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ES2984263T3 - Composición farmacéutica que incluye un comprimido esferoidal de unidades múltiples que contiene esomeprazol y una sal esferoidal farmacéuticamente aceptable del mismo, y método para preparar la composición farmacéutica - Google Patents

Composición farmacéutica que incluye un comprimido esferoidal de unidades múltiples que contiene esomeprazol y una sal esferoidal farmacéuticamente aceptable del mismo, y método para preparar la composición farmacéutica Download PDF

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ES2984263T3
ES2984263T3 ES18860031T ES18860031T ES2984263T3 ES 2984263 T3 ES2984263 T3 ES 2984263T3 ES 18860031 T ES18860031 T ES 18860031T ES 18860031 T ES18860031 T ES 18860031T ES 2984263 T3 ES2984263 T3 ES 2984263T3
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ES
Spain
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pharmaceutical composition
core
esomeprazole
pharmaceutically acceptable
weight
Prior art date
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ES18860031T
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English (en)
Inventor
Hyuk Jun Cho
Min Wook Kim
Ho Taek Im
Yong Il Kim
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Hanmi Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Hanmi Pharmaceutical Co Ltd
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Description

DESCRIPCIÓN
Composición farmacéutica que incluye un comprimido esferoidal de unidades múltiples que contiene esomeprazol y una sal esferoidal farmacéuticamente aceptable del mismo, y método para preparar la composición farmacéutica
Campo técnico
Una o más realizaciones se refieren a una composición farmacéutica que incluye una formulación en forma de UN comprimido esferoidal de unidades múltiples (MUST) que contiene esomeprazol y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un método para preparar la composición farmacéutica.
Antecedentes de la técnica
Esomeprazol ((S)-5-metoxi-2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metilsulfinil]-3H-bencimidazol) es un compuesto representado por la Fórmula 2, que es un isómero óptico (S) de omeprazol representado por la Fórmula 1:
[Fórmula 1]
y
[Fórmula 2]
Los inhibidores de la bomba de protones, tal como esomeprazol, tienen un efecto de inhibición de la secreción de ácido gástrico en mamíferos, incluidos seres humanos, regulando la secreción de ácido gástrico en la etapa final de la vía de secreción de ácido. Por lo tanto, los inhibidores de la bomba de protones se pueden utilizar para la prevención y el tratamiento de enfermedades relacionadas con la secreción excesiva de ácido gástrico, como la enfermedad por reflujo gastroesofágico, como la esofagitis por reflujo, gastritis, duodenitis, úlcera gástrica, úlcera duodenal y úlcera péptica.
Por otra parte, dado que el esomeprazol es susceptible a la disociación o modificación en condiciones ácidas, las formulaciones orales que contienen esomeprazol deben administrarse en el tracto gastrointestinal, donde el pH es casi neutro, y puede ocurrir una rápida absorción de las mismas. Para este fin, se ha desarrollado una formulación en la que se previene la exposición al ácido gástrico en el estómago y se forma una capa de recubrimiento entérico para la absorción en el intestino. Después de un lapso de 12 horas desde la toma de esomeprazol convencional, se secreta ácido gástrico y se reduce el pH, provocando así síntomas tales como acidez de estómago.
Asimismo, un núcleo del esomeprazol convencional se limita a formulaciones en gránulos. Tales formulaciones en gránulos tienen una reproducibilidad de producción deficiente, bajo rendimiento y problemas de estabilidad del esomeprazol y de disolventes residuales debido al recubrimiento del fármaco.
Por consiguiente, es necesario desarrollar una nueva formulación de esomeprazol que tenga un patrón de liberación doble para mejorar el cumplimiento farmacológico del paciente y la eficacia del fármaco y pueda mejorar la reproducibilidad y el rendimiento de la producción.
El documento US2015/098992 A1 divulga una formulación compuesta de cápsula dura que comprende de 4 a 40 MUST, cada uno con un diámetro de 1 a 4 mm y que tiene dos o más principios farmacéuticamente activos, tales como esomeprazol. La formulación compuesta puede comprender además aditivos farmacéuticamente aceptables tales como un agente disgregante. Dicho agente disgregante posiblemente se seleccione del grupo que consiste en crospovidona, glicolato de almidón sódico, croscarmelosa sódica, hidroxipropilcelulosa de baja sustitución, almidón, alginato, o su sal de sodio o una mezcla de los mismos.
