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ES2972099T3 - Formulación oftálmica - Google Patents

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ES2972099T3
ES2972099T3 ES19708337T ES19708337T ES2972099T3 ES 2972099 T3 ES2972099 T3 ES 2972099T3 ES 19708337 T ES19708337 T ES 19708337T ES 19708337 T ES19708337 T ES 19708337T ES 2972099 T3 ES2972099 T3 ES 2972099T3
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ES
Spain
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albumin
ophthalmic composition
composition according
ophthalmic
dry eye
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ES19708337T
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English (en)
Inventor
Stefan Sperl
Franz Obermayr
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Kiora Pharmaceuticals GmbH
Original Assignee
Kiora Pharmaceuticals GmbH
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Publication date
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Abstract

La presente invención proporciona una composición oftálmica que comprende un compuesto farmacéutico activo unido de forma no covalente a albúmina. La composición de la presente invención es útil para el tratamiento de enfermedades y trastornos oftálmicos. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Formulación oftálmica
Campo de la invención
La presente invención se refiere a una composición oftálmica que comprende un compuesto farmacéuticamente activo, 3-(2,3,5,6-tetrafluoro-3'-trifluorometoxi-bifenil-4-ilcarbamoil)-tiofeno-2-carboxílico (PP-001), unido no covalentemente a albúmina. La composición de la presente invención es útil para el tratamiento de enfermedades y trastornos oftálmicos.
Antecedentes de la invención
Muchas enfermedades oculares no presentan síntomas tempranos. Pueden ser indoloros y no se pueden percibir cambios en la visión hasta que la enfermedad ha avanzado bastante.
La enfermedad del ojo seco ocurre cuando se reduce la producción de lágrimas o cuando las lágrimas se evaporan demasiado rápido debido a una disminución en la calidad de las lágrimas. Sin suficiente lubricación, los ojos se secan, con síntomas de arenilla, sequedad, ardor, enrojecimiento o lágrimas excesivas.
Junto con sus efectos necesarios, el lubricante oftálmico ocular puede causar algunos efectos no deseados. Aunque no todos estos efectos secundarios pueden ocurrir, pueden necesitar atención médica. Los efectos secundarios más o menos comunes son visión borrosa, enrojecimiento o malestar de los ojos u otra irritación que no estaba presente antes del uso de este fármaco, aumento de la sensibilidad de los ojos a la luz, pestañas opacas o pegajosas y lagrimeo de los ojos.
Hay muchos fármacos recetados y de venta libre que pueden ayudar con los ojos secos. Por el momento, para tratar el ojo seco, una solución de lágrima artificial con el fin de reponer la lágrima y condroitina sulfato, glutatión, ácido hialurónico, fibronectina, factor de crecimiento epidérmico (EGF) y similares se administran con el fin de aliviar los síntomas subjetivos, pero los efectos aún no son suficientes.
El documento EP0834320A1 divulga una composición farmacéutica para el tratamiento de la lesión de la córnea y conjuntiva y el ojo seco que comprende albúmina como único ingrediente activo.
El documento EP0981375A1 se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen compuestos terapéuticamente activos unidos de forma no covalente a una proteína plasmática para administración parenteral. De acuerdo con el documento EP0981375A1, el compuesto terapéuticamente activo se disuelve en un disolvente orgánico farmacéuticamente aceptable miscible en agua, luego se combina con una solución acuosa de la proteína plasmática y finalmente se elimina el disolvente orgánico.
El documento EP0179477 divulga una preparación de fibronectina con una mejor solubilidad en agua en la que se utilizan pequeñas cantidades de albúmina como estabilizador.
El documento WO 2015/169944 A divulga composiciones oftálmicas que comprenden 3-(2,3,5,6-tetrafluoro-3'-trifluorometoxi-bifenil-4-ilcarbamoil)-tiofeno-2-carboxílico (PP-001).
Sin embargo, todavía existe la necesidad de una medicación oftálmica eficaz y bien tolerada.
Breve descripción de la invención
El objetivo de la invención es proporcionar una formulación oftálmica que sea eficaz y bien tolerada.
El objetivo se resuelve mediante la materia objeto como se reivindicó y se describió adicionalmente en la presente invención.
La presente invención se refiere a una composición oftálmica que comprende 3-(2,3,5,6-tetrafluoro-3'-trifluorometoxi-bifenil-4-ilcarbamoil)-tiofeno-2-carboxílico (PP-001) como compuesto farmacéuticamente activo oftálmico y albúmina, donde la solubilidad acuosa del compuesto farmacéuticamente activo oftálmico aumenta en al menos un 25% en presencia de albúmina en comparación con la solubilidad acuosa del compuesto farmacéuticamente activo.
Una realización adicional de la invención se refiere a la composición oftálmica como se describe en este documento, en la que al menos el 50 % del compuesto farmacéuticamente activo se une de forma no covalente a la albúmina. Una realización adicional de la invención se refiere a la composición oftálmica como se describe en este documento, en la que la albúmina es albúmina de suero humano, albúmina de suero humano recombinante, albúmina de suero que tiene al menos un truncamiento de un aminoácido en su extremo Terminal N, o prealbúmina.
Una realización adicional de la invención se refiere a la composición oftálmica como se describe en el presente documento, que comprende además uno o más excipientes y/o vehículos farmacéuticamente aceptables.
Una realización adicional de la invención se refiere a la composición oftálmica como se describe en este documento, en la que el excipiente farmacéuticamente aceptable se selecciona del grupo que consiste en tensioactivos, conservantes, reguladores de la viscosidad, agentes de ajuste del pH, estabilizadores y reguladores de la tonicidad. Una realización adicional de la invención se refiere a la composición oftálmica como se describe en el presente documento, en la que el compuesto farmacéuticamente activo está comprendido entre el 0,005 % y el 20 %, o entre el 0,01 % y el 10 % o el 0,05 % al 5 % en peso. En una realización de la invención, PP-001 está comprendido entre 0,05 % y 10 %, o entre 0,05 % y 5 %, o entre 0,05 % y 3 %, o entre 0,05 % y 2 %, o entre 0,05 % y 1 % en peso. Una realización adicional de la invención se refiere a la composición oftálmica como se describe en este documento, en la que la albúmina está comprendida entre aproximadamente el 1 % y aproximadamente el 30 % en peso.
