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ES2974208T3 - Inhibidores de PDE4 que contienen boro - Google Patents

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ES2974208T3
ES2974208T3 ES19782756T ES19782756T ES2974208T3 ES 2974208 T3 ES2974208 T3 ES 2974208T3 ES 19782756 T ES19782756 T ES 19782756T ES 19782756 T ES19782756 T ES 19782756T ES 2974208 T3 ES2974208 T3 ES 2974208T3
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oxaborolan
methoxy
pyridin
methoxyphenyl
ethoxy
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ES19782756T
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Joseph Walter Strohbach
David Clive Blakemore
Peter Jones
David Christopher Limburg
Martins Sunday Oderinde
Rubben Federico Torella
Thean Yeow Yeoh
Tsutomu Akama
Robert Toms Jacobs
Matthew Alexander Perry
Jacob John Plattner
Yasheen Zhou
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Abstract

La presente invención se refiere a compuestos que contienen boro de Fórmula (I) XYZ Fórmula (I) que inhiben la fosfodiesterasa 4 (PDE4). La invención también abarca composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos y métodos para tratar enfermedades, afecciones o trastornos mejorados mediante la inhibición de PDE4. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Inhibidores de PDE4 que contienen boro
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a compuestos que contienen boro farmacéuticamente activos que inhiben fosfodiesterasa 4 (PDE4), a composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos, y estos compuestos para tratar o prevenir enfermedades, afecciones o trastornos que mejoran mediante la inhibición de PDE4.
ANTECEDENTES
La inflamación es un componente principal de diversas enfermedades y los individuos con dichas enfermedades exhiben a menudo niveles altos de reguladores inflamatorios que incluyen, entre otros, las siguientes citocinas IL-1a, IL-1 p, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-9, IL-12, IL-13, IL-17, IL-18, IL-23, IL-31, IL-33, TNF-a, IFN-a, IFN-p, e IFN-<y>. Una lista no limitativa de condiciones patológicas que se asocian directamente a citocinas inflamatorias incluye: dermatitis atópica en donde las citocinas inflamatorias inducen la inflamación; psoriasis en donde las citocinas inflamatorias inducen dermatitis; artritis en donde las citocinas inflamatorias pueden generar lesiones en la membrana sinovial y destrucción del cartílago articular y el hueso; fibrosis en donde las citocinas inflamatorias pueden atacar tejido traumatizado; lupus en donde las citocinas inflamatorias pueden exacerbar la deposición del complejo inmunitario y el daño; alergia en donde las citocinas inflamatorias pueden inducir la inflamación, producción de IgE, y congestión; fibromialgia en donde las citocinas inflamatorias son elevadas en pacientes; y complicaciones quirúrgicas en donde las citocinas inflamatorias pueden evitar la cicatrización.
Otras enfermedades asociadas a la inflamación crónica incluyen: cáncer; infarto de miocardio, en donde la inflamación crónica contribuye a la ateroesclerosis coronaria; enfermedad de Alzheimer, en donde la inflamación crónica afecta de manera negativa las células cerebrales; insuficiencia cardíaca congestiva, en donde la inflamación crónica produce atrofia del músculo cardíaco; apoplejía, en donde la inflamación crónica promueve eventos tromboembólicos; y estenosis de la válvula aórtica, en donde la inflamación crónica daña las válvulas cardíacas. La arteriesclerosis, osteoporosis, enfermedad de Parkinson, infección bacteriana, infección viral, enfermedad intestinal inflamatoria, que incluye enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa, así como la esclerosis múltiple (una típica enfermedad autoinmunitaria inflamatoria), también están relacionadas con la inflamación. Los procedimientos actuales disponibles para el tratamiento de tales enfermedades inflamatorias pueden ser insatisfactorios debido a una falta de eficacia suficiente y/o efectos secundarios relacionados con los fármacos asociados a esto. Por lo tanto, existe la necesidad de nuevos procedimientos terapéuticos que modulen el proceso inflamatorio involucrado en las enfermedades, afecciones y trastornos divulgados en la presente.
En particular, la dermatitis atópica (AD) es una enfermedad cutánea inflamatoria que, en general, se manifiesta durante la infancia temprana pero puede aparecer en la adolescencia o en la adultez, y mantiene una progresión de la enfermedad crónica o con recaídas/remisiones. Los pacientes con AD exhiben piel con prurito y muestran susceptibilidad a infecciones cutáneas secundarias bacterianas, virales y fúngicas. Los pacientes con AD también pueden demostrar una deficiencia de la función aislante que lleva a la activación de queratinocitos y otras células inmunitarias. Varias citocinas inflamatorias involucradas en los síntomas característicos de AD incluyen, entre otras, IL-1 IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-12, IL-13, IL-17, IL-18, IL-22, IL-23, IL-31, IL-33, IL-36 y TNF-a. Las citocinas inflamatorias facilitan la producción de diversos factores quimiotácticos o quimiocinas que respaldan el reclutamiento de leucocitos al sitio de la enfermedad. Las quimiocinas que contribuyen a la inflamación en pacientes con AD incluyen, entre otras, CCL1, CCL2, CCL3, CCL4, CCL5, CCL11, CCL13, CCL17, CCL18, CCL20, CCL22, CCL26 y CCL27.
Las opciones terapéuticas para el tratamiento de AD son limitadas. Los esteroides antiinflamatorios se han utilizado de manera tópica en el tratamiento de AD, particularmente en el caso de exacerbaciones agudas de enfermedades. Los esteroides inhiben la activación y proliferación de células inflamatorias, así como los queratinocitos y fibroblastos. Sin embargo, los esteroides pueden producir efectos secundarios adversos locales que incluyen, entre otros, atrofia cutánea, telangiectasia (dilatación anormal de vasos capilares), alteración de la barrera epidérmica, estrías, rosácea, acné, hipertricosis, hipopigmentación, cicatrización lenta y alteraciones de la elasticidad de la piel. Se han utilizado emolientes, que incluyen petrolato y humectantes de venta libre, para reducir el uso de esteroides tópicos. La aplicación tópica de ácido mevalónico y nicotinamida se ha utilizado para mejorar la permeabilidad de la barrera epidérmica mediante la producción de colesterol y ceramida. Se han utilizado inhibidores tópicos de la calcineurina (TCI), tales como tacrolimus y pimecrolimus, en el tratamiento de AD. La ciclosporina A (CyA) se ha utilizado como inmunodepresor para inhibir la fosfatasa de calcineurina, lo que produce reducción de los niveles de IL-2 e inhibición de la proliferación de linfocitos T. El tratamiento sistémico incluye anticuerpos monoclonales humanizados, tales como omalizumab, efalizumab y etanercept, dupilumab, que actúan sobre IgE, LFA-1, TNF-a e IL-4r en suero, respectivamente, [Rahman, Inf. & All. 2011, 10, 486]. Otras enfermedades y afecciones cutáneas y eccematosas incluyen dermatitis de manos, dermatitis de contacto, dermatitis alérgica de contacto, dermatitis irritativa de contacto, neurodermatitis, dermatitis perioral, dermatitis por estasis, eccema dishidrótico, dermatitis xerótica, dermatitis numular, dermatitis seborreica, dermatitis del párpado, dermatitis del pañal, dermatomiositis, liquen plano, liquen escleroso, alopecia areata, vitiligo, rosácea, epidermólisis ampollar, queratosis pilaris, pitiriasis alba, pénfigo, vulvovaginitis, acné, urticaria espontánea crónica, urticaria idiopática crónica, urticaria física crónica, enfermedad de Vogt-Koyanagi-Harada, nevo/nevos de Sutton, hipopigmentación posinflamatoria, leucodermia senil, leucodermia inducida por fármacos/sustancias químicas, lupus eritematoso cutáneo, lupus discoide, pustulosis palmoplantar, penfigoide, síndrome de Sweet e hidradenitis supurativa [Eyerich y Eyerich, J. Eur. Ac. Derm. Ven., 32, 692 (2018)].
La psoriasis es una enfermedad cutánea crónica mediada por el sistema inmunitario que existe en varias formas diferentes, que incluyen psoriasis en placas, psoriasis pustulosa, psoriasis, psoriasis flexural, psoriasis en gotas, artritis psoriásica, psoriasis eritrodérmica y psoriasis inversa. La psoriasis en placas (psoriasis vulgar) es la forma más común de psoriasis y, en general, aparece como parches de piel rojiza con relieve cubiertos por una acumulación de escamas blancas. La psoriasis pustulosa aparece como ampollas llenas de pus no infeccioso (pústulas). La piel debajo y alrededor de las pústulas es rojiza y blanda. La psoriasis pustulosa puede ser localizada, comúnmente en manos y pies, o generalizada, con parches extensos que se presentan en cualquier parte del cuerpo. La psoriasis de uñas produce diversos cambios en la apariencia de uñas de los dedos de manos y pies. Estos cambios incluyen decoloración debajo de la lámina ungueal, lesiones punteadas de las uñas, líneas a lo largo de las uñas, engrosamiento de la piel debajo de la uña y desprendimiento (onicólisis) y rotura de la uña. La psoriasis flexural (psoriasis inversa) aparece como parches blandos inflamados de piel. Se produce en pliegues de la piel, en particular, alrededor de los genitales (entre el muslo y la ingle), las axilas, debajo de un estómago con sobrepeso (pannus) y debajo de los pechos (pliegue inframamario). Se agrava por la fricción y el sudor, y es vulnerable a infecciones fúngicas. La psoriasis en gotas se caracteriza por numerosas manchas ovaladas pequeñas. Estas manchas de psoriasis aparecen sobre áreas extensas del cuerpo, tales como el tronco, las extremidades y el cuero cabelludo. La artritis psoriásica implica la inflamación de tejido conectivo y articular. La artritis psoriásica puede afectar cualquier articulación pero es más común en las articulaciones de los dedos de manos y pies. La artritis psoriásica puede producir inflamación de los dedos de manos y pies, conocida como dactilitis. La artritis psoriásica también puede afectar las caderas, la rodilla y la columna vertebral (espondilitis). La psoriasis eritrodérmica implica la inflamación y exfoliación generalizadas de la piel sobre la mayor parte de la superficie del cuerpo. Puede estar acompañada de picazón, hinchazón y dolor intensos. Con frecuencia es el resultado de una exacerbación de psoriasis en placas inestable, en particular, después de la interrupción abrupta del tratamiento sistémico. Los tratamientos actuales disponibles para el tratamiento de la psoriasis incluyen tratamiento tópico, fototerapia y aplicaciones sistémicas. Los tratamientos son poco convenientes a nivel cosmético, desaconsejables para el uso a largo plazo o tienen una eficacia limitada.
La enfermedad intestinal inflamatoria (IBD) describe un grupo de trastornos intestinales que implican la inflamación del tubo digestivo, que incluyen colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn. La colitis ulcerosa (UC) produce inflamación periódica y crónica y úlceras en el revestimiento del intestino grueso (colon). La enfermedad de Crohn (CD) se caracteriza por inflamación del revestimiento del tubo gastrointestinal y puede penetrar tejidos relacionados. Los pacientes con IBD pueden exhibir diarrea, dolor abdominal, fatiga y pérdida de peso, y estas afecciones pueden ser graves y debilitantes. Dado que los síntomas varían según el nivel y la duración de la inflamación, un agente que module tal inflamación sería útil para tratar la IBD.
Las fosfodiesterasas (PDE) representan una familia de enzimas que catalizan la hidrólisis de diversos monofosfatos de nucleósidos cíclicos que incluyen monofosfato de adenosina cíclico (cAMP) y monofosfato de guanosina cíclico (cGMP). Las PDE regulan el nivel de nucleótidos cíclicos dentro de las células y mantienen la homeostasis de nucleótidos cíclicos mediante hidrólisis de los mononucleótidos cíclicos, lo que termina con su función de mensajeros. Las enzimas PDE se pueden agrupar en familias de acuerdo con su especificidad a la hidrólisis de cAMP y/o cGMP, su sensibilidad a la regulación mediante calcio y calmodulina, y su inhibición selectiva mediante diversos compuestos.
La subfamilia de enzimas PDE4 consiste en cuatro genes que producen 4 isoformas de la enzima PDE4 denominadas PDE4A, PDE4B, PDE4C y PDE4D [Wanget al.,Biochem. Biophys. Res. Comm., 234, 320 (1997)]. Además, se identificaron diversas variantes de empalme de cada isoforma de PDE4. Las isoenzimas de PDE4 inactivan específicamente cAMP al catalizar su hidrólisis a adenosina 5'-monofosfato (AMP). La regulación de la actividad de cAMP es importante en muchos procesos biológicos que incluyen inflamación.
El documento US2009/291917 A1 divulga inhibidores de PDE4 útiles en el tratamiento de trastornos inflamatorios.
Los compuestos de la presente invención inhiben fosfodiesterasas, que incluyen PDE4, y modulan los niveles de citocinas inflamatorias y son, por lo tanto, útiles para tratar trastornos inflamatorios, tales como dermatitis atópica, eccema, psoriasis, artritis, asma, fibrosis, lupus, alergia, fibromialgia, cicatrización, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, enfermedad intestinal inflamatoria e inflamación como resultado de complicaciones quirúrgicas.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN
La presente invención proporciona compuestos de la Fórmula (I) que inhiben PDE4 y son útiles para tratar o prevenir trastornos que mejoran mediante inhibición de PDE4 en seres humanos,
X-Y-Z Fórmula (I)
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde
X es
Ri, R<2>, y R<5>son independientemente H, ciano, halógeno, o halo(Ci-C6)alquilo;
R<3>y R<4>son independientemente (C<1>-C<6>)alquilo, (C3-C8)cicloalquilo, halo(C<1>-C<6>)alquilo, o hidroxi(C<1>-C<6>)alquilo;
Y es
R6, R<7>, R8, y R<9>son independientemente H, (C<1>-C<6>)alcoxi, (C<1>-C<6>)alquilo, (C<1>-C<6>)alquiltio, ciano, (C3-C8)cicloalquiloxi, halógeno, halo(C<1>-C<6>)alcoxi, halo(C<1>-C<6>)alquilo, heterociclooxi (de 4-7 miembros), o hidroxi(C<1>-C<6>)alcoxi; y
Z es
en el que B es boro.
En otra forma de realización, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la Fórmula (I) y al menos un excipiente, diluyente o portador aceptables desde el punto de vista farmacéutico.
En otra forma de realización, la presente invención proporciona un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en un procedimiento para tratar o prevenir enfermedades inflamatorias en un mamífero, en particular un ser humano, comprendiendo el procedimiento administrar al mamífero o al ser humano, que necesita el tratamiento, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otra forma de realización, la presente invención proporciona un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en un procedimiento para tratar o prevenir enfermedades inflamatorias en un mamífero, en particular un ser humano, comprendiendo el procedimiento administrar por vía tópica al mamífero o al ser humano, que necesita el tratamiento, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS
La Figura 1 es una estructura de rayos X (representación ORTEP) de (R)-4-(5-(3-etoxi-4-metoxifenil)piridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol cristalino (Ejemplo 3).
La Figura 2 es una estructura de rayos X (representación ORTEP) de (R) 4-(5-(4-metoxi-3-propoxifenil)piridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol cristalino (Ejemplo 4).
La Figura 3 es una estructura de rayos X (representación ORTEP) de (S)-4-(5-(4-metoxi-3-propoxifenil)piridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol cristalino (Ejemplo 5).
La Figura 4 es una estructura de rayos X (representación ORTEP) de (R) 4-(5-(3-etoxi-4-metoxifenil)-6-metilpiridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol cristalino (Ejemplo 19).
La Figura 5 es un análisis de difracción de rayos X en polvo de (R)-4-(5-(3-etoxi-4-metoxifenil)piridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol cristalino (Ejemplo 3).
La Figura 6 es un análisis de difracción de rayos X en polvo de (R)-4-(5-(4-metoxi-3-propoxifenil)piridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol cristalino (Ejemplo 4).
La Figura 7 es un análisis de difracción de rayos X en polvo de (S)-4-(5-(4-metoxi-3-propoxifenil)piridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol cristalino (Ejemplo 5).
La Figura 8 es un análisis de difracción de rayos X en polvo de (-) 4-(5-(2-(difluorometil)-3-etoxi-4-metoxifenil)piridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol cristalino (Ejemplo 10).
La Figura 9 es un análisis de difracción de rayos X en polvo de (R)-4-(5-(3-etoxi-4-metoxifenil)-6-metilpiridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol cristalino (Ejemplo 19).
La Figura 10 es un análisis de difracción de rayos X en polvo de ácido (4-metoxi-3-propoxifenil)borónico cristalino. La Figura 11 es un análisis de difracción de rayos X en polvo de 3-bromo-5-(4-metoxi-3-propoxifenil)piridina cristalino. La Figura 12 es un análisis de difracción de rayos X en polvo de 3-(3-((ter-butildimetilsilil)oxi)prop-1-en-2-il)-5-(4-metoxi-3-propoxifenil)piridina cristalino.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
En otra forma de realización, la presente invención proporciona compuestos de la Fórmula (IA)
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que B es boro; A<1>y A<2>son O; R<1>, R<2>, y R<5>son H; R<3>y R<4>son independientemente (C<1>-C<6>)alquilo, (C3-Cs)cicloalquilo, halo(C<1>-C<6>)alquilo, o hidroxi(C<1>-C<6>)alquilo; R6, R<7>, y R<9>son independientemente H o (C1-C3)alquilo; y p es 0.
En otra realización, la presente invención proporciona compuestos de Fórmula (IA), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que B es boro; A<1>y A<2>son O; R<1>, R<2>, y R<5>son H; R<3>y R<4>son independientemente (C<1>-C3)alquilo; R6, R<7>, y R<9>son independientemente H o (C1-C3)alquilo; y p es 0.
En otra realización, la presente invención proporciona compuestos de Fórmula (IA), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que B es boro; A<1>y A<2>son O; R<1>, R<2>, y R<5>son H; R<3>y R<4>son independientemente (C<1>-C<3>)alquilo; R6, R<7>, y R<9>son H; y p es 0.
En otra realización, la presente invención proporciona compuestos de Fórmula (IB)
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que B es boro; A<1>y A<2>son O; R<1>, R<2>, y R<5>son H; R<3>y R<4>son independientemente (C<1>-C<6>)alquilo, (C3-Cs)cicloalquilo, halo(C<1>-C<6>)alquilo, o hidroxi(C<1>-C<6>)alquilo; R6, R<7>, y R<9>son independientemente H o (C1-C3)alquilo; y p es 0.
En otra realización, la presente invención proporciona compuestos de Fórmula (IB), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que B es boro; A<1>y A<2>son O; R<1>, R<2>, y R<5>son H; R<3>y R<4>son independientemente (C<1>-C3)alquilo; R6, R<7>, y R<9>son independientemente H o (C1-C3)alquilo; y p es 0.
En otra realización, la presente invención proporciona compuestos de Fórmula (IB), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que B es boro; A<1>y A<2>son O; R<1>, R<2>, y R<5>son H; R<3>y R<4>son independientemente (C<1>-C<3>)alquilo; R6, R7, y R9 son H; y p es 0.
En otra realización, la presente invención proporciona los siguientes compuestos: (R) 4-(5-(3,4-dimetoxifenil)piridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (S) 4-(5-(3,4-dimetoxifenil)piridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (R) 4-(5-(3-etoxi-4-metoxife n i l)piridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (S) 4-(5-(3-etoxi-4-metoxifenil)piridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (R) 4-(5-(3-isopropoxi-4-metoxifenil)piridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (S) 4-(5-(3-isopropoxi-4-metoxifenil)piridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (R) 4-(5-(3-ciclopropoxi-4-metoxifenil)piridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (S) 4-(5-(3-ciclopropoxi-4-metoxifenil)piridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (R) 4-(5-(3-(2-hidroxietoxi)-4-metoxifenil)piridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (S) 4-(5-(3-(2-hidroxietoxi)-4-metoxifenil)piridin-3-N)-1,2-oxaborolan-2-ol; (R) 4-(5-(3-(3-hidroxipropoxi)-4-metoxifenil)piridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (S) 4-(5-(3-(3-hidroxipropoxi)-4-metoxifenil)piridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (R) 4-(5-(2-(difluorometil)-3-etoxi-4-metoxifenil)piridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (S) 4-(5-(2-(difluorometil)-3-etoxi-4-metoxife n i l)piridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (R) 4-(5-(3-etoxi-5-fluoro-4-metoxifenil)piridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (S) 4-(5-(3-etoxi-5-fluoro-4-metoxifenil)piridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (R) 4-(5-(3-cloro-5-etoxi-4-metoxifenil)piridin-3-il)-1.2- oxaborolan-2-ol; (S) 4-(5-(3-cloro-5-etoxi-4-metoxifenil)piridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (R) 4-(5-(5-etoxi-2-fluoro-4-metoxifenil)piridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (S) 4-(5-(5-etoxi-2-fluoro-4-metoxifenil)piridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (R) 4-(5-(2-cloro-5-etoxi-4-metoxifenil)piridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (S) 4-(5-(2-cloro-5-etoxi-4-metoxifenil)piridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (R) 4-(3-fluoro-5-metoxi-6-propoxi-[2,3'-bipiridin]-5'-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (S) 4-(3-fluoro-5-metoxi-6-propoxi-[2,3'-bipiridin]-5'-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (R) 4-(5-(4-(difluorometoxi)-3-propoxifenil)piridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (S) 4-(5-(4-(difluorometoxi)-3-propoxifenil)piridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (R) 4-(6'-metoxi-5'-propoxi-[3,3'-bipiridin]-5-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (S) 4-(6'-metoxi-5'-propoxi-[3,3'-bipiridin]-5-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (R) 4-(5-(3-etoxi-4-metoxife n i l )-6-meti lpiridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (S) 4-(5-(3-etoxi-4-metoxifenil)-6-metilpiridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (R) 4-(5-(3-etoxi-4-metoxifenil)-4-metilpiridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (S) 4-(5-(3-etoxi-4-metoxifenil)-4-metilpiridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (R) 4-(2-(4-metoxi-3-propoxifenil)-6-metilpirimidin-4-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (S) 4-(2-(4-metoxi-3-propoxifenil)-6-metilpirimidin-4-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (R) 4-(2-(4-metoxi-3-propoxifenil)-6-(trifluorometil)pirimidin-4-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (S) 4-(2-(4-metoxi-3-propoxifenil)-6-(trifluorometil)pirimidin-4-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (R) 4-(6-(3-etoxi-4-metoxifenil)pirazin-2-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (S) 4-(6-(3-etoxi-4-metoxifenil)pirazin-2-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; 4-(5-(4-metoxi-3-propoxifenil)piridin-3-il)-1,2-oxaborol-2(5H)-ol; (R) 4-(5-(3-(2-fluoroetoxi)-4-metoxifenil)piridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (S) 4-(5-(3-(2-fluoroetoxi)-4-metoxifenil)piridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (R) 4-(3'-(3-fluoropropoxi)-4'-metoxi-[1,1 '-bifenil]-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (S) 4-(3'-(3-fluoropropoxi)-4'-metoxi-[1,1 '-bifenil]-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (R) 3'-(2-hidroxi-1,2-oxaborolan-4-il)-4-metoxi-3-propoxi-[1,1 '-bifenil]-2-carbonitrilo; (S) 3'-(2-hidroxi-1,2-oxaborolan-4-il)-4-metoxi-3-propoxi-[1,1'-bifenil]-2-carbonitrilo; (R) 3'-(2-hidroxi-2,5-dihidro-1,2-oxaborol-4-il)-4-metoxi-3-propoxi-[1,1'-bifenil]-2-carbonitrilo; (S) 3'-(2-hidroxi-2,5-dihidro-1,2-oxaborol-4-il)-4-metoxi-3-propoxi-[1,1'-bifenil]-2-carbonitrilo; (R) 4-(5-(2-fluoro-4-metoxi-5-propoxifenil)piridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (S) 4-(5-(2-fluoro-4-metoxi-5-propoxifenil)piridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (R) 4-(2-(3-etoxi-4-metoxifenil)tiazol-4-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (S) 4-(2-(3-etoxi-4-metoxifenil)tiazol-4-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (R) 4-(5-metoxi-6-propoxi-[2,3'-bipiridin]-5'-il)-1,2-oxaborolan-2-ol: (S) 4-(5-metoxi-6-propoxi-[2,3'-bipiridin]-5'-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (R) 4-(6-(3-(ciclopentiloxi)-4-metoxifenil)piridin-2-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (S) 4-(6-(3-(ciclopentiloxi)-4-metoxifenil)piridin-2-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (R) 4-(5-(3-etoxi-4-metoxifenil)-1,2,4-tiadiazol-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (S) 4-(5-(3-etoxi-4-metoxifenil)-1,2,4-tiadiazol-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (R) 4-(5-(3-etoxi-2-fl u o ro-4-metoxifeni l)pi ridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (S) 4-(5-(3-etoxi-2-fluoro-4-metoxifenil)piridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (R) 4-(3'-isopropoxi-4'-metoxi-[1,1'-bifenil]-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (S) 4-(3'-isopropoxi-4'-metoxi-[1,1'-bifenil]-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (R) 4-(3'-etoxi-4'-metoxi-[1,1'-bifenil]-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (S) 4-(3'-etoxi-4'-metoxi-[1,1'-bifenil]-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (R) 4-(5-(2-fluoro-4-metoxi-3-propoxifenil)piridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (S) 4-(5-(2-fluoro-4-metoxi-3-propoxifenil)piridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (R)-4-(6-((S)-1-hidroxiethil)-2-(4-metoxi-3-propoxifenil)pirimidin-4-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (R)-4-(6-((R)-1-hidroxiethil)-2-(4-metoxi-3-propoxifenil)pirimidin-4-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (S)-4-(6-((S)-1-hidroxiethil)-2-(4-metoxi-3-propoxifenil)pirimidin-4-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (S)-4-(6-((R)-1-hid roxiethil)-2-(4-metoxi-3-propoxifenil)pirimidin-4-il)-1,2-oxaborolan-2-ol (R) 4-(5-(4-metoxi-3-propoxifenil)-4-metilpiridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (S) 4-(5-(4-metoxi-3-propoxifenil)-4-metilpiridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (R) 6-(6-(2-hidroxi-1,2-oxaborolan-4-il)piridin-2-il)-3-metoxi-2-propoxibenzonitrilo; (S) 6-(6-(2-hidroxi-1,2-oxaborolan-4-il)piridin-2-il)-3-metoxi-2-propoxibenzonitrilo; (R) 4-(4'-metoxi-3'-propoxi-[1,1'-bifenil]-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (S) 4-(4'-metoxi-3'-propoxi-[1,1'-bifenil]-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (R) 4-(2-(5-etoxi-2-fluoro-4-metoxifenil)tiazol-4-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (S) 4-(2-(5-etoxi-2-fiuoro-4-metoxifenil)tiazol-4-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (R) 4-(3-(4-(ciclopentiloxi)-5-metoxipirimidin-2-il)fenil)-1.2- oxaborolan-2-ol; (S) 4-(3-(4-(ciclopentiloxi)-5-metoxipirimidin-2-il)fenil)-1,2-oxaborolan-2-ol; (R) 4-(5-(3-etoxi-4-metoxi-2-(trifluorometil)fenil)piridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (S) 4-(5-(3-etoxi-4-metoxi-2-(trifluorometil)fenil)piridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (R) 4-(5-(3,4-dietoxifenil)piridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (S) 4-(5-(3,4-dietoxifenil)piridin-3-il)-1.2- oxaborolan-2-ol; (R) 4-(5-(4-etoxi-3-propoxifenil)piridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (S) 4-(5-(4-etoxi-3-propoxifenil)piridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (R) 4-(5-(2-fluoro-3,4-dimetoxifenil)piridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (S) 4-(5-(2-fluoro-3,4-dimetoxifenil)piridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (R) 4-(4'-metoxi-3'-(pentiloxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (S) 4-(4'-metoxi-3'-(pentiloxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (R) 4-(6-(4-metoxi-3-propoxifenil)pirazin-2-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (S) 4-(6-(4-metoxi-3-propoxifenil)pirazin-2-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (R) 4(2'-fluoro-4'-metoxi-3'-propoxi-[1,1 '-bifenil]-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (S) 4-(2'-fluoro-4'-metoxi-3'-propoxi-[1,1 '-bifenil]-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (R) 3'-(2-hidroxi-1,2-oxaborolan-4-il)-4,5-dimetoxi-[1,1 '-bifenil]-3-carbonitrilo; (S) 3'-(2-hidroxi-1.2- oxaborolan-4-il)-4,5-dimetoxi-[1,1 '-bifenil]-3-carbonitrilo; (R) 3-etoxi-5-(5-(2-hidroxi-1,2-oxaborolan-4-il)piridin-3-il)-2- metoxibenzonitrilo; (S) 3-etoxi-5-(5-(2-hidroxi-1,2-oxaborolan-4-il)piridin-3-il)-2-metoxibenzonitrilo; 4-(3-(6-etoxi-5-metoxipiridin-2-il)fenil)-1,2-oxaborol-2(5H)-ol; (R) 4-(3-(6-etoxi-5-metoxipiridin-2-il)fenil)-1,2-oxaborolan-2-ol; (S) 4-(3-(6-etoxi-5-metoxipiridin-2-il)fenil)-1,2-oxaborolan-2-ol; (R) 4-(3-(4,5-dimetoxipirimidin-2-il)fenil)-1,2-oxaborolan-2-ol; (S) 4-(3-(4,5-dimetoxipirimidin-2-il)fenil)-1,2-oxaborolan-2-ol; (R) 4-(6-(3-(ciclopentiloxi)-4-metoxifenil)pirazin-2-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (S) 4-(6-(3-(ciclopentiloxi)-4-metoxifenil)pirazin-2-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (R) 4-(6-(4-metoxi-3-propoxifenil)piridin-2-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (S) 4-(6-(4-metoxi-3-propoxifenil)piridin-2-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; 4-(3'-(ciclopentiloxi)-4'-metoxi-[1,1'-bifenil]-3-il)-1,2-oxaborol-2(5H)-ol; (R) 4-(3'-(ciclopentiloxi)-4'-metoxi-[1,1 '-bifenil]-3-il)-1.2- oxaborolan-2-ol; (S) 4-(3'-(ciclopentiloxi)-4'-metoxi-[1,1 '-bifenil]-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol (R) 4-(6-(3-(ciclopentiloxi)-4-metoxifenil)-5-fluoropiridin-2-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (S) 4-(6-(3-(ciclopentiloxi)-4-metoxifenil)-5-fluoropiridin-2-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (R) 4-(2-(3-(ciclopentiloxi)-4-metoxifenil)-6-metoxipirimidin-4-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (S) 4-(2-(3-(ciclopentiloxi)-4-metoxifenil)-6-metoxipirimidin-4-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (R) 4-(5-fluoro-6-(4-metoxi-3-propoxifenil)piridin-2-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (S) 4-(5-fluoro-6-(4-metoxi-3-propoxifenil)piridin-2-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (R) 4-(6-(4-metoxi-3-propoxifenil)piridazin-4-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (S) 4-(6-(4-metoxi-3-propoxifenil)piridazin-4-il)-1.2- oxaborolan-2-ol; (R) 4-(4-(difluorometil)-5-(3-etoxi-4-metoxifenil)piridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (S) 4-(4-(difluorometil)-5-(3-etoxi-4-metoxifenil)piridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (R) 4-(5-(5-etoxi-2-fluoro-4-metoxifenil)-4-metilpiridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (S) 4-(5-(5-etoxi-2-fluoro-4-metoxifenil)-4-metilpiridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (R) 4-(5-(4-metoxi-3-propoxifenil)-1,2,4-tiadiazol-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (S) 4-(5-(4-metoxi-3-propoxifenil)-1,2,4-tiadiazol-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (R) 4-(5-(3-(ciclopentiloxi)-4-metoxifenil)piridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (S) 4-(5-(3-(ciclopentiloxi)-4-metoxifenil)piridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (R) 4-(2'-fluoro-4',5'-dimetoxi-[1,1'-bifenil]-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (S) 4-(2'-fluoro-4',5'-dimetoxi-[1,1'-bifenil]-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (R) 2-etoxi-6-(6-(2-hidroxi-1,2-oxaborolan-4-il)piridin-2-il)-3-metoxibenzonitrilo; (S) 2-etoxi-6-(6-(2-hidroxi-1,2-oxaborolan-4-il)piridin-2-il)-3-metoxibenzonitrilo; (R) 4-(3-(5,6-dimetoxipiridin-2-il)fenil)-1,2-oxaborolan-2-ol; (S) 4-(3-(5,6-dimetoxipiridin-2-il)fenil)-1.2- oxaborolan-2-ol; (R) 6-(5-(2-hidroxi-1,2-oxaborolan-4-il)piridin-3-il)-2,3-dimetoxibenzonitrilo; (S) 6-(5-(2-hidroxi-1,2-oxaborolan-4-il)piridin-3-il)-2,3-dimetoxibenzonitrilo; 4-(3-(5-metoxi-6-propoxipiridin-2-il)fenil)-1,2-oxaborol-2(5H)-ol; (R) 4-(3-(5-metoxi-6-propoxipiridin-2-il)fenil)-1,2-oxaborolan-2-ol; (S) 4-(3-(5-metoxi-6-propoxipiridin-2-il)fenil)-1,2-oxaborolan-2-ol; (R) 4-(3',4',5-trimetoxi-[1,1 '-bifenil]-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (S) 4-(3',4',5-trimetoxi-[1,1 '-bifenil]-3-il)-1.2- oxaborolan-2-ol; (R) 4-(6-(4-metoxi-3-propoxifenil)-4-metilpiridin-2-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (S) 4-(6-(4-metoxi-3-propoxifenil)-4-metilpiridin-2-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (R) 4-(2-(3,4-dimetoxifenil)tiazol-4-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (S) 4-(2-(3,4-dimetoxifenil)tiazol-4-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (<r>) 4-(3-(5,6-dimetoxipiridin-3-il)fenil)-1,2-oxaborolan-2-ol; (S) 4-(3-(5,6-dimetoxipiridin-3-il)fenil)-1,2-oxaborolan-2-ol; (R) 4-(6-(2-fluoro-3,4-dimetoxifenil)piridin-2-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (S) 4-(6-(2-fluoro-3,4-dimetoxifenil)piridin-2-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (R) 4-(5-(3-etoxi-2,6-difluoro-4-metoxifenil)piridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (S) 4-(5-(3-etoxi-2,6-difluoro-4-metoxifenil)piridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (R) 4-(3'-etoxi-2'-fluoro-4'-metoxi-[1,1'-bifenil]-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (S) 4-(3'-etoxi-2'-fluoro-4'-metoxi-[1,1'-bifenil]-3- il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (R) 4-(5-(3-etoxi-4-metoxifenil)-6-ethylpiridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (S) 4-(5-(3-etoxi-4-metoxifenil)-6-ethylpiridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (R) 4-(5-(3-cloro-5-etoxi-4-metoxifenil)piridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (S) 4-(5-(3-cloro-5-etoxi-4-metoxifenil)piridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (R) 4-(3-(4,5-dimetoxipiridin-2-il)fenil)-1,2-oxaborolan-2-ol; (S) 4-(3-(4,5-dimetoxipiridin-2-il)fenil)-1,2-oxaborolan-2-ol; (R) 4-(4-(3-(ciclopentiloxi)-4-metoxifenil)-6-metoxipirimidin-2-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (S) 4-(4-(3-(ciclopentiloxi)-4-metoxifenil)-6-metoxipirimidin-2-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (R) 3'-(2-hidroxi-1,2-oxaborolan-4-il)-3,4-dimetoxi-[1,1'-bifenil]-2-carbonitrilo; (S) 3'-(2-hidroxi-1,2-oxaborolan-4-il)-3,4-dimetoxi-[1,1'-bifenil]-2-carbonitrilo; (R) 4-(5-metoxi-4-propoxi-[2,3'-bipiridin]-5'-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (S) 4-(5-metoxi-4-propoxi-[2,3'-bipiridin]-5'-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (R) 4-(5-(3-ciclopropoxi-4-metoxifenil)-1,2,4-tiadiazol-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (S) 4-(5-(3-ciclopropoxi-4-metoxifenil)-1,2,4-tiadiazol-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (R) 4- (4'-etoxi-3'-metoxi-[1,1'-bifenil]-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (S) 4-(4'-etoxi-3'-metoxi-[1,1'-bifenil]-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (R) 4-(3'-isobutoxy-4'-metoxi-[1,1 '-bifenil]-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (S) 4-(3'-isobutoxy-4'-metoxi-[1,1 '-bifenil]-3-il)-1.2- oxaborolan-2-ol; (R) 4-(3'-ciclobutoxy-4'-metoxi-[1,1'-bifenil]-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol: (S) 4-(3'-ciclobutoxy-4'-metoxi-[1,1'-bifenil]-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (R) 4-(2-(3-etoxi-4-metoxifenil)-6-metoxipirimidin-4-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (S) 4-(2-(3-etoxi-4-metoxifenil)-6-metoxipirimidin-4-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (R) 4-(5-(4-etoxi-3-metoxifenil)piridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (S) 4-(5-(4-etoxi-3-metoxifenil)piridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (R) 3-etoxi-3'-(2-hidroxi-1,2-oxaborolan-4-il)-4-metoxi-[1,1'-bifenil]-2-carbonitrilo; (S) 3-etoxi-3'-(2-hidroxi-1,2-oxaborolan-4-il)-4-metoxi-[1,1'-bifenil]-2-carbonitrilo; (R) 4-(6-(2-hidroxietoxi)-2-(4-metoxi-3-propoxifenil)pirimidin-4-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (S) 4-(6-(2-hidroxietoxi)-2-(4-metoxi-3-propoxifenil)pirimidin-4-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (R) 4-(6-(3,4-dimetoxifenil)piridin-2-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (S) 4-(6-(3,4-dimetoxifenil)piridin-2-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (R) 4-(6-(3-etoxi-2-fluoro-4-metoxifenil)piridin-2-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (S) 4-(6-(3-etoxi-2-fluoro-4-metoxifenil)piridin-2-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (R) 4-(1-(4-metoxi-3-propoxifenil)-1H-pyrazol-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (S) 4-(1-(4-metoxi-3-propoxifenil)-1H-pyrazol-3-il)-1.2- oxaborolan-2-ol; (R) 4-(5-(3-etoxi-4-metoxifenil)-4,6-dimetilpiridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (S) 4-(5-(3-etoxi-4-metoxifenil)-4,6-dimetilpiridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (R) 4-(3',4'-dimetoxi-5-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (S) 4-(3',4'-dimetoxi-5-metil-[1, 1 '-bifenil]-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (R) 4-(2'-fluoro-3',4'-dimetoxi-[1,1 '-bifenil]-3-il)-1.2- oxaborolan-2-ol; (S) 4-(2'-fluoro-3',4'-dimetoxi-[1,1 '-bifenil]-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (R) 4-(2-(3-(ciclopentiloxi)-4-metoxifenil)piridin-4-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (S) 4-(2-(3-(ciclopentiloxi)-4-metoxifenil)piridin-4-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (R) 4-(2-(4-metoxi-3-propoxifenil)pirimidin-4-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (S) 4-(2-(4-metoxi-3-propoxifenil)pirimidin-4-il)-1.2- oxaborolan-2-ol; (r ) 4-(6-(2-fluoro-4-metoxi-3-propoxifenil)piridin-2-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (S) 4-(6-(2-fluoro-4-metoxi-3-propoxifenil)piridin-2-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (R) 4-(6-(2-fluoro-4-metoxi-3-propoxifenil)pirazin-2-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (S) 4-(6-(2-fluoro-4-metoxi-3-propoxifenil)pirazin-2-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (R) 4-(5-(4-etoxi-2-fluoro3- metoxifenil)piridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (S) 4-(5-(4-etoxi-2-fluoro-3-metoxifenil)piridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (R) 4-(6'-metoxi-2-metil-5'-propoxi-[3,3'-bipiridin]-5-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (S) 4-(6'-metoxi-2-metil-5'-propoxi-[3,3'-bipiridin]-5-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (R) 4-(6-(3-etoxi-4-metoxifenil)-4-(trifluorometil)piridin-2-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (S) 4- (6-(3-etoxi-4-metoxifenil)-4-(trifluorometil)piridin-2-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (R) 4-(6-etoxi-2-(3-etoxi-4-metoxifenil)pirimidin-4-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (S) 4-(6-etoxi-2-(3-etoxi-4-metoxifenil)pirimidin-4-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (R) 4-(6-metoxi-2-(4-metoxi-3-propoxifenil)pirimidin-4-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (S) 4-(6-metoxi-2-(4-metoxi-3-propoxifenil)pirimidin-4-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (R) 2-(ciclopentiloxi)-6-(6-(2-hidroxi-1,2-oxaborolan-4-il)piridin-2-il)-3-metoxibenzonitrilo; (S) 2-(ciclopentiloxi)-6-(6-(2-hidroxi-1,2-oxaborolan-4-il)piridin-2-il)-3-metoxibenzonitrilo; 4-(2-(3,4-dimetoxifenil)piridin-4-il)-1,2-oxaborol-2(5H)-ol; 4-(5-(3-etoxi-4-metoxifenil)piridin-3-il)-1,2-oxaborol-2(5H)-ol; (R) 4-(3-fluoro-6-(4-metoxi-3-propoxifenil)piridin-2-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (S) 4-(3-fluoro-6-(4-metoxi-3-propoxifenil)piridin-2-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (R) 4-(5-metoxi-2'-metil-6-propoxi-[2,3'-bipiridin]-5'-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (S) 4-(5-metoxi-2'-metil-6-propoxi-[2,3'-bipiridin]-5'-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (R) 4-(3',4'-dimetoxi-[1,1 '-bifenil]-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (S) 4-(3',4'-dimetoxi-[1,1'-bifenil]-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (R) 4-(6-(3-etoxi-4-metoxifenil)piridin-2-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; and (S) 4-(6-(3-etoxi-4-metoxifenil)piridin-2-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
En otra forma de realización, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la Fórmula (I), Fórmula (IA), o Fórmula (IB), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un excipiente, diluyente o portador aceptables desde el punto de vista farmacéutico.
En otra forma de realización, la presente invención proporciona un compuesto para uso en un procedimiento para tratar o prevenir una enfermedad inflamatoria en un ser humano, comprendiendo el procedimiento administrar al ser humano que necesita el tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la Fórmula (I), Fórmula (IA), o Fórmula (IB), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otra forma de realización, la presente invención proporciona un compuesto para uso en un procedimiento para tratar o prevenir una enfermedad inflamatoria en un ser humano, comprendiendo el procedimiento administrar de manera tópica al ser humano que necesita el tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la Fórmula (I), Fórmula (IA), o Fórmula (IB), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en forma de parche transdérmico, pomada, loción, crema o gel.
En otra forma de realización, la presente invención proporciona un compuesto para uso en un procedimiento para tratar o prevenir dermatitis atópica, dermatitis de manos, dermatitis de contacto, dermatitis alérgica de contacto, dermatitis irritativa de contacto, neurodermatitis, dermatitis perioral, dermatitis por estasis, eccema dishidrótico, dermatitis xerótica, dermatitis numalar, dermatitis seborreica, dermatitis del párpado, dermatitis del pañal, dermatomiositis, liquen plano, liquen escleroso, alopecia areata, vitíligo, rosácea, epidermólisis ampollar, queratosis pilaris, pitiriasis alba, pénfigo, vulvovaginitis, acné, urticaria espontánea crónica, urticaria idiopática crónica, urticaria física crónica, enfermedad de Vogt-Koyanagi-Harada, nevo/nevos de Sutton, hipopigmentación posinflamatoria, leucodermia senil, leucodermia inducida por fármacos/sustancias químicas, lupus eritematoso cutáneo, lupus discoide, pustulosis palmoplantar, penfigoide, síndrome de Sweet, hidradenitis supurativa, psoriasis, psoriasis en placas, psoriasis pustulosa, psoriasis de uñas, psoriasis flexural, psoriasis en gotas, artritis psoriásica, psoriasis eritrodérmica o psoriasis inversa en un ser humano, comprendiendo el procedimiento administrar al ser humano que necesita el tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la Fórmula (I), Fórmula (IA), o Fórmula (IB), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otra forma de realización, la presente invención proporciona un compuesto para uso en un procedimiento para tratar o prevenir dermatitis atópica, dermatitis de manos, dermatitis de contacto, dermatitis alérgica de contacto, dermatitis irritativa de contacto, neurodermatitis, dermatitis perioral, dermatitis por estasis, eccema dishidrótico, dermatitis xerótica, dermatitis numalar, dermatitis seborreica, dermatitis del párpado, dermatitis del pañal, dermatomiositis, liquen plano, liquen escleroso, alopecia areata, vitíligo, rosácea, epidermólisis ampollar, queratosis pilaris, pitiriasis alba, pénfigo, vulvovaginitis, acné, lupus eritematoso cutáneo, lupus discoide, pustulosis palmoplantar, penfigoide, síndrome de Sweet, hidradenitis supurativa, psoriasis, psoriasis en placas, psoriasis pustulosa, psoriasis de uñas, psoriasis flexural, psoriasis en gotas, artritis psoriásica, psoriasis eritrodérmica o psoriasis inversa en un ser humano, comprendiendo el procedimiento administrar al ser humano que necesita el tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la Fórmula (I), Fórmula (IA), o Fórmula (IB), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en forma de parche transdérmico, pomada, loción, crema o gel.
En otra forma de realización, la presente invención proporciona un compuesto para uso en un procedimiento para tratar o prevenir artritis, asma, fibrosis, lupus, alergia, fibromialgia, cicatrización o inflamación que surge como resultado de complicaciones quirúrgicas en un ser humano, comprendiendo el procedimiento administrar al ser humano que necesita el tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la Fórmula (I), Fórmula (IA), o Fórmula (IB), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otra forma de realización, la presente invención proporciona un ompuesto para uso en un procedimiento para tratar o prevenir artritis, asma, fibrosis, lupus, alergia, fibromialgia, cicatrización o inflamación que surge como resultado de complicaciones quirúrgicas en un ser humano, comprendiendo el procedimiento administrar de manera tópica al ser humano que necesita el tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la Fórmula (I), Fórmula (IA), o Fórmula (IB), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en forma de parche transdérmico, pomada, loción, crema o gel.
En otra forma de realización, la presente invención proporciona un ompuesto para uso en un procedimiento para tratar o prevenir enfermedad intestinal inflamatoria, colitis ulcerosa o enfermedad de Crohn en un ser humano, comprendiendo el procedimiento administrar al ser humano que necesita el tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la Fórmula (I), Fórmula (IA), o Fórmula (IB), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otra forma de realización, la presente invención proporciona (R)-4-(5-(3-etoxi-4-metoxifenil)piridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol cristalino.
En otra forma de realización, la presente invención proporciona (R)-4-(5-(3-etoxi-4-metoxifenil)piridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol cristalino que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende los picos de difracción 10.5 ± 0,2, 18,3 ± 0,2 y 24,9 ± 0,2 grados dos theta.
En otra forma de realización, la presente invención proporciona (R)-4-(5-(3-etoxi-4-metoxifenil)piridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol cristalino que tienen un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende los picos de difracción 10.5 ± 0,2, 12,3 ± 0,2, 13,5 ± 0,2, 15,8 ± 0,2, 16,0 ± 0,2,18,3 ± 0,2 y 24,9 ± 0,2 grados dos theta.
En otra forma de realización, la presente invención proporciona (R)-4-(5-(3-etoxi-4-metoxifenil)piridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol cristalino que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende los picos de difracción 10.5 ± 0,2, 12,3 ± 0,2, 13,5 ± 0,2, 15,8 ± 0,2, 16,0 ± 0,2,18,3 ± 0,2, 21,5 ± 0,2, 22,9 ± 0,2, 24,4 ± 0,2, 24,9 ± 0,2, 25,4 ± 0,2, 26,5 ± 0,2, 27,8 ± 0,2 y 30,2 ± 0,2 grados dos theta.
En otra forma de realización, la presente invención proporciona (R)-4-(5-(3-etoxi-4-metoxifenil)piridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol cristalino que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende 3 a 10 picos de difracción enumerados en la Tabla 7.
En otra forma de realización, la presente invención proporciona (R)-4-(5-(3-etoxi-4-metoxifenil)piridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol cristalino que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende los picos de difracción enumerados en la Tabla 7.
En otra forma de realización, la presente invención proporciona (R)-4-(5-(3-etoxi-4-metoxifenil)piridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol cristalino que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo como se ilustra en la Figura 5.
En otra forma de realización, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende (R)-4-(5-(3-etoxi-4-metoxifenil)piridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol cristalino y al menos un excipiente, diluyente o portador aceptables desde el punto de vista farmacéutico.
En otra forma de realización, la presente invención proporciona un compuesto para uso en un procedimiento para tratar o prevenir una enfermedad inflamatoria en un ser humano, comprendiendo el procedimiento administrar al ser humano que necesita el tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de (R)-4-(5-(3-etoxi-4-metoxifenil)piridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol cristalino.
En otra forma de realización, la presente invención proporciona un compuesto para uso en un procedimiento o prevenir dermatitis atópica, dermatitis de manos, dermatitis de contacto, dermatitis alérgica de contacto, dermatitis irritativa de contacto, neurodermatitis, dermatitis perioral, dermatitis por estasis, eccema dishidrótico, dermatitis xerótica, dermatitis numalar, dermatitis seborreica, dermatitis del párpado, dermatitis del pañal, dermatomiositis, liquen plano, liquen escleroso, alopecia areata, vitíligo, rosácea, epidermólisis ampollar, queratosis pilaris, pitiriasis alba, pénfigo, vulvovaginitis, acné, urticaria espontánea crónica, urticaria idiopática crónica, urticaria física crónica, enfermedad de Vogt-Koyanagi-Harada, nevo/nevos de Sutton, hipopigmentación posinflamatoria, leucodermia senil, leucodermia inducida por fármacos/sustancias químicas, lupus eritematoso cutáneo, lupus discoide, pustulosis palmoplantar, penfigoide, síndrome de Sweet, hidradenitis supurativa, psoriasis, psoriasis en placas, psoriasis pustulosa, psoriasis de uñas, psoriasis flexural, psoriasis en gotas, artritis psoriásica, psoriasis eritrodérmica o psoriasis inversa en un ser humano, comprendiendo el procedimiento administrar al ser humano que necesita el tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de (R)-4-(5-(3-etoxi-4-metoxifenil)piridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol cristalino.
En otra forma de realización, la presente invención proporciona un compuesto para uso en un procedimiento o prevenir dermatitis atópica, dermatitis de manos, dermatitis de contacto, dermatitis alérgica de contacto, dermatitis irritativa de contacto, neurodermatitis, dermatitis perioral, dermatitis por estasis, eccema dishidrótico, dermatitis xerótica, dermatitis numalar, dermatitis seborreica, dermatitis del párpado, dermatitis del pañal, dermatomiositis, liquen plano, liquen escleroso, alopecia areata, vitíligo, rosácea, epidermólisis ampollar, queratosis pilaris, pitiriasis alba, pénfigo, vulvovaginitis, acné, urticaria espontánea crónica, urticaria idiopática crónica, urticaria física crónica, enfermedad de Vogt-Koyanagi-Harada, nevo/nevos de Sutton, hipopigmentación posinflamatoria, leucodermia senil, leucodermia inducida por fármacos/sustancias químicas, lupus eritematoso cutáneo, lupus discoide, pustulosis palmoplantar, penfigoide, síndrome de Sweet, hidradenitis supurativa, psoriasis, psoriasis en placas, psoriasis pustulosa, psoriasis de uñas, psoriasis flexural, psoriasis en gotas, artritis psoriásica, psoriasis eritrodérmica o psoriasis inversa en un ser humano, comprendiendo el procedimiento administrar de manera tópica al ser humano que necesita el tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de (R)-4-(5-(3-etoxi-4-metoxifenil)piridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol cristalino en forma de parche transdérmico, pomada, crema o gel.
En otra forma de realización, la presente invención proporciona un compuesto para uso en un procedimiento o prevenir artritis, asma, fibrosis, lupus, alergia, fibromialgia, cicatrización o inflamación que surge como resultado de complicaciones quirúrgicas en un ser humano, comprendiendo el procedimiento administrar al ser humano que necesita el tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de (R)-4-(5-(3-etoxi-4-metoxifenil)piridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol cristalino.
En otra forma de realización, la presente invención proporciona un compuesto para uso en un procedimiento o prevenir artritis, asma, fibrosis, lupus, alergia, fibromialgia, cicatrización o inflamación que surge como resultado de complicaciones quirúrgicas en un ser humano, que comprende administrar de manera tópica al ser humano que necesita el tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de (R)-4-(5-(3-etoxi-4-metoxifenil)piridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol cristalino en forma de parche transdérmico, pomada, loción, crema o gel.
En otra forma de realización, la presente invención proporciona un compuesto para uso en un procedimiento o prevenir una enfermedad intestinal inflamatoria, colitis ulcerosa o enfermedad de Crohn en un ser humano, comprendiendo el procedimiento administrar al ser humano que necesita el tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de (R)-4-(5-(3-etoxi-4-metoxifenil)piridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol cristalino.
En otra forma de realización, la presente invención proporciona (R)-4-(5-(4-metoxi-3-propoxifenil)piridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol cristalino.
En otra realización, la presente invención proporciona (R)-4-(5-(4-metoxi-3-propoxifenil)piridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol cristalino que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos de difracción 11.0 ± 0.2, 22.9 ± 0.2, y 25.1 ± 0.2 grados dos theta.
En otra realización, la presente invención proporciona (R)-4-(5-(4-metoxi-3-propoxifenil)piridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol cristalino que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos de difracción 11.0 ± 0.2, 11.4 ± 0.2, 18.8 ± 0.2, 22.9 ± 0.2, 25.1 ± 0.2, y 26.4 ± 0.2 grados dos theta.
En otra realización, la presente invención proporciona (R)-4-(5-(4-metoxi-3-propoxifenil)piridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol cristalino que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos de difracción 11.0 ± 0.2, 11.4 ± 0.2, 13.2 ± 0.2, 15.1 ± 0.2, 18.8 ± 0.2, 21.3 ± 0.2, 22.9 ± 0.2, 25.1 ± 0.2, y 26.4 ± 0.2 grados dos theta.
En otra realización, la presente invención proporciona (R)-4-(5-(4-metoxi-3-propoxifenil)piridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol cristalino que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos de difracción 11.0 ± 0.2, 11.4 ± 0.2, 13.2 ± 0.2, 14.5 ± 0.2, 15.1 ± 0.2, 15.6 ± 0.2, 15.9 ± 0.2, 17.7 ± 0.2,18.8 ± 0.2, 19.4 ± 0.2, 19.7 ± 0.2, 20.5 ± 0.2, 21.3 ± 0.2, y 22.9 ± 0.2, grados dos theta.
En otra realización, la presente invención proporciona (R)-4-(5-(4-metoxi-3-propoxifenil)piridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol cristalino que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos de difracción 11.0 ± 0.2, 11.4 ± 0.2, 13.2 ± 0.2, 14.5 ± 0.2, 15.1 ± 0.2, 15.6 ± 0.2, 15.9 ± 0.2, 17.7 ± 0.2,18.8 ± 0.2, 19.4 ± 0.2, 19.7 ± 0.2, 20.5 ± 0.2, 21.3 ± 0.2, 22.9 ± 0.2, 25.1 ± 0.2, 25.9 ± 0.2, 26.4 ± 0.2, 27.5 ± 0.2, y 28.4 ± 0.2 grados dos theta.
En otra forma de realización, la presente invención proporciona (R)-4-(5-(4-metoxi-3-propoxifenil)piridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol cristalino que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende 3 a 10 picos de difracción enumerados en la Tabla 8.
En otra forma de realización, la presente invención proporciona (R)-4-(5-(4-metoxi-3-propoxifenil)piridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol cristalino que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende los picos de difracción enumerados en la Tabla 8.
En otra forma de realización, la presente invención proporciona (R)-4-(5-(4-metoxi-3-propoxifenil)piridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol cristalino que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo como se ilustra en la Figura 6.
En otra forma de realización, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende (R)-4-(5-(4-metoxi-3-propoxifenil)piridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol cristalino y al menos un excipiente, diluyente o portador aceptables desde el punto de vista farmacéutico.
En otra forma de realización, la presente invención proporciona un compuesto para uso en un procedimiento o prevenir una enfermedad inflamatoria en un ser humano, comprendiendo el procedimiento administrar al ser humano que necesita el tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de (R)-4-(5-(4-metoxi-3-propoxifenil)piridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol cristalino.
En otra forma de realización, la presente invención proporciona un compuesto para uso en un procedimiento o prevenir dermatitis atópica, dermatitis de manos, dermatitis de contacto, dermatitis alérgica de contacto, dermatitis irritativa de contacto, neurodermatitis, dermatitis perioral, dermatitis por estasis, eccema dishidrótico, dermatitis xerótica, dermatitis numalar, dermatitis seborreica, dermatitis del párpado, dermatitis del pañal, dermatomiositis, liquen plano, liquen escleroso, alopecia areata, vitÍligo, rosácea, epidermólisis ampollar, queratosis pilaris, pitiriasis alba, pénfigo, vulvovaginitis, acné, urticaria espontánea crónica, urticaria idiopática crónica, urticaria física crónica, enfermedad de Vogt-Koyanagi-Harada, nevo/nevos de Sutton, hipopigmentación posinflamatoria, leucodermia senil, leucodermia inducida por fármacos/sustancias químicas, lupus eritematoso cutáneo, lupus discoide, pustulosis palmoplantar, penfigoide, síndrome de Sweet, hidradenitis supurativa, psoriasis, psoriasis en placas, psoriasis pustulosa, psoriasis de uñas, psoriasis flexural, psoriasis en gotas, artritis psoriásica, psoriasis eritrodérmica o psoriasis inversa en un ser humano, comprendiendo el procedimiento administrar al ser humano que necesita el tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de (R)-4-(5-(4-metoxi-3-propoxifenil)piridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol cristalino.
En otra forma de realización, la presente invención proporciona un compuesto para uso en un procedimiento o prevenir dermatitis atópica, dermatitis de manos, dermatitis de contacto, dermatitis alérgica de contacto, dermatitis irritativa de contacto, neurodermatitis, dermatitis perioral, dermatitis por estasis, eccema dishidrótico, dermatitis xerótica, dermatitis numalar, dermatitis seborreica, dermatitis del párpado, dermatitis del pañal, dermatomiositis, liquen plano, liquen escleroso, alopecia areata, vitíligo, rosácea, epidermólisis ampollar, queratosis pilaris, pitiriasis alba, pénfigo, vulvovaginitis, acné, urticaria espontánea crónica, urticaria idiopática crónica, urticaria física crónica, enfermedad de Vogt-Koyanagi-Harada, nevo/nevos de Sutton, hipopigmentación posinflamatoria, leucodermia senil, leucodermia inducida por fármacos/sustancias químicas, lupus eritematoso cutáneo, lupus discoide, pustulosis palmoplantar, penfigoide, síndrome de Sweet, hidradenitis supurativa, psoriasis, psoriasis en placas, psoriasis pustulosa, psoriasis de uñas, psoriasis flexural, psoriasis en gotas, artritis psoriásica, psoriasis eritrodérmica o psoriasis inversa en un ser humano, que comprende administrar de manera tópica al ser humano que necesita el tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de (R)-4-(5-(4-metoxi-3-propoxifenil)piridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol cristalino en forma de parche transdérmico, pomada, loción, crema o gel.
En otra forma de realización, la presente invención proporciona un compuesto para uso en un procedimiento o prevenir artritis, asma, fibrosis, lupus, alergia, fibromialgia, cicatrización o inflamación que surge como resultado de complicaciones quirúrgicas en un ser humano, comprendiendo el procedimiento administrar al ser humano que necesita el tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de (R)-4-(5-(4-metoxi-3-propoxifenil)piridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol cristalino.
En otra forma de realización, la presente invención proporciona un compuesto para uso en un procedimiento o prevenir artritis, asma, fibrosis, lupus, alergia, fibromialgia, cicatrización o inflamación que surge como resultado de complicaciones quirúrgicas en un ser humano, que comprende administrar de manera tópica al ser humano que necesita el tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de (R)-4-(5-(4-metoxi-3-propoxifenil)piridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol cristalino en forma de parche transdérmico, pomada, loción, crema o gel.
En otra forma de realización, la presente invención proporciona un compuesto para uso en un procedimiento o prevenir una enfermedad intestinal inflamatoria, colitis ulcerosa o enfermedad de Crohn en un ser humano, comprendiendo el procedimiento administrar al ser humano que necesita el tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de (R)-4-(5-(4-metoxi-3-propoxifenil)piridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol cristalino.
En otra forma de realización, la presente invención proporciona (S)-4-(5-(4-metoxi-3-propoxifenil)piridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol cristalino.
En otra forma de realización, la presente invención proporciona (S)-4-(5-(4-metoxi-3-propoxifenil)piridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol cristalino que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende los picos de difracción 18,7 ± 0,2, 22,8 ± 0,2 y 25,0 ± 0,2 grados dos theta.
En otra forma de realización, la presente invención proporciona (S)-4-(5-(4-metoxi-3-propoxifenil)piridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol cristalino que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende los picos de difracción 11.0 ± 0,2, 11,4 ± 0,2, 13,2 ± 0,2, 18,7 ± 0,2, 22,8 ± 0,2 y 25,0 ± 0,2 grados dos theta.
En otra forma de realización, la presente invención proporciona (S)-4-(5-(4-metoxi-3-propoxifenil)piridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol cristalino que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende los picos de difracción 11.0 ± 0,2, 11,4 ± 0,2, 13,2 ± 0,2, 14,5 ± 0,2, 15,1 ± 0,2, 15,6 ± 0,2, 18,7 ± 0,2, 22,8 ± 0,2 y 25,0 ± 0,2 grados dos theta.
En otra forma de realización, la presente invención proporciona (S)-4-(5-(4-metoxi-3-propoxifenil)piridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol cristalino que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende los picos de difracción 11.0 ± 0,2, 11,4 ± 0,2, 13,2 ± 0,2, 14,5 ± 0,2, 15,1 ± 0,2, 15,6 ± 0,2, 18,7 ± 0,2, 19,7 ± 0,2, 21,2 ± 0,2, 22,8 ± 0,2, 25,0 ± 0,2 y 26,4 ± 0,2 grados dos theta.
En otra forma de realización, la presente invención proporciona (S)-4-(5-(4-metoxi-3-propoxifenil)piridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol cristalino que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende los picos de difracción 11.0 ± 0,2, 11,4 ± 0,2, 13,2 ± 0,2, 14,5 ± 0,2, 15,1 ± 0,2, 15,6 ± 0,2, 18,7 ± 0,2, 19,4 ± 0,2, 19,7 ± 0,2, 20,5 ± 0,2, 21,2 ± 0,2, 22,8 ± 0,2, 25,0 ± 0,2, 26,4 ± 0,2, 27,4 ± 0,2 y 28,3 ± 0,2 grados dos theta.
En otra forma de realización, la presente invención proporciona (S)-4-(5-(4-metoxi-3-propoxifenil)piridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol cristalino que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende 3 a 10 picos de difracción enumerados en la Tabla 9.
En otra forma de realización, la presente invención proporciona (S)-4-(5-(4-metoxi-3-propoxifenil)piridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol cristalino que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende los picos de difracción enumerados en la Tabla 9.
En otra forma de realización, la presente invención proporciona (S)-4-(5-(4-metoxi-3-propoxifenil)piridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol cristalino que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo como se ilustra en la Figura 7.
En otra forma de realización, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende (S)-4-(5-(4-metoxi-3-propoxifenil)piridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol cristalino y al menos un excipiente, diluyente o portador aceptables desde el punto de vista farmacéutico.
En otra forma de realización, la presente invención proporciona un compuesto para uso en un procedimiento o prevenir una enfermedad inflamatoria en un ser humano, comprendiendo el procedimiento administrar al ser humano que necesita el tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de (S)-4-(5-(4-metoxi-3-propoxifenil)piridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol cristalino.
En otra forma de realización, la presente invención proporciona un compuesto para uso en un procedimiento o prevenir dermatitis atópica, dermatitis de manos, dermatitis de contacto, dermatitis alérgica de contacto, dermatitis irritativa de contacto, neurodermatitis, dermatitis perioral, dermatitis por estasis, eccema dishidrótico, dermatitis xerótica, dermatitis numalar, dermatitis seborreica, dermatitis del párpado, dermatitis del pañal, dermatomiositis, liquen plano, liquen escleroso, alopecia areata, vitíligo, rosácea, epidermólisis ampollar, queratosis pilaris, pitiriasis alba, pénfigo, vulvovaginitis, acné, urticaria espontánea crónica, urticaria idiopática crónica, urticaria física crónica, enfermedad de Vogt-Koyanagi-Harada, nevo/nevos de Sutton, hipopigmentación posinflamatoria, leucodermia senil, leucodermia inducida por fármacos/sustancias químicas, lupus eritematoso cutáneo, lupus discoide, pustulosis palmoplantar, penfigoide, síndrome de Sweet, hidradenitis supurativa, psoriasis, psoriasis en placas, psoriasis pustulosa, psoriasis de uñas, psoriasis flexural, psoriasis en gotas, artritis psoriásica, psoriasis eritrodérmica o psoriasis inversa en un ser humano, comprendiendo el procedimiento administrar al ser humano que necesita el tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de (S)-4-(5-(4-metoxi-3-propoxifenil)piridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol cristalino.
En otra forma de realización, la presente invención proporciona un compuesto para uso en un procedimiento o prevenir dermatitis atópica, dermatitis de manos, dermatitis de contacto, dermatitis alérgica de contacto, dermatitis irritativa de contacto, neurodermatitis, dermatitis perioral, dermatitis por estasis, eccema dishidrótico, dermatitis xerótica, dermatitis numalar, dermatitis seborreica, dermatitis del párpado, dermatitis del pañal, dermatomiositis, liquen plano, liquen escleroso, alopecia areata, vitíligo, rosácea, epidermólisis ampollar, queratosis pilaris, pitiriasis alba, pénfigo, vulvovaginitis, acné, urticaria espontánea crónica, urticaria idiopática crónica, urticaria física crónica, enfermedad de Vogt-Koyanagi-Harada, nevo/nevos de Sutton, hipopigmentación posinflamatoria, leucodermia senil, leucodermia inducida por fármacos/sustancias químicas, lupus eritematoso cutáneo, lupus discoide, pustulosis palmoplantar, penfigoide, síndrome de Sweet, hidradenitis supurativa, psoriasis, psoriasis en placas, psoriasis pustulosa, psoriasis de uñas, psoriasis flexural, psoriasis en gotas, artritis psoriásica, psoriasis eritrodérmica o psoriasis inversa en un ser humano, que comprende administrar de manera tópica al ser humano que necesita el tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de (S)-4-(5-(4-metoxi-3-propoxifenil)piridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol cristalino en forma de parche transdérmico, pomada, loción, crema o gel.
En otra forma de realización, la presente invención proporciona un compuesto para uso en un procedimiento o prevenir artritis, asma, fibrosis, lupus, alergia, fibromialgia, cicatrización o inflamación que surge como resultado de complicaciones quirúrgicas en un ser humano, comprendiendo el procedimiento administrar al ser humano que necesita el tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de (S)-4-(5-(4-metoxi-3-propoxifenil)piridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol cristalino.
En otra forma de realización, la presente invención proporciona un compuesto para uso en un procedimiento o prevenir artritis, asma, fibrosis, lupus, alergia, fibromialgia, cicatrización o inflamación que surge como resultado de complicaciones quirúrgicas en un ser humano, que comprende administrar de manera tópica al ser humano que necesita el tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de (S)-4-(5-(4-metoxi-3-propoxifenil)piridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol cristalino en forma de parche transdérmico, pomada, loción, crema o gel.
En otra forma de realización, la presente invención proporciona un compuesto para uso en un procedimiento o prevenir una enfermedad intestinal inflamatoria, colitis ulcerosa o enfermedad de Crohn en un ser humano, comprendiendo el procedimiento administrar al ser humano que necesita el tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de (S)-4-(5-(4-metoxi-3-propoxifenil)piridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol cristalino.
En otra forma de realización, la presente invención proporciona (-) 4-(5-(2-(difluorometil)-3-etoxi-4-metoxifenil)piridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol cristalino.
En otra forma de realización, la presente invención proporciona (-) 4-(5-(2-(difluorometil)-3-etoxi-4-metoxifenil)piridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol cristalino que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende los picos de difracción 12,8 ± 0,2, 20,4 ± 0,2 y 25,7 ± 0,2 grados dos theta.
En otra forma de realización, la presente invención proporciona (-) 4-(5-(2-(difluorometil)-3-etoxi-4-metoxifenil)piridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol cristalino que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende los picos de difracción 12,8 ± 0,2, 17,9 ± 0,2, 20,4 ± 0,2, 22,9 ± 0,2, 23,1 ± 0,2 y 25,7 ± 0,2 grados dos theta.
En otra forma de realización, la presente invención proporciona (-) 4-(5-(2-(difluorometil)-3-etoxi-4-metoxifenil)piridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol cristalino que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende los picos de difracción 8,9 ± 0,2, 12,0 ± 0,2, 12,3 ± 0,2,12,8 ± 0,2, 17,8 ± 0,2, 20,4 ± 0,2, 22,9 ± 0,2, 23,1 ± 0,2 y 25,7 ± 0,2 grados dos theta.
En otra forma de realización, la presente invención proporciona (-) 4-(5-(2-(difluorometil)-3-etoxi-4-metoxifenil)piridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol cristalino que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende los picos de difracción 8,9 ± 0,2, 12,0 ± 0,2, 12,3 ± 0,2, 12,8 ± 0,2, 13,9 ± 0,2, 14,2 ± 0,2, 17,6 ± 0,2, 17,8 ± 0,2, 19,2 ± 0,2, 19,4 ± 0,2, 19,6 ± 0,2 y 20,4 ± 0,2 grados dos theta.
En otra forma de realización, la presente invención proporciona (-) 4-(5-(2-(difluorometil)-3-etoxi-4-metoxifenil)piridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol cristalino que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende los picos de difracción 8,9 ± 0,2, 12,0 ± 0,2, 12,3 ± 0,2,12,8 ± 0,2, 13,9 ± 0,2, 14,2 ± 0,2, 17,6 ± 0,2, 17,8 ± 0,2, 19,2 ± 0,2, 19,4 ± 0,2, 19,6 ± 0,2, 20,4 ± 0,2, 21,4 ± 0,2, 22,0 ± 0,2, 22,3 ± 0,2, 22,9 ± 0,2, 23,1 ± 0,2 y 25,7 ± 0,2 grados dos theta.
En otra forma de realización, la presente invención proporciona (-) 4-(5-(2-(difluorometil)-3-etoxi-4-metoxifenil)piridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol cristalino que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende 3 a 10 picos de difracción enumerados en la Tabla 10.
En otra forma de realización, la presente invención proporciona (-) 4-(5-(2-(difluorometil)-3-etoxi-4-metoxifenil)piridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol cristalino que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende los picos de difracción enumerados en la Tabla 10.
En otra forma de realización, la presente invención proporciona (-) 4-(5-(2-(difluorometil)-3-etoxi-4-metoxifenil)piridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol cristalino que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo como se ilustra en la Figura 8.
En otra forma de realización, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende (-) 4-(5-(2-(difluorometil)-3-etoxi-4-metoxifenil)piridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol cristalino y al menos un excipiente, diluyente o portador aceptables desde el punto de vista farmacéutico.
En otra forma de realización, la presente invención proporciona un compuesto para uso en un procedimiento o prevenir una enfermedad inflamatoria en un ser humano, comprendiendo el procedimiento administrar al ser humano que necesita el tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de (-) 4-(5-(2-(difluorometil)-3-etoxi-4-metoxifenil)piridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol cristalino.
En otra forma de realización, la presente invención proporciona un compuesto para uso en un procedimiento o prevenir dermatitis atópica, dermatitis de manos, dermatitis de contacto, dermatitis alérgica de contacto, dermatitis irritativa de contacto, neurodermatitis, dermatitis perioral, dermatitis por estasis, eccema dishidrótico, dermatitis xerótica, dermatitis numalar, dermatitis seborreica, dermatitis del párpado, dermatitis del pañal, dermatomiositis, liquen plano, liquen escleroso, alopecia areata, vitíligo, rosácea, epidermólisis ampollar, queratosis pilaris, pitiriasis alba, pénfigo, vulvovaginitis, acné, urticaria espontánea crónica, urticaria idiopática crónica, urticaria física crónica, enfermedad de Vogt-Koyanagi-Harada, nevo/nevos de Sutton, hipopigmentación posinflamatoria, leucodermia senil, leucodermia inducida por fármacos/sustancias químicas, lupus eritematoso cutáneo, lupus discoide, pustulosis palmoplantar, penfigoide, síndrome de Sweet, hidradenitis supurativa, psoriasis, psoriasis en placas, psoriasis pustulosa, psoriasis de uñas, psoriasis flexural, psoriasis en gotas, artritis psoriásica, psoriasis eritrodérmica o psoriasis inversa en un ser humano, comprendiendo el procedimiento administrar al ser humano que necesita el tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de (-) 4-(5-(2-(difluorometil)-3-etoxi-4-metoxifenil)piridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol cristalino.
En otra forma de realización, la presente invención proporciona un compuesto para uso en un procedimiento o prevenir dermatitis atópica, dermatitis de manos, dermatitis de contacto, dermatitis alérgica de contacto, dermatitis irritativa de contacto, neurodermatitis, dermatitis perioral, dermatitis por estasis, eccema dishidrótico, dermatitis xerótica, dermatitis numalar, dermatitis seborreica, dermatitis del párpado, dermatitis del pañal, dermatomiositis, liquen plano, liquen escleroso, alopecia areata, vitíligo, rosácea, epidermólisis ampollar, queratosis pilaris, pitiriasis alba, pénfigo, vulvovaginitis, acné, urticaria espontánea crónica, urticaria idiopática crónica, urticaria física crónica, enfermedad de Vogt-Koyanagi-Harada, nevo/nevos de Sutton, hipopigmentación posinflamatoria, leucodermia senil, leucodermia inducida por fármacos/sustancias químicas, lupus eritematoso cutáneo, lupus discoide, pustulosis palmoplantar, penfigoide, síndrome de Sweet, hidradenitis supurativa, psoriasis, psoriasis en placas, psoriasis pustulosa, psoriasis de uñas, psoriasis flexural, psoriasis en gotas, artritis psoriásica, psoriasis eritrodérmica o psoriasis inversa en un ser humano, que comprende administrar de manera tópica al ser humano que necesita el tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de (-) 4-(5-(2-(difluorometil)-3-etoxi-4-metoxifenil)piridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol cristalino en forma de parche transdérmico, pomada, loción, crema o gel.
