ES2970294T3

ES2970294T3 - Tratamiento del prurito urémico

Info

Publication number: ES2970294T3
Application number: ES17770981T
Authority: ES
Inventors: Thomas Sciascia; Jennifer Good; Amale Hawi
Original assignee: Trevi Therapeutics Inc
Current assignee: Trevi Therapeutics Inc
Priority date: 2016-03-21
Filing date: 2017-03-21
Publication date: 2024-05-27
Anticipated expiration: 2037-03-21
Also published as: US20180008592A1; EP3432871A1; JP2022081640A; MX2018011379A; AU2017238051B9; KR20180120756A; JP2019509309A; CA3017374A1; BR112018069174A2; WO2017165409A1; EP3432871A4; AU2017238051A1; CN109310656A; EP3432871B1; AU2017238051B2

Abstract

La presente invención se refiere a métodos para tratar el prurito urémico con composiciones antipruriginosas, en los que el método proporciona un efecto terapéutico en un paciente. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Tratamiento del prurito urémico

REFERENCIA CRUZADA A SOLICITUDES RELACIONADAS

La presente solicitud reivindica el beneficio de prioridad de la Solicitud Provisional de EE.UU. N° 62/311.134, presentada el 21 de marzo de 2016 y de la Solicitud Provisional de EE.UU. N° 62/412.584, presentada el 25 de octubre de 2016.

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a composiciones de nalbufina para uso en el tratamiento del prurito urémico en pacientes.

ANTECEDENTES

El prurito o picor es una sensación que estimula el deseo o reflejo de rascarse, que puede ser generalizado o localizado. La causa del prurito no se comprende completamente. Los contribuyentes propuestos a la patogénesis del prurito pueden incluir anemia u otras manifestaciones de deficiencia de eritropoyetina, liberación de histamina de los mastocitos de la piel, sequedad de la piel, hiperparatiroidismo secundario, hiperfosfatemia con aumento de la deposición de fosfato cálcico en la piel y alteraciones en el sistema opioidérgico endógeno con sobre-expresión de receptores p opioides.

El prurito es un signo y síntoma de uremia identificado con frecuencia ("prurito urémico" (UP, por sus siglas en inglés)) y, por lo tanto, es un síntoma común en pacientes que reciben hemodiálisis. En términos de opciones de tratamiento para el UP se ha discutido una diversidad de intervenciones médicas y aún se necesita un tratamiento eficaz.

Amale Hawi et al., BMC Nephrology, vol.16(1),2015, p. 47 describe comprimidos de liberación prolongada (ER, por sus siglas en inglés) de nalbufina HCI para reducir la gravedad del picor en pacientes con prurito urémico, en donde los pacientes recibieron una dosis única de 30 mg al día 1 y posteriormente las dosis se aumentaron a 30 mg, 60 mg, 120 mg, 180 mg dos veces al día (BID) a lo largo de 13 días o a 240 mg BID a lo largo de 15 días.

El documento US 8637538 describe comprimidos de nalbufina ER para uso en el tratamiento del prurito urémico. La nalbufina se administra en una dosis inicial de 15 a 60 mg dos veces al día y luego se ajusta hasta una dosis eficaz.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN

Téngase en cuenta que las referencias a métodos de tratamiento en esta descripción deben interpretarse como referencias a los compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos de la presente invención para uso en un método para el tratamiento del cuerpo humano (o animal) mediante terapia.

La presente invención, entre otras cosas, proporciona métodos para tratar el prurito, que comprenden administrar una cantidad eficaz de un agente anti-prurito a un paciente que necesita un tratamiento de este tipo. De acuerdo con la invención, el agente anti-prurito es nalbufina o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable de la misma.

En algunas realizaciones, el paciente que necesita un tratamiento del prurito es un paciente con prurito urémico. En determinadas realizaciones, el paciente tiene prurito urémico moderado o severo. En una realización, el paciente que necesita un tratamiento es un paciente con función renal comprometida. En aún otra realización, el paciente que necesita un tratamiento es un paciente con enfermedad renal crónica. En aún otra realización, el paciente que necesita un tratamiento es un paciente de hemodiálisis.

De acuerdo con algunas realizaciones de la presente invención, el método para tratar el prurito urémico comprende administrar durante al menos una semana a un paciente que lo necesite una dosis diaria de 240 mg de nalbufina o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable de la misma. En algunas realizaciones, se administran 120 mg del agente anti-prurito dos veces al día. En algunas realizaciones, se administran 240 mg del agente anti-prurito una vez al día.

En algunas realizaciones, el agente anti-prurito se administra durante 8 semanas. En algunas realizaciones, el agente anti-prurito se administra durante 12 semanas. En algunas realizaciones, el agente anti-prurito se administra durante 24 semanas.

En algunas realizaciones, después del tratamiento el paciente experimenta una reducción sustancial del picor en comparación con antes del tratamiento.

De acuerdo con la invención, el método para tratar el prurito incluye, además, una etapa de titular la dosis del agente anti-prurito durante al menos 2 semanas antes de la administración.

En determinadas realizaciones, se administran dosis ascendentes del agente anti-prurito durante la titulación hasta que se alcanza un estado estacionario en el paciente. En determinadas realizaciones, se administran dosis ascendentes del agente anti-prurito durante la titulación hasta que se alcanza una cantidad eficaz de 120 mg en el paciente.

En una realización, la titulación se inicia con una dosis de aproximadamente 15 mg una o dos veces al día. En otra realización, la titulación se inicia con una dosis de aproximadamente 30 mg una o dos veces al día. En determinadas realizaciones, la titulación comprende administrar el agente anti-prurito en incrementos que varían desde aproximadamente 15 mg hasta aproximadamente 30 mg. En determinadas realizaciones, la titulación dos veces al día es con una dosis AM y una dosis PM, en donde la dosis PM es mayor que o igual a la dosis AM.

De acuerdo con algunas realizaciones de la presente invención, la tasa de eventos adversos después del tratamiento con el agente anti-prurito es sustancialmente la misma que la tasa de eventos adversos después de administrar un placebo durante el mismo período de tiempo.

De acuerdo con algunas realizaciones de la presente invención, los estudios clínicos demuestran que los sujetos tratados con un agente anti-prurito experimentan una reducción estadísticamente significativa del picor en comparación con los sujetos tratados con un placebo. En algunas realizaciones, la reducción estadísticamente significativa del picor se indica mediante un valor de p inferior o igual a aproximadamente 0,05. En algunas realizaciones, el paciente con picor inicial moderado o severo antes del tratamiento experimenta picor leve después del tratamiento.

De acuerdo con algunas realizaciones de la presente invención, después del tratamiento el paciente experimenta una reducción del picor que se caracteriza por al menos aproximadamente una disminución del 30 %, 40 % o 50 % en el valor de la Escala de Clasificación Numérica (NRS. Por sus siglas en inglés) de peor intensidad del picor. De acuerdo con algunas realizaciones de la invención, después del tratamiento el paciente experimenta una reducción del picor que se caracteriza por al menos aproximadamente una disminución del 30 %, 40 % o 50 % en el valor de la Escala de Clasificación Numérica (NRS).

De acuerdo con algunas realizaciones de la presente invención, después del tratamiento el paciente experimenta una reducción del picor que se caracteriza por al menos aproximadamente una mejora del 10 %, 20 % o 30 % en la puntuación Skindex-10 total. En algunas realizaciones, después del tratamiento el paciente experimenta una reducción del picor que se caracteriza por al menos aproximadamente una mejora del 10 %, 20 % o 30 % en la puntuación del dominio de la enfermedad Skindex-10. En algunas realizaciones, después del tratamiento el paciente experimenta una reducción del picor que se caracteriza por al menos aproximadamente una mejora del 10 %, 20 % o 30 % en la puntuación del dominio del estado de ánimo/angustia emocional de Skindex-10. En algunas realizaciones, después del tratamiento el paciente experimenta una reducción del picor que se caracteriza por al menos aproximadamente una mejora del 10 %, 20 % o 30 % en la puntuación del dominio de funcionamiento social Skindex-10.

De acuerdo con algunas realizaciones de la presente invención, después del tratamiento el paciente experimenta una reducción del picor que se caracteriza por al menos aproximadamente una mejora del 20 %, 30 % o 40 % en la escala de sueño del Estudio de Resultados Médicos del Picor (MOS, por sus siglas en inglés).

De acuerdo con algunas realizaciones de la presente invención, el método para tratar el prurito no produce un efecto acuarético sustancial. De acuerdo con algunas realizaciones de la presente invención, después del tratamiento la tasa de infección del paciente es menor que la del paciente antes del tratamiento. De acuerdo con algunas realizaciones de la presente invención, después del tratamiento la tasa de molestias musculo-esqueléticas del paciente es menor que la del paciente antes del tratamiento.

En algunas realizaciones, el método para tratar el prurito incluye, además, administrar al menos un fármaco antipruriginoso adicional. En determinadas realizaciones, el al menos un fármaco antipruriginoso adicional se selecciona del grupo que consiste en antihistamínicos y corticosteroides.

En algunas realizaciones, el agente anti-prurito está en forma de una forma de dosificación oral de liberación prolongada.

En algunas realizaciones, el agente anti-prurito se administra en una formulación que comprende hidrocloruro de nalbufina, manitol, hidroxipropil celulosa, goma de algarrobo, goma xantana, sulfato de calcio dihidrato y estearato de magnesio.

Los presentes métodos, y las ventajas de los mismos, se ilustran adicionalmente mediante la siguiente descripción detallada y Ejemplos no limitantes.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS

La FIG. 1 es una representación gráfica del Criterio de Valoración Principal de Eficacia - Cambio desde el Inicio hasta el Período de Evaluación (últimas 2 semanas de tratamiento) en la Escala de Calificación Numérica de Peor Picor (intervalo, 0 - 10; anclajes en 0 "sin picor"; 4-6 "picor moderado"; y 10 "peor picor posible"). NAL 120 = comprimidos de nalbufina ER de 120 mg BID; NAL 60 = comprimidos de nalbufina ER de 60 mg BID; *p = 0,017 frente a placebo. Los datos presentados son medias LS y SEM.

La FIG.2 es una representación gráfica del cambio en la Escala de Calificación Numérica de Peor Intensidad de Picor por Semana de Estudio. El intervalo de la Escala de Calificación Numérica fue de 0 - 10 con anclajes en 0 "sin picor"; 4-6 "picor moderado"; y 10 "peor picor posible"). Los datos representados son medias (SEM). NAL 120 = comprimidos de nalbufina ER de 120 mg BID; NAL 60 = comprimidos de nalbufina ER de 60 mg BID; *p < 0,05 frente a placebo.

La FIG. 3 es una representación gráfica del Porcentaje de Pacientes que Toman Medicamentos Antipruriginosos a lo Largo del Tiempo. NAL 120 = comprimidos de nalbufina ER de 120 mg BID; NAL 60 = comprimidos de nalbufina ER de 60 mg BID.

La FIG. 4 es un esquema general de un estudio de extensión de Fase 2/3 descrito en el Ejemplo 3.

La FIG. 5 es una representación gráfica del cambio medio desde el inicio en la puntuación NRS de peor picor por semana para (1) todos los pacientes; (2) pacientes con una NRS de picor inicial de cero a menos de 4; (3) pacientes con una NRS de picor inicial mayor que o igual a 4, pero menor que 7; y (4) pacientes con una NRS de picor inicial mayor que o igual a 7 en el estudio de extensión de Fase 2/3 descrito en el Ejemplo 3.

La FIG. 6 es una representación gráfica del cambio medio desde el inicio en la puntuación Skindex-10 total por semana para (1) todos los pacientes; (2) pacientes con una NRS de picor inicial de cero a menos de 4; (3) pacientes con una NRS de picor inicial mayor que o igual a 4, pero menor que 7; y (4) pacientes con una NRS de picor inicial mayor que o igual a 7 en el estudio de extensión de Fase 2/3 descrito en el Ejemplo 3.

DEFINICIONES

El término "aproximadamente" cuando precede inmediatamente a un valor numérico significa un intervalo de más o menos 10 % de ese valor, p. ej., "aproximadamente 50" significa 45 a 55, "aproximadamente 25.000" significa de 22.500 a 27.500, etc., a menos que el contexto de la divulgación indica lo contrario, o sea inconsistente con dicha interpretación. Por ejemplo, en una lista de valores numéricos tales como "aproximadamente 49, aproximadamente 50, aproximadamente 55,... ", "aproximadamente 50" significa un intervalo que se extiende a menos de la mitad del o de los intervalos entre los valores anteriores y posteriores, p. ej., más de 49,5 a menos de 52,5. Además, las expresiones "menos de aproximadamente" un valor o "mayor que aproximadamente" un valor deben entenderse en vista de la definición del término "aproximadamente" proporcionada en esta memoria.

Por conveniencia, aquí se recopilan determinados términos empleados en la memoria descriptiva, los ejemplos y las reivindicaciones. A menos que se defina lo contrario, todos los términos y expresiones técnicos y científicos utilizados en esta divulgación tienen los mismos significados que entiende comúnmente un experto en la técnica a la que pertenece esta divulgación.

Los términos "administrar", "administrando" o "administración", tal como se utilizan en esta memoria, se refieren a administrar directamente un compuesto o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del compuesto o una composición que comprende el compuesto o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del compuesto a un paciente.

La expresión "evento adverso" (AE, por sus siglas en inglés), tal como se utiliza en esta memoria, se define como cualquier suceso médico adverso en un paciente de investigación clínica informado en o después de la primera fecha de selección. Un AE no necesariamente tiene que tener una relación causal con el tratamiento. Por lo tanto, un AE puede ser cualquier signo desfavorable e involuntario (incluido un hallazgo anormal de laboratorio), síntoma relacionado o no con el medicamento (en investigación), o enfermedad temporalmente asociada con el uso de un medicamento (en investigación). Eventos adversos típicos incluyen náuseas, vómitos, somnolencia, mareos y alucinaciones. De acuerdo con la presente invención, la tasa de eventos adversos después del tratamiento es sustancialmente la misma que la tasa de eventos adversos después de administrar un placebo durante el mismo período de tiempo.

El término "soporte", tal como se utiliza en esta memoria, abarca soportes, excipientes y diluyentes, es decir, un material, una composición o un vehículo, tal como una carga, diluyente, excipiente, disolvente o material encapsulante líquido o sólido implicado en llevar o transportar un agente farmacéutico desde un órgano o porción del cuerpo a otro órgano o porción del cuerpo.

El término "trastorno" se utiliza en esta divulgación para dar a entender y se utiliza indistintamente con los términos enfermedad, afección o dolencia, a menos que se indique lo contrario.

Las expresiones "cantidad eficaz" y "cantidad terapéuticamente eficaz" se utilizan indistintamente en esta divulgación y se refieren a una cantidad de un compuesto, o una sal, solvato o éster del mismo, que, cuando se administra a un paciente, es capaz de realizar el resultado pretendido. Por ejemplo, una cantidad eficaz de un agente anti-pruriginoso es la cantidad que se requiere para reducir al menos un síntoma de prurito en un paciente, p. ej. la cantidad necesaria para reducir la sensación de picor en un paciente. La cantidad real que comprende la "cantidad eficaz" o "cantidad terapéuticamente eficaz" variará dependiendo de un cierto número de condiciones que incluyen, pero no se limitana a la gravedad del trastorno, el tamaño y la salud del paciente y la vía de administración. Un médico experto puede determinar fácilmente la cantidad apropiada utilizando métodos conocidos en la técnica médica.

La expresión "farmacéuticamente aceptable", tal como se utiliza en esta memoria, se refiere a aquellos compuestos, materiales, composiciones y/o formas de dosificación que son, dentro del alcance del buen juicio médico, adecuados para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin toxicidad excesiva, irritación, respuesta alérgica u otro problema o complicación, proporcional a una relación beneficio/riesgo razonable.

El término "sales", tal como se utiliza en esta memoria, abarca sales farmacéuticamente aceptables comúnmente utilizadas para formar sales de metales alcalinos de ácidos libres y para formar sales por adición de bases libres. La naturaleza de la sal no es crítica, siempre que sea farmacéuticamente aceptable. El término "sales" también incluye solvatos de sales por adición, tales como hidratos, así como polimorfos de sales por adición. Se pueden preparar sales por adición de ácidos farmacéuticamente aceptables adecuadas a partir de un ácido inorgánico o de un ácido orgánico. Ejemplos de ácidos inorgánicos de este tipo son el ácido clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, nítrico, carbónico, sulfúrico y fosfórico. Ácidos orgánicos apropiados se pueden seleccionar de ácidos carboxílicos y ácidos sulfónicos que contienen componentes alifáticos, cicloalifáticos, aromáticos, arilalifáticos y heterociclilos y ácidos sulfónicos, por ejemplo ácido fórmico, acético, propiónico, succínico, glicólico, glucónico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, glucurónico. maleico, fumárico, pirúvico, aspártico, glutámico, benzoico, antranílico, mesilico, esteárico, salicílico, p-hidroxibenzoico, fenilacético, mandélico, embónico (pamoico), metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico, pantoténico, toluenosulfónico, 2-hidroxietanosulfónico, sulfanílico, ciclohexilaminosulfónico, algénico, 3-hidroxibutírico, galactárico y galacturónico.

El término "tratar", tal como se utiliza en esta memoria con respecto a un paciente, se refiere a mejorar al menos un síntoma del trastorno del paciente. Tratar puede ser curar, mejorar o al menos mejorar parcialmente un trastorno.

La expresión "efecto terapéutico", tal como se utiliza en esta memoria, se refiere a un efecto deseado o beneficioso proporcionado por el método y/o la composición. Por ejemplo, el método para tratar el prurito proporciona un efecto terapéutico cuando el método reduce al menos un síntoma de prurito, p. ej., sensación de picor, en un paciente.

DESCRIPCIÓN DETALLADA

De acuerdo con la presente invención, prurito incluye cualquier condición de picor o prurito, p. ej., una sensación que provoca el deseo o reflejo de rascarse. El prurito es un signo preocupante de la afección urémica. A pesar del tratamiento dialítico moderno, el 60 % de los pacientes en diálisis experimentan picor y aproximadamente entre el 30 y el 45 % experimentan prurito moderado o severo/extremo. Los datos del Estudio de Patrones de Práctica de Diálisis derivados de 12 países y más de 20.000 pacientes en hemodiálisis demuestran que aquellos con prurito moderado a severo tenían más probabilidades de sentirse agotados, de tener una mala calidad del sueño, depresión diagnosticada por un médico y una calidad de vida reducida que los pacientes sin prurito o con prurito leve. En una cohorte estadounidense de más de 70.000 pacientes en diálisis, la gravedad del prurito se asoció con un mayor uso de antibióticos IV y dosis más altas de ESA y hierro IV. También se ha informado que la mortalidad por todas las causas y la mortalidad relacionada con infecciones son mayores en pacientes con prurito moderado o severo en comparación con aquellos con prurito leve.

La sensación de picor y la actividad de rascarse son dos fenómenos diferentes, aunque puedan considerarse estrechamente asociados. El picor es una sensación consciente, que en algunos casos puede aliviarse o mejorar rascándose. Sin embargo, los pacientes que sufren de prurito urémico a menudo se rascan (quizás por reflejo) mientras duermen, cuando no pueden experimentar conscientemente la sensación de picor. Este rascado durante el periodo de sueño en pacientes que padecen prurito urémico puede provocar una interrupción del sueño o una privación del mismo tan severo que se asocia a un aumento importante de la mortalidad. Los métodos de la presente invención pueden reducir sustancialmente la privación de sueño (o, alternativamente, mejorar el sueño) para pacientes con prurito urémico, por ejemplo como se describe en los estudios descritos en esta memoria. Además, los métodos de la presente invención son eficaces para reducir tanto la percepción del picor como el comportamiento de rascado en pacientes con prurito urémico.

En un aspecto, la presente invención proporciona un método para tratar el prurito, que comprende administrar una cantidad eficaz de un agente anti-prurito durante al menos una semana a un paciente que necesita dicho tratamiento, en donde el agente anti-prurito es nalbufina o una sal, solvato o éster de la misma farmacéuticamente aceptable. De acuerdo con algunas realizaciones de la presente invención, se administran 120 mg del agente anti-prurito dos veces al día. En algunas realizaciones, se administran 240 mg del agente anti-prurito una vez al día.

En algunas realizaciones, métodos de la presente invención se utilizan para el tratamiento del prurito urémico. En algunas realizaciones, los métodos de la presente invención se utilizan para el tratamiento de un paciente que sufre una afección pruriginosa seleccionada del grupo que consiste en insuficiencia renal, hemodiálisis y/o diálisis peritoneal. En una realización, el paciente que necesita un tratamiento del prurito urémico es un paciente con función renal comprometida. En aún otra realización, el paciente que necesita un tratamiento del prurito urémico es un paciente con enfermedad renal crónica. En aún otra realización, el paciente que necesita un tratamiento del prurito urémico es un paciente de hemodiálisis. En determinadas realizaciones, Nalbufina HCl se utiliza o indica para el tratamiento del picor en pacientes adultos con enfermedad renal terminal en hemodiálisis con prurito urémico de moderado a severo.

De acuerdo con algunas realizaciones de la presente invención, el método proporciona un efecto terapéutico sin producir un evento adverso sustancial. En algunas realizaciones, la tasa de eventos adversos después del tratamiento con el agente anti-prurito es sustancialmente la misma que la tasa de eventos adversos después de administrar un placebo durante el mismo período de tiempo.

De acuerdo con algunas realizaciones de la presente invención, el método para tratar el prurito no produce un efecto acuarético sustancial.

De acuerdo con algunas realizaciones de la presente invención, después del tratamiento la tasa de infección del paciente, presumiblemente provocada por bacterias que penetran en el cuerpo al rascarse la piel, es menor que la del paciente antes del tratamiento.

Nalbufina

Nalbufina, tal como se emplea en los presentes métodos, puede formar parte de una composición farmacéutica combinando nalbufina, o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable de la misma, con un soporte farmacéuticamente aceptable. Adicionalmente, las composiciones pueden incluir un aditivo seleccionado del grupo que consiste en adyuvantes, excipientes, diluyentes, agentes modificadores de la liberación y estabilizadores. La composición puede ser una formulación de liberación inmediata, una formulación de liberación retardada, una formulación de liberación sostenida o una formulación de liberación prolongada.

Nalbufina HCl (17-(ciclobutilmetil)-4,5a-epoximorfinian-3,6a,14-triol, hidrocloruro) es un opioide sintético. Estructuralmente, la nalbufina es un derivado de la 14-hidroximorfina.

Actualmente, la nalbufina HCl solo está disponible como un medicamento genérico en forma inyectable. Una forma inyectable de nalbufina ha estado disponible como formulación farmacéutica aprobada desde 1978. Nubain® fue la forma inyectable de nalbufina de marca innovadora en la que se basan las formulaciones inyectables bioequivalentes genéricas que se venden actualmente. La formulación inyectable está actualmente aprobada para su uso en el alivio del dolor moderado a intenso, un complemento de la anestesia equilibrada, para analgesia pre-operatoria y post operatoria y analgesia obstétrica durante el trabajo de parto y el parto.