Una realización adicional de la invención se refiere a la composición oftálmica como se describe en el presente documento, en la que la relación en peso de albúmina al compuesto farmacéuticamente activo en la composición oftálmica es de aproximadamente 1:5, 1:3, 1:2 o 1:1, o 2:1, o 3:1, o 5:1, o 20:1, o 400:1, o más. En una realización de la invención, la relación de albúmina a PP-001 en la composición oftálmica es aproximadamente 1:1, 20:1, 400:1 o más.
Una realización adicional de la invención se refiere a la composición oftálmica como se describe en el presente documento, que es para instilación ocular tópica.
Una realización adicional de la invención se refiere a la composición oftálmica como se describe en este documento, en forma de gotas para los ojos, gel, ungüento o pulverización.
Una realización adicional de la invención se refiere a la composición oftálmica como se describe en este documento, para su uso en el tratamiento de un paciente que padece un síndrome de ojo seco, después de cirugía de cataratas, glaucoma, conjuntivitis, alergia, infección bacteriana, blefaritis, úlceras corneales infecciosas, abrasiones corneales, inflamación ocular, trasplantes de córnea y uveítis.
Una realización adicional de la invención se refiere a la composición oftálmica para su uso como se describe en el presente documento, en la que el síndrome del ojo seco es ojo seco deficiente en lágrimas acuosas u ojo seco evaporativo.
Una realización adicional de la invención se refiere a la composición oftálmica para su uso como se describe en este documento, en la que el síndrome del ojo seco se selecciona del grupo que consiste en alacrima, xeroftalmia, síndrome de Sjogren, queratoconjuntivitis seca, síndrome de Stevens-Johnson, penfigoide ocular, ojo seco después de operación oftálmica, ojo seco acompañado de conjuntivitis alérgica, afecciones similares a ojo seco que incluyen disminución de lágrimas del trabajador de VDT (Terminal de Pantalla Visual) y disminución de lágrimas sin ningún síntoma sistémico causado por la sala seca debido al aire acondicionado.
Una realización de la invención se refiere a la composición oftálmica que comprende ácido 3-(2,3,5,6-tetrafluoro-3'-trifluorometoxi-bifenil-4- ilcarbamoil)-tiofeno-2-carboxílico (PP-001) como compuesto farmacéuticamente activo unido de forma no covalente a la albúmina de suero humano.
Breve descripción de los dibujos
La Figura 1 muestra la evaluación de la calificación de comodidad ocular de diferentes formulaciones de PP-001. La Figura 2 representa las concentraciones conjuntivas medias (ng/g) para PP-001 después de la administración tópica en conejos blancos de Nueva Zelanda.
La Figura 3 representa las concentraciones de córnea promedio (ng/g) para PP-001 después de la administración tópica en conejos blancos de Nueva Zelanda.
La Figura 4 representa la tinción con fluoresceína el día 20 (mediana con intervalo de confianza del 95 %) en un modelo de ojo seco en ratón.
La Figura 5 representa la diferencia en los valores medios de tinción corneal de los grupos de tratamiento con respecto al grupo “no tratado” el día 20 en un modelo de ojo seco en ratón. Escala de calificación 0-4.
La Figura 6 representa el aumento de la solubilidad [%] de PBS al 5 % de HSA en PBS.
La Figura 7 representa la unión de compuestos activos a HSA en formulaciones de gotas oculares saturadas.
Descripción detallada de realizaciones preferidas
La eficacia terapéutica de un fármaco depende de la disponibilidad del fármaco en el sitio diana a una concentración y frecuencia que maximice la acción terapéutica y minimice los efectos secundarios para el paciente. Con el fin de maximizar el efecto terapéutico, se puede utilizar un portador de fármacos. Un portador de fármacos puede ser cualquier sustrato utilizado en el proceso de administración de fármacos que sirva para mejorar la selectividad, eficacia y/o seguridad de la administración de fármacos.
La función de transporte natural, los múltiples sitios de unión de ligandos y las interacciones celulares de la albúmina proporcionan un procedimiento racional para la explotación de la albúmina para la administración de fármacos. La capacidad para unir fármacos de forma covalente y no covalente o la expresión de fusiones de fármaco-albúmina proporciona una gama de opciones de diseño que se han llevado a cabo en ensayos clínicos o incluso en el mercado.
Hay varias ventajas de usar albúmina como portador de fármacos:
1) Como proteína endógena, la albúmina de suero humano (HSA) es nativa del cuerpo. Es de naturaleza biodegradable, no tóxica y no inmunogénica;
2) La albúmina es una proteína robusta. Es estable en un amplio rango de pH 4-9, se puede calentar a 60 °C durante hasta 10 horas sin efectos perjudiciales, no se ve alterado por agentes desnaturalizantes y solventes en concentraciones moderadas.
La mayoría de las gotas para los ojos disponibles comercialmente inducen una sensación de ardor y escozor. Para superar los efectos adversos de las gotas para los ojos, ya se investigaron varias soluciones. En la literatura se menciona que el intercambio de tampón fosfato con tampón borato y/o la adición de cafeína podría aumentar la tolerabilidad de las gotas para los ojos. Sin embargo, en nuestros ensayos esto condujo solo a una mejora menor. Además, los intentos de usar ciclodextrinas o excipientes formadores de micelas tampoco pudieron resolver el problema de manera satisfactoria.
Durante el desarrollo de fármacos para administración local, puede ser ventajoso tener formas novedosas de dichos materiales de fármacos que posean propiedades mejoradas, incluida una mayor solubilidad y estabilidad acuosa. También es deseable, en general, aumentar la velocidad de disolución de tales formas sólidas y potencialmente aumentar su biodisponibilidad. Esto también se aplica al desarrollo de nuevas formas de compuestos de fármacos oftálmicos.
Los inventores han descubierto sorprendentemente que una composición oftálmica que comprende un compuesto farmacéuticamente activo y albúmina, aumenta la solubilidad acuosa del compuesto farmacéuticamente activo y/o la tolerabilidad del compuesto farmacéuticamente activo en comparación con la solubilidad acuosa o la tolerabilidad del compuesto farmacéuticamente activo solo.