En otra forma de realización, la presente invención proporciona un compuesto para uso en un procedimiento o prevenir artritis, asma, fibrosis, lupus, alergia, fibromialgia, cicatrización o inflamación que surge como resultado de complicaciones quirúrgicas en un ser humano, comprendiendo el procedimiento administrar al ser humano que necesita el tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de (-) 4-(5-(2-(difluorometil)-3-etoxi-4-metoxifenil)piridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol cristalino.
En otra forma de realización, la presente invención proporciona un compuesto para uso en un procedimiento o prevenir artritis, asma, fibrosis, lupus, alergia, fibromialgia, cicatrización o inflamación que surge como resultado de complicaciones quirúrgicas en un ser humano, que comprende administrar de manera tópica al ser humano que necesita el tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de (-) 4-(5-(2-(difluorometil)-3-etoxi-4-metoxifenil)piridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol cristalino en forma de parche transdérmico, pomada, loción, crema o gel.
En otra forma de realización, la presente invención proporciona un compuesto para uso en un procedimiento o prevenir una enfermedad intestinal inflamatoria, colitis ulcerosa o enfermedad de Crohn en un ser humano, comprendiendo el procedimiento administrar al ser humano que necesita el tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de (-) 4-(5-(2-(difluorometil)-3-etoxi-4-metoxifenil)piridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol cristalino.
En otra forma de realización, la presente invención proporciona (R) 4-(5-(3-etoxi-4-metoxifenil)-6-metilpiridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol cristalino.
En otra forma de realización, la presente invención proporciona (R) 4-(5-(3-etoxi-4-metoxifenil)-6-metilpiridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol cristalino que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende los picos de difracción 21,1 ± 0,2, 22,7 ± 0,2 y 23,8 ± 0,2 grados dos theta.
En otra forma de realización, la presente invención proporciona (R) 4-(5-(3-etoxi-4-metoxifenil)-6-metilpiridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol cristalino que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende los picos de difracción 10.9 ± 0,2, 11,3 ± 0,2, 19,3 ± 0,2, 21,1 ± 0,2, 22,7 ± 0,2, 23,8 ± 0,2 y 30,4 ± 0,2 grados dos theta.
En otra forma de realización, la presente invención proporciona (R) 4-(5-(3-etoxi-4-metoxifenil)-6-metilpiridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol cristalino que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende los picos de difracción 10.9 ± 0,2, 11,3 ± 0,2, 17,0 ± 0,2, 17,3 ± 0,2, 19,3 ± 0,2, 21,1 ± 0,2, 22,7 ± 0,2, 23,8 ± 0,2 y 30,4 ± 0,2 grados dos theta.
En otra forma de realización, la presente invención proporciona (R) 4-(5-(3-etoxi-4-metoxifenil)-6-metilpiridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol cristalino que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende los picos de difracción 10.9 ± 0,2, 11,3 ± 0,2, 17,0 ± 0,2, 17,3 ± 0,2, 19,0 ± 0,2, 19,3 ± 0,2, 21,1 ± 0,2, 22,7 ± 0,2, 23,8 ± 0,2, 25,4 ± 0,2, 26,5 ± 0,2 y 30,4 ± 0,2 grados dos theta.
En otra forma de realización, la presente invención proporciona (R) 4-(5-(3-etoxi-4-metoxifenil)-6-metilpiridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol cristalino que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende 3 a 10 picos de difracción enumerados en la Tabla 11.
En otra forma de realización, la presente invención proporciona (R) 4-(5-(3-etoxi-4-metoxifenil)-6-metilpiridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol cristalino que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende los picos de difracción enumerados en la Tabla 11.
En otra forma de realización, la presente invención proporciona (R) 4-(5-(3-etoxi-4-metoxifenil)-6-metilpiridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol cristalino que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo como se ilustra en la Figura 9.
En otra forma de realización, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende (R) 4-(5-(3-etoxi-4-metoxifenil)-6-metilpiridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol cristalino y al menos un excipiente, diluyente o portador aceptables desde el punto de vista farmacéutico.
En otra forma de realización, la presente invención proporciona un compuesto para uso en un procedimiento o prevenir una enfermedad inflamatoria en un ser humano, comprendiendo el procedimiento administrar al ser humano que necesita el tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de (R) 4-(5-(3-etoxi-4-metoxifenil)-6-metilpiridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol cristalino.
En otra forma de realización, la presente invención proporciona un compuesto para uso en un procedimiento o prevenir dermatitis atópica, dermatitis de manos, dermatitis de contacto, dermatitis alérgica de contacto, dermatitis irritativa de contacto, neurodermatitis, dermatitis perioral, dermatitis por estasis, eccema dishidrótico, dermatitis xerótica, dermatitis numalar, dermatitis seborreica, dermatitis del párpado, dermatitis del pañal, dermatomiositis, liquen plano, liquen escleroso, alopecia areata, vitíligo, rosácea, epidermólisis ampollar, queratosis pilaris, pitiriasis alba, pénfigo, vulvovaginitis, acné, urticaria espontánea crónica, urticaria idiopática crónica, urticaria física crónica, enfermedad de Vogt-Koyanagi-Harada, nevo/nevos de Sutton, hipopigmentación posinflamatoria, leucodermia senil, leucodermia inducida por fármacos/sustancias químicas, lupus eritematoso cutáneo, lupus discoide, pustulosis palmoplantar, penfigoide, síndrome de Sweet, hidradenitis supurativa, psoriasis, psoriasis en placas, psoriasis pustulosa, psoriasis de uñas, psoriasis flexural, psoriasis en gotas, artritis psoriásica, psoriasis eritrodérmica o psoriasis inversa en un ser humano, comprendiendo el procedimiento administrar al ser humano que necesita el tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de (R) 4-(5-(3-etoxi-4-metoxifenil)-6-metilpiridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol cristalino.
En otra forma de realización, la presente invención proporciona un compuesto para uso en un procedimiento o prevenir dermatitis atópica, dermatitis de manos, dermatitis de contacto, dermatitis alérgica de contacto, dermatitis irritativa de contacto, neurodermatitis, dermatitis perioral, dermatitis por estasis, eccema dishidrótico, dermatitis xerótica, dermatitis numalar, dermatitis seborreica, dermatitis del párpado, dermatitis del pañal, dermatomiositis, liquen plano, liquen escleroso, alopecia areata, vitíligo, rosácea, epidermólisis ampollar, queratosis pilaris, pitiriasis alba, pénfigo, vulvovaginitis, acné, urticaria espontánea crónica, urticaria idiopática crónica, urticaria física crónica, enfermedad de Vogt-Koyanagi-Harada, nevo/nevos de Sutton, hipopigmentación posinflamatoria, leucodermia senil, leucodermia inducida por fármacos/sustancias químicas, lupus eritematoso cutáneo, lupus discoide, pustulosis palmoplantar, penfigoide, síndrome de Sweet, hidradenitis supurativa, psoriasis, psoriasis en placas, psoriasis pustulosa, psoriasis de uñas, psoriasis flexural, psoriasis en gotas, artritis psoriásica, psoriasis eritrodérmica o psoriasis inversa en un ser humano, que comprende administrar por vía tópica al ser humano que necesita el tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de (R) 4-(5-(3-etoxi-4-metoxifenil)-6-metilpiridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol cristalino en forma de parche transdérmico, pomada, loción, crema o gel.
En otra forma de realización, la presente invención proporciona un compuesto para uso en un procedimiento o prevenir artritis, asma, fibrosis, lupus, alergia, fibromialgia, cicatrización o inflamación que surge como resultado de complicaciones quirúrgicas en un ser humano, comprendiendo el procedimiento administrar al ser humano que necesita el tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de (R) 4-(5-(3-etoxi-4-metoxifenil)-6-metilpiridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol cristalino.
En otra forma de realización, la presente invención proporciona un compuesto para uso en un procedimiento o prevenir artritis, asma, fibrosis, lupus, alergia, fibromialgia, cicatrización o inflamación que surge como resultado de complicaciones quirúrgicas en un ser humano, que comprende administrar de manera tópica al ser humano que necesita el tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de (R) 4-(5-(3-etoxi-4-metoxifenil)-6-metilpiridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol cristalino en forma de parche transdérmico, pomada, loción, crema o gel.
En otra forma de realización, la presente invención proporciona un compuesto para uso en un procedimiento o prevenir una enfermedad intestinal inflamatoria, colitis ulcerosa o enfermedad de Crohn en un ser humano, comprendiendo el procedimiento administrar al ser humano que necesita el tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de (R) 4-(5-(3-etoxi-4-metoxifenil)-6-metilpiridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol cristalino.
En otra forma de realización, la presente invención proporciona combinaciones farmacéuticas para la administración tópica que comprenden un compuesto de la Fórmula (I), Fórmula (IA), o Fórmula (IB), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con otro agente farmacéutico para el tratamiento de las enfermedades, las afecciones y/o los trastornos que se describen en la presente. Los agentes farmacéuticos adecuados que pueden usarse en combinación con los compuestos de la presente invención para la administración tópica incluyen, entre otros: un segundo compuesto de la Fórmula (I), Fórmula (IA), o Fórmula (IB); un inhibidor de isoenzima PDE4 que incluye, entre otros, crisaborol, ampremilast, roflumilast, rolipram y piclamilast; un corticoesteroide que incluye, entre otros, fluocinonida, desoximetasona, mometasona, triamcinolona, betametasona, alclometasona, desonida, hidrocortisona y mapracorat; un inhibidor de calcineurina que incluye, entre otros, tacrolimus, pimecrolimus y ciclosporina; un inhibidor de JAK que incluye, entre otros, tofacitinib, ATI-502, SNA-152, SHR-0302, JTE052, BMS-986165, filgotinib, baricitinib, upadacitinib, ruxolitinib, peficitinib, PF-04965842, PF-06651600, PF-06700841 y PF06826647; un agonista del receptor de hidrocarburos de arilo que incluye, entre otros, tapinarof; un inhibidor de IRAK4 que incluye, entre otros, PF-06650833; un antiinflamatorio no esteroide que incluye, entre otros, WBI-1001 y MRX-6; análogo de vitamina D, tal como calcipotrieno; derivados de ácido retinoico que incluyen, entre otros, alitretinoína; un agonista selectivo del receptor hepático X (LXR) que incluye, entre otros, VTP-38543; antagonistas del receptor de H4 que incluyen, entre otros, ZPL-389; antagonistas del receptor de NKI que incluyen, entre otros, aprepitant y tradipitant; antagonistas del receptor de CRTH2 que incluyen, entre otros, fevipiprant y OC-459; inhibidores de quimasa que incluyen, entre otros, SUN 13834; inhibidores de GATA-3 que incluyen, entre otros, SB-011 y GR-MD-02; y agonistas inversos de ROR que incluyen, entre otros, VTP-43742,<a>R<n>6039, TAK-828 y JTE-451; inmunomoduladores, tales como PF-06763809, e inhibidores de SYK, BTK e ITK, que incluyen, entre otros, R-348, cerdulatinib, ibrutinib, entospletinib, tirabrutinib y JTE-051.
En otra forma de realización, la presente invención proporciona combinaciones farmacéuticas para la administración oral que comprenden un compuesto de la Fórmula (I), Fórmula (IA), o Fórmula (IB), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con otro agente farmacéutico para el tratamiento de las enfermedades, las afecciones y/o los trastornos que se describen en la presente. Los agentes farmacéuticos adecuados que se pueden usar en combinación con los compuestos de la presente invención para administración oral incluyen, entre otros: derivados orales de ácido retinoico que incluyen, entre otros, alitretinoína; agonistas orales selectivos del receptor hepático X (LXR) que incluyen, entre otros, VTP-38543; antagonistas orales del receptor de H4 que incluyen, entre otros, ZPL-389; antagonistas orales del receptor de NKI que incluyen, entre otros, aprepitant y tradipitant; antagonistas orales del receptor de CRTH2 que incluyen, entre otros, fevipiprant y OC-459; inhibidores orales de quimasa que incluyen, entre otros, SUN 13834; inhibidores orales de GATA-3 que incluyen, entre otros, SB-011; inhibidores inversos orales de ROR que incluyen, entre otros, VTP-43742, ARN6039, TAK-828 y JTE-451; inhibidores orales de JAK que incluyen, entre otros, baricitinib, cerdulatinib, decernotinib, delgocitinib, fedratinib, filgotinib, gandotinib, ilginatinib, itacitinib, lestaurtinib, momelotinib, oclacitinib, pacritinib, peficitinib, ruxolitinib, tofacitinib, upadacitinib, ASN-002, AT9283, ATI-501, ATI-502, AZD1480, AZD4205, BMS-911543, BMS-986165, INCB-52793, INCB-54707, PF-04965842, PF-06263276, PF-06651600, PF-06700841, PF-06826647, SHR-0302, SNA-125 o TD-1473; inmunomoduladores e inhibidores de SYK, BTK e ITK, que incluyen, entre otros, fostamatinib, ibrutinib, mastinib, mivavotinib, entospletinib, sperbrutinib, tirabrutinib, fenebrutinib, TOP-1288, R-348, cerdulatinib, SKI-O-703, TAS-05567, CG-806, R-343, CG-103065, PRT-2607, GSK-143, VRT-750018, UR-67767, PRN-1008, BMS-935177, PRN-473, ABBV-105, AS-550, M-7583, WXFL-10230486, LOU-064, AEG-42766, HCI-1401, KBP-7536, ARQ-531, GNE-4997 y GNE-9822; e inhibidores orales de IRAK4 que incluyen, entre otros, PF-06650833 y BAY-1830839.
En otra forma de realización, la presente invención proporciona combinaciones farmacéuticas para la administración inyectable que comprenden un compuesto de la Fórmula (I), Fórmula (IA), o Fórmula (IB), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con otro agente farmacéutico para el tratamiento de las enfermedades, las afecciones y/o los trastornos que se describen en la presente. Los agentes farmacéuticos adecuados que pueden usarse en combinación con los compuestos de la presente invención para la administración inyectable incluyen, entre otros: inhibidores de TNFa que incluyen, entre otros, infliximab, adalimumab, golimumab, certolizumab pegol; tratamientos inyectables anti-IL4, IL-12, IL-17, IL-22, IL-23, IL-31, IL-33, IgE, tales como dupilumab, lebrikizumab, nemolizumab, tralokinumab, etanercept, adalimumab, infliximab, ustekinumab, secukinumab, omalizumab y CIM-331.
El tratamiento conjunto incluye la administración de los dos o más agentes terapéuticos de manera concurrente o secuencial. Los agentes se pueden administrar en cualquier orden. De manera alternativa, los múltiples agentes terapéuticos pueden combinarse en una única composición que se puede administrar al paciente. Por ejemplo, una única composición farmacéutica puede comprender el compuesto o sal farmacéuticamente aceptable, éster o profármaco de este de acuerdo con las Fórmulas (I), (IA), y (IB), otro agente terapéutico o una sal farmacéuticamente aceptable, éster o profármaco de este, y al menos un excipiente o portador aceptables desde el punto de vista farmacéutico.
Cuando se usa en los tratamientos anteriores o en otros, una cantidad terapéuticamente eficaz de uno de los compuestos de la presente invención puede usarse en forma pura, si tales formas existen, en forma de sal farmacéuticamente aceptable, éster, amida o profármaco. De manera alternativa, el compuesto puede administrarse como una composición farmacéutica que contiene el compuesto de interés en combinación con uno o más portadores aceptables desde el punto de vista farmacéutico. La frase “cantidad terapéuticamente eficaz” del compuesto de la presente invención significa una cantidad suficiente del compuesto para tratar las enfermedades, las afecciones o los trastornos que se indican en la presente en una relación riesgo/beneficio razonable aplicable a cualquier tratamiento médico. El nivel de dosis terapéuticamente eficaz específico para cualquier paciente en particular dependerá de diversos factores, que incluyen el desorden que se desea tratar y la gravedad del desorden; la acción del compuesto específico usado; la composición específica usada; la edad, el peso corporal, el estado de salud general, el género y la alimentación del paciente; el momento de la administración, la vía de administración, y velocidad de excreción del compuesto específico usado; la duración del tratamiento; los fármacos usado en combinación o coincidentes con el compuesto específico usado; y factores similares conocidos en el campo de la medicina.
Formulaciones o composiciones farmacéuticas
En otra forma de realización, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas, o formulaciones, que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención y un excipiente, un diluyente o un portador aceptables desde el punto de vista farmacéutico. Las composiciones farmacéuticas, o formulaciones, de la presente invención pueden administrarse a seres humanos y otros mamíferos por vía tópica, oral, parenteral, intracisternal, intravaginal, intraperitoneal, bucal, como un pulverizador oral, como un pulverizador nasal, por vía rectal, como supositorio, o en forma de un liposoma.
Una composición farmacéutica o formulación convencionales se preparan al mezclar un compuesto de la presente invención y un portador, un diluyente o un excipiente. Los portadores, diluyentes y excipientes adecuados incluyen materiales tales como carbohidratos, ceras, agua soluble y/o polímeros hinchables, materiales hidrófilos o hidrófobos, gelatina, aceites, solventes, agua y similares. El portador, diluyente o excipiente usado en particular dependerá de los medios y el fin para los que el compuesto de la presente invención se aplica. Los solventes acuosos adecuados incluyen agua, etanol, propilen glicol, polietilen glicoles (por ejemplo, PEG400, PEG300), etc. y las mezclas de estos. Las formulaciones también pueden incluir uno o más amortiguadores, agentes estabilizantes, tensioactivos, agentes humectantes, agentes lubricantes, emulgentes, agentes de suspensión, conservantes, antioxidantes, agentes opacificantes, agentes deslizantes, auxiliares de procesamiento, colorantes, endulzantes, agentes perfumantes, agentes saborizantes y otros aditivos conocidos para proporcionar una presentación elegante del fármaco (es decir, un compuesto de la presente invención o composición farmacéutica de este) o para ayudar en la fabricación del producto farmacéutico (es decir, para usar en la preparación de un medicamento).
Las formulaciones se pueden preparar mediante procedimientos de disolución y de mezcla convencionales. Por ejemplo, la sustancia farmacológica a granel (es decir, el compuesto de la presente invención o la forma estabilizada del compuesto (por ejemplo, complejo con un derivado de ciclodextrina o u otro agente formador de complejos conocido)) se disuelve en un solvente adecuado en presencia de uno o más de los excipientes descritos con anterioridad. La velocidad de disolución de los compuestos poco solubles en agua se puede mejorar mediante el uso de una dispersión secada por pulverización, tal como las descritas por Takeuchi, H., et al. en “Enhancement of the dissolution rate of a poorly water-soluble drug (tolbutamide) by a spray-drying solvent deposition method and disintegrants” J. Pharm. Pharmacol., 39, 769-773 (1987); y EP0901786 B<1>(US2002/009494), que se incorporan en la presente por referencia. Por lo general, el compuesto de la presente invención se formula en formas de dosificación farmacéuticas para proporcionar una dosis fácilmente controlable del fármaco y para proporcionar al paciente un producto elegante y de fácil manejo.
La composición farmacéutica, o la formulación, puede envasarse, para su aplicación, en diversas formas en función del procedimiento usado para administrar el fármaco. Por lo general, un artículo para distribución incluye un recipiente en donde se deposita la formulación farmacéutica de forma adecuada. Los recipientes adecuados incluyen materiales tales como botellas (de plástico y de vidrio), sachets, ampollas, bolsas plásticas, cilindros metálicos y similares. El recipiente también puede incluir un dispositivo a prueba de manipulación indebida, para evitar el acceso no deseado al contenido del envase. Además, en el recipiente se ubica una etiqueta que describe el contenido del recipiente. La etiqueta también puede incluir las advertencias adecuadas.
La expresión “portador farmacéuticamente aceptable” se refiere a un medio portador que proporciona la administración adecuada de una cantidad eficaz de un agente activo como se define en la presente, que no interfiere con la eficacia de la actividad biológica del agente activo, y que es suficientemente no tóxico para el huésped o paciente. Los portadores representativos incluyen agua, aceites, tanto vegetales como minerales, bases de crema, bases de lociones, bases de pomadas y similares. Estas bases incluyen agentes de suspensión, espesantes, mejoradores de la penetración, y similares. Se puede encontrar información adicional sobre portadores en Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21.a Ed., Lippincott, Williams & Wilkins, (2005) que se incorpora en la presente por referencia. Otros ejemplos de materiales que pueden servir como portadores aceptables desde el punto de vista farmacéutico son azúcares, tales como lactosa, glucosa y sacarosa; almidones, tales como almidón de maíz y almidón de papa; celulosa y sus derivados, tales como carboximetilcelulosa de sodio, etil celulosa y acetato de celulosa; tragacanto en polvo; malta; gelatina; talco; excipientes, tales como manteca de cacao y ceras para supositorios; aceites, tales como aceite de maní, aceite de algodón, aceite de cártamo, aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de soja; glicoles, tales como propilen glicol; ésteres, tales como oleato de etilo y laurato de etilo; agar; agentes amortiguadores, tales como hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio; ácido algínico; agua libre de pirógeno; solución salina isotónica; solución de Ringer; alcohol etílico, y soluciones amortiguadoras de fosfato, así como otros lubricantes compatibles no tóxicos, tales como lauril sulfato de sodio y estearato de magnesio, así como agentes colorantes, agentes de liberación, agentes de recubrimiento, agentes endulzantes, saborizantes y perfumantes, conservantes y antioxidantes también pueden estar presentes en la composición, de acuerdo con el criterio del formulador.
La expresión “portador tópico farmacéuticamente aceptable” se refiere a portadores aceptables desde el punto de vista farmacéutico, como se describió anteriormente en la presente, adecuados para la aplicación tópica. Un vehículo en crema o líquido inactivo que puede suspender o disolver los agentes activos, y que tiene las propiedades de ser no tóxico y no inflamatorio cuando se aplica sobre la piel, uñas, cabello, garras o pezuñas, es un ejemplo de un portador tópico farmacéuticamente aceptable. Esta expresión abarca específicamente materiales portadores también aprobados para su uso en cosméticos tópicos.
La expresión “administración tópica” se refiere a la aplicación de un agente farmacéutico sobre la superficie externa de la piel, uñas, cabello, garras o pezuñas, de modo que el agente cruce la superficie externa de la piel, uñas, cabello, garras o pezuñas y entre a los tejidos subyacentes. La administración tópica incluye la aplicación de la composición en la piel, uñas, cabello, garras o pezuñas intactas, o una herida abierta o no cicatrizada de la piel, uñas, cabello, garras o pezuñas. La administración tópica de un agente farmacéutico puede dar como resultado una distribución limitada del agente en la piel y tejidos cercanos o, si el agente se retira del área de tratamiento por medio del torrente sanguíneo, puede dar como resultado una distribución sistémica del agente.
Las formas de dosis para la administración tópica o transdérmica de un compuesto de la presente invención incluyen pomadas, pastas, cremas, lociones, geles, polvos, soluciones, pulverizadores, inhalantes o parches. El componente activo se mezcla en condiciones estériles con un portador farmacéuticamente aceptable y cualquier conservante o amortiguador que sea necesario. Los compuestos que son volátiles pueden necesitan una mezcla con agentes de formulación especiales o con materiales de envasado especiales, para asegurar la administración adecuada de la dosis. Además, los compuestos de la presente invención que tienen poca permeabilidad en la piel humana pueden necesitar uno o más mejoradores de la permeabilidad, mientras que los compuestos que se absorben con rapidez a través de la piel pueden requerir una formulación con agentes retardantes de la absorción o barreras.
Las pomadas, pastas, cremas, lociones, geles, polvos y soluciones para la administración tópica pueden contener, además de un compuesto activo de la presente invención, excipientes aceptables desde el punto de vista farmacéutico, tales como grasas animales y vegetales, aceites, ceras, parafinas, almidón, tragacanto, derivados de celulosa, polietilen glicoles, siliconas, bentonitas, ácido silícico, talco, óxido de zinc, conservantes, antioxidantes, fragancias, emulgentes, tinturas, agentes de relleno inertes, antirritantes, mejoradores de la pegajosidad, fragancias, agentes opacificantes, antioxidantes, agentes gelificantes, estabilizantes, tensioactivos, emolientes, agentes colorantes, conservantes, agentes amortiguadores, mejoradores de la permeación, o mezclas de estos. Los excipientes tópicos no deben interferir con la eficacia de la actividad biológica del agente activo ni ser perjudiciales para las células epiteliales o su función.
Las expresiones “mejorador de la permeabilidad” o “mejorador de la permeación” se refieren a un aumento en la permeabilidad de la piel, uñas, cabello, garras o pezuñas a un fármaco, de modo que aumente la velocidad a la que el fármaco penetra a través de la piel, uñas, cabello, garras o pezuñas. La permeación mejorada efectuada por el uso de dichos mejoradores puede observarse, por ejemplo, al medir la velocidad de difusión del fármaco a través de la piel, uñas, cabello, garras o pezuñas de animales o humanos usando un aparato de células de difusión. Una célula de difusión se describe en Merritt et al. Diffusion Apparatus for Skin Penetration, J of Controlled Release, 1 (1984) pp.
161-162. La expresión “mejorador de la permeación” o “mejorador de la penetración” se refiere a un agente o mezcla de agentes que, solo o en combinación, actúa para aumentar la permeabilidad de la piel, uñas, cabello o pezuñas a un fármaco.
La expresión “administración transdérmica” se refiere a la difusión de un agente a través de la barre ra de la piel, uñas, cabello, garras o pezuñas que resulta de la administración tópica u otra aplicación de una composición. La capa córnea actúa como una barrera y pocos agentes farmacéuticos pueden penetrar la piel intacta. Por el contrario, la epidermis y la dermis son permeables a diversos solutos y, por lo tanto, la absorción de los fármacos se produce con mayor facilidad a través de la piel, uñas, cabello, garras o pezuñas que están raspadas o de otra manera despojadas de la capa córnea y se expone la epidermis. La administración transdérmica incluye inyección u otra administración a través de cualquier parte de la piel, uñas, cabello, garras o pezuñas o membrana mucosa, y absorción o permeación a través de la porción restante. La absorción a través de la piel, uñas, cabello, garras o pezuñas intactas puede mejorarse al ubicar el agente activo en un vehículo adecuado farmacéuticamente aceptable antes de la aplicación sobre la piel, uñas, cabello, garras o pezuñas. La administración tópica pasiva puede consistir en la aplicación de un agente activo directamente en el sitio del tratamiento en combinación con emolientes o mejoradores de la penetración. Como se usa en la presente, administración transdérmica incluye administración mediante permeación a través del integumento, es decir piel, uñas, cabello, garras o pezuñas.
Los polvos y los pulverizadores pueden contener, además de los compuestos de la presente invención, lactosa, talco, ácido silícico, hidróxido de aluminio, silicatos de calcio y polvo de poliamida, o mezclas de estas sustancias. Los pulverizadores pueden también contener propulsores habituales, tales como clorofluorohidrocarburos.
Las formas de dosis sólidas para administración oral incluyen cápsulas, comprimidos, píldoras, polvos y gránulos. En tales formas de dosis sólidas, el compuesto activo se mezcla con al menos un portador inerte farmacéuticamente aceptable, tal como citrato de sodio o fosfato de calcio y/o a) agentes de relleno o expansores, tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y ácido salicílico; b) aglutinantes, tales como carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidinona, sacarosa y acacia; c) humectantes, tales como glicerol; d) agentes desintegrantes, tales como agar-agar, carbonato de calcio, almidón de papa o de tapioca, ácido algínico, determinados silicatos y carbonato de sodio; e) agentes retardadores de la solución, tales como parafina; f) aceleradores de la absorción, tales como compuestos de amonio cuaternario; g) agentes humectantes, tales como alcohol de cetilo y monoestearato de glicerol; h) absorbentes, tales como caolín y arcilla bentonita; y i) lubricantes, tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, lauril sulfato de sodio, y mezclas de estos. En el caso de cápsulas, comprimidos y píldoras, la forma de dosis también puede comprender agentes amortiguadores.
Las composiciones sólidas de tipo similar también se pueden usar como agentes de relleno en cápsulas de gelatina blanda y dura usando lactosa o azúcar de leche, así como polietilenglicoles de alto peso molecular y similares.
Las formas de dosis sólidas de comprimidos, grageas, cápsulas, píldoras y gránulos se pueden preparar con recubrimientos, tales como recubrimientos entéricos o de otro tipo conocidos en el campo de la formulación farmacéutica. Opcionalmente pueden contener agentes opacificantes y también pueden tener una composición tal que liberen los ingredientes activos únicamente, o preferentemente, en una zona determinada del tubo intestinal de manera lenta. Los ejemplos de composiciones de inclusión que se pueden usar incluyen sustancias poliméricas y ceras.
Las formas de dosis líquidas para administración oral incluyen emulsiones, microemulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elíxires aceptables desde el punto de vista farmacéutico. Además de los compuestos activos, las formas de dosis líquidas pueden contener diluyentes inertes comúnmente utilizados en el estado de la técnica, tales como agua u otros solventes, agentes solubilizantes y emulgentes, tales como alcohol de etilo, alcohol de isopropilo, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol de bencilo, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1,3-butilenglicol, dimetilformamida, aceites (en particular, aceites de semilla de algodón, maní, maíz, germen, oliva, ricino y sésamo), glicerol, alcohol de tetrahidrofurfurilo, polietilenglicoles y ésteres de ácidos grasos de sorbitán, y mezclas de estos.
Además de los diluyentes inertes, las composiciones orales también pueden incluir adyuvantes, tales como agentes humectantes, agentes emulgentes y de suspensión, agentes endulzantes, saborizantes y perfumantes.
La expresión “vía parenteral”, como se usa en la presente, se refiere a modos de administración que incluyen infusiones e inyecciones intravenosas, intramusculares, intraperitoneales, intraesternales, subcutáneas, intraarticulares. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención para inyección parenteral comprenden soluciones, dispersiones, suspensiones o emulsiones estériles acuosas o no acuosas aceptables desde el punto de vista farmacéutico, y polvos estériles para reconstitución en soluciones o dispersiones inyectables estériles. Los ejemplos de portadores, diluyentes, solventes o vehículos acuosos o no acuosos adecuados incluyen agua, etanol, polioles (propilenglicol, polietilenglicol, glicerol, y similares), mezclas adecuadas de estos, aceites vegetales (tales como aceite de oliva) y ésteres orgánicos inyectables, tales como oleato de etilo. La correcta fluidez se puede mantener, por ejemplo, usando un recubrimiento, tal como lecitina, manteniendo el tamaño de partícula requerido en el caso de dispersiones y usando tensioactivos.
Las formas inyectables de depósito se elaboran formando matrices microencapsuladas del fármaco en polímeros biodegradables, tales como polilactida-poliglicólido. Según la relación del fármaco con respecto al polímero y la naturaleza del polímero particular utilizado, se puede controlar la velocidad de liberación del fármaco. Los ejemplos de otros polímeros biodegradables incluyen poli(ortoésteres) y poli(anhídridos). Las formulaciones inyectables de depósito también se preparan encapsulando el fármaco en liposomas o microemulsiones que son compatibles con tejidos corporales.
Las formulaciones inyectables se pueden esterilizar, por ejemplo, mediante filtración a través de un filtro de retención bacteriana o incorporando agentes esterilizantes en forma de composiciones sólidas estériles que se pueden disolver o dispersar en agua estéril u otro medio inyectable estéril justo antes del uso.
Las preparaciones inyectables, por ejemplo, suspensiones inyectables estériles acuosas u oleaginosas, se pueden formular usando agentes dispersantes o humectantes adecuados y agentes de suspensión. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución, suspensión o emulsión inyectable estéril en un diluyente o solvente no tóxico aceptable a nivel parenteral, tal como una solución en 1,3-butanodiol. Algunos ejemplos de vehículos y solventes aceptables que se pueden usar son agua, solución de Ringer, U.S.P. y solución isotónica de cloruro de sodio. Además, habitualmente se utilizan aceites estériles fijos como solvente o medio de suspensión. Para este fin puede usarse cualquier aceite fijo suave, incluso monoglicéridos o diglicéridos sintéticos. Además, los ácidos grasos, tales como el ácido oleico, se usan en la preparación de inyectables.
Las composiciones farmacéuticas, o formulaciones, para la administración rectal o vaginal son, preferentemente, supositorios que se pueden preparar al mezclar los compuestos de la presente invención con portadores no irritantes adecuados, tales como manteca de cacao, polietilen glicol o una cera para supositorios, que son sólidos a temperatura ambiente pero líquidos a la temperatura corporal y, por ende, se funden en el recto o la cavidad vaginal, y liberan el compuesto activo.
Los compuestos de la presente invención también se pueden administrar en forma de liposomas. En general, los liposomas derivan de fosfolípidos u otras sustancias lipídicas, y están formados por cristales líquidos hidratados monolaminares o multilaminares que se encuentran dispersos en un medio acuoso. Se puede usar cualquier lípido metabolizable aceptable desde el punto de vista fisiológico y no tóxico que pueda formar liposomas. Las presentes composiciones en forma de liposoma pueden contener, además de los compuestos de la presente invención, estabilizantes, conservantes y similares. Los lípidos preferidos son los fosfolípidos y fosfatidilcolinas (lecitinas) naturales o sintéticos usados juntos o por separado. Los procedimientos para formar liposomas son conocidos en el estado de la técnica. Ver, por ejemplo, Prescott, Ed., Metods in Cell Biology, Volumen XIV, Academic Press, Nueva york, N. Y., (1976), p 33 et seq.
Las composiciones farmacéuticas, o formulaciones, de la presente invención pueden también contener adyuvantes, tales como agentes conservantes, agentes humectantes, agentes emulgentes y agentes dispersantes. La prevención de la acción de microorganismos se puede garantizar mediante diversos agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico y similares. También puede ser conveniente incluir agentes isotónicos, por ejemplo, azúcares, cloruro de sodio y similares. El uso de agentes que retrasan la absorción, por ejemplo, monoestearato de aluminio y gelatina, pueden producir la absorción prolongada de la forma farmacéutica inyectable.
Las composiciones farmacéuticas, o formulaciones, de la invención pueden ser suspensiones. Las suspensiones, además de los compuestos activos, pueden contener agentes de suspensión como, por ejemplo, alcoholes de isoestearilo etoxilados, polioxietilen sorbitol y ésteres de sorbitán, celulosa microcristalina, metahidróxido de aluminio, bentonita, agar-agar, tragacanto y mezclas de estos.
Las composiciones farmacéuticas también incluyen solvatos e hidratos de los compuestos de la presente invención. El término “solvato” se refiere a un complejo molecular de un compuesto representado por las Fórmulas (I), (IA), y (IB), que incluye sales de este aceptables desde el punto de vista farmacéutico, con una o más moléculas de solvente. Dichas moléculas de solvente son las usadas de manera habitual en el campo de la farmacéutica, que se conocen por ser inocuas para el receptor, por ejemplo, agua, etanol, etilen glicol, (S)-propilen glicol, (R)-propilen glicol y similares. El término “hidrato” se refiere al complejo en donde la molécula de solvente es agua. Preferentemente, los solvatos y/o hidratos existen en forma cristalina. Otros solventes pueden usarse como solvatos intermediarios en la preparación de solvatos más deseables. Los solventes intermediarios incluyen, entre otros, metanol, metil t-butil éter, acetato de etilo, acetato de metilo, 1,4-butin-diol, y similares.
Los niveles de dosis reales de ingredientes activos en las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden variar para obtener una cantidad de los compuestos activos que sea eficaz para lograr la respuesta terapéutica deseada para un paciente, una composición y una vía de administración particulares. El nivel de dosis seleccionado dependerá de la actividad del compuesto en particular, la vía de administración, la gravedad de la afección que se desea tratar, el estado físico, y los antecedentes médicos del paciente en tratamiento. No obstante, las personas del oficio de nivel medio inician la dosis del compuesto en niveles menores a los necesarios para lograr el efecto terapéutico deseado, y aumentan la dosis de manera gradual hasta que alcanzan el efecto deseado.
La dosis diaria total de los compuestos de la presente invención administrada a un ser humano o a un animal puede estar en el rango de alrededor de 0,000001 a alrededor de 10 mg/kg/día. A los fines de la administración oral, las dosis de mayor preferencia pueden estar en el rango de alrededor de 0,001 a alrededor de 1 mg/kg/día. Para la administración tópica, las dosis de mayor preferencia pueden estar en el rango de 0,00001 mg/kg/día a alrededor de 5 mg/kg/día. Si se desea, la dosis diaria eficaz se puede dividir en múltiples tomas para su administración, por ejemplo, de 2 a 4 tomas separadas por día.
DEFINICIONES
Como se usan en la presente memoria descriptiva y las reivindicaciones adjuntas, los siguientes términos poseen los significados a continuación:
El término “(C<2>-C<6>)alquenilo”, como se usa en la presente, significa un hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que contiene de 2 a 6 carbonos y contiene al menos un enlace doble carbono-carbono. Los ejemplos representativos de (C<2>-C<6>)alquenilo incluyen, entre otros, etenilo, 2-propenilo, 2-metil-2-propenilo, 3-butenilo, 4-pentenilo y 5-hexenilo.
El término “(C<2>-C<6>)alquenoxi”, como se usa en la presente, significa un grupo (C<2>-C<6>)alquenilo, como se define en la presente, unido a la porción molecular de origen por medio de un átomo de oxígeno.
El término “(C<2>-C<6>)alqueniltio”, como se usa en la presente, significa un grupo (C<2>-C<6>)alquenilo, como se define en la presente, unido a la porción molecular de origen por medio de un átomo de azufre.
El término “(C<1>-C<6>)alcoxi”, como se usa en la presente, significa un grupo (C<1>-C<6>)alquilo, como se define en la presente, unido a la porción molecular de origen por medio de un átomo de oxígeno. Los ejemplos representativos de (C<1>-C<6>)alcoxi incluyen, entre otros, metoxi, etoxi, propoxi, 2-propoxi, butoxi, ter-butoxi, pentiloxi y hexiloxi.
El término “(C1-C6)alcoxi-d1-13”, como se usa en la presente, significa un grupo (C1-C6)alquil-d1-13, como se define en la presente, unido a la porción molecular de origen por medio de un átomo de oxígeno. Los ejemplos representativos de (C1-C6)alcoxi-d1-13 incluyen, entre otros, metoxi-d3, etoxi-ds, propoxi-d7, 2-propoxi-d7, butoxi-d9, ter-butoxi-d9, pentiloxi-dn y hexiloxi-d13.
El término “(C<1>-C<6>)alcoxi(C<1>-C<6>)alcoxi”, como se usa en la presente, significa un grupo (C<1>-C<6>)alcoxi como se define en la presente, unido a la porción molecular de origen por medio de otro grupo (C<1>-C<6>)alcoxi, como se define en la presente. Los ejemplos representativos de (C<1>-C<6>)alcoxi(C<1>-C<6>)alcoxi incluyen, entre otros, ter-butoxi metoxi, 2-etoxietoxi, 2-metoxietoxi y metoximetoxi.
El término “(C<1>-C<6>)alcoxi(C<1>-C<6>)alquilo”, como se usa en la presente, significa un grupo (C<1>-C<6>)alcoxi como se define en la presente, unido a la porción molecular de origen por medio de otro grupo (C<1>-C<6>)alquilo, como se define en la presente. Los ejemplos representativos de (C<1>-C<6>)alcoxi(C<1>-C<6>)alquilo incluyen, entre otros, ter-butoximetilo, 2-etoxietilo, 2-metoxietilo y metoximetilo.
El término “(C<1>-C<6>)alcoxicarbonilo”, como se usa en la presente, significa un grupo (C<1>-C<6>)alcoxi, como se define en la presente, unido a la porción molecular de origen por medio de un grupo carbonilo, como se define en la presente. Los ejemplos representativos de (C<1>-C<6>)alcoxicarbonilo incluyen, entre otros, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo y terbutoxicarbonilo.
El término “(C1-C3)alquilo”, como se usa en la presente, significa un hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 3 átomos de carbono. Los ejemplos representativos de (C1-C3)alquilo incluyen metilo, etilo, n-propilo e iso-propilo.
El término “(C1-C3)alquil-d1-7”, como se usa en la presente, significa un hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 3 átomos de carbono, en donde 1 a 7 de los hidrógenos se intercambiaron por deuterio (2H o D). Los ejemplos representativos de (C1-C3)alquil-d1-7 incluyen metil-d3, etil-ds, etil-2,2,2-d3, propil-d7 y 2-propil-d7.
El término “(C<1>-C<6>)alquilo”, como se usa en la presente, significa un hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos representativos de (C<1>-C<6>)alquilo incluyen, entre otros, metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, sec-butilo, iso-butilo, ter-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo y n-hexilo.
El término “(C<1>-Ce)alquil-d<1 -13>”, como se usa en la presente, significa un hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, en donde 1 a 13 de los hidrógenos se intercambiaron por deuterio (2H o D). Los ejemplos representativos de (C1-C6)alquil-d1-13 incluyen, entre otros, metil-d3, etil-d5, etil-2,2,2-d3, propil-d7, 2-propil-d7, butil-d9, ter-butil-d9, pentil-dn y hexil-d13.
El término “(C<1>-C<6>)alquilcarbonilo”, como se usa en la presente, significa un grupo (Ci-C6)alquilo, como se define en la presente, unido a la porción molecular de origen por medio de un grupo carbonilo, como se define en la presente. Los ejemplos representativos de (C<1>-C<6>)alquilcarbonilo incluyen, entre otros, acetilo, 1-oxopropilo, 2,2-dimetil-1-oxopropilo, 1-oxobutilo y 1-oxopentilo.
El término “(C<1>-C<6>)alquiltio”, como se usa en la presente, significa un grupo (C<1>-C<6>)alquilo, como se define en la presente, unido a la porción molecular de origen por medio de un átomo de azufre. Los ejemplos representativos de (C<1>-C<6>)alquiltio incluyen, entre otros, metiltio, etiltio, ter-butiltio y hexiltio.
El término “(C<1>-C<6>)alquiltio(C<1>-C<6>)alquilo”, como se usa en la presente, significa un grupo (C<1>-C<6>)alquiltio como se define en la presente, unido a la porción molecular de origen por medio de un grupo (C<1>-C<6>)alquilo, como se define en la presente. Los ejemplos representativos de (C<1>-C<6>)alquiltio(C<1>-C<6>)alquilo incluyen, entre otros, metiltiometilo y 2-(etiltio)etilo.
El término “(C<2>-C<6>)alquinilo”, como se usa en la presente, significa un grupo hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que contiene de 2 a 6 átomos de carbono y contiene al menos un enlace triple carbono-carbono. Los ejemplos representativos de (C<2>-C<6>)alquinilo incluyen, entre otros, acetilenilo, 1 -propinilo, 2-propinilo, 3-butinilo, 2-pentinilo y 1- butinilo.
El término “(C<2>-C<6>)alquiniloxi”, como se usa en la presente, significa un grupo (C<2>-C<6>)alquinilo, como se define en la presente, unido a la porción molecular de origen por medio de un átomo de oxígeno.
El término “(C<2>-C<6>)alquiniltio”, como se usa en la presente, significa un grupo (C<2>-C<6>)alquinilo, como se define en la presente, unido a la porción molecular de origen por medio de un átomo de azufre.
El término "arilo", como se usa en la presente, significa un grupo fenilo o naftilo.
El término “aril(C<1>-C<6>)alcoxi” como se usa en la presente, significa un grupo arilo, como se define en la presente, unido a la porción molecular de origen por medio de un grupo (C<1>-C<6>)alcoxi, como se define en la presente.
El término “aril(C<1>-C<6>)alquilo”, como se usa en la presente, significa un grupo arilo, como se define en la presente, unido a la porción molecular de origen por medio de un grupo (C<1>-C<6>)alquilo, como se define en la presente. Los ejemplos representativos de aril(C<1>-C<6>)alquilo incluyen, entre otros, bencilo, 2-feniletilo, 3-fenilpropilo y 2-naft-2-iletilo. El término “aril(C<1>-C<6>)alquiltio”, como se usa en la presente, significa un grupo aril(C<1>-C<6>)alquilo, como se define en la presente, unido a la porción molecular de origen por medio de un átomo de azufre, como se define en la presente. Los ejemplos representativos de aril(C<1>-C<6>)alquiltio incluyen, entre otros, benciltio, feniletiltio, 3-fenilpropiltio y 2-naft-2- iletiltio.
El término "ariloxi", como se usa en la presente, significa un grupo arilo, como se define en la presente, unido a la porción molecular de origen por medio de un átomo de oxígeno. Los ejemplos representativos de ariloxi incluyen, entre otros, fenoxi y naftaleniloxi.
El término "ariltio", como se usa en la presente, significa un grupo arilo, como se define en la presente, unido a la porción molecular de origen por medio de un átomo de azufre. Los ejemplos representativos de ariltio incluyen, entre otros, feniltio y naftaleniltio.
El término “carbonilo”, como se usa en la presente, significa un grupo -C(O)-.
El término “carboxi”, como se usa en la presente, significa un grupo -C(O)OH.
El término “carboxi(C<1>-C<6>)alcoxi”, como se usa en la presente, significa un grupo carboxi, como se define en la presente, unido a la porción molecular de origen por medio de un grupo (C<1>-C<6>)alcoxi, como se define en la presente. El término “carboxi(C<1>-C<6>)alquilo”, como se usa en la presente, significa un grupo carboxi, como se define en la presente, unido a la porción molecular de origen por medio de un grupo (C<1>-C<6>)alquilo, como se define en la presente. El término “ciano”, como se usa en la presente, significa un grupo -CN.
El término “(C3-C8)cicloalquilo”, como se usa en la presente, significa un grupo hidrocarburo cíclico saturado que contiene de 3 a 8 carbonos, los ejemplos de (C3-C8)cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo.
El término “(C3-C8)cicloalquil(C1-C6)alcoxi”, como se usa en la presente, significa un grupo (C3-C8)cicloalquilo como se define en la presente, unido a la porción molecular de origen por medio de un grupo (C<1>-C<6>)alcoxi, como se define en la presente.
El término “(C3-C8)cicloalquil(C1-C6)alquilo”, como se usa en la presente, significa un grupo (C3-C6)cicloalquilo como se define en la presente, unido a la porción molecular de origen por medio de un grupo (C<1>-C<6>)alquilo, como se define en la presente. Los ejemplos representativos de (C<3>-C<8>)c¡cloalquil(Ci-C<6>)alqu¡lo incluyen, entre otros, ciclopropilmetilo, 2- ciclobutiletilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo y 4-cicloheptilbutilo.
El término (C3-C8)cicloalquil(C1-C6)alquiltio," como se usa en la presente, significa un grupo (C3-C8)cicloalquil(Ci-C6)alquilo, como se define en la presente, unido a la porción molecular de origen por medio de un átomo de azufre.
El término “(C3-C8)cidoalquiloxi”, como se usa en la presente, significa un grupo (C3-C8)cicloalquilo, como se define en la presente, unido a la porción molecular de origen por medio de un átomo de oxígeno, como se define en la presente. Los ejemplos representativos de (C3-C8)cicloalquiloxi incluyen, entre otros, ciclopropiloxi, ciclobutiloxi, ciclopentiloxi, ciclohexiloxi, cicloheptiloxi y ciclooctiloxi.
El término “(C3-C8)cidoalquiltio”, como se usa en la presente, significa un grupo (C3-C8)cicloalquilo, como se define en la presente, unido a la porción molecular de origen por medio de un átomo de azufre, como se define en la presente. Los ejemplos representativos de (C a^^ic loa lqu iltio incluyen, entre otros, ciclopropiltio, ciclobutiltio, ciclopentiltio, ciclohexiltio, cicloheptiltio y ciclooctiltio.
El término “formilo”, como se usa en la presente, significa un grupo -C(O)H. .
El término “halo” o “halógeno”, como se usa en la presente, significa -Cl, -Br, -I o -F.
El término “halo(Ci-C6)alcoxi” como se usa en la presente, significa al menos un halógeno, como se define en la presente, unido a la porción molecular de origen por medio de un grupo (Ci-C6)alcoxi, como se define en la presente. Los ejemplos representativos de halo(Ci-C6)alcoxi incluyen, entre otros, clorometoxi, 2-fluoroetoxi, trifluorometoxi y pentafluoroetoxi.
El término “halo(Ci-C6)alquilo”, como se usa en la presente, significa al menos un halógeno, como se define en la presente, unido a la porción molecular de origen por medio de un grupo (Ci-C6)alquilo, como se define en la presente. Los ejemplos representativos de halo(Ci-C6)alquilo incluyen, entre otros, clorometilo, 2-fluoroetilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo y 2-cloro-3-fluoropentilo.
El término “halo(Ci-C6)alquiltio”, como se usa en la presente, significa un grupo halo(Ci-C6)alquilo, como se define en la presente, unido a la porción molecular de origen por medio de un átomo de azufre. Los ejemplos representativos de halo(Ci-C6)alquiltio incluyen, entre otros, trifluorometiltio.
La expresión "heteroarilo(5 a 6 miembros)", como se usa en la presente, significa un heteroarilo monocíclico de 5 o 6 miembros. El anillo de 5 miembros consiste en dos enlaces dobles y uno, dos, tres o cuatro átomos de nitrógeno y/u opcionalmente un átomo de oxígeno o azufre. El anillo de 6 miembros consiste en tres enlaces dobles y uno, dos, tres o cuatro átomos de nitrógeno. El heteroarilo de 5 o 6 miembros está conectado a la porción molecular de origen por medio de cualquier átomo de carbono o cualquier átomo de nitrógeno contenido dentro del heteroarilo. Los ejemplos representativos de heteroarilo monocíclico incluyen, entre otros, furilo, imidazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, oxazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, pirazolilo, pirrolilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, tiazolilo, tienilo, triazolilo y triazinilo.
El término “heteroaril(Ci-C6)alcoxi (5 a 6 miembros)” como se usa en la presente, significa un heteroarilo(5 a 6 miembros), como se define en la presente, unido a la porción molecular de origen por medio de un grupo (Ci-C6)alcoxi, como se define en la presente. Los ejemplos representativos de heteroaril(Ci-C6)alcoxi incluyen, entre otros, fur-3-ilmetoxi, iH-imidazol-2-ilmetoxi, iH-imidazol-4-ilmetoxi, i^pirid in^-i^etoxi, piridin-3-ilmetoxi, 6-dorop¡r¡d¡n-3-¡lmetox¡, piridin-4-ilmetoxi, (6-(trifluorometil)piridin-3-il)metoxi, (6-(ciano)piridin-3-il)metoxi, (2-(ciano)piridin-4-il)metoxi, ^-(dano^irid in^-i^m etoxi, ^(clorc^piridin^-iOmetoxi, pirimidin-5-ilmetoxi, 2-(p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)propox¡, tien-2-ilmetoxi y tien-3-ilmetoxi.
El término “heteroaril(Ci-C6)alquilo(5 a 6 miembros)”, como se usa en la presente, significa un heteroarilo(5 a 6 miembros), como se define en la presente, unido a la porción molecular de origen por medio de un grupo (Ci-C6)alquilo, como se define en la presente. Los ejemplos representativos de heteroaril(Ci-C6)alquilo incluyen, entre otros, fur-3-ilmetilo, iH-imidazol-2-ilmetilo, iH-imidazol-4-ilmetilo, i^pirid in^-i^etilo , piridin-3-ilmetilo, 6-clorop¡r¡d¡n-3-¡lmet¡lo, piridin-4-ilmetilo, (6-(trifluorometil)piridin-3-il)metilo, (6-(ciano)piridin-3-il)metilo, (2-(ciano)piridin-4-il)metilo, ^-(dano^irid in^-i^m etilo , ^(clorc^pindin^-i^metilo, pirimidin-5-ilmetilo, 2-(p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)prop¡lo, tien-2-ilmetilo y tien-3- ilmetilo.
El término “heteroaril(Ci-C6)alquiltio(5 a 6 miembros)”, como se usa en la presente, significa un grupo heteroaril(Ci-C6)alquilo(5 a 6 miembros), como se define en la presente, unido a la porción molecular de origen por medio de un átomo de azufre. Los ejemplos representativos de heteroaril(Ci-C6)alquiltio incluyen, entre otros, fur-3-ilmetiltio, i H-imidazol-2-ilmetiltio, i H-imidazol-4-ilmetiltio, piridin-3-ilmetiltio, 6-clorop¡r¡d¡n-3-¡lmet¡lt¡o, piridin-4-ilmetiltio, ^-(trifluorometi^piridin^-iOmetiltio, ^-(ciano^irid in^-i^m etiltio , ^-(ciano^irid in^-i^m etiltio, (5-(ciano)piridin-2-il)metiltio, (2-(cloro)piridin-4-il)metiltio, pirimidin-5-ilmetiltio, 2-(pirimidin-2-il)propiltio, tien-2-ilmetiltio y tien-3-ilmetiltio.
El término "heteroariloxi(5 a 6 miembros)", como se usa en la presente, significa un heteroarilo(5 a 6 miembros), como se define en la presente, unido a la porción molecular de origen por medio de un átomo de oxígeno. Los ejemplos representativos de heteroariloxi incluyen, entre otros, fur-3-iloxi, 1H-imidazol-2-iloxi, 1H-imidazol-4-iloxi, piridin-3-iloxi, 6-cloropiridin-3-iloxi, piridin-4-iloxi, (6-(trifluorometil)piridin-3-il) oxi, (6-(ciano)piridin-3-il) oxi, (2-(ciano)piridin-4-il)oxi, (5-(ciano)piridin-2-il)oxi, (2-(cloro)piridin-4-il)oxi, pirimidin-5-iloxi, pirimidin-2-iloxi, tien-2-iloxi y tien-3-iloxi.
El término "heteroariltio(5 a 6 miembros)", como se usa en la presente, significa un heteroarilo(5 a 6 miembros), como se define en la presente, unido a la porción molecular de origen por medio de un átomo de azufre. Los ejemplos representativos de heteroariltio incluyen, entre otros, piridin-3-iltio y quinolin-3-iltio.
El término "heterociclo(4 a 7 miembros)" o "heterocíclico", como se usa en la presente, significa un anillo de 4, 5, 6 o 7 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado independientemente del grupo que consiste en O, N y S. El anillo de 4 miembros contiene 1 heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en O, N y S. El anillo de 5 miembros contiene cero o un enlace doble y uno, dos o tres heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en O, N y S. El anillo de 6 o 7 miembros contiene cero, uno o dos enlaces dobles y uno, dos o tres heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en O, N y S. El heterociclo está conectado a la porción molecular de origen por medio de cualquier átomo de carbono o cualquier átomo de nitrógeno contenido en el heterociclo. Los ejemplos representativos de heterociclo incluyen, entre otros, azetidinilo, azepanilo, aziridinilo, diazepanilo, 1,3-dioxanilo, 1,3-dioxolanilo, 1,3-ditiolanilo, 1,3-ditianilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, isotiazolinilo, isotiazolidinilo, isoxazolinilo, isoxazolidinilo, morpholinilo, oxadiazolinilo, oxadiazolidinilo, oxazolinilo, oxazolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, piranilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotienilo, tiadiazolinilo, tiadiazolidinilo, tiazolinilo, tiazolidinilo, tiomorpholinilo, 1, 1 -dioxidotiomorfolinilo (tiomorfolina sulfona), tiopiranilo y tritianilo.
El término “heterociclo(C1-C6)alcoxi(4 a 7 miembros)”, como se usa en la presente, significa un heterociclo(4 a 7 miembros), como se define en la presente, unido a la porción molecular de origen por medio de un grupo (C<1>-C<6>)alcoxi, como se define en la presente.
El término “heterocido(C1-C6)alquilo(4 a 7 miembros)”, como se usa en la presente, significa al menos un heterociclo(4 a 7 miembros), como se define en la presente, unido a la porción molecular de origen por medio de un grupo (C<1>-C<6>)alquilo, como se define en la presente.
El término “heterociclo(C1-C6)alquiltio(4 a 7 miembros)”, como se usa en la presente, significa un grupo heterociclo(C1-C6)alquilo(4 a 7 miembros), como se define en la presente, unido a la porción molecular de origen por medio de un átomo de azufre.
El término "heterociclooxi(4 a 7 miembros)", como se usa en la presente, significa un heterociclo(4 a 7 miembros), como se define en la presente, unido a la porción molecular de origen por medio de un átomo de oxígeno. Los ejemplos representativos de heteroariloxi incluyen, entre otros, piridin-3-iloxi y pirimidin-2-iloxi.
El término "heterociclotio(4 a 7 miembros)", como se usa en la presente, significa un heterociclo(4 a 7 miembros), como se define en la presente, unido a la porción molecular de origen por medio de un átomo de azufre. Los ejemplos representativos de heteroariltio incluyen, entre otros, piridin-3-iltio y pirimidin-2-iltio.
Como se usa en la presente, el término "hidroxi" se refiere a un grupo -OH.
El término “hidroxi(C<1>-C<6>)alcoxi”, como se usa en la presente, significa al menos un grupo hidroxi, como se define en la presente, unido a la porción molecular de origen por medio de un grupo (C<1>-C<6>)alcoxi, como se define en la presente. Los ejemplos representativos de hidroxi(C<1>-C<6>)alcoxi incluyen, entre otros, hidroximetoxi, 2-hidroxietoxi, 3-hidroxipropoxi, 2,3-dihidroxipentoxi y 2-etil-4-hidroxiheptoxi.
El término “hidroxi(C<1>-C<6>)alquilo”, como se usa en la presente, significa al menos un grupo hidroxi, como se define en la presente, unido a la porción molecular de origen por medio de un grupo (C<1>-C<6>)alquilo, como se define en la presente. Los ejemplos representativos de hidroxi(C<1>-C<6>)alquilo incluyen, entre otros, hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, 2,3-dihidroxipentilo y 2-etil-4-hidroxiheptilo.
El término “mercapto”, como se usa en la presente, significa un grupo -SH.
El término “nitro”, como se usa en la presente, significa un grupo -NO<2>.
El término “tio(C<1>-C<6>)alquilo”, como se usa en la presente, significa un átomo de azufre unido a la porción molecular de origen por medio de un grupo (C<1>-C<6>)alquilo, como se define en la presente. Los ejemplos representativos de tio(C<1>-C<6>)alquilo incluyen, entre otros, tiometilo, 2-tioetilo, 3-tiopropilo y 4-tiobutilo.
El término “-NR<a>R<b>”, como se usa en la presente, significa dos grupos, R<a>y R<b>, unidos a la porción molecular de origen por medio de un átomo de nitrógeno. R<a>y R<b>son, cada uno independientemente, hidrógeno, (C<1>-C<6>)alquilo o (C<1>-C<6>)alquilcarbonilo. Los ejemplos representativos de -NR<a>R<b>incluyen, entre otros, amino, metilamino, dimetilamino, acetilamino y acetilmetilamino.
El término “NRARB(C<1>-C<6>)alcoxi”, como se usa en la presente, significa un grupo NR<a>R<b>unido a la porción molecular de origen por medio de un grupo (C<1>-C<6>)alcoxi.
El término “NRARB(Ci-C6)alquilo”, como se usa en la presente, significa un grupo NRaRb unido a la porción molecular de origen por medio de un grupo (Ci-C6)alquilo.
El término "(NRARB)carbonilo", como se usa en la presente, significa un grupo NR<a>R<b>, como se define en la presente, unido a la porción molecular de origen por medio de un grupo carbonilo, como se define en la presente. Los ejemplos representativos de (NRARB)carbonilo incluyen, entre otros, aminocarbonilo, (metilamino)carbonilo, (dimetilamino)carbonilo y (etilmetilamino)carbonilo.
El término “-NRcRd”, como se usa en la presente, significa dos grupos, Rc y Rd, unidos a la porción molecular de origen por medio de un átomo de nitrógeno. R<c>y R<d>son, cada uno independientemente, hidrógeno, (C<1>-C<6>)alquilo o (C<1>-C<6>)alquilcarbonilo. Los ejemplos representativos de -N R<c>R<d>incluyen, entre otros, amino, metilamino, dimetilamino, acetilamino y acetilmetilamino.
El término “NRcRD(C<1>-C<6>)alcoxi”, como se usa en la presente, significa un grupo NRcRd unido a la porción molecular de origen por medio de un grupo (C<1>-C<6>)alcoxi.
El término “NRcRD(C<1>-C<6>)alquilo”, como se usa en la presente, significa un grupo NR<c>R<d>unido a la porción molecular de origen por medio de un grupo (C<1>-C<6>)alquilo.
El término "(NRcRD)carbonilo", como se usa en la presente, significa un grupo NRcRd, como se define en la presente, unido a la porción molecular de origen por medio de un grupo carbonilo, como se define en la presente.
Los compuestos de la presente invención pueden formar enlaces dativos de boro-oxígeno después de la exposición al agua, alcoholes (ROH, R es alquilo), y dioles (ROH, R es hidroxialquilo) como se ilustra en el Esquema A.
Esquema A
Cuando un átomo de boro está unido de manera covalente a un átomo de oxígeno y unido de manera dativa a un segundo átomo de oxígeno, el enlace dativo y el enlace covalente se pueden interconvertir o formar un híbrido de resonancia como se ejemplifica mediante las estructuras (1), (2), (3) y (4) en el Esquema A. Los compuestos de la presente invención después de la exposición al agua, alcoholes y dioles pueden existir como compuestos neutros, ejemplificados por los compuestos (1)-(4), o como compuestos con carga negativa, ilustrados por los compuestos (5) y (6), en donde R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R6, R<7>, R<9>, R<10>y p son como se definen en la Además del oxígeno, el boro puede formar enlaces dativos con azufre y nitrógeno. Se entiende que la presente invención abarca los compuestos de la Fórmula (I), Fórmula (IA) y Fórmula (IB) que forman enlaces dativos con oxígeno, azufre y nitrógeno que incluyen, entre otros los compuestos (7)-(12). Los contraiones adecuados incluyen, entre otros, litio, sodio, potasio, amonio, tetrametilamonio, tetraetilamonio, metilamonio, dimetilamonio, trimetilamonio, trietilamonio, dietilamonio, etilamonio, calcio, magnesio y aluminio.
Los compuestos de la presente invención pueden formar dímeros unidos a oxígeno después de la exposición al agua.
Los dímeros representativos de la presente invención se muestran en el Esquema B, en donde R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R6,
R<7>, R<9>, R<10>y p son como se definen en la sección Síntesis de la presente.
Esquema B
Se entiende que la presente invención abarca los dímeros unidos a oxígeno de la Fórmula (I), Fórmula (IA) y Fórmula
(IB) que incluyen, entre otros, ácido bis((R)-3-hidroxi-2-(5-(4-metoxi-3-propoxifenil)piridin-3-il)propil)diborónico y ácido bis((S)-3-hidroxi-2-(5-(4-metoxi-3-propoxifenil)piridin-3-il)propil)diborónico.
Los compuestos de la presente invención también pueden formar trímeros acíclicos y cíclicos con exposición al agua.
Los trímeros acíclicos y cíclicos representativos de la presente invención se muestran en el Esquema C, en donde R<1>,
R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R6, R<7>, R<9>, R<10>y p son como se definen en la sección Síntesis de la presente.
Esquema C
Se entiende que la presente invención abarca trímeros acíclicos y cíclicos de la Fórmula (I), Fórmula (IA) y Fórmula (IB) que incluyen, entre otros, los trímeros acíclicos (13) y (14) que se muestran en el Esquema C y los trímeros cíclicos (2R,2'R,2"R)-3,3',3"-(1,3,5,2,4,6-trioxatriborinan-2,4,6-triil)tris(2-(5-(4-metoxi-3-propoxifenil)piridin-3-il)propan-1-ol) y (2S,2'S,2"S)-3,3',3"-(1,3,5,2,4,6-trioxatriborinan-2,4,6-triil)tris(2-(5-(4-metoxi-3-propoxifenil)piridin-3-il)propan-1-ol). La presente invención abarca anhídridos de la Fórmula (I), Fórmula (IA) y Fórmula (IB) formados en condiciones de deshidratación. Los anhídridos representativos de la presente invención se muestran en el Esquema D, en donde R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R6, R<7>, R<9>, R<10>y p son como se definen en la sección Síntesis de la presente.
Esquema D
Se entiende que la presente invención abarca los anhídridos de la Fórmula (I), Fórmula (IA) y Fórmula (IB) que incluyen, entre otros, 5,5'-((4S,4'S)-oxibis(1,2-oxaborolan-2,4-diil))bis(3-(4-metoxi-3-propoxifenil)piridina) y 5,5'-((4R,4'R)-oxibis(1,2-oxaborolan-2,4-diil))bis(3-(4-metoxi-3-propoxifenil)piridina).
Los compuestos de la presente invención pueden formar especies poli- o multivalentes agrupadas a partir de una sola especie o de más de una especie de la presente invención. Los constructos poliméricos pueden ser “homopoNméricos” que consisten en los mismos constructos o constructos relacionados, o “hetereropoliméricos” que consisten en múltiples constructos diferentes.
La presente invención abarca compuestos que se pueden formular con excipientes de manera que uno o más excipientes interactúan con los compuestos de la presente invención para obtener especies mono-, poli- o multivalentes, que incluyen, por ejemplo, especies tales como ésteres, dímeros, trímeros, tetrámeros y homólogos superiores. Por ejemplo, los compuestos de la Fórmula (I), Fórmula (IA) y Fórmula (IB) pueden formar ésteres de boro con propilenglicol o hexilenglicol en condiciones adecuadas. Los ésteres representativos de la presente invención se muestran en el Esquema E, en donde R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R6, R<7>, R<9>, R<10>y p son como se definen en la sección Síntesis de la presente.
Esquema E
Se entiende que la presente invención abarca boro-ésteres de la Fórmula (I), Fórmula (IA) y Fórmula (IB) que incluyen, entre otros, 1 -hidroxipropan-2-il hidrógeno ((R)-3-hidroxi-2-(5-(4-metoxi-3-propoxifenil)piridin-3-il)propil)boronato, (S)-1 -hidroxipropan-2-il hidrógeno ((R)-3-hidroxi-2-(5-(4-metoxi-3-propoxifenil)piridin-3-il)propil)boronato, (R)-1-hidroxipropan-2-il hidrógeno ((R)-3-hidroxi-2-(5-(4-metoxi-3-propoxifenil)piridin-3-il)propil)boronato, 2-hidroxipropil hidrógeno ((R)-3-hidroxi-2-(5-(4-metoxi-3-propoxifenil)piridin-3-il)propil)boronato, (S)-2-hidroxipropil hidrógeno ((R)-3-hidroxi-2-(5-(4-metoxi-3-propoxifenil)piridin-3-il)propil)boronato, (R)-2-hidroxipropil hidrógeno ((R)-3-hidroxi-2-(5-(4-metoxi-3-propoxifenil)piridin-3-il)propil)boronato, 4-hidroxi-2-metilpentan-2-il hidrógeno ((R)-3-hidroxi-2-(5-(4-metoxi-3-propoxifenil)piridin-3-il)propil)boronato, (S)-4-hidroxi-2-metilpentan-2-il hidrógeno ((R)-3-hidroxi-2-(5-(4-metoxi-3-propoxifenil)piridin-3- l)propil)boronato, (R)-4-hidroxi-2-metilpentan-2-il hidrógeno ((R)-3-hidroxi-2-(5-(4-metoxi-3-propoxifenil)piridin-3- l)propil)boronato, 4-hidroxi-4-metilpentan-2-il hidrógeno ((R)-3-hidroxi-2-(5-(4-metoxi-3-propoxifenil)piridin-3- l)propil)boronato, (S)-4-hidroxi-4-metilpentan-2-il hidrógeno ((R)-3-hidroxi-2-(5-(4-metoxi-3-propoxifenil)piridin-3- l)propil)boronato, (R)-4-hidroxi-4-metilpentan-2-il hidrógeno ((R)-3-hidroxi-2-(5-(4-metoxi-3-propoxifenil)piridin-3- l)propil)boronato, 1 -hidroxipropan-2-il hidrógeno ((S)-3-hidroxi-2-(5-(4-metoxi-3-propoxifenil)piridin-3- l)propil)boronato, (S)-1-hidroxipropan-2-il hidrógeno ((S)-3-hidroxi-2-(5-(4-metoxi-3propoxifenil)piridin-3-il)propil)boronato, (R)-1-hidroxipropan-2-il hidrógeno ((S)-3-hidroxi-2-(5-(4-metoxi-3-propoxifenil)piridin-3-il)propil)boronato, 2-hidroxipropil hidrógeno ((S)-3-hidroxi-2-(5-(4-metoxi-3-propoxifenil)piridin-3-il)propil)boronato, (S)-2-hidroxipropil hidrógeno ((S)-3-hidroxi-2-(5-(4-metoxi-3-propoxifenil)piridin-3-il)propil)boronato, (R)-2-hidroxipropil hidrógeno ((S)-3-hidroxi-2-(5-(4-metoxi-3-propoxifenil)piridin-3-il)propil)boronato, 4-hidroxi-2-metilpentan-2- l hidrógeno ((S)-3-hidroxi-2-(5-(4-metoxi-3-propoxifenil)piridin-3-il)propil)boronato, (S)-4-hidroxi-2-metilpentan-2- l hidrógeno ((S)-3-hidroxi-2-(5-(4-metoxi-3-propoxifenil)piridin-3-il)propil)boronato, (R)-4-hidroxi-2-metilpentan-2- l hidrógeno ((S)-3-hidroxi-2-(5-(4-metoxi-3-propoxifenil)piridin-3-il)propil)boronato, 4-hidroxi-4-metilpentan-2- l hidrógeno ((S)-3-hidroxi-2-(5-(4-metoxi-3-propoxifenil)piridin-3-il)propil)boronato, (S)-4-hidroxi-4-metilpentan-2- l hidrógeno ((S)-3-hidroxi-2-(5-(4-metoxi-3-propoxifenil)piridin-3-il)propil)boronato y (R)-4-hidroxi-4-metilpentan-2- l hidrógeno ((S)-3-hidroxi-2-(5-(4-metoxi-3-propoxifenil)piridin-3-il)propil)boronato.
La presente invención también abarca ésteres cíclicos formados mediante interacción de compuestos de la Fórmula (I), Fórmula (IA), Fórmula (lB) y Fórmula (IC) con determinados dioles que incluyen, entre otros, propilenglicol y hexilenglicol. Los ésteres cíclicos representativos se muestran en el Esquema F, en donde R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R6, R<7>, R<9>, R<10>y p son como se definen en la sección Síntesis de la presente.
Esquema F
Se entiende que la presente invención abarca boro-ésteres cíclicos de la Fórmula (I), Fórmula (IA) y Fórmula (IB) que incluyen, entre otros, (2R)-2-(5-(4-metoxi-3-propoxifenil)piridin-3-il)-3-(4-metil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)propan-1-ol, (R)-2-(5-(4-metoxi-3-propoxifenil)piridin-3-il)-3-((S)-4-metil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)propan-1-ol, (R)-2-(5-(4-metoxi-3-propoxifenil)piridin-3-il)-3-((R)-4-metil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)propan-1-ol, (R)-2-(5-(4-metoxi-3-propoxifenil)piridin-3-il)-3-((S)-4,4,6-trimetil-1,3,2-dioxaborinan-2-il)propan-1-ol, (R)-2-(5-(4-metoxi-3-propoxifenil)piridin-3-il)-3-((R)-4,4,6-trimetil-1,3,2-dioxaborinan-2-il)propan-1-ol, (2S)-2-(5-(4-metoxi-3-propoxifenil)piridin-3-il)-3-(4-metil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)propan-1-ol, (S)-2-(5-(4-metoxi-3-propoxifenil)piridin-3-il)-3-((S)-4-metil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)propan-1-ol, (S)-2-(5-(4-metoxi-3-propoxifenil)piridin-3-il)-3-((R)-4-metil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)propan-1-ol, (S)-2-(5-(4-metoxi-3-propoxifenil)piridin-3-il)-3-((S)-4,4,6-trimetil-1,3,2-dioxaborinan-2-il)propan-1-ol, y (S)-2-(5-(4-metoxi-3-propoxifenil)piridin-3-il)-3-((R)-4,4,6-trimetil-1,3,2-dioxaborinan-2-il)propan-1-ol.
Las sales, ésteres, anhídridos, dímeros y trímeros ejemplificados en los Esquemas A-F son profármacos que se pueden volver a hidrolizar a los compuestos de origen en condiciones acuosas, que incluyen condicionesin vivoque reforman el anillo de oxaborol.
Los compuestos de la presente invención se pueden usar en forma de sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico derivadas de ácidos inorgánicos u orgánicos. "Sal farmacéuticamente aceptable" significa aquellas sales que son, dentro del alcance del criterio médico sensato, adecuadas para usar en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin toxicidad indebida, irritación, respuesta alérgica y similares, y corresponden a una relación riesgo/beneficio razonable. Las sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico son conocidas en el estado de la técnica. Por ejemplo, S. M. Bergeet al.describen sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico en detalle en J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66:1-19 que se incorpora en la presente por referencia. Las sales se pueden prepararin situdurante el aislamiento y la purificación finales de los compuestos de la presente invención o por separado mediante reacción de una base libre (nitrógeno básico) con un ácido orgánico o inorgánico adecuado. Las sales de adición ácida representativas incluyen, entre otros, acetato, adipato, alginato, citrato, aspartato, benzoato, bencensulfonato, bisulfato, butirato, canforato, canforsulfonato, digluconato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, fumarato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, 2-hidroxietansulfonato (isetionato), lactato, maleato, metansulfonato, nicotinato, 2-naftalensulfonato, oxalato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, tartrato, tiocianato, fosfato, glutamato, bicarbonato, p-toluensulfonato y undecanoato. Además, los grupos que contienen nitrógeno básico se pueden cuaternizar con agentes como los haluros de alquilo inferiores, tales como cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo y butilo; sulfatos de dialquilo, tales como sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo y diamilo; haluros de cadena larga, tales como cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo; haluros de arilalquilo, tales como bromuros de bencilo y fenetilo, y otros. De esta manera, se obtienen productos dispersables o solubles en aceite o agua. Los ejemplos de ácidos que se pueden usar para formar sales de adición ácida aceptables desde el punto de vista farmacéutico incluyen ácidos inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico, y ácidos orgánicos, tales como ácido oxálico, ácido maleico, ácido succínico y ácido cítrico.
