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ES2970132T3 - Composición farmacéutica que comprende besilato de lenvatinib - Google Patents

Composición farmacéutica que comprende besilato de lenvatinib Download PDF

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ES2970132T3
ES2970132T3 ES19779487T ES19779487T ES2970132T3 ES 2970132 T3 ES2970132 T3 ES 2970132T3 ES 19779487 T ES19779487 T ES 19779487T ES 19779487 T ES19779487 T ES 19779487T ES 2970132 T3 ES2970132 T3 ES 2970132T3
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lenvatinib besylate
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Nieto Luis Nogueiras
Fernandez Lisardo Alvarez
Raymond Westheim
Katerina Jelinkova
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Synthon BV
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Abstract

La presente invención se refiere al besilato de lenvatinib, sus formas cristalinas y los procesos para elaborarlas. Además, a una composición farmacéutica que comprende una dosis terapéuticamente eficaz de besilato de lenvatinib. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Composición farmacéutica que comprende besilato de lenvatinib
Antecedentes de la invención
La presente invención se refiere a formas cristalinas de besilato de lenvatinib y a una composición farmacéutica que comprende besilato de lenvatinib, que tiene una biodisponibilidad mejorada.
Lenvatinib, 4-[3-cloro-4-(ciclopropilcarbamoilamino)fenoxi]-7-metoxi-quinolin-6-carboxamida de Fórmula (I),
es un inhibidor del receptor tirosina cinasa (RTK) que inhibe selectivamente las actividades cinasa de los receptores del factor de crecimiento endotelial vascular (VeGf) VEGFR1, VEGFR2 y VEGFR3.
Lenvatinib se divulgó por primera vez en el documento WO2002/032872 por Eisai Co., Ltd. En el documento WO2005/063713 se divulgaron varias sales de lenvatinib, entre ellas clorhidrato, bromhidrato, tosilato, sulfato, esilato y mesilato. Se han descrito las Formas cristalinas A, B y C de mesilato de lenvatinib y varios solvatos de mesilato (Forma F hidratada, solvato de DMSO, Forma HAC-solvato I) y esilato.
La sal del ácido metanosulfónico de lenvatinib, comercializada por Eisai con el nombre comercial Lenvima, está aprobada por la EMA y la FDA para el tratamiento de pacientes adultos con carcinoma diferenciado de tiroides progresivo, localmente avanzado o metastásico, resistente al yodo radiactivo. En Europa, el mesilato de lenvatinib comercializado con el nombre comercial Kisplyx, también está aprobado para el tratamiento de pacientes adultos con carcinoma hepatocelular avanzado o irresecable que no han recibido terapia sistémica previa.
Lenvatinib como tal tiene poca estabilidad en condiciones de humidificación y almacenamiento cálido. El producto comercializado comprende mesilato de lenvatinib. Se sabe que el mesilato de lenvatinib se gelifica cuando entra en contacto con medios de disolución, esto puede causar un retraso en su liberación. El documento EP1797881 desvela una composición farmacéutica que resolvió los problemas anteriores utilizando un excipiente alcalino con un pH de 8, una solución acuosa al 5 % p/p para reducir la degradación del principio activo y ácido silícico para inhibir la gelificación. Los carbonatos sódicos se describen como excipientes alcalinos adecuados.
El documento EP2468281 desvela que cuando se usa un carbonato de metal alcalinotérreo como base en combinación con un disgregante, las composiciones farmacéuticas tienen propiedades de disolución mejores que otras bases, incluso después de un almacenamiento a largo plazo. Durante el procesamiento, el solicitante proporcionó resultados que muestran que cuando se utilizan carbonatos no metálicos, tales como bicarbonato sódico, como estabilizantes, la velocidad de disolución disminuyó tras el almacenamiento en comparación con antes del almacenamiento y el tiempo de disolución se retrasó adicionalmente.