La presente invención también incluye ésteres farmacéuticamente aceptables del agente anti-prurito. El término "éster" designa un derivado del agente que contiene un grupo funcional éster (como se describe en esta memoria), que es capaz de liberar el agente cuando se administra la forma éster a un paciente. La liberación del ingrediente activo ocurre in vivo. Ésteres farmacéuticamente aceptables se pueden preparar mediante técnicas conocidas por un experto en la técnica. Estas técnicas modifican generalmente grupos funcionales apropiados en un compuesto dado. Sin embargo, estos grupos funcionales modificados regeneran grupos funcionales originales mediante el metabolismo del compuesto in vivo. Ésteres incluyen compuestos en los que se modifica un grupo hidroxi, carboxílico o similar.

Ésteres farmacéuticamente aceptables adecuados para un grupo hidroxilo incluyen ésteres inorgánicos tales como ésteres de fosfato y éteres de a- aciloxialquilo y compuestos relacionados que, como resultado de la hidrólisis in vivo del éster, proporcionan el grupo hidroxi original. Grupos que forman ésteres hidrolizables in vivo para hidroxi incluyen alcanoílo (p. ej., alquilo C1-10 lineal, ramificado o cíclico), benzoílo, fenilacetilo y benzoílo y fenilacetilo sustituidos, alcoxicarbonilo (para dar ésteres de carbonato de alquilo), dialquilcarbamoílo y N-(N,N- dialquilaminoetil)-N-alquilcarbamoílo (para dar carbamatos), N,N- dialquilaminoacetilo y carboxi acetilo.

Formulaciones

Los métodos de la presente invención pueden emplear diversas formulaciones para administración a pacientes, p. ej., seres humanos y animales en formas de dosificación unitaria, tales como comprimidos, cápsulas, píldoras, polvos, gránulos, soluciones o suspensiones parenterales estériles y soluciones o suspensiones orales y emulsiones de aceite-agua que contienen cantidades adecuadas de un agente antipruriginoso, p. ej., nalbufina, o sales o ésteres farmacéuticamente aceptables de la misma.

Formas de dosificación farmacéutica orales pueden ser sólidas o líquidas. Las formas de dosificación sólidas pueden ser comprimidos, cápsulas, gránulos y polvos a granel. Tipos de comprimidos orales incluyen pastillas y comprimidos masticables comprimidos que pueden tener cubierta entérica, estar recubiertos de azúcar o estar recubiertos con película. Las cápsulas pueden ser cápsulas de gelatina dura o blanda, mientras que los gránulos y los polvos se pueden proporcionar en forma no efervescente o efervescente con la combinación de otros ingredientes conocidos por los expertos en la técnica. En otras realizaciones, la forma de dosificación oral puede ser un sistema de administración oral de liberación controlada osmótica (OROS, por sus siglas en inglés). En otras realizaciones, la forma de dosificación oral puede incluir formas de dosificación incorporadas en matriz o dispositivos relacionados. En algunas realizaciones, las presentes formas de dosificación oral pueden incluir comprimidos que se desintegran por vía oral.

Soportes farmacéuticamente aceptables utilizados en comprimidos incluyen aglutinantes, lubricantes, diluyentes, agentes desintegrantes, agentes colorantes, agentes aromatizantes y agentes humectantes.

Formas de dosificación oral líquida incluyen soluciones, emulsiones, suspensiones, soluciones y/o suspensiones acuosas reconstituidas a partir de gránulos no efervescentes y preparaciones efervescentes reconstituidas a partir de gránulos efervescentes.

Soluciones acuosas incluyen, por ejemplo, elixires y jarabes. Las emulsiones pueden ser de aceite en agua o de agua en aceite. Los elixires son preparaciones hidroalcohólicas transparentes, endulzadas. Soportes farmacéuticamente aceptables utilizados en elixires incluyen disolventes. Los jarabes pueden ser soluciones acuosas concentradas de un azúcar, por ejemplo sacarosa, y pueden contener un conservante. Una emulsión es un sistema de dos fases en el que un líquido se dispersa en forma de pequeños glóbulos en otro líquido. Los soportes farmacéuticamente aceptables utilizados en las emulsiones son líquidos no acuosos, agentes emulsionantes y conservantes. Las suspensiones pueden utilizar agentes de suspensión y conservantes farmacéuticamente aceptables. Sustancias farmacéuticamente aceptables utilizadas en gránulos no efervescentes, para reconstituirse en una forma de dosificación oral líquida, incluyen diluyentes, edulcorantes y agentes humectantes. Una sustancia farmacéuticamente aceptable utilizada en gránulos efervescentes, para reconstituirse en una forma de dosificación oral líquida, puede incluir ácidos orgánicos y una fuente de dióxido de carbono. Se pueden utilizar agentes colorantes y aromatizantes en todas las formas de dosificación anteriores.

La administración parenteral de las formulaciones de la presente invención incluye administraciones intravenosas, subcutáneas e intramusculares de formulaciones de liberación inmediata, sostenida (p. ej., de depósito), prolongada y/o modificada (p. ej., como se describe en esta memoria). Preparaciones para administración parenteral incluyen soluciones estériles listas para inyección, productos solubles secos estériles listos para combinar con un disolvente justo antes de su uso, incluyendo comprimidos hipodérmicos, suspensiones estériles listas para inyección, productos insolubles secos estériles listos para combinar con un vehículo justo antes de utilizar y emulsiones estériles. Las soluciones pueden ser acuosas o no acuosas. Soportes farmacéuticamente aceptables utilizados en preparaciones parenterales incluyen vehículos acuosos, vehículos no acuosos, agentes antimicrobianos, agentes isotónicos, tampones, antioxidantes, anestésicos locales, agentes de suspensión y dispersión, agentes emulsionantes, agentes secuestrantes o quelantes y otras sustancias farmacéuticamente aceptables.

La concentración del compuesto farmacéuticamente activo se puede ajustar de modo que una inyección proporcione una cantidad eficaz para producir el efecto farmacológico deseado. La dosis exacta depende de la edad, peso y condición del paciente o animal, como se sabe en la técnica. Los preparados parenterales en dosis unitarias se envasan en una ampolla o una jeringa con una aguja. Todas las preparaciones para administración parenteral deben ser estériles, como se sabe y se practica en la técnica. De manera ilustrativa, la infusión intravenosa o intra-arterial de una solución acuosa estéril que contiene un agente antipruriginoso es un modo de administración eficaz.

Formas farmacéuticas para administración rectal pueden ser supositorios, cápsulas y tabletas rectales para un efecto sistémico. Los supositorios rectales, tal como se utilizan en esta memoria, significan cuerpos sólidos para inserción en el recto que se funden o ablandan a la temperatura corporal liberando los ingredientes farmacológica y/o terapéuticamente activos contenidos en la composición de esta invención. Sustancias farmacéuticamente aceptables utilizadas en los supositorios rectales son bases o vehículos y agentes para elevar el punto de fusión. Ejemplos de bases incluyen manteca de cacao (aceite de teobroma), glicerina-gelatina, carbowax, polioxietilenglicol y mezclas de mono-, di- y tri-glicéridos de ácidos grasos. Se pueden utilizar combinaciones de las diversas bases. . Agentes para elevar el punto de fusión de los supositorios incluyen espermaceti y cera. Los supositorios rectales se pueden preparar mediante el método comprimido o mediante moldeo. El peso típico de un supositorio rectal es de aproximadamente 2 a 3 g. Los comprimidos y cápsulas para administración rectal se pueden fabricar utilizando la misma sustancia farmacéuticamente aceptable y mediante los mismos métodos que para las formulaciones para administración oral.

Las composiciones pueden suspenderse en forma micronizada u otra forma adecuada o pueden derivatizarse para producir un producto activo más soluble. La forma de la composición resultante depende de un cierto número de factores, incluyendo el modo de administración previsto y la solubilidad del agente antipruriginoso en el soporte o vehículo seleccionado. La concentración eficaz es suficiente para tratar o aliviar el prurito y puede determinarse empíricamente. La concentración es generalmente mayor que la concentración para la administración sistémica del compuesto.

La mezcla resultante puede ser una solución, suspensión, emulsión o similar, y puede formularse como una crema, gel, pomada, emulsión, solución, elixir, loción, suspensión, tintura, pasta, espuma, aerosol, irrigación, pulverización, supositorio, vendaje, o cualquier otra formulación adecuada para la administración tópica o local. Modos de administración pueden incluir aplicación tópica en la piel, cuero cabelludo, ojos y/o mucosa nasal, bucal o sublingual.

Soportes o vehículos farmacéuticos y cosméticos adecuados para la administración de las composiciones incluyen cualquiera de soportes de este tipo que los expertos en la técnica saben que son adecuados para el modo particular de administración. El agente antipruriginoso puede incluirse en los soportes en cantidades suficientes para ejercer un efecto terapéuticamente útil sin efectos tóxicos graves en el individuo tratado.

Para formular estas composiciones, se disuelve, suspende, dispersa o se mezcla de otro modo una fracción en peso de un agente antipruriginoso en un vehículo seleccionado a una concentración eficaz tal que se alivie o mejore la condición pruriginosa. Generalmente, los vehículos emolientes o lubricantes que ayudan a hidratar la piel son más preferidos que los vehículos volátiles, tales como el etanol, que secan la piel. Ejemplos de bases o vehículos adecuados para preparar composiciones para uso con piel humana son vaselina, vaselina más siliconas volátiles, lanolina, crema fría (USP) y ungüento hidrófilo (USP).

Las composiciones empleadas en los presentes métodos pueden aliviar el prurito cuando se aplican sobre la piel. La composición se puede administrar tópicamente en la zona afectada hasta ocho veces al día, según sea necesario, para reducir y aliviar el picor. El alivio puede ser temporal o permanente, e incluso puede ser evidente después de una dosis única de la composición. Cuando la composición se administra en una forma distinta de una preparación tópica, se debe administrar en una cantidad suficiente para proporcionar alivio del prurito que esté dentro de las pautas de seguridad establecidas por la FDA. Determinar la cantidad apropiada para administrar a un paciente está dentro de la habilidad del experto habitual en la técnica en asociación con las enseñanzas proporcionadas por la presente invención.

Soluciones de las composiciones de esta invención destinadas a la administración tópica contienen una cantidad de la composición eficaz para administrar una cantidad antipruriginosa, típicamente en una concentración de entre aproximadamente 0,01 % p/p y aproximadamente 5 % p/p. El resto de la solución es agua, un disolvente orgánico adecuado u otro disolvente o tampón adecuado. Estas composiciones que se formulan como soluciones o suspensiones se pueden aplicar a la piel, o se pueden formular como un aerosol o espuma y aplicarse a la piel en forma de pulverización. Las composiciones de aerosol contienen típicamente de 25 % a 80 % p/p, preferiblemente de 30 % a 50 % p/p de un propulsor adecuado. Las composiciones de gel se pueden formular simplemente mezclando un agente espesante adecuado a la solución o suspensión.

Las soluciones y suspensiones también se pueden aplicar tópicamente en los ojos y las mucosas. Las soluciones, particularmente las destinadas a uso oftálmico, se pueden formular como soluciones isotónicas al 0,01 %-10 % p/p, pH aproximadamente 5-7, con sales apropiadas, y que contienen preferiblemente una o más de las composiciones de esta memoria en una concentración de aproximadamente 0,1 % p/p, hasta aproximadamente 5 % p/p o más. En la técnica se conocen soluciones oftálmicas adecuadas.

Las composiciones de formas sólidas destinadas a la aplicación tópica se pueden formular como composiciones de tipo barra destinadas a la aplicación en los labios u otras partes del cuerpo. Composiciones de este tipo contienen una cantidad eficaz de un agente antipruriginoso, p. ej., nalbufina o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable de la misma. La cantidad de agente antipruriginoso presente es típicamente de aproximadamente 0,01 % p/p a aproximadamente 5 % p/p. Los sólidos también contienen de aproximadamente 40 % a 98 % p/p, preferiblemente de aproximadamente 50 % a 90 % p/p de emolientes. Esta composición puede contener, además, de 1 % a 20 % p/p, preferiblemente de 5 % a 15 % p/p de un agente espesante adecuado y, si se desea o es necesario, emulsionantes y agua o tampones.

Además, las composiciones y las preparaciones que contienen las composiciones también pueden recubrirse sobre vendajes, mezclarse con bioadhesivos o incluirse en apósitos. Por lo tanto, se proporcionan combinaciones de vendajes, bioadhesivos, apósitos y otros materiales de este tipo y las composiciones formuladas como se describe en esta memoria.

Liberación Sostenida

Formulaciones de nalbufina que se pueden emplear en los presentes métodos incluyen formulaciones orales de nalbufina de liberación sostenida como se describe en las solicitudes de patente provisional de EE.UU. N°s 60/772.466, 60/710.772 y 62/011.936; las solicitudes de patente provisional de EE.u U. N°. 11/509,347 (publicada como US 2007/0048376), 12/154.496 (publicada como US 2009/0030026) y 14/738.550; y la solicitud PCT N2 PCT/US2015/035650.

"Liberación sostenida" o "liberación prolongada" significa que la nalbufina o sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable de la misma se libera de la formulación a una velocidad controlada de modo que los niveles en sangre terapéuticamente beneficiosos (pero por debajo de los niveles tóxicos) de la nalbufina o sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable de la misma se mantienen durante un período de tiempo prolongado. Alternativamente, "liberación sostenida" o "liberación prolongada" significa que el efecto farmacológico deseado se mantiene durante un período de tiempo prolongado.

Se ha informado que la semivida de las formulaciones inyectables de nalbufina (es decir, IV o IM o SC) es relativamente corta, solo aproximadamente de 2-3 horas. En algunas realizaciones, los presentes métodos pueden emplear formulaciones orales de liberación sostenida de nalbufina que incluyen una cantidad eficaz antipruriginosa de nalbufina o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable de la misma. Las formulaciones orales de liberación sostenida pueden proporcionar una liberación controlada y una Cmáx más baja del agente anti-prurito durante un período más largo que el observado para las inyecciones en bolo o las formulaciones orales de liberación inmediata (p. ej., al menos aproximadamente 8-12 horas, y en pacientes en diálisis, hasta 14 horas o 22 horas). La reducción de la frecuencia de dosificación proporciona la posibilidad de mejorar la comodidad del paciente y el cumplimiento de los métodos actuales. La frecuencia de dosificación más baja también tiene el potencial de proporcionar efectos secundarios reducidos porque el paciente puede estar expuesto a concentraciones pico más bajas del agente con el tiempo.

Sin desear estar ligados a teoría particular alguna, la duración más prolongada de lo esperado del efecto antipruriginoso se atribuye a la recirculación enterohepática de nalbufina. La nalbufina forma un ácido glucurónico u otro tipo de metabolito conjugado in vivo mediante una reacción enzimática con un sistema enzimático tal como la UDP-glucuronil transferasa. También es posible que la recirculación enterohepática también ocurra cuando el fármaco original en la bilis se libere desde la vesícula biliar hacia el intestino y se reabsorba. Una vez formado, se cree que el producto de nalbufina conjugada se transporta al tracto gastrointestinal a través de la secreción biliar, mediante la cual el conjugado del fármaco se escinde liberando nalbufina, que puede reabsorberse en el intestino. La formulación de liberación sostenida puede mejorar la duración del efecto antipruriginoso al liberar más lentamente nalbufina en el sistema in vivo y permitir que se conjugue más fármaco y, por lo tanto, esté disponible para la recirculación y posterior reabsorción en el intestino.

Los presentes métodos pueden emplear composiciones que incluyen nalbufina o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable de la misma y un sistema de liberación sostenida. El sistema de administración de liberación sostenida incluye (i) al menos un compuesto hidrófilo, al menos un agente reticulante y al menos un diluyente farmacéutico; (ii) al menos un compuesto hidrófilo, al menos un agente reticulante, al menos un diluyente farmacéutico y al menos un agente reticulante catiónico diferente del primer agente reticulante; o (iii) al menos un compuesto hidrófilo, al menos un compuesto reticulante catiónico y al menos un diluyente farmacéutico. Alternativamente, en otras realizaciones, los presentes métodos pueden emplear composiciones que incluyen nalbufina o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable de la misma y un sistema de liberación sostenida, que puede emplear un compuesto hidrófobo en un sistema de liberación sostenida.

La nalbufina puede dispersarse homogéneamente en el sistema de administración de liberación sostenida. En algunas realizaciones, la nalbufina o sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable de la misma está presente en la composición en una cantidad de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 240 mg; aproximadamente 1 mg a aproximadamente 150 mg; aproximadamente 1 mg a aproximadamente 125 mg; o aproximadamente 1 mg a aproximadamente 100 mg. En algunas realizaciones, la nalbufina o sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable de la misma está presente en la composición en una cantidad de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 80 mg; aproximadamente 10 mg a aproximadamente 70 mg; aproximadamente 15 mg a aproximadamente 60 mg; aproximadamente 40 mg a aproximadamente 80 mg; aproximadamente 50 mg a aproximadamente 70 mg; o aproximadamente 45 mg a aproximadamente 60 mg. En una realización, la nalbufina o sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable de la misma está presente en la composición en una cantidad de aproximadamente 15 mg, aproximadamente 20 mg, aproximadamente 25 mg, aproximadamente 30 mg, aproximadamente 40 mg, aproximadamente 45 mg, aproximadamente 50 mg, aproximadamente 55 mg, aproximadamente 60 mg, aproximadamente 65 mg, aproximadamente 70 mg, aproximadamente 75 mg, aproximadamente 80 mg, aproximadamente 85 mg, aproximadamente 90 mg, aproximadamente 95 mg, aproximadamente 100 mg, aproximadamente 110 mg, aproximadamente 120 mg, aproximadamente 130 mg, aproximadamente 140 mg, aproximadamente 150 mg, aproximadamente 160 mg, aproximadamente 170 mg, aproximadamente 180 mg, aproximadamente 190 mg o aproximadamente 240 mg. En otra realización, la nalbufina o sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable de la misma está presente en la composición en una cantidad de aproximadamente 15 mg, aproximadamente 30 mg, aproximadamente 45 mg, aproximadamente 60 mg, aproximadamente 90 mg, aproximadamente 120 mg o aproximadamente 180 mg.

En aún otra realización, la nalbufina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, p. ej., HCl, está presente en la composición en una cantidad de aproximadamente 15 mg, aproximadamente 30 mg, aproximadamente 60 mg, aproximadamente 90 mg, aproximadamente 120 mg o aproximadamente 180 mg.

En algunas realizaciones, el sistema de administración de liberación sostenida está presente en la composición en una cantidad de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 420 mg; de aproximadamente 25 mg a aproximadamente 225 mg; de aproximadamente 21 mg a aproximadamente198 mg; o de aproximadamente 80 mg a aproximadamente 200 mg; de aproximadamente 80 mg a aproximadamente 220 mg; de aproximadamente 90 mg a aproximadamente 210 mg; de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 200 mg; de aproximadamente 110 mg a aproximadamente 190 mg; de aproximadamente 120 mg a aproximadamente 180 mg; de aproximadamente 130 mg a aproximadamente 170 mg; de aproximadamente 140 mg a aproximadamente 160 mg; de aproximadamente 30 mg a aproximadamente 60 mg; de aproximadamente 60 mg a aproximadamente 180 mg; de aproximadamente 30 mg a aproximadamente180 mg, de aproximadamente 75 mg a aproximadamente 150 mg, de aproximadamente 80 mg a aproximadamente 160 mg, de aproximadamente 90 mg a aproximadamente 150 mg, de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 140 mg, de aproximadamente 110 mg a aproximadamente 130 mg, de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 300 mg, de aproximadamente 200 mg a aproximadamente 300 mg o de aproximadamente 200 mg a aproximadamente 250 mg. En una realización, el sistema de administración de liberación sostenida está presente en la composición en una cantidad de aproximadamente 75 mg a aproximadamente150 mg.

En algunas realizaciones, el sistema de administración de liberación sostenida está presente en la composición en una cantidad de aproximadamente 30 mg, aproximadamente 60 mg, aproximadamente 75 mg, aproximadamente 80 mg, aproximadamente 90 mg, aproximadamente 100 mg, aproximadamente 110 mg, aproximadamente 112 mg, aproximadamente 115 mg, aproximadamente 117 mg, aproximadamente 120 mg, aproximadamente 125 mg, aproximadamente 130 mg, aproximadamente 135 mg, aproximadamente 140 mg, aproximadamente 145 mg, aproximadamente 150 mg, aproximadamente 160 mg, aproximadamente 170 mg, aproximadamente 180 mg, aproximadamente 190 mg, aproximadamente 200 mg, aproximadamente 210 mg, aproximadamente 220 mg, aproximadamente 225 mg, aproximadamente 230 mg, aproximadamente 240 mg, aproximadamente 250 mg, aproximadamente 260 mg, aproximadamente 270 mg, aproximadamente 280 mg, aproximadamente 300 mg, aproximadamente 320 mg, aproximadamente 340 mg, aproximadamente 360 mg, aproximadamente 380 mg, aproximadamente 400 mg o proximadamente 420 mg. En otra realización, el sistema d administración de liberación sostenida está presente en l composición en una cantida de aproximadamente 112

La relación de nalbufina o sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable de la misma en las composiciones y el sistema de administración de liberación sostenida es generalmente de aproximadamente 4:1 a aproximadamente 1:25. En algunas realizaciones, la relación de nalbufina o sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable de la misma en el sistema de administración de liberación sostenida es generalmente de aproximadamente 2,5:1 a aproximadamente 1:4. En algunas realizaciones, la relación de nalbufina o sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable de la misma en el sistema de administración de liberación sostenida es generalmente de aproximadamente 5:1 a aproximadamente 1:5, aproximadamente 4:1 a aproximadamente 1:4, aproximadamente 3:1 a aproximadamente 1:3, aproximadamente 2:1 a aproximadamente 1:2, aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1:5, aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1:4, aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1:3, aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1:2 y aproximadamente 1:2 a aproximadamente 1:3. En algunas realizaciones, la relación de nalbufina o sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable de la misma en el sistema de administración de liberación sostenida es de aproximadamente 1:1, aproximadamente 1:2, aproximadamente 1:2,5, aproximadamente 1:3, aproximadamente 1:4 o aproximadamente 1:5.