Los compuestos de la presente invención pueden existir como estereoisómeros, en donde los centros asimétricos o quirales están presentes. Estos estereoisómeros son “R” o “S”, en función de la configuración de los sustituyentes que rodean al átomo de carbono quiral. Los términos “R” y "S” usados en la presente son configuraciones definidas en IUPAC 1974 Recommendations for Section E, Fundamental Stereochemistry, Pure Appl. Chem., 1976, 45: 13-30. En particular, la estereoquímica en el punto de unión de Y y Z, como se muestra en las Fórmulas (I), (IA) y (IB) puede ser independientemente (R) o (S), a menos que se especifique lo contrario. Los enantiómeros de la presente invención indicados con (R), (S) o * están sustancialmente libres de otro enantiómero. “Sustancialmente libre” significa que el exceso enantiomérico es mayor de alrededor de 90 %, preferentemente, mayor de alrededor de 95 % y, más preferentemente, mayor de alrededor de 99 %. En el contexto del exceso enantiomérico, la expresión “alrededor de” significa ±1,0 %. El símbolo * indica un átomo de carbono quiral con estereoquímica (R) o (S), según la configuración de los sustituyentes que rodean al átomo de carbono quiral. La presente invención contempla diversos estereoisómeros y mezclas de estos que se incluyen específicamente dentro del alcance de la presente invención. Los estereoisómeros incluyen enantiómeros y mezclas de enantiómeros. Los estereoisómeros individuales de compuestos de la presente invención se pueden preparar de manera sintética a partir de materiales de inicio disponibles en el comercio que contienen centros asimétricos o quirales o mediante preparación de mezclas racémicas y posterior resolución de manera conocida por las personas del oficio de nivel medio. Los procedimientos de resolución incluyen, entre otros, (1) unión de un auxiliar quiral a una mezcla de enantiómeros, separación de la mezcla resultante de diastereómeros mediante recristalización o cromatografía y liberación del producto ópticamente puro del auxiliar o (2) separación directa de la mezcla de enantiómeros ópticos en columnas cromatográficas quirales.
Los compuestos de la presente invención no denominados (R), (S) o * pueden existir como racematos (es decir 50 % (R) y 50 % (S)) o como una mezcla de dos enantiómeros, en donde un enantiómero está en exceso. Por ejemplo, las mezclas enantioméricas pueden incluir el enantiómero (R) al 51 % y el enantiómero (S) al 49 % o viceversa o cualquier combinación de (R) y (S) distinta a la mezcla racémica de 50 % de (R) y 50 % de (S). La presente invención incluye racematos y mezclas enantioméricas de los compuestos de la presente invención.
Los compuestos de la presente invención pueden existir en diferentes formas conformacionales estables que pueden ser separables. La asimetría de torsión debido a la rotación restringida alrededor de un único enlace, por ejemplo, debido a impedimento estérico o tensión anular, puede permitir la separación de diferentes confórmeros. Los compuestos de la presente invención también incluyen cada isómero conformacional de los compuestos de las Fórmulas (I), (IA), y (IB), y mezclas de estos.
Los tautómeros pueden estar presentes en los compuestos de la presente invención y se incluyen específicamente dentro del alcance de la presente invención. El término “tautómero”, como se usa en la presente, significa un desplazamiento protónico de un átomo de una molécula a otro átomo de la misma molécula, en donde dos o más compuestos estructuralmente distintos se encuentran en equilibrio entre sí. Los compuestos de la presente invención pueden existir como tautómeros. La presente invención abarca tautómeros debido a los desplazamientos protónicos de un átomo de una molécula a otro átomo de la misma molécula que generan dos o más compuestos distintos que se encuentran en equilibrio entre sí.
Los compuestos de la presente invención pueden aislarse y usarseper seo en forma de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico. De acuerdo con la presente invención, los compuestos con múltiples átomos de nitrógeno básicos pueden formar sales con distinta cantidad de equivalentes (“eq.”) de ácido. Los especialistas comprenderán que todas las sales de este tipo se encuentran dentro del alcance de la presente invención.
Los compuestos de la presente invención pueden existir en más de una forma de cristal. Los polimorfos de los compuestos de las Fórmulas (I), (IA), y (IB), y sales de estos (que incluyen solvatos e hidratos) forman parte de la presente invención, y pueden prepararse mediante la cristalización de un compuesto de la presente invención en diferentes condiciones. Por ejemplo, usando diferentes solventes o diferentes mezclas de solventes para la recristalización; cristalización a diferentes temperaturas; diversos modos de enfriamiento, que varían de enfriamiento muy rápido a muy lento durante la cristalización. Los polimorfos también se pueden obtener calentando o fundiendo un compuesto de la presente invención y luego enfriándolo de manera gradual o rápida. La presencia de polimorfos se puede determinar mediante espectroscopía de resonancia magnética nuclear (RMN) en sonda de sólidos, espectroscopía infrarroja (IR), calorimetría de barrido diferencial, difracción de rayos X en polvo, u otras técnicas similares.
La presente invención también incluye compuestos etiquetados de manera isotópica, que son idénticos a aquellos descritos en las Fórmulas (I), (IA), y (IB), a excepción de que uno o más átomos se reemplazan por un átomo que tiene una masa atómica o un número másico diferente de la masa atómica o el número másico habitual en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que pueden incorporarse a los compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, azufre, cloro, yodo y flúor, tales como 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 35S, 36Cl, 125I, 129I, 18F y 19F, respectivamente. Determinados compuestos etiquetados de manera isotópica de la presente invención, por ejemplo, aquellos en los que se incorporan isótopos radioactivos tales como 3H y 14C, son útiles en ensayos de distribución de tejidos de sustrato y/o fármaco. Los isótopos titulados (es decir, 3H) y del carbono-14 (es decir, 14C) se prefieren particularmente por su sencilla preparación y detectabilidad. Además, la sustitución con isótopos más pesados, tales como deuterio, es decir, 2H, puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas que son el resultado de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, mayor semividain vivoo menos requisitos de dosificación y, por ello, se pueden preferir en algunas circunstancias. Los compuestos etiquetados de manera isotópica de la presente invención se pueden preparar, en general, llevando a cabo los procedimientos divulgados en los esquemas y/o en los siguientes Ejemplos, sustituyendo un reactivo etiquetado de manera no isotópica por un reactivo etiquetado de manera isotópica fácilmente disponible.
En particular, la presente invención incluye compuestos deuterados de las Fórmulas (l), (IA) y (IB). Cualquiera de los hidrógenos contenidos en los compuestos de la presente invención puede intercambiarse por deuterio. Los ejemplos representativos de compuestos deuterados de la presente invención incluyen, entre otros, los compuestos enumerados a continuación en donde D es deuterio.
Todas las patentes, solicitudes de patente y referencias a la literatura citadas en la memoria descriptiva se incorporan en la presente por referencia en su totalidad.
Los compuestos de la presente invención se nombraron mediante Chemdraw Professional versión 15.0 o 16.0 o se les otorgaron nombres que parecían coincidir con la nomenclatura de Chemdraw.
La presente invención comprende compuestos de las Fórmulas (I), (IA), y (IB), cuando se preparan mediante procesos sintéticos o procesos metabólicos. La preparación de los compuestos de la invención mediante procesos metabólicos incluye aquellos que se producen en el cuerpo de los animales o de los seres humanos(in vivo)o procesos que se producenin vitro.
La presente invención también contempla metabolitos farmacéuticamente activos formados mediante biotransformaciónin vivode los compuestos de las Fórmulas (I), (IA), y (IB). La expresión “metabolito farmacéuticamente activo”, como se usa en la presente, se refiere a un compuesto formado a partir de la biotransformaciónin vivode los compuestos de las Fórmulas (I), (IA), y (IB). Un análisis exhaustivo sobre la biotransformación se proporciona en (Goodman and Gilman's, The Pharmacological Basis of Therapeutics, 7.a edición, MacMillan Publishing Company, Nueva york, NY, (1985)).
Los compuestos de la presente invención se pueden sintetizar mediante vías de síntesis que incluyen procesos análogos a aquellos conocidos en el campo técnico de la química, en particular, en vista de la descripción contenida en la presente. Los materiales de inicio están generalmente disponibles de fuentes comerciales o se preparan fácilmente usando procedimientos conocidos por las personas del oficio de nivel medio (por ejemplo, preparados mediante procedimientos descritos, en general, en Louis F. Fieser y Mary Fieser, Reagents for Organic Synthesis, v.
1-19, Wiley, Nueva York (1967-1999 ed.), o Beilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4, Aufl. ed. Springer-Verlag, Berlín, que incluyen suplementos (también disponible en la base de datos de Beilstein en línea)).
Con fines ilustrativos, los esquemas de reacción ilustrados más adelante proporcionan vías potenciales para sintetizar los compuestos de la presente invención así como intermediarios para preparar compuestos de la presente invención. Para una descripción más detallada de las etapas de reacción individuales, ver la sección Ejemplos más adelante. Las personas del oficio de nivel medio entenderán que se pueden usar otras vías de síntesis para sintetizar los compuestos de la invención. Aunque los materiales de inicio y reactivos específicos se ilustran en los esquemas y se analizan más adelante, otros materiales de inicio y reactivos se pueden sustituir para proporcionar una variedad de derivados y/o condiciones de reacción. Asimismo, muchos de los compuestos preparados mediante los procedimientos descritos más adelante también se pueden modificar en vista de la presente divulgación usando procedimientos químicos convencionales conocidos por las personas del oficio de nivel medio.
En la preparación de compuestos de la presente invención, puede ser necesaria la protección de funcionalidades remotas, tales como ácidos carboxílicos, aminas y/o grupos hidroxi de intermediarios. La necesidad de esta protección variará según la naturaleza de la funcionalidad remota y las condiciones de los procedimientos de preparación. Los grupos protectores de amino (NH-PG) adecuados incluyen acetilo, trifluoroacetilo, t-butoxicarbonilo (BOC), benciloxicarbonilo (Cbz) y 9-fluorenilmetilenoxicarbonilo (Fmoc). De manera similar, un “grupo protector de hidroxi” se refiere a un sustituyente de un grupo hidroxi que bloquea o protege la funcionalidad de hidroxi. Los grupos protectores de hidroxilo (O-PG) adecuados incluyen, por ejemplo, alilo, acetilo, sililo, bencilo, para-metoxibencilo, tritilo y similares. Los grupos protectores de ácido carboxílico incluyen alquilésteres, tales como metilo, etilo, propilo y ter-butilo. Una persona del oficio de nivel medio puede determinar fácilmente la necesidad de dicha protección. Para una descripción general de grupos protectores y su uso, ver T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Nueva York, 1991.
Las reacciones se realizan en un solvente adecuado para los reactivos y materiales utilizados y adecuado para las transformaciones que se llevan a cabo. Las personas de nivel medio en el campo de la síntesis orgánica entenderán que la funcionalidad presente en la molécula debería coincidir con las transformaciones propuestas. En algunos casos, esto requerirá la decisión de modificar el orden de las etapas de síntesis o seleccionar un esquema de proceso particular en lugar de otro para obtener un compuesto deseado de la invención.
También se reconocerá que otra consideración principal al planear cualquier vía de síntesis en este campo es la elección acertada del grupo protector que se usa para proteger los grupos funcionales reactivos presentes en los compuestos descritos en la presente invención. Un registro confiable que describe las diversas alternativas para el médico entrenado es el de Greene y Wuts (Protective Groups In Organic Synthesis, Wiley and Sons, 1999). Los grupos protectores adecuados incluyen, entre otros, los grupos protectores de ter-butoxicarbonilo (BOC), trimetilsililetansulfonamida (SES), benciloxicarbonilo (CBZ) y bencilo (Bn). El grupo protector de BOC se puede eliminar mediante tratamiento con un ácido tal como ácido trifluoroacético o ácido clorhídrico concentrado, y el grupo protector de SES se puede eliminar con una sal de fluoruro, tal como fluoruro de cesio o fluoruro de tetrabutilamonio. Los grupos protectores de CBZ y Bn se pueden eliminar mediante hidrogenación catalítica. Los grupos protectores adecuados adicionales para sustituyentes de hidroxi incluyen, entre otros, grupos protectores de t-butildimetilsililo (TBDMS), tetra-hidropiranilo (THP) o isopropilo (i-Pr). Los grupos protectores de TBDMS y THP se pueden eliminar mediante tratamiento con un ácido, tal como ácido acético o ácido clorhídrico, mientras que el grupo protector de i-Pr se puede eliminar mediante tricloruro de aluminio.
El aislamiento y la purificación de los compuestos e intermediarios descritos en la presente se pueden llevar a cabo, si resulta conveniente, mediante cualquier procedimiento de separación o purificación adecuado, tal como filtración, extracción, cristalización, cromatografía en columna, cromatografía de capa delgada, cromatografía de capa gruesa, cromatografía preparativa de líquidos de baja, media o alta presión, o una combinación de estos procedimientos. Las ilustraciones específicas de procedimientos de separación y aislamiento adecuados se pueden obtener en referencia a los Ejemplos más adelante en la presente. Sin embargo, también se pueden usar otros procedimientos de separación o aislamiento equivalentes.
Los compuestos de la invención se pueden preparar mediante cualquier procedimiento conocido en el estado de la técnica para la preparación de compuestos de estructura análoga. En particular, los compuestos de la invención se pueden preparar mediante los procedimientos descritos con referencia a los siguientes esquemas, mediante los procedimientos específicos descritos en los ejemplos o mediante procesos similares a estos.
La persona del oficio de nivel medio comprenderá que las condiciones experimentales indicadas en los siguientes esquemas son ilustrativas de las condiciones adecuadas para realizar las transformaciones que se muestran, y que puede ser necesario o conveniente variar las condiciones precisas que se usan para la preparación de los compuestos de las Fórmulas (I), (IA), y (IB). También se tendrá en cuenta que puede ser necesario o conveniente realizar las transformaciones en un orden diferente del descrito en los esquemas o modificar una o más de las transformaciones para obtener el compuesto deseado de la invención.
Los derivados de las Fórmulas (I), (IA), y (IB) se pueden preparar mediante los procedimientos descritos en los procedimientos generales que se indican a continuación o mediante modificaciones rutinarias de estos. La presente invención también abarca uno o más de estos procesos para preparar los derivados de las Fórmulas (I), (IA), y (IB), además de cualquier intermediario novedoso que se use en la presente. La persona del oficio de nivel medio apreciará que las siguientes reacciones se pueden calentar de manera térmica o en irradiación en microondas.
Las siguientes vías, que incluyen las mencionadas en los ejemplos y las preparaciones, ilustran procedimientos para sintetizar compuestos de las Fórmulas (I), (IA), y (IB). La persona del oficio de nivel medio comprenderá que los compuestos de la invención, y sus intermediarios, se pueden obtener mediante procedimientos diferentes a los que se describen específicamente en la presente, por ejemplo, mediante la adaptación de los procedimientos descritos en la presente, por ejemplo, mediante los procedimientos conocidos en el estado de la técnica. Las guías adecuadas de síntesis, interconversiones de grupos funcionales, uso de grupos protectores, etc., son, por ejemplo: “Comprehensive Organic Transformations” de RC Larock, VCH Publishers Inc. (1989); "Advanced Organic Chemistry” de J. March, Wiley Interscience (1985); “Designing Organic Synthesis” de S Warren, Wiley Interscience (1978); “Organic Synthesis - The Disconnection Approach” de S Warren, Wiley Interscience (1982); “Guidebook to Organic Synthesis” de RK Mackie y DM Smith, Longman (1982); “Protective Groups in Organic Synthesis” de TW Greene y PGM Wuts, John Wiley and Sons, Inc. (1999); y “Protecting Groups” de PJ, Kocienski, Georg Thieme Verlag (1994); y cualquier versión actualizada de esos trabajos estándar.
Además, la persona del oficio de nivel medio comprenderá que puede ser necesario o conveniente, en cualquier etapa de la síntesis de los compuestos de la invención, proteger uno o más grupos sensibles a fin de evitar las reacciones secundarias no deseadas. En particular, puede ser necesario o conveniente proteger grupos de alcohol, amino o ácido carboxílico. Los grupos protectores que se usan en la preparación de los compuestos de la invención se pueden emplear de manera convencional. Ver, por ejemplo, los descritos en 'Greene's Protective Groups in Organic Synthesis' de Theodora W Greene y Peter GM Wuts, quinta edición, (John Wiley and Sons, 2014), que se incorpora en la presente por referencia, que también describe procedimientos para retirar esos grupos.
En los siguientes procedimientos de síntesis general, a menos que se especifique lo contrario, los sustituyentes son como se definieron anteriormente con referencia a los compuestos de la Fórmula (I) anteriores. Cuando se indican relaciones de solventes, estas son en volumen, a menos que se especifique lo contrario.
Los compuestos de la invención se pueden preparar mediante cualquier procedimiento conocido en el estado de la técnica para la preparación de compuestos de estructura análoga. En particular, los compuestos de la invención se pueden preparar mediante los procedimientos descritos con referencia a los siguientes esquemas, mediante los procedimientos específicos descritos en los ejemplos o mediante procesos similares a estos.
La persona del oficio de nivel medio comprenderá que las condiciones experimentales indicadas en los siguientes esquemas son ilustrativas de las condiciones adecuadas para realizar las transformaciones que se muestran, y que puede ser necesario o conveniente variar las condiciones precisas que se usan para la preparación de los compuestos de la Fórmula (I).
De acuerdo con el primer proceso, los compuestos de la Fórmula (1D) (en donde R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R6, R<7>, R<9>, R<10>y p son como se definen en la sección Síntesis de la presente, y v = 0, 1, 2, 3, 4, 5) se pueden preparar a partir de compuestos de las Fórmulas (II) y (III) como se ilustra en el Esquema 1.
Esquema 1
En el Esquema 1, los compuestos de la Fórmula (II), en donde R<14>es un grupo protector adecuado (preferentemente, TBS), se convierten en un compuesto de la Fórmula (III), en donde R<15>es ácido borónico (preferentemente) o 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (Bpin) mediante tratamiento con una fuente de hidroboración adecuada, tal como catecolborano o bis(pinacolato)diboro, en presencia de un catalizador (bis(1,5-ciclooctadien)di-|j-metoxidiiridio(I) o dímero de (1,5-ciclooctadien)(metoxi)iridio(l)) y ligando (etilenbis(difenilfosfina) adecuados, en un solvente adecuado, tal como DCE o THF, a una temperatura adecuada (15 °C a 70 °C). Una persona del oficio de nivel medio también sabe que se pueden lograr procedimientos alternativos para la hidroboración de alquenos usando reactivos, solventes y temperaturas alternativos. Un compuesto de la Fórmula (III) se convierte en un compuesto de la Fórmula (1D) en condiciones ácidas acuosas, mediante tratamiento con un ácido (acético o clorhídrico) adecuado a una temperatura adecuada. Una persona del oficio de nivel medio entiende que un compuesto de la Fórmula (III) se prepara y se aísla como se describió anteriormente o se preparain situsin aislamiento en una estrategia de reacción secuencial que produce un compuesto de la Fórmula (1D). En el caso de compuestos de la Fórmula (III) y (1D) que producen la presencia de un centro quiral, una persona del oficio de nivel medio entiende que los enantiómeros individuales se pueden obtener usando un procedimiento de separación adecuado, tal como cromatografía HPLC o SFC, para obtener los enantiómeros (+) y (-) de los compuestos de la Fórmula (III) y (1D). Una persona del oficio de nivel medio entiende que un enantiómero individual de un compuesto de la Fórmula (III) y (1D) se prepara y se aísla como se describió anteriormente o se aísla usando una técnica de separación alternativa, tal como HpLC o SFC, usando una fase quiral estacionaria adecuada que se eluye con una fase móvil adecuada según se considere necesario para aislar los enantiómeros requeridos.
De acuerdo con un segundo proceso, los compuestos de la Fórmula (1E) o (1F) se pueden preparar de la Fórmula (II) como se ilustra en el Esquema 2.
Esquema 2
En el Esquema 2, los compuestos de la Fórmula (1E) o (1F) se pueden preparar de manera similar que en el Esquema 1 usando ligandos quirales adecuados, tales como (S,S)-[2-(4'-i-propiloxazolin-2-il)ferrocinil]difenilfosfina o (R,R)-[2-(4'-i-propiloxazolin-2-il)ferrocinil]difenilfosfina, que producen compuestos quirales de la Fórmula (IV). Una persona del oficio de nivel medio sabe que las estrategias de hidroboración quiral pueden usar ligandos, catalizadores, fuentes de boro, solventes y combinaciones de temperatura alternativos. Una persona del oficio de nivel medio entiende que un compuesto de la Fórmula (IV) se puede preparar y aislar como se describió anteriormente o se puede prepararin situsin aislamiento en una estrategia de reacción secuencial que produce un compuesto de la Fórmula (1E) o (1F). Una persona del oficio de nivel medio también sabe que los compuestos de la Fórmula (1E) o (1F) también se pueden enriquecer a través de técnicas de cristalización o cromatografía quiral (HPLC o SFC) usando una fase quiral estacionaria adecuada que se eluye con una fase móvil adecuada según se considere necesario para aislar los enantiómeros requeridos.
De acuerdo con un tercer proceso, los compuestos de la Fórmula (1G) se pueden preparar de la Fórmula (II) como se ilustra en el Esquema 3.
Esquema 3
En el Esquema 3, los compuestos de la Fórmula (II) se convierten en compuestos de la Fórmula (V) cuando se tratan con un agente de halogenación, tal como tribromuro de piridinio, en un solvente adecuado, tal como DCM, a una temperatura adecuada, tal como 0 °C. Una persona del oficio de nivel medio también sabe que se pueden lograr procedimientos alternativos para introducir específicamente un grupo halógeno adecuado, tal como Br, usando reactivos, solventes y temperaturas alternativos. Los compuestos de la Fórmula (VI) se pueden sintetizar mediante este procedimiento o mediante la reacción de compuestos de la Fórmula (V) usando DBU con un solvente adecuado, tal como DCM, a una temperatura adecuada, tal como 25 °C. Los compuestos de la Fórmula (VI) se pueden convertir en compuestos de la Fórmula (VII) (en donde R<15>= Bpin) en condiciones de borilación de Miyaura. Las condiciones típicas de formación de éster de boronato comprenden Pd(dppf)Ch-DCM y acetato de potasio con bispinacolatoboro en 1,4-dioxano a una temperatura adecuada, tal como 55 °C. Un compuesto de la Fórmula (VII) se puede convertir en un compuesto de la Fórmula (1G) en condiciones ácidas acuosas, mediante tratamiento con un ácido (acético o clorhídrico) adecuado a una temperatura adecuada.
Los compuestos de la Fórmula (II) se pueden preparar de compuestos de la Fórmulas (VIII), (IX), (X) y (XI) como se ilustra mediante el Esquema 4.
Esquema 4
En el Esquema 4, los compuestos de la Fórmula (X), en donde R<17>es cloro, bromo o yodo, se pueden preparar de compuestos de la Fórmula (VIII) y (IX) usando una reacción organometálica de acoplamiento cruzado, tal como una reacción de acoplamiento cruzado de Suzuki precedida, de ser necesario, por una formación de éster o ácido borónico. Las condiciones típicas de acoplamiento cruzado de Suzuki comprenden un catalizador de paladio que contiene ligandos de fosfina adecuados, en presencia de una base inorgánica, en dioxano o metanol acuosos, a temperaturas elevadas ya sea térmicamente o bajo irradiación de microondas. Las condiciones preferidas comprenden Pd(OAc)<2>, Pd(dppf)Cl<2>o Pd(PPh3)4 con carbonato de sodio, cesio o potasio en dioxano o metanol acuosos a una temperatura desde temperatura ambiente hasta 120 °C. Una persona del oficio de nivel medio sabe que se pueden usar estrategias de reacción organometálica de acoplamiento cruzado que implican metales, catalizadores, ligandos, bases, solventes y combinaciones de temperaturas alternativos. Las condiciones típicas de formación de éster borónico comprenden Pd(dppf)Cl<2>y acetato de potasio con bispinacolatodiboro con compuestos de la Fórmula (VIII), en donde R<16>= cloro, bromo o yodo, en dioxano a reflujo. Los compuestos de la Fórmula (VIII) también se pueden obtener en el comercio o las personas del oficio de nivel medio pueden sintetizarlos de acuerdo con la literatura o por analogía con los procedimientos descritos en la presente.
Los compuestos de la Fórmula (II) se pueden preparar de compuestos de la Fórmula (X) y (XI), (en donde R<18>= ácido borónico o Bpin) por medio de una reacción organometálica de acoplamiento cruzado, similar a aquellas descritas anteriormente. Una persona del oficio de nivel medio sabe que también se pueden usar estrategias alternativas de reacción organometálica de acoplamiento cruzado que implican metales, catalizadores, ligandos, bases, solventes y combinaciones de temperaturas alternativos. Las condiciones de Suzuki preferidas comprenden Pd(dppf)Cl<2>con carbonato de potasio y acetato de potasio en dioxano acuoso a una temperatura desde temperatura ambiente hasta 120 °C.
De manera alternativa, los compuestos de la Fórmula (II) se pueden preparar de compuestos de la Fórmulas (VIII), (IX), (XI) y (XII), en una secuencia inversa a aquella en el Esquema 4, que se ilustra en el Esquema 5.
Esquema 5
Los compuestos de la Fórmula (XII) se pueden preparar de compuestos de la Fórmula (XI) (en donde R<18>= ácido borónico o pinacol) y (IX) (en donde R<17>es cloro, bromo o yodo) usando una reacción organometálica de acoplamiento cruzado como se describe en el Esquema 4. Las condiciones preferidas comprenden Pd(dppf)Cl<2>con carbonato de potasio en dioxano acuoso a una temperatura desde temperatura ambiente hasta 120 °C. Las personas del oficio de nivel medio pueden sintetizar los compuestos de la Fórmula (XI) de acuerdo con la literatura o por analogía con los procedimientos descritos en la presente. Los compuestos de la Fórmula (XII) se pueden convertir en compuestos de la Fórmula (II) usando un procedimiento similar al descrito anteriormente en el Esquema 4, una reacción de acoplamiento cruzado de Suzuki precedida, de ser necesario, por una formación de éster o ácido borónico. Una persona del oficio de nivel medio sabe que también se pueden usar estrategias alternativas de reacción organometálica de acoplamiento cruzado que implican metales, catalizadores, ligandos, bases, solventes y combinaciones de temperaturas alternativos.
De acuerdo con un sexto proceso, los compuestos de la Fórmula (1H) se pueden preparar de la Fórmula (XIII) y (XIV) como se ilustra en el Esquema 6.
Esquema 6
Los compuestos de la Fórmula (1H), en donde A es carbono o nitrógeno, se pueden preparar de manera análoga a los compuestos de la Fórmula (1D), (1E) o (1F) como se describe en los Esquemas 1-5. Una persona del oficio de nivel medio entiende que los enantiómeros individuales se pueden obtener usando un procedimiento de separación adecuado, tal como cromatografía HPLC o SFC, para obtener los enantiómeros (+) y (-) de los compuestos de la Fórmula (XIV) y (1H). Una persona del oficio de nivel medio también entiende que un enantiómero individual de un compuesto de la Fórmula (XIV) y (1H) se prepara y se aísla como se describió anteriormente o se aísla usando una técnica de separación alternativa, tal como HPLC o SFC, usando una fase quiral estacionaria adecuada que se eluye con una fase móvil adecuada según se considere necesario para aislar los enantiómeros requeridos. Además, una persona del oficio de nivel medio también puede sintetizar de manera análoga los compuestos de la Fórmula (1H) en donde el anillo central se reemplaza por un heterociclo sustituido de 5 miembros (ejemplificado por Y en la Fórmula (1)).
Los compuestos y procesos de la presente invención se entenderán mejor en relación con los siguientes Ejemplos que tienen fines ilustrativos y no limitativos del alcance de la invención como se define en las reivindicaciones adjuntas.
Las abreviaturas que se usaron en las descripciones de los esquemas y se usan en los siguientes ejemplos son: Ac es acetilo; AcOH es ácido acético; Ac<2>O es anhídrido acético; el catalizador de Adam es óxido de platino (IV); Br<2>es bromo; n-BuLi es n-butil litio; °C es grados Celsius; CDCl3 es deutero-cloroformo; CD<3>OD es deuterometanol; CO<2>es dióxido de carbono; Cs2CO3 es carbonato de cesio; ó es desplazamiento químico; DAST es tetrafluoroborato de N,N-dietilamino-S,S-difluorosulfinio; DBU es 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno; DCE es 1,2-dicloroetano; DCM es diclorometano o cloruro de metileno; DEA es dietilamina; DMAP es 4-dimetilaminopiridina; DMF es dimetilformamida; DMSO es dimetil sulfóxido; DMSO-cfó es deuterodimetilsulfóxido; Et<2>O es dietiléter; EtOAc es acetato de etilo; EtOH es etanol; Et3N es trietilamina; Fe es hierro; g es gramo; HCl es ácido clorhídrico; HCO<2>H es ácido fórmico; HMTA es hexametilentetramina; HPLC es cromatografía de líquidos de alta presión; H<2>es hidrógeno; H<2>O es agua; h es horas; Hr es hora; Hz es hertz; IPA es alcohol de isopropilo; IPAm: es isopropilamina; [Ir(COD)Cl]<2>es dicloruro de bis(1,5ciclooctadien)diiridio(l); [Ir(COD)OMe]<2>es dímero de (1,5-ciclooctadien)(metoxi)iridio(l); K<2>CO<3>es carbonato de potasio; K<3>PO<4>es fosfato de potasio tribásico; KBr es bromuro de potasio; KMnO4 es permanganato de potasio; KOAc es acetato de potasio; L es litro; LCMS es cromatografía de líquidos y espectrometría de masa; LDA es diisopropilamida de litio; LiHMDS es bis(trimetilsilil)amida de litio; LiOH es hidróxido de litio monohidrato; LTMP es tetrametilpiperidina de litio; M es molar; m-CPBA es ácido meta-cloroperoxibenzoico; MeCN es acetonitrilo; MeOH es metanol; MeNH<2>es metilamina; mg es miligramo; MgSO4 es sulfato de magnesio; Mhz es megahertz; min es minutos; ml es mililitro; mm es milímetro; mmol es milimol; mol es mol; MS m/z es pico de espectro de masa; MTBE es fer-butil metiléter; MsCl es cloruro de mesilo; NaBH4 es borohidruro de sodio; Na2CO3 es carbonato de sodio; NaOH es hidróxido de sodio; NaOMe es metóxido de sodio; Na2SO4 es sulfato de sodio; NBS es N-bromo succinimida; NH<3>es amoníaco; NH4Cl es cloruro de amonio; NH<2>OHHCl es hidroxilamina clorhidrato; NH<4>OH es hidróxido de amonio; nM es nanomolar; PCL es pentacloruro de fósforo; Pd/C es paladio sobre carbón; Pd(dppf)Cl<2>es [1,1 '-bis(difenilfosfino) ferroceno]dicloropaladio(II); Pd(dppf)CLDCM es [1,1 '-bis(difenilfosfino) ferroceno]dicloropaladio(II), complejo con diclorometano; Pd(dppf)-tBu es [1,1 '-bis(di-t-butilfosfino) ferroceno]dicloropaladio(II); Pd(OAc)<2>es acetato de paladio; PPh3 es trifenilfosfina; éter de pet. es éter de petróleo; pH es potencia de hidrógeno; Pin<2>B<2>es bis(pinacolato)diboro; PinBO-iPr es 2-isopropoxi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano; psi es libras por pulgada cuadrada; ppm es partes por millón; POCl3 es oxicloruro de fósforo; PrOH es 1-propanol; PtO<2>es óxido de platino (IV); rt es temperatura ambiente, RT es tiempo de retención; SEM-Cl es cloruro de 2-(trimetilsilil)etoximetilo; SFC es cromatografía de fluido supercrítico; TBS es t-butildimetilsililo; TBS-Cl es cloruro de t-butildimetilsililo; tBu3P es tri-t-butilfosfina; TFA es ácido trifluoroacético; TFAA es anhídrido trifluoroacético; TiCL es tetracloruro de titanio; TfO es trifluorometansulfonilo; Tf<2>O es anhídrido trifluorometansulfónico; pTsOH es ácido p-toluensulfónico; Turbo Grignard es solución de complejo de cloruro de isopropilmagnesio y cloruro de litio; Xantphos es 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno; XPhos-Pd-G2 es cloro(2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropil-1,1'-bifenil)[2-(2'-amino-1,1'-bifenil)]paladio(N).
Los espectros de resonancia magnética nuclear (RMN) 1H y 19F fueron, en todos los casos, coherentes con las estructuras propuestas. Los desplazamientos químicos (ó) característicos se proporcionan en partes por millón corriente abajo de tetrametilsilano (para 1H-RMN) y corriente arriba de tricloro-fluoro-metano (para 19F RMN) usando abreviaturas convencionales para la designación de picos principales: por ejemplo, s, singulete; d, doblete; t, triplete; q, cuadruplete; dd, doble doblete; dt, doble triplete; td, triple doblete; m, multiplete; br, ancho. Se usaron las siguientes abreviaturas para los solventes comunes: CDCb, deuterocloroformo; DMSO-cfó, deuterodimetilsulfóxido; y CD<3>OD, deuterometanol. Cuando sea adecuado, los tautómeros se pueden registrar dentro de los datos de RMN; y algunos protones intercambiables pueden no estar visibles.
Los espectros de masa, MS (m/z), se registraron usando ionización por electrospray (ESI) o ionización química a presión atmosférica (APCI).
Cuando sea relevante y a menos que se indique lo contrario, los datos de m/z proporcionados son para los isótopos 19F, 35Cl, 79Br y 127I.
Cuando se usa TLC preparativa o cromatografía en columna (sílice), una persona del oficio de nivel medio puede elegir cualquier combinación de solventes adecuados para purificar el compuesto deseado.
Las rotaciones específicas basadas en la ecuación [a] = (100a)/(lc) se informan como números sin unidades en donde la concentraciónces en g/100 ml, y la longitud de vía l es en decímetros. Las unidades de la rotación específica, (degml)/gdm), están implícitas y no se incluyen en el valor informado.
Los siguientes son procedimientos de cromatografía analítica y preparativa usados para el análisis y la purificación de compuestos de la invención.
Procedimientos de SFC preparativa
SFC preparativa, Procedimiento A: Columna: Chiralpak IC-H, 250 mm x 30 mm, 5 p; fase móvil - condiciones isocráticas: CO<2>/EtOH, 60/40 (v/v); velocidad de flujo: 65 ml/min
SFC preparativa, Procedimiento B: Columna: Lux Amylose-1 250 mm x 30 mm, 5 p; fase móvil - condiciones isocráticas: CO<2>/MeOH 0,2 % (amoníaco 7 N en MeoH) 80/20 (v/v); velocidad de flujo: 150 ml/min
SFC preparativa, Procedimiento C: Columna: Chiralpak IC-H, 250 mm x 50 mm, 5 p; fase móvil - condiciones isocráticas: CO<2>/IPA 85/15 (v/v); velocidad de flujo: 250 ml/min
SFC preparativa, Procedimiento D: Columna: Chiralcel OJ, 250 mm X 30 mm, 5 p; fase móvil - condiciones isocráticas: CO<2>/IPA, 65/35 (v/v); velocidad de flujo: 50 ml/min)
SFC preparativa, Procedimiento E: Columna: Daicel Chiralpak AD, 250 mm X 30 mm, 5 p; fase móvil - condiciones isocráticas: CO<2>/EtOH (0,1 % de NH<4>OH), 60/40 (v/v); velocidad de flujo: 50 ml/min
SFC preparativa, Procedimiento F: Columna: Daicel Chiralpak IC, 250 mm x 30 mm, 5 p; fase móvil - condiciones isocráticas: CO<2>/EtOH (0,1 % de NH<4>OH), 60/40 (v/v); velocidad de flujo: 200 ml/min)
SFC preparativa, Procedimiento G: Columna: Daicel Chiralpak AD, 250 mm x 50 mm, 10 p; fase móvil - condiciones isocráticas: CO<2>/EtOH (0,1 % de NH<4>OH), 55/45 (v/v); velocidad de flujo: 200 ml/min
SFC preparativa, Procedimiento H: Columna: Chiralpak IC-H, 250 mm X 30 mm, 5 p; fase móvil - condiciones isocráticas: CO<2>/EtOH (0,1 % de NH<4>OH), 75/25 (v/v); velocidad de flujo: 200 ml/min
SFC preparativa, Procedimiento I: Columna: Chiralpak IC, 250 mm x 30 mm, 10 p; fase móvil - condiciones isocráticas: CO<2>/EtOH (0,1 % de NH<4>OH), 60/40 (v/v); velocidad de flujo: 60,0 ml/min
SFC preparativa, Procedimiento J: Columna: Chiralpak IC 250 mm x 30mm, 10 p; fase móvil - condiciones isocráticas: CO<2>/EtOH (0,1 % de NH<4>OH), 80/20 (v/v); velocidad de flujo: 60 ml/min
SFC preparativa, Procedimiento K: Columna: Chiralpak AD, 250 mm x 30 mm, 5 p; fase móvil - condiciones isocráticas: CO<2>/MeOH (0,1 % de NH<4>OH), 75/25 (v/v); velocidad de flujo: 50,0 ml/min
SFC preparativa, Procedimiento L: Columna: Chiralpak AD, 250 mm x 30 mm, 10 p; fase móvil - condiciones isocráticas: CO<2>/MeOH (0,1 % de NH<4>OH), 75/25 (v/v); velocidad de flujo: 200,0 ml/min
SFC preparativa, Procedimiento M: Columna: Chiralpak IC, 250 mm x 30 mm, 5 p; fase móvil - condiciones isocráticas: CO<2>/EtOH (0,1 % de NH<4>OH), 55/45 (v/v); velocidad de flujo: 50,0 ml/min
SFC preparativa, Procedimiento N: Columna: Chiralpak IC, 250 mm x 30 mm, 5 p; fase móvil - condiciones isocráticas: CO<2>/EtOH (0,1 % de NH<4>OH), 75/25 (v/v); velocidad de flujo: 60,0 ml/min
SFC preparativa, Procedimiento O: Columna: Daicel Chiralpak AD, 250 mm x 50 mm, 10 p; fase móvil - condiciones isocráticas: CO<2>/MeOH, 60/40 (v/v); velocidad de flujo: 200 ml/min
SFC preparativa, Procedimiento P: Columna: Chiralcel OJ-H, 250 mm x 30 mm, 5p; fase móvil - condiciones isocráticas: CO<2>/EtOH (0,1 % de NH<4>OH), 85/15 (v/v); velocidad de flujo: 50 ml/min
SFC preparativa, Procedimiento Q: Columna: Daicel Chiralpak AD, 250 mm x 30 mm, 5 p; fase móvil - condiciones isocráticas: CO<2>/IPA (0,1 % de NH<4>OH), 75/25 (v/v); velocidad de flujo: 60 ml/min
SFC preparativa, Procedimiento R: Columna: Chiral Technologies AD-H, 250 mm x 21 mm, 5 p; fase móvil -condiciones isocráticas: CO<2>/MeOH (0,2 % de NH<4>OH), 80/20 (v/v); velocidad de flujo: 75 ml/min
SFC preparativa, Procedimiento S: Columna: Princeton PPU, 250 mm x 30 mm, 5p; fase móvil - condiciones isocráticas: CO<2>/MeOH, 80/20 (v/v); velocidad de flujo: 80 ml/min
Procedimientos de SFC analítica
SFC analítica, Procedimiento A: Columna: Chiralpak IC, 250 mm x 4,6 mm, 5 p; fase móvil A: CO<2>, fase móvil B: EtOH (0,05 % de isopropilamina); gradiente: A:B=65:35; velocidad de flujo: 2,5 ml/min
SFC analítica, Procedimiento B: Columna: Lux Amylose-1, 250 mm x 4,6 mm, 5 p; fase móvil A: CO<2>, fase móvil B: MeOH (0,2 % de MeNH<2>); elución de gradiente (tiempo, % de A, % de B): (0 min, 95 % de A, 5 % de B), (1,0 min, 95 % de A, 5 % de B), (9,0 min, 40 % de A, 60 % de B), (10 min, 95 % de A, 5 % de B); velocidad de flujo: 3,0 ml/min
SFC analítica, Procedimiento C: Columna: Chiralpak IC-3, 150 mm x 4,6 mm, 3 p; fase móvil A: CO<2>, fase móvil B: IPA (0,05 % de DEA); elución de gradiente (tiempo, % de A, % de B): (0 min, 95 % de A, 5 % de B), (5,5 min, 60 % de A, 40 % de B), (8,5 min, 60 % de A, 40 % de B), (10 min, 95 % de A, 5 % de B), velocidad de flujo: 2,5 ml/min
SFC analítica, Procedimiento D: Columna: Chiralpak AD-3, 150 mm x 4,6 mm, 3 p; fase móvil A: CO<2>, fase móvil B: EtOH (0,05 % de DEA); elución de gradiente (tiempo, % de A, % de B): (0 min, 95 % de A, 5 % de B), (5,5 min, 60 % de A, 40 % de B), (8,5 min, 60 % de A, 40 % de B), (10 min, 95 % de A, 5 % de B), velocidad de flujo: 2,5 ml/min
SFC analítica, Procedimiento E: Columna: Chiralpak IC-3, 150 mm x 4,6 mm, 3 p; fase móvil A: CO<2>, fase móvil B: EtOH (0,05 % de DEA); elución de gradiente (tiempo, % de A, % de B): (0 min, 95 % de A, 5 % de B), (5,5 min, 60 % de A, 40 % de B), (8,5 min, 60 % de A, 40 % de B), (10 min, 95 % de A, 5 % de B), velocidad de flujo: 2,5 ml/min
SFC analítica, Procedimiento F: Columna: Chiralpak AD-3, 50 mm x 3,0 mm, 3 p; fase móvil - condiciones isocráticas: CO<2>/EtOH (0,05 % de DEA), 60/40 (v/v); velocidad de flujo: 2,0 ml/min
SFC analítica, Procedimiento G: Columna: Chiralpak AD-3, 150 mm x 4,6 mm, 3 p; fase móvil A: CO<2>, fase móvil B: MeOH (0,05 % de DEA); elución de gradiente (tiempo, % de A, % de B): (0 min, 95 % de A, 5 % de B), (5,0 min, 60 % de A, 40 % de B), (7,5 min, 60 % de A, 40 % de B), (10 min, 95 % de A, 5 % de B), velocidad de flujo: 2,5 ml/min
SFC analítica, Procedimiento H: Columna: Chiralcel OJ-3, 100 mm x 4,6 mm, 3 p; fase móvil A: CO<2>, fase móvil B: EtOH (0,05 % de DEA); elución de gradiente (tiempo, % de A, % de B): (0 min, 95 % de A, 5 % de B), (5,0 min, 60 % de A, 40 % de B), (7,5 min, 60 % de A, 40 % de B), (8,5 min, 95 % de A, 5 % de B), velocidad de flujo: 2,8 ml/min
SFC analítica, Procedimiento I: Columna: Chiralpak IC-3, 150 mm x 4,6 mm, 3 p; fase móvil A: CO<2>, fase móvil B: EtOH; elución de gradiente (tiempo, % de A, % de B): (0 min, 95 % de A, 5 % de B), (5,5 min, 60 % de A, 40 % de B), (8,5 min, 60 % de A, 40 % de B), (10 min, 95 % de A, 5 % de B), velocidad de flujo: 2,5 ml/min
SFC analítica, Procedimiento J: Columna: Chiralpak AD-3, 150 mm x 4,6 mm, 3 p; fase móvil A: CO<2>, fase móvil B: EtOH (0,05 % de DEA); elución de gradiente (tiempo, % de A, % de B): (0 min, 95 % de A, 5 % de B), (5,0 min, 60 % de A, 40 % de B), (7,5 min, 60 % de A, 40 % de B), (10 min, 95 % de A, 5 % de B), velocidad de flujo: 2,5 ml/min
SFC analítica, Procedimiento K: Columna: Chiral Technologies AD-H, 100 mm x 4,6 mm, 3 p; fase móvil A: CO<2>, fase móvil B: MeOH (0,2 % de NH<4>OH); elución de gradiente (tiempo, % de A, % de B): (5 min, 60 % de A, 40 % de B, [velocidad de flujo: 1,5 ml/min
SFC analítica, Procedimiento L: Columna: ChiralCel OJ-H, 150 mm x 4,6 mm, 5 p; fase móvil A: CO<2>, fase móvil B: EtOH (0,05 % de DEA); elución de gradiente (tiempo, % de A, % de B): (0 min, 95 % de A, 5 % de B), (5,0 min, 60 % de A, 40 % de B), (8,5 min, 60 % de A, 40 % de B), (10 min, 95 % de A, 5 % de B), velocidad de flujo: 2,5 ml/min
SFC analítica, Procedimiento M: Columna: Chiral Tech IG, 250 mm x 4,6 mm, 5 p; fase móvil A: CO<2>, fase móvil B: MeOH (0,2 % de NH37 N en MeOH); elución de gradiente (tiempo, % de A, % de B): (0 min, 95 % de A, 5 % de B), (1,0 min, 95 % de A, 5 % de B), (9,0 min, 40 % de A, 60 % de B), (9,5 min, 40 % de A, 60 % de B), (10 min, 95 % de A, 5 % de B), velocidad de flujo: 3,0 ml/min
SFC analítica, Procedimiento N: Columna: Chiralcel OJ-H 250 mm x 4,6 mm, 5 p; fase móvil A: CO<2>, fase móvil B: IPA (0,05 % de IPAm), elución de gradiente: B en A de 10 % a 40 % en 10 minutos, velocidad de flujo: 2,5 ml/min
SFC analítica, Procedimiento O: Columna: ChiralPak AY-3 150 mm x 4,6 mm, 3 p;
Fase móvil: A: CO<2>, fase móvil B: Metanol (0,05 % de DEA); elución de gradiente: (tiempo, % de A, % de B): (0 min, 95 % de A, 5 % de B), (5,5 min, 60 % de A, 40 % de B), (8,5 min, 60 % de A, 40 % de B) (10 min, 95 % de A, 5 % de B), velocidad de flujo: 2,5 ml/min
SFC analítica, Procedimiento P: Columna: Chiralcel OJ-3 100 mm x<4 , 6>mm, 3 p;
Fase móvil: A: CO<2>, fase móvil B: Metanol (0,05 % de DEA); elución de gradiente: (tiempo, % de A, % de B): (0 min, 95 % de A, 5 % de B), (5,5 min, 60 % de A, 40 % de B), (7,5 min, 60 % de A, 40 % de B) (10 min, 95 % de A, 5 % de B), velocidad de flujo: 2,8 ml/min
SFC analítica, Procedimiento Q: Columna: ChiralCel OD-3, 150 mm x 4,6 mm, 3 p; fase móvil A: CO<2>, fase móvil B: EtOH (0,05 % de DEA); elución de gradiente (tiempo, % de A, % de B): (0 min, 95 % de A, 5 % de B), (5,0 min, 60 % de A, 40 % de B), (5,5 min, 95 % de A, 5 % de B), (7 min, 95 % de A, 5 % de B), velocidad de flujo: 2,5 ml/min
SFC analítica, Procedimiento R: Columna: Chiralpak AD-3, 100 mm x 4,6 mm, 3 p; fase móvil - condiciones isocráticas: CO<2>/EtOH (0,05 % de DEA), 60/40 (v/v); velocidad de flujo: 2,08 ml/min
SFC analítica, Procedimiento S: Columna: Chiral Technologies OJ-H, 100 mm x 4,6 mm, 5 p; fase móvil - condiciones isocráticas: CO<2>/EtOH (0,2 % de NH<4>OH), 95/5 (v/v); velocidad de flujo: 3,0 ml/min
SFC analítica, Procedimiento T: Columna: Chiralpak IC, 100 mm x 4,6 mm, 3 p; fase móvil A: CO<2>, fase móvil B: EtOH (0,05 % de DEA); elución de gradiente (tiempo, % de A, % de B): (0 min, 95 % de A, 5 % de B), (0,5 min, 95 % de A, 5 % de B) (4,5 min, 60 % de A, 40 % de B), (7,0 min, 60 % de A, 40 % de B), (9,5 min, 95 % de A, 5 % de B), velocidad de flujo: 1,5 ml/min
SFC analítica, Procedimiento U: Columna: Lux Amylose-2, 100 mm x 4,6 mm, 5 p; fase móvil A: CO<2>, fase móvil B: MeOH (0,2 % de NH<4>OH); elución de gradiente (tiempo, % de A, % de B): (0 min, 70 % de A, 30 % de B), (5,0 min, 70 % de A, 30 % de B); velocidad de flujo: 1,5 ml/min
SFC analítica, Procedimiento V: Columna: Chiral Technologies AD-H, 100 mm x 4,6 mm, 5p; fase móvil A: CO<2>, fase móvil B: MeOH (0,2 % de hidróxido de amonio); elución de gradiente (tiempo, % de A, % de B): (0 min, 85 % de A, 15 % de B) (10 min, 85 % de A, 15 % de B), velocidad de flujo: 1,5 ml/min
SFC analítica, Procedimiento W: Columna: Chiral Tech IG, 250 mm x 4,6 mm, 5 p; fase móvil A: CO<2>, fase móvil B: EtOH; elución de gradiente (tiempo, % de A, % de B): (0 min, 95 % de A, 5 % de B), (1,0 min, 95 % de A, 5 % de B), (9,0 min, 40 % de A, 60 % de B), (9,5 min, 40 % de A, 60 % de B),<( 10>min, 95 % de A, 5 % de B), velocidad de flujo: 3,0 ml/min
SFC analítica, Procedimiento X: Columna: ChiralPak AY, 150 mm x 4,6 mm, 3 p; fase móvil A: CO<2>, fase móvil B: EtOH (0,05 % de DEA); elución de gradiente (tiempo, % de A, % de B): (0 min, 95 % de A, 5 % de B), (5,0 min, 40 % de A,<6 0>% de B), (7,5 min, 40 % de A, 60 % de B),<( 10>min, 95 % de A, 5 % de B), velocidad de flujo: 2,5 ml/min
SFC analítica, Procedimiento Y: Columna: Chiral Tech OJ-H, 100 mm x 4,6 mm, 5 p; fase móvil A: CO<2>, fase móvil B: MeOH (0,2 % de NH<4>OH); elución de gradiente (tiempo, % de A, % de B): (0 min, 95 % de A, 5 % de B), (10 min, 95 % de A, 5 % de B), velocidad de flujo: 1,5 ml/min
SFC analítica, Procedimiento Z: Columna: Chiralcel OJ-3, 150 mm x 4,6 mm, 3 p; fase móvil A: CO<2>, fase móvil B: EtOH (0,05 % de DEA); elución de gradiente (tiempo, % de A, % de B): (0 min, 95 % de A, 5 % de B), (5 min, 60 % de A, 40 % de B), (7,5 min, 60 % de A, 40 % de B), (10 min, 95 % de A, 5 % de B), velocidad de flujo: 2,5 ml/min
SFC analítica, Procedimiento AA: Columna: ChiralPak AD-3 100 mm * 4,6 mm, 3 p; fase móvil: A: CO<2>, fase móvil B: MeOH (0,05 % de DEA); elución de gradiente: (tiempo, % de A, % de B): (0 min, 60 % de A, 40 % de B), velocidad de flujo:<2 , 8>ml/min
SFC analítica, Procedimiento BA: Columna: Chiralpak IC-3, 150 mm x 4,6 mm, 3 p; fase móvil A: CO<2>, fase móvil B: IPA (0,05 % de DEA); elución de gradiente (tiempo, % de A, % de B): (0 min, 95 % de A, 5 % de B), (5 min, 60 % de A, 40 % de B), (7,5 min, 60 % de A, 40 % de B),<( 10>min, 95 % de A, 5 % de B), velocidad de flujo: 2,5 ml/min
SFC analítica, Procedimiento CA: Columna: Lux Cellulose 100 mm * 4,6 mm, 5 p; fase móvil: A: CO<2>, fase móvil B: MeOH (0,2 % de NH<4>OH); elución de gradiente: (tiempo, % de A, % de B): (0 min, 70 % de A, 30 % de B), (5 min, 70 % de A, 30 % de B), velocidad de flujo: 1,5 ml/min
SFC analítica, Procedimiento DA: Columna: Lux Cellulose-2, 150 mm x 4,6 mm, 5 p; fase móvil A: CO<2>, fase móvil B: MeOH (0,05 % de DEA); elución de gradiente (tiempo, % de A, % de B): (0 min, 95 % de A, 5 % de B), (5,0 min, 60 % de A, 40 % de B), (8,5 min, 60 % de A, 40 % de B), (10 min, 95 % de A, 5 % de B), velocidad de flujo: 2,5 ml/min
SFC analítica, Procedimiento EA: Columna: Chiralcel OJ-3, 150 mm x 4,6 mm, 3 p; fase móvil - condiciones isocráticas: CO<2>/EtOH (0,05 % de DEA), 60/40 (v/v); velocidad de flujo: 2,5 ml/min
SFC analítica, Procedimiento FA: Columna: ChiralPak AD-3, 250 mm x 4,6 mm, 5 p; fase móvil A: CO<2>, fase móvil B: EtOH (0,05 % de IPAm); elución de gradiente (tiempo, % de A, % de B): (0 min, 65 % de A, 35 % de B), velocidad de flujo: 2,5 ml/min
SFC analítica, Procedimiento GA: Columna: Chiral Tech IC, 250 mm x 4,6 mm, 5 p; fase móvil A: CO<2>, fase móvil B: IPA (0,2 % de NH<3>en MeOH); elución de gradiente (tiempo, % de A, % de B): (0 min, 95 % de A, 5 % de B), (1 min, 95 % de A, 5 % de B), (9 min, 40 % de A, 60 % de B), (9,5 min, 40 % de A, 60 % de B), (10 min, 95 % de A, 5 % de B), velocidad de flujo: 2,5 ml/min
Procedimientos de HPLC preparativa
HPLC preparativa, Procedimiento A: Columna: Xtimate C18, 150 mm x 25 mm, 5 p; fase móvil A: agua (0,05 % de NH<4>OH v/v), fase móvil B MeCN; % de B: 18 %-58 %, 12 min; velocidad de flujo: 25 ml/min
HPLC preparativa, Procedimiento B: Columna: Phenomenex XB-C18, 250 mm x 21,2 mm, 5 p; fase móvil A: agua (0,1 % de HCO<2>H), fase móvil B: MeCN (0,1 % de HCO<2>H); elución de gradiente (tiempo, % de A, % de B): (0 min, 95 % de A, 5 % de B), (1,5 min, 95 % de A, 5 % de B), (10,0 min, 0 % de A, 100 % de B), (11 min, 0 % de A, 100 % de B), (12,5 min, 95 % de A, 5 % de B); velocidad de flujo: 27 ml/min
HPLC preparativa, Procedimiento C: Columna: Waters Atlantis C18, 50 mm x 4,6 mm, 5 p; fase móvil A: agua (0,05 % de TFA), fase móvil B: MeCN (0,05 % de TFA); elución de gradiente (tiempo, % de A, % de B): (0 min, 95 % de A, 5 % de B), (4 min, 5 % de A, 95 % de B), (5 min, 5 % de A, 95 % de B); velocidad de flujo: 2 ml/min
HPLC preparativa, Procedimiento D: Columna: Xtimate C18, 150 mm x 25 mm, 5 p; fase móvil A: agua (0,05 % de hidróxido de amonio), fase móvil B: MeCN; % de B: 25 % a 65 % en 12 min, velocidad de flujo: 25 ml/min HPLC preparativa, Procedimiento E: Columna: Waters Xbridge, 150 mm x 25 mm, 5 p; fase móvil A: agua (10 mM de NH<4>HCO<3>), fase móvil B: MeCN; % de B: 20 %-50 %, 12 min
HPLC preparativa, Procedimiento F: Columna: Phenomenex luna C18, 250 mm x 80 mm, 10 p; fase móvil A: agua (0,1 % de TFA), fase móvil B: MeCN; % de B: 1 %-25 %, 20 min
HPLC preparativa, Procedimiento G: Columna: Phenomenex Synergi Max-RP, 250 mm x 80 mm, 10p; fase móvil A: agua (0,1 % de TFA), fase móvil B: MeCN; % de B: 10 %-40 %, 20 min
HPLC preparativa, Procedimiento H: Columna: Boston Green ODS, 150 mm x 30 mm, 5 p; fase móvil A: agua (0,225 % de HCO<2>H), fase móvil B: MeCN; % de B: 5 %-53 %, 11 min, velocidad de flujo: 25 ml/min
HPLC preparativa, Procedimiento I: Columna: Agela Durashell C18, 150 mm x 25 mm, 5 p; fase móvil A: agua (0,225 % de HCO<2>H), fase móvil B: MeCN; % de B: 9 %-39 %, 12 min, velocidad de flujo: 25 ml/min
HPLC preparativa, Procedimiento J: Columna: Phenomenex Gemini C18, 250 mm x 50 mm, 10 p; fase móvil A: agua (0,05 % de hidróxido de amonio), fase móvil B: MeCN; % de B: 5 %-25 %, 15 min, velocidad de flujo: 100 ml/min HPLC preparativa, Procedimiento K: Columna: Agela Durashell C18, 150 mm x 25 mm, 5 p; fase móvil A: agua (0,225 % de HCO<2>H), fase móvil B: MeCN; % de B: 0 %-32 %, 11 min, velocidad de flujo 25 ml/min
HPLC preparativa, Procedimiento L: Columna: Xtimate C18, 150 mm x 25 mm, 5 p; fase móvil A: agua (0,05 % de NH<4>OH v/v), fase móvil B: MeCN; % de B: 15 %-55 %, 12 min, velocidad de flujo: 25 ml/min
HPLC preparativa, Procedimiento M: Columna: Agela Durashell 150 mm x 25 mm, 5 p; fase móvil A: agua (0,05 % de NH<4>OH v/v), fase móvil B: MeCN; % de B: 30 %-60 %, 2,5 min, velocidad de flujo: 25 ml/min
HPLC preparativa, Procedimiento N: Columna: Phenomenex luna C18, 250 mm x 80 mm, 10 p; fase móvil A: agua (0,1 % de TFA), fase móvil B: MeCN; % de B: 25 %-55 %, 20 min, velocidad de flujo: 25 ml/min
HPLC preparativa, Procedimiento O: Columna: Agela Durashell, 150 mm x 25 mm, 5 p; fase móvil A: agua (0,05 % de NH<4>OH v/v), fase móvil B: MeCN; % de B: 25 %-55 %, 10 min, velocidad de flujo: 25 ml/min
HPLC preparativa, Procedimiento P: Columna: Agela Durashell, 150 mm x 25 mm, 5 p; fase móvil A: agua (0,05 % de NH<4>OH v/v), fase móvil B: MeCN; % de B: 30 %-60 %, 10 min, velocidad de flujo: 25 ml/min
HPLC preparativa, Procedimiento Q: Columna: Agela Durashell, 150 mm x 25 mm, 5 p; fase móvil A: agua (0,05 % de NH<4>OH v/v), fase móvil B: MeCN; % de B: 23 %-53 %, 10 min, velocidad de flujo: 25 ml/min
HPLC preparativa, Procedimiento R: Columna: Phenomenex Gemini C18, 250 mm x 50 mm, 10 p; fase móvil A: agua (0,05 % de NH<4>OH v/v), fase móvil B: MeCN; elución de gradiente (tiempo, % de A, % de B): (0 min, 90 % de A, 10 % de B), (15 min, 60 % de A, 40 % de B), (18 min, 0 % de A, 100 % de B), velocidad de flujo: 110 ml/min)
HPLC preparativa, Procedimiento S: Columna: Phenomenex Gemini C18, 250 mm x 50 mm, 10 p; fase móvil A: agua (0,05 % de NH<4>OH v/v), fase móvil B: MeCN; elución de gradiente (tiempo, % de A, % de B): (0 min, 80 % de A, 20 % de B), (15 min, 60 % de A, 40 % de B), (18 min, 0 % de A, 100 % de B), velocidad de flujo: 110 ml/min
HPLC preparativa, Procedimiento T: Columna: Phenomenex Gemini C18, 250 mm x 50 mm, 10 p; fase móvil A: agua (0,05 % de NH<4>OH v/v), fase móvil B: MeCN; % de B: 20 %-40 %, 15 min, velocidad de flujo 110 ml/min
HPLC preparativa, Procedimiento U: Columna: Phenomenex Gemini C18, 250 mm x 50 mm, 10 p; fase móvil A: agua (0,05 % de NH<4>OH v/v), fase móvil B: MeCN; elución de gradiente (tiempo, % de A, % de B): (0 min, 75 % de A, 25 % de B), (15 min, 55 % de A, 45 % de B), (18 min, 0 % de A, 100 % de B), velocidad de flujo: 110 ml/min
HPLC preparativa, Procedimiento V: Columna: Phenomenex Synergi Max-RP, 150 mm x 50 mm, 10 p; fase móvil A: agua (0,225 % de HCO<2>H), fase móvil B: MeCN; % de B: 0 %-30 %, 25 min, velocidad de flujo 120 ml/min
HPLC preparativa, Procedimiento W: Columna: Xtimate C18, 150 mm x 25 mm, 5 p; fase móvil A: agua (0,05 % de NH<4>OH v/v), fase móvil B: MeCN; % de B: 17 %-57 %, 12 min, velocidad de flujo: 25 ml/min
HPLC preparativa, Procedimiento X: Columna: Agela Durashell C18, 150 mm x 30 mm, 5 p; fase móvil A: agua, fase móvil B: MeCN; elución de gradiente (tiempo, % de A, % de B): (0 min, 82 % de A, 18 % de B), (10 min, 42 % de A, 58 % de B), (18 min, 0 % de A, 100 % de B), velocidad de flujo: 25 ml/min
HPLC preparativa, Procedimiento Y: Columna: Boston Green ODS, 150 mm x 30 mm, 5 p; fase móvil A: agua (0,05 % de NH<4>OH v/v), fase móvil B: MeCN; % de B: 45 %-65 %, 9 min, velocidad de flujo 25 ml/min
HPLC preparativa, Procedimiento Z: Columna: Phenomenex Gemini C18, 250 mm x 50 mm, 10 p; fase móvil A: agua (0,05 % de NH<4>OH v/v), fase móvil B: MeCN; elución de gradiente (tiempo, % de A, % de B): (0 min, 80 % de A, 20 % de B), (15 min, 60 % de A, 40 % de B), (18 min, 0 % de A, 100 % de B), velocidad de flujo: 110 ml/min
HPLC preparativa, Procedimiento AA: Columna: Gemini C18, 15 mm x 21,2 mm, 5 p; fase móvil A: agua (0,1 % de HCO2H) fase móvil B: MeCN (0,1 % de HCO<2>H); % de B 25 % - 35 %; 25 ml/min
HPLC preparativa, Procedimiento BA: Columna: Agela Durashell C18, 150 mm x 30 mm, 5 p; fase móvil A: agua (0,05 % de NH<4>OH v/v), fase móvil B: MeCN; % de B: 20 %-55 %, 15 min, velocidad de flujo: 25 ml/min
HPLC preparativa, Procedimiento CA: Columna: Phenomenex Gemini C18, 250 mm x 50 mm, 10 p; fase móvil A: agua (0,05 % de NH<4>OH v/v), fase móvil B: MeCN; elución de gradiente (tiempo, % de A, % de B): (0 min, 75 % de A, 25 % de B), (15 min, 55 % de A, 45 % de B), (18 min, 0 % de A, 100 % de B); velocidad de flujo: 110 ml/min
EJEMPLOS
Preparación 1: 3-(1-((ter-butildimetilsilil)oxi)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)propan-2-il)-5-(3,4-dimetoxifenil)piridina
A una solución de 3-(3-((ter-butildimetilsilil)oxi)-1-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)prop-1-en-2-il)-5-(3,4-dimetoxifenil)piridina (Preparación 2, 1,6 g, 3,13 mmol) en EtOAc (50 ml), se agregó Pd/C (0,5 g, 10 % de carga). La mezcla se agitó en H<2>(5 psig) a 20 °C durante alrededor de 3 h. La mezcla se filtró y se concentró para obtener 3-(1-((ter-butildimetilsilil)oxi)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)propan-2-il)-5-(3,4-dimetoxifenil)piridina (1,2 g), que se usó directamente sin purificación adicional. 1H RMN (CDCb, 400 MHz):58,69 (d,J= 7,6 Hz,<1>H), 8,48 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,18 ( d,J =8,4 Hz, 1H), 7,12 (d,J= 1,6 Hz, 1H), 7,04-7,01 (m, 1H), 4,15-4,20 (m, 1H), 4,00 (d,J= 8,4 Hz, 6H), 3,75-3,79 (m, 1H), 2,10 (s, 12H), 1,31 (d,J= 11,2 Hz, 9H), 1,15 (d,J= 12,8 Hz, 1H), 0,88 (d,J =8,8 Hz, 1H), 0,01-0,02 (m, 6H). LCMS m/z = 514 [MH]+.
Preparación 2: 3-(3-((ter-butildimetilsilil)oxi)-1-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)prop-1-en-2-il)-5-(3,4-dimetoxifenil)piridina
Una solución de 3-(1-bromo-3-((ter-butildimetilsilil)oxi)prop-1-en-2-il)-5-(3,4-dimetoxifenil)piridina (Preparación 37, 0,83 g, 1,79 mmol), Pd(dppf)CbDCM (73 mg, 89 umol), KOAc (263 mg, 2,68 mmol) y Pin<2>B<2>(CAS 73183-34-3, 681 mg, 2,68 mmol) en 1,4-dioxano (10 ml) se calentó hasta 55 °C en N<2>durante 12 h. La mezcla se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (sílice) y se eluyó con éter de petróleo/EtOAc (3:1) para obtener 3-(3-((ter-butildimetilsilil)oxi)-1-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)prop-1-en-2-il)-5-(3,4-dimetoxifenil)piridina (900 mg, 98 %). 1H RMN (CDCla, 400 MHz): ó 8,74 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,13-7,16 (m, 1H), 7,09 (s, 1H), 6,98 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 5,90 (s, 1H), 4,97 (s, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,94 (s, 3H). LCMS m/z = 512 [MH]+.
Preparación 3: 3-(1-((ter-butildimetilsilil)oxi)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)propan-2-il)-5-(3-etoxi-4-metoxifenil)piridina
3-(1-((ter-butildimetilsilil)oxi)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)propan-2-il)-5-(3-etoxi-4-metoxifenil)piridina (3,8 g, 95 %) se preparó de manera análoga a la Preparación 1 usando 3-(1-bromo-3-((ter-butildimetilsilil)oxi)prop-1-en-2-il)-5-(3-etoxi-4-metoxifenil)piridina (Preparación 4, 4,0 g, 7,6 mmol) que se usó sin purificación adicional.
Preparación 4: 3-(3-((ter-butildimetilsilil)oxi)-1-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)prop-1-en-2-il)-5-(3-etoxi-4-metoxifenil)piridina
3-(3-((ter-butildimetilsilil)oxi)-1-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)prop-1-en-2-il)-5-(3-etoxi-4-metoxifenil)piridina (7,5 g, 97 %) se preparó de manera análoga a la Preparación 2 usando 3-(1-bromo-3-((terbutildimetilsilil)oxi)prop-1-en-2-il)-5-(3-etoxi-4-metoxifenil)piridina (Preparación 38, 7,0 g, 14,6 mmol). 1H RMN (<c>D<c>I3, 400MHz):ó8,69-8,73 (m, 2H), 8,03 (s, 1H), 7,14 (dd,J= 2,0, 8,4 Hz, 1H), 7,10 (s, 1H), 6,97 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 5,90 (s, 1H), 4,97 (s, 2H), 4,18 (q,J= 7,2 Hz, 2H), 3,93 (s, 1H), 1,51 (t,J= 7,2 Hz, 3H), 1,33 (s, 12H), 0,83 (s, 9H), 0,08 (s, 6H).
Preparación 5: 3-(1-((ter-butildimetilsilil)oxi)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)propan-2-il)-5-(4-metoxi-3-propoxifenil)piridina
A una solución de 3-(3-((ter-butildimetilsilil)oxi)-1-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)prop-1-en-2-il)-5-(4-metoxi-3-propoxifenil)piridina (Preparación 8, 4,00 g, 7,41 mmol) en EtOAc (100 ml), se agregó Pd/C (1,0 g, 10 % de carga) en N<2>. La mezcla se agitó en H<2>(14 psig) a alrededor de 25 °C durante alrededor de 3 h. La mezcla se filtró y se concentró para obtener 3-(1-((ter-butildimetilsilil)oxi)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)propan-2-il)-5-(4-metoxi-3-propoxifenil)piridina (3,44 g, 86 %), que se usó sin purificación adicional.
Preparación 6: Ácido (R)-(3-((ter-butildimetilsilil)oxi)-2-(5-(4-metoxi-3-propoxifenil)piridin-3-il)propil)borónico
Procedimiento A:
A una mezcla de 3-(3-((ter-butildimetilsilil)oxi)prop-1-en-2-il)-5-(4-metoxi-3-propoxifenil)piridina (Preparación 50, 50,00 g, 120,9 mmol), [Ir(COD)Cl]<2>(CAS 12112-67-3, 2,03 g, 3,02 mmol) y (S,S)-[2-(4'-i-propiloxazolin-2-il)ferrocinil]difenilfosfina (C<a>S 163169-29-7, 3,20 g, 6,65 mmol), se agregó THF anhidro (403 ml). La mezcla se agitó durante alrededor de 15 min a alrededor de 20 °C en N<2>. El matraz se enfrió en un baño de agua helada hasta que la temperatura de la solución fue alrededor de 0 °C. Se agregó catecolborano (181,48 ml, 181 mmol, 1,0 M en THF) por goteo durante 1 h. Una vez que se agregó el catecolborano, se retiró el matraz del baño de enfriamiento y se agitó a alrededor de 20 °C durante alrededor de 3 h. La mezcla se inactivó con la adición por goteo de metanol (25 ml) a alrededor de 0 °C (baño de hielo). La solución se retiró del baño de hielo y se agitó durante alrededor de 30 min. La solución se concentró para obtener ácido (R)-(3-((ter-butildimetilsilil)oxi)-2-(5-(4-metoxi-3-propoxifenil)piridin-3-il)propil)borónico (88 g), que se usó directamente sin purificación adicional. LCMSm/z= 460 [MH]+.
Procedimiento B:
A una solución de Turbo Grignard (180 ml, 117 mmol, 1,3 M en THF), se agregó 1,4-dioxano (19 ml) y se agitó a alrededor de 20 °C durante alrededor de 1 h. A la mezcla, se agregó lentamente una solución de (R)-3-(1-((terbutildimetilsilil)oxi)-3-yodopropan-2-il)-5-(4-metoxi-3-propoxifenil)piridina (Preparación 42, 46,8 g, 86,5 mmol) en THF anhidro (270 ml), que se agitó a alrededor de 20 °C durante alrededor de 20 min. Se agregó una solución de borato de trimetilo (96,4 ml, 865 mmol) en THF (107 ml) por goteo y se agitó a alrededor de 20 °C durante alrededor de 30 min. La mezcla se concentró y se dividió en agua (500 ml) y EtOAc (200 ml). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 1000 ml). Las capas de EtOAc combinadas se lavaron con salmuera, se secaron en Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (sílice) y se eluyó con heptanos/EtOAc (80:20 a 0:100) y luego EtOAc/MeOH (100:0 a 90:10) para obtener ácido (R)-(3-((ter-butildimetilsilil)oxi)-2-(5-(4-metoxi-3-propoxifenil)piridin-3-il)propil)borónico (29,0 g, 73 %). 1H RMN (CD<3>OD, 400 MHz): ó 8,51 (d,J= 2,3 Hz, 1H), 8,30 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,85 (br s, 1H), 7,14-7,17 (m, 2H), 7,03 (d,J= 7,8 Hz, 1H), 4,00 (t,J= 6,6 Hz, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,70 3,80 (m, 2H), 3,27 (br s, 2H), 3,07-3,14 (m, 1H), 1,76-1,85 (m, 2H), 1,10-1,33 (m, 2H), 1,03 (t,J= 7,81 Hz, 3H), 0,79 (s, 9H), -0,08 (d,J= 12,9 Hz, 6H). LCMSm/z= 460 [MH]+.
Preparación 7: Ácido (S)-(3-((ter-butildimetilsilil)oxi)-2-(5-(4-metoxi-3-propoxifenil)piridin-3-il)propil)borónico
A una mezcla de 3-(3-((ter-butildimetilsilil)oxi)prop-1-en-2-il)-5-(4-metoxi-3-propoxifenil)piridina (Preparación 50, 1,0 g, 2,42 mmol), [Ir(COD)Cl]<2>(CAS 12112-67-3, 44,2 mg, 0,06 mmol) y (R,R)-[2-(4'-i-propiloxazolin-2-il)ferrocinil]difenilfosfina (CAS 541540-70-9, 58,2 mg, 0,12 mmol), se agregó THF anhidro (8,1 ml). La mezcla se agitó a alrededor de 20 °C durante alrededor de 10 min. La reacción se enfrió hasta alrededor de 0 °C y se agregó catecolborano (6,04 ml, 6,04 mmol, 1,0 M en THF) por goteo. La reacción se calentó hasta alrededor de 20 °C y se agitó durante alrededor de 8 h. La reacción se enfrió hasta alrededor de 5 °C y se inactivó con MeOH. La mezcla se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna (sílice) y se eluyó con DCM/MeOH (100:0 a 90:10) para obtener ácido (S)-(3-((ter-butildimetilsilil)oxi)-2-(5-(4-metoxi-3-propoxifenil)piridin-3-il)propil)borónico (889 mg, 80 %).
1H RMN (CD<3>OD, 400 MHz):ó8,51 (d,J= 2,3 Hz, 1H), 8,30 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,85 (br s, 1H), 7,14-7,17 (m, 2H), 7,03 (d,J= 7,8 Hz, 1H), 4,00 (t,J= 6,6 Hz, 2 H), 3,85 (s, 3H), 3,70-3,80 (m, 2H), 3,27 (br s, 2H), 3,07-3,14 (m, 1H), 1,76-1,85 (m, 2H), 1,10-1,33 (m, 2H), 1,03 (t,J= 7,81 Hz, 3H), 0,79 (s, 9H), -0,08 (d,J= 12,9 Hz, 6H). LCMSm/z= 460 [MH]+.