Una realización de la invención se refiere a una composición oftálmica que comprende 3-(2,3,5,6-tetrafluoro-3'-trifluorometoxi-bifenil-4-ilcarbamoil)-tiofeno-2-carboxílico (PP-001) como compuesto farmacéuticamente activo oftálmico y albúmina, donde la solubilidad acuosa del compuesto farmacéuticamente activo oftálmico aumenta en al menos un 25% en presencia de albúmina en comparación con la solubilidad acuosa del compuesto farmacéuticamente activo. Otras realizaciones de la invención se refieren a un aumento de la solubilidad del compuesto farmacéuticamente activo de al menos 50 %, 75 %, 100 % o incluso más.
Las soluciones oftálmicas generales pueden contener, por ejemplo, edetato de disodio, metilsulfonilmetano (MSM), mitomicina o dexametasona. Las preparaciones oftálmicas antifúngicas son, por ejemplo, preparaciones oftálmicas que comprenden clotrimazol, anfotericina, fluconazol, voriconazol o nitrato de miconazol como solución, ungüento o suspensión. Los fármacos para los ojos secos son, por ejemplo, preparaciones oftálmicas que comprenden albúmina como único ingrediente activo, ciclosporina (nombre comercial Restasis (en los EE. u U.) e Ikervis (en la UE)), tacrolimus, ácido retinoico o carosina en forma de solución o ungüento. Las preparaciones antibióticas oftálmicas son, por ejemplo, preparaciones que comprenden el ingrediente activo cloranfenicol, ciprofloxacina, framicetina, ácido fusídico, gentamicina, gramicidina, lomefloxacina, neomicina, ofloxacina, polimixina B, isetionato de propamidina, moxifloxacina, tobramicina, vancomicina, cefazolina, ceftazidima, amikacina, cefuroxima, doxiciclina, tetraciclina, metronidazol o trimetoprimas, Lifitegrast (nombre comercial Xiidra) es un fármaco aprobado por la FDA indicado para el tratamiento de los signos y síntomas del ojo seco, un síndrome llamado queratoconjuntivitis seca. Lifitegrast reduce la inflamación al inhibir la unión de las células inflamatorias. Los efectos secundarios comunes en los ensayos clínicos fueron irritación ocular, malestar, visión borrosa y disgeusia (una distorsión del sentido del gusto).
Las gotas para los ojos Restasis contienen ciclosporina, que es un inmunosupresor. La ciclosporina puede aumentar la producción de lágrimas que se ha reducido por la inflamación de los ojos. Las gotas para los ojos Restasis se usan para tratar el ojo seco crónico que puede ser causado por una inflamación. El efecto secundario más común de Restasis es una sensación de ardor temporal en el ojo. Debido a la baja solubilidad acuosa de la ciclosporina, Restasis se formula como suspensión de ciclosporina. Por la misma razón, Ikervis contiene ciclosporina en forma de emulsión.
Actualmente se están desarrollando algunos compuestos activos que también pueden tener efectos beneficiosos en el tratamiento de enfermedades oftálmicas, por ejemplo, Ácido 3-(2,3,5,6-tetrafluoro-3-trifluorometoxi-bifenil-4-ilcarbamoil)-tiofeno-2-carboxílico (PP-001) (WO20l5/169944). Sin embargo, PP-001 tiene una baja solubilidad en agua (0,8 mg/ml en tampón fosfato pH 7,4).
PP-001 ácido (3-(2,3,5,6-tetrafluoro-3'-trifluorometoxi-bifenil-4-ilcarbamoil)-tiofeno-2-carboxílico) posee una actividad antiviral pronunciada. PP-001 mostróin vivoeficacia para tratar la uveítis. En dos modelos de rata diferentes para la uveítis, PP-001 mejora completamente los síntomas clínicos e histológicos de la enfermedad. Además, un enfoque terapéutico con PP-001 previene las recaídas de la uveítis autoinmunitaria experimental.
Los inventores descubrieron sorprendentemente que PP-001 se une de forma reversible a la albúmina y previeron que esta nueva formulación podría reducir el efecto de ardor y escozor de los fármacos. Además, la unión a albúmina podría incrementar la escasa solubilidad acuosa de PP-001. Además, la albúmina de suero humano es una proteína humana natural y un componente del líquido lagrimal. Además, las soluciones que contienen albúmina ya se usaban como lágrimas artificiales (de manera similar a los derivados de celulosa HPMC o CMC) para hidratar los ojos de los pacientes con ojo seco.
La albúmina de suero humano, que se purifica hasta la pureza adecuada para su uso normal en aplicaciones médicas, se puede usar preferentemente en la presente invención sin ningún problema particular. Es decir, se prefieren los que contienen no menos del 80 % de albúmina (en caso de analizar con la electroforesis). Para inactivar virus, etc., se prefieren los obtenidos mediante tratamiento térmico. En particular, se usa preferentemente albúmina de suero humano, que está disponible comercialmente como fármaco. Alternativamente, también se puede usar albúmina producida por microorganismos obtenidos por recombinación de genes.
El origen de la albúmina utilizada para la formulación de la presente invención no está específicamente limitado. Se usa preferentemente albúmina de origen humano, por ejemplo, albúmina de suero humano.
La composición farmacéutica de la presente invención puede estar en forma de dosificación tal como comprimidos, píldoras, polvos, suspensiones, cápsulas, supositorios, preparaciones inyectables, ungüentos, gotas para los ojos y similares. Se prefiere particularmente administrar gotas para los ojos localmente. Dependiendo de la formulación, pueden estar presentes excipientes auxiliares en la composición farmacéutica.
La frase “farmacéuticamente aceptable”, como se usa en este documento, se refiere a aquellos ligandos, materiales, composiciones y/o formas de dosificación que, dentro del alcance del juicio médico sólido, son adecuados para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin una toxicidad excesiva, irritación, respuesta alérgica u otro problema o complicación, acorde con una relación beneficio/riesgo razonable.
Una “sal farmacéuticamente aceptable” como se usa en este documento incluye una sal con una base inorgánica, base orgánica, ácido inorgánico, ácido orgánico o aminoácido básico o ácido. Las sales de bases inorgánicas incluyen, por ejemplo, metales alcalinos como sodio o potasio; metales alcalinotérreos como calcio y magnesio o aluminio; y amoniaco. Las sales de bases orgánicas incluyen, por ejemplo, trimetilamina, trietilamina, piridina, picolina, etanolamina, dietanolamina y trietanolamina. Las sales de ácidos inorgánicos incluyen, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido hidrobórico, ácido nítrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico. Las sales de ácidos orgánicos incluyen, por ejemplo, ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido fumárico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido málico, ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico y ácido ptoluenosulfónico. Las sales de aminoácidos básicos incluyen, por ejemplo, arginina, lisina y ornitina. Los aminoácidos ácidos incluyen, por ejemplo, ácido aspártico y ácido glutámico.
El término “portador farmacéuticamente aceptable”, como se usa en este documento, significa un material, composición o vehículo farmacéuticamente aceptable, tal como una carga, diluyente, excipiente, disolvente o material encapsulante líquido o sólido. Como se usa en este documento, el lenguaje “portador farmacéuticamente aceptable” incluye tampón, agua estéril para inyección, disolventes, medios de dispersión, recubrimientos, agentes antibacterianos y antifúngicos, agentes isotónicos y retardadores de la absorción y similares, compatibles con la administración farmacéutica. Cada vehículo debe ser “aceptable” en el sentido de ser compatible con los demás ingredientes de la formulación y no perjudicial para el paciente.
Como se usa en este documento, los términos “enfermedad ocular”, “afección ocular”, “enfermedad ocular” y “afección ocular” se refieren a enfermedades/afecciones del ojo(s) que pueden poner en peligro la vista, provocar molestias oculares y pueden señalar problemas de salud sistémicos.
La superficie del ojo está compuesta por la córnea, la conjuntiva, los párpados, las glándulas lagrimales y de Meibomio y los nervios interconectados. Como se usa en este documento, el término “enfermedad del segmento anterior” se refiere a todos los trastornos que afectan la superficie del ojo, párpado, conjuntiva, cámara anterior, iris y cuerpo ciliar y cristalino del ojo.
Como se usa en el presente documento, los términos “enfermedad del segmento posterior del ojo” y “enfermedad de la parte posterior del ojo” se refieren a todos los trastornos que afectan al segmento posterior del ojo. Una enfermedad ocular posterior es una enfermedad que afecta principalmente a un sitio ocular posterior como coroides o esclerótica, vítreo, cámara vítrea, retina, nervio óptico y vasos sanguíneos y nervios que vascularizan o inervan un sitio ocular posterior.
De acuerdo con lo anterior, en un aspecto, se proporciona la composición oftálmica como se describe en el presente documento, para su uso en el tratamiento o prevención de una enfermedad o afección ocular que incluye la administración local de la formulación como se describe en el presente documento. En algunas realizaciones, la enfermedad ocular es una enfermedad del segmento anterior. En algunas realizaciones, la enfermedad ocular es una o más seleccionadas del grupo que consiste en síndrome del ojo seco, síndrome de Sjogren, uveítis, uveítis anterior (iritis), coriorretinitis, conjuntivitis, conjuntivitis alérgica, queratitis, queratoconjuntivitis, queratoconjuntivitis vernal (VKC), queratoconjuntivitis atópica, enfermedades sistémicas mediadas por el sistema inmunitario tales como conjuntivitis cicatrizante y otros trastornos autoinmunitarios de la superficie ocular, blefaritis, escleritis, infección bacteriana, úlceras corneales infecciosas, abrasiones corneales, inflamación ocular, trasplantes de córnea y uveítis. En una realización, la enfermedad ocular es el ojo seco. En una realización, la enfermedad ocular es la conjuntivitis alérgica. En una realización, la enfermedad ocular es conjuntivitis viral.
Como se usa en este documento, el término “ojo seco” incluye no solo ojo seco simple (disminución de lágrimas) definido como “una afección con disminución o cambio en la calidad de la lágrima, independientemente de la presencia o ausencia de lesión corneal y conjuntival”, sino también varias afecciones oculares como alacrima, xeroftalmia, síndrome de Sjogren, queratoconjuntivitis seca, síndrome de Stevens Johnson y penfigoide ocular, blefaritis.
Además, el término “ojo seco” incluye el ojo seco después de cirugía de cataratas y el que se acompaña de conjuntivitis alérgica, así como una condición similar al ojo seco, como una disminución de lágrimas del trabajador de VDT (Terminal de Pantalla Visual) y una disminución de lágrimas sin ningún síntoma sistémico causado por, por ejemplo, cuarto seco debido al aire acondicionado.
Como se usa en este documento, el término “tratamiento” o “tratar” se refiere a cualquier medio de control de las afecciones, incluida la prevención, cura y alivio de las afecciones y la detención o alivio del desarrollo de la afección. Un aspecto de la presente divulgación está dirigido a complejos unidos de forma no covalente de PP-001, y albúmina de suero.
En algunas realizaciones, el complejo unido no covalentemente de PP-001 y la albúmina de suero tiene una relación en peso de albúmina a compuesto de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 400:1. En algunas realizaciones, la relación en peso tiene un rango de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 300:1, de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 200:1, de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 100:1, de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 50:1, de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 45:1, de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 40:1, de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 35:1, de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 30:1, de aproximadamente 1 :1 a aproximadamente 25:1, de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 20:1, de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 15:1, de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 10:1, de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 9:1, de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 8:1, de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 7:1, de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 6:1, de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 5:1, de aproximadamente 1:1 hasta aproximadamente 4:1, desde aproximadamente 1:1 hasta aproximadamente 3:1, o desde aproximadamente 1:1 hasta aproximadamente 2:1. En algunas realizaciones, la relación en peso es menor que aproximadamente 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:6, 1:7, 1:8, 1:9, 1:10, 1:15. , o 1:20.
En algunas realizaciones, el complejo unido no covalentemente de PP-001 y albúmina sérica como se describe en el presente documento está en una formulación sólida. Típicamente, la formulación sólida se ha producido de manera uniforme mediante liofilización. Un experto en la materia reconocería otros procedimientos, como la evaporación rotatoria, que también pueden producir formulaciones sólidas.