En una realización, al menos un compuesto hidrófilo está presente en el sistema de administración de liberación sostenida en una cantidad de aproximadamente 5 % a aproximadamente 80 % en peso; el al menos un agente reticulante está presente en el sistema de liberación sostenida en una cantidad de aproximadamente 0,5 % a aproximadamente 80 % en peso; y el al menos un diluyente farmacéutico está presente en el sistema de administración de liberación sostenida en una cantidad de aproximadamente 20 % a aproximadamente 80 % en peso. En otra realización, el al menos un compuesto hidrófilo está presente en el sistema de administración de liberación sostenida en una cantidad de aproximadamente 8 % a aproximadamente 31 % en peso; el al menos un agente reticulante está presente en el sistema de liberación sostenida en una cantidad de aproximadamente 12 % a aproximadamente 47 % en peso; y el al menos un diluyente farmacéutico está presente en el sistema de administración de liberación sostenida en una cantidad de aproximadamente 20 % a aproximadamente 78 % en peso. En otra realización, el al menos un compuesto hidrófilo está presente en el sistema de administración de liberación sostenida en una cantidad de aproximadamente 10 % a aproximadamente 20 % en peso; el al menos un agente reticulante está presente en el sistema de liberación sostenida en una cantidad de aproximadamente 15 % a aproximadamente 25 % en peso; y el al menos un diluyente farmacéutico está presente en el sistema de administración de liberación sostenida en una cantidad de aproximadamente 50 % a aproximadamente 85 % en peso. En algunas realizaciones, el al menos un compuesto hidrófilo está presente en el sistema de administración de liberación sostenida en una cantidad de aproximadamente 8 %, aproximadamente 9 %, aproximadamente 10 %, aproximadamente 11 %, aproximadamente 12 %, aproximadamente 13 %, aproximadamente 14 %, aproximadamente 15 %, aproximadamente 16 %, aproximadamente 17 %, aproximadamente 18 %, aproximadamente 19 %, aproximadamente 20 %, aproximadamente 22 %, aproximadamente 24 %, aproximadamente 26 %, aproximadamente 28 %, aproximadamente 30 %, aproximadamente 32 %, aproximadamente 34 % o aproximadamente 36 % en peso; el al menos un agente reticulante está presente en el sistema de administración de liberación sostenida en una cantidad de aproximadamente 10 %, aproximadamente 11 %, aproximadamente 12 %, aproximadamente 13 %, aproximadamente 14 %, aproximadamente 15 %, aproximadamente 16 %, aproximadamente 17 %, aproximadamente 18 %, aproximadamente 19 %, aproximadamente 20 %, aproximadamente 22 %, aproximadamente 24 %, aproximadamente 26 %, aproximadamente 28 %, aproximadamente 30 %, aproximadamente 32 %, aproximadamente 33 %, aproximadamente 34 % o aproximadamente 35 % en peso; y el al menos un diluyente farmacéutico está presente en el sistema de administración de liberación sostenida en una cantidad de aproximadamente 40 %, aproximadamente 45 %, aproximadamente 50 %, aproximadamente 55 %, aproximadamente 60 %, aproximadamente 65 %, aproximadamente 70 %, aproximadamente 80 % o aproximadamente 85 % en peso.

En algunas realizaciones, el al menos un compuesto hidrófilo está presente en el sistema de administración de liberación sostenida en una cantidad de aproximadamente 10 %, aproximadamente 11 %, aproximadamente 12 %, aproximadamente 13 %, aproximadamente 14 %, aproximadamente 15 %, aproximadamente 16 %, aproximadamente 17 %, aproximadamente 18 %, aproximadamente 19 % o aproximadamente 20 % en peso; y el al menos un diluyente farmacéutico está presente en el sistema de administración de liberación sostenida en una cantidad de aproximadamente 15 %, aproximadamente 16 %, aproximadamente 17 %, aproximadamente 18 %, aproximadamente 19 %, aproximadamente 20% o aproximadamente 22 % en peso; y el al menos un diluyente farmacéutico está presente en el sistema de administración de liberación sostenida en una cantidad de aproximadamente 55 %, aproximadamente 60 %, aproximadamente 65 %, aproximadamente 70 %, aproximadamente 80 % o aproximadamente 85 % en peso. En una realización, el al menos un compuesto hidrófilo está presente en el sistema de administración de liberación sostenida en una cantidad de aproximadamente 8 %, aproximadamente 12 % o aproximadamente 20 % en peso; el al menos un agente reticulante está presente en el sistema de liberación sostenida en una cantidad de aproximadamente 12 %, aproximadamente 18 % o aproximadamente 30 % en peso; y el al menos un diluyente farmacéutico está presente en el sistema de administración de liberación sostenida en una cantidad de aproximadamente 40 %, aproximadamente 60 % o aproximadamente 70 % en peso.

En una realización, la nalbufina está en forma de cualquier sal farmacéuticamente aceptable conocida en la técnica. Sales farmacéuticamente aceptables ejemplares incluyen, sin limitación, ácido clorhídrico, sulfúrico, nítrico, fosfórico, bromhídrico, maleico, málico, ascórbico, cítrico, tartárico, pamoico, láurico, esteárico, palmítico, oleico, mirístico, lauril sulfúrico, naftalenosulfónico, linoleico, linolénico y similares. Una realización incluye la sal hidrocloruro de nalbufina.

El sistema de administración de liberación sostenida incluye al menos un compuesto hidrófilo. El compuesto hidrófilo forma preferiblemente una matriz de gel que libera la nalbufina o sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable de la misma a una velocidad sostenida tras la exposición a líquidos. La velocidad de liberación de la nalbufina o sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable de la misma desde la matriz de gel depende del coeficiente de reparto del fármaco entre los componentes de la matriz de gel y la fase acuosa dentro del tracto gastrointestinal. La relación ponderal de nalbufina a compuesto hidrófilo está generalmente en el intervalo de aproximadamente 10:1 a aproximadamente 1:10, aproximadamente 9:1 a aproximadamente 1:9, aproximadamente 8:1 a aproximadamente 1:8, aproximadamente 7:1 a aproximadamente 1:7, aproximadamente 6:1 a aproximadamente 1:6, aproximadamente 5:1 a aproximadamente 1:5, aproximadamente 4:1 a aproximadamente 1:4, aproximadamente 3:1 a aproximadamente 1:3 y aproximadamente 2:1 a aproximadamente 1:2. En algunas realizaciones, la relación ponderal de nalbufina a compuesto hidrófilo está en el intervalo de aproximadamente 10:1 a aproximadamente 1:1, aproximadamente 10:1 a aproximadamente 2:1, aproximadamente 9:1 a aproximadamente 1:1, aproximadamente 8:1 a aproximadamente 1:1, aproximadamente 7:1 a aproximadamente 1:1, aproximadamente 6:1 a aproximadamente 1:1, aproximadamente 5:1 a aproximadamente 1:1, aproximadamente 4:1 a aproximadamente 1:1, aproximadamente 3:1 a aproximadamente 1:1 y aproximadamente 2:1 a aproximadamente 1:1. En algunas realizaciones, la relación ponderal de nalbufina a compuesto hidrófilo está en el intervalo de aproximadamente 6:1 a aproximadamente 1:1, aproximadamente 5:1 a aproximadamente 2:1, aproximadamente 4:1 a aproximadamente 3:1, aproximadamente 4:1 a aproximadamente 2:1 y aproximadamente 5:1 a aproximadamente 2:1. En algunas realizaciones, la relación ponderal de nalbufina a compuesto hidrófilo es aproximadamente 1:5, aproximadamente 1:4,5, aproximadamente 1:4,4, aproximadamente 1:4, aproximadamente 1:3,5, aproximadamente 1:3,3, aproximadamente 1:3, aproximadamente 1:2,5, aproximadamente 1:2, aproximadamente 1:1 y aproximadamente 1:1,5.

El sistema de administración de liberación sostenida incluye generalmente el compuesto hidrófilo en una cantidad de aproximadamente 5 % a aproximadamente 80 % en peso. En algunas realizaciones, el sistema de administración de liberación sostenida incluye generalmente el compuesto hidrófilo en una cantidad de aproximadamente 5 % a aproximadamente 30 %, aproximadamente 8 % a aproximadamente 31 %, aproximadamente 10 % a aproximadamente 20 %, aproximadamente 20 % a aproximadamente 60 % o aproximadamente 40 % a aproximadamente 60 % en peso. En una realización, el sistema de administración de liberación sostenida incluye el compuesto hidrófilo en una cantidad de aproximadamente 8 % a aproximadamente 31 % en peso. En una realización, el sistema de administración de liberación sostenida incluye el compuesto hidrófilo en una cantidad de aproximadamente 10 % a aproximadamente 20 % en peso. En algunas realizaciones, el sistema de administración de liberación sostenida incluye el compuesto hidrófilo en una cantidad de aproximadamente 10 %, aproximadamente 11 %, aproximadamente 12 %, aproximadamente 13 %, aproximadamente 14 %, aproximadamente 15 %, aproximadamente 16 %, aproximadamente 17 %, aproximadamente 18 %, aproximadamente 19 % o aproximadamente 20 % en peso. En una realización, el sistema de administración de liberación sostenida incluye el compuesto hidrófilo en una cantidad de aproximadamente 12 % en peso. En una realización, el sistema de administración de liberación sostenida incluye el compuesto hidrófilo en una cantidad de aproximadamente 8 % en peso. En una realización, el sistema de administración de liberación sostenida incluye el compuesto hidrófilo en una cantidad de aproximadamente 20 % en peso. En una realización, el sistema de administración de liberación sostenida incluye el compuesto hidrófilo en una cantidad de aproximadamente 28 % en peso.

El compuesto hidrófilo es cualquier compuesto conocido en la técnica como hidrófilo. Compuestos hidrófilos ejemplares incluyen, sin limitación, gomas, éteres de celulosa, polivinilpirrolidona, compuestos derivados de proteínas y mezclas de los mismos. Gomas ejemplares incluyen, sin limitación, gomas de heteropolisacáridos y gomas de homopolisacáridos, tales como gomas xantana, tragacanto, pectinas, acacia, karaya, alginatos, agar, guar, hidroxipropil guar, carragenano, de algarrobo y gellan. Éteres de celulosa ejemplares incluyen, sin limitación, hidroxialquil celulosas y carboxialquil celulosas. En algunas realizaciones, los éteres de celulosa incluyen hidroxietil celulosas, hidroxipropil celulosas, hidroxipropilmetil celulosas, carboximetil celulosas y mezclas de las mismas. En algunas realizaciones, el compuesto hidrófilo es una goma. En otras realizaciones, el compuesto hidrófilo es una goma de heteropolisacárido. En realizaciones adicionales, el compuesto hidrófilo es una goma xantana o un derivado de la misma. Derivados de la goma xantana incluyen, sin limitación, por ejemplo, goma xantana desacilada, los ésteres carboximetílicos de la goma xantana y los ésteres de propilenglicol de la goma xantana.

En otro aspecto, el sistema de administración de liberación sostenida incluye, además, al menos un agente reticulante. En una realización, el agente reticulante es un compuesto que es capaz de reticular el compuesto hidrófilo para formar una matriz de gel en presencia de líquidos. Tal como se utiliza en esta memoria, "líquidos" incluye, por ejemplo, fluidos gastrointestinales y soluciones acuosas, tales como las utilizadas para ensayos de disolución in vitro. El sistema de administración de liberación sostenida incluye generalmente el agente reticulante en una cantidad de aproximadamente 0,5 % a aproximadamente 80 % en peso. En una realización, el sistema de administración de liberación sostenida incluye el agente reticulante en una cantidad de aproximadamente 12 % a aproximadamente 47 % en peso. En otra realización, el sistema de administración de liberación sostenida incluye el agente reticulante en una cantidad de aproximadamente 20 % a aproximadamente 30 % en peso. En una realización, el sistema de administración de liberación sostenida incluye el agente reticulante en una cantidad de aproximadamente 15 % a aproximadamente 25 % en peso. En algunas realizaciones, el al menos un agente reticulante está presente sistema de administración de liberación sostenida en una cantidad de aproximadamente 15 %, aproximadamente 16 %, aproximadamente 17 %, aproximadamente 18 %, aproximadamente 19 %, aproximadamente 20 %, aproximadamente 21 %, aproximadamente 22 %, aproximadamente 23 %, aproximadamente 24 % o aproximadamente 25 % en peso. En una realización, el sistema de administración de liberación sostenida incluye el agente reticulante en una cantidad de aproximadamente 18 % en peso. En una realización, el sistema de administración de liberación sostenida incluye el agente reticulante en una cantidad de aproximadamente 12 % en peso. En una realización, el sistema de administración de liberación sostenida incluye el agente reticulante en una cantidad de aproximadamente 30 % en peso. En una realización, el sistema de administración de liberación sostenida incluye el agente reticulante en una cantidad de aproximadamente 42 % en peso.

agentes reticulantes ejemplares incluyen homopolisacáridos. Homopolisacáridos ejemplares incluyen, sin limitación, gomas de galactomanano, tales como goma guar, goma hidroxipropil guar y goma de algarrobo. En algunas realizaciones, el agente reticulante es una goma de algarrobo o una goma guar. En otras realizaciones, el agente reticulante es un derivado o hidrocoloide del ácido algínico.

En algunas realizaciones, cuando el sistema de administración de liberación sostenida incluye al menos un compuesto hidrófilo y al menos un agente reticulante, la relación ponderal de compuesto hidrófilo a agente reticulante es de aproximadamente 1:9 a aproximadamente 9:1, aproximadamente 1:8 a aproximadamente 8:1, aproximadamente 1:7 a aproximadamente 7:1, aproximadamente 1:6 a aproximadamente 6:1, aproximadamente 1:5 a aproximadamente 5:1, aproximadamente 1:4 a aproximadamente 4:1, aproximadamente 1:3 a aproximadamente 3:1 o aproximadamente 1:2 a aproximadamente 2:1. En algunas realizaciones, la relación ponderal de compuesto hidrófilo a agente reticulante es aproximadamente 1:5, aproximadamente 1:4,5, aproximadamente 1:4, aproximadamente 1:3,5, aproximadamente 1:3, aproximadamente 1:2,5, aproximadamente 1:2, aproximadamente 1:1,5 y aproximadamente 1:1.

Cuando el sistema de administración de liberación sostenida incluye al menos un compuesto hidrófilo y al menos un agente reticulante, la relación ponderal de la nalbufina o sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable de la misma con respecto a la suma de al menos un compuesto hidrófilo y al menos un agente reticulante es de aproximadamente 10:1 a aproximadamente 1:10, aproximadamente 9:1 a aproximadamente 1:9, de aproximadamente 8:1 a aproximadamente 1:8, de aproximadamente 7:1 a aproximadamente 1:7, de aproximadamente 6:1 a aproximadamente 1:6, de aproximadamente 5:1 a aproximadamente 1:5, de aproximadamente 4:1 a aproximadamente 1:4, de aproximadamente 3:1 a aproximadamente 1:3 o de aproximadamente 2:1 a aproximadamente 1:2. En algunas realizaciones, la relación ponderal de nalbufina o sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable de la misma con respecto a la suma de al menos un compuesto hidrófilo y el al menos un agente reticulante es de aproximadamente 4:1 a aproximadamente 1:1, de aproximadamente 4:1 a aproximadamente 1:1,5, de aproximadamente 3:1 a aproximadamente 1:1 o de aproximadamente 2:1 a aproximadamente 1:1. En una realización, la relación de la nalbufina o sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable de la misma con respecto a la suma del al menos un compuesto hidrófilo y al menos un agente reticulante es aproximadamente 5:1, aproximadamente 4:1 (es decir, 1:0,25), aproximadamente 3,5:1, aproximadamente 3:1, aproximadamente 2,5:1, aproximadamente 2:1 (es decir, 1:0,5), aproximadamente 1,9:1, aproximadamente 1,8:1, aproximadamente 1,7:1, aproximadamente 1,6:1, aproximadamente 1,5:1, aproximadamente 1,4:1, aproximadamente 1,3:1, aproximadamente 1,2:1, aproximadamente 1,1:1, aproximadamente 1:1, aproximadamente 1:1,5, aproximadamente 1:2, aproximadamente 1:3, aproximadamente 1:4 y aproximadamente 1:5.

El sistema de administración de liberación sostenida incluye, además, uno o más diluyentes farmacéuticos conocidos en la técnica. Diluyentes farmacéuticos ejemplares incluyen, sin limitación, monosacáridos, disacáridos, alcoholes polihídricos y mezclas de los mismos. En algunas realizaciones, los diluyentes farmacéuticos incluyen, por ejemplo, almidón, manitol, lactosa, dextrosa, sacarosa, celulosa microcristalina, sorbitol, xilitol, fructosa y mezclas de los mismos. En algunas realizaciones, el diluyente farmacéutico es hidrosoluble. Los ejemplos no limitantes de diluyentes farmacéuticos hidrosolubles incluyen lactosa, dextrosa, sacarosa o mezclas de los mismos. La relación ponderal de diluyente farmacéutico a compuesto hidrófilo es generalmente de aproximadamente 1:9 a aproximadamente 9:1, de aproximadamente 1:8 a aproximadamente 8:1, de aproximadamente 1:7 a aproximadamente 7:1, de aproximadamente 1:6 a aproximadamente 6:1, de aproximadamente 1:5 a aproximadamente 5:1, de aproximadamente 1:4 a aproximadamente 4:1, de aproximadamente 1:3 a aproximadamente 3:1 o de aproximadamente 1:2 a aproximadamente 2:1. En algunas realizaciones, la relación ponderal de diluyente farmacéutico a compuesto hidrófilo es generalmente de aproximadamente 9:1 a aproximadamente 1:1,5. En algunas realizaciones, la relación ponderal de diluyente farmacéutico a compuesto hidrófilo es aproximadamente 9:1, aproximadamente 8,75:1, aproximadamente 8,5:1, aproximadamente 8,25:1, aproximadamente 8:1, aproximadamente 7,5:1, aproximadamente 7:1, aproximadamente 6,5:1, aproximadamente 6:1, aproximadamente 5,5:1, aproximadamente 5:1, aproximadamente 4,5:1, aproximadamente 4:1, aproximadamente 3,5:1, aproximadamente 3:1, aproximadamente 2,5:1, aproximadamente 2:1 y aproximadamente 1,5:1 o aproximadamente 1:1.

El sistema de administración de liberación sostenida incluye generalmente uno o más diluyentes en una cantidad de aproximadamente 20 % a aproximadamente 80 %, aproximadamente 30 % a aproximadamente 70 %, aproximadamente 40 % a aproximadamente 70 % o aproximadamente 40 % a aproximadamente 60 %. En una realización, el sistema de administración de liberación sostenida incluye uno o más diluyentes farmacéuticos en una cantidad de aproximadamente 20 % a aproximadamente 70 % en peso. En una realización, el sistema de administración de liberación sostenida incluye uno o más diluyentes farmacéuticos en una cantidad de aproximadamente 50 % a aproximadamente 85 % en peso. En algunas realizaciones, el sistema de administración de liberación sostenida incluye uno o más diluyentes farmacéuticos en una cantidad de aproximadamente 55 %, aproximadamente 60 %, aproximadamente 65 %, aproximadamente 70 %, aproximadamente 80 % o aproximadamente 85 % en peso. En una realización, el sistema de administración de liberación sostenida incluye uno o más diluyentes farmacéuticos en una cantidad de aproximadamente 20 % en peso. En una realización, el sistema de administración de liberación sostenida incluye uno o más diluyentes farmacéuticos en una cantidad de aproximadamente 30 % en peso. En una realización, el sistema de administración de liberación sostenida incluye uno o más diluyentes farmacéuticos en una cantidad de aproximadamente 40 % en peso. En una realización, el sistema de administración de liberación sostenida incluye uno o más diluyentes farmacéuticos en una cantidad de aproximadamente 50 % en peso. En una realización, el sistema de administración de liberación sostenida incluye uno o más diluyentes farmacéuticos en una cantidad de aproximadamente 60 % en peso. En una realización, el sistema de administración de liberación sostenida incluye uno o más diluyentes farmacéuticos en una cantidad de aproximadamente 70 % en peso.

En un aspecto adicional, el sistema de administración de liberación sostenida incluye uno o más compuestos reticulantes catiónicos. En algunas realizaciones, el uno o más compuestos reticulantes catiónicos se utilizan en lugar del agente reticulante. En algunas realizaciones, el uno o más compuestos reticulantes catiónicos se utilizan además del agente reticulante. En una realización, el uno o más compuestos reticulantes catiónicos se utilizan en una cantidad suficiente para reticular el compuesto hidrófilo para formar una matriz de gel en presencia de líquidos. En algunas realizaciones, el uno o más agentes reticulantes catiónicos están presentes en el sistema de administración de liberación sostenida en una cantidad de aproximadamente 0,5 % a aproximadamente 30 %, aproximadamente 0,5 % a aproximadamente 25 %, aproximadamente 0,5 % a aproximadamente 20 %, aproximadamente 0,5 % a aproximadamente 15 %, aproximadamente 0,5 % a aproximadamente 10 % o aproximadamente 0,5 % a aproximadamente 5 % en peso. En algunas realizaciones, el al menos uno o más agentes reticulantes catiónicos están presentes en el sistema de administración de liberación sostenida en una cantidad de aproximadamente 5 % a aproximadamente 20 %, aproximadamente 5 % a aproximadamente 15 %, aproximadamente 6 % a aproximadamente 14 %, aproximadamente 7 % a aproximadamente 13 %, aproximadamente 8 % a aproximadamente 12 % o aproximadamente 9 % a aproximadamente 11 % en peso. En algunas realizaciones, el uno o más agentes reticulantes catiónicos están presentes en el sistema de administración de liberación sostenida en una cantidad de aproximadamente 5 %, aproximadamente 6 %, aproximadamente 7 %, aproximadamente 8 %, aproximadamente 9 %, aproximadamente 10 %, aproximadamente 11 %, aproximadamente 12 %, aproximadamente 13 %, aproximadamente 14 % o aproximadamente 15 % en peso. En una realización, el compuesto reticulante catiónico está presente en el sistema de administración de liberación sostenida en una cantidad de aproximadamente 10 % en peso.

Compuestos reticulantes catiónicos ejemplares incluyen, sin limitación, cationes metálicos monovalentes, cationes metálicos multivalentes y sales inorgánicas, incluyendo sulfatos, cloruros, boratos, bromuros, citratos, acetatos, lactatos y mezclas de los mismos de metales alcalinos y/o alcalinotérreos. Por ejemplo, el compuesto reticulante catiónico incluye, sin limitación, uno o más de sulfato de calcio, cloruro de sodio, sulfato de potasio, carbonato de sodio, cloruro de litio, fosfato tripotásico, borato de sodio, bromuro de potasio, fluoruro de potasio, bicarbonato de sodio, cloruro de calcio, cloruro de magnesio, citrato de sodio, acetato de sodio, lactato de calcio, sulfato de magnesio, fluoruro de sodio o mezclas de los mismos.

Cuando el sistema de administración de liberación sostenida incluye al menos un compuesto hidrófilo y al menos un agente reticulante catiónico, la relación ponderal de compuesto hidrófilo a agente reticulante catiónico oscila entre aproximadamente 1:9 y aproximadamente 9:1, entre aproximadamente 1:8 y aproximadamente 8:1, entre aproximadamente 1:7 y aproximadamente 7:1, entre aproximadamente 1:6 y aproximadamente 6:1, entre aproximadamente 1:5 y aproximadamente 5:1, entre aproximadamente 1:4 y aproximadamente 4:1, entre aproximadamente 1:3 y aproximadamente 3:1 o entre aproximadamente 1:2 y aproximadamente 2:1. En una realización, la relación ponderal de compuesto hidrófilo a compuesto reticulante catiónico oscila entre aproximadamente 1:3 y aproximadamente 3:1. En algunas realizaciones, la relación ponderal de compuesto hidrófilo a compuesto reticulante catiónico es aproximadamente 3:1, aproximadamente 2,75:1, aproximadamente 2,5:1, aproximadamente 2,25:1, aproximadamente 2:1, aproximadamente 1,8:1, aproximadamente 1,6:1, aproximadamente 1,4:1, aproximadamente 1,2:1, aproximadamente 1:1, aproximadamente 1:1,25, aproximadamente 1:1,5 o aproximadamente 1:2. En una realización, la relación ponderal de compuesto hidrófilo a compuesto reticulante catiónico es aproximadamente 1:1,25. En una realización, la relación ponderal de compuesto hidrófilo a compuesto reticulante catiónico es aproximadamente 1,2:1. En una realización, la relación ponderal de compuesto hidrófilo a compuesto reticulante catiónico es aproximadamente 2:1. En una realización, la relación ponderal de compuesto hidrófilo a compuesto reticulante catiónico es aproximadamente 2,8:1.

