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ES2966116T3 - Composiciones para modular la transducción de señales PD-1 - Google Patents

Composiciones para modular la transducción de señales PD-1 Download PDF

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ES2966116T3
ES2966116T3 ES17877189T ES17877189T ES2966116T3 ES 2966116 T3 ES2966116 T3 ES 2966116T3 ES 17877189 T ES17877189 T ES 17877189T ES 17877189 T ES17877189 T ES 17877189T ES 2966116 T3 ES2966116 T3 ES 2966116T3
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ES
Spain
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subject
binds
cancer
pharmaceutical composition
receptor
Prior art date
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Active
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ES17877189T
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English (en)
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Samir Khleif
Mikayel Mkrtichyan
Iryna Lebedyeva
Thomas Albers
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Univ Res Inst Inc Augusta
Augusta University Research Institute Inc
Original Assignee
Univ Res Inst Inc Augusta
Augusta University Research Institute Inc
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Abstract

Se han descubierto varios compuestos que modulan la transducción de señales a través del receptor PD-1. En determinadas realizaciones, los compuestos promueven o inducen una señal de activación a través del receptor PD-1 que activa una célula T. Los compuestos pueden unirse a PD-1 e inhibir o evitar que los ligandos se unan a PD-1 y, por lo tanto, suprimir la transducción de señales inhibidoras a través del receptor PD-1. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Composiciones para modular la transducción de señales PD-1
Campo de la invención
La invención se refiere generalmente a composiciones farmacéuticas, en donde dichas composiciones farmacéuticas pueden usarse en un método para modular las respuestas inmunitarias en un sujeto que lo necesite.
Antecedentes
La respuesta de los linfocitos T a las patologías, tales como infecciones y enfermedades crónicas como el cáncer, es complicada e implica interacciones intercelulares y la producción de mediadores solubles (llamados citocinas o linfocinas). La activación de los linfocitos T normalmente depende de una señal específica de antígeno después del contacto del receptor de linfocitos T (TCR) con un péptido antigénico presentado a través del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC), mientras que el alcance de esta reacción está controlado por señales positivas y negativas independientes del antígeno que emanan de una diversidad de moléculas coestimuladoras. Estos últimos suelen ser miembros de la familia CD28/B7. Por el contrario, la muerte programada-1 (PD-1) es un miembro de la familia de receptores CD28 que genera una respuesta inmunitaria negativa cuando se induce en los linfocitos T. El contacto entre PD-1 y uno de sus ligandos (PD-L1 o PD-L2) induce una respuesta inhibidora que disminuye la multiplicación de linfocitos T y/o la fuerza y/o duración de una respuesta de linfocitos T.
La interacción PD-1/ligando de PD-1 (PD-L) es uno de los mecanismos importantes que usan los tumores para inhibir los linfocitos T efectores tanto en la periferia como dentro del microambiente tumoral. El resultado principal de la ligadura de PD-1 mediante sus ligandos es inhibir la señalización cadena abajo del receptor de linfocitos T (TCR). Por lo tanto, la transducción de señales a través de PD-1 normalmente proporciona una señal supresora o inhibidora a los linfocitos T que da como resultado una disminución de la proliferación de linfocitos T u otra reducción en la activación de los linfocitos T. PD-L1 es el ligando de PD-1 predominante que causa la transducción de señales inhibidoras en los linfocitos T. Hasta la fecha, se han desarrollado, en clínica o ya aprobados por la Food and Drug Administration, varios anticuerpos anti PD-1 y anti PD-L1, anti PD-L2 y proteínas de fusión ECD-Fc que bloquean las interacciones PD-1/PD-L. Se ha demostrado que el bloqueo de esta interacción inhibidora es potente tanto en estudios preclínicos como clínicos.
La transducción de señales negativas puede no ser una única señal transmitida desde PD-1 y potencialmente se puede transmitir alguna señal de activación con el sitio de acoplamiento adecuado.
Por lo tanto, un objeto de la invención es proporcionar composiciones y métodos para inducir la activación de linfocitos T.
Otro objeto de la invención es proporcionar composiciones y métodos para inducir o promover una señal de activación de linfocitos T a través de PD-1.
Otro objeto más de la invención es proporcionar regímenes de tratamiento para tratar enfermedades mediante una mayor actividad de los linfocitos T, especialmente cáncer y enfermedades infecciosas.
El documento US2013/022629 se refiere a un ensayo para identificar moduladores de la vía PD-1:PD-L y moduladores de la vía PD-1:PD-L.
El documento US2015/0073024 se refiere a compuestos de 1,2,4-oxadiazol y 1,2,4-tiadiazol como agentes terapéuticos capaces de inhibir la vía de señalización de la muerte celular programada (PD1).
SUMARIO
Se han descubierto varios compuestos que se acoplan con el receptor PD-1 y envían una señal de activación (inducción de la producción de IFNgamma) en los linfocitos T. Una realización proporciona una composición farmacéutica que comprende (a) uno o más compuestos moduladores de PD-1 seleccionados del grupo que consiste en 1-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-il)antraceno-9,10-diona; 1,1'-(oxibis(4,1-fenilen))bis(3-(2-clorofenil)urea); 5,5'-difenil-2,2',3,3'-tetrahidro-2,2'-bibenzo[d]oxazol; 2-(isoquinolin-1-il)-5-fenil-4-(p-tolil)oxazol; ácido 2'-((6-oxo-5,6-dihidrofenantridin-3-il)carbamoii)-[1,1'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 2'-((6-oxo-6H-benzo[c]cromen-2-il)carbamoil)-[1,1'-bifenil]-2-carboxílico; 3-(4-cloro-6-fenoxi-1,3,5-triazin-2-il)-1-fenil-1H-indol; 1,8-bis(feniltio)antraceno-9,10-diona; fluoruro de 4-cloro-2-(3-(feniltio)fenil)quinolin-6-sulfonilo; bis(2,2,4-trimetil-1,2-dihidroquinolin-6-il)metano; 2-nitro-4-((6-nitroquinolin-4-il)amino)-N-(4-(piridin-4-ilamino)fenil)benzamida; 1,2-bis(4-isopropil-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il)hidrazina; 3-(benciltio)fenantro[9,10-e][1,2,4]triazina; (4aR,6aS,6bR,8aS,12aS,12bR,14bS)-8a-(1H-imidazol-1-carbonil)-4,4,6a,6b,11,11,14b-heptametil-3,13-dioxo-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a, 12b, 13,14boctadecahidropiceno-2-carbonitrilo (CD-DO-Im); 2-(1H-fenantro[9,10-d]imidazol-2-il)fenol; 3-(4,5-dimetilbenzo[h][1,6]naftiridin-2-il)-2-metilquinolin-4-amina; N-(4-bromonaftalen-1-il)-1-hidroxi-2-naftamida; N-(3(piridin-2-il)isoquinolin-1-il)picolinimidamida; 2-(isoquinolin-1-il)-4,5-difeniloxazol; ácido 2,2'-((3,3'-dimetoxi-[1,1'-bifenil]-4,4'-diil)bis(azanodNl))dibenzoico; o un solvato, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; y (b) un portador farmacéuticamente aceptable. Estos compuestos, también denominados compuestos y composiciones moduladores de PD-1, se unen al dominio específico del receptor PD-1 y bloquean y/o inician la señalización de activación en los linfocitos T. Por lo tanto, el acoplamiento de este sitio del receptor PD-1 con los compuestos divulgados puede bloquear la interacción PD-1/PD-L1 y/o puede estimular los linfocitos T. Los compuestos y composiciones divulgados son útiles para el tratamiento de trastornos inmunitarios y cánceres, ya que estimulan los linfocitos T a través de un receptor que de otro modo sería inhibidor y/o bloquean la interacción inhibidora, superando así la tolerancia inmunitaria asociada con la vía PD-1/PD-L.
El método actual usado para anti PD1 es bloquear su señal negativa hacia el linfocito T, a continuación el linfocito T requiere otra señal para activarse. En determinadas realizaciones, los compuestos moduladores de PD-1 divulgados no solo 1) previenen la señal negativa sino también 2) proporcionan una señal de activación al mismo tiempo.
El uno o más compuestos de unión a PD-1 pueden unirse a PD-1 en condiciones fisiológicas y promover o inducir una señal de activación a través de PD-1 que activa un linfocito T que expresa PD-1. El uno o más compuestos de unión a PD-1 pueden unirse al receptor de PD-1 en condiciones fisiológicas e inhibir, reducir o evitar que los ligandos de PD-1 se unan a PD-1 y de este modo inhibir, reducir o evitar la transducción de señales negativas a través del receptor PD-1.
Las composiciones farmacéuticas como se describen en el presente documento pueden inducir o promover la activación de linfocitos T aumentando una proliferación de linfocitos T específica de antígeno, aumentando o mejorando la producción de citocinas por linfocitos T, estimulando la diferenciación y funciones efectoras de los linfocitos T y/o promoviendo la supervivencia de los linfocitos T) o superando el agotamiento y/o la anergia de los linfocitos T.
Las composiciones farmacéuticas como se describen en el presente documento también pueden inducir o promover una respuesta inmunitaria en un sujeto que lo necesite, induciendo o promoviendo la activación de linfocitos T.
Una realización proporciona una composición farmacéutica para su uso en un método para tratar el cáncer en un sujeto, comprendiendo el método administrar al sujeto una cantidad eficaz de la composición para inducir o promover la activación de linfocitos T. El cáncer puede ser de cáncer de vejiga, cerebro, mama, cuello del útero, colorrectal, esófago, riñón, hígado, pulmón, nasofaringe, páncreas, próstata, piel, estómago, útero, ovario, testículo, hematológico, un melanoma, un cáncer renal, un mieloma, un cáncer de tiroides, un linfoma, una leucemia o una lesión metastásica del cáncer.
