ES2920681T3 - Compuestos - Google Patents

Abstract

La presente invención se relaciona con compuestos de la fórmula I, o sales farmacéuticamente aceptables de la misma, así como composiciones que comprenden tales compuestos. Estos compuestos y composiciones tienen usos en el tratamiento de trastornos psiquiátricos o neurológicos. Los compuestos de la Fórmula I comprenden al menos un átomo de Deuterio en la posición Α- En consecuencia, han mejorado la biodisponibilidad oral en relación con los análogos Α-análogos dicpróticos. (L) (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Compuestos

Campo de la invención

La presente invención se refiere a compuestos de fórmula I, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, así como a composiciones que comprenden dichos compuestos. Estos compuestos y composiciones tienen usos en el tratamiento de trastornos psiquiátricos o neurológicos. Los compuestos de fórmula I comprenden al menos un átomo de deuterio en la posición a y, en consecuencia, tienen una biodisponibilidad oral mejorada en relación con los análogos dipróticos a.

Antecedentes de la invención

La N,N-dimetiltriptamina (DMT) es un alcaloide de indol que se encuentra de forma endógena en muchas especies de plantas y animales, incluidos los humanos (S. A. Barker, E. H. Mcllhenny and R. Strassman, Drug Test. Anal., 2012, 4, 617-635). Tiene una larga historia de uso dentro de las culturas mesoamericana y sudamericana, con evidencia arqueológica de su uso fumada que data de aproximadamente del año 2130 AC (C. M. Torres, Ann. Mus. civ. Rovereto, Sez. Arch., St., Sc. nat., 1995, 11, 291-326). La DMT es el componente psicodélico del brebaje amazónico ayahuasca, que se ha utilizado en las prácticas ceremoniales de los pueblos indígenas durante siglos

La DMT fue sintetizada por primera vez en 1931 por el químico Richard Manske y luego utilizada en estudios de investigación durante la década de 1950 por el Dr. Stephen Szara, hasta que la ilegalización de los compuestos psicodélicos ocurrió en la década de 1960 y puso fin a esta línea de investigación. En 1994, el Dr. Rick Strassman reinició con éxito la investigación sobre la DMT, y desde entonces se han realizado cinco estudios en humanos. Actualmente se está realizando un estudio adicional en el Imperial College de Londres.

Se ha demostrado que la DMT se administra de forma segura en humanos desde una dosis baja de 0.05 mg/kg hasta una dosis alta de 0.4 mg/kg. De los 5 estudios realizados desde 1994, 2 usaron inyecciones en bolo único, uno usó dosis repetidas en bolo y dos usaron infusiones prolongadas (más de 90 y 20 minutos). Se encontró que la DMT era bien tolerada, con solo una pequeña cantidad de efectos adversos leves a moderados observados, y la mayoría se categorizó como un efecto psicológico negativo o una respuesta hipertensiva.

La DMT es un agonista del receptor de serotonina no selectivo con alta afinidad por el receptor de serotonina 5HT2A y estructuralmente clasificado como una triptamina. Estudios recientes han demostrado efectos terapéuticos significativos de la psilocibina, otra triptamina relacionada estructuralmente con el neurotransmisor endógeno serotonina. Se ha demostrado la eficacia de la psilocibina en la depresión (R.L. Carhart-Harris et al., Psychopharmacology, 2018, 235, 399-408; R.L .Carhart-Harris et al., Lancet Psychiatry, 2016, 3, 7, 619-627), ansiedad al final de la vida (R.R. Griffiths et al., J. Psychopharmacol, 2016, 30, 12, 1181-1197) y adicción (M. W. Johnson, A., Garcia-Romeu y R.R. Griffiths, Am. J. Drug Alcohol Abuse, 2017, 43, 1, 55-60) y actualmente está siendo investigado para varios otros trastornos de salud mental que tienen sus raíces en patrones psicológicamente destructivos de procesamiento del pensamiento (Anorexia Nervosa: NCT # NCT04052568). La evidencia producida por el laboratorio del Dr. Carhart-Harris ha encontrado que los mecanismos de acción de la psilocibina comparten muchos puntos en común con los de la DMT.

Mediante el uso de magnetoencefalografía (MEG), electroencefalografía (EEG) y imagenología de resonancia magnética funcional (IRMf), el grupo de Carhart-Harris ha demostrado que el estado psicodélico inducido por la psilocibina (S.D. Muthukumaraswamy et al., J. Neurosci., 2013, 33, 38, 15171-15183; M.M. Schartner et al., Sci. Rep., 2017, 7, 46421), LSD (R.L. Carhart-Harris y un/., 2016, 113, 17, 4853-4858; Schartner et al., 2017 (citado más arriba)) y DMT (C. Timmermann et al., Sci. Rep., 2019, 9, 16324) está asociado con una disminución en el poder oscilatorio a través de un intervalo de bandas de frecuencia y una mayor diversidad de señales espontáneas y la integración total de las redes cerebrales. Este trabajo se compila en la hipótesis del cerebro entrópico (R.L. Carhart-Harris, Neuropharmacology, 2018, 142, 167-178; R.L. Carhart-Harris et. al., Front. Human. Neurosci., 2014, 8, 20, 1-22) y puede explicar los efectos antidepresivos de la psilocibina informados recientemente por el grupo (R.L. Carhart-Harris et al., 2018 (citado más arriba); R.L. Carhart-Harris et al., 2016 (citado más arriba)).

Una característica integral de la hipótesis del cerebro entrópico implica una parte del cerebro llamada red de modo predeterminado (RMP), que se ha descrito como el conductor de la función cerebral total (R.L. Carhart-Harris et al., 2014 ("citado más arriba)). La RMP participa durante operaciones metacognitivas de alto nivel, tales como pensar en uno mismo o en los demás (P. Qin y G. Northoff, Neuroimage, 2011, 57, 3, 1221-1233; R.N. Spreng y C.L. Grady, J. Cogn. Neurosci.., 2010, 22, 6, 1112-1123), recordar el pasado y pensar en el futuro (R.L. Buckner y D.C. Carroll, Trends Cogn. Sci., 2007, 11,2, 49-57).

El trabajo de imágenes cerebrales ha sugerido que el aumento de la integridad de la RMP puede ser un marcador de un estado de ánimo deprimido y, específicamente, de una rumiación depresiva (M.G. Berman et al., Soc. Cog. Effect., 2011, 6, 5, 548-555; J.P. Hamilton en al., Biol. Psychiatry, 2015, 78, 4, 224-230). Bajo la psilocibina (R.L. Carhart-Harris et al., PNAS, 2012, 109, 6, 2138-2143), LSD (R.L. Carhart-Harris et al., 2016 (citado más arriba)), ayahuasca (F. Palhano-Fontes et al., PLOS One, 2015, 10, 2: e0118143) y DMT, se ha observado una disminución de la integridad funcional de la RMP de forma aguda, seguida de un aumento de su integridad después de la fase aguda, como se muestra con la psilocibina (R.L. Carhart-Harris et al., 2017 (citado más arriba)). El cambio en la integridad de la RMP se correlaciona con mejoras en el estado de ánimo de los pacientes deprimidos (ibídem). La disminución y luego el aumento en la integridad de la RMP observada es consistente con la hipótesis del mecanismo de "reinicio" en el que la desintegración modular aguda en la RMP permite una reintegración posterior que luego permite el funcionamiento normal (ibídem).

El efecto antidepresivo consistente con el mecanismo de reinicio ha sido respaldado en múltiples ensayos con psilocibina, así como en ensayos preliminares con ayahuasca. En un estudio piloto de F.L. Osorio et al., Braz. J. Psychiatry,, 2015, 31, 1, 13-20, a seis voluntarios con TDM recurrente se les administró una dosis única de ayahuasca, que produjo efectos antidepresivos y ansiolíticos rápidos que se mantuvieron hasta por 21 días. Estos resultados fueron posteriormente confirmados en una muestra más grande por R.F. Sanches et al., J. Clin. Psychopharmacol., 2016, 36, 1, 77-81. Más recientemente, los efectos antidepresivos de la ayahuasca se probaron en un ensayo aleatorio controlado con placebo de 29 pacientes con TRD (F. Palhano-Fontes et al., 2019, 49, 4, 655-663). Se encontró nuevamente que la ayahuasca ejerce efectos antidepresivos rápidos que se mantuvieron hasta el día 7.

Además de la evidencia observada con la actividad cerebral, la calidad de la experiencia psicodélica que siente el individuo también se relaciona con el resultado terapéutico. La calidad se refiere a la profundidad de la experiencia psicológica, a menudo descrita como "mística" o "espiritual", y se mide mediante cuestionarios tal como el Cuestionario de Experiencia Mística (CEM) o el cuestionario de Estados Alterados de Conciencia (EAC). Numerosos estudios ahora han demostrado que la intensidad de los sentimientos de interconexión y unidad, la trascendencia del tiempo y el espacio o la sensación de asombro, entre otros, predicen el resultado terapéutico a largo plazo con psilocibina en una variedad de indicaciones (M.P. Bogenschutz et al., J. Psychopharmacol., 2015, 29, 3, 289-299; R.R. Griffiths et al., 2016 (citado más arriba); L. Roseman, D.J. Nutt y R.L. Carhart-Harris, Front. Pharmacol., 2018, 8, 974). La experiencia con DMT puntúa de manera comparable a la psilocibina en todas esas escalas (C. Timmermann et al., Front. Psychol., 2018, 9, 1424), lo que respalda aún más su potencial para tener un beneficio terapéutico.

Los datos recopilados de los estudios de imágenes realizados con DMT proporcionan pruebas sólidas de que comparte un mecanismo de acción con la psilocibina, lo que permite que se produzca un "reinicio" en la RMP que puede facilitar el beneficio terapéutico. Esto está respaldado por los efectos antidepresivos observados en los ensayos con ayahuasca, dado que la DMT es el componente principal de la infusión que induce el estado psicodélico.

Evidencia preliminar adicional del laboratorio de Carhart-Harris ha mostrado una disminución en las puntuaciones de neuroticismo en los participantes del ensayo en curso a los que se les administró DMT. El rasgo de neuroticismo puede desempeñar un papel fundamental en el desarrollo de los trastornos depresivos, ya que se ha demostrado que los síntomas de depresión están asociados con puntuaciones más altas de neuroticismo (H. Sauer et al., J. Affect. Discord., 1997, 42, 2-3, 169-177). Se ha demostrado que un mediador clave entre este rasgo de personalidad y el trastorno depresivo es la rumiación, que, como se dijo anteriormente, puede ser la manifestación de un RMP demasiado rígido. Por lo tanto, DMT puede proporcionar un medio para reducir el neuroticismo y detener o prevenir el inicio o la continuación de la rumiación depresiva como parte de un beneficio terapéutico.

En vista de lo anterior, existe evidencia abrumadora de que las triptaminas de grado clínico, y especialmente la DMT, deben investigarse en ensayos clínicos a gran escala para una serie de afecciones de salud mental. Sin embargo, actualmente no hay proveedores de buenas prácticas de fabricación (BPM) de DMT o cualquier otro psicodélico derivado de la triptamina, aparte de la psilocibina.

Las triptaminas generalmente se sintetizan usando métodos adaptados de la publicación pionera de Alexander Shulgin, TiHKAL: The Continuation (Berkeley, CA, Transform Press, 1997). Esta divulga varios métodos alternativos para sintetizar DMT; la ruta de tres etapas a partir del indol usando (1) cloruro de oxalilo, (2) dimetilamina y (3) hidruro de litio y aluminio ha sido ampliamente adoptada (véase la ruta de síntesis de la parte superior representada en el Esquema 1 ), y se han utilizado rutas análogas para escalar la psilocibina bajo controles de BPM (véase, por ejemplo, el documento WO 2019/073379 A1). El cloruro de oxalilo es muy tóxico y corrosivo. Es severamente irritante para los ojos, la piel y las vías respiratorias y reacciona violentamente con el agua, lo que dificulta su manipulación a gran escala.

La síntesis de DMT a partir de auxina (una hormona vegetal y producto natural) ha sido reportada por P.E. Morris y C. Chiao en J. Lab. Comp. Radiopharm., 1993, 33, 6, 455-465 (véase la ruta de síntesis de la parte inferior representada en el Esquema 1). Sin embargo, la ruta del cloruro de oxalilo sigue siendo popular debido a su alto rendimiento con respecto a otras rutas conocidas. En consecuencia, existe la necesidad en la técnica de un método alternativo para la síntesis de DMT y compuestos tipo DMT de fórmula I, que evite el uso del problemático cloruro de oxalilo mientras produce compuestos de fórmula I de alta pureza sin sacrificar el rendimiento.

La 5-metoxi-W,W-dimetiltriptamina (5-MeO-DMT) es una indolalquilamina psicoactiva de acción corta que se encuentra endógenamente en el veneno de la bufotoxina del sapo del río Colorado (T. Lyttle, D. Goldstein y J. Gartz, J. Psychoact. Drugs, 1996, 28, 3, 267-290; A.T. Weil y W. Davis, J. Ethnopharmacol., 1994, 41, 1-2, 1-8), y en una variedad de especies vegetales que incluyen resina de virola, semillas de peregrina y dictyoloma incanescens (C.M. Torres y D.B. Repke, Anadenanthera: Visionary Plant of Ancient South America, 2006, The Haworth Herbal Press, Oxford). Se reporta que 5-MeO-DMT ha sido utilizada por culturas indígenas de las Américas precolombinas (T. Weil y W. Davis, 1994 (citado más arriba^, y fue preparado sintéticamente por primera vez en 1936 (T. Hoshino y K. Shimodaira, Bull. Chem. Soc. Jpn., 1936, 11, 3, 221-224).

Como análogo estructural de la serotonina, la 5-MeO-DMT tiene afinidad por las vías de los receptores de 5HT1A y 5HT2A, con una afinidad particularmente alta por el 5HT1A, y también activa los receptores de 5HT2A, 5HT3A, 5HT5, 5HT6 y 5HT7 ((A.L. Halberstadt y D.E. Nichols, Handbook of Behavioral Neuroscience, 2010, 21, 621-636; M.C. McBride, J. Psychoactive Drugs, 2000, 32, 3, 321-331). En menor grado, la 5-MeO-DMT también activa los receptores D1, D3 y alfa-2 (T.S. Ray, PLOS One, 2010, 5, 2, e9019), y es un ligando para los receptores a1 (A. Szabo et al., PLOS One, 2014, 9, 8, e106533).

La 5-MeO-DMT es una triptamina endógena que se encuentra en la sangre, la orina y el líquido cefalorraquídeo humanos (S. A. Barker, E.H. Mcllhenny and R. Strassman, Drug Test. Anal., 2012, 4, 7-8, 617-635; F. Benington, R.D. Morin and L.C. Clark, J. Med. Sci., 1965, 2, 397-403; F. Franzen, y H. Gross, Nature, 206, 1052; R. B. Guchhait., J. Neurochem., 1976, 26, 1, 187-190), y se ha demostrado que exhibe efectos protectores y terapéuticamente relevantes. Estudios por V. Dakic et al., en Sci. Rep., 2017, 7, 12863, y A. Szabo et al., en PLOS One, 2014, 9, 8, e106533, han demostrado que la 5-MeO-DMT es neuroprotectora, antiinflamatoria y un modulador tanto de las respuestas inmunitarias como de la morfogénesis de las células cerebrales humanas. Se han demostrado propiedades antidepresivas en roedores a los que se les administró 5-MeO-DMT en forma de aumentos en la banda theta de la corteza prefrontal (M.S. Riga et al., Neuropharmacology, 2017, 113, A, 148-155), y los cambios en la actividad de esta área se han atribuido a la eficacia de otra triptamina psicodélica, la psilocibina, para la depresión resistente al tratamiento (R.L. Carhart-Harris et al., 2012 (citado más arriba^.

La 5-MeO-DMT no está biodisponible por vía oral sin la administración conjunta con un inhibidor de la monoaminooxidasa. Sin embargo, se informa que la 5-MeO-DMT inhalada produce potentes cambios visuales y auditivos y alteraciones en la percepción del tiempo (J. Ott, J. Psychoactive Drugs, 2001, 33, 4, 403-407; Shulgin y Shulgin, 1997, (citado más arriba^, y también se metaboliza rápidamente, con una vida media de 12-19 min (H-W. Shen et al., Curr. Drug. Metab., 2010, 11, 8, 659-666). Los informes de usuarios experimentados sugieren que la inhalación de 5-MeO-DMT vaporizada produce experiencias que van desde el éxtasis espiritual y la iluminación hasta sentimientos de ansiedad y pánico cercanos a la muerte (https://www.erowid.org/library/books_online/tihkal/ tihkal38.shtml, 2018).

En un estudio de EEG en humanos, se demostró que la 5-MeO-DMT sintética vaporizada (2-5 mg) produce una reconfiguración reversible temporal de la dinámica de la red cerebral, que se encontró en forma de supresión de la actividad alfa, un cambio de actividad alfa a actividad theta, potencia gamma aumentada e hipercoherencia inducida en todas las bandas. Los sujetos informaron sentimientos de paz, calma y claridad durante la fase de resolución (J. Acosta-Urquidi, Cosmos and History: The Journal of Natural and Social Philosophy, 2015, 11, 2, 115-129).

