCoy (Sigma M8403) suplementado con suero de feto de bovino al 10% (JRH Biosciences 12003), una solución de penicilina/estreptomicina diluida 1:100 (Sigma P7539), y L-glutamina 2 mM (Sigma G7513) y se dejó adherir durante la noche a 37°C en CO2 al 5%. A continuación se añadieron los compuestos al medio celular en una concentración final de 25pM en diluciones en serie de 3 veces y las células se incubaron a 37°C en CO2al 5%. Después de 15 min, se añadió hidroxiurea (Sigma H8627) a una concentración final de 2 mM.
Tras 45 min de tratamiento con hidroxiurea, se lavaron las células en PBS, se fijaron durante 10 min en formaldehído al 4% diluido en PBS (Polysciences Inc 18814), se lavaron en Tween-20 al 0,2% en PBS (tampón de lavado), y se permeabilizaron durante 10 min en Triton X-100 al 0,5% en PBS, todo a temperatura ambiente. A continuación se lavaron las células una vez en tampón de lavado y se bloquearon durante 30 min a temperatura ambiente en suero de cabra al 10% (Sigma G9023) diluido en tampón de lavado (tampón de bloqueo). Para detectar los niveles de fosforilación de H2AX, las células se incubaron a continuación durante 1 h a temperatura ambiente en anticuerpo primario (anticuerpo monoclonal de ratón dirigido contra histona H2AX Ser139 fosforilada; Upstate 05-636) diluido 1:250 en tampón de bloqueo. A continuación se lavaron las células cinco veces en tampón de lavado antes de la incubación durante 1 h a temperatura ambiente en la oscuridad en una mezcla de anticuerpo secundario (anticuerpo de cabra conjugado con Alexa Fluor 488 dirigido contra Ig de ratón; Invitrogen A11029) y tinción Hoechst (Invitrogen H3570); diluido 1:500 y 1:5000, respectivamente, en tampón de lavado. A continuación se lavaron las células cinco veces en tampón de lavado y finalmente, se añadieron 100ul de PBS a cada pocillo antes de la formación de imágenes.
Se formaron imágenes de las células con la intensidad de Alexa Fluor 488 y Hoechst utilizando el BD Pathway 855 Bioimager y el software Attovision (BD Biosciences, Versión 1.6/855) para cuantificar H2AX Ser139 y la tinción del ADN, respectivamente. El porcentaje de núcleos positivos para H2AX fosforilada en un montaje de 9 imágenes a un aumento de 20x se calculó a continuación para cada pocillo utilizando el software BD Image Data Explorer (BD Biosciences Versión 2.2.15). Los núcleos positivos para H2AX fosforilada se definen como regiones de interés positivas para Hoechst que contienen la intensidad Alexa Fluor 488 a 1,75 veces la intensidad promedio de Alexa Fluor 488 en células no tratadas con hidroxiurea. El porcentaje de núcleos positivos para H2AX se representa finalmente frente a la concentración de cada compuesto y se determinan las CI50 para la inhibición de ATR intracelular utilizando el software Prism (GraphPad Prism versión 3.0cx para Macintosh, GraphPad Software, San Diego California, EE.UU.).
Se pueden ensayar también los compuestos descritos en el presente documento de acuerdo con otros métodos conocidos en la materia (véase Sarkaria et al, "Inhibition of ATM and ATR Kinase Activities by the Radiosensitizing Agent, Caffeine: Cancer Research 59: 4375-5382 (1999); Hickson et al, "Identification and Characterization of a Novel and Specific Inhibitor of the Ataxia-Telangiectasia Mutated Kinase ATM" Cancer Research 64: 9152-9159 (2004); Kim et al, "Substrate Specificities and Identification of Putative Substrates of ATM Kinase Family Members" The Journal of Biological Chemistry, 274(53): 37538-37543 (1999); y Chiang et al, "Determination of the catalytic activities of mTOR and other members of the phosphoinositide-3-kinase-related kinase family" Methods Mol. Biol. 281:125-41 (2004)).
Ejemplo 76A: Ensayo de inhibición de ATR:
Se cribaron los compuestos por su capacidad de inhibir la quinasa ATR utilizando un ensayo de incorporación de fosfato radioactivo. Se llevaron a cabo los ensayos en una mezcla de Tris/HCl 50 mM (pH 7,5), MgCh 10 mM, y DTT 1 mM. Las concentraciones finales de sustrato fueron 10 |j M de [y-33P]ATP (3mCi 33p ATP/mmol de ATP, Perkin Elmer) y 800 j M de péptido diana (ASELPASQPQPFSAKKK).
Se llevaron a cabo los ensayos a 25°C en presencia de 5 nM de ATR de longitud completa. Se preparó una solución madre de tampón de ensayo que contenía todos los reactivos relacionados anteriormente, con la excepción de ATP y el compuesto de ensayo de interés. 13,5 j l de la solución madre se colocaron en una placa de 96 pocillos seguido por la adición de 2 j l de diluciones en serie que contenían solución madre de DMSO del compuesto de ensayo (comenzando normalmente desde una concentración final de 15 j M con 3 diluciones en serie) por duplicado (concentración final de DMSO al 7%). La placa se preincubó durante 10 minutos a 25°C y se inició la reacción mediante la adición de 15 j l de [y-33P]ATP (concentración final 10 j M).
La reacción se detuvo después de 24 horas mediante la adición de 30 j l de ácido fosfórico 0,1M que contenía ATP 2 mM. Una placa de 96 pocillos con un filtro de fosfocelulosa multicriba (Millipore, n.° de Cat. MAPHN0B50) se pretrató con 100 j l de ácido fosfórico 0,2 M antes de la adición de 45 j l de la mezcla de detención del ensayo. Se lavó la placa con 5 x 200 j l de ácido fosfórico 0,2 M. Después de secarse, se añadieron 100 j l del cóctel de centelleo en medio líquido 'SuperMix' (Perkin Elmer) al pocillo antes del recuento por centelleo (1450 Microbeta Liquid Scintillation Counter, Wallac).
Tras eliminar los valores de fondo promedio de todos los puntos de datos, se calcularon los datos de Ki(app) a partir del análisis de regresión no lineal de los datos de la velocidad inicial utilizando el paquete de software Prism (GraphPad Prism versión 3.0cx para Macintosh, GraphPad Software, San Diego California, EE.UU.).
A continuación se presenta un diagrama que muestra los valores Ki de inhibición de ATR de los compuestos de la divulgación. Los compuestos con un valor de Ki < 10 nM están marcados con "+++." Los compuestos con un valor de Ki > 10 nM pero < 100 nM están marcados con "++." Los compuestos con un valor de Ki > 100 nM pero < 5uM están marcados con "+."
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continuación
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continuación
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continuación
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continuación
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Figure imgf000227_0003
Ejemplo 77A: Ensayo de sensibilización a cisplatino
Se cribaron los compuestos para su capacidad las células HCT116 de cáncer colorrectal a cisplatino utilizando un ensayo de viabilidad celular (MTS) de 96h. Células HCT116, que poseen un defecto en la señalización de ATM al cisplatino (véase, Kim et al.; Oncogene 21:3864 (2002); véase también, Takemura et al.; JBC 281:30814 (2006)) se sembraron en placas a 470 células por pocillo en placas de poliestireno de 96 pocillos (Costar 3596) en 150 pl de medio 5A de McCoy (Sigma M8403) suplementado con suero de feto de bovino al 10% (JRH Biosciences 12003), se diluyó 1:100 una solución de penicilina/estreptomicina (Sigma P7539), y L-glutamina 2 mM (Sigma G7513) y se dejó adherir durante la noche a 37°C en CO2al 5%. A continuación se añadieron simultáneamente los compuestos y el cisplatino al medio celular en diluciones en serie de 2 veces desde una concentración final superior de 10 pM como una matriz completa de concentraciones en un volumen celular final de 200 pl y las células se incubaron a continuación a 37°C en CO2 al 5%. después de 96 h, se añadieron 40 pl de reactivo MTS (Promega G358a) a cada pocillo y se incubaron las células durante 1 h a 37°C en CO2al 5%. Finalmente, se midió la absorbancia a 490 nm utilizando un lector SpectraMax Plus 384 (Molecular Devices) y se notificó la concentración de compuesto requerida para reducir la CI50 de cisplatino solo en al menos 3 veces (hasta el primer decimal).
Los compuestos con una CI50 o un valor de Ki < 100 nM están marcados con "+++". Los compuestos con una CI50 o un valor de Ki > 100 nM pero < 1 uM están marcados con "++". Los compuestos con una CI50 o un valor de Ki > 1 uM pero < 20 uM están marcados con "+".
T l
Figure imgf000227_0002

Claims (22)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de fórmula IA:
Figure imgf000228_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que
Y es una cadena alifática C1-C10 en la que hasta tres unidades de metileno de la cadena alifática están opcionalmente reemplazadas con O, NR0, S, C(O) o S(O)2;
el Anillo A es un anillo heteroarilo de 5 miembros seleccionado entre
Figure imgf000228_0002
J3 es H o alquilo C1-4 en el que 1 unidad de metileno del grupo alquilo puede reemplazarse opcionalmente con O, NH, N(alquilo C1-4) o S y sustituirse opcionalmente con 1-3 halo;
Q es un anillo aromático monocíclido de 5-6 miembros que contiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre; o un anillo aromático bicíclico de 8 -10 miembros que contiene 0-6 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre;
R5 es H; un anillo totalmente saturado, parcialmente insaturado o aromático, monocíclico de 3-7 miembros que contiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre; un anillo totalmente saturado, parcialmente insaturado o aromático, bicíclico de 8 -10 miembros que contiene 0-6 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre; R5 está opcionalmente sustituido con 1-5 grupos J5;
L es una cadena alquilo C1-4 en la que hasta dos unidades de metileno de la cadena alquilo están opcionalmente reemplazadas con O, NR6, S, -C(O)-, -SO- o -SO2-;
R0 es H o alquilo C1-C6 en el que una unidad de metileno de la cadena alquilo puede reemplazarse opcionalmente con O, NH, N(alquilo C1-4) o S;
R1 es H o alquilo C1-C6;
R2 es H, alquilo C1-C6, -(alquil C2-C6)-Z o un anillo cíclico de 4-8 miembros que contiene 0-2 átomos de nitrógeno; en el que dicho anillo está unido a través de un átomo de carbono y está opcionalmente sustituido con una aparición de JZ;
o R1 y R2, tomados junto con el átomo al cual están unidos, forman un anillo heterocíclico de 4-8 miembros que contiene 1 -2 heteroátomos seleccionados entre oxígeno, nitrógeno o azufre; en el que dicho anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido con una aparición de JZ1;
JZ1 es halo, CN, alifático C1-C8, -(X)t-CN o -(X)r-Z; en el que dichas hasta dos unidades de metileno de dicho alifático C1-C8 pueden estar opcionalmente reemplazadas con O, NR, S, P(O), C(O), S(O) o S(O)2; en el que dicho alifático C1-C8 está opcionalmente sustituido con halo, CN o NO2;
X es alquilo C1-C4;
Cada t, r y m es independientemente 0 o 1;
Z es -NR3R4;
R3 es H o alquilo C1-C2;
R4 es H o alquilo C1-C6;
o R3 y R4, tomados junto con el átomo al cual están unidos, forman un anillo heterocíclico de 4-8 miembros que contiene 1 -2 heteroátomos seleccionados entre oxígeno, nitrógeno o azufre; en el que dicho anillo está opcionalmente sustituido con una aparición de JZ;
R6 es H o alquilo C1-C6;
JZ es independientemente NH2, NH(alifático C1-4), N(alifático ^ -4)2, halógeno, alifático C1-4, OH, O(alifático C1-4), NO2, CN, CO2H, CO(alifático C1-4), CO2(alifático C1-4), O(haloalifático C1-4) o haloalifático C1-4;
J5 es halo, oxo, CN, NO2, X1-R o -(X1)p-Q4;
X1 es alifático C1.10; en el que de 1-3 unidades de metileno de dicho alifático C1-10 están opcionalmente reemplazadas con -NR'-, -O-, -S-, C(=NR'), C(O), S(O)2 o S(O); en el que X1 está opcional e independientemente sustituido con 1-4 apariciones de NH2, NH(alifático C1.4), N(alifático C1-4)2, halógeno, alifático C1.4, OH, O(alifático C1.4), NO2, CN, CO2H, CO2(alifático C1.4), C(O)NH2, C(O)NH(alifático C1.4), C(O)N(alifático ^ 4)2, SO(alifático C1.4), SO2(alifático C1.4), SO2NH(alifático C1.4), SO2NH(alifático C1-4), NHC(O)(alifático C1.4), N(alifático C1-4)C(O)(alifático C1.4), en el que dicho alifático C1-4 está opcionalmente sustituido con 1-3 apariciones de halo;
Q4 es un anillo monocíclico, saturado o insaturado de 3-8 miembros que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre, o un anillo bicíclico saturado de 8 -10 miembros que tiene 0-6 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre; cada Q4 está opcionalmente sustituido con 1-5 JQ4;
JQ4 es halo, CN o alquilo C1-4 en el que hasta 2 unidades de metileno están opcionalmente reemplazadas con O, NR*, S, C(O), S(O) o S(O)2;
R es H o alquilo C1-4 en el que dicho alquilo C1-4 está opcionalmente sustituido con 1-4 halo;
J2 es halo; CN; un anillo monocíclico, aromático o no aromático de 5-6 miembros que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados entre oxígeno, nitrógeno o azufre; o un grupo alifático C1-10 en el que hasta 2 unidades de metileno están opcionalmente reemplazadas con O, NR”, C(O), S, S(O) o S(O)2; en el que dicho grupo alifático C1-10 está opcionalmente sustituido con 1-3 halo o CN; y dicho anillo monocíclico está opcionalmente sustituido con 1-3 apariciones de halo; CN; un cicloalquilo C3-6; un heterociclilo de 3-7 miembros que contiene 0-2 heteroátomos seleccionados entre oxígeno, nitrógeno o azufre; o un alquilo C1-4 en el que hasta una unidad de metileno de la cadena alquilo está opcionalmente reemplazada con O, n R” o S; y en el que dicho alquilo C ^e s tá opcionalmente sustituido con 1-3 halo;
q es 0 , 1 o 2 ;
p es 0 o 1 ; y
R', R” y R* son cada uno independientemente H, alquilo C1-4 o está ausente; en el que dicho alquilo C1-4 está opcionalmente sustituido con 1-4 halo.
2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que
Y es una cadena alifática C1-C6 en la que una unidad de metileno de la cadena alquilo está opcionalmente reemplazada con C(O) o -NR0-;
R5 es un anillo totalmente saturado, parcialmente insaturado o aromático, monocíclico de 3-7 miembros que contiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre; o un anillo totalmente saturado, parcialmente insaturado o aromático, bicíclico de 8 -10 miembros que contiene 0-6 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre; R5 está opcionalmente sustituido con 1-5 grupos J5;
JZ1 es -(X)t-CN, alquilo C1-C6 o -(X)r Z;
X1 es alifático C1-10; en el que 1-3 unidades de metileno de dicho alifático C1-10 están opcionalmente reemplazadas con -NR'-, -O-, -S-, C(O), S(O)2 o S(O); en el que X1 está opcional e independientemente sustituido con 1-4 apariciones de NH2, NH(alifático C1-4), N(alifático C1-4)2, halógeno, alifático C1-4, OH, O(alifático C1-4), NO2, CN, CO2H, CO2(alifático C1.4), C(O)NH2, C(O)NH(alifático C1.4), C(O)N(alifático ^ .4)2, SO(alifático C1.4), SO2(alifático C1.4), SO2NH(alifático C1-4), SO2NH(alifático C1-4), NHC(O)(alifático C1-4), N(alifático C1-4)C(O)(alifático C1-4), en el que dicho alifático C1-4 está opcionalmente sustituido con 1-3 apariciones de halo.
3. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-2, en el que Y es NH;
R5 es un anillo arilo o heteroarilo, monocíclico de 5-6 miembros que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre, R5 se condensa opcionalmente a un anillo aromático de 5-6 miembros que contiene 0-2 heteroátomos seleccionados entre N, O, o S; cada R5 está opcionalmente sustituido con 1-5 grupos J5;
L es-C(O)- o -SO2-;
R1 es H o alquilo C1-C6;
R2 es -(alquil C2-C6)-Z o un anillo cíclico de 4-8 miembros que contiene 0-2 átomos de nitrógeno; en el que dicho anillo está unido a través de un átomo de carbono y está opcionalmente sustituido con una aparición de JZ; o R1 y R2, tomados junto con el átomo al cual están unidos, forman un anillo heterocíclico de 4-8 miembros que contiene 1 -2 átomos de nitrógeno; en el que dicho anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido con una aparición de JZ1;
JZ1 es -(X)t-CN, alquilo C1-C6 o -(X)r-Z;
R3 es H o alquilo C1-C2;
R4 es H o alquilo C1-C6;
o R3 y R4, tomados junto con el átomo al cual están unidos, forman un anillo heterocíclico de 4-8 miembros que contiene 1 -2 heteroátomos seleccionados entre oxígeno, nitrógeno o azufre; en el que dicho anillo está opcionalmente sustituido con una aparición de JZ;
J5 es halógeno, NO2, CN, O(haloalifático C1-4), haloalifático C1-4 o un grupo alifático C1-6 en el que hasta 2 unidades de metileno están opcionalmente reemplazadas con C(O), O, o NR'; y
J2 es halo, alquilo C1-C2 opcionalmente sustituido con 1-3 flúor o CN; por ejemplo,
en el que L es -C(O)-, m es 0 y R1 y R2, tomados junto con el átomo al cual están unidos, forman un anillo heterocíclico de 4-8 miembros que contiene 1-2 átomos de nitrógeno; por ejemplo,
en el que dicho heterociclilo es pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, azepanilo o 1,4-diazepanilo.
4. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que m es 0, q es 0 y -L-NR1R2 es C(O)pirrolidinilo, C(O)piperidinilo, C(O)piperazinilo, C(O)azepanilo, C(O) 1,4-diazepanilo, C(O)NH-piperidinilo, C(O)NHCH2CH2-pirrolidinilo, C(O)NHCH2CH2-piperidinilo, CON(CHa)CH2CH2N(CHa)2, en el que dicho pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, azepanilo o 1,4-diazepanilo está opcionalmente sustituido con alquilo C1-4 o N(alquilo ^ - 4)2.
5. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que J2 es halo, CN, fenilo, oxazolilo o un grupo alifático C1-6 en el que hasta 2 unidades de metileno están opcionalmente reemplazadas con O, NR”, C(O), S, S(O) o S(O)2; dicho grupo alifático C1-6 está opcionalmente sustituido con 1-3 flúor o CN.
6. El compuesto de la reivindicación 1 o 2 que tiene Fórmula IIA:
Figure imgf000230_0001
en la que
el Anillo A es un anillo heteroarilo de 5 miembros seleccionados entre
Figure imgf000230_0002
Y es una cadena alquilo C1-C4 en el que una unidad de metileno de la cadena alquilo está opcionalmente reemplazada con -NR0-;
Q es un anillo aromático, monocíclico de 5-6 miembros que contiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre; o un anillo aromático, bicíclico de 8 -10 miembros que contiene 0-6 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre;
R5 es un anillo arilo o heteroarilo, monocíclico de 5-6 miembros que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre, R5 está opcionalmente condensado a un anillo aromático de 5-6 miembros que contiene 0-2 heteroátomos seleccionados entre N, O o S; cada R5 está opcionalmente sustituido con 1-5 grupos J5;
L es -C(O)- o -SO2-;
R1 es H o alquilo C1-C6;
R0 es H o alquilo C1-C6;
R2 es alquilo C1-C6, -(alquil C2-C6)-Z o un anillo cíclico de 4-8 miembros que contiene 0-2 átomos de nitrógeno; en el que dicho anillo está unido a través de un átomo de carbono y está opcionalmente sustituido con una aparición de JZ;
o R1 y R2, tomados junto con el átomo al cual están unidos, forman un anillo heterocíclico de 4-8 miembros que contiene 1 -2 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, azufre u oxígeno; en el que dicho anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido con una aparición de JZ1;
JZ1 es (X)t-CN, alquilo C1-C6 o -(X)r-Z;
X es alquilo C1-C4;
cada t, r y m es independientemente 0 o 1 ;
Z es -NR3R4;
R3 es H o alquilo C1-C2;
R4 es H o alquilo C1-C6;
o R3 y R4, tomados junto con el átomo al cual están unidos, forman un anillo heterocíclico de 4-8 miembros que contiene 1 -2 heteroátomos seleccionados entre oxígeno, nitrógeno o azufre; en el que dicho anillo está opcionalmente sustituido con una aparición de JZ;
JZ es NH2, NH(alifático C1-4), N(alifático C1-4)2, halógeno, alifático C1-4, OH, O(alifático C1.4), NO2, CN, CO2H, CO(alifático C1.4), CO2(alifático C1.4), O(haloalifático C1.4) o haloalifático C1.4;
5 es halógeno, NO2, CN, O(haloalifático C1.4), haloalifático C1-4 o un grupo alifático C1-6 en el que hasta 2 unidades de metileno están opcionalmente reemplazadas con C(O), O o NR';
J2 es halo; CN; fenilo; oxazolilo; o un grupo alifático C1-6 en el que hasta 2 unidades de metileno están opcionalmente reemplazadas con O, NR”, C(O), S, S(O) o S(O)2; dicho grupo alifático C1-6 está opcionalmente sustituido con 1-3 flúor o CN;
R' y R” son cada uno independientemente H o alquilo C1-C4;
q es 0 , 1 o 2 ,
p es 0 o 1 ; por ejemplo
en el que Q es fenilo o piridilo, por ejemplo,
en el que el compuesto se selecciona entre los siguientes:
Tabla IIA-2 (parte 1)
Figure imgf000231_0001
Figure imgf000232_0001
Figure imgf000233_0001
7. El compuesto de la reivindicación 1 que tiene Fórmula IA':
Figure imgf000233_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en la que
Y es una cadena alquilo C1-C4 en la que una unidad de metileno de la cadena alquilo está opcionalmente reemplazada con -NR0-;
G es O o S;
Q es un anillo aromático, monocíclico de 5-6 miembros que contiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre; o un anillo aromático, bicíclico de 8 -10 miembros que contiene 0-6 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre;
R5 es un anillo totalmente saturado, parcialmente insaturado o aromático, monocíclico de 3-7 miembros que contiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre; o un anillo totalmente saturado, parcialmente insaturado o aromático, bicíclico de 8 -10 miembros que contiene 0-6 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre; R5 está opcionalmente sustituido con 1-5 grupos J5;
L es una cadena alquilo C1-4 en la que hasta dos unidades de metileno de la cadena alquilo están opcionalmente reemplazadas con O, NR6, S, -C(O)-, -SO- o -SO2-;
R0 es H o alquilo C1-C6;
R1 es H o alquilo C1-C6;
R2 es H, alquilo C1-C6, -(alquil C2-C6)-Z o un anillo cíclico de 4-8 miembros que contiene 0-2 átomos de nitrógeno; en el que dicho anillo está unido a través de un átomo de carbono y está opcionalmente sustituido con una aparición de JZ;
o R1 y R2, tomados junto con el átomo al cual están unidos, forman un anillo heterocíclico de 4-8 miembros que contiene 1 -2 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, azufre u oxígeno; en el que dicho anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido con una aparición de JZ1;
JZ1 es -(X)t-CN, alquilo C1-C6 o -(X)r-Z;
X es alquilo C1-C4;
cada t, r y m es independientemente 0 o 1 ;
Z es -NR3R4;
R3 es H o alquilo C1-C2;
R4 es H o alquilo C1-C6;
o R3 y R4, tomados junto con el átomo al cual están unidos, forman un anillo heterocíclico de 4-8 miembros que contiene 1-2 heteroátomos seleccionados entre oxígeno, nitrógeno o azufre; en el que dicho anillo está opcionalmente sustituido con una aparición de JZ;
R6 es H o alquilo C1-C6;
JZ es independientemente NH2, NH(alifático C1-4), N(alifático ^ - 4)2, halógeno, alifático C1-4, OH, O(alifático C1-4), NO2, CN, CO2H, CO(alifático C1.4), CO2(alifático C1-4), O(haloalifático C1.4) o haloalifático C1.4;
J5 es halo, oxo, CN, NO2, X1-R o -(X1)p-Q4,
X1 es alifático C1-10; en el que de 1-3 unidades de metileno de dicho alifático C1-10 están opcionalmente reemplazadas con -NR'-, -O-, -S-, C(O), S(O)2 o S(O); en el que X1 está opcional e independientemente sustituido con 1-4 apariciones de NH2, NH(alifático C1-4), N(alifático C1-4)2, halógeno, alifático C1.4, OH, O(alifático C1.4), NO2, CN, CO2H, CO2(alifático C1.4), C(O)NH2, C(O)NH(alifático C1.4), C(O)N(alifático ^ .4)2, SO(alifático C1.4), SO2(alifático C1.4), SO2NH(alifático C1.4), SO2NH(alifático C1-4), NHC(O)(alifático C1.4), N(alifático C1-4)C(O)(alifático C1.4), en el que dicho alifático C1-4 está opcionalmente sustituido con 1-3 apariciones de halo;
Q4 es un anillo monocíclico, saturado o insaturado de 3-8 miembros que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre o un anillo bicíclico, saturado o insaturado de 8 -10 miembros que tiene 0-6 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre; cada Q4 está opcionalmente sustituido con 1-5 JQ4;
JQ4 es halo, CN o alquilo C1-4 en el que hasta 2 unidades de metileno 2 están opcionalmente reemplazadas con O, NR*, S, C(O), S(O) o S(O)2;
R es H o alquilo C1-4 en el que dicho alquilo C1-4 está opcionalmente sustituido con 1-4 halo;
J2 es halo; CN; un anillo monocíclico, aromático o no aromático de 5-6 miembros que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados entre oxígeno, nitrógeno o azufre; o un grupo alifático C1-10 en el que hasta 2 unidades de metileno están opcionalmente reemplazadas con O, NR”, C(O), S, S(O) o S(O)2; en el que dicho grupo alifático C1-10 está opcionalmente sustituido con 1-3 halo o CN; y dicho anillo monocíclico está opcionalmente sustituido con 1-3 halo; CN; un cicloalquilo C3-6; un heterociclilo de 3-7 miembros que contiene 0-2 heteroátomos seleccionados entre oxígeno, nitrógeno o azufre o un alquilo C1-4 en el que hasta una unidad de metileno de la cadena alquilo está opcionalmente reemplazada con O, Nr ” o S;
q es 0 , 1 o 2 ,
p es 0 o 1 ; y
R', R”, y R* son cada uno independientemente H, alquilo C1-4 o está ausente; en el que dicho alquilo C1-4 está opcionalmente sustituido con 1-4 halo; por ejemplo
en el que J5 es halo, CN, fenilo, oxazolilo o un grupo alifático C1-6 en el que hasta 2 unidades de metileno están opcionalmente reemplazadas con O, NR', C(O), S, S(O) o S(O)2; dicho grupo alifático C1-6 está opcionalmente sustituido con 1-3 flúor o CN.
8. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en el que Q es fenilo o piridilo, y
a) en el que al menos una unidad más de metileno del grupo alifático C1-6 está opcionalmente reemplazado con un heteroátomo seleccionado entre el grupo que consiste en O, NR” y S;
b) en el que Q está sustituido con uno o dos J2, en el que J2 es un grupo alifático C1-6 en el que hasta 2 unidades de metileno están opcionalmente reemplazadas con O o NR”;
por ejemplo, en el que J2 es -OCH3, -OCH2CH2N(CH3)2, -NHCH2CH2N(CH3)2 o piperazinilo; o c) en el que Q está sustiutido en la posición para con -SO2(alquilo C1-4), -SO2(alquil C1-4)N(alquilo C1-4)2, C(O)N(alquilo C1-4)2, C(O)(1,4-diazepanilo), CO(azepanilo), C(O)(piperazinilo) o C(O)(piperidinilo); o, en el que Q está opcionalmente sustituido en la posición para con J2, en el que J2 es -SO2(alquilo C1-4), -SO2(cicloalquilo C3-6), -SO2(heterociclilo de 3-6 miembros), -SO2(alquil C1-4)N(alquilo C1-4)2, -C(O)(alquilo C1-4), -(alquil C1-4)N(alquilo C1-4)2 o -NHC(O)(alquilo C1-4); o
en el que Q se sustituye opcionalmente en la posición para con J2, en el que J2 es -SO2(alquilo C1-4), -SO2(cicloalquilo C3-6), -SO2(heterociclilo de 3-6 miembros), -SO2(alquil C1-4)N(alquilo C1-4)2, -C(O)(alquilo C1-4), -(alquil C1-4)N(alquilo C1-4)2 o -NHC(O)(alquilo C1.4); o
d) en el que Q está opcionalmente sustituido en la posición orto con J2, en el que J2 es alquilo C1-4, -C = C -(alquilo C1-4), CH=CH2, CH=CHF, O(alquilo C1.4), NH(alquilo C1.4), N(alquilo C1-4)2, -(alquil C1-4P H , -(alquil C1-4)O(alquilo C1.4), -(alquil C1-4)NH2, -(alquil C1-4)NH(alquilo C1.4), -(alquil C1-4)N(alquilo C1-4)2, -(alquilo C1.
4)CN, CO(alquilo C1.4), CON(alquilo C1-4)2, C(O)O(alquilo C1.4), S(alquilo C1.4), -S-(alquil C1-4)NH2, S(O)(alquil C1-4)NH2, S(O)2(alquil C ^ O H , S(O)(alquil C1-4)NHC(O)O(t-butilo), NHS(O)2(alquilo C1.4), halo o CN;
por ejemplo, en el que J2 es CH2CH2OH, SCH(CH3)2, -C = CCH3, halo, CN, CON(CH3)2, CH2CN, S(O)CH2CH2NH2, SCH2CH2NH2, C(O)OCH3, CH2N(CH3)2, S(O)CH2CH2NHBOC, N(CH3)2, NHSO2CH3, CH=CHF, CH2OCH3, CH=CH2, SCH2CH3 o -CH=CH; o
e) en el que Q está opcionalmente sustituido en la posición meta con J2 en el que J2 es alquilo C1-4, alcoxi C1-4, halo, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1-4, CN, SO2(alquilo C1-4), NHSO2(alquilo C1-4), C(O)(alquilo C1-4), C(O)NH2, NHC(O)(alquilo C1.4), -(alquil C ^ -O H , -(alquil C1-4)-O(alquilo C1.4), -(alquil C ^)-N H 2, -(alquil C1-4)-N(alquilo C1-4)2 o -(alquil C1-4)NH(alquilo C1-4); o
f) en el que Q es fenilo; y
Q está opcionalmente sustituido en la posición orto con un J2, en el que J2 es alquilo C1-C4, NH2, NHC(O)CHa, O(alquilo C1-C4), CH2OH, CH2OCH3, CH2CH2OCH3, CH2CN, CN, CH2C(O)NH2, OH, OCF3, CF3, CHF2, -CH=CHF, NHC(O)CH3, C(O)CH3, C(O)NH2, SCH3, S(O)CH3, S(O)CH2CH3, SO2CH(CH3)2, -C ^ C H 2, oxazolilo o fenilo;
por ejemplo, en el que Q se sustituye en la posición orto con J2, en el que J2 es CH2OH, CHF2, S(O)CH3 o S(O)CH2CH3.
9. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en el que p es 1; por ejemplo
en el que Q es fenilo, piridilo o naftilo; por ejemplo
en el que dicho piridilo es 3-piridilo o 4-piridilo.
10. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 9, en el que L es -C(O)- o -SO2-; por ejemplo
en el que R1 y R2, tomados junto con el átomo al cual están unidos, forman un anillo heterocíclico de 4-8 miembros que contiene 1 -2 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, azufre u oxígeno; por ejemplo
en el que dicho anillo heterocíclico se selecciona entre pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, 1,4-diazepanilo o 1,4-oxazepanilo; por ejemplo
en el que dicho anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido con halo, CN, alifático C1-6, haloalifático C1-6, -C(O)O(alifático C1-6), C(O)H, C(O)(alifático C1-6), P(O)(Oalquilo ^ -4)2, NH(alifático C1-6) o N(alifático C1-6)2.
11. El compuesto de la reivindicación 6 o la reivindicación 7, en el que m es 0 y R5 es tienilo, tiazolilo, furanilo, pirrolidinilo, azetidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, piridinonilo, piridilo, tetrahidropiridinilo, tetrahidroisoquinolinilo, 1,4-diazepanilo, azabiciclo[2.2.1]heptanilo o fenilo; por ejemplo
en el que R5 es fenilo, piperidinilo o tienilo; por ejemplo
en el que Q está opcionalmente sustituido en la posición para con -SO2(alquilo C1-4), -SO2(alquil C-i-4)N(alquilo C1-4)2, C(O)N(alquil C1-4)2, C(O)(1,4-diazepanilo), C(O)(piperazinilo) o C(O)(piperidinilo); por ejemplo
en el que R5 está opcionalmente sustituido con 1-2 grupos J5, en el que J5 se selecciona entre halo, CN, NO2, X1-R o -(X1)p-Q4; p es 0-1; X1 es un alifático C1-10 en el que 1-3 unidades de metileno de dicho alifático C1-6 están opcionalmente reemplazadas con -NR'-, -O-, -S-, C(=NH)-, C(O), S(O)2 o S(O); R es H; y Q4 es un anillo monocíclico de 3-6 miembros que contiene 0-2 heteroátomos seleccionados entre O o N, en el que X1 está opcionalmente sustituido con 1-3 apariciones de halo o CN; por ejemplo
en el que J5 es una cadena de alifático C1-10 en la que 1-2 unidades de metileno de X1 están reemplazadas con -O- o -Nr '-; por ejemplo
en el que R5 es piperidinilo opcionalmente sustituido con NH2 o -(alquil C1-4)NH2; por ejemplo
en el que R5 es tienilo opcionalmente sustituido con CN, alquilo C1-6, -(alquil C1-4)NH2, -(alquil C1-4)NH(alquilo C1-6), -(alquil C1-4)N(alquilo C1-6)2, O(alquilo C1.6), pirrolidinilo, en el que dicho alquilo está opcionalmente sustituido con 1-3 halo; por ejemplo
en el que Q4 es un anillo cicloalquilo de 3-6 miembros opcionalmente sustituido; por ejemplo
en el que Q4 es un anillo heterocíclico de 3-6 miembros opcionalmente sustituido seleccionado entre pirrolidinilo, azetidinilo o tienilo; por ejemplo
en el que J5 es halo, alquilo C1.6, NO2, CN, alquilo C1.6, -CH=CH2, OH, OCH3, OCH2CH3, OCH(CH3)2, NH2, CH2NH2, CH2OH, CH(CH3)NHCH3, C(CH3)2NH2, CH2CH2NH2, CH2CH2OH, CH2NHCH3, CH2N(CH3)2, CH(CH3)NH2, CH(CH3)NHC(O)O(CH3)3, CH2NHC(CH3)2, CH2NHCH2CHF2, CH2NHCH2CH(CH3)OH, CH2NHCH2C(CH3)2OH, CH2NHCH2CH(OH)-ciclopropilo, CH2NHCH2CH2N(CH3)2, CH2NHCH(CH2CH3)3, CH2NHCH3, CH2NHCH2CH3, CH2NHCH2CH2CH3, CH2NH-ciclopropilo, CH2NHCH2CH2OH, CH2NHCH2CH2OCH3, CH2NHCH2CH2OCH2CH2OH, azetidinilo, pirrolidinilo, CF3, C(=NH)NH2, C(=NH)NH(CH3) tienilo, CH2NH-ciclopropilo, CH2NH(CH2OH)3, OCH2CH2OH, OCH2CH2CH2OH, OCH2CH2NHC(O)OC(CH3)3, CH2NHC(O)O(CH3)3 o CH2OC(O)CH3.
12. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-2, que tiene Fórmula IA-iii:
Figure imgf000235_0001
IA -iii:
en la que
el Anillo A es
N-N O 'N
V 'V '/ o v V " / ,
J5o es H, F, Cl, alifático C1-4, O(alifático C1-3) u OH;
J5p es
Figure imgf000236_0001
J5p1 es H, alifático C1-4, oxetanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo; en el que J5p1 está opcionalmente sustituido con 1-2 apariciones de OH o halo;
J5p2 es H, metilo, etilo, CH2F, CF3 o CH2OH;
J2o es H, CN o SO2CH3;
J2m es H, F, Cl o metilo;
J2p es -SO2(alquilo C1.6), -SO2(cicloalquilo C3-6), -SO2(heterociclilo de 4-6 miembros), -SO2(alquil C1-4)N(alquilo C1.
4)2 o -SO2(alquil C1-4)-(heterociclilo de 4-6 miembros), en el que dicho heterociclilo contiene 1 heteroátomo seleccionado entre oxígeno, nitrógeno o azufre; y en el que dicho J2p está opcionalmente sustituido con 1-3 apariciones de halo, OH u O(alquilo C1-4).
13. El compuesto de la reivindicación 1 seleccionado entre los siguientes:
Tabla IA-1
Figure imgf000236_0002
Figure imgf000237_0001

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
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
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IA-67 IA-68
Tabla IA-3
Figure imgf000244_0001
IJ44
Figure imgf000245_0001
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
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
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
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IA-129 IA-130 IA-131
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IJ53
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IJ54
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IJ63
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IJ65
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IJ66
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IA-346 IA-347 IA-348
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14. Un compuesto seleccionado entre los siguientes:
Figure imgf000286_0002
15. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-14 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
16. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-14 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o una composición farmacéutica del mismo, de acuerdo con la reivindicación 15, para usar en el tratamiento del cáncer en un paciente.
17. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-14 o la composición farmacéutica de la 15, para uso de acuerdo con la reivindicación 16, comprendiendo el uso un agente terapéutico adicional seleccionado entre un agente que daña el ADN; en el que dicho agente terapéutico adicional es apropiado para la enfermedad que se está tratando; y dicho agente terapéutico adicional se administra junto con dicho compuesto como una forma de dosificación única o por separado de dicho compuesto como parte de una forma de dosificación múltiple; por ejemplo, en el que dicho agente que daña el ADN se selecciona entre quimioterapia o tratamiento con radiación; por ejemplo, en el que dicho agente que daña el ADN se selecciona entre radiación ionizante, neocarzinostatina radiomimética, un agente platinante, un inhibidor de Topo I, un inhibidor de Topo II, un antimetabolito, un agente alquilante, un sulfonatos de alquilo, un antimetabolito o un antibiótico; por ejemplo,
en el que dicho agente que daña el ADN se selecciona entre radiación ionizante, un agente platinador, un inhibidor de Topo I, un inhibidor de Topo II o un antibiótico; por ejemplo,
en el que dicho agente platinante se selecciona entre Cisplatino, Oxaliplatino, Carboplatino, Nedaplatino o Satraplatino; dicho inhibidor de Topo I se selecciona de camptotecina, topotecán, irinotecán/SN38, rubitecán; dicho inhibidor de Topo II se selecciona entre etopósido; dicho antimetabolito se selecciona entre metotrexato, pemetrexed, tioguanina, fludarabina, cladribina, citarabina, gemcitabina, 6 mercaptopurina o 5 fluorouracilo; dicho agente alquilante se selecciona entre mostazas nitrogenadas, nitrosoureas, triazenos, sulfonatos de alquilo, procarbazina o aziridinas; y dicho antibiótico se selecciona entre hidroxiurea, antraciclinas, antracenodionas, o la familia Streptomyces.
18. El compuesto o composición para uso de acuerdo con la reivindicación 16, comprendiendo además el uso de un agente que daña el ADN, en el que dicho agente que daña el ADN es un agente platinador o radiación ionizante; por ejemplo,
en el que dicho agente platinante se selecciona de Cisplatino, Oxaliplatino, Carboplatino, Nedaplatino, Lobaplatino, Triplatino Tetranitrato, Picoplatino, Satraplatino, ProLindac y Aroplatino; dicho inhibidor de Topo I se selecciona de Camptotecina, Topotecan, Irinotecan/SN38, Rubitecan y Belotecan; dicho inhibidor de Topo II se selecciona de Etopósido, Daunorubicina, Doxorrubicina, Aclarubicina, Epirrubicina, Idarrubicina, Amrubicina, Pirarrubicina, Valrrubicina, Zorrubicina y Tenipósido; dicho antimetabolito se selecciona entre Aminopterina, Metotrexato, Pemetrexed, Raltitrexed, Pentostatina, Cladribina, Clofarabina, Fludarabina, Tioguanina, Mercaptopurina, Fluorouracilo, Capecitabina, Tegafur, Carmofur, Floxuridina, Citarabina, Gemcitabina, Azacitidina e Hidroxiurea; dicho agente alquilante se selecciona de Mecloretamina, Ciclofosfamida, Ifosfamida, Trofosfamida, Clorambucilo, Melfalán, Prednimustina, Bendamustina, Uramustina, Estramustina, Carmustina, Lomustina, Semustina, Fotemustina, Nimustina, Ranimustina, Estreptozocina, Busulfano, Manosulfano, Treosulfano, Carbocuona, TioTEPA, Triazicuona, Trietilenmelamina, Procarbazina, Dacarbazina, Temozolomida, Altretamina, Mitobronitol, Actinomicina, Bleomicina, Mitomicina y Plicamicina.
19. El compuesto o composición para uso de acuerdo con la reivindicación 16 o 18, o la reivindicación 17 cuando depende de la reivindicación 16, donde dicho cáncer es un tumor sólido seleccionado de los siguientes cánceres: Oral: cavidad bucal, labio, lengua, boca, faringe; Cardiacos: sarcoma (angiosarcoma, fibrosarcoma, rabdomiosarcoma, liposarcoma), mixoma, rabdomioma, fibroma, lipoma y teratoma; Pulmón: carcinoma broncogénico (células escamosas o epidermoide, células pequeñas indiferenciadas, células grandes indiferenciadas, adenocarcinoma), carcinoma alveolar (bronquiolar), adenoma bronquial, sarcoma, linfoma, hamartoma condromatoso, mesotelioma; Gastrointestinales: esófago (carcinoma de células escamosas, laringe, adenocarcinoma, leiomiosarcoma, linfoma), estómago (carcinoma, linfoma, leiomiosarcoma), páncreas (adenocarcinoma ductal, insulinoma, glucagonoma, gastrinoma, tumores carcinoides, vipoma), intestino delgado o intestino delgado (adenocarcinoma, linfoma, tumores carcinoides, sarcoma de Karposi, leiomioma, hemangioma, lipoma, neurofibroma, fibroma), intestino grueso o intestino grueso (adenocarcinoma, adenoma tubular, adenoma velloso, hamartoma, leiomioma), colon, colon-recto, colorrectal; recto, Aparato genitourinario: riñón (adenocarcinoma, tumor de Wilm [nefroblastoma], linfoma), vejiga y uretra (carcinoma de células escamosas, carcinoma de células transicionales, adenocarcinoma), próstata (adenocarcinoma, sarcoma), testículos (seminoma, teratoma, carcinoma embrionario, teratocarcinoma, coriocarcinoma, sarcoma, carcinoma de células intersticiales, fibroma, fibroadenoma, tumores adenomatoides, lipoma); Hígado: hepatoma (carcinoma hepatocelular), colangiocarcinoma, hepatoblastoma, angiosarcoma, adenoma hepatocelular, hemangioma, conductos biliares; Huesos: sarcoma osteogénico (osteosarcoma), fibrosarcoma, histiocitoma fibroso maligno, condrosarcoma, sarcoma de Ewing, linfoma maligno (sarcoma de células reticulares), mieloma múltiple, cordoma tumoral maligno de células gigantes, osteocronoma (exostosis osteocartilaginosa), condroma benigno, condroblastoma, condromixofibroma, osteoide osteoma y tumores de células gigantes; Sistema nervioso: cráneo (osteoma, hemangioma, granuloma, xantoma, osteítis deformante), meninges (meningioma, meningiosarcoma, gliomatosis), cerebro (astrocitoma, meduloblastoma, glioma, ependimoma, germinoma [pinealoma], glioblastoma multiforme, oligodendroglioma, schwannoma, retinoblastoma, tumores congénitos), neurofibroma de la médula espinal, meningioma, glioma, sarcoma); Ginecológicos: útero (carcinoma de endometrio), cuello uterino (carcinoma de cuello uterino, displasia cervical pretumoral), ovarios (carcinoma de ovario [cistoadenocarcinoma seroso, cistoadenocarcinoma mucinoso, carcinoma no clasificado], tumores de células de la granulosa-tecal, tumores de células de Sertoli-Leydig, disgerminoma, tumores malignos teratoma), vulva (carcinoma de células escamosas, carcinoma intraepitelial, adenocarcinoma, fibrosarcoma, melanoma), vagina (carcinoma de células claras, carcinoma de células escamosas, sarcoma botrioide (rabdomiosarcoma embrionario), trompas de Falopio (carcinoma), mama; Piel: melanoma maligno, basal carcinoma de células, carcinoma de células escamosas, sarcoma de Karposi, queratoacantoma, nevos displásicos de lunares, lipoma, angioma, dermatofibroma, queloides, psoriasis, Glándula tiroides: carcinoma papilar de tiroides, carcinoma folicular de tiroides, carcinoma medular de tiroides, neoplasia endocrina múltiple tipo 2A, neoplasia endocrina múltiple tipo 2B, cáncer medular de tiroides familiar, feocromocitoma, paraganglioma; y Glándulas suprarrenales: neuroblastoma.
20. El compuesto o composición para uso de acuerdo con la reivindicación 16 o 19, en el que dicho cáncer se selecciona entre cáncer de pulmón, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de páncreas, cáncer gástrico y cáncer de cerebro.
21. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-14, o una composición farmacéuticamente aceptable del mismo, para usar en promover la muerte celular en células cancerosas, prevenir la reparación celular del daño en el ADN o sensibilizar las células a agentes que dañan el ADN.
22. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-14, para su uso de acuerdo con la reivindicación 21, en el que
a) dicha célula es una célula cancerosa que tiene defectos en la cascada de señalización ATM; por ejemplo en el que dicho defecto es expresión alterada o actividad de uno o más de los siguientes: ATM, p53, CHK2, MRE11, RAD50, NBS1, 53BP1, MDC1 o H2AX; o donde dicha célula cancerosa tiene expresión alterada o actividad de uno o más de los siguientes: K-Ras, N-Ras, H-Ras, Raf, Myc, Mos, E2F, Cdc25A, CDC4, CDK2, Cyclin E, Cyclin A y Rb; o
b) dicha célula es una célula cancerosa que expresa oncogenes que dañan el ADN.
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Families Citing this family (87)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20170015566A (ko) 2008-11-10 2017-02-08 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 Ａｔｒ 키나제의 억제제로서 유용한 화합물
KR101958632B1 (ko) * 2008-12-19 2019-03-15 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 Ａｔｒ 키나제의 억제제로서 유용한 피라진 유도체
US8415381B2 (en) * 2009-07-30 2013-04-09 Novartis Ag Heteroaryl compounds and their uses
JP2011057661A (ja) * 2009-08-14 2011-03-24 Bayer Cropscience Ag 殺虫性カルボキサミド類
JP2013529200A (ja) * 2010-05-12 2013-07-18 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ａｔｒキナーゼ阻害剤として有用な化合物
WO2011143425A2 (en) * 2010-05-12 2011-11-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase
WO2011143426A1 (en) 2010-05-12 2011-11-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase
US8969356B2 (en) 2010-05-12 2015-03-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of ATR kinase
US9096584B2 (en) 2010-05-12 2015-08-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of ATR kinase
WO2011143419A1 (en) 2010-05-12 2011-11-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazines useful as inhibitors of atr kinase
EP2585468A1 (en) 2010-06-23 2013-05-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrrolo- pyrazine derivatives useful as inhibitors of atr kinase
US8962623B2 (en) 2011-03-04 2015-02-24 Locus Pharmaceuticals, Inc. Aminopyrazine compounds
TW201247650A (en) 2011-03-16 2012-12-01 Hoffmann La Roche 6,5-heterocyclic propargylic alcohol compounds and uses therefor
WO2012138938A1 (en) * 2011-04-05 2012-10-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aminopyrazine compounds useful as inhibitors of tra kinase
ES2699256T3 (es) * 2011-05-23 2019-02-08 Merck Patent Gmbh Piridina y derivados de pirazina
US8822469B2 (en) 2011-06-22 2014-09-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrrolo[2,3-B]pyrazines useful as inhibitors of ATR kinase
EP2723747A1 (en) * 2011-06-22 2014-04-30 Vertex Pharmaceuticals Inc. Compounds useful as inhibitors of atr kinase
JP2014517079A (ja) * 2011-06-22 2014-07-17 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ａｔｒキナーゼ阻害剤として有用な化合物
JP6165733B2 (ja) 2011-09-16 2017-07-19 ノバルティス アーゲー Ｎ−置換ヘテロシクリルカルボキサミド類
CN103946221B (zh) * 2011-09-16 2016-08-03 诺华股份有限公司 用于治疗囊性纤维化的杂环化合物
US8765751B2 (en) 2011-09-30 2014-07-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of ATR kinase
CN103958507A (zh) 2011-09-30 2014-07-30 沃泰克斯药物股份有限公司 可用作atr激酶抑制剂的化合物
HUE046429T2 (hu) * 2011-09-30 2020-03-30 Vertex Pharma ATR kináz inhibítoraként használható vegyületek elõállítására szolgáló eljárás
WO2013049720A1 (en) * 2011-09-30 2013-04-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase
IN2014CN02501A (es) * 2011-09-30 2015-06-26 Vertex Pharma
WO2013071094A1 (en) 2011-11-09 2013-05-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase
US8846917B2 (en) 2011-11-09 2014-09-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of ATR kinase
US8841337B2 (en) 2011-11-09 2014-09-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of ATR kinase
WO2013071093A1 (en) * 2011-11-09 2013-05-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazine compounds useful as inhibitors of atr kinase
US8841449B2 (en) 2011-11-09 2014-09-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of ATR kinase
JP2015515478A (ja) * 2012-04-05 2015-05-28 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ Ａｔｒキナーゼの阻害剤として有用な化合物及びそれらの併用療法
CN104640852B (zh) 2012-04-24 2017-04-26 沃泰克斯药物股份有限公司 Dna‑pk抑制剂
WO2014055756A1 (en) 2012-10-04 2014-04-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Method for measuring atr inhibition mediated increases in dna damage
US8912198B2 (en) 2012-10-16 2014-12-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of ATR kinase
LT3418281T (lt) * 2012-12-07 2021-01-11 Vertex Pharmaceuticals Inc. Pirazolo[1,5-a]pirimidinai, naudotini kaip atr kinazės inhibitoriai, skirti vėžinių ligų gydymui
EP2941425B1 (en) * 2013-01-02 2017-07-12 H. Lundbeck A/S Aminopyridine derived compounds as lrrk2 inhibitors
MA38287B1 (fr) * 2013-01-23 2018-08-31 Astrazeneca Ab Nouveaux dérivés aminopyrazine pour le traitement ou la prévention du cancer
KR102216284B1 (ko) 2013-03-12 2021-02-18 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 Dna-pk 억제제
US9242969B2 (en) 2013-03-14 2016-01-26 Novartis Ag Biaryl amide compounds as kinase inhibitors
WO2014143240A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Fused pyrazolopyrimidine derivatives useful as inhibitors of atr kinase
DK3057953T3 (en) 2013-10-17 2018-11-19 Vertex Pharma CO CRYSTALS OF (S) -N-METHYL-8- (1 - ((2'-METHYL- [4,5'-BIPYRIMIDIN] -6-YL) AMINO) PROPAN-2-YL) QUINOLIN-4-CARBOXAMIDE AND DEUTERATED DERIVATIVES THEREOF AS DNA-PK INHIBITORS
CN105934435B (zh) 2013-12-06 2019-02-22 沃泰克斯药物股份有限公司 用作atr激酶抑制剂的化合物，其制备，及其放射性标记的衍生物
CN103804312B (zh) * 2014-02-17 2016-04-20 四川百利药业有限责任公司 一类氮杂环化合物及其制备方法和用途
KR20160145780A (ko) 2014-04-24 2016-12-20 노파르티스 아게 포스파티딜이노시톨 3-키나제 억제제로서의 아미노 피리딘 유도체
WO2015162459A1 (en) * 2014-04-24 2015-10-29 Novartis Ag Amino pyrazine derivatives as phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors
BR112016023967A2 (pt) 2014-04-24 2017-08-15 Novartis Ag derivados de pirazina como inibidores de fosfatidilinositol 3-cinase
MX2016015874A (es) 2014-06-05 2017-03-27 Vertex Pharma Derivados radiomarcadores de un compuesto de 2-amino-6-fluoro-n-[5 -fluoro-piridin-3-il]-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida util como inhibidor de ataxia telangiectasia mutada y rad3 relacionado (atr) cinasa, preparacion de tal compuesto y diferentes formas solidas del mismo.
ES2733847T3 (es) 2014-06-17 2019-12-03 Vertex Pharma Método para tratar cáncer usando una combinación de inhibidores de CHK1 y ATR
TWI656121B (zh) 2014-08-04 2019-04-11 德商拜耳製藥公司 ２－（嗎啉－４－基）－１，７－萘啶
JO3589B1 (ar) 2014-08-06 2020-07-05 Novartis Ag مثبطات كيناز البروتين c وطرق استخداماتها
UY36294A (es) 2014-09-12 2016-04-29 Novartis Ag Compuestos y composiciones como inhibidores de quinasa
EP3207031B1 (en) * 2014-10-13 2021-04-14 Atrin Pharmaceuticals LLC Ataxia telengiectasia and rad3-related (atr) protein kinase inhibitors
US11464774B2 (en) 2015-09-30 2022-10-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Method for treating cancer using a combination of DNA damaging agents and ATR inhibitors
KR102558501B1 (ko) * 2016-01-11 2023-07-21 메리맥 파마슈티컬즈, 인크. 혈관확장성 운동실조증 및 Rad3-관련 단백질(ATR)의 억제
WO2018029117A1 (en) 2016-08-10 2018-02-15 Rheinisch-Westfälische Technische Hochschule Aachen (RWTH) New atr inhibitors for the use in cancer therapy
US11730734B2 (en) * 2016-09-12 2023-08-22 University Of Florida Research Foundation, Incorporated Use of ATR and Chk1 inhibitor compounds
JP7114575B2 (ja) 2016-09-19 2022-08-08 ノバルティス アーゲー Ｒａｆ阻害剤及びｅｒｋ阻害剤を含む治療用組合せ
KR20190062485A (ko) 2016-09-27 2019-06-05 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 Dna-손상제 및 dna-pk 저해제의 조합을 사용한 암 치료 방법
EA039513B1 (ru) * 2017-01-09 2022-02-04 Селатор Фармасьютикалз, Инк. Ингибитор атаксии-телеангиэкстазии и rad3-родственного белка (atr) и содержащие его липосомные композиции
JOP20190197A1 (ar) 2017-02-24 2019-08-22 Bayer Pharma AG مثبط كيناز ايه تي آر للاستخدام في طريقة لعلاج مرض فرط التكاثر
WO2018153969A1 (en) 2017-02-24 2018-08-30 Bayer Aktiengesellschaft Combination of atr kinase inhibitors with radium-223 salt
WO2018153972A1 (en) 2017-02-24 2018-08-30 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Combination of atr kinase inhibitors and antiandrogens
WO2018187479A1 (en) 2017-04-04 2018-10-11 Case Western Reserve University Method of modulating ribonucleotide reductase
EP3617196B1 (en) 2017-04-27 2023-06-07 Ishihara Sangyo Kaisha, Ltd. N-(4-pyridyl) nicotinamide compound or salt thereof
KR102641827B1 (ko) 2017-05-02 2024-03-04 노파르티스 아게 병용 요법
WO2018206547A1 (en) 2017-05-12 2018-11-15 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Combination of bub1 and atr inhibitors
CA3071760A1 (en) 2017-08-04 2019-02-07 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Combination of atr kinase inhibitors and pd-1/pd-l1 inhibitors
GB201715410D0 (en) 2017-09-22 2017-11-08 Syngenta Participations Ag Improvements in or relating to organic compounds
EP3461480A1 (en) 2017-09-27 2019-04-03 Onxeo Combination of a dna damage response cell cycle checkpoint inhibitors and belinostat for treating cancer
CA3084863A1 (en) 2017-12-08 2019-06-13 Bayer Aktiengesellschaft Predictive markers for atr kinase inhibitors
US11306079B2 (en) 2017-12-21 2022-04-19 Incyte Corporation 3-(5-amino-pyrazin-2-yl)-benzenesulfonamide derivatives and related compounds as PI3K-gamma kinase inhibitors
WO2019133711A1 (en) * 2017-12-29 2019-07-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of cancer treatment using an atr inhibitor
BR112020018094A2 (pt) 2018-03-08 2020-12-22 Incyte Corporation Compostos de aminopirazina diol como inibidores de pi3k-¿
US11046658B2 (en) 2018-07-02 2021-06-29 Incyte Corporation Aminopyrazine derivatives as PI3K-γ inhibitors
US20220048997A1 (en) 2018-09-26 2022-02-17 Merck Patent Gmbh Combination of a pd-1 antagonist, an atr inhibitor and a platinating agent for the treatment of cancer
AU2019360608A1 (en) 2018-10-15 2021-06-03 Merck Patent Gmbh Combination therapy utilizing DNA alkylating agents and ATR inhibitors
EP3866805A1 (en) 2018-10-16 2021-08-25 Bayer Aktiengesellschaft Combination of atr kinase inhibitors with 2,3-dihydroimidazo[1,2-c]quinazoline compounds
EP4097223A4 (en) * 2020-01-30 2024-04-17 The Regents Of The University Of California STRAD-BINDING AGENTS AND USES THEREOF
WO2022063869A2 (en) * 2020-09-24 2022-03-31 Merck Patent Gmbh Compounds for the treatment of viral infections
EP4232037A1 (en) 2020-10-26 2023-08-30 Merck Patent GmbH Atr inhibitors for use in the treatment of viral infections
CN115703768A (zh) * 2021-08-13 2023-02-17 苏州爱科百发生物医药技术有限公司 用作atr激酶抑制剂的化合物
TW202321230A (zh) * 2021-08-13 2023-06-01 大陸商蘇州愛科百發生物醫藥技術有限公司 用作ａｔｒ激酶抑制劑的化合物
CA3181279A1 (en) * 2022-03-24 2023-09-24 Bloom Energy Corporation Fuel cell stack assembly including heat sink inserts
WO2023242302A1 (en) 2022-06-15 2023-12-21 Astrazeneca Ab Combination therapy for treating cancer
CN118255760A (zh) * 2022-12-27 2024-06-28 江苏亚虹医药科技股份有限公司 一种嘧啶类化合物及其制备方法和医药用途
WO2024159286A1 (pt) * 2023-01-30 2024-08-08 Eurofarma Laboratórios S.A. Compostos fenólicos bloqueadores de nav 1.7 e/ou nav 1.8, seus processos de obtenção, composições, usos, métodos de tratamento destes e kits
CN117024413B (zh) * 2023-10-07 2024-01-09 天津匠新致成科技有限公司 3-氨基吡嗪-2-甲酰胺类靶向蛋白水解嵌合体及其制备方法、药物组合物和应用

Family Cites Families (226)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4309430A (en) * 1980-06-27 1982-01-05 Merck & Co., Inc. Pyrazinyl-1,2,4-oxadiazole-5-ones, for treatment of edema, and processes for preparing same
JPS62270623A (ja) 1985-12-07 1987-11-25 Daicel Chem Ind Ltd ビス（４−アミノフエニル）ピラジンおよびその製法、ならびにポリイミドおよびその製法
JPS63208520A (ja) 1987-02-26 1988-08-30 Terumo Corp ピラジン誘導体を含有する血小板凝集抑制剤
US5329012A (en) 1987-10-29 1994-07-12 The Research Foundation Of State University Of New York Bis(acyloxmethyl)imidazole compounds
JPH0272372A (ja) 1988-09-07 1990-03-12 Konica Corp 電子写真感光体
JPH0272370A (ja) 1988-09-07 1990-03-12 Konica Corp 電子写真感光体
JPH0374370A (ja) 1989-08-16 1991-03-28 Terumo Corp ピラジン誘導体およびこれを含有する血小板凝集抑制剤または抗炎症剤
JP2597917B2 (ja) * 1990-04-26 1997-04-09 富士写真フイルム株式会社 新規な色素形成カプラー及びそれを用いたハロゲン化銀カラー写真感光材料
US5572248A (en) 1994-09-19 1996-11-05 Teleport Corporation Teleconferencing method and system for providing face-to-face, non-animated teleconference environment
WO1997043267A1 (en) 1996-05-11 1997-11-20 Kings College London Pyrazines
JP4026876B2 (ja) 1996-09-05 2007-12-26 日本食品化工株式会社 発光性シクロデキストリン誘導体及びその製造方法
JP2002241379A (ja) 1997-03-21 2002-08-28 Dainippon Pharmaceut Co Ltd ３−オキサジアゾリルキノキサリン誘導体
WO1999044609A1 (en) 1998-03-03 1999-09-10 Merck & Co., Inc. FUSED PIPERIDINE SUBSTITUTED ARYLSULFONAMIDES AS β3-AGONISTS
DE19826671A1 (de) 1998-06-16 1999-12-23 Hoechst Schering Agrevo Gmbh 1,3-Oxazolin- und 1,3-Thiazolin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Schädlingsbekämpfungsmittel
JP3910365B2 (ja) 1998-07-16 2007-04-25 塩野義製薬株式会社 抗腫瘍活性を有するピリミジン誘導体
US7023913B1 (en) 2000-06-14 2006-04-04 Monroe David A Digital security multimedia sensor
DE60028936T2 (de) 1999-02-05 2007-01-11 Debiopharm S.A. Cyclosporin-derivate und verfahren zu deren herstellung
US6738073B2 (en) 1999-05-12 2004-05-18 Imove, Inc. Camera system with both a wide angle view and a high resolution view
US6479504B1 (en) 1999-06-16 2002-11-12 The University Of Iowa Research Foundation Antagonism of immunostimulatory CpG-oligonucleotides by 4-aminoquinolines and other weak bases
US7015954B1 (en) 1999-08-09 2006-03-21 Fuji Xerox Co., Ltd. Automatic video system using multiple cameras
US6660753B2 (en) * 1999-08-19 2003-12-09 Nps Pharmaceuticals, Inc. Heteropolycyclic compounds and their use as metabotropic glutamate receptor antagonists
ATE384704T1 (de) 1999-12-17 2008-02-15 Novartis Vaccines & Diagnostic Pyrazin-basierte hemmer der glycogen-synthase- kinase 3
AR029489A1 (es) 2000-03-10 2003-07-02 Euro Celtique Sa Piridinas, pirimidinas, pirazinas, triazinas sustituidas por arilo, composiciones farmaceuticas y el uso de las mismas para la manufactura de un medicamento
US6849660B1 (en) 2000-08-01 2005-02-01 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antimicrobial biaryl compounds
JP2002072370A (ja) 2000-08-29 2002-03-12 Fuji Photo Optical Co Ltd ペーパーマガジン及び写真焼付装置
JP2002072372A (ja) 2000-09-04 2002-03-12 Fuji Photo Film Co Ltd 画像形成用シート体の切断装置
US6829391B2 (en) 2000-09-08 2004-12-07 Siemens Corporate Research, Inc. Adaptive resolution system and method for providing efficient low bit rate transmission of image data for distributed applications
EP1217000A1 (en) 2000-12-23 2002-06-26 Aventis Pharma Deutschland GmbH Inhibitors of factor Xa and factor VIIa
KR100884877B1 (ko) 2000-12-28 2009-02-23 다이이찌 세이야꾸 가부시기가이샤 Ｖｌａ-４ 저해제
US8085293B2 (en) 2001-03-14 2011-12-27 Koninklijke Philips Electronics N.V. Self adjusting stereo camera system
US6759657B2 (en) 2001-03-27 2004-07-06 Kabushiki Kaisha Toshiba Infrared sensor
WO2002080899A1 (fr) 2001-03-30 2002-10-17 Eisai Co., Ltd. Agent de traitement de maladie digestive
US6469002B1 (en) 2001-04-19 2002-10-22 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Imidazolidine compounds
AU2002305450A1 (en) * 2001-05-08 2002-11-18 Yale University Proteomimetic compounds and methods
SE0102439D0 (sv) * 2001-07-05 2001-07-05 Astrazeneca Ab New compounds
SE0102438D0 (sv) 2001-07-05 2001-07-05 Astrazeneca Ab New compounds
JP2003074370A (ja) 2001-09-05 2003-03-12 Suzuki Motor Corp エンジンのベルト保護装置
JP2005508321A (ja) 2001-09-26 2005-03-31 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド 結晶形態のエルタペネムナトリウム
GB0124939D0 (en) 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
EP1446387B1 (en) 2001-11-21 2009-11-04 Pharmacia & Upjohn Company LLC Substituted aryl 1,4-pyrazine derivatives
US6992087B2 (en) * 2001-11-21 2006-01-31 Pfizer Inc Substituted aryl 1,4-pyrazine derivatives
US6693097B2 (en) 2001-11-30 2004-02-17 Synta Pharmaceuticals Corp. Pyrimidine compounds
US20030187026A1 (en) 2001-12-13 2003-10-02 Qun Li Kinase inhibitors
AU2003215087B2 (en) * 2002-02-06 2009-07-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heteroaryl compounds useful as inhibitors of GSK-3
DK1485365T3 (da) 2002-03-13 2008-09-01 Janssen Pharmaceutica Nv Sulfonyl-derivater som nye inhibitorer af histandeacetylase
GB0206860D0 (en) 2002-03-22 2002-05-01 Glaxo Group Ltd Compounds
TWI319387B (en) 2002-04-05 2010-01-11 Astrazeneca Ab Benzamide derivatives
US7043079B2 (en) 2002-04-25 2006-05-09 Microsoft Corporation “Don't care” pixel interpolation
GB0209715D0 (en) 2002-04-27 2002-06-05 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US7704995B2 (en) * 2002-05-03 2010-04-27 Exelixis, Inc. Protein kinase modulators and methods of use
CA2484209C (en) 2002-05-03 2013-06-11 Exelixis, Inc. Protein kinase modulators and methods of use
IL164209A0 (en) 2002-05-31 2005-12-18 Eisai Co Ltd Pyrazole derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
US7015227B2 (en) 2002-06-21 2006-03-21 Cgi Pharmaceuticals, Inc. Certain amino-substituted monocycles as kinase modulators
AU2003245669A1 (en) 2002-06-21 2004-01-06 Cellular Genomics, Inc. Certain aromatic monocycles as kinase modulators
AU2003282679A1 (en) 2002-10-04 2004-05-04 Arena Pharmaceuticals, Inc. Hydroxypyrazoles for use against metabolic-related disorders
US20040075741A1 (en) 2002-10-17 2004-04-22 Berkey Thomas F. Multiple camera image multiplexer
US7385626B2 (en) 2002-10-21 2008-06-10 Sarnoff Corporation Method and system for performing surveillance
US20040100560A1 (en) 2002-11-22 2004-05-27 Stavely Donald J. Tracking digital zoom in a digital video camera
SE0203754D0 (sv) 2002-12-17 2002-12-17 Astrazeneca Ab New compounds
SE0203752D0 (sv) 2002-12-17 2002-12-17 Astrazeneca Ab New compounds
JP4695588B2 (ja) 2003-02-26 2011-06-08 スージェン， インク． プロテインキナーゼ阻害剤としてのアミノヘテロアリール化合物
US7684624B2 (en) 2003-03-03 2010-03-23 Smart Technologies Ulc System and method for capturing images of a target area on which information is recorded
DE602004015429D1 (de) * 2003-03-11 2008-09-11 Pfizer Prod Inc Pyrazinverbindungen als inhibitoren des transforming growth factor (tgf)
US7459454B2 (en) * 2003-03-21 2008-12-02 Smithkline Beecham Corporation Aminopyrazine derivatives and compositions
AU2004224392A1 (en) 2003-03-24 2004-10-07 Merck & Co., Inc. Biaryl substituted 6-membered heterocyles as sodium channel blockers
GB2400101A (en) 2003-03-28 2004-10-06 Biofocus Discovery Ltd Compounds capable of binding to the active site of protein kinases
GB2400514B (en) 2003-04-11 2006-07-26 Hewlett Packard Development Co Image capture method
AU2004240586A1 (en) 2003-05-15 2004-12-02 Merck & Co., Inc. 3-(2-amino-1-azacyclyl)-5-aryl-1,2,4-oxadiazoles as S1P receptor agonists
WO2004103991A1 (fr) 2003-05-20 2004-12-02 'chemical Diversity Research Institute', Ltd. Piperidines 2-substituees, bibliotheque focalisee et composition pharmaceutique
US20050123902A1 (en) 2003-05-21 2005-06-09 President And Fellows Of Harvard College Human papillomavirus inhibitors
PE20050206A1 (es) 2003-05-26 2005-03-26 Schering Ag Composicion farmaceutica que contiene un inhibidor de histona deacetilasa
US7986339B2 (en) 2003-06-12 2011-07-26 Redflex Traffic Systems Pty Ltd Automated traffic violation monitoring and reporting system with combined video and still-image data
JP2005020227A (ja) 2003-06-25 2005-01-20 Pfu Ltd 画像圧縮装置
AR045595A1 (es) 2003-09-04 2005-11-02 Vertex Pharma Composiciones utiles como inhibidores de proteinas quinasas
US7807696B2 (en) * 2003-10-07 2010-10-05 The Feinstein Institute For Medical Research Isoxazole and isothiazole compounds useful in the treatment of inflammation
US20050116968A1 (en) 2003-12-02 2005-06-02 John Barrus Multi-capability display
US20080194574A1 (en) 2003-12-16 2008-08-14 Axxima Pharmaceuticals Ag Pyrazine Derivatives As Effective Compounds Against Infectious Diseases
WO2005079802A1 (en) 2004-02-12 2005-09-01 Merck & Co., Inc. Bipyridyl amides as modulators of metabotropic glutamate receptor-5
US20050276765A1 (en) 2004-06-10 2005-12-15 Paul Nghiem Preventing skin damage
JP2008502687A (ja) 2004-06-14 2008-01-31 タケダ サン ディエゴ インコーポレイテッド キナーゼ阻害剤
US7626021B2 (en) * 2004-07-27 2009-12-01 Sgx Pharmaceuticals, Inc. Fused ring heterocycle kinase modulators
US7452993B2 (en) * 2004-07-27 2008-11-18 Sgx Pharmaceuticals, Inc. Fused ring heterocycle kinase modulators
EP1786785B9 (en) 2004-08-26 2013-05-22 Pfizer Inc. Enantiomerically pure aminoheteroaryl compounds as protein kinase inhibitors
WO2006021886A1 (en) * 2004-08-26 2006-03-02 Pfizer Inc. Aminoheteroaryl compounds as protein tyrosine kinase inhibitors
US7730406B2 (en) 2004-10-20 2010-06-01 Hewlett-Packard Development Company, L.P. Image processing system and method
CN101084208A (zh) 2004-10-22 2007-12-05 詹森药业有限公司 作为c－fms激酶抑制剂的芳族酰胺
EP1828144A2 (en) 2004-11-12 2007-09-05 OSI Pharmaceuticals, Inc. Integrin antagonists useful as anticancer agents
JP2008520745A (ja) 2004-11-22 2008-06-19 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｒｈｏキナーゼの二環式阻害剤
JP4810669B2 (ja) 2004-11-25 2011-11-09 コニカミノルタホールディングス株式会社 有機エレクトロルミネッセンス素子、表示装置及び照明装置
GB0428235D0 (en) 2004-12-23 2005-01-26 Glaxo Group Ltd Novel compounds
AU2005322338B2 (en) 2004-12-27 2011-06-09 Alcon, Inc. Aminopyrazine analogs for treating glaucoma and other rho kinase-mediated diseases
GB0500492D0 (en) 2005-01-11 2005-02-16 Cyclacel Ltd Compound
US7622583B2 (en) * 2005-01-14 2009-11-24 Chemocentryx, Inc. Heteroaryl sulfonamides and CCR2
GB0501999D0 (en) * 2005-02-01 2005-03-09 Sentinel Oncology Ltd Pharmaceutical compounds
RU2007134259A (ru) 2005-02-16 2009-03-27 Шеринг Корпорейшн (US) Гетероциклические замещенные пиперазины, обладающие антагонистическим действием к cxcr3
CA2605738C (en) 2005-04-25 2013-10-01 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschraenkter Haftung Novel azaheterocyclic compounds as kinase inhibitors
WO2006124874A2 (en) 2005-05-12 2006-11-23 Kalypsys, Inc. Inhibitors of b-raf kinase
CA2610884A1 (en) 2005-06-09 2006-12-21 Merck & Co., Inc. Inhibitors of checkpoint kinases
AU2006275403A1 (en) 2005-08-02 2007-02-08 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. 2-aminoaryl pyridines as protein kinases inhibitors
WO2007015632A1 (en) * 2005-08-04 2007-02-08 Cgk Co., Ltd. Atm and atr inhibitor
US7394926B2 (en) 2005-09-30 2008-07-01 Mitutoyo Corporation Magnified machine vision user interface
US7806604B2 (en) 2005-10-20 2010-10-05 Honeywell International Inc. Face detection and tracking in a wide field of view
AR056786A1 (es) 2005-11-10 2007-10-24 Smithkline Beecham Corp Compuesto de 1h- imidazo ( 4,5-c) piridin-2-ilo, composicion farmaceutica que lo comprende, procedimiento para preparar dicha composicion, su uso para preparar unmedicamento, uso de una combinacion que omprende al compuesto y al menos un agente antineoplasico para preparar un medicamento y dicha com
ATE452635T1 (de) 2005-12-01 2010-01-15 Hoffmann La Roche Heteroaryl-substituierte piperidin-derivate als l-cpt1-hemmer
WO2007066805A1 (ja) 2005-12-09 2007-06-14 Meiji Seika Kaisha, Ltd. リンコマイシン誘導体およびこれを有効成分とする抗菌剤
KR20080080168A (ko) 2005-12-14 2008-09-02 이 아이 듀폰 디 네모아 앤드 캄파니 무척추 해충 방제용 이속사졸린
KR20080077652A (ko) 2005-12-22 2008-08-25 알콘 리서치, 리미티드 로 키나제-매개 질환 및 증상 치료용 (인다졸-5-일)피라진및 (1,3-디하이드로인돌-2-온)피라진
PE20070978A1 (es) 2006-02-14 2007-11-15 Novartis Ag COMPUESTOS HETEROCICLICOS COMO INHIBIDORES DE FOSFATIDILINOSITOL 3-QUINASAS (PI3Ks)
ITMI20060311A1 (it) 2006-02-21 2007-08-22 Btsr Int Spa Dispositivo perfezionato di alimentazione di filo o filatio ad una macchina tessile e metodo per attuare tale alimentazione
GB0603684D0 (en) 2006-02-23 2006-04-05 Novartis Ag Organic compounds
WO2007096764A2 (en) 2006-02-27 2007-08-30 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Bicyclic heteroaryl derivatives as cannabinoid receptor modulators
TW200800203A (en) 2006-03-08 2008-01-01 Astrazeneca Ab New use
CA2646701A1 (en) 2006-03-22 2007-10-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated C-met protein kinase inhibitors for the treatment of proliferative disorders
US7574131B2 (en) 2006-03-29 2009-08-11 Sunvision Scientific Inc. Object detection system and method
JP2009532356A (ja) 2006-03-31 2009-09-10 シェーリング コーポレイション キナーゼ阻害物質
US7629346B2 (en) 2006-06-19 2009-12-08 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrazinecarboxamide derivatives as CB1 antagonists
CA2655857C (en) * 2006-06-22 2014-12-02 Mallinckrodt Inc. Pyrazine derivatives with extended conjugation and uses thereof
EP2044051B1 (en) 2006-06-22 2010-01-27 BIOVITRUM AB (publ) Pyridine and pyrazine derivatives as mnk kinase inhibitors
EP1900727A1 (en) 2006-08-30 2008-03-19 Cellzome Ag Aminopyridine derivatives as kinase inhibitors
RU2009115954A (ru) 2006-09-29 2010-11-10 Новартис АГ (CH) Пиразолопиримидины в качестве ингибиторов липидной киназы р13к
GB0619342D0 (en) 2006-09-30 2006-11-08 Vernalis R&D Ltd New chemical compounds
KR101107896B1 (ko) 2006-10-04 2012-01-25 에프. 호프만-라 로슈 아게 고 밀도 지단백질(ｈｄｌ)-콜레스테롤 상승제로서 3-피리딘카복스아마이드 및 2-피라진카복스아마이드 유도체
NZ576278A (en) 2006-10-19 2011-12-22 Signal Pharm Llc Heteroaryl compounds, compositions thereof, and their use as protein kinase inhibitors
US8148361B2 (en) 2006-11-10 2012-04-03 Bristol-Myers Squibb Company Kinase inhibitors
US20080132698A1 (en) 2006-11-30 2008-06-05 University Of Ottawa Use of N-oxide compounds in coupling reactions
AR064348A1 (es) 2006-12-15 2009-04-01 Bayer Schering Pharma Ag 3-h-pirazolopiridinas y sales de estas, composiciones farmaceuticas que las comprenden, metodos para prepararlas y sus usos
CA2672438A1 (en) 2006-12-20 2008-07-03 Amgen Inc. Substituted heterocycles and methods of use
PE20081581A1 (es) 2006-12-21 2008-11-12 Plexxikon Inc COMPUESTOS PIRROLO[2,3-b]PIRIDINAS COMO MODULADORES DE QUINASA
GB0625659D0 (en) 2006-12-21 2007-01-31 Cancer Rec Tech Ltd Therapeutic compounds and their use
MX2009008531A (es) 2007-02-16 2009-08-26 Amgen Inc Cetonas de heterociclilo que contienen nitrogeno y su uso como inhibidores de c-met.
MX2009009304A (es) 2007-03-01 2009-11-18 Novartis Ag Inhibidores de cinasa pim y metodos para su uso.
JP2008260691A (ja) 2007-04-10 2008-10-30 Bayer Cropscience Ag 殺虫性アリールイソオキサゾリン誘導体
NZ580241A (en) 2007-04-10 2011-02-25 Bayer Cropscience Ag Insecticidal aryl isoxazoline derivatives
JP2010526823A (ja) 2007-05-10 2010-08-05 グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー Ｐｉ３キナーゼ阻害物質としてのキノキサリン誘導体
PE20090717A1 (es) 2007-05-18 2009-07-18 Smithkline Beecham Corp Derivados de quinolina como inhibidores de la pi3 quinasa
UY31137A1 (es) 2007-06-14 2009-01-05 Smithkline Beecham Corp Derivados de quinazolina como inhibidores de la pi3 quinasa
JP2009027904A (ja) 2007-06-19 2009-02-05 Hitachi Ltd 回転電機
EP2012409A2 (en) 2007-06-19 2009-01-07 Hitachi, Ltd. Rotating electrical machine
EP2157090A4 (en) 2007-06-21 2011-09-07 Taisho Pharmaceutical Co Ltd PYRAZINAMIDVERBINDUNG
EP2170306A1 (en) * 2007-06-26 2010-04-07 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating serotonin-mediated diseases and disorders
EP2170339B1 (en) 2007-06-27 2014-10-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyridyl and pyrimidinyl derivatives as histone deacetylase inhibitors
GB0713259D0 (en) * 2007-07-09 2007-08-15 Astrazeneca Ab Pyrazine derivatives 954
KR20150118197A (ko) 2007-07-19 2015-10-21 하. 룬트벡 아크티에 셀스카브 5-원 헤테로시클릭 아미드 및 관련 화합물
BRPI0814441A2 (pt) 2007-07-19 2015-07-14 Schering Corp Compostos de amida heterocíclica como inibidores de proteína cinase
WO2009016460A2 (en) 2007-08-01 2009-02-05 Pfizer Inc. Pyrazole compounds and their use as raf inhibitors
WO2009024825A1 (en) 2007-08-21 2009-02-26 Astrazeneca Ab 2-pyrazinylbenzimidazole derivatives as receptor tyrosine kinase inhibitors
EP2203436A1 (en) 2007-09-17 2010-07-07 Neurosearch A/S Pyrazine derivatives and their use as potassium channel modulators
ATE523508T1 (de) * 2007-10-25 2011-09-15 Astrazeneca Ab Für die behandlung von zellproliferativen erkrankungen geeignete pyridin- und pyrazinderivate
JP2011511005A (ja) 2008-02-04 2011-04-07 オーエスアイ・フアーマスーテイカルズ・インコーポレーテツド ２−アミノピリジン系キナーゼ阻害薬
EP2250172B1 (en) * 2008-02-25 2011-08-31 F. Hoffmann-La Roche AG Pyrrolopyrazine kinase inhibitors
EP2247593B1 (en) * 2008-02-25 2011-08-10 F. Hoffmann-La Roche AG Pyrrolopyrazine kinase inhibitors
CN101939324B (zh) * 2008-02-25 2014-10-15 霍夫曼-拉罗奇有限公司 吡咯并吡嗪激酶抑制剂
EP2247595B1 (en) * 2008-02-25 2011-07-20 F. Hoffmann-La Roche AG Pyrrolopyrazine kinase inhibitors
TW200940537A (en) 2008-02-26 2009-10-01 Astrazeneca Ab Heterocyclic urea derivatives and methods of use thereof
US20110003859A1 (en) 2008-02-29 2011-01-06 Array Biopharma Inc. N- (6-aminopyridin-3-yl) -3- (sulfonamido) benzamide derivatives as b-raf inhibitors for the treatment of cancer
US8268834B2 (en) 2008-03-19 2012-09-18 Novartis Ag Pyrazine derivatives that inhibit phosphatidylinositol 3-kinase enzyme
US8110576B2 (en) * 2008-06-10 2012-02-07 Plexxikon Inc. Substituted pyrrolo[2,3b]pyrazines and methods for treatment of raf protein kinase-mediated indications
GB0814364D0 (en) 2008-08-05 2008-09-10 Eisai London Res Lab Ltd Diazaindole derivatives and their use in the inhibition of c-Jun N-terminal kinase
CA2731368C (en) 2008-08-06 2013-05-14 Pfizer Inc. 6 substituted 2-heterocyclylamino pyrazine compounds as chk-1 inhibitors
AU2009279944B2 (en) 2008-08-06 2014-09-11 Medivation Technologies Llc Dihydropyridophthalazinone inhibitors of poly(ADP-ribose)polymerase (PARP)
JP2010077286A (ja) 2008-09-26 2010-04-08 Aica Kogyo Co Ltd シリコーン樹脂組成物および粘着フィルム
WO2010048131A1 (en) 2008-10-21 2010-04-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated C-met protein kinase inhibitors
KR20170015566A (ko) 2008-11-10 2017-02-08 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 Ａｔｒ 키나제의 억제제로서 유용한 화합물
EP3037421A3 (en) 2008-11-25 2016-11-30 University Of Rochester Mlk inhibitors and methods of use
CA2744507A1 (en) 2008-12-05 2010-06-10 F.Hoffmann-La Roche Ag Pyrrolopyrazinyl urea kinase inhibitors
KR101958632B1 (ko) * 2008-12-19 2019-03-15 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 Ａｔｒ 키나제의 억제제로서 유용한 피라진 유도체
WO2010075200A1 (en) 2008-12-22 2010-07-01 Array Biopharma Inc. 7-phenoxychroman carboxylic acid derivatives
UY32351A (es) 2008-12-22 2010-07-30 Astrazeneca Ab Compuestos de pirimidinil indol para uso como inhibidores de atr
MX2011006332A (es) * 2008-12-23 2011-06-27 Abbott Lab Compuestos antivirales.
RU2529860C2 (ru) 2009-01-30 2014-10-10 Тояма Кемикал Ко., Лтд. Производное n-ацилантраниловой кислоты или его соль
JP5353279B2 (ja) 2009-02-06 2013-11-27 Ｊｎｃ株式会社 セレンテラミド又はその類縁体の製造方法
BRPI1008020A2 (pt) * 2009-02-11 2016-03-15 Sunovion Pharmaceuticals Inc antagonistas e agonistas inversos h3 da histamina e métodos de uso dos mesmos
CN101537007A (zh) 2009-03-18 2009-09-23 中国医学科学院血液病医院（血液学研究所） N-(噻吩-2)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺类化合物在制备抗恶性肿瘤药物方面的应用
EP2411007A4 (en) * 2009-03-27 2012-12-05 Uab Research Foundation MODULATION OF IRES-MEDIATED TRANSLATION
AR077468A1 (es) 2009-07-09 2011-08-31 Array Biopharma Inc Compuestos de pirazolo (1,5 -a) pirimidina sustituidos como inhibidores de trk- quinasa
KR101325828B1 (ko) 2009-07-13 2013-11-05 비덱스 에이/에스 뇌파를 탐지하도록 적응된 보청기 및 보청기 적응 방법
CN102471345A (zh) 2009-07-15 2012-05-23 雅培制药有限公司 激酶的吡咯并吡嗪抑制剂
IN2012DN00548A (es) 2009-08-07 2015-06-12 Dow Agrosciences Llc
JP2011042639A (ja) 2009-08-24 2011-03-03 Kowa Co ビフェニルピラジン化合物及びこれを有効成分として含有するエリスロポエチン産生促進剤
CN101671336B (zh) 2009-09-23 2013-11-13 辽宁利锋科技开发有限公司 芳杂环并嘧啶衍生物和类似物及其制备方法和用途
DE102009043260A1 (de) 2009-09-28 2011-04-28 Merck Patent Gmbh Pyridinyl-imidazolonderivate
DK2485731T3 (en) 2009-10-06 2016-08-22 Millennium Pharm Inc Heterocyclic compounds that are useful as PDK1 INHIBITORS
AU2010319398B2 (en) 2009-11-13 2014-06-12 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Diazeniumdiolated compounds, pharmaceutical compositions, and method of treating cancer
PT2526090E (pt) 2010-01-18 2015-11-30 Medicines For Malaria Venture Mmv Novos agentes antimaláricos
US8518945B2 (en) 2010-03-22 2013-08-27 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrrolopyrazine kinase inhibitors
AU2011236510A1 (en) 2010-04-08 2012-10-11 Zoetis Llc Substituted 3,5- di phenyl - isoxazoline derivatives as insecticides and acaricides
US20130030237A1 (en) 2010-04-15 2013-01-31 Charles Theuer Potentiation of anti-cancer activity through combination therapy with ber pathway inhibitors
US8916593B2 (en) 2010-05-04 2014-12-23 Pfizer Inc. Alkoxy-substituted 2-aminopyridines as ALK inhibitors
JP2013529200A (ja) 2010-05-12 2013-07-18 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ａｔｒキナーゼ阻害剤として有用な化合物
WO2011143425A2 (en) 2010-05-12 2011-11-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase
US9096584B2 (en) * 2010-05-12 2015-08-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of ATR kinase
WO2011143426A1 (en) * 2010-05-12 2011-11-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase
WO2011143419A1 (en) 2010-05-12 2011-11-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazines useful as inhibitors of atr kinase
US8969356B2 (en) * 2010-05-12 2015-03-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of ATR kinase
MX2012013378A (es) 2010-05-20 2013-01-24 Hoffmann La Roche Derivados de pirrolo [2, 3-b] pirazina-7-carboxamida y sus uso como inhibidores de cinasa janus (jak) y cinasa tirosina del brazo (syk).
WO2011144584A1 (en) 2010-05-20 2011-11-24 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrrolopyrazine derivatives as syk and jak inhibitors
EP2585468A1 (en) * 2010-06-23 2013-05-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrrolo- pyrazine derivatives useful as inhibitors of atr kinase
CN102311396B (zh) * 2010-07-05 2015-01-07 暨南大学 一种吡嗪类衍生物和其制备方法及在制药中的应用
EP2407478A1 (en) 2010-07-14 2012-01-18 GENETADI Biotech, S.L. New cyclotetrapeptides with pro-angiogenic properties
JP5782238B2 (ja) 2010-07-30 2015-09-24 ルネサスエレクトロニクス株式会社 電圧検出回路及びその制御方法
US8962623B2 (en) 2011-03-04 2015-02-24 Locus Pharmaceuticals, Inc. Aminopyrazine compounds
MX2013009953A (es) 2011-03-04 2013-09-26 Lexicon Pharmaceuticals Inc Inhibidores de cinasa de mst1 y metodos de su uso.
WO2012138938A1 (en) 2011-04-05 2012-10-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aminopyrazine compounds useful as inhibitors of tra kinase
AU2012255792A1 (en) 2011-05-17 2013-11-07 Principia Biopharma Inc. Azaindole derivatives as tyrosine kinase inhibitors
EP2723747A1 (en) * 2011-06-22 2014-04-30 Vertex Pharmaceuticals Inc. Compounds useful as inhibitors of atr kinase
US8822469B2 (en) * 2011-06-22 2014-09-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrrolo[2,3-B]pyrazines useful as inhibitors of ATR kinase
JP2014517079A (ja) * 2011-06-22 2014-07-17 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ａｔｒキナーゼ阻害剤として有用な化合物
HUE046429T2 (hu) * 2011-09-30 2020-03-30 Vertex Pharma ATR kináz inhibítoraként használható vegyületek elõállítására szolgáló eljárás
IN2014CN02501A (es) 2011-09-30 2015-06-26 Vertex Pharma
WO2013049720A1 (en) * 2011-09-30 2013-04-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase
CN103958507A (zh) 2011-09-30 2014-07-30 沃泰克斯药物股份有限公司 可用作atr激酶抑制剂的化合物
US8765751B2 (en) * 2011-09-30 2014-07-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of ATR kinase
US8841337B2 (en) * 2011-11-09 2014-09-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of ATR kinase
WO2013071094A1 (en) * 2011-11-09 2013-05-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase
WO2013071093A1 (en) * 2011-11-09 2013-05-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazine compounds useful as inhibitors of atr kinase
US8846917B2 (en) * 2011-11-09 2014-09-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of ATR kinase
US8841449B2 (en) * 2011-11-09 2014-09-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of ATR kinase
JP2015515478A (ja) 2012-04-05 2015-05-28 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ Ａｔｒキナーゼの阻害剤として有用な化合物及びそれらの併用療法
CN103373996A (zh) 2012-04-20 2013-10-30 山东亨利医药科技有限责任公司 作为crth2受体拮抗剂的二并环衍生物
WO2014055756A1 (en) 2012-10-04 2014-04-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Method for measuring atr inhibition mediated increases in dna damage
US8912198B2 (en) 2012-10-16 2014-12-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of ATR kinase
LT3418281T (lt) 2012-12-07 2021-01-11 Vertex Pharmaceuticals Inc. Pirazolo[1,5-a]pirimidinai, naudotini kaip atr kinazės inhibitoriai, skirti vėžinių ligų gydymui
JP6096005B2 (ja) 2013-02-26 2017-03-15 リンテック株式会社 シート剥離装置および剥離方法
CN105934435B (zh) 2013-12-06 2019-02-22 沃泰克斯药物股份有限公司 用作atr激酶抑制剂的化合物，其制备，及其放射性标记的衍生物
MX2016015874A (es) 2014-06-05 2017-03-27 Vertex Pharma Derivados radiomarcadores de un compuesto de 2-amino-6-fluoro-n-[5 -fluoro-piridin-3-il]-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida util como inhibidor de ataxia telangiectasia mutada y rad3 relacionado (atr) cinasa, preparacion de tal compuesto y diferentes formas solidas del mismo.
ES2733847T3 (es) 2014-06-17 2019-12-03 Vertex Pharma Método para tratar cáncer usando una combinación de inhibidores de CHK1 y ATR

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