Es deseable proporcionar una sal o solvato de la sal farmacéuticamente aceptable alternativa que tenga utilidad como medicamento y todavía existe la necesidad de encontrar una composición oral adicional de lenvatinib que supere los problemas de gelificación y degradación y que sea bioequivalente al mesilato de lenvatinib comercial en cápsulas (Lenvima®).
Breve descripción de los dibujos
La figura 1 muestra el patrón de XRPD de la Forma cristalina 1 de besilato de lenvatinib
La figura 2 muestra el patrón de DSC de la Forma cristalina 1 de besilato de lenvatinib
La figura 3 muestra el patrón de XRPD de la Forma cristalina 1 de besilato de lenvatinib
La figura 4 muestra el patrón de XRPD de la Forma cristalina 2 de besilato de lenvatinib
La figura 5 muestra el patrón de DSC de la Forma cristalina 2 de besilato de lenvatinib
Descripción detallada de la invención
Diferentes sales y sus formas sólidas pueden presentar diferentes atributos de calidad críticos, como el comportamiento de disolución y solubilidad, estabilidad o higroscopicidad. Tales variaciones pueden proporcionar una base para la mejora de la formulación, por ejemplo, mediante la facilitación de mejores características de procesamiento o manipulación, mejorando la disolución o la estabilidad física y química y la vida útil.
La presente invención proporciona la sal bencilsulfónica de lenvatinib y sus formas sólidas que son útiles en composiciones farmacéuticas. El besilato de lenvatinib se puede preparar disolviendo o suspendiendo la base libre de lenvatinib en un disolvente adecuado junto con ácido bencilsulfónico, preferentemente en una proporción molar de 1:1. Las formas sólidas de besilato de lenvatinib pueden ser anhidras y/o no solvatadas, también pueden estar en forma de hidratos y/o solvatos.
En particular, en una de las realizaciones de la presente invención, el besilato de lenvatinib puede estar como la Forma cristalina 1 o la Forma cristalina 2 de besilato de lenvatinib, que es un solvato de DMSO.
La ventaja del besilato de lenvatinib en forma sólida es su estabilidad física y química mejorada, filtrabilidad y características de flujo mejoradas, así como velocidad de disolución y biodisponibilidad. Se ha determinado que las formas sólidas de besilato de lenvatinib (a diferencia de las formas sólidas de la sal comercializada) no tienden a formar un gel cuando entran en contacto con el agua. La gelificación limita la disolución del PA y puede influir en la biodisponibilidad del fármaco.
En una de las realizaciones preferidas de la presente invención, el besilato de lenvatinib está en la Forma cristalina 1, que es una forma cristalina anhidra. Se caracteriza por un patrón de XRPD que tiene valores de 20 de 4,9°, 11,2°, 17,1° y 24,6° (± 0,2 grados 20). La Forma 1 sólida se puede caracterizar además por un patrón de XRPD que tiene valores de 20 de 4,9°, 10,8°, 11,2°, 15,1°, 17,1°, 24,6° y 27,3° (± 0,2 grados 20). La Forma cristalina 1 de besilato de lenvatinib se puede caracterizar mediante los reflejos presentados en la Tabla 1.
Tabla 1
La Forma cristalina 1 también se puede caracterizar por el patrón de XRPD que se muestra en la figura 1. La Forma 1 de besilato de lenvatinib se puede caracterizar aún más mediante el patrón de DSC que se muestra en la figura 2.
La Forma cristalina 1 de besilato de lenvatinib se puede preparar mediante un proceso que comprende las siguientes etapas:
1. Suspender la base libre de lenvatinib en alcohol C-i-Cs y calentar a reflujo;
2. Añadir ácido bencenosulfónico;
3. Enfriar y aislar la Forma sólida 1 de besilato de lenvatinib.
La base de lenvatinib utilizada para formar el besilato de lenvatinib puede ser cualquier forma de base de lenvatinib, incluyendo un hidrato o un solvato en cualquier grado de pureza. El alcohol utilizado para suspender la base libre de lenvatinib puede ser, por ejemplo, metanol, etanol, propanol, butanol, pentanol, hexanol, heptanol u octanol. Estos se pueden usar solos o mezclados. La concentración de lenvatinib base en alcohol puede estar entre 0,005 y 0,1 g/ml, preferentemente entre 0,01 y 0,05 g/ml. El sólido obtenido puede aislarse mediante cualquier técnica adecuada, por ejemplo, mediante filtración, y secarse.