Preparación 8: 3-(3-((ter-butildimetilsilil)oxi)-1-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)prop-1-en-2-il)-5-(4-metoxi-3-propoxifenil)piridina
3-(1-bromo-3-((ter-butildimetilsilil)oxi)prop-1-en-2-il)-5-(4-metoxi-3-propoxifenil)piridina (Preparación 39, 5,60 g, 11,37 mmol), Pd(dppf)Cl<2>(415,98 mg, 568,50 umol), Pin<2>B<2>(4,33 g, 17,06 mmol) y Ko Ac (2,23 g, 22,74 mmol) en dioxano (100 ml) se calentó hasta alrededor de 60 °C en N<2>durante alrededor de 16 h. La mezcla se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (sílice) y se eluyó con éter de petróleo/EtOAc (5:1) para obtener 3- (3-((ter-butildimetilsilil)oxi)-1-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)prop-1-en-2-il)-5-(4-metoxi-3-propoxifenil)piridina (6,10 g, 99 %). 1H RMN (CDCla, 400MHz): ó 8,70-8,73 (m, 2H), 8,03 (t,J= 2,0 Hz, 1H), 7,14 (dd,J= 2,0, 8,4 Hz, 1H), 7,10 (s, 1H), 6,97 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 5,90 (s, 1H), 4,97 (s, 2H), 4,06 (t,J= 6,8 Hz, 2H), 3,93 (s, 1H), 1,87-1,96 (m, 2H), 1,33 (s, 12H), 1,08 (t,J= 7,6 Hz, 3H), 0,83 (s, 9H), 0,07 (s, 6H).
Preparación 9: 3-(1-((ter-butildimetilsilil)oxi)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)propan-2-il)-5-(3-isopropoxi-4- metoxifenil)piridina
Se agitaron bis(1,5-ciclooctadien)di-p-metoxidiiridio(I) (CAS 12148-71-9, 96 mg, 0,15 mmol) y etilenbis(difenilfosfina) (CAS, 1663-45-2, 116 mg, 0,29 mmol) en DCE anhidro (10 ml) durante alrededor de 15 min en N<2>a alrededor de 15 °C. Se agregó 3-(3-((ter-butildimetilsilil)oxi)prop-1-en-2-il)-5-(3-isopropoxi-4-metoxifenil)piridina (Preparación 51, 600 mg, 1,45 mmol) a la mezcla en N<2>a alrededor de 15 °C. Después de agitar durante alrededor de 5 min, se agregó 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (CAS 25015-63-9, 913 mg, 7,13 mmol) a alrededor de 70 °C y se agitó durante 15 min adicionales. La reacción se inactivó con MeOH y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (sílice) y se eluyó con éter de petróleo:EtOAc (100:0 a 85:15) para obtener 3-(1-((ter-butildimetilsilil)oxi)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)propan-2-il)-5-(3-isopropoxi-4-metoxifenil)piridina (750 mg, 96 %). LCMSm/z= 542 [MH]+.
Preparación 10: 3-(1-((ter-butildimetilsilil)oxi)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)propan-2-il)-5-(3-ciclopropoxi-4-metoxifenil)piridina
3-(1-((ter-butildimetilsilil)oxi)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)propan-2-il)-5-(3-ciclopropoxi-4-metoxifenil)piridina (750 mg, 95 %) se preparó de manera análoga a la Preparación 9 usando 3-(3-((terbutildimetilsilil)oxi)prop-1-en-2-il)-5-(3-ciclopropoxi-4-metoxifenil)piridina (Preparación 52, 600 mg, 1,46 mmol). LCMS m/z = 540 [MH]+.
Preparación 11: 3-(1-((ter-butildimetilsilil)oxi)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)propan-2-il)-5-(3-(2-((terbutildimetilsilil)oxi)etoxi)-4-metoxifenil)piridina
3-(1-((ter-butildimetilsilil)oxi)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)propan-2-il)-5-(3-(2-((terbutildimetilsilil)oxi)etoxi)-4-metoxifenil)piridina (2,0 g, 81 %) se preparó de manera análoga a la Preparación 9 usando 3-(3-(2-((ter-butildimetilsilil)oxi)etoxi)-4-metoxifenil)-5-(3-((ter-butildimetilsilil)oxi)prop-1 -en-2-il)piridina (Preparación 53, 2,0 g, 3,8 mmol). LCMS m/z = 658 [MH]+.
Preparación 12: 3-(1-((ter-butildimetilsilil)oxi)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)propan-2-il)-5-(3-(3-((terbutildimetilsilil)oxi)propoxi)-4-metoxifenil)piridina
3-(1-((ter-butildimetilsilil)oxi)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)propan-2-il)-5-(3-(3-((terbutildimetilsilil)oxi)propoxi)-4-metoxifenil)piridina (12,0 g, 97 %) se preparó de manera análoga a la Preparación 9 usando 3-(3-((ter-butildimetilsilil)oxi)prop-1-en-2-il)-5-(3-(3-((ter-butildimetilsilil)oxi)propoxi)-4-metoxifenil)piridina (Preparación 54, 10,0 g, 18,4 mmol). LCMSm/z= 671 [MH]+.
Preparación 13: 3-(1-((ter-butildimetilsilil)oxi)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)propan-2-il)-5-(3-(2-fl uoroetoxi )-4-metoxife nil)piridina
3-(1-((ter-butildimetilsilil)oxi)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)propan-2-il)-5-(3-(2-fluoroetoxi)-4-metoxifenil)piridina (700 mg, 89 %) se preparó de manera análoga a la Preparación 9 usando 3-(3-((terbutildimetilsilil)oxi)prop-1-en-2-il)-5-(3-(2-fluoroetoxi)-4-metoxifenil)piridina (Preparación 55, 600 mg, 1,4 mmol). LCMS m/z = 433 [MH]+.
Preparación 14: ter-butil(2-(3'-(3-fluoropropoxi)-4'-metoxi-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)propoxi)dimetilsilano
Ter-butil(2-(3'-(3-fluoropropoxi)-4'-metoxi-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)propoxi)dimetilsilano se preparó de manera análoga a la Preparación 9 usando 3-(3-((ter-butildimetilsilil)oxi)prop-1-en-2-il)-5-(3-(3-fluoropropoxi)-4-metoxifenil)piridina (Preparación 56).
Preparación 15: 3-(1-((ter-butildimetilsilil)oxi)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)propan-2-il)-5-(2-(difluorometil)-3-etoxi-4-metoxifenil)piridina
3-(1-((ter-butildimetilsilil)oxi)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)propan-2-il)-5-(2-(difluorometil)-3-etoxi-4-metoxifenil)piridina (300 mg, 46 %) se preparó de manera análoga a la Preparación 9 usando 3-(3-((terbutildimetilsilil)oxi)prop-1-en-2-il)-5-(2-(difluorometil)-3-etoxi-4-metoxifenil)piridina (Preparación 57, 361 mg, 1,13 mmol). LCMS m/z = 578 [MH]+.
Preparación 16: 3-(1-((ter-butildimetilsilil)oxi)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)propan-2-il)-5-(3-etoxi-5-fluoro-4-metoxifenil)piridina
3-(1-((ter-butildimetilsilil)oxi)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)propan-2-il)-5-(3-etoxi-5-fluoro-4-metoxifenil)piridina (650 mg, 75 %) se preparó de manera análoga a la Preparación 9 usando 3-(3-((terbutildimetilsilil)oxi)prop-1-en-2-il)-5-(3-etoxi-5-fluoro-4-metoxifenil)piridina (Preparación 58, 660 mg, 1,58 mmol). LCMSm/z= 546 [MH]+.
Preparación 17: 3-(1-((ter-butildimetilsilil)oxi)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)propan-2-il)-5-(3-cloro-5-etoxi-4-metoxifenil)piridina
3-(1-((ter-butildimetilsilil)oxi)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)propan-2-il)-5-(3-cloro-5-etoxi-4-metoxifenil)piridina (800 mg, 77 %) se preparó de manera análoga a la Preparación 9 usando 3-(3-((terbutildimetilsilil)oxi)prop-1-en-2-il)-5-(3-cloro-5-etoxi-4-metoxifenil)piridina (Preparación 59, 800 mg, 1,8 mmol). LCMSm/z= 562 [MH]+.
Preparación 18: 3-(1-((ter-butildimetilsilil)oxi)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)propan-2-il)-5-(5-etoxi-2-fluoro-4-metoxifenil)piridina
3-(1-((ter-butildimetilsilil)oxi)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)propan-2-il)-5-(5-etoxi-2-fluoro-4-metoxifenil)piridina (2,0 g, 85 %) se preparó de manera análoga a la Preparación 9 usando 3-(3-((terbutildimetilsilil)oxi)prop-1-en-2-il)-5-(5-etoxi-2-fluoro-4-metoxifenil)piridina (Preparación 60, 1,80 g, 4,31 mmol). 1H RMN (CDCla, 400MHz): 68,56 (t,J= 1,7 Hz, 1H), 8,44 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,71 (m, 1H), 6,88 (d,J= 7,5 Hz, 1H), 6,73 (d,J= 11,5 Hz, 1H), 4,10 (q,J= 7,0 Hz, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,68-3,75 (m, 2H), 3,07-3,14 (m, 1H), 1,47 (t,J= 7,0 Hz, 3H), 1,22-1,29 (m, 2H), 1,09 (d,J= 13,1 Hz, 12H), 0,81 (s, 9H), -0,06 (d,J= 6,5 Hz, 6H). LCMSm/z= 546 [MH]+.
Preparación 19: 3-(1-((ter-butildimetilsilil)oxi)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)propan-2-il)-5-(2-cloro-5-etoxi-4-metoxifenil)piridina
3-(1-((ter-butildimetilsilil)oxi)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)propan-2-il)-5-(2-cloro-5-etoxi-4-metoxifenil)piridina (2,05 g, 73 %) se preparó de manera análoga a la Preparación 9 usando 3-(3-((terbutildimetilsilil)oxi)prop-1-en-2-il)-5-(2-cloro-5-etoxi-4-metoxifenil)piridina (Preparación 61, 2,17 g, 5,0 mmol). 1H RMN (CDCla, 400MHz): 68,44 (m, 2H), 7,63 (t,J= 2,0 Hz, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,77 (s, 1H), 4,06 (q,J= 7,0 Hz, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,64-3,74 (m, 2H), 3,06-3,13 (m, 1H), 1,45 (t,J= 7,0 Hz, 3H), 1,23-1,29 (m, 2H), 1,08 (d,J= 13,6 Hz, 12H), 0,79 (s, 9H), -0,08 (d,J= 6,8 Hz, 6H).
Preparación 20: 3-(1-((ter-butildimetilsilil)oxi)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)propan-2-il)-5-(2-fluoro-4-metoxi-5-propoxifenil)piridina
3-(1-((ter-butildimetilsilil)oxi)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)propan-2-il)-5-(2-fluoro-4-metoxi-5-propoxifenil)piridina (4,0 g, 86 %) se preparó de manera análoga a la Preparación 9 usando 3-(3-((terbutildimetilsilil)oxi)prop-1-en-2-il)-5-(2-fluoro-4-metoxi-5-propoxifenil)piridina (Preparación 62, 6 g, 8,3 mmol). LCMSm/z= 560 [MH]+.
Preparación 21: 3-(1-((ter-butildimetilsilil)oxi)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)propan-2-il)-5-(4-(difluorometoxi)-3-propoxifenil)piridina
3-(1-((ter-butildimetilsilil)oxi)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)propan-2-il)-5-(4-(difluorometoxi)-3-propoxifenil)piridina (2,25 g, 88 %) se preparó de manera análoga a la Preparación 9 usando 3-(3-((terbutildimetilsilil)oxi)prop-1-en-2-il)-5-(4-(difluorometoxi)-3-propoxifenil)piridina (Preparación 63, 2,0 g, 4,5 mmol). 1H RMN (CDCla, 400MHz): 68,61 (d,J= 2,2 Hz, 1H), 8,57 (d,J= 2,1 Hz, 1H), 7,73 (t,J= 2,1 Hz, 1H), 7,24 (d,J= 8,0 Hz, 1H), 7,09-7,12 (m, 2H), 6,61 (t,J= 75,3 Hz, 1H), 4,05 (t,J= 6,5 Hz, 2H), 3,67-3,77 (m, 2H), 3,09-3,16 (m, 1H), 2,16 (s, 2H), 1,84-1,93 (2H), 1,06-1,11 (m, 15H), 0,81 (s, 9H), -0,07--0,05 (d,J= 5,8 Hz, 6H). LCMSm/z= 578 [MH]+.
Preparación 22: 5'-(1-((ter-butildimetilsilil)oxi)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)propan-2-il)-3-fluoro-5-metoxi-6-propoxi-2,3'-bipiridina
5'-(1-((ter-butildimetilsilil)oxi)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)propan-2-il)-3-fluoro-5-metoxi-6-propoxi-2,3'-bipiridina (4,02 g, cuant.) se preparó de manera análoga a la Preparación 9 usando 5'-(3-((ter-butildimetilsilil)oxi)prop-1-en-2-il)-3-fluoro-5-metoxi-6-propoxi-2,3'-bipiridina (Preparación 64, 3,1 g, 7,17 mmol). 1H RMN (CDCb, 400MHz): 6 9,03 (s, 1H), 8,45 (d,J= 2,3 Hz, 1H), 8,13-8,15 (m, 1H), 6,95 (d,J= 11,3 Hz, 1H), 4,12 (t,J= 7,0 Hz, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,68-3,76 (m, 2H), 3,09-3,16 (m, 1H), 1,85-1,94 (m, 2H), 1,22-1,29 (m, 2H), 1,10 (d,J= 11,5 Hz, 12H), 1,05 (t,J= 7,5 Hz, 3H), 0,81 (s, 9H), -0,07--0,06 (d,J= 7,5Hz, 6H). LCMSm/z= 561 [MH]+
Preparación 23: 5'-(1-((ter-butildimetilsilil)oxi)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)propan-2-il)-6-metoxi-5-propoxi-3,3'-bipiridina
5'-(1-((ter-butildimetilsilil)oxi)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)propan-2-il)-6-metoxi-5-propoxi-3,3'-bipiridina (2,55 g, 81 %) se preparó de manera análoga a la Preparación 9 usando 5'-(3-((ter-butildimetilsilil)oxi)prop-1-en-2-il)-6-metoxi-5-propoxi-3,3'-bipiridina (Preparación 65, 2,4 g, 5,8 mmol). LCMSm/z= 543 [MH]+.
Preparación 24: 5-(1-((ter-butildimetilsilil)oxi)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)propan-2-il)-3-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilpiridina
5-(1-((ter-butildimetilsilil)oxi)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)propan-2-il)-3-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilpiridina (700 mg, 91 %) se preparó de manera análoga a la Preparación 9 usando 5-(3-((terbutildimetilsilil)oxi)prop-1-en-2-il)-3-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilpiridina (Preparación 66, 590 mg, 1,43 mmol). LCMSm/z= 542 [MH]+.
Preparación 25: 4-(1-((ter-butildimetilsilil)oxi)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)propan-2-il)-2-(4-metoxi-3-propoxifenil)-6-(trifluorometil)pirimidina
4-(1-((ter-butildimetilsilil)oxi)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)propan-2-il)-2-(4-metoxi-3-propoxifenil)-6-(trifluorometil)pirimidina (0,94 g, 59 %) se preparó de manera análoga a la Preparación 9 usando 4-(3-((terbutildimetilsilil)oxi)prop-1-en-2-il)-2-(4-metoxi-3-propoxifenil)-6-(trifluorometil)pirimidina (Preparación 67, 1,27 g, 2,63 mmol). 1H RMN (CDCla, 400MHz): 68,17-8,19 (m, 1H), 8,10 (d,J= 2,1 Hz, 1H), 7,42 (s, 1H), 6,97 (d,J= 8,6 Hz, 1H), 4,12-4,16 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,79-3,89 (m, 2H), 3,31-3,37 (m, 1H), 1,90-1,99 (m, 2H), 1,23-1,29 (m, 2H), 1,13 (s, 6H), 1,10 (t,J= 7,5 Hz, 3H), 1,05 (s, 6H), 0,80-0,82 (s, 9H), -0,04 (t,J= 3,1 Hz, 3H), -0,08 (t,J= 3,1 Hz, 3H). LCMSm/z= 611 [MH]+
Preparación 26: 2-(1-((ter-butildimetilsilil)oxi)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)propan-2-il)-6-(3-etoxi-4-metoxifenil)pirazina
2-(1-((ter-butildimetilsilil)oxi)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)propan-2-il)-6-(3-etoxi-4-metoxifenil)pirazina (720 mg, 43 %) se preparó de manera análoga a la Preparación 9 usando 2-(3-((ter-butildimetilsilil)oxi)prop-1 -en-2-il)-6-(3-etoxi-4-metoxifenil)pirazina (Preparación 68, 1,26 g, 3,1 mmol). LCMSm/z= 529 [MH]+.
Preparación 27: Ácido 2-(6-(1-boro-3-((ter-butildimetilsilil)oxi)propan-2-il)-2-(4-metoxi-3-propoxifenil)pirimidin-4-il)acético
Etil 2-(6-(1-((ter-butildimetilsilil)oxi)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)propan-2-il)-2-(4-metoxi-3-propoxifenil)pirimidin-4-il)acetato (Preparación 28, 758 mg, 1,21 mmol) se disolvió en MeCN (10 ml) y agua (10 ml). A la solución, se agregó LiOHH<2>O (101 mg, 2,41 mmol) en porciones. La mezcla se agitó a alrededor de 25 °C durante alrededor de 1 h. La mezcla se concentró. La mezcla de reacción se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional. LCMSm/z= 519 [MH]+.
Preparación 28: etil 2-(6-(1-((ter-butildimetilsilil)oxi)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)propan-2-il)-2-(4-metoxi-3-propoxifenil)pirimidin-4-il)acetato
Etil 2-(6-(1-((ter-butildimetilsilil)oxi)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)propan-2-il)-2-(4-metoxi-3-propoxifenil)pirimidin-4-il)acetato (437 mg, 70 %) se preparó de manera análoga a la Preparación 9 usando etil 2-(6-(3-((ter-butildimetilsilil)oxi)prop-1-en-2-il)-2-(4-metoxi-3-propoxifenil)pirimidin-4-il)acetato (Preparación 69, 500 mg, 0,99 mmol). LCMSm/z= 629 [MH]+.
Preparación 29: 4-(1-((ter-butildimetilsilil)oxi)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)propan-2-il)-6-(((terbutildimetilsilil)oxi)metil)-2-(4-metoxi-3-propoxifenil)pirimidina
4-(1-((ter-butildimetilsilil)oxi)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)propan-2-il)-6-(((ter-butildimetilsilil)oxi)metil)-2-(4-metoxi-3-propoxifenil)pirimidina (1,0 g, 58 %) se preparó de manera análoga a la Preparación 9 usando 4-(((terbutildimetilsilil)oxi)metil)-6-(3-((ter-butildimetilsilil)oxi)prop-1 -en-2-il)-2-(4-metoxi-3-propoxifenil)pirimidina (Preparación 70, 1,4 g, 2,5 mmol). LCMSm/z= 687 [MH]+.
Preparación 30: metil (Z)-2-(2'-ciano-4'-metoxi-3'-propoxi-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)acrilato
Una mezcla de metil (Z)-2-(2'-ciano-4'-metoxi-3'-propoxi-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)acrilato (Preparación 40, 15,00 g, 30,03 mmol), Pd(dppf)Cl<2>(1,10 g, 1,50 mmol), Pin<2>B<2>(11,44 g, 45,05 mmol) y K<o>A<c>(4,42 g, 45,05 mmol) en 1,4-dioxano (200 ml) se agitó a alrededor de 80 °C durante alrededor de 2 h en N<2>. La mezcla se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (sílice) y se eluyó con éter de petróleo/EtOAc (5:1) para obtener metil (Z)-2-(2'-ciano-4'-metoxi-3'-propoxi-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)acrilato (13,6 g, 94 %). 1H RMN (CDCla, 400MHz): 67,52 (s, 1H), 7,49-7,47 (m, 1H), 7,42-7,40 (m, 2H), 7,14-7,11 (m, 2H), 6,30 (s, 1H), 4,18-4,14 (m, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 1,90-1,81 (m, 2H), 1,25 (s, 12H), 1,06 (t,J= 3,6 Hz, 3H).
Preparación 31: 2-(4-((ter-butildimetilsilil)oxi)-1-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)butan-2-il)-6-(4-metoxi-3-propoxifenil)piridina
2-(4-((ter-butildimetilsilil)oxi)-1-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)butan-2-il)-6-(4-metoxi-3-propoxifenil)piridina (140 mg, 12 %) se preparó de manera análoga a la Preparación 9 usando 2-(4-((ter-butildimetilsilil)oxi)but-1 -en-2-il)-6-(4-metoxi-3-propoxifenil)piridina (Preparación 71, 900 mg, 2,10 mmol). LC<m>Sm/z= 556 [MH]+.
Preparación 32: (E)-3-(1-((ter-butildimetilsilil)oxi)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)but-2-en-2-il)-5-(4-metoxi-3-propoxifenil)piridina
Una solución de 2,2,6,6-tetrametilpiperidina (CAS 768-66-1, 1,08 ml, 6,41 mmol) en THF (2,5 ml) se enfrió hasta alrededor de 0 °C (baño de hielo) en N<2>. Se agregó N-BuLi (2,56 ml, 6,41 mmol, 2,5 M en hexanos) por goteo a la solución y se agitó durante alrededor de 30 min a alrededor de 0 °C. Se agregó una solución de 2,2'-(etan-1,1-diil)bis(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano) (Preparación 149, 1810 mg, 6,41 mmol) en THF (2 ml) por goteo, que se agitó durante alrededor de 5 min antes de enfriarse hasta alrededor de -78 °C. Se agregó una solución de 2-((terbutildimetilsilil)oxi)-1-(5-(4-metoxi-3-propoxifenil)piridin-3-il)etan-1-ona (Preparación 75, 666 mg, 1,60 mmol) en THF (3,0 ml) por goteo y se agitó en N<2>a alrededor de -78 °C durante alrededor de 1 h. La reacción se colocó en un baño de hielo y se agitó durante una hora adicional. La reacción se inactivó con agua y se diluyó con EtOAc. El EtOAc se separó, se lavó con salmuera y se secó en MgSO4. La solución se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (sílice) y se eluyó con heptano/EtOAc (9:1) para obtener (E)-3-(1-((ter-butildimetilsilil)oxi)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)but-2-en-2-il)-5-(4-metoxi-3-propoxifenil)piridina (400 mg, 45 %). LCMSm/z= 554 [MH]+.
Preparación 33: etil 2-(5-(4-metoxi-3-propoxifenil)piridin-3-il)-2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)propanoato
A una mezcla de etil 2-(6-bromopiridin-2-il)-2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)propanoato (Preparación 110, 249 mg, 0,625 mmol) y 2-(4-metoxi-3-propoxifenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (Preparación 114, 357 mg, 1,22 mmol) en 1,4-dioxano (8,5 ml), se agregó una solución de K<3>PO<4>en agua (2,0 M, 0,625 ml, 1,25 mmol). La mezcla se desgasificó usando N<2>a alrededor de 20 °C durante alrededor de 10 min. Se agregó bis(tri-t-butilfosfin)paladio(0) (CAS 53199-31-8, 16,0 mg, 0,03 mmol) y la mezcla se agitó a alrededor de 20 °C durante 2 h. La mezcla se diluyó con EtOAc, se secó en Na2SO4, se filtró, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (sílice) y se eluyó con heptano/EtOAc (100:0 a 0:100) para obtener etil 2-(5-(4-metoxi-3-propoxifenil)piridin-3-il)-2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)propanoato (134 mg, 44 %). 1H RMN (CDCla, 400MHz,): ó 7,40-7,56 (m, 1H), 7,23-7,38 (m, 4H), 7,07-7,13 (m, 4H), 6,96 (d,J= 8,6 Hz, 2H), 5,33 (s, 1H), 4,02-4,22 (m, 7H), 3,93 (s, 6H), 1,83-2,08 (m, 4H), 1,71 (s, 4H), 1,49-1,67 (m, 9H), 1,37 (s, 1H), 1,17-1,29 (m, 19H), 1,09 (t,J= 7,4 Hz, 7H). LCMSm/z= 399 [MH]+.
Preparación 34: 5-(3-((ter-butildimetilsilil)oxi)-1-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)butan-2-il)-3-(4-metoxi-3-propoxifenil)piridazina
5-(3-((ter-butildimetilsilil)oxi)-1-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)butan-2-il)-3-(4-metoxi-3-propoxifenil)piridazina (160 mg, 41 %) se preparó de manera análoga a la Preparación 9 usando 5-(3-((terbutildimetilsilil)oxi)but-1-en-2-il)-3-(4-metoxi-3-propoxifenil)piridazina (Preparación 72, 300 mg, 0,7 mmol). LCMSm/z= 557 [MH]+.
Preparación 35: 3-(1-((ter-butildimetilsilil)oxi)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)propan-2-il)-5-(3-etoxi-4-metoxifenil)-4-metilpiridina
3-(1-((ter-butildimetilsilil)oxi)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)propan-2-il)-5-(3-etoxi-4-metoxifenil)-4-metilpiridina (0,28 g, 26 %) se preparó de manera análoga a la Preparación 9 usando 3-(3-((ter-butildimetilsilil)oxi)prop-1-en-2-il)-5-(3-etoxi-4-metoxifenil)-4-metilpiridina (Preparación 73, 0,8 g, 1,93 mmol). 1H r Mn (CDCb, 400MHz): 58,36 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 6,92 (d,J= 8,3 Hz, 1H), 6,75-6,78 (m, 1H), 6,73 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 4,08 (q,J= 7,0 Hz, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,74-3,78 (m, 1H), 3,64-3,68 (m, 1H), 3,38-3,46 (m, 1H), 2,29 (s, 3H), 1,45 (t,J= 7,0 Hz, 3H), 1,22-1,29 (m, 2H), 1,03-1,08 (m, 12H), 0,79 (s, 9H), -0,11-0,08 (m, 6H). LCMSm/z= 542 [MH]+
Preparación 36: 4-(1-((ter-butildimetilsilil)oxi)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)propan-2-il)-2-(3-etoxi-4-metoxifenil)tiazol
4-(1-((ter-butildimetilsilil)oxi)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)propan-2-il)-2-(3-etoxi-4-metoxifenil)tiazol (0,41 g, 39 %) se preparó de manera análoga a la Preparación 9 usando 4-(3-((ter-butildimetilsilil)oxi)prop-1-en-2-il)-2-(3-etoxi-4-metoxifenil)tiazol (Preparación 74, 0,8 g, 1,97 mmol). 1H RMN (CDCb, 400MHz): 57,53 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,46 (dd,J= 2,0, 8,5 Hz, 1H), 6,91 (s, 1H), 6,89 (d,J= 8,3 Hz, 1H), 4,20 (q,J= 7,0 Hz, 2H), 3,88-3,92 (s, 4H), 3,77-3,81 (m, 1H), 3,27-3,34 (m, 1H), 1,51 (t, J = 7,0Hz, 3H), 1,27-1,30 (m, 2H), 1,15 (d,J= 13,6, 12 H), 0,85 (s, 9H), -0,03 (s, 6H). LCMSm/z= 534 [MH]+.
Preparación 37: 3-(1-bromo-3-((ter-butildimetilsilil)oxi)prop-1-en-2-il)-5-(3,4-dimetoxifenil)piridina
A una solución de 3-(3-((ter-butildimetilsilil)oxi)prop-1-en-2-il)-5-(3,4-dimetoxifenil)piridina (Preparación 48, 30,00 g, 77,81 mmol) en DCM (500 ml), se agregó tribromuro de piridinio (CAS 39416-48-3, 24,9 g, 77,8 mmol) en porciones a alrededor de 0 °C. La mezcla se agitó a alrededor de 20 °C durante alrededor de 1 h y se vertió en Na2SO3 acuoso frío (100 ml). La mezcla se extrajo con DCM (3 x 50 ml). Los extractos de DCM combinados se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron en Na2SO4 y se concentraron. Se agregó DBU (CAS 6674-22-2, 58,64 ml, 389,1mmol) a la mezcla anterior en DCM (500 ml) a alrededor de 20 °C. La mezcla se agitó a alrededor de 20 °C durante alrededor de 16 h y se vertió en NH4Cl acuoso (500 ml). La mezcla se extrajo con DCM (3 x 200 ml). Los extractos de DCM combinados se lavaron con salmuera (200 ml), se secaron en Na2SO4 y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (sílice) y se eluyó con éter de petróleo/EtOAc (15:1) para obtener 3-(1-bromo-3-((terbutildimetilsilil)oxi)prop-1-en-2-il)-5-(3,4-dimetoxifenil)piridina (27,0 g, 75 %). 1H RMN (CDCb, 400 MHz): 58,74 (d,J= 2,4 Hz, 1H), 8,55 (d,J= 3,0 Hz, 1H), 7,88 (t,J= 2,0 Hz, 1H), 7,13-7,15 (m, 1H), 7,08 (d,J= 3,0 Hz, 1H), 6,97 (d,J= 7,2 Hz, 1H), 6,57 (s, 1H), 4,76 (s, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 0,82 (s, 9H), 0,07 (s, 6H).
Preparación 38: 3-(1-bromo-3-((ter-butildimetilsilil)oxi)prop-1-en-2-il)-5-(3-etoxi-4-metoxifenil)piridina
Una mezcla de 3-(1,2-dibromo-3-((ter-butildimetilsilil)oxi)propan-2-il)-5-(3-etoxi-4-metoxifenil)piridina (Preparación 47a, 11,0 g, 19,66 mmol) y DBU (CAS 6674-22-2, 5,99 g, 39,33 mmol, 5,93 ml) en DCM (150 ml) se agitó a alrededor de 25 °C durante alrededor de 16 h. La mezcla se lavó con HCl 1N (300 ml), salmuera (300 ml), se secó en Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (sílice) y se eluyó con éter de petróleo/EtOAc (10:1) para obtener 3-(1-bromo-3-((ter-butildimetilsilil)oxi)prop-1-en-2-il)-5-(3-etoxi-4-metoxifenil)piridina (7,0 g, 74 %). 1H RMN (CDCla, 400MHz): ó 8,74 (d,J= 1,6 Hz, 1H), 8,55 (d,J= 1,6 Hz, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,14 (dd,J= 1,6, 8,0 Hz, 1H), 7,09 (s, 1H), 6,98 (d,J= 8,0 Hz, 1H), 6,57 (s, 1H), 4,77 (s, 2H), 4,18 (q,J= 6,8 Hz, 2H), 3,94 (s, 3H), 1,51 (t,J= 6,8 Hz, 3H), 0,82 (s, 9H), 0,08 (s, 6H).
Preparación 39: 3-(1-bromo-3-((ter-butildimetilsilil)oxi)prop-1-en-2-il)-5-(4-metoxi-3-propoxifenil)piridina
A una mezcla de 3-(1,2-ibromo-3-((ter-butildimetilsilil)oxi)propan-2-il)-5-(4-metoxi-3-propoxifenil)piridina (Preparación 47b, 10,0 g, 17,44 mmol) en DCM (150 ml), se agregó Db U (CAS 6674-22-2, 5,26 ml, 34,88 mmol), que se agitó a alrededor de 25 °C durante alrededor de 16 h en N<2>. La mezcla se lavó con HCl 1N (400 ml), salmuera (400 ml), se secó en Na2SO4 y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (sílice) y se eluyó con éter de petróleo/EtOAc (10:1) para obtener 3-(1-bromo-3-((ter-butildimetilsilil)oxi)prop-1-en-2-il)-5-(4-metoxi-3-propoxifenil)piridina (5,60 g, 65 %). 1H RMN (CDCla, 400MHz): ó 8,74 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 8,55 (d,J= 1,6 Hz, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,13 (dd,J= 1,6, 8,4 Hz, 1H), 7,09 (s, 1H), 6,98 (d,J= 8,0 Hz, 1H), 6,57 (s, 1H), 4,77 (s, 2H), 4,06 (t,J= 6,8 Hz, 2H), 3,93 (s, 3H), 1,87-1,96 (m, 2H), 1,08 (t,J= 7,6 Hz, 3H), 0,82 (s, 9H), 0,08 (s, 6H).
Preparación 40: metil 2-(2'-ciano-4'-metoxi-3'-propoxi-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)acrilato
A una solución de metil 2-(2'-ciano-4'-metoxi-3'-propoxi-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-hidroxiacrilato (Preparación 41, 14,5 g, 39,47 mmol) en tolueno (500 ml), se agregó LiOH (11,59 g, 276,27 mmol) en agua (30 ml). A la mezcla, se agregó Tf<2>O (CAS 358-23-8, 15,63 ml, 94,72 mmol) por goteo a alrededor de 0 °C. La mezcla se agitó a alrededor de 0 °C durante alrededor de 1 h. La reacción se inactivó con agua (500 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 500 ml). Los extractos de EtOAc combinados se lavaron con salmuera (2 x 300 ml), se secaron en Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (sílice) y se eluyó con éter de petróleo/EtOAc (15:1) para obtener metil 2-(2'-ciano-4'-metoxi-3'-propoxi-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)acrilato (15,00 g, 74 %). 1H RMN (CDCls, 400MHz): ó 7,56-7,59 (m, 1H), 7,48-7,52 (m, 2H), 7,39-7,41 (m, 1H), 7,13-7,18 (m, 3H), 4,19 (t,J= 6,8 Hz, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 1,83-1,92 (m, 2H), 1,09 (t,J= 7,6 Hz, 3H).
Preparación 41: metil 2-(2'-ciano-4'-metoxi-3'-propoxi-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-hidroxiacrilato
A una mezcla de metil 2-(2'-ciano-4'-metoxi-3'-propoxi-[1,1'-bifenil]-3-il)acetato (Preparación 85, 12,0 g, 35,36 mmol) y formiato de etilo (11,39 ml, 141,43 mmol) en DCM (150 ml), se agregaron TiCU (13,41 g, 70,72 mmol, 7,62 ml) y EtsN (8,59 g, 84,86 mmol, 11,76 ml) lentamente a alrededor de 0 °C. La mezcla se agitó a alrededor de 20 °C durante alrededor de 1 h. Se agregó agua (150 ml) y la mezcla se extrajo con DCM (2 x 150 ml). Los extractos de DCM combinados se lavaron con salmuera (150 ml), se secaron en Na2SO4 y se concentraron para obtener metil 2-(2'-ciano-4'-metoxi-3'-propoxi-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-hidroxiacrilato (14,50 g), que se usó directamente sin purificación adicional. 1H RMN (CDCls, 400MHz): ó 12,09 (d,J= 12,4 Hz, 1H), 7,43-7,44 (m, 3H), 7,38-7,41 (m, 1H), 7,29-7,34 (m, 1H), 7,15 (s, 2H), 4,19 (t,J= 6,8 Hz, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 1,84-1,93 (m, 2H), 1,07-1,11 (m, 3H).
Preparación 42: (R)-3-(1-((ter-butildimetilsilil)oxi)-3-yodopropan-2-il)-5-(4-metoxi-3-propoxifenil)piridina
Una mezcla de (R)-3-((ter-butildimetilsilil)oxi)-2-(5-(4-metoxi-3-propoxifenil)piridin-3-il)propil metansulfonato (Preparación 43, 45,5 g, 89,28 mmol) y yoduro de litio (38,2 g, 286 mmol) en acetona (446 ml) se agitó a alrededor de 30 °C durante 3 días. La reacción se calentó hasta alrededor de 50 °C durante alrededor de 45 min. La mezcla se enfrió hasta alrededor de 20 °C y se concentró para retirar la acetona. El residuo se diluyó con DCM y se lavó con agua (2 x 100 ml). El extracto de DCM se secó en MgSO<4>, se filtró y se concentró. El residuo se trituró en heptanos/EtOAc (1:1, 100 ml) durante alrededor de 45 min. El material sólido se filtró y se purificó mediante cromatografía en columna (sílice) y se eluyó con heptanos/EtOAc (85:15 a 30:70) para obtener (R)-3-(1-((terbutildimetilsilil)oxi)-3-yodopropan-2-il)-5-(4-metoxi-3-propoxifenil)piridina (41,2 g, 85 %). 1H RMN (CDCI<3>, 400 Mh z ): ó 8,71 (d,J= 2,3 Hz, 1H), 8,43 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,71 (t,J= 2,0 Hz, 1H), 7,09-7,15 (m, 2H), 6,98 (d,J= 8,2 Hz, 1H), 4,06 (t,J= 7,0 Hz, 2H), 3,98-4,02 (m, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,84-3,88 (m, 1H), 3,68-3,72 (m, 1H), 3,43-3,47 (m, 1H), 3,09 3,15 (m, 1H), 1,87-1,96 (m, 2H), 1,08 (t,J= 7,4 Hz, 3H), 0,89 (s, 9H), 0,05 (d,J= 7,4 Hz,<6>H). LCMSm/z= 542 [MH]+.
Preparación 43: (R)-3-((ter-butildimetilsilil)oxi)-2-(5-(4-metoxi-3-propoxifenil)piridin-3-il)propil metansulfonato
A una solución helada de (S)-3-((ter-butildimetilsilil)oxi)-2-(5-(4-metoxi-3-propoxifenil)piridin-3-il)propan-1-ol (Preparación 44, 42,8 g, 99,2 mmol) en Dc M (600 ml), se agregó EtsN (25,1 ml, 178 mmol) y se agitó durante alrededor de 30 min. Se agregó MsCl (9,98 ml, 129 mmol) por goteo y se calentó y se agitó a alrededor de 20 °C durante la noche. La mezcla se lavó con agua, se secó en MgSO<4>, se filtró, se pasó a través de un tapón de gel de sílice y se concentró para obtener (R)-3-((ter-butildimetilsilil)oxi)-2-(5-(4-metoxi-3-propoxifenil)piridin-3-il)propil metansulfonato (45,5 g), que se usó en la Preparación 42. LCMSm/z= 510 [MH]+.
Preparación 44: (S)-3-((ter-butildimetilsilil)oxi)-2-(5-(4-metoxi-3-propoxifenil)piridin-3-il)propan-1-ol
A una solución helada de (S)-3-((ter-butildimetilsilil)oxi)-2-(5-(4-metoxi-3-propoxifenil)piridin-3-il)propil acetato (Preparación 45, 45,7 g, 96,5 mmol) en THF (400 ml), se agregó NaOH acuoso (154 ml, 1 N). La mezcla se calentó y se agitó a alrededor de 20 °C durante 2 días. La fase orgánica se separó y se concentró. El residuo se disolvió en DCM (300 ml). La capa acuosa se extrajo con DCM. Los extractos de<d>C<m>combinados se lavaron con agua, salmuera, se secaron en Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron para obtener (S)-3-((ter-butildimetilsilil)oxi)-2-(5-(4-metoxi-3-propoxifenil)piridin-3-il)propan-1-ol (42,8 g), que se usó en la Preparación 43. LCMSm/z= 432 [MH]+.
Preparación 45: (S)-3-((ter-butildimetilsilil)oxi)-2-(5-(4-metoxi-3-propoxifenil)piridin-3-il)propil acetato
A una solución helada de (R)-3-hidroxi-2-(5-(4-metoxi-3-propoxifenil)piridin-3-il)propil acetato (Preparación 46, 43,4 g, 121 mmol) en 2-MeTHF (1400 ml), se agregaron DCM (800 ml), imidazol (41,1 g, 604 mmol) y T<b>S-CI (91,0 g, 604 mmol). La mezcla de reacción se calentó hasta alrededor de 20 °C y se agitó durante la noche. La mezcla se filtró y los sólidos se lavaron con EtOAc. Los filtrados combinados se lavaron con agua, salmuera, se secaron en Na2SÜ4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (sílice) y se eluyó con heptanos/EtOAc (100:0 a 60:40) para obtener (S)-3-((ter-butildimetilsilil)oxi)-2-(5-(4-metoxi-3-propoxifenil)piridin-3-il)propil acetato (48,3 g, 85 %). 1H RMN (CDCls, 400 MHz): ó 8,70 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 8,45 (d,J= 2,3 Hz, 1H), 7,74 (t,J= 2,3 Hz, 1H), 7,08-7,14 (m, 2H), 6,98 (d,J= 8,2 Hz, 1H), 4,40-4,49 (m, 2H), 4,06 (t,J= 7,0 Hz, 2H), 3,86-3,95 (m, 5H), 3,17-3,23 (m, 1H), 2,04 (s, 3H), 1,67-1,96 (m, 2H), 1,08 (t,J= 7,4 Hz, 3H), 0,87 (s, 9H), 0,01 (d,J= 2,3 Hz, 6H). LCMSm/z= 474 [MH]+.
Preparación 46: (R)-3-hidroxi-2-(5-(4-metoxi-3-propoxifenil)piridin-3-il)propil acetato
A una mezcla de 2-(5-(4-metoxi-3-propoxifenil)piridin-3-il)propan-1,3-diol (Preparación 82, 38,3 g, 121 mmol) en 2-MeTHF (1088 ml), se agregó lipasa deRhizomucormieheiinmovilizada (1,53 g, Lipozyme® RM IM, Novozymes A/S, Dinamarca). La mezcla se agitó a alrededor de 20 °C durante alrededor de 5 min. Se agregó acetato de vinilo (89,0 ml, 965 mmol) a la mezcla y luego 2-MeTHF (100 ml). La mezcla se agitó a alrededor de 20 °C durante alrededor de 39 h. La mezcla se filtró y la torta de filtro se lavó con 2-MeTHF (50 ml). Los filtrados combinados se concentraron para obtener (R)-3-hidroxi-2-(5-(4-metoxi-3-propoxifenil)piridin-3-il)propil acetato (36,0 g, 83 %), que se usó en la Preparación 45.
Preparación 47a: 3-(1,2-dibromo-3-((ter-butildimetilsilil)oxi)propan-2-il)-5-(3-etoxi-4-metoxifenil)piridina
A una mezcla de 3-(3-((ter-butildimetilsilil)oxi)prop-1-en-2-il)-5-(3-etoxi-4-metoxifenil)piridina (Preparación 49, 8,00 g, 20,02 mmol) en D<c>M (150 ml), se agregó tribromuro de piridinio (CAS 39416-48-3, 7,68 g, 24,02 mmol) en una porción a alrededor de 0 °C en N<2>. La mezcla se agitó a alrededor de 25 °C durante alrededor de 3 h. La mezcla de DCM se lavó con Na2SO3 acuoso (100 ml), salmuera (100 ml), se secó en Na2SO4 y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (sílice) y se eluyó con éter de petróleo/EtOAc (10:1) para obtener 3-(1,2-dibromo-3-((ter-butildimetilsilil)oxi)propan-2-il)-5-(3-etoxi-4-metoxifenil)piridina (11,00 g) que se usó directamente en la siguiente etapa. 1H RMN (CDCla, 400MHz): ó 8,72-8,74 (m, 2H), 7,99 (t,J= 2,0 Hz, 1H), 7,14 (dd,J= 2,0, 8,4 Hz, 1H), 7,09 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,00 (d,J= 8,0 Hz, 1H), 4,37-4,40 (m, 2H), 4,28 (d,J= 11,2 Hz, 1H), 4,21-4,26 (m, 3H), 3,93 (s, 3H), 1,52 (t,J= 7,2 Hz, 3H), 0,94 (s, 9H), 0,14 (d,J= 9,6 Hz, 6H).
Preparación 47b: 3-(1,2-dibromo-3-((ter-butildimetilsilil)oxi)propan-2-il)-5-(4-metoxi-3-propoxifenil)piridina
A una mezcla de 3-(3-((ter-butildimetilsilil)oxi)prop-1-en-2-il)-5-(4-metoxi-3-propoxifenil)piridina (Preparación 50, 7,00 g, 16,92 mmol) en Dc M (150 ml), se agregó tribromuro de piridinio (CAS 39416-48-3, 6,49 g, 20,30 mmol) en una porción a alrededor de 0 °C en N<2>. La mezcla se agitó a alrededor de 25 °C durante alrededor de 3 h. La mezcla de DCM se lavó con Na2SO3 acuoso (100 ml), salmuera (100 ml), se secó en Na2SO4 y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (sílice) y se eluyó con éter de petróleo/EtOAc (10:1) para obtener 3-(1,2-dibromo-3-((ter-butildimetilsilil)oxi)propan-2-il)-5-(4-metoxi-3-propoxifenil)piridina (10,00 g), que se usó directamente en la siguiente etapa. 1H RMN (CDCla, 400MHz): ó 8,72-8,75 (m, 2H), 7,99 (t,J= 2,0 Hz, 1H), 7,14 (dd,J= 2,0, 8,0 Hz, 1H), 7,09 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,00 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 4,39 (d,J= 10,8 Hz, 2H), 4,28 (d,J= 10,8 Hz, 1H), 4,20 (d,J= 10,4 Hz, 1H), 4,07 (t,J= 6,8 Hz, 2H), 3,93 (s, 3H), 1,97-1,87 (m, 1H), 1,08 (t,J= 7,2 Hz, 3H), 0,93 (s, 9H), 0,14 (d,J= 9,6 Hz, 6H).
Preparación 48: 3-(3-((ter-butildimetilsilil)oxi)prop-1-en-2-il)-5-(3,4-dimetoxifenil)piridina
Una mezcla de 3-(3,4-dimetoxifenil)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina (Preparación 91a, 2,0 g, 5,86 mmol), 2-bromoaliloxi-ter-butil-dimetil-silano (Preparación 227, 1,47 g, 5,86 mmol), Pd(dppf)ChDCM (239,34 mg, 293 umol), Na2CO3 (621,26 mg, 5,86 mmol) y KOAc (1,15 g, 11,72 mmol) en 1,4-dioxano (50 ml) y agua (5 ml) se calentó hasta alrededor de 90 °C durante alrededor de 12 h. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (sílice) y se eluyó con DCM/MeCN (5:1) para obtener 3-(3-((terbutildimetilsilil)oxi)prop-1-en-2-il)-5-(3,4-dimetoxifenil)piridina (2,10 g, 5,45 mmol, 93 %). 1H R<m>N (CDCI<3>, 400 M<h z>): 5 8,72 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 8,61 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,85 (t,J= 2,0 Hz, 1H), 7,14-7,16 (m, 1H), 7,08 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 6,99 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 5,52 (d,J= 12,0 Hz, 2H), 4,56 (s, 2H), 3,97 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 0,93 (s, 9H), 0,12 (s, 6H).
Preparación 49: 3-(3-((ter-butildimetilsilil)oxi)prop-1-en-2-il)-5-(3-etoxi-4-metoxifenil)piridina
Una mezcla de 3-bromo-5-(3-etoxi-4-metoxifenil)piridina (Preparación 92, 20 g, 64,9 mmol), ter-butildimetil((2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)alil)oxi)silano (Preparación 146, 23,23 g, 77,88 mmol), Pd(dppf)Cl<2>(1,42 g, 1,95 mmol), K<2>CO<3>(17,94 g, 129,8 mmol) y KOAc (9,55 g, 97,35 mmol) en 1,4-dioxano (300 ml) y agua (10 ml) se desgasificó y se calentó hasta alrededor de 90 °C durante alrededor de 16 h en N<2>. La mezcla se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (sílice) y se eluyó con éter de petróleo/EtOAc (3:1) para obtener 3-(3-((ter-butildimetilsilil)oxi)prop-1-en-2-il)-5-(3-etoxi-4-metoxifenil)piridina (18,0 g, 69 %). 1H R<m>N (CD<c>I3, 400MHz): 58,71 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 8,60 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,84 (t,J= 2,0 Hz, 1H), 7,14 (dd,J= 2,0, 8,4 Hz, 1H), 7,09 (d,J= 2,4 Hz, 1H), 6,99 (d,J= 8,0 Hz, 1H), 5,54 (s, 1H), 5,50 (s, 1H), 4,56 (s, 2H), 4,19 (q,J= 7,2 Hz, 2H), 3,94 (s, 3H), 1,52 (t,J= 7,2 Hz, 3H), 0,93 (s, 9H), 0,12 (s, 6H).
Preparación 50: 3-(3-((ter-butildimetilsilil)oxi)prop-1-en-2-il)-5-(4-metoxi-3-propoxifenil)piridina
Una mezcla de 3-bromo-5-(4-metoxi-3-propoxifenil)piridina (Preparación 93a, 15,0 g, 46,55 mmol), ter-butildimetil((2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)alil)oxi)silano (Preparación 146, 18,05 g, 60,51 mmol), Pd(dppf)Cl<2>(1,70 g, 2,33 mmol), K<2>CO<3>(12,87 g, 93,10 mmol) y k Oac (<6 , 8 5>g, 69,83 mmol) en 1,4-dioxano (250 ml) y agua (5 ml) se desgasificó y se calentó hasta alrededor de 90 °C durante alrededor de 16 h en N<2>. La mezcla se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (sílice) y se eluyó con éter de petróleo/EtOAc (3:1) para obtener 3-(3-((ter-butildimetilsilil)oxi)prop-1 -en-2-il)-5-(4-metoxi-3-propoxifenil)piridina (13,50 g, 70 %). 1H Rm N (CDCI<3>, 400MHz): 58,71 (d,J= 2,4 Hz, 1H), 8,60 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,84 (t,J= 2,0 Hz, 1H), 7,13 (dd,J= 2,4, 8,4 Hz, 1H), 7,10 (d,J= 2,4 Hz, 1H), 6,99 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 5,53 (d,J= 1,2 Hz, 1H), 5,50 (d,J= 1,2 Hz, 1H), 4,56 (s, 2H), 4,06 (t,J= 6,8 Hz, 2H), 3,93 (s, 3H), 1,87-1,96 (m, 2H), 1,08 (t,J= 7,2 Hz, 3H), 0,93 (s, 9H), 0,13 (s, 6H).
Preparación 51: 3-(3-((ter-butildimetilsilil)oxi)prop-1-en-2-il)-5-(3-isopropoxi-4-metoxifenil)piridina
3-(3-((ter-butildimetilsilil)oxi)prop-1-en-2-il)-5-(3-isopropoxi-4-metoxifenil)piridina (1,1 g, 75 %) se preparó de manera análoga a la Preparación 50 usando 3-bromo-5-(3-isopropoxi-4-metoxifenil)piridina (Preparación 94, 1,15 g, 3,6 mmol) a alrededor de 90 °C durante alrededor de 2 h. L<c>MSm/z= 414 [MH]+.
Preparación 52: 3-(3-((ter-butildimetilsilil)oxi)prop-1-en-2-il)-5-(3-ciclopropoxi-4-metoxifenil)piridina
3-(3-((ter-butildimetilsilil)oxi)prop-1-en-2-il)-5-(3-ciclopropoxi-4-metoxifenil)piridina (730 mg, 76 %) se preparó de manera análoga a la Preparación 50 usando 3-bromo-5-(3-ciclopropoxi-4-metoxifenil)piridina (Preparación 95, 0,75 g, 2,34 mmol). 1H RMN (CDCb, 400 MHz): 68,74 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 8,61 (d,J= 2,5 Hz, 1H), 7,85 (t,J= 2,3 Hz, 1H), 7,47 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,14-7,22 (m, 1H), 6,98 (d,J= 8,5 Hz, 1H), 5,53 (dd,J= 1,3, 10,3 Hz, 2H), 4,50-4,62 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,84 (tt,J= 3,2, 6,1 Hz, 1H), 0,81-0,96 (m, 13H), 0,11-0,14 (m, 6H). LCMSm/z= 412 [MH]+.
Preparación 53: 3-(3-(2-((ter-butildimetilsilil)oxi)etoxi)-4-metoxifenil)-5-(3-((ter-butildimetilsilil)oxi)prop-1-en-2-il)piridina
3-(3-(2-((ter-butildimetilsilil)oxi)etoxi)-4-metoxifenil)-5-(3-((ter-butildimetilsilil)oxi)prop-1-en-2-il)piridina (6,7 g, 62 %) se preparó de manera análoga a la Preparación 50 usando 3-bromo-5-(3-(2-((ter-butildimetilsilil)oxi)etoxi)-4-metoxifenil)piridina (Preparación 96, 9,3 g, 21 mmol). 1H RMN (CDCla, 400 MHz): 68,71 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 8,60 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,83 (t,J= 2,0 Hz, 1H), 7,13-7,18 (m, 2H), 6,96-7,01 (m, 1H), 5,52 (dd,J= 1,3, 10,3 Hz, 2H), 4,56 (s, 2H), 4,16-4,22 (m, 2H), 4,02-4,07 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 0,92-0,95 (m, 9H), 0,90 (s, 9H), 0,12 (s, 6H), 0,10 (s, 6H). LCMSm/z= 530 [MH]+.
Preparación 54: 3-(3-((ter-butildimetilsilil)oxi)prop-1-en-2-il)-5-(3-(3-((ter-butildimetilsilil)oxi)propoxi)-4-metoxifenil)piridina
3-(3-((ter-butildimetilsilil)oxi)prop-1-en-2-il)-5-(3-(3-((ter-butildimetilsilil)oxi)propoxi)-4-metoxifenil)piridina (12,9 g, 99 %) se preparó de manera análoga a la Preparación 50 usando 3-bromo-5-(3-(3-((ter-butildimetilsilil)oxi)propoxi)-4-metoxifenil)piridina (Preparación 97, 10,8g, 23,8 mmol). 1H RMN (CDCb, 400 MHz): 68,71 (d,J= 2,5 Hz, 1H), 8,60 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,83 (t,J= 2,2 Hz, 1H), 7,11-7,16 (m, 2H), 6,98 (d,J= 8,3 Hz, 1H), 5,49-5,54 (m, 2H), 4,56 (t,J= 1,5 Hz, 2H), 4,21 (t,J= 6,4 Hz, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,85 (t,J= 5,9 Hz, 2H), 2,05-2,13 (m, 2H), 0,92-0,94 (m, 9H), 0,89 (s, 9H), 0,12 (s, 6H), 0,05 (s, 6H). LCMSm/z= 544 [MH]+.
Preparación 55: 3-(3-((ter-butildimetilsilil)oxi)prop-1-en-2-il)-5-(3-(2-fluoroetoxi)-4-metoxifenil)piridina
3-(3-((ter-butildimetilsilil)oxi)prop-1-en-2-il)-5-(3-(2-fluoroetoxi)-4-metoxifenil)piridina (1,6 g, 78 %) se preparó de manera análoga a la Preparación 50 usando 3-bromo-5-(3-(2-fluoroetoxi)-4-metoxifenil)piridina (Preparación 98, 1,4 g, 4,7 mmol). 1H RMN (CDCb, 400 MHz): 68,92 (d,J= 2,5 Hz, 1H), 8,70-8,73 (m, 1H), 7,73 (t,J= 8, 6 Hz, 1H), 6,84 6,90 (m, 1H), 6,07 (d,J= 1,5 Hz, 1H), 5,76 (d,J= 1,5 Hz, 1H), 4,76 (t,J= 1,7 Hz, 2H), 4,06 (t,J= 6,9 Hz, 2H), 3,94 (s, 3H), 1,81-1,86 (m, 2H), 1,03-1,09 (m, 3H), 0,95 (s, 9H), 0,14 (s, 6H). LCMSm/z= 433 [MH]+.
Preparación 56: 3-(3-((ter-butildimetilsilil)oxi)prop-1-en-2-il)-5-(3-(3-fluoropropoxi)-4-metoxifenil)piridina
3-(3-((ter-butildimetilsilil)oxi)prop-1-en-2-il)-5-(3-(3-fluoropropoxi)-4-metoxifenil)piridina se preparó de manera análoga a la Preparación 50 usando 3-bromo-5-(3-(3-fluoropropoxi)-4-metoxifenil)piridina (Preparación 99).
Preparación 57: 3-(3-((ter-butildimetilsilil)oxi)prop-1-en-2-il)-5-(2-(difluorometil)-3-etoxi-4-metoxifenil)piridina
A una solución de 2-(5-(2-(difluorometil)-3-etoxi-4-metoxifenil)piridin-3-il)prop-2-en-1-ol (Preparación 76, 321 mg, 0,71 mmol) e imidazol (97,2mg, 1,43 mmol) en DCM (20 ml) se agregó TBS-Cl (129 mg, 0,86 mmol) a alrededor de 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a alrededor de 20 °C durante alrededor de 15 h. Se agregó TBS-Cl adicional (129 mg, 0,86 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a alrededor de 20 °C durante alrededor de 20 h. La mezcla de reacción se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna (sílice) y se eluyó con éter de petróleo/EtOAc (100:0 a 60:40) para obtener 3-(3-((ter-butildimetilsilil)oxi)prop-1 -en-2-il)-5-(2-(difluorometil)-3-etoxi-4-metoxifenil)piridina (361 mg, 75 %). 1H RMN (CDCla, 400 MHz): ó 8,66 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 8,51 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,71 (t,J= 2,3 Hz, 1H), 7,05-7,10 (m, 1H), 6,78-7,03 (m, 2H), 5,51 (dd,J= 1,5, 14,1 Hz, 2H), 4,55 (t,J= 1,5 Hz, 2H), 4,17 (q,J= 7,0 Hz, 2H), 3,93 (s, 3H), 1,43 (t,J= 7,0 Hz, 3H), 0,88-0,94 (m, 9H), 0,09-0,13 (m, 6H). LCMSm/z= 450 [MH]+.
Preparación 58: 3-(3-((ter-butildimetilsilil)oxi)prop-1-en-2-il)-5-(3-etoxi-5-fluoro-4-metoxifenil)piridina
Una mezcla de 3-bromo-5-(3-((ter-butildimetilsilil)oxi)prop-1-en-2-il)piridina (Preparación 86, 795 mg, 2,42 mmol), 2-(3-etoxi-5-fluoro-4-metoxifenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (Preparación 132, 652 mg, 2,2 mmol), Pd(dppf)CbDCM y K<2>CO<3>(760 mg, 5,5 mmol) se suspendió en 1,4-dioxano (20 ml) y agua (0,7 ml). La mezcla se desgasificó y se calentó hasta alrededor de 85 °C en N<2>durante alrededor de 9 h. La mezcla se concentró y se agregó MTBE (50 ml), que se agitó durante alrededor de 20 min. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (sílice) y se eluyó con éter de petróleo/EtOAc (100:0 a 80:20) para obtener 3-(3-((ter-butildimetilsilil)oxi)prop-1-en-2-il)-5-(3-etoxi-5-fluoro-4-metoxifenil)piridina (660 mg, 72 %). 1H R<m>N (CDCb, 400 MHz): ó 8,66 (dd,J= 2,2, 15,4 Hz, 2H), 7,82 (t,J= 2,0 Hz, 1H), 6,94 (dd,J= 2,2, 11,0 Hz, 1H), 6,88 (t,J= 1,7 Hz, 1H), 5,50-5,57 (m, 2H), 4,54-4,57 (m, 2H), 4,18 (q,J= 7,0 Hz, 2H), 3,98 (s, 3H), 1,50 (t,J= 7,1 Hz, 3H), 0,92 (s, 9H), 0,12 (s, 6H). LCMSm/z= 418 [MH]+.
Preparación 59: 3-(3-((ter-butildimetilsilil)oxi)prop-1-en-2-il)-5-(3-cloro-5-etoxi-4-metoxifenil)piridina
3-(3-((ter-butildimetilsilil)oxi)prop-1-en-2-il)-5-(3-cloro-5-etoxi-4-metoxifenil)piridina (840 mg, 61 %) se preparó de manera análoga a la Preparación 58 usando 2-(3-cloro-5-etoxi-4-metoxifenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (Preparación 133, 1,0 g, 3,2 mmol). 1H RMN (CDCla, 400 MHz): ó 8,66 (dd,J= 2,2, 11,5 Hz, 2H), 7,83 (t,J= 2,2 Hz, 1H), 7,19 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 6,99 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 5,53 (dd,J= 1,5, 12,2 Hz, 2H), 4,52-4,63 (m, 2H), 4,17 (q,J= 7,2 Hz, 2H), 3,94 (s, 3H), 1,51 (t,J= 6,9 Hz, 3H), 0,90-0,97 (m, 9H), 0,08-0,15 (m, 6H).
Preparación 60: 3-(3-((ter-butildimetilsilil)oxi)prop-1-en-2-il)-5-(5-etoxi-2-fluoro-4-metoxifenil)piridina
3-(3-((ter-butildimetilsilil)oxi)prop-1-en-2-il)-5-(5-etoxi-2-fluoro-4-metoxifenil)piridina (400 mg, 89 %) se preparó de manera análoga a la Preparación 50 usando 3-bromo-5-(5-etoxi-2-fluoro-4-metoxifenil)piridina (Preparación 101, 350 mg, 1,07 mmol). 1H RMN (CDCb, 400MHz): 68,66 (t,J= 1,7 Hz, 1H), 8,62 (d,J= 2,2 Hz, 1H), 7,84-7,86 (m, 1H), 6,91 (d,J= 7,3 Hz, 1H), 6,75 (d,J= 11,7 Hz, 1H), 5,50-5,53 (m, 2H), 4,56 (t,J= 1,3 Hz, 2H), 4,12 (q,J= 7,0 Hz, 2H), 3,92 (s, 3H), 1,48 (t,J= 7,0 Hz, 3H), 0,92 (s, 9H), 0,11 (s, 6H). LCMSm/z= 418 [MH]+.
Preparación 61: 3-(3-((ter-butildimetilsilil)oxi)prop-1-en-2-il)-5-(2-cloro-5-etoxi-4-metoxifenil)piridina
3-(3-((ter-butildimetilsilil)oxi)prop-1-en-2-il)-5-(2-cloro-5-etoxi-4-metoxifenil)piridina (2,1 g, 48 %) se preparó de manera análoga a la Preparación 58 usando 2-(2-cloro-5-etoxi-4-metoxifenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (Preparación 135, 3,13 g, 10,0 mmol). LCMSm/z= 434 [MH]+.
Preparación 62: 3-(3-((ter-butildimetilsilil)oxi)prop-1-en-2-il)-5-(2-fluoro-4-metoxi-5-propoxifenil)piridina
3-(3-((ter-butildimetilsilil)oxi)prop-1-en-2-il)-5-(2-fluoro-4-metoxi-5-propoxifenil)piridina (5,0 g, 99 %) se preparó de manera análoga a la Preparación 50 usando 3-bromo-5-(2-fluoro-4-metoxi-5-propoxifenil)piridina (Preparación 102, 7,0 g, 9,0 mmol). 1H RMN (CDCla, 400 MHz): 68,66 (s, 1H), 8,62 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,85 (d,J= 1,5 Hz, 1H), 6,92 (d,J= 7,3 Hz, 1H), 6,76 (d,J= 11,7 Hz, 1H), 5,52 (d,J= 9,8 Hz, 2H), 4,55 (s, 2H), 4,00 (t,J= 6,8 Hz, 2H), 3,91 (s, 3H), 1,84-1,93 (m, 2H), 1,06 (t,J= 7,3 Hz, 3H), 0,94 - 0,92 (m, 9H), 0,12 - 0,11 (m, 6H). LCMSm/z= 432 [MH]+.
Preparación 63: 3-(3-((ter-butildimetilsilil)oxi)prop-1-en-2-il)-5-(4-(difluorometoxi)-3-propoxifenil)piridina
3-(3-((ter-butildimetilsilil)oxi)prop-1-en-2-il)-5-(4-(difluorometoxi)-3-propoxifenil)piridina (2,1 g, 62 %) se preparó de manera análoga a la Preparación 58 usando 2-(4-(difluorometoxi)-3-propoxifenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (Preparación 142, 2,46 g, 7,5 mmol). 1H RMN (CDCb, 400MHz): 68,66-8,71 (m, 2H), 7,85 (d,J= 2,1 Hz, 1H), 7,27-7,29 (m, 1H), 7,12-7,14 (m, 2H) 6,63 (t,J= 75,3 Hz, 1H), 5,53 (d,J= 12,0 Hz, 2H), 4,56 (s, 2H), 4,07 (t,J= 6,4 Hz, 2H), 1,85-1,94 (m, 2H), 1,09 (t,J= 7,4 Hz, 3H), 0,92 (s, 9H), 0,12 (s, 6H). LCMSm/z= 450 [MH]+.
Preparación 64: 5'-(3-((ter-butildimetilsilil)oxi)prop-1-en-2-il)-3-fluoro-5-metoxi-6-propoxi-2,3'-bipiridina
A una mezcla de 5'-cloro-3-fluoro-5-metoxi-6-propoxi-2,3'-bipiridina (Preparación 103, 3,0 g, 10,11 mmol) y terbutildimetil((2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)alil)oxi)silano (Preparación 146, 12,1 g, 40,4 mmol) en 1,4-dioxano (300 ml), se agregaron Xphos Pd G2 (CAS 1310584-14-5, 0,64 g, 0,81 mmol), Pd(dppf)-tBu (0,66 g, 1,01 mmol), K<2>CO<3>(2,79 g, 20,2 mmol) y KOAc (0,50 g, 5,06 mmol). La mezcla se desgasificó, se calentó hasta alrededor de 70 °C durante alrededor de 16 h en N<2>. La mezcla se diluyó con EtOAc (50 ml), se secó en MgSO<4>, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (sílice) y se eluyó con éter de petróleo/EtOAc (100:0 a 85:15) para obtener 5'-(3-((ter-butildimetilsilil)oxi)prop-1-en-2-il)-3-fluoro-5-metoxi-6-propoxi-2,3'-bipiridina (3,1 g, 71 %). 1H RMN (CDCla, 400MHz): ó 9,13-9,14 (m, 1H), 8,62 (d,J= 2,1 Hz, 1H), 8,28 (t,J= 2,1 Hz, 1H), 6,97 (d,J= 11,4 Hz, 1H), 5,51-5,54 (m, 2H), 4,57 (t,J= 1,5 Hz, 2H), 4,44 (t,J= 7,0 Hz, 2H), 3,93 (s, 3H), 1,86-1,95 (m, 2H), 1,06 (t,J= 7,5 Hz, 3H), 0,93 (s, 9H), 0,12 (s, 6H). LCMSm/z= 433 [MH]+
Preparación 65: 5'-(3-((ter-butildimetilsilil)oxi)prop-1-en-2-il)-6-metoxi-5-propoxi-3,3'-bipiridina
5'-(3-((ter-butildimetilsilil)oxi)prop-1-en-2-il)-6-metoxi-5-propoxi-3,3'-bipiridina (4,85 g, 87 %) se preparó de manera análoga a la Preparación 58 usando 2-metoxi-3-propoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina (Preparación 124, 3,95 g, 13,5 mmol). 1H RMN (CDCla, 400 MHz): ó 8,67 (dd,J=2,2, 16,9 Hz, 2H), 7,9 (d,J= 2,2 Hz, 1H), 7,83 (t,J= 2,2 Hz, 1H), 7,23 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 5,47-5,60 (m, 2H), 4,56 (t,J= 1,3 Hz, 2H), 4,03-4,08 (m, 5H), 1,90-1,99 (m, 2H), 1,04-1,13 (m, 3H), 0,92 (s, 9H), 0,10-0,13 (m, 6H).
Preparación 66: 5-(3-((ter-butildimetilsilil)oxi)prop-1-en-2-il)-3-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilpiridina
3-bromo-5-(3-((ter-butildimetilsilil)oxi)prop-1-en-2-il)-2-metilpiridina (Preparación 87, 1,28 g, 3,7 mmol) y 2-(3-etoxi-4-metoxifenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (Preparación 113, 1,25 g, 4,49 mmol), Pd(dppf)Cl<2>(274 mg, 0,374 mmol) y K<2>CO<3>(1,29 g, 9,35 mmol) se suspendieron en 1,4-dioxano (60 ml) y agua (2 ml). La mezcla se desgasificó y se calentó hasta alrededor de 80 °C en N<2>durante alrededor de 5 h. La mezcla se concentró y al residuo se agregó MTBE (100 ml), que se agitó durante alrededor de 20 min. La mezcla se filtró y la torta de filtro se lavó con MTBE (50 ml). Los filtrados combinados se secaron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (sílice) y se eluyó con éter de petróleo/EtOAc (100:0 a 85:15) para obtener 5-(3-((ter-butildimetilsilil)oxi)prop-1 -en-2-il)-3-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilpiridina (640 mg, 41 %). 1H RMN (CDCls, 400 MHz): ó 8,54 (d,J= 2,5 Hz, 1H), 7,54 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 6,94-6,97 (m, 1H), 6,85-6,88 (m, 1H), 6,83-6,84 (m, 1H), 5,48 (d,J= 1,5 Hz, 1H), 5,43-5,45 (m, 1H), 4,52 (t,J= 1,5 Hz, 2H), 4,12 (q,J= 7,0 Hz, 2H), 3,93 (s, 3H), 2,51 (s, 3H), 1,49 (t,J= 7,0 Hz, 3H), 0,90-0,93 (m, 9H), 0,09-0,11 (m, 6H). LCMSm/z= 414 [MH]+.
Preparación 67: 4-(3-((ter-butildimetilsilil)oxi)prop-1-en-2-il)-2-(4-metoxi-3-propoxifenil)-6-(trifluorometil)pirimidina
A una mezcla de 4-(3-((ter-butildimetilsilil)oxi)prop-1-en-2-il)-2-cloro-6-(trifluorometil)pirimidina (Preparación 90, 1,33 g, 3,77 mmol) en 1,4-dioxano (40 ml), se agregó 2-(4-metoxi-3-propoxifenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (Preparación 114, 1,32 g, 4,52 mmol), K<3>PO<4>(3,01 g, 11,3 mmol) y Pd(dppf)Cl<2>(0,41 g, 0,57 mmol). La mezcla se desgasificó y se calentó hasta alrededor de 90 °C durante alrededor de 5 h en N<2>. La mezcla se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (sílice) y se eluyó con éter de petróleo:EtOAc (100:0 a 90:10) para obtener 4-(3-((ter-butildimetilsilil)oxi)prop-1-en-2-il)-2-(4-metoxi-3-propoxifenil)-6-(trifluorometil)pirimidina (1,27 g, 70 %). 1H RMN (CDCla, 400MHz): ó 8,13-8,16 (m, 1H), 8,07 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,61 (s, 1H), 6,99 (d,J=<8 , 6>Hz, 1H), 6,31 (d,J= 1,1 Hz, 1H), 5,95 (d,J= 1,0 Hz, 1H), 4,65 (t,J= 1,6 Hz, 2H), 4,13 (t,J= 6,9 Hz, 2H), 3,96 (s, 3H), 1,90 1,99 (m, 2H), 1,10 (t,J= 7,5 Hz, 3H), 0,97 (s, 9H), 0,13 (s,<6>H). LCMSm/z= 483 [MH]+
Preparación 68: 2-(3-((ter-butildimetilsilil)oxi)prop-1-en-2-il)-6-(3-etoxi-4-metoxifenil)pirazina
2-(3-((ter-butildimetilsilil)oxi)prop-1-en-2-il)-6-(3-etoxi-4-metoxifenil)pirazina (1,26 g, 65 %) se preparó de manera análoga a la Preparación 50 usando 2-bromo-6-(3-etoxi-4-metoxifenil)pirazina (Preparación 104, 1,5 g, 4,9 mmol). 1H RMN (CDCla, 400 MHz): ó 8,77-8,90 (m, 1H),<8 , 68>(s, 1H), 7,69 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,60 (dd,J= 2,1, 8,44 Hz, 1H), 6,99 (d,J= 8,3 Hz, 1H), 6,07 (q,J= 1,4 Hz, 1H), 5,77 (q,J= 1,9 Hz, 1H), 4,80 (t,J= 1,7 Hz, 2H), 4,23 (q,J= 7,0 Hz, 2H), 3,96 (s, 3H), 1,53 (t,J= 7,0 Hz, 3H), 0,90-0,98 (m, 9H), 0,13-0,18 (m,<6>H). LCMSm/z= 401 [MH]+.
Preparación 69: etil 2-(6-(3-((ter-butildimetilsilil)oxi)prop-1-en-2-il)-2-(4-metoxi-3-propoxifenil)pirimidin-4-il)acetato
Etil 2-(6-(3-((ter-butildimetilsilil)oxi)prop-1-en-2-il)-2-(4-metoxi-3-propoxifenil)pirimidin-4-il)acetato (5,6 g, 82 %) se preparó de manera análoga a la Preparación 50 usando etil 2-(6-cloro-2-(4-metoxi-3-propoxifenil)pirimidin-4-il)acetato (Preparación 105, 5 g, 13,7 mmol). 1H RMN (CD<3>OD, 400 MHz): ó 8,05 (dd,J= 2,1, 8,4 Hz, 1H), 8,01-8,03 (m, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,05 (d,J=<8 , 6>Hz, 1H), 6,24 (d,J= 1,2 Hz, 1H), 5,81 (d,J= 1,5 Hz, 1H), 4,81 (t,J= 1,6 Hz, 2H), 4,21 (q,J= 7,1 Hz, 2H), 4,05 (t,J=<6 , 6>Hz, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,88 (s, 2H), 1,80-1,92 (m, 2H), 1,26-1,31 (m, 3H), 1,08 (t,J= 7,5 Hz, 3H), 0,95 (s, 9H), 0,13-0,16 (m,<6>H). LCMSm/z= 501 [MH]+.
Preparación 70: 4-(((ter-butildimetilsilil)oxi)metil)-6-(3-((ter-butildimetilsilil)oxi)prop-1-en-2-il)-2-(4-metoxi-3-propoxifenil)pirimidina
4-(((ter-butildimetilsilil)oxi)metil)-6-(3-((ter-butildimetilsilil)oxi)prop-1-en-2-il)-2-(4-metoxi-3-propoxifenil)pirimidina (1 g, 77 %) se preparó de manera análoga a la Preparación 58 usando 4-(((ter-butildimetilsilil)oxi)metil)-6-(3-((terbutildimetilsilil)oxi)prop-1-en-2-il)-2-cloropirimidina (Preparación 89, 2,0 g, 5,2 mmol) y 2-(4-metoxi-3-propoxifenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (Preparación 114, 0,817 g,<2 , 8>mmol) a alrededor de 90 °C y sustituyendo K<2>CO<3>por K<3>PO<4>(1,55 g, 5,80 mmol). 1H RMN (CDCls, 400 MHz): ó 8,02-8,08 (m, 2H), 7,52 (s, 1H), 6,94-6,99 (m, 1H), 6,20 (d,J= 1,5 Hz, 1H), 5,84 (d,J= 1,5 Hz, 1H), 4,80-4,86 (m, 4H), 4,09-4,15 (m, 2H), 3,93-3,96 (m, 3H), 1,911,98 (m, 2H), 1,09 (t,J =7,5 Hz, 3H), 1,00 (s, 9H), 0,97 (s, 9H), 0,17 (s, 6H), 0,15 (s, 6H). LCMSm/z =559 [MH]+.
Preparación 71: 2-(4-((ter-butildimetilsilil)oxi)but-1-en-2-il)-6-(4-metoxi-3-propoxifenil)piridina
2-(4-((ter-butildimetilsilil)oxi)but-1-en-2-il)-6-(4-metoxi-3-propoxifenil)piridina (900 mg, 68 %) se preparó de manera análoga a la Preparación 50 usando 2-bromo-6-(4-metoxi-3-propoxifenil)piridina (Preparación 93b, 1000 mg, 3,10 mmol) y ter-butildimetil((3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)but-3-en-1-il)oxi)silano (Preparación 148, 969 mg, 3,10 mmol). LCMSm/z= 428 [MH]+.
Preparación 72: 5-(3-((ter-butildimetilsilil)oxi)but-1-en-2-il)-3-(4-metoxi-3-propoxifenil)piridazina
5-(3-((ter-butildimetilsilil)oxi)but-1-en-2-il)-3-(4-metoxi-3-propoxifenil)piridazina (3,0 g, 89 %) se preparó de manera análoga a la Preparación 50 usando 5-cloro-3-(4-metoxi-3-propoxifenil)piridazina (Preparación 107, 2,2 g, 7,9 mmol) y ter-butildimetil((3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)but-3-en-2-il)oxi)silano (Preparación 147, 4,9 g, 15,8 mmol). 1H RMN (CDCls, 400 MHz): 89,14 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,91 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,86 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,53 (dd,J= 2,0, 8,3 Hz, 1H), 7,00 (d,J= 8,3 Hz, 1H), 5,58 (s, 1H), 5,53 (s, 1H), 4,08-4,18 (m, 3H), 3,95 (s, 3H), 1,86-1,99 (m, 2H), 1,29 (d,J= 6,9 Hz, 3H), 1,08 (t,J= 7,3 Hz, 3H), 0,93 (s, 9H), 0,12 (d,J= 19,6 Hz, 6H). LCMSm/z= 429 [MH]+.
Preparación 73: 3-(3-((ter-butildimetilsilil)oxi)prop-1-en-2-il)-5-(3-etoxi-4-metoxifenil)-4-metilpiridina
3-(3-((ter-butildimetilsilil)oxi)prop-1-en-2-il)-5-(3-etoxi-4-metoxifenil)-4-metilpiridina (0,8 g, 77 %) se preparó de manera análoga a la Preparación 50 usando 3-bromo-5-(3-etoxi-4-metoxifenil)-4-metilpiridina (Preparación 108, 0,81 g, 3,28 mmol) y ter-butildimetil((2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)alil)oxi)silano (Preparación 146, 0,98 g, 3,28 mmol). 1H RMN (CDCla, 400MHz): 88,35 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 6,95 (d,J= 8,2 Hz, 1H), 6,83-6,86 (m, 1H), 6,78 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 5,61-5,63 (m 1H), 5,10-5,12 (m, 1H), 4,31-4,32 (m, 2H), 4,12 (q,J= 7,0 Hz, 2H), 3,93 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 1,48 (t,J= 7,0 Hz, 3H), 0,91 (s, 9H), 0,08 (s, 6H). LCMSm/z= 414 [MH]+.
Preparación 74: 4-(3-((ter-butildimetilsilil)oxi)prop-1-en-2-il)-2-(3-etoxi-4-metoxifenil)tiazol
4-(3-((ter-butildimetilsilil)oxi)prop-1-en-2-il)-2-(3-etoxi-4-metoxifenil)tiazol se preparó (0,8 g, 91 %) de manera análoga a la Preparación 50 usando 4-bromo-2-(3-etoxi-4-metoxifenil)tiazol (Preparación 109, 0,68 g, 2,16 mmol) y terbutildimetil((2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)alil)oxi)silano (Preparación 146, 0,84 g, 2,81 mmol). 1H RMN (CDCls, 400MHz): 87,57 (d, J = 2,3Hz, 1H), 7,58 (dd, J = 2,3, 8,3Hz, 1H), 7,17 (s, 1H), 6,91 (d, J = 8,3Hz, 1H), 6,07 6,08 (m, 1H), 5,50-5,52 (m, 1H), 4,60-4,61 (m, 1H), 4,22 (q, J = 7,0Hz, 2H), 3,93 (s, 3H), 1,52 (t, J = 7,0Hz, 3H), 0,99 (s, 1H), 0,95 (s, 9H), 0,13 (s, 6H). LCMSm/z= 406 [MH]+.
Preparación 75: 2-((ter-butildimetilsilil)oxi)-1-(6-(4-metoxi-3-propoxifenil)piridin-2-il)etan-1-ona
A una mezcla de 1-(6-bromopiridin-2-il)-2-((ter-butildimetilsilil)oxi)etan-1-ona (Preparación 88, 1270 mg, 4,36 mmol), K<2>CO<3>(1000 mg, 7,27 mmol),<k>O<ac>(357 mg, 3,63 mmol), Pd(dppf)CbDCM (151 mg, 0,182 mmol) y una solución de 2-(4-metoxi-3-propoxifenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (Preparación 114, 1200 mg, 3,633 mmol) en 1,4-dioxano (24 ml), se agregó agua (2,4 ml). La mezcla se desgasificó y se calentó hasta alrededor de 90 °C durante alrededor de 16 h en N<2>. La reacción se filtró a través de una almohadilla de MgSO<4>y gel de sílice, y se lavó con DCM y EtOAc. El filtrado se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (sílice) y se eluyó con heptano/EtOAc (100:0 a 95:5) para obtener 2-((ter-butildimetilsilil)oxi)-1-(6-(4-metoxi-3-propoxifenil)piridin-2-il)etan-1-ona (1,21 g, 80 %). 1H RMN (CDCb, 400 MHz): ó 7,84-7,93 (m, 3H), 7,72 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,58 (dd,J= 2,0, 8,6 Hz, 1H), 7,00 (d,J= 8,6 Hz, 1H), 5,42 (s, 2H), 4,12 (t,J= 6,8 Hz, 2H), 3,95 (s, 3H), 1,90 2,00 (m, 2H), 1,10 (t,J= 7,4 Hz, 3H), 1,00 (s, 9H), 0,16-0,20 (m, 6H). LCMSm/z= 416 [MH]+.
Preparación 76: 2-(5-(2-(difluorometil)-3-etoxi-4-metoxifenil)piridin-3-il)prop-2-en-1-ol
2-(5-(2-(difluorometil)-3-etoxi-4-metoxifenil)piridin-3-il)prop-2-en-1-ol (321 mg, 61 %) se preparó de manera análoga a la Preparación 50 usando 3-bromo-5-(2-(difluorometil)-3-etoxi-4-metoxifenil)piridina (Preparación 100, 558 mg, 1,56 mmol) a alrededor de 100 °C durante alrededor de 15 h. 1H RMN (CDCla, 400 MHz): ó 8,70 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 8,52 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,76-7,79 (m, 1H), 7,07 (d,J= 8,6 Hz, 1H), 7,01 (d,J= 8,6 Hz, 1H), 6,96 (t,J= 54,4 Hz, 1H), 5,60 (s, 1H), 5,49 (s, 1H), 4,58 (s, 2H), 4,12-4,22 (m, 2H), 3,93 (s, 3H), 1,75 (br s, 1H), 1,43 (t,J= 7,0 Hz, 3H,). LCMSm/z= 336 [MH]+.
Preparación 77: 3-(5-(yodometil)-2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-il)-5-(4-metoxi-3-propoxifenil)piridina
A una solución de (5-(5-(4-metoxi-3-propoxifenil)piridin-3-il)-2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-il)metil metansulfonato (Preparación 78, 140 mg, 0,30 mmol) en acetona (1,20 ml), se agregó yoduro de litio (201 mg, 1,50 mmol). La solución se agitó a alrededor de 50 °C durante alrededor de 16 h. La reacción se enfrió hasta alrededor de 50 °C, se diluyó con EtOAc, se lavó con agua, se secó en Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (sílice) y se eluyó con heptano/EtOAc (100:0 a 0:100) para obtener 3-(5-(yodometil)-2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-il)-5-(4-metoxi-3-propoxifenil)piridina (138 mg, 92 %). 1H RMN (CDCb, 400MHz): ó 8,74 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 8,45 (d,J= 2,3 Hz, 1H), 7,66 (t,J= 2,0 Hz, 1H), 7,08-7,17 (m, 2H), 7,00 (d,J= 8,2 Hz, 1H), 4,25-4,37 (m, 2H), 4,14-4,23 (m, 2H), 4,07 (t,J= 6,8 Hz, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,81 (s, 2H), 1,92 (qd,J= 7,2, 14,3 Hz, 2H), 1,49 (d,J= 18,3 Hz, 6H), 1,08 (t,J= 7,4 Hz, 3H). LCMSm/z= 498 [MH]+.
Preparación 78: (5-(5-(4-metoxi-3-propoxifenil)piridin-3-il)-2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-il)metil metansulfonato
A una mezcla de (5-(5-(4-metoxi-3-propoxifenil)piridin-3-il)-2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-il)metanol (Preparación 79, 128 mg, 0,33 mmol) en DCM (7,0 ml), se agregó Me3N (84 pl, 0,60 mmol), y luego MsCI (33 pl, 0,43 mmol). La solución se agitó a alrededor de 20 °C durante alrededor de 3,5 h. La mezcla se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (sílice) y se eluyó con heptano/EtOAc (100:0 a 0:100) para obtener (5-(5-(4-metoxi-3-propoxifenil)piridin-3-il)-2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-il)metil metansulfonato (144 mg, 94 %). 1H RMN (CDCb, 400MHz): ó 8,75 (d,J =2,0 Hz, 1H), 8,47 (d,J =2,0 Hz, 1H), 7,72 (t,J =2,1 Hz, 1H), 7,08-7,17 (m, 2H), 6,99 (d,J =8,2 Hz, 1H), 4,78 (s, 2H), 4,20-4,28 (m, 2H), 4,03-4,18 (m, 4H), 3,93 (s, 3H), 2,92-3,01 (m, 3H), 1,87-1,96 (m, 2H), 1,51 (d,J= 4,3 Hz, 6H), 1,08 (t,J= 7,4 Hz, 3H).
Preparación 79: (5-(5-(4-metoxi-3-propoxifenil)piridin-3-il)-2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-il)metanol
A una solución de 2-(hidroximetil)-2-(5-(4-metoxi-3-propoxifenil)piridin-3-il)propan-1,3-diol (Preparación 80, 406 mg, 1,17 mmol) en DCM (12 ml), se agregó 2,2-dimetoxipropano (0,43 ml, 3,51 mmol) y pTSOH (33 mg, 0,18 mmol). La solución se agitó a alrededor de 40 °C durante alrededor de 24 h y alrededor de 20 °C durante alrededor de 4 días. La solución se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (sílice) y se eluyó con heptano/EtOAc (100:0 a 0:100 gradiente) para obtener (5-(5-(4-metoxi-3-propoxifenil)piridin-3-il)-2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-il)metanol (129 mg, 28 %). 1H RMN (CDCla, 400MHz): 68,71 (d,J= 2,3 Hz, 1H), 8,50 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,75 (t,J= 2,1 Hz, 1H), 7,05-7,15 (m, 2H), 6,99 (d,J= 8,6 Hz, 1H), 4,19 (d,J= 5,5 Hz, 3H), 4,12-4,17 (m, 3H), 4,06 (t,J= 6,8 Hz, 2H), 3,93 (s, 3H), 1,91 (qd,J= 7,2, 14,4 Hz, 2H), 1,62-1,64 (m, 1H), 1,49 (d,J= 5,1 Hz, 6H), 1,08 (t,J= 7,4 Hz, 3H). LCMSm/z= 388 [MH]+.
Preparación 80: 2-(hidroximetil)-2-(5-(4-metoxi-3-propoxifenil)piridin-3-il)propan-1,3-diol
A una solución de metil 3-hidroxi-2-(hidroximetil)-2-(5-(4-metoxi-3-propoxifenil)piridin-3-il)propanoato (Preparación 81, 250 mg, 0,67 mmol) en metanol (2,0 ml), se agregó LiBH4 (17,5 mg, 0,80 mmol). La solución se agitó a alrededor de 20 °C durante alrededor de 21 h. La mezcla se trató con NH<4>Cl acuoso saturado y se extrajo con DCM. Los extractos de DCM se lavaron con salmuera, se secaron en Na2SO4, se filtraron y se concentraron para obtener 2-(hidroximetil)-2-(5-(4-metoxi-3-propoxifenil)piridin-3-il)propan-1,3-diol (55 mg, 24 %). 1H RMN (CDCla, 400MHz): 68,49 (br s, 1H), 8,28 (br s, 1H), 7,90 (br s, 1H), 6,83-7,00 (m, 2H), 6,77 (d,J= 8,6 Hz, 1H), 4,78 (br s, 2H), 4,04 (br s, 5H), 3,74-3,99 (m, 6H), 1,74-1,91 (m, 2H), 1,26 (s, 1H), 1,00 (t,J= 7,4 Hz, 3H). LCMSm/z= 348 [MH]+.
Preparación 81: metil 3-hidroxi-2-(hidroximetil)-2-(5-(4-metoxi-3-propoxifenil)piridin-3-il)propanoato
A una solución de metil 2-(5-(4-metoxi-3-propoxifenil)piridin-3-il)acetato (Preparación 84, 65 g, 210 mmol) en DMSO (200 ml), se agregó paraformaldehído (6,81 g, 227 mmol), y luego DMSO (300 ml). Se agregó NaOMe (2,23 g, 41,2 mmol) y luego otros 100 ml de DMSO. La mezcla se agitó a alrededor de 20 °C durante alrededor de 18 h. La mezcla se diluyó con agua (1200 ml) y se extrajo con dietiléter y EtOAc. Los extractos de dietiléter y EtOAc combinados se lavaron con agua, salmuera, se secaron en MgSO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se agitó con EtOH (200 ml) a alrededor de 65 °C hasta que el residuo se disolvió. La solución se enfrió hasta alrededor de 20 °C con agitación durante alrededor de 2 h. La mezcla se enfrió hasta alrededor de 0 °C (baño de agua helada) durante 1 h adicional. La mezcla se filtró, y la torta de filtro se lavó con EtOH helado. Los filtrados de EtOH combinados se concentraron y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (sílice) y se eluyó con EtOAc/MeOH (95:5) para obtener metil 3-hidroxi-2-(hidroximetil)-2-(5-(4-metoxi-3-propoxifenil)piridin-3-il)propanoato (5,46 g, 7 %). 1H R<m>N (CDCb, 400MHz): 68,64 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 8,40 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,71 (t,J= 2,0 Hz, 1H), 7,25 (s, 1H), 6,98 -7,10 (m, 2H), 6,94 (t,J= 7,3 Hz, 1H), 4,36 (d,J= 11,3 Hz, 2H), 4,24 (d,J= 11,3 Hz, 2H), 4,02 (t,J= 6,6 Hz, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 2,03 (s, 1H), 1,78-1,97 (m, 2H), 1,05 (t,J= 7,4 Hz, 3H).
Preparación 82: 2-(5-(4-metoxi-3-propoxifenil)piridin-3-il)propan-1,3-diol
A una solución helada de metil 3-h¡drox¡-2-(5-(4-metox¡-3-propoxifen¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)propanoato (Preparación 83, 26,4 g, 73,5 mmol) en MeOH (350 ml), se agregó L¡BH4 (3,2 g, 147 mmol) en 3 porciones. La mezcla se agitó durante alrededor de 1 h. La mezcla se concentró y se diluyó con DCM. La mezcla se lavó con NaOH 2N. La capa de DCM se separó, se secó en Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (sílice) y se eluyó con DCM/MeOH (100:0 a 90:10) para obtener 2-(5-(4-metoxi-3-propoxifenil)piridin-3-il)propan-1,3-diol (20,3 g, 87 %). 1H RMN (DMSO-de, 400 MHz): ó 8,68 (d,J= 2,3 Hz, 1H), 8,37 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,84 (t,J= 2,3 Hz, 1H), 7,21 7,25 (m, 2H), 7,06 (d,J= 8,2 Hz, 1H), 4,64 (t,J= 5,4 Hz, 2H), 4,03 (t,J= 6,6 Hz, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,65-3,79 (m, 4H), 2,89-2,95 (m, 1H), 1,72-1,80 (m, 2H), 1,00 (t,J= 7,4 Hz, 3H). LCMSm/z= 318 [MH]+.
Preparación 83: metil 3-hidroxi-2-(5-(4-metoxi-3-propoxifenil)piridin-3-il)propanoato
Una mezcla de metil 2-(5-(4-metoxi-3-propoxifenil)piridin-3-il)acetato (Preparación 84, 30,0 g, 95 mmol), paraformaldehído (3,14 g, 105 mmol) y NaOMe (1,03 g, 19,0 mmol) en DMSO anhidro (317 ml) se agitó a alrededor de 20 °C durante alrededor de 16 h, La mezcla se diluyó con agua (1200 ml) y se extrajo con dietiléter y EtOAc. Los extractos de dietiléter y EtOAc combinados se lavaron con agua, salmuera, se secaron en MgSO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se disolvió en EtOH caliente (120 ml). La solución se enfrió hasta alrededor de 20 °C con agitación. Se continuó enfriando, hasta alrededor de 0 °C (baño de hielo) para obtener un precipitado que se filtró para obtener metil 3-hidroxi-2-(5-(4-metoxi-3-propoxifenil)piridin-3-il)propanoato (15,6 g). El filtrado se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna (sílice) para proporcionar sólido adicional (10,8 g). Los sólidos se combinaron para obtener metil 3-hidroxi-2-(5-(4-metoxi-3-propoxifenil)piridin-3-il)propanoato (26,4 g, 78 %). 1H RMN (CDCla, 400 MHz): ó 8,72 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 8,45 (d,J= 2,3 Hz, 1H), 7,76 (t,J= 2,0 Hz, 1H), 7,07-7,12 (m, 2H), 6,97 (d,J= 8,6 Hz, 1 H),4,16-4,22 (m, 1H), 4,05 (t,J= 7,0 Hz, 2H), 3,91-3,99 (m, 5H), 3,76 (s, 3H), 2,66-2,70 (m, 1H), 1,67 1,95 (m, 2H), 1,08 (t,J= 7,4 Hz, 3H). LCMSm/z= 346 [MH]+.
Preparación 84: metil 2-(5-(4-metoxi-3-propoxifenil)piridin-3-il)acetato
Una mezcla de metil 2-(5-bromopiridin-3-il)acetato (55,5 g, 241,0 mmol), 2-(4-metoxi-3-propoxifenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (Preparación 114, 84,7 g, 290 mmol) y Na2CO3 anhidro (51,1 g, 482 mmol) en 1,4-dioxano (700 ml) y agua (180 ml) se desgasificó y se agitó a alrededor de 20 °C durante alrededor de 20 min en N<2>. Se agregó Pd(dppf)Cl<2>(9,85 g, 12,1 mmol) a la mezcla, que se calentó hasta alrededor de 85 °C durante alrededor de 18 h en N<2>. La reacción se enfrió hasta alrededor de 20 °C y se concentró. El residuo se dividió en agua y EtOAc. La capa acuosa se extrajo con EtOAc. Los extractos de EtOAc combinados se lavaron con agua, salmuera, se secaron en Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (sílice) y se eluyó con heptano/EtOAc (85:15 a 40:60) para obtener metil 2-(5-(4-metoxi-3-propoxifenil)piridin-3-il)acetato (75,4 g, 88 %).
1H RMN (CDCla, 400MHz): ó 8,72 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 8,46 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,77 (t,J= 2,0 Hz, 1H), 7,13 (dd,J= 2,3, 8,6 Hz, 1H), 7,09 (d,J= 2,3 Hz, 1H), 6,98 (d,J= 8,6 Hz, 1H), 4,06 (t,J= 6,8 Hz, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,70 (s, 2H), 2,94 (s, 3H), 1,86-1,95 (m, 2H), 1,08 (t,J= 7,4 Hz, 3H). LCMSm/z= 316 [MH]+.
Preparación 85: metil 2-(2'-ciano-4'-metoxi-3'-propoxi-[1,1'-bifenil]-3-il)acetato
Una solución de 6-bromo-3-metoxi-2-propoxibenzonitrilo (Preparación 171, 10,0 g, 37,02 mmol), ácido (3-(2-metoxi-2-oxoetil)fenil)borónico (7,18 g, 37,02 mmol), Pd(dppf)Cl<2>(1,35 g, 1,85 mmol), KOAc (3,63 g, 37,02 mmol) y Na2CO3 (7,85 g, 74,04 mmol) en 1,4-dioxano (100 ml) y agua (5 ml) se desgasificó y se calentó hasta alrededor de 90 °C durante alrededor de 5 h en N<2>. La mezcla se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (sílice) y se eluyó con éter de petróleo/EtOAc (4:1) para obtener metil 2-(2'-ciano-4'-metoxi-3'-propoxi-[1,1'-bifenil]-3-il)acetato (12,0 g, 96 %). 1H RMN (CDCla, 400MHz): ó 7,40-7,44 (m, 3H), 7,33 (d,J= 6,8 Hz, 1H), 7,15 (d,J= 8,8 Hz, 2H), 4,18 (t,J= 6,8 Hz, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,71 (d,J= 5,6 Hz, 5H), 1,83-1,92 (m, 2H), 1,09 (t,J= 7,2 Hz, 3H).
Preparación 86: 3-bromo-5-(3-((ter-butildimetilsilil)oxi)prop-1-en-2-il)piridina
Una mezcla de ter-butildimetil((2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)alil)oxi)silano (Preparación 146, 14,9 g, 50 mmol), 3,5-dibromopiridina (12,4 g, 52,5 mmol), Pd(dppf)Cl<2>(1,83 g, 2,5 mmol) y K<2>CO<3>(20,7 g, 150 mmol) se suspendió en 1,4-dioxano (300 ml) y agua (20 ml). La mezcla se desgasificó y se calentó hasta alrededor de 85 °C durante alrededor de 5 h en N<2>. La mezcla se retiró del calor y se dejó reposar durante el fin de semana. La mezcla se concentró, se agregó MTBE (100 ml) y se agitó durante alrededor de 20 min. La mezcla se filtró y la torta de filtro se lavó con MTBE (50 ml). Los filtrados de MTBE combinados se secaron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (sílice) y se eluyó con éter de petróleo/EtOAc (100:0 a 95:5) para obtener 3-bromo-5-(3-((ter-butildimetilsilil)oxi)prop-1-en-2-il)piridina (8,5 g, 51,8 %). 1H RMN (CDCla, 400 MHz): ó 8,55-8,63 (m, 2H), 7,84-7,93 (m, 1H), 5,44-5,55 (m, 2H), 4,49 (t,J= 1,5 Hz, 2H), 0,91 (s, 9H), 0,10 (s, 6H). LCMSm/z= 329 [MH]+.
Preparación 87: 3-bromo-5-(3-((ter-butildimetilsilil)oxi)prop-1-en-2-il)-2-metilpiridina
Una mezcla de ter-butildimetil((2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)alil)oxi)silano (Preparación 146, 4,2 g, 14,08 mmol), 3,5-dibromo-2-metilpiridina (3,71 g, 14,8 mmol), Pd(dppf)Cl<2>(1030 mg, 1,41 mmol) y K<2>CO<3>(5,84 g, 42,2 mmol) se suspendió en 1,4-dioxano (150 ml) y agua (5 ml). La mezcla se desgasificó y se calentó hasta alrededor de 80 °C durante alrededor de 5 h en N<2>. La mezcla se concentró, se agregó MTBE (100 ml) y se agitó durante alrededor de 20 min. La mezcla se filtró y la torta de filtro se lavó con MTBE (50 ml). Los filtrados de MTBE combinados se concentraron y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (sílice) y se eluyó con éter de petróleo/EtOAc (100:0 a 95:5) para obtener 3-bromo-5-(3-((ter-butildimetilsilil)oxi)prop-1-en-2-il)-2-metilpiridina (930 mg, 19,3 %). 1H RMN (CDCls, 400 MHz): ó 8,46-8,53 (m, 1H), 7,86 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 5,41-5,50 (m, 2H), 4,43-4,54 (m, 2H), 2,66 (s, 3H), 0,92 (s, 9H), 0,10 (s, 6H).
Preparación 88: 1-(6-bromopiridin-2-il)-2-((ter-butildimetilsilil)oxi)etan-1-ona
A una solución de 1-(6-bromopiridin-2-il)-2-hidroxietan-1-ona (Preparación 237, 977 mg, 4,52 mmol) y DCM (30 ml) que se enfrió hasta alrededor de 0 °C se agregó imidazol (770 mg, 11,3 mmol) y TBS-Cl (750 mg, 4,97 mmol). La mezcla se agitó a alrededor de 0 °C durante alrededor de 2,5 h. La reacción se inactivó con agua y las capas se separaron. La capa de DCM se lavó con agua y salmuera. La capa de DCM se pasó a través de una almohadilla de MgSO4 y gel de sílice. El filtrado se concentró para obtener 1-(6-bromopiridin-2-il)-2-((ter-butildimetilsilil)oxi)etan-1-ona (1,35 g, 90 %). 1H RMN (CDCls, 400 MHz): ó 7,93-8,04 (m, 1H), 7,62-7,78 (m, 2H), 5,21 (s, 2H), 0,97 (s, 9H), 0,15 (s, 6H).
Preparación 89: 4-(((ter-butildimetilsilil)oxi)metil)-6-(3-((ter-butildimetilsilil)oxi)prop-1-en-2-il)-2-cloropirimidina
4-(((ter-butildimetilsilil)oxi)metil)-6-(3-((ter-butildimetilsilil)oxi)prop-1-en-2-il)-2-cloropirimidina (0,9 g, 34 %) se preparó de manera análoga a la Preparación 50 usando 4-(((ter-butildimetilsilil)oxi)metil)-2,6-dicloropirimidina (Preparación 230, 1,65 g, 5,5 mmol) y K<3>PO<4>como base. 1H RMN (CDCla, 400 MHz): ó 7,63 (s, 1H), 6,23 (d,J= 1,5 Hz, 1H), 5,87 (d,J= 1,5 Hz, 1H), 4,76 (d,J= 1,0 Hz, 2H), 4,62-4,66 (m, 2H), 0,97-0,99 (m, 9H), 0,94 (s, 9H), 0,12-0,16 (m, 12H). LCMSm/z= 429 [MH]+.
Preparación 90: 4-(3-((ter-butildimetilsilil)oxi)prop-1-en-2-il)-2-cloro-6-(trifluorometil)pirimidina
4-(3-((ter-butildimetilsilil)oxi)prop-1-en-2-il)-2-cloro-6-(trifluorometil)pirimidina (1,33 g, 66 %) se preparó de manera análoga a la Preparación 50 usando 2,4-dicloro-6-(trifluorometil)pirimidina (CAS 16097-64-6, 1,24 g, 5,72 mmol) y se sustituyó K<2>CO<3>por K<3>PO<4>(4,57 g, 17,1 mmol). 1H RMN (CDCl3, 400MHz): ó 7,77 (s, 1H), 6,38-6,39 (m, 1H), 5,99 6,00 (m, 1H), 4,65 (t, J = 1,5Hz, 2H), 0,92-0,94 (m, 9H), 0,13 (s, 6H). LCMSm/z= 353 [MH]+.
Preparación 91a: 3-(3,4-dimetoxifenil)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina
Una mezcla de 3-bromo-5-(3,4-dimetoxifenil)piridina (Preparación 91b, 12,20 g, 41,48 mmol), Pin<2>B<2>(21,07 g, 82,96 mmol), KOAc (8,14 g, 82,96 mmol) y Pd(dppf)Cl<2>(607 mg, 830 umol) en 1,4-dioxano (500 ml) se desgasificó y se agitó a alrededor de 110 °C durante alrededor de 4 h en N<2>. La mezcla se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (sílice) y se eluyó con éter de petróleo/EtOAc (100:1 a 10:1) para obtener 3-(3,4-dimetoxifenil)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina (6,00 g, 42 %). 1H RMN (CDCb, 400 MHz): ó 8,97 (d,J= 2,3 Hz, 1H), 8,71 (d,J= 1,0 Hz, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,22-7,26 (m, 1H), 7,06 (d,J= 8,3 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 1,33 (s, 13H).
Preparación 91b: 3-bromo-5-(3,4-dimetoxifenil)piridina
Una mezcla de 3,5-dibromopiridina (17,90 g, 75,56 mmol), ácido (3,4-dimetoxifenil) borónico (CAS 122775-35-3, 12,50 g, 68,69 mmol), Na2CO3 (10,92 g, 103,0 mmol), KOAc (10,11 g, 103,03 mmol) y Pd(dppf)Cl<2>(1,01 g, 1,37 mmol) en 1,4-dioxano (20 ml) se desgasificó y se agitó a alrededor de 90 °C durante alrededor de 8 h en N<2>. La mezcla se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (sílice) y se eluyó con éter de petróleo/EtOAc (20:1 a 1:1) para obtener 3-bromo-5-(3,4-dimetoxifenil)piridina (20,2 g, 59 %). 1H RMN (DMSO-cfe, 400 MHz): ó 8,88 (d,J= 1,8 Hz, 1H), 8,61 (d,J= 1,8 Hz, 1H), 8,35 (t,J= 2,0 Hz, 1H), 7,28-7,35 (m, 2H), 7,05 (d, J=7,9 Hz, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,79 (s, 3H). LCMSm/z= 294 [MH]+.
Preparación 92: 3-bromo-5-(3-etoxi-4-metoxifenil)piridina
Una mezcla de 2-(3-etoxi-4-metoxifenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (Preparación 113, 20,0 g, 71,9 mmol), 3,5-dibromopiridina (34,07 g, 143,8 mmol), K<2>CO<3>(19,87 g, 143,8 mmol), KOAc (10,58 g, 107,9 mmol) y Pd(dppf)Cl<2>(2,10 g, 2,88 mmol) en 1,4-dioxano (600 ml) y agua (10 ml) se desgasificó y se calentó hasta alrededor de 100 °C durante alrededor de 5 h en N<2>. La mezcla se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (sílice) y se eluyó con éter de petróleo/EtOAc (5:1) para obtener 3-bromo-5-(3-etoxi-4-metoxifenil)piridina (20 g, 90 %). 1H RMN (CDCla, 400MHz): ó 8,71 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,11 (dd,J= 2,0, 8,4 Hz, 1H), 7,05 (s, 1H), 6,97 (t,J= 4,0 Hz, 1H), 4,18 (q,J= 6,8 Hz, 2H), 3,92 (s, 3H), 1,49 (t,J= 6,8 Hz, 3H).
Preparación 93a: 3-bromo-5-(4-metoxi-3-propoxifenil)piridina
2-(4-metoxi-3-propoxifenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (Preparación 114, 28,00 g, 95,83 mmol), 3,5-dibromopiridina (45,40 g, 191,66 mmol), K<2>CO<3>(19,87 g, 143,75 mmol), KOAc (14,11 g, 143,75 mmol) y Pd(dppf)Cl<2>(3,51 g, 4,79 mmol) en 1,4-dioxano (600 ml) y agua (10 ml) se desgasificó y se calentó hasta alrededor de 100 °C durante alrededor de 5 h en N<2>. La mezcla se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (sílice) y se eluyó con éter de petróleo/EtOAc (5:1) para obtener 3-bromo-5-(4-metoxi-3-propoxifenil)piridina (15,00 g, 49 %). 1H RMN (CDCla, 400MHz): ó 8,72 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 8,61 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,97 (t,J= 2,0 Hz, 1H), 7,12 (dd,J= 2,0, 8,4 Hz, 1H), 7,06 (d,J= 2,4 Hz, 1H), 6,98 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 4,06 (t,J= 6,8 Hz, 2H), 3,93 (s, 3H), 1,87-1,96 (m, 2H), 1,08 (t,J= 7,2 Hz, 3H).
Preparación 93b: 2-bromo-6-(4-metoxi-3-propoxifenil)piridina
2-(4-metoxi-3-propoxifenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (Preparación 114, 10,6 g, 36,3 mmol), 2,6-dibromopiridina (9,0 g, 38,0 mmol), K<3>PO<4>(16,1 g, 76,0 mmol) y Pd(dppf)Cl<2>(1,55 g, 1,90 mmol) en dioxano (6 ml) y agua (1,5 ml) se desgasificó y se calentó hasta alrededor de 80 °C durante la noche. La mezcla se diluyó con salmuera (150 ml) y EtOAc (150 ml). Las capas se separaron y la capa de EtOAc se lavó con salmuera (75 ml), se secó en Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (sílice) y se eluyó con heptano/EtOAc (100:0 a 3:1) para obtener 2-bromo-6-(4-metoxi-3-propoxifenil)piridina (5,34 g, 44 %). 1H RMN (CDCl3, 400MHz): ó 7,81-8,72 (m, 2H), 7,51-7,57 (m, 2H), 7,35 (d,J= 7,4 Hz, 1H), 6,95 (d,J= 8,2 Hz, 1H), 4,11 (t,J= 6,6 Hz, 2H), 3,93 (s, 3H), 1,86-1,97 (m, 2H), 1,09 (t,J= 7,4 Hz, 3H).
Preparación 94: 3-bromo-5-(3-isopropoxi-4-metoxifenil)piridina
3-bromo-5-(3-isopropoxi-4-metoxifenil)piridina (1,15 g, 52 %) se preparó de manera análoga a la Preparación 93a usando 2-(3-isopropoxi-4-metoxifenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (Preparación 115, 2 g, 6,8 mmol) a alrededor de 120 °C durante alrededor de 2 h. 1H RMN (CDCb, 400 MHz): ó 8,71 (d,J= 1,5 Hz, 1H), 8,61 (d,J= 2,5 Hz, 1H), 7,95-7,98 (m, 1H), 7,12-7,16 (m, 1H), 7,09 (d,J= 2,5 Hz, 1H), 6,99 (d,J= 8,5 Hz, 1H), 4,58-4,67 (m, 1H), 3,92 (s, 3H), 1,42 (d,J= 6,0 Hz, 6H). LCMSm/z= 323 [MH]+.
Preparación 95: 3-bromo-5-(3-ciclopropoxi-4-metoxifenil)piridina
3-bromo-5-(3-ciclopropoxi-4-metoxifenil)piridina (860 mg, 52 %) se preparó de manera análoga a la Preparación 93a usando 2-(3-ciclopropoxi-4-metoxifenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (Preparación 117, 1,5 g, 5,2 mmol) a alrededor de 120 °C durante alrededor de 2 h. 1H RMN (CDCb, 400 MHz): 68,74 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 8,62 (d,J= 2,5 Hz, 1H), 7,99 (t,J= 2,2 Hz, 1H), 7,43 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,14 (dd,J= 2,5, 8,3 Hz, 1H), 6,97 (d,J= 8,3 Hz, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,81-3,87 (m, 1H), 0,83-0,96 (m, 4H). LCMSm/z= 321 [MH]+.
Preparación 96: 3-bromo-5-(3-(2-((ter-butildimetilsilil)oxi)etoxi)-4-metoxifenil)piridina 3-bromo-5-(3-(2-((terbutildimetilsilil)oxi)etoxi)-4-metoxifenil)piridina [s/c]
3-bromo-5-(3-(2-((ter-butildimetilsilil)oxi)etoxi)-4-metoxifenil)piridina 3-bromo-5-(3-(2-((ter-butildimetilsilil)oxi)etoxi)-4-metoxifenil)piridina [s/c] (6,8 g, 32 %) se preparó de manera análoga a la Preparación 93a usando ter-butil(2-(2-metoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi)etoxi)dimetilsilano (Preparación 120, 20 g, 49 mmol) a alrededor de 120 °C durante alrededor de 3 h. 1H RMN (CDCla, 400 MHz): 68,69-8,78 (m, 1H), 8,61 (d,J= 2,2 Hz, 1H), 7,97 (t,J= 2,1 Hz, 1H), 7,13 (qd,J= 2,2, 4,4 Hz, 2H), 6,98 (d,J= 8,8 Hz, 1H), 4,16-4,23 (m, 2H), 4,02-4,09 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 0,88-0,93 (m, 9H), 0,10 (s, 6H). LCMSm/z= 439 [MH]+.
Preparación 97: 3-bromo-5-(3-(3-((ter-butildimetilsilil)oxi)propoxi)-4-metoxifenil)piridina
3-bromo-5-(3-(3-((ter-butildimetilsilil)oxi)propoxi)-4-metoxifenil)piridina (12,4 g, 64 %) se preparó de manera análoga a la Preparación 93a usando ter-butil(3-(2-metoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi)propoxi)dimetilsilano (Preparación 121, 18 g, 42,6 mmol). 1H RMN (CDCb, 400 MHz): 68,68 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 8,58 (d,J= 2,5 Hz, 1H), 7,94-8,01 (m, 1H), 7,10 (dd,J= 2,5, 8,3 Hz, 1H), 7,07 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 6,96 (d,J= 8,3 Hz, 1H), 4,19 (t,J= 6,4 Hz, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,80-3,86 (m, 2H), 2,03-2,11 (m, 2H), 0,85-0,90 (m, 9H), 0,04 (s, 6H). LCMSm/z= 454 [MH]+.
Preparación 98: 3-bromo-5-(3-(2-fluoroetoxi)-4-metoxifenil)piridina
3-bromo-5-(3-(2-fluoroetoxi)-4-metoxifenil)piridina (1,8 g, 74 %) se preparó de manera análoga a la Preparación 93a usando 2-(3-(2-fluoroetoxi)-4-metoxifenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (Preparación 122, 2,2 g, 7,4 mmol) a alrededor de 120 °C durante alrededor de 2 h. 1H RMN (CDCb, 400 MHz): 68,68-8,76 (m, 1H), 8,58-8,65 (m, 1H), 7,97 (t,J= 2,3 Hz, 1H), 7,18 (dd,J= 2,0, 8,5 Hz, 1H), 7,12 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,00 (d,J= 8,5 Hz, 1H), 4,83-4,92 (m, 1H), 4,72-4,81 (m, 1H), 4,37-4,44 (m, 1H), 4,25-4,36 (m, 1H), 3,88-3,97 (m, 3H). LCMSm/z= 325 [MH]+.
Preparación 99: 3-bromo-5-(3-(3-fluoropropoxi)-4-metoxifenil)piridina
3-bromo-5-(3-(3-fluoropropoxi)-4-metoxifenil)piridina se preparó de manera análoga a la Preparación 93a usando 2-(3-(3-fluoropropox¡)-4-metox¡fen¡l)-4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolano (Preparación 123).
Preparación 100: 3-bromo-5-(2-(difluorometil)-3-etoxi-4-metoxifenil)piridina
3-bromo-5-(2-(difluorometil)-3-etoxi-4-metoxifenil)piridina (1000 mg, 28 %) se preparó de manera análoga a la Preparación 93a usando 2-(2-(difluorometil)-3-etoxi-4-metoxifenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (Preparación 127, 4,09 g, 12,46 mmol) que se calentó hasta alrededor de 100 °C durante alrededor de 15 h. 1H RMN (400 MHz, CDCb): ó 8,67 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 8,52 (d,J= 1,5 Hz, 1H), 7,86 (t,J= 2,0 Hz, 1H), 6,84-7,13 (m, 4H), 4,17 (q,J= 7,4 Hz, 2H), 3,93 (s, 3H), 1,42 (t,J= 7,0 Hz, 3H). LCMSm/z= 359 [MH]+.
Preparación 101: 3-bromo-5-(5-etoxi-2-fluoro-4-metoxifenil)piridina
3-bromo-5-(5-etoxi-2-fluoro-4-metoxifenil)piridina (350 mg, 27 %) se preparó de manera análoga a la Preparación 93a usando 2-(5-etoxi-2-fluoro-4-metoxifenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (Preparación 134, 1,2 g, 4,05 mmol).
1H RMN (CDCb, 400MHz): ó 8,68 (t,J= 1,7 Hz, 1H), 8,63 (d,J= 2,1 Hz, 1H), 7,98-8,00 (m, 1H), 6,88 (d,J= 7,3 Hz, 1H), 6,75 (d,J= 11,7 Hz, 1H), 4,12 (q,J= 7,0 Hz, 2H), 3,92 (s, 3H), 1,49 (t,J= 7,0 Hz, 3H). LCMSm/z= 327 [MH]+.
Preparación 102: 3-bromo-5-(2-fluoro-4-metoxi-5-propoxifenil)piridina
3-bromo-5-(2-fluoro-4-metoxi-5-propoxifenil)piridina (3,4 g, 31 %) se preparó de manera análoga a la Preparación 93a usando 2-(2-fluoro-4-metoxi-5-propoxifenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (Preparación 138, 10 g, 32 mmol).
1H RMN (CDCla, 400MHz): ó 8,68 (t,J= 1,5 Hz, 1H), 8,63 (d,J= 2,4 Hz, 1H), 7,99 (q,J= 2,0 Hz, 1H), 6,88 (d,J= 7,8 Hz, 1H), 6,75 (d,J= 11,7 Hz, 1H), 4,00 (t,J= 6,8 Hz, 2H), 3,91 (s, 3H), 1,84-1,93 (m, 2H), 1,06 (t,J= 7,6 Hz, 3H). LCMSm/z= 339 [MH]+.
Preparación 103: 5'-cloro-3-fluoro-5-metoxi-6-propoxi-2,3'-bipiridina
5'-cloro-3-fluoro-5-metoxi-6-propoxi-2,3'-bipiridina (3,11 g, 78 %) se preparó de manera análoga a la Preparación 93a usando 3-fluoro-2-yodo-5-metoxi-6-propoxipiridina (Preparación 220, 4,18 g, 13,44 mmol) y ácido (5-cloropiridin-3-il)borónico (2,11 g, 13,4 mmol) a alrededor de 90 °C durante alrededor de 16 h. 1H RMN (CDCb, 400MHz): ó 9,13 (s, 1H), 8,53 (d,J= 2,5 Hz, 1H), 8,27 (t,J= 2,1 Hz, 1H), 6,97 (d,J= 11,5 Hz, 1H), 4,43 (t,J= 6,9 Hz, 2H), 3,93 (s, 3H), 1,86-1,95 (m, 2H), 1,07 (t,J= 7,5 Hz, 3H). LCMSm/z= 328 [MH]+.
Preparación 104: 2-bromo-6-(3-etoxi-4-metoxifenil)pirazina
2-bromo-6-(3-etoxi-4-metoxifenil)pirazina (2,9 g, 52 %) se preparó de manera análoga a la Preparación 93a usando 2-(3-etoxi-2-fluoro-4-metoxifenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (Preparación 113, 5 g, 18 mmol) y 2,6-dibromopirazina (6,4 g, 27 mmol) a alrededor de 110 °C durante alrededor de 16 h. 1H RMN (CDCb, 400MHz): 68,86 8,92 (m, 1H), 8,53 (s, 1H), 7,61 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,57 (dd,J= 2,2, 8,3 Hz, 1H), 6,98 (d,J= 8,3 Hz, 1H), 4,23 (q,J= 6,9 Hz, 2H), 3,95 (s, 3H), 1,53 (t,J= 7,0 Hz, 3H). LCMSm/z= 309 [MH]+.
Preparación 105: etil 2-(6-cloro-2-(4-metoxi-3-propoxifenil)pirimidin-4-il)acetato
Se agregó POCl3 (253 ml, 2716 mmol) a etil 2-(2-(4-metoxi-3-propoxifenil)-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-4-il)acetato (Preparación 106, 42,98 g, 124,08 mmol), y luego clorhidrato de piridina (14,3 g, 124 mmol) a alrededor de 25 °C. La mezcla resultante se calentó hasta alrededor de 80 °C durante alrededor de 0,5 h. La mezcla se diluyó con EtOAc (200 ml) y se agregó a agua por goteo. La capa de EtOAc se trató con NaHCO3. La capa de EtOAc se lavó con salmuera, se secó en Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en una columna de fase inversa y se eluyó con MeCN/agua (0:100 a 100:0) para obtener etil 2-(6-cloro-2-(4-metoxi-3-propoxifenil)pirimidin-4-il)acetato (22,07 g, 49 %). 1H RMN (CDCb, 400MHz): 68,08 (dd,J= 2,1, 8,4 Hz, 1H), 7,98 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,20 (s, 1H), 6,95 (d,J= 8,6 Hz, 1H), 4,24 (q,J= 7,2 Hz, 2H), 4,11 (t,J= 6,9 Hz, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,85 (s, 2H), 1,89-1,96 (m, 2H), 1,31 (t,J= 7,2 Hz, 3H), 1,09 (t,J= 7,5 Hz, 3H). LCMSm/z= 365 [MH]+.
Preparación 106: etil 2-(2-(4-metoxi-3-propoxifenil)-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-4-il)acetato
Una mezcla de 4-metoxi-3-propoxibenzimidamida (Preparación 233, 25,3 g, 121 mmol), NaHCO3 (12,2 mg, 146 mmol) y dietil 1,3-acetonadicarboxilato (CAS 105-50-0, 29,4 g, 146 mmol) en EtOH (500 ml) se agitó a alrededor de 100 °C durante alrededor de 24 h. La mezcla se filtró, y la torta de filtro se lavó con Mt BE (200 ml), MeOH (100 ml) y DCM (50 ml) para obtener etil 2-(2-(4-metoxi-3-propoxifenil)-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-4-il)acetato (34,34 g, 82 %). 1H RMN (CDCb, 400MHz): 612,44 (br s, 1H), 7,73-7,86 (m, 2H), 6,99 (d,J= 8,3 Hz, 1H), 6,33 (s, 1H), 4,23 (q,J= 7,3 Hz, 2H), 4,16 (t,J= 6,9 Hz, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,66 (s, 2H), 1,92-1,97 (m, 2H), 1,30 (t,J= 7,2 Hz, 3H), 1,10 (t,J= 7,5 Hz, 3H). LCMSm/z= 346 [MH]+.
Preparación 107: 5-cloro-3-(4-metoxi-3-propoxifenil)piridazina
5-cloro-3-(4-metoxi-3-propoxifenil)piridazina (2,9 g, 52 %) se preparó de manera análoga a la Preparación 93a usando 2-(4-metoxi-3-propoxifenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (Preparación 114, 4,3 g, 14,7 mmol) y 3,5-dicloropiridazina (2,3 g, 15,5 mmol). 1H RMN (CDCla, 400 MHz): ó 9,08 (d,J= 2,5 Hz, 1H), 7,84 (d,J= 2,5 Hz, 2H), 7,51 (dd,J= 2,2, 8,6 Hz, 1H), 7,00 (d,J= 8,3 Hz, 1H), 4,12 (t,J= 6,9 Hz, 2H), 3,95 (s, 3H), 1,92-1,97 (m, 2H), 1,08 (t,J= 7,3 Hz, 3H). LCMSm/z= 278 [MH]+.
Preparación 108: 3-bromo-5-(3-etoxi-4-metoxifenil)-4-metilpiridina
3-bromo-5-(3-etoxi-4-metoxifenil)-4-metilpiridina (0,82 g, 35 %) se preparó de manera análoga a la Preparación 93a usando 2-(3-etoxi-4-metoxifenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (Preparación 113, 2,0 g, 7,19 mmol) y 3,5-dibromo-4-metilpiridina (2,71 g, 10,8 mmol) a alrededor de 120 °C durante alrededor de 2 h. 1H RMN (CDCb, 400MHz): ó 8,61 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 6,94 (d,J= 8,0 Hz, 1H), 6,81-6,83 (m, 1H), 6,78 (d,J= 2,3 Hz, 1H), 4,10 (q,J= 7,0 Hz, 2H), 3,92 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 1,47 (t,J= 7,0 Hz, 3H). LCMSm/z= 323 [MH]+.
Preparación 109: 4-bromo-2-(3-etoxi-4-metoxifenil)tiazol
A una mezcla de Pd(OAc)<2>(CAS 3375-31-3, 40,4 mg, 0,18 mmol) y Xantphos (CAS 161265-03-8, 208,0 mg, 0,36 mmol), que se agitó durante alrededor de 10 min, se agregó 2-(3-etoxi-4-metoxifenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (Preparación 113, 1,0 g, 3,60 mmol), 2,4-dibromotiazol (0,83 g, 3,42 mmol) y K<3>PO<4>(2,44 g, 11,5 mmol). La mezcla combinada se desgasificó y se calentó hasta alrededor de 60 °C durante alrededor de 16 h. La mezcla se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (sílice) y se eluyó con éter de petróleo:EtOAc (100:0 a 85:15) para obtener 4-bromo-2-(3-etoxi-4-metoxifenil)tiazol (0,68 g, 60 %). 1H RMN (CDCla, 400MHz): ó 7,51 (d,J= 2,3 Hz, 1H), 7,45 (dd,J= 2,3, 8,3 Hz, 1H), 7,14 (s, 1H), 6,90 (d,J= 8,3 Hz, 1H), 4,20 (q,J= 7,0 Hz, 2H), 3,93 (s, 3H), 1,51 (t,J= 7,0 Hz, 3H). LCMSm/z= 315 [MH]+.
Preparación 110: etil 2-(6-bromopiridin-2-il)-2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)propanoato
A una mezcla de yoduro de sodio (1,05 g, 6,98 mmol) y acetona (1,50 ml), se agregó 2-(clorometil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (187 mg, 1,06 mmol) y se agitó a alrededor de 20 °C durante alrededor de 30 min. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de Celite® y el filtrado se concentró. El residuo se disolvió y se concentró con THF anhidro (3 x 5 ml). El residuo se disolvió en t Hf (6,0 ml) y se agregó a una suspensión fría de NaH (60 % de dispersión en aceite mineral, 349 mg, 8,73 mmol) y etil 2-(6-bromopiridin-2-il)propanoato (Preparación 111, 1,502 g, 5,819 mmol) en THF (13,0 ml), que se desgasificó en N<2>. La mezcla combinada se agitó a alrededor de 20 °C durante alrededor de 18 h. La mezcla se trató con NH4Cl acuoso saturado y se extrajo con EtOAc. Los extractos de EtOAc combinados se lavaron con salmuera, se secaron en Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se disolvió en DMSO (5 ml), se purificó mediante HPLC preparativa (columna de fase inversa Biotage C18, 60 g) y se eluyó con MeCN (0,1 % de NH4CO2H)/agua (0:100 a 100:0) para obtener etil 2-(6-bromopiridin-2-il)-2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2dioxaborolan-2-il)propanoato (339 mg, 14 %). 1H RMN (CDCI<3>, 500MHz): 57,44-7,48 (m, 1H), 7,31 (m, 1H), 7,25-7,29 (m, 2H), 4,15 (q,J= 7,1 Hz, 2H), 1,67-1,70 (m, 3H), 1,54 (s, 2H), 1,23-1,25 (m, 7H), 1,20 (d,J= 3,9 Hz, 13H). LCMSm/z= 399 [MH]+.
Preparación 111: etil 2-(6-bromopiridin-2-il)propanoato
A una solución de etil 2-(6-bromopiridin-2-il)acetato (Preparación 112, 5,72 g, 23,4 mmol) en THF (117 ml) que se enfrió hasta alrededor de -78 °C, se agregó una solución de LiHMDS en THF (1,0 M, 29,3 ml, 29,3 mmol). La solución se agitó durante alrededor de 1 h y se agregó yodometano (3,33 g, 23,4 mmol, 1,46 ml) por goteo. La reacción se calentó hasta alrededor de 20 °C durante alrededor de 19 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc. La mezcla se lavó con NH<4>Cl acuoso saturado, salmuera, se secó en MgSO<4>y Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (sílice) y se eluyó con heptanos/EtOAc (100:0 a 80:20) para obtener etil 2-(6-bromopiridin-2-il)acetato (5,06 g, 84 %). 1H RMN (CDCla, 400MHz,): 57,50-7,57 (m, 1H), 7,39 (d,J= 7,8 Hz, 1H), 7,26-7,31 (m, 1H), 4,19 (q,J= 7,0 Hz, 2H), 3,93 (q,J= 7,0 Hz, 1H), 1,57 (d,J= 7,4 Hz, 3H), 1,25 (t,J= 7,0 Hz, 3H). LCMSm/z= 259 [MH]+.
Preparación 112: etil 2-(6-bromopiridin-2-il)acetato
A una solución de 2-bromo-6-metilpiridina (CAS 5315-25-3, 10,2 g, 59,1 mmol) en THF (62 ml) que se enfrió hasta alrededor de -78 °C en N<2>, se agregó una solución de LDA en THF (2,0 M, 59 ml, 118 mmol) lentamente mientras se agitaba. La solución se agitó a alrededor de -78 °C durante alrededor de 30 min. A la mezcla, se agregó carbonato de dietilo (8,6 ml, 70,9 mmol) a alrededor de -78 °C. La mezcla se calentó hasta alrededor de 20 °C durante la noche. La reacción se enfrió hasta alrededor de 0 °C y se diluyó con una solución acuosa saturada de NH<4>CL La capa acuosa se extrajo con DCM y los extractos de DCM combinados se lavaron con agua, salmuera, se secaron en Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (sílice) y se eluyó con heptanos/EtOAc (100:0 a 60:40) para obtener etil 2-(6-bromopiridin-2-il)acetato (7,7 g, 53 %). 1H RMN (CDCl3, 400MHz,): 57,55 (t,J= 7,8 Hz, 1H), 7,42 (d,J= 8,2 Hz, 1H), 7,28-7,34 (m, 1H), 4,21 (q,J= 7,2 Hz, 2H), 3,85 (s, 2H), 1,26-1,34 (m, 3H). LCMSm/z= 245 [MH]+.
Preparación 113: 2-(3-etoxi-4-metoxifenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano
Una mezcla de 4-bromo-2-etoxi-1-metoxibenceno (Preparación 150, 48,0 g, 207,7 mmol), Pd(dppf)Cl<2>(4,56 g, 6,23 mmol), Pin<2>B<2>(58,0 g, 228,5 mmol) y KOAc (40,8 g, 415,4 mmol) en 1,4-dioxano (500 ml) se desgasificó y se calentó hasta alrededor de 90 °C durante alrededor de 16 h en N<2>. La mezcla se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (sílice) y se eluyó con éter de petróleo/EtOAc (10:1) para obtener 2-(3-etoxi-4-metoxifenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (50,0 g, 86 %). 1H RMN (CDCla, 400MHz): 5 7,41 (d,J= 8,0 Hz, 1H), 7,30 (s, 1H), 6,89 (d,J= 8,0 Hz, 1H), 4,16 (q,J=7,2 Hz, 2H), 3,90 (s, 3H), 1,47 (t,J= 7,2 Hz, 3H), 1,34 (s, 12H).
Preparación 114: 2-(4-metoxi-3-propoxifenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano
Una mezcla de 4-bromo-1-metoxi-2-propoxibenceno (Preparación 151, 43,00 g, 175,43 mmol), KOAc (34,43 g, 350,86 mmol), Pin<2>B<2>(49,00 g, 192,97 mmol) y Pd(dppf)ChDCM (4,30 g, 5,26 mmol) en 1,4-dioxano (500 ml) se desgasificó y se agitó a alrededor de 80 °C durante alrededor de 16 h. El sólido se retiró mediante filtración y el filtrado se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (sílice) y se eluyó con éter de petróleo/EtOAc (10:1) para obtener 2-(4-metoxi-3-propoxifenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (51,0 g, 99 %). 1H RMN (CDCI<3>, 400 MHz): 67,40-7,42 (m, 1H), 7,30 (d,J= 1,2 Hz, 1H), 6,89 (d,J= 8,0 Hz, 1H), 4,03 (t,J= 7,0 Hz, 2H), 3,89 (s, 3H), 1,84-1,93 (m, 2H), 1,34 (s, 12H), 1,05 (t,J= 7,4 Hz, 3H).
Los siguientes compuestos se prepararon usando el bromuro adecuado y 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano), de acuerdo con el procedimiento descrito en laPreparación 114.
Preparación 146: ter-butildimetil((2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)alil)oxi)silano
Procedimiento A:
Se llevaron a cabo 5 reacciones en paralelo. Una mezcla de ((2-bromoalil)oxi)(ter-butil)dimetilsilano (Preparación 227, 300 g, 1,19 mol), KOAc (234 g, 2,39 mol), 4,4,4,,4',5,5,5,,5,-octametil-2,2,-bi(1,3,2-dioxaborolano) (333 g, 1,31 mol) y Pd(PPh3)2Cl2 (16,7 g, 0,023 mol) en 1,4-dioxano (1,5 l) se desgasificó y se agitó a alrededor de 80 °C durante alrededor de 16 h. Los sólidos se retiraron mediante filtración y el filtrado se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (sílice) y se eluyó con éter de petróleo/EtOAc (1:0) para obtener ter-butildimetil((2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)alil)oxi)silano (520 g, 30 %). GC (Columna: Agilent J&W HP-5MS 30M x 0,25 mm ID x 0,25 um de espesor de película; temp. de inyector 250 °C; relación de división 100:1; temp. de fuente de iones 230 °C; temp. de interfaz 250 °C; temp. de columna 50 °C 1 min hasta 100 °C @ 30 °C/min hasta 250 °C @ 10 °C/min; tiempo de ejecución 17,67 min; velocidad de flujo 1,5 ml/min; RT = 11,67 min. 1H RMN (CDCb, 400MHz): 65,97 (d,J= 1,3 Hz, 1H), 5,88 (td,J= 1,8, 3,9 Hz, 1H), 4,29 (t,J= 2,0 Hz, 2H), 1,21-1,30 (m, 12H), 0,93 (s, 9H), 0,07 (s, 6H).
Procedimiento B:
A una mezcla de ter-butildimetil(prop-2-in-1-iloxi)silano (250 mg, 1,47 mmol), t-butóxido de sodio (21,2 mg, 0,220 mmol), cloruro de cobre (I) (14,5 mg, 0,10 mmol) y 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (410 mg, 1,61 mmol) en N<2>, se agregó por goteo una solución de tBu3P (solución 1,0M en tolueno, 0,176 ml, 0,12 mmol) en tolueno anhidro (2,5 ml). Se agregó MeOH (94 mg, 2,94 mmol) a la mezcla por goteo y la mezcla se agitó a alrededor de 20 °C durante la noche. La reacción se inactivó con MeOH (20 ml) y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (sílice) y se eluyó con éter de petróleo/EtOAc (100:0 a 80:20) para obtener ter-butildimetil((2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)alil)oxi)silano (2,2 g, 50 %). 1H RMN (CDCla, 400MHz): 65,97 (br s, 1H), 5,88 (d,J= 1,6 Hz, 1H), 4,29 (s, 2H), 1,25-1,33 (m, 12H), 0,93 (s, 9H), 0,08 (s, 6H).
Preparación 147: ter-butildimetil((3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)but-3-en-2-il)oxi)silano
A una mezcla de (but-3-in-2-iloxi)(ter-butil)dimetilsilano (CAS 193812-02-1, 10 g, 54,24 mmol), t-butóxido de sodio (782 mg, 8,41 mmol), cloruro de cobre (I) (537 mg, 5,42 mmol) y Pin<2>B<2>(15,2 g, 59,7 mmol) en tolueno (120 ml) en N<2>, se agregó una solución de tBu3P (13,2 g, 6,51 mmol) en tolueno anhidro (10 ml) por goteo. Se agregó MeOH (3,48g, 108 mmol) por goteo y la mezcla se agitó a alrededor de 20 °C durante alrededor de 16 h. La reacción se inactivó con MeOH (10 ml) y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (sílice) y se eluyó con éter de petróleo/EtOAc (100:0 a 97:3) para obtener ter-butildimetil((3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)but-3-en-2-il)oxi)silano (8,2g, 48,4 %). 1H RMN (CDCla, 400 MHz): ó 5,88-6,02 (m, 1H), 5,79 (dd,J= 1,5, 3,5 Hz, 1H), 4,40-4,56 (m, 1H), 1,27 (d,J= 3,5 Hz, 12H), 1,24 (d,J= 6,5 Hz, 3H), 0,91 (s, 9H), 0,05 (d,J= 5,5 Hz, 6H).
Preparación 148: ter-butildimetil((3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)but-3-en-1-il)oxi)silano
Una mezcla de ((3-bromobut-3-en-1-il)oxi)(ter-butil)dimetilsilano (Preparación 229, 2,0 g, 7,54 mmol), Pin<2>B<2>(2,87 g, 11,3 mmol) y KOAc (0,74 g, 7,54 mmol) se suspendió en 1,4-dioxano anhidro (10 ml). La mezcla se desgasificó durante alrededor de 10 min a alrededor de 18 °C en N<2>. Se agregó Pd(PPh3)2Cl2 (106 mg, 0,15 mmol) y la mezcla se calentó hasta alrededor de 90 °C durante 16 h. La reacción se enfrió hasta alrededor de 20 °C y se filtró. La torta de filtro se lavó con 1,4-dioxano y los filtrados combinados se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (sílice) y se eluyó con heptano/EtOAc (100:0 a 80:20) para obtener ter-butildimetil((3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)but-3-en-1-il)oxi)silano (1,15 g, 49 %). LCMSm/z= 313 [MH]+.
Preparación 149: 2,2'-(etan-1,1-diil)bis(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano)
Una mezcla de 1,1-dibromoetano (14,9 g, 58,6 mmol), metóxido de litio (3,03 g, 79,8 mmol) y yoduro de cobre (I) (5,07 g, 26,6 mmol) se suspendió en DMF (150 ml) en N<2>. Se agregó metóxido de litio adicional (5,0 g, 2,43 ml) en DMF (10 ml) a la mezcla. La mezcla de reacción se calentó hasta alrededor de 40 °C y se agitó durante alrededor de 48 h en N<2>. La solución se enfrió hasta alrededor de 20 °C y se extrajo con heptano (3 x 300 ml). Los extractos de heptano se lavaron con agua (100 ml), salmuera (100 ml) y se pasaron a través de una almohadilla de MgSO4 y gel de sílice. La almohadilla se lavó con DCM (100 ml). Los filtrados combinados se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (sílice) y se eluyó con DCM para obtener 2,2'-(etan-1,1 -diil)bis(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (3,6 g, 48 %). 1H RMN (CDCla, 400 MHz): ó 1,23 (d,J= 3,1 Hz, 24H), 1,05 (d,J= 7,4 Hz, 3H), 0,72 (q,J= 7,0 Hz, 1H).
Preparación 150: 4-bromo-2-etoxi-1-metoxibenceno
Una mezcla de 5-bromo-2-metoxifenol (40,0 g, 197,0 mmol), yodoetano (23,6 ml, 295,5 mmol) y Cs2CO3 (96,3 g, 295,5 mmol) en DMF (350 ml) se agitó a alrededor de 25 °C durante alrededor de 16 h. La mezcla se filtró y se agregó agua (500 ml) al filtrado. La mezcla se extrajo con EtOAc (2 x 400 ml). Los extractos de EtOAc combinados se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron en Na2SO4 y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (sílice) y se eluyó con éter de petróleo/EtOAc (10:1) para obtener 4-bromo-2-etoxi-1-metoxibenceno (48,0 g), que se usó directamente en la siguiente etapa. 1H RMN (CDCb, 400MHz): ó 7,02 (dd,J= 2,4, 8,4 Hz, 1H), 6,98 (d,J= 2,4 Hz, 1H), 6,76-6,73 (m, 1H), 4,08 (q,J= 7,2 Hz, 2H), 3,88 (s, 3H), 1,47 (t,J= 7,2 Hz, 3H).
Preparación 151: 4-bromo-1-metoxi-2-propoxibenceno
A una solución de 5-bromo-2-metoxifenol (40,0 g, 197,0 mmol) y K<2>CO<3>(54,5 g, 394 mmol) en DMF (200 ml), se agregó 1-yodopropano (28,9 ml, 295 mmol) en porciones a alrededor de 20 °C. La mezcla se agitó a alrededor de 20 °C durante alrededor de 1 h. La mezcla se vertió en agua helada (500 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 300 ml). Los extractos de EtOAc combinados se lavaron con salmuera (200 ml), se secaron en Na2SO4 y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (sílice) y se eluyó con éter de petróleo/EtOAc (40:1) para obtener 4-bromo-1-metoxi-2-propoxibenceno (43,0 g, crudo). 1H R<m>N (CDCb, 400 MHz): Ó 7,27 (s, 1H), 6,99-7,03 (m, 1H), 6,74 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 3,96 (t,J= 6,8 Hz, 2H), 3,85 (s, 3H), 1,83-1,92 (m, 2H), 1,05 (t,J= 7,6 Hz, 3H).
Preparación 152: 4-bromo-2-isopropoxi-1-metoxibenceno
4-bromo-2-isopropoxi-1-metoxibenceno (16 g, 95 %) se preparó de manera análoga a la Preparación 150 usando 2-bromopropano (12,7 g, 103,4 mmol). 1H RMN (CDCb, 400 MHz): ó 7,00-7,05 (m, 2H), 6,75 (d,J= 8,3 Hz, 1H), 4,50 4,54 (m, 1H), 3,83 (s, 3H), 1,35-1,40 (m, 6H). LCMSm/z= 245 [MH]+.
Preparación 153: 4-bromo-2-isobutoxi-1-metoxibenceno
A una solución de 5-bromo-2-metoxifenol (25 g, 120 mmol), 2-metilpropan-1-ol (11,0 g, 148 mmol), PPh3 (48,4 g, 185 mmol) en DCM anhidro (400 ml) a alrededor de 0 °C, se agregó DIAd (37,3 g, 185 mmol) por goteo en N<2>. La mezcla se agitó a alrededor de 0 °C durante alrededor de 2 h. Se agregaron DIAD (2,53 g, 12,5 mmol) y 2-metilpropan-1-ol (1,03 g, 13,9 mmol) adicionales y la mezcla se agitó a alrededor de 10 °C durante alrededor de 5 días, luego se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida. Se agregó MTBE (500 ml) y la mezcla se agitó a alrededor de 10 °C durante alrededor de 20 min. Se filtró un precipitado blanco. El filtrado se concentró. El residuo se disolvió en agua (200 ml) y se extrajo con MTBE (2 x 300 ml). Los extractos de MTBE combinados se concentraron y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (sílice) y se eluyó con éter de petróleo/EtOAc (100:1 a 90:10) para obtener 4-bromo-2-isobutoxi-1-metoxibenceno (22 g, 69 %). 1H RMN (CDCb, 400 MHz): ó 6,99-7,03 (m, 1H), 6,96-6,99 (m, 1H), 6,74 (d,J= 8,5 Hz, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,75 (d,J= 7,0 Hz, 2H), 2,11-2,22 (m, 1H), 1,04 (d,J= 6,5 Hz, 6H).
Preparación 154: 4-bromo-2-ciclopropoxi-1-metoxibenceno
4-bromo-2-ciclopropoxi-1-metoxibenceno (6,15 g, 64 %) se preparó de manera análoga a la Preparación 150 usando bromociclopropano (8,0 g, 39 mmol). 1H RMN (CDCb, 400 MHz): ó 7,36 (d,J= 2,5 Hz, 1H), 7,05 (dd,J= 2,5, 8,5 Hz, 1H), 6,74 (d,J= 8,5 Hz, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,70-3,77 (m, 1H), 0,80-0,90 (m, 4H).
Preparación 155: 3-(5-bromo-2-metoxifenoxi)tetrahidrotiofeno
A una solución de 5-bromo-2-metoxifenol (1,6 g, 7,88 mmol), tetrahidrotiofen-3-ol (0,903 g, 8,67 mmol), PPh3 (3,10 g, 11,8 mmol) en DCM anhidro (20 ml) a alrededor de 0 °C, se agregó DIAD (2,39 g, 11,8 mmol) por goteo en N<2>. La mezcla se agitó a alrededor de 0 °C durante alrededor de 2 h. La mezcla se agitó durante alrededor de 3 días. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró. Al residuo, se agregó MTBE (50 ml) y se agitó a alrededor de 10 °C durante alrededor de 20 min. Se filtró un precipitado blanco. El filtrado se concentró nuevamente. El residuo se disolvió en agua (20 ml) y se extrajo con MTBE (2 x 30 ml). Los extractos de MTBE combinados se concentraron y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (sílice) y se eluyó con éter de petróleo/EtOAc (100:1 a 90:10) para obtener 3-(5-bromo-2-metoxifenoxi)tetrahidrotiofeno (2,0 g, 88 %). 1H RMN (CDCI<3>, 400 MHz): 5 7,05-7,11 (m, 2H), 6,74-6,79 (m, 1H), 5,06-5,09 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,04-3,15 (m, 3H), 2,93 (ddd,J= 3,7, 7,3, 10,5 Hz, 1H), 2,38-2,47 (m, 1H), 2,03-2,05 (m, 1H).
Preparación 156: 4-(5-bromo-2-metoxifenoxi) tetrahidro-2H-tiopirano
4-(5-bromo-2-metoxifenoxi) tetrahidro-2H-tiopirano (5,1 g, 68 %) se preparó de manera análoga a la Preparación 155 usando tetrahidro-2H-tiopiran-4-ol (3,2 g, 27,1 mmol). 1H RMN (CDCla, 400 MHz): 57,03-7,08 (m, 1H), 7,01 (d,J= 2,5 Hz, 1H), 6,73-6,77 (m, 1H), 4,21-4,29 (m, 1H), 3,81-3,84 (m, 3H), 2,87-2,96 (m, 2H), 2,52-2,62 (m, 2H), 2,15-2,25 (m, 2H), 1,98-2,08 (m, 2H).
Preparación 157: (2-(5-bromo-2-metoxifenoxi)etoxi)(ter-butil)dimetilsilano
(2-(5-bromo-2-metoxifenoxi)etoxi)(ter-butil)dimetilsilano (60 g, 86 %) se preparó de manera análoga a la Preparación 155 usando 2-((ter-butildimetilsilil)oxi)etan-1-ol (34 g, 190 mmol). 1H RMN (CDCla, 400 MHz): 57,07 (d,J= 2,2 Hz, 1H), 7,00-7,05 (m, 1H), 6,71-6,76 (m, 1H), 4,06-4,11 (m, 2H), 3,96-4,02 (m, 2H), 3,81-3,85 (m, 3H), 0,88-0,93 (m, 9H), 0,08-0,12 (m, 6H).
Preparación 158: (3-(5-bromo-2-metoxifenoxi)propoxi)(ter-butil)dimetilsilano
(3-(5-bromo-2-metoxifenoxi)propoxi)(ter-butil)dimetilsilano (19,8 g, 86 %) se preparó de manera análoga a la Preparación 155 usando 3-((ter-butildimetilsilil)oxi)propan-1-ol (Preparación 236, 12,5 g, 61,6 mmol). 1H RMN (CDCl3, 400 MHz): 56,99-7,03 (m, 2H), 6,71-6,75 (m, 1H), 4,08-4,13 (m, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,81 (t,J= 5,9 Hz, 2H), 2,00-2,07 (m, 2H), 0,88-0,91 (m, 9H), 0,04-0,07 (m, 6H).
Preparación 159: 4-bromo-2-(2-fluoroetoxi)-1-metoxibenceno
4-bromo-2-(2-fluoroetoxi)-1-metoxibenceno (12 g, 98 %) se preparó de manera análoga a la Preparación 155 usando 2-fluoroetan-1-ol (3,79 g, 59 mmol). 1H RMN (CDCls, 400 MHz): 57,08 (dd,J= 2,5, 8,8 Hz, 1H), 7,03 (d,J= 2,5 Hz, 1H), 6,75-6,79 (m, 1H), 4,82-4,87 (m, 1H), 4,71-4,74 (m, 1H), 4,27-4,31 (m, 1H), 4,20-4,24 (m, 1H), 3,86 (s, 3H).
Preparación 160: 4-bromo-2-(3-fluoropropoxi)-1-metoxibenceno
4-bromo-2-(3-fluoropropoxi)-1-metoxibenceno (10 g, 100 %) se preparó de manera análoga a la Preparación 155 usando 3-fluoropropan-1-ol (3,69 g, 47,3 mmol). 1H RMN (CDCb, 400 MHz): 57,03-7,07 (m, 1H), 7,01-7,03 (m, 1H), 6,75 (d,J= 8,3 Hz, 1H), 4,72 (t,J= 5,6 Hz, 1H), 4,61 (t,J= 5,6 Hz, 1H), 4,13 (t,J= 6,1 Hz, 2H), 3,84 (s, 3H), 2,26 2,28 (m, 1H), 2,19-2,22 (m, 1H).
Preparación 161: 1-bromo-2-fluoro-3,4-dimetoxibenceno
Una mezcla de 1-fluoro-2,3-dimetoxibenceno (35,0 g, 224,1 mmol) y NBS (43,9 g, 246,6 mmol) en DCM (300 ml) se desgasificó y se agitó a alrededor de 15 °C durante alrededor de 12 h en N<2>. La mezcla de reacción se inactivó con agua (300 ml) y se extrajo con DCM (2 x 300 ml). Los extractos de DCM combinados se lavaron con salmuera (2 x 100 ml), se secaron en Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (sílice) y se eluyó con éter de petróleo/EtOAc (10:1) para obtener 1-bromo-2-fluoro-3,4-dimetoxibenceno (35,0 g, 66 %). 1H RMN (CDCla, 400MHz): 67,17-7,21 (m, 1H), 6,60-6,63 (m, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,87 (s, 3H).
Preparación 162: 6-bromo-2,3-dimetoxibenzonitrilo
A una solución de oxima de 6-bromo-2,3-dimetoxibenzaldehído (Preparación 163, 30,0 g, 115 mmol) en DCM (500 ml), se agregaron TFAA (24,0 ml, 173 mmol) y Et3N (48,0 ml, 346,0 mmol). La mezcla se agitó a alrededor de 20 °C durante alrededor de 2 h. La mezcla se inactivó con agua (200 ml) a alrededor de 0 °C y se extrajo con DCM (300 ml). Los extractos de DCM combinados se lavaron con salmuera, se secaron en Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (sílice) y se eluyó con éter de petróleo/EtOAc (10:1 a 3:1) para obtener 6-bromo-2,3-dimetoxibenzonitrilo (25,0 g, 90 %). 1H RMN (CDCla, 400MHz): 67,34-7,29 (m, 1H), 6,99 (d,J= 8,8 Hz, 1H), 4,04-4,01 (m, 3H), 3,90-3,88 (m, 3H).