En algunas realizaciones, el complejo unido de forma no covalente de PP-001 y albúmina de suero como se describe en el presente documento está en una formulación acuosa. En algunas realizaciones, el complejo unido de forma no covalente del compuesto y albúmina de suero está en una formulación acuosa sustancialmente libre de disolventes distintos del agua. En algunas realizaciones, el complejo unido no covalentemente del compuesto farmacéuticamente activo y albúmina sérica está en una solución acuosa que contiene menos de aproximadamente 0,5%, 0,3%, 0,2%, 0,1%, 0,075 %, 0,05%, 0,03%, 0,02%, 0,01%, 0,0075 %, 0,005 %, 0,003 %, 0,002% o 0,001%en peso, de cualquier solvente que no sea agua. En algunas realizaciones, el complejo unido no covalentemente del compuesto y la albúmina de suero está en una formulación acuosa libre de disolventes distintos del agua.
El complejo unido no covalentemente de PP-001 y la albúmina sérica tiene una solubilidad muy mejorada en comparación con dicho compuesto solo.
Como se usa en este documento, “solubilidad en solución acuosa de al menos Xmg/ml” se refiere a la solubilidad termodinámica de un compuesto en una solución acuosa de tampón fosfato 50 mM o solución salina tamponada con fosfato (PBS) a pH 7,4 al menos X mg/ml. PP-001 tiene una solubilidad de 0,8 mg/ml en una solución tampón fosfato acuosa a pH 7,4. Sin embargo, si la solución tampón acuosa comprende albúmina al 5 %, el PP-001 tiene una solubilidad de al menos 5 mg/ml.
Una composición farmacéutica también puede contener adyuvantes tales como conservantes, agentes humectantes, agentes emulsionantes y agentes dispersantes. La prevención de la acción de los microorganismos se puede asegurar mediante la inclusión de varios agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, parabeno, clorobutanol, ácido fenolsórbico y similares. También puede ser deseable incluir agentes de ajuste de la tonicidad, tales como azúcares y similares en las composiciones. Además, la absorción prolongada de la forma farmacéutica inyectable puede producirse mediante la inclusión de agentes que retrasan la absorción tales como monoestearato de aluminio y gelatina.
En caso de que la composición de la presente invención se formule como gotas para los ojos, la composición puede contener el compuesto farmacéutico activo en una cantidad de aproximadamente 0,5 mg/ml, o 3,0 mg/ml, o 5,0 mg/ml, o 10,0 mg/ml.
En caso de que la composición de la presente invención se formule como gotas para los ojos, la composición puede contener albúmina en una cantidad de aproximadamente 1 a 300 mg/ml, o de aproximadamente 10 a 200 mg/ml, o de aproximadamente 50 a 100 mg/ml. La composición puede contener además un diluyente farmacéuticamente aceptable.
Como se usa en este documento, el “diluyente farmacéuticamente aceptable” puede ser cualquier diluyente que se use para la composición oftálmica conocida por los expertos en la técnica, por ejemplo, agua, solución salina fisiológica, solución de lágrimas artificiales o similares.
La composición farmacéutica de la presente invención puede comprender además varios componentes que se usan en una composición oftálmica normal, tales como estabilizadores, esterilizadores, agentes tamponadores, modificadores de tonicidad, agentes quelantes, ajustadores de pH, tensioactivos o similares.
Las composiciones farmacéuticas incluyen típicamente un vehículo farmacéuticamente aceptable. Algunos ejemplos de materiales que pueden servir como vehículos farmacéuticamente aceptables incluyen: (1) azúcares, tales como lactosa, glucosa y sacarosa; (2) almidones, tales como almidón de maíz, almidón de patata y p-ciclodextrina sustituida o no sustituida; (3) celulosa y sus derivados, tales como carboximetilcelulosa de sodio, etilcelulosa y acetato de celulosa; (4) tragacanto en polvo; (5) malta; (6) gelatina; (7) talco; (8) excipientes, tales como manteca de cacao y ceras para supositorios; (9) aceites, tales como aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón, aceite de cártamo, aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de soja; (10) glicoles, tales como propilenglicol; (11) polioles, tales como glicerina, sorbitol, manitol y polietilenglicol; (12) ésteres, tales como oleato de etilo y laurato de etilo; (13) agar; (14) agentes tamponadores, tales como hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio; (15) ácido algínico; (16) agua libre de pirógenos; (17) solución salina isotónica; (18) solución de Ringer; (19) alcohol etílico; (20) soluciones tampón de fosfato; y (21) otras sustancias compatibles no tóxicas empleadas en formulaciones farmacéuticas. En determinadas realizaciones, las composiciones farmacéuticas proporcionadas en el presente documento no son pirogénicas, es decir, no inducen elevaciones de temperatura significativas cuando se administran a un paciente.
Los ejemplos de antioxidantes farmacéuticamente aceptables incluyen: (1) antioxidantes solubles en agua, tales como ácido ascórbico, clorhidrato de cisteína, bisulfato de sodio, metabisulfito de sodio, sulfito de sodio y similares; (2) antioxidantes solubles en aceite, tales como palmitato de ascorbilo, hidroxianisol butilado (BHA), hidroxitolueno butilado (BHT), lecitina, galato de propilo, alfa-tocoferol y similares; y (3) agentes quelantes de metales, tales como ácido cítrico, ácido etilendiaminotetraacético (EDTA), sorbitol, ácido tartárico, ácido fosfórico y similares.
Los ejemplos del estabilizador incluyen aminoácidos normales de tipo L como glicina y alanina y similares, monosacáridos como glucosa y manosa y similares, disacáridos como sacarosa y maltosa y similares, alcoholes de azúcar como manitol y xilitol y similares, y polisacáridos tales como dextrano y similares.
Los ejemplos del esterilizador incluyen sal de benzalconio, sal de clorhexidina y éster de paraoxibenzoato, o similares.
Los ejemplos del agente tamponador incluyen ácido bórico, ácido fosfórico, ácido acético y ácido cítrico o una sal de los mismos.
Los ejemplos del agente isotónico incluyen cloruro de sodio, cloruro de potasio y sacáridos, o similares.
Los ejemplos del agente quelante incluyen edetato de sodio y ácido cítrico o similares.
Dado que es una formulación oftálmica, el pH está preferentemente en el rango de 5 a 8. El pH de la formulación oftálmica es, por ejemplo, 5,0, 5,5, 6,0, 6,5, 7,0, 7,1, 7,2, 7,3, 7,4, 7,5, 7,6, 7,7, 7,8, 7,9 u 8,0.
En una realización de la presente invención, la formulación oftálmica que comprende PP-001 y albúmina se puede administrar como la composición farmacéutica de la presente invención. La vía de administración no está limitada, pero la administración tópica en los ojos es la más preferible.
En una realización de la presente invención, la composición farmacéutica se puede administrar en una dosis de aproximadamente 1 a 100 pL/ojo, preferentemente de aproximadamente 10 a 50 pL/ojo y más preferentemente de aproximadamente 20 a 40 pL/ojo. Las composiciones farmacéuticas se pueden administrar aproximadamente de 1 a 20 veces al día, preferentemente de aproximadamente 1 a 5 veces al día y más preferentemente una vez al día.Ejemplos
Los ejemplos que siguen se exponen para ayudar en la comprensión de la invención, pero no pretenden limitar el alcance de la invención de ninguna manera, y no deben interpretarse como tales. Los ejemplos no incluyen descripciones detalladas de procedimientos convencionales. Dichos procedimientos son bien conocidos por los expertos en la técnica.
Ejemplo 1 - Unión de PP-001 a albúmina
Para el análisis de la unión de PP-001 a HSA (albúmina de suero humano) se realizó un ensayo de diálisis de equilibrio rápido (RED) de Thermo ScientificTM. Se aplicaron diferentes formulaciones de PP-001 al lado donante del dispositivo y se utilizó tampón fosfato 50 mM pH 7,4 como medio aceptor. El tiempo necesario para alcanzar el equilibrio en la diálisis se determinó a 5 horas. Las formulaciones se incubaron a 23 °C a 300 rpm. Se dejó que la fracción no unida penetrara a través de la membrana de diálisis en la cámara tampón aceptora. Después de 5 horas de tiempo de equilibrio, se determinó la fracción no unida analizando la cantidad de PP-001 en cada compartimento mediante HPLc /dAD.
Para investigar la unión inespecífica de PP-001 a los insertos del dispositivo RED, se utilizó una solución de 0,05 mg/ml de PP-001 en tampón fosfato 50 mM pH 7,4 como muestra de control. La concentración de PP-001 en el compartimento aceptor fue> 82 % de la concentración en el compartimento donante. Sólo se determinó la unión no específica menor de PP-001 al dispositivo RED.
Materiales:
RED: Insertos para dispositivos RED, 50/paquete, Prod. #89809 (Lote #1897071)
Placa base reutilizable (Prod. #89811, Lote #NJ1617201) hecha de material Teflon®
Cinta de sellado para placas de 96 pocillos (Prod. #15036, Lote #NE171995)
Dispositivo de incubación: Eppendorf Thermomixer
Recipientes para muestras: Viales Eppendorf PP (1,5 y 2 ml)
Recipientes HPLC (G1), vidrio, 1,5 ml
Centrífuga Hettich Mikro 220 R, máx. 14000 rpm
Resultados:
La cantidad de PP-001 libre se calculó de acuerdo con la ecuación:
PP— 001cámara aceptara de concentración
% Ubre =
________ -P<--->P<------>—<----->0<--->0<--->1<------>c-á<; -->m<----->a<--->r<-->a<----->d<-->e<----->c<--->o<--->n<--->c<--->e<--->n<---->t<-->r<-->a<--->r<--->o<--->n<----->d<- —>
e do<--->n<---->a<--->n<--->t<-->e<--*>100%
_______
La cantidad de PP-001 consolidada se calcula como% unido = 100 - % libre
Incluso a concentraciones elevadas de PP-001, PP-001 se une casi por completo a la albúmina en este ensayo.Ejemplo 2 - Formulación de PP-001/gotas oftálmicas de albúmina
La sustancia de fármaco PP-001 (150 mg) se suspendió en una mezcla de agua (21,0 g) y NaOH acuoso 1 M (482 |jL) y la mezcla se agitó a 700 rpm durante 0,5 - 3 horas a temperatura ambiente (20 - 25 °C), antes de añadir una solución acuosa de albúmina al 20% (7,5 ml). Se continuó agitando durante 1-2 horas más a temperatura ambiente. El pH y la osmolalidad de la solución se ajustaron a aproximadamente 7,4 y 270-330 mOsm/kg respectivamente mediante una adición lenta (gota a gota) de HCl acuoso 1 M y solución acuosa de NaCl al 26 % (575 j L). La mezcla amarillenta casi transparente se agitó durante 15 minutos más antes de filtrarla usando filtros estériles de 0,2 j M.
Como se muestra en la Fig. 1, la formulación que comprende 3 mg/ml de PP-001 y 50 mg/ml de albúmina recibe una calificación de comodidad excelente del grupo de pacientes analizados.
Ejemplo 3 - Caracterización físico-química de PP-001/gotas oftálmicas de albúmina como se preparó en el Ejemplo 2
pH 7,39
276 mOsm/kg
> 98 % de unión de PP-001 a albúmina
Ejemplo 4 - Prueba de irritación ocular/comodidad de PP-001/gotas de albúmina para ojos
Las formulaciones de gotas para los ojos de PP-001 que contienen albúmina se compararon con las gotas para los ojos de PP-001 que contienen HPMC, PVP y glicerol como excipientes. y para gotas para los ojos de ciclosporina disponibles en el mercado (Ikervis®)se aplicó una gota en un ojo. Todas las formulaciones contenían 3 mg/ml de PP-001. Ikervis® contiene 0,1 % de ciclosporina en una formulación de emulsión. La comodidad de las diferentes formulaciones se calificó de acuerdo con la siguiente puntuación de comodidad:
1: Cómodo (como solución salina isotónica)
2: Sensación temporal muy leve
3: Leve sensación extraña o de ardor
4: Sensación de ardor o escozor
5: Fuerte sensación de ardor o escozor o enrojecimiento
Mientras que la formulación de PP-001 en HPMC, PVP y glicerol fue calificada como ardiente y picante por los voluntarios, las formulaciones que contenían 5 % o 20 % de albúmina fueron calificadas como cómodas y no irritantes para el ojo. La misma calificación de comodidad (puntuación 1) obtuvo todas las formulaciones de placebo probadas (datos no mostrados). Ikervis® se encontró que se quema de manera similar como el PP-001 formulación que incluye HPMC, PVP y glicerol.