En una realización, el al menos un compuesto hidrófilo está presente en el sistema de administración de liberación sostenida en una cantidad de aproximadamente 5 % a aproximadamente 80 % en peso; el al menos un agente reticulante catiónico está presente en el sistema de liberación sostenida en una cantidad de aproximadamente 0,5 % a aproximadamente 30 % en peso; y el al menos un diluyente farmacéutico está presente en el sistema de administración de liberación sostenida en una cantidad de aproximadamente 20 % a aproximadamente 80 % en peso. En otra realización, el al menos un compuesto hidrófilo está presente en el sistema de administración de liberación sostenida en una cantidad de aproximadamente 8 % a aproximadamente 30 % en peso; el al menos un agente reticulante catiónico está presente en el sistema de liberación sostenida en una cantidad de aproximadamente 10 % en peso; y el al menos un diluyente farmacéutico está presente en el sistema de administración de liberación sostenida en una cantidad de aproximadamente 20 % a aproximadamente 70 % en peso. En otra realización, el al menos un compuesto hidrófilo está presente en el sistema de administración de liberación sostenida en una cantidad de aproximadamente 5 % a aproximadamente 30 % en peso; el al menos un agente reticulante catiónico está presente en el sistema de liberación sostenida en una cantidad de aproximadamente 5 % a aproximadamente 20 % en peso; y el al menos un diluyente farmacéutico está presente en el sistema de administración de liberación sostenida en una cantidad de aproximadamente 20 % a aproximadamente 85 % en peso. En otra realización, el al menos un compuesto hidrófilo está presente en el sistema de administración de liberación sostenida en una cantidad de aproximadamente 10 % a aproximadamente 20 % en peso; el al menos un agente reticulante catiónico está presente en el sistema de liberación sostenida en una cantidad de aproximadamente 5 % a aproximadamente 15 % en peso; y el al menos un diluyente farmacéutico está presente en el sistema de administración de liberación sostenida en una cantidad de aproximadamente 50 % a aproximadamente 85 % en peso.

En algunas realizaciones, el al menos un compuesto hidrófilo está presente en el sistema de administración de liberación sostenida en una cantidad de aproximadamente 8 %, aproximadamente 9 %, aproximadamente 10 %, aproximadamente 11 %, aproximadamente 12 %, aproximadamente 13 %, aproximadamente 14 %, aproximadamente 15 %, aproximadamente 16 %, aproximadamente 17 %, aproximadamente 18 %, aproximadamente 19 %, aproximadamente 20 %, aproximadamente 22 %, aproximadamente 24 %, aproximadamente 26 %, aproximadamente 28 % o aproximadamente 30 % en peso; el al menos un agente reticulante catiónico está presente en el sistema de administración de liberación sostenida en una cantidad de aproximadamente 5 %, aproximadamente 6 %, aproximadamente 7 %, aproximadamente 8 %, aproximadamente 9 %, aproximadamente 10 %, aproximadamente 11 %, aproximadamente 12 %, aproximadamente 13 %, aproximadamente 14 %, aproximadamente 15 %, aproximadamente 16 %, aproximadamente 17 %, aproximadamente 18 %, aproximadamente 19 % o aproximadamente 20 % en peso; y el al menos un diluyente farmacéutico está presente en el sistema de administración de liberación sostenida en una cantidad de aproximadamente 40 %, aproximadamente 45 %, aproximadamente 50 %, aproximadamente 55 %, aproximadamente 60 %, aproximadamente 65 %, aproximadamente 70 %, aproximadamente 80 % o aproximadamente 85 % en peso. En una realización, el al menos un compuesto hidrófilo está presente en el sistema de administración de liberación sostenida en una cantidad de aproximadamente 10 %, aproximadamente 11 %, aproximadamente 12 %, aproximadamente 13 %, aproximadamente 14 %, aproximadamente 15 %, aproximadamente 16 %, aproximadamente 17 %, aproximadamente 18 %, aproximadamente 19 % o aproximadamente 20 % en peso; el al menos un agente reticulante catiónico está presente en el sistema de administración de liberación sostenida en una cantidad de aproximadamente 5 %, aproximadamente 6 %, aproximadamente 7 %, aproximadamente 8 %, aproximadamente 9 %, aproximadamente 10 %, aproximadamente 11 %, aproximadamente 12 %, aproximadamente 13 %, aproximadamente 14 %, aproximadamente 15 % en peso; y el al menos un diluyente farmacéutico está presente en el sistema de administración de liberación sostenida en una cantidad de aproximadamente 55 %, aproximadamente 60 %, aproximadamente 65 %, aproximadamente 70 %, aproximadamente 80 % o aproximadamente 85 % en peso. En una realización, el al menos un compuesto hidrófilo está presente en el sistema de administración de liberación sostenida en una cantidad de aproximadamente 8 %, aproximadamente 12 % o aproximadamente 20 % en peso; el al menos un agente reticulante catiónico está presente en el sistema de liberación sostenida en una cantidad de aproximadamente 10 %, aproximadamente 12 % o aproximadamente 14 % en peso; y el al menos un diluyente farmacéutico está presente en el sistema de administración de liberación sostenida en una cantidad de aproximadamente 40 %, aproximadamente 60 % o aproximadamente 70 % en peso.

En una realización, el sistema de administración de liberación sostenida incluye aproximadamente 0,5 % a aproximadamente 80 % de goma de algarrobo, aproximadamente 5 % a aproximadamente 80 % de goma xantana, aproximadamente 20 % a aproximadamente 80 % de manitol y aproximadamente 0,5 % a 80 % de sulfato de calcio dihidrato. En una realización, el sistema de administración de liberación sostenida incluye aproximadamente 12 % a aproximadamente 47 % de goma de algarrobo, aproximadamente 8 % a aproximadamente 31 % de goma xantana, aproximadamente 20 % a aproximadamente 78 % de manitol y aproximadamente 0,5 % a 25 % de sulfato de calcio dihidrato. En una realización, el sistema de administración de liberación sostenida incluye aproximadamente 15 % a aproximadamente 25 % de goma de algarrobo, aproximadamente 10 % a aproximadamente 20 % de goma xantana, aproximadamente 50 % a aproximadamente 85 % de manitol y aproximadamente 5 % a 15 % de sulfato de calcio dihidrato. En una realización, el sistema de administración de liberación sostenida incluye aproximadamente 18 % de goma de algarrobo, aproximadamente 12 % de goma xantana, aproximadamente 60 % de manitol y aproximadamente 10 % de sulfato de calcio dihidrato. En una realización, el sistema de administración de liberación sostenida incluye aproximadamente 12 % de goma de algarrobo, aproximadamente 8 % de goma xantana, aproximadamente 70 % de manitol y aproximadamente 10 % de sulfato de calcio dihidrato. En una realización, el sistema de administración de liberación sostenida incluye aproximadamente 20 % de goma de algarrobo, aproximadamente 30 % de goma xantana, aproximadamente 40 % de manitol y aproximadamente 10 % de sulfato de calcio dihidrato. En una realización, el sistema de administración de liberación sostenida incluye aproximadamente 30 % de goma de algarrobo, aproximadamente 20 % de goma xantana, aproximadamente 40 % de manitol y aproximadamente 10 % de sulfato de calcio dihidrato. En una realización, el sistema de administración de liberación sostenida incluye aproximadamente 42 % de goma de algarrobo, aproximadamente 28 % de goma xantana, aproximadamente 20 % de manitol y aproximadamente 10 % de sulfato de calcio dihidrato.

Dos propiedades de los componentes de este sistema de liberación sostenida (p. ej., el al menos un compuesto hidrófilo y el al menos un agente reticulante; o el al menos un compuesto hidrófilo y al menos un compuesto reticulante catiónico) son que forma una matriz de gel tras la exposición a líquidos son la rápida hidratación de los compuestos/agentes y la capacidad de formar una matriz de gel que tiene una alta resistencia del gel. Estas dos propiedades, que son necesarias para conseguir una matriz de gel de liberación lenta, se maximizan mediante la combinación particular de compuestos (p. ej., el al menos un compuesto hidrófilo y el al menos un agente reticulante; o el al menos un compuesto hidrófilo y el al menos un compuesto reticulante catiónico). Por ejemplo, los compuestos hidrófilos (p. ej., goma xantana) tienen excelentes propiedades de absorción de agua que proporcionan una hidratación rápida. La combinación de compuestos hidrófilos con materiales que son capaces de reticular la estructura ordenada helicoidal rígida del compuesto hidrófilo (p. ej., agentes reticulantes y/o compuestos reticulantes catiónicos) actúa de este modo de forma sinérgica para proporcionar una viscosidad superior a la esperada (es decir, alta resistencia del gel) de la matriz del gel.

En algunas realizaciones, las composiciones de liberación sostenida se mezclan además con uno o más agentes humectantes (p. ej., aceite de ricino polietoxilado, aceite de ricino polietoxilado hidrogenado, ácido graso polietoxilado de aceite de ricino, ácido graso polietoxilado de aceite de ricino hidrogenado), uno o más lubricantes (p. ej., estearato de magnesio, estearil fumarato de sodio y similares), uno o más agentes tampón, uno o más colorantes y/u otros ingredientes convencionales.

En algunas realizaciones, las composiciones empleadas en los presentes métodos pueden contener excipientes farmacéuticos adicionales. Por ejemplo, en determinadas realizaciones, se puede añadir ácido fumárico a las formulaciones descritas en esta memoria.

En otras realizaciones se puede añadir un revestimiento no funcional, p. ej., Opadry®, a las composiciones descritas en esta memoria.

En algunas realizaciones, las composiciones descritas en esta memoria incluyen, además, un segundo compuesto hidrófilo. En algunas realizaciones, el segundo compuesto hidrófilo es un éter de celulosa. En algunas realizaciones, el segundo compuesto hidrófilo es una hidroxialquil celulosa o una carboxialquil celulosa. En algunas realizaciones, el segundo compuesto hidrófilo es una hidroxietil celulosa, una hidroxipropil celulosa, una hidroxipropilmetil celulosa, una carboximetil celulosa o una mezcla de las mismas En algunas realizaciones, el segundo compuesto hidrófilo es una etilcelulosa o cera (p. ej., incluyendo, sin limitación, alcohol cetílico, alcohol estearílico, cera blanca o cera de carnauba). El segundo compuesto hidrófilo está presente en la formulación en una cantidad que varía de aproximadamente 5 % a aproximadamente 45 %, aproximadamente 5 % a aproximadamente 25 %, aproximadamente 10 % a aproximadamente 20 % o 12 % a aproximadamente 18 % en peso. En algunas realizaciones, el segundo compuesto hidrófilo está presente en la formulación en una cantidad de aproximadamente 5 %, aproximadamente 6 %, aproximadamente 7 %, aproximadamente 8 %, aproximadamente 9 %, aproximadamente 10 %, aproximadamente 11 %, aproximadamente 12 %, aproximadamente 13 %, aproximadamente 14 %, aproximadamente 15 %, aproximadamente 16 %, aproximadamente 17 %, aproximadamente 18 %, aproximadamente 19 %, aproximadamente 20 %, aproximadamente 21 %, aproximadamente 22 %, aproximadamente 23 %, aproximadamente 24 %, aproximadamente 25 %, aproximadamente 30 %, aproximadamente 35 %, aproximadamente 40 % o aproximadamente 45 %.

En algunas realizaciones, la relación ponderal del segundo compuesto hidrófilo a nalbufina o sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable oscila entre aproximadamente 5:1 y aproximadamente 1:5, aproximadamente 4:1 y aproximadamente 1:4, aproximadamente 3:1 y aproximadamente 1:3, aproximadamente 2:1 y aproximadamente 1:2, aproximadamente 1:1 y aproximadamente 1:3 o aproximadamente 1:1 y aproximadamente 1:2. En algunas realizaciones, la relación ponderal del segundo compuesto hidrófilo a nalbufina o sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable es aproximadamente 5:1, aproximadamente 4:1, aproximadamente 3:1, aproximadamente 2:1, aproximadamente 1:1, aproximadamente 1:2, aproximadamente 1:3, aproximadamente 1:4 o aproximadamente 1:5.

En algunas realizaciones, la relación ponderal del segundo compuesto hidrófilo al sistema de liberación sostenida oscila entre aproximadamente 10:1 y aproximadamente 1:10, aproximadamente 8:1 y aproximadamente 1:8, aproximadamente 6:1 y aproximadamente 1:6, aproximadamente 4:1 y aproximadamente 1:4, aproximadamente 2:1 y aproximadamente 1:3, aproximadamente 1:1 y aproximadamente 1:10, aproximadamente 1:1 y aproximadamente 1:6 o aproximadamente 1:2 y aproximadamente 1:6. En algunas realizaciones, la relación ponderal del segundo compuesto hidrófilo al sistema de liberación sostenida es aproximadamente 10:1, aproximadamente 8:1, aproximadamente 6:1, aproximadamente 4:1, aproximadamente 2:1, aproximadamente 1:1, aproximadamente 1:1,5, aproximadamente 1:2, aproximadamente 1:2,5, aproximadamente 1:3, aproximadamente 1:4, aproximadamente 1:5, aproximadamente 1:6, aproximadamente 1:7, aproximadamente 1:8, aproximadamente 1:9 o aproximadamente 1:10.

En algunas realizaciones, las formulaciones de dosificación sólidas orales de liberación sostenida incluyen de aproximadamente 1 mg a 200 mg de hidrocloruro de nalbufina y de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 420 mg de un sistema de administración de liberación sostenida. En estas realizaciones, el sistema de administración de liberación sostenida incluye aproximadamente 12 % a aproximadamente 42 % de goma de algarrobo; aproximadamente 8,0 % a aproximadamente 28 % de goma xantana; aproximadamente 20 % a aproximadamente 70 % de manitol; y aproximadamente 5 % a aproximadamente 20 % de sulfato de calcio dihidrato. En algunas realizaciones, los presentes métodos pueden emplear formulaciones de dosificación sólidas orales de liberación sostenida que incluyen de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 80 mg de hidrocloruro de nalbufina y de aproximadamente 80 mg a aproximadamente 360 mg de un sistema de administración de liberación sostenida. En algunas realizaciones, los presentes métodos pueden emplear formulaciones de dosificación sólidas orales de liberación sostenida que incluyen de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 150 mg de hidrocloruro de nalbufina y de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 300 mg de un sistema de administración de liberación sostenida.

En algunas realizaciones, los presentes métodos pueden emplear formulaciones de dosificación sólidas orales de liberación sostenida que incluyen aproximadamente 15 mg de hidrocloruro de nalbufina y de aproximadamente 25 mg a aproximadamente 225 mg, por ejemplo aproximadamente 195 mg de un sistema de administración de liberación sostenida. En estas realizaciones, el sistema de administración de liberación sostenida incluye aproximadamente 14 % de goma de algarrobo; aproximadamente 9 % de goma xantana; aproximadamente 47 % de manitol; y aproximadamente 8 % de sulfato de calcio dihidrato.

En algunas realizaciones, los presentes métodos pueden emplear formulaciones de dosificación sólidas orales de liberación sostenida que incluyen aproximadamente 30 mg de hidrocloruro de nalbufina y de aproximadamente 25 mg a aproximadamente 225 mg, por ejemplo aproximadamente 180 mg de un sistema de administración de liberación sostenida. En estas realizaciones, el sistema de administración de liberación sostenida incluye aproximadamente 18 % de goma de algarrobo; aproximadamente 12 % de goma xantana; aproximadamente 60 % de manitol; y aproximadamente 10 % de sulfato de calcio dihidrato.

En algunas realizaciones, los presentes métodos pueden emplear formulaciones de dosificación sólidas orales de liberación sostenida que incluyen aproximadamente 60 mg de hidrocloruro de nalbufina y de aproximadamente 25 mg a aproximadamente 225 mg, por ejemplo aproximadamente 120 mg de un sistema de administración de liberación sostenida. En estas realizaciones, el sistema de administración de liberación sostenida incluye aproximadamente 10 % de goma de algarrobo; aproximadamente 12 % de goma xantana; aproximadamente 60 % de manitol; y aproximadamente 10 % de sulfato de calcio dihidrato. En algunas realizaciones, los presentes métodos emplean formulaciones de dosificación sólidas orales de liberación sostenida que incluyen de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 80 mg de hidrocloruro de nalbufina y de aproximadamente 80 mg a aproximadamente 360 mg de un sistema de administración de liberación sostenida.

En algunas realizaciones, los presentes métodos pueden emplear formulaciones de dosificación sólidas orales de liberación sostenida que incluyen aproximadamente 120 mg de hidrocloruro de nalbufina y de aproximadamente 25 mg a aproximadamente 250 mg, por ejemplo aproximadamente 240 mg de un sistema de administración de liberación sostenida. En estas realizaciones, el sistema de administración de liberación sostenida incluye aproximadamente 18 % de goma de algarrobo; aproximadamente 12 % de goma xantana; aproximadamente 60 % de manitol; y aproximadamente 10 % de sulfato de calcio dihidrato.

En algunas realizaciones, los presentes métodos emplean formulaciones de dosificación sólidas orales de liberación sostenida que incluyen aproximadamente 30 mg de hidrocloruro de nalbufina y de aproximadamente 25 mg a aproximadamente 350 mg, por ejemplo aproximadamente 270 mg o aproximadamente 360 mg de un sistema de administración de liberación sostenida. En estas realizaciones, el sistema de administración de liberación sostenida incluye aproximadamente 18 % de goma de algarrobo; aproximadamente 12 % de goma xantana; aproximadamente 60 % de manitol; y aproximadamente 10 % de sulfato de calcio dihidrato.

En algunas realizaciones, los presentes métodos emplean formulaciones de dosificación sólidas orales de liberación sostenida que incluyen de aproximadamente 45 a aproximadamente 60 mg de hidrocloruro de nalbufina y de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 200 mg de un sistema de administración de liberación sostenida. En estas realizaciones, el sistema de administración de liberación sostenida incluye aproximadamente 15 % a aproximadamente 25 % de goma de algarrobo; aproximadamente 10 % a aproximadamente 20 % de goma xantana; aproximadamente 50 % a aproximadamente 85 % de manitol; y aproximadamente 5 % a aproximadamente 15 % de sulfato de calcio dihidrato.

En algunas realizaciones, los presentes métodos emplean formulaciones de dosificación sólidas orales de liberación sostenida que incluyen aproximadamente 30 mg de hidrocloruro de nalbufina, aproximadamente 32,4 mg de goma de algarrobo; aproximadamente 21,6 mg de goma xantana; aproximadamente 108 mg de manitol; aproximadamente 18 mg de sulfato de calcio dihidrato, aproximadamente 35 mg de hidroxipropil celulosa y aproximadamente 1,9 mg de estearato de magnesio.

En algunas realizaciones, los presentes métodos emplean formulaciones de dosificación sólidas orales de liberación sostenida que incluyen aproximadamente 60 mg de hidrocloruro de nalbufina, aproximadamente 21,6 mg de goma de algarrobo; aproximadamente 14,4 mg de goma xantana; aproximadamente 72 mg de manitol; aproximadamente 12 mg de sulfato de calcio dihidrato, aproximadamente 30 mg de hidroxipropil celulosa y aproximadamente 1,6 mg de estearato de magnesio.

En algunas realizaciones, los presentes métodos emplean formulaciones de dosificación sólidas orales de liberación sostenida que incluyen aproximadamente 90 mg de hidrocloruro de nalbufina, aproximadamente 32,4 mg de goma de algarrobo; aproximadamente 21,6 mg de goma xantana; aproximadamente 108 mg de manitol; aproximadamente 18 mg de sulfato de calcio dihidrato, aproximadamente 45 mg de hidroxipropil celulosa y aproximadamente 2,4 mg de estearato de magnesio.

En algunas realizaciones, los presentes métodos emplean formulaciones de dosificación sólidas orales de liberación sostenida que incluyen aproximadamente 120 mg de hidrocloruro de nalbufina, aproximadamente 43,2 mg de goma de algarrobo; aproximadamente 28,8 mg de goma xantana; aproximadamente 144 mg de manitol; aproximadamente 24 mg de sulfato de calcio dihidrato, aproximadamente 60 mg de hidroxipropil celulosa y aproximadamente 3,2 mg de estearato de magnesio.

En algunas realizaciones, los presentes métodos emplean formulaciones de dosificación sólidas orales de liberación sostenida que incluyen aproximadamente 180 mg de hidrocloruro de nalbufina, aproximadamente 64,8 mg de goma de algarrobo; aproximadamente 43,2 mg de goma xantana; aproximadamente 216 mg de manitol; aproximadamente 36 mg de sulfato de calcio dihidrato, aproximadamente 90 mg de hidroxipropil celulosa, aproximadamente 5 mg de estearato de magnesio y aproximadamente 25 mg de ácido fumárico.

En algunas realizaciones, los presentes métodos emplean formulaciones de dosificación sólidas orales de liberación sostenida que incluyen aproximadamente 180 mg de hidrocloruro de nalbufina, aproximadamente 48,6 mg de goma de algarrobo; aproximadamente 32,4 mg de goma xantana; aproximadamente 162 mg de manitol; aproximadamente 27 mg de sulfato de calcio dihidrato, aproximadamente 60 mg de hidroxipropil celulosa, aproximadamente 4 mg de estearato de magnesio y aproximadamente 25 mg de ácido fumárico.

En algunas realizaciones, los presentes métodos emplean formulaciones de dosificación sólidas orales de liberación sostenida que incluyen aproximadamente 30 mg de hidrocloruro de nalbufina, aproximadamente 32,4 mg de goma de algarrobo; aproximadamente 21,6 mg de goma xantana; aproximadamente 108 mg de manitol; aproximadamente 18 mg de sulfato de calcio dihidrato, aproximadamente 35 mg de hidroxipropil celulosa, aproximadamente 1,9 mg de estearato de magnesio y aproximadamente 7,4 mg de Opadry II blanco.

Las formulaciones de liberación sostenida de nalbufina son formulaciones de dosificación sólidas administrables por vía oral. Ejemplos no limitantes de formulaciones de dosificación sólidas orales incluyen comprimidos, cápsulas, incluyendo una pluralidad de gránulos, comprimidos sublinguales, polvos, gránulos, jarabes y formas o dispositivos de dosificación bucal (p. ej., parches bucales, comprimidos, etc.). En algunas realizaciones, los comprimidos tienen un revestimiento entérico o un revestimiento hidrófilo.