En otra realización de la presente invención, el besilato de lenvatinib está en la Forma cristalina 2, que es solvato de DMSO. Un intento de preparar otros solvatos (DMF y DMA) de besilato de lenvatinib dio como resultado la obtención de formas poco cristalinas con solo pequeñas cantidades de disolventes. Por el contrario, la Forma cristalina 2 es una buena forma cristalina caracterizada por valores de 20 del patrón de XRPD de 16,2°, 19,4° y 20,5° (± 0,2 grados 20). Se puede caracterizar además por un patrón de XRPD que tiene valores de 20 de 4,4°, 8,8°, 11,6°, 12,3°, 16,2°, 19,4°, 20,5° y 21,2°25,8° (± 0,2 grados 20). La Forma cristalina 2 de besilato de lenvatinib se puede caracterizar mediante los reflejos presentados en la Tabla 2.
Tabla 2
La Forma cristalina 2 también se puede caracterizar por el patrón de XRPD que se muestra en la figura 3. La Forma 2 de besilato de lenvatinib se puede caracterizar aún más mediante el patrón de DSC que se muestra en la figura 4.
La Forma cristalina 2 de besilato de lenvatinib se puede preparar mediante un proceso que comprende las siguientes etapas:
1. Disolver la base libre de lenvatinib en DMSO a temperatura elevada;
2. Añadir ácido bencenosulfónico;
3. Enfriar y aislar la Forma sólida 2 de besilato de lenvatinib.
La base libre de lenvatinib utilizada para formar el besilato de lenvatinib puede ser cualquier forma de base de lenvatinib, incluyendo un hidrato o un solvato. La concentración de la base de lenvatinib en DMSO puede estar entre 0,03 y 0,3 mg/ml. La temperatura elevada significa temperatura entre 35 y 160 °C, más preferentemente entre 50 y 110 °C. El sólido obtenido puede aislarse mediante cualquier técnica adecuada, por ejemplo, mediante filtración, y secarse.
Las variaciones en los procedimientos no se apartan del alcance de la invención.
Las Formas sólidas 1 o 2 de besilato de lenvatinib se pueden procesar para dar una composición farmacéutica adecuada.
Un aspecto adicional de la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende una dosis terapéuticamente eficaz de besilato de lenvatinib. Las composiciones farmacéuticas que comprenden besilato de lenvatinib son estables y bioequivalentes a las cápsulas comerciales de mesilato de lenvatinib (Lenvima®).
La composición farmacéutica que comprende la dosis terapéuticamente eficaz de besilato de lenvatinib puede comprender además carbonatos sódicos en una proporción en peso entre besilato de lenvatinib y carbonatos sódicos que varía de 1:1,5 a 1:10, más preferentemente de 1:2 a 1:7, los intervalos más preferidos son de 1:3 a 1:5.
Los carbonatos sódicos dentro de la invención abarcan carbonato sódico (Na<2>CO<3>), bicarbonato sódico (NaHCOa), o mezclas de ambos, por ejemplo, Effersoda, que es bicarbonato sódico recubierto con carbonato sódico. Un carbonato preferido dentro de la invención es bicarbonato sódico.
En el ambiente ácido del tracto gastrointestinal, los carbonatos sódicos producen CO<2>:
NaHCOa HCl ^ NaCl H<2>O CO<2>
Na<2>COa 2HCl ^ 2NaCl H<2>O CO<2>
El CO<2>producido tiene un efecto disgregante que permite que el besilato de lenvatinib se disperse en partículas finas muy pequeñas evitando la gelificación. La naturaleza alcalina de los carbonatos sódicos evita la degradación y reduce la formación de impurezas, incluidas las impurezas genotóxicas que pueden formarse tras la hidrolización del besilato de lenvatinib. Asimismo, los inventores han descubierto que, sorprendentemente, cuando los carbonatos sódicos se utilizan en la proporción de la invención, la estabilidad y las propiedades de disgregación de estos carbonatos son tales que el besilato de lenvatinib se puede formular sin la adición de un agente disgregante adicional, como se describe en el documento EP2468281. La adición de un agente disgregante adicional es opcional y el experto puede decidir añadirlo.