En un estudio epidemiológico de más de 500 personas que ingirieron 5-MeO-DMT en diferentes formas en un entorno no controlado, una gran cantidad de usuarios informaron efectos terapéuticos atribuidos a su uso (A.K. Davis et al., J. Psychopharmacol., 2018, 32, 7, 779-792). Los participantes que describieron tener diagnósticos psiquiátricos indicaron que sus síntomas mejoraron después del uso de 5-MeO-DMT, incluido el trastorno de estrés postraumático (79 %), la depresión (77 %) y la ansiedad (69 %). Estos encuestados informaron un uso poco frecuente (< una vez/año) y no más de cuatro veces en su vida. Además, según se informa, la 5-MeO-DMT demostró un perfil seguro, como lo demuestra la baja intensidad de las experiencias desafiantes (p. ej., miedo, ansiedad) y la baja propensión a la adicción (es decir, índices muy bajos de ansias o tratamiento legal, médico o psiquiátrico asociado con el consumo).

La 5-MeO-DMT también ha mostrado el potencial para tratar los trastornos por abuso de sustancias. En un estudio de proteómica, la 5-MeO-DMT reveló propiedades antiadictivas debido a su capacidad para subregular al receptor 5 de glutamato metabotrópico (V. Dakic et al., Sci. Rep., 2017, 7, 12863), que está implicado en los efectos gratificantes del alcohol (M.K. Bird et al., Int. J. Neuropharmacol., 2008, 11, 6, 765-774), cocaína (C. Chiamulera et al., Nat. Neurosci., 2001, 4, 873-874), y abstinencia de nicotina (A.K. Stoker, B. Olivier y A. Markou, Psychopharmacology, 2012, 221, 317-327). El principal mecanismo de acción terapéutico es su agonismo de los receptores de 5HT1A y 5HT2A, junto con otros psicodélicos clásicos con efectos serotoninérgicos similares (p. ej., LSD, psilocibina) que demuestran de manera constante potencial terapéutico en el tratamiento de trastornos por consumo de alcohol (F.S. Abuzzahab y B. J. Anderson, Int. Pharmacopsychiatry, 1971, 6, 223-235; T. S. Krebs and P-O. Johansen, J. Psychopharmacol., 2012 , 26, 7, 994-1002; E.M.. Nielson et al., Front. Pharmacol., 2018, 9, 132).

La DMT, en forma de brebaje de ayahuasca, ha demostrado una reducción de las conductas adictivas en un modelo animal de dependencia del alcohol al inhibir la sensibilización conductual al alcohol (E. G. Cata-Preta et al., Front. Pharmacol., 2018, 9, 561) que se ha teorizado que se debe a las propiedades serotoninérgicas de esta triptamina (Shen et al., 2010 (citado más arriba)). En la investigación epidemiológica antes mencionada de usuarios de 5-MeO-DMT, las personas con alcoholismo o consumo peligroso de alcohol (66 %, n = 75 de 113) informaron mejoras en sus condiciones después del uso de 5-MeO-DMT, lo que sugiere evidencia inicial de potencial como un agente terapéutico en los trastornos por consumo de alcohol.

Una poderosa medida predictiva de la eficacia terapéutica en los estudios de tratamiento de diferentes trastornos de salud mental en humanos es la ocurrencia de experiencias de tipo místico (M.P. Bogenschutz and M. W. Johnson, Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry, 2016, 64, 4, 250-258; B.T.H. de Veen et al., Expert Rev. Neurother., 2017, 17, 2, 203-212; A. Loizaga-Velder and R. Verres, J. Psychoact. Drugs, 2014, 46, 1,63-72; Roseman et al., 2018 ("citado más arriba)). En particular, los estudios sobre el tratamiento asistido por psilocibina para la dependencia del alcohol han encontrado que la intensidad de la experiencia mística se identifica consistentemente como un predictor clave de los resultados (M.P. Bogenschutz et al., 2015 (citado más arriba,); M. P. Bogenschutz y MW. Johnson, 2016 (citado más arriba); B.T.H. de Veen et al., 2017 (citado más arriba)). Dado que se ha demostrado que 5-MeO-DMT produce experiencias de tipo místico de manera confiable (Davis et al., 2018 ()) de similar o mayor intensidad que la psilocibina (J. Barsuglia et al., Front. Psycholl., 2018, 9, 2459), se deduce que es probable que la 5-MeO-DMT posea una eficacia similar o potencialmente mayor en el tratamiento de los trastornos por uso de sustancias que la psilocibina. Esto se extiende a otros trastornos en los que la psilocibina ha demostrado eficacia, incluida la depresión (R.L. Carhart-Harris et al., 2018 (citado más arriba); R.L. Carhart-Harris, et al., 2016 (citado más arriba)), y ansiedad al final de la vida (R. R. Griffiths et al., 2016 (citado más arriba)), y posiblemente otros trastornos que tienen sus raíces en patrones psicológicamente destructivos de procesamiento del pensamiento (Anorexia Nervosa: NCT # NCT04052568).

El documento WO 2019/081764 A1 divulga un producto combinado para el tratamiento y/o prevención de trastornos psiquiátricos y/o neurológicos. El producto combinado comprende (i) un compuesto que promueve la neurogénesis y tiene efectos secundarios alucinógenos y/o psicodélicos, y (ii) un antagonista del receptor de 5-HT2A que alivia y/o elimina los efectos secundarios alucinógenos y/o psicodélicos causados por el primer compuesto.

A.L. Halberstadt et al., Psychopharmacology, 2012, 221, 709-718 divulga el hallazgo con a,a,p,p-tetradeutero-5-MeO-N,N-dimetiltriptamina que indica que la hiperactividad inducida por 5-MeO-dimetiltriptamina después de la inhibición de la MAO es una consecuencia del metabolismo reducido de 5-MeO-dimetiltriptamina, lo que lleva a la ocupación prolongada de los receptores centrales de serotonina.

R. Tearavarich et al., Drug Test. Analysis, 2011, 3, 597-608 divulga la preparación y caracterización analítica de 5-etoxi-N,N-dialquil-[a,a,p,p-H4]- y [a,a,p,p-D4]-triptaminas.

El documento WO 2020/245133 A1 (arte bajo el Artículo 54(3) EPC) divulga composiciones que comprenden uno o más compuestos seleccionados entre N,N-dimetiltriptamina, N,N-dimetiltriptamina deuterada y N,N-dimetiltriptamina parcialmente deuterada.

La DMT y sus análogos sustituidos, tales como la 5-MeO-DMT, se inactivan a través de una vía de desaminación mediada por monoaminooxidasas (MAO). Las MAO se encuentran en la mayoría de los tipos de células del cuerpo. En consecuencia, la DMT y sus análogos sustituidos, tales como la 5-MeO-DMT, a menudo se administran con inhibidores de la MAO (IMAO) para evitar la inactivación de los compuestos antes de que hayan alcanzado su sitio objetivo en el cuerpo, lo que permite una exposición prolongada y aumentada al compuesto. Como se describió anteriormente, la 5-MeO-DMT no está biodisponible por vía oral sin la administración conjunta con una IMAO. Sin embargo, los IMAO pueden causar presión arterial alta cuando se toman con ciertos alimentos o medicamentos, por lo que el uso de los IMAO por parte de un paciente generalmente requiere que el paciente restrinja su dieta y evite algunos otros medicamentos.

A la luz del potencial terapéutico de las dialquiltriptaminas sustituidas tales como la 5-MeO-DMT, sigue existiendo la necesidad en la técnica de tales compuestos con biodisponibilidad oral mejorada, farmacocinética ampliada y/o modificada, en particular para el desarrollo de sustancias farmacológicas psicodélicas aplicables clínicamente para ayudar a la psicoterapia, que puede evitar el uso de los IMAO. La presente invención aborda esta necesidad.

Sumario de la invención

La invención es tal como se define en las reivindicaciones.

La presente invención se relaciona con compuestos de fórmula I, o sus sales farmacéuticamente aceptables, en los que XH, n, R1 y R2 son como se definen a continuación.

Como se describió anteriormente, la 5-MeO-DMT no está biodisponible por vía oral sin la administración conjunta con un IMAO. Los compuestos de fórmula I comprenden al menos un átomo de deuterio en la posición a. Los inventores han encontrado que tales compuestos se metabolizan sorprendentemente lentamente -sustancialmente más lentamente que sus análogos dipróticos a- y en consecuencia tienen una biodisponibilidad oral mejorada. Los compuestos de fórmula I son potentes psicodélicos de triptamina con aplicaciones terapéuticas en trastornos psiquiátricos o psicocognitivos.

En consecuencia, visto desde un primer aspecto, se proporciona un compuesto de fórmula I, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables para uso en psicoterapia asistida por psicodélicos.

en el que XH es protio o deuterio,

n se selecciona de 1,2, 3 o 4,

R1 se selecciona independientemente entre -R3, -OR3, -O(CO)R3, -F, -CI, -Br o -I, y

R2 y R3 se seleccionan independientemente de alquilo C1-C4

Visto desde un segundo aspecto, se proporciona un compuesto como se define en el primer aspecto, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, con la condición de que cuando n es 1 y R1 es 5-metoxi, XH es protio.

Los inventores han aplicado el conocimiento del efecto isotópico cinético exhibido por los compuestos de la invención para modificar, controlablemente, el perfil farmacocinético de los compuestos, permitiendo así una aplicación terapéutica más flexible. En particular, al proporcionar composiciones de principios activos individuales que comprenden mezclas de los compuestos de la invención y sus análogos no deuterados. Tales composiciones pueden permitir una dosis única finamente ajustada para mantener a un paciente completamente disociado del mundo exterior durante una duración terapéuticamente optimizada sin depender de protocolos de infusión o terapia combinada con inhibidores de la monoaminooxidasa en la clínica.

Los inventores han observado una proporción cuantificable entre el grado de deuteración y el efecto sobre la potenciación de la vida media metabólica del compuesto original. Dicho efecto técnico se puede usar para aumentar cuantificablemente la precisión con la que se pueden preparar las composiciones que comprenden una pluralidad de compuestos de fórmula I. Por "composiciones que comprenden una pluralidad de compuestos de fórmula I" se entiende composiciones que comprenden al menos un primer y un segundo compuesto en el que el primer compuesto es un compuesto de fórmula I y el segundo compuesto es un análogo no deuterado del primer compuesto. Por ejemplo, el primer compuesto puede ser a-deutero-5-metoxidimetiltriptamina, en cuyo caso el segundo compuesto es 5-metoxidimetiltriptamina.

Por lo tanto, visto desde un tercer aspecto, se proporciona una composición que comprende al menos un primer y un segundo compuesto, o sus sales farmacéuticamente aceptables, en el que el primer compuesto se selecciona de los compuestos definidos en el segundo aspecto y el segundo compuesto es un compuesto no deuterado análogo del primer compuesto.

Visto desde un cuarto aspecto, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto como se define en el segundo aspecto, una de sus sales farmacéuticamente aceptable o la composición del tercer aspecto en combinación con un excipiente farmacéuticamente aceptable.

Como se describió anteriormente, los compuestos y composiciones de la invención tienen usos en el tratamiento de trastornos psiquiátricos o neurológicos. Así, visto desde un quinto aspecto, se proporciona una composición del tercer o cuarto aspecto para uso en terapia, en particular terapia asistida por psicodélicos.

Visto desde un sexto aspecto, se proporciona un compuesto como se define en el segundo aspecto, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o una composición del tercer o cuarto aspecto para usar en un método para tratar un trastorno psiquiátrico o neurológico en un paciente.

Como se describió anteriormente, los compuestos de la invención tienen una biodisponibilidad oral mejorada. Por consiguiente, visto desde un séptimo aspecto, se proporciona una forma de dosificación oral que comprende un compuesto como se define en el segundo aspecto, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o una composición del tercer o cuarto aspecto.

Otros aspectos y realizaciones de la presente invención serán evidentes a partir de la discusión que sigue a continuación.

Breve descripción de las figuras

La Fig. 1 representa rutas sintéticas conocidas para la producción de compuestos de tipo DMT.

La Fig. 2 representa el perfil farmacocinético predicho de fármacos parcialmente deuterados de un compuesto de fórmula I en comparación con fármacos no deuterados de un compuesto de fórmula I y fármacos completamente deuterados de un compuesto de fórmula I. A) concentración en plasma y B) concentración en tejido cerebral, predichos que muestran la vida media extendida de la DMT parcialmente deuterada. El área rayada representa las concentraciones del sitio de efecto que se experimentan como una disociación total del mundo externo.

La Fig. 3 muestra gráficos calculados in vitro de la vida media para DMT y 6 composiciones que contienen la forma deuterada descritas en el Ejemplo 4. A) Análisis de regresión lineal. El valor de r2 para la vida media es de 0.754; en el que se encontró que la pendiente era significativamente diferente a cero, p = 0.01. B) Vida media de los análogos deuterados como un cambio porcentual de DMT (no deuterada) (línea discontinua).

Figura 4 La eliminación intrínseca in vitro para DMT y las 6 composiciones que contienen deuterio descritas en el Ejemplo 4. A) Análisis de regresión lineal. El valor de r2 para la eliminación intrínseca es de 0.7648; en el que se encontró que la pendiente era significativamente diferente a cero, p = 0.01. B) Eliminación intrínseca de análogos deuterados como cambio porcentual de DMT (no deuterado) (línea discontinua).

Descripción detallada de la invención

A lo largo de esta memoria descriptiva, uno o más aspectos de la invención pueden combinarse con una o más características descritas en la memoria descriptiva para definir distintas formas de realización de la invención.

En la discusión que sigue, se hace referencia a una serie de términos, que deben entenderse con los significados proporcionados a continuación, a menos que un contexto indique expresamente lo contrario. La nomenclatura utilizada en este documento para definir compuestos, en particular los compuestos descritos en este documento, pretende estar de acuerdo con las reglas de la Unión Internacional de Química Pura y Aplicada (IUPAC) para compuestos químicos, específicamente el "IUPAC Compendium of Chemical Terminology (Gold Book)" (véase A. D. Jenkins et al., Pure & Appl. Chem., 1996, 68, 2287-2311). Para evitar dudas, si una regla de la organización IUPAC es contraria a una definición proporcionada en este documento, prevalecerá la definición contenida en este documento.

Las referencias en este documento a un singular de un sustantivo abarcan el plural del sustantivo, y viceversa, a menos que el contexto implique lo contrario.

A lo largo de esta especificación, la palabra "comprende", o variaciones como "que comprende", se entenderá que implica la inclusión de un elemento, número entero o etapa, o grupo de elementos, números enteros o etapas establecidos, pero no la exclusión de cualquier otro elemento, número entero o etapa, o grupo de elementos, números enteros o etapas. El término "que comprende" incluye dentro de su ámbito el término "que consiste".

El término "que consiste" o variantes del mismo debe entenderse que implica la inclusión de un elemento, número entero o etapa, o grupo de elementos, números enteros o etapas establecidos, y la exclusión de cualquier otro elemento, número entero o etapa o grupo de elementos, números enteros o etapas.

El término "aproximadamente" en el presente documento, al calificar un número o valor, se utiliza para referirse a valores que se encuentran dentro de ± 5 % del valor especificado. Por ejemplo, si se especifica una proporción de agente de acoplamiento: compuesto de fórmula I de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1.5:1, se incluyen proporciones de 0.95:1 a 1.575:1.

El término "hidrocarbilo" define grupos monovalentes derivados de hidrocarburos mediante la eliminación de un átomo de hidrógeno de cualquier átomo de carbono, en el que el término "hidrocarburo" se refiere a compuestos que consisten únicamente en hidrógeno y carbono. Cuando se divulga un hidrocarbilo como que comprende opcionalmente uno o más heteroátomos, cualquier átomo de carbono o hidrógeno en el hidrocarbilo puede sustituirse con un heteroátomo o un grupo funcional que comprende un heteroátomo, siempre que se satisfaga la valencia. Se pueden seleccionar uno o más heteroátomos del grupo que consiste en nitrógeno, azufre y oxígeno.

Los heteroátomos de oxígeno y azufre o los grupos funcionales que comprenden estos heteroátomos pueden reemplazar -H o -CH2- de un hidrocarbilo, siempre que, cuando se reemplace -H, el oxígeno o el grupo funcional que comprende el oxígeno se una al carbono originalmente unido al -H tal como =O (que reemplaza dos -H) u -OH (que reemplaza un -H) , y el azufre o el grupo funcional que comprende azufre se une al átomo de carbono originalmente unido al -H tal como =S (que reemplaza dos -H) o -SH (que reemplaza un -H). Cuando el metileno (-CH2-) se reemplaza, el oxígeno se une a los átomos de carbono originalmente unidos a -CH2- como -O- y azufre se unen a los átomos de carbono originalmente unidos a -CH2- como -S-.

Los heteroátomos de nitrógeno o los grupos funcionales que comprenden heteroátomos de nitrógeno pueden reemplazar -H, -CH2-, o -CH=, siempre que, cuando se reemplace -H, el nitrógeno o el grupo funcional que comprende el nitrógeno se una al carbono originalmente unido a -H como =N (que reemplaza tres -H), =NH (que reemplaza dos -H) o -NH2 (que reemplaza un -H); cuando se reemplaza -CH2-, el nitrógeno o el grupo funcional que comprende nitrógeno se une a los átomos de carbono originalmente unidos a -CH2- como -NH-; y cuando se reemplaza -C^h =, el nitrógeno se une a los átomos de carbono originalmente unidos a -CH= como -N=.