Una realización proporciona una composición farmacéutica para su uso en un método para tratar una infección en un sujeto que lo necesite, comprendiendo el método administrar al sujeto una cantidad eficaz de la composición para promover o inducir la activación de linfocitos T en el sujeto. La infección puede ser una infección microbiana, por ejemplo, una infección bacteriana, fúngica o vírica. En otra realización, la infección es una infección parasitaria.
Descripción detallada
I. Definiciones
La expresión "señal de activación de linfocitos T" o "señal de activación" se refiere a la transducción de señales a través de un receptor en un linfocito T que induce o promueve la activación del linfocito T. La activación del linfocito T incluye, pero sin limitación, un aumento en la proliferación de linfocitos T específica de antígeno, un aumento o mejora de la producción de citocinas por parte de los linfocitos T, la estimulación de la diferenciación y funciones efectoras de los linfocitos T y/o la promoción de la supervivencia o superación del agotamiento y/o anergia de los linfocitos T.
La expresión "señal inhibidora de linfocitos T" o "señal inhibidora" o "transducción de señales negativas" se refiere a la transducción de señales a través de un receptor en un linfocito T que induce o promueve la supresión de la actividad de los linfocitos T. Una señal inhibidora ilustrativa es la interacción de PD-L1 con el receptor PD-1 que disminuye la multiplicación de linfocitos T y/o la fuerza y/o duración de una respuesta de linfocitos T.
El uso de los términos "un", "uno/a", "el/la" y referentes similares en el contexto de la descripción de la presente invención reivindicada (especialmente en el contexto de las reivindicaciones) debe interpretarse que incluyen tanto el singular como el plural, a menos que se indique lo contrario en el presente documento o que el contexto lo contradiga claramente.
La enumeración de intervalos de valores en el presente documento meramente pretende servir como método abreviado de hacer referencia de manera individual a cada valor separado que se encuentre dentro del intervalo, salvo que se indique lo contrario en el presente documento y cada valor separado se incorpora a la memoria descriptiva como si se enumerara de manera individual en el presente documento.
El uso del término "aproximadamente" pretende describir valores por encima o por debajo del valor indicado en un intervalo de aprox. /-10 %; en otras realizaciones, los valores pueden variar en valor por encima o por debajo del valor indicado en un intervalo de aprox. /-5 %; en otras realizaciones, los valores pueden variar en valor por encima 0 por debajo del valor indicado en un intervalo de aprox. /-2 %; en otras realizaciones, los valores pueden variar en valor por encima o por debajo del valor indicado en un intervalo de aprox. /-1 %. Los rangos anteriores pretenden quedar claros por contexto y no implican ninguna limitación adicional. Todos los métodos descritos en el presente documento se pueden realizar en cualquier orden adecuado a menos que se indique lo contrario en el presente documento o que el contexto lo contradiga claramente. El uso de todos y cada uno de los ejemplos, o del lenguaje ilustrativo (por ejemplo, "tal como") proporcionado en el presente documento, tiene por objeto simplemente ilustrar mejor la invención y no plantea una limitación en el alcance de la invención, a menos que se reivindique de otro modo. Ninguna expresión de la memoria descriptiva debe interpretarse en el sentido de que indica algún elemento no reivindicado como esencial para la práctica de la invención.
El acrónimo "ECD" se refiere a dominio extracelular.
Como se usa en el presente documento, la expresión "cantidad eficaz" o "cantidad terapéuticamente eficaz" significa una dosis suficiente para tratar, inhibir o aliviar uno o más síntomas de una patología que se está tratando o para proporcionar de otro modo un efecto farmacológico y/o fisiológico deseado. La dosificación precisa variará de acuerdo con una diversidad de factores, tales como variables dependientes del sujeto (por ejemplo, edad, salud del sistema inmunitario, etc.), la enfermedad y el tratamiento que se administra.
Los términos "individuo", "hospedador", "sujeto" y "paciente" se usan indistintamente en el presente documento y se refieren a un mamífero, incluyendo, pero sin limitación, seres humanos, roedores, tales como ratones y ratas, y otros animales de laboratorio.
La expresión "receptor soluble" se refiere al dominio extracelular (ECD) de una proteína transmembrana implicada en la transducción de señales. Por ejemplo, PD-1 soluble se refiere al dominio extracelular del receptor PD-1. El receptor soluble puede ser un fragmento del dominio extracelular de la proteína transmembrana que conserva su capacidad para unirse a un ligando del receptor. Los receptores solubles incluyen receptores solubles de origen natural y receptores solubles sintéticos (es decir, que no son de origen natural).
II. Composiciones para modular la transducción de señales PD-1
A. Compuestos moduladores de PD-1
Se han descubierto varios compuestos que modulan la transducción de señales a través del receptor PD-1. Una realización proporciona formulaciones farmacéuticas para su uso en la modulación de la transducción de señales PD-1 en un sujeto que lo necesita, en donde las formulaciones farmacéuticas contienen una cantidad eficaz de uno o más de los compuestos de las figuras 1A-1T. En una realización, los compuestos de las figuras 1A-1T se unen a PD-1 y promueven o inducen una señal de activación a través del receptor PD-1 que activa el linfocito T. En otra realización, uno o más de los compuestos de las figuras 1A-1T se unen a PD-1 e inhiben la unión de ligandos, tales como PD-L1 y PD-L2, al receptor PD-1, y de ese modo bloquean la transducción de un señal inhibidora de linfocitos T a través del receptor PD-1. En otra realización más, los compuestos de las figuras 1A-1T se unen a PD-1 y bloquean la unión de los ligandos a PD-1, así como promueven o inducen una señal de activación a través de PD-1 que activa el linfocito T.
1. 1-(1H-benzo[d] [1,2,3]triazol-1-il)antraceno-9,10-diona
La figura 1A muestra la estructura de 1-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-il)antraceno-9,10-diona que se une a PD-1 y modula la transducción de señales a través del receptor PD-1. En una realización, 1-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-il)antraceno-9,10-diona se une a PD-1 y promueve o induce una señal de activación a través de PD-1 para activar el linfocito T. En otra realización, 1-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-il)antraceno-9,10-diona se une a PD-1 y bloquea la transducción de señales a través de PD-1 bloqueando la interacción de los ligandos de PD-1 con el receptor PD-1. Los ligandos ilustrativos de PD-1 que se bloquean por 1-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-il)antraceno-9,10-diona incluyen, pero sin limitación, PD-L1 y PD-L2. En otra realización, 1-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-il)antraceno-9,10-diona se une a PD-1 y bloquea la unión de los ligandos a PD-1, así como promueve o induce una señal de activación a través de PD-1 que activa el linfocito T.
2. 1,1'-(oxibis(4,1-fenilen))bis(3-(2-clorofenil)urea)
La figura 1B muestra la estructura de 1,1'-(oxibis(4,1-fenilen))bis(3-(2-clorofenil)urea) que se une a PD-1 y modula la transducción de señales a través del receptor PD-1. En una realización, 1,1'-(oxibis(4,1-fenilen))bis(3-(2-clorofenil)urea) se une a PD-1 y promueve o induce una señal de activación a través de PD-1 para activar el linfocito T. En otra realización, 1,1'-(oxi-bis(4,1-fenilen))bis(3-(2-clorofenil)urea) se une a PD-1 y bloquea la transducción de señales a través de PD-1 bloqueando la interacción de los ligandos de PD-1 con el receptor PD-1. Los ligandos ilustrativos de PD-1 que se bloquean por 1,1'-(oxibis(4,1-fenilen))bis(3-(2-clorofenil)urea) incluyen, pero sin limitación, PD-L1 y PD-L2. En otra realización de 1,1'-(oxibis(4,1-fenilen))bis(3-(2-clorofenil)urea) se une a PD-1 y bloquea la unión de los ligandos a PD-1, así como promueve o induce una señal de activación a través de PD-1 que activa el linfocito T.
3. 5,5'-difenil-2,2',3,3'-tetrahidro-2,2'-bibenzo[d]oxazol
La figura 1C muestra la estructura de 5,5'-difenil-2,2',3,3'-tetrahidro-2,2'-bibenzo[d]oxazol que se une a PD-1 y modula la transducción de señales a través del receptor PD-1. En una realización, 5,5'-difenil-2,2',3,3'-tetrahidro-2,2'-bibenzo[d]oxazol se une a PD-1 y promueve o induce una señal de activación a través de PD-1 para activar el linfocito T. En otra realización, 5,5'-difenil-2,2',3,3'-tetrahidro-2,2'-bibenzo[d]oxazol se une a PD-1 y bloquea la transducción de señales a través de PD-1 bloqueando la interacción de los ligandos de PD-1 con el receptor PD-1. Los ligandos ilustrativos de PD-1 que se bloquean por 5,5'-difenil-2,2', 3,3'-tetrahidro-2,2'-bibenzo[d]oxazol incluyen, pero sin limitación, PD-L1 y PD-L2. En otra realización de 5,5'-difenil-2,2',3,3'-tetrahidro-2,2'-bibenzo[d]oxazol se une a PD-1 y bloquea la unión de los ligandos a PD-1, así como promueve o induce una señal de activación a través de PD-1 que activa el linfocito T.