Es más, los carbonatos sódicos y especialmente NaHCO<3>, tienen una mejor solubilidad en agua que los carbonatos de metales térreos descritos en el documento EP2468281, lo que mejora la procesabilidad farmacéutica, es decir, la granulación en húmedo con agua.
La procesabilidad se mejora de tal manera que no se necesita aglutinante en dichas composiciones. La adición de un aglutinante es opcional.
En una realización, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende una dosis terapéuticamente eficaz de besilato de lenvatinib que tiene una distribución del tamaño de partícula D<90>de 5 a 50 pm, preferentemente de 8 a 25 pm, lo más preferentemente, de 10 a 15 pm.
El valor de D<90>de la distribución del tamaño de partícula se define como el diámetro de partícula en el que el 90 % en volumen de las partículas tiene un diámetro menor que el diámetro que corresponde al valor de D<90>medido por difractometría láser. Específicamente, se usó un Mastersizer de Malvern Instruments para determinar la distribución del tamaño de partícula.
Además de los carbonatos sódicos, se pueden usar adicionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la presente invención.
En una realización preferida, los carbonatos sódicos se utilizan en una cantidad del 2 % al 65 %, preferentemente del 5 % al 55 %, más preferentemente del 20 % al 50 %, lo más preferentemente del 25 % al 50 % en peso basado en el peso total de la composición.
El uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables para su uso además de los carbonatos sódicos de acuerdo con la presente invención pueden elegirse entre, por ejemplo, diluyentes, aglutinantes, disgregantes, lubricantes y agentes de deslizamiento.
En una realización preferida, la composición farmacéutica de besilato de lenvatinib se puede mezclar con adyuvantes, diluyentes o vehículos farmacéuticamente aceptables.
Los diluyentes son cargas que se utilizan para aumentar el volumen a granel de un comprimido o cápsula. Al combinar un diluyente con el principio farmacéutico activo, al producto final se le da el peso y el tamaño adecuados para ayudar en la producción y manipulación. Los aglutinantes mantienen unidos los excipientes que están presentes en un comprimido/gránulo.
La composición farmacéutica de la presente invención contiene, preferentemente, al menos un diluyente.
Los diluyentes se utilizan, preferentemente, en una cantidad del 15 % al 75 %, preferentemente del 30 % al 70 %, más preferentemente del 35 % al 65 %, incluso más preferentemente del 35 % al 55 % en peso basado en el peso total de la composición. Los ejemplos adecuados de diluyentes para su uso de acuerdo con la presente invención incluyen almidón, almidón pregelatinizado, celulosa microcristalina (MCC), manitol y fosfato cálcico.
En una realización preferida de la presente invención, los diluyentes a utilizar son manitol, celulosa microcristalina o mezclas de los mismos.
La composición farmacéutica de la presente invención también puede contener un aglutinante. Los aglutinantes aseguran que se puedan formar comprimidos y gránulos que tengan la resistencia mecánica deseada o requerida. Los aglutinantes que son adecuados para su uso de acuerdo con la presente invención incluyen povidona, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa y carboxilmetilcelulosa sódica. Los aglutinantes se usan, preferentemente, en una cantidad del 1 % al 6 % en peso basado en el peso total de la composición.
La composición farmacéutica de la presente invención puede contener un disgregante adicional. Los agentes disgregantes se añaden a una composición de comprimido o cápsula para promover la ruptura del comprimido/cápsula en fragmentos más pequeños en un ambiente acuoso, aumentando así el área de superficie disponible y estimulando una liberación más rápida del principio farmacéutico activo. Los ejemplos adecuados de agente disgregantes para su uso de acuerdo con la presente invención incluyen crospovidona, L-HPC (hidroxipropilcelulosa de baja sustitución), glicolato sódico de almidón, croscarmelosa sódica y mezclas de cualquiera de los anteriores. Los agentes disgregantes adicionales se usan, preferentemente, en una cantidad del 1 % al 25 % en peso basado en el peso total de la composición; la cantidad dependerá del tamaño del comprimido y del agente disgregante elegido. Un agente disgregante adicional preferido es la hidroxipropilcelulosa de baja sustitución, en una cantidad preferida del 15 % al 25 % en peso basado en el peso total de la composición.
La composición farmacéutica de la invención también puede contener un lubricante. Los lubricantes se utilizan generalmente para reducir la fricción por deslizamiento. En particular, para disminuir la fricción en la interfase entre la mezcla a encapsular y el dosificador de la máquina encapsuladora. Los lubricantes adecuados para su uso de acuerdo con la presente invención incluyen estearato de magnesio, ácido esteárico, behenato de glicerilo, aceite vegetal hidrogenado, talco y fumarato de glicerina. Un lubricante preferido es talco. La composición farmacéutica de la invención también puede contener un agente de deslizamiento. Los agentes de deslizamiento mejoran el flujo del producto al reducir la fricción entre partículas. Un ejemplo adecuado es dióxido de silicio coloidal.
Los lubricantes y agentes de deslizamiento se utilizan preferentemente en una cantidad total del 0,05 % al 5 % en peso basado en el peso total de la composición, preferentemente del 1 % al 5 %.
En una realización preferida de la presente invención, la cantidad de besilato de lenvatinib en la composición depende de la afección y del paciente a tratar. La composición farmacéutica puede estar en forma de una composición oral sólida, por ejemplo una cápsula, una píldora, un polvo o un gránulo. En la composición oral sólida, el besilato de lenvatinib se puede mezclar con uno o más aditivos tales como cargas, extensores, aglutinantes, agentes humectantes, agentes desintegrantes, absorbentes, lubricantes o agentes tampón. La composición en forma de comprimido, gragea, cápsula, píldora o gránulo puede recubrirse con un recubrimiento o cubierta tal como un recubrimiento entérico u otro. La composición oral puede estar en forma de emulsión oral, solución, suspensión o jarabe. La composición puede contener aditivos adecuados tales como diluyente(s), agente(s) humectante(s), agente(s) emulsionante(s), agente(s) de suspensión, agente(s) edulcorante(s) o agente(s) aromatizante(s). Los ejemplos de aditivos adecuados son conocidos por los expertos en la materia.
La composición farmacéutica adecuada puede estar en forma parenteral tal como una inyección o una infusión o un depósito inyectable o en una forma liposomal que comprende soluciones, dispersiones o emulsiones acuosas o no acuosas farmacéuticamente aceptables. La composición farmacéutica también puede estar en forma de polvo para reconstitución en una inyección o infusión. La composición puede comprender además aditivos tales como conservante(s), agente(s) humectante(s), agente(s) emulsionante(s), agente(s) dispersante(s), antibacteriano(s) o antifúngico(s). Los ejemplos de aditivos adecuados son conocidos por los expertos en la materia.
La composición farmacéutica adecuada puede estar en una forma adecuada para administración rectal o vaginal que comprende además aditivo(s) adecuado(s). Los ejemplos de aditivos adecuados son conocidos por los expertos en la materia.