El sistema de administración de liberación sostenida se prepara mediante granulación en seco o granulación en húmedo, antes de añadir la nalbufina o sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable de la misma, aunque los componentes pueden mantenerse juntos mediante una técnica de aglomeración para producir un producto aceptable. En la técnica de granulación en húmedo, los componentes (p. ej., compuestos hidrófilos, agentes reticulantes, diluyentes farmacéuticos, compuestos reticulantes catiónicos, polímeros hidrófobos, etc.) se mezclan entre sí y luego se humedecen con uno o más líquidos (p. ej., agua, propilenglicol, glicerol, alcohol) para producir una masa humedecida que posteriormente se seca. Luego, la masa seca se muele con un equipo convencional hasta obtener gránulos del sistema de liberación sostenida. A continuación, el sistema de administración de liberación sostenida se mezcla en las cantidades deseadas con la nalbufina o la sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable de la misma y, opcionalmente, uno o más agentes humectantes, uno o más lubricantes, uno o más agentes tampón, uno o más agentes colorantes, uno o más segundos compuestos hidrófilos u otros ingredientes convencionales, para producir una composición granulada. El sistema de administración de liberación sostenida y la nalbufina se pueden mezclar, por ejemplo, con un mezclador de alto cizallamiento. Preferiblemente, la nalbufina está dispersa fina y homogéneamente en el sistema de administración de liberación sostenida. La composición granulada, en una cantidad suficiente para preparar un lote uniforme de comprimidos, se somete a la formación de comprimidos en una máquina de formación de comprimidos a escala de producción convencional a presiones de compresión típicas, es decir, aproximadamente 2.000-16.000 psi (138-1103 bares). En algunas realizaciones, la mezcla no debe comprimirse hasta un punto en el que exista una dificultad posterior con la hidratación tras la exposición a líquidos.

En algunas realizaciones, la formulación de nalbufina se prepara mediante granulación en seco o granulación en húmedo. Se añaden los componentes del sistema de administración de liberación sostenida, junto con la nalbufina o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable de la misma. Alternativamente, todos los componentes pueden mantenerse unidos mediante una técnica de aglomeración para producir un producto aceptable. En la técnica de granulación en húmedo, la nalbufina o una sal, solvato o éster farmacéutico de la misma y los componentes (p. ej., compuestos hidrófilos, agentes reticulantes, diluyentes farmacéuticos, compuestos reticulantes catiónicos, polímeros hidrófobos, etc.) se mezclan entre sí y luego se humedecen con uno o más líquidos (p. ej., agua, propilenglicol, glicerol, alcohol) para producir una masa humedecida que posteriormente se seca. A continuación, la masa seca se muele con equipo convencional hasta obtener gránulos. Opcionalmente, también se añaden a la granulación uno o más agentes humectantes, uno o más lubricantes, uno o más agentes tampón, uno o más agentes colorantes, uno o más segundos compuestos hidrófilos u otros ingredientes convencionales. La composición granulada, en una cantidad suficiente para preparar un lote uniforme de comprimidos, se somete a la formación de comprimidos en una máquina de formación de comprimidos a escala de producción convencional a presiones de compresión típicas, es decir, aproximadamente 2.000-16.000 psi (138-1103 bares). En algunas realizaciones, la mezcla no debe comprimirse hasta un punto en el que exista una dificultad posterior con la hidratación tras la exposición a líquidos.

El tamaño medio de partícula de la composición granulada es de aproximadamente 50 pm a aproximadamente 400 g en peso. En algunas realizaciones, el tamaño de partícula promedio en peso es de aproximadamente 185 pm a aproximadamente 265 pm. La densidad promedio de la composición granulada es de aproximadamente 0,3 g/mL a aproximadamente 0,8 g/mL. En algunas realizaciones, la densidad promedio es de aproximadamente 0,5 g/mL a aproximadamente 0,7 g/mL. Los comprimidos formados a partir de las granulaciones tienen generalmente una dureza de aproximadamente 4 Kp a aproximadamente 22 Kp. El flujo promedio de las granulaciones es de aproximadamente 25 a aproximadamente 40 g/s.

En algunas realizaciones, los presentes métodos pueden emplear una forma de dosificación sólida multicapa, en la que las capas se formulan para liberar el hidrocloruro de nalbufina a diferentes velocidades. Por ejemplo, en una realización, la segunda capa es una capa de liberación prolongada que incluye nalbufina o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable de la misma y un sistema de administración de liberación sostenida diseñado para liberar la nalbufina o la sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable de la misma a una velocidad controlada de modo que los niveles en sangre terapéuticamente beneficiosos se mantengan durante un período de tiempo prolongado (p. ej., de aproximadamente 8 a aproximadamente 12 horas). La primera capa es una capa de liberación inmediata que incluye una formulación de nalbufina o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable de la misma diseñada para liberar la nalbufina o la sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable de la misma a una velocidad que es más rápida que la velocidad de la segunda capa para lograr un nivel en sangre terapéuticamente beneficioso en un período de tiempo inmediato (p. ej., de aproximadamente 1 a aproximadamente 2 horas). En algunas realizaciones, la primera capa incluye un sistema de liberación sostenida. En algunas realizaciones, la primera capa no incluye un sistema de liberación sostenida.

En algunas realizaciones, la relación ponderal de la segunda capa a la primera capa es aproximadamente 10:1 a aproximadamente 1:10, aproximadamente 9:1 a aproximadamente 1:9, aproximadamente 8:1 a aproximadamente 1:8, aproximadamente 7:1 a aproximadamente 1:7, aproximadamente 6:1 a aproximadamente 1:6, aproximadamente 5:1 a aproximadamente 1:5, aproximadamente 4:1 a aproximadamente 1:4, aproximadamente 3:1 a aproximadamente 1:3, aproximadamente 2:1 a aproximadamente 1:2. En una realización, la relación ponderal de la segunda capa a la primera capa es aproximadamente 5:1 a aproximadamente 1:5. En una realización adicional, la relación ponderal de la segunda capa a la primera capa es aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1:2. En algunas realizaciones, la relación ponderal de la segunda capa a la primera capa es de aproximadamente 1:1, aproximadamente 1:1,2, aproximadamente 1:1,4, aproximadamente 1:1,6, aproximadamente 1:1,8 o aproximadamente 1:2. En una realización, la relación ponderal de la segunda capa a la primera capa es aproximadamente 1:2. En una realización, la relación ponderal de la segunda capa a la primera capa es aproximadamente 1:1,4. En algunas realizaciones, la relación ponderal de la segunda capa a la primera capa es de aproximadamente 3:1, aproximadamente 2,5:1, aproximadamente 2:1, aproximadamente 1,5:1. En una realización, la relación ponderal de la segunda capa a la primera capa es aproximadamente 2,5:1.

El sistema de administración de liberación sostenida de la forma de dosificación multicapa incluye (i) al menos un compuesto hidrófilo, al menos un agente reticulante y al menos un diluyente farmacéutico; (ii) al menos un compuesto hidrófilo, al menos un agente reticulante, al menos un diluyente farmacéutico y al menos un agente reticulante catiónico diferente del primer agente reticulante; o (iii) al menos un compuesto hidrófilo, al menos un compuesto reticulante catiónico y al menos un diluyente farmacéutico. En algunas realizaciones, cuando la primera capa incluye un sistema de administración de liberación sostenida, el sistema de administración de liberación sostenida de la primera capa incluye los mismos componentes que el sistema de administración de liberación sostenida de la segunda capa (p. ej., tanto la primera como la segunda capa son una de realizaciones (i)-(iii) arriba enumeradas). En otras realizaciones, el sistema de liberación sostenida de la primera capa incluye diferentes componentes como el sistema de liberación sostenida de la segunda capa (p. ej., la primera capa es la realización (i) arriba enumerada, mientras que la segunda capa es la realización (iii) arriba enumerada). Se reconoce que el sistema de liberación sostenida de cualquiera de las capas puede ser una de las realizaciones (i)-(iii) arriba enumeradas. Además, se reconoce que en algunas realizaciones, la primera capa no incluye un sistema de liberación sostenida.

El sistema de administración de liberación sostenida generalmente está presente en la segunda capa (p. ej., capa de liberación prolongada) en una cantidad que oscila entre aproximadamente 10 mg y aproximadamente 420 mg. En algunas realizaciones, el sistema de administración de liberación sostenida está presente en la segunda capa en una cantidad que oscila entre aproximadamente 110 mg y aproximadamente 200 mg. En algunas realizaciones, el sistema de administración de liberación sostenida está presente en la segunda capa en una cantidad que oscila entre aproximadamente 110 mg y aproximadamente 150 mg. En algunas realizaciones, el sistema de administración de liberación sostenida está presente en la segunda capa en una cantidad que oscila entre aproximadamente 90 mg y aproximadamente 150 mg. En algunas realizaciones, el sistema de administración de liberación sostenida está presente en la segunda capa en una cantidad de aproximadamente 50 mg, aproximadamente 60 mg, aproximadamente 70 mg, aproximadamente 80 mg, aproximadamente 90 mg, aproximadamente 100 mg, aproximadamente 110 mg, aproximadamente 120 mg, aproximadamente 130 mg, aproximadamente 140 mg, aproximadamente 150 mg, aproximadamente 160 mg, aproximadamente 170 mg, aproximadamente 180 mg, aproximadamente 190 mg o aproximadamente 200 mg. En una realización, el sistema de administración de liberación sostenida está presente en la segunda capa en una cantidad de aproximadamente 123 mg. En una realización, el sistema de administración de liberación sostenida está presente en la segunda capa en una cantidad de aproximadamente 101 mg. En una realización, el sistema de administración de liberación sostenida está presente en la segunda capa en una cantidad de aproximadamente 92 mg. En otra realización, el sistema de administración de liberación sostenida está presente en la segunda capa en una cantidad de aproximadamente 112,5 mg. En una realización, el sistema de administración de liberación sostenida está presente en la segunda capa en una cantidad de aproximadamente 135 mg. En una realización, el sistema de administración de liberación sostenida está presente en la segunda capa en una cantidad de aproximadamente 150 mg.

Nalbufina o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable de la misma está generalmente presente en la segunda capa en una cantidad que oscila entre aproximadamente 15 mg y aproximadamente 60 mg. En algunas realizaciones, nalbufina o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable de la misma está presente en la segunda capa en una cantidad que oscila entre aproximadamente 30 mg y aproximadamente 60 mg. En algunas realizaciones, nalbufina o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable de la misma está presente en la segunda capa en una cantidad que oscila entre aproximadamente 45 mg y aproximadamente 60 mg. En una realización, nalbufina o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable de la misma está presente en la segunda capa en una cantidad de aproximadamente 15 mg. En una realización, nalbufina o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable de la misma está presente en la segunda capa en una cantidad de aproximadamente 30 mg. En una realización, nalbufina o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable de la misma está presente en la segunda capa en una cantidad de aproximadamente 45 mg. En una realización, nalbufina o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable de la misma está presente en la segunda capa en una cantidad de aproximadamente 15 mg, aproximadamente 30 mg, aproximadamente 60 mg, aproximadamente 90 mg, aproximadamente 120 mg o aproximadamente 180 mg.

En algunas realizaciones, la relación ponderal de nalbufina o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable de la misma al sistema de administración de liberación sostenida en la segunda capa es aproximadamente 10:1 a aproximadamente 1:10, aproximadamente 9:1 a aproximadamente 1:9, aproximadamente 8:1 a aproximadamente 1:8, aproximadamente 7:1 a aproximadamente 1:7, aproximadamente 6:1 a aproximadamente 1:6, aproximadamente 5:1 a aproximadamente 1:5, aproximadamente 4:1 a aproximadamente 1:4, aproximadamente 3:1 a aproximadamente 1:3, o aproximadamente 2:1 a aproximadamente 1:2. En una realización, la relación ponderal de nalbufina o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable de la misma al sistema de administración de liberación sostenida en la segunda capa es aproximadamente 1:2 a aproximadamente 1:4. En una realización, la relación ponderal de nalbufina o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable de la misma al sistema de administración de liberación sostenida en la segunda capa es aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1:5. En algunas realizaciones, la relación ponderal de nalbufina o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable de la misma al sistema de administración de liberación sostenida en la segunda capa es aproximadamente 1: 1, aproximadamente 1:1,2, aproximadamente 1:1,4, aproximadamente 1:1,6, aproximadamente 1:1,8, aproximadamente 1:2, aproximadamente 1:2,5, aproximadamente 1:3 o aproximadamente 1:3,5. En una realización, la relación ponderal de nalbufina o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable de la misma al sistema de administración de liberación sostenida en la segunda capa es aproximadamente 1:2,5. En otra realización, la relación ponderal de nalbufina o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable de la misma al sistema de administración de liberación sostenida en la segunda capa es aproximadamente 1: 3,3. En una realización adicional, la relación ponderal de nalbufina o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable de la misma al sistema de administración de liberación sostenida en la segunda capa es aproximadamente 1:3. En aún otra realización, la relación de nalbufina o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable de la misma al sistema de administración de liberación sostenida en la segunda capa es aproximadamente 1:2.

Cuando el sistema de administración de liberación sostenida está presente en la primera capa (p. ej., capa de liberación inmediata), generalmente está presente en una cantidad que oscila entre aproximadamente 0 mg y aproximadamente 50 mg. En algunas realizaciones, el sistema de administración de liberación sostenida está presente en la primera capa en una cantidad que oscila entre aproximadamente 5 mg y aproximadamente 25 mg o entre aproximadamente 5 mg y aproximadamente 15 mg. En una realización, el sistema de administración de liberación sostenida está presente en la primera capa en una cantidad de aproximadamente 3 mg a aproximadamente 9 mg. En una realización, el sistema de administración de liberación sostenida está presente en la primera capa en una cantidad de aproximadamente 4 mg a aproximadamente 6 mg. En algunas realizaciones, el sistema de administración de liberación sostenida está presente en la primera capa en una cantidad de aproximadamente 2 mg, aproximadamente 4 mg, aproximadamente 6 mg, aproximadamente 8 mg, aproximadamente 10 mg, aproximadamente 12 mg, aproximadamente 14 mg, aproximadamente 15 mg, aproximadamente 16 mg, aproximadamente 18 mg, aproximadamente 20 mg, aproximadamente 25 mg, aproximadamente 30 mg, aproximadamente 35 mg, aproximadamente 40 mg, aproximadamente 45 mg o aproximadamente 50 mg. En una realización, el sistema de administración de liberación sostenida está presente en la primera capa en una cantidad de aproximadamente 6 mg.

En algunas realizaciones, nalbufina o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable de la misma está generalmente presente en la primera capa (p. Ej., capa de liberación inmediata) en una cantidad que oscila entre aproximadamente 5 mg y aproximadamente 180 mg. En algunas realizaciones, nalbufina o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable de la misma está presente en la primera capa en una cantidad que oscila entre aproximadamente 5 mg y aproximadamente 25 mg o de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 20 mg. En algunas realizaciones, nalbufina o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable de la misma está presente en la primera capa en una cantidad de aproximadamente 5 mg, aproximadamente 10 mg, aproximadamente 11 mg, aproximadamente12 mg, aproximadamente 13 mg, aproximadamente 14 mg, aproximadamente 15 mg, aproximadamente 16 mg, aproximadamente 17 mg, aproximadamente 18 mg, aproximadamente 19 mg, aproximadamente 20 mg, aproximadamente 25 mg, aproximadamente 30 mg, aproximadamente 35 mg, aproximadamente 40 mg, aproximadamente 45 mg o aproximadamente 50 mg. En una realización, nalbufina o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable de la misma está presente en la primera capa en una cantidad de aproximadamente 15 mg, aproximadamente 30 mg, aproximadamente 60 mg, aproximadamente 90 mg, aproximadamente 120 mg o aproximadamente 180 mg.

En algunas realizaciones, cuando la primera capa incluye un sistema de administración de liberación sostenida, la relación de nalbufina o sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable de la misma al sistema de administración de liberación sostenida en la primera capa es aproximadamente 10:1 a aproximadamente 1:10, aproximadamente 9:1 a aproximadamente 1:9, aproximadamente 8:1 a aproximadamente 1:8, aproximadamente 7:1 a aproximadamente 1:7, aproximadamente 6:1 a aproximadamente 1:6, aproximadamente 5:1 a aproximadamente 1:5, aproximadamente 4:1 a aproximadamente 1:4, aproximadamente 3:1 a aproximadamente 1:3, aproximadamente 2:1 a aproximadamente 1:2. En una realización, la relación de nalbufina o sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable de la misma al sistema de administración de liberación sostenida en la primera capa es aproximadamente 2:1 a aproximadamente 4:1. En algunas realizaciones, la relación de nalbufina o sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable de la misma en el sistema de administración de liberación sostenida en la primera capa es aproximadamente 5:1, aproximadamente 4,5:1, aproximadamente 4:1, aproximadamente 3,5:1, aproximadamente 3:1, aproximadamente 2,5:1, aproximadamente 2:1, aproximadamente 1,5:1 o aproximadamente 1:1. En una realización, la relación de nalbufina o sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable de la misma al sistema de administración de liberación sostenida en la primera capa es aproximadamente 2,5:1. En otra realización, la relación de nalbufina o sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable de la misma al sistema de administración de liberación sostenida en la primera capa es aproximadamente 3:1.

En algunas realizaciones, la forma de dosificación multicapa incluye, además, un desintegrante farmacéutico. El desintegrante fomenta la disolución y absorción de nalbufina o sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable de la misma desde la capa de liberación inmediata. Ejemplos no limitantes de desintegrantes farmacéuticos incluyen croscarmelosa sódica, glicolato de almidón, crospovidona y almidón no modificado. En una realización, el desintegrante está en la primera capa (es decir, la capa de liberación inmediata) de la forma de dosificación. El desintegrante está presente generalmente en la capa en una cantidad de aproximadamente 1,5 mg a aproximadamente 4,5 mg. En una realización, el desintegrante está presente en una cantidad de aproximadamente 3 mg. En una realización, el desintegrante está presente en la capa en una cantidad de aproximadamente 2-10 % en peso. En una realización, el desintegrante está presente en la capa en una cantidad de aproximadamente 5 % en peso. Cuando la capa contiene un sistema de liberación sostenida, la relación ponderal del sistema de liberación sostenida al desintegrante está en un intervalo de aproximadamente 5:1 a aproximadamente 1:5. En algunas realizaciones, la relación del sistema de administración de liberación sostenida al desintegrante está en un intervalo de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 3:1. En otras realizaciones, la relación del sistema de administración de liberación sostenida al desintegrante está en un intervalo de aproximadamente 2:1.

En algunas realizaciones, los comprimidos multicapa se preparan preparando primero las mezclas de capa de liberación inmediata y capa de liberación prolongada por separado. La capa de liberación prolongada se prepara como se describe arriba. A continuación, la granulación en húmedo de la capa de liberación prolongada se seca y se muele a un tamaño apropiado. Se añade estearato de magnesio y se mezcla con el granulado molido. La capa de liberación inmediata se prepara mezclando primero la nalbufina o la sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable de la misma con uno o más diluyentes (p. ej., celulosa microcristalina). Luego, esta mezcla se combina opcionalmente con uno o más desintegrantes. La mezcla se combina con estearato de magnesio. Finalmente, la mezcla de capas de liberación inmediata y la mezcla de capas de liberación prolongada se comprimen para formar comprimidos multicapa (p. ej., bicapa).

En determinadas realizaciones, la química de determinados componentes de la formulación tales como el compuesto hidrófilo (p. ej., goma xantana), es tal que los componentes se consideran agentes auto-tamponadores que son sustancialmente insensibles a la solubilidad de la nalbufina y el pH cambia a lo largo del tracto gastrointestinal. Además, se cree que la química de los componentes es similar a la de determinadas sustancias mucoadhesivas conocidas, tales como el policarbófilo. Las propiedades mucoadhesivas son deseables para los sistemas de administración bucal. Por lo tanto, la formulación de liberación sostenida puede interactuar libremente con la mucina en el tracto gastrointestinal y proporcionar con ello otro modo mediante el cual se logra una velocidad constante de administración de la nalbufina.

Los dos fenómenos arriba comentados (flotabilidad y propiedades mucoadhesivas) son mecanismos mediante los cuales las formulaciones de liberación sostenida pueden interactuar con la mucina y los fluidos del tracto gastrointestinal y proporcionar una velocidad constante de administración de nalbufina.

Cuando se miden de acuerdo con el procedimiento de la USP, Capítulo General de Liberación de Medicamentos <711> Disolución (incorporado aquí como referencia en su totalidad), las formulaciones de liberación sostenida empleadas en los presentes métodos exhiben generalmente una disolución in vitro de aproximadamente 15 % a aproximadamente 50 % en peso de nalbufina después de 1 hora, aproximadamente 45 % a aproximadamente 80 % en peso de nalbufina después de 4 horas, o al menos aproximadamente 80 % en peso de nalbufina después de 10 horas. En algunas realizaciones, las características de liberación in vitro e in vivo de las formulaciones de liberación sostenida se modifican utilizando mezclas de uno o más compuestos diferentes insolubles en agua y/o hidrosolubles, utilizando diferentes plastificantes, variando el espesor de la película de liberación sostenida, incluyendo proporcionar compuestos modificadores de la liberación en el revestimiento y/o proporcionando conductos a través del revestimiento. En algunas realizaciones, la velocidad de disolución se determina utilizando un aparato USP Tipo 111/250 mL a pH 6,8, 37 °C y 15 dpm. En algunas realizaciones, la velocidad de disolución se determina utilizando un aparato USP Tipo 111/250 mL realizado en cambio de pH (0-1 horas pH 1,2, después de la hora 1 pH 4,5, después de la hora 2 pH 6,8) a 37 °C y 15 dpm.

En algunas realizaciones, la formulación de liberación sostenida tiene una disolución in vitro de aproximadamente 50 % a aproximadamente 100 % en peso de nalbufina después de aproximadamente 6 horas. En algunas realizaciones, la formulación de liberación sostenida tiene una disolución in vitro de aproximadamente 75 % a aproximadamente 100 % en peso de nalbufina después de aproximadamente 6 horas. En otras realizaciones, la formulación de liberación sostenida tiene una disolución in vitro de aproximadamente 75 % a aproximadamente 100 % en peso de nalbufina después de aproximadamente 6 horas a aproximadamente 8 horas. En realizaciones adicionales, la formulación de liberación sostenida tiene una disolución in vitro de aproximadamente 80 % a aproximadamente 100 % en peso de nalbufina después de aproximadamente 12 horas. En aún otras realizaciones, la formulación de liberación sostenida tiene una disolución in vitro de aproximadamente 80 % a aproximadamente 100 % en peso de nalbufina después de aproximadamente 12 horas a aproximadamente 24 horas. En algunas realizaciones, la formulación de liberación sostenida tiene una disolución in vitro de aproximadamente 80 % a aproximadamente 100 % en peso después de aproximadamente 8 horas a aproximadamente 12 horas. En aún otras realizaciones, la formulación de liberación sostenida tiene una disolución in vitro de aproximadamente 15 % a aproximadamente 75 % en peso de nalbufina después de aproximadamente 1 hora. En aún realizaciones adicionales, la formulación de liberación sostenida tiene una disolución in vitro de aproximadamente 50 % en peso de nalbufina después de aproximadamente 1 hora. En algunas realizaciones, la formulación de liberación sostenida tiene una disolución in vitro de aproximadamente 50 % después de aproximadamente 1 hora y aproximadamente 75 % a aproximadamente 100 % en peso de nalbufina después de aproximadamente 6 horas a aproximadamente 8 horas. En algunas realizaciones, la formulación de liberación sostenida tiene una disolución in vitro de aproximadamente 50 % después de aproximadamente 1 hora y aproximadamente 75 % a aproximadamente 100 % en peso de nalbufina después de aproximadamente 8 horas a aproximadamente 12 horas. En algunas realizaciones, la formulación de liberación sostenida tiene una disolución in vitro de aproximadamente 50 % después de aproximadamente 1 hora y aproximadamente 75 % a aproximadamente 100 % en peso de nalbufina después de aproximadamente 12 horas a aproximadamente 24 horas. En algunas realizaciones, la formulación de liberación sostenida tiene una disolución in vitro de aproximadamente 50 % en peso después de aproximadamente 1 hora y aproximadamente 80 % a aproximadamente 100 % en peso de nalbufina después de aproximadamente 12 horas.