Preparación 163: Oxima de 6-bromo-2,3-dimetoxibenzaldehído
A una solución de 6-bromo-2,3-dimetoxibenzaldehído (Preparación 164, 15,0 g, 61,2 mmol) en EtOH (150 ml), se agregaron NaHCO3 (7,7 g, 91,8 mmol) y NH<2>OHHCl (6,4 g, 91,8 mmol). La mezcla se agitó a alrededor de 20 °C durante alrededor de 2 h. La mezcla se inactivó mediante la adición de agua (300 ml) a alrededor de 0 °C y se extrajo con EtOAc (200 ml). La capa de EtOAc se lavó con salmuera, se secó en Na2SO4,se filtró y se concentró para obtener oxima de 6-bromo-2,3-dimetoxibenzaldehído (15,0 g), que se usó en la Preparación 162. 1H RMN (CDCb, 400MHz): 6 7,27-7,34 (m, 1H), 6,99 (d,J= 9,2 Hz, 1H), 4,00-4,03 (m, 3H), 3,87-3,90 (m, 3H).
Preparación 164: 6-bromo-2,3-dimetoxibenzaldehído
6-bromo-2,3-dimetoxibenzaldehído (35,0 g, 82,5 %) se preparó de manera análoga a la Preparación 172 usando 6-bromo-2-hidroxi-3-metoxibenzaldehído (Preparación 165, 40 g, 173,1 mmol) y yodometano (36,8 g, 259,7 mmol). 1H RMN (CDCls, 400MHz): 610,35 (s, 1H), 7,33-7,37 (m, 1H), 6,97 (d,J= 8,8 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,90 (s, 3H).
Preparación 165: 6-bromo-2-hidroxi-3-metoxibenzaldehído
A una solución de 3-bromo-2-formil-6-metoxifenil acetato (Preparación 166, 40,0 g, 146,5 mmol) en MeOH (400 ml) y agua (50 ml), se agregaron NaHCO3 (13,5 g, 161,1 mmol) y LiOH (12,3 g, 293,0 mmol). La mezcla se agitó a alrededor de 20 °C durante alrededor de 12 h. La reacción se ajustó a pH 5-6 y se extrajo con DCM. La capa de DCM se concentró para obtener 6-bromo-2-hidroxi-3-metoxibenzaldehído (40,0 g), que se usó en la Preparación 164. 1H RMN (CDCl3, 400MHz): ó 12,21 (s, 1H), 10,22 (s, 1H), 7,03 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 6,85 (d,J= 8,8 Hz, 1H), 3,81-3,85 (m, 3H).
Preparación 166: 3-bromo-2-formil-6-metoxifenil acetato
A una solución de 2-formil-6-metoxifenil acetato (Preparación 167, 50,0 g, 257,5 mmol) en agua (500 ml), se agregaron Br<2>(53,5 g, 334,7 mmol) y KBr (46,0 g, 386,2 mmol). La mezcla se agitó a alrededor de 20 °C durante alrededor de 10 h. El precipitado se filtró, se enjuagó con acetato de etilo y se recristalizó de EtOAc/éter de petróleo para obtener 3-bromo-2-formil-6-metoxifenil acetato (40,0 g, 57 %). 1H RMN (CDCb, 400MHz): ó 10,28 (s, 1H), 7,53 (d,J= 8,8 Hz, 1H), 7,07 (d,J= 8,8 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 2,40 (s, 3H).
Preparación 167: 2-formil-6-metoxifenil acetato
A una solución de 2-hidroxi-3-metoxibenzaldehído (50,0 g, 328,6 mmol) en DCM (200 ml), se agregaron Ac<2>O (33,5 g, 329 mmol), DMAP (4,0 g, 32,8 mmol) y Et3N (33,2 g, 329 mmol). La mezcla se agitó a alrededor de 20 °C durante alrededor de 2 h. La mezcla de reacción se inactivó con NH4Cl acuoso saturado (100 ml) y se extrajo con DCM (2 x 100 ml). Los extractos de DCM combinados se lavaron con HCl (100 ml, 1 M), salmuera (300 ml), se secaron en Na2SO4, se filtraron y se concentraron para obtener 2-formil-6-metoxifenil acetato (60,0 g, 94 %). 1H RMN (CDCb, 400MHz): ó 10,12-10,17 (m, 1H), 7,46 (dd,J= 1,6, 7,8 Hz, 1H), 7,34 (t,J= 8,0 Hz, 1H), 7,22 (dd,J= 1,6, 8,2 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 2,41 (s, 3H).
Preparación 168: 1-bromo-2-(difluorometil)-3-etoxi-4-metoxibenceno
A una mezcla de DAST (CAS 38078-09-0, 17,8 ml, 143,0 mmol) en DCM (100 ml), se agregó una solución de 6-bromo-2-etoxi-3-metoxibenzaldehído (Preparación 169, 4,64 g, 17,9 mmol) en DCM (20 ml) a alrededor de -20 °C. La mezcla de reacción se calentó hasta alrededor de 25 °C durante 0,5 h, y luego a alrededor de 25 °C durante alrededor de 15 h. La reacción se inactivó con NaHCO3 acuoso saturado (200 ml) a alrededor de 0 °C y la mezcla se extrajo con DCM (2 x 100 ml). Los extractos de DCM combinados se concentraron y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (sílice) y se eluyó con éter de petróleo/EtOAc (100:0 a 97:3) para obtener 1-bromo-2-(difluorometil)-3-etoxi-4-metoxibenceno (4,77 g, 95 %). 1H RMN (CDCla, 400MHz): 87,31 (d,J= 8,8 Hz, 1H), 7,10 (t,J= 54,0 Hz, 1H), 6,87 (d,J= 8,8 Hz, 1H), 4,11 (q,J= 7,0 Hz, 2H), 3,87 (s, 3H), 1,40 (t,J= 7,0 Hz, 3H).
Preparación 169: 6-bromo-2-etoxi-3-metoxibenzaldehído
A una mezcla de 6-bromo-2-hidroxi-3-metoxibenzaldehído (Preparación 165, 5 g, 21,64 mmol) y K<2>CO<3>(5,98 g, 43,3 mmol) en MeCN (100 ml), se agregó yodoetano (16,9 g, 108 mmol). La mezcla se calentó hasta 60 °C y se agitó durante 4 h, y luego se calentó a 100 °C durante 19 h. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se condensó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (sílice) y se eluyó con éter de petróleo:EtOAc (100:0 a 90:10) para obtener 6-bromo-2-etoxi-3-metoxibenzaldehído (5,1 g, 92 %) como un aceite amarillo claro. 1H RMN (CDCb, 400MHz): ó 10,37 (s, 1H), 7,34 (d,J= 8,8 Hz, 1H), 6,96 (d,J= 8,8 Hz, 1H), 4,15 (q,J= 7,0 Hz, 2H), 3,88 (s, 3H), 1,40 (t,J= 7,0 Hz, 3H).
Preparación 170a: 1-bromo-3-etoxi-2-fluoro-4-metoxibenceno
1-bromo-3-etoxi-2-fluoro-4-metoxibenceno (25 g, 58 %) se preparó de manera análoga a la Preparación 155 usando 3-bromo-2-fluoro-6-metoxifenol (38 g, 170 mmol) y yodoetano (40,2 g, 258 mmol). 1H RMN (CDCl3, 400MHz): ó 7,14 7,20 (m, 1H), 6,58-6,63 (m, 1H), 4,02 (t,J= 6,7 Hz, 2H), 3,86 (s, 3H), 1,75-1,80 (m, 2H), 1,03 (t,J= 7,5 Hz, 3H).
Preparación 170b: 1-bromo-2-fluoro-4-metoxi-3-propoxibenceno
1-bromo-2-fluoro-4-metoxi-3-propoxibenceno (10,2 g, 57 %) se preparó de manera análoga a la Preparación 155 usando 3-bromo-2-fluoro-6-metoxifenol (15 g, 68,2 mmol) y 1-bromopropano (10,8 g, 88,6 mmol). 1H RMN (CDCb, 400MHz): ó 7,14-7,20 (m, 1H), 6,58-6,63 (m, 1H), 4,02 (t,J= 6,7 Hz, 2H), 3,86 (s, 3H), 1,75-1,80 (m, 2H), 1,03 (t,J= 7,5 Hz, 3H).
Preparación 171: 6-bromo-3-metoxi-2-propoxibenzonitrilo
6-bromo-3-metoxi-2-propoxibenzonitrilo (10,9 g, 92 %) se preparó de manera análoga a la Preparación 155 usando 6-bromo-2-hidroxi-3-metoxibenzonitrilo (10 g, 44 mmol) y 1-bromopropano (7 g, 57 mmol). 1H r Mn (CDCb, 400MHz): ó 7,27-7,30 (m, 1H), 6,96 (d,J= 8,8 Hz, 1H), 4,15 (t,J= 6,6 Hz, 2H), 3,86 (s, 3H), 1,78-1,87 (m, 2H), 1,06 (t,J= 7,5 Hz, 3H). LCMSm/z= 270 [MH]+.
Preparación 172: 5-bromo-1-etoxi-3-fluoro-2-metoxibenceno
A una mezcla de 5-bromo-3-fluoro-2-metoxifenol (Preparación 173, 2,21 g, 10,0 mmol) y yodoetano (3,12 g, 20,0 mmol) que se disolvió en MeCN (30 ml), se agregó K<2>CO<3>(2,07 g, 15 mmol). La mezcla se calentó hasta alrededor de 50 °C y se agitó durante alrededor de 5 h. La mezcla se enfrió hasta alrededor de 20 °C y se filtró. El filtrado se concentró y el residuo se trituró con MTBE (20 ml) durante alrededor de 20 min. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró para obtener 5-bromo-1-etoxi-3-fluoro-2-metoxibenceno (1,85 g, 74 %). 1H RMN (CDCI<3>, 400MHz): 56,88-6,91 (m, 1H), 6,82-6,83 (m, 1H), 4,07 (q,J= 7,0 Hz, 2H), 3,90 (d,J= 0,7 Hz, 3H), 1,46 (t,J= 7,0 Hz, 3H).
Preparación 173: 5-bromo-3-fluoro-2-metoxifenol
A una mezcla de 5-bromo-3-fluoro-2-metoxifenil formiato (Preparación 174, 4,98 g, 20,0 mmol) en MeOH (30 ml) y agua (30 ml), se agregó LiOH (1,68 g, 40,0 mmol) en porciones. La mezcla se agitó a alrededor de 25 °C durante alrededor de 16 h. La mezcla se concentró. La fase acuosa resultante se diluyó con agua y se agregó NaHCO<3>hasta pH 8. La fase acuosa se lavó con MTBE (2 x 30 ml) y los extractos de MTBE combinados se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (sílice) y se eluyó con éter de petróleo/EtOAc (100:0 a 85:15) para obtener 5-bromo-3-fluoro-2-metoxifenol (2,4 g, 54 % en 2 etapas). 1H RMN (CDCb, 400MHz): 56,91-6,92 (m, 1H), 6,81-6,84 (m, 1H), 5,82 (s, 1H), 4,00 (d,J= 1,8 Hz, 3H).
Preparación 174: 5-bromo-3-fluoro-2-metoxifenil formiato
A una mezcla de 5-bromo-3-fluoro-2-metoxibenzaldehído (Preparación 175, 3,50 g, 15,0 mmol) en DCM (50 ml), se agregó m-CPBA (4,85 g, 22,5 mmol). La mezcla resultante se agitó a alrededor de 25 °C durante alrededor de 16 h. La reacción se concentró para obtener 2-(5-bromo-3-fluoro-2-metoxifenil)acetaldehído (3,74 g), que se usó en la Preparación 173.
Preparación 175: 5-bromo-3-fluoro-2-metoxibenzaldehído
A una mezcla de 5-bromo-3-fluoro-2-hidroxibenzaldehído (Preparación 176, 18,6 g, 85,0 mmol) en MeCN (150 ml), se agregaron K<2>CO<3>(17,6 g, 128,0 mmol) y yodometano (24,1 g, 170,0 mmol). La mezcla se calentó hasta alrededor de 50 °C durante alrededor de 16 h. La reacción se filtró, y el filtrado se concentró. El residuo se trituró en MTBE (50 ml) y el sólido resultante se filtró para obtener 5-bromo-3-fluoro-2-metoxibenzaldehído (4,9 g, 25 %). 1H RMN (CDCb, 400MHz): 510,33 (s, 1H), 7,73-7,74 (m, 1H), 7,47-7,51 (m, 1H), 4,10 (d,J= 3,0 Hz, 3H).
Preparación 176: 5-bromo-3-fluoro-2-hidroxibenzaldehído
A una mezcla de 4-bromo-2-fluorofenol (20,0 g, 104,7 mmol) que se disolvió en TFA (100 ml), se agregó HMTA (CAS 100-97-0, 29,4 g, 209,0 mmol) en porciones. La mezcla se calentó a alrededor de 90 °C durante alrededor de 16 h. La mezcla se vertió en agua (800 ml) y se formó un sólido que se filtró. La torta se lavó con agua (2 x 150 ml) y se secó para obtener 5-bromo-3-fluoro-2-hidroxibenzaldehído (18,9 g, 82 %). 1H RMN (CDCla, 400MHz): 510,90 (s, 1H), 9,88 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,49-7,53 (m, 2H).
Preparación 177: 5-bromo-1-cloro-3-etoxi-2-metoxibenceno
5-bromo-1-cloro-3-etoxi-2-metoxibenceno (1,25 g, 86 %) se preparó de manera análoga a la Preparación 172 usando 5-bromo-3-cloro-2-metox¡fenol (Preparación 178, 1,3 g, 5,47 mmol). 1H RMN (CDCb, 400MHz): ó 7,12 (d,J= 2,3 Hz, 1H), 6,93 (d,J= 2,3 Hz, 1H), 4,06 (q,J= 7,0 Hz, 2H), 3,86 (s, 3H), 1,46 (t,J= 7,0 Hz, 3H).
Preparación 178: 5-bromo-3-cloro-2-metoxifenol
A una mezcla de 5-bromo-3-cloro-2-metoxifenil formiato (Preparación 179, 15,6 g, 58,76 mmol) en MeOH (100 ml) y agua (100 ml), se agregó LiOH (4,93 g, 118,0 mmol) en porciones. La mezcla se agitó a alrededor de 25 °C durante alrededor de 16 h. La mezcla se concentró y la fase acuosa resultante se diluyó con NaHCO3 acuoso (50 ml). La solución se extrajo con MTBE (2 x 30 ml) y los extractos de MTBE combinados se secaron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (sílice) y se eluyó con éter de petróleo:EtOAc (100:0 a 90:10) para obtener 5-bromo-3-cloro-2-metoxifenol (1,3 g, 7 % en 2 etapas). 1H RMN (CDCb, 400MHz): ó 7,07 (d,J= 2,3 Hz, 1H), 7,05 (d,J= 2,3 Hz, 1H), 5,79 (s, 1H), 3,92 (s, 3H).
Preparación 179: 5-bromo-3-cloro-2-metoxifenil formiato
A una mezcla de 5-bromo-3-cloro-2-metoxibenzaldehído (Preparación 180, 20,0 g, 80,16 mmol) en DCM (200 ml), se agregó m-CPBA (25,9 g, 120 mmol). La mezcla se agitó a alrededor de 25 °C durante alrededor de 16 h. El sólido blanco se filtró y el filtrado se concentró para obtener 5-bromo-3-cloro-2-metoxifenil formiato (15,0 g, 70 %), que se usó en la Preparación 178. LCMSm/z= 266 [MH]+.
Preparación 180: 5-bromo-3-cloro-2-metoxibenzaldehído
A una mezcla de 5-bromo-3-cloro-2-hidroxibenzaldehído (Preparación 181, 10 g, 42,5 mmol) que se disolvió en MeCN (150 ml), se agregaron yodometano (24,1 g, 170 mmol) y K<2>CO<3>(11,7 g, 84,9 mmol). La mezcla se calentó hasta alrededor de 50 °C y se agitó durante alrededor de 24 h. La mezcla se enfrió hasta alrededor de 20 °C y se filtró. El filtrado se concentró y el residuo se trituró con MTBE (30 ml) durante alrededor de 20 min antes de filtrar. El filtrado se concentró y el residuo se diluyó con agua (20 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 100 ml). Los extractos de EtOAc combinados se concentraron para obtener 5-bromo-3-cloro-2-metoxibenzaldehído (8,9 g, 84 %), que se usó en la Preparación 179. 1H RMN (CDCb, 400MHz): ó 10,30 (s, 1H), 7,87 (d,J= 2,5 Hz, 1H), 7,77 (d,J= 2,5 Hz, 1H), 4,01 (s, 3H).
Preparación 181: 5-bromo-3-cloro-2-hidroxibenzaldehído
A una mezcla de 4-bromo-2-clorofenol (20,0 g, 94,41 mmol) en TFA (150 ml), se agregó HMTA (CAS 100-97-0, 27,0 g, 193 mmol) en porciones. La mezcla se agitó a alrededor de 90 °C durante alrededor de 16 h. La mezcla se vertió en agua (800 ml) formando un precipitado. El precipitado se filtró, se lavó con agua (2 x 150 ml) y se secó para obtener 5-bromo-3-cloro-2-hidroxibenzaldehído (22,7 g), que se usó en la Preparación 180. 1H RMN (CDCb, 400MHz): ó 11,40 (br s, 1H), 9,86 (s, 1H), 7,75 (d,J= 2,3Hz, 1H), 7,63 (d,J= 2,3Hz, 1H).
Preparación 182: 1-bromo-5-etoxi-2-fluoro-4-metoxibenceno
1-bromo-5-etoxi-2-fluoro-4-metoxibenceno (7,1 g, 90 %) se preparó de manera análoga a la Preparación 172 usando 5-bromo-4-fluoro-2-metoxifenol (Preparación 192, 7,0 g, 32,0 mmol). 1H RMN (CDCb, 400MHz): ó 6,96-6,98 (m, 1H), 6,69-6,71 (m, 1H), 4,02-4,07 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 1,41-1,52 (m, 3H).
Preparación 183: 1-bromo-2-cloro-5-etoxi-4-metoxibenceno
1-bromo-2-cloro-5-etoxi-4-metoxibenceno (5,7 g, 98 %) se preparó de manera análoga a la Preparación 172 usando 5-bromo-4-cloro-2-metoxifenol (Preparación 184, 5,2 g, 21,9 mmol). 1H RMN (CDCb, 400MHz): ó 7,05 (s, 1H), 6,94 (s, 1H), 4,06 (q,J= 7,0 Hz, 2H), 3,86 (s, 3H), 1,47 (t,J= 7,0 Hz, 3H).
Preparación 184: 5-bromo-4-cloro-2-metoxifenol
A una mezcla de 5-bromo-4-cloro-2-metoxifenil formiato (Preparación 185, 3,2 g, 12,05 mmol) en MeOH (50 ml) y agua (50 ml), se agregó NaOH (0,72 g, 18,1 mmol). La mezcla se agitó a alrededor de 20 °C durante alrededor de 1 h. La mezcla se acidificó usando HCl 1N a pH 3. La mezcla se concentró y la fase acuosa restante se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml). Los extractos de EtOAc combinados se lavaron con salmuera (200 ml), se secaron con Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron para obtener 5-bromo-4-cloro-2-metoxifenol (<2 , 8>g, 98 %). 1H RMN (CDCb, 400MHz): ó 7,16 (s, 1H), 6,93 (s, 1H), 5,58 (s, 1H), 3,28 (s, 3H).
Preparación 185: 5-bromo-4-cloro-2-metoxifenil formiato
A una mezcla de 5-bromo-4-cloro-2-metoxibenzaldehído (Preparación 186, 12,2 g, 48,9 mmol) en DCM (300 ml), se agregó m-CPBA (21,1 g, 97,8 mmol). La mezcla se agitó a alrededor de 18 °C durante alrededor de 16 h. La mezcla se dividió en DCM (400 ml) y solución saturada de metabisulfito de sodio (200 ml). La capa de DCM separada se lavó con agua (400 ml), salmuera (400 ml), se secó en MgSO4 y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (sílice) y se eluyó con éter de petróleo/EtOAc (100:0 a 90:10) para obtener 5-bromo-4-cloro-2-metoxifenil formiato (3,2 g, 25 %). 1H RMN (CDCb, 400MHz): ó 8,22 (s, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,09 (s, 1H), 3,85 (s, 3H).
Preparación 186: 5-bromo-4-cloro-2-metoxibenzaldehído
A una mezcla de 1-bromo-2-cloro-4-metoxibenceno (15,0 g, 67,73 mmol) en TFA (100 ml), se agregó HMTA (CAS 100-97-0, 14,2 g, 102 mmol) en porciones. La mezcla se agitó a alrededor de 80 °C durante alrededor de 12 h. La mezcla se vertió en agua (1000 ml) y se agitó a alrededor de 20 °C durante alrededor de 1 h, formando un precipitado. El precipitado se filtró, se disolvió en EtOAc (200 ml), se secó en Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (sílice) y se eluyó con éter de petróleo/EtOAc (100:0 a 90:10) para obtener 5-bromo-4-cloro-2-metoxibenzaldehído (6,7 g, 40 %). 1H RMN (CDCb, 400MHz): ó 10,33 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,12 (s, 1H), 3,94 (s, 3H).
Preparación 187: 1-bromo-5-etoxi-4-metoxi-2-metilbenceno
1-bromo-5-etoxi-4-metoxi-2-metilbenceno (8,0 g, 99 %) se preparó de manera análoga a la Preparación 172 usando 5-bromo-2-metoxi-4-metilfenol (Preparación 189, 7,16 g, 33,0 mmol). 1H RMN (CDCb, 400MHz): ó 7,01 (s, 1H), 6,74 (s, 1H), 4,05 (q,J= 7,0 Hz, 2H), 3,85 (s, 3H), 2,33 (s, 3H) 1,46 (t,J= 7,0 Hz, 3H).
Preparación 188: 1-bromo-2-fluoro-4-metoxi-5-propoxibenceno
1-bromo-2-fluoro-4-metoxi-5-propoxibenceno (13,5 g, 95 %) se preparó de manera análoga a la Preparación 172 usando 5-bromo-4-fluoro-2-metoxifenol (Preparación 192, 12 g, 109 mmol) y 1-yodopropano (18,5 g, 109 mmol). 1H RMN (CDCb, 400MHz): ó 6,98 (d,J= 6,8 Hz, 1H), 6,70 (d,J= 9,8 Hz, 1H), 3,93 (t,J= 6,8 Hz, 2H), 3,84 (s, 3H), 1,81 1,90 (m 2H), 1,04 (t,J= 7,6 Hz, 3H).
Preparación 189: 5-bromo-2-metoxi-4-metilfenol
A una mezcla de 5-bromo-2-metoxi-4-metilfenil formiato (Preparación 190, 19,3 g, 78,58 mmol) en MeOH (100 ml) y agua (100 ml), se agregó NaOH (4,72 g, 118,1 mmol). La mezcla se agitó a alrededor de 20 °C durante alrededor de 1 h. La mezcla se acidificó usando HCl 1N a pH 3. La mezcla se concentró y la fase acuosa restante se extrajo con EtOAc (3 x 150 ml). Los extractos de EtOAc combinados se secaron, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (sílice) y se eluyó con éter de petróleo/EtOAc (100:0 a 80:20) para obtener 5-bromo-2-metoxi-4-metilfenol (10,25 g, 60 % en 2 etapas). 1H RMN (CDCla, 400MHz): ó 7,10 (s, 1H), 6,72 (s, 1H), 5,46 (br s, 1H), 3,87 (s, 3H), 2,33 (s, 3H).
Preparación 190: 5-bromo-2-metoxi-4-metilfenil formiato
A una mezcla de 5-bromo-2-metoxi-4-metilbenzaldehído (Preparación 191, 18,0 g, 78,58 mmol) en DCM (200 ml), se agregó m-CPBA (33,9 g, 157,0 mmol). La mezcla se agitó a alrededor de 18 °C durante alrededor de 16 h. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró. El residuo se lavó con solución acuosa de metabisulfito de sodio (1N, 200 ml), Na2CO3 acuoso (1N, 100 ml) y agua. El residuo obtuvo 5-bromo-2-metoxi-4-metilfenil formiato (19,3 g), que se usó en la Preparación 189.
Preparación 191: 5-bromo-2-metoxi-4-metilbenzaldehído
A una mezcla de 1-bromo-4-metoxi-2-metilbenceno (25,1 g, 125,0 mmol) en TFA (120 ml), se agregó HMTA (26,3 g, 188 mmol) en porciones. La mezcla se agitó a alrededor de 80 °C durante alrededor de 12 h. La mezcla se vertió en agua (500 ml) y se agitó a alrededor de 20 °C durante alrededor de 2 h, formando un precipitado. El precipitado se filtró, se suspendió en agua a alrededor de 60 °C durante alrededor de 20 min, se enfrió hasta alrededor de 20 °C y se filtró. El precipitado se disolvió en EtOAc (300 ml), se secó en Na2SO4, se filtró y se concentró para obtener 5-bromo-2-metoxi-4-metilbenzaldehído (18,0 g, 63 %). 1H RMN (CDCb, 400MHz): ó 10,34 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 6,88 (s, 1H), 3,92 (s, 3H), 2,45 (s, 3H).
Preparación 192: 5-bromo-4-fluoro-2-metoxifenol
A una solución de 4-fluoro-2-metoxifenol (5 g, 40 mmol) y polvo de hierro (98,2 mg, 1,76 mmol) en DCM (230 ml), se agregó una solución de Br<2>(6,18 g, 38,7 mmol) en DCM (20 ml). La solución se agitó durante alrededor de 16 h a alrededor de 20 °C. La mezcla se lavó con agua (3 x 200 ml) y NaOH (1N). La capa de DCM se secó (Na<2>SO<4>) y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (sílice) y se eluyó con éter de petróleo/EtOAc (100:0 a 90:10) para obtener 5-bromo-4-fluoro-2-metoxifenol (6,0 g, 77 %). 1H RMN (CDCls, 400MHz): ó 7,07 (d,J= 6,8 Hz, 1H), 6,68 (d,J= 9,6 Hz, 1H), 5,47 (s, 1H), 3,87 (s, 3H).
Preparación 193: 2-etoxi-1,5-difluoro-3-metoxibenceno
A una mezcla de 2-etoxi-3,5-difluorofenol (6,0 g, 34,45 mmol) y yodometano (Preparación 194, 24,5 g, 172,0 mmol) en MeCN (100 ml), se agregó K<2>CO<3>(9,52 g, 68,9 mmol). La mezcla se calentó hasta alrededor de 60 °C y se agitó durante alrededor de 5 h. La mezcla se enfrió hasta alrededor de 20 °C, se filtró y se concentró. El residuo se disolvió en EtOAc (200 ml). La capa de EtOAc se lavó con agua (80 ml), salmuera (50 ml), se secó en MgSO4, se filtró y se concentró para obtener 2-etoxi-1,5-difluoro-3-metoxibenceno (5,0 g, 77 %), que se usó en la Preparación 137. 1H RMN (CDCla, 400MHz): ó 6,43-6,50 (m, 2H), 4,07 (q,J= 7,0 Hz, 2H), 3,85 (s, 3H), 1,36 (t,J= 7,0 Hz, 3H).
Preparación 194: 2-etoxi-3,5-difluorofenol
A una mezcla de 2-(2-etoxi-3,5-difluorofenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (Preparación 195, 13,0 g, 45,76 mmol) en THF (100 ml), se agregó H<2>O<2>(30 %, 7,78 g, 68,6 mmol) y NaOH acuoso (1M, 48,0 ml, 48,0 mmol) a alrededor de 0 °C. La mezcla se calentó hasta alrededor de 25 °C durante alrededor de 2 h. La mezcla se acidificó con HCl 1N a pH 5. Se agregó salmuera (100 ml) y la mezcla se extrajo con EtOAc (2 x 200 ml). Los extractos de EtOAc combinados se secaron en NaSO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (sílice) y se eluyó con éter de petróleo/EtOAc (10:1) para obtener 2-etoxi-3,5-difluorofenol (6,0 g, 75 %).
1H RMN (CDCla, 400MHz): ó 6,49-6,52 (m, 1H), 6,37-6,43 (m, 1H), 5,95 (d,J= 1,5 Hz, 1H), 4,18 (q,J= 7,0 Hz, 2H), 1,39 (t,J= 7,0 Hz, 3H).
Preparación 195: 2-(2-etoxi-3,5-difluorofenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano
Una mezcla combinada de 1-bromo-2-etoxi-3,5-difluorobenceno (Preparación 196, 11,0 g, 46,4 mmol), Pin<2>B<2>(6,53 g, 51,0 mmol) Pd(dppf)Cl<2>(1,7 g, 2,32 mmol) y KOAc (9,11 g, 92,8 mmol) en 1,4-dioxano anhidro (200 ml) se desgasificó, se calentó y se agitó a alrededor de 80 °C durante alrededor de 24 h en N<2>. La suspensión se filtró y el filtrado se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (sílice) y se eluyó con éter de petróleo/EtOAc (100:0 a 70:30) para obtener 2-(2-etoxi-3,5-difluorofenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (13,0 g, 99 %). 1H RMN (CDCls, 400MHz): ó 7,14-7,17 (m, 1H), 6,90-6,95 (m, 1H), 4,06 (q, J = 7,1Hz, 2H), 1,41 (t, J = 7,1Hz, 3H), 1,37 (s, 12H). LCMSm/z= 285 [MH]+.
Preparación 196: 1-bromo-2-etoxi-3,5-difluorobenceno
A una mezcla de 2-bromo-4,6-difluorofenol (10,0 g, 47,85 mmol) y yodoetano (14,9 g, 95,7 mmol) en MeCN (200 ml), se agregó K<2>CO<3>(13,2 g, 95,7 mmol). La mezcla se calentó hasta alrededor de 60 °C y se agitó durante alrededor de 16 h. La mezcla se enfrió hasta alrededor de 20 °C, se filtró y el filtrado se concentró. El residuo se disolvió en EtOAc (200 ml). La capa de EtOAc se lavó con agua (80 ml), salmuera (50 ml), se secó en MgSO4, se filtró y se concentró para obtener 1-bromo-2-etoxi-3,5-difluorobenceno (11,0 g, 97 %), que se usó en la Preparación 195. 1H RMN (CDCb, 400MHz): 67,09-7,12 (m, 1H), 6,82-6,88 (m, 1H), 4,12 (q,J= 7,0 Hz, 2H), 1,43 (t,J= 7,0 Hz, 3H).
Preparación 197: 4-bromo-1,2-dietoxibenceno
4-bromo-1,2-dietoxibenceno (6,3 g, 97 %) se preparó de manera análoga a la Preparación 172 usando 4-bromobencen-1,2-diol (5,0 g, 26 mmol). 1H RMN (CDCb, 400MHz): 66,96-7,01 (m, 2H), 6,71-6,76 (m, 1H), 4,06 (dq,J= 3,5, 7,0 Hz, 4H), 1,40-1,48 (m, 6H).
Preparación 198: 4-bromo-1-etoxi-2-metoxibenceno
4-bromo-1-etoxi-2-metoxibenceno (5,1 g, 98 %) se preparó de manera análoga a la Preparación 172 usando 4-bromo-2-metoxifenol (4,57 g, 22,5 mmol). 1H RMN (CDCb, 400MHz): 66,99-7,03 (m, 1H), 6,97-6,99 (m, 1H), 6,74 (d,J= 8,8 Hz, 1H), 4,07 (q,J= 6,9 Hz, 2H), 3,86 (s, 3H), 1,46 (t,J= 6,9 Hz, 3H). LCMSm/z= 231 [MH]+.
Preparación 199: 1-bromo-4-etoxi-2-fluoro-3-metoxibenceno
1-bromo-4-etoxi-2-fluoro-3-metoxibenceno se preparó como un aceite amarillo (6,3 g, 99 %) de manera análoga a la Preparación 172 usando 3-bromo-6-etoxi-2-fluorofenol (Preparación 200, 6 g, 25,5 mmol) y yodometano (10,9 g, 76,6 mmol). 1H RMN (CDCb, 400MHz): 67,13-7,19 (m, 1H), 6,60 (dd,J= 2,0, 9,3 Hz, 1H), 4,08 (q,J= 7,2 Hz, 2H), 3,93 (d,J= 1,0 Hz, 3H), 1,46 (t,J= 7,1 Hz, 3H).
Preparación 200: 3-bromo-6-etoxi-2-fluorofenol
A una solución de 2-(3-bromo-6-etoxi-2-fluorofenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (Preparación 201, 15,2 g, 44,1 mmol) en THF (150 ml), se agregó H<2>O<2>(30 %, 7,49 g, 66,1 mmol) y NaOH acuoso (1<m>, 46,3 ml, 46,3 mmol) a alrededor de 0 °C. La mezcla se calentó hasta alrededor de 25 °C durante alrededor de 1,5 h. La mezcla se acidificó con HCI 1N a pH 5. Se agregó salmuera (150 ml) y la mezcla se extrajo con EtOAc (2 x 200 ml). Los extractos de EtOAc combinados se secaron en Na2S04, se filtraron y se concentraron para obtener 3-bromo-6-etoxi-2-fluorofenol (10,0 g, 97 %). 1H RMN (CDCb, 400MHz): 66,99 (dd,J= 7,0, 9,0 Hz, 1H), 6,53-6,62 (m, 1H), 4,07-4,20 (m, 3H), 1,46 (t,J= 7,0 Hz, 3H).
Preparación 201: 2-(3-bromo-6-etoxi-2-fluorofenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano
A una solución de 1-bromo-4-etoxi-2-fluorobenceno (Preparación 202, 11,0 g, 50,2 mmol) en THF (250 ml), se agregó por goteo una solución de LDA (37,7 ml, 75,3 mmol, 2 M en THF) a alrededor de -78 °C. La solución se agitó a alrededor de -78 °C durante alrededor de 1 h, se agregó PinBO-Pr (14,0 g, 75,3 mmol) por goteo. Después de agitar a alrededor de -78 °C durante alrededor de 2 h, la solución se inactivó con NH4Cl acuoso (1 M, 100 ml) y se extrajo con MTBE (3 x 300 ml). Los extractos de MTBE combinados se lavaron con salmuera (200 ml), se secaron en Na2SO4 y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (sílice) y se eluyó con éter de petróleo/EtOAc (10:1) para obtener 2-(3-bromo-6-etoxi-2-fluorofenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (15,2 g, 88 %). 1H RMN (CDCla, 400MHz): ó 7,43 (t,J= 8,6 Hz, 1H), 6,51 (d,J= 8,8 Hz, 1H), 3,99 (q,J= 6,9 Hz, 2H), 1,35 1,45 (m, 16H).
Preparación 202: 1-bromo-4-etoxi-2-fluorobenceno
1- bromo-4-etoxi-2-fluorobenceno (11 g, 96 %) se preparó de manera análoga a la Preparación 172 usando 4-bromo-2- metoxifenol (10 g, 52 mmol). 1H RMN (CDCla, 400MHz): ó 7,33-7,45 (m, 1H), 6,69 (dd,J= 2,9, 10,8 Hz, 1H), 6,60 (ddd,J= 1,0, 2,9, 8,8 Hz, 1H), 4,00 (q,J= 7,2 Hz, 2H), 1,42 (t,J= 6,9 Hz, 3H).
Preparación 203: (4-bromo-2-metoxifenil)(metil)sulfano
A una solución de disulfuro de dimetilo (35 g, 371 mmol) y nitrito de isopentilo (57,9 g, 495 mmol) en THF (600 ml), se agregó 4-bromo-2-metoxibencenamina (50 g, 247,46 mmol) lentamente. La mezcla se agitó a alrededor de 70 °C durante alrededor de 3 h. La mezcla de reacción se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (sílice) y se eluyó con éter de petróleo/EtOAc (100:0 a 90:10) para obtener (4-bromo-2-metoxifenil)(metil)sulfano (50 g, 87 %). 1H RMN (CDCls, 400MHz): ó 7,07-7,12 (m, 1H), 6,99-7,03 (m, 1H), 6,96 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H), 2,42 (s, 3H). LCMSm/z= 233,0 [MH]+.
Preparación 204: (4-bromo-2-etoxifenil)(metil)sulfano
(4-bromo-2-etoxifenil)(metil)sulfano (35,0 g, 83 %) se preparó de manera análoga a la Preparación 172 usando 5-bromo-2-(metiltio)fenol (Preparación 20, 16 g, 73 mmol). 1H RMN (CDCls, 400MHz): ó 7,05-7,09 (m, 1H), 6,97-7,01 (m, 1H), 6,94 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 4,09 (q,J= 7,1 Hz, 2H), 2,41 (s, 3H), 1,47 (t,J= 7,0 Hz, 3H).
Preparación 205: (4-bromo-2-(ciclopentiloxi)fenil)(metil)sulfano
(4-bromo-2-(ciclopentiloxi)fenil)(metil)sulfano (6,0 g, 92 %) se preparó de manera análoga a la Preparación 153 usando 5-bromo-2-(metiltio)fenol (5 g, 22,8 mmol) y ciclopentanol (2,36 g, 27,4 mmol). 1H RMN (CDCls, 400MHz): ó 7,05 (dd,J =2,0, 8,3 Hz, 1H), 6,93-6,98 (m, 2H), 4,80-4,84 (m, 1H), 2,38 (s, 3H), 1,79-1,95 (m, 6H), 1,60-1,68 (m, 2H).
Preparación 206: 5-bromo-2-(metiltio)fenol
A una solución de (4-bromo-2-metoxifenil)(metil)sulfano (19,0 g, 81,5 mmol) en DCM (300 ml) a alrededor de -78 °C, se agregó BBr3 (179 ml, 179 mmol, 1 M en DCM) por goteo en una atmósfera de N<2>. La mezcla de reacción se calentó hasta alrededor de 20 °C y se agitó durante alrededor de 2 h. La mezcla se inactivó con MeOH a alrededor de 0 °C y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (sílice) y se eluyó con éter de petróleo/EtOAc (100:0 a 70:30) para obtener 5-bromo-2-(metiltio)fenol (16,3 g, 91 %). 1H RMN (CDCla, 400MHz): 67,35 (d,J= 8,3 Hz, 1H), 7,17 (d,J= 2,2 Hz, 1H), 7,03 (dd,J= 2,2, 8,3 Hz, 1H), 6,67 (br s, 1H), 2,32 (s, 3H).
Preparación 207: 6-bromo-2-(ciclopentiloxi)-3-metoxibenzonitrilo
Una mezcla de oxima de 6-bromo-2-(ciclopentiloxi)-3-metoxibenzaldehído (Preparación 208, 7g, 22,3 mmol), TFAA (7,16 g, 33,45 mmol) y Et3N (6,76 g, 66,9 mmol) en DCM (100 ml) se agitó a alrededor de 20 °C durante alrededor de 16 h. Se agregó agua (200 ml) a la mezcla y se extrajo con DCM (2 x 200 ml). Los extractos de DCM combinados se lavaron con salmuera (200 ml), se secaron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (sílice) y se eluyó con éter de petróleo/EtOAc (10:1) para obtener 6-bromo-2-(ciclopentiloxi)-3-metoxibenzonitrilo (1,6 g, 24 %). 1H RMN (CDCla, 400MHz): 67,26-7,30 (m, 1H), 6,96 (d,J= 8,8 Hz, 1H), 5,11-5,17 (m, 1H), 3,87 (s, 3H), 1,89-2,02 (m, 4H), 1,70-1,80 (m, 2H), 1,59-1,68 (m, 2H).
Preparación 208: oxima de 6-bromo-2-(ciclopentiloxi)-3-metoxibenzaldehído
A una solución de 6-bromo-2-(ciclopentiloxi)-3-metoxibenzaldehído (Preparación 209, 6,8 g, 22,7 mmol) en EtOH (100 ml), se agregó NaHCO3 (3,8 g, 45,4 mmol) y NH<2>OHHCl (2,35 g, 34 mmol). La mezcla se agitó a alrededor de 20 °C durante alrededor de 2 h. La mezcla de reacción se concentró para obtener oxima de 6-bromo-2-(ciclopentiloxi)-3-metoxibenzaldehído (7 g), que se usó en la Preparación 207.
Preparación 209: 6-bromo-2-(ciclopentiloxi)-3-metoxibenzaldehído
6-bromo-2-(ciclopentiloxi)-3-metoxibenzaldehído (6,8 g, 90 %) se preparó de manera análoga a la Preparación 172 usando 6-bromo-2-hidroxi-3-metoxibenzaldehído (Preparación 165, 6 g, 30 mmol) y bromociclopentano (4,26 g, 28,6 mmol) a alrededor de 60 °C durante alrededor de 3 h. 1H RMN (CDCl3, 400MHz): 610,31-10,38 (m, 1H), 7,31 (d,J= 8,8 Hz, 1H), 6,94 (d,J= 8,8 Hz, 1H), 4,95-5,01 (m, 1H), 3,87 (s, 3H), 1,70-1,93 (m, 7H), 1,62 (d,J= 5,4 Hz, 2H). LCMSm/z= 323 [M+Na]+
Preparación 210: 1-bromo-2,4-dimetoxi-3-propoxibenceno
1-bromo-2,4-dimetoxi-3-propoxibenceno (10 g, 85 %) se preparó de manera análoga a la Preparación 172 usando 3-bromo-2,6-d¡metox¡fenol (Preparación 211, 10 g, 43 mmol) y 1-yodopropano (14,6 g, 86 mmol). 1H RMN (CDCb, 400MHz): ó 7,17-7,22 (m, 1H), 6,58 (d,J= 8,8 Hz, 1H), 3,95-3,99 (m, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 1,73-1,85 (m, 2H), 1,01-1,07 (m, 4H). LCMSm/z= 276 [MH]+.
Preparación 211: 3-bromo-2,6-dimetoxifenol
A una solución agitada de 2,6-dimetoxifenol (1 g, 6,5 mmol) en CCI<4>(35 ml) a alrededor de -10 °C, se agregó Br<2>(1,04 g, 6,5 mmol) y se agitó durante alrededor de 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con CCl4 (20 ml), se lavó con agua (3 x 60 ml) y la capa de CCU se lavó con salmuera, se secó en Na2SÜ4 y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (sílice) y se eluyó con éter de petróleo/EtoAc (100:0 a 80:20) para obtener 3-bromo-2,6-dimetoxifenol (1,46 g, 97 %). 1H RMN (CDCb, 400MHz): ó 7,02 (d,J= 8,8 Hz, 1H), 6,57 (d,J= 8,8 Hz, 1H), 5,66 (s, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,89 (s, 3H).
Preparación 212: 6-yodo-3-metoxi-2-propoxipiridina
6-yodo-3-metoxi-2-propoxipiridina (11 g, 95 %) se preparó de manera análoga a la Preparación 172 usando 6-yodo-2-propoxipiridin-3-ol (Preparación 213, 11 g, 39 mmol) y 1-yodometano (57 g, 402 mmol) a alrededor de 15 °C durante alrededor de 6 h. 1H RMN (CDCla, 400MHz): ó 7,24 (d,J= 8,0 Hz, 1H), 6,91 (d,J= 8,0 Hz, 1H), 4,25 (t,J= 6,8 Hz, 2H), 3,83 (s, 3H), 1,73-1,90 (m, 2H), 1,04 (t,J= 7,5 Hz, 3H). LCMSm/z= 293 [MH]+.
Preparación 213: 6-yodo-2-propoxipiridin-3-ol
Se agregó propan-1-olato de sodio (21,8 g, 265 mmol) a 2-bromo-6-yodopiridin-3-ol (Preparación 214, 26,5 g, 88,4 mmol) en DMF (200 ml), y la mezcla de reacción se agitó durante alrededor de 16 h a alrededor de 110 °C en N<2>. Después de enfriar hasta alrededor de 20 °C, la mezcla de reacción se dividió en salmuera (200 ml) y EtOAc (250 ml). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (200 ml). Los extractos de EtOAc combinados se secaron (Na2SO4) y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (sílice) y se eluyó con éter de petróleo/EtOAc (100:0 a 80:20) para obtener 6-yodo-2-propoxipiridin-3-ol (11,2 g, 45 %). 1H RMN (CDCb, 400MHz): ó 7,17 (d,J= 8,0 Hz, 1H), 6,81 (d,J= 8,0 Hz, 1H), 5,47 (s, 1H), 4,31 (dt,J= 0,9, 6,7 Hz, 2H), 1,74-1,86 (m, 2H), 0,98-1,05 (m, 3H).
Preparación 214: 2-bromo-6-yodopiridin-3-ol
A una solución de 2-bromo-3-hidroxi piridina (20,0 g, 114,95 mmol) en agua (250 ml), se agregó K2CO3 (31,8g, 230 mmol) e I<2>(29,2 g, 115 mmol). La mezcla se agitó a alrededor de 20 °C durante alrededor de 5 h. La mezcla se enfrió hasta 0 °C y se trató con HCl concentrado. El precipitado se filtró para obtener 2-bromo-6-yodopiridin-3-ol (30 g, 87 %).
1H RMN (DMSO-de, 400 MHz): ó 11,10 (br s, 1H), 7,62 (d,J= 8,1 Hz, 1H), 7,03 (d,J= 8,3 Hz, 1H). LCMSm/z= 299 [MH]+.
Preparación 215: 5-bromo-2-metoxi-3-propoxipiridina
A una solución de 2-metoxi-3-propoxipiridina (Preparación 216, 5,68 g, 34 mmol) que se disolvió en DCM (60 ml), se agregó HOAc (2,04 g, 34 mmol). A la mezcla, se agregó NBS (6,35 g, 35,7 mmol) en porciones mientras se agitaba. La mezcla se agitó a alrededor de 12 °C durante alrededor de 16 h. La mezcla se concentró. El residuo se diluyó con agua (200 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 100 ml). Los extractos de EtOAc combinados se secaron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (sílice) y se eluyó con éter de petróleo/EtOAc (100:0 a 85:15) para obtener una mezcla de 6-bromo-2-metoxi-3-propoxipiridina y 5-bromo-2-metoxi-3-propoxipiridina. La mezcla se enfrió hasta alrededor de -10 °C durante la noche. Se formó un precipitado que se separó del aceite mediante centrifugación (3 x 5 min @ 3000 rpm) para obtener 5-bromo-2-metoxi-3-propoxipiridina (3 g, 53 %). 1H RMN (CDCb, 400MHz): ó 7,76 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,13 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,95 (t,J= 6,8 Hz, 2H), 1,85-1,94 (m, 2H), 1,05 (t,J= 7,5 Hz, 3H).
Preparación 216: 2-metoxi-3-propoxipiridina
2- metoxi-3-propoxipiridina (5,7 g, 85 %) se preparó de manera análoga a la Preparación 172 usando 2-metoxipiridin-3- ol (5 g, 40 mmol) y 1-yodopropano (13,6 g, 80 mmol). 1H RMN (CDCla, 400MHz): ó 7,73 (dd,J= 1,5, 4,9 Hz, 1H), 7.05 (dd,J= 1,5, 7,82 Hz, 1H), 6,83 (dd,J= 5,0, 7,7 Hz, 1H), 4,02 (s, 3H), 3,97 (t,J= 6,9 Hz, 2H), 1,86-1,93 (m, 2H), 1.05 (t,J= 7,5 Hz, 3H).
Preparación 217: 2-bromo-5-metoxi-4-propoxipiridina
A una solución de 2-bromo-4-yodo-5-metoxipiridina (Preparación 218, 4,0 g, 13 mmol) en DMF (30 ml), se agregaron NaH (765 mg, 19,1 mmol, 60 %) y 1-propanol (1,53 g, 25,5 mmol) en DMF (25 ml) a alrededor de 20 °C. La mezcla se calentó hasta alrededor de 60 °C durante alrededor de 1 h. La solución se inactivó con NH4Cl acuoso (1 M, 30 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml). Los extractos de EtOAc combinados se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron en Na2SO4 y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (sílice) y se eluyó con éter de petróleo/EtOAc (100:0 a 89:11) para obtener 2-bromo-5-metoxi-4-propoxipiridina (2 g, 64 %). 1H r Mn (CDCb, 400MHz): ó 7,84 (s, 1H), 6,91 (s, 1H), 4,00 (t,J= 6,9 Hz, 2H), 3,90 (s, 3H), 1,83-1,92 (m, 2H), 1,05 (t,J= 7,3 Hz, 3H). LCMSm/z= 247,8 [MH]+.
Preparación 218: 2-bromo-4-yodo-5-metoxipiridina
Se suspendió hidruro de sodio (1,27 g, 31,8 mmol, 60 %) en MeOH (2,55 g, 79,5 mmol) y DMF (80 ml) a alrededor de 25 °C. La mezcla se agregó a una solución de 2-bromo-5-fluoro-4-yodopiridina (Preparación 219, 8 g, 26,50 mmol) en DMF (10 ml) a alrededor de 0 °C. La mezcla se agitó a alrededor de 0 °C durante alrededor de 1 h. La solución se inactivó con NH4Cl acuoso (1 M, 60 ml) y se extrajo con MBTE (3 x 200 ml). Los extractos de MTBE combinados se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron en Na2SO4 y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (sílice) y se eluyó con éter de petróleo/EtOAc (100:0 a 90:10) para obtener 2-bromo-4-yodo-5-metoxipiridina (4 g, 48,1 %). 1H RMN (CDCla, 400MHz): ó 7,88 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 3,97 (s, 3H).
Preparación 219: 2-bromo-5-fluoro-4-yodopiridina
Una solución de 2-bromo-5-fluoropiridina (24,6 g, 140 mmol) en THF (300 ml) se enfrió hasta alrededor de -78 °C. Se agregó LDA (2 M en THF, 90,9 ml, 182 mmol) por goteo y la mezcla se agitó durante alrededor de 20 min. A la mezcla, se agregó una solución de yodo (49,7 g, 196 mmol) en THF (100 ml) por goteo. La mezcla de reacción se calentó hasta alrededor de 0 °C y se agitó durante alrededor de 30 min. La reacción se inactivó con solución acuosa de Na2S2O3 al 10 % y se extrajo con EtOAc (3 x 500 ml). Los extractos de EtOAc combinados se lavaron con salmuera (500 ml), se secaron en Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (sílice) y se eluyó con éter de petróleo/EtOAc (10:1) para obtener 2-bromo-5-fluoro-4-yodopiridina (50 g, 67 % de pureza). El material también se purificó mediante HPLC preparativa (Columna: Phenomenex Synergi Max-RP 150 x 50 mm, 10 pm; fase móvil: [agua (0,225 % HCO<2>H)-ACN]; B %: 30 %-60 %, 25 min. Velocidad de flujo 120 ml/min) para obtener 2-bromo-5-fluoro-4-yodopiridina (16,8 g, 40 %). 1H RMN (CDCb, 400MHz): ó 8,15 (s, 1H), 7,92 (s, 1H). LCMSm/z= 303 [MH]+.
Preparación 220: 3-fluoro-2-yodo-5-metoxi-6-propoxipiridina
A una solución de 5-fluoro-3-metoxi-2-propoxipiridina (Preparación 221,2,80 g, 15,1 mmol) en EtOH (50 ml), se agregó Ag2SO4 (7,07 g, 22,7 mmol) e I<2>(5,76 g, 22,7 mmol). La mezcla de reacción se agitó a alrededor de 10 °C durante alrededor de 16 h. La mezcla se [s/c] y la solución se dividió en EtOAc (3 x 100 ml) y agua (100 ml). Los extractos de EtOAc se secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentraron para obtener 3-fluoro-2-yodo-5-metoxi-6-propoxipiridina (4,38 g, 93 %). 1H RMN (CDCla, 400 MHz): ó 7,58-7,74 (m, 1H), 4,30 (t,J= 6,7 Hz, 2H), 3,92 (s, 3H), 1,75-1,91 (m, 2H), 1,05 (t,J= 7,3 Hz, 3H). LCMSm/z= 311 [MH]+.
Preparación 221: 5-fluoro-3-metoxi-2-propoxipiridina
Una mezcla de tBuXPhos-Pd-G3 (CAS 14447963-75-8, 443 mg, 0,557 mmol), PrOH (803 mg, 13,4 mmol), 2-cloro-5-fluoro-3-metoxipiridina (Preparación 222, 1800 mg, 11,14 mmol) y Cs2CO3 (7260 mg, 22,3 mmol) se disolvió en PrOH (40 ml) en N<2>. La mezcla se calentó a alrededor de 90 °C durante alrededor de 16 h. La mezcla se secó y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (sílice) y se eluyó con éter de petróleo/EtOAc (100:0 a 90:10) para obtener 5-fluoro-3-metoxi-2-propoxipiridina (1280 mg, 77 %). 1H RMN (CDCb, 400MHz): ó 7,57 (d,J= 2,5 Hz, 1H), 6,87 (dd,J= 2,7, 9,3 Hz, 1H), 4,31 (t,J= 7,0 Hz, 2H), 3,87 (s, 3H), 1,77-1,93 (m, 2H), 0,98-1,08 (m, 3H). LCMSm/z= 185 [MH]+.
Preparación 222: 2-cloro-5-fluoro-3-metoxipiridina
2-cloro-5-fluoro-3-metoxipiridina (1,8 g, 72 %) se preparó de manera análoga a la Preparación 153 usando 2-cloro-5-fluoropiridin-3-ol (2,3 g, 16 mmol) y metanol (5 g, 156 mmol). 1H RMN (CDCb, 400MHz): ó 7,89 (d,J= 2,70 Hz, 1H), 7,00 (dd,J= 2,5, 9,1 Hz, 1H), 3,93 (s, 3H).
Preparación 223: 4-bromo-1-(difluorometoxi)-2-propoxibenceno
Se agregó KOH en polvo (1,34 g, 23,8 mmol) a una solución agitada de 4-bromo-2-propoxifenol (Preparación 224, 5,5 g, 23,8 mmol) en NMP (150 ml) a alrededor de 15 °C en N<2>. La mezcla se calentó a alrededor de 50 °C durante alrededor de 45 min, luego se enfrió hasta alrededor de 15 °C. Se burbujeó difluoroclorometano a través de la mezcla de reacción (aproximadamente 20 min) hasta que se saturó y la mezcla se agitó durante 20 min adicionales. Se agregó hidróxido de potasio (2,68 g en 3 ml de agua) por goteo, manteniendo la temperatura por debajo de 33 °C. La mezcla se agitó durante 40 min adicionales. Se agregó hidróxido de potasio adicional (1,34 g, en 3 ml de agua) por goteo y la mezcla se agitó durante 1 h. Se burbujeó N<2>a través de la reacción y se agregó agua. El pH de la mezcla resultante se ajustó a 8 mediante la adición de hidróxido de potasio (acuoso) y la mezcla se extrajo usando MTBE (2 x 100 ml). Los extractos de MBTE combinados se lavaron con agua (50 ml), salmuera (3 x 100 ml), se secaron en Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (sílice) y se eluyó con éter de petróleo/EtOAc (100:0 a 90:10) para obtener 4-bromo-1-(difluorometoxi)-2-propoxibenceno (4,8 g, 72 %). 1H RMN (CDCl3, 400MHz): ó 7,09 (d,J= 1,3 Hz, 1H), 7,03-7,06 (m, 2H), 6,33-6,74 (m, 1H), 3,93-4,01 (m, 2H), 1,80-1,92 (m, 2H), 1,06 (t,J= 7,4 Hz, 3H).
Preparación 224: 4-bromo-2-propoxifenol
A una solución de 4-bromo-2-propoxifenil formiato (Preparación 225, 10,9 g, 42 mmol) en MeOH (75 ml) y agua (75 ml), se agregó NaOH (4200 mg, 105 mmol). La mezcla se agitó a alrededor de 10 °C durante alrededor de 1h. La mezcla se dejó reposar durante la noche. La mezcla se acidificó mediante HCl (1N) a pH 3. La mezcla se concentró y se filtró. La torta de filtro se lavó con agua (20 ml). La torta se disolvió en MTBE (200 ml) y EtOAc (50 ml). Los extractos de MTBE y EtOAc combinados se secaron en Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (sílice) y se eluyó con éter de petróleo/EtOAc (100:0 a 75:25) para obtener 4-bromo-2-propoxifenol (6,11 g, 63 %). 1H RMN (CDCI<3>, 400MHz): ó 6,94-7,06 (m, 2H), 6,81 (d,J= 8,5 Hz, 1H), 3,99 (t,J= 6,8 Hz, 2H), 1,79-1,95 (m, 2H), 1,06 (t,J= 7,5 Hz, 3H).
Preparación 225: 4-bromo-2-propoxifenil formiato
A una solución de 4-bromo-2-propoxibenzaldehído (Preparación 226, 10,2 g, 42 mmol) que se disolvió en DCM (150 ml), se agregó m-CPBA (18,1 g, 84 mmol). La mezcla se agitó a alrededor de 18 °C durante alrededor de 16 h, luego se dejó reposar durante el fin de semana. La mezcla se filtró y se concentró para obtener 4-bromo-2-propoxifenil formiato (10,9 g), que se usó en la Preparación 224. LCMSm/z= 248 [MH]+.
Preparación 226: 4-bromo-2-propoxibenzaldehído
4-bromo-2-propoxibenzaldehído (11,5 g, 95 %) se preparó de manera análoga a la Preparación 172 usando 4-bromo-2-hidroxibenzaldehído (10 g, 50 mmol) y 1-yodopropano (11 g, 65 mmol). 1H RMN (<c>D<c>I3, 400MHz): ó 10,45 (d,J= 0,7 Hz, 1H), 7,69 (d,J= 8,1 Hz, 1H), 7,11-7,22 (m, 2H), 4,04 (t,J= 6,5 Hz, 2H), 1,80-2,02 (m, 2H), 1,09 (t,J= 7,3 Hz, 3H).
Preparación 227: ((2-bromoalil)oxi)(ter-butil)dimetilsilano
Se llevaron a cabo 5 reacciones en paralelo. A una solución de 2-bromoprop-2-en-1-ol (Preparación 60, 150 g, 1,10 mol) e imidazol (Preparación 228, 74,6 g, 0,985 mol) en DMF (900 ml), se agregó TBS-Cl (140 g, 0,93 mol) en porciones a alrededor de 30 °C. Luego, la mezcla se agitó a alrededor de 35 °C durante 1 h. La mezcla se vertió en agua (5,0 l). Las mezclas combinadas se extrajeron con MTBE (3 x 2,5 l). La capa orgánica se lavó con salmuera (2,0 l), se secó en Na2SO4 y se concentró para obtener ((2-bromoalil)oxi)(ter-butil)dimetilsilano (1250 g, 92 %). 1H R<m>N (CDCI<3>, 400MHz): ó 5,96 (d,J= 1,8 Hz, 1H), 5,54 (d,J= 1,8 Hz, 1H), 4,22 (t,J= 1,5 Hz, 2H), 0,89-0,97 (m, 9H), 0,11 (s, 6H).
Preparación 228: 2-bromoprop-2-en-1-ol
Se llevaron a cabo 5 reacciones en paralelo: A una solución de 2,3-dibromoprop-1-eno (300 g, 1,50 mol) en DMF (900 ml), se agregó KOAc (221 g, 2,25 mol) en porciones con agitación a alrededor de 20 °C. La mezcla se agitó a alrededor de 20 °C durante alrededor de 12 h. Se agregó una solución de LiOH (126 g, 3,01 mol) en MeOH (900 ml) y H<2>O (300 ml) por goteo a la mezcla anterior con agitación a alrededor de 20 °C. La mezcla se agitó a alrededor de 20 °C durante alrededor de 1 h. La mezcla se concentró y se vertió en agua helada (2,0 l). La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 1,5 l). Los extractos de EtOAc se lavaron con salmuera (1,0 l), se secaron en Na2SO4 y se concentraron para obtener 2-bromoprop-2-en-1-ol (750 g, 72 %). 1H RMN (CDCb, 400MHz): ó 5,87-6,02 (m, 1H), 5,45-5,62 (m, 1H), 4,17 (s, 2H), 3,70 (br s, 1H).
Preparación 229: ((3-bromobut-3-en-1-il)oxi)(ter-butil)dimetilsilano
A una mezcla de 3-bromobut-3-en-1-ol (CAS 76334-36-6, 10,0 g, 66,2 mmol) en DCM anhidro (65 ml), se agregaron imidazol (5,41 g, 79,5 mmol) y TBS-Cl (9,98 g, 66,2 mmol). La mezcla se agitó a alrededor de 18 °C durante alrededor de 16 h. La reacción se vertió en agua helada y se extrajo con EtOAc (2 x 200 ml). Los extractos de EtOAc combinados se lavaron con salmuera, se secaron en Na2SO4 y se filtraron. El filtrado se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (sílice) y se eluyó con éter de petróleo para obtener ((3-bromobut-3-en-1-il)oxi)(terbutil)dimetilsilano (16,0 g, 91 %). 1H RMN (CDCla, 400MHz): ó 5,64 (s, 1H), 5,46 (d,J= 1,6 Hz, 1H), 3,80 (t,J= 6,4 Hz, 2H), 2,63 (t,J= 6,2 Hz, 2H), 0,90 (s, 9H), -0,08 (s, 6H).
Preparación 230: 4-(((ter-butildimetilsilil)oxi)metil)-2,6-dicloropirimidina
A una solución de 2,6-dicloropirimidin-4-il)metanol (Preparación 231, 3,5 g, 19,55 mmol) e imidazol (1,6 g, 23,5 mmol) en DMF (60 ml), se agregó TBS-Cl (3,24 g, 22,4 mol) en porciones a alrededor de 0 °C. La mezcla se agitó a alrededor de 0 °C durante alrededor de 2 h. La mezcla se vertió en agua helada (50 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). Los extractos de EtOAc combinados se lavaron con salmuera (2 x 30 ml), se secaron en Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (sílice) y se eluyó con éter de petróleo/EtOAc (100:0 a 90:10) para obtener 4-(((ter-butildimetilsilil)oxi)metil)-2,6-dicloropirimidina (3,1 g, 54 %). 1H RMN (CDCb, 400MHz): ó 7,48-7,57 (m, 1H), 4,72-4,82 (m, 2H), 0,93-1,03 (m, 9H), 0,14 (s, 6H). LCMSm/z= 293 [MH]+.
Preparación 231: 2,6-dicloropirimidin-4-il)metanol
Se disolvió cloruro de 2,6-dicloropirimidin-4-carbonilo (Preparación 232, 10 g, 47,3 mmol) en una mezcla de MeCN (60 ml) y THF (70 ml). La mezcla se enfrió hasta alrededor de -78 °C y se trató con una solución de NaBH4 (3,58 g, 94,6 mmol) en DMF (30 ml) por goteo. La mezcla se agitó a alrededor de -78 °C durante alrededor de 2 h y se diluyó con solución acuosa de HCl (1 M, 10 ml). La mezcla se diluyó con NaHCO3 acuoso saturado y se extrajo con EtOAc (2 x 100 ml). Los extractos de EtOAc combinados se secaron en MgSO4, se filtraron y se concentraron para obtener 2,6-dicloropirimidin-4-il)metanol (8 g, 95 %), que se usó en la Preparación 230. 1H<r>M<n>(CDCb, 400MHz): ó 7,51 (s, 1H), 4,78 (s, 2H).
Preparación 232: Cloruro de 2,6-dicloropirimidin-4-carbonilo
Una solución de ácido 2,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahidropirimidin-4-carboxílico (50 g, 0,32 mol) y PCI<5>(220 g, 1,06 mol) en POCI<3>(250 ml) se calentó a reflujo (120 °C) durante alrededor de 16 h. La mezcla resultante se concentró y se destiló a presión reducida (120 °C, 10 mm Hg) para obtener cloruro de 2,6-dicloropirimidin-4-carbonilo (21 g, 31 %), que se usó en la Preparación 231.
Preparación 233: 4-metoxi-3-propoxibenzimidamida
Se disolvió etil 4-metoxi-3-propoxibenzimidato (Preparación 234, 37,6 g, 158,45 mmol) en EtOH (226 ml). Se agregó amoníaco en metanol (226 ml) a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se agitó a alrededor de 28 °C durante alrededor de 24 h. Después de la concentración, se vertió MTBE (150 ml) en el residuo, se agitó durante 1h, y se filtró y se concentró para obtener 4-metoxi-3-propoxibenzimidamida (33,8 g, 100 %). 1H RMN (CD<3>OD, 400 MHz): 57,46 (dd,J= 2,2, 8,6 Hz, 1H), 7,36 (d,J= 2,2 Hz, 1H), 7,14 (d,J= 8,6 Hz, 1H), 4,04 (t,J= 6,5 Hz, 2H), 3,93 (s, 3H), 1,81 1,90 (m, 2H), 1,07 (t,J= 7,6 Hz, 3H). LCMSm/z= 209 [MH]+.
Preparación 234: etil 4-metoxi-3-propoxibenzimidato
Se agregó cloruro de acetilo (69,0 g, 879 mmol) por goteo a una solución de 4-metoxi-3-propoxibenzonitrilo (Preparación 235, 21,0 g, 110 mmol) en EtOH seco (60,7 g, 1320 mmol), que se agitó a alrededor de 30 °C durante alrededor de 12 h. La mezcla se concentró y se agregó MTBE (150 ml) al residuo. La mezcla se agitó durante alrededor de 1 h y se filtró para obtener etil 4-metoxi-3-propoxibenzimidato (26,1 g, 100 %). 1H RMN (CDCb, 400 MHz): 512,28 (br s, 1H), 11,56 (br s, 1H), 8,01 (d,J= 2,2 Hz, 1H), 7,98 (dd,J= 2,2, 8,6 Hz, 1H), 7,0 (d,J= 8,6 Hz, 1H), 4,91 (q,J= 7,0 Hz, 2H), 4,21 (t,J= 6,6 Hz, 2H), 3,96 (s, 3H), 1,85-1,96 (m, 2H), 1,61 (t,J= 7,0 Hz, 2H), 1,08 (t,J= 7,5 Hz, 3H). LCMSm/z= 238 [MH]+.
Preparación 235: 4-metoxi-3-propoxibenzonitrilo
4-metoxi-3-propoxibenzonitrilo (32,10 g, 100 %) se preparó de manera análoga a la Preparación 172 usando 3-hidroxi-4-metoxibenzonitrilo (25 g, 170 mmol) y 1-yodopropano (57 g, 335 mmol). 1H RMN (CDCb, 400 MHz): 57,25-7,29 (m, 1H), 7,08 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 6,90 (d,J= 8,3 Hz, 1H), 3,99 (t,J= 6,9 Hz, 2H), 3,92 (s, 3H), 1,84-1,93 (m, 2H), 1,03 1,09 (m, 3H). LCMSm/z= 191 [MH]+.
Preparación 236: 3-((ter-butildimetilsilil)oxi)propan-1-ol
Propan-1,3-diol (20 g, 260 mmol), ter-butilclorodimetilsilano (47,5 g, 315 mmol), Et3N (76,0 ml, 526 mmol) y DMAP (1,610 g, 13,1 mmol) se suspendieron en DCM (300 ml). La mezcla se agitó a alrededor de 18 °C durante la noche. La mezcla de reacción se dividió en DCM (3 x 300 ml) y agua (300 ml). Los extractos de DCM combinados se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (sílice) y se eluyó con éter de petróleo/EtOAc (100:0 a 97:3) para obtener 3-((ter-butildimetilsilil)oxi)propan-1-ol (50 g, 100 %), que se usó en la Preparación 158.
Preparación 237: 1-(6-bromopiridin-2-il)-2-hidroxietan-1-ona
Etapa 1: Una solución de 1-(6-bromopiridin-2-il)etanona (CAS 49669-13-8, 5,0 g, 25,0 mmol) en AcOH (12 ml) se calentó hasta alrededor de 70 °C. Se agregó bromo (1,4 ml, 27,5 mmol) por goteo durante 30 min. La solución se agitó a alrededor de 70 °C durante alrededor de 19 h. La solución se enfrió, se agregaron EtOAc (50 ml) y hexanos (50 ml).
El precipitado se filtró y se lavó con heptano (2 x 50 ml). Los filtrados combinados se lavaron con salmuera (30 ml), se secaron en MgSO4, se filtraron, y se concentraron para obtener 2-bromo-1-(6-bromopiridin-2-il)etan-1-ona (6,85 g), que se usó directamente en la siguiente etapa.
Etapa 2: A una solución de 2-bromo-1-(6-bromopiridin-2-il)etanona (6,74 g) en DMF (30 ml), se agregó nitrito de sodio (2,00 g). La solución se agitó a alrededor de 20 °C durante alrededor de 22 h. La reacción se diluyó con EtOAc (100 ml) y se lavó con agua (100 ml). Las capas de agua se extrajeron con EtOAc. Los extractos de EtOAc combinados se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron con MgSO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (sílice) y se eluyó con heptano/EtOAc (90:10 a 70:30) para obtener 1-(6-bromopiridin-2-il)-2-hidroxietan-1-ona (977 mg), que se usó en la Preparación 88. 1H RMN (CDCb, 400 MHz): 57,99-8,11 (m, 1H), 7,68 7,83 (m, 2H), 5,08 (d,J= 5,1 Hz, 2H).
Ejemplo 1: 4-(5-(3,4-dimetoxifenil)piridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol, enantiómero 1
4-(5-(3,4-dimetoxifenil)piridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol (Ejemplo 32, 500 mg, 1,67 mmol) se purificó adicionalmente mediante SFC preparativa (SFC prep Procedimiento A) para obtener 4-(5-(3,4-dimetoxifenil)piridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol, enantiómero 1 (233 mg, 46 %). 1H RMN(DMSO-cfe, 400MHz): 58,72 (d,J= 2,8 Hz, 2H), 8,43 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,95 (t,J =2,0 Hz, 1H), 7,25-7,29 (m, 1H), 7,06 (d,J= 8,4 Hz, 2H), 4,28 (t,J= 4,28 Hz, 1H), 3,84-3,88 (m, 4H), 3,80 (s, 3H), 3,46-3,54 (m, 1H), 1,28-1,34 (m, 1H), 1,12-1,18 (m, 1H). LCMSm/z= 300 [MH]+; RT [SFC analítica Procedimiento A] = 5,20 min.
Ejemplo 2: (S)-4-(5-(3-etoxi-4-metoxifenil)piridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol
4-(5-(3-etoxi-4-metoxifenil)piridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol (Ejemplo 33, 2,3 g, 7,3 mmol) se purificó adicionalmente mediante SFC preparativa (SFC prep Procedimiento B). Los sólidos se recristalizaron de EtOAc (442 mg en 2 ml) para obtener 4-(5-(3-etoxi-4-metoxifenil)piridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol, enantiómero 1 (253 mg, 11 %) como un sólido cristalino. 1H RMN (DMSO-cfe, 400MHz): 58,70 (d,J= 2,3 Hz, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,42 (d,J= 1,6 Hz, 1H), 7,92-7,94 (m, 1H), 7,23-7,29 (m, 2H), 7,06 (d,J= 8,2 Hz, 1H), 4,28 (t,J= 8,2 Hz, 1H), 4,13 (q,J= 6,8 Hz, 2H), 3,86 (t,J= 9,0 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,45-3,55 (m, 1H), 1,28-1,39 (m, 4H), 1,10-1,20 (m, 1H). LCMSm/z= 314 [MH]+; RT [SFC analítica Procedimiento B] = 6,59 min. [a]20D 19,5 (c = 0,3, EtOH).
Ejemplo 3: (R)-4-(5-(3-etoxi-4-metoxifenil)piridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol
La elución adicional de la columna de SFC preparativa (SFC prep Procedimiento B) descrita en el Ejemplo 2 proporcionó el enantiómero 2 que se recristalizó de EtOAc para obtener (R) 4-(5-(3-etoxi-4-metoxifenil)piridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol (610 mg, 27 %) como un sólido cristalino. 1H RMN (DMSO-cfe, 400MHz): ó 8,70 (d,J= 2,3 Hz, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,42 (d,J= 1,6 Hz, 1H), 7,92-7,94 (m, 1H), 7,23-7,29 (m, 2H), 7,06 (d,J= 8,2 Hz, 1H), 4,28 (t,J= 8,2 Hz, 1H), 4,13 (q,J= 6,8 Hz, 2H), 3,86 (t,J= 9,0 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,45-3,55 (m, 1H), 1,28-1,39 (m, 4H), 1,10-1,20 (m, 1H). LCMSm/z= 314 [MH]+; RT [SFC analítica Procedimiento B] = 7,07 min. [a]20D -22,5 (c = 0,2, EtOH).
Ejemplo 4: (R)-4-(5-(4-metoxi-3-propoxifenil)piridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol
Procedimiento A:
A una mezcla de ácido (R)-(3-((ter-butildimetilsilil)oxi)-2-(5-(4-metoxi-3-propoxifenil)piridin-3-il)propil)borónico (Preparación 6, 55 g, 120 mmol) en IPA (247 ml), se agregó cloruro de hidrógeno 5 M en IPA (37 ml, 185 mmol) a alrededor de 20 °C. La mezcla se agitó durante alrededor de 3 h y se concentró. El residuo se diluyó con EtOAc (500 ml) y se agregó HCl 1N (500 ml). Las capas se separaron y la capa de EtOAc se extrajo con HCl 0,5 N (2 x 200 ml). Los extractos acuosos se combinaron con la capa acuosa ácida separada y se lavaron con EtOAc (3 x 250 ml). Las capas acuosas ácidas combinadas se trataron con K<3>PO<4>a pH 5-6. La mezcla se extrajo con EtOAc (1 x 500 ml, 2 x 200 ml). Los extractos de EtOAc combinados se lavaron con salmuera, se secaron en Na2SO4, se filtraron y se concentraron para obtener (R)-4-(5-(4-metoxi-3-propoxifenil)piridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol (34,5 g, 88 %). Esto se purificó adicionalmente mediante SFC preparativa (SFC prep Procedimiento C) para obtener 29 g como un producto crudo. El producto crudo se disolvió en metanol (250 ml) y agua (50 ml) y se agitó a 20 °C durante alrededor de 30 min antes de concentrar. La solución concentrada se dividió en salmuera y EtOAc. La capa acuosa se separó y se extrajo con EtOAc. Los extractos de EtOAc se combinaron con la capa de EtOAc separada y se lavaron con salmuera, se secaron en Na2SO4 y se concentraron. El residuo se disolvió en EtOAc desgasificado (200 ml) y se agregó lentamente heptano desgasificado (100 ml). El heptano se agregó hasta que se observó un precipitado y la mezcla resultante se agitó durante la noche en N<2>. El sólido se filtró para obtener 8,08 g de producto. El filtrado se concentró y el residuo se disolvió en EtOAc (50 ml). El heptano (25 ml) se agregó lentamente y la mezcla se agitó durante la noche abierta al aire. El sólido se filtró para obtener un segundo lote (6,16 g). Esto se repitió una segunda vez para obtener 3,0 g. El filtrado se agitó durante la noche para obtener lotes adicionales (2,09 g y 3,1 g) respectivamente. Los lotes sólidos se combinaron para obtener (R)-4-(5-(4-metoxi-3-propoxifenil)piridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol (22,3 g, 57 %) como un sólido cristalino. 1H RMN (DMSO-cfe, 400MHz): ó 8,70 (d,J= 2,3 Hz, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,42 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,27 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,23-7,26 (m, 1H), 7,06 (d,J= 8,2 Hz, 1H), 4,28 (t,J= 8,2 Hz, 1H), 4,03 (t,J= 6,4 Hz, 2H), 3,86 (t,J= 9,0 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,46-3,54 (m, 1H), 1,71-1,80 (m, 2H), 1,28-1,35 (m, 1H), 1,15 (dd,J= 10,5, 16,4 Hz, 1H), 1,00 (t,J= 7,4 Hz, 3H). LCMSm/z= 328 [MH]+; RT [SFC analítica Procedimiento B] = 7,30 min. [a]20D -23,7 (c = 0,9, EtOH). Análisis elemental calculado ( %) para C<18>H<22>BNO<4>: C 66.08, H 6.78, N 4.28. Encontrado: C 65.86, H 6.59, N 4.18.