En una realización preferida, la composición farmacéutica de la presente invención, en donde la proporción en peso entre besilato de lenvatinib y los carbonatos sódicos varía de 1:1,5 a 1:10, más preferentemente de 1:2 a 1:7, los intervalos más preferidos son de 1:3 a 1:5, contiene los siguientes ingredientes, basado en el peso total de la composición:
a. Una dosis terapéuticamente eficaz de besilato de lenvatinib en una cantidad del 4 % al 30 % en peso, preferentemente del 4 % al 25 % en peso;
b. Celulosa microcristalina en una cantidad del 10 % al 65 % en peso, del 20 % al 65 % en peso, más preferentemente del 25 % al 55 % en peso, incluso más preferentemente del 27 % al 45 % en peso;
c. Carbonatos sódicos, preferentemente hidrogenocarbonato sódico, del 20 % al 55 % en peso, preferentemente del 20 al 50 % en peso, más preferentemente del 25 % al 50 % en peso;
d. Opcionalmente, hidroxipropilcelulosa de baja sustitución en una cantidad del 15 % al 25 % en peso;
e. Manitol en una cantidad del 7 % al 18 % en peso, preferentemente del 5 % al 10 % en peso; y
f. Del 1 % al 5 % en peso de un lubricante y un agente de deslizamiento, preferentemente talco.
En una realización de la presente invención, la dosis terapéuticamente eficaz de lenvatinib es 4 mg, 10 mg, 18 mg y 24 mg.
Las composiciones de la presente invención se pueden preparar mezclando o granulando directamente el besilato de lenvatinib con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, seguido opcionalmente de encapsulación, usando equipos y métodos bien conocidos por los expertos en la materia.
En una realización preferida, la composición se prepara mediante un proceso de granulación.
La granulación se puede realizar por un proceso húmedo o seco. En la granulación en húmedo se utiliza agua o disolventes orgánicos o mezclas de los mismos como líquido de granulación. La granulación en seco puede realizarse mediante procesos conocidos como precompresión y/o compactación con rodillo.
Los excipientes farmacéuticamente aceptables a utilizar de acuerdo con la presente invención, solo se pueden usar intragranularmente, solo extragranularmente, o ambos.
En una realización preferida, los gránulos de la presente invención se preparan mediante un proceso de granulación en húmedo que comprende las etapas:
a. Mezclar besilato de lenvatinib y carbonatos sódicos, preferentemente NaHCO3, en donde la proporción en peso entre la sal de lenvatinib y los carbonatos sódicos varía de 1:1,5 a 1:10, los intervalos más preferidos son de 1:3 a 1:5;
b. Añadir uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables para formar una mezcla;
c. Granular en húmedo la mezcla resultante;
d. Mezclar adicionalmente el granulado obtenido con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables para formar una mezcla adicional;
e. Encapsular opcionalmente los gránulos.
Los gránulos de la presente invención normalmente tienen una distribución del tamaño de partícula D<50>de 200-350 pm, más preferentemente de 250 a 300 pm.
La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica que comprende granulados como los descritos anteriormente en el presente documento en forma de una cápsula o comprimido, preferentemente una cápsula.
Las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento se pueden preparar utilizando métodos y equipos convencionales bien conocidos en la técnica.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención muestran un perfil de disoluciónin vitroen donde al menos el 80 % del besilato de lenvatinib se libera a los quince minutos cuando la composición se somete a un estudio de disolución en 900 ml de HCl 0,1 N (pH 1) utilizando un aparato USP II a 50 rpm a 37 °C. Preferentemente, al menos el 85 % del besilato de lenvatinib se libera de la composición farmacéutica a los quince minutos. La composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención es bioequivalente a las cápsulas de mesilato de lenvatinib comercializadas.
La presente invención se ilustra mediante los siguientes ejemplos.
Ejemplos
El espectro de XRPD de la Forma cristalina 1 se obtuvo usando las siguientes condiciones de medición:
Bruker D8;
El espectro de XRPD de la Forma cristalina 2 se obtuvo usando las siguientes condiciones de medición:
Difractómetro Panalytical Empyrean con geometría 0/2© (modo de transmisión), equipado con un detector PixCell 3D:
continuación
Ejemplo 1: Forma cristalina 1 de besilato de lenvatinib
Se suspendió lenvatinib base libre en una cantidad de 0,5 g en 10 ml de etanol. La mezcla se agitó y se calentó a reflujo (80 °C). Se añadió ácido bencenosulfónico (1 eq.) a la suspensión y se mantuvo el reflujo durante aproximadamente 10 minutos. A la suspensión se le añadieron 20 ml adicionales de etanol. La mezcla se enfrió lentamente a 25 °C y se agitó durante aproximadamente 20 horas. El sólido se filtró y se secó a 25 °C durante 24 h. El patrón de XRPD del sólido obtenido se representa en la figura 1 y el patrón de DSC del sólido obtenido se representa en la figura 2.
Ejemplo 2: Forma cristalina 1 de besilato de lenvatinib
Se suspendió lenvatinib base libre en una cantidad de 2,73 g en 175 ml de metanol. La mezcla se agitó y se calentó a reflujo (67 °C). Se añadieron a la suspensión aproximadamente 1,2 g de ácido bencenosulfónico en 10 ml de metanol y se mantuvo el reflujo durante aproximadamente 1 a 1,25 horas. La mezcla se enfrió lentamente hasta aproximadamente 25 °C y se agitó durante aproximadamente 20,5 horas. La suspensión se filtró sobre un filtro de vidrio P3. El sólido se lavó con metanol y se secó al aire a temperatura ambiente.
El patrón de XRPD del sólido obtenido se representa en la figura 3.
Ejemplo 3: Forma cristalina 2 de besilato de lenvatinib
Se disolvió lenvatinib base libre en una cantidad de 0,5 g en 4 ml de DMSO a 65 °C. A la suspensión se le añadieron 0,185 g de ácido bencenosulfónico en 0,5 ml de DMSO. Se observó un sólido después de 10 minutos. La mezcla se enfrió espontáneamente hasta 25 °C y se agitó durante 1 hora. A continuación, el sólido se filtró y se secó al vacío a 30 °C durante 24 horas.
El patrón de XRPD del sólido obtenido se representa en la figura 4 y el patrón de DSC del sólido obtenido se representa en la figura 5.
Ejemplo 4
Tabla 1. Com osición farmacéutica de la formulación A.
5,48 gramos de besilato de lenvatinib, 13,2 gramos de hidrogenocarbonato sódico, 3,50 gramos de manitol y 16,62 gramos de celulosa microcristalina se pesaron y se tamizaron a través de una malla de 0,8 mm para la desaglomeración de los materiales y luego se mezclaron durante 10 minutos a 72 rpm dando como resultado una mezcla homogénea (1). Se pesaron 1,20 gramos de talco y se tamizaron a través de 0,5 mm y luego se mezclaron con la mezcla anterior (1) durante 3 minutos a 72 rpm dando como resultado una mezcla homogénea (2). A continuación, la mezcla resultante (2) se encapsuló en cápsulas duras de hipromelosa de tamaño 4.

Claims (26)

REIVINDICACIONES
1. Sal de besilato de lenvatinib.
2. Besilato de lenvatinib de acuerdo con la reivindicación 1 en forma sólida.
3. Besilato de lenvatinib de acuerdo con la reivindicación 2 en forma cristalina.
4. Besilato de lenvatinib de acuerdo con la reivindicación 3 en Forma cristalina 1caracterizado porel patrón de difracción de polvo XRPD que comprende los picos a aproximadamente 4,9°, 11,2°, 17,1° y 24,6° grados 20 (±0,2 grados 20).
5. Besilato de lenvatinib de acuerdo con las reivindicaciones 3-4 en Forma cristalina 1caracterizado porel patrón de difracción de polvo XRPD de la figura 1.
6. Besilato de lenvatinib de acuerdo con las reivindicaciones 3-5 en Forma cristalina 1caracterizado porel patrón de DSC representado en la figura 2.
7. Besilato de lenvatinib de acuerdo con la reivindicación 3 en Forma cristalina 2caracterizado porel patrón de difracción de polvo XRPD que comprende los picos a aproximadamente 16,2°, 19,4°, 20,5° grados 20 (±0,2 grados 20).