Ejemplo 5 - Estudio PK en conejos
Para confirmar que las formulaciones de PP-001/albúmina aportan suficiente PP-001 a los tejidos diana (es decir, conjuntiva y córnea), se realizó un estudio farmacocinético en conejos blancos de Nueva Zelanda.
Procedimiento:
10 animales hembras de aprox. 3 meses de edad se les administró una gota (tamaño de gota de 35<j>L) de la formulación 1 (3 mg/ml de PP-001) en ambos ojos en el punto 0. Los animales se sacrificaron 5 o 30 minutos o 2, 4 o 12 horas después Se recogieron dosificación y tejidos oculares y plasma. La concentración de PP-001 en plasma y tejidos se determinó mediante un procedimiento analítico HPLC-MS validado.
Resultados:
Los resultados se muestran en las Figuras 2 y 3 para la conjuntiva y la córnea, respectivamente. A pesar de la alta fracción de PP-001 unida a la albúmina en la formulación (> 95 %), los tejidos oculares absorben cantidades sustanciales de PP-001 después de la administración de tales gotas para los ojos.
PP-001 fue altamente persistente en la córnea, donde las concentraciones no disminuyeron mucho desde la Cmáx a las 12 horas después de la dosificación. En plasma, la Cmáx fue <9 ng/ml. En consecuencia, no se esperan efectos sistémicos con PP-001/gotas oftálmicas de albúmina.
Ejemplo 6 - Estudio de eficacia:
El objetivo del estudio de eficacia fue determinar los efectos antiinflamatorios y citoprotectores de PP-001 formulado en HSA al 5 % en un modelo de enfermedad de ojo seco en ratón. Se comparó la eficacia con el compuesto de referencia Restasis®.
Procedimiento:
Se expusieron ratones macho C57BL/6 a un ambiente de desecación controlado con administración transdérmica de escopolamina. En los días 10 y 20, se evaluó la tinción corneal con fluoresceína. Se evaluaron cuatro grupos (n = 8 ratones) en el estudio. Los grupos incluyeron animales no tratados y tratados con vehículo, animales que recibieron una formulación de 5 mg/ml de PP-001/albúmina o el compuesto de referencia Restasis®. La evaluación histológica incluyó la cuantificación de las células caliciformes conjuntivales, la puntuación de la gravedad de la patología de la glándula lagrimal y las mediciones del grosor corneal.
Resultados:
5 mg/ml de PP-001 formulado en 5 % de HSA mostró un efecto de tratamiento estadísticamente significativo en la alteración de la tinción corneal con fluoresceína, que fue comparable con el efecto de Restasis® (ver Fig. 4 y Fig. 5). Se observó una tendencia hacia una menor patología de las glándulas lagrimales en el grupo de tratamiento con PP-001/albúmina.
Ejemplo 7 - Solubilidad termodinámica de diferentes compuestos farmacéuticamente activos (ejemplo de referencia)
Se determinó la solubilidad termodinámica de diferentes compuestos farmacéuticamente activos en PBS (solución salina tamponada con fosfato) pH 7,4 y 5 % de albúmina de suero humano (HSA) en PBS. El proceso se inició añadiendo 1 ml de tampón definido a aproximadamente 1 mg del compuesto sólido. Las soluciones se mezclaron durante al menos 15 horas. Si no había ninguna sustancia visible sin disolver en la solución, se añadió una porción adicional del compuesto sólido y la solución se mezcló durante al menos 15 horas. Esta etapa se repitió hasta que se logró una solución saturada en equilibrio; el exceso de sólido era claramente visible. El tiempo total de mezcla hasta el equilibrio debe exceder las 40 horas. Después de alcanzar el equilibrio, las soluciones se centrifugaron durante 10 minutos a 14.000 rpm. El sobrenadante se utilizó para análisis<l>C/MS con el fin de definir el contenido de compuestos activos en la solución saturada.
Materiales:
Balanza analítica: Radwag AS60/220/C/2 (precisión: 0,1 mg)
Recipientes de muestra, viales de vidrio, 20 ml, Bionovo, (Prod. # L-0323)
Recipientes de HPLC, vidrio, 2 ml, Prod. # VT009M-1232
Centrifuga Eppendorf 5804 R
Varios: puntas Eppendorf, pipetas Eppendorf, IKA KS 501 digital
Sistema LC-MS:
Desgasificador Ultimate 3000
Bomba Ultimate 3000 Pump
Automuestreador Ultimate 3000 RS Autosampler
Horno de columna Ultimate 3000 RS Compartimento de columna
Detector Ultimate 3000 Photodiode Array Detector
Espectrómetro de masas Bruker DaltonicsamaZon SL
Columna: Agilent Technologies, Eclipse XDB-C18, 3,0 x 75 mM, 3,5 pM, con precolumna
Resultados:
La solubilidad acuosa en PBS pH 7,4 solo se definió como 100% (ver Fig. 6). El porcentaje de aumento de la solubilidad termodinámica (eje y en el gráfico), cuando se utiliza 5 % de HSA en PBS como tampón, se calculó de acuerdo con la siguiente ecuación:
solubilidad en5% HSA en PBS
% de aumento =---------s--o-lubilid—ad---e-n---P--B--S----------* 100%— 100%
Se alcanzó un aumento de al menos un 10 % (línea trazada en el gráfico) en presencia de albúmina en comparación con la solubilidad acuosa del compuesto farmacéuticamente activo solo para todos los compuestos ensayados. El mayor aumento en la solubilidad se pudo mostrar para el mesilato de netarsudilo (> 274,763 %), PP-001 (5,978 %) y levocabastina HCl (2,333 %).
Ejemplo 8 - Unión de diferentes compuestos farmacéuticamente activos a la albúmina (ejemplo de referencia)
Para el análisis de la unión de diferentes compuestos farmacéuticamente activos a HSA (albúmina de suero humano) se realizó un ensayo de diálisis de equilibrio rápido (RED) de Thermo ScientificTM. Se aplicaron diferentes compuestos farmacéuticamente activos (en soluciones saturadas como se preparó en el Ejemplo 1) al lado donante del dispositivo. Se utilizó PBS pH 7,4 como medio aceptor. El tiempo necesario para alcanzar el equilibrio en la diálisis se determinó a 5 horas. Las formulaciones se incubaron a 23 °C a 300 rpm. Se dejó que la fracción no unida penetrara a través de la membrana de diálisis en la cámara tampón aceptora. Después de 5 horas de tiempo de equilibrio, se determinó la fracción no unida analizando la cantidad de compuesto activo en cada compartimento mediante LC/MS.
Materiales:
RED: Insertos para dispositivos RED, 50/paquete, Prod. # 89809 (Lote # Tl2635252)
Placa base reutilizable (Prod. # 89811) hecha de Teflon® Material
Cinta de Sello PerkinElmer (Prod. # 1450-461, Lot #875-15081)
Dispositivo de Incubación: Eppendorf Thermomixer
Recipientes de muestra, viales de vidrio, 20 ml, Bionovo, (Prod. # L-0323)
Recipientes de HPLC, vidrio, 2 ml, Prod. # VT009M-1232
Centrifuga Eppendorf 5804 R
Sistema LC-MS:
Desgasificador Ultimate 3000
Bomba Ultimate 3000 Pump
Automuestreador Ultimate 3000 RS Autosampler
Horno de columna Ultimate 3000 RS Compartimento de columna
Detector Ultimate 3000 Photodiode Array Detector
Espectrómetro de masas Bruker Daltonics amaZon SL
Columna: Agilent Technologies, Eclipse XDB-C18, 3,0 x 75 mM, 3,5 pM, con precolumna
Resultados:
La cantidad de compuesto libre se calculó de acuerdo con la ecuación:
r.onr.pntrar.iór. dp r.nmnu.pstn en cám ara , r r e n tn r n
% lib re = ---------------------7---------------------------------- 7----------- -------------* 100 % concentración de compuesto en cámara donante
La cantidad de compuesto unido se calcula como % unido = 100 - % libre
El gráfico muestra el porcentaje de cada compuesto que se une de forma no covalente a la albúmina de suero humano en soluciones saturadas de HSA al 5 % (véase la figura 7). Todos los compuestos probados se unen de forma no covalente a HSA en más del 65 %.
El mesilato de netarsudilo y PP-001 se unen casi en un 100 % a HSA en soluciones saturadas. La línea trazada indica claramente que más del 50 % de los compuestos farmacéuticamente activos están unidos a la albúmina.

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Composición oftálmica que comprende ácido 3-(2,3,5,6-tetrafluoro-3-trifluorometoxi-bifenil-4-ilcarbamoil)-tiofeno -2-carboxílico (PP-001) como compuesto farmacéuticamente activo oftálmico y albúmina, en la que la solubilidad acuosa del compuesto farmacéuticamente activo oftálmico aumenta en al menos un 25% en presencia de albúmina en comparación con la solubilidad acuosa del compuesto farmacéuticamente activo.
2. La composición oftálmica de acuerdo con la reivindicación 1, en la que dicha albúmina es albúmina de suero humano, albúmina de suero humano recombinante, albúmina de suero que tiene al menos un truncamiento de un aminoácido en su extremo terminal N, o prealbúmina.
3. La composición oftálmica de acuerdo con la reivindicación 2, en la que dicha albúmina es seroalbúmina humana.
4. La composición oftálmica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que comprende, además, uno o más excipientes y/o vehículos farmacéuticamente aceptables.
5. La composición oftálmica de acuerdo con la reivindicación 4, en la que el excipiente farmacéuticamente aceptable se selecciona del grupo que consiste en tensioactivos, conservantes, reguladores de la viscosidad, agentes de ajuste del pH, estabilizadores y reguladores de la tonicidad.
6. La composición oftálmica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la que el compuesto farmacéuticamente activo está comprendido entre aproximadamente un 0,005 % y aproximadamente un 20 % en peso.
7. La composición oftálmica de acuerdo con la reivindicación 6, en la que el compuesto farmacéuticamente activo está comprendido entre un 0,05% y un 5%, particularmente entre un 0,05% y un 3%, más particularmente entre un 0,05% y un 2% en peso.
8. La composición oftálmica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1a 7, en la que la albúmina está comprendida entre aproximadamente un 1 % y aproximadamente un 30 % en peso.
9. La composición oftálmica de acuerdo con la reivindicación 8, en la que la albúmina está comprendida en una cantidad de 5% en peso.
10. La composición oftálmica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1a 9, en la que la relación en peso de albúmina al compuesto farmacéuticamente activo en la composición oftálmica es de aproximadamente 1:5, o 1:1, o 20:1, o 400:1 o más, en particular en la que la relación en peso es de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 4:1.
11. La composición oftálmica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, que es para la instilación ocular tópica.
12. La composición oftálmica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1a 9 en forma de gotas para ojos, gel, ungüento o pulverización.
13. La composición oftálmica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 para su uso en el tratamiento de un paciente que padece síndrome del ojo seco, después de cirugía de cataratas, glaucoma, conjuntivitis, alergia, infección bacteriana, blefaritis, úlceras corneales infecciosas, abrasiones corneales, inflamación ocular, trasplantes de córnea, o uveítis.
14. La composición oftálmica para su uso de acuerdo con la reivindicación 11, en la que el síndrome del ojo seco es ojo seco deficiente en lágrimas acuosas u ojo seco evaporativo.
15. La composición oftálmica para uso de acuerdo con la reivindicación 11, en la que el síndrome del ojo seco ocular se selecciona del grupo que consiste en alacrima, xeroftalmía, síndrome de Sjogren, queratoconjuntivitis seca, síndrome de Stevens-Johnson, penfigoide ocular, ojo seco después de una operación oftálmica, ojo seco acompañado de conjuntivitis alérgica, afecciones similares al ojo seco que incluyen disminución de lágrimas del trabajador de VDT (Terminal de Pantalla Visual) y disminución de lágrimas sin ningún síntoma sistémico causado por la habitación seca debido al aire acondicionado.
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