4. 2-(isoquinolin-1-il)-5-fenil-4-(p-tolil)oxazol
La figura 1D muestra la estructura de 2-(isoquinolin-1-il)-5-fenil-4-(p-tolil)oxazol que se une a PD-1 y modula la transducción de señales a través del receptor PD-1. En una realización, 2-(isoquinolin-1-il)-5-fenil-4-(p-tolil)oxazol se une a PD-1 y promueve o induce una señal de activación a través de PD-1 para activar el linfocito T. En otra realización, 2-(isoquinolin-1-il)-5-fenil-4-(p-tolil)oxazol se une a PD-1 y bloquea la transducción de señales a través de PD-1 bloqueando la interacción de los ligandos de PD-1 con el receptor PD-1. Los ligandos ilustrativos de PD-1 que se bloquean por 2-(isoquinolin-1-il)-5-fenil-4-(p-tolil)oxazol incluyen, pero sin limitación, PD-L1 y PD-L2. En otra realización de 2-(isoquinolin-1-il)-5-fenil-4-(p-tolil)oxazol se une a PD-1 y bloquea la unión de los ligandos a PD-1, así como promueve o induce una señal de activación a través de PD-1 que activa el linfocito T.
5. Ácido 2'-((6-oxo-5,6-dihidrofenantridin-3-il)carbamoil)-[1,1'-bifenil]-2-carboxílico
La figura 1E muestra la estructura de ácido 2'-((6-oxo-5,6-dihidrofenantridin-3-il)carbamoil)-[1,1'-bifenil]-2-carboxílico que se une a PD-1 y modula la transducción de señales a través del receptor PD-1. En una realización, ácido 2'-((6-oxo-5,6-dihidrofenantridin-3-il)carbamoil)-[1,1'-bifenil]-2-carboxílico se une a PD-1 y promueve o induce una señal de activación a través de PD-1 para activar el linfocito T. En otra realización, ácido 2'-((6-oxo-5,6-dihidrofenantridin-3-il)carbamoil)-[1,1'-bifenil]-2-carboxílico se une a PD-1 y bloquea la transducción de señales a través de PD-1 bloqueando la interacción de los ligandos de PD-1 con el receptor PD-1. Los ligandos ilustrativos de PD-1 que se bloquean por ácido 2'-((6-oxo-5,6-dihidrofenantridin-3-il)carbamoil)-[1,1'-bifenil]-2-carboxílico incluyen, pero sin limitación, PD-L1 y PD-L2. En otra realización de ácido 2'-((6-oxo-5,6-dihidrofenantridin-3-il)carbamoil)-[1,1'-bifenil]-2-carboxílico se une a PD-1 y bloquea la unión de los ligandos a PD-1, así como promueve o induce una señal de activación a través de PD-1 que activa el linfocito T.
6. Ácido 2'-((6-oxo-6H-benzo[c]cromen-2-il)carbamoil)-[1,1'-bifenil]-2-carboxílico
La figura 1F muestra la estructura de ácido 2'-((6-oxo-6H-benzo[c]cromen-2-il)carbamoil)-[1,1'-bifenil]-2-carboxílico que se une a PD-1 y modula la transducción de señales a través del receptor PD-1. En una realización, ácido 2'-((6-oxo-6H-benzo[c]cromen-2-il)carbamoil)-[1,1'-bifenil]-2-carboxílico se une a PD-1 y promueve o induce una señal de activación a través de PD-1 para activar el linfocito T. En otra realización, ácido 2'-((6-oxo-6H-benzo[c]cromen-2-il)carbamoil)-[1,1'-bifenil]-2-carboxílico se une a PD-1 y bloquea la transducción de señales a través de PD-1 bloqueando la interacción de los ligandos de PD-1 con el receptor PD-1. Los ligandos ilustrativos de PD-1 que se bloquean por ácido 2'-((6-oxo-6H-benzo[c]cromen-2-il)carbamoil)-[1,1'-bifenil]-2-carboxílico incluyen, pero sin limitación, PD-L1 y PD-L2. En otra realización de ácido 2'-((6-oxo-6H-benzo[c]cromen-2-il)carbamoil)-[1,1'-bifenil]-2-carboxílico se une a PD-1 y bloquea la unión de los ligandos a PD-1, así como promueve o induce una señal de activación a través de PD-1 que activa el linfocito T.
7. 3-(4-cloro-6-fenoxi-1,3,5-triazin-2-il)-1-fenil-1H-indol
La figura 1G muestra la estructura de 3-(4-cloro-6-fenoxi-1,3,5-triazin-2-il)-1-fenil-1H-indol que se une a PD-1 y modula la transducción de señales a través del receptor PD-1. En una realización, 3-(4-cloro-6-fenoxi-1,3,5-triazin-2-il)-1-fenil-1H-indol se une a PD-1 y promueve o induce una señal de activación a través de PD-1 para activar el linfocito T. En otra realización, 3-(4-cloro-6-fenoxi-1,3,5-triazin-2-il)-1-fenil-1H-indol se une a PD-1 y bloquea la transducción de señales a través de PD-1 bloqueando la interacción de los ligandos de PD-1 con el receptor PD-1. Los ligandos ilustrativos de PD-1 que se bloquean por ácido 2'-((6-oxo-6H-benzo[c]cromen-2-il)carbamoil)-[1,1'-bifenil]-2-carboxílico incluyen, pero sin limitación, PD-L1 y PD-L2. En otra realización de ácido 2'-((6-oxo-6H-benzo[c]cromen-2-il)carbamoil)-[1,1'-bifenil]-2-carboxílico se une a PD-1 y bloquea la unión de los ligandos a PD-1, así como promueve o induce una señal de activación a través de PD-1 que activa el linfocito T.
8. 1,8-bis(feniltio)antraceno-9,10-diona
La figura 1H muestra la estructura de 1,8-bis(feniltio)antraceno-9,10-diona que se une a PD-1 y modula la transducción de señales a través del receptor PD-1. En una realización, 1,8-bis(feniltio)antraceno-9,10-diona se une a PD-1 y promueve o induce una señal de activación a través de PD-1 para activar el linfocito T. En otra realización, 1,8-bis(feniltio)antraceno-9,10-diona se une a PD-1 y bloquea la transducción de señales a través de PD-1 bloqueando la interacción de los ligandos de PD-1 con el receptor PD-1. Los ligandos ilustrativos de PD-1 que se bloquean por 1,8-bis(feniltio)antraceno-9,10-diona incluyen, pero sin limitación, PD-L1 y PD-L2. En otra realización de 1,8-bis(feniltio)antraceno-9,10-diona se une a PD-1 y bloquea la unión de los ligandos a PD-1, así como promueve o induce una señal de activación a través de PD-1 que activa el linfocito T.
9. Fluoruro de 4-cloro-2-(3-(feniltio)fenil)quinolin-6-sulfonilo
La figura 1I muestra la estructura de fluoruro de 4-cloro-2-(3-(feniltio)fenil)quinolin-6-sulfonilo que se une a PD-1 y modula la transducción de señales a través del receptor PD-1. En una realización, fluoruro de 4-cloro-2-(3-(feniltio)fenil)quinolin-6-sulfonilo se une a PD-1 y promueve o induce una señal de activación a través de PD-1 para activar el linfocito T. En otra realización, fluoruro de 4-cloro-2-(3-(feniltio)fenil)quinolin-6-sulfonilo se une a PD-1 y bloquea la transducción de señales a través de PD-1 bloqueando la interacción de los ligandos de PD-1 con el receptor PD-1. Los ligandos ilustrativos de PD-1 que se bloquean por fluoruro de 4-cloro-2-(3-(feniltio)fenil)quinolin-6-sulfonilo incluyen, pero sin limitación, PD-L1 y PD-L2. En otra realización de fluoruro de 4-cloro-2-(3-(feniltio)fenil)quinolin-6-sulfonilo se une a PD-1 y bloquea la unión de los ligandos a PD-1, así como promueve o induce una señal de activación a través de PD-1 que activa el linfocito T.
10. bis(2,2,4-trimetil-1,2-dihidroquinolin-6-il)metano
La figura 1J muestra la estructura de bis(2,2,4-trimetil-1,2-dihidroquinolin-6-il)metano que se une a PD-1 y modula la transducción de señales a través del receptor PD-1. En una realización, bis(2,2,4-trimetil-1,2-dihidroquinolin-6-il)metano se une a PD-1 y promueve o induce una señal de activación a través de PD-1 para activar el linfocito T. En otra realización, bis(2,2,4-trimetil-1,2-dihidroquinolin-6-il)metano se une a PD-1 y bloquea la transducción de señales a través de PD-1 bloqueando la interacción de los ligandos de PD-1 con el receptor PD-1. Los ligandos ilustrativos de PD-1 que se bloquean por bis(2,2,4-trimetil-1,2-dihidroquinolin-6-il)metano incluyen, pero sin limitación, PD-L1 y PD-L2. En otra realización de bis(2,2,4-trimetil-1,2-dihidroquinolin-6-il)metano se une a PD-1 y bloquea la unión de los ligandos a PD-1, así como promueve o induce una señal de activación a través de PD-1 que activa el linfocito T.