En los casos en los que el comprimido es una forma de dosificación multicapa que tiene una primera capa de liberación prolongada y una segunda capa de liberación inmediata, la formulación de liberación sostenida tiene una disolución in vitro de aproximadamente 25 % a aproximadamente 75 % en peso de nalbufina después de aproximadamente 1 hora. En algunas realizaciones, la forma de dosificación multicapa tiene una disolución in vitro de aproximadamente 25 % en peso de nalbufina después de aproximadamente 1 hora. En algunas realizaciones, la forma de dosificación multicapa tiene una disolución in vitro de aproximadamente 50 % en peso de nalbufina después de aproximadamente 1 hora. En algunas realizaciones, la forma de dosificación multicapa tiene una disolución in vitro de aproximadamente 75 % a aproximadamente 100 % de nalbufina después de aproximadamente 6-8 horas. En algunas realizaciones, la forma de dosificación multicapa tiene una disolución in vitro de aproximadamente 75 % a aproximadamente 100 % de nalbufina después de aproximadamente 8-12 horas. En algunas realizaciones, la forma de dosificación multicapa tiene una disolución in vitro de aproximadamente 75 % a aproximadamente 100 % de nalbufina después de aproximadamente 12-24 horas. En algunas realizaciones, la forma de dosificación multicapa tiene una disolución in vitro de aproximadamente 75 % a aproximadamente 100 % de nalbufina después de aproximadamente 12 horas.

En algunas realizaciones, cuando se administran por vía oral a pacientes que tienen una función renal normal o alterada (p. ej., reducida), las formulaciones de liberación sostenida descritas en esta memoria exhiben las siguientes características in vivo: (a) se produce un nivel plasmático pico de nalbufina en el espacio de aproximadamente 4 horas para aproximadamente 6 horas, p. ej., para pacientes con prurito urémico o insuficiencia renal, o aproximadamente 3 horas a aproximadamente 5 horas, p. ej., para pacientes sin insuficiencia renal después de la administración; (b) inicio del efecto antipruriginoso de nalbufina desde aproximadamente 30 minutos después de la dosificación hasta aproximadamente 6 horas de la dosificación; (c) la duración del efecto antipruriginoso de nalbufina es de aproximadamente 2 a aproximadamente 24 horas; y (d) la biodisponibilidad relativa de nalbufina es aproximadamente 0,5, aproximadamente 1, aproximadamente 1,5 o entre aproximadamente 0,5 y aproximadamente 1,5 en comparación con una solución acuosa de nalbufina administrada por vía oral. El momento de aparición del efecto antipruriginoso puede depender al menos de la dosis y de la gravedad de los síntomas pruriginosos. En algunas realizaciones, la duración del efecto antipruriginoso de nalbufina es de al menos aproximadamente 8 horas. En algunas realizaciones, la duración del efecto antipruriginoso de nalbufina es de al menos aproximadamente 9 horas. En algunas realizaciones, la duración del efecto antipruriginoso de nalbufina es de al menos aproximadamente 10 horas. En algunas realizaciones, la duración del efecto antipruriginoso de nalbufina es de al menos aproximadamente 11 horas. En algunas realizaciones, la duración del efecto antipruriginoso de nalbufina es de al menos aproximadamente 12 horas. En algunas realizaciones, la duración del efecto antipruriginoso de nalbufina es de aproximadamente 6 horas, 8 horas, 10 horas, 12 horas, 15 horas o 18 horas. En algunas realizaciones, la biodisponibilidad relativa de nalbufina es aproximadamente 0,94 en comparación con una solución acuosa de nalbufina administrada por vía oral. En algunas realizaciones, la biodisponibilidad relativa de nalbufina es aproximadamente 1,35 en comparación con una solución acuosa de nalbufina administrada por vía oral.

En algunas realizaciones, las formulaciones de nalbufina de liberación sostenida proporcionan una forma de dosificación unitaria oral que incluye nalbufina o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable de la misma. La forma de dosificación oral proporciona un efecto antipruriginoso a lo largo de un período de al menos aproximadamente 6 horas, aproximadamente 7 horas, aproximadamente 8 horas, aproximadamente 9 horas, aproximadamente 10 horas, aproximadamente 11 horas, aproximadamente 12 horas, aproximadamente 13 horas, aproximadamente 14 horas, aproximadamente 15 horas, aproximadamente 16 horas, aproximadamente 17 horas, aproximadamente 18 horas, aproximadamente 19 horas, aproximadamente 20 horas, aproximadamente 21 horas, aproximadamente 22 horas, aproximadamente 23 horas o aproximadamente 24 horas. En algunas realizaciones, la forma de dosificación oral proporciona un efecto antipruriginoso a lo largo de un período de aproximadamente 6-18 horas, aproximadamente 8-16 horas, aproximadamente 8-12 horas, aproximadamente 8 a aproximadamente 24 horas, aproximadamente 12 a aproximadamente 24 horas, aproximadamente 18 a aproximadamente 24 horas o aproximadamente 8-10 horas. La forma de dosificación oral proporciona un efecto antipruriginoso a lo largo de un período de aproximadamente 6 horas, aproximadamente 7 horas, aproximadamente 8 horas, aproximadamente 9 horas, aproximadamente 10 horas, aproximadamente 11 horas, aproximadamente 12 horas, aproximadamente 13 horas, aproximadamente 14 horas, aproximadamente 15 horas, aproximadamente 16 horas, aproximadamente 17 horas, aproximadamente 18 horas, aproximadamente 19 horas, aproximadamente 20 horas, aproximadamente 21 horas, aproximadamente 22 horas, aproximadamente 23 horas o aproximadamente 24 horas.

En una realización, la forma de dosificación oral proporciona un efecto antipruriginoso además de romper el efecto del ciclo, p. ej., la sensación de picor no regresa después de un determinado período de tratamiento.

En algunas realizaciones, la forma de dosificación oral proporciona un nivel de nalbufina en plasma sanguíneo caracterizado por uno o más picos seguidos de una región de meseta. La región de la meseta se caracteriza por tener un nivel de nalbufina en plasma sanguíneo relativamente consistente (p. ej., el nivel de nalbufina en plasma sanguíneo no aumenta o disminuye consistentemente de un momento a otro). En algunas realizaciones, la región de meseta se caracteriza por tener un nivel de nalbufina en plasma sanguíneo promedio constante. La región de meseta se contrasta con la región que sigue a la región de meseta, en la que el nivel de nalbufina en plasma sanguíneo disminuye generalmente de un momento al siguiente. En algunas realizaciones, la región de meseta tiene una duración de al menos aproximadamente 1 hora, aproximadamente 2 horas, aproximadamente 3 horas, aproximadamente 4 horas, aproximadamente 5 horas, aproximadamente 6 horas, aproximadamente 7 horas, aproximadamente 8 horas, aproximadamente 9 horas, aproximadamente 10 horas, aproximadamente 11 horas o aproximadamente 12 horas. En algunas realizaciones, la región de meseta tiene una duración de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 12 horas, de aproximadamente 2 horas a aproximadamente 10 horas, de aproximadamente 2 horas a aproximadamente 8 horas, de aproximadamente 2 horas a aproximadamente 7 horas o de aproximadamente 4 horas a aproximadamente 10 horas, de aproximadamente 4 horas a aproximadamente 8 horas o de aproximadamente 4 horas a aproximadamente 6 horas. En algunas realizaciones, el nivel de nalbufina en plasma sanguíneo en cada momento en la región de meseta varía de aproximadamente 75 % a aproximadamente 125 % del nivel medio en plasma sanguíneo en la región de meseta. En algunas realizaciones, el nivel de nalbufina en plasma sanguíneo en cada momento en la región de meseta varía de aproximadamente 80 % a aproximadamente 120 % del nivel medio en plasma sanguíneo en la región de meseta. En algunas realizaciones, el nivel de nalbufina en plasma sanguíneo en cada momento en la región de meseta varía de aproximadamente 85 % a aproximadamente 115 % del nivel medio en plasma sanguíneo en la región de meseta. En algunas realizaciones, el nivel de nalbufina en plasma sanguíneo en cada momento en la región de meseta varía de aproximadamente 90 % a aproximadamente 110 % del nivel medio en plasma sanguíneo en la región de meseta.

En algunas realizaciones, el nivel mínimo de nalbufina en plasma sanguíneo observado durante la región de meseta no es más de aproximadamente 25 % por debajo del nivel medio en plasma sanguíneo para todos los momentos en la región de meseta. En algunas realizaciones, el nivel mínimo de nalbufina en plasma sanguíneo observado durante la región de meseta no es más de aproximadamente 20 % por debajo del nivel medio en plasma sanguíneo en la región de meseta. En algunas realizaciones, el nivel mínimo de nalbufina en plasma sanguíneo observado durante la región de meseta no es más de aproximadamente 15 % por debajo del nivel medio en plasma sanguíneo en la región de meseta. En algunas realizaciones, el nivel de nalbufina en plasma sanguíneo durante la región de meseta varía de aproximadamente 75 % a aproximadamente 100 % del nivel medio en plasma sanguíneo en la región de meseta. En algunas realizaciones, el nivel de nalbufina en plasma sanguíneo durante la región de meseta varía de aproximadamente 80 % a aproximadamente 100 % del nivel medio en plasma sanguíneo en la región de meseta. En algunas realizaciones, el nivel de nalbufina en plasma sanguíneo durante la región de meseta varía de aproximadamente 85 % a aproximadamente 100 % del nivel medio en plasma sanguíneo en la región de meseta. En algunas realizaciones, el nivel de nalbufina en plasma sanguíneo durante la región de meseta varía de aproximadamente 80 % a aproximadamente 95 % del nivel medio en plasma sanguíneo en la región de meseta.

Co-Terapia

Si bien las composiciones se pueden administrar como único ingrediente farmacéutico activo o único ingrediente activo anti-prurito en los métodos descritos en esta memoria, en otras realizaciones también se pueden usar en combinación con uno o más ingredientes que se sabe que son terapéuticamente eficaces contra el prurito y/o complementar el efecto del ingrediente anti-prurito.

Por ejemplo, en algunas realizaciones, los presentes métodos pueden emplear nalbufina o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable de la misma junto con uno o más agentes antipruriginosos. En algunas realizaciones, compuestos adicionales combinados con el agente antipruriginoso, p. ej., nalbufina, o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable de la misma, incluyen antihistamínicos, corticosteroides antiinflamatorios, agentes antiinfecciosos y antifúngicos tópicos, agentes antibacterianos y antivirales, agentes citotóxicos y contrairritantes/analgésicos. Otros agentes antipruriginosos incluyen antidepresivos, vitamina D, agonistas kappa, irritantes tales como derivados del alquitrán de hulla y psoralenos, antagonistas 5-HT3 tales como ondansetrón, antagonistas de los receptores H2 tales como cimetidina, antagonistas de los receptores H1 tales como cetirizina, inmunomoduladores tales como tacrolimus, inmunosupresores tales como ciclosporina A, antagonistas p, capsaicina, cannabinoides, extractos de látex de diversas especies de Croton que se encuentran en la selva amazónica (p. ej., Zangrado®) o antagonistas de Nk1, etc. En algunas realizaciones, nalbufina o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable de la misma no se administra en combinación con un segundo agente anti-prurito, p. ej., co-formulado o administrado por separado.

Dosificación

La invención proporciona métodos para tratar el prurito mediante la administración de una cantidad eficaz de un agente antipruriginoso, es decir, nalbufina o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable de la misma, a un paciente que lo necesita. Una cantidad eficaz es una cantidad suficiente para eliminar o reducir significativamente los síntomas del prurito o para aliviar esos síntomas (p. ej., reducir los síntomas, tales como el picor, en comparación con los síntomas presentes antes del tratamiento). Las formulaciones empleadas en los presentes métodos pueden incorporar el agente antipruriginoso en una formulación de liberación sostenida de modo que la formulación proporcione niveles de nalbufina en plasma sanguíneo terapéuticamente eficaces para el tratamiento del prurito.

De acuerdo con algunas realizaciones de la presente invención, los métodos de la presente invención proporcionan niveles de nalbufina en plasma sanguíneo terapéuticamente eficaces para tratar el prurito urémico. Los niveles plasmáticos de nalbufina en sangre se pueden expresar utilizando parámetros farmacocinéticos que son conocidos por los expertos en la técnica, tales como niveles plasmáticos en estado estacionario, AUC, Cmáx y Cmín. En algunas realizaciones, los presentes métodos proporcionan niveles plasmáticos de nalbufina en estado estacionario que se correlacionan con uno o más efectos terapéuticos estadísticamente significativos. En determinadas realizaciones, los niveles plasmáticos de nalbufina en estado estacionario terapéuticamente eficaces proporcionados por los métodos de la presente invención varían de aproximadamente 20 ng/mL a aproximadamente 80 ng/mL, incluyendo aproximadamente 20 ng/mL, aproximadamente 25 ng/mL, aproximadamente 30 ng/mL, aproximadamente 35 ng/mL, aproximadamente 40 ng/mL, aproximadamente 45 ng/mL, aproximadamente 50 ng/mL, aproximadamente 55 ng/mL, aproximadamente 60 ng/mL, aproximadamente 65 ng/mL, aproximadamente 70 ng/mL, aproximadamente 75 ng/mL y aproximadamente 80 ng/mL, incluyendo todos los intervalos intermedios.

De acuerdo con algunas realizaciones de la presente invención, la administración de nalbufina o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable de la misma proporciona un efecto terapéutico estadísticamente significativo. En una realización, el efecto terapéutico estadísticamente significativo se determina basándose en uno o más patrones o criterios proporcionados por una o más agencias reguladoras en los Estados Unidos, p. ej., FDA u otros países. En otra realización, el efecto terapéutico estadísticamente significativo se determina basándose en los resultados obtenidos de la configuración y/o procedimiento del ensayo clínico aprobado por la agencia reguladora.

En algunas realizaciones, el efecto terapéutico estadísticamente significativo se determina basándose en una población de pacientes de al menos 100, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900, 1000 o 2000. En algunas realizaciones, el efecto terapéutico estadísticamente significativo se determina en base a los datos obtenidos de un ensayo clínico aleatorizado y doble ciego realizado. En algunas realizaciones, el efecto terapéutico estadísticamente significativo se determina basándose en datos con un valor de p menor que o igual a aproximadamente 0,05, 0,04, 0,03, 0,02 o 0,01. En algunas realizaciones, el efecto terapéutico estadísticamente significativo se determina basándose en datos con un intervalo de confianza mayor que o igual al 95 %, 96 %, 97 %, 98 % o 99 %. En algunas realizaciones, el efecto terapéutico estadísticamente significativo se determina con la aprobación del ensayo clínico de Fase III de los métodos proporcionados por la presente invención, p. ej., por la FDA en EE.UU.

En algunas realizaciones, el efecto terapéutico estadísticamente significativo se determina mediante un ensayo clínico aleatorio doble ciego de pacientes tratados con nalbufina o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable de la misma y, opcionalmente, en combinación con la atención estándar. En alguna realización, el efecto terapéutico estadísticamente significativo se determina mediante un ensayo clínico aleatorizado y utilizando una Escala de Calificación Numérica (NRS) como parámetro de eficacia principal y opcionalmente en combinación con cualquier otro criterio comúnmente aceptado para la evaluación del prurito.

En general, el análisis estadístico puede incluir cualquier método adecuado permitido por una agencia reguladora, p. ej., la FDA en EE.UU. o Europa o cualquier otro país. En algunas realizaciones, el análisis estadístico incluye análisis no estratificado, análisis de rango logarítmico, p. ej., de Kaplan-Meier, Jacobson-Truax, Gulliken-Lord-Novick, Edwards-Nunnally, Hageman-Arrindel y Modelado Lineal Jerárquico (HLM, por sus siglas en inglés) y análisis de regresión Cox.

De acuerdo con la presente invención, el agente antipruriginoso se administra sobre una base de una o dos veces al día para proporcionar un alivio eficaz de los síntomas del prurito urémico. La dosis diaria total es de 240 mg. En algunas realizaciones, la dosis diaria total del agente antipruriginoso es 240 mg al día para el tratamiento del prurito urémico.

En algunas realizaciones, se seleccionan 120 mg del agente anti-prurito dos veces al día para proporcionar una reducción sustancial del picor en pacientes con prurito urémico. En algunas realizaciones, se seleccionan 240 mg del agente anti-prurito una vez al día para proporcionar una reducción sustancial del picor en pacientes con prurito urémico.

La reducción del picor en pacientes con condiciones pruriginosas se puede determinar mediante diversos métodos. En algunas realizaciones, la eficacia de un régimen de dosificación se puede determinar mediante evaluación mediante un ensayo de Escala Analógica Visual (VAS, por sus siglas en inglés) de prurito. En algunas realizaciones, la eficacia de un régimen de dosificación se puede determinar mediante evaluación mediante una Escala de Calificación Numérica (NRS) de intensidad de picor peor o promedio. Aún en algunas otras realizaciones, la eficacia de un régimen de dosificación se puede determinar mediante evaluación mediante una Escala de Calificación Numérica (NRS) de intensidad de picor peor o promedio, una Escala de Sueño del Estudio de Resultados Médicos de Picor (MOS), un Skindex-10, una Escala de Ansiedad Hospitalaria y de Depresión (HADS, por sus siglas en inglés), una escala de índice Global de Médicos, Índice de Beneficios para el Paciente - versión de prurito (PBI-P), Puntuación de Actividad de Prurigo (PAS), puntuación de la Escala de Calificación Verbal (VRS, por sus siglas en inglés) con picor, ardor y escozor, Calidad de Vida con Picor (ItchyQoL), una Escala de Gravedad de la Enfermedad Evaluada por el Paciente, Evaluación Global del Paciente (PGA, por sus siglas en inglés) a través de ItchApp, vPGA, Índice de Calidad de Vida en Dermatología (DLQI), rascado nocturno utilizando actigrafía, densidad de fibras nerviosas y densidad MOR/KOR, Inventario Breve de Picor, Índice de Depresión de Beck o cualquier combinación de los mismos. En aún otra realización, la eficacia de un régimen de dosificación se puede determinar mediante evaluación mediante una NRS de intensidad de picor peor o promedio como criterio de valoración principal de eficacia en asociación con criterios de valoración secundarios de eficacia tales como una escala de Sueño del Estudio de Resultados Médicos de Picor (MOS), una escala de Sueñov un Skindex-10, una Escala de Ansiedad Hospitalaria y de Depresión (HADS), una escala de índice Global de Médicos, Índice de Beneficios para el Paciente - versión de prurito (PBI-P), Puntuación de Actividad de Prurigo (PAS), puntuación de la Escala de Calificación Verbal (VRS) con picor, ardor y escozor, ItchyQoL, una Escala de Gravedad de la Enfermedad Evaluada por el Paciente, Evaluación Global del Paciente (PGA) a través de ItchApp, vPGA, Índice de Calidad de Vida en Dermatología (DLQI), rascado nocturno utilizando actigrafía, densidad de fibras nerviosas y densidad MOR/KOR, Inventario Breve de Picor, Índice de Depresión de Beck o cualquier combinación de los mismos.

De acuerdo con algunas realizaciones de la presente invención, la frecuencia de dosificación y la cantidad de dosis por administración del agente anti-prurito se seleccionan para proporcionar efectos terapéuticos para el tratamiento del prurito. En determinadas realizaciones, nalbufina o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable de la misma se administra una vez al día o dos veces al día durante al menos una semana, por ejemplo, aproximadamente una semana, aproximadamente 2 semanas, aproximadamente 3 semanas, aproximadamente 4 semanas, aproximadamente 5 semanas, aproximadamente 6 semanas, aproximadamente 7 semanas, aproximadamente 8 semanas, aproximadamente 9 semanas, aproximadamente 10 semanas, aproximadamente 12 semanas, aproximadamente 24 semanas y aproximadamente 50 semanas. En determinadas realizaciones, se administran 120 mg de nalbufina o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable de la misma dos veces al día durante al menos una semana. En determinadas realizaciones, se administran 240 mg de nalbufina o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable de la misma una vez al día durante al menos una semana.

En algunas realizaciones, después del tratamiento el paciente experimenta una reducción sustancial del picor que se caracteriza por al menos aproximadamente una disminución del 30 % en el valor de la Escala de Calificación Numérica (NRS) de intensidad de picor peor o promedio. En algunas realizaciones, la reducción del picor se caracteriza por una disminución en el valor de NRS que varía de aproximadamente 30 % a aproximadamente 100 %, por ejemplo, aproximadamente 30 %, aproximadamente 40 %, aproximadamente 50 %, aproximadamente 60 %, aproximadamente 70 %, aproximadamente 80 %, aproximadamente 90 % y aproximadamente 100 %, en comparación con antes del tratamiento.

En algunas realizaciones, después del tratamiento el paciente experimenta una reducción sustancial del picor que se caracteriza por al menos aproximadamente una disminución del 10 % de la puntuación de subescala de Skindex-10 en comparación con antes del tratamiento. En algunas realizaciones, la reducción del picor se caracteriza por una disminución en la puntuación de Skindex-10 que varía de aproximadamente 10 % a aproximadamente 100 %, por ejemplo, aproximadamente 10 %, aproximadamente 20 % aproximadamente 30 %, aproximadamente 40 %, aproximadamente 50 %, aproximadamente 60 %, aproximadamente 70 %, aproximadamente 80 %, aproximadamente 90 % y aproximadamente 100 %, en comparación con antes del tratamiento. En algunas realizaciones, la reducción del picor se caracteriza por una mejora en la puntuación del dominio de enfermedad Skindex-10, la puntuación del dominio de estado de ánimo/angustia emocional de Skindex-10 o la puntuación del dominio de funcionamiento social de Skindex-10 que oscila entre aproximadamente 10 % y aproximadamente 100 %, por ejemplo, aproximadamente 10 %, aproximadamente 20 %, aproximadamente 30 %, aproximadamente 40 %, aproximadamente 50 %, aproximadamente 60 %, aproximadamente 70 %, aproximadamente 80 %, aproximadamente 90 % y aproximadamente 100 %, en comparación con antes del tratamiento.

En algunas realizaciones, después del tratamiento el paciente experimenta una reducción sustancial del picor que se caracteriza por al menos aproximadamente una mejora del 20 % de la escala de sueño del Estudio de Resultados Médicos de Picor (MOS) en comparación con antes del tratamiento. En algunas realizaciones, la reducción del picor se caracteriza por una mejora en la escala de sueño del Estudio de Resultados Médicos de Picor (MOS) que oscila entre aproximadamente 10 % y aproximadamente 100 %, por ejemplo, aproximadamente 10 %, aproximadamente 20 % aproximadamente 30 %, aproximadamente 40 %, aproximadamente 50 %, aproximadamente 60 %, aproximadamente 70 %, aproximadamente 80 %, aproximadamente 90 % y aproximadamente 100 %, en comparación con antes del tratamiento.