Procedimiento B:
Etapa 1: Al THF (18,0 ml) se agregó 3-(3-((ter-butildimetilsilil)oxi)prop-1-en-2-il)-5-(4-metoxi-3-propoxifenil)piridina (Preparación 50, 3,0 g, 7,25 mmol), [Ir(COD)Cl]<2>(CAS 12112-67-3, 36,9 mg, 0,054 mmol) y (S)[(Sp)-2-(difenilfosfino)ferrocenil]-4-isopropiloxazolina (CAS 163169-29-7, 52,4 mg, 0,109 mmol). Se agregó THF adicional (6,0 ml) a la mezcla que se calentó hasta alrededor de 50 °C durante alrededor de 5 min. Se agregó catecolborano (10,9 ml, 1,0 M en THF) a la mezcla y se agitó a alrededor de 50 °C durante alrededor de 1 h. La mezcla se enfrió hasta alrededor de 20 °C y se trató con HCl (12,2 M, 1,51 ml) durante 1 min. La mezcla se mantuvo a alrededor de 20 °C durante alrededor de 1 h, luego de lo cual se formó un precipitado. La mezcla se enfrió hasta alrededor de 10 °C y se filtró. El sólido filtrado se lavó con THF (6,0 ml) y se secó durante la noche a 35 °C al vacío para obtener (R)-4-(5-(4-metoxi-3-propoxifenil)piridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol clorhidrato monohidrato (3,98 g, 91 %) como un sólido cristalino.
1H RMN (CD<3>OD, 400MHz): ó 8,98 (d,J= 1,5 Hz, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,67 (d,J= 1,3 Hz, 1H), 7,37-7,43 (m, 2H), 7,15 (d,J= 8,3 Hz, 1H), 4,09 (t,J= 6,5 Hz, 2H), 3,89-3,92 (m, 1H), 3,86-3,95 (m, 5H), 3,46 (br s, 1H), 1,85 (m, 2H), 1,31 1,42 (m, 2H), 1,08 (t,J= 7,4 Hz, 3H). LCMSm/z= 328 [MH]+.
Etapa 2: A una solución de (R)-4-(5-(4-metoxi-3-propoxifenil)piridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol clorhidrato monohidrato (2,0 g, 5,24 mmol) en agua (60 ml), se agregó EtOAc (20 ml). A la mezcla agitada, se agregó NaOH (1N) por goteo para ajustar el pH de la capa acuosa a 7-8. La mezcla se agitó a alrededor de 20 °C durante alrededor de 5 min. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 10 ml). Los extractos de EtOAc combinados se concentraron. El residuo se disolvió en THF/MTBE (1:3, 22 ml) y se agitó a alrededor de 20 °C durante la noche. El precipitado se filtró y se secó al vacío para obtener (R)-4-(5-(4-metoxi-3-propoxifenil)piridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol (1,17 g, 68 %) como un sólido cristalino. 1H RMN (DMSO-cfe, 400MHz): ó 8,70 (d,J= 2,3 Hz, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,42 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,27 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,23-7,26 (m, 1H), 7,06 (d,J= 8,2 Hz, 1H), 4,28 (t,J= 8,2 Hz, 1H), 4,03 (t,J= 6,4 Hz, 2H), 3,86 (t,J= 9,0 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,46-3,54 (m, 1H), 1,71-1,80 (m, 2H), 1,28-1,35 (m, 1H), 1,15 (dd,J= 10,5, 16,4 Hz, 1H), 1,00 (t,J= 7,4 Hz, 3H). LCMSm/z= 328 [MH]+.
Procedimiento C:
A una solución de ácido (R)-(3-((ter-butildimetilsilil)oxi)-2-(5-(4-metoxi-3-propoxifenil)piridin-3-il)propil)borónico (Preparación 6, 29,0 g, 63,1 mmol) en Th F (66 ml), se agregó HCl acuoso (84,2 ml, 252 mmol, 3,0 M) y se agitó a 20 °C durante alrededor de 1,5 h. La mezcla se concentró. La mezcla se diluyó con HCI 1 M y se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml). Los extractos de EtOAc combinados se lavaron con HCl 1 M (3 x 50 ml). Los extractos acuosos combinados se neutralizaron con K<3>PO<4>a pH 7-8 y se extrajeron con EtOAc (3 x 100 ml). Los extractos de EtOAc combinados se secaron en Na2SO4, se filtraron y se concentraron para obtener (R)-4-(5-(4-metoxi-3-propoxifenil)piridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol (19,0 g, 92 %). Esto se purificó adicionalmente mediante SFC preparativa (SFC prep Procedimiento C) para obtener 18 g del producto crudo. El producto crudo se disolvió en MeOH (100 ml) y agua (50 ml). La mezcla se dividió en salmuera y EtOAc. Las capas se separaron, y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. Los extractos de EtOAc combinados se lavaron con salmuera, se secaron en Na2SO4 y se concentraron para obtener 15 g de producto. El residuo se disolvió en EtOAc (60 ml) y se agregó heptano (30 ml) lentamente durante alrededor de 3 h. La mezcla se agitó a alrededor de 20 °C durante la noche. El precipitado se filtró y se secó para obtener (8,08 g). Este proceso se repitió 2 veces más para obtener lotes adicionales (2,01 g y 1,03 g), respectivamente. Los tres lotes se combinaron en heptano (100 ml), se enfriaron hasta alrededor de -78 °C durante alrededor de 10 min, se filtraron y se secaron para obtener (R)-4-(5-(4-metoxi-3-propoxifenil)piridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol (10,4 g, 51 %) como un sólido cristalino. 1H RMN (DMSO-cfe, 400MHz): ó 8,70 (d,J= 2,3 Hz, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,42 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,27 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,23-7,26 (m, 1H), 7,06 (d,J= 8,2 Hz, 1H), 4,28 (t,J= 8,2 Hz, 1H), 4,03 (t,J= 6,4 Hz, 2H), 3,86 (t,J= 9,0 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,46-3,54 (m, 1H), 1,71-1,80 (m, 2H), 1,28-1,35 (m, 1H), 1,15 (dd,J= 10,5, 16,4 Hz, 1H), 1,00 (t,J= 7,4 Hz, 3H). LCMSm/z= 328 [MH]+.
Ejemplo 5: (S)-4-(5-(4-metoxi-3-propoxifenil)piridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol
Una mezcla de 3-(3-((ter-butildimetilsilil)oxi)prop-1-en-2-il)-5-(4-metoxi-3-propoxifenil)piridina (Preparación 50, 30 g, 73 mmol), [Ir(COD)Cl]<2>(CAS 12112-67-3, 1,22 g, 1,81 mmol), (R,R)-[2-(4'-i-propiloxazolin-2-il)ferrocenil]difenilfosfina (CAS 541540-70-9, 1,75 g, 3,63 mmol) y THF (240 ml) se enfrió en un baño de hielo durante alrededor de 30 min. Una solución de catecolborano (109 ml, 109 mmol, 1,0 M en THF) se agregó lentamente durante alrededor de 20 min, luego de lo cual la mezcla se agitó a alrededor de 20 °C durante alrededor de 3 h. La reacción se inactivó con MeOH (30 ml). La mezcla se concentró y se secó durante la noche. El residuo se trató con HCl/THF acuoso 3 M (1:1, v/v) durante alrededor de 2 h y se lavó con EtOAc. La capa acuosa se separó y se neutralizó a pH 7-8 y se extrajo con EtOAc. El extracto de EtOAc se secó en Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se disolvió en THF/MTBE (1:1, 180 ml) y se agitó con resina MP-TMT de Biotage (28 g, Biotage P/N 801470) a alrededor de 20 °C, en N<2>, durante la noche. La mezcla se filtró y la resina se lavó con THF (2 x 50 ml). Los filtrados de THF/MTBE combinados se concentraron para obtener (S)-4-(5-(4-metoxi-3-propoxifenil)piridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol (23,5 g, 71 %). Esto se purificó adicionalmente por purificación mediante SFC (SFC prep Procedimiento C) para obtener 12 g de un producto crudo. El producto crudo se disolvió en MeOH (35 ml) y agua (15 ml). La mezcla se dividió en salmuera y EtOAc. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc. Los extractos de EtOAc combinados se secaron en Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se disolvió en EtOAc (30 ml) y se agregó heptano hasta tornarse turbio. La mezcla se agitó durante la noche. El precipitado se filtró y se secó para obtener (S)-4-(5-(4-metoxi-3-propoxifenil)piridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol (5,39 g, 45 %) como un sólido cristalino. 1H RMN (DMSo-cfe, 400MHz): ó 8,70 (d,J= 2,3 Hz, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,42 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,27 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,23-7,26 (m, 1H), 7,06 (d,J= 8,2 Hz, 1H), 4,28 (t,J= 8,2 Hz, 1H), 4,03 (t,J= 6,4 Hz, 2H), 3,86 (t,J= 9,0 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,46 3,54 (m, 1H), 1,71-1,80 (m, 2H), 1,28-1,35 (m, 1H), 1,15 (dd,J= 10,5, 16,4 Hz, 1H), 1,00 (t,J= 7,4 Hz, 3H). LCMSm/z= 328 [MH]+; RT [SFC analítica Procedimiento B] = 6,35 min. [a]20D 27,3 (c = 0,6, EtOH). Análisis elemental calculado ( %) para C<18>H<22>BNO<4>: C 66.08, H 6.78, N 4.28. Encontrado: C 66.01, H 6.52, N 4.15.
Ejemplo 6: 4-(5-(3-isopropoxi-4-metoxifenil)piridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol,
enantiómero 1
4-(5-(3-isopropoxi-4-metoxifenil)piridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol (Ejemplo 35, 90 mg, 0,28 mmol) se purificó adicionalmente mediante SFC preparativa (SFC prep Procedimiento D) y luego mediante HPLC preparativa (Procedimiento A) para obtener 4-(5-(3-isopropoxi-4-metoxifenil)piridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol, enantiómero 1 (17 mg, 19 %). 1H RMN (DMSO-cfe, 400MHz): 68,72 (s, 1H), 8,69 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 8,42 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,92 (t,J= 2,0 Hz, 1H), 7,29 - 7,24 (m, 2H), 7,07 (d,J= 8,0 Hz, 1H), 4,68-4,74 (m, 1H), 4,27 (t,J= 8,3 Hz, 1H), 3,86 (t,J= 9,0 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,47-3,55 (m, 1H), 1,26-1,35 (m, 7H), 1,10-1,18 (m, 1H). LCMS m/z = 328 [MH]+. RT [SFC analítica Procedimiento C] = 5,425 min.
Ejemplo 7: 4-(5-(3-ciclopropoxi-4-metoxifenil)piridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol, enantiómero 2
4-(5-(3-ciclopropoxi-4-metoxifenil)piridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol (Ejemplo 36, 5,0 g, 4,54 mmol) se purificó adicionalmente mediante SFC preparativa (SFC prep Procedimiento E) para obtener 4-(5-(3-(2-hidroxietoxi)-4-metoxifenil)piridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol, enantiómero 2 (205 mg, 41 %). 1H RMN (DMSO-cfe, 400MHz): 68,69-8,72 (m, 2H), 8,44 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,91 (t,J= 2,0 Hz, 1H), 7,53 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,28 (dd,J= 2,4, 8,3 Hz, 1H), 7,07 (d,J= 8,8 Hz, 1H), 4,25-4,31 (m, 1H), 3,97-4,01 (m, 1H), 3,86 (t,J= 8,8 Hz, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,46-3,57 (m, 1H), 1,32 (dd,J= 8,1, 16,4 Hz, 1H), 1,14 (dd,J= 10,3, 16,1 Hz, 1H), 0,76-0,83 (m, 2H), 0,67-0,72 (m, 2H). LCMSm/z= 326 [MH]+. RT [SFC analítica Procedimiento D] = 5,736 min.
Ejemplo 8: (-) 4-(5-(3-(2-hidroxietoxi)-4-metoxifenil)piridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol, enantiómero 1
4-(5-(3-(2-hidroxietoxi)-4-metoxifenil)piridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol (Ejemplo 37, 1,5 g, 4,56 mmol) se purificó adicionalmente mediante SFC preparativa (SFC prep Procedimiento F) para obtener 4-(5-(3-(2-hidroxietoxi)-4-metoxifenil)piridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol, enantiómero 1 (261 mg, 27 %). 1H RMN (DMSO-cfe, 400MHz): 68,70-8,72 (m, 2H), 8,42 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,94 (t,J= 2,2 Hz, 1H), 7,30 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,26 (dd,J= 2,1, 8,4 Hz, 1H), 7,07 (d,J= 8,6 Hz, 1H), 4,88 (t,J= 5,4 Hz, 1H), 4,25-4,30 (m, 1H), 4,09 (t,J= 5,0 Hz, 2H), 3,86 (t,J= 9,0 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,75 (q,J= 5,2 Hz, 2H), 3,46-3,53 (m, 1H), 1,28-1,34 (m, 1H), 1,15 (dd, J=10,5, 16,1 Hz, 1H). LCMSm/z= 348 [MH+H<2>O]+; RT [SFC analítica Procedimiento D] = 3,357 min. [a]20D -25,9 (c = 0,1, EtOH).
Ejemplo 9: (-) 4-(5-(3-(3-hidroxipropoxi)-4-metoxifenil)piridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol, enantiómero 2
4-(5-(3-(3-hidroxipropoxi)-4-metoxifenil)piridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol (Ejemplo 38, 1,2 g, 7,28 mmol) se purificó adicionalmente mediante SFC preparativa (SFC prep Procedimiento G) para obtener 4-(5-(3-(3-hidroxipropoxi)-4-metoxifenil)piridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol, enantiómero 2 (639 mg, 35 %). 1H RMN (DMSO-cfe, 400MHz): 68,68-8,72 (m, 2H), 8,43 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,94 (t,J= 2,0 Hz, 1H), 7,29 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,23-7,27 (m, 1H), 7,06 (d,J= 8,5 Hz, 1H), 4,55 (t,J=5,1Hz, 1H), 4,27 (t,J= 8,3 Hz, 1H), 4,14 (t,J= 6,4 Hz, 2H), 3,86 (t,J= 9,0 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,58 (q,J= 6,0 Hz, 2H), 3,44-3,55 (m, 1H), 1,86-1,92 (m, 2H), 1,27-1,35 (m, 1H), 1,11-1,19 (m, 1H). LCMSm/z= 344 [MH]+; RT [SFC analítica Procedimiento F] = 1,060 min. [a]20D -19,5 (c = 0,02, EtOH).
Ejemplo 10: (-) 4-(5-(2-(difluorometil)-3-etoxi-4-metoxifenil)piridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol, enantiómero 1
4-(5-(2-(difluorometil)-3-etoxi-4-metoxifenil)piridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol (Ejemplo 41, 800 mg, 2,20 mmol) se purificó adicionalmente mediante SFC preparativa (SFC prep Procedimiento H) para obtener 4-(5-(2-(difluorometil)-3-etoxi-4-metoxifenil)piridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol, enantiómero 1 (308 mg, 39 %). El material se recristalizó de EtOAc/ heptano (1:1, v/v) para obtener un sólido cristalino. 1H RMN (DMSO-cfe, 400MHz): 68,69 (s, 1H), 8,48 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 8,34 (d,J= 1,5 Hz, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,31 (d,J= 8,8 Hz, 1H), 6,80-7,14 (m, 2H), 4,27 (t,J= 8,3 Hz, 1H), 4,08 (q,J= 6,8 Hz, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,80 (t,J= 8,8 Hz, 1H), 3,45-3,54 (m, 1H), 1,25-1,38 (m, 4H), 1,00-1,12 (m, 1H). LCMSm/z= 364 [MH]+; RT [SFC analítica Procedimiento E] = 3,640 min. [a]23D -27,5 (c = 0,2, EtOH).
Ejemplo 11: (+) 4-(5-(2-(difluorometil)-3-etoxi-4-metoxifenil)piridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol, enantiómero 2
La elución adicional de la columna de SFC preparativa (SFC prep Procedimiento H) descrita en el Ejemplo 10 proporcionó 4-(5-(2-(difluorometil)-3-etoxi-4-metoxifenil)piridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol, enantiómero 2 (259 mg, 32 %). 1H RMN (DMSO-cfe, 400MHz): 68,69 (s, 1H), 8,48 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 8,34 (d,J= 1,5 Hz, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,31 (d,J= 8,8 Hz, 1H), 6,80-7,14 (m, 2H), 4,27 (t,J= 8,3 Hz, 1H), 4,08 (q,J= 6,8 Hz, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,80 (t,J= 8,8 Hz, 1H), 3,45-3,54 (m, 1H), 1,25-1,38 (m, 4H), 1,00-1,12 (m, 1H). LCMSm/z= 364 [MH]+; RT [SFC analítica Procedimiento E] = 4,050 min. [a]23D 18,3 (c = 0,2, EtOH).
Ejemplo 12: 4-(5-(3-etoxi-5-fluoro-4-metoxifenil)piridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol, enantiómero 1
4-(5-(3-etoxi-5-fluoro-4-metoxifenil)piridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol (Ejemplo 44, 60 mg, 0,18 mmol) se purificó adicionalmente mediante SFC preparativa (SFC prep Procedimiento I) para obtener 4-(5-(3-etoxi-5-fluoro-4-metoxifenil)piridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol, enantiómero 1 (18 mg, 30 %). 1H R<m>N (DMSO-cfe, 400MHz): 68,75 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,47 (d,J= 1,47 Hz, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,27 (dd,J= 2,0, 11,7 Hz, 1H), 7,20 (s, 1H), 4,27 (t,J= 8,3 Hz, 1H), 4,21 (q,J= 6,9 Hz, 2H), 3,82-3,90 (m, 3H), 3,45-3,56 (m, 2H), 1,39 (t,J= 6,9 Hz, 3H), 1,26-1,34 (m, 1H), 1,12-1,20 (m, 1H). LCMSm/z= 350 [MH+H<2>O]+; RT [SFC analítica Procedimiento D] = 4,282 min.
Ejemplo 13: 4-(5-(3-cloro-5-etoxi-4-metoxifenil)piridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol enantiómero 1
4-(5-(3-cloro-5-etoxi-4-metoxifenil)piridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol (Ejemplo 45, 150 mg, 0,43 mmol) se purificó adicionalmente mediante SFC preparativa (SFC prep Procedimiento J) para obtener 4-(5-(3-cloro-5-etoxi-4-metoxifenil)piridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol, enantiómero 1 (411,3 mg, 37 %). 1H RMN (DMSO-cfe, 400MHz): 58,75 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,48 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 8,02 (t,J= 2,2 Hz, 1H), 7,42 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,34 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 4,18-4,30 (m, 3H), 3,83-3,91 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,44-3,57 (m, 1H), 1,39 (t,J= 6,9 Hz, 3H), 1,26-1,34 (m, 1H), 1,12-1,22 (m, 1H). LCMSm/z= 348 [MH]+; RT [SFC analítica Procedimiento D] = 4,932 min.
Ejemplo 14: 4-(5-(5-etoxi-2-fluoro-4-metoxifenil)piridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol, enantiómero 2
4-(5-(5-etoxi-2-fluoro-4-metoxifenil)piridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol (Ejemplo 46, 385 mg, 1,16 mmol) se purificó adicionalmente mediante SFC preparativa (SFC prep Procedimiento K) para obtener 4-(5-(5-etoxi-2-fluoro-4-metoxifenil)piridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol, enantiómero 2 (122 mg,
32 %). 1H RMN (DMSO-cfe, 400MHz): 58,72 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,09 (d,J= 7,7 Hz, 1H), 7,03 (d,J= 12,4 Hz, 1H), 4,28 (t,J= 8,2 Hz, 1H), 4,07 (q,J= 7,0 Hz, 2H), 3,82-3,86 (m, 4H), 3,46-3,55 (m, 1H), 1,29 1,34 (m, 4H), 1,07-1,14 (m, 1H). LCMSm/z= 332 [MH]+; RT [SFC analítica Procedimiento D] = 4,111 min.
Ejemplo 15: (-) 4-(5-(2-cloro-5-etoxi-4-metoxifenil)piridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol, enantiómero 2
4-(5-(2-cloro-5-etoxi-4-metoxifenil)piridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol (Ejemplo 47, 1,6 g, 4,60 mmol) se purificó adicionalmente mediante SFC preparativa (SFC prep Procedimiento L) para obtener 4-(5-(2-cloro-5-etoxi-4-metoxifenil)piridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol, enantiómero 2 (550 mg, 34 %). 1H RMN (DMSO-cfe, 400MHz): 58,71 (s, 1H), 8,48 (t,J= 2,0 Hz, 2H), 7,76 (t,J= 2,2 Hz, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,01 (s, 1H), 4,26-4,30 (m, 1H), 4,06 (q,J= 7,0 Hz, 2H), 3,81-3,85 (m, 4H), 3,47-3,55 (m, 1H), 1,29-1,35 (m, 4H), 1,06-1,12 (m, 1H). LCMSm/z= 348 [MH]+; RT [SFC analítica Procedimiento G] = 4,089 min. [a]20D -18,0 (c = 0,1, EtOH).
Ejemplo 16: (-) 4-(3-fluoro-5-metoxi-6-propoxi-[2,3'-bipiridin]-5'-il)-1,2-oxaborolan-2-ol, enantiómero 1
4-(3-fluoro-5-metoxi-6-propoxi-[2,3'-bipiridin]-5'-il)-1,2-oxaborolan-2-ol (Ejemplo 48, 770 mg, 2,22 mmol) se purificó adicionalmente mediante SFC preparativa (SFC prep Procedimiento M) para obtener 4-(3-fluoro-5-metoxi-6-propoxi-[2,3'-bipiridin]-5'-il)-1,2-oxaborolan-2-ol, enantiómero 1 (298 mg, 39 %). 1H RMN (DMSO-de, 400MHz): 58,89 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,49 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,49 (d,J= 12,0 Hz, 1H), 4,28-4,33 (m, 3H), 3,87 (s, 3H), 3,82 (t,J= 8,7 Hz, 1H), 3,49-3,57 (m, 1H), 1,73-1,81 (m, 2H), 1,31-1,37 (m, 1H), 1,03-1,09 (m, 1H), 0,98 (t,J= 7,5 Hz, 3H). LCMSm/z= 347 [MH]+; RT [SFC analítica Procedimiento D] = 4,347 min. [a]20D -12,1 (c = 0,1, EtOH).
Ejemplo 17: (-) 4-(5-(4-(difluorometoxi)-3-propoxifenil)piridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol, enantiómero 1
4-(5-(4-(difluorometoxi)-3-propoxifenil)piridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol (Ejemplo 50, 506 mg, 1,39 mmol) se purificó adicionalmente mediante<s>F<c>preparativa (SFC prep Procedimiento N) para obtener 4-(5-(4-(difluorometoxi)-3-propoxifenil)piridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol, enantiómero 1 (165 mg, 33 %). 1H RMN (DMSO-de, 400MHz): 58,74 (d,J= 2,1Hz, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,49 (d,J= 2,0Hz, 1H), 8,00 (t,J= 2,0Hz, 1H), 7,45 (d,J= 1,6Hz, 1H), 7,28-7,31 (m, 2H), 7,09 (t,J= 74,5Hz, 1H), 4,28 (t,J= 8,3Hz, 1H), 4,12 (t,J= 6,4Hz, 2H), 3,87 (t,J= 9,1Hz, 1H), 3,47-3,56 (m, 1H), 1,73 1,82 (m, 2H), 1,29-1,35 (m, 1H), 1,12-1,19 (m, 1H), 1,01 (t,J= 7,5Hz, 3H). LCMSm/z= 381 [MH+H<2>O]+; RT [SFC analítica Procedimiento E] = 3,402 min. [a]20D -21,2 (c = 0,1, EtOH).
Ejemplo 18: (-) 4-(6'-metoxi-5'-propoxi-[3,3'-bipiridin]-5-il)-1,2-oxaborolan-2-ol,
enantiómero 1
4-(6'-metoxi-5'-propoxi-[3,3'-bipiridin]-5-il)-1,2-oxaborolan-2-ol (Ejemplo 51, 1,1 g, 3,4 mmol) se purificó adicionalmente mediante SFC preparativa (SFC prep Procedimiento O) para obtener 4-(6'-metoxi-5'-propoxi-[3,3'-bipiridin]-5-il)-1,2-oxaborolan-2-ol, enantiómero 1 (411 mg, 37 %). 1H RMN (DMSO-de, 400MHz): 58,76 (d,J= 2,2 Hz, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,48 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 8,06 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 8,01 (t,J= 2,2 Hz, 1H), 7,61 (d,J= 2,2 Hz, 1H), 4,26-4,31 (m, 1H), 4,08 (t,J= 6,6 Hz, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,87 (t,J= 9,1 Hz, 1H), 3,48-3,56 (m, 1H), 1,73-1,82 (m, 2H), 1,28-1,35 (m, 1H), 1,13-1,21 (m, 1H), 1,00 (t,J= 7,5 Hz, 3H). LCMSm/z= 347 [MH+H<2>O]+; RT [SFC analítica Procedimiento G] = 4,231 min. [a]20D -27,2 (c = 0,1, EtOH).
Ejemplo 19: (R)-4-(5-(3-etoxi-4-metoxifenil)-6-metilpiridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol, enantiómero 1
4-(5-(3-etoxi-4-metoxifenil)-6-metilpiridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol (Ejemplo 52, 171,7 mg, 0,53 mmol) se purificó adicionalmente mediante SFC preparativa (SFC prep Procedimiento P) para obtener 4-(5-(3-etoxi-4-metoxifenil)-6-metilpiridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol, enantiómero 1, (66 mg, 36 %). El material se recristalizó de EtOAc/heptano para obtener un sólido cristalino. 1H RMN (DMSO-de, 400MHz): 58,67 (s, 1H), 8,33 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,47 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,03 (d,J= 8,3 Hz, 1H), 6,94 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 6,88 (dd,J= 2,0, 7,8 Hz, 1H), 4,24 (t,J= 8,1 Hz, 1H), 4,04 (q,J= 6,9 Hz, 2H), 3,76-3,83 (m, 4H), 3,39-3,50 (m, 1H), 2,40 (s, 3H), 1,24-1,36 (m, 4H), 1,01-1,10 (m, 1H). LCMSm/z= 328 [MH]+; RT [SFC analítica Procedimiento H] = 1,768 min. [a]20D -20,0 (c = 0,4, EtOH).
Ejemplo 20: (S)-4-(5-(3-etoxi-4-metoxifenil)-6-metilpiridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol, enantiómero 2
La elución adicional de la columna de SFC preparativa (SFC prep Procedimiento P) descrita en el Ejemplo 19 proporcionó 4-(5-(3-etoxi-4-metoxifenil)-6-metilpiridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol, enantiómero 2, (69 mg, 40 %). 1H RMN (DMSO-de, 400MHz): 58,67 (s, 1H), 8,33 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,47 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,03 (d,J= 8,3 Hz, 1H), 6,94 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 6,88 (dd,J= 2,0, 7,8 Hz, 1H), 4,24 (t,J= 8,1 Hz, 1H), 4,04 (q,J= 6,9 Hz, 2H), 3,76-3,83 (m, 4H), 3,39-3,50 (m, 1H), 2,40 (s, 3H), 1,24-1,36 (m, 4H), 1,01-1,10 (m, 1H). LCMSm/z= 328 [MH]+; RT [SFC analítica Procedimiento H] = 2,168 min.
Ejemplo 21: 4-(5-(3-etoxi-4-metoxifenil)-4-metilpiridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol, enantiómero 1
4-(5-(3-etoxi-4-metoxifenil)-4-metilpiridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol (Ejemplo 53, 45 mg, 0,14 mmol) se purificó adicionalmente mediante SFC preparativa (SFC prep Procedimiento I) para obtener 4-(5-(3-etoxi-4-metoxifenil)-4-metilpiridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol, enantiómero 1 (12,5 mg, 28 %). 1H RMN (DMSO-de, 400MHz): ó 8,71 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,04 (d,J= 8,0 Hz, 1H), 6,90 (d,J= 2,3 Hz, 1H), 6,82-6,85 (m, 1H), 4,24-4,28 (m, 1H), 4,03 (q,J= 7,0 Hz, 2H), 3,90-3,95 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,63-3,71 (m, 1H), 2,22 (s, 3H), 1,30-1,36 (m, 4H), 1,04-1,10 (m, 1H). LCMSm/z= 328 [MH]+; RT [SFC analítica Procedimiento I] = 5,208 min.
Ejemplo 22: (-) 4-(2-(4-metoxi-3-propoxifenil)-6-metilpirimidin-4-il)-1,2-oxaborolan-2-ol, enantiómero 2
4-(2-(4-metoxi-3-propoxifenil)-6-metilpirimidin-4-il)-1,2-oxaborolan-2-ol (Ejemplo 54, 2,5 g, 7,28 mmol) se purificó adicionalmente mediante SFC preparativa (SFC prep Procedimiento Q) para obtener 4-(2-(4-metoxi-3-propoxifenil)-6-metilpirimidin-4-il)-1,2-oxaborolan-2-ol, enantiómero 2 (68 mg, 22 %). 1H RMN (CD<3>OD, 400MHz): ó 8,03 (dd,J= 2,0, 8,6 Hz, 1H), 8,00 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,07 (s, 1H), 7,05 (d,J= 8,3 Hz, 1H), 4,17 (br s, 1H), 4,07 (t,J= 6,5 Hz, 2H), 4,00 (br s, 1H), 3,91 (s, 2H), 3,41 (br s, 1H), 2,52 (s, 2H), 1,84-1,89 (m, 2H), 1,29-1,38 (m, 1H), 1,21-1,29 (m, 1H), 1,09 (t,J= 7,3 Hz, 3H). LCMSm/z= 343 [MH]+; RT [SFC analítica Procedimiento J] = 3,148 min. [a]20D -23,2 (c = 0,1, EtOH).
Ejemplo 23: (-) 4-(2-(4-metoxi-3-propoxifenil)-6-(trifluorometil)pirimidin-4-il)-1,2-oxaborolan-2-ol, enantiómero 2
4-(2-(4-metoxi-3-propoxifenil)-6-(trifluorometil)pirimidin-4-il)-1,2-oxaborolan-2-ol (Ejemplo 55, 572 mg, 1,45 mmol) se purificó adicionalmente mediante SFC preparativa (SFC prep Procedimiento M) para obtener 4-(2-(4-metoxi-3-propoxifenil)-6-(trifluorometil)pirimidin-4-il)-1,2-oxaborolan-2-ol, enantiómero 2 (100 mg, 18 %). 1H r Mn (DMSO-cfe, 400MHz): ó 8,72 (s, 1H), 8,03 (dd,J= 2,0, 8,6 Hz, 1H), 7,95 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,13 (d,J= 8,6 Hz, 1H), 4,32 (dd,J= 7,4, 9,0 Hz, 1H), 3,98-4,09 (m, 3H), 3,86 (s, 3H), 3,73-3,82 (m, 1H), 1,73-1,84 (m, 1H), 1,31-1,41 (m, 1H), 1,18-1,26 (m, 2H), 1,01 (t,J= 7,4 Hz, 3H), LCMSm/z= 397 [MH]+; RT [SFC analítica Procedimiento E] = 4,765 min.
[a]20D-12,6 (c = 0,4, EtOH).
Ejemplo 24: 4-(6-(3-etoxi-4-metoxifenil)pirazin-2-il)-1,2-oxaborolan-2-ol, enantiómero 2
4-(6-(3-etoxi-4-metoxifenil)pirazin-2-il)-1,2-oxaborolan-2-ol (Ejemplo 56, 20 mg, 0,06 mmol) se purificó adicionalmente mediante SFC preparativa (SFC prep Procedimiento R) para obtener 4-(6-(3-etoxi-4-metoxifenil)pirazin-2-il)-1,2oxaborolan-2-ol, enantiómero 2 (6,4 mg, 34 %). LCMSm/z= 315 [MH]+. RT [SFC analítica Procedimiento K] = 3,23 min.
Ejemplo 25: 4-(5-(4-metoxi-3-propoxifenil)piridin-3-il)-1,2-oxaborol-2(5H)-ol
Una mezcla de 3-(3-((ter-butildimetilsilil)oxi)-1-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)prop-1-en-2-il)-5-(4-metoxi-3-propoxifenil)piridina (Preparación 8, 1,30 g, 2,41 mmol) en AcOH (10 ml) y agua (5 ml) se agitó a alrededor de 50 °C durante alrededor de 1 h. La mezcla se concentró y se agregó EtOH (10 ml). La mezcla se agitó a alrededor de 0 °C durante alrededor de 15 min y se filtró. El sólido se lavó con agua (15 ml) y se secó para obtener 4-(5-(4-metoxi-3-propoxifenil)piridin-3-il)-1,2-oxaborol-2(5H)-ol (560 mg, 68 %). 1H RMN (DMSO-d6, 400MHz): 6 8,86 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,73 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 8,14 (t,J=2,0 Hz, 1H), 7,31-7,34 (m, 2H), 7,08 (d,J= 8,0 Hz, 1H), 6,46 (s, 1H), 5,02 (s, 2H), 4,05 (t,J= 6,4 Hz, 2H), 3,82 (s, 3H), 1,72-1,81 (m, 2H), 1,01 (t,J= 7,6 Hz, 3H). LCMSm/z= 326 [MH]+.
Ejemplo 26: 4-(6-(4-metoxi-3-propoxifenil)piridin-2-il)-1,2-oxaborinan-2-ol (solo por referencia)
2-(4-((ter-butildimetilsilil)oxi)-1-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)butan-2-il)-6-(4-metoxi-3-propoxifenil)piridina (Preparación 31, 140 mg, 0,25 mmol) se disolvió en AcOH (4,3 ml) y agua (0,2 ml) y se agitó a alrededor de 20 °C durante alrededor de 16 h. La mezcla se concentró y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa (HPLC prep Procedimiento B) para obtener 4-(6-(4-metoxi-3-propoxifenil)piridin-2-il)-1,2-oxaborinan-2-ol (60 mg, 70 %). 1H RMN (DMSO-de, 400MHz): 67,71-7,76 (m, 4H), 7,64-7,66 (m, 1H), 7,15-7,17 (m, 1H), 7,03 (d, J = 8,6Hz, 1H), 4,02 (t, J = 6,6Hz, 2H), 3,64-3,98 (m, 2H), 3,81 (m, 3H), 3,13-3,20 (m, 1H), 1,92-2,00 (m, 1H), 1,72-1,82 (m, 3H), 1,09 (d, J = 7,0Hz, 2H), 1,00 (t, J = 7,4Hz, 3H). LCMSm/z= 342 [MH]+.
Ejemplo 27: 4-(6-(4-metoxi-3-propoxifenil)piridin-2-il)-3-metil-1,2-oxaborolan-2-ol (solo por referencia)
Una mezcla de 4-(6-(4-metoxi-3-propoxifenil)piridin-2-il)-3-metil-1,2-oxaborol-2(5H)-ol (Ejemplo 28, 50 mg, 0,15 mmol) y catalizador de Adam (10,0 mg, 0,044 mmol) en EtOAc (1,5 ml) se hidrogenó a 20 psig a alrededor de 40 °C durante alrededor de 2 h. La reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite® y el filtrado se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (sílice) y se eluyó con heptano/EtOAc (80:20 a 0:100) y luego DCM/MeOH (90:10) para obtener 4-(6-(4-metoxi-3-propoxifenil)piridin-2-il)-3-metil-1,2-oxaborolan-2-ol (40 mg, 80 %). 1H RMN (CDCla, 400 MHz): 67,73 (br s, 1H), 7,51-7,66 (m, 4H), 6,92-7,00 (m, 2H), 4,36 (d,J= 3,1 Hz, 2H), 4,12 (t,J= 6,8 Hz, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,56 (br s, 1H), 1,87-1,96 (m, 2H), 1,70-1,80 (m, 1H), 1,08 (t,J= 7,4 Hz, 3H), 0,80 (d,J= 7,0 Hz, 3H). LCMSm/z= 342 [MH]+.
Ejemplo 28: 4-(6-(4-metoxi-3-propoxifenil)piridin-2-il)-3-metil-1,2-oxaborol-2(5H)-ol (solo por referencia)
4-(6-(4-metoxi-3-propoxifenil)piridin-2-il)-3-metil-1,2-oxaborol-2(5H)-ol (105 mg, 46 %) se preparó de manera análoga al Ejemplo 25 usando 3-(1-((ter-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡)-3-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)but-2-en-2-¡l)-5-(4-metox¡-3-propox¡fen¡l)pir¡d¡na (Preparac¡ón 32, 370 mg, 0,668 mmol). 1H RMN (DMSO-cfó, 400MHz): 5 8,71 (s, 1H), 7,86-7,91 (m, 2H), 7,75 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,67 (dd,J= 2,0, 8,6 Hz, 1H), 7,36-7,44 (m, 1H), 7,07 (d,J= 8,6 Hz, 1H), 4,95 (d,J= 2,0 Hz, 2H), 4,02 (t,J= 6,6 Hz, 2H), 3,82 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 1,71-1,85 (m, 2H), 1,01 (t,J= 7,4 Hz, 3H). LCMSm/z= 340 [MH]+.
Ejemplo 29: 4-(6-(4-metox¡-3-propox¡fen¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-4-met¡l-1,2-oxaborolan-2-ol (solo por referenc¡a)
A una soluc¡ón de et¡l 2-(5-(4-metox¡-3-propox¡fen¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-2-met¡l-3-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)propanoato (Preparac¡ón 33, 134 mg, 0,277 mmol) en THF (3,0 ml) a alrededor de 20 °C se agregó L¡BH4 (6,0 mg, 0,28 mmol), y luego agua (0,10 ml). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a alrededor de 20 °C durante alrededor de 3 h. Se agregó otra porc¡ón de L¡BH4 (25 mg, 1,15 mmol) y agua (0,2 ml). La mezcla se ag¡tó a alrededor de 20 °C durante alrededor de 5 m¡n. Se agregó otra porc¡ón de L¡b H4 (25 mg, 1,15 mmol) y agua (0,3 ml) y se ag¡tó a alrededor de 20 °C durante alrededor de 10 m¡n. La mezcla se d¡luyó con agua y se extrajo con EtOAc. El extracto de EtOAc se lavó con salmuera y se secó en Na2SO4. La mezcla se f¡ltró, se concentró y se d¡solv¡ó en THF (3 ml) y agua (1 ml). La soluc¡ón se trató con L¡BH4 en exceso a alrededor de 20 °C durante alrededor de 3 h. La mezcla se d¡luyó con agua y se extrajo con EtOAc. El extracto de EtOAc se lavó con salmuera, se secó en Na2SO4, se f¡ltró y se concentró. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante HPLC preparat¡va (HPLC prep Proced¡m¡ento C) para obtener 4-(6-(4-metox¡-3-propox¡fen¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-4-met¡l-1,2-oxaborolan-2-ol (46,1 mg, 49 %). 1H RMN (CD<3>OD, 500MHz): 5 7,80 (br s, 1H), 7,74 (d,J= 1,5 Hz, 1H), 7,67 (d,J= 8,1 Hz, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,32 (d,J= 7,1 Hz, 1H), 7,07 (d,J= 8,3 Hz, 1H), 5,51 (s, 1H), 4,29 (d,J= 8,8 Hz, 1H), 4,07 - 4,16 (m, 3H), 3,92 (s, 3H), 3,47 (m, 1H), 3,19 (m, 1H), 1,88 (m, 2H), 1,55 (d,J= 16,1 Hz, 1H), 1,51 (s, 3H), 1,20 (d,J= 15,7 Hz, 1H), 1,10 (t,J= 7,3 Hz, 3H). LCMSm/z= 342 [MH]+.
Ejemplo 30: 4-(6-(4-metox¡-3-propox¡fen¡l)p¡r¡daz¡n-4-¡l)-5-met¡l-1,2-oxaborolan-2-ol (solo por referenc¡a)
Una mezcla de 5-(3-((ter-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡)-1-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)butan-2-¡l)-3-(4-metox¡-3-propox¡fen¡l)p¡r¡daz¡na (Preparac¡ón 34, 160 mg, 0,29 mmol) en AcOH (6 ml) y agua (1 ml) se ag¡tó a alrededor de 70 °C durante alrededor de 21 h. La mezcla se concentró, se d¡solv¡ó en MeCN (15 ml) y se volv¡ó a concentrar. La mezcla se pur¡f¡có med¡ante HPLC preparat¡va (HPLC prep Proced¡m¡ento D) para obtener 4-(6-(4-metox¡-3-propox¡fen¡l)p¡r¡daz¡n-4-¡l)-5-met¡l-1,2-oxaborolan-2-ol (10,6 mg, 11 %). 1H RMN (DMSO-cfe, 400MHz): 59,12 (s, 1H), 9,05 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,68-7,81 (m, 3H), 7,07-7,16 (m, 2H), 4,64 (t,J= 6,5 Hz, 1H), 4,25-4,35 (m, 1H), 4,04 (t,J= 6,5 Hz, 3H), 3,84 (s, 5H), 3,64 (d,J= 9,0 Hz, 1H), 2,92-3,01 (m, 1H), 1,74-1,83 (m, 3H), 1,48 (dd,J= 10,0, 16,1 Hz, 1H), 1,24-1,39 (m, 2H), 1,17 (d,J= 6,0 Hz, 3H), 1,01 (t,J= 7,0 Hz, 6H), 0,77 (d,J= 7,0 Hz, 1H). LCMSm/z= 343 [MH]+.
Ejemplo 31: 4-(h¡drox¡met¡l)-4-(5-(4-metox¡-3-propox¡fen¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-1,2-oxaborolan-2-ol (solo por referenc¡a)
Se ag¡tó Turbo Gr¡gnard (0,5 ml, 1,3 M en THF) con 1,4-d¡oxano anh¡dro (0,05 ml) a alrededor de 20 °C en N<2>durante alrededor de 30 m¡n para obtener una mezcla que se usó d¡rectamente en el s¡gu¡ente proced¡m¡ento (React¡vo A). A una soluc¡ón de 3-(5-(yodomet¡l)-2,2-d¡met¡l-1,3-d¡oxan-5-¡l)-5-(4-metox¡-3-propox¡fen¡l)p¡r¡d¡na (Preparac¡ón 77, 120 mg, 0,25 mmol) en THF (0,50 ml) en N<2>, se agregó React¡vo A. La mezcla se ag¡tó a alrededor de 20 °C durante alrededor de 1 h. Se agregó borato de tr¡met¡lo (0,33 ml, 2,98 mmol) y se ag¡tó a alrededor de 20 °C en N<2>durante alrededor de 1 h. La mezcla enfr¡ada se trató con HCl en IPA (5,5 M, 0,45 ml, 2,48 mmol) durante alrededor de 1 h. La mezcla se diluyó con HCl 1 M y se lavó con EtOAc. La capa de EtOAc se extrajo con HCl 1 M (2 x 5 ml). Los extractos acuosos combinados se neutralizaron a pH 6-7 con K<3>PO<4>. El extracto acuoso se extrajo con EtOAc (3 x 10 ml). Los extractos de EtOAc combinados se secaron en Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante SFC preparativa (SFC prep Procedimiento S) para obtener 4-(hidroximetil)-4-(5-(4-metoxi-3-propoxifenil)piridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol (38 mg, 43 %). 1H RMN (DMSO-cfe, 400MHz): ó 8,69 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,37 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,19 - 7,28 (m, 2H), 7,08 (d,J= 8,6 Hz, 1H), 4,99 (m, 1H), 4,39 (d,J= 9,0 Hz, 1H), 4,00 -4,13 (m, 4H), 3,82 (s, 3H), 3,47 (br s, 2H), 1,77 (m, 2H), 1,28 - 1,38 (m, 1H), 1,14 - 1,22 (m, 1H), 0,96 - 1,08 (m, 3H). LCMSm/z= 358 [MH]+.
Ejemplo 32: 4-(5-(3,4-dimetoxifenil)piridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol
Una mezcla de 3-(1-((ter-butildimetilsilil)oxi)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)propan-2-il)-5-(3,4-dimetoxifenil)piridina (Preparación 1, 1,0 g, 1,95 mmol) en AcOH (15 ml), THF (5 ml) y agua (5 ml) se agitó a alrededor de 55 °C durante alrededor de 6 h. La mezcla se concentró y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa (HPLC prep Procedimiento E) para obtener 4-(5-(3,4-dimetoxifenil)piridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol (98 mg, 17 %). 1H RMN(DMSO-cfe, 400MHz): ó 8,72 (d,J= 2,8 Hz, 2H), 8,43 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,95 (t,J =2,0 Hz, 1H), 7,25-7,29 (m, 1H), 7,06 (d,J= 8,4 Hz, 2H), 4,28 (t,J= 4,28 Hz, 1H), 3,84-3,88 (m, 4H), 3,80 (s, 3H), 3,46-3,54 (m, 1H), 1,28-1,34 (m, 1H), 1,12-1,18 (m, 1H). LCMSm/z= 300 [MH]+.
Ejemplo 33: 4-(5-(3-etoxi-4-metoxifenil)piridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol
Una mezcla de 3-(1-((ter-butildimetilsilil)oxi)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)propan-2-il)-5-(3-etoxi-4-metoxifenil)piridina (Preparación 3, 3,80 g, 7,20 mmol) en AcOH (60 ml) y agua (10 ml) se agitó a alrededor de 50 °C durante alrededor de 1 h. La mezcla se concentró y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa (HPLC prep Procedimiento F) para obtener 4-(5-(3-etoxi-4-metoxifenil)piridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol (810 mg, 34 %). 1H R<m>N (DMSO-cfe, 400MHz): ó 8,70 (d,J= 2,3 Hz, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,42 (d,J= 1,6 Hz, 1H), 7,92-7,94 (m, 1H), 7,23-7,29 (m, 2H), 7,06 (d,J= 8,2 Hz, 1H), 4,28 (t,J= 8,2 Hz, 1H), 4,13 (q,J= 6,8 Hz, 2H), 3,86 (t,J= 9,0 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,45-3,55 (m, 1H), 1,28-1,39 (m, 4H), 1,10-1,20 (m, 1H). LCMSm/z= 314 [MH]+.
Ejemplo 34: 4-(5-(4-metoxi-3-propoxifenil)piridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol
Una mezcla de 3-(1-((ter-butildimetilsilil)oxi)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)propan-2-il)-5-(4-metoxi-3-propoxifenil)piridina (Preparación 5, 3,44 g, 6,35 mmol) en AcOH (60 ml) y agua (10 ml) se agitó a alrededor de 50 °C durante alrededor de 1 h. La mezcla se concentró y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa (HPLC prep Procedimiento G) para obtener 4-(5-(4-metoxi-3-propoxifenil)piridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol (1,04 g, 49 %). 1H R<m>N (DMSO-cfe, 400MHz): ó 8,70 (d,J= 2,3 Hz, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,42 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,27 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,23-7,26 (m, 1H), 7,06 (d,J= 8,2 Hz, 1H), 4,28 (t,J= 8,2 Hz, 1H), 4,03 (t,J= 6,4 Hz, 2H), 3,86 (t,J= 9,0 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,46-3,54 (m, 1H), 1,71-1,80 (m, 2H), 1,28-1,35 (m, 1H), 1,15 (dd,J= 10,5, 16,4 Hz, 1H), 1,00 (t,J= 7,4 Hz, 3H). LCMSm/z= 328 [MH]+.
Ejemplo 35: 4-(5-(3-isopropoxi-4-metoxifenil)piridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol
4-(5-(3-isopropoxi-4-metoxifenil)piridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol (103 mg, 43 %) se preparó de manera análoga al Ejemplo 33 usando 3-(1-((ter-butildimetilsilil)oxi)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)propan-2-il)-5-(3-isopropoxi-4-metoxifenil)piridina (Preparación 9, 400 mg, 0,74 mmol) y se purificó mediante HPLC preparativa (HPLC prep Procedimiento H). 1H RMN (DMSO-cfe, 400MHz): ó 8,72 (s, 1H), 8,69 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 8,42 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,92 (t,J= 2,0 Hz, 1H), 7,29 - 7,24 (m, 2H), 7,07 (d,J= 8,0 Hz, 1H), 4,68-4,74 (m, 1H), 4,27 (t,J= 8,3 Hz, 1H), 3,86 (t,J= 9,0 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,47-3,55 (m, 1H), 1,26-1,35 (m, 7H), 1,10-1,18 (m, 1H). LCMSm/z= 328 [MH]+.
Ejemplo 36: 4-(5-(3-ciclopropoxi-4-metoxifenil)piridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol
4-(5-(3-ciclopropoxi-4-metoxifenil)piridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol (45 mg, 10 %) se preparó de manera análoga al Ejemplo 33 usando 3-(1-((ter-butildimetilsilil)oxi)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)propan-2-il)-5-(3-ciclopropoxi-4-metoxifenil)piridina (Preparación 10, 750 mg, 1,39 mmol) y se purificó mediante HPLC preparativa (HPLC prep Procedimiento I). 1H RMN (DMSO-cfe, 400MHz): ó 8,69-8,72 (m, 2H), 8,44 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,91 (t,J= 2,0 Hz, 1H), 7,53 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,28 (dd,J= 2,4, 8,3 Hz, 1H), 7,07 (d,J= 8,8 Hz, 1H), 4,25-4,31 (m, 1H), 3,97 4,01 (m, 1H), 3,86 (t,J= 8,8 Hz, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,46-3,57 (m, 1H), 1,32 (dd,J= 8,1, 16,4 Hz, 1H), 1,14 (dd,J= 10,3, 16,1 Hz, 1H), 0,76-0,83 (m, 2H), 0,67-0,72 (m, 2H). LCMSm/z= 326 [MH]+.
Ejemplo 37: 4-(5-(3-(2-hidroxietoxi)-4-metoxifenil)piridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol
4-(5-(3-(2-hidroxietoxi)-4-metoxifenil)piridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol (1,5 g, 75 %) se preparó de manera análoga al Ejemplo 33 usando 3-(1-((ter-butildimetilsilil)oxi)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)propan-2-il)-5-(3-(2-((terbutildimetilsilil)oxi)etoxi)-4-metoxifenil)piridina (Preparación 11, 4,0 g, 6,1 mmol) y se purificó mediante HPLC preparativa (HPLC prep Procedimiento J). 1H RMN (DMSO-cfe, 400MHz): ó 8,70-8,72 (m, 2H), 8,42 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,94 (t,J= 2,2 Hz, 1H), 7,30 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,26 (dd,J= 2,1, 8,4 Hz, 1H), 7,07 (d,J= 8,6 Hz, 1H), 4,88 (t,J= 5,4 Hz, 1H), 4,25-4,30 (m, 1H), 4,09 (t,J= 5,0 Hz, 2H), 3,86 (t,J= 9,0 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,75 (q,J= 5,2 Hz, 2H), 3,46 3,53 (m, 1H), 1,28-1,34 (m, 1H), 1,15 (dd, J=10,5, 16,1 Hz, 1H). LCMSm/z= 330 [MH]+.
Ejemplo 38: 4-(5-(3-(3-hidroxipropoxi)-4-metoxifenil)piridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol
4-(5-(3-(3-hidroxipropoxi)-4-metoxifenil)piridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol (2,5 g, 41 %) se preparó de manera análoga al Ejemplo 33 usando 3-(1-((ter-butildimetilsilil)oxi)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)propan-2-il)-5-(3-(3-((terbutildimetilsilil)oxi)propoxi)-4-metoxifenil)piridina (Preparación 12, 12 g, 18,0 mmol) y se purificó mediante HPLC preparativa (HPLC prep Procedimiento K). 1H RMN (DMSO-cfe, 400MHz): ó 8,68-8,72 (m, 2H), 8,43 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,94 (t,J= 2,0 Hz, 1H), 7,29 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,23-7,27 (m, 1H), 7,06 (d,J= 8,5 Hz, 1H), 4,55 (t,J= 5,1 Hz, 1H), 4,27 (t,J= 8,3 Hz, 1H), 4,14 (t,J= 6,4 Hz, 2H), 3,86 (t,J= 9,0 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,58 (q,J= 6,0 Hz, 2H), 3,44 3,55 (m, 1H), 1,86-1,92 (m, 2H), 1,27-1,35 (m, 1H), 1,11-1,19 (m, 1H). LCMSm/z= 344 [MH]+.
Ejemplo 39: 4-(5-(3-(2-fluoroetoxi)-4-metoxifenil)piridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol
4-(5-(3-(2-fluoroetoxi)-4-metoxifenil)piridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol (122 mg, 29 %) se preparó de manera análoga al Ejemplo 33 usando 3-(1-((ter-butildimetilsilil)oxi)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)propan-2-il)-5-(3-(2-fluoroetoxi)-4-metoxifenil)piridina (Preparación 13, 700 mg, 1,28 mmol) y se purificó mediante HPLC preparativa (HPLC prep Procedimiento L). 1H RMN (DMSO-cfe, 400MHz): 68,71-8,78 (m, 2H), 8,44 (d,J= 1,5 Hz, 1H), 7,96 (t,J= 2,0 Hz, 1H), 7,30-7,37 (m, 2H), 7,10 (d,J= 8,0 Hz, 1H), 4,81-4,87 (m, 1H), 4,70-4,75 (m, 1H), 4,38-4,43 (m, 1H), 4,30-4,34 (m, 1H), 4,27 (d,J= 8,5 Hz, 1H), 3,87 (t,J= 9,0 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,47-3,57 (m, 1H), 1,32 (dd,J= 8,3, 16,3 Hz, 1H), 1,10-1,21 (m, 1H). LCMSm/z= 332 [MH]+.
Ejemplo 40: 4-(3'-(3-fluoropropoxi)-4'-metoxi-[1,1 '-bifenil]-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol
4-(3'-(3-fluoropropoxi)-4'-metoxi-[1,1'-bifenil]-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol se preparó de manera análoga al Ejemplo 33 usando ter-butil(2-(3'-(3-fluoropropoxi)-4'-metoxi-[1,1'-bifenil]-3-il)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)propoxi)dimetilsilano (Preparación 14). 1H RMN (DMSO-cfe, 400MHz): 67,50 (br s, 1H), 7,46 (d,J= 7,8 Hz, 1H), 7,35 (t,J= 7,8 Hz, 1H) 7,18-7,25 (m, 3H), 7,04 (d,J= 8,2 Hz, 1H), 4,69 (t,J= 5,9 Hz, 1H), 4,57 (t,J= 5,9 Hz, 1H), 4,26 (t,J= 7,8 Hz, 1H), 4,02-4,18 (m, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,42-3,51 (m, 1H), 2,07-2,19 (m, 2H), 1,22-1,32 (m, 1H), 1,05-1,12 (m, 1H). LCMSm/z= 345 [MH]+.
Ejemplo 41: 4-(5-(2-(difluorometil)-3-etoxi-4-metoxifenil)piridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol
4-(5-(2-(difluorometil)-3-etoxi-4-metoxifenil)piridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol (80 mg, 42 %) se preparó de manera análoga al Ejemplo 33 usando 3-(1-((ter-butildimetilsilil)oxi)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)propan-2-il)-5-(2-(difluorometil)-3-etoxi-4-metoxifenil)piridina (Preparación 15, 300 mg, 0,519 mmol) y se purificó mediante HPLC preparativa (HPLC prep Procedimiento M). 1H RMN (DMSO-cfe, 400MHz): 68,69 (s, 1H), 8,48 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 8,34 (d,J= 1,5 Hz, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,31 (d,J= 8,8 Hz, 1H), 6,80-7,14 (m, 2H), 4,27 (t,J= 8,3 Hz, 1H), 4,08 (q,J= 6,8 Hz, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,80 (t,J= 8,8 Hz, 1H), 3,45-3,54 (m, 1H), 1,25-1,38 (m, 4H), 1,00-1,12 (m, 1H). LCMSm/z= 364 [MH]+.
Ejemplo 42: 3'-(2-hidroxi-1,2-oxaborolan-4-il)-4-metoxi-3-propoxi-[1,1 '-bifenil]-2-carbonitrilo
A una solución de 3'-(2-hidroxi-2,5-dihidro-1,2-oxaborol-4-il)-4-metoxi-3-propoxi-[1,1'-bifenil]-2-carbonitrilo (Ejemplo 43, 500 mg, 1,43 mmol) en EtOAc (15 ml) se agregó PtO<2>(16 mg, 72 umol) en N<2>. La mezcla se agitó en H<2>(15 psi) a alrededor de 0 °C durante alrededor de 2 h. La mezcla se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (HPLC prep Procedimiento N) para obtener 3'-(2-hidroxi-1,2-oxaborolan-4-il)-4-metoxi-3-propoxi-[1,1'-bifenil]-2-carbonitrilo (284 mg, 55 %). 1H RMN (DMSO-cfe, 400MHz): 67,45 (d,J= 8,8 Hz, 2H), 7,41 (d,J= 7,2 Hz, 1H), 7,34 (t,J= 7,2 Hz, 2H), 7,26 (d,J= 8,8 Hz, 1H), 4,26 (t,J= 8,0 Hz, 1H), 4,12 (t,J= 6,0 Hz, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,81 (t,J =8,8 Hz, 1H), 3,43-3,52 (m, 1H), 1,69-1,78 (m, 2H), 1,29 (q,J =8,0 Hz, 1H). 1,07-1,11 (m, 1H), 1,01 (t,J =7,6 Hz, 3H). LCMSm/z= 352 [MH]+.
Ejemplo 43: 3'-(2-hidroxi-2,5-dihidro-1,2-oxaborol-4-il)-4-metoxi-3-propoxi-[1,1 '-bifenil]-2-carbonitrilo
A una mezcla de metil 2-(2'-ciano-4'-metoxi-3'-propoxi-[1,1'-bifenN]-3-N)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)acrilato (Preparación 30, 13,6 g, 28,5 mmol) en THF (150 ml) y MeOH (5 ml) se agregó NaBH4 (754 mg, 19,9 mmol) lentamente a alrededor de 0 °C. La mezcla se agitó a alrededor de 20 °C durante alrededor de 1 h. Se agregó agua (150 ml) y la mezcla se extrajo con EtOAc (2 x 150 ml). Los extractos de EtOAc combinados se lavaron con salmuera (150 ml), se secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (sílice) y se eluyó con éter de petróleo/EtOAc (10:1), luego se recristalizó de EtOH (30 ml) a alrededor de 0 °C para obtener 3'-(2-hidroxi-2,5-dihidro-1,2-oxaborol-4-il)-4-metoxi-3-propoxi-[1,1'-bifenil]-2-carbonitrilo (2,60 g, 26 %). 1H RMN (DMSO-cfe, 400MHz): 68,71 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,64-7,65 (m, 1H), 7,53 (d,J= 4,4 Hz, 2H), 7,48 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,33 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 6,27 (s, 1H), 4,95 (s, 2H), 4,13 (t,J= 6,4 Hz, 2H), 3,91 (s, 3H), 1,69-1,77 (m, 2H), 1,02 (t,J= 7,2 Hz, 3H). LCMSm/z= 350 [MH]+.
Ejemplo 44: 4-(5-(3-etoxi-5-fluoro-4-metoxifenil)piridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol
4-(5-(3-etoxi-5-fluoro-4-metoxifenil)piridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol (90 mg, 25 %) se preparó de manera análoga al Ejemplo 33 usando 3-(1-((ter-butildimetilsilil)oxi)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)propan-2-il)-5-(3-etoxi-5-fluoro-4-metoxifenil)piridina (Preparación 16, 600 mg, 1,1 mmol) y se purificó mediante HPLC preparativa (HPLC prep Procedimiento O). 1H RMN (DMSO-cfe, 400MHz): 68,75 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,47 (d,J= 1,47 Hz, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,27 (dd,J= 2,0, 11,7 Hz, 1H), 7,20 (s, 1H), 4,27 (t,J= 8,3 Hz, 1H), 4,21 (q,J= 6,9 Hz, 2H), 3,82-3,90 (m, 3H), 3,45-3,56 (m, 2H), 1,39 (t,J= 6,9 Hz, 3H), 1,26-1,34 (m, 1H), 1,12-1,20 (m, 1H). LCMSm/z= 332 [MH]+.
Ejemplo 45: 4-(5-(3-cloro-5-etoxi-4-metoxifenil)piridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol
4-(5-(3-cloro-5-etoxi-4-metoxifenil)piridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol (150 mg, 30 %) se preparó de manera análoga al Ejemplo 33 usando 3-(1-((ter-butildimetilsilil)oxi)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)propan-2-il)-5-(3-cloro-5-etoxi-4-metoxifenil)piridina (Preparación 17, 800 mg, 1,42 mmol) y se purificó mediante HPLC preparativa (HPLC prep Procedimiento P). 1H RMN (DMSO-cfe, 400MHz): 68,75 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,48 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 8,02 (t,J= 2,2 Hz, 1H), 7,42 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,34 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 4,18-4,30 (m, 3H), 3,83-3,91 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,44-3,57 (m, 1H), 1,39 (t,J= 6,9 Hz, 3H), 1,26-1,34 (m, 1H), 1,12-1,22 (m, 1H). LCMSm/z= 347 [MH]+.
Ejemplo 46: 4-(5-(5-etoxi-2-fluoro-4-metoxifenil)piridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol
4-(5-(5-etoxi-2-fluoro-4-metoxifenil)piridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol (385 mg, 32 %) se preparó de manera análoga al Ejemplo 33 usando 3-(1-((ter-butildimetilsilil)oxi)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)propan-2-il)-5-(5-etoxi-2-fluoro-4-metoxifenil)piridina (Preparación 18, 2,0 g, 3,67 mmol) y se purificó mediante HPLC preparativa (HPLC prep Procedimiento Q). 1H RMN (DMSO-de, 400MHz): ó 8,72 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,09 (d,J= 7,7 Hz, 1H), 7,03 (d,J= 12,4 Hz, 1H), 4,28 (t,J= 8,2 Hz, 1H), 4,07 (q,J= 7,0 Hz, 2H), 3,82-3,86 (m, 4H), 3,46-3,55 (m, 1H), 1,29-1,34 (m, 4H), 1,07-1,14 (m, 1H). LCMSm/z= 332 [MH]+.
Ejemplo 47: 4-(5-(2-cloro-5-etoxi-4-metoxifenil)piridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol
4-(5-(2-cloro-5-etoxi-4-metoxifenil)piridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol (1,6 g, 65 %) se preparó de manera análoga al Ejemplo 33 usando 3-(1-((ter-butildimetilsilil)oxi)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)propan-2-il)-5-(2-cloro-5-etoxi-4-metoxifenil)piridina (Preparación 19, 4,1 g, 7,30 mmol) y se purificó mediante HPLC preparativa (HPLC prep Procedimiento R). 1H RMN (DMSO-de, 400MHz): ó 8,71 (s, 1H), 8,48 (t,J= 2,0 Hz, 2H), 7,76 (t,J= 2,2 Hz, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,01 (s, 1H), 4,26-4,30 (m, 1H), 4,06 (q,J= 7,0 Hz, 2H), 3,81-3,85 (m, 4H), 3,47-3,55 (m, 1H), 1,29-1,35 (m, 4H), 1,06-1,12 (m, 1H). LCMSm/z= 348 [MH]+.
Ejemplo 48: 4-(3-fluoro-5-metoxi-6-propoxi-[2,3'-bipiridin]-5'-il)-1,2-oxaborolan-2-ol
4-(3-fluoro-5-metoxi-6-propoxi-[2,3'-bipiridin]-5'-il)-1,2-oxaborolan-2-ol (780 mg, 49 %) se preparó de manera análoga al Ejemplo 33 usando 5'-(1-((ter-butildimetilsilil)oxi)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)propan-2-il)-3-fluoro-5-metoxi-6-propoxi-2,3'-bipiridina (Preparación 22, 4,02 g, 7,14 mmol) y se purificó mediante HPLC preparativa (HPLC prep Procedimiento S). 1H RMN (DMSO-de, 400MHz): ó 8,89 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,49 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,49 (d,J= 12,0 Hz, 1H), 4,28-4,33 (m, 3H), 3,87 (s, 3H), 3,82 (t,J= 8,7 Hz, 1H), 3,49-3,57 (m, 1H), 1,73-1,81 (m, 2H), 1,31-1,37 (m, 1H), 1,03-1,09 (m, 1H), 0,98 (t,J= 7,5 Hz, 3H). LCMSm/z= 347 [MH]+.
Ejemplo 49: 4-(5-(2-fluoro-4-metoxi-5-propoxifenil)piridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol
4-(5-(2-fluoro-4-metoxi-5-propoxifenil)piridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol (1,2 g, 49 %) se preparó de manera análoga al Ejemplo 33 usando 3-(1-((ter-butildimetilsilil)oxi)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)propan-2-il)-5-(2-fluoro-4-metoxi-5-propoxifenil)piridina (Preparación 20, 4,0 g, 7,1 mmol) y se purificó mediante HPLC preparativa (HPLC prep Procedimiento T). 1H RMN (DMSO-de, 400MHz): ó 8,89 (s, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,49 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,47-7,53 (m, 1H), 4,27-4,36 (m, 3H), 3,87 (s, 3H), 3,82 (t,J= 8,7 Hz, 1H), 3,50-3,56 (m, 1H), 1,75-1,80 (m, 2H), 1,34 (dd,J= 8,2, 16,3 Hz, 1H), 1,01-1,12 (m, 1H), 0,98 (t,J= 7,3 Hz, 3H). LCMSm/z= 347 [MH]+.
Ejemplo 50: 4-(5-(4-(difluorometoxi)-3-propoxifenil)piridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol
4-(5-(4-(difluorometoxi)-3-propoxifenil)piridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol (0,51 g, 31 %) se preparó de manera análoga al Ejemplo 33 usando 3-(1-((ter-butildimetilsilil)oxi)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)propan-2-il)-5-(4-(difluorometoxi)-3-propoxifenil)piridina (Preparación 21, 2,6 g, 4,50 mmol) y se purificó mediante HPLC preparativa (HPLC prep Procedimiento U). 1H RMN (DMSO-de, 400MHz): ó 8,74 (d,J= 2,1Hz, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,49 (d,J= 2,0Hz, 1H), 8,00 (t,J= 2,0Hz, 1H), 7,45 (d,J= 1,6Hz, 1H), 7,28-7,31 (m, 2H), 7,09 (t,J= 74,5Hz, 1H), 4,28 (t,J= 8,3Hz, 1H), 4,12 (t,J= 6,4Hz, 2H), 3,87 (t,J= 9,1Hz, 1H), 3,47-3,56 (m, 1H), 1,73-1,82 (m, 2H), 1,29-1,35 (m, 1H), 1,12-1,19 (m, 1H), 1,01 (t,J= 7,5Hz, 3H). LCMSm/z= 382 [MH+H<2>O]+.
Ejemplo 51: 4-(6'-metoxi-5'-propoxi-[3,3'-bipiridin]-5-il)-1,2-oxaborolan-2-ol
4-(6'-metoxi-5'-propoxi-[3,3'-bipiridin]-5-il)-1,2-oxaborolan-2-ol (720 mg, 25 %) se preparó de manera análoga al Ejemplo 33 usando 5'-(1-((ter-butildimetilsilil)oxi)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)propan-2-il)-6-metoxi-5-propoxi-3,3'-bipiridina (Preparación 23, 1,034 g, 1,9 mmol) y se purificó mediante HPLC preparativa (HPLC prep Procedimiento V). 1H RMN (DMSO-de, 400MHz): ó 8,76 (d,J= 2,2 Hz, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,48 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 8,06 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 8,01 (t,J= 2,2 Hz, 1H), 7,61 (d,J= 2,2 Hz, 1H), 4,26-4,31 (m, 1H), 4,08 (t,J= 6,6 Hz, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,87 (t,J= 9,1 Hz, 1H), 3,48-3,56 (m, 1H), 1,73-1,82 (m, 2H), 1,28-1,35 (m, 1H), 1,13-1,21 (m, 1H), 1,00 (t,J= 7,5 Hz, 3H). LCMSm/z= 329 [MH]+.
Ejemplo 52: 4-(5-(3-etoxi-4-metoxifenil)-6-metilpiridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol
4-(5-(3-etoxi-4-metoxifenil)-6-metilpiridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol (182 mg, 43 %) se preparó de manera análoga al Ejemplo 33 usando 5-(1-((ter-butildimetilsilil)oxi)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)propan-2-il)-3-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilpiridina (Preparación 24, 700 mg, 1,29 mmol) y se purificó mediante HPLC preparativa (HPLC prep Procedimiento W). 1H RMN (DMSO-de, 400MHz): ó 8,67 (s, 1H), 8,33 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,47 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,03 (d,J= 8,3 Hz, 1H), 6,94 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 6,88 (dd,J= 2,0, 7,8 Hz, 1H), 4,24 (t,J= 8,1 Hz, 1H), 4,04 (q,J= 6,9 Hz, 2H), 3,76-3,83 (m, 4H), 3,39-3,50 (m, 1H), 2,40 (s, 3H), 1,24-1,36 (m, 4H), 1,01-1,10 (m, 1H). LCMSm/z= 328 [MH]+.
Ejemplo 53: 4-(5-(3-etoxi-4-metoxifenil)-4-metilpiridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol
4-(5-(3-etoxi-4-metoxifenil)-4-metilpiridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol (0,06 g, 33 %) se preparó de manera análoga al Ejemplo 33 usando 3-(1-((ter-butildimetilsilil)oxi)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)propan-2-il)-5-(3-etoxi-4-metoxifenil)-4-metilpiridina (Preparación 35, 0,28 g, 0,51 mmol) y se purificó mediante HPLC preparativa (HPLC prep Procedimiento X). 1H RMN (DMSO-de, 400MHz): ó 8,71 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,04 (d,J= 8,0 Hz, 1H), 6,90 (d,J= 2,3 Hz, 1H), 6,82-6,85 (m, 1H), 4,24-4,28 (m, 1H), 4,03 (q,J= 7,0 Hz, 2H), 3,90-3,95 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,63-3,71 (m, 1H), 2,22 (s, 3H), 1,30-1,36 (m, 4H), 1,04-1,10 (m, 1H). LCMSm/z= 328 [MH]+.
Ejemplo 54: 4-(2-(4-metoxi-3-propoxifenil)-6-metilpirimidin-4-il)-1,2-oxaborolan-2-ol
4-(2-(4-metoxi-3-propoxifenil)-6-metilpirimidin-4-il)-1,2-oxaborolan-2-ol (314 mg, 95 %) se preparó de manera análoga al Ejemplo 33 usando etil 2-(6-(1-((ter-butildimetilsilil)oxi)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)propan-2-il)-2-(4-metoxi-3-propoxifenil)pirimidin-4-il)acetato (Preparación 28, 500 mg, 0,96 mmol) y se purificó mediante HPLC preparativa (HPLC prep Procedimiento Y). 1H RMN (CD<3>OD, 400MHz):<6>8,03 (dd,J= 2,0,<8 , 6>Hz, 1H), 8,00 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,07 (s, 1H), 7,05 (d,J= 8,3 Hz, 1H), 4,17 (br s, 1H), 4,07 (t,J= 6,5 Hz, 2H), 4,00 (br s, 1H), 3,91 (s, 2H), 3,41 (br s, 1H), 2,52 (s, 2H), 1,84-1,89 (m, 2H), 1,29-1,38 (m, 1H), 1,21-1,29 (m, 1H), 1,09 (t,J= 7,3 Hz, 3H). LCMSm/z= 343 [MH]+.
Ejemplo 55: 4-(2-(4-metoxi-3-propoxifenil)-6-(trifluorometil)pirimidin-4-il)-1,2-oxaborolan-2-ol
4-(2-(4-metoxi-3-propoxifenil)-6-(trifluorometil)pirimidin-4-il)-1,2-oxaborolan-2-ol (582 mg, 36 %) se preparó de manera análoga al Ejemplo 33 usando 4-(1-((ter-butildimetilsilil)oxi)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)propan-2-il)-2-(4-metoxi-3-propoxifenil)-6-(trifluorometil)pirimidina (Preparación 25, 2,5 g, 4,09 mmol) y se purificó mediante HPLC preparativa (HPLC prep Procedimiento Z). 1H RMN (DMSO-de, 400MHz):<6>8,72 (s, 1H), 8,03 (dd,J= 2,0,<8 , 6>Hz, 1H), 7,95 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,13 (d,J=<8 , 6>Hz, 1H), 4,32 (dd,J= 7,4, 9,0 Hz, 1H), 3,98-4,09 (m, 3H), 3,86 (s, 3H), 3,73-3,82 (m, 1H), 1,73-1,84 (m, 1H), 1,31-1,41 (m, 1H), 1,18-1,26 (m, 2H), 1,01 (t,J= 7,4 Hz, 3H). LCMSm/z= 397 [MH]+.