11. 2-nitro-4-((6-nitroquinolin-4-il)amino)-N-(4-(piridin-4-ilamino)fenil)benzamida
La figura 1K muestra la estructura de 2-nitro-4-((6-nitroquinolin-4-il)amino)-N-(4-(piridin-4-ilamino)fenil)benzamida que se une a PD-1 y modula la transducción de señales a través del receptor PD-1. En una realización, 2-nitro-4-((6-nitroquinolin-4-il)amino)-N-(4-(piridin-4-ilamino)fenil)benzamida se une a PD-1 y promueve o induce una señal de activación a través de PD-1 para activar el linfocito T. En otra realización, 2-nitro-4-((6-nitroquinolin-4-il)amino)-N-(4-(piridin-4-ilamino)fenil)benzamida se une a PD-1 y bloquea la transducción de señales a través de PD-1 bloqueando la interacción de los ligandos de PD-1 con el receptor PD-1. Los ligandos ilustrativos de PD-1 que se bloquean por 2-nitro-4-((6-nitroquinolin-4-il)amino)-N-(4-(piridin-4-ilamino)fenil)benzamida incluyen, pero sin limitación, PD-L1 y PD-L2. En otra realización de 2-nitro-4-((6-nitroquinolin-4-il)amino)-N-(4-(piridin-4-ilamino)fenil)benzamida se une a PD-1 y bloquea la unión de los ligandos a PD-1, así como promueve o induce una señal de activación a través de PD-1 que activa el linfocito T.
12. 1,2-bis(4-isopropil-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il)hidrazina
La figura 1L muestra la estructura de 1,2-bis(4-isopropil-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il)hidrazina que se une a PD-1 y modula la transducción de señales a través del receptor PD-1. En una realización, 1,2-bis(4-isopropil-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il)hidrazina se une a PD-1 y promueve o induce una señal de activación a través de PD-1 para activar el linfocito T. En otra realización, 1,2-bis(4-isopropil-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il)hidrazina se une a PD-1 y bloquea la transducción de señales a través de PD-1 bloqueando la interacción de los ligandos de PD-1 con el receptor PD-1. Los ligandos ilustrativos de PD-1 que se bloquean por 1,2-bis(4-isopropil-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il)hidrazina incluyen, pero sin limitación, PD-L1 y PD-L2. En otra realización de 1,2-bis(4-isopropil-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il)hidrazina se une a PD-1 y bloquea la unión de los ligandos a PD-1, así como promueve o induce una señal de activación a través de PD-1 que activa el linfocito T.
13. 3-(benciltio)fenantro[9,10-e][1,2,4]triazina
La figura 1M muestra la estructura de 3-(benciltio)fenantro[9,10-e][1,2,4]triazina que se une a PD-1 y modula la transducción de señales a través del receptor PD-1. En una realización, 3-(benciltio)fenantro[9,10-e][1,2,4]triazina se une a PD-1 y promueve o induce una señal de activación a través de PD-1 para activar el linfocito T. En otra realización, 3-(benciltio)fenantro[9,10-e][1,2,4]triazina se une a PD-1 y bloquea la transducción de señales a través de PD-1 bloqueando la interacción de los ligandos de PD-1 con el receptor PD-1. Los ligandos ilustrativos de PD-1 que se bloquean por 3-(benciltio)fenantro[9,10-e][1,2,4]triazina incluyen, pero sin limitación, PD-L1 y PD-L2. En otra realización de 3-(benciltio)fenantro[9,10-e][1,2,4]triazina se une a PD-1 y bloquea la unión de los ligandos a PD-1, así como promueve o induce una señal de activación a través de PD-1 que activa el linfocito T.
14. (4aR,6aS,6bR,8aS,12aS,12bR,14bS)-8a-(1H-imidazol-1-carbonil)-4,4,6a,6b,11,11,14b-heptametil-3,13-dioxo-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,l2b,l3,14b-octadecahidropiceno-2-carbonitrilo (CDDO-Im)
La figura 1N muestra la estructura de (4aR,6aS,6bR,8aS,12aS,12bR,14bS)-8a-(1H-imidazol-1-carbonil)-4,4,6a,6b,11,11,14b-heptametil-3,13-dioxo-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9, 10, 11, 12, 12a, 12b, 13, 14boctadecahidropiceno-2-carbonitrilo (CD-DO-Im) que se une a PD-1 y modula la transducción de señales a través del receptorpD-1.En una realización, (4aR,6aS,6bR,8aS,12aS,12bR,14bS)-8a-(1H-imidazol-1-carbonil)-4,4,6a,6b,11,11,14b-heptametil-3,13-dioxo-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a, 12b, 13, 14boctadecahidropiceno-2-carbonitrilo (CD-DO-Im) se une a PD-1 y promueve o induce una señal de activación a través de PD-1 para activar el linfocito T. En otra realización, (4aR,6aS,6bR,8aS,12aS,12bR,14bS)-8a-(1H-imidazol-1-carbonil)-4,4,6a,6b,11,11,14b-heptametil-3,13-dioxo-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10, 11, 12, 12a, 12b, 13, 14boctadecahidropiceno-2-carbonitrilo (CDDO-Im) se une a PD-1 y bloquea la transducción de señales a través de PD-1 bloqueando la interacción de los ligandos de PD-1 con el receptor PD-1. Los ligandos ilustrativos de PD-1 que se bloquean por (4aR,6aS,6bR,8aS,12aS,12bR,14bS)-8a-(1H-imidazol-1-carbonil)-4,4,6a,6b,11,11,14b-heptametil-3,13-dioxo-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9, 10, 11, 12, 12a, 12b, 13, 14b-octadecahidropiceno-2-carbonitrilo (CD-DO-Im) incluyen, pero sin limitación, PD-L1 y PD-L2. En otra realización de (4aR,6aS,6bR,8aS,12aS,12bR,14bS)-8a-(1H-imidazol-1-carbonil)-4,4,6a,6b, 11,11,14b-heptametil-3,13-dioxo-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9, 10, 11, 12, 12a, 12b, 13, 14b-octadecahidropiceno-2-carbonitrilo (CD-DO-Im) se une a PD-1 y bloquea la unión de los ligandos a PD-1, así como promueve o induce una señal de activación a través de PD-1 que activa el linfocito T.
15. 2-(1H-fenantro[9,10-d]imidazol-2-il)fenol
La figura 1O muestra la estructura de 2-(1H-fenantro[9,10-d]imidazol-2-il)fenol que se une a PD-1 y modula la transducción de señales a través del receptor PD-1. En una realización, 2-(1H-fenantro[9,10-d]imidazol-2-il)fenol se une a PD-1 y promueve o induce una señal de activación a través de PD-1 para activar el linfocito T. En otra realización, 2-(1H-fenantro[9,10-d]imidazol-2-il)fenol se une a PD-1 y bloquea la transducción de señales a través de PD-1 bloqueando la interacción de los ligandos de PD-1 con el receptor PD-1. Los ligandos ilustrativos de PD-1 que se bloquean por 2-(1H-fenantro[9,10-d]imidazol-2-il)fenol incluyen, pero sin limitación, PD-L1 y PD-L2. En otra realización de 2-(1H-fenantro[9,10-d]imidazol-2-il)fenol se une a PD-1 y bloquea la unión de los ligandos a PD-1, así como promueve o induce una señal de activación a través de PD-1 que activa el linfocito T.
16. 3-(4,5-dimetilbenzo[h][1,6]naftiridin-2-il)-2-metilquinolin-4-amina
La figura 1P muestra la estructura de 2-(1H-fenantro[9,10-d]imidazol-2-il)fenol que se une a PD-1 y modula la transducción de señales a través del receptor PD-1. En una realización, 2-(1H-fenantro[9,10-d]imidazol-2-il)fenol se une a PD-1 y promueve o induce una señal de activación a través de PD-1 para activar el linfocito T. En otra realización, 2-(1H-fenantro[9,10-d]imidazol-2-il)fenol se une a PD-1 y bloquea la transducción de señales a través de PD-1 bloqueando la interacción de los ligandos de PD-1 con el receptor PD-1. Los ligandos ilustrativos de PD-1 que se bloquean por 2-(1H-fenantro[9,10-d]imidazol-2-il)fenol incluyen, pero sin limitación, PD-L1 y PD-L2. En otra realización de 2-(1H-fenantro[9,10-d]imidazol-2-il)fenol se une a PD-1 y bloquea la unión de los ligandos a PD-1, así como promueve o induce una señal de activación a través de PD-1 que activa el linfocito T.
17. N-(4-bromonaftalen-1-il)-1-hidroxi-2-naftamida
La figura 1Q muestra la estructura de N-(4-bromonaftalen-1-il)-1-hidroxi-2-naftamida que se une a PD-1 y modula la transducción de señales a través del receptor PD-1. En una realización, N-(4-bromonaftalen-1-il)-1-hidroxi-2-naftamida se une a PD-1 y promueve o induce una señal de activación a través de PD-1 para activar el linfocito T. En otra realización, N-(4-bromonaftalen-1-il)-1-hidroxi-2-naftamida se une a PD-1 y bloquea la transducción de señales a través de PD-1 bloqueando la interacción de los ligandos de PD-1 con el receptor PD-1. Los ligandos ilustrativos de PD-1 que se bloquean por N-(4-bromonaftalen-1-il)-1-hidroxi-2-naftamida incluyen, pero sin limitación, PD-L1 y PD-L2. En otra realización de N-(4-bromonaftalen-1-il)-1-hidroxi-2-naftamida se une a PD-1 y bloquea la unión de los ligandos a PD-1, así como promueve o induce una señal de activación a través de PD-1 que activa el linfocito T.
18. N-(3-(piridin-2-il)isoquinolin-1-il)picolinimidamida
La figura 1R muestra la estructura de N-(3-(piridin-2-il)isoquinolin-1-il)picolinimidamida que se une a PD-1 y modula la transducción de señales a través del receptorpD-1.En una realización, N-(3-(piridin-2-il)isoquinolin-1-il)picolinimidamida se une a PD-1 y promueve o induce una señal de activación a través de PD-1 para activar el linfocito T. En otra realización, N-(3-(piridin-2-il)isoquinolin-1-il)picolinimidamida se une a PD-1 y bloquea la transducción de señales a través de PD-1 bloqueando la interacción de los ligandos de PD-1 con el receptor PD-1. Los ligandos ilustrativos de PD-1 que se bloquean por N-(3-(piridin-2-il)isoquinolin-1-il)picolinimidamida incluyen, pero sin limitación, PD-L1 y PD-L2. En otra realización, N-(3-(piridin-2-il)isoquinolin-1-il)picolinimidamida se une a PD-1 y bloquea la unión de los ligandos a PD-1, así como promueve o induce una señal de activación a través de PD-1 que activa el linfocito T.
19. 2-(isoquinolin-1-il)-4,5-difeniloxazol
La figura 1S muestra la estructura de 2-(isoquinolin-1-il)-4,5-difeniloxazol que se une a PD-1 y modula la transducción de señales a través del receptor PD-1. En una realización, 2-(isoquinolin-1-il)-4,5-difeniloxazol se une a PD-1 y promueve o induce una señal de activación a través de PD-1 para activar el linfocito T. En otra realización, 2-(isoquinolin-1-il)-4,5-difeniloxazol se une a PD-1 y bloquea la transducción de señales a través de PD-1 bloqueando la interacción de los ligandos de PD-1 con el receptor PD-1. Los ligandos ilustrativos de PD-1 que se bloquean por 2-(isoquinolin-1-il)-4,5-difeniloxazol incluyen, pero sin limitación, PD-L1 y PD-L2. En otra realización, 2-(isoquinolin-1-il)-4,5-difeniloxazol se une a PD-1 y bloquea la unión de los ligandos a PD-1, así como promueve o induce una señal de activación a través de PD-1 que activa el linfocito T.
20. Ácido 2,2'-((3,3'-dimetoxi-[1,1'-bifenM]-4,4'-diN)bis(azanodiM))dibenzoico
La figura 1T muestra la estructura de ácido 2,2'-((3,3'-dimetoxi-[1,1'-bifenil]-4,4'-diil)bis(azanodiil))dibenzoico que se une a PD-1 y modula la transducción de señales a través del receptor PD-1. En una realización, ácido 2,2'-((3,3'-dimetoxi-[1,1'-bifenil]-4,4'-diil)bis(azanodiil))dibenzoico se une a PD-1 y promueve o induce una señal de activación a través de PD-1 para activar el linfocito T. En otra realización, ácido 2,2'-((3,3'-dimetoxi-[1,1'-bifenil]-4,4'-diil)bis(azanodiil))dibenzoico se une a PD-1 y bloquea la transducción de señales a través de PD-1 bloqueando la interacción de los ligandos de PD-1 con el receptor PD-1. Los ligandos ilustrativos de PD-1 que se bloquean por ácido 2,2'-((3,3'-dimetoxi-[1,1'-bifenil]-4,4'-diil)bis(azanodiil))dibenzoico incluyen, pero sin limitación, PD-L1 y PD-L2. En otra realización, ácido 2,2'-((3,3'-dimetoxi-[1,1'-bifenil]-4,4'-diil)bis(azanodiil))dibenzoico se une a PD-1 y bloquea la unión de los ligandos a PD-1, así como promueve o induce una señal de activación a través de PD-1 que activa el linfocito T.
III. Composiciones farmacéuticas para su uso en métodos de tratamiento
A. Modulación de la transducción de señales PD-1
Los compuestos moduladores de PD-1 y composiciones farmacéuticas de los mismos son generalmente útilesin vivoyex vivocomo agentes terapéuticos estimuladores de la respuesta inmunitaria. En general, las composiciones divulgadas son útiles para tratar a un sujeto que tiene o está predispuesto a cualquier enfermedad o trastorno ante el cual el sistema inmunitario del sujeto genera una respuesta inmunitaria.
1. Promoción de una señal de activación de linfocitos T a través de PD-1
En una realización, las composiciones moduladoras de PD-1 modulan la transacción de la señal PD-1 uniéndose a PD-1 y promoviendo una señal de activación de linfocitos T a través de PD-1. La señal de activación de linfocitos T provoca o promueve la activación de linfocitos T, incluyendo uno o más de los siguientes: un aumento en la proliferación de linfocitos T específica de antígeno, un aumento o mejora de la producción de citocinas por parte de los linfocitos T, estimulación de la diferenciación y funciones efectoras de linfocitos T y/o promoción de la supervivencia de los linfocitos T), superación del agotamiento y/o la anergia de los linfocitos T o cualquier combinación de los mismos. En algunas realizaciones, los compuestos y composiciones moduladores de PD-1 se unen a PD-1 y provocan o promueven la transducción de señales a través de PD-1 que activa el linfocito T y bloquea la unión de otros ligandos a PD-1.
Las composiciones moduladoras de PD-1 divulgadas son útiles para estimular o mejorar una respuesta inmunitaria en el hospedador para tratar cáncer o una infección administrando al sujeto una cantidad de una o más de las composiciones moduladoras de PD-1 eficaces para activar linfocitos T en el sujeto. Los tipos de cáncer que pueden tratarse con las composiciones y métodos proporcionados incluyen, pero sin limitación, los siguientes: de vejiga, cerebro, mama, cuello del útero, colorrectal, esófago, riñón, hígado, pulmón, nasofaringe, páncreas, próstata, piel, estómago, útero, ovario, testículo, hematológico, un melanoma, un cáncer renal, un mieloma, un cáncer de tiroides, un linfoma, una leucemia o una lesión metastásica del cáncer.
Los tumores malignos que pueden tratarse se clasifican en el presente documento según el origen embrionario del tejido del que procede el tumor. Los carcinomas son tumores que surgen de tejidos endodérmicos o ectodérmicos, tal como la piel o el revestimiento epitelial de órganos internos y glándulas. Los sarcomas, que surgen con menos frecuencia, proceden de tejidos conectivos mesodérmicos tales como hueso, grasa y cartílago. Las leucemias y los linfomas son tumores malignos de las células hematopoyéticas de la médula ósea. Las leucemias proliferan como células individuales, mientras que los linfomas tienden a crecer como masas tumorales. Los tumores malignos pueden aparecer en numerosos órganos o tejidos del cuerpo para establecer un cáncer.
2. Composiciones farmacéuticas para su uso en vacunas
Las composiciones moduladoras de PD-1 divulgadas pueden administrarse solas o junto con cualquier otro tratamiento adecuado. En una realización, una o más de las composiciones moduladoras de PD-1 se pueden administrar junto con, o como componente de, una composición de vacuna. Las composiciones moduladoras de PD-1 divulgadas se pueden administrar antes, simultáneamente o después de la administración de una vacuna. En una realización, las composiciones moduladoras de PD-1 se administran al mismo tiempo que la administración de una vacuna.
Las composiciones moduladoras de PD-1 divulgadas pueden administrarse junto con vacunas profilácticas, o vacunas terapéuticas, que se pueden usar para iniciar o mejorar la respuesta inmunitaria de un sujeto a un antígeno preexistente, tal como un antígeno tumoral en un sujeto con cáncer.
El resultado deseado de una respuesta inmunitaria profiláctica, terapéutica o desensibilizada puede variar según la enfermedad, de acuerdo con principios bien conocidos en la técnica. De manera similar, las respuestas inmunes contra el cáncer, los alérgenos o los agentes infecciosos pueden tratar completamente una enfermedad, pueden aliviar los síntomas o pueden ser una faceta de una intervención terapéutica general contra una enfermedad. Por ejemplo, la estimulación de una respuesta inmunitaria contra un cáncer puede combinarse con enfoques quirúrgicos, quimioterapéuticos, radiológicos, hormonales y otros enfoques inmunitarios para afectar al tratamiento.
3. Terapia adyuvante
Las composiciones moduladoras de PD-1 divulgadas pueden usarse para superar la tolerancia a los antígenos y, por lo tanto, tratar el cáncer. El direccionamiento adecuado de las vías de coseñalización puede conducir a la activación de los linfocitos T y superar la tolerancia a los antígenos tumorales. La composición moduladora de PD-1 puede administrarse en una cantidad eficaz para superar la tolerancia al antígeno. Las composiciones moduladoras de PD-1 también pueden inhibir o reducir la señalización negativa de PD-1 para promover, mejorar o amplificar las respuestas de los linfocitos T y la inmunidad general después de la administración de un primer agente terapéutico o una respuesta a un antígeno poco inmunogénico tal como un antígeno asociado a un tumor. Las composiciones moduladoras de PD-1 también pueden administrarse pasivamente después del tratamiento primario, vacunación o destrucción del tumor (mediada por anticuerpos, con quimioterapia o radiación o cualquier combinación de los mismos). Se cree que las composiciones moduladoras de PD-1 mejoran/impulsan la respuesta primaria, lo que da como resultado una respuesta protectora sólida y duradera contra el tumor.
El tratamiento que se administra además de un primer agente terapéutico para erradicar tumores se denomina terapia adyuvante. El tratamiento adyuvante se administra para complementar el tratamiento primario, tal como cirugía o radiación, para disminuir la posibilidad de que el cáncer reaparezca. Este tratamiento adicional puede dar como resultado una amplificación de la respuesta primaria, como lo demuestra una respuesta más potente y/o prolongada.
Hay cinco tipos principales de terapia adyuvante (cabe apreciar que algunas de ellas también se usan como terapia primaria/monoterapia): 1.) Quimioterapia que usa fármacos para destruir las células cancerosas, ya sea impidiendo que se multipliquen o provocando que la células se autodestruyan., 2.) Terapia hormonal para reducir la producción de hormonas y evitar que el cáncer crezca, 3.) Radioterapia que usa rayos de alta potencia para destruir las células cancerosas, 4.) Inmunoterapia que intenta influir en el propio sistema inmunitario del cuerpo para atacar y erradicar las células cancerosas restantes. La inmunoterapia puede estimular las propias defensas del cuerpo (vacunas contra el cáncer) o complementarlas (administración pasiva de anticuerpos o células inmunitarias), o 5.) Terapia dirigida que se dirige a moléculas específicas presentes dentro de las células cancerosas, dejando de lado las células normales y sanas. Por ejemplo, muchos casos de cáncer de mama son causados por tumores que producen demasiada proteína llamada HER2. Trastuzumab (HERCEPTIN®) se usa como terapia adyuvante dirigida a tumores HER2 positivos.
Típicamente, los tratamientos adyuvantes se coadministran o se administran junto con tratamientos primarios para inducir múltiples mecanismos y aumentar las posibilidades de erradicar el tumor. La inmunoterapia, y las vacunas en particular, ofrecen las ventajas únicas de inducir un efecto antitumoral sostenido con una especificidad exquisita y con la capacidad de eludir la tolerancia inmunitaria existente. Se ha descubierto que retrasar la "terapia adyuvante" maximiza la respuesta y aumenta las posibilidades de erradicar los tumores.
En una realización, las composiciones moduladoras de PD-1 como se describen en el presente documento, se administran después de la administración de un primer agente terapéutico tal como un agente terapéutico contra el cáncer. El momento de la administración del adyuvante puede variar del día 0 al día 14 después del tratamiento primario y puede incluir tratamientos únicos o múltiples. En determinadas realizaciones, la composición moduladora de PD-1 se administra 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 o 14 días después de la administración del tratamiento primario. El adyuvante se administra preferentemente por vía sistémica al paciente (IV, IM o SQ).
La elección de la composición moduladora de PD-1 para su uso para mejorar la respuesta inmunitaria puede depender del modo original de tratamiento primario. Por lo tanto, pueden ser necesarias combinaciones específicas de agentes terapéuticos y composiciones moduladoras de PD-1 para una eficacia óptima. Las composiciones moduladoras de PD-1 pueden optimizarse para el tipo de cáncer, por ejemplo, tumor sólido frente a líquido, por ejemplo, usando maduración por afinidad.
La administración no se limita al tratamiento de un tumor o enfermedad infecciosa existente, sino que también se puede usar para prevenir o reducir el riesgo de desarrollar dichas enfermedades en un individuo, es decir, para uso profiláctico. Los candidatos potenciales para la vacunación profiláctica incluyen personas con un alto riesgo de desarrollar cáncer, es decir, con antecedentes personales o familiares de determinados tipos de cáncer.
Otra realización proporciona una composición farmacéutica para su uso en un método para aumentar la población de leucocitos infiltrantes de tumor en un sujeto mediante la administración al sujeto de una cantidad eficaz de composiciones moduladoras de PD-1 para mejorar la activación de los linfocitos T del sujeto.
B. Terapias combinadas
Las composiciones moduladoras de PD-1 divulgadas se pueden administrar a un sujeto que las necesite solas o junto con uno o más agentes terapéuticos adicionales o combinaciones de las composiciones moduladoras de PD-1 citadas. Los agentes terapéuticos adicionales se seleccionan basándose en la afección, trastorno o enfermedad a tratar. Por ejemplo, las composiciones moduladoras de PD-1 se pueden administrar conjuntamente con uno o más agentes adicionales que funcionan para mejorar o promover una respuesta inmunitaria.
1. Agentes antineoplásicos
Las composiciones moduladoras de PD-1 también se pueden combinar con uno o más agentes terapéuticos adicionales. Los agentes terapéuticos representativos incluyen, pero sin limitación, agentes quimioterapéuticos y agentes proapoptóticos. Los agentes antineoplásicos representativos incluyen, pero sin limitación, amsacrina, bleomicina, busulfán, capecitabina, carboplatino, carmustina, clorambucilo, cisplatino, cladribina, clofarabina, crisantaspasa, ciclofosfamida, citarabina, dacarbazina, dactinomicina, daunorrubicina, docetaxel, doxorrubicina, epirrubicina, etopósido, fludarabina, fluorouracilo, gemcitabina, hidroxicarbamida, idarrubicina, ifosfamida, irinotecán, leucovorina, doxorrubicina liposómica, daunorrubicina liposómica, lomustina, melfalán, mercaptopurina, mesna, metotrexato, mitomicina, mitoxantrona, oxaliplatino, paclitaxel, pemetrexed, pentostatina, procarbazina, raltitrexed, satraplatino, estreptozocina, tegafur-uracilo, temozolomida, tenipósido, tiotepa, tioguanina, topotecán, treosulfano, vinblastina, vincristina, vindesina, vinorelbina o una combinación de los mismos. Los agentes proapoptóticos representativos incluyen, pero sin limitación, fludarabinetaurosporina, cicloheximida, actinomicina D, lactosilceramida, 15d-PGJ(2) y combinaciones de las mismas.
En determinadas realizaciones, se puede usar más de una composición inmunomoduladora multivalente en combinación para aumentar o mejorar una respuesta inmunitaria en un sujeto.
2. Agentes potenciadores
Los compuestos y composiciones moduladores de PD-1 divulgados pueden administrarse en combinación o alternados con agentes que promueven o mejoran una respuesta inmunitaria en un sujeto. Estos agentes adicionales se denominan colectivamente agentes inmunopotenciadores. Los agentes inmunopotenciadores representativos que se pueden usar con los compuestos moduladores de PD-1 divulgados incluyen, pero sin limitación, bacilo Camette-Guérin (BCG),Corynebacterium parvummuerto, paredes celulares de micobacterias, oligodesoxinucleótidos CpG, pegfilgrastim, filgrastim, tbo-filgrastim, sargramostim, aldesleucina, oprelvekina, interferón beta-1a, interferón alfacón-1, interferón gamma-1b, interferón alfa-n3, interferón beta-1b, peginterferón beta-1a, glatiramer, pegademasa bovina, plerixafor, ciclofosfamida, ifosfamida, perfosfamida, trofosfamida y combinaciones de los mismos.
C. Transferencia adoptiva
La terapia adoptiva de linfocitos T es una estrategia prometedora para el tratamiento de pacientes con tumores establecidos, pero a menudo se limita a cánceres específicos donde se pueden obtener linfocitos infiltrantes de tumor, la fuente de linfocitos T para cultivoex vivo.Una realización proporciona una composición farmacéutica para su uso en un método para tratar el cáncer mediante la administración de una cantidad eficaz de la composición para inhibir o reducir la transducción de señales inhibidoras mediada por el receptor PD-1 en un linfocito T junto con una terapia de linfocitos T adoptivos de linfocitos T específicos de antígeno. La transferencia adoptiva de linfocitos T se puede administrar al sujeto antes o después de la administración de la composición moduladora de PD-1 o añadirse a las célulasex vivo.
Se pueden generar líneas de linfocitos T específicos de antígeno mediante estimulaciónin vitrocon antígeno seguida de expansión no específica en perlas CD3/CD28. La capacidad de expandir linfocitos T específicos de antígeno se puede evaluar usando una mancha inmunoabsorbente ligada a enzimas de IFN-gamma y granzima B. El fenotipo de las líneas de linfocitos T resultantes se puede evaluar mediante citometría de flujo, incluida la presencia de linfocitos T CD4(+) que expresan FOXP3. La amplificación de poblaciones de linfocitos T específicas de antígeno a partir de células mononucleares de sangre periférica (PBMC) generalmente se realiza mediante estimulaciónin vitrorepetida con péptidos antigénicos de longitud óptima en presencia de IL-2. Tradicionalmente se han usado dosis bajas de IL-2 (entre 10 y 50 U/ml) para evitar la activación/expansión de linfocitos citolíticos activados por linfocinas, como se revela en ensayos de liberación de cromo que se emplearon comúnmente para controlar la expansión de linfocitos T específicos. Las concentraciones de péptidos antigénicos pueden ser de 0,1-10 pM.
1. Antígenos específicos de tumor y asociados a tumor
Los antígenos útiles para expandir los linfocitos T se pueden obtener a partir de biopsias de tumores del sujeto a tratar. Los antígenos se pueden purificar bioquímicamente a partir de la biopsia del tumor. Como alternativa, los antígenos pueden ser polipéptidos recombinantes. El antígeno expresado por el tumor puede ser específico del tumor o puede expresarse a un nivel mayor en las células tumorales en comparación con las células no tumorales. Los marcadores antigénicos, tales como los marcadores serológicamente definidos conocidos como antígenos asociados a tumor, que se expresan de forma única en células cancerosas o están presentes en niveles marcadamente más altos (por ejemplo, elevados de manera estadísticamente significativa) en sujetos que tienen una afección neoplásica en relación con los controles apropiados, se contemplan para su uso en determinadas realizaciones.
Los antígenos asociados a tumor pueden incluir, por ejemplo, productos codificados por oncogén celular o productos codificados por protooncogén expresados de forma aberrante (por ejemplo, productos codificados por los genes neu, ras, trk y kit), o formas mutadas del receptor del factor de crecimiento o moléculas de superficie celular similares a receptores (por ejemplo, receptor de superficie codificado por el gen c-erb B). Otros antígenos asociados a tumor incluyen moléculas que pueden estar directamente involucradas en eventos de transformación, o moléculas que pueden no estar directamente involucradas en eventos de transformación oncogénica pero que se expresan por células tumorales (por ejemplo, antígeno carcinoembrionario, CA-125, antígenos asociados a melanoma, etc.) (véanse, por ejemplo, la Pat. de EE.UU. n.° 6.699.475; Jager,et al.,Int. J. Cancer, 106:817-20 (2003); Kennedy,et al.,Int. Rev. Immunol., 22:141-72 (2003); Scanlan,et al.Cancer Immun., 4:1 (2004)).
Los genes que codifican antígenos asociados a tumores celulares incluyen oncogenes y protooncogenes celulares que se expresan de forma aberrante. En general, los oncogenes celulares codifican productos que son directamente relevantes para la transformación de la célula y, debido a esto, estos antígenos son dianas particularmente preferidas para la inmunoterapia. Un ejemplo es el gen tumorigénico neu que codifica una molécula de la superficie celular implicada en la transformación oncogénica. Otros ejemplos incluyen los genes ras, kit y trk. Los productos de los protooncogenes (los genes normales que se mutan para formar oncogenes) pueden expresarse de manera aberrante (por ejemplo, sobreexpresarse), y esta expresión aberrante puede estar relacionada con la transformación celular. Por lo tanto, se puede seleccionar el producto codificado por protooncogenes. Algunos oncogenes codifican moléculas de receptores del factor de crecimiento o moléculas de tipo receptores del factor de crecimiento que se expresan en la superficie de las células tumorales. Un ejemplo es el receptor de la superficie celular codificado por el gen c-erbB. Otros antígenos asociados a tumor pueden o no estar directamente implicados en la transformación neoplásica. Estos antígenos, sin embargo, se expresan por determinadas células tumorales y, por lo tanto, pueden proporcionar dianas eficaces. Algunos ejemplos son el antígeno carcinoembrionario (CEA), CA 125 (asociado con el carcinoma de ovario) y los antígenos específicos del melanoma.
En los carcinomas de ovario y otros, por ejemplo, los antígenos asociados a tumor son detectables en muestras de fluidos biológicos fácilmente obtenidos tales como suero o secreciones mucosas. Uno de dichos marcadores es CA125, un antígeno asociado al carcinoma que también se elimina en el torrente sanguíneo, donde es detectable en suero (por ejemplo, Bast,et al.,N. Eng. J. Med., 309:883 (1983); Lloyd,et al.,Int. J. Canc., 71:842 (1997). Se han medido los niveles de CA125 en suero y otros fluidos biológicos junto con los niveles de otros marcadores, por ejemplo, antígeno carcinoembrionario (CEA), antígeno del carcinoma de células escamosas (SCC), antígeno específico del polipéptido tisular (TPS), mucina sialil TN (STN) y fosfatasa alcalina placentaria (PLAP), en un esfuerzo por proporcionar perfiles de diagnóstico y/o pronóstico de carcinomas de ovario y otros (por ejemplo, Sarandakou,et al.,Acta Oncol., 36:755 (1997); Sarandakou,et al.,Eur. J. Gynaecol. Oncol., 19:73 (1998); Meier,et al.,Anticancer Res., 17(4B):2945 (1997); Kudoh,et al.,Gynecol. Obstet. Invest., 47:52 (1999)). El CA125 sérico elevado también puede acompañar al neuroblastoma (por ejemplo, Hirokawa,et al.,Surg. Hoy en día, 28:349 (1998), mientras que CEA y SCC elevados, entre otros, pueden acompañar al cáncer colorrectal (Gebauer,et al.,Anticancer Res., 17(4B):2939 (1997)).
El antígeno asociado al tumor, mesotelina, definido por la reactividad con el anticuerpo monoclonal K-1, está presente en la mayoría de los carcinomas de células escamosas, incluidos los tumores epiteliales de ovario, cuello del útero y esófago, y en los mesoteliomas (Chang,et al.,Cancer Res., 52:181 (1992); Chang,et al.,Int. J. Cancer, 50:373 (1992); Chang,et al.,Int. J. Cancer, 51:548 (1992); Chang,et al.,Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 93:136 (1996); Chowdhury,et al.,Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 95:669 (1998)). Usando MAb K-1, la mesotelina es detectable sólo como marcador tumoral asociado a células y no se ha encontrado en forma soluble en suero de pacientes con cáncer de ovario, o en medio condicionado por células OVCAR-3 (Chang,et al.,Int. J. Cancer, 50:373 (1992)). Sin embargo, los polipéptidos de mesotelina humana estructuralmente relacionados también incluyen polipéptidos antigénicos asociados a tumor tales como el polipéptido distintivo del antígeno relacionado con mesotelina (MRA), que es detectable como un antígeno soluble de origen natural en fluidos biológicos de pacientes que padecen neoplasias malignas.
Un antígeno tumoral puede incluir una molécula de superficie celular. Antígenos tumorales de estructura conocida y que tienen una función conocida o descrita (véase anteriormente).
2. Antígenos asociados con la neovasculatura tumoral
Las terapias proteicas pueden ser ineficaces en el tratamiento de tumores porque son ineficaces en la penetración del tumor.
El antígeno puede ser específico de la neovasculatura tumoral o puede expresarse a un nivel mayor en la neovasculatura tumoral en comparación con la vasculatura normal. Los antígenos ilustrativos que se sobreexpresan mediante la neovasculatura asociada a tumores en comparación con la vasculatura normal incluyen, pero sin limitación, VEGF/KDR, Tie2, molécula de adhesión de células vasculares (VCAM), endoglina e integrina a5p3/vitronectina. Los expertos en la técnica conocen otros antígenos que se sobreexpresan mediante la neovasculatura asociada a tumores en comparación con la vasculatura normal y son adecuados para ser dirigidos por las proteínas de fusión divulgadas.
D. Tratamiento de infecciones
Los compuestos y composiciones moduladores de PD-1 divulgados se pueden usar para tratar infecciones que incluyen, pero sin limitación, infecciones microbianas tales como infecciones bacterianas, fúngicas, víricas y por micoplasmas. La composición moduladora de PD-1 también se puede usar para tratar infecciones parasitarias. Una realización proporciona una composición farmacéutica para su uso en un método para tratar una infección en un sujeto mediante la administración al sujeto de uno o más compuestos o composiciones moduladoras de PD-1 en una cantidad eficaz para promover o inducir una señal de activación a través del receptor de PD-1 que activa los linfocitos T en el sujeto.
IV. Formulaciones y administración
Los compuestos moduladores de PD-1 divulgados se pueden formular como composiciones farmacéuticas para administración mediante las vías de administración parenteral (inyección intramuscular, intraperitoneal, intravenosa (IV) o subcutánea), transdérmica (ya sea de forma pasiva o usando iontoforesis o electroporación), o transmucosa (nasal, vaginal, rectal o sublingual) o usando insertos bioerosionables y se pueden formular en formas farmacéuticas apropiadas para cada vía de administración.
En algunos enfoquesin vivo,las composiciones divulgadas en el presente documento se administran a un sujeto en una cantidad terapéuticamente eficaz. Como se usa en el presente documento, la expresión "cantidad eficaz" o "cantidad terapéuticamente eficaz" significa una dosis suficiente para tratar, inhibir o aliviar uno o más síntomas del trastorno que se está tratando o para proporcionar de otro modo un efecto farmacológico y/o fisiológico deseado. La dosificación precisa variará de acuerdo con una diversidad de factores, tales como variables dependientes del sujeto (por ejemplo, edad, salud del sistema inmunitario, etc.), la enfermedad y el tratamiento que se esté realizando.
A medida que se realicen estudios adicionales, surgirá información sobre los niveles de dosificación apropiados para el tratamiento de diversas afecciones en diversos pacientes, y el trabajador experto, considerando el contexto terapéutico, la edad y la salud general del receptor, podrá determinar dosificación adecuada. La dosis seleccionada depende del efecto terapéutico deseado, de la vía de administración y de la duración del tratamiento deseado. Generalmente se administran a mamíferos niveles de dosificación de 0,001 a 10 mg/kg de peso corporal diariamente. Generalmente, para la inyección o infusión intravenosa, la dosis puede ser menor.
En determinadas realizaciones, las composiciones moduladoras de PD-1 para su uso en el presente documento se administran de manera local, por ejemplo, mediante inyección directamente en un sitio a tratar. Típicamente, la inyección provoca un aumento de la concentración localizada de las composiciones moduladoras de PD-1 que es mayor que la que se puede conseguir mediante administración sistémica. Las composiciones moduladoras de PD-1 se pueden combinar con una matriz para ayudar a crear una concentración localizada aumentada de las composiciones moduladoras de PD-1 reduciendo la difusión pasiva de los compuestos fuera del sitio a tratar.
A. Formulaciones para administración parenteral
En una realización, las composiciones moduladoras de PD-1 se administran en una solución acuosa, por inyección parenteral. La formulación también puede estar en forma de suspensión o emulsión. En general, se proporcionan composiciones farmacéuticas que incluyen cantidades eficaces de un compuesto modulador de PD-1 y opcionalmente incluyen diluyentes, conservantes, solubilizantes, emulsionantes, adyuvantes y/o portadores farmacéuticamente aceptables. Tales composiciones incluyen diluyentes tales como agua estéril, solución salina tamponada con diferente contenido de tampón (por ejemplo, Tris-HCl, acetato y fosfato), pH y fuerza iónica; y opcionalmente, aditivos tales como detergentes y agentes solubilizantes (por ejemplo, TWEEN® 20, TWEEN® 80, también denominados polisorbato 20 u 80), antioxidantes (por ejemplo, ácido ascórbico, metabisulfito de sodio) y conservantes (por ejemplo, timersol, alcohol bencílico) y sustancias voluminizadoras (por ejemplo, lactosa, manitol). Los ejemplos de disolventes o vehículos no acuosos son propilenglicol, dextrina, polietilenglicol, aceites vegetales, tales como aceite de oliva y aceite de maíz, gelatina y ésteres orgánicos inyectables tales como oleato de etilo. Las formulaciones pueden liofilizarse y redisolverse/resuspenderse inmediatamente antes de su uso. La formulación puede esterilizarse mediante, por ejemplo, filtración a través de un filtro de retención de bacterias, la incorporación de agentes esterilizantes a las composiciones, la irradiación de las composiciones o el calentamiento de las composiciones.
B. Formulaciones para administración tópica
Las composiciones moduladoras de PD-1 se pueden aplicar por vía tópica, incluida la aplicación a los pulmones, la mucosa nasal, oral (sublingual, bucal), vaginal o rectal. Las composiciones se pueden suministrar a los pulmones mientras se inhala y atraviesan el revestimiento epitelial pulmonar hasta el torrente sanguíneo cuando se suministran en forma de aerosol o de partículas secadas por pulverización con un diámetro aerodinámico inferior a aproximadamente 5 micrómetros.
Se puede usar una amplia gama de dispositivos mecánicos diseñados para el suministro pulmonar de productos terapéuticos, incluyendo, pero sin limitación, nebulizadores, inhaladores de dosis medidas e inhaladores de polvo, todos los cuales son conocidos para los expertos en la técnica. Algunos ejemplos específicos de dispositivos disponibles comercialmente son el nebulizador Ultravent (Mallinckrodt Inc., St. Louis, Mo.); el nebulizador Acorn II (Marquest Medical Products, Englewood, Colo.); el inhalador de dosis medida Ventolin (Glaxo Inc., Research Triangle Park, N.C.); y el inhalador de polvo Spinhaler (Fisons Corp., Bedford, Mass.). Nektar, Alkermes y Mannkind tienen preparaciones de insulina en polvo inhalables aprobadas o en ensayos clínicos donde la tecnología podría aplicarse a las formulaciones descritas en el presente documento.
Las formulaciones para administración a la mucosa típicamente serán partículas de compuestos moduladores de PD-1 secadas por pulverización, que pueden incorporarse en un comprimido, gel, cápsula, suspensión o emulsión. Los excipientes farmacéuticos estándar están disponibles a través de cualquier formulador. Las formulaciones orales pueden estar en forma de chicle, tiras de gel, comprimidos o pastillas para chupar.
También pueden prepararse formulaciones transdérmicas. Típicamente, serán ungüentos, lociones, aerosoles o parches, todos los cuales pueden prepararse usando tecnología estándar. Las formulaciones transdérmicas requerirán la inclusión de potenciadores de la penetración.
C. Matrices poliméricas de suministro controlado
Las composiciones moduladoras de PD-1 también pueden administrarse en formulaciones de liberación controlada. Se pueden fabricar dispositivos poliméricos de liberación controlada para una liberación sistémica a largo plazo después de la implantación de un dispositivo polimérico (barra, cilindro, película, disco) o inyección (micropartículas). La matriz puede estar en forma de micropartículas tales como microesferas, donde los péptidos están dispersos dentro de una matriz polimérica sólida o microcápsulas, donde el núcleo es de un material diferente al de la cubierta polimérica, y el péptido está dispersado o suspendido en el núcleo, que puede ser de naturaleza líquida o sólida. Salvo que se defina específicamente en el presente documento, las micropartículas, microesferas y microcápsulas se usan indistintamente. Como alternativa, el polímero se puede moldear como una losa o película delgada, que varía de nanómetros a cuatro centímetros, un polvo producido mediante molienda u otras técnicas estándar, o incluso un gel tal como un hidrogel.
Se pueden usar matrices biodegradables o no biodegradables para el suministro de composiciones moduladoras de PD-1, aunque se prefieren las matrices biodegradables. Estas pueden ser polímeros naturales o sintéticos, aunque se prefieren los polímeros sintéticos debido a la mejor caracterización de los perfiles de degradación y liberación. El polímero se selecciona basándose en el período durante el cual se desea la liberación. En algunos casos, la liberación lineal puede ser más útil, aunque en otros, una liberación por impulsos o una "liberación masiva" puede proporcionar resultados más eficaces. El polímero puede estar en forma de hidrogel (típicamente absorbiendo hasta aproximadamente el 90 % en peso de agua) y, opcionalmente, se puede reticular con iones o polímeros multivalentes.
Las matrices pueden formarse mediante evaporación de disolvente, secado por pulverización, extracción con disolvente y otros métodos conocidos por los expertos en la técnica. Se pueden preparar microesferas bioerosionables usando cualquiera de los métodos desarrollados para fabricar microesferas para el suministro de fármacos, por ejemplo, como se describe por Mathiowitz y Langer, J. Controlled Release, 5:13-22 (1987); Mathiowitz,et al.,Reactive Polymers, 6:275-283 (1987); y Mathiowitz,et al.,J. Appl. Polymer Sci., 35:755-774 (1988).
Los dispositivos se pueden formular para liberación local para tratar el área de implante o inyección, que típicamente suministrará una dosis que es mucho menor que la dosis para el tratamiento de todo el cuerpo, o suministro sistémico. Estos pueden implantarse o inyectarse por vía subcutánea, en el músculo, la grasa o tragarse.

Claims (11)

REIVINDICACIONES
1. Una composición farmacéutica que comprende
(a) uno o más compuestos moduladores de PD-1 seleccionados de 1-(1H-benzo[d] [1,2,3]triazol-1-il)antraceno-9,10-diona; 1,1'-(oxi bis(4,1-fenilen))bis(3-(2-clorofenil)urea); 5,5'-difenil-2,2',3,3'-tetrahidro-2,2'-bibenzo[d]oxazol; 2-(isoquinolin-1-il)-5-fenil-4-(p-tolil)oxazol; ácido 2-((6-oxo-5,6-dihidrofenantridin-3-il)carbamoilH1,1-bifenil]-2-carboxílico; ácido 2'-((6-oxo-6H-benzo[c]cromen-2-il)carbamoil)-[1,1'-bifenil]-2-carboxílico; 3-(4-cloro-6-fenoxi-1,3,5-triazin-2-il)-1-fenil-1H-indol; 1,8-bis(feniltio)antraceno-9,10-diona; fluoruro de 4-cloro-2-(3-(feniltio)fenil)quinolin-6-sulfonilo; bis(2,2,4-trimetil-1,2-dihidroquinolin-6-il)metano; 2-nitro-4-((6-nitroquinolin-4-il)amino)-N-(4-(piridin-4-ilamino)fenil)benzamida; 1,2-bis(4-isopropil-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il)hidrazina; 3-(benciltio)fenantro[9,10-e][1,2,4]triazina; (4aR,6aS,6bR,8aS,12aS,12bR,14bS)-8a-(1H-imidazol-1-carbonil)-4,4,6a,6b, 11,11,14b-heptametil-3, 13-dioxo-3,4,4a,S,6,6a,6b, 7,8,8a,9,10,11,12,12a, 12b, 13,14boctadecahidropiceno-2-carbonitrilo (CDDO-Im); 2-(1H-fenantro[9,10-d]imidazol-2-il)fenol; 3-(4,5-dimetilbenzo[h][1,6]naftiridin-2-il)-2-metilquinolin-4-amina; N-(4-bromonaftalen-1-il)-1-hidroxi-2-naftamida; N-(3-(piridin-2-il)isoquinolin-1-il)picolinimidamida; 2-(isoquinolin-1-il)-4,5-difeniloxazol; ácido 2,2'-((3,3-dimetoxi-[1,1-bifenil]-4,4'-diil)bis(azanodiil))dibenzoico; o un solvato, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; y (b) un portador farmacéuticamente aceptable.
2. La composición farmacéutica de la reivindicación 1 para su uso en un método para tratar el cáncer en un sujeto, comprendiendo el método administrar al sujeto una cantidad eficaz de la composición para inducir o promover la activación de linfocitos T en el sujeto.
3. La composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 2, en donde el cáncer se selecciona del grupo que consiste en cáncer de vejiga, cerebro, mama, cuello del útero, colorrectal, esófago, riñón, hígado, pulmón, nasofaringe, páncreas, próstata, piel, estómago, útero, ovario, testículo, hematológico, un melanoma, un cáncer renal, un mieloma, un cáncer de tiroides, un linfoma, una leucemia o una lesión metastásica del cáncer.
4. La composición farmacéutica de la reivindicación 1 para su uso en un método para tratar una infección en un sujeto que lo necesite, comprendiendo el método administrar al sujeto una cantidad eficaz de la composición para promover o inducir la activación de linfocitos T en el sujeto.
5. La composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 4, en donde la infección es una infección microbiana, opcionalmente en la que la infección es bacteriana, fúngica o vírica.
6. La composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 4, en donde la infección es parasitaria.
7. La composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 2, en donde la composición se administra junto con, o como componente de, una vacuna.
8. La composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 2, en donde la composición se administra como tratamiento adyuvante junto con un tratamiento primario del cáncer.
9. La composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 2, en donde la composición se administra como tratamiento adyuvante después de la administración de un primer agente terapéutico,
opcionalmente en donde la composición se administra al sujeto 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 o 14 días después de la administración del primer agente terapéutico.
10. La composición farmacéutica para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 2-9, en donde la composición se administra al sujeto de forma sistémica.
11. La composición farmacéutica para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 2-9, en donde la composición se administra al sujeto de forma local en un sitio a tratar.
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