En algunas realizaciones, la dosis diaria del agente antipruriginoso es una dosis de una o dos veces al día y luego se ajusta hacia arriba hasta que el paciente experimenta un alivio satisfactorio de la afección pruriginosa. La dosis diaria se puede ajustar en incrementos que oscilan entre aproximadamente 5 mg y aproximadamente 240 mg (p. ej., aproximadamente 15 mg, aproximadamente 30 mg o aproximadamente 60 mg). La dosis diaria se puede ajustar en uno o más pasos. La dosis diaria se puede ajustar aumentando una dosis diaria única o cada dosis de un régimen posológico de dos veces al día. La cantidad en la que se escalona una dosis, cuando hay múltiples pasos de titulación, puede ser la misma o puede ser diferente.

En algunas realizaciones, la titulación se puede iniciar con aproximadamente 15 mg, aproximadamente 30 mg o aproximadamente 60 mg del agente antipruriginoso una o dos veces al día. En determinadas realizaciones, las dosis se pueden ajustar en incrementos de 30 mg cada 1 a 4 días. Los pacientes pueden auto-titularse para lograr un efecto de aproximadamente 7 días a aproximadamente 30 días (por ejemplo, de aproximadamente 12 días a aproximadamente 20 días) hasta una dosis que proporcione un alivio adecuado del picor y minimice las reacciones adversas. En algunas realizaciones, la titulación se realiza durante al menos 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas o 5 semanas antes de la administración.

En determinadas realizaciones, a los pacientes se les pueden proporcionar inicialmente comprimidos de 15 mg, 30 mg, 60 mg o 90 mg para auto-titularlos y efectuar hasta aproximadamente 60 mg, aproximadamente 90 mg, aproximadamente 120 mg, aproximadamente 180 mg, aproximadamente 240 mg, una o dos veces al día. En una realización, la dosis de titulación se inicia con aproximadamente 15 mg o aproximadamente 30 mg y luego se aumenta gradualmente hasta aproximadamente 60 mg o 120 mg dos veces al día, p. ej., para pacientes con prurito urémico. En otra realización, la dosis de titulación se inicia con aproximadamente 15 mg o aproximadamente 30 mg y luego se aumenta gradualmente hasta aproximadamente 120 mg o 240 mg una vez al día, p. ej., para pacientes con prurito urémico.

Los opioides (tales como nalbufina) se utilizan comúnmente para tratar el dolor agudo a intenso. Se sabe que los pacientes tratados con opioides habitualmente desarrollan rápidamente una profunda tolerancia a los efectos analgésicos, de modo que es necesario aumentar la dosis para mantener la eficacia analgésica. Por el contrario, la presente divulgación proporciona métodos para tratar el prurito urémico mediante la administración de una cantidad eficaz de nalbufina o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable de la misma, a un paciente que lo necesita, en donde el tratamiento no requiere un aumento de la dosis durante un período prolongado de administración (p. ej., durante un período de meses de dosificación), es decir, el paciente no desarrolla tolerancia a los efectos antipruriginosos de nalbufina.

En algunas realizaciones, el presente método para tratar el prurito urémico comprende administrar durante al menos una semana a un paciente que lo necesita una dosis diaria de al menos aproximadamente 60 mg de nalbufina o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable de la misma, en donde la dosis diaria de nalbufina o una sal o éster farmacéuticamente aceptable de la misma es sustancialmente la misma durante la administración. De acuerdo con la invención, el método comprende administrar una dosis diaria de 240 mg de nalbufina. En realizaciones particulares, se administran 120 mg del agente anti-prurito dos veces al día. En realizaciones adicionales, la administración es durante aproximadamente 12 semanas, 24 semanas o 50 semanas.

De acuerdo con la invención, el agente anti-prurito es nalbufina y, en un aspecto no reivindicado, los metabolitos incluyen glucurónidos (muy probablemente en los anillos de fenol y ciclohexano), dos metabolitos de nalbufina hidroxilados (en el anillo de ciclobutano) y tres cetonas (hidroxilación del anillo de ciclobutano, seguida de oxidación a un carbonilo o seguida de apertura del anillo de ciclobutano). En algunas realizaciones, los metabolitos de nalbufina incluyen 3-glucurónido o 6-glucurónido de nalbufina. En algunas otras realizaciones, los metabolitos de nalbufina incluyen nalbufina triple hidroxilada, nalbufina mono-hidroxilada o nalbufina mono-glucuronidada o una combinación de las mismas. En determinadas realizaciones, el uno o más metabolitos del agente anti-prurito no tienen actividad anti-prurito detectable. En otras realizaciones, uno o más de los metabolitos del agente anti-prurito exhiben actividad anti-prurito.

En realizaciones en las que uno o más metabolitos del agente anti-prurito exhiben actividad anti-prurito, el régimen de dosificación del agente anti-prurito puede ajustarse y/o titularse como se describe anteriormente en esta memoria dependiendo de la tasa de aclaramiento del uno o más metabolitos que exhiben actividad antipruriginosa. Dicho ajuste de dosis y/o titulación de la dosis del agente antipruriginoso se puede realizar para evitar la acumulación del agente antipruriginoso y/o de uno o más metabolitos, que también pueden exhibir actividad antipruriginosa, para evitar efectos de toxicidad. en un paciente tratado con el presente agente antipruriginoso. Un ajuste de dosis de este tipo y/o titulación de la dosis del agente antipruriginoso se puede realizar para evitar la acumulación del agente antipruriginoso y/o de uno o más metabolitos, que también pueden exhibir actividad antipruriginosa, para evitar efectos de toxicidad en un paciente tratado con el presente agente antipruriginoso.

En algunas realizaciones, el agente anti-prurito se metaboliza completamente (p. ej., aproximadamente el 100 % se metaboliza). En otras realizaciones, el agente anti-prurito no se metaboliza completamente (p. ej., se metaboliza menos de aproximadamente el 100 %). Por ejemplo, en algunas realizaciones, el agente anti-prurito se metaboliza aproximadamente 100 %, se metaboliza aproximadamente 95 %, se metaboliza aproximadamente 90 %, se metaboliza aproximadamente 85 %, se metaboliza aproximadamente 80 %, se metaboliza aproximadamente 75 %, se metaboliza aproximadamente 70 %, se metaboliza aproximadamente 65 %, se metaboliza aproximadamente 60 %, se metaboliza aproximadamente 55 %, se metaboliza aproximadamente 50 %, se metaboliza aproximadamente 45 %, se metaboliza aproximadamente 40 %, se metaboliza aproximadamente 35 %, se metaboliza aproximadamente 25 %, se metaboliza aproximadamente 20 %, se metaboliza aproximadamente 15 %, se metaboliza aproximadamente 10 %, se metaboliza aproximadamente 5 %, se metaboliza aproximadamente 1 % o se metaboliza aproximadamente 0 %. En determinadas realizaciones, la cantidad de agente dializable se puede medir o controlar mediante el nivel de acumulación, p. ej., el nivel en plasma sanguíneo del agente anti-prurito o uno o más de sus metabolitos.

Los siguientes ejemplos no limitantes ilustran diversos aspectos de la presente invención

EJEMPLOS

Ejemplo 1

Se preparó un comprimido de nalbufina de liberación prolongada (ER) de 30 mg o 60 mg de la siguiente manera: nalbufina HCl, manitol, goma xantana, goma de algarrobo y sulfato de calcio dihidrato se añadieron a un mezclador de alto cizallamiento y se secó la mezcla a baja velocidad. Se introdujo en el mezclador una solución granuladora (agua para inyección o agua purificada) a baja velocidad. La granulación húmeda se granuló a alta velocidad y se secó en un procesador de lecho fluido. Los gránulos secos se molieron y dimensionaron utilizando un molino convencional. El granulado molido se transfirió a un mezclador de difusión (volteo). Se añadieron hidroxipropilcelulosa y, cuando correspondía, ácido fumárico (solo formulaciones de 180 mg) al mezclador de difusión y se mezclaron. Después de eso, se añadió estearato de magnesio al mezclador de difusión y se mezcló. La mezcla final se comprimió utilizando una prensa de comprimidos rotativa. Los comprimidos pueden estar recubiertos con una capa de Opadry blanco no funcional.

Tabla 1

Los comprimidos se revistieron con una capa no funcional (Tabla 2).

Tabla 2

Ejemplo 2

Este estudio clínico fue un ensayo paralelo, doble ciego, controlado con placebo, en el que pacientes con insuficiencia renal en hemodiálisis con prurito urémico moderado o severo fueron aleatorizados en una relación 1:1:1 a comprimidos de nalbufina ER hasta una dosis objetivo de 120 mg BID o 60 mg BID, o comprimidos de placebo equivalentes BID. Los medicamentos tomados para el tratamiento del prurito ("medicamentos antipruriginosos") no estaban prohibidos, pero su uso se registró durante todo el estudio. Tampoco se restringió el uso de emolientes para la piel. Se eligió un comparador de placebo porque no existen tratamientos aprobados para el prurito urémico en los Estados Unidos o Europa ni un patrón de atención establecido que pueda servir como control activo.

Los objetivos principales fueron evaluar los efectos sobre la intensidad del picor utilizando una Escala de Calificación Numérica (NRS) de Intensidad de Picor peor (NRS, 0 [sin picor] - 10 [peor picor posible]), así como la seguridad y la tolerabilidad. El estudio se llevó a cabo en 46 sitios de investigación de Estados Unidos y 6 sitios de investigación en Rumanía y Polonia. El Patrocinador supervisó la realización del ensayo y una Junta de Monitorización de Seguridad de Datos independiente y abierta revisó los datos de seguridad aproximadamente una vez al mes durante la realización del ensayo.

Participantes

Para ser elegibles, los pacientes debían haber estado en hemodiálisis durante > 3 meses, tener una categoría de Gravedad de la Enfermedad Evaluada por el Paciente (PADS, por sus siglas en inglés) de "B" o "C" y una media de 6 Puntuaciones de la Escala de Calificación Numérica de Peor Picor durante la semana anterior a la aleatorización > 4,5 en una escala de 11 puntos (0, "sin picor" a 10, "peor picor posible") con al menos 2 puntuaciones > 5,0.

Gravedad de la Enfermedad Evaluada por el Paciente (PADS)

¿A cuál de estos pacientes te pareces más? (Marque uno)

Paciente A:

Generalmente no tengo marcas de rasguños en la piel.

Generalmente no tengo problemas para dormir debido al picor.

Por lo general, mi picor no me hace sentir agitado o triste.

Paciente B:

A veces tengo marcas de rasguños en la piel.

A veces tengo problemas para dormir debido al picor.

Por lo general, mi picor me hace sentir agitado o triste.

Paciente C:

A menudo tengo marcas de rasguños en la piel que pueden o no sangrar o infectarse.

A menudo tengo problemas para dormir debido al picor.

A menudo, mi picor me hace sentir agitado o triste.

Escala de Calificación Numérica del Peor Picor

PICOR MODERADO PICOR

POSIBLE

Los pacientes que seleccionaron el Perfil B o C fueron aquellos a los que a veces o con frecuencia les molestaban las marcas de rasguños, problemas para dormir debido al picor y se sentían tristes/agitados debido al picor. Además, el prurito no podría haberse atribuido a una afección no relacionada con la enfermedad renal terminal, tal como colestasis, dermatitis atópica o linfoma. Todos los pacientes dieron su consentimiento informado por escrito para participar en el estudio utilizando un formulario de consentimiento aprobado por una junta de revisión institucional o un comité de ética central o local. Los criterios de elegibilidad completos se pueden encontrar a continuación.

Criterios de Inclusión

Los pacientes deben cumplir todos los siguientes criterios para ser elegibles:

1. Haber sido informados adecuadamente sobre la naturaleza y los riesgos del estudio y haber dado su consentimiento informado por escrito antes de la selección.

2. Haber estado recibiendo hemodiálisis en un centro durante > 3 meses y actualmente tener un programa de 3 veces por semana.

3. Haberse auto-categorizados como pacientes de tipo B o C en la Escala de Gravedad de la Enfermedad Evaluada por el Paciente (PADS) en el momento de la Selección.

4. Tener dos mediciones del índice de reducción de urea (URR, por sus siglas en inglés) > 65 o dos Kt/V de grupo único > 1,2 durante los tres meses anteriores a completar la Selección.

5. Tener una NRS media de peor picor > 4,5 de acuerdo con el promedio de un total de seis mediciones de NRS diurnas y nocturnas de 3 visitas de diálisis (3 mediciones de NRS diurnas y 3 mediciones de NRS nocturnas). Las mediciones se tomarán durante la Semana -1 (Visitas 4, 5 y 6). Si se omiten una o dos mediciones de NRS en una visita durante la Semana -1, entonces se puede utilizar la medición diurna o nocturna correspondiente de la Visita 3 para calcular el valor medio de NRS.

6. Tener un picor peor mínimo absoluto durante la noche o el día > 5 en al menos 2 de las seis (6) mediciones de NRS utilizadas para satisfacer el Criterio de inclusión número 5.

7. Ser hombre o mujer que tenga al menos 18 años en el momento de la Selección.

8. Aceptar cumplir con los requisitos de anticoncepción que se detallan a continuación:

Se requiere que las pacientes mujeres en edad fértil utilicen un método anticonceptivo de barrera (p. ej., condón, capuchón cervical o diafragma) además de otro método (p. ej., dispositivo intrauterino [IUD, por sus siglas en inglés] colocado al menos durante un mes, anticoncepción hormonal estable durante al menos 3 meses, ligadura de trompas, procedimiento Essure o espermicida). Para las pacientes que utilizan un método de barrera más espermicida, ese método debe utilizarse durante al menos 14 días antes de la Selección. Para los fines de este estudio, se considera que todas las mujeres están en edad fértil a menos que sean postmenopáusicas (es decir, al menos 1 año desde la última menstruación y tengan > 50 años) o sean quirúrgicamente estériles (es decir, ligadura de trompas, histerectomía y/o u ooforectomía bilateral).

Criterios de Exclusión

Si un paciente cumple alguno de los siguientes criterios, no es elegible:

1. Haber tenido una alteración significativa en el régimen de diálisis durante el Período de Selección (es decir, cambios en el tipo de filtro, aumento o disminución en > 1 hora por semana en el tiempo de diálisis prescrito, cambio en el tipo o sitio de acceso a diálisis, o cambio en el caudal de sangre prescrita en > 100 mL/min, etc.). En determinadas realizaciones, el "Régimen de diálisis" se define por una prescripción de diálisis que se utiliza para al menos 2 tratamientos de diálisis.

2. Están recibiendo o se prevé que recibirán diálisis nocturna o tratamiento de hemodiálisis domiciliaria durante el estudio.

3. Tener una concentración de alanina aminotransferasa (ALT) y/o aspartato aminotransferasa (AST) > 3 veces el límite superior del intervalo normal (ULN, por sus siglas en inglés) en el momento de la Selección.

4. Tener una bilirrubina total sérica> 3 veces el ULN en el momento de la selección, a menos que se explique por un historial documentado de Enfermedad de Gilbert.

5. Tener prurito que se cree que es provocado por una afección no relacionada con la enfermedad renal terminal (p. ej., colestasis, dermatitis atópica, linfoma). El hiperparatiroidismo, las anomalías del calcio y los fosfatos, la anemia, el medio urémico, el procedimiento de diálisis y las membranas son ejemplos de afecciones relacionadas con la enfermedad renal terminal y, por lo tanto, no están excluidos.

6. En las 2 semanas previas a la Selección, recibió nalfurafina, naltrexona o naloxona o se prevé que recibirá estos medicamentos durante el estudio.

7. Tener un tumor maligno confirmado y recibir tratamiento activo con un fármaco sistémico (el tratamiento hormonal puede ser aceptable para la inscripción en el estudio si lo aprueba el monitor médico).

8. Tener alguna condición médica importante u otros factores que en opinión del Investigador puedan interferir con la realización del estudio.

9. En las 2 semanas previas a la recopilación de las puntuaciones de Detección NRS, haber agregado o interrumpido fármacos o emolientes que se estaban tomando contra el prurito; o cualquier cambio en las dosis de los fármacos que se toman diariamente contra el prurito.

10. Haber recibido tratamiento con luz ultravioleta (UVB) durante las 4 semanas anteriores a la recopilación de puntuaciones de Detección NRS.

11. Haber tenido antecedentes de abuso de sustancias en los 6 meses anteriores a completar la Selección. 12. Haber recibido opiáceos diariamente durante las 2 semanas anteriores a la administración del Fármaco del Estudio.

13. Tener hipersensibilidad o alergia conocida a nalbufina o a componentes del vehículo. Tener una alergia conocida a los fármacos opioides.

14. Recibir cualquier otro fármaco en investigación dentro de las 4 semanas posteriores a la administración del Fármaco del Estudio.

15. Hospitalización reciente por un problema médico no electivo clínicamente significativo dentro de las 2 semanas anteriores a la recopilación de puntuaciones de Detección NRS.

16. Ser una mujer embarazada o en período de lactancia.

Resultados

El criterio de valoración principal fue el cambio desde el Inicio hasta el Período de Evaluación (semanas 7 y 8 del Estudio) en la población con intención de ser tratada. Los criterios de valoración secundarios relacionados con la calidad de vida incluyeron el cambio desde el Día 1 hasta el Período de Evaluación en la calidad de vida relacionada con el picor (utilizando el Skindex-10) y la interrupción del sueño relacionada con el picor (utilizando el Estudio de Resultados Médicos sobre el picor [Picor MOS], SLP- 9). La Puntuación de Ansiedad Hospitalaria y de Depresión (HADS) se utilizó como una medida general de ansiedad y depresión. Todas las medidas de resultados informadas por los pacientes se seleccionaron en función de su validación previa en pacientes con prurito urémico específicamente o en la población en diálisis de manera más general.

Preguntas Skindex-10

Durante la última SEMANA, con qué frecuencia ha sentido molestias por...

Preguntas del Estudio de Resultados Médicos del Picor (MOS)

3. sintió que su sueño no era calmado debido a picor o rascado?

4. durmió lo suficiente para sentirse descansado al despertarse por la mañana?

5. se despertó debido al picor ?

6. se sintió adormecido o somnoliento durante el día?

7. tuvo problemas de conciliar el sueño debido al picor ?

8. se despertó durante el tiempo de sueño y tuvo problemas de conciliar de nuevo el sueño debido

al picor ?

9. tuvo problemas de mantenerse despierto durante el día ?

10. tuvo picor o rascas que interfirieron con su sueño ?

11. tomó siestas (de 5 minutos o mayores) durante el día ?

12. obtuvo la cantidad de sueño que necesitó ?

Métodos Estadísticos

La población MITT con intención de ser tratada modificada estuvo compuesta por todos los pacientes aleatorizados que tenían una NRS calculada al inicio y al menos una NRS posterior al inicio durante el período de Titulación de 2 semanas o el Período de Dosis Estable de 6 semanas y fue la población pre-especificada para todos análisis de eficacia. Los pacientes fueron analizados por grupo al que fueron asignados al azar.

Los análisis de criterios de valoración primarios y secundarios de calidad de vida utilizaron un modelo mixto ANCOVA de medidas repetidas con los efectos principales del tratamiento y la puntuación NRS del peor picor inicial y del lugar como covariable. El modelo incluyó el tiempo (es decir, la Visita) como variable factorial y el tiempo de tratamiento* (con placebo como categoría de referencia) con una estructura de covarianza no estructurada para medidas repetidas. Se utilizaron datos de todas las visitas posteriores al inicio para ajustar el modelo. Para el criterio de valoración principal, el valor inicial se definió como la media de las puntuaciones NRS de peor picor diurna y nocturna utilizadas para satisfacer el criterio de inclusión del protocolo n° 5 (media de peor picor NRS > 4,5 basada en un total de 3 mediciones diurnas y 3 nocturnas de 3 visitas de diálisis). Para los criterios de valoración secundarios, el valor inicial se basó en una medición tomada el Día 1 del Estudio, antes de la aleatorización. Se utilizó un procedimiento de reducción pre-especificado. La primera comparación fue de nalbufina en dosis de 120 mg BID frente a placebo. Si la primera comparación fuera significativa al nivel de p < 0,05, entonces se realizaría la comparación entre la dosis de nalbufina de 60 mg BID frente a placebo. Los pacientes con una respuesta del 15 % o mayor en la NRS con peor picor se analizaron utilizando un ensayo de Cochran-Mantel-Haenszel (CMH). El análisis de Picor MOS utilizó el algoritmo de puntuación SLP-9.

Intervenciones

En las primeras 2 semanas de tratamiento, los pacientes fueron ajustados a la fuerza a ciegas hasta alcanzar la dosis objetivo asignada; los pacientes en los brazos activos alcanzaron una dosis de 60 mg BID (NAL 60) después de la primera semana y, para aquellos en el grupo de dosis alta, a 120 mg BID (NAL 120) después de la segunda semana. El fármaco del estudio se administró en blísteres que contenían las dosis etiquetadas por la mañana y por la noche para cada día de la semana. Posteriormente, los pacientes continuaron con dosis estables del fármaco del estudio durante 6 semanas adicionales y luego se les quitó el fármaco del estudio y se les realizó un seguimiento durante otras 2 semanas para determinar la intensidad del picor y la seguridad. No se permitió ajuste descendente alguno durante el estudio, aunque los pacientes que omitieron 6 o más dosis consecutivas durante el Período de Dosis Estable (Semanas 3 - 8) pudieron, con la aprobación del Monitor Médico, reiniciar el tratamiento con un ajuste ciego solo de la dosis por la mañana o por la noche durante 3 días antes de volver a la dosis original. A los pacientes se les permitió continuar con sus medicamentos antipruriginosos como antihistamínicos y se recopiló el uso de estos medicamentos y la indicación del tratamiento.

Cálculos del Tamaño de la Muestra

El tamaño de la muestra de 120 por brazo de tratamiento (en la población modificada con intención de ser tratada) se basó en una potencia del 90 % y una prueba de significación bilateral en el nivel a = 0,05 utilizando un test t de dos muestras para detectar una diferencia de 1,5 puntos con una DE de 3,5 o una diferencia de 1,25 con una DE de 3,0.

Aleatorización

La aleatorización fue realizada por el personal del sitio, utilizando un sistema de aleatorización interactivo basado en la web (IWRS, por sus siglas en inglés), que asignó números de tarjeta de blíster únicos que reflejaban la asignación de tratamiento ciego. La secuencia de asignación de aleatorización fue generada por una organización de investigación contratada.

Resultados

La selección para el estudio se inició en junio de 2014 y los pacientes fueron aleatorizados durante el período de junio de 2014 - marzo de 2015. La Selección se detuvo una vez que se estimó que el número de pacientes en la Selección produciría el número restante de pacientes aleatorizados planificados (aproximadamente 360). Se examinó a un total de 597 pacientes, se aleatorizó a 373 y se evaluó la eficacia de 317.

El cincuenta por ciento de la población tenía prurito severo (NRS > 7,0) y la duración media del prurito había sido de 3,2 (2,9) años. Los datos demográficos, las comorbilidades iniciales, la adecuación de la diálisis, el tipo de acceso y la edad, los niveles de calcio, fosfato, hemoglobina y hormona paratiroidea estuvieron generalmente equilibrados en los tres brazos de tratamiento (Tabla 3), aunque el porcentaje de pacientes con diabetes e intervenciones de cardiopatía isquémica fue mayor en el grupo NAL 60 en comparación con los otros grupos.