Divulgación de la invención
Problema técnico
Se proporciona una composición farmacéutica que es de rápida disolución del esomeprazol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Se proporciona un método para preparar una composición farmacéutica que es de rápida disolución de esomeprazol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Solución al problema
La invención se define por el alcance de las reivindicaciones.
Proporciona una composición farmacéutica que comprende un núcleo en forma de comprimido esferoidal de unidades múltiples (MUST) que contiene esomeprazol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un disgregante, en donde el disgregante es hidroxipropilcelulosa de baja sustitución, estando el contenido de hidroxipropilcelulosa de baja sustitución en un intervalo de aproximadamente 12 por ciento en peso (% en peso) a aproximadamente 30 % en peso, basado en un peso total del núcleo, en donde la composición farmacéutica se disuelve en un 50 por ciento (%) o más dentro de los 15 minutos de una prueba de disolución en presencia de líquido intestinal simulado a 25 revoluciones por minuto (rpm), cuando se realiza una prueba de disolución utilizando el método de la paleta.
El esomeprazol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se puede usar sin ninguna limitación siempre que se use comúnmente en la técnica. Ejemplos del mismo incluyen una sal de metal, p. ej., una sal de magnesio (Mg), una sal de estroncio (Sr), una sal de litio (Li), una sal de sodio (Na), una sal de potasio (K) o una sal de calcio (Ca), de esomeprazol, o una sal de amonio de esomeprazol. Por ejemplo, una sal farmacéuticamente aceptable del esomeprazol puede ser una sal de Mg o una sal de Sr de esomeprazol.
El esomeprazol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede ser un anhídrido o un hidrato.
El esomeprazol o su sal farmacéuticamente aceptable puede estar en forma de un gránulo seco. Un ángulo de reposo del gránulo seco puede ser de aproximadamente 40° o menos.
Un MUST puede ser un minicomprimido de forma esférica o casi cilíndrica. El minicomprimido puede ser un comprimido pequeño. Un diámetro del minicomprimido puede estar en un intervalo de aproximadamente 1 milímetro (mm) a aproximadamente 6 mm, de aproximadamente 1 mm a aproximadamente 5 mm, de aproximadamente 1 mm a aproximadamente 4 mm, o de aproximadamente 1,0 mm a aproximadamente 3 mm. Cuando un diámetro del minicomprimido es inferior a 1 mm, puede resultar difícil fabricar un punzón para la preparación de comprimidos, el punzón puede romperse porque el punzón está adelgazado y puede producirse un fallo en la descarga del comprimido en una máquina para fabricar comprimidos. Cuando un diámetro del minicomprimido sea superior a 10 mm, la disolución puede ser lenta en condiciones de disolución a una velocidad de agitación lenta, lo que puede provocar una disociación excesiva de esomeprazol o de los inhibidores de la bomba de protones (IBP) por el ácido gástrico que tiene un pH bajo, en consecuencia, induciendo una disminución en la biodisponibilidad del fármaco. Cuando una cápsula contiene un minicomprimido que tiene un diámetro de 10 mm o más, la comodidad de la medicación del paciente puede verse afectada debido al aumento del tamaño de la cápsula y al aumento del contenido de los ingredientes principales contenidos en un comprimido, se puede generar una cápsula de alto o bajo contenido debido a un error de empaquetado. Asimismo, cuando un minicomprimido está recubierto con una formulación de doble liberación, un comprimido que tiene un diámetro de 10 mm o mayor puede no fluir suavemente en un recubridor de lecho fluidizado, afectando así negativamente a la estabilidad de la formulación debido a dificultades en un proceso de recubrimiento, irregularidades del recubrimiento y condiciones duras del recubrimiento.
El término "núcleo", tal como se utiliza en el presente documento, se puede utilizar indistintamente con el término "centro". El núcleo puede incluir esomeprazol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que es un material farmacéuticamente activo.
La prueba de disolución se realiza mediante una prueba de paleta. La prueba de disolución se realiza en presencia de un líquido intestinal simulado (medio). El pH del líquido intestinal simulado puede estar en un intervalo de aproximadamente 6,5 a aproximadamente 7,0 o de aproximadamente 6,7 a aproximadamente 6,9. La prueba de disolución se puede realizar de aproximadamente 20 revoluciones por minuto (rpm) a aproximadamente 30 rpm. La prueba de disolución se puede realizar a una temperatura en un intervalo de aproximadamente 30 °C a aproximadamente 40 °C, de aproximadamente 32 °C a aproximadamente 40 °C, de aproximadamente 34 °C a aproximadamente 40 °C o de aproximadamente 36 °C a aproximadamente 40 °C, o a 37 °C.
En la composición farmacéutica, el esomeprazol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se puede disolver en aproximadamente un 50 % o más en aproximadamente 15 minutos, o aproximadamente 10 minutos, en una prueba de disolución. La composición farmacéutica puede ser una composición farmacéutica de liberación rápida.
El tiempo de disgregación del núcleo puede ser de aproximadamente 1 minuto, aproximadamente 45 segundos, aproximadamente 30 segundos, aproximadamente 25 segundos, aproximadamente 20 segundos, o aproximadamente 18 segundos. Por ejemplo, el tiempo de disgregación del núcleo puede ser de aproximadamente 30 segundos. En la composición farmacéutica, el núcleo puede disgregarse rápidamente en poco tiempo, mejorando así la estabilidad de la composición farmacéutica.
El núcleo puede incluir además al menos un excipiente seleccionado de un diluyente, un disgregante, un aglutinante, un lubricante, un tensioactivo, un antioxidante, un conservante y un estabilizante.
El diluyente puede ser al menos uno seleccionado de manitol, celulosa microcristalina, lactosa, celulosa y un derivado, fosfato de calcio básico dibásico o tribásico, eritritol, almidón pregelatinizado, sorbitol y xilitol. Por ejemplo, el diluyente puede ser manitol y celulosa microcristalina. Un contenido del diluyente puede estar en un intervalo de aproximadamente 1 por ciento en peso (% en peso) a aproximadamente 50 % en peso, de aproximadamente 10 % en peso a aproximadamente 40 % en peso o de aproximadamente 20 % en peso a aproximadamente 40 % en peso, basado en un contenido total del núcleo.
El disgregante es hidroxipropilcelulosa de baja sustitución que está en un intervalo de aproximadamente 12 % en peso a aproximadamente 30 % en peso, basado en un contenido total del núcleo.
El aglutinante puede ser al menos uno seleccionado del grupo que consiste en hidroxipropilcelulosa (HPC), copovidona (un copolímero de vinilpirrolidona y otro derivado vinílico), hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), polivinilpirrolidona (povidona), almidón pregelatinizado e hidroxipropilcelulosa de baja sustitución. Por ejemplo, el aglutinante puede ser HPC. Un contenido del aglutinante puede estar en un intervalo de aproximadamente 1 % en peso a aproximadamente 30 % en peso, de aproximadamente 1 % en peso a aproximadamente 20 % en peso o de aproximadamente 1 % en peso a aproximadamente 10 % en peso, basado en un contenido total del núcleo.
El lubricante puede ser al menos uno seleccionado de estearilfumarato de sodio, estearato de magnesio, talco, polietilenglicol, behenato de calcio, estearato de calcio y aceite de ricino hidrogenado. Por ejemplo, el lubricante puede ser estearil fumarato de sodio. El contenido del lubricante puede estar en un intervalo de aproximadamente 1 % en peso a aproximadamente 30 % en peso, de aproximadamente 1 % en peso a aproximadamente 20 % en peso o de aproximadamente 1 % en peso a aproximadamente 10 % en peso, basado en un contenido total del núcleo.
El antioxidante puede ser al menos uno seleccionado de hidroxitolueno butilado (BHT), hidroxianisol butilado (BHA), ácido ascórbico, ácido ascorbilo palmítico, ácido etilendiaminotetraacético (EDTA) y pirosulfato de sodio. Un contenido del antioxidante puede estar en un intervalo de aproximadamente 1 % en peso a aproximadamente 30 % en peso, de aproximadamente 1 % en peso a aproximadamente 20 % en peso o de aproximadamente 1 % en peso a aproximadamente 10 % en peso, basado en un contenido total del núcleo.
El estabilizador puede ser un antioxidante, un agente acidificante o un agente alcalinizante. Un contenido del estabilizador puede estar en un intervalo de aproximadamente 1 % en peso a aproximadamente 30 % en peso, de aproximadamente 1 % en peso a aproximadamente 20 % en peso o de aproximadamente 1 % en peso a aproximadamente 10 % en peso, basado en un contenido total del núcleo.
El núcleo puede estar recubierto con una capa de recubrimiento entérico, una capa de recubrimiento de liberación lenta, o una combinación de las mismas.
El núcleo puede estar empaquetado en una cápsula. La cápsula puede ser cualquier cápsula adecuada utilizada habitualmente en la técnica. La cápsula puede ser una cápsula dura o una cápsula blanda. El número de núcleos empaquetados en una cápsula puede variar dependiendo de la dosis necesaria de un paciente. Una cápsula puede incluir de aproximadamente 5 núcleos a aproximadamente 80 núcleos, de aproximadamente 5 núcleos a aproximadamente 40 núcleos, o de aproximadamente 5 núcleos a aproximadamente 20 núcleos. En la composición farmacéutica que incluye el núcleo empaquetado en una cápsula, el núcleo puede disgregarse completamente en aproximadamente 1 minuto, aproximadamente 45 segundos, aproximadamente 30 segundos, aproximadamente 25 segundos, aproximadamente 20 segundos o aproximadamente 18 segundos, después de la disgregación de la cápsula. Recubriendo con núcleos o comprimidos con núcleos, cada uno de los cuales tiene diferentes tamaños, el fármaco esomeprazol puede tener un patrón de doble liberación.
La composición farmacéutica puede ser para la prevención y el tratamiento de la enfermedad por reflujo gastroesofágico o enfermedades relacionadas con la secreción excesiva de ácido gástrico. La composición farmacéutica puede ser una composición farmacéutica para la prevención y el tratamiento de la esofagitis por reflujo, gastritis, duodenitis, úlcera gástrica, úlcera duodenal y úlcera péptica. El término "prevención" significa todas las acciones mediante las cuales se retarda la aparición de la enfermedad mediante la administración de la composición farmacéutica. El término "tratamiento" significa todas las acciones mediante las cuales los síntomas de la enfermedad han mejorado o se han modificado favorablemente mediante la administración de la composición farmacéutica.
La composición farmacéutica puede ser una composición para la administración oral. Una dosis de administración de la composición farmacéutica puede estar, por ejemplo, en un intervalo de aproximadamente 0,001 miligramos por kilogramo (mg/kg) a aproximadamente 100 mg/kg, de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg o de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 1 mg/kg para adultos, una vez al día, varias veces al día, una vez a la semana, una vez cada 2 semanas, una vez cada 3 semanas, una vez cada 4 semanas o una vez al año.
Otro aspecto proporciona un método para preparar la composición farmacéutica de acuerdo con un aspecto, incluyendo el método: preparar una mezcla mezclando esomeprazol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo con al menos un excipiente seleccionado de un diluyente, un disgregante, un aglutinante, un lubricante, un tensioactivo, un antioxidante, un conservante y un estabilizante; y
granular en seco y comprimir la mezcla para obtener un núcleo en forma de comprimido esferoidal de múltiples unidades (MUST).
El esomeprazol, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un diluyente, un disgregante, un aglutinante, un lubricante, un tensioactivo, un antioxidante, un conservante, un estabilizante, un gránulo seco, un MUST, un núcleo y una composición farmacéutica se definen igual que anteriormente.
La preparación de una mezcla mezclando esomeprazol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo con al menos un excipiente seleccionado de un diluyente, un disgregante, un aglutinante, un lubricante, un tensioactivo, un antioxidante, un conservante y un estabilizador se puede realizar simultánea o secuencialmente.
El método puede incluir además recubrir el núcleo con una capa de recubrimiento entérico, una capa de recubrimiento de liberación lenta, o una combinación de las mismas. El recubrimiento puede realizarse usando un método conocido en la técnica.
El método puede incluir además empaquetar una cápsula con el núcleo. El empaquetado puede realizarse usando un método conocido en la técnica.
Otro aspecto proporciona un método para prevenir o tratar la enfermedad por reflujo gastroesofágico o enfermedades relacionadas con la secreción excesiva de ácido gástrico que incluye administrar a un sujeto la composición farmacéutica de acuerdo con un aspecto.
Efectos ventajosos de la invención
De acuerdo con una composición farmacéutica que contiene esomeprazol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con un aspecto y un método de preparación de la composición farmacéutica, en caso de que la composición farmacéutica se desarrolle como el comprimido esferoidal de unidades múltiples anterior (MUST), la disolución se puede acelerar en condiciones de una velocidad de agitación más lenta que la de una formulación en gránulos convencional o un solo comprimido. También, los fármacos basados en inhibidores de la bomba de protones (IBP), incluido el esomeprazol, pueden disociarse por el ácido gástrico que tiene un pH bajo, induciendo, en consecuencia, una disminución en la biodisponibilidad del fármaco, pero la composición farmacéutica de acuerdo con esto puede minimizar esto.
Breve descripción de los dibujos
Estos y/u otros aspectos resultarán evidentes y se apreciarán más fácilmente a partir de la siguiente descripción de las realizaciones, tomada junto con los dibujos adjuntos en los cuales:
La Figura 1A es un gráfico de la tasa de disolución (porcentaje, %) de esomeprazol frente al tiempo de disolución (minutos, min) de las formulaciones preparadas en los Ejemplos 1 a 3 y los Ejemplos comparativos 1 a 6;
La Figura 1B es una gráfica de la tasa de disolución (%) de esomeprazol frente al tiempo de disolución (minutos) de las formulaciones preparadas en los Ejemplos 1, 4 y 5 y el Ejemplo comparativo 8, variando en términos de diámetro del punzón del comprimido esferoidal de unidades múltiples (MUST);
La Figura 1C es un gráfico de la tasa de disolución (%) de esomeprazol frente al tiempo de disolución (minutos) de la formulación en comprimido (Ejemplo 1) y la formulación en gránulos; y
La Figura 2 es una gráfica del tiempo de disgregación (segundos, seg) de las formulaciones preparadas en los Ejemplos 1 a 3 y los Ejemplos comparativos 1 a 6.
Modo para llevar a cabo la invención
A continuación en el presente documento, la presente divulgación se describirá con más detalle con referencia a los Ejemplos. Sin embargo, estos ejemplos no pretenden limitar el alcance de una o más realizaciones de la presente divulgación.
Ejemplo 1: Preparación de un comprimido de sal magnésica de esomeprazol
Como en la tabla 1, en primer lugar, se mezcló sal magnésica de esomeprazol con manitol y luego se tamizó a través de un tamiz redondo de malla 30. La mezcla preparada, hidroxipropilcelulosa de baja sustitución, croscarmelosa sódica, hidroxipropilcelulosa y estearilfumarato de sodio se añadió a un mezclador vacío, seguido de mezcla durante 15 minutos, preparando así una mezcla final. La mezcla final se añadió a un compactador de rodillos para granulación en seco. Los gránulos obtenidos se tamizaron a través de un tamiz redondo de malla 30.
Posteriormente, se prepararon comprimidos que tenían una dureza de aproximadamente 1 kilopondio (kp) a aproximadamente 2 kp y un peso de aproximadamente 75 miligramos (mg) por 10 comprimidos mediante una máquina de fabricación de comprimidos usando un punzón de MUST que tenía un diámetro de 2,0 mm.
Ejemplos 2 y 3: Preparación de un comprimido de sal magnésica de esomeprazol
Se obtuvieron comprimidos de la misma manera que en el Ejemplo 1, excepto que la cantidad de hidroxipropilcelulosa de baja sustitución era diferente. Las composiciones de los comprimidos preparados se muestran en la Tabla 2.
Ejemplos 4 y 5: Preparación de un comprimido de sal magnésica de esomeprazol
Se prepararon comprimidos sustancialmente de la misma manera que en el Ejemplo 1 con la misma composición que en el Ejemplo 1, excepto que el diámetro del punzón de MUST era diferente.
- Ejemplo 4: Los comprimidos se prepararon utilizando un punzón de MUST que tenía un diámetro de 1 mm de modo que el peso de 40 comprimidos fuera de aproximadamente 75 mg.
- Ejemplo 5: Los comprimidos se prepararon utilizando un punzón de MUST que tenía un diámetro de 4 mm de modo que el peso de 2 comprimidos fuera de aproximadamente 75 mg.
Ejemplo comparativo 1: Preparación de un comprimido de sal magnésica de esomeprazol
Como en la tabla 3, en primer lugar, se mezcló sal magnésica de esomeprazol con manitol y luego se tamizó a través de un tamiz redondo de malla 30. La mezcla preparada, celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica, hidroxipropilcelulosa y estearilfumarato de sodio se añadió a un mezclador vacío, seguido de mezcla durante 15 minutos, preparando así una mezcla final. La mezcla final se añadió a un compactador de rodillos para granulación en seco. Los gránulos obtenidos se tamizaron a través de un tamiz redondo de malla 20.
Posteriormente, se prepararon comprimidos que tenían una dureza de aproximadamente 1 kp a aproximadamente 2 kp y un peso de aproximadamente 75 mg por 10 comprimidos mediante una máquina de fabricación de comprimidos usando un punzón de MUST que tenía un diámetro de 2,0 mm.
T l 1
Ejemplos comparativos 2 a 6: Preparación de un comprimido de sal magnésica de esomeprazol
Se obtuvieron comprimidos de la misma manera que en el Ejemplo 1, excepto que la cantidad de hidroxipropilcelulosa de baja sustitución fue diferente. Las composiciones del mismo se muestran en la Tabla 4.
Ejemplo comp.: Ejemplo comparativo)
Ejemplos comparativos 7 y 8: Preparación de un comprimido de sal magnésica de esomeprazol
Se prepararon comprimidos sustancialmente de la misma manera que en el Ejemplo 1 con la misma composición que en el Ejemplo 1, excepto que el diámetro del punzón de MUST era diferente.
- Ejemplo comparativo 7: Los comprimidos se prepararon utilizando un punzón de MUST que tenía un diámetro de 0,7 mm de modo que el peso de 75 comprimidos fuera de aproximadamente 75 mg.
- Ejemplo comparativo 8: Los comprimidos se prepararon utilizando un punzón de MUST que tenía un diámetro de 7,0 mm, de modo que el peso de 1 comprimido fuera de aproximadamente 75 mg.
Ejemplo experimental 1. Prueba de disolución de la preparación de esomeprazol
(1) Comparación de los Ejemplos 1 a 5 con los Ejemplos comparativos 1 a 8
En las condiciones de disolución y condiciones de análisis descritas en el presente documento, se midieron las velocidades de disolución de esomeprazol de las formulaciones de los Ejemplos 1 a 5 y de los Ejemplos comparativos 1 a 8.
<Condiciones de disolución>
Eluyente: 900 mililitros (ml) de líquido intestinal simulado (pH 6,8)
Aparato: Prueba de paleta, 25 rpm
Temperatura: 37 °C
Tiempo de disolución: 5 minutos, 10 minutos, 15 minutos, 30 minutos y 45 minutos (máx)
(Después de un lapso de 30 minutos, la velocidad de agitación se ajustó a 150 rpm)
<Condiciones de análisis>
Dispositivo usado: cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC, Hitachi serie 5000, Japón)
Detector: Absorciómetro ultravioleta (longitud de onda medida: 302 nanómetros (nm))
Columna: una columna de un tubo inmóvil de acero inoxidable que tiene un diámetro interior de aproximadamente 4,0 mm y una longitud de aproximadamente 10 cm, que está lleno de gel de sílice que tiene un diámetro de partícula de 5 |Um para cromatografía líquida
Fase móvil: solución tampón de fosfato de sodio (pH 7,3): acetonitrilo: agua destilada = 50:35:15
Caudal: 1,0 mililitro por minuto (ml/min)
Temperatura de la columna: 30 °C
La tasa de disolución medida de esomeprazol se muestra en la Tabla 5, Tabla 6 y Figura 1A.