Ejemplo 56: 4-(6-(3-etoxi-4-metoxifenil)pirazin-2-il)-1,2-oxaborolan-2-ol
4-(6-(3-etoxi-4-metoxifenil)pirazin-2-il)-1,2-oxaborolan-2-ol (30 mg, 7 %) se preparó de manera análoga al Ejemplo 33 usando 2-(1-((ter-butildimetilsilil)oxi)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)propan-2-il)-6-(3-etoxi-4-metoxifenil)pirazina (Preparación 26, 720 mg, 1,36 mmol) y se purificó mediante HPLC preparativa (HPLC prep Procedimiento AA). 1H RMN (DMSO-de, 400MHz):<6>9,06 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,37-8,50 (m, 1H), 7,65 7,79 (m, 2H), 7,08 (d,J=<8 , 8>Hz, 1H), 4,30 (t,J= 8,2 Hz, 1H), 4,12 (q,J= 6,9 Hz, 2H), 3,98 (dd,J= 6,5, 8,9 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,66-3,70 (m, 1H), 1,37 (t,J= 7,0 Hz, 3H), 1,27-1,34 (m, 1H), 1,14-1,22 (m, 1H). LCMSm/z= 315 [MH]+.
Ejemplo 57: 4-(6-(hidroximetil)-2-(4-metoxi-3-propoxifenil)pirimidin-4-il)-1,2-oxaborolan-2-ol (solo por referencia)
4-(6-(hidroximetil)-2-(4-metoxi-3-propoxifenil)pirimidin-4-il)-1,2-oxaborolan-2-ol (0,2 g, 38,4 %) se preparó de manera análoga al Ejemplo 33 usando 4-(1-((ter-butildimetilsilil)oxi)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)propan-2-il)-6-(((ter-butildimetilsilil)oxi)metil)-2-(4-metoxi-3-propoxifenil)pirimidina (Preparación 29, 1,0 g, 1,5 mmol) y se purificó mediante HPLC preparativa (HPLC prep Procedimiento BA). 1H RMN (DMSO-cfó, 400MHz): ó 8,71 (s, 1H), 8,00 (dd,J= 2,0, 8,0 Hz, 1H), 7,96 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,27-7,31 (m, 1H), 7,06 (d,J= 8,5 Hz, 1H), 5,60-5,66 (m, 1H), 4,59 (d,J= 6,0 Hz, 2H), 4,31 (dd,J= 7,0, 9,0 Hz, 1H), 3,96-4,04 (m, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,57-3,65 (m, 1H), 1,75-1,82 (m, 2H), 1,25-1,35 (m, 1H), 1,12-1,21 (m, 1H), 0,96-1,07 (m, 3H). LCMS m/z = 359 [MH]+.
Ejemplo 58: 4-(2-(3-etoxi-4-metoxifenil)tiazol-4-il)-1,2-oxaborolan-2-ol
4-(2-(3-etoxi-4-metoxifenil)tiazol-4-il)-1,2-oxaborolan-2-ol (0,31 g, 37 %) se preparó de manera análoga al Ejemplo 33 usando 4-(1-((ter-butildimetilsilil)oxi)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)propan-2-il)-2-(3-etoxi-4-metoxifenil)tiazol (Preparación 36, 1,42 g, 2,66 mmol) y se purificó mediante HPLC preparativa (HPLC prep Procedimiento CA). 1H RMN (DMSO-de, 400MHz): ó 8,66 (br s, 1H), 7,42-7,46 (m, 2H), 7,30 (s, 1H), 7,05 (d,J= 8,3 Hz, 1H), 4,24-4,28 (m, 1H), 4,09 (q,J= 7,0 Hz, 2H), 3,90-3,95 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,55-3,63 (m, 1H), 1,36 (t,J= 7,0 Hz, 3H), 1,25-1,31 (m, 1H), 1,11-1,18 (m, 1H). LCMSm/z= 320 [MH]+.
Ejemplo 59:(2R)-2-(5-(4-metoxi-3-propoxifenil)piridin-3-il)-3-(4,4,6-trimetil-1,3,2-dioxaborinan-2-il)propan-1-ol (solo por referencia)
A hexilenglicol (1,0 g, 8,46 mmol) se agregó (R)-4-(5-(4-metoxi-3-propoxifenil)piridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol (Ejemplo 4, 0,051 g, 0,16 mmol) a alrededor de 20 °C. La mezcla se agitó hasta tornarse homogénea para obtener (2R)-2-(5-(4-metoxi-3-propoxifenil)piridin-3-il)-3-(4,4,6-trimetil-1,3,2-dioxaborinan-2-il)propan-1-ol (5 % en peso de solución en hexilenglicol) como una mezcla de diastereómeros (relación 1:1). 1H RMN (DMSO-cfe, 400MHz): ó 8,64 (d,J= 2,2 Hz, 1H), 8,32 (d,J= 1,9 Hz, 1H), 7,77 (t,J= 2,2 Hz, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,17-7,25 (m, 1H), 7,06 (d,J= 8,1 Hz, 1H), 4,61 (m, 1H), 4,02 (t,J= 6,6 Hz, 2H), 3,97-4,07 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,46-3,58 (m, 2H), 2,84-2,98 (m, 1H), 1,69-1,83 (m, 3H), 1,14 (m, 1H), 1,02-1,09 (m, 10H), 1,00 (t,J= 7,4 Hz, 3H), 0,83 (dd,J= 9,0, 15,0 Hz, 1H). LCMSm/z= 428 [MH]+.
Los siguientes compuestos, Ejemplo 60- 233, se prepararon de manera similar usando los procedimientos descritos más arriba. Los ejemplos que contienen un asterisco (*) designan un enantiómero único obtenido a través de procedimientos de purificación quiral. Para aquellos ejemplos caracterizados por el tiempo de retención (RT) de HPLC, se describen los procedimientos de HPLC analítica. Los siguientes ejemplos que no forman parte de la invención están marcados como “solo por referencia”.
98 (t,J
Análisis de rayos X de un solo cristal de (R) 4-(5-(3-etoxi-4-metoxifenil)piridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol cristalino (Ejemplo 3)
La estructura cristalina del Ejemplo 3 se determinó mediante análisis de difracción de rayos X de un solo cristal. La recolección de datos de difracción de rayos X de un solo cristal se llevó a cabo en un difractómero Bruker D8 Quest a temperatura ambiente. La recolección de datos consistió en barridos omega y phi. La estructura se resolvió mediante fase intrínseca usando el suite de software SHELX en el grupo espacial P21 de clase monoclínica. La estructura se refinó posteriormente mediante el procedimiento de mínimos cuadrados de matriz entera. Todos los átomos que no son de hidrógeno se hallaron y se refinaron usando parámetros de desplazamiento anisotrópico. Los átomos de hidrógeno ubicados en el oxígeno se hallaron a partir del mapa de diferencias de Fourier y se refinaron con distancias limitadas. Los átomos de hidrógeno restantes se colocaron en posiciones calculadas y se transportaron en sus átomos portadores. El refinamiento final incluyó parámetros de desplazamiento isotrópico para todos los átomos de hidrógeno. El análisis de la estructura absoluta usando procedimientos de probabilidad (Hooft 2008) se llevó a cabo usando PLATON (Spek 2010). El parámetro Hooft se informó como 0,02 con un Esd de 0,003 y el parámetro de Parson se informó como 0,02 con un Esd de 0,003. El índice R final fue 4,5 %. Una diferencia final de Fourier reveló que no hubo densidad de electrones ausente o descolocada.
La Figura 1 es la estructura de rayos X obtenida (representación ORTEP) de (R)-4-(5-(3-etoxi-4-metoxifenil)piridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol cristalino (Ejemplo 3). Los datos de la estructura cristalina se resumen en la Tabla 3.
Tabla 3
Datos del cristal y refinamiento estructural para el Ejemplo 3
Fórmula empírica C<17>H<20>B N O<4>
Peso de la fórmula 313,15
Temperatura 296(2) K
Longitud de onda 1,54178 A
Sistema cristalino Monoclínico
Grupo espacial P2i
Dimensiones de la celda unitaria a = 11,0798(5) A a= 90°
b = 13,1083(6) A P= 99,346(2)°.
c = 11,2398(6) A
Volumen 1610,77(13) A3
Z 4
Densidad (calculada) 1,291 mg/m3
Coeficiente de absorción 0,738 mm-1
F(000) 664
Tamaño del cristal 0,360 x 0,220 x 0,140 mm3
Rango zeta para recolección de datos 3,986 a 70,310°
Rangos de índice -13<=h<=13, -16<=k<=15, -13<=l<=12
Reflexiones recolectadas 29459
Reflexiones independientes 6084 [R(int) = 0,0304]
Compleción hasta zeta = 67,679° 99,9 %
Corrección de absorción Empírico
Procedimiento de refinamiento Mínimos cuadrados de matriz entera en F2
Datos / limitaciones / parámetros 6084 / 3 /426
Bondad del ajuste en F2 1,132
Índices R finales [I>2sigma(I)] R1 = 0,0446, wR2 = 0,1005
Índices R (todos los datos) R1 = 0,0452, wR2 = 0,1013
Parámetro de estructura absoluto 0,02(3)
Coeficiente de extinción 0,125(4)
Diferencia máxima pico y valle 0,307 y -0,371 e.A-3
Análisis de rayos X de un solo cristal de (R) 4-(5-(4-metoxi-3-propoxifenil)piridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol cristalino (Ejemplo 4)
La estructura cristalina del Ejemplo 4 se determinó mediante análisis de difracción de rayos X de un solo cristal. La recolección de datos de difracción de rayos X de un solo cristal se llevó a cabo en un difractómero Bruker D8 Venture a -150 °C de temperatura. La recolección de datos consistió en barridos omega y phi. La estructura se resolvió mediante fase intrínseca usando el suite de software SHELX en el grupo espacial P21 de clase monoclínica. La estructura se refinó posteriormente mediante el procedimiento de mínimos cuadrados de matriz entera. Todos los átomos que no son de hidrógeno se hallaron y se refinaron usando parámetros de desplazamiento anisotrópico. Los átomos de hidrógeno ubicados en el oxígeno se hallaron a partir del mapa de diferencias de Fourier y se refinaron con distancias limitadas. Los átomos de hidrógeno restantes se colocaron en posiciones calculadas y se transportaron en sus átomos portadores. El refinamiento final incluyó parámetros de desplazamiento isotrópico para todos los átomos de hidrógeno. El análisis de la estructura absoluta usando procedimientos de probabilidad (Hooft 2008) se llevó a cabo usando PLATON (Spek 2010). El parámetro Hooft se informó como 0,08 con un Esd de 0,003 y el parámetro de Parson se informó como 0,15 con un Esd de 0,002. El índice R final fue 4,6 %. Una diferencia final de Fourier reveló que no hubo densidad de electrones ausente o descolocada.
La Figura 2 es la estructura de rayos X obtenida (representación ORTEP) de (R) 4-(5-(4-metoxi-3-propoxifenil)piridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol cristalino (Ejemplo 4). Los datos de la estructura cristalina se resumen en la Tabla 4.
Tabla 4
Datos del cristal y refinamiento estructural para el Ejemplo 4.
Fórmula empírica C<18>H<22>B N O<4>
Peso de la fórmula 327,17
Temperatura 123(2) K
Longitud de onda 1,54178 A
Sistema cristalino Monoclínico
Grupo espacial P2i
Dimensiones de la celda unitaria a = 10,7077(14) A a= 90°.
b = 13,4140(17) A P= 110,396(5)°.
c = 13,0151(16) A
Volumen 1752,2(4) A3
Z 4
Densidad (calculada) 1,240 Mg/m3
Coeficiente de absorción 0,699 mm-1
F(000) 696
Tamaño del cristal 0,240 x 0,160 x 0,120 mm3
Rango zeta para recolección de datos 3,623 a 72,240°
Rangos de índice -12<=h<=13, -16<=k<=16, -16<=l<=16
Reflexiones recolectadas 63647
Reflexiones independientes 6737 [R(int) = 0,0312]
Compleción hasta zeta = 67,679° 98,8 %
Corrección de absorción Empírico
Procedimiento de refinamiento Mínimos cuadrados de matriz entera en F2
Datos / limitaciones / parámetros 6737 / 3 /443
Bondad del ajuste en F2 1,044
Índices R finales [I>2sigma(I)] R1 = 0,0457, wR2 = 0,1282
Índices R (todos los datos) R1 = 0,0477, wR2 = 0,1311
Parámetro de estructura absoluto 0,08(3)
Coeficiente de extinción n/a
Diferencia máxima pico y valle 0,279 y -0,203 e.Á-3
Análisis de rayos X de un solo cristal de (S) 4-(5-(4-metoxi-3-propoxifenil)piridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol cristalino (Ejemplo 5)
La estructura cristalina del Ejemplo 5 también se determinó mediante análisis de difracción de rayos X de un solo cristal. La recolección de datos de difracción de rayos X de un solo cristal se llevó a cabo en un difractómero Bruker D8 Quest a temperatura ambiente. La recolección de datos consistió en barridos omega y phi. La estructura se resolvió mediante fase intrínseca usando el suite de software SHELX en el grupo espacial P21 monoclínico. La estructura se refinó posteriormente mediante el procedimiento de mínimos cuadrados de matriz entera. Todos los átomos que no son de hidrógeno se hallaron y se refinaron usando parámetros de desplazamiento anisotrópico. Los átomos de hidrógeno ubicados en el oxígeno se hallaron a partir del mapa de diferencias de Fourier y se refinaron con distancias limitadas. Los átomos de hidrógeno restantes se colocaron en posiciones calculadas y se transportaron en sus átomos portadores. El refinamiento final incluyó parámetros de desplazamiento isotrópico para todos los átomos de hidrógeno. El análisis de la estructura absoluta usando procedimientos de probabilidad (Hooft 2008) se llevó a cabo usando PLATON (Spek 2010). El parámetro Hooft se informó como 0,01 con un Esd de 0,007 y el parámetro de Parson se informó como 0,01 con un Esd de 0,006. El índice R final fue 4,8 %. Una diferencia final de Fourier reveló que no hubo densidad de electrones ausente o descolocada.
La Figura 3 es la estructura de rayos X obtenida (representación ORTEP) de (S)4-(5-(4-metoxi-3-propoxifenil)piridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol cristalino (Ejemplo 5). Los datos de la estructura cristalina se resumen en la Tabla 5.
Tabla 5.
Datos del cristal y refinamiento estructural para el Ejemplo 5
Fórmula empírica C<18>H<22>B N O<4>
Peso de la fórmula 327,17
Temperatura 296(2) K
Longitud de onda 1,54178 Á
Sistema cristalino Monoclínico
Grupo espacial P2i
Dimensiones de la celda unitaria a = 10,6918(4) A a= 90°
b = 13,4115(4) A P= 110,311(2)°.
c = 13,0161(4) A Y = 90°.
Volumen 1750,37(10) A3
Z 4
Densidad (calculada) 1,242 Mg/m3
Coeficiente de absorción 0,700 mm-1
F(000) 696
Tamaño del cristal 0,260 x 0,220 x 0,140 mm3
Rango zeta para recolección de datos 3,621 a 70,234°
Rangos de índice -12<=h<=13, -16<=k<=16, -15<=l<=15
Reflexiones recolectadas 16854
Reflexiones independientes 6536 [R(int) = 0,0328]
Compleción hasta zeta = 67,679° 99,3 %
Corrección de absorción Empírico
Procedimiento de refinamiento Mínimos cuadrados de matriz entera en F2
Datos / limitaciones / parámetros 6536 / 3 /446
Bondad del ajuste en F2 1,065
Índices R finales [I>2sigma(I)] R1 = 0,0478, wR2 = 0,1176
Índices R (todos los datos) R1 = 0,0512, wR2 = 0,1220
Parámetro de estructura absoluto 0,01(7)
Coeficiente de extinción 0,0385(19)
Diferencia máxima pico y valle 0,236 y -0,273 e.A-3
Análisis de rayos X de un solo cristal de (R) 4-(5-(3-etoxi-4-metoxifenil)-6-metilpiridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol cristalino (Ejemplo 19)
La estructura cristalina del Ejemplo 19 también se determinó mediante análisis de difracción de rayos X de un solo cristal. La recolección de datos de difracción de rayos X de un solo cristal se llevó a cabo en un difractómero Bruker D8 Quest a temperatura ambiente. La recolección de datos consistió en barridos omega y phi. La estructura se resolvió mediante fase intrínseca usando el suite de software SHELX en el grupo espacial P21 de clase monoclínica. La estructura se refinó posteriormente mediante el procedimiento de mínimos cuadrados de matriz entera. Todos los átomos que no son de hidrógeno se hallaron y se refinaron usando parámetros de desplazamiento anisotrópico. Los átomos de hidrógeno ubicados en el oxígeno se hallaron a partir del mapa de diferencias de Fourier y se refinaron con distancias limitadas. Los átomos de hidrógeno restantes se colocaron en posiciones calculadas y se transportaron en sus átomos portadores. El refinamiento final incluyó parámetros de desplazamiento isotrópico para todos los átomos de hidrógeno. El análisis de la estructura absoluta usando procedimientos de probabilidad (Hooft 2008) se llevó a cabo usando PLATON (Spek 2010). El parámetro Hooft se informó como 0,06 con un Esd de 0,004 y el parámetro de Parson se informó como 0,06 con un Esd de 0,003. El índice R final fue 4,0 %. Una diferencia final de Fourier reveló que no hubo densidad de electrones ausente o descolocada.
La Figura 4 es la estructura de rayos X obtenida (representación ORTEP) de (R) 4-(5-(3-etoxi-4-metoxifenil)-6-metilpiridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol cristalino (Ejemplo 19). Los datos de la estructura cristalina se resumen en la Tabla 6.
Tabla 6.
Datos del cristal y refinamiento estructural para el Ejemplo 19
Fórmula empírica C36 H<44>B<2>N<2>Os
Peso de la fórmula 654,35
Temperatura 296(2) K
Longitud de onda 1,54178 A
Sistema cristalino Monoclínico
Grupo espacial P2i
Dimensiones de la celda unitaria a = 11,2655(18) A a= 90°.
b = 12,903(2) A P= 111,269(5)°.
c = 12,959(2) A Y = 90°.
Volumen 1755,4(5) A3
Z 2
Densidad (calculada) 1,238 Mg/m3
Coeficiente de absorción 0,698 mm-1
F(000) 696
Tamaño del cristal 0,420 x 0,360 x 0,120 mm3
Rango zeta para recolección de datos 3,660 a 72,747°
Rangos de índice -13<=h<=13, -15<=k<=15, -15<=l<=16
Reflexiones recolectadas 53020
Reflexiones independientes 6907 [R(int) = 0,0361]
Compleción hasta zeta = 67,679° 100,0 %
Corrección de absorción Empírico
Procedimiento de refinamiento Mínimos cuadrados de matriz entera en F2
Datos / limitaciones / parámetros 6907 / 3 /446
Bondad del ajuste en F2 1,055
Índices R finales [I>2sigma(I)] R1 = 0,0396, wR2 = 0,1023
Índices R (todos los datos) R1 = 0,0414, wR2 = 0,1043
Parámetro de estructura absoluto 0,06(4)
Coeficiente de extinción 0,0261(13)
Diferencia máxima pico y valle 0,230 y -0,298 e.A-3
DIFRACCION DE RAYOS X DE POLVO
Las estructuras cristalinas de los Ejemplos 3, 4, 5, 10 y 19 se analizaron usando difracción de rayos X en polvo (“PXRD”).
Para el Ejemplo 4, el análisis de difracción de rayos X en polvo se realizó usando un difractómetro Bruker AXS D8 ADVANCE equipado con una fuente de radiación de Cu (promedio K-a). El sistema está equipado con rendijas paralelas Soller 2.5 axiales en el lado principal. El lado secundario utiliza rendijas paralelas Soller 2.5 axiales y rendijas paralelas motorizadas. La radiación difractaria se detectó mediante un detector Lynx Eye XE. El voltaje y el amperaje del tubo de rayos X se fijaron a 40 kV y 40 mA, respectivamente. Los datos se recolectaron en el goniómetro zeta-Theta con una longitud de onda de Cu de 3,0 a 40,0 grados 2-Theta con un tamaño de paso de 0,037 grados y un tiempo de paso de 10 segundos por paso. Las muestras se prepararon colocándolas en un portamuestras de bajo fondo (n.° de parte Bruker: C79298A3244B261) y se rotaron durante la recolección. Los datos se recolectaron usando elsoftwareBruker DIFFRAC Plus. El análisis se llevó a cabo mediante elsoftwareEVA diffract plus. El archivo de datos PXRD no se procesó antes de la búsqueda de picos. Usando el algoritmo de búsqueda de picos en elsoftwareEVA, los picos seleccionados con un valor umbral de 1 y una amplitud de 0,3 se usaron para realizar asignaciones de picos preliminares. Para garantizar la validez, los ajustes se realizaron manualmente; el resultado de las asignaciones automatizadas se verificó visualmente y las posiciones de picos se ajustaron al máximo de picos. En general, se eligieron los picos con intensidad relativa de > 3 %. No se seleccionaron los picos que no se resolvieron o que coincidían con el ruido. Un error típico asociado a la posición de los picos de PXRD indicado en USP hasta /- 0,2° 2-Theta (USP-941).
Para los Ejemplos 3, 5, 10 y 19, el análisis de difracción de rayos X en polvo se realizó usando un difractómetro Bruker AXS D4 Endeavor equipado con una fuente de radiación de Cu (promedio K-a). El sistema está equipado con rendijas paralelas Soller 2.5 axiales en el lado principal. El lado secundario utiliza rendijas paralelas Soller 2.5 axiales y rendijas paralelas motorizadas. La radiación difractaria se detectó mediante un detector Lynx Eye XE. El voltaje y el amperaje del tubo de rayos X se fijaron a 40 kV y 40 mA, respectivamente. Los datos se recolectaron en el goniómetro zeta-2zeta con una longitud de onda de Cu de 3,0 a 43,0 grados 2-Theta con un tamaño de paso de 0,020 grados y un tiempo de paso de 3 segundos por paso. Las muestras se prepararon colocándolas en un portamuestras de bajo fondo y se rotaron durante la recolección. Los datos se recolectaron usando elsoftwareBruker DIFFRAC Plus. El análisis se llevó a cabo mediante elsoftwareEVA diffract plus. El archivo de datos PXRD no se procesó antes de la búsqueda de picos. Usando el algoritmo de búsqueda de picos en elsoftwareEVA, los picos seleccionados con un valor umbral de 1 y una amplitud de 0,3 se usaron para realizar asignaciones de picos preliminares. Para garantizar la validez, los ajustes se realizaron manualmente; el resultado de las asignaciones automatizadas se verificó visualmente y las posiciones de picos se ajustaron al máximo de picos. En general, se eligieron los picos con intensidad relativa de > 3 %. No se seleccionaron los picos que no se resolvieron o que coincidían con el ruido. Un error típico asociado a la posición de los picos de PX<r>D indicado en USP hasta /- 0,2° 2-Theta (USP-941).
Como podrá apreciar un cristalógrafo del oficio de nivel medio, las intensidades relativas de los distintos picos informados en las Tablas y las Figuras a continuación pueden variar debido a una cantidad de factores tales como efectos de orientación de los cristales en el haz de rayos X o la pureza del material que se analiza o el grado de cristalinidad de la muestra. Las posiciones de los picos se mantendrán sustancialmente como se definieron. El cristalógrafo del oficio de nivel medio también apreciará que las medidas que usan una longitud de onda diferente producirán desplazamientos diferentes de acuerdo con la ecuación de Bragg -nA=2d sen 0. Tales patrones PXRD adicionales de los materiales cristalinos de la presente invención como tales están dentro del alcance de la presente información.
La Figura 5 es el patrón de difracción de rayos X en polvo obtenido para (R)-4-(5-(3-etoxi-4-metoxifenil)piridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol cristalino (Ejemplo 3) y la Tabla 7 enumera los picos PXRD.
Tabla 7
La Figura 6 es el patrón de difracción de rayos X en polvo obtenido para (R)-4-(5-(4-metoxi-3-propoxifenil)piridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol cristalino (Ejemplo 4) y la Tabla 8 enumera los picos PXRD.
Tabla 8
La Figura 7 es el patrón de difracción de rayos X en polvo obtenido para (S)-4-(5-(4-metoxi-3-propoxifenil)piridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol cristalino (Ejemplo 3) y la Tabla 9 enumera los picos PXRD.
Tabla 9
La Figura 8 es el patrón de difracción de rayos X en polvo obtenido para (-) 4-(5-(2-(difluorometil)-3-etoxi-4-metoxifenil)piridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol cristalino (Ejemplo 10) y la Tabla 10 enumera los picos PXRD.
Tabla 10
La Figura 9 es el patrón de difracción de rayos X en polvo obtenido para (R)-4-(5-(3-etoxi-4-metoxifenil)-6-metilpiridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol cristalino (Ejemplo 19) y la Tabla 11 enumera los picos PXRD.
Tabla 11
EJEMPLOS DE FORMULACIÓN
Una forma de realización de la presente invención proporciona una formulación farmacéutica tópica que comprende: (a) un agente activo de la invención que trata una afección inflamatoria, o una sal farmacéuticamente aceptable, un hidrato o un solvato de este; (b) de alrededor de 5 % (p/p) a alrededor de 15 % (p/p) de solvente, y (c) una base de pomada. En una forma de realización, la presente invención proporciona una formulación farmacéutica tópica que comprende: (a) un agente activo de la invención que trata una afección inflamatoria, o una sal farmacéuticamente aceptable, o un hidrato o un solvato de este, (b) de alrededor de 5 % (p/p) a alrededor de 15 % (p/p) de solvente, y (c) petrolato. En una forma de realización, la presente invención proporciona una formulación farmacéutica tópica que comprende: (a) un agente activo de la invención que trata una afección inflamatoria, o una sal farmacéuticamente aceptable, un hidrato o un solvato de este; (b) de alrededor de 5 % (p/p) a alrededor de 15 % (p/p) de solvente, (c) pomada, (d) un antioxidante, (e) un estabilizador, (f) un agente emulgente, y (g) un agente endurecedor. En una forma de realización, la presente invención proporciona una formulación farmacéutica tópica que comprende: (a) un agente activo de la invención que trata una afección inflamatoria, o una sal farmacéuticamente aceptable, un hidrato o un solvato de este; (b) de alrededor de 5 % (p/p) a alrededor de 15 % (p/p) de solvente, (c) pomada, (d) un antioxidante, (e) un agente emulgente, y (f) un agente de rigidez. En una forma de realización, la presente invención proporciona una formulación farmacéutica tópica que comprende: (a) un agente activo de la invención que trata una afección inflamatoria, o una sal farmacéuticamente aceptable, un hidrato o un solvato de este; (b) de alrededor de 5 % (p/p) a alrededor de 15 % (p/p) de solvente, (c) petrolato, (d) un antioxidante, (e) un agente emulgente, y (f) un agente de rigidez. En una forma de realización, la presente invención proporciona una formulación farmacéutica tópica que comprende: (a) un agente activo de la invención que trata una afección inflamatoria, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un hidrato o un solvato de este, (b) de alrededor de 8 % (p/p) a alrededor de 10 % (p/p) de propilen o hexilenglicol, (c) de alrededor de 75 % (p/p) a alrededor de 80 % (p/p) de petrolato blanco, (d) de alrededor de 8 % (p/p) a alrededor de 10 % de una mezcla de glicéridos, (e) de alrededor de 4 % a alrededor de 6 % de parafina, y (f) de alrededor de 0,05 % a 0,5 % de hidroxitolueno butilado. En una forma de realización, la presente invención proporciona una formulación farmacéutica tópica que comprende: (a) un agente activo de la invención que trata una afección inflamatoria, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un hidrato o un solvato de este, (b) de alrededor de 8 % (p/p) a alrededor de 10 % (p/p) de hexilenglicol, (c) de alrededor de 75 % (p/p) a alrededor de 80 % (p/p) de petrolato blanco, (d) de alrededor de 8 % (p/p) a alrededor de 10 % de una mezcla de glicéridos, (e) de alrededor de 4 % a alrededor de 6 % de parafina, y (f) de alrededor de 0,05 % a 0,5 % de hidroxitolueno butilado.
En una forma de realización, la presente invención proporciona una formulación farmacéutica tópica que comprende un agente activo en donde el “agente activo” es un compuesto de la presente invención o una sal, hidrato o solvente de este farmacéuticamente aceptable. En otra forma de realización, el agente activo es (R)-4-(5-(4-metoxi-3-propoxifenil)piridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol o una sal, hidrato o solvato de este farmacéuticamente aceptable. En otra forma de realización, el agente activo es (S)-4-(5-(4-metoxi-3-propoxifenil)piridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol o una sal, hidrato o solvato de este farmacéuticamente aceptable. En otra forma de realización, el agente activo es (R)-4-(5-(3-etoxi-4-metoxifenil)piridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol o una sal, hidrato o solvato de este farmacéuticamente aceptable. En otra forma de realización, el agente activo es (R)-4-(5-(3-etoxi-4-metoxifenil)-6-metilpiridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol o una sal, hidrato o solvato de este farmacéuticamente aceptable. En otra forma de realización, el agente activo es (-)-4-(5-(2-(difluorometil)-3-etoxi-4-metoxifenil)piridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol, o una sal, hidrato o solvato de este farmacéuticamente aceptable.
En otra forma de realización, la presente invención proporciona una formulación farmacéutica tópica que comprende un agente activo presente en una concentración de alrededor de 0,0001 % a alrededor de 3,0 % (p/p). En otra forma de realización, el agente activo está presente en una concentración de alrededor de 0,001 % a alrededor de 2,0 % (p/p). En otra forma de realización, el agente activo está presente en una concentración de alrededor de 0,01 % a alrededor de 1,0 % (p/p). En otra forma de realización, el agente activo está presente en una concentración de alrededor de 0,05 % a alrededor de 0,5 % (p/p).
En otra forma de realización, la presente invención proporciona un agente activo, o una sal, un hidrato o un solvato de este. En otra forma de realización, la presente invención proporciona una combinación de un agente activo y un segundo agente activo en donde el segundo agente activo es útil para el tratamiento de trastornos inflamatorios tales como dermatitis atópica, eccema, psoriasis, artritis, asma, fibrosis, lupus, alergia, fibromialgia, cicatrización, e inflamación que resulta de complicaciones quirúrgicas. La combinación puede comprender una mezcla o coformulación de los dos ingredientes activos. De manera alternativa, la combinación se puede envasar en un dosificador, en donde un agente activo está en una cámara y otro ingrediente activo está en una segunda cámara, pero al dispensarse, los dos agentes activos se suministran simultáneamente juntos de manera tal que la administración de la combinación se puede realizar en una aplicación. De manera alternativa, los agentes activos se pueden administrar individualmente con el otro agente activo, en donde el segundo agente activo se puede administrar por vía oral o tópica.
En otra forma de realización, la presente invención proporciona un agente activo descrito en la presente, o una sal, un hidrato o un solvato de este, en una formulación tópica que comprende un solvente. En otra forma de realización, el solvente es un alquilglicol o alquilalcohol. En otra forma de realización, el solvente es un alquilglicol. En otra forma de realización, el solvente es propilenglicol. En otra forma de realización, el solvente es hexilenglicol. En otra forma de realización, el solvente es butilenglicol. En otra forma de realización, el solvente está presente en una concentración de alrededor de 5,0 % (p/p) a alrededor de 15,0 % (p/p). En otra forma de realización, el solvente está presente en una concentración de alrededor de 6,0 % (p/p) a alrededor de 12,0 % (p/p). En otra forma de realización, el solvente está presente en una concentración de alrededor de 7,0 % (p/p) a alrededor de 11,0 % (p/p). En otra forma de realización, el solvente está presente en una concentración de alrededor de 8,0 % (p/p) a alrededor de 10,0 % (p/p).
En otra forma de realización, la presente invención proporciona un agente activo descrito en la presente, o una sal, un hidrato o un solvato de este, en una formulación tópica que comprende una base de pomada. En otra forma de realización, la base de pomada es petrolato blanco. En otra forma de realización, la base de pomada es gelatina mineral, gelatina de petróleo, petrolato amarillo, parafina suave amarilla, gelatina de petróleo amarilla, gelatina de petrolato blanco o parafina suave blanca. En otra forma de realización, la base es aceite mineral, aceite mineral liviano, parafina o alcohol de lanolina. La cantidad de base de pomada en la formulación farmacéutica tópica dependerá de las cantidades de los otros componentes. En otra forma de realización, la base de pomada está presente en una concentración de cantidad suficiente. En otra forma de realización, la base de pomada está presente en una concentración de alrededor de 65 % (p/p) a alrededor de 85 % (p/p). En otra forma de realización, la base está presente en una concentración de alrededor de 70 % (p/p) a alrededor de 80 % (p/p). En otra forma de realización, la base está presente en una concentración de alrededor de 75 % (p/p) a alrededor de 80 % (p/p).
En otra forma de realización, la presente invención proporciona un agente activo descrito en la presente, o una sal, un hidrato o un solvato de este, en una formulación tópica que además comprende un antioxidante. En otra forma de realización, el antioxidante es hidroxitolueno butilado, ácido ascórbico, palmitato ascórbico, hidroxianisol butilado, 2,4,5-trihidroxibutirofenona, 4-hidroximetil-2,6-di-ter-butil fenol, ácido eritórbico, goma de guayaco, galato de propilo, ácido tiodipropiónico, tiodipropionato de dilaurilo, ter-butilhidroquinona, o tocoferol. En otra forma de realización, el antioxidante es hidroxitolueno butilado. En otra forma de realización, el antioxidante está presente en una concentración de alrededor de 0,01 % (p/p) a alrededor de 1 % (p/p). En otra forma de realización, el antioxidante está presente en una concentración de alrededor de 0,01 % (p/p) a alrededor de 0,5 % (p/p). En otra forma de realización, el antioxidante está presente en una concentración de alrededor de 0,05 % (p/p) a alrededor de 0,5 % (p/p). En otra forma de realización, el antioxidante está presente en una concentración de alrededor de 0,075 % (p/p) a alrededor de 0,2 % (p/p).
En otra forma de realización, la formulación farmacéutica tópica también comprende un agente emulgente. En otra forma de realización, el agente emulgente es una mezcla de glicéridos. En otra forma de realización, el agente emulgente es una mezcla de glicéridos, en donde la mezcla de glicéridos comprende un monoglicérido y un diglicérido. En otra forma de realización, el agente emulgente es una mezcla de glicéridos, en donde la mezcla de glicéridos comprende un monoglicérido, un diglicérido y un triglicérido. En otra forma de realización, el agente emulgente es una mezcla de glicéridos, en donde la mezcla de glicéridos comprende un monoglicérido y un diglicérido, y en donde de alrededor de 40 % (p/p) a alrededor de 55 % (p/p) de la mezcla de glicéridos es un monoglicérido. En otra forma de realización, el agente emulgente es una mezcla de glicéridos, en donde la mezcla de glicéridos comprende un monoglicérido, un diglicérido y un triglicérido, y en donde de alrededor de 40 % (p/p) a alrededor de 55 % (p/p) de la mezcla de glicéridos es un monoglicérido. En otra forma de realización de ejemplo, el monoglicérido se selecciona del grupo que consiste en monoestearato de glicerilo, monopalmitato de glicerilo, monooleato de glicerilo, o combinaciones de estos. En otra forma de realización, el monoglicérido es un monogliceril éster de un ácido graso saturado o insaturado de cadena larga. En una forma de realización, el monoglicérido es un alfa monoglicérido. En una forma de realización preferida, el diglicérido es un digliceril éster de un ácido graso saturado o insaturado de cadena larga. En otra forma de realización, la mezcla de glicéridos está presente en una concentración de alrededor de 3,0 % (p/p) a alrededor de 10,0 % (p/p). En otra forma de realización, la mezcla de glicéridos está presente en una concentración de alrededor de 5,0 % (p/p) a alrededor de 10,0 % (p/p). En otra forma de realización, la mezcla de glicéridos es alrededor de 6,0 % (p/p) a alrededor de 8,0 % (p/p).
En otra forma de realización, la formulación farmacéutica tópica también comprende un agente de rigidez. En otra forma de realización, el agente de rigidez es una cera. En otra forma de realización, el agente de rigidez es una cera, y la cera se selecciona del grupo que consiste en cera de abeja, cera de parafina y cera de espermaceti. En otra forma de realización, el agente de rigidez es cera de parafina. En otra forma de realización, el agente de rigidez está presente en una concentración de alrededor de 3,0 % (p/p) a alrededor de 7,0 % (p/p). En una forma de realización preferida, el agente de rigidez está presente en una concentración de alrededor de 4,0 % (p/p) a alrededor de 6,0 % (p/p). En otra forma de realización, el agente de rigidez está presente en una concentración de alrededor de 4,5 % (p/p) a alrededor de 5,5 % (p/p).
En otra forma de realización, la formulación farmacéutica tópica también comprende un estabilizador. En otra forma de realización, el estabilizador es ácido etilendiamintetraacético, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra forma de realización, el estabilizador es una sal farmacéuticamente aceptable del ácido etilendiamintetraacético, y esta sal es una sal de sodio o una sal de potasio o una sal de calcio, o una combinación de estas. En otra forma de realización, el estabilizador está presente en una concentración de alrededor de 0,000010 % (p/p) a alrededor de 0,0450 % (p/p).
La composición de las formulaciones tópicas para compuestos de la presente invención incluye excipientes que proporcionan al menos una de las siguientes funcionalidades: solvente; base; agente dispersante; agente emulgente; agente de rigidez; agente que modifica la reología; agente estabilizante; y antioxidante. Por ejemplo, las formulaciones de pomada tópica adecuadas para el Ejemplo 4 incluyen, entre otros, las formulaciones enumeradas en las Tablas 12, 13, 15 y 16. Además de las formulaciones de pomada enumeradas en las Tablas 12 y 13, otras formulaciones tópicas adecuadas para los compuestos de la presente invención incluyen, entre otros, cremas, lociones, geles, soluciones, suspensiones, espumas, y pulverizadores.
Tabla 12
*qs o quantum satis significa una cantidad suficiente para conformar el total = 100 %
Las formulaciones tópicas preparadas que contienen el Ejemplo 4 que se evaluaron para determinar la permeabilidad de la piel y flujo máximo del Ejemplo 4 se enumeran en la Tabla 13.
Tabla 13
El estudio de permeación de la piel in vitro o ensayo de células de Franz se usó para demostrar la capacidad de las formulaciones en la Tabla 13 para permitir la permeación del Ejemplo 4 a través de la barrera de la capa córnea y la movilidad a través de la epidermis y la dermis mediante medición de flujo. Las formulaciones exhibieron un flujo en piel dependiente de la concentración (Tabla 14) y pueden acomodar un amplio rango de concentraciones del Ejemplo 4, que proporcionan un rango de fuerzas impulsoras termodinámicas para el Ejemplo 4 para permear la piel. Una fuerza impulsora mayor se puede lograr mediante la incorporación en las formulaciones de mejoradores de la penetración adicionales tales como alcohol oleílico.
Tabla 14
Tabla 15
Tabla 16
ENSAYOS BIOLOGICOS
ENSAYO SPA DE PDE4
La actividad de fosfodiesterasa (PDE) se determinó al medir el efecto de un agente de prueba en la actividad de la enzima PDE4B en un ensayo de proximidad de centelleo (SPA). Al momento del ensayo, aproximadamente 30 pl de PDE4B (aa 152-484, Uniprot ID Q07343) en 50 mM de Tris pH 7,5, 1,3 mM de MgCh, 0,004 % de Brij 35 se agregó a una placa de poliestireno blanca de 384 cavidades de fondo transparente (Corning) que contiene 1 pl de distintas concentraciones del compuesto de prueba. Después de ~10 minutos a temperatura ambiente (RT; ~21 °C), el ensayo se inició mediante la adición de 20 pl de una mezcla de cAMP etiquetado con 3H (adenosin fosfato 3', 5' cíclico, sal de amonio, [2,8-3H]; Perkin Elmer) y no etiquetado. Las condiciones del ensayo final fueron aproximadamente 81,6 pM de PD<e>4<b>en 50 mM de Tris pH 7,5, 1,3 mM de MgCh, 0,004 % de Brij 35, 1 pM de cAMP etiquetado con 3H/no etiquetado (1425 dpm/pmol) y la concentración final indicada del compuesto de prueba (aproximadamente 10 pM a 9,5 pM mediante dilución de cuatro veces). La concentración final de<d>M<s>O en el ensayo fue aproximadamente 2,0 %. Después de 30 minutos a RT, el ensayo se terminó mediante la adición de aproximadamente 20 pl de una solución acuosa de microesferas PDE YSI SPA (8 mg/ml en agua; Perkin Elmer). Las microesferas se dejaron reposar durante al menos 2 horas y la placa luego se contó en un MicroBeta2 (Perkin Elmer). Las concentraciones y valores de los efectos resultantes para el compuesto evaluado se representaron gráficamente y la concentración del compuesto requerida para 50 % de efecto (IC50) se determinó con una ecuación de respuesta a la dosis logística de cuatro parámetros (E-WorkBook, ID Business Solutions Ltd.) y se mostró en la Tabla 17.
Ensayos de citocinas
La actividad inhibidora de citocinas se determinó al medir el efecto del agente de prueba en la liberación de las citocinas IL-4, IL-13 y IFN<y>de células mononucleares de sangre periférica (PBMC) humanas estimuladas con el mitógeno de linfocitos T, la fitohemaglutinina-L (PHA-L). Al momento del ensayo, las PBMC humanas (Astarte Biologics) se retiraron de la criopreservación, se descongelaron rápidamente a 37 °C, se diluyeron en medio de ensayo (RPMI -Gibco 1640 medium, 10 % de suero bovino fetal inactivado por calor (HIFBS), 2 mM de glutamina y 10 mM de HEPES pH 7,4) y luego se centrifugaron a 250 x g durante 5 minutos. El pelet celular resultante se volvió a suspender en medio de ensayo a una concentración de aproximadamente 5 x106 células/ml y 50 pl de esta suspensión celular (aproximadamente 250.000 células) se agregaron a cada cavidad de una placa de microtitulación de cultivo celular de 384 cavidades (Perkin Elmer). Luego, se diluyeron distintas concentraciones del compuesto de prueba en medio de ensayo y se agregaron a las cavidades de la placa de ensayo en un volumen de 25 pl. Después de ~10 minutos a temperatura ambiente (~21 °C), las células se estimularon mediante la adición de 25 pl de PHA-L (14 pg/ml; Millipore) y la placa de ensayo se colocó en una incubadora a 37 °C en un ambiente humidificado en 5 % de dióxido de carbono. Las condiciones del ensayo final fueron aproximadamente 250.000 PBMC humanas por cavidad en un medio de ensayo que contenía 3,5 pg/ml de PHA-L y la concentración final indicada del compuesto de prueba (aproximadamente 10 pM a 9,5 pM mediante dilución de 4 veces). La concentración final de DMSO en el ensayo fue de aproximadamente 0,25 %. Después de 48 horas, la placa de ensayo se retiró de la incubadora y se centrifugó a 250 x g durante 5 minutos. Luego, se usó una porción del sobrenadante de células resultantes para determinar la cantidad de IL-4, IL-13 e IFNy en cada cavidad. Las mediciones de citocina se realizaron usando kits de ensayo HTRF de IL-4, IL-13 o IFNy humanos (CisBio) de acuerdo con el protocolo de ensayo del fabricante. Las concentraciones y valores de los efectos resultantes para los compuestos evaluados se representaron gráficamente y la concentración del compuesto requerida para 50 % de efecto (IC50) se determinó con una ecuación de respuesta a la dosis logística de cuatro parámetros (E-WorkBook, ID Business Solutions Ltd.) y se mostró en la Tabla 17.
Tabla 17
PDE4B es una ¡soforma principal de PDE4 en neutrofilos y en monocitos, y la variante PDE4B2 es un subtipo principal encontrado en estas células asociadas a la inflamación. El interferón gamma (IFNy), la interleucina 4 (IL4), y la interleucina 13 (IL13) son citocinas que se producen principalmente mediante células T además de determinadas poblaciones de células inmunitarias innatas. La producción de estas citocinas se asoció a enfermedades inflamatorias de la piel, tales como dermatitis atópica y a otras enfermedades inmunitarias e inflamatorias. La inhibición de la liberación de estas citocinas inflamatorias modularía la respuesta inmunitaria.
Cabe destacar que la descripción detallada anteriormente y los Ejemplos que acompañan son meramente ilustrativos y no se deben entender como limitaciones respecto del alcance de la invención, que está definida por las reivindicaciones adjuntas. Distintos cambios y modificaciones a las formas de realización divulgadas serán evidentes para las personas del oficio de nivel medio. Tales cambios y modificaciones, que incluyen, entre otros, aquellos relacionados con estructuras químicas, sustituyentes, derivados, intermediarios, síntesis, formulaciones y/o procedimientos de uso de la invención, pueden llevarse a cabo sin apartarse del espíritu y el alcance de esta.
Análisis de difracción de rayos X en polvo para ácido(4-metoxi-3-propoxifenil)borónico, 3-bromo-5-(4-metoxi-3-propoxifeniOpiridina, y 3-(3-((ter-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡)prop-1-en-2-¡l)-5-(4-metox¡-3-propox¡fen¡l)p¡r¡d¡na cristalinos.
El análisis de difracción de rayos X en polvo se realizó usando un difractómetro Bruker AXS D8 Endeavor equipado con una fuente de radiación de Cu (promedio K-a). La rendija de divergencia se estableció en 15 mm de iluminación continua. La radiación difractaria se detectó mediante un detector PSD-Lynx Eye, con la abertura de PSD del detector configurada en 2,99 grados. El voltaje y el amperaje del tubo de rayos X se fijaron a 40 kV y 40 mA, respectivamente. Los datos se recolectaron en el goniómetro zeta-Theta con una longitud de onda de Cu de 3,0 a 40,0 grados 2-Theta con un tamaño de paso de 0,01 grados y un tiempo de paso de 1,0 segundos. El cribado antidispersión se ajustó a una distancia fija de 1,5 mm. Las muestras se rotaron en 15 rotaciones /min durante la recolección. Las muestras se prepararon colocándolas en un portamuestras de bajo fondo de silicio y se rotaron durante la recolección. Los datos se recolectaron usando elsoftwareBruker DIFFRAC Plus, y el análisis se realizó mediante el software EVA diffract plus.
El análisis de datos se llevó a cabo mediante elsoftwareEVA diffract plus (versión 4.2.1). El archivo de datos PXRD no se procesó antes de la búsqueda de picos. Usando el algoritmo de búsqueda de picos en elsoftwareEVA, los picos seleccionados con un valor umbral de 1 se usaron para realizar asignaciones de picos preliminares. Para garantizar la validez, los ajustes se realizaron manualmente; el resultado de las asignaciones automatizadas se verificó visualmente y las posiciones de picos se ajustaron al máximo de picos. En general, se eligieron los picos con intensidad relativa de > 3 %. No se seleccionaron los picos que no se resolvieron o que coincidían con el ruido. Un error típico asociado a la posición de los picos del material cristalino, de PXRD indicado en USP, es hasta /- 0,2° 2-Theta (USP-941).
Tabla 18
Tabla 19
Tabla 20

Claims (19)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de fórmula I X-Y-Z Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que X es
  2. R<1>, R<2>, y R<5>son independientemente H, ciano, halógeno, o halo(C<1>-C<6>)alquilo; R<3>y R<4>son independientemente (C<1>-C<6>)alquilo, (C3-C8)cicloalquilo, halo(C<1>-C<6>)alquilo, o hidroxi(C<1>-C<6>)alquilo; Y es
  3. R6, R<7>, R8, y R<9>son independientemente H, (C<1>-C<6>)alcoxi, (C<1>-C<6>)alquilo, (C<1>-C<6>)alquiltio, ciano, (C3-C8)cicloalquiloxi, halógeno, halo(C<1>-C<6>)alcoxi, halo(C<1>-C<6>)alquilo, heterociclooxi (de 4-7 miembros), o hidroxi(C<1>-C<6>)alcoxi; y Z es
  4. en la que B es boro. 2. El compuesto de la reivindicación 1 que es un compuesto de Fórmula (IA)
  5. o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que B es boro; Ai y A<2>son O; Ri, R<2>, y R<5>son H; R<3>y R4 son independientemente (Ci-C3)alquilo; R6, R<7>, y R<9>son independientemente H o (C1-C3)alquilo; y p es 0. 3. El compuesto de la reivindicación 1, que es un compuesto de fórmula (IB)
  6. o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que B es boro; A<1>y A<2>son O; R<1>, R<2>, y R<5>son H; R<3>y R<4>son (C1-C3)alquilo; R6, R<7>, y R<9>son independientemente H o (C<1>-C<3>)alquilo; y p es 0. 4. Un compuesto de la reivindicación 1 seleccionado del grupo que consiste en (R) 4-(5-(3,4-dimetoxifenil)piridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (S) 4-(5-(3,4-dimetoxifenil)piridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (R) 4-(5-(3-etoxi-4-metoxifenil)piridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (S) 4-(5-(3-etoxi-4-metoxifenil)piridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (R) 4-(5-(3-isopropoxi-4-metoxifenil)piridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (S) 4-(5-(3-isopropoxi-4-metoxifenil)piridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (R) 4-(5-(3-ciclopropoxi-4-metoxifenil)piridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (S) 4-(5-(3-ciclopropoxi-4-metoxifenil)piridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (R) 4-(5-(3-(2-hidroxietoxi)-4-metoxifenil)piridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (S) 4-(5-(3-(2-hidroxietoxi)-4-metoxifenil)piridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (R) 4-(5-(3-(3-hidroxipropoxi)-4-metoxifenil)piridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (S) 4-(5-(3-(3-hidroxipropoxi)-4-metoxifenil)piridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (R) 4-(5-(2-(difluorometil)-3-etoxi-4-metoxifenil)piridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (S) 4-(5-(2-(difluorometil)-3-etoxi-4-metoxifenil)piridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (R) 4-(5-(3-etoxi-5-fluoro-4-metoxifenil)piridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (S) 4-(5-(3-etoxi-5-fluoro-4-metoxifenil)piridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (R) 4-(5-(3-cloro-5-etoxi-4-metoxifenil)piridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (S) 4-(5-(3-cloro-5-etoxi-4-metoxifenil)piridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (R) 4-(5-(5-etoxi-2-fluoro-4-metoxifenil)piridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (S) 4-(5-(5-etoxi-2-fluoro-4-metoxifenil)piridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (R) 4-(5-(2-cloro-5-etoxi-4-metoxifenil)piridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (S) 4-(5-(2-cloro-5-etoxi-4-metoxifenil)piridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (R) 4-(3-fluoro-5-metoxi-6-propoxi-[2,3'-bipiridin]-5'-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (S) 4-(3-fluoro-5-metoxi-6-propoxi-[2,3'-bipiridin]-5'-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (R) 4-(5-(4-(difluorometoxi)-3-propoxifenil)piridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (S) 4-(5-(4-(difluorometoxi)-3-propoxifenil)piridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (R) 4-(6'-metoxi-5'-propoxi-[3,3'-bipiridin]-5-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (S) 4-(6'-metoxi-5'-propoxi-[3,3'-bipiridin]-5-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (R) 4-(5-(3-etoxi-4-metoxifenil)-6-metilpiridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (S) 4-(5-(3-etoxi-4-metoxifenil)-6-metilpiridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (R) 4-(5-(3-etoxi-4-metoxifenil)-4-metilpiridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (S) 4-(5-(3-etoxi-4-metoxifenil)-4-metilpiridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (R) 4-(2-(4-metoxi-3-propoxifenil)-6-metilpirimidin-4-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (S) 4-(2-(4-metoxi-3-propoxifenil)-6-metilpirimidin-4-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (R) 4-(2-(4-metoxi-3-propoxifenil)-6-(trifluorometil)pirimidin-4-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (S) 4-(2-(4-metoxi-3-propoxifenil)-6-(trifluorometil)pirimidin-4-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (R) 4-(6-(3-etoxi-4-metoxifenil)pirazin-2-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (S) 4-(6-(3-etoxi-4-metoxifenil)pirazin-2-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; 4-(5-(4-metoxi-3-propoxifenil)piridin-3-il)-1,2-oxaborol-2(5H)-ol; (R) 4-(5-(3-(2-fluoroetoxi)-4-metoxifenil)piridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (S) 4-(5-(3-(2-fluoroetoxi)-4-metoxifenil)piridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (R) 4-(3'-(3-fluoropropoxi)-4'-metoxi-[1,1'-bifenil]-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (S) 4-(3'-(3-fluoropropoxi)-4'-metoxi-[1,1'-bifenil]-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (R) 3'-(2-hidroxi-1,2-oxaborolan-4-il)-4-metoxi-3-propoxi-[1,1'-bifenil]-2-carbonitrilo; (S) 3'-(2-hidroxi-1,2-oxaborolan-4-il)-4-metoxi-3-propoxi-[1,1'-bifenil]-2-carbonitrilo; (R) 3'-(2-hidroxi-2,5-dihidro-1,2-oxaborol-4-il)-4-metoxi-3-propoxi-[1,1'-bifenil]-2-carbonitrilo; (S) 3'-(2-hidroxi-2,5-dihidro-1,2-oxaborol-4-il)-4-metoxi-3-propoxi-[1,1 '-bifenil]-2-carbonitrilo; (R) 4-(5-(2-fluoro-4-metoxi-5-propoxifenil)piridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (S) 4-(5-(2-fluoro-4-metoxi-5-propoxifenil)piridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (R) 4-(2-(3-etoxi-4-metoxifenil)tiazol-4-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (S) 4-(2-(3-etoxi-4-metoxifenil)tiazol-4-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (R) 4-(5-metoxi-6-propoxi-[2,3'-bipiridin]-5'-il)-1,2-oxaborolan-2-ol: (S) 4-(5-metoxi-6-propoxi-[2,3'-bipiridin]-5'-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (R) 4-(6-(3-(ciclopentiloxi)-4-metoxifenil)piridin-2-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (S) 4-(6-(3-(ciclopentiloxi)-4-metoxifenil)piridin-2-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (R) 4-(5-(3-etoxi-4-metoxifenil)-1,2,4-tiadiazol-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (S) 4-(5-(3-etoxi-4-metoxifenil)-1,2,4-tiadiazol-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (R) 4-(5-(3-etoxi-2-fluoro-4-metoxifenil)piridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (S) 4-(5-(3-etoxi-2-fluoro-4-metoxifenil)piridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (R) 4-(3'-isopropoxi-4'-metoxi-[1,1'-bifenil]-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (S) 4-(3'-isopropoxi-4'-metoxi-[1,1'-bifenil]-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (R) 4-(3'-etoxi-4'-metoxi-[1,1'-bifenil]-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (S) 4-(3'-etoxi-4'-metoxi-[1,1'-bifenil]-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (R) 4-(5-(2-fluoro-4-metoxi-3-propoxifenil)piridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (S) 4-(5-(2-fluoro-4-metoxi-3-propoxifenil)piridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (R) 4-(5-(4-metoxi-3-propoxifenil)-4-metilpiridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (S) 4-(5-(4-metoxi-3-propoxifenil)-4-metilpiridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (R) 6-(6-(2-hidroxi-1,2-oxaborolan-4-il)piridin-2-il)-3-metoxi-2-propoxibenzonitrilo; (S) 6-(6-(2-hidroxi-1,2-oxaborolan-4-il)piridin-2-il)-3-metoxi-2-propoxibenzonitrilo; (R) 4-(4'-metoxi-3'-propoxi-[1,1'-bifenil]-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (S) 4-(4'-metoxi-3'-propoxi-[1,1'-bifenil]-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (R) 4-(2-(5-etoxi-2-fluoro-4-metoxifenil)tiazol-4-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (S) 4-(2-(5-etoxi-2-fluoro-4-metoxifenil)tiazol-4-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (R) 4-(3-(4-(ciclopentiloxi)-5-metoxipirimidin-2-il)fenil)-1,2-oxaborolan-2-ol; (S) 4-(3-(4-(ciclopentiloxi)-5-metoxipirimidin-2-il)fenil)-1,2-oxaborolan-2-ol; (R) 4-(5-(3-etoxi-4-metoxi-2-(trifluorometil)fenil)piridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (S) 4-(5-(3-etoxi-4-metoxi-2-(trifluorometil)fenil)piridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (R) 4-(5-(3,4-dietoxifenil)piridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (S) 4-(5-(3,4-dietoxifenil)piridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (R) 4-(5-(4-etoxi-3-propoxifenil)piridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (S) 4-(5-(4-etoxi-3-propoxifenil)piridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (R) 4-(5-(2-fluoro-3,4-dimetoxifenil)piridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (S) 4-(5-(2-fluoro-3,4-dimetoxifenil)piridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (R) 4-(4'-metoxi-3'-(pentiloxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (S) 4-(4'-metoxi-3'-(pentiloxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (R) 4-(6-(4-metoxi-3-propoxifenil)pirazin-2-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (S) 4-(6-(4-metoxi-3-propoxifenil)pirazin-2-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (R) 4-(2'-fluoro-4'-metoxi-3'-propoxi-[1,1'-bifenil]-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (S) 4-(2'-fluoro-4'-metoxi-3'-propoxi-[1,1 '-bifenil]-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (R) 3'-(2-hidroxi-1,2-oxaborolan-4-il)-4,5-dimetoxi-[1,1'-bifenil]-3-carbonitrilo; (S) 3'-(2-hidroxi-1,2-oxaborolan-4-il)-4,5-dimetoxi-[1,1'-bifenil]-3-carbonitrilo; (R) 3-etoxi-5-(5-(2-hidroxi-1,2-oxaborolan-4-il)piridin-3-il)-2-metoxibenzonitrilo; (S) 3-etoxi-5-(5-(2-hidroxi-1,2-oxaborolan-4-il)piridin-3-il)-2-metoxibenzonitrilo; 4-(3-(6-etoxi-5-metoxipiridin-2-il)fenil)-1,2-oxaborol-2(5H)-ol; (R) 4-(3-(6-etoxi-5-metoxipiridin-2-il)fenil)-1,2-oxaborolan-2-ol; (S) 4-(3-(6-etoxi-5-metoxipiridin-2-il)fenil)-1,2-oxaborolan-2-ol; (R) 4-(3-(4,5-dimetoxipirimidin-2-il)fenil)-1,2-oxaborolan-2-ol; (S) 4-(3-(4,5-dimetoxipirimidin-2-il)fenil)-1,2-oxaborolan-2-ol; (R) 4-(6-(3-(ciclopentiloxi)-4-metoxifenil)pirazin-2-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (S) 4-(6-(3-(ciclopentiloxi)-4-metoxifenil)pirazin-2-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (R) 4-(6-(4-metoxi-3-propoxifenil)piridin-2-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (S) 4-(6-(4-metoxi-3-propoxifenil)piridin-2-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; 4-(3'-(ciclopentiloxi)-4'-metoxi-[1,1 '-bifenil]-3-il)-1,2-oxaborol-2(5H)-ol; (R) 4-(3'-(ciclopentiloxi)-4'-metoxi-[1,1 '-bifenil]-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (S) 4-(3'-(ciclopentiloxi)-4'-metoxi-[1,1 '-bifenil]-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol (R) 4-(6-(3-(ciclopentiloxi)-4-metoxifenil)-5-fluoropiridin-2-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (S) 4-(6-(3-(ciclopentiloxi)-4-metoxifenil)-5-fluoropiridin-2-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (R) 4-(2-(3-(ciclopentiloxi)-4-metoxifenil)-6-metoxipirimidin-4-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (S) 4-(2-(3-(ciclopentiloxi)-4-metoxifenil)-6-metoxipirimidin-4-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (R) 4-(5-fluoro-6-(4-metoxi-3-propoxifenil)piridin-2-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (S) 4-(5-fluoro-6-(4-metoxi-3-propoxifenil)piridin-2-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (R) 4-(6-(4-metoxi-3-propoxifenil)piridazin-4-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (S) 4-(6-(4-metoxi-3-propoxifenil)piridazin-4-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (R) 4-(4-(difluorometil)-5-(3-etoxi-4-metoxifenil)piridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (S) 4-(4-(difluorometil)-5-(3-etoxi-4-metoxifenil)piridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (R) 4-(5-(5-etoxi-2-fluoro-4-metoxifenil)-4-metilpiridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (S) 4-(5-(5-etoxi-2-fluoro-4-metoxifenil)-4-metilpiridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (R) 4-(5-(4-metoxi-3-propoxifenil)-1,2,4-tiadiazol-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (S) 4-(5-(4-metoxi-3-propoxifenil)-1,2,4-tiadiazol-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (R) 4-(5-(3-(ciclopentiloxi)-4-metoxifenil)piridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (S) 4-(5-(3-(ciclopentiloxi)-4-metoxifenil)piridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (R) 4-(2'-fluoro-4',5'-dimetoxi-[1,1'-bifenil]-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (S) 4-(2'-fluoro-4',5'-dimetoxi-[1,1'-bifenil]-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (R) 2-etoxi-6-(6-(2-hidroxi-1,2-oxaborolan-4-il)piridin-2-il)-3-metoxibenzonitrilo; (S) 2-etoxi-6-(6-(2-hidroxi-1,2-oxaborolan-4-il)piridin-2-il)-3-metoxibenzonitrilo; (R) 4-(3-(5,6-dimetoxipiridin-2-il)fenil)-1,2-oxaborolan-2-ol; (S) 4-(3-(5,6-dimetoxipiridin-2-il)fenil)-1,2-oxaborolan-2-ol; (R) 6-(5-(2-hidroxi-1,2-oxaborolan-4-il)piridin-3-il)-2,3-dimetoxibenzonitrilo; (S) 6-(5-(2-hidroxi-1,2-oxaborolan-4-il)piridin-3-il)-2,3-dimetoxibenzonitrilo; 4-(3-(5-metoxi-6-propoxipiridin-2-il)fenil)-1,2-oxaborol-2(5H)-ol; (R) 4-(3-(5-metoxi-6-propoxipiridin-2-il)fenil)-1,2-oxaborolan-2-ol; (S) 4-(3-(5-metoxi-6-propoxipiridin-2-il)fenil)-1,2-oxaborolan-2-ol; (R) 4-(3',4',5-trimetoxi-[1,1'-bifenil]-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (S) 4-(3',4',5-trimetoxi-[1,1'-bifenil]-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (R) 4-(6-(4-metoxi-3-propoxifenil)-4-metilpiridin-2-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (S) 4-(6-(4-metoxi-3-propoxifenil)-4-metilpiridin-2-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (R) 4-(2-(3,4-dimetoxifenil)tiazol-4-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (S) 4-(2-(3,4-dimetoxifenil)tiazol-4-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (R) 4-(3-(5,6-dimetoxipiridin-3-il)fenil)-1,2-oxaborolan-2-ol; (S) 4-(3-(5,6-dimetoxipiridin-3-il)fenil)-1,2-oxaborolan-2-ol; (R) 4-(6-(2-fluoro-3,4-dimetoxifenil)piridin-2-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (S) 4-(6-(2-fluoro-3,4-dimetoxifenil)piridin-2-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (R) 4-(5-(3-etoxi-2,6-difluoro-4-metoxifenil)piridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (S) 4-(5-(3-etoxi-2,6-difluoro-4-metoxifenil)piridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (R) 4-(3'-etoxi-2'-fluoro-4'-metoxi-[1,1 '-bifenil]-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (S) 4-(3'-etoxi-2'-fluoro-4'-metoxi-[1,1 '-bifenil]-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (R) 4-(5-(3-etoxi-4-metoxifenil)-6-ethylpiridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (S) 4-(5-(3-etoxi-4-metoxifenil)-6-ethylpiridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (R) 4-(5-(3-cloro-5-etoxi-4-metoxifenil)piridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (S) 4-(5-(3-cloro-5-etoxi-4-metoxifenil)piridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (R) 4-(3-(4,5-dimetoxipiridin-2-il)fenil)-1,2-oxaborolan-2-ol; (S) 4-(3-(4,5-dimetoxipiridin-2-il)fenil)-1,2-oxaborolan-2-ol; (R) 4-(4-(3-(ciclopentiloxi)-4-metoxifenil)-6-metoxipirimidin-2-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (S) 4-(4-(3-(ciclopentiloxi)-4-metoxifenil)-6-metoxipirimidin-2-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (R) 3'-(2-hidroxi-1,2-oxaborolan-4-il)-3,4-dimetoxi-[1,1 '-bifenil]-2-carbonitrilo; (S) 3'-(2-hidroxi-1,2-oxaborolan-4-il)-3,4-dimetoxi-[1,1 '-bifenil]-2-carbonitrilo; (R) 4-(5-metoxi-4-propoxi-[2,3'-bipiridin]-5'-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (S) 4-(5-metoxi-4-propoxi-[2,3'-bipiridin]-5'-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (R) 4-(5-(3-ciclopropoxi-4-metoxifenil)-1,2,4-tiadiazol-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (S) 4-(5-(3-ciclopropoxi-4-metoxifenil)-1,2,4-tiadiazol-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (R) 4-(4'-etoxi-3'-metoxi-[1,1'-bifenil]-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (S) 4-(4'-etoxi-3'-metoxi-[1,1'-bifenil]-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (R) 4-(3'-isobutoxy-4'-metoxi-[1,1'-bifenil]-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (S) 4-(3'-isobutoxy-4'-metoxi-[1,1'-bifenil]-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (R) 4-(3'-ciclobutoxy-4'-metoxi-[1,1'-bifenil]-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol: (S) 4-(3'-ciclobutoxy-4'-metoxi-[1,1 '-bifenil]-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (R) 4-(2-(3-etoxi-4-metoxifenil)-6-metoxipirimidin-4-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (S) 4-(2-(3-etoxi-4-metoxifenil)-6-metoxipirimidin-4-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (R) 4-(5-(4-etoxi-3-metoxifenil)piridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (S) 4-(5-(4-etoxi-3-metoxifenil)piridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (R) 3-etoxi-3'-(2-hidroxi-1,2-oxaborolan-4-il)-4-metoxi-[1,1'-bifenil]-2-carbonitrilo; (S) 3-etoxi-3'-(2-hidroxi-1,2-oxaborolan-4-il)-4-metoxi-[1,1'-bifenil]-2-carbonitrilo; (R) 4-(6-(2-hidroxietoxi)-2-(4-metoxi-3-propoxifenil)pirimidin-4-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (S) 4-(6-(2-hidroxietoxi)-2-(4-metoxi-3-propoxifenil)pirimidin-4-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (R) 4-(6-(3,4-dimetoxifenil)piridin-2-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (S) 4-(6-(3,4-dimetoxifenil)piridin-2-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (R) 4-(6-(3-etoxi-2-fluoro-4-metoxifenil)piridin-2-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (S) 4-(6-(3-etoxi-2-fluoro-4-metoxifenil)piridin-2-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (R) 4-(1-(4-metoxi-3-propoxifenil)-1H-pyrazol-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (S) 4-(1-(4-metoxi-3-propoxifenil)-1H-pyrazol-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (R) 4-(5-(3-etoxi-4-metoxifenil)-4,6-dimetilpiridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (S) 4-(5-(3-etoxi-4-metoxifenil)-4,6-dimetilpiridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (R) 4-(3',4'-dimetoxi-5-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (S) 4-(3',4'-dimetoxi-5-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (R) 4-(2'-fluoro-3',4'-dimetoxi-[1,1'-bifenil]-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (S) 4-(2'-fluoro-3',4'-dimetoxi-[1,1'-bifenil]-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (R) 4-(2-(3-(ciclopentiloxi)-4-metoxifenil)piridin-4-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (S) 4-(2-(3-(ciclopentiloxi)-4-metoxifenil)piridin-4-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (R) 4-(2-(4-metoxi-3-propoxifenil)pirimidin-4-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (S) 4-(2-(4-metoxi-3-propoxifenil)pirimidin-4-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (R) 4-(6-(2-fluoro-4-metoxi-3-propoxifenil)piridin-2-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (S) 4-(6-(2-fluoro-4-metoxi-3-propoxifenil)piridin-2-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (R) 4-(6-(2-fluoro-4-metoxi-3-propoxifenil)pirazin-2-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (S) 4-(6-(2-fluoro-4-metoxi-3-propoxifenil)pirazin-2-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (R) 4-(5-(4-etoxi-2-fluoro-3-metoxifenil)piridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (S) 4-(5-(4-etoxi-2-fluoro-3-metoxifenil)piridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (R) 4-(6'-metoxi-2-metil-5'-propoxi-[3,3'-bipiridin]-5-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (S) 4-(6'-metoxi-2-metil-5'-propoxi-[3,3'-bipiridin]-5-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (R) 4-(6-(3-etoxi-4-metoxifenil)-4-(trifluorometil)piridin-2-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (S) 4-(6-(3-etoxi-4-metoxifenil)-4-(trifluorometil)piridin-2-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (R) 4-(6-etoxi-2-(3-etoxi-4-metoxifenil)pirimidin-4-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (S) 4-(6-etoxi-2-(3-etoxi-4-metoxifenil)pirimidin-4-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (R) 4-(6-metoxi-2-(4-metoxi-3-propoxifenil)pirimidin-4-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (S) 4-(6-metoxi-2-(4-metoxi-3-propoxifenil)pirimidin-4-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (R) 2-(ciclopentiloxi)-6-(6-(2-hidroxi-1,2-oxaborolan-4-il)piridin-2-il)-3-metoxibenzonitrilo; (S) 2-(ciclopentiloxi)-6-(6-(2-hidroxi-1,2-oxaborolan-4-il)piridin-2-il)-3-metoxibenzonitrilo; 4-(2-(3,4-dimetoxifenil)piridin-4-il)-1,2-oxaborol-2(5H)-ol; 4-(5-(3-etoxi-4-metoxifenil)piridin-3-il)-1,2-oxaborol-2(5H)-ol; (R) 4-(3-fluoro-6-(4-metoxi-3-propoxifenil)piridin-2-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (S) 4-(3-fluoro-6-(4-metoxi-3-propoxifenil)piridin-2-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (R) 4-(5-metoxi-2'-metil-6-propoxi-[2,3'-bipiridin]-5'-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (S) 4-(5-metoxi-2'-metil-6-propoxi-[2,3'-bipiridin]-5'-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (R) 4-(3',4'-dimetoxi-[1,1 '-bifenil]-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (S) 4-(3',4'-dimetoxi-[1,1'-bifenil]-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; (R) 4-(6-(3-etoxi-4-metoxifenil)piridin-2-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; y (S) 4-(6-(3-etoxi-4-metoxifenil)piridin-2-il)-1,2-oxaborolan-2-ol; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 5. El compuesto de la reivindicación 1 que es (R)-4-(5-(4-metoxi-3-propoxifenil)piridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 6. El compuesto de la reivindicación 1 que tiene la estructura
  7. 7. El compuesto de la reivindicación 5 que es (R)-4-(5-(4-metoxi-3-propoxifenil)piridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol cristalino.
  8. 8. El compuesto cristalino de la reivindicación 7 que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos de difracción de 11,0 ± 0,2, 22,9 ± 0,2 y 25,1 ± 0,2 grados dos theta.
  9. 9. El compuesto cristalino de la reivindicación 7 que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos de difracción de 11,0 ± 0,2, 11,4 ± 0,2, 18,8 ± 0,2, 22,9 ± 0,2, 25,1 ± 0,2 y 26,4 ± 0,2 grados dos theta.
  10. 10. El compuesto de la reivindicación 1 que es (S)-4-(5-(4-metoxi-3-propoxifenil)piridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  11. 11. El compuesto de la reivindicación 1 que tiene la estructura
  12. 12. El compuesto de la reivindicación 10 que es (S)-4-(5-(4-metoxi-3-propoxifenil)piridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol cristalino.
  13. 13. El compuesto cristalino de la reivindicación 12, que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende los picos de difracción 18,7 ± 0,2, 22,8 ± 0,2, y 25,0 ± 0,2 grados dos theta.
  14. 14. El compuesto cristalino de la reivindicación 12, que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende los picos de difracción 11,0 ± 0,2, 11,4 ± 0,2, 13,2 ± 0,2, 18,7 ± 0,2, 22,8 ± 0,2, y 25,0 ± 0,2 grados dos theta.
  15. 15. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-14, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un excipiente, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable.
  16. 16. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-14, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en un procedimiento para tratar un trastorno seleccionado del grupo que consiste en dermatitis atópica, dermatitis de manos, dermatitis de contacto, dermatitis alérgica de contacto, dermatitis irritativa de contacto, neurodermatitis, dermatitis perioral, dermatitis por estasis, eccema dishidrótico, dermatitis xerótica, dermatitis numalar, dermatitis seborreica, dermatitis del párpado, dermatitis del pañal, dermatomiositis, liquen plano, liquen escleroso, alopecia areata, vitíligo, rosácea, epidermólisis ampollar, queratosis pilaris, pitiriasis alba, pénfigo, vulvovaginitis, acné, urticaria espontánea crónica, urticaria idiopática crónica, urticaria física crónica, enfermedad de Vogt-Koyanagi-Harada, nevo/nevos de Sutton, hipopigmentación posinflamatoria, leucodermia senil, leucodermia inducida por fármacos/sustancias químicas, lupus eritematoso cutáneo, lupus discoide, pustulosis palmoplantar, penfigoide, síndrome de Sweet, hidradenitis supurativa, psoriasis, psoriasis en placas, psoriasis pustulosa, psoriasis de uñas, psoriasis flexural, psoriasis en gotas, artritis psoriásica, psoriasis eritrodérmica, y psoriasis inversa en un ser humano.
  17. 17. Un compuesto, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en un procedimientp de tratamiento, como se reivindica en la reivindicación 16, en el que el compuesto es (R)-4-(5-(4-metoxi-3-propoxifenil)piridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y en el que el trastorno es dermatitis atópica.
  18. 18. Una combinación farmacéutica adecuada para administración tópica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-14, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un agente farmacéutico que es un inhibidor de isoenzima PDE4, un corticoesteroide, un inhibidor de calcineurina, un inhibidor de JAK, un inhibidor de tirosina quinasa, un inhibidor de IRAK4, un antiinflamatorio no esteroide, un derivado de ácido retinoico, un agonista selectivo del receptor hepático X (LXR), un antagonista del receptor de H4, antagonista del receptor de NKI, un antagonista del receptor de CRTH2, un inhibidor de quimasa, un inhibidor de GATA-3, o un agonista inverso de ROR.
  19. 19. La combinación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 18, en la que el compuesto es (R)-4-(5-(4-metoxi-3-propoxifenil)piridin-3-il)-1,2-oxaborolan-2-ol, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y en la que el inhibidor de jA k es tofacitinib.
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