El término "alquilo" es bien conocido en la técnica y define grupos monovalentes derivados de alcanos mediante la eliminación de un átomo de hidrógeno de cualquier átomo de carbono, en el que el término "alcano" pretende definir hidrocarburos acíclicos ramificados o no ramificados que tienen la fórmula general CnH2n+2, en la que n es un número entero >1. Aquilo C1-C4 se refiere a cualquiera seleccionado del grupo que consiste en metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo y ferf-butilo.

El término "cicloalquilo" define todos los grupos univalentes derivados de cicloalcanos mediante la eliminación de un átomo de hidrógeno de un átomo de carbono del anillo. El término "cicloalcano" define hidrocarburos saturados monocíclicos y policíclicos ramificados o no ramificados, en los que los cicloalcanos monocíclicos tienen la fórmula general CnH2n, en la que n es un número entero >3. Típicamente, el cicloalquilo es un cicloalquilo C5-C6, tal como ciclopentilo o ciclohexilo.

El término "alquilamino" se refiere a grupos alquilo en los que cualquier átomo de hidrógeno está sustituido con grupos amino primarios (-NH2), secundarios (-NRH) o terciarios (-NR2), en los que R es, o cada R es independientemente, un grupo hidrocarbilo. Por lo general, cualquier átomo de hidrógeno se sustituye con un grupo amino terciario en el que cada R es independientemente un alquilo C1-C4

Los compuestos definidos en el primer aspecto y los del segundo aspecto son útiles en terapia y pueden administrarse a un paciente que lo necesite. Como se usa en el presente documento, el término "paciente" se refiere preferentemente a un mamífero. Típicamente, el mamífero es un ser humano, pero también puede referirse a un mamífero doméstico. El término no abarca los mamíferos de laboratorio.

Los términos "tratamiento" y "terapia" definen el tratamiento terapéutico de un paciente, para reducir o detener la tasa de progresión de un trastorno, o para mejorar o curar el trastorno. También se incluye la profilaxis de un trastorno como resultado de un tratamiento o terapia. Las referencias a la profilaxis en este documento no pretenden requerir la prevención completa de un trastorno: su desarrollo puede verse obstaculizado por el tratamiento o terapia de acuerdo con la invención. Típicamente, el tratamiento o la terapia no son profilácticos y los compuestos o composiciones se administran a un paciente que tiene un trastorno diagnosticado o sospechado.

La psicoterapia asistida por psicodélicos significa el tratamiento de un trastorno mental por medios psicológicos, que se ven reforzados por uno o más protocolos en los que se somete a un paciente a una experiencia psicodélica. Una experiencia psicodélica se caracteriza por la percepción sorprendente de aspectos de la mente de uno previamente desconocidos, y puede incluir uno o más cambios de percepción con respecto a alucinaciones, sinestesia, estados alterados de conciencia o conciencia enfocada, variación en los patrones de pensamiento, trance o estados hipnóticos y estados místicos.

Como se entiende en la técnica, los trastornos psicocognitivos, psiquiátricos o neurológicos son trastornos que pueden estar asociados con uno o más deterioros cognitivos. Como se usa en este documento, el término trastorno psiquiátrico es un síndrome o patrón psicológico o conductual clínicamente significativo que ocurre en un individuo y que está asociado con una angustia presente (tal como un síntoma doloroso) o discapacidad (es decir, deterioro en una o más áreas importantes de funcionamiento) o con un riesgo significativamente mayor de sufrir muerte, dolor, discapacidad o una importante pérdida de libertad.

Los criterios de diagnóstico para los trastornos psiquiátricos o neurológicos a los que se hace referencia en este documento se proporcionan en el Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, quinta Edición, (DSM-5).

Como se usa en este documento, el término "trastorno obsesivo-compulsivo" (TOC) se define por la presencia de obsesiones o compulsiones, pero comúnmente de ambas. Los síntomas pueden causar un deterioro funcional significativo y/o angustia. Una obsesión se define como un pensamiento, imagen o impulso intrusivo no deseado que entra repetidamente en la mente de la persona. Las compulsiones son comportamientos repetitivos o actos mentales que la persona se siente impulsada a realizar. Por lo general, el TOC se manifiesta como una o más obsesiones, que impulsan la adopción de una compulsión. Por ejemplo, una obsesión por los gérmenes puede generar una compulsión por limpiar o una obsesión por la comida puede generar una compulsión por comer en exceso, comer muy poco o vomitar después de comer (es decir, una obsesión por la comida puede manifestarse como un trastorno alimentario).

Una compulsión puede ser manifiesta y observable por otros, tal como verificar que una puerta esté cerrada con llave, o un acto mental encubierto que no se puede observar, como repetir una determinada frase en la mente.

El término "trastorno de la alimentación" incluye anorexia nerviosa, bulimia y trastorno por atracón (TPA). Los síntomas de la anorexia nerviosa incluyen comer muy poco y/o hacer demasiado ejercicio para mantener el peso lo más bajo posible. Los síntomas de la bulimia incluyen comer mucha comida en muy poco tiempo (es decir, atracones) y luego enfermarse deliberadamente, usar laxantes, comer muy poco y/o hacer demasiado ejercicio para evitar el aumento de peso. Los síntomas de TPA incluyen comer regularmente grandes porciones de alimentos hasta sentirse incómodamente llenos y, en consecuencia, sentirse molesto o culpable.

Como se usa en el presente documento, el término "trastorno depresivo" incluye trastorno depresivo mayor, trastorno depresivo persistente, trastorno bipolar, depresión bipolar y depresión en pacientes con enfermedades terminales.

Como se usa en este documento, el término "trastorno depresivo mayor" (TDM, también denominado depresión mayor o depresión clínica) se define como la presencia de cinco o más de los siguientes síntomas durante un período de dos semanas o más (también denominado en este documento como un 'episodio depresivo mayor'), la mayor parte del día, casi todos los días:

• estado de ánimo deprimido, como sentirse triste, vacío o lloroso (en niños y adolescentes, el estado de ánimo deprimido puede manifestarse como una irritabilidad constante);

interés significativamente reducido o no sentir placer en todas o la mayoría de las actividades;

pérdida significativa de peso cuando no se está a dieta, aumento de peso o disminución o aumento del apetito (en niños, no se aumenta de peso como se esperaba);

insomnio o aumento del deseo de dormir;

ya sea inquietud o comportamiento lento que puede ser observado por otros;

fatiga o pérdida de energía;

sentimientos de inutilidad o culpa excesiva o inapropiada;

dificultad para tomar decisiones, o dificultad para pensar o concentrarse;

pensamientos recurrentes de muerte o suicidio, o un intento de suicidio.

Al menos uno de los síntomas debe ser un estado de ánimo depresivo o una pérdida de interés o placer.

El trastorno depresivo persistente, también conocido como distimia, se define como un paciente que presenta las siguientes dos características:

A. tiene un estado de ánimo deprimido la mayor parte del tiempo casi todos los días durante al menos dos años. Los niños y adolescentes pueden tener un estado de ánimo irritable y el período de tiempo es de al menos un año. B. Mientras está deprimida, una persona experimenta al menos dos de los siguientes síntomas:

• Ya sea comer en exceso o falta de apetito.

• Dormir demasiado o tener dificultad para dormir.

• Fatiga, falta de energía.

• Poca autoestima.

• Dificultad con la concentración o la toma de decisiones.

Como se usa en el presente documento, el término "trastorno depresivo mayor resistente al tratamiento" describe TDM que no logra una respuesta adecuada a un tratamiento adecuado con la terapia de atención estándar.

Tal como se usa en el presente documento, "trastorno bipolar", también conocido como enfermedad maníacodepresiva, es un trastorno que provoca cambios inusuales en el estado de ánimo, la energía, los niveles de actividad y la capacidad para llevar a cabo las tareas diarias.

Hay dos subcategorías definidas de trastorno bipolar; todos ellas implican cambios claros en el estado de ánimo, la energía y los niveles de actividad. Estos estados de ánimo van desde períodos de comportamiento extremadamente "animado", eufórico y lleno de energía (conocidos como episodios maníacos y definidos más adelante) hasta períodos muy tristes, "bajos" o desesperados (conocidos como episodios depresivos). Los períodos maníacos menos severos se conocen como episodios hipomaníacos.

Trastorno bipolar I: definido por episodios maníacos que duran al menos 7 días, o por síntomas maníacos que son tan graves que la persona necesita atención hospitalaria inmediata. Por lo general, también ocurren episodios depresivos, que suelen durar al menos 2 semanas. También son posibles los episodios de depresión con características mixtas (tener depresión y síntomas maníacos al mismo tiempo).

Trastorno bipolar II: definido por un patrón de episodios depresivos y episodios hipomaníacos, pero no los episodios maníacos completos descritos anteriormente.

Como se usa en el presente documento, "depresión bipolar" se define como un individuo que experimenta síntomas depresivos con un episodio previo o coexistente de síntomas maníacos, pero que no cumple los criterios clínicos para el trastorno bipolar.

Como se usa en el presente documento, el término "trastorno de ansiedad" incluye trastorno de ansiedad generalizada, fobia, trastorno de pánico, trastorno de ansiedad social y trastorno de estrés postraumático.

'Trastorno de ansiedad generalizada' (TAG) tal como se usa en el presente documento significa un trastorno crónico caracterizado por una ansiedad duradera que no se centra en ningún objeto o situación. Aquellos que sufren de TAG experimentan miedo y preocupación persistentes no específicos, y se preocupan demasiado por los asuntos cotidianos. El TAG se caracteriza por una preocupación excesiva crónica acompañada de tres o más de los siguientes síntomas: inquietud, fatiga, problemas de concentración, irritabilidad, tensión muscular y trastornos del sueño.

La 'fobia' se define como un miedo persistente a un objeto o situación que la persona afectada hará todo lo posible por evitar, generalmente desproporcionado con respecto al peligro real que representa. Si el objeto o la situación temida no se puede evitar por completo, la persona afectada lo soportará con marcada angustia e interferencia significativa en las actividades sociales o laborales.

Un paciente que padece un "trastorno de pánico" se define como aquel que experimenta uno o más ataques breves (también denominados ataques de pánico) de terror y aprensión intensos, a menudo caracterizados por temblores, estremecimientos, confusión, mareos, náuseas y/o o dificultad para respirar. Un ataque de pánico se define como un miedo o malestar que surge abruptamente y alcanza su punto máximo en menos de diez minutos.

El "trastorno de ansiedad social" se define como un miedo intenso y evitar el escrutinio público negativo, la vergüenza pública, la humillación o la interacción social. La ansiedad social a menudo manifiesta síntomas físicos específicos, como rubor, sudoración y dificultad para hablar.

El trastorno de estrés postraumático (TEPT) es un trastorno de ansiedad que resulta de una experiencia traumática. El estrés postraumático puede resultar de una situación extrema, tal como un combate, un desastre natural, una violación, tomas de rehenes, abuso infantil, matoneo o incluso un accidente grave. Los síntomas comunes incluyen hipervigilancia, recuerdos retrospectivos, conductas de evitación, ansiedad, ira y depresión.

Como se usa en este documento, el término "depresión posparto" (DPP, también conocida como depresión posnatal) es una forma de depresión experimentada por cualquiera de los padres de un bebé recién nacido. Los síntomas generalmente se desarrollan dentro de las 4 semanas posteriores al parto y, a menudo, incluyen tristeza extrema, fatiga, ansiedad, pérdida de interés o placer en pasatiempos y actividades, irritabilidad y cambios en los patrones de sueño o alimentación.

Tal como se utiliza en el presente documento, el término "abuso de sustancias" significa un uso pautado de una droga en el que el usuario consume la sustancia en cantidades o con métodos que son perjudiciales para sí mismo o para los demás.

Como se usa en el presente documento, el término "trastorno de abulia" se refiere a un trastorno que incluye como síntoma la disminución de la motivación para iniciar y realizar actividades autodirigidas con propósitos útiles.

Debe entenderse que "LiAlXH4" significa el agente reductor (un agente capaz de disminuir el nivel de oxidación de un compuesto orgánico) hidruro de litio y aluminio cuando x es 1, por lo que XH es protio (hidrógeno con masa atómica de 1) o deuteruro de aluminio y litio cuando x es 2, por lo que XH es deuterio (hidrógeno con masa atómica de 2). De acuerdo con algunas realizaciones, "LiAlXH4" significa L iA ^ o LiAlH4y LiAID4. De acuerdo con algunas realizaciones, "LiAlXH4" es LiAlD4 que comprende opcionalmente entre 0.1 y 99.9 % LiAlH4. La etapa 2 del método divulgado en este documento comprende hacer reaccionar el compuesto de fórmula II con LiAlD4 o LiAlH4 y LiAlD4, es decir, LiAlD4 o mezclas de LiAlH4 y LiAlD4 puede reaccionar con el compuesto de fórmula II. Se pueden emplear mezclas de entre 2 % y 98 % de hidruro de litio y aluminio o entre 2 % y 98 % de deuteruro de litio y aluminio.

A menos que el contexto indique lo contrario, amina significa amina secundaria.

La cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) es una técnica de química analítica utilizada para separar, identificar y cuantificar cada componente de una mezcla. Para una revisión de HPLC, véase A.M. Sabir et al., Int. Res. J. Pharm., 2013, 4, 4, 39-46,

Los disolventes a los que se hace referencia en este documento incluyen MeCN (acetonitrilo), DCM (diclorometano), acetona, IPA (alcohol isopropílico), iPrOAc (acetato de isopropilo), TBM^e (t-butil metil éter), THF (tetrahidrofurano), 2-MeTHF (2-metil tetrahidrofurano), EtOAc (acetato de etilo), etanol y tolueno. Como se usa en el presente documento, el término disolvente éter significa un disolvente que contiene un fracción alquil-O-alquilo, en la que los dos componentes alquilo pueden estar conectados. Los disolventes de éter incluyen éter dietílico, TBME, THF y 2-MeTHF.

Un agente de secado es un producto químico que se utiliza para eliminar el agua de un compuesto orgánico que está en solución. Los ejemplos de agentes secantes incluyen cloruro de calcio, sulfato de magnesio y sulfato de sodio. Los agentes secantes descritos en este documento son típicamente sulfato de magnesio.

Un reactivo ácido adecuado para cristalizar una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula I es un ácido que forma un anión ácido no tóxico. Los ejemplos incluyen clorhidrato, bromhidrato, sulfato, fosfato o fosfato ácido, acetato, maleato, fumarato, lactato, tartrato, citrato y gluconato.

Solución básica acuosa significa una base suave adecuada para elaboración, por ejemplo, una solución de carbonato de potasio al 10 %.

Como se describió anteriormente, la invención proporciona en su primer aspecto un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso en psicoterapia asistida por psicodélicos.

En el que XH es protio o deuterio,

n se selecciona de 1,2, 3 o 4,

R1 se selecciona independientemente de -R3, -OR3, -O(CO)R3, -F, -CI, -Br o -I, y

R2 y R3 se seleccionan independientemente de alquilo C1-C4

R2 se selecciona independientemente de alquilo C1-C4, y a menudo se selecciona independientemente de metilo o etilo. En algunas realizaciones, R2 es metilo.

R1 se selecciona independientemente de -R3, -OR3, -O(CO)R3, -F, -CI, -Br o -I, y R3 se selecciona de alquilo C1-C4. A menudo, R1 se selecciona independientemente de -OR3, y -O(CO)R3. A menudo, R3 es metilo o etilo. En algunas realizaciones, R3 es metilo. En algunas realizaciones, R1 es metoxi o acetoxi, tal como metoxi.

En algunas realizaciones, n es de 1 a 4. En algunas realizaciones, en las que n es mayor a 1, al menos un R1 está en la posición 4 o 5.

En algunas realizaciones, n es 1. En algunas realizaciones, n es 1 y R1 está en la posición 4 o 5.

En algunas realizaciones, n es 1 y R1 se selecciona de -OR3 y -O(CO)R3, típicamente en el que R3 es metilo. A menudo, R1 es -OR3, típicamente en el que R3 es metilo (es decir, R1 es a menudo OMe).

En algunas realizaciones, cuando n es 1, R1 se selecciona de 4-metoxi (4-MeO), 5-MeO, 4-acetoxi (4-AcO) y 5-AcO, tal como 5-metoxi.

En algunas realizaciones, XH es deuterio.

En realizaciones más específicas del primer aspecto, el compuesto de fórmula I es a,a-dideutero-5-metoxidimetiltriptamina.

Los métodos mediante los cuales se pueden producir los compuestos de fórmula I se describen a continuación y son adecuados para la producción de compuestos de fórmula I de alta pureza. En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tiene una pureza de entre 99 % y 100 % por HPLC, tal como una pureza de entre 99.5 % y 100 % por HPLC. En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula I, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, tiene una pureza de entre el 99.9 % y el 100 % por HPLC, tal como una pureza de entre el 99.95 % y el 100 % por HPLC.

En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula I, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, produce dos o menos picos de impurezas por HPLC. En algunas realizaciones, cuando el compuesto de fórmula I, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, produce picos de impurezas por HPLC, ningún pico de impurezas supera el 0.2 %. En algunas realizaciones, ningún pico de impurezas por HPLC es superior al 0.1 %.

En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula I está en forma de una sal farmacéuticamente aceptable. La sal farmacéuticamente aceptable a menudo comprende un compuesto de fórmula I y un ácido adecuado. El compuesto de fórmula I típicamente se protona en -N(R2)2, formando -[NH(R2)2]+, y la carga positiva resultante es contrarrestada por un anión.