(PROM.: promedio, DE: desviación estándar)
(Ejemplo comp.: Ejemplo comparativo, PROM.: promedio, DE: desviación estándar)
Como se muestra en las Tablas 5 y 6 y las Figuras 1A y 1B, las formulaciones de los Ejemplos 1 a 5 y los Ejemplos comparativos 5 mostraban características de liberación rápida de los fármacos, mientras que las formulaciones de los Ejemplos comparativos 1 a 4, 6 y 8 mostraban velocidades de disolución bajas, así como una lenta disgregación de los comprimidos.
En el caso de la formulación del Ejemplo comparativo 7, se observó a simple vista un empaquetado insuficiente de gránulos en un troquel de orificios en un proceso de formación de comprimidos, y se encontraron dificultades en el proceso de formación de comprimidos porque un borde del punzón se rompió debido a un ligero error en el ensamblaje del equipo.
Cuando se reduce la tasa de disolución del fármaco debido al retraso en el tiempo de disgregación, el fármaco puede ser disociado por el ácido gástrico antes de ser absorbido por una materia viva, disminuyendo así la biodisponibilidad del fármaco. Para superar este resultado, se requiere una disgregación rápida del comprimido. En el caso de las formulaciones de los Ejemplos 1 a 3, los fármacos se disolvieron rápidamente y, por lo tanto, los fármacos fueron absorbidas en una materia viva, sin disociación por el ácido gástrico ni excreción del fármaco. Por el contrario, en el caso de las formulaciones de los Ejemplos comparativos 1 a 6, se encontró que las formulaciones de los Ejemplos comparativos 1 a 6 no eran adecuadas porque se retrasó la disgregación de los fármacos, lo que puede tener como resultado la excreción del fármaco de una materia viva.
(2) Comparación de la formulación en comprimidos con la formulación en gránulos
Para comparar las tasas de disolución de las formulaciones de esomeprazol, se preparó la formulación en comprimidos del Ejemplo 1 y una formulación en gránulos de esomeprazol (esomeprazol 20 mg). En cuanto a la formulación en gránulos de esomeprazol, se adquirieron 20 mg de Nexium (comercializado por AstraZeneca), que actualmente está disponible en el mercado, para la prueba de comparación.
Las tasas de disolución de esomeprazol se midieron siguiendo el método descrito en el Ejemplo experimental 1.(1). Los resultados del mismo se muestran en la Figura 7 y la Figura 1B.
T l 71
Como se muestra en la Tabla 7 y en la Figura 1B, se encontró que la formulación en comprimidos del Ejemplo 1 tenía características de liberación rápida, en comparación con la formulación en gránulos. En concreto, después de un lapso de aproximadamente 15 minutos, la tasa de disolución de la formulación en gránulos fue de aproximadamente el 24 %, sin embargo, la tasa de disolución de la formulación del comprimido fue aproximadamente del 54 %, que es aproximadamente 2 o más veces mayor que la de la formulación en gránulos.
Ejemplo experimental 2. Prueba de disgregación de la preparación de esomeprazol
Para comparar los tiempos de disgregación de las formulaciones de los Ejemplos 1 a 3 con las formulaciones de los Ejemplos comparativos 1 a 6, se realizó un experimento de acuerdo con el método de prueba de disgregación para preparaciones de liberación general descrito en la Farmacopea Coreana (KP). Se midió el tiempo de disgregación de cada una de las formulaciones y los resultados del mismo se muestran en la Tabla 8 y la Figura 2.
continuación
Como se muestra en la Tabla 8 y en la Figura 2, las formulaciones de los Ejemplos 1 a 3 y los Ejemplos comparativos 1 a 6 no son formulaciones de comprimidos desarrolladas comúnmente, el tiempo de disgregación de cada una de las formulaciones fue de 1 minuto, excepto el único comprimido del Ejemplo comparativo 8. En concreto, las formulaciones de los Ejemplos 1 a 5 tuvieron cada una un tiempo de disgregación de aproximadamente 15 segundos.