8. Besilato de lenvatinib de acuerdo con las reivindicaciones 3 y 7 en Forma cristalina 2caracterizado porel patrón de difracción de polvo de XRPD de la figura 4.
9. Besilato de lenvatinib de acuerdo con las reivindicaciones 3 y 7-8 en Forma cristalina 2caracterizado porel patrón de DSC representado en la figura 5.
10. Un proceso para la preparación de la Forma 1 cristalina de besilato de lenvatinib de acuerdo con las reivindicaciones 4-6, que comprende suspender la base libre de lenvatinib con ácido bencilsulfónico en alcohol C-i-Ca y aislar la Forma 1 cristalina.
11. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 10, en donde el alcohol C-i-Ca se selecciona de metanol, etanol, propanol, butanol, pentanol, hexanol, heptanol y octanol o mezclas de los mismos.
12. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 11, en donde el alcohol C-i-Ca es metanol o etanol.
13. Un proceso para la preparación de la Forma cristalina 2 de besilato de lenvatinib de acuerdo con las reivindicaciones 7-9, que comprende disolver la base libre de lenvatinib en DMSO a temperatura elevada, añadir ácido bencenosulfónico, enfriar la mezcla y aislar la Forma cristalina 2 de besilato de lenvatinib.
14. Una composición farmacéutica que comprende una dosis terapéuticamente eficaz de besilato de lenvatinib de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9.
15. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 14, que comprende además carbonatos sódicos que tienen una proporción en peso entre besilato de lenvatinib y carbonatos sódicos en un intervalo de 1:1,5 a 1:10.
16. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 15, en donde la proporción en peso entre besilato de lenvatinib y carbonatos sódicos varía de 1:3 a 1:5.
17. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 15 o 16, en donde los carbonatos sódicos están presentes en un intervalo del 20 % al 55 %, en peso basado en el peso total de la composición.
18. Una composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 15-17, en donde los carbonatos sódicos son bicarbonato sódico.
19. Una composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 14-18, en donde la composición comprende además:
a) Al menos un diluyente en una cantidad del 15 % al 75 % en peso, preferentemente, del 30 % al 70 % basado en el peso total de la composición;
b) Opcionalmente, disgregante en una cantidad del 1 % al 25 % en peso basado en el peso total de la composición; y
c) Lubricante en una cantidad del 1 % al 5 % en peso basado en el peso total de la composición.
20. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 19, en donde el diluyente está presente en una cantidad del 35%al 65%en peso basado en el peso total de la composición.
21. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 19 o 20, en donde el diluyente es MCC, manitol o una mezcla de ambos.
22. Una composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 14-21 que comprende, basado en el peso total de la composición:
a) Una dosis terapéuticamente eficaz de besilato de lenvatinib en una cantidad del 4 % al 25 % en peso; b) Celulosa microcristalina en una cantidad del 20 % al 65 % en peso;
c) Carbonatos sódicos, preferentemente hidrogenocarbonato sódico, en una cantidad del 20 % al 50 %, preferentemente del 20 % al 55 % en peso;
d) Opcionalmente, hidropropilcelulosa de baja sustitución en una cantidad del 15 % al 25 % en peso;
e) Manitol en una cantidad del 7 % al 18 %, preferentemente del 5 % al 10 % en peso; y
f) Talco en una cantidad del 1 % al 5 % en peso.
23. Una composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 14-22 preparada mediante un proceso de granulación en húmedo.
24. Una composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 14-22 preparada mediante mezcla directa.
25. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 23, proceso que comprende:
a. Mezclar besilato de lenvatinib y carbonatos sódicos en donde la proporción en peso entre besilato de lenvatinib y carbonatos sódicos varía de 1:1,5 a 1:10;
b. Añadir uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables para formar una mezcla;
c. Granular en húmedo la mezcla resultante;
d. Mezclar adicionalmente el granulado obtenido con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables para formar una mezcla adicional;
e. Encapsular opcionalmente los gránulos.
26. Una composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 14-25 en forma de una cápsula.
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