P.H. Stahl y C.G. Wermuth brindan una descripción general de las sales farmacéuticas y los ácidos que contienen en el Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, Weinheim/Zúrich: Wiley-VCH/VHCA, 2002. Los ácidos descritos en esta revisión son componentes adecuados de la sal farmacéuticamente aceptable de fórmula I.

En algunas realizaciones, el ácido es cualquiera seleccionado del grupo que consiste en ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido clorhídrico, ácido acético, ácido láctico, ácido glucónico, ácido 1-hidroxi-2-naftoico, ácido 2,2-dicloroacético, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido 2-oxoglutárico, ácido 4-acetamidobenzoico, ácido 4-aminosalicílico, ácido adípico, ácido ascórbico, ácido aspártico, ácido bencenosulfónico, ácido benzoico, ácido canfórico, ácido canfor-10-sulfónico, ácido decanoico, ácido hexanoico, ácido octanoico, ácido carbónico, ácido cinámico, ácido ciclámico, ácido dodecilsulfúrico, ácido etano-1,2-disulfónico, ácido etanosulfónico, ácido fórmico, ácido galactárico, ácido gentísico, ácido glucoheptónico, ácido glucurónico, ácido glutámico, ácido glutárico , ácido glicerofosfórico, ácido glicólico, ácido hipúrico, ácido bromhídrico, ácido isobutírico, ácido lactobiónico, ácido láurico, ácido maleico, ácido málico, ácido malónico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido naftaleno-1,5-disulfónico, ácido naftaleno-2-sulfónico, ácido nicotínico, ácido nítrico, ácido oleico, ácido oxálico, ácido palmítico, ácido pamoico, ácido fosfórico, ácido propiónico, ácido piroglutámico (-L), ácido salicílico, ácido sebácico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido sulfúrico, ácido tiociánico, ácido toluenosulfónico y ácido undecilénico

A menudo, el ácido es cualquiera seleccionado de ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico y ácido clorhídrico. En algunas realizaciones, el ácido es ácido fumárico, es decir, la sal farmacéuticamente aceptable es una sal de fumarato.

Como se describió anteriormente, la invención proporciona en su segundo aspecto un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

en el que XH es protio o deuterio,

n se selecciona de 1,2, 3 o 4,

R1 se selecciona independientemente de -R3, -OR3, -O(CO)R3, -F, -CI, -Br o -I, y R2 y R3 se seleccionan independientemente de alquilo C1-C4, con la condición de que cuando n es 1 y R1 es 5-metoxi, XH es protio.

Para evitar dudas, también se aplican las realizaciones relacionadas con el compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, del primer aspecto de la invención también aplica hacer los cambios necesarios al segundo aspecto, siempre que cuando n es 1 y R1 es 5-metoxi, un XH es deuterio y el otro es protio. Por ejemplo, R2 del compuesto de fórmula I o sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede ser metilo; R1 puede ser metoxi o acetoxi; y/o n puede ser 1 y R1 puede estar en la posición 4 o 5.

También se divulga en este documento un método de síntesis para preparar un compuesto de fórmula I o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. El método comprende la etapa 1 y la etapa 2, en la que la etapa 1 comprende:

(i) hacer reaccionar un compuesto de fórmula III con dos o más agentes de acoplamiento para producir un compuesto activado;

(ii) hacer reaccionar el compuesto activado con una amina que tiene la fórmula (R2)2NH para producir un compuesto de fórmula II;

y en el que la etapa 2 comprende hacer reaccionar el compuesto de fórmula II con LiAID4 o LiAIH4 y LiAID4,

en el que XH es protio o deuterio,

n se selecciona de 1,2, 3 o 4,

R1 se selecciona independientemente de -R3, -OR3, -O(CO)R3, -F, -CI, -Br o -I, y

R2 y R3 se seleccionan independientemente de alquilo C1-C4

Para evitar dudas, también se aplican las realizaciones relacionadas con el compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en el primer aspecto de la invención. Haciendo los cambios correspondientes al compuesto de fórmula I (y por lo tanto los compuestos de fórmulas III y II) del método de síntesis. Por ejemplo, R2 del compuesto de fórmula I o sal farmacéuticamente aceptable del mismo (y por lo tanto también el compuesto de fórmula II y la amina que tiene la fórmula (R2)2NH) puede ser metilo; R1 del compuesto de fórmula I (y por lo tanto también de las fórmulas III y II) puede ser metoxi o acetoxi; y/o n puede ser 1 y R1 puede estar en la posición 4 o 5.

El método de síntesis evita el uso del problemático cloruro de oxalilo y emplea compuestos de fórmula III, que pueden derivarse de derivados de auxina. Las auxinas de fórmula III de alta calidad y pureza están disponibles comercialmente a escala y/o pueden sintetizarse fácilmente a través de la síntesis de Fischer, la síntesis de Bartoli, la síntesis de Japp-Klingemann o la síntesis de Larock (véase, por ejemplo, M.B. Smith y J. March, 2020, Advanced Organic Chemistry de marzo, 8a edición, Wiley, Nueva Jersey). El método es eficiente, escalable, compatible con las buenas prácticas de fabricación actuales (BPMa) y es adecuado para la producción de compuestos de fórmula I de alta pureza. Por ejemplo, el método es adecuado para la producción de compuestos de fórmula I en escalas de lotes que van de 1 g a 100 kg y es adecuado para la producción de compuestos de fórmula I con una pureza mayor a 99.9 % y un rendimiento total del 65 % o más.

El compuesto de fórmula II se produce haciendo reaccionar un compuesto de fórmula III con dos o más agentes de acoplamiento para producir un compuesto activado, y haciendo reaccionar el compuesto activado con una amina que tiene la fórmula (R2)2NH. Sin pretender imponer ninguna teoría, se entiende que el átomo de nitrógeno de la amina se une al átomo de carbono del carbonilo de fórmula III, dando como resultado la formación del compuesto de fórmula II. Para evitar dudas, los grupos R2 de fórmulas II y I se derivan de los grupos R2 de la amina. Así, como se describió anteriormente, R2 de fórmulas II y I se selecciona independientemente de alquilo C1-C4, a menudo se selecciona independientemente de metilo o etilo y en algunas realizaciones, R2 es metilo.

El compuesto de fórmula I se produce al hacer reaccionar el compuesto de fórmula II con LiAlD4 o LiAlH4 y LiAlD4. Sin pretender imponer ninguna teoría, se entiende que los iones hidruro o deuteruro proporcionados por UAD4 o LiAlH4 y LiAlD4 se unen al átomo de carbono del carbonilo de fórmula II, dando como resultado la formación del compuesto de fórmula I. Para evitar dudas, los grupos XH de fórmula I se derivan de los iones hidruro o deuteruro proporcionados por LiAlD4 o LiAlH4 y LiAlD4.

Como se describió anteriormente, el método comprende la etapa 1 y la etapa 2. La etapa 1 comprende:

(i) hacer reaccionar un compuesto de fórmula III con dos o más agentes de acoplamiento para producir un compuesto activado; y

(ii) hacer reaccionar el compuesto activado con una amina que tiene la fórmula (R2)2NH para producir un compuesto de fórmula II.

El término "agente de acoplamiento" se refiere a un agente que facilita la reacción química entre una amina y un ácido carboxílico. Los dos o más agentes de acoplamiento pueden comprender un agente activador de ácido carboxílico, es decir, un agente que reacciona con la fracción de ácido carboxílico de fórmula III para producir un compuesto que comprende una fracción activada derivada de la fracción de ácido carboxílico original que es más probable que reaccione con una amina que con la fracción de ácido carboxílico original.

El compuesto activado es el producto de la reacción entre el compuesto de fórmula III y los dos o más agentes de acoplamiento. Cuando los dos o más agentes de acoplamiento comprenden agentes activadores de ácido carboxílico, el compuesto activado comprende una fracción activada, derivada de la fracción de ácido carboxílico original de fórmula III, que es más probable que reaccione con una amina que la fracción de ácido carboxílico original.

Los dos o más agentes de acoplamiento pueden comprender un agente activador de ácido carboxílico. Los dos o más agentes de acoplamiento pueden comprender un agente de acoplamiento aditivo.

Un agente de acoplamiento aditivo (también denominado en el presente documento "aditivo") es un agente que mejora la reactividad de un agente de acoplamiento. El aditivo puede ser un compuesto capaz de reaccionar con el producto de la reacción de fórmula III y el agente de acoplamiento (siendo el producto un compuesto que comprende una fracción activada) para producir un compuesto que comprende una fracción aún más activada que es más probable que reaccione con una amina que la fracción activada original.

El aditivo puede ser capaz de reaccionar con el producto de la reacción de fórmula III y el agente de acoplamiento (siendo el producto un compuesto que comprende una fracción activada) para producir un compuesto activado que comprende una fracción aún más activada que es más probable que reaccione con una amina que la fracción activada original.

A menudo, los dos o más agentes de acoplamiento comprenden un agente activador de ácido carboxílico y un agente de acoplamiento aditivo.

Al menos uno de los dos o más agentes de acoplamiento puede seleccionarse del grupo que consiste en agentes de acoplamiento de carbodiimida, agentes de acoplamiento de fosfonio y 3-(dietoxi-fosforiloxi)-1,2,3-benzo[d]triazin-4(3H)-ona (DEPBT), tal como un agente de acoplamiento de carbodiimida o un agente de acoplamiento de fosfonio. Al menos uno de los dos o más agentes de acoplamiento puede ser un agente de acoplamiento de carbodiimida.

Un agente de acoplamiento de carbodiimida es un agente de acoplamiento que comprende un grupo carbodiimida R'-N=C=NR", en el que R' y R" son grupos hidrocarbilo opcionalmente sustituidos con heteroátomos seleccionados de nitrógeno, azufre y oxígeno, típicamente nitrógeno. A menudo, R' y R" se seleccionan independientemente de alquilo C1-C6, cicloalquilo C5-C6, alquilamino C1-C6 y morfolin-alquilo C1-C6. A menudo, alquilo C1-C6 es alquilo C3, cicloalquilo C5-C6 es ciclohexilo, alquilamino C1-C6 es dimetilaminopropilo y/o morfolin-alquilo C1-C6 es morfolinetilo.

El agente de acoplamiento de carbodiimida puede ser cualquiera seleccionado del grupo que consiste en diciclohexilcarbodiimida (DCC), diisopropilcarbodiimida (DIC), (N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (EDC) y meto-p-tolueno sulfonato de 1-ciclohexil-(2-morfolinetil)carbodiimida (CMCT). El agente de acoplamiento de carbodiimida puede ser cualquiera seleccionado del grupo que consiste en diciclohexilcarbodiimida (DCC), diisopropilcarbodiimida (DIC) y (N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (EDC). A menudo, el agente de acoplamiento de carbodiimida es N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (EDC), típicamente como una sal de clorhidrato (EDC.HCI). Se prefieren especialmente E^d C o EDC.HCI, ya que no son tóxicos y son muy solubles en agua, lo que facilita su eliminación prácticamente completa en las etapas de preparación y lavado de la etapa 1.

Un agente de acoplamiento de fosfonio comprende un catión de fosfonio y un contraión, típicamente un anión hexafluorofosfato. El catión fosfonio puede ser de fórmula [PRa3Rb]+ en el que Ra es di-alquilamino (C1-C6) o pirrolidinilo y Rb es halo o un grupo hidrocarbilo opcionalmente sustituido con átomos de nitrógeno y/u oxígeno. A menudo, Rb es bromo, benzotriazol-1-iloxi o 7-aza-benzotriazol-1-iloxi.

El agente de acoplamiento de fosfonio puede ser cualquiera seleccionado del grupo que consiste en hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxi-tris(dimetilamino)-fosfonio (BOP), hexafluorofosfato de bromo-tripirrolidin-fosfonio (PyBrOP), hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxi-tripirrolidin-fosfonio (PyBOP), hexafluorofosfato de 7-aza-benzotriazol-1-iloxitripirrolidinfosfonio (PyAOP) y hexafluorofosfato de ciano(hidroxiimino)acetato-O2 de etilo), hexafluorofosfato de tri-(1-pirrolidinil)-fosfonio (PyOxim).

Al menos uno de los dos o más agentes de acoplamiento puede ser un agente de acoplamiento aditivo seleccionado del grupo que consiste en 1-hidroxibenzotriazol (HOBt), hidroxi-3,4-dihidro-4-oxo-1,2,3-benzotriazina (HOOBt ), N-hidroxisuccinimida (HOSu), 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (HOAt), 2-ciano-2-(hidroximino)acetato de etilo (Oxyma Pure), 4-(N,N-dimetilamino)piridina (DMAP), N-hidroxi-5-norborneno-2,3-dicarboximida (HONB), 6-cloro-1-hidroxibenzotriazol (6-Cl-HOBt), 3-hidroxi-4-oxo-3,4-dihidro-1,2,3-benzotriazina (HODhbt), 3-hidroxi-4-oxo-3,4-dihidro-5- azabenzo-1,2,3-triazeno (HODhat) y 3-hidroxil-4-oxo-3,4-dihidro- 5-azepina benzo-1,3-diazinas (HODhad).

Al menos uno de los dos o más agentes de acoplamiento puede ser un agente de acoplamiento aditivo seleccionado del grupo que consiste en 1-hidroxibenzotriazol (HOBt), hidroxi-3,4-dihidro-4-oxo-1,2,3-benzotriazina (HOOBt), N-hidroxisuccinimida (HOSu), 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (HOAt), 2-ciano-2-(hidroximino)acetato de etilo (Oxyma Pure) y 4-(N,N-dimetilamino)piridina (DMAP).

Al menos uno de los dos o más agentes de acoplamiento puede ser un agente de acoplamiento aditivo que es 1-hidroxibenzotriazol.

Los dos o más agentes de acoplamiento pueden consistir en un agente de acoplamiento y un agente de acoplamiento aditivo, en los que el agente de acoplamiento y el agente de acoplamiento aditivo pueden ser como se describió en las realizaciones anteriores.

Un beneficio de usar tanto un agente de acoplamiento como un agente de acoplamiento aditivo es una mayor tasa de formación de compuestos de fórmula II a partir de compuestos de fórmula III y una amina que tiene la fórmula (R2)2NH. Además, cuando se utiliza un agente de acoplamiento aditivo junto con un agente de acoplamiento de carbodiimida, puede reducirse la probabilidad de reacciones secundarias no deseadas. Por ejemplo, es probable que la reacción de un compuesto de fórmula III con un reactivo de acoplamiento de carbodiimida forme una O-acilisourea. Esta puede sufrir un reordenamiento para formar una N-acilurea, que es un compuesto estable que probablemente no reaccione con una amina. Los reactivos de acoplamiento aditivos pueden reaccionar con O-acilureas antes del reordenamiento hasta N-acilureas y producir compuestos que luego reaccionan con una amina, en lugar de N-acilureas inactivas.

Por lo tanto, los dos o más agentes de acoplamiento pueden consistir en un agente de acoplamiento de carbodiimida y un agente de acoplamiento aditivo.

Los dos o más agentes de acoplamiento pueden consistir en N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (EDC), típicamente como una sal de clorhidrato (EDC.HCI) y 1-hidroxibenzotriazol (HOBt).

A menudo, se usa un exceso de agente de acoplamiento con respecto al compuesto de fórmula III. La proporción de agente de acoplamiento: compuesto de fórmula III puede ser de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 3:1, típicamente de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 2:1 y más típicamente de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1.5:1.

A menudo, se usa un exceso de agente de acoplamiento aditivo con respecto al compuesto de fórmula III. A veces, la proporción de agente de acoplamiento aditivo: compuesto de fórmula III es de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 3:1, típicamente de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 2:1 y más típicamente de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1.5:1.

Cuando los dos o más agentes de acoplamiento comprenden un agente de acoplamiento y un agente de acoplamiento aditivo, puede usarse una proporción de agente de acoplamiento: compuesto de fórmula III y agente de acoplamiento aditivo: compuesto de fórmula III de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1.5:1.

Como se describió anteriormente, la etapa 1 comprende hacer reaccionar el compuesto activado (el producto de hacer reaccionar un compuesto de fórmula III con dos o más agentes de acoplamiento) con una amina que tiene la fórmula (R2)2NH para producir un compuesto de fórmula II. R2 se selecciona independientemente de alquilo C1-C4. A menudo, R2 se selecciona independientemente de metilo o etilo. Típicamente, R2 es metilo, es decir, la amina es dimetilamina.

La proporción de amina: compuesto de fórmula III empleada en el método es a menudo aproximadamente >1:1. A veces, la proporción de amina: compuesto de fórmula III es de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 3:1, típicamente de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 2 :1.

A veces, la etapa 1 comprende además aislar el compuesto de fórmula II. El experto en la materia conoce técnicas en el arte adecuadas para el aislamiento de un compuesto de fórmula II. Por ejemplo, un compuesto de fórmula II se puede extraer en un disolvente orgánico como diclorometano o acetato de etilo, lavarse con una solución acuosa tal como una solución básica acuosa y concentrarse. Para aumentar la pureza, el compuesto aislado de fórmula II puede recristalizarse. El experto en la materia conoce técnicas que son adecuadas para la recristalización de compuestos de fórmula II. Por ejemplo, el compuesto de fórmula II se puede disolver en la cantidad mínima de disolvente a una temperatura particular (tal como a temperatura ambiente (tal como de 15 a 25 °C) o a temperaturas elevadas en las que se aplica calor a la solución) y la solución resultante se enfría para favorecer la precipitación. Alternativamente, o además, el volumen de la solución puede reducirse para estimular la precipitación, p. ej., por simple evaporación a temperatura y presión ambiente. Alternativamente, o además, puede usarse un antidisolvente (en el que el compuesto de fórmula II es menos soluble que el disolvente ya presente).

Los compuestos aislados de fórmula II son estables y pueden almacenarse como sólidos a temperatura ambiente, por ejemplo, a aproximadamente 20 °C, en el aire. Pueden, pero no necesariamente, almacenarse en condiciones inertes, p. ej., bajo atmosfera de nitrógeno o argón, o a temperaturas reducidas, p. ej., en un refrigerador o congelador.

Típicamente, las etapas (i) y (ii) de la etapa 1 se llevan a cabo en un disolvente adecuado. El experto en la materia puede evaluar qué disolventes son adecuados para estas etapas. Los ejemplos de disolventes adecuados incluyen diclorometano (DCM), acetona, alcohol isopropílico (IPA), acetato de isopropilo (iPrOAc), tert-butil metil éter (TBME), 2-metil tetrahidrofurano (2-MeTHF) y acetato de etilo (EtOAc). En algunas realizaciones, las etapas (i) y (ii) de la etapa 1 se llevan a cabo en diclorometano.

Las etapas (i) y (ii) de la etapa 1 se llevan a cabo a una temperatura adecuada y el experto en la materia puede evaluar qué temperaturas son adecuadas para estas etapas. A menudo, las etapas (i) y (ii) de la etapa 1 se llevan a cabo a temperaturas de aproximadamente 10 °C a aproximadamente 30 °C. En algunas realizaciones, las etapas (i) y (ii) de la etapa 1 se llevan a cabo a temperatura ambiente (aproximadamente 20 °C).

A veces, la etapa 1 del método comprende las etapas de:

i. poner en contacto un compuesto de fórmula III y entre 1 y 1.5 equivalentes de un agente de acoplamiento aditivo, y entre 1 y 1.5 equivalentes de un agente de acoplamiento de carbodiimida para producir una primera composición; y ii. poner en contacto la primera composición con entre 1 y 2 equivalentes de una amina que tiene la fórmula (R2)2N^h para producir una segunda composición.

A menudo, se emplea en el método 1 g o más, tal como 1 g a 100 kg o 1 g a 1 kg de un compuesto de fórmula III.

El contacto de las etapas i y ii a menudo se lleva a cabo en presencia de un primer disolvente, tal como entre 5 y 20 volúmenes de un primer disolvente. El primer disolvente puede seleccionarse entre diclorometano (DCM), acetona, alcohol isopropílico (IPA), acetato de isopropilo (iPrOAc), terc-butil metil éter (TBME), 2-metil tetrahidrofurano (2-MeTHF) y acetato de etilo (EtOAc). Típicamente, el primer disolvente es DCM.

A menudo, la etapa i comprende además mezclar o agitar la primera composición. La primera composición se puede mezclar o agitar durante al menos 30 minutos, tal como de 30 minutos a 3 horas o de 30 minutos a 2 horas, preferiblemente al menos 1 hora, por ejemplo, de 1 a 3 horas o de 1 a 2 horas. La primera composición se puede mantener a una temperatura de entre 10 °C y 30 °C.

La amina de la etapa ii a menudo se disuelve en un disolvente, tal como tetrahidrofurano (THF) o éter, antes del contacto. La amina puede estar presente en el disolvente a una concentración de aproximadamente 2 M. Típicamente, la amina de la etapa ii se disuelve en THF.

A veces, la etapa ii comprende además mezclar o agitar la segunda composición. La segunda composición se puede mezclar o agitar durante al menos 30 minutos, tal como de 30 minutos a 3 horas o de 30 minutos a 2 horas, preferiblemente al menos 1 hora, por ejemplo, de 1 a 3 horas o de 1 a 2 horas. La segunda composición se puede mantener a una temperatura de entre 10 °C y 30 °C.

La etapa ii puede comprender además poner en contacto la segunda composición con una solución básica acuosa para producir una tercera composición, por ejemplo, poner en contacto la segunda composición con entre 2 y 10 volúmenes de una solución básica acuosa tal como una solución acuosa que comprende carbonato de potasio.

A veces, la etapa ii comprende además mezclar o agitar la tercera composición. La tercera composición se puede mezclar o agitar durante al menos 1 minuto, tal como de 1 a 15 minutos o de 1 a 10 minutos, preferiblemente al menos 5 minutos, por ejemplo, de 5 a 15 minutos o de 5 a 10 minutos. La tercera composición se puede mantener a una temperatura de entre 10 °C y 30 °C.

Cuando la tercera composición comprende un componente orgánico y uno acuoso, la etapa ii puede comprender además separar el componente orgánico del componente acuoso. El componente orgánico puede separarse del componente acuoso dentro de las 8 horas posteriores al contacto de la etapa i.

A veces, la etapa 1 del método comprende las etapas de:

i. agregar a un primer recipiente 1 g o más de un compuesto de fórmula III y entre 1 y 1.5 equivalentes de un agente de acoplamiento aditivo,

ii. agregar al primer recipiente entre 5 y 20 volúmenes de un primer disolvente seleccionado de DCM, acetona, IPA, iPrOAc, TBME, 2-MeTHF y EtOAc,

iii. agregar al primer recipiente entre 1 y 1.5 equivalentes de un agente de acoplamiento de carbodiimida, iv. agitar el contenido del primer recipiente durante al menos 30 minutos, preferiblemente al menos 1 hora (tal como de 1 a 2 horas), entre 10 °C y 30 °C,

v. agregar al primer recipiente entre 1 y 2 equivalentes de una amina que tiene la fórmula (R2)2NH, en el que la amina se disuelve preferiblemente en un disolvente de éter,

vi. agitar adicionalmente el contenido del primer recipiente durante al menos 30 minutos, preferiblemente al menos 1 hora (tal como de 1 a 2 horas), entre 10 °C y 30 °C,

vii. agregar al primer recipiente entre 2 y 10 volúmenes de una solución acuosa básica,

viii. agitar adicionalmente el contenido del primer recipiente durante al menos 1 minuto, preferiblemente al menos 5 minutos (tal como de 5 a 10 minutos), entre 10 °C y 30 °C,

ix. permitir que una fracción orgánica inmiscible se separe de una fracción acuosa, en la que la fracción orgánica comprende el compuesto de fórmula II, y

x. eliminar la fracción orgánica que comprende el compuesto de fórmula II, en la que las etapas i a x se llevan a cabo en un solo período de 8 horas.

A menudo, el primer disolvente es DCM.

A menudo, la amina es dimetilamina. La amina se puede disolver en THF, por ejemplo, a una concentración de 2 M.

A menudo, la solución básica acuosa comprende carbonato de potasio.

A veces, la etapa 1 del método comprende además las etapas de:

xi. secar la fracción orgánica con un agente de secado, por ejemplo, un agente de secado seleccionado de cloruro de calcio, sulfato de magnesio y sulfato de sodio,

xii. filtrar la fracción orgánica,

xiii. concentrar la fracción orgánica, por ejemplo, al vacío tal como a una presión inferior a 1 atmósfera,

xiv. agregar la fracción orgánica concentrada a un segundo recipiente,

xv. agregar entre 2 y 10 volúmenes de un segundo disolvente al segundo recipiente, en el que el segundo disolvente se selecciona de IPA, EtOAc, IPrOAc, acetonitrilo (MeCN), TBME, THF, 2-MeTHF y tolueno,

xvi. agitar el contenido del segundo recipiente durante al menos 1 hora, preferiblemente al menos 2 horas (tal como de 2 a 3 horas), a temperaturas de entre 45 °C y 55 °C,

xvii. enfriar el contenido del segundo recipiente a temperaturas de entre 15 °C y 25 °C,

xviii. filtrar el contenido del segundo recipiente para obtener un filtrado, en el que el filtrado comprende el compuesto de fórmula II, y

xix. secar el filtrado.

El agente de secado de la etapa xi es típicamente sulfato de magnesio. A menudo, el disolvente de la etapa xv se selecciona de TBME e IPA.

La etapa 2 del método comprende hacer reaccionar el compuesto de fórmula II con LÍAID4 o LÍAIH4 y LÍAID4 para producir un compuesto de fórmula I. LiAID4 o mezclas de LiAIH4 y LiAlD4 pueden reaccionar con el compuesto de fórmula II. En realizaciones preferidas, la etapa 2 del método comprende hacer reaccionar el compuesto de fórmula II con una mezcla de LiAlH4 y LiAlD4. Tales mezclas comprenden LiAlD4 y comprenden entre 0.1 y 99.9 % de hidruro. Se pueden emplear mezclas de entre 2 % y 98 % de hidruro de litio y aluminio o entre 2 % y 98 % de deuteruro de litio y aluminio. A veces, mezclas de LiAlH4 y LiAlD4 consisten esencialmente en 98 % LiAlD4/ 2 % LiAlH4. A veces, tales mezclas consisten principalmente en un 95 % de LiAlD4/ 5 % LiAlH4, 95 % LiAlD4/ 5 % LiAlH4, 85 % LiAlD4/ 15 % LiAlH4, 80 % LiAID4/ 20 % LiAlH4, 75 % UAID4/ 25 % LiAlH4, 70 % UAID4/ 30 % LiAlH4, 65 % UAD 4/ 35 % LiAlH4, 60 % LiAID4/ 40 % LiAIH4, 55 % UAID4/ 45 % UAIH4, 50 % UAD4/ 50 % UAIH4, 45 % UAID4/ 55 % UAIH4, 40 % UAID4 / 60 % LiAlH4, 35 % LiAID4/ 65 % LiAlH4, 30 % UAID4/ 70 % UAIH4, 25 % UAID4/ 75 % UAIH4, 20 % UAID4/ 80 % LiAIH4, 15 % LiAID4 / 85 % LiAlH4, 10 % LiAlD4 / 90 % LiAlH4, 5 % LiAlD4 / 95 % LiAlH4, o 2 % UAID4 / 98 % UAIH4.

Por las mezclas de LiAIH4 y LiAID4 que consisten esencialmente en porcentajes especificados de LiAIH4 y LiAlD4 significa que la mezcla puede comprender componentes adicionales (distintos de LiAIH4 y LiAlD4) pero que la presencia de estos componentes adicionales no afectará materialmente a las características esenciales de la mezcla. En particular, las mezclas compuestas esencialmente por UAIH4 y LiAlD4 no comprenderá cantidades importantes de agentes que sean perjudiciales para la reducción de compuestos de fórmula II para producir compuestos de fórmula I (tal como cantidades de material de agentes que reaccionan con LiAIH4 y LiAID4, compuestos de fórmula II y/o compuestos de fórmula I de una manera que inhibe la reducción de compuestos de fórmula II para producir compuestos de fórmula I).

La cantidad de LiAIH4 o LiAID4 comprendida en mezclas de los dos depende del grado de deuteración buscado en el compuesto de fórmula I. Por ejemplo, cuando se buscan compuestos de fórmula I en los que un XH es protio y el otro es deuterio, una mezcla de 50 % LiAIH4 y 50 % LiAID4 puede ser preferible. Alternativamente, cuando se busca una mezcla de compuestos de fórmula I, en la que aproximadamente la mitad de los compuestos comprenden dos átomos de deuterio en la posición a (es decir, ambos XH son deuterio) y aproximadamente la mitad de los compuestos comprenden un átomo de deuterio y un átomo de protio en la posición a (es decir, un XH es deuterio y el otro es protio), una mezcla de 25 % LiAIH4 y 75 % LiAID4 puede ser preferible.

La cantidad de LiAID4 o LiAIH4 y LiAID4 empleada en relación con el compuesto de fórmula II es a menudo <1:1. Para evitar dudas, las proporciones de LiAID4 o LiAIH4 y LiAID4 en relación con el compuesto de fórmula II se refiere a la cantidad total de LiAID4 o LiAIH4 y LiAID4 utilizada con respecto a la cantidad de compuesto II. A veces, la proporción de LiAID4 o LiAIH4 y LiAlD4:compuesto de fórmula II es de 0.5:1 a 1:1, tal como 0.8:1 a 1:1. Típicamente, la proporción de LiAIH4y/o LiAlD4:compuesto de fórmula II es de 0.9:1.

Típicamente, la etapa 2 del método se lleva a cabo en un disolvente adecuado. El experto en la materia puede evaluar qué disolventes son adecuados para la etapa 2. Los ejemplos de disolventes adecuados incluyen éteres tales como THF y éter dietílico. A menudo, la etapa 2 se lleva a cabo en THF.

A menudo, el LiAID4 o LiAIH4 y LiAID4 se proporciona como una solución o suspensión de UAID4 o LiAIH4 y LiAID4 en un disolvente adecuado tal como un éter, por ejemplo, THF o éter dietílico, típicamente THF.

La etapa 2 del método se lleva a cabo a una temperatura adecuada y el experto en la materia puede evaluar qué temperaturas son adecuadas para estas etapas. A menudo, la etapa 2 se lleva a cabo a temperaturas de aproximadamente -5 °C a aproximadamente 65 °C.

Por lo general, la etapa 2 comprende además aislar el compuesto de fórmula I. El experto en la materia conoce técnicas en el arte adecuadas para el aislamiento de un compuesto de fórmula I. Por ejemplo, al detener la reacción (p. ej., con una solución acuosa de una sal de tartrato tal como las sales de Rochelle), un compuesto de fórmula I se puede extraer en un disolvente orgánico tal como un éter, por ejemplo, THF o éter dietílico, lavarse con una solución acuosa tal como una solución básica acuosa y concentrarse. El compuesto aislado de fórmula I puede recristalizarse. El experto en la materia conoce técnicas que son adecuadas para la recristalización de un compuesto de fórmula I. Se aplican los ejemplos de técnicas de recristalización descritos con respecto a la recristalización de un compuesto de fórmula II haciendo los cambios necesarios para la recristalización de un compuesto de fórmula I.

A menudo, se emplea en el método aproximadamente 1 g o más, tal como aproximadamente 1 g aproximadamente 100 kg o aproximadamente 1 g a aproximadamente 1 kg de un compuesto de fórmula II.

Típicamente, la etapa 2 del método comprende poner en contacto un compuesto de fórmula II y entre aproximadamente 0.8 y aproximadamente 1 equivalente, tal como aproximadamente 0.9 equivalentes de LiAID4 o LiAIH4 y LiAID4 para producir una primera composición.

El contacto se lleva a cabo típicamente en presencia de un disolvente tal como un éter, por ejemplo, THF o éter dietílico, típicamente THF.

A menudo, el contacto comprende la adición gota a gota de LiAID4 o LiAIH4 y LiAlD4 a un compuesto de fórmula II, en el que LiAID4 o LiAIH4 y LiAID4 se proporciona como una solución o suspensión de LiAID4 o LiAIH4 y LiAID4 en un disolvente adecuado, tal como un éter, por ejemplo, THF o éter dietílico. El LiAID4 o LiAIH4 y LiAlD4 se puede proporcionar como una solución o suspensión de 2.4 M o 2 M de LÍAID4 o LÍAIH4 y LÍAID4 en THF. A veces, el LÍAID4 o LiAIH4 y LiAID4 se proporcionan como una solución o suspensión 2 M de LiAID4 o LiAIH4 y LiAID4 en THF.

El contacto se lleva a cabo a menudo a temperaturas de aproximadamente -5 °C a aproximadamente 65 °C.

A menudo, la etapa 2 comprende además mezclar o agitar la primera composición. La primera composición se puede mezclar o agitar durante aproximadamente 1 hora a aproximadamente 6 horas, típicamente durante aproximadamente 2 horas. La primera composición se puede mezclar o agitar a una temperatura de aproximadamente 55 °C a aproximadamente 65 °C. A menudo, la primera composición se mezcla o agita a una temperatura de aproximadamente 55 °C a aproximadamente 65 °C y luego se enfría a temperaturas de aproximadamente 10 °C a aproximadamente 30 °C.

Típicamente, el compuesto de fórmula II se pone en contacto con aproximadamente 0.9 equivalentes de LiAID4 o LiAIH4 y LiAID4.

La etapa 2 del método de la invención puede comprender las etapas de:

i. agregar a un tercer recipiente 1 g o más (tal como de 1 g a 1 kg) de un compuesto de fórmula II,

ii. agregar al tercer recipiente entre 5 y 20 volúmenes de un disolvente de éter,

iii. agregar al tercer recipiente, gota a gota durante al menos 15 minutos (por ejemplo, de 15 a 30 minutos), una solución de entre 0.8 y 1 equivalente de LiAID4 o LiAlH4 y LiAID4 en el disolvente de éter a una temperatura de entre -5 °C y 65 °C,

iv. agitar el contenido del tercer recipiente entre 55 °C y 65 °C entre 1 hora y 6 horas, preferiblemente 2 horas, y v. enfriar el contenido del tercer recipiente entre 10 °C y 30 °C, en el que el contenido del tercer recipiente comprende un compuesto de fórmula I.

A menudo, el disolvente de éter es THF. Típicamente, se agregan 0.9 equivalentes de LiAlD4 o LiAIH4 y UAID4 al tercer recipiente en la etapa iii. El LiAID4 o LiAIH4 y LiAID4 típicamente se agrega al tercer recipiente como una solución 2.4 M o 2 M en THF. A veces, el LiAlD4 o LiAIH4 y LiAID4 se agrega al tercer recipiente como una solución 2 M en THF.

A veces, la etapa 2 del método comprende una preparación que comprende las etapas de:

vi. agregar entre 5 y 20 volúmenes de una solución acuosa de una sal de tartrato (tal como las sales de Rochelle) a un cuarto recipiente,

vii. agregar una composición que comprende el compuesto crudo de fórmula I, durante al menos 15 minutos (tal como de 15 minutos a 1 hora), preferiblemente al menos 30 minutos (tal como de 30 minutos a 1 hora), al cuarto recipiente entre 15 °C y 25 °C, y

viii. agitar el contenido del cuarto recipiente entre 15 °C y 25 °C durante al menos 30 minutos (tal como de 30 minutos a 1 hora).

Para evitar dudas, la composición que comprende el compuesto crudo de fórmula I se refiere al contenido del tercer recipiente al completar la etapa v de la etapa 2, descrita anteriormente.

La etapa 2 del método puede comprender además las etapas de:

ix. permitir que una fracción orgánica se separe de una fracción acuosa, en la que la fracción orgánica comprende el compuesto de fórmula I,

x. eliminar la fracción acuosa del cuarto recipiente,

xi. agregar entre 5 y 20 volúmenes de una solución de salmuera al cuarto recipiente,

xii. agitar el contenido del cuarto recipiente a una temperatura entre 15 °C y 25 °C durante al menos 5 minutos (tal como de 5 a 15 minutos),

xiii. eliminar la fracción orgánica que comprende el compuesto de fórmula I como base libre,

xiv. secar la fracción orgánica utilizando un agente de secado, tal como un agente de secado seleccionado de cloruro de calcio, sulfato de magnesio y sulfato de sodio,

xv. filtrar la fracción orgánica, y

xvi. concentrar la fracción orgánica, por ejemplo, al vacío tal como a una presión inferior a 1 atmósfera.

Los compuestos aislados de fórmula I (producidos a través de la etapa 2) son estables y pueden almacenarse como sólidos a temperatura ambiente, por ejemplo, a aproximadamente 20 °C, al aire. Pueden, pero no necesariamente, almacenarse en condiciones inertes, p. ej., bajo atmósfera de nitrógeno o argón, o a temperaturas reducidas, p. ej., en un refrigerador o congelador. A veces, el compuesto de fórmula I se almacena en un disolvente, por ejemplo, disuelto en etanol. A veces, el compuesto de fórmula I se almacena en un disolvente durante más de 8 horas, típicamente más de 12 horas.

Como se describió anteriormente, el compuesto de fórmula I puede estar en forma de una sal farmacéuticamente aceptable. Se puede formar una sal farmacéuticamente aceptable a partir de un compuesto de fórmula I por reacción con un ácido adecuado. Por lo tanto, el método puede comprender además una etapa 3, en la que el compuesto de fórmula I se hace reaccionar con un reactivo ácido para producir una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de fórmula I. El reactivo ácido puede ser adecuado para cristalizar una sal farmacéuticamente aceptable de el compuesto de fórmula I.

Para evitar dudas, cuando un reactivo se expresa en este documento como un número de equivalentes, esto es con respecto a los equivalentes molares del compuesto de fórmula III, fórmula II o fórmula I para los reactivos en la etapa 1, etapa 2, o etapa 3 respectivamente.

Un método para sintetizar un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a menudo comprende la etapa 1, la etapa 2 y la etapa 3, en la que la etapa 1 comprende:

(i) hacer reaccionar un compuesto de fórmula III con dos o más agentes de acoplamiento para producir un compuesto activado;

(ii) hacer reaccionar el compuesto activado con una amina que tiene la fórmula (R2)2NH para producir un compuesto de fórmula II; y

(iii) aislar el compuesto de fórmula II;

la etapa 2 comprende hacer reaccionar el compuesto de fórmula II con LiAID4 o LiAIH4 y LiAlD4; y

la etapa 3 comprende la etapa de hacer reaccionar el compuesto de fórmula I con un reactivo ácido adecuado para cristalizar una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de fórmula I.

A veces, se utiliza una proporción de reactivo ácido:compuesto de fórmula I es de >1:1. A menudo, la proporción de reactivo ácido:compuesto de fórmula I es 1:1.

Típicamente, la etapa 3 del método se lleva a cabo en un disolvente adecuado. El experto en la materia puede evaluar qué disolventes son adecuados para la etapa 3. Los ejemplos de disolventes adecuados incluyen etanol, IPA, iPrOAc y MeCN. La etapa 3 a menudo se lleva a cabo en etanol.

La etapa 3 del método de la invención se lleva a cabo a una temperatura adecuada y el experto en la materia puede evaluar qué temperaturas son adecuadas para estas etapas.

La etapa 3 del método a menudo comprende poner en contacto un compuesto de fórmula I y un reactivo ácido para producir una primera composición. A menudo, el contacto de la etapa 3 se lleva a cabo a temperaturas de 70 a 100 °C, por ejemplo, de 70 a 90 °C o de 70 a 80 °C. En ocasiones, el contacto de la etapa 3 se realiza a temperaturas de aproximadamente 75 °C.

A menudo, la etapa 3 comprende además aislar la sal farmacéuticamente aceptable de fórmula I. El experto en la materia conoce técnicas en el arte adecuadas para el aislamiento de tal compuesto. Por ejemplo, cuando el compuesto se disuelve dentro de una suspensión, puede separarse de algunos de los otros componentes de la suspensión a través de filtración, tal como filtración en caliente. La sal farmacéuticamente aceptable de fórmula I puede precipitar del filtrado. El experto en la materia conoce métodos para estimular la precipitación de un compuesto de una solución, tal como enfriar la solución, concentrar la solución y/o agregar a la solución una forma cristalina del compuesto para estimular la nucleación y el crecimiento de más cristales del compuesto de la solución (es decir, siembra). La sal farmacéuticamente aceptable de fórmula I puede recristalizarse. El experto en la materia conoce técnicas que son adecuadas para la recristalización de una sal farmacéuticamente aceptable de fórmula I. Se aplican los ejemplos de técnicas de recristalización descritas con respecto a la recristalización de un compuesto de fórmula II haciendo los cambios necesarios para la recristalización de una sal farmacéuticamente aceptable de fórmula I.

La etapa 3 del método puede comprender las etapas de:

i. agregar a un quinto recipiente al menos un equivalente de un reactivo ácido adecuado para cristalizar una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula I,

ii. disolver un compuesto de fórmula I como base libre entre 5 y 20 volúmenes de un disolvente tal como un disolvente seleccionado de etanol, IPA, iPrOAc y MeCN y agregar la solución al quinto recipiente de reacción,

iii. agitar el contenido del quinto recipiente a una temperatura superior a 72 °C (tal como de 72 a 90 °C), iv. filtrar el contenido del quinto recipiente,

v. agregar el filtrado a un sexto recipiente y enfriar el contenido a una temperatura de 67 °C a 73 °C,

vi. sembrar opcionalmente el sexto recipiente con una forma cristalina de la sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de fórmula I,

vii. agitar el contenido del sexto recipiente a una temperatura de 67 °C a 73 °C durante al menos 30 minutos (tal como de 30 minutos a 1 hora),

viii. enfriar el contenido del sexto recipiente a una temperatura de -5 °C a 5 °C a una velocidad de 2 a 8 °C por hora, y ix. filtrar el contenido del sexto recipiente para producir una torta de filtración que comprende una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de fórmula I.

A menudo, el disolvente de la etapa ii es etanol. A menudo, la velocidad de enfriamiento en la etapa viii es de 5 °C por hora.

Como se describió anteriormente, la sal farmacéuticamente aceptable a menudo comprende un compuesto de fórmula I y un ácido adecuado. Los ácidos enumerados anteriormente como componentes adecuados de las sales farmacéuticamente aceptables de la invención se aplican haciendo los cambios correspondientes a los reactivos ácidos de la etapa 3 del método.

A menudo, el reactivo ácido es cualquiera seleccionado de ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico y ácido clorhídrico, tal como ácido fumárico.

Los ejemplos de triptaminas psicodélicas preferidas que se pueden preparar mediante los métodos de síntesis descritos anteriormente incluyen los enumerados en la Tabla 1. R1 y R2 de los compuestos divulgados en este documento puede ser cualquiera de las combinaciones representadas en la Tabla 1. En la Tabla 1 también se muestran los pesos moleculares de las sustancias farmacológicas preferidas que comprenden un compuesto de fórmula I y mezclas de sus análogos protio y deuterio.

Tabla 1: Ejemplos de triptaminas psicodélicas que se pueden preparar mediante métodos de síntesis divulgados en este documento

Compuesto R1 ^R2 Intervalo de m/p preferido de sustancias deuteradas alfa en Daltons (como base libre) 4-OAc-DET 4-OC(O)CHa etilo 274.5 -276.4

4-OAc-DIPT 4-OC(O)CHa isopropilo 302.5 -304.4

4-OAc-DMT 4-OC(O)CH3 metilo 246.4 -248.3

5-OAc-DMT 5-OC(O)CH3 metilo 246.4 -248.3

4-OAc-DPT 4-OC(O)CH3 n-propilo 302.5 -304.4

4-OAc-MET 4-OC(O)CH3 metilo, etilo 260.4 -262.3

4-OAc-MIPT 4-OC(O)CH3 metilo, isopropilo 274.5 -276.4

2-Me-DET 2-Me etilo 230.5 -232.4

5-MeO-DIPT 5-OCH3 isopropilo 274.5 -276.4

5-MeO-DMT 5-OCH3 metilo 218.4 -220.3

4-MeO-MIPT 5-OCH3 metilo, isopropilo 246.5 -248.4

5-MeO-MIPT 5-COH3 metilo, isopropilo 246.5 -248.4

El método de síntesis divulgado en este documento es particularmente útil para producir triptaminas de dialquilo sustituidas deuteradas terapéuticas, ya que el método emplea significativamente menos LiAID4 que otras síntesis conocidas en la técnica ya que el método sustituye el deuterio en la posición alfa pero no en la posición beta. LiAID4 es uno de los reactivos más costosos y difíciles de fabricar en esta síntesis. Además, los métodos optimizados divulgados en este documento reducen los requisitos de LiAlD4 o LiAlH4 y LiAID4, por ejemplo, de 2 equivalentes a 0.9 equivalentes, lo que aumenta la eficiencia económica en la fabricación de compuestos deuterados de fórmula I. En vista de esto, los compuestos de fórmula I son más económicos de fabricar, a través de el método de síntesis divulgado en el presente documento, que los análogos deuterados conocidos que típicamente están deuterados tanto en la posición alfa como en la beta.

El método de síntesis divulgado en este documento es eficiente; los compuestos de fórmula I se pueden producir con un rendimiento total de entre el 50 % y el 100 %, tal como entre el 60 % y el 100 % o entre el 65 % y el 100 %.

También se divulga en el presente documento un kit adecuado para preparar un compuesto de fórmula I en el que el kit comprende:

(A) un compuesto de fórmula III,

(B) dos o más agentes de acoplamiento,

(C) una amina que tiene la fórmula (R2)2NH,

(D) LiAID4 o LiAIH4 y LiAlD4, y

(E) un reactivo ácido adecuado para la producción de una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de fórmula I;

en el que los compuestos de fórmulas I y III son como se definen en relación con el método de síntesis divulgado en el presente documento.

Para evitar dudas, las divulgaciones relacionadas con los compuestos de fórmulas I y III, o sus sales farmacéuticamente aceptables, los dos o más agentes de acoplamiento, la amina de fórmula (R2)2NH, LiAID4 o LiAIH4 y LiAID4, y el reactivo ácido del método de síntesis divulgado en este documento se aplican haciendo los cambios correspondientes al kit. Por ejemplo, R2 de la amina de fórmula (R2)2NH (y por tanto el compuesto de fórmula I o su sal farmacéuticamente aceptable) puede ser metilo; R1 de fórmulas I y III puede ser metoxi o acetoxi; y/o n puede ser 1 y R1 puede estar en la posición 4 o 5; los dos o más agentes de acoplamiento pueden comprender un agente de acoplamiento de carbodiimida y un agente de acoplamiento aditivo; la proporción de LiAID4 o LiAlH4 y LiAlD4:compuesto de fórmula III puede ser de 0.8:1 a 1:1; y/o el reactivo ácido puede ser ácido fumárico.

Como se ha descrito anteriormente, los inventores han observado una relación cuantificable entre el grado de deuteración y el efecto sobre la potenciación de la vida media metabólica del compuesto original. Visto desde un tercer aspecto, se proporciona una composición que comprende al menos un primer y un segundo compuesto, o sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que el primer compuesto se selecciona de los compuestos definidos en el segundo aspecto y el segundo compuesto es un análogo no deuterado del primer compuesto.

El primer compuesto comprende 1 o 2 átomos de deuterio en la posición a pero, aparte de la presencia de 1 o 2 átomos de deuterio, es idéntico al segundo compuesto (sin deuterar, es decir, protio).

A menudo, la composición comprende 2 %, 5 %, 10 %, 15 %, 20 %, 25 %, 30 %, 50 %, 60 %, 75 %, 90 %, 95 %, 96 % o 98 % o más en peso. del primer compuesto. En algunas realizaciones, la composición comprende entre 2 % y 90 %, 2 % y 95 %, 2 % y 96 %, 2 % y 97 %, 2 % y 98 %, por ejemplo entre 5 % y 90 %, 5 % y 95 %, 5 % y 96 %, 5 % y 97 %, 5 % y 98 %; 10 % y 90 %, 10 % y 95 %, 10 % y 96 %, 10 % y 97 %, 10 % y 98 %; 15 % y 90 %, 15 % y 95 %, 15 % y 96 %, 15 % y 97 %, 15 % y 98 %; 20 % y 90 %, 20 % y 95 %, 20 % y 96 %, 20 % y 97 %, 20 % y 98 %; 25 % y 90 %, 25 % y 95 %, 25 % y 96 %, 25 % y 97 %, 25 % y 98 %; 30 % y 90 %, 30 % y 95 %, 30 % y 96 %, 30 % y 97 %, 30 % y 98 %; 50 % y 90 %, 50 % y 95 %, 50 % y 96 %, 50 % y 97 %, 50 % y 98 %; 60 % y 90 %, 60 % y 95 %, 60 % y 96 %, 60 % y 97 %, 60 % y 98 %; o 75 % y 90 %, 75 % y 95 %, 75 % y 96 %, 75 % y 97 %, 75 % y 98 %, en peso del primer compuesto.

La composición puede comprender de 2 % a 98 % en peso del segundo compuesto, y preferiblemente comprende de 5 % a 95 % en peso del segundo compuesto. Las composiciones preferidas comprenden del 10 % al 90 % en peso del segundo compuesto, o del 15 % al 85 % en peso del segundo compuesto, o del 20 % al 80 % en peso del segundo compuesto, o del 25 % al 75 % en peso del segundo compuesto, o del 30 % al 70 % en peso del segundo compuesto, o del 40 % al 60 % en peso del segundo compuesto.

La composición comprende preferiblemente de 5 % a 95 % en peso del primer compuesto.

En algunas realizaciones, la composición comprende un primer, segundo y tercer compuesto, en la que el primer compuesto se selecciona de los compuestos definidos en el segundo aspecto con la condición de que XH es protio, el segundo compuesto es un análogo no deuterado del primer compuesto y el tercer compuesto es un análogo deuterado del primer compuesto, que difiere del primer compuesto solo en que XH es deuterio en lugar de protio.

Típicamente, la composición comprende 2 % o más en peso del primer o tercer compuesto. En algunas realizaciones, la composición comprende 2 % o más en peso del primer compuesto. En algunas realizaciones, la composición comprende 2 % o más en peso del primer compuesto y 2 % o más en peso del tercer compuesto.

Se entenderá que, siempre que una composición comprenda 2 % o más en peso de un primer o tercer compuesto, tales composiciones pueden comprender hasta 95 %, hasta 96 %, hasta 97 % o hasta 98 % en peso del primer o tercer compuesto.

En algunas realizaciones, el primer compuesto comprende hasta el 50 % en peso de la composición total. Se entenderá que, en tales realizaciones, tales composiciones pueden comprender 2 % o más en peso, por ejemplo 5 % o más, 10 % o más, 15 % o más, 20 % o más, 25 % o más o 30 % o más, con n base en la composición total, del primer compuesto.

De acuerdo con realizaciones específicas, la composición consiste esencialmente en al menos un primer y un segundo compuesto, o sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que el primer compuesto se selecciona de los compuestos definidos en el segundo aspecto y el segundo compuesto es un análogo no deuterado del primer compuesto. Por la composición que consta esencialmente de al menos un primer y un segundo compuesto se entiende que la composición puede comprender componentes adicionales (distintos de al menos un primer y un segundo compuesto) pero que la presencia de estos componentes adicionales no afectará materialmente las características esenciales de la composición. En particular, las composiciones que consisten esencialmente en al menos un primer y un segundo compuesto no comprenderán cantidades materiales de otras sustancias farmacéuticamente activas (es decir, cantidades materiales de otras sustancias farmacológicas).

Como se detalla en la sección de Ejemplos y las Figuras 3 y 4 relacionadas, los inventores han demostrado que el aumento del enriquecimiento en deuterio en el carbono a de la N,N-dimetiltriptamina aumenta la estabilidad metabólica, lo que conduce a una disminución de la eliminación y una vida media más prolongada. Existe una proporción lineal entre el peso molecular y la vida media, en particular cuando el agente reductor de entrada para la producción de las composiciones que contienen N,N-dimetiltriptamina enriquecidas con deuterio de esta invención comprende LiAIH4 y LiAID4 con una proporción entre aproximadamente 1:2.5 y aproximadamente 2.5:1.

De acuerdo con realizaciones particulares, la composición del tercer aspecto comprende al menos un primer y un segundo compuesto, o sus sales farmacéuticamente aceptables, en las que el primer compuesto se selecciona de los compuestos definidos en el segundo aspecto, en el que R1 y R2 son como se definen en la Tabla 1, y el segundo compuesto es un análogo no deuterado del primer compuesto. En algunas realizaciones, el peso molecular medio de la composición es como se define en la Tabla 1.

En algunas realizaciones, la composición comprende un primer, segundo y tercer compuesto, en el que el primer compuesto se selecciona de los compuestos definidos en el segundo aspecto, en el que R1 y R2 son como se definen en la Tabla 1, con la condición de que XH es protio, el segundo compuesto es un análogo no deuterado del primer compuesto y el tercer compuesto es un análogo deuterado del primer compuesto, que difiere del primer compuesto solo en que XH es deuterio en lugar de protio. En algunas realizaciones, el peso molecular medio de la composición es como se define en la Tabla 1.

En algunas realizaciones, la composición del tercer aspecto consiste esencialmente en los compuestos primero, segundo y, opcionalmente, tercero. Tal como se usa en el presente documento, el peso molecular medio significa el promedio ponderado de los pesos moleculares del primer, segundo y, opcionalmente, tercer compuesto, medido mediante una técnica de espectroscopia de masas apropiada, por ejemplo, LC-MS MII (control de iones seleccionados), ignorando cualquier contribución de peso por formación de sales farmacéuticamente aceptables, cuando corresponda. En algunas realizaciones, el peso molecular medio es el promedio ponderado.

Se entenderá que los expertos en la técnica pueden conseguir composiciones con tales pesos moleculares medios específicos mediante las enseñanzas de este documento, en particular ajustando las proporciones relativas de hidruro de litio y aluminio y deuteruro de litio y aluminio en las reducciones descritas en este documento.

Decir que la composición consta esencialmente del primer, segundo y opcionalmente tercer compuesto significa que la composición puede comprender componentes adicionales a estos pero que la presencia de tales componentes adicionales no afectará materialmente las características esenciales de la composición. En particular, la composición no comprenderá cantidades materiales de otros compuestos farmacéuticamente activos, incluidos otros compuestos de fórmula I y/o sus análogos de protio.

En otras palabras, y dicho de manera alternativa, las composiciones de acuerdo con estas realizaciones específicas constituyen una sustancia farmacológica que comprende un ingrediente biológicamente activo que consiste esencialmente en una mezcla del primer, segundo y opcionalmente tercer compuesto, en la que la sustancia farmacológica está opcionalmente en forma de una sal farmacéuticamente aceptable.

Se entenderá que las composiciones de acuerdo con estas realizaciones específicas comprenden el primer y opcionalmente el tercer compuesto en cantidades mayores que las que se encuentran en los análogos de protio no enriquecidos isotópicamente. También se entenderá que cuanto mayor sea la proporción del primer y opcionalmente tercer compuesto en estas realizaciones específicas, mayor será el peso molecular medio de la composición.

Visto desde un cuarto aspecto, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto como se define en el segundo aspecto, o sus sales farmacéuticamente aceptables, o la composición del tercer aspecto en combinación con un excipiente farmacéuticamente aceptable.

La composición farmacéutica de la invención puede comprender uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. Los expertos pueden preparar composiciones farmacéuticas adecuadas, con ejemplos de excipientes farmacéuticamente aceptables que incluyen, pero no se limitan a, los descritos en Genaro et. al., Remmington: The Science and Practice of Pharmacy, vigésima edición, Lippincott, Williams y Wilkins, 2000 (específicamente la parte 5: fabricación farmacéutica). Los excipientes adecuados también se describen en el Handbook of Pharmaceutical Excipients, segunda edición; Editores A. Wade and P. J. Weller, American Pharmaceutical Association, Washington, The Pharmaceutical Press, Londres, 1994. MF Powell, T. Nguyen y L. Baloian proporcionan una revisión de los excipientes adecuados para la administración parenteral (administración que no sea por la boca o el tubo digestivo) en PDA J. Pharm. Sci. Technol., 52, 238-311 (1998). Todos los excipientes solubles enumerados en este artículo de revisión son excipientes adecuados para usar en el cuarto aspecto de la invención. Las composiciones incluyen aquellas adecuadas para administración oral, nasal, tópica (incluyendo bucal, sublingual y transdérmica), parenteral (incluyendo subcutánea, intravenosa e intramuscular) o rectal.

Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden comprimirse en unidades de dosificación sólidas, tales como tabletas, o procesarse en cápsulas o supositorios. Mediante líquidos farmacéuticamente adecuados, los compuestos también se pueden preparar en forma de solución, suspensión, emulsión o atomización. Para la fabricación de unidades de dosificación, incluidas las tabletas, se contempla el uso de aditivos convencionales tales como rellenos, colorantes, aglutinantes poliméricos y similares. En general, se puede utilizar cualquier aditivo farmacéuticamente aceptable.

Los rellenos adecuados con los que se pueden preparar y administrar las composiciones farmacéuticas incluyen lactosa, almidón, celulosa y derivados de los mismos, y similares, o mezclas de los mismos usados en cantidades adecuadas. Para la administración parenteral se pueden utilizar suspensiones acuosas, soluciones salinas isotónicas y soluciones inyectables estériles que contengan agentes dispersantes y/o humectantes farmacéuticamente aceptables, tales como propilenglicol o butilenglicol.

La invención también proporciona una composición farmacéutica de la invención, en combinación con material de envasado adecuado para la composición, incluyendo el material de envasado, instrucciones para el uso de la composición farmacéutica.

Como se describió anteriormente, los compuestos y composiciones de la invención tienen usos en el tratamiento de trastornos psiquiátricos o neurológicos. Así, visto desde un quinto aspecto, se proporciona la composición del tercer o cuarto aspecto para su uso en la terapia de psicoterapia asistida por psicodélicos, es decir, la terapia es el tratamiento de un trastorno mental por medios psicológicos, que son mejorados por uno o más protocolos en los que un paciente se somete a una experiencia psicodélica inducida por la administración del compuesto o composición.

Visto desde un sexto aspecto, se proporciona un compuesto como se define en el segundo aspecto, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición del tercer o cuarto aspectos para usar en un método para tratar un trastorno psiquiátrico o neurológico en un paciente.

En algunas realizaciones, el trastorno psiquiátrico o neurológico se selecciona de (i) un trastorno obsesivo compulsivo, (ii) un trastorno depresivo, (iii) un trastorno de esquizofrenia, (iv) un trastorno esquizotípico, (v) un trastorno de ansiedad, (vi ) abuso de sustancias, y (vii) un trastorno de abulia. A menudo, el trastorno psiquiátrico o neurológico se selecciona del grupo que consiste en (i) un trastorno obsesivo compulsivo, (ii) un trastorno depresivo, (iii) un trastorno de ansiedad, (iv) abuso de sustancias y (v) un trastorno de abulia.

En algunas realizaciones, el trastorno se selecciona del grupo que consiste en trastorno depresivo mayor, trastorno depresivo mayor resistente al tratamiento, depresión posparto, un trastorno obsesivo compulsivo y un trastorno alimentario tal como un trastorno alimentario compulsivo.

En algunas realizaciones, el trastorno psiquiátrico o neurológico es un trastorno depresivo mayor. En algunas realizaciones, el trastorno psiquiátrico o neurológico es depresión resistente al tratamiento.

Como se describió anteriormente, los compuestos de la invención tienen una biodisponibilidad oral mejorada ya que su metabolismo por las enzimas monoaminooxidasa en el tracto gastrointestinal es más lento que sus análogos dipróticos a. Por lo tanto, en algunas realizaciones, la terapia comprende la administración oral del compuesto, su sal o composición farmacéuticamente aceptable.

Para tratar el trastorno, se administra una cantidad eficaz del compuesto, la sal o la composición farmacéuticamente aceptable, es decir, una cantidad que sea suficiente para reducir o detener la velocidad de progresión del trastorno, o para mejorar o curar el trastorno y así producir el efecto terapéutico o inhibitorio deseado.

Como se describió anteriormente, los compuestos de la invención tienen una biodisponibilidad oral mejorada. En consecuencia, visto desde un séptimo aspecto, se proporciona una forma de dosificación oral que comprende un compuesto como se define en el segundo aspecto, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o una composición del tercer o cuarto aspectos. Por "forma de dosificación oral" se entiende una configuración particular (tal como una tableta o cápsula, por ejemplo) que comprende una dosis particular del compuesto o composición, en la que la configuración es adecuada para la administración oral. La forma de dosificación oral puede ser una forma de dosificación sólida, tal como una tableta, cápsula, bolsita, polvo o gránulo, o una forma de dosificación oral líquida o semisólida, tal como un jarabe, una solución, una ampolla o una dispersión. Típicamente, la forma de dosificación oral es una forma de dosificación sólida, a menudo una tableta o una cápsula.

Ejemplos

Se prepararon 220.9 g del compuesto de referencia N,N-DMT (como base libre) como fumarato de N,N-DMT, usando la química representada en el Esquema 2. También se produjeron 4-6 g adicionales de seis mezclas parcialmente deuteradas usando condiciones modificadas.

Esquema 2: Ruta de síntesis utilizada para preparar fumarato de dimetiltriptamina

Compuesto de referencia DMT

Etapa 1: acoplamiento del ácido indol-3-acético y dimetilamina

Un recipiente de 5 L bajo atmosfera de N2 se cargó con ácido indol-3-acético (257.0 g, 1.467 mol), HOBt (-20 % húmedo) (297.3 g, 1.760 mol) y DCM (2313 mL) para producir una suspensión de color blanco lechoso. A continuación, se cargó EDC.HCl (337.5 g, 1.760 mol) en porciones durante 5 minutos a 16-22 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente antes de cargar gota a gota dimetilamina 2 M en THF (1100 mL, 2200 mol) durante 20 minutos a 20-30 °C. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, en la que la HPLC indicó 1.1 % de ácido indol-3-acético y 98.1 % de la etapa 1. A continuación, la mezcla de reacción se cargó con K2CO3 al 10 % (1285 mL) y se agitó durante 5 minutos. Las capas se separaron y la capa acuosa superior se extrajo con DCM (643 mL x 2). Los extractos orgánicos se combinaron y lavaron con salmuera saturada (643 mL). A continuación, los extractos orgánicos se secaron sobre MgSO4, se filtraron y concentraron al vacío a 45 °C. Esto proporcionó 303.1 g de la etapa 1 cruda como un sólido pegajoso blanquecino. Luego, el material crudo se sometió a una suspensión en TBME (2570 mL) a 50 °C durante 2 horas antes de enfriarse a temperatura ambiente, filtrarse y lavarse con TBME (514 mL x 2). A continuación, la torta de filtración se secó al vacío a 50 °C para proporcionar la etapa 1, 266.2 g (rendimiento = 90 %) como un sólido blanquecino con una pureza del 98.5 % por HPLC y mayor a 95 % por RMN.

Etapa 2: preparación de DMT

Un recipiente de 5 L bajo atmosfera de N2 se cargó con la etapa 1 (272.5 g, 1.347 mol) y THF (1363 mL) para producir una suspensión blanquecina. Luego se cargó gota a gota LiAIH42.4 M en THF (505.3 mL, 1.213 mol) durante 35 minutos a 20-56 °C para producir una solución ámbar. La solución se calentó a 60 °C durante 2 horas luego de lo cual la HPLC indicó que la etapa 1 ND, etapa 2, 92.5 %, Imp 12.6 %, Imp 2 1.9 %. La mezcla de reacción completa se enfrió a temperatura ambiente y luego se cargó en una solución de sales de Rochelle al 25 % (ac.) (2725 mL) gota a gota durante 30 minutos a 20-30 °C. La suspensión de color blanco lechoso resultante se dejó agitar a 20-25 °C durante 1 hora, después de lo cual las capas se separaron y la capa orgánica superior se lavó con salmuera saturada (681 mL). A continuación, la capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío a 45 °C. El aceite crudo resultante se sometió a un azeótropo de EtOH (545 mL x 2). Esto proporcionó 234.6 g (rendimiento = 92 %) de la etapa 2 con una pureza del 95.0 % por HPLC y mayor a 95 % por RMN.

Etapa 3a (i)-(iii): preparación de cristales semilla de fumarato de DMT

(i) La etapa 2 (100 mg) se tomó en 8 volúmenes de acetato de isopropilo y se calentó a 50 °C antes de cargar ácido fumárico (1 equivalente) como una solución en etanol. A continuación, se dejó madurar el matraz a 50 °C durante 1 hora antes de enfriar a temperatura ambiente y agitar durante la noche, lo que dio como resultado una suspensión blanca. Los sólidos se aislaron por filtración y se secaron durante 4 horas a 50 °C para proporcionar 161 mg de producto (mayor a 99 % de rendimiento). Se determinó que la pureza por HPLC era del 99.5 % y por NMR era mayor a 95 %.

(ii) La sustitución de acetato de isopropilo por alcohol isopropílico en el método (i) proporcionó una suspensión blanca después de agitar durante la noche. Los sólidos se aislaron por filtración y se secaron durante 4 horas a 50 °C para proporcionar 168 mg de producto (mayor a 99 % de rendimiento). Se determinó que la pureza por HPLC era del 99.8 % y por RMN era mayor a 95 %.

La sustitución de acetato de isopropilo por tetrahidrofurano en el método (i) proporcionó una suspensión blanca después de agitar durante la noche. Los sólidos se aislaron por filtración y se secaron durante 4 horas a 50 °C para proporcionar 161 mg de producto (mayor a 99 % de rendimiento). Se determinó que la pureza por HPLC era del 99.4 % y por RMN era mayor a 95 %.

El análisis por difracción de rayos X en polvo mostró que los productos de cada uno de los métodos (i) a (iii) eran iguales, que se marcaron como patrón A.

Etapa 3b: preparación de fumarato de DMT

Un matraz con reborde de 5 L bajo atmosfera de N2 se cargó con ácido fumárico (152.7 g, 1.315 mol) y la etapa 2 (248.2 g, 1.315 mol) como una solución en etanol (2928 mL). La mezcla se calentó a 75 °C para producir una solución de color marrón oscuro. La solución se filtró en un recipiente precalentado de 5 L encamisado (80 °C). A continuación, la solución se enfrió a 70 °C y se sembró con el patrón A (0.1 % en peso), se dejó que la semilla madurara durante 30 minutos antes de enfriarla a 0 °C a una velocidad de 5 °C/hora. Después de agitar durante 4 horas adicionales a 0 °C, el lote se filtró y se lavó con etanol frío (496 m Lx 2) y luego se secó a 50 °C durante la noche. Esto proporcionó 312.4 g (rendimiento = 78 %) de la etapa 3 con una pureza del 99.9 % por HPLC y mayor a 95 % por RMN. XRPD: patrón A.

Compuesto de referencia 5MeO-DMT

Etapa 1: acoplamiento de ácido 5-metoxiindol-3-acético y dimetilamina

Un matraz de 3 bocas de 100 mL bajo atmosfera de N2 se cargó con ácido 5-metoxiindol-3-acético (3.978 g, 19.385 mmol), HOBt (-20 % húmedo) (3.927 g, 23.261 mmol) y DCM (40 mL). A continuación, se cargó EDC.HCl (4,459 g, 23,261 mmol) en porciones durante 15 minutos a menos de 30 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora antes de cargarla con dimetilamina 2 M (14.54 mL, 29.078 mmol) gota a gota durante 15 minutos a menos de 25 °C. Después de agitar durante 1 hora, la HPLC indicó que no quedaba material de partida (MP, es decir, ácido 5-metoxiindol-3-acético). A continuación, la mezcla de reacción se cargó con K2CO3 al 10 % (20 mL), se agitó durante 5 minutos y luego se dejó que se separara. La capa acuosa inferior se eliminó y se volvió a extraer con DCM (10 m Lx 2). Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera saturada (10 mL) y luego se secaron sobre MgSO4 y se filtraron. El filtrado se concentró al vacío a 45 °C para proporcionar 3.898 g del compuesto activo (rendimiento = 87 %) del producto con una pureza del 95.7 % por HPLC.

Etapa 2: preparación de 5MeO-DMT

Un matraz de 3 bocas de 100 mL bajo atmosfera de N2 se cargó con el derivado metoxi de la etapa 1 (3.85 g, 16.586 mmol) y THF (19.25 mL). Luego se cargó gota a gota LiAIH42.4 M en THF (6.22 mL, 14.927 mmol) durante 30 minutos a menos de 40 °C. La mezcla de reacción se calentó a 60 °C durante 1 hora, la HPLC indicó que quedaba 0.1 % de MP (derivado metoxi de la etapa 1). A continuación, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se inactivó en sales de Rochelle al 25 % (38.5 mL) gota a gota durante 30 minutos a menos de 30 °C. La suspensión resultante se agitó durante 1 hora antes de permitir que se separara. A continuación, se eliminó la capa acuosa inferior y se lavó la capa orgánica superior con salmuera saturada (9.6 mL). Luego, los compuestos orgánicos se secaron sobre MgSO4, se filtraron y concentraron al vacío antes de ser sometidos a un azeótropo de EtOH (10 m Lx 2). Esto proporcionó 3.167 g de compuesto activa (rendimiento = 88 %) del producto con una pureza del 91.5 % por HPLC.

Etapa 3: preparación de fumarato de 5MeO-DMT

Un matraz de 3 bocas de 50 mL bajo atmosfera de N2 se cargó con ácido fumárico (1.675 g, 14.430 mmol) y una solución del derivado metoxi de la etapa 2 (3.15 g, 14.430 mmol) en EtOH (37.8 mL). Luego, la mezcla se calentó a 75 °C durante 1 hora, esto no produjo una solución como se esperaba, la mezcla se calentó adicionalmente a reflujo (78 °C) que todavía no proporcionó una solución. Por lo tanto, la suspensión se enfrió a 0-5 °C, se filtró y se lavó con EtOH (8 mL x 2) antes de secarla a 50 °C durante la noche. Esto proporcionó 3.165 g (rendimiento = 65 %) de material con una pureza del 99.9 % por HPLC.

Compuesto de ejemplo: a,a-dideutero-5-metoxidimetiltriptamina

Para la etapa 1 (acoplamiento de ácido 5-metoxiindol-3-acético y dimetilamina), véase más arriba.

Etapa 2: preparación de a,a-dideutero-5-metoxidimetiltriptamina

Un matraz de 3 bocas de 100 mL bajo atmosfera de N2 se cargó con el derivado metoxi de la etapa 1 (3.85 g, 16.586 mmol) y THF (19.25 mL). Luego se cargó gota a gota LiAID42.4 M en THF (6.22 mL, 14.927 mmol) durante 30 minutos a menos de 40 °C. La mezcla de reacción se calentó a 60 °C durante 1 hora, luego de lo cual la HPLC indicó que quedaba un 0.1 % de MP (derivado metoxi de la etapa 1). A continuación, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se inactivó en sales de Rochelle al 25 % (38.5 mL) gota a gota durante 30 minutos a menos de 30 °C. La suspensión resultante se agitó durante 1 hora antes de permitir que se separara. A continuación, se eliminó la capa acuosa inferior y se lavó la capa orgánica superior con salmuera saturada (9.6 mL). Luego, los compuestos orgánicos se secaron sobre MgSO4, se filtraron y concentraron al vacío antes de ser sometidos a un azeótropo de EtOH (10 mL x 2). Esto proporcionó 3.196 g del compuesto activo (rendimiento = 88 %) de producto con una pureza del 91.5 % por HPLC.

Etapa 3: preparación de fumarato de a,a-dideutero-5-metoxidimetiltriptamina

Un matraz de 3 bocas de 50 mL bajo atmosfera de N2 se cargó con ácido fumárico (1.675 g, 14.430 mmol) y una solución del derivado metoxi de la etapa 2 (3.15 g, 14.430 mmol) en EtOH (37.8 mL). Luego, la mezcla se calentó a 75 °C durante 1 hora, esto no produjo una solución como se esperaba, la mezcla se calentó adicionalmente a reflujo (78 °C) que todavía no proporcionó una solución. Por lo tanto, la suspensión se enfrió a 0-5 °C, se filtró y se lavó con EtOH (8 mL x 2) antes de secarla a 50 °C durante la noche. Esto proporcionó 3.165 g (rendimiento = 65 %) de material con una pureza del 99.9 % por HPLC.

Síntesis de referencia de mezclas deuteradas de compuestos de DMT

Una síntesis modificada en la etapa 2 usando mezclas sólidas de LÍAIH4/LÍAID4 se adoptó, utilizando 1.8 equivalentes de LiAlH4/LiAlD4 frente a 0.9 equivalentes utilizando el proceso descrito anteriormente para DMT no deuterado. Se realizaron seis reacciones de deuteración.

Síntesis representativa de una mezcla deuterada (usando LiAlH4:LiAlD41:1) de compuestos de DMT

Un matraz de 3 bocas de 250 mL bajo atmosfera de N2 se cargó con LiAIH4 (1.013 g, 26.7 mmol), LiAID4 (1.120 g, 26.7 mmol) y THF (100 mL). La suspensión resultante se agitó durante 30 minutos antes de cargar la etapa 1 (6 g, 29.666 mmol) en porciones durante 15 minutos a 20-40 °C. Después, la mezcla de reacción se calentó a reflujo (66 °C) durante 2 horas, luego de lo cual la HPLC indicó que no quedaba etapa 1. La mezcla se enfrió a 0 °C y se inactivó con sales de Rochelle al 25 % (ac.) (120 mL) durante 30 minutos a menos de 30 °C. La suspensión lechosa resultante se agitó durante 1 hora y luego se dejó que se separara. La capa acuosa inferior se eliminó y la capa orgánica superior se lavó con salmuera saturada (30 mL). Luego, los compuestos orgánicos se secaron sobre MgSO4, se filtraron y concentraron al vacío. Esto proporcionó 4.3 g de material crudo. Luego, el crudo se recogió en etanol (52 mL) y se cargó con ácido fumárico (2.66 g, 22.917 mmol) antes de calentar a 75 °C. La solución resultante se dejó enfriar a temperatura ambiente durante la noche antes de seguir enfriando a 0-5 °C durante 1 hora. Los sólidos se aislaron por filtración y se lavaron con etanol frío (6.5 mL x 2). La torta de filtración se secó a 50 °C durante la noche para proporcionar 5.7 g (rendimiento = 63 %) de producto con una pureza del 99.9 % por HPLC y mayor a 95 % por RMN.

Evaluación de los grados de deuteración

Esto se logró mediante LCMS-MII (MII = monitorización de iones individuales), el análisis proporcionó un recuento de iones separado para cada masa de los tres compuestos de N,N-dimetiltriptamina deuterados (N,N-dimetiltriptamina (D0), a-deutero-N,N-dimetiltriptamina (D1) y a,a-dideutero-N,N-dimetiltriptamina (D2)) en el tiempo de retención para N,N-dimetiltriptamina. A continuación, se calculó el porcentaje de cada componente a partir de estos recuentos de iones.

Por ejemplo, % de D0 = [D0/(D0 D1 D2)] x 100.

Parámetros de HPLC

Sistema: Cromatógrafo de líquidos Agilent serie 1100/1200 o equivalente

Columna: Triart Phenyl; 150 x 4.6 mm, tamaño de partícula 3.0 pm (Ej.: YMC, número de parte:

TPH12S03-1546PTH)

Fase móvil A: Agua:ácido trifluoroacético (100:0.05 %)

Fase móvil B: Acetonitrilo:ácido trifluoroacético (100:0.05 %)

Gradiente: Tiempo % de A % de B

0 95 5

13 62 38

26 5 95

30.5 5 95

31 95 5

Caudal: 1.0 mL/min

Tiempo de detención: 31 minutos Tiempo posterior de ejecución: 4 minutos

Volumen de inyección: 5 pL Vial de lavado: N/A

Temperatura de la columna: 30 °C combinada

Longitud de onda: 200 nm, (4 nm) Referencia: N/A

Parámetros de espectrometría de masas

Sistema: LC-MS de cuadrupolo Agilent serie 6100 o equivalente

Flujo de gas de secado: 12.0 L/min Temperatura del gas de secado: 350 °C Presión del nebulizador: 35 psig

Fragmentador: 110 Ganancia: 1.00

Compuesto TR TRR Concentración Diluyente Detección Masa

D0 10.64 1.00 0.30 mg/mL CHaCN:H2O (50:50) (+) MII 189.10 m/z D1 10.64 1.00 0.30 mg/mL CHaCN:H2O (50:50) (+) MII 190.10 m/z D2 10.64 1.00 0.30 mg/mL CHaCN:H2O (50:50) (+) MII 191.10 m/z

El intervalo de MS-MII es la masa objetivo ± 0.1 m/z

Los datos para las seis reacciones deuteradas se tabulan en la Tabla 2 a continuación:

Eliminación intrínseca in vitro de DMT (SPL026) y 6 mezclas de compuestos deuterados

La determinación in vitro de eliminación intrínseca es un modelo valioso para predecir la eliminación hepática in vivo. El hígado es el órgano principal del metabolismo de fármacos en el organismo, que contiene enzimas metabolizadoras de fármacos tanto de fase I como de fase II, que están presentes en la célula intacta.

Propósito

Utilizar hepatocitos humanos para evaluar la eliminación intrínseca in vitro de mezclas de análogos de DMT deuterados en relación con DMT.

Descripción del experimento

Se utilizaron hepatocitos humanos (género mixto) agrupados de 10 donantes (0,545 millones de células/mL) para investigar la eliminación intrínseca in vitro de DMT y 6 análogos deuterados.

Se usó una concentración de 5 pM para todos los compuestos de prueba, así como controles de sumatriptán, serotonina y bencilamina. Esta concentración se eligió para maximizar la relación señal a ruido, mientras permanecía por debajo de la constante de Michaelis (Km) para la enzima monoaminooxidasa (MAO). Se usaron controles de diltiazem y diclofenaco a una concentración validada en laboratorio de 1 pM.

Los compuestos de prueba se mezclaron con la suspensión de hepatocitos en una placa de 96 pocillos y se incubaron durante un máximo de 60 minutos a 37 °C. La suspensión se agitó continuamente. En 7 puntos de tiempo, se extrajeron pequeñas alícuotas y se midió la concentración del compuesto/mezcla de prueba en ellas mediante LC-MS/MS. Los puntos de tiempo medidos fueron 2, 4, 8, 15, 30, 45 y 60 minutos.

Se utilizaron para el análisis las siguientes condiciones de LC-MS/MS:

Instrumento: Thermo TSQ Quantiva con el sistema UPLC Thermo Vanquish Columna: Luna Omega 2.1 x 50 mm 2.6 pm

Disolvente A: H2O ácido fórmico al 0.1 %

Disolvente B: Acetonitrilo ácido fórmico al 0.1 %

Caudal: 0.8 mL/min

Volumen de inyección: 1 pL

Temperatura de la columna: 65 °C

Gradiente:

Parámetros de MS:

Voltaje de atomización de iones positivos: 4000 V

Temperatura del vaporizador: 450 °C

Temperatura del tubo de transferencia de iones: 365 °C

Gas envolvente: 54

Gas auxiliar: 17

Gas de arrastre: 1

Tiempo de permanencia 8 ms

Transiciones de MRM:

• D0 = relación masa a carga 189.14 > 58.16

• D1 = relación masa a carga 190.14 > 59.17

• D2 = relación masa a carga 191.14 > 60.17

Las transiciones de MRM se determinaron a partir de un análisis preliminar de muestras de DMT que no contenían deuterio (para la transición D0) o que tenían altos niveles de deuteración D1 o D2 (para las transiciones D1 y D2, respectivamente).

El perfil de concentración-tiempo resultante se usó luego para calcular la eliminación intrínseca (ELint) y la vida media (t1^). Para hacer esto, el área del pico de MS o el área del pico de MS/respuesta de IS de cada analito se representa en una escala logarítmica natural en el eje Y frente al tiempo (min) de muestreo en el eje X. La pendiente de esta línea es la constante de velocidad de eliminación. Esto se convierte en una vida media mediante -ln(2)/pendiente. La eliminación intrínseca se calcula a partir de la pendiente/constante de la velocidad de eliminación y la fórmula es ELint = (-1000*pendiente)/densidad celular en 1E6 células/mL, para obtener unidades de microlitro/min/millón de células.

Resultados

Se calcularon los valores de eliminación intrínseca y vida media para el compuesto de referencia DMT y las 6 mezclas deuteradas descritas anteriormente. Estos datos se ponderaron en función de la proporción de D0, D1 y D2 para obtener un valor de eliminación intrínseca total y vida media para cada combinación de compuestos (Tabla 3).

Tabla 3: Eliminación intrínseca in vitro y vida media calculada de DMT y 6 mezclas deuteradas

Los datos se ajustaron a un modelo lineal utilizando análisis de regresión, que reveló que el enriquecimiento de deuterio en el carbono a de DMT disminuye la eliminación intrínseca linealmente con el aumento del peso molecular (PM), lo que permite la fabricación de sustancias farmacéuticas de DMT con vidas medias que se pueden medir con precisión en el intervalo identificado predicho.

La mezcla 1, que contiene un 96.6 % de D2-DMT, presenta el mayor cambio, con una tasa de eliminación intrínseca casi a la mitad en comparación con la DMT sin deuterar (Fig. 4), casi duplicando la vida media (Fig. 3). Las mezclas intermedias de deuteración (mezclas 2 a 5) redujeron la eliminación intrínseca de una manera correlacionada con el peso molecular (Fig. 4).

Conclusión

Estos datos demuestran que el aumento del enriquecimiento de deuterio en el carbono a de la DMT aumenta la estabilidad metabólica, lo que conduce a una disminución de la eliminación y una vida media más larga. Existe una proporción lineal entre el PM y la vida media, en particular cuando el agente reductor de entrada para la producción del fármaco que contiene DMT enriquecido en deuterio mediante métodos de la presente invención comprende LiAIH4 y LiAID4 con una proporción entre 1 : 2.5 y 2.5: 1. Se espera que la vida media relativa de mezclas análogas de compuestos protonados, mono y dideuterados de fórmula I reflejen las tendencias observadas en este documento para mezclas de DMT protonadas, mono y dideuterados. Se espera que el aumento del enriquecimiento de deuterio en el carbono a de los compuestos de fórmula I aumente la estabilidad metabólica, lo que conduce a una disminución de la eliminación y una vida media más larga.

Mejor modo para el compuesto de referencia DMT

Etapa 1

Lista de disolventes reactivos

Análisis de procesamiento

Etapa 1 en el análisis 1 del proceso

Análisis del compuesto intermedio de la etapa 1B - Se requiere control de calidad

Etapa 2

Limpieza de recipientes

Pruebas de estrés

Lista de disolventes y reactivos

Análisis de procesamiento

Etapa 2 en el análisis 1 del proceso

Etapa 2 en el análisis 2 del proceso

Etapa 2 en el análisis 3 del proceso

Análisis intermedio de la etapa 2B - Control de calidad requerido

Etapa 3

Limpieza de los recipientes

Pruebas de estrés

Lista de disolventes y reactivos

Etapa 3 en el análisis 1 del proceso - Control de calidad requerido

Claims (15)

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de fórmula I en forma de una sal farmacéuticamente aceptable para uso en psicoterapia asistida por psicodélicos.

en el que XH es protio o deuterio,

n se selecciona de 1,2, 3 o 4,

R1 se selecciona independientemente de -R3, -OR3, -O(CO)R3, -F, -Cl, -Br o -I, y

R2 y R3 se seleccionan independientemente de alquilo C1-C4.

2. El compuesto para el uso de la reivindicación 1, en el que R2 es metilo.

3. El compuesto para el uso de la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que R1 se selecciona independientemente de OR3 y -O(CO)R3;

y/o R3 es metilo; y/o R1 es metoxi; y/o n es 1, preferiblemente en el que R1 está en la posición 4 o 5.

4. El compuesto para el uso de la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que n es 1 y R1 es 5-metoxi.

5. El compuesto para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que XH es deuterio.

6. El compuesto para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores que tiene una pureza de entre 99 % y 100 % por HPLC; y/o en el que la sal farmacéuticamente aceptable es una sal de fumarato.

7. Un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable como se define en la reivindicación 1,

en el que XH es protio o deuterio,

n se selecciona de 1,2, 3 o 4,

R1 se selecciona independientemente de -R3, -OR3, -O(CO)R3, -F, -CI, -Br o -I, y R2 y R3 se seleccionan independientemente de alquilo C1-C4, con la condición de que cuando n es 1 y R1 es 5-metoxi, XH es protio.

8. El compuesto de la reivindicación 7, en el que el compuesto es como se define en cualquiera de las reivindicaciones 2 a 6.

9. Una composición que comprende al menos un primer y un segundo compuesto, o sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que el primer compuesto se selecciona de los compuestos definidos en la reivindicación 7 o la reivindicación 8 y el segundo compuesto es un análogo no deuterado del primer compuesto.

10. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto como se define en la reivindicación 7 o la reivindicación 8, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición de la reivindicación 9 en combinación con un excipiente farmacéuticamente aceptable.

11. La composición de la reivindicación 9 o la reivindicación 10 para uso en terapia asistida por psicodélicos.

12. El compuesto como se define en la reivindicación 7 o la reivindicación 8, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o la composición de la reivindicación 9 o la reivindicación 10 para usar en un método para tratar un trastorno psiquiátrico o neurológico en un paciente.

13. El compuesto, la sal farmacéuticamente aceptable del mismo o composición para el uso de la reivindicación 12, en el que el trastorno psiquiátrico o neurológico es:

(a) seleccionado de (i) un trastorno obsesivo compulsivo, (ii) un trastorno depresivo, (iii) un trastorno de esquizofrenia, (iv) un trastorno esquizotípico, (v) un trastorno de ansiedad, (vi) abuso de sustancias y (vii) un trastorno de abulia; o (b) trastorno depresivo mayor; o

(c) depresión resistente al tratamiento.

14. El compuesto, su sal farmacéuticamente aceptable o la composición para el uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 y 11 a 13 que comprende la administración oral del compuesto o composición.

15. Una forma de dosificación oral que comprende un compuesto como se define en la reivindicación 7 o la reivindicación 8, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o una composición como se define en la reivindicación 9 o la reivindicación 10.