Para asegurar características de liberación rápida en una materia viva, se requiere que la disgregación del fármaco se complete en aproximadamente 30 segundos. Por lo tanto, se encontró que las formulaciones de los Ejemplos 1 a 5 eran adecuadas a este respecto.
Ejemplo experimental 3. Evaluación de las propiedades físicas de gránulos
Se evaluaron las propiedades físicas de los gránulos preparados en los Ejemplos 1 a 3 y los Ejemplos comparativos 1 a 6. Durante la fabricación de los comprimidos, dado que se comprimen 19 puntas a la vez, la fluidez de los gránulos es una variable importante para asegurar la desviación de masa y la uniformidad de los comprimidos. Los resultados de la evaluación de las propiedades físicas se muestran en la Tabla 9.
T l 1
Tal como se muestra en la Tabla 9, un ángulo de reposo adecuado para el comprimido estaba dentro de los 40°. Dados los requisitos de los minicomprimidos, un diámetro del punzón puede ser pequeño y el diámetro de un orificio del troquel, a través del cual se empaquetan los gránulos, también puede ser pequeño. Como se utiliza un pequeño punzón, se descubrió que la fluidez de los gránulos era un factor importante en la producción de comprimidos que tenían una masa y una dureza uniformes. Cuando un ángulo de reposo es de 40° o mayor, el empaquetado uniforme de los gránulos es difícil y, por lo tanto, es difícil conseguir una masa y dureza uniformes en los comprimidos. Se encontró que las formulaciones de los Ejemplos 1 a 3 tenían una fluidez satisfactoria de los gránulos dentro de 40°. Por otra parte, la formulación del Ejemplo comparativo 5 tenía un ángulo de reposo de 40° o mayor, siendo por lo tanto inadecuado para la formación de minicomprimidos uniformes.

Claims (8)

REIVINDICACIONES
1. Una composición farmacéutica que comprende un núcleo en forma de comprimido esferoidal de unidades múltiples (MUST) que contiene esomeprazol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un disgregante, en donde el disgregante es hidroxipropilcelulosa de baja sustitución, estando el contenido de hidroxipropilcelulosa de baja sustitución en un intervalo de aproximadamente 12 por ciento en peso (% en peso) a aproximadamente 30 % en peso, basado en un peso total del núcleo,
en donde la composición farmacéutica se disuelve en un 50 por ciento (%) o más dentro de los 15 minutos de una prueba de disolución en presencia de líquido intestinal simulado a 25 revoluciones por minuto (rpm), cuando se realiza una prueba de disolución utilizando el método de la paleta.
2. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en donde el esomeprazol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo está en forma de un gránulo seco.
3. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en donde el tiempo de disgregación del núcleo está dentro de 30 segundos.
4. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en donde el núcleo comprende además al menos un excipiente seleccionado de un diluyente, un aglutinante, un lubricante, un tensioactivo, un antioxidante, un conservante y un estabilizante.
5. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en donde un diámetro o la longitud diagonal más larga del núcleo está en un intervalo de aproximadamente 1,0 milímetros (mm) a aproximadamente 6,0 mm.
6. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en donde un diámetro o una longitud diagonal más larga del núcleo está en un intervalo de aproximadamente 1,0 mm a aproximadamente 5,0 mm.
7. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en donde un diámetro o una longitud diagonal más larga del núcleo está en un intervalo de aproximadamente 1,0 mm a aproximadamente 3,0 mm.
8. Un método para preparar la composición farmacéutica de la reivindicación 1, comprendiendo el método: preparar una mezcla mezclando esomeprazol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo con un disgregante y opcionalmente al menos un excipiente seleccionado de un diluyente, un aglutinante, un lubricante, un tensioactivo, un antioxidante, un conservante y un estabilizante; y
granular en seco y comprimir la mezcla para obtener un núcleo en forma de comprimido esferoidal de múltiples unidades (MUST),
en donde el disgregante es hidroxipropilcelulosa de baja sustitución, estando el contenido de hidroxipropilcelulosa de baja sustitución en un intervalo de aproximadamente 12 por ciento en peso (% en peso) a aproximadamente 30 % en peso, basado en un peso total del núcleo.
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