Tabla 3: Características Iniciales

Se cumplió el criterio de valoración principal de eficacia. Desde una NRS inicial media de 6,9 (1,5), la NRS media disminuyó (reducción absoluta de -3,5 [2,4]) en el grupo de NAL 120. Esta diferencia fue estadísticamente diferente que el placebo (p = 0,017) (Tabla 4, Figura 1). No hubo diferencias significativas entre NAL 60 frente a placebo. Una separación significativa entre el grupo de NAL 120 y el grupo de placebo fue evidente a partir de la semana siguiente a la titulación ciega, sin desarrollo aparente de tolerancia durante el período de tratamiento de 8 semanas (Figura 2). Las puntuaciones de la NRS aumentaron durante el período de lavado sin fármacos. No hubo ningún aumento en el porcentaje de pacientes que usaron medicamentos antipruriginosos con el tiempo (Figura 3). La mayoría de los medicamentos antipruriginosos utilizados fueron antihistamínicos (21 % de todos los sujetos). Además, el 4,6 % recibió corticoides y el 0,5 % gabapentina para el prurito.

Tabla 4: Criterio de Valoración Princi al de Eficacia - Peor Intensidad del Picor

Los criterios de valoración secundarios incluyeron 2 medidas de calidad de vida relacionadas con el picor y una medida general de ansiedad y depresión. No hubo diferencias estadísticamente significativas en ninguno de los grupos activos frente a placebo en los instrumentos Skindex-10 total, Picor MOS o HADS (Tabla 5), aunque sí se observó una tendencia a una menor interrupción del sueño (p = 0,062) y una menor molestia del picor (Dominio de la Enfermedad Skindex-10, p = 0,053) se observaron en análisis pre-especificados que compararon el grupo NAL 120 con placebo. La latencia del sueño (tiempo para conciliar el sueño), evaluada en el Picor MOS, fue > 30 minutos en el 67,5 %, 68,7 % y 67,5 % de los pacientes, respectivamente, en los grupos NAL 120, NAL 60 mg y placebo al inicio del estudio, respectivamente, y 25,0 %, 35,9 % y 53,7 % de los pacientes, respectivamente, durante la última semana de tratamiento (Semana 8). Se produjo un cambio > 15 % desde el inicio hasta el Período de Evaluación en el NRS en el 84,5 %, 80,5 % y 78,7 % de los pacientes en los grupos NAL 120, NAL 60 y placebo (p = NS).

Tabla 5: Criterios de Valoración Secundarios de Eficacia Relacionados con la Calidad de Vida

En un análisis post hoc del subgrupo con prurito urémico severo (NRS inicial > 7,0, n = 179, Tabla 6), la intensidad media del picor en el grupo NAL 120 disminuyó en un 55 %, con una reducción absoluta de 4,5 (2,5) de un valor inicial de 8,2 (0,8) (p = 0,007 frente a placebo). La interrupción del sueño debido al picor mejoró significativamente en relación con el placebo (p = 0,007). Ni la intensidad del picor ni el Picor MOS mejoraron significativamente en el grupo de NAL 60 en comparación con el placebo.

Tabla 6: Análisis de Sub ru os de Pacientes con Prurito Severo NRS Inicial > 7

En los grupos NAL 120, NAL 60 y placebo, el 65 %, el 58 % y el 81 % completaron el tratamiento de 8 semanas. La razón más común para suspender el tratamiento en los grupos activos se debió a efectos secundarios de tipo opioide (p. ej., náuseas y vómitos) que ocurrieron durante el período de titulación forzada. Hubo un fallecimiento que ocurrió en el grupo de placebo. La incidencia de eventos adversos graves fue del 6,7 %, 12,7 % y 15,4 % en los grupos de NAL 120 mg, NAL 60 mg y placebo, respectivamente (Tabla 7). No hubo informes de eventos adversos de tipo eufórico o que elevaran el estado de ánimo ni de depresión respiratoria.

Tabla 7: Eventos Adversos

Discusión

Se presentan los resultados del mayor ensayo controlado aleatorio realizado hasta la fecha sobre el prurito urémico. El ensayo cumplió su criterio de valoración principal, demostrando una reducción significativa y duradera en la intensidad del picor en el grupo de 120 mg de NAL frente a placebo en pacientes en hemodiálisis con prurito urémico moderado y severo que recibían de base fármacos antipruriginosos tales como antihistamínicos y corticosteroides. La reducción del 49 % en la intensidad del picor estuvo acompañada de tendencias en la mejora de la calidad de vida, medida más próxima a la intensidad del picor (molestia del picor), así como en la interrupción del sueño debido al picor. Estos hallazgos apuntan al beneficio clínico de la reducción observada en la intensidad del picor en el grupo de NAL 120. En estudios anteriores sobre prurito crónico, los pacientes diferenciaron los cambios en la intensidad del picor del 25-30 % con cambios en su descripción verbal del picor como "leve", "moderado" y "severo". En estudios de prurito urémico, específicamente, los cambios en la VAS en una escala de 100 mm de 25 mm (el equivalente a una reducción de 2,5 en una escala NRS de 0-10) después del tratamiento con nalfurafina dieron como resultado un aumento significativo del número de noches con sueño profundo y días con picor no molesto. Las reducciones en la intensidad del prurito y las mejoras en la interrupción del sueño fueron cualitativamente similares, pero de mayor magnitud y significancia estadística, entre el subgrupo de 179 pacientes con prurito severo, cuyo NRS inicial promedio fue de aproximadamente 8. Estos hallazgos son alentadores, ya que los pacientes con prurito severo tienen la mayor carga de enfermedad; sin embargo, debido a que este análisis no fue especificado previamente, se necesita confirmación en futuros ensayos controlados. Los efectos de NAL 120 mg para reducir la latencia y la interrupción del sueño no parecen deberse a un efecto sedante general, sino más bien a un efecto de intensidad del picor. Se observaron correlaciones estadísticamente significativas entre el cambio desde el inicio en NRS y todos los elementos individuales excepto uno en el Picor MOS.

También se demostró que la eficacia de NAL 120 fue evidente durante 8 semanas de tratamiento, sin desarrollo aparente de tolerancia - este hallazgo respalda la utilidad de los comprimidos de nalbufina ER para uso crónico.

En el ensayo se permitió el uso de base de emolientes y medicamentos antipruriginosos. Si bien faltan datos rigurosos que respalden el uso de antihistamínicos y otros fármacos para el prurito urémico, permitir dicha atención habitual es un punto fuerte del ensayo, ya que demostró los efectos de los comprimidos de nalbufina ER cuando se añaden a dicha atención, como se esperaría en un escenario del mundo real. El hallazgo de que solo entre el 20 % y el 25 % de los pacientes recibían medicamentos antipruriginosos a pesar de su prurito severo no es inesperado. Narita y colaboradores han informado de un porcentaje similar de uso de medicamentos antipruriginosos en su estudio de 1173 pacientes en hemodiálisis (Narita) y otros han observado que los pacientes con el prurito más severo a menudo, paradójicamente, no reciben tratamiento porque "nada funciona".

Comprimidos de Nalbufina ER parecieron ser neutrales en los efectos sobre el estado de ánimo, medidos tanto por el informe de eventos adversos, el dominio del estado de ánimo Skindex-10 y el HADS. La falta de efectos antidepresivos, ansiolíticos o eufóricos de los comprimidos de nalbufina ER es consistente con el hecho de que, con respecto a su actividad del receptor mu, es un antagonista opioide p en lugar de un agonista opioide p.

La respuesta al placebo en ensayos con síntomas informados subjetivamente es bien conocida, pero los factores del paciente y del ensayo que contribuyen a esta respuesta en gran medida no están identificados. En una revisión de los ensayos sobre dolor neuropático, el efecto placebo osciló entre el 11 -35 % y los ensayos típicos tuvieron tasas de respuesta al placebo de aproximadamente el 27 %. Se utilizó la bibliografía sobre ensayos de dolor neuropático como punto de referencia porque el dolor neuropático, al igual que el prurito urémico, es crónico, provocado por hipersensibilidad neuronal y se evaluó con medidas de resultados similares informadas por los pacientes (es decir, intensidad del dolor medida con una escala de calificación numérica o una escala analógica visual) y no existe mayor bibliografía en este área en comparación con el prurito crónico. La respuesta al placebo en los ensayos de prurito urémico ha sido variable. En un ensayo de fase 3, multicéntrico, aleatorizado y controlado con placebo de nalfurafina intravenosa (TRK-820) realizado en Europa en 339 pacientes en hemodiálisis, la respuesta al placebo superó el 60 %, mientras que en un ensayo japonés de fase 3 de tamaño similar que evaluó la nalfurafina oral en pacientes en hemodiálisis, la tasa de respuesta al placebo fue aproximadamente del 20 %. La respuesta al placebo en este ensayo, 40 %, estuvo, por lo tanto, dentro de la gama de ensayos anteriores sobre prurito urémico, pero mayor que la observada típicamente en ensayos de dolor neuropático.

El perfil de seguridad de los comprimidos de nalbufina ER de este ensayo no sugirió tendencias de seguridad adversas distintas a las esperadas de un opioide de acción central. Los hallazgos de que la tasa de eventos adversos graves no fue mayor en ninguno de los grupos activos en comparación con el placebo se ven subrayados por el hecho de que el estudio se realizó en una población compleja y enferma de pacientes en hemodiálisis. Como el protocolo del estudio tenía pocos criterios de exclusión médica, los hallazgos de seguridad de este ensayo probablemente sean generalizables a la población objetivo prevista. Hubo una tasa de abandono relativamente alta relacionada con náuseas y vómitos no graves y, en menor medida, con somnolencia, mareos y alucinaciones. Los eventos de abandono ocurrieron predominantemente cuando la dosis todavía se estaba ajustando (es decir, la dosis era inferior a 60 mg BID). Por lo tanto, estos eventos no parecían depender de la dosis, sino más bien del tiempo. Una dosis de inicio más baja, una titulación más lenta, una mejor configuración de las expectativas del paciente y una mayor atención al tratamiento de los efectos adversos gastrointestinales esperados pueden ayudar a reducir las tasas de abandono en ensayos futuros.

La principal limitación del estudio fue la tasa de abandono relativamente alta. Debido a que estos abandonos tempranos ocurrieron en una medida desproporcionadamente mayor en los brazos activos del ensayo, el momento temprano de la interrupción (es decir, antes de alcanzar la dosis objetivo) y el uso de un modelo mixto para manejar los datos que faltan, se espera que la dirección del sesgo sea hacia una menor demostración de la eficacia de los tratamientos activos.

En este ensayo controlado aleatorio multinacional, los comprimidos de nalbufina ER administrados en una dosis de 120 mg dos veces al día fue segura y efectiva para reducir la intensidad del picor en pacientes en hemodiálisis con prurito urémico moderado y severo. El estudio sugiere que la nalbufina, que está clasificada como un fármaco opioide antagonista mu-agonista kappa, es eficaz en esta angustiosa afección.

Ejemplo 3:

Este estudio clínico fue un estudio de extensión de etiqueta abierta de Fase 2/3 del estudio de intervalo de dosis controlado con placebo, aleatorizado, doble ciego, de 3 brazos paralelos, descrito en el Ejemplo 2. Todos aquellos sujetos que fueron aleatorizados y luego completaron el estudio del Ejemplo 2, eran elegibles para participar en el Estudio de Extensión.

El criterio de valoración principal fue una descripción de la incidencia global y la naturaleza de los AEs Emergentes del Tratamiento (TEAES), y el criterio de valoración secundario fue una descripción de la incidencia y la naturaleza de los TEAEs durante las semanas de tratamiento 4 - 24. Criterios de valoración exploratorios de eficacia relacionados con la recopilación de datos sobre instrumentos PRO (NRS, Skindex-10, Sueño Picor MOS, HADS, PADS), los mismos instrumentos evaluados en el Ejemplo 2.

Número de Pacientes (Planificados y Analizados):

De los 373 pacientes que fueron asignados aleatoriamente al estudio del Ejemplo 2, 184 sujetos completaron el estudio del Ejemplo 2 y se inscribieron en el Estudio de Extensión. 167 sujetos que se inscribieron en el Estudio de Extensión ingresaron en el Período de Tratamiento del estudio y estuvieron expuestos a la administración de comprimidos de nalbufina HCl ER y son la base del análisis de seguridad de la población del estudio. 17 sujetos que estaban inscritos en la Extensión nunca fueron dosificados, fueron categorizados como fallos de pantalla y no son parte del análisis.

Dosificación

A los pacientes del Estudio de Extensión se les ajustó la dosis en un intervalo de dosis de 30 mg QD a 120 mg BID de acuerdo con la tolerabilidad y la eficacia. El intervalo de dosis seleccionado se basó en el estudio del Ejemplo 2 en el que los pacientes fueron titulados desde una dosis de 30 mg QD hasta 60 mg BID o una dosis de 120 mg BID. La dosis más alta propuesta fue de 120 mg BID (dosis diaria de 240 mg) y estuvo muy por debajo del tratamiento diario más alto recomendado de 160 mg IV (equivalente a 960 mg por vía oral) para el producto comercializado actualmente.

Diseño del estudio:

La duración del estudio para cada paciente fue de hasta 26 semanas, con hasta 24 semanas de tratamiento con el fármaco del estudio. El Estudio de Extensión consistió en un Período de Tratamiento (que fue seguido por un Período de Seguimiento de Seguridad del Lavado) y un Período de Observación. Los pacientes ingresaron directamente a un Período de Tratamiento con fármacos (NRS > 2) o a un Período de Observación sin fármacos (NRS á 2) de acuerdo con sus puntuaciones NRS informadas en la primera Visita (Visita 1a). Durante hasta 12 semanas de Detección Extendida, los pacientes en el Período de Observación sin fármacos también podrían haber pasado al Período de Tratamiento con fármacos si su NRS aumentó a NRS > 2. A todos los pacientes que ingresaron en el Período de Tratamiento, ya sea inmediatamente después del ingreso al estudio o después de un período de tiempo en el Período de Observación, se les ajustó la dosis a una dosis que oscilaba entre 30 mg y 120 mg BID, la dosis más alta analizada en el Ejemplo 2. Los pacientes que completaron el Período de Observación y cuyo NRS no excedió NRS > 2 durante las 12 semanas se consideraron fallos de detección.

La duración total del estudio para cualquier paciente individual fue de hasta 26 semanas. Para los pacientes que ingresan directamente en el Período de Tratamiento, la cantidad total de tiempo de tratamiento con el fármaco no excedió las 24 semanas. Para los pacientes que ingresaron en el Período de Tratamiento desde el Período de Observación, la cantidad total de tiempo transcurrido en los dos períodos combinados del estudio no podría exceder las 24 semanas. Todos los pacientes en tratamiento farmacológico tuvieron un período de lavado y seguimiento de seguridad de 2 semanas al final del período de dosificación.

La cantidad total de tiempo en el Período de Observación no superó las 12 semanas. Después de estas 12 semanas de Detección Extendida, los sujetos que no eran elegibles para el Período de Tratamiento no fueron evaluados en el estudio.

Los tres períodos de Estudios de Extensión se resumen en la Tabla 8.

Tabla 8: Descri ción de los Períodos de Estudio

En la Figura 4 se muestra un esquema general del estudio.

Resultados:

La Figura 5 muestra la NRS media de peor picor en la población de seguridad por semana en el estudio, así como los tres subgrupos de la población de seguridad divididos por los valores iniciales de picor de NRS de cero a menos de 4 (0 - < 4), valores de NRS de mayor que o igual a 4, pero menor que 7 (> 4 - < 7) y valores NRS mayores que o iguales a 7 (> 7). La media del peor picor disminuyó desde el inicio hasta todos los momentos medidos en la población de seguridad. La disminución en la media del peor picor fue más pronunciada en el subgrupo de pacientes con valores iniciales de NRS de > 7.

La Figura 6 muestra Skindex-10 en la población de seguridad por semana en el estudio, así como los tres subgrupos de la población de seguridad divididos por los valores iniciales de picor de NRS de cero a menos de 4 (0 - < 4), valores de NRS mayores que o iguales a 4, pero menores que 7 (> 4 - < 7) y valores NRS mayores que o iguales a 7 (> 7). Skindex-10 medio disminuyó desde el inicio hasta todos los momentos medidos en la población de seguridad. La disminución en Skindex-10 medio fue más pronunciada en el subgrupo de pacientes con valores iniciales de NRS de > 7.

Discusión

Para el objetivo principal de eficacia de evaluar la seguridad y tolerabilidad de los comprimidos de nalbufina HCl ER durante un período de tratamiento que se extendió hasta 24 semanas, los hallazgos de seguridad fueron consistentes con el perfil de seguridad conocido de nalbufina como se resume en el prospecto de nalbufina parenteral, así como en nalbufina administrada por vía oral de menor duración de acuerdo con estudios clínicos previos realizados por el Patrocinador (p. ej., Ejemplo 2).

La intensidad media del peor picor disminuyó desde el inicio hasta todos los momentos posteriores medidos en la población de seguridad.

El análisis de eficacia realizado a través de múltiples instrumentos PRO a lo largo del tiempo, junto con los hallazgos de la NRS de peor picor, fue consistente con la durabilidad del efecto del fármaco. Es decir, los datos de eficacia son consistentes con la conclusión de que los pacientes no desarrollan tolerancia a los efectos antipruriginosos de la nalbufina (véase, por ejemplo, las representaciones gráficas de Peor Picor y Puntuaciones Skindex mostradas en las Figuras 5 y 6, respectivamente).

Las realizaciones descritas en esta memoria e ilustradas por los ejemplos anteriores deben entenderse como ilustrativas de la presente invención y no deben interpretarse como limitantes.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Nalbufina o una sal o éster farmacéuticamente aceptable de la misma para uso en un método para tratar el prurito urémico, que comprende administrar durante al menos una semana a un paciente que lo necesite una dosis diaria de 240 mg de nalbufina o una sal o éster farmacéuticamente aceptable de la misma; y titular la dosis de nalbufina o de la sal o éster farmacéuticamente aceptable de la misma durante al menos 2 semanas, antes de dicha administración.

2. La nalbufina o sal o éster farmacéuticamente aceptable de la misma para uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde después de dicho tratamiento el paciente experimenta una reducción sustancial del picor en comparación con antes de dicho tratamiento.

3. La nalbufina o sal o éster farmacéuticamente aceptable de la misma para uso de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en donde se administran 120 mg de nalbufina o una sal o éster farmacéuticamente aceptable de la misma dos veces al día, o se administran 240 mg de nalbufina o una sal o éster farmacéuticamente aceptable de la misma una vez al día.

4. La nalbufina o sal o éster farmacéuticamente aceptable de la misma para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde dicha administración es durante aproximadamente 8 semanas, 10 semanas, 12 semanas, 24 semanas o 50 semanas.

5. La nalbufina o sal o éster farmacéuticamente aceptable de la misma para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde el paciente tiene prurito urémico moderado o severo, enfermedad renal crónica y/o es un paciente en hemodiálisis.

6. La nalbufina o sal o éster farmacéuticamente aceptable de la misma para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en donde la titulación comprende administrar dosis ascendentes de nalbufina o una sal o éster farmacéuticamente aceptable de la misma hasta que se alcanza un estado estacionario en el paciente o en donde dicha titulación comprende administrar dosis ascendentes de la nalbufina o una sal o éster farmacéuticamente aceptable de la misma hasta alcanzar una cantidad eficaz de 120 mg en el paciente.

7. La nalbufina o sal o éster farmacéuticamente aceptable de la misma para uso de acuerdo con la reivindicación 6, en donde dicha titulación comprende, además, administrar una dosis inicial de aproximadamente 15 mg o aproximadamente 30 mg una o dos veces al día.

8. La nalbufina o sal o éster farmacéuticamente aceptable de la misma para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 6-7, en donde dicha titulación comprende administrar el agente anti-prurito en incrementos que oscilan entre aproximadamente 15 mg y aproximadamente 30 mg.

9. La nalbufina o sal o éster farmacéuticamente aceptable de la misma para uso de acuerdo con la reivindicación 7, en donde dicha administración dos veces al día es con una dosis AM y una dosis PM, en donde la dosis PM es mayor que o igual a la dosis AM.

10. La nalbufina o sal o éster farmacéuticamente aceptable de la misma para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 6-9, en donde la tasa de eventos adversos después de dicha titulación es sustancialmente la misma que la tasa de eventos adversos después de administrar un placebo durante el mismo período de tiempo.

11. La nalbufina o sal o éster farmacéuticamente aceptable de la misma para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en donde:

(i) un paciente con picor inicial moderado o severo antes de dicho tratamiento experimenta picor leve después de dicho tratamiento; o

(ii) la tasa de infección del paciente después de dicho tratamiento es menor que la de los pacientes antes de dicho tratamiento.

12. La nalbufina o sal o éster farmacéuticamente aceptable de la misma para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-11, en donde después de dicho tratamiento el paciente experimenta una reducción del picor que se caracteriza por:

(i) al menos aproximadamente un 30 % de disminución, al menos aproximadamente un 40 % de disminución o al menos aproximadamente un 50 % de disminución en el valor de la Escala de Calificación Numérica (NRS) de intensidad de peor picor; o

(ii) al menos aproximadamente un 10 % de mejora, al menos aproximadamente un 20 % de mejora o al menos aproximadamente un 30 % de mejora en la puntuación total o de subescala del dominio Skindex-10; o

(iii) al menos aproximadamente un 20 % de disminución, al menos aproximadamente un 30 % de disminución o al menos aproximadamente un 40 % de disminución en la escala de sueño del Estudio de Resultados Médicos del Picor (MOS).

13. La nalbufina o sal o éster farmacéuticamente aceptable de la misma para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-12, que comprende, además, administrar al menos un fármaco antipruriginoso adicional; opcionalmente en donde al menos un fármaco antipruriginoso adicional se selecciona del grupo que consiste en antihistamínicos y corticosteroides.

14. La nalbufina o sal o éster farmacéuticamente aceptable de la misma para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-13, en donde la nalbufina o una sal o éster farmacéuticamente aceptable de la misma está en forma de una forma de dosificación oral de liberación prolongada.

15. La nalbufina o sal o éster farmacéuticamente aceptable de la misma para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 -14, en donde el agente anti-prurito se administra en una formulación que comprende hidrocloruro de nalbufina, manitol, hidroxipropil celulosa, goma de algarrobo, goma xantana, sulfato de calcio dihidrato y estearato de magnesio.

16. La nalbufina o sal o éster farmacéuticamente aceptable de la misma para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 6-15, en donde la dosis diaria de nalbufina o una sal o éster farmacéuticamente aceptable de la misma es sustancialmente la misma durante la administración; opcionalmente,

en donde dicha administración es durante aproximadamente 12 semanas, 24 semanas o 50 semanas; y/o en donde la dosis diaria de nalbufina o una sal o éster farmacéuticamente aceptable es de 240 mg durante la administración.

17. La nalbufina o sal o éster farmacéuticamente aceptable de la misma para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-16, en donde la administración proporciona una concentración en plasma sanguíneo en estado estacionario de entre aproximadamente 20 y 80 ng/mL, o entre aproximadamente 30 y 70 ng/mL.

18. La nalbufina o sal o éster farmacéuticamente aceptable de la misma para uso de acuerdo con la reivindicación 17, en donde la dosis diaria de nalbufina o una sal o éster farmacéuticamente aceptable es de 240 mg.