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ES2962574T3 - Administración de agentes biológicamente activos utilizando disolventes volátiles hidrófobos - Google Patents

Administración de agentes biológicamente activos utilizando disolventes volátiles hidrófobos Download PDF

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ES2962574T3
ES2962574T3 ES13852801T ES13852801T ES2962574T3 ES 2962574 T3 ES2962574 T3 ES 2962574T3 ES 13852801 T ES13852801 T ES 13852801T ES 13852801 T ES13852801 T ES 13852801T ES 2962574 T3 ES2962574 T3 ES 2962574T3
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volatile
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biologically active
acid
hydrophobic
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ES13852801T
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English (en)
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Joseph Charles Salamone
Xiaoyu Chen
Ann Salamone
Katelyn Reilly
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Rochal Technologies LLC
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Abstract

Se divulgan una composición y un método adaptados para la administración de agentes biológicamente activos hidrófilos. La composición puede incluir una microemulsión inversa formada a partir de al menos un agente biológicamente activo hidrofílico solubilizado por un tensioactivo de emulsión inversa hidrofóbica en un disolvente hidrofóbico, volátil y no irritante. El disolvente hidrófobo, volátil y no irritante se selecciona del grupo que consiste en siloxanos lineales y cíclicos volátiles, alcanos cíclicos, ramificados y lineales volátiles, fluorocarbonos y clorofluorocarbonos volátiles, dióxido de carbono líquido bajo presión y combinaciones de los mismos. La microemulsión inversa puede ser una solución ópticamente transparente. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Administración de agentes biológicamente activos utilizando disolventes volátiles hidrófobos
Referencia cruzada con solicitudes relacionadas
Esta solicitud reivindica la prioridad del documento de solicitud de Patente Provisional de EE. UU. n° 61/723 113, presentada el 6 de noviembre de 2012.
Campo de la invención
Se describen composiciones novedosas para aplicación tópica y administración de agentes biológicamente activos hidrófilos en una microemulsión y a través de la capa exterior protectora de una superficie biológica, en donde una superficie biológica incluye la de seres humanos, animales, virus, protozoos, hongos y bacterias. Más específicamente, se describen agentes hidrófilos, polares y biológicamente activos que se solubilizan mediante un tensioactivo de emulsión inversa en una microemulsión, con polímero añadido, en disolventes hidrófobos, volátiles y no irritantes. La administración transdérmica se ve reforzada mediante la adición de un potenciador de la penetración.
Antecedentes de la invención
La administración de agentes biológicamente activos a través de una superficie biológica es un método de tratamiento bien reconocido en la administración controlada de fármacos. Esos compuestos suelen administrarse desde un dispositivo a la superficie de la piel, con administración transdérmica a través de la piel.
Es bien conocido el tratamiento de la piel de los seres humanos y animales con fármacos tópicos, antibióticos, agentes antimicrobianos, agentes antiinfecciosos y agentes analgésicos. En los últimos años, la administración transdérmica de sustancias biológicamente activas ha ganado popularidad debido a la liberación controlada de una concentración mínima del agente activo. Los sistemas iniciales de administración transdérmica se realizaban con parches que contenían pequeños fármacos lipófilos, como escopolamina, nicotina, estradiol, fentanilo, lidocaína y testosterona, así como parches combinados que contenían fármacos anticonceptivos y de reemplazo hormonal. Tras los estudios iniciales con parches, se estudiaron potenciadores químicos transdérmicos, así como ultrasonidos no cavitacionales e iontoforesis. Los avances más recientes para penetrar al estrato córneo de la piel incluyen microagujas, ablación térmica, microdermoabrasión, electroporación y ultrasonido cavitacional. Desde el inicio de los parches transdérmicos para la administración de fármacos, se cree que cada año se fabrican más de mil millones de parches transdérmicos. Sin embargo, ha sido difícil explotar la ruta transdérmica para administrar fármacos hidrófilos (M.R. Prausnitz y R. Langer, Nat. Biotechnol., noviembre, 26(11), 1261-1268 (2008)).
Una aplicación comercial exitosa para el uso de un disolvente hidrófobo, volátil y no irritante sobre la piel humana y de animales ha sido en el área de los vendajes adhesivos líquidos. Esos vendajes se preparan a partir de polímeros hidrófobos y anfífilos que contienen siloxi mezclados por adición con polidimetilsiloxanos líquidos volátiles y alcanos líquidos volátiles (documentos de patente de EE. UU. n° 4.987.893, patente de EE. UU. n° 5.103.812, patente de EE. UU. n° 6.383.502 y patente de EE. UU. n° 8.263.720). Se ha descrito que proporcionan materiales de recubrimiento para vendajes líquidos que no causan irritación ni picor después de la evaporación del disolvente, lo que permite la evaporación de los fluidos corporales al mismo tiempo que protegen la superficie corporal de una contaminación y desecación adicionales. Con el tiempo, esos recubrimientos de polímero se eliminan automáticamente de la piel a medida que se produce la curación. Ciertos fármacos hidrófobos, como el disulfuro de isopropilxántico, un fungicida, pueden disolverse directamente en esos disolventes volátiles hidrófobos (documento de patente de EE. UU. n° 5.103.812) sin el uso de ningún aditivo. Sin embargo, agentes biológicamente activos hidrófilos (por ejemplo, polares o iónicos), tales como fármacos, agentes antimicrobianos, agentes antiinfecciosos y agentes analgésicos no son solubles en los disolventes volátiles hidrófobos.
Compendio
La presente invención se refiere a una composición tal y como se define en la reivindicación 1. La composición puede proporcionar una administración transdérmica de sustancias biológicamente activas que son inherentemente insolubles en el disolvente hidrófobo volátil, solubilizándolas en una microemulsión inversa. Los agentes biológicamente activos pueden ser hidrófilos (por ejemplo, polares o iónicos) y solubilizarse en el disolvente volátil hidrófobo a través de una microemulsión inversa.
Tal y como se usa en el presente documento, "agentes biológicamente activos" tiene su significado convencional e incluye sustancias químicas o formulaciones que afectan beneficiosamente a seres humanos, animales o plantas o están destinados a utilizarse en la curación, atenuación, tratamiento, prevención, diagnóstico de infección o enfermedad, o son destructivos o inhiben el crecimiento de microorganismos. Las expresiones "agentes biológicamente activos" y "agentes activos" se usan indistintamente en el presente documento.
Tal y como se usa en el presente documento, "superficie biológica" tiene su significado convencional e incluye la superficie o la capa externa de bacterias, hongos, protozoos, virus, plantas, animales y seres humanos.
Tal y como se usa en el presente documento, "tensioactivo" tiene su significado convencional e incluye agentes emulsionantes, emulsificantes y agentes tensioactivos.
Tal y como se usa en el presente documento, "microemulsión" tiene su significado convencional e incluye mezclas termodinámicamente estables de aceite, agua (y/o un compuesto hidrófilo) y tensioactivo. Las microemulsiones incluyen tres tipos básicos: directa (aceite disperso en agua, o/a), inversa (agua dispersa en aceite, a/o) y bicontinua. Las microemulsiones son ópticamente claras porque las micelas dispersas tienen un diámetro que es menor que la longitud de onda de la luz visible (por ejemplo, menos de 380 nanómetros, menos de 200 nanómetros o menos de 100 nanómetros). En ausencia de agentes opacificantes, las microemulsiones son líquidos isotrópicos ópticamente transparentes.
Tal y como se usa en el presente documento, "microemulsión inversa" se refiere a una microemulsión que comprende una fase hidrófila suspendida en una fase oleosa continua. Una microemulsión inversa puede incluir gotitas de una fase hidrófila (por ejemplo, agua, alcohol o una mezcla de ambos) estabilizada en una fase oleosa mediante un tensioactivo de emulsión inversa. En tales casos, se puede solubilizar un agente activo hidrófilo en las gotitas. Sin embargo, en otros casos, la microemulsión inversa puede estar exenta de agua y/o alcohol, y el agente activo hidrófilo puede solubilizarse directamente en la fase oleosa mediante el tensioactivo de la emulsión inversa.
Tal y como se usa en el presente documento, "hidrófilo" tiene su significado convencional e incluye compuestos que tienen afinidad hacia el agua y generalmente están cargados o tienen grupos polares en su estructura que atraen el agua. Por ejemplo, los compuestos hidrófilos pueden ser miscibles en agua.
Tal y como se usa en el presente documento, "exenta de agua y/o alcohol" significa que la composición incluye menos del 3% en peso en agua y alcoholes alquílicos C<1>-C<4>combinados, o menos del 2% en peso, o menos del 1% en peso, o menos del 0,5% en peso, o menos del 0,1% en peso.
Tal y como se usa en el presente documento, "no irritante" significa que la formulación no causa un dolor agudo, irritante o punzante como resultado del contacto con una superficie biológica.
Tal y como se usa en el presente documento, "no ardiente" significa que la formulación no provoca que la superficie biológica aumente de temperatura.
Las composiciones descritas en el presente documento son particularmente útiles para la administración transdérmica de agentes biológicamente activos, particularmente aquellos de naturaleza hidrófila o polar, a partir de un disolvente volátil, no irritante, capaz de penetrar en el estrato córneo de la piel y otras superficies biológicas para llevar rápidamente el agente biológico a un área deseada. Un disolvente de este tipo es ventajoso sobre otros procedimientos transdérmicos debido a la facilidad de la penetración percutánea, la aplicación indolora, la extensión del área de superficie que se puede cubrir, incluyendo todas las áreas que se flexionan o estiran, y la velocidad con la que el agente biológicamente activo puede penetrar en la piel.
El disolvente para la solubilización de agentes biológicamente activos es volátil e hidrófobo y no causa irritación ni picor sobre la piel intacta o una herida abierta. Esos disolventes son particularmente útiles porque pueden aplicarse sin causar molestias al paciente y la baja tensión superficial facilita el flujo hacia grietas y áreas de difícil acceso. Además, se volatilizan rápidamente debido a su bajo calor de vaporización, que deposita las sustancias biológicamente activas solubilizadas en el disolvente hidrófobo volátil en un lugar deseado. Los disolventes hidrófobos que no causan irritación ni picor preferidos incluyen hexametildisiloxano (HMDS) (calor de vaporización 34,8 KJ/mol) e isooctano (calor de vaporización 33,26 kJ/mol), que se pueden utilizar en aplicaciones de pulverización sobre superficies biológicas, muchos fármacos se solubilizan con dificultad o son insolubles en esos disolventes. Los disolventes de silicona son los más preferidos para la piel porque no causan irritación y brindan una excelente lubricación y bienestar. De todos los fluidos de silicona, el hexametildisiloxano posee la tasa de evaporación más rápida, la viscosidad más baja y la tensión superficial más baja, con la mayor capacidad de extensión. Además, a diferencia de otros fluidos volátiles, el hexametildisiloxano no calienta, quema, ni irrita la piel cuando se evapora, y solo se observa un ligero enfriamiento. Aunque esos atributos hacen que los disolventes de silicona sean beneficiosos para el tratamiento tópico de la piel, pocas sustancias orgánicas o inorgánicas biológicamente activas se disuelven en ellos sin el sistema de microemulsión descrito en el presente documento.
El líquido volátil hidrófobo no es irritante ni causa picor y comprende un polidimetilsiloxano de bajo peso molecular, tal como hexametildisiloxano, octametiltrisiloxano o un alquilmetiltrisiloxano; un siloxano cíclico de bajo peso molecular, tal como hexametilciclotrisiloxano u octametilciclotetrasiloxano; ciclometiconas, un alcano lineal, ramificado o cíclico, tal como propano, butano e isobutano (a presión), pentano, hexano, heptano, octano, isooctano e isómeros de los mismos, o una mezcla de los mismos. El disolvente volátil puede ser hexametildisiloxano, isooctano y mezclas de los mismos. Preferiblemente, el disolvente volátil es hexametildisiloxano.
Tal y como se utiliza en el presente documento, "volátil" tiene su significado convencional, es decir, puede evaporarse rápidamente a temperaturas y presiones normales. Por ejemplo, un disolvente es volátil si una gota (0,05 mL) del disolvente se evapora completamente a 20-25°C en 5 minutos, 4 minutos, 3 minutos, 2 minutos o 1 minuto, o en 30 segundos o en 15 segundos.
Los agentes biológicamente activos pueden solubilizarse en el líquido volátil hidrófobo mediante la adición de un tensioactivo de emulsión inversa, de manera que se forma una microemulsión inversa. Una emulsión inversa, también denominada emulsión reversa, es el resultado de la agregación de moléculas de tensioactivo en un disolvente no polar, en donde se incorpora agua al núcleo del tensioactivo, de modo que se forma una emulsión de agua en aceite. Generalmente se utilizan tensioactivos de emulsión inversa con números HLB de 3 a 11, en donde HLB es el equilibrio hidrófilo-lipófilo. El valor de HLB de los tensioactivos de emulsión inversa puede variar de 5 a 11 o de 7 a 10. Cuanto mayor es el número HLB, más soluble en agua es el tensioactivo, mientras que un número HLB bajo indica una menor solubilidad acuosa y una mayor afinidad hacia la fase no polar.
En alguna realización, las composiciones descritas en el presente documento pueden ser agentes antimicrobianos activos contra al menos un microbio seleccionado a partir del grupo que consiste en bacterias Gram negativas, bacterias Gram positivas y hongos. En alguna realización, las composiciones descritas en el presente documento pueden ser agentes antimicrobianos activos contra al menos dos microbios seleccionados a partir del grupo que consiste en bacterias Gram negativas, bacterias Gram positivas y hongos, mientras que las composiciones pueden ser agentes antimicrobianos activos contra bacterias Gram negativas, bacterias Gram positivas y hongos en otras realizaciones.
También es posible tener una emulsión doble, tal como una emulsión de agua en aceite en agua o una emulsión de aceite en agua en aceite. A menos que se especifique lo contrario, una "emulsión inversa" incluye emulsiones dobles. Las emulsiones inversas pueden ser emulsiones de agua en aceite, excepto las emulsiones dobles.
La relación entre fármaco, líquido volátil, tensioactivo y agua puede ser tal que la solución resultante sea ópticamente transparente. El tensioactivo de la emulsión inversa puede tener una solubilidad inherente en el líquido volátil hidrófobo y puede solubilizar el agua y/o el agente activo en la micela inversa, produciendo una solución transparente y clara en general. Cuando se añade un polímero soluble a la composición, se conserva la claridad de la solución, al igual que la claridad de la película de polímero resultante que, después de la evaporación del disolvente, adsorbe el agente biológicamente activo encapsulado en el tensioactivo en el agua y actúa como sustrato para la administración transdérmica sostenida. En ciertos casos, la adición de agua no es necesaria para una solubilización de agentes biológicamente activos mediante un tensioactivo de emulsión inversa en un disolvente hidrófobo volátil.
Los tensioactivos de emulsión inversa adecuados incluyen bis(2-etilhexil)sulfosuccinato de sodio, bis(tridecil)sulfosuccinato de sodio, sales de bis(dialquil)sulfosuccinato, copolímeros de polidimetilsiloxano y polietileno/óxido de polipropileno, dimeticona polioxipropileno (12), dimeticona cetil PEG/PPG-10/1, laurato de hexilo y 4-isoestearato de poliglicerilo, dimeticona PEG-10, monolaurato de sorbitán, monooleato de sorbitán, trioleato de polioxietilensorbitán, octil fenil éter de polioxietileno, polioxietilen 10 cetil éter, polioxietilen 20 cetil éter, polietilenglicol íerc-octilfenil éter, di(2-etilhexil)fosfato de sodio, di(oleil)fosfato de sodio, di(tridecil)fosfato de sodio, dodecilbencenosulfonato de sodio, 3-dodecilaminopropanosulfonato de sodio, 3-dodecilaminopropionato de sodio, N-2-hidroxidodecil-N-metiltaurato de sodio, lecitina, ésteres de ácido graso de sacarosa, 2-etilhexilglicerina, caprililglicol, dioles vecinales hidrófobos de cadena larga de monoalquilglicoles, monoalquilgliceroles o monoacilgliceroles, aceite de ricino polioxilo, aceite de ricino polietilenglicol hidrogenado, éter dodecílico de tetraetilenglicol, oleato de potasio, oleato de sodio, cloruro de cetilpiridinio, bromuros de alquiltrimetilamonio, cloruro de benzalconio, bromuro de didodecildimetilamonio, bromuro de trioctilmetilamonio, bromuro de cetiltrimetilamonio, bromuro de cetildimetiletilamonio y similares, con o sin alcanoles añadidos tales como isopropanol, 1-butanol y 1-hexanol, y combinaciones de los mismos. Los tensioactivos de emulsión inversa pueden ser sales de dialquilsulfosuccinato, tales como bis(2-etilhexil)sulfosuccinato de sodio.
El bis(2-etilhexil)sulfosuccinato de sodio (Aerosol AOT, también llamado AOT, docusato de sodio, DSS, Aerosol OT y 1,4-bis(2-etilhexoxi)-1,4-dioxobutano-2-sulfonato de sodio) es un tensioactivo bien estudiado, que forma micelas inversas de estructura bien definida en disolventes orgánicos (T.K. De, A. Maitra, Adv. Colloid Interface Sci. 59, 95 (1995)). Es un tensioactivo medicinal versátil de doble cola (S.N. Malik, D.H. Canaham, M.W. Gouda, J. Pharm. Sci.
64, 987 (1975)). Es el tensioactivo más utilizado en estudios de encapsulación micelar inversa (P.F. Flynn, Prog. Nucl. Magn. Reson. Spectrosc. 45, 31-51 (2004)) y es un ingrediente común en los productos de consumo. Las microemulsiones de AOT generalmente proporcionan micelas "invertidas" llenas de agua en un aceite débilmente polar que consisten en alcanos (ciclohexano, isooctano, etc.) o moléculas aromáticas (J. R. Lalanne, B. Pouligny y E. Sein, J. Phys. Chem., 87, 696-707 (1983)). La estructura química de AOT imparte una propiedad hidrófila-lipófila bien equilibrada. Esa característica única del AOT permite la formación de agregados micelares inversos y micelares normales sin alcohol en medios acuosos y no acuosos, respectivamente, sin utilizar ningún co-tensioactivo. El AOT disuelve una cantidad considerable de agua en aceite y forma un sistema micelar inverso estable que también se conoce como microemulsión de agua en aceite (R. R. Gupta, S.K. Jain, M. Varshney, Colloids and Surfaces B: Biointerfaces, 41, 25-32 (2005)). Interacciona con potenciadores de la penetración, como una fase oleosa no volátil, para la administración transdérmica de muchos agentes biológicamente activos (M. Varshney, T. Khanna, M. Changez, Colloids & Surfaces B 13, 1-11 (1999)). Además, se ha descrito que las microemulsiones de AOT actúan como vehículos transdérmicos seguros (M. Changez y M. Varshney, Drug Devel. Industrial Phar., 26(5), 507-512 (2000)). Se ha descrito que el AOT (también llamado docusato de sodio) tiene un valor HLB de 10, un valor que favorece la formación de microemulsiones (Pharmaceutical Suspensions: From Formulation Development to Manufacturing, A.K. Kulshreshtha, O.N. Singh, G. M. Wall, eds., "Pharmaceutical Development of Suspension Dosage Form, Y Ali, et al., 2009, Tabla 4.3, página 112).
También se ha mostrado que los dialquilsulfosuccinatos, como bis(2-etilhexi)sulfosuccinato de sodio (AOT), tienen propiedades antibacterianas (contra microorganismos Gram positivos), antifúngicas y antivirales (documento de patente de EE. UU. n° 4.717.737, 4.719.235 y 4.885.310). Se espera que este efecto mejore las propiedades antimicrobianas y antiinfecciosas de las composiciones descritas en el presente documento.
Los agentes biológicamente activos que se pueden incorporar en las micelas inversas de tensioactivos incluyen: antibióticos, agentes antisépticos, agentes antiinfecciosos, agentes antimicrobianos, agentes antibacterianos, agentes antifúngicos, agentes antivirales, agentes antiprotozoarios, agentes esporicidas, agentes antiparasitarios, agentes para neuropatía periférica, agentes neuropáticos, agentes analgésicos, agentes antiinflamatorios, agentes antialérgicos, agentes antihipertensivos, antibióticos tipo mitomicina, agentes antifúngicos poliénicos, agentes antitranspirantes, agentes descongestionantes, agentes anticinetosis, agentes para el sistema nervioso central, agentes cicatrizantes de heridas, agentes anti-VEGF, agentes antitumorales, agentes escaróticos, agentes antipsoriasis, agentes antidiabéticos, agentes antiartritis, agentes antipruriginosos, agentes anestésicos, agentes antipalúdicos, agentes dermatológicos, agentes antiarrítmicos, agentes anticonvulsivos, agentes antieméticos, agentes antirreumatoides, agentes antiandrogénicos, antraciclinas, agentes antitabaco, agentes antiacné, agentes anticolinérgicos, agentes antienvejecimiento, agentes antihistamínicos, agentes antiparasitarios, agentes hemostáticos, agentes vasoconstrictores, agentes vasodilatadores, agentes anticoagulantes, agentes cardiovasculares, agentes para la angina, agentes para la disfunción eréctil, hormonas sexuales, hormonas del crecimiento, inmunomoduladores, factor de necrosis tumoral alfa, agentes anticancerígenos, agentes antineoplásicos, agentes antidepresivos, agentes antitusivos, agentes antineoplásicos, antagonistas narcóticos, agentes antihipercolesterolémicos, agentes inductores de apoptosis, agentes anticonceptivos, agentes bronceadores sin sol, emolientes, ácidos alfa-hidroxilo, metaloproteinasas de matriz, retinoides tópicos, hormonas, anticuerpos específicos de tumores, oligonucleótidos antisentido, ARN pequeño de interferencia (ARNip), aptámero de ARN anti-VEGF, ácidos nucleicos, ADN, vitaminas, aceites esenciales, sales de plata, sales de zinc, ácido salicílico, peróxido de benzoílo, 5-fluorouracilo, ácido nicotínico, nitroglicerina, clonidina, estradiol, testosterona, nicotina, agentes contra el mareo por movimiento, escopolamina, fentanilo, diclofenaco, buprenorfina, bupivacaína, ketoprofeno, opioides, cannabinoides, enzimas, inhibidores de enzimas, oligopéptidos, ciclopéptidos, polipéptidos, proteínas, profármacos, inhibidores de proteasa, citocinas, ácido hialurónico, sulfato de condroitina, sulfato de dermatán, agentes parasimpáticos, agentes quelantes, agentes de crecimiento del cabello, lípidos, glicolípidos, glicoproteínas, hormonas endocrinas, hormonas de crecimiento, factores de crecimiento, proteínas de choque térmico, modificadores de la respuesta inmunológica, sacáridos, polisacáridos, insulina y derivados de insulina, esteroides, corticosteroides y fármacos antiinflamatorios no esteroides o materiales similares, ya sea en su forma de sal o en su forma neutra, ya sea inherentemente hidrófila o encapsulada dentro de una micropartícula o nanopartícula hidrófila. Esos agentes biológicamente activos podrían estar en cualquiera de las configuraciones (R), (R,S) o (S), o una combinación de las mismas.
El líquido volátil hidrófobo, no irritante, puede ser un polidimetilsiloxano de bajo peso molecular, tal como hexametildisiloxano u octametiltrisiloxano; un siloxano cíclico de bajo peso molecular, tal como hexametilciclotrisiloxano u octametilciclotetrasiloxano; un alcano lineal, ramificado o cíclico, tal como propano, butano e isobutano (a presión), pentano, hexano, heptano, octano, isooctano o una mezcla de los mismos. El disolvente volátil puede ser hexametildisiloxano, isooctano y mezclas de los mismos. Preferiblemente, el disolvente volátil es hexametildisiloxano.
Se pueden añadir disolventes más hidrófilos, tales como etanol, isopropanol, glicerina, propilenglicol y polietilenglicol en pequeñas cantidades al tensioactivo de emulsión inversa en el disolvente hidrófobo volátil para mejorar la solubilidad del agente biológicamente activo o de cualquier otro material añadido, pero esos disolventes polares no deben interferir con la composición general del disolvente no siendo irritantes para un usuario. Los disolventes hidrófilos pueden incluir etanol, isopropanol, glicerina y mezclas de los mismos. También se pueden usar otros disolventes hidrófilos, tales como metanol, acetona, dioxano, acetato de etilo, tetrahidrofurano, N-metilpirrolidona, N,N-dimetilacetamida, tetraetilenglicol, dimetilsulfóxido y mezclas de los mismos. La composición puede estar exenta de disolventes hidrófilos añadidos.
Se sabe que los potenciadores de la penetración química mejoran significativamente la administración transdérmica de fármacos a través de los estratos de la piel hasta la dermis. El potenciador de la penetración puede actuar para mejorar la administración transdérmica del agente biológicamente activo a través del estrato córneo hasta la dermis, así como también facilitar potencialmente la penetración de un antibiótico o un agente antimicrobiano a través de la pared externa de un microorganismo (por ejemplo, bacterias, moho, levaduras o protozoos), mejorando así la actividad biocida. Esos potenciadores de la penetración incluyen, entre otros, ácidos grasos tales como ácidos C<6>-C<18>saturados, ramificados y lineales, ácidos insaturados, como ácido oleico C<14>a C<22>, ácido cis-9-octadecenoico, ácido linoleico, ácido linolénico, alcoholes grasos, tales como el terpenos C<8>-C<18>saturados, tales como d-limoneno, alfa-pineno, 3-careno, mentona, fenchona, pulegona, piperitona, eucaliptol, aceite de quenopodio, carvona, mentol, alfa-terpineol, terpinen-4-ol, carveol, óxido de limoneno, óxido de pineno, óxido de ciclopentano, triacetina, óxido de ciclohexano, ascaridol, 7-oxabiciclo[2,2,1]heptano, 1,8-cineol, monoéteres de glicerol, monolaurato de glicerol, monooleato de glicerol, isoestearato de isoestearilo, pirrolidonas, tales como 2-pirrolidona, N-metil-2-pirrolidona, 1 -etil-2-pirrolidona, 5-metil-2-pirrolidona, 1,5-dimetil-2-pirrolidona, ácido 2-pirrolidon-5-carboxílico, N-hexil-2-pirrolidona, N-lauril-2-pirrolidona, 1-dodecilazacicloheptan-2-ona, 4-deciloxazolidin-2-ona, N-dodecilcaprolactama y 1-metil-3-dodecil-2-pirrolidona, tensioactivos catiónicos tales como haluros de alquiltrimetilamonio, haluros de alquildimetilbencilamonio y haluros de alquilpiridinio, tensioactivos aniónicos, tales como laurilsulfato de sodio y lauretsulfato de sodio, y tensioactivos no iónicos, tales como polisorbatos 20, 21, 80 y 81, Pluronic F127, Pluronic F68, N-n-butil-N-ndodecilacetamida, N,N-di-n-dodecilacetamida, N-cicloheptil-N-n-dodecilacetamida y N,N-di-n-propildodecanamida, urea, 1-dodecilurea, 1,3-didodecilurea, 1,3-difenilurea, dimetilsulfóxido, decilmetilsulfóxido, tetradecilmetilsulfóxido, ésteres hidrófobos tales como laureato de metilo, lanolato de isopropilo, miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo y ciclodextrinas. También los potenciadores de la penetración eficaces incluyen 1 -alquil-2-piperidinonas, 1 -alquil-2-azacicloheptanonas, tales como 1-dodeciazacicloheptan-2-ona, 1,2,3-alcanotrioles, tales como 1,2,3-nonanotriol, 1,2-alcanodioles, n-alquil-p-D-glucopiranósidos, 2-(1-alquil)-2-metil-1,3-dioxolanos, oxazolidinonas, tales como 4-deciloxazolidin-2-ona, N,N-dimetilalcanamidas, alcanoatos de 1,2-dihidroxipropilo, tales como decanoato de 1,2-dihidroxipropilo, octanoato de 1,2-dihidroxipropilo, desoxicolato de sodio, írans-3-alquen-1-oles, c/'s-3-alquen-1-oles y írans-hidroxiprolin-N-alcanamida-C-etilamida. Se proporciona una lista más completa de potenciadores de la penetración en "A Listing of Skin Penetration Enhancers Cited in the Technical Literatura," D.W. Osborne, J.J. Henke, Pharmaceutical Technology, 21 (11), 58-66 (1997). Los potenciadores de la penetración pueden incluir ésteres hidrófobos de miristato de isopropilo y palmitato de isopropilo y tensioactivos no iónicos de polisorbato.
Como vehículo sustrato para la liberación sostenida de los agentes biológicamente activos incorporados dentro del tensioactivo de emulsión inversa, con o sin otros aditivos, se prefieren los polímeros utilizados en vendajes adhesivos líquidos no irritantes. En algunas realizaciones, los vendajes adhesivos líquidos se preparan a partir de polímeros hidrófobos que contienen siloxi mezclados por adición con polidimetilsiloxanos líquidos volátiles y alcanos líquidos volátiles (documento de patente de EE. UU. n° 4.987.893, documento de patente de EE. UU. n° 5.103.812 y documento de patente de EE. UU. n° 8.263.720 y documento de patente de EE UU n° 6.383.502) que proporcionan materiales de recubrimiento de vendajes líquidos que no causan irritación ni picor después de la evaporación del disolvente. Esos materiales de recubrimiento son permeables al oxígeno y permiten la evaporación de fluidos corporales al mismo tiempo que protegen la superficie corporal de una contaminación y desecación adicionales.
Además, también se ha descrito que los polímeros anfifílicos que contienen siloxi se utilizan como vendajes adhesivos líquidos en disolventes hidrófobos volátiles (documento de patente de EE. UU. n° 7.795.326), en donde el monómero de siloxisilano hidrófobo está copolimerizado con un monómero hidrófilo que contiene nitrógeno. Otros polímeros que contienen siloxi incluyen copolímeros en bloque de polidimetilsiloxano y poliuretano, y copolímeros en bloque de polidimetilsiloxano y polietilenglicol. Además, otros polímeros solubles en disolventes hidrófobos volátiles incluyen copolímeros en bloque de poliestireno y etileno/butileno, copolímeros en bloque de poliestireno y poliisobutileno, copolímeros en bloque de poliestireno y poliisopreno, copolímeros en bloque de poliestireno y polibutadieno, copolímeros en bloque de polidimetilsiloxano y poliuretanos, polímeros de acrilatos C<4>-C<18>y metacrilatos, caucho butílico, poliisobutileno y combinaciones de los mismos.
El monómero que contiene siloxi preferido para los vendajes adhesivos líquidos hidrófobos y anfifílicos de las patentes mencionadas anteriormente, se basa en el monómero siloxi, 3-metacriloiloxipropiltris(trimetilsiloxi)silano (TRIS). TRIS se puede usar en combinación con comonómeros hidrófilos, tal como N-isopropilacrilamida (NIPAM), o comonómeros hidrófobos, tal como metacrilato de metilo, de modo que los copolímeros resultantes son solubles en un disolvente hidrófobo, volátil y no irritante.
De manera similar, otros sustratos poliméricos podrían basarse en polímeros de tipo adhesivo a partir de monómeros hidrófobos tales como acrilato de isooctilo (ISO), de manera que sean solubles en un disolvente volátil no irritante.
Haciendo referencia a la liberación sostenida descrita en este documento, cabe destacar que ciertas enfermedades, como la neuropatía periférica, son difíciles de controlar debido al dolor generado y la dificultad para predecir hasta qué punto un fármaco sistémico sería eficaz. Los tratamientos orales o sistémicos actuales para el dolor neuropático incluyen analgésicos de venta libre; antidepresivos tricíclicos, como nortriptilina y amitriptilina; anticonvulsivos, como gabapentina, pregabalina y carbamazepina; inhibidores de la recaptación de serotonina y norepinefrina, como duloxetina y venlafaxina; opiáceos como oxicodona y tramadol; cannabinoides como el nitinol; y medicamentos tópicos, como el parche de lidocaína y la crema de capsaicina. Aunque los analgésicos de venta libre y los medicamentos tópicos tienen efectos secundarios mínimos, también muestran una capacidad limitada para reducir el dolor neuropático. Los opiáceos son los más eficaces y relativamente económicos; sin embargo, tienen un mayor riesgo de adicción e inducen tolerancia e hiperalgesia con un uso prolongado; por lo tanto, solo se utilizan cuando otros medicamentos fallan. Los antidepresivos tricíclicos (ATCs) son eficaces y económicos, pero podrían causar morbilidad y mortalidad graves debido a la toxicidad cardiovascular y neurológica. La pregabalina y la duloxetina son los dos únicos medicamentos actualmente aprobados por la FDA para el tratamiento de la neuropatía periférica diabética. Aunque esos medicamentos son relativamente caros, son eficaces con menos efectos secundarios, menor riesgo de abuso y tolerancia a los fármacos, y menos interacciones medicamentosas en comparación con los ATCs y los opiáceos (T.J. Lindsay, B.C. Rodgers, V. Savath, K. Hettinger, Am. Fam. Physician, S2(2),151-8 (2010)), aunque aún pueden tener efectos secundarios graves.
Otro método importante para la administración de fármacos tópicos es el tratamiento del mareo por movimiento mediante el uso de un parche transdérmico de escopolamina, que normalmente se aplica detrás de la oreja. Se ha informado que la escopolamina administrada por vía transdérmica se asocia con muchos menos efectos secundarios que cuando se administra por otras vías (http://www.drugs.com/sfx/scopolamine-side-effects.html).
En el tratamiento de una infección microbiana en la piel por microorganismos aeróbicos o debajo de la piel por microorganismos anaeróbicos, el tratamiento consiste en la utilización de antibióticos, predominantemente mediante aplicación oral, o mediante el uso de agentes antimicrobianos o agentes antiinfecciosos tópicos, tales como líquidos, cremas o ungüentos. Un agente antimicrobiano se define como una sustancia que mata los microorganismos o inhibe su crecimiento o replicación, mientras que un agente antiinfeccioso se define como una sustancia que contrarresta la infección destruyendo agentes infecciosos, tales como microorganismos, o impidiendo su propagación. A menudo, los dos términos se utilizan indistintamente.
En general, los agentes antimicrobianos (o agentes antiinfecciosos) tales como clorhexidina, poli(hexametilen biguanida), alexidina, cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, cloruro de cetiltrimetilamonio, cloruro de cetilpiridinio, bromuros de alquiltrimetilamonio, neomicina, bacitracina, polimixina B, miconazol, clotrimazol, peróxidos, ácido salicílico, salicilatos, plata, sales de plata, sales de zinc, compuestos N-halo y similares se utilizan en formulaciones tópicas. Un problema importante de una infección microbiana en la superficie de la piel o dentro del cuerpo es la presencia de una biopelícula microbiana, en donde la biopelícula es un agregado de microorganismos que están adheridos entre sí sobre una superficie a través de una matriz polimérica extracelular. Las biopelículas son difíciles de erradicar y con la administración dirigida de una sustancia antimicrobiana biológicamente activa se deberá aumentar en gran medida su concentración para facilitar la erradicación de la biopelícula.
Los parches de administración transdérmica que se utilizan actualmente tienen una serie de problemas asociados con los mismos debido a la oclusión de larga duración de la piel. Esos efectos secundarios incluyen dermatitis de contacto, crecimiento de bacterias y levaduras y eliminación dolorosa de los parches (Hogan, D.J., Maibach, H.I., "Adverse dermatologic reactions to transdermal drug delivery systems," J. Am. Acad. Dermatol., 22, 811-4 (1990)). Los parches también tienen una eficacia reducida debido a problemas de adhesión; cambios de temperatura, transpiración, baño y movimiento, que provocan que los parches se arruguen o se desprendan del paciente. La adherencia es un factor decisivo para la administración exitosa del fármaco (Wokovich, A.M., Prodduturi, S., Doub, W.H., Hussain, A.S., Buhse, L.F., Eur. J. Pharm. Biopharm. 64, 1-8 (2006)).
Los recubrimientos por pulverización e impregnación descritos en el presente documento (por ejemplo, las composiciones que incluyen polímeros solubles) pueden paliar algunas de las dificultades de los parches transdérmicos descritas anteriormente, al proporcionar un recubrimiento conformado con una consistencia y eficacia de liberación del fármaco mejoradas en comparación con los productos de parches actuales. Además, a diferencia de las microagujas y otros métodos de aplicación tópica, una aplicación por pulverización de un disolvente volátil no irritante, es menos invasiva y minimiza el dolor asociado con la aplicación y la administración de agentes biológicamente activos a la piel.
Uno de los beneficios de las composiciones descritas en el presente documento es que incluyen un sustrato polimérico para la adsorción del agente biológicamente activo que, después de la evaporación del disolvente volátil, proporciona una liberación sostenida del agente biológicamente activo en la superficie biológica sobre la que se deposita. Además, las microemulsiones de agua en aceite de las composiciones descritas en el presente documento muestran una liberación lenta de los agentes biológicamente activos solubles en agua (Martin Malmsten, Surfactants and Polymers in Drug Delivery, 2002, Marcel Dekker, Inc. New York, Chapter 5, Microemulsions).
Un objeto de la invención es proporcionar la administración de agentes biológicamente activos desde un disolvente volátil hidrófobo sobre una superficie biológica.
Otro objeto de esta invención es proporcionar un tensioactivo capaz de solubilizar un agente biológicamente activo en un disolvente volátil hidrófobo.
Un objeto adicional de esta invención es proporcionar un disolvente volátil hidrófobo que no es irritante sobre una superficie biológica.
Otro objeto de esta invención es proporcionar un tensioactivo de emulsión inversa que también tiene propiedades antimicrobianas.
Un objeto adicional de la invención es proporcionar una administración transdérmica de agentes biológicamente activos que son inherentemente insolubles en el disolvente volátil hidrófobo y se solubilizan en una emulsión inversa.
Otro objeto de la invención es proporcionar una administración transdérmica de agentes biológicamente activos que pueden penetrar en la superficie de la piel hasta la epidermis.
Otro objeto de la invención es proporcionar una administración transdérmica de agentes biológicamente activos que pueden penetrar en la superficie de la piel hasta la dermis.
Otro objeto de la invención es proporcionar una administración transdérmica de agentes biológicamente activos que pueden penetrar en la superficie de la piel hasta el músculo.
Otro objeto de la invención es proporcionar una administración transdérmica de agentes biológicamente activos que pueden penetrar en la superficie de la piel hasta el torrente sanguíneo.
Otro objeto de la invención es que el disolvente hidrófobo volátil no causa irritación ni picor en la piel.
Otro objeto de la invención es proporcionar un tensioactivo para solubilizar sustancias biológicamente activas en un disolvente hidrófobo volátil.
Un objeto adicional es formar una microemulsión inversa mediante la combinación de un tensioactivo, un disolvente no polar y agua para solubilizar un agente biológicamente activo.
Un objeto adicional es formar una microemulsión inversa mediante la combinación de un tensioactivo y un disolvente no polar para solubilizar un agente biológicamente activo.
En otro aspecto de la invención, la emulsión inversa contiene uno o más polímeros solubilizados capaces de formar un recubrimiento adhesivo sobre una superficie biológica después de la evaporación del disolvente.
En otro aspecto de la invención, la emulsión inversa contiene un polímero solubilizado que incorpora el agente biológicamente activo y el tensioactivo de emulsión inversa, que es capaz de formar un recubrimiento adhesivo sobre una superficie biológica después de la evaporación del disolvente.
En otro aspecto de la invención, la emulsión inversa contiene uno o más potenciadores de la penetración percutánea. En otro aspecto de la invención, la emulsión inversa contiene uno o más agentes antimicrobianos.
En otro aspecto de la invención, la emulsión inversa contiene uno o más agentes antiinfecciosos.
En otro aspecto de la invención, la emulsión inversa contiene uno o más agentes de neuropatía periférica.
En otro aspecto de la invención, la emulsión inversa contiene uno o más agentes para el mareo por movimiento. En otro aspecto de la invención, se proporcionan recubrimientos poliméricos que son útiles para proteger superficies biológicas contra la contaminación microbiana y forman películas adhesivas conformadas después de la evaporación del disolvente.
En otro aspecto, el recubrimiento polimérico actúa como sustrato para la liberación sostenida de los agentes biológicamente activos.
En otro aspecto, se proporciona un recubrimiento de polímero que es adhesivo bajo tensión de flexión, incluyendo flexión, torsión y estiramiento.
Otro objeto de la invención es proporcionar un recubrimiento que, después de la aplicación sobre la piel y en ausencia de un producto de revestimiento, se libera de esa superficie gradualmente con el tiempo sin requerir disolventes aplicados externamente u otros métodos de eliminación.
Otro objeto de esta invención es proporcionar un recubrimiento que es insoluble en agua pero permeable al vapor de agua.
Otro objeto de esta invención es proporcionar un recubrimiento que es permeable al oxígeno.
Otro objeto de la invención es proporcionar una solución polimérica de baja tensión superficial que fluye fácilmente en espacios reducidos.
Otro objetivo es proporcionar un recubrimiento polimérico que puede aplicarse sobre la piel, las membranas mucosas o los órganos internos.
En otro aspecto, se proporciona un recubrimiento de polímero que permanece adherido a una superficie cuando se expone al agua externa, jabones, detergentes y la mayoría de los productos para el cuidado de la piel.
En otro aspecto, se proporciona un recubrimiento de polímero que permanece adherido a una superficie cuando se expone a condiciones externas variables de humedad y temperatura.
En otro aspecto, se proporciona un recubrimiento de polímero transparente que reduce el dolor y la inflamación cuando se aplica sobre piel o tejido dañado o irritado.
En un aspecto adicional de la invención, se proporciona la administración transdérmica de un fármaco para la neuropatía periférica.
En un aspecto adicional de la invención, se proporciona la administración transdérmica de un antibiótico.
En un aspecto adicional de la invención, se proporciona la administración transdérmica de un agente antimicrobiano. En un aspecto adicional de la invención, se proporciona la administración transdérmica de un agente antiséptico.
En un aspecto adicional de la invención, se proporciona la administración transdérmica de un agente antiinfeccioso. En un aspecto adicional de la invención, se proporciona la administración transdérmica de un agente para aliviar el dolor.
En un aspecto adicional de la invención, se proporciona la administración transdérmica de un agente antiinflamatorio. En un aspecto adicional de la invención, se proporciona la administración transdérmica de un agente antitumoral. En un aspecto adicional de la invención, se proporciona la administración transdérmica de un agente cardiovascular. En un aspecto adicional de la invención, se proporciona la administración transdérmica de un agente para la diabetes. En un aspecto adicional de la invención, se proporciona la administración transdérmica de un agente para la enfermedad de Parkinson.
En un aspecto adicional de la invención, se proporciona la administración transdérmica de un agente para la enfermedad de Alzheimer.
En un aspecto adicional de la invención, se proporciona la administración transdérmica de un agente para el trastorno por déficit de atención con hiperactividad.
En un aspecto adicional de la invención, se proporciona la administración transdérmica de insulina o un derivado de insulina.
En un aspecto adicional de la invención, se proporciona la administración transdérmica de un opioide o cannabinoide. En un aspecto adicional de la invención, se proporciona la administración transdérmica de un agente contra el cáncer de piel.
En un aspecto adicional de la invención, se proporciona la administración transdérmica de un agente anticancerígeno. En un aspecto adicional de la invención, se proporciona la administración transdérmica de un agente dermatológico. En un aspecto adicional de la invención, se proporciona la administración transdérmica de un agente para la curación de heridas.
En un aspecto adicional de la invención, se proporciona la administración transdérmica de un agente antitabaco. En un aspecto adicional de la invención, se proporciona la administración transdérmica de un agente antipsoriasis. En un aspecto adicional de la invención, se proporciona la administración transdérmica de esteroides, corticosteroides y fármacos antiinflamatorios no esteroideos.
En un aspecto adicional de la invención, se proporciona la administración transdérmica de un agente antidiabético. En un aspecto adicional de la invención, se proporciona la administración transdérmica de un agente antialérgico. En un aspecto adicional de la invención, se proporciona la administración transdérmica de un agente antipruriginoso. En un aspecto adicional de la invención, se proporciona la administración transdérmica de un agente antirreumatoide. En un aspecto adicional de la invención, se proporciona la administración transdérmica de un agente para la disfunción eréctil.
En un aspecto adicional de la invención, se proporciona la administración transdérmica de un agente para la disfunción sexual femenina.
En un aspecto adicional de la invención, se proporciona la administración transdérmica de un agente para la pérdida ósea posmenopáusica.
En un aspecto adicional de la invención, se proporciona la administración transdérmica de un agente para la incontinencia urinaria.
En un aspecto adicional de la invención, se proporciona la administración transdérmica de una vitamina, aceite esencial o ácido graso esencial.
En un aspecto adicional de la invención, se proporciona la administración transdérmica de una combinación de uno o más agentes biológicamente activos.
Descripción detallada
Los sistemas de administración transdérmica de fármacos suelen ser sistémicamente no invasivos, pueden autoadministrarse, pueden proporcionar una liberación prolongada controlada y pueden mejorar el cumplimiento del paciente (M.R. Prausnitz, and R. Langer, Nat. Biotechnol., November, 26(11), 1261-1268 (2008)). Sin embargo, los parches de administración transdérmica que se utilizan actualmente tienen una serie de problemas asociados debido a la oclusión de la piel a largo plazo. Esos efectos secundarios incluyen dermatitis de contacto, crecimiento de bacterias y levaduras y eliminación dolorosa de los parches (Hogan, D.J., Maibach, H.I. 1990, J.A. Acad. Dermat, 22, 811-814 (1990). Los parches también tienen una eficacia reducida debido a problemas con pérdida de adhesión; causada por cambios de temperatura, transpiración, baño y movimiento, lociones para la piel y similares que provocan que los parches se arruguen o se desprendan del paciente (Wokovich, A.M., Prodduturi, S., Doub, W.H., Hussain, A.S., Buhse, L.F., Eur. J. Pharm. Biopharm. 64, 1-8 (2006)). La aplicación mediante pulverización o impregnación de las composiciones descritas en el presente documento proporciona un recubrimiento conformado que muestra una consistencia y eficiencia en la liberación del fármaco mejoradas, en comparación con los productos de parches actuales.
Sorprendentemente, no se ha descrito una administración transdérmica de agentes biológicamente activos desde disolventes volátiles no irritantes hacia y a través de la capa exterior protectora de una superficie biológica. Una ventaja de este método sobre otros métodos de administración transdérmica de fármacos, es que la penetración en la piel puede ocurrir rápidamente porque todos los ingredientes activos se solubilizan en forma líquida usando un tensioactivo de emulsión inversa que tiene la capacidad de recubrir y penetrar en una superficie biológica.
La composición descrita en el presente documento es un sistema de administración de líquido único que se puede aplicar con pincel, rociar, aplicar como pintura o usar como solución de inmersión; por lo tanto, permite una mayor cobertura de la superficie de la piel y al mismo tiempo minimiza el dolor adicional infligido durante la aplicación. La porción hidrofóbica del sistema de administración incluye preferiblemente hexametildisiloxano (HMDS), un disolvente que no causa irritación ni quemazón y que se evapora rápidamente. El uso de un disolvente hidrófobo volátil permite un recubrimiento íntimamente conformado, que es particularmente útil en áreas periféricas y móviles como los dedos de las manos y los pies. A diferencia de un parche, el recubrimiento íntimamente conformado puede proporcionar una administración más consistente de la sustancia biológicamente activa en un área más grande.
Los agentes biológicamente activos incorporados en las composiciones descritas en el presente documento pueden incluir, pero no se limitan a, agentes antimicrobianos, agentes antiinfecciosos, agentes farmacológicos antibacterianos, agentes farmacológicos antifúngicos, agentes farmacológicos antivirales, fármacos antiparasitarios y analgésicos. Se pueden incorporar agentes antimicrobianos y antiinfecciosos a las composiciones. Los agentes antimicrobianos y antiinfecciosos incluyen, pero no se limitan a, biguanidas, tales como clorhidrato de poli(hexametilenbiguanida) (PHMB) y sales relacionadas, clorhidrato de alexidina y sales relacionadas, digluconato de clorhexidina, diacetato de clorhexidina y sales relacionadas, nanoplata, plata coloidal, plata, sulfadiazina de plata, nitrato de plata, peróxido de hidrógeno, peróxido de benzoílo, ácido peracético, ácido láctico, ácidos grasos, etanol, isopropanol, alcoholes de cadena larga, glicoles ramificados y de cadena larga y éteres y ésteres de glicerol, aceites esenciales, cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, cloruro de metilbencetonio, bromuro de cetiltrimetilamonio, cloruro de cetilpiridinio, miel, ácido bórico, ácido benzoico, povidona yodada, poloxámero yodado, yodo, ácido salicílico, sales de zinc, sales de estaño, sulfato de aluminio, subsalicilato de bismuto, clotrimazol, nitrato de miconazol, ketoconazol, fluconazol, nitrato de oxiconazol, salicilato de metilo, salicilato de trietanolamina, salicilato de fenilo, ácido acetilsalicílico, timol, eucaliptol, mentol, eugenol, aceite de menta, aceite de salvia, cloroxineol, cloflucarbán, hexilresorcinol, triclocarbán, hexaclorofeno, piritiona de zinc, clorobutanol, capsaicina, warfarina, bacitracina, sulfato de neomicina, sulfato de polimixina b, aloe vera, glutaraldehído, formaldehído, óxido de etileno, cloroaminas, solución de Dakin, lejía diluida, policuaternio-1, policuaternio-10, polímeros de ioneno, polímeros de piridinio, polímeros de imidazolio, polímeros de dialildimetilamonio, polímeros de acriloilo, metacriloilo y estiril-trimetilamonio, polímeros de acrilamido y metacrilamidotrimetilamonio y péptidos antimicrobianos. Los agentes antimicrobianos pueden incluir PHMB y sus sales, alexidina y sus sales, clorhexidina y sus sales, glicoles ramificados y de cadena larga y éteres y ésteres de glicerol, cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, bromuro de cetiltrimetilamonio, nitrato de miconazol y sulfato de neomicina. Los agentes antimicrobianos pueden ser PHMB y sus sales, clorhexidina y sus sales, nitrato de miconazol, sulfato de polimixina b y sulfato de neomicina.
Los agentes farmacológicos antibacterianos que pueden incorporarse en las micelas inversas del tensioactivo incluyen, pero no se limitan a, compuestos relacionados con la penicilina, incluidos antibióticos betalactámicos, penicilinas de amplio espectro y penicilinas resistentes a la penicilinasa (tales como ampicilina, ampicilina sublactámica, nafcilina, amoxicilina, cloxacilina, meticilina, oxacilina, dicloxacilina, azocilina, bacampicilina, ciclacilina, carbenicilina, carbenicilina indanilo, mezlocilina, penicilina G, penicilina V, ticarcilina, piperacilina, aztreonam e imipenem, cefalosporinas (como cefapirina, cefaxolina, cefalexina, cefradina y cefadroxilo, cefamandol, cefoxitina, cefaclor, cefuroxima, cefuroxima axetilo, cefonicida, cefotetán, ceforanida, cefotaxima, ceftizoxima, ceftriaxona, cefoperazona y ceftazidima), tetraciclinas (como clorhidrato de tetraciclina, demeclocitotraciclina, doxiciclina, metaciclina, minociclina y oxitetraciclina), inhibidores de beta-lactamasa (como ácido clavulánico), aminoglucósidos (como amikacina, gentamicina C, kanamicina A, neomicina B, netilmicina, estreptomicina y tobramicina), cloranfenicol, eritromicina, clindamicina, espectinomicina, vancomicina, bacitracina, isoniazida, rifampicina, etambutol, ácido aminosalicílico, pirazinamida, etionamida, cicloserina, dapsona, sulfoxona sódica, clofazimina, sulfonamidas (como sulfanilamida, sulfametoxazol, sulfacetamida, sulfadiazina y sulfisoxazol), trimetoprim-sulfametoxazol, quinolonas (como ácido nalidíxico, cinoxacina, norfloxacina y ciprofloxacina), metenamina, nitrofurantoína y fenazopiridina. Los agentes antimicrobianos farmacéuticos incluyen agentes activos contra infecciones por protozoos, tales como cloroquina, emetina o dehidroemetina, 8-hidroxiquinolinas, metronidazol, quinacrina, melarsoprol, nifurtimox y pentamidina.
Los agentes farmacológicos antifúngicos farmacéuticos y no farmacéuticos que pueden incorporarse en las micelas inversas del tensioactivo incluyen, pero no se limitan a, anfotericina B, flucitosina, ketoconazol, miconazol, itraconazol, griseofulvina, clotrimazol, econazol, terconazol, butoconazol, terbinafina, ciclopirox olamina, haloprogina, toinaftato, naftifina, nistatina, natamicina, anidulafungina, caspofungina, griseofulvina, lodoquinol, ácido undecilénico, ácido benzoico, ácido salicílico, ácido propiónico y ácido caprílico.
Los agentes farmacológicos antivirales que pueden incorporarse en las micelas inversas del tensioactivo incluyen, pero no se limitan a, zidovudina, aciclovir, ganciclovir, vidarabina, idoxuridina, trifluridina, foxcarnet, amantadina, rimantadina, aceite de árbol de té y ribavirina.
Los fármacos antiparasitarios que pueden incorporarse en las micelas inversas del tensioactivo incluyen, pero no se limitan a, metronidiazol, mebendazol, albendazol, milbemicina, ivermectina, prazicuantel, artemisinina, quinina, cloroquina, halofantrina, mefloquina, lumefantrina, amodiaquina, pironaridina, piperaquina., primaquina, tafenoquina, atovacuona, arteméter, artesunato, dihidroartemisinina, artemisinina, proguanil, tetraciclinas, pentamidina, suramina, melarsoprol, anfotericina, eflornitina, benznidazol y aminosidina,
Los analgésicos que pueden incorporarse a las micelas inversas del tensioactivo incluyen, pero no se limitan a, nortriptilina y amitriptilina; anticonvulsivos como gabapentina, pregabalina y carbamazepina; inhibidores de la recaptación de serotonina y norepinefrina tales como duloxetina y venlafaxina; opiáceos como oxicodona y tramadol; cannabinoides como el nitinol; y medicamentos tópicos como el parche de lidocaína y la crema de capsaicina.
Las solubilidades de los fármacos descritos anteriormente en agua pueden mejorarse mediante la formación de sales o mediante la encapsulación dentro de una matriz hidrófila, tal como una micropartícula o nanopartícula que utiliza una cubierta de polímero hidrófilo. Si bien no es necesario para poner en práctica la invención, cuando se utilizan agentes catiónicos biológicamente activos en un disolvente hidrófobo volátil con un tensioactivo de emulsión inversa tal como bis(2-etilhexil)sulfosuccinato de sodio (AOT), se cree que primero se forma un complejo entre la porción catiónica del agente biológicamente activo y el anión de bis(2-etilhexil)sulfosuccinato, cuyo complejo luego se encapsula mediante disolución en una micela inversa de AOT. De manera similar, si se emplea un agente aniónico biológicamente activo, un tensioactivo catiónico de emulsión inversa podría generar un complejo análogo. Si se utiliza un tensioactivo de emulsión inversa neutro, se pueden encapsular agentes biológicamente activos catiónicos, neutros o aniónicos en la micela de emulsión inversa, presumiblemente sin la formación de complejo iónico. Además, los agentes aniónicos biológicamente activos también se pueden encapsular en un tensioactivo aniónico de emulsión inversa tal como bis(2-etilhexil)sulfosuccinato (AOT) de sodio sin que primero se forme un complejo insoluble.
Los tensioactivos de emulsión inversa pueden ser dialquilsulfosuccinatos y sus sales, con o sin agua o alcohol añadidos. Las sales de dialquilsulfosuccinato varían en la longitud de la cadena hidrocarbonada de cada grupo alquilo desde 6 átomos de carbono a 18 átomos de carbono de longitud, y contienen uno o dos grupos alquilo idénticos o diferentes, de cadena lineal y/o ramificada, saturados o insaturados. Dialquilsulfosuccinatos a modo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, bis(2-etilhexil)sulfosuccinato de sodio (aerosol AOT o AOT) y bis(tridecil)sulfosuccinato de sodio (aerosol TR o TR). El tensioactivo aniónico bis(2-etilhexil)sulfosuccinato de sodio puede formar microemulsiones estables que consisten en agua, AOT y un disolvente orgánico a granel (C.L. Kitchens, D.P. Bossev y C.B. Roberts, J. Phys. Chem. B, 110, 20392-20400 (2006)).
En esta invención, si se requiere agua, normalmente la cantidad de agua que forma la emulsión de agua en aceite está entre desde aproximadamente 0 a aproximadamente 10% en peso, preferiblemente desde aproximadamente 0,001 a aproximadamente 7,5% en peso, y más preferiblemente desde 0,01 a aproximadamente 5% en peso. Lo más preferido es una cantidad mínima de agua para permitir una evaporación más rápida del disolvente. Si se añade un alcohol, tal como etanol, como codisolvente, la concentración de alcohol es 10% o menos del líquido hidrófilo (por ejemplo, agua más alcohol). Se puede utilizar alcohol para mejorar la solubilidad del agente biológicamente activo en agua para la encapsulación mediante el tensioactivo de emulsión inversa. En ciertos casos, el agente biológicamente activo puede disolverse directamente en el tensioactivo de emulsión inversa en el disolvente no polar volátil, incluso aunque el agente sea inherentemente insoluble en el disolvente hidrófobo volátil.
El tensioactivo de emulsión inversa puede estar presente en una cantidad de 0,10 a 50 por ciento en peso (% en peso), o entre 0,20 a 20% en peso, o entre 0,40 a 10% en peso de la composición, o cualquier combinación de los mismos (por ejemplo, 0,10-0,40% en peso y 0,20-10% en peso).
El componente de agente biológicamente activo de la formulación puede estar presente en cantidades que oscilan entre el 0,00001 y el 10% en peso, o entre el 0,0001 y el 7,5% en peso, o entre el 0,001 y el 5% en peso, o entre el 0,01 y el 2,5% en peso, o entre el 0,1 y el 1% en peso de la composición, o cualquier combinación de los mismos (por ejemplo, 0,01-1% en peso o 1-5% en peso).
El disolvente hidrófobo volátil de la formulación puede estar presente de 40 a 99,99% en peso, o de 45 a 99% en peso, o de 50 a 90% en peso, o de 55 a 80% en peso de la composición, o cualquier combinación de los mismos (por ejemplo, 40-55% en peso o 45-80% en peso).
El disolvente polar (por ejemplo, agua y/o alcoholes alquílicos C<1>-C<4>combinados) puede estar presente de 0 a 3% en peso o de 0,01 a 3% en peso, o menos de 2% en peso, o menos de 1% en peso, o menos de 0,5% en peso, o menos de 0,1% en peso.
El polímero añadido, para formar un sustrato para la liberación sostenida del agente biológicamente activo a lo largo del tiempo, y que forma un recubrimiento sobre una superficie biológica después de la evaporación del disolvente volátil, puede estar presente en una cantidad que oscila entre el 0 y el 20% en peso, o del 1 al 15% en peso, o del 2 al 10% en peso de la composición, o cualquier combinación de las mismas (por ejemplo, del 2 al 15% en peso o del 1 al 2% en peso).
La composición puede incluir de 50 - 99,5% en peso de disolvente hidrófobo volátil, de 0,25 a 50% en peso de tensioactivo de emulsión inversa, de 0,00001 a 5% en peso de agente biológicamente activo y de 0 a 20% en peso de sustrato polimérico. La composición puede incluir de 0 a 5% en peso de un disolvente hidrófilo (por ejemplo, agua y alcoholes alquílicos C<1>-C<4>). El sustrato polimérico puede estar presente en una cantidad que sea completamente soluble en la composición y/o completamente soluble en el disolvente hidrófobo volátil. La composición puede ser ópticamente clara.
En esta invención se utilizan los siguientes ingredientes y sus abreviaturas:
ALEX: Diclorhidrato de alexidina, diclorhidrato de 1,1'-hexametilenbis[5-(2-etilhexil)biguanida], Toronto Research Chemicals.
AgNO<3>: Nitrato de plata, Alfa Aesar.
AOT: Aerosol AOT, bis(2-etilhexil)sulfosuccinato de sodio, docusato de sodio, Fisher Scientific.
Cavilon: 3M<™>Cavilon<™>, película barrera que no irrita compuesta de HMDS (65-90%), ISO (8-12%), terpolímero de acrilato (3-12%) y copolímero de polifenilmetilsiloxano (0,1-5%).
CHG: Digluconato de clorhexidina, Spectrum Chemicals.
CHG-P: Clorhexidina en polvo, procedente de la neutralización y secado del digluconato de clorhexidina. DULOX: Duloxetina, (+)-(S)-N-metil-3-(naftalen-1-iloxi)-3-(tiofen-2-il)propan-1-amina, SST Corporation, y convertida en la sal clorhidrato.
ETOH: Etanol, VWR Internacional.
G 67: Gransurf 67, dimeticona PEG-10, Grant Industries.
G W9: Gransurf W9, Cetil PEG/PPG-10/1 Dimeticona, laurato de hexilo y 4-isoestearato de poliglicerilo, Grant Industries.
GML: Monolaurato de glicerol, Lauricidin<®>, Med-Chem Laboratories.
HMDS: Hexametildisiloxano, Dow Corning.
IOA: Acrilato de isooctilo, Sartomer.
IOA: NIPAM: 4:1% en peso de copolímero de IOA y NIPAM preparado mediante polimerización por radicales libres (sin reticular); Tabla 1, documento de publicación de solicitud de patente de EE. UU. 2012/0208974. IPM: Miristato de isopropilo, Alzo International Incorporated
IPP: Palmitato de isopropilo, Alzo International Incorporated.
ISO: Isooctano, VWR Internacional.
Kraton: Kraton G1657 M, Kraton Performance Polymers, un copolímero tribloque lineal de estireno y etileno/butileno, con un contenido en poliestireno del 13%.
LIDO: Clorhidrato de lidocaína, clorhidrato de 2-(dietilamino)-N-(2,6-dimetilfenil)acetamida, Midcoast Environment.
MICON, Nitrato de miconazol, Sigma Aldrich.
MMA: Metacrilato de metilo, Alfa Aesar.
NEO: Trisulfato de neomicina, Sigma Aldrich.
Neosporina: Bacitracina, neomicina y polimixina B, Johnson & Johnson.
NIPAM: N-isopropilacrilamida, Jarchem.
PHMB: Clorhidrato de poli(hexametilen biguanida), Cosmocil™ CQ, Arc Chemical.
POLYMYX: Trisulfato de polimixina B, Sigma Aldrich.
PREG: Pregablina, Corporación SST; convertida en clorhidrato de pregabalina; clorhidrato de ácido (S)-3-(aminometil)-5-metilhexanoico.
Roccal: Roccal®-D PLUS, Pfizer: una mezcla de cloruro de alquildimetilbencilamonio, cloruro de didecildimetilamonio, cloruros de bencilcocoalquildimetilamonio y óxido de tributilestaño.
R-Surf: Tensioactivo de emulsión inversa.
SC 50: Sensiva® SC 50, glicerol 1-(2-etilhexil)éter), Schülke & Mayr.
SCOP: Clorhidrato de escopolamina, Enzo Biochem.
SL: Laurato de sodio, dodecanoato de sodio, Sigma Aldrich.
SORB: Ácido sórbico, ácido 2,4-hexadienoico, Alfa Aesar.
TR: Aerosol TR, bis(tridecil)sulfosuccinato de sodio, Cytec Industries.
TRIS (que contiene 0,3% de TRIS-D): 3-metacriloxipropiltris(trimetilsiloxi)silano, Silar Laboratories.
Dímero TRIS (TRIS-D): 1,3-Bis(3-metacriloxipropil)-1,1,3,3-tetrakis(trimetilsiloxi)disiloxano, Gelest.
TRIS:MMA: 9:1% en peso de copolímero de TRIS y MMA.
TRIS:NIPAM: 3:1% en peso de copolímero de TRIS y NIPAM; documento de patente de EE. UU. 7.795.326. Agua: (Purificada, USP), Ricca Chemical Company.
XL-TRIS: polímero de TRIS y MMA reticulado con TRIS-D, TRIS/MMA/TRIS-D = 60/20/20% en peso (U documento de patente de EE. UU. 8.263.720).
Zn(OAc)<2>: Acetato de zinc, Alfa Aesar.
Ejemplos
Para todas las formulaciones en los siguientes Ejemplos, cada agente biológicamente activo era inherentemente insoluble en los disolventes hidrófobos no polares analizados, a saber, isooctano (ISO) y hexametildisiloxano (HMDS). La solubilidad tenía lugar en presencia de un tensioactivo de emulsión inversa, con o sin presencia de agua añadida, para dar soluciones homogéneas y ópticamente claras. Dado que las concentraciones de los agentes biológicamente activos (Activos) eran considerablemente menores que las del disolvente utilizado, los datos de las tablas correspondientes a todos los ingredientes se redondearon al siguiente número más alto.
La Tabla 1 enumera las composiciones de las formulaciones en porcentaje en peso (% en peso) de diversos agentes antimicrobianos utilizados frecuentemente en formulaciones de venta libre, solubilizados como soluciones ópticamente claras y transparentes en disolventes volátiles no irritantes de hexametildisiloxano (HMDS) e isooctano (ISO), con aerosol AOT (AOT, HLB 10) como tensioactivo de emulsión inversa y agua. Los agentes antimicrobianos incluyen tres biguanidas, clorhidrato de poli(hexametilen biguanida) (PHMB), diclorhidrato de alexidina (ALEX) y digluconato de clorhexidina (CHG), así como trisulfato de neomicina (NEO), un antibiótico aminoglucósido, trisulfato de polimixina B (POLYMYX), un antibiótico péptido cíclico y dos sales antimicrobianas, nitrato de plata y acetato de zinc. Además, una formulación de ALEX también incluía etanol como codisolvente hidrófilo con agua debido a la solubilidad limitada del diclorhidrato de alexidina en agua.
Todos los agentes antimicrobianos hidrófilos, iónicos y polares estudiados son inherentemente insolubles en ISO y HMDS. La actividad antimicrobiana de cada uno de estos agentes depende de su forma catiónica y cada uno es insoluble en los disolventes no polares de ISO y HMDS. Sin embargo, estos disolventes no polares que contienen AOT disuelven compuestos antimicrobianos que son solubles en agua o alcohol. Para los compuestos estudiados de PHMB, CHG, ALEX, NEO, nitrato de plata, acetato de zinc y POLYMYX, cuando estos compuestos se mezclaban con una mayor concentración de AOT en HMDS o isooctano, inicialmente se formaba un precipitado blanco, que luego se disolvía para formar un solución clara al aumentar el contenido en AOT. Presumiblemente, el agente catiónico biológicamente activo formaba una sal bis(2-etilhexil)sulfosuccinato con el anión AOT, que luego era solubilizada por el aerosol AOT en una emulsión inversa.
La cantidad de agente biológicamente activo que se puede incorporar parece depender de la cantidad de agua que se puede disolver en la emulsión inversa de AOT en HMDS e ISO, lo que parece estar relacionado con su solubilidad en agua. Por ejemplo, la solubilidad en agua de alexidina HCl (ALEX, 0,1% soluble en agua) es mucho menor que la del digluconato de CHX (CHG, 20% soluble en agua). Por tanto, se puede solubilizar menos ALEX en una emulsión inversa en disolventes no polares con AOT. Sin embargo, dado que ALEX es más soluble en etanol que en agua, la adición de etanol aumentaba su solubilidad en isooctano con AOT (Tabla 1).
La Tabla 1 muestra que se pueden preparar soluciones homogéneas, transparentes (ópticamente claras) y estables a partir de los diversos agentes antimicrobianos catiónicos estudiados en una emulsión inversa con el tensioactivo AOT en disolventes hidrófobos volátiles. Si dichas formulaciones se aplican sobre una superficie biológica, después de la evaporación del disolvente, el agente activo se transportará a una superficie biológica.
De la Tabla 1 se desprende que el porcentaje en peso de disolvente volátil en cada caso era superior al 90%, oscilando la cantidad de AOT entre aproximadamente el 0,5% y el 5% de la formulación. La Tabla 1 también incluye dos relaciones, AOT/Activo, en donde el activo representa el agente antimicrobiano catiónico, y AOT/agua. La proporción de AOT frente a activo oscilaba entre 10 y 1000, y la proporción de AOT frente a agua oscilaba entre 1 y aproximadamente 5. En términos de cantidades molares de AOT/activo, éstas varían desde aproximadamente un valor bajo de un exceso molar de 20 (usando CHG y NEO como ejemplos) a la de un exceso molar de 4.500 (usando PHMB como ejemplo). La relación AOT/activo es consistente con el aerosol AOT adicional necesario para formar primero una sal sulfosuccinato del agente antimicrobiano catiónico, seguida de su disolución en una micela inversa de bis(2-etilhexil)sulfosuccinato (AOT) de sodio.
Aunque los agentes biológicamente activos en la Tabla 1 son activos a través de su ion catiónico y luego se solubilizan en la micela inversa aniónica de bis(2-etilhexil)sulfosuccinato, se realizó un estudio relacionado con la sal aniónica de ácido graso, laurato de sodio (SL) en lugar de los agentes catiónicos biológicamente activos, con AOT aniónico como tensioactivo. Se investigó la solubilidad del laurato de sodio, la sal sódica de ácido láurico, este último un ácido graso con propiedades antibacterianas, para estudiar su solubilidad en ISO, un disolvente en el que es insoluble, con AOT y agua. La solubilidad del tensioactivo aniónico tenía lugar proporcionando una microemulsión clara y homogénea. La relación entre ISO/SL/AOT/H<2>O analizada era 92,57/2,78 x 10-2/4,63/2,78, con una relación entre AOT/SL de 16,7 y una relación entre AOT/H<2>O de 1,67, todos los valores eran consistentes con los de la Tabla 1. El AOT, un tensioactivo aniónico de emulsión inversa era capaz de solubilizar una sal de ácido graso aniónico soluble en agua en una microemulsión en el disolvente hidrófobo isooctano, indicando de ese modo que tanto las especies biológicas catiónicas como las aniónicas se pueden solubilizar en una microemulsión de agua en aceite.
La Tabla 2 incluye otros tensioactivos de emulsión inversa que pueden solubilizar las biguanidas PHMB y CHG como soluciones transparentes en isooctano o HMDS. Estos tensioactivos incluyen Sensiva SC 50 (SC 50, HLB 7,5), Gransurf W9 (G W9, HLB 4,5) y Aerosol TR (TR, HLB 4-7). La cantidad de tensioactivo necesaria para formar emulsiones inversas ópticamente transparentes en ISO y HMDS era sustancialmente mayor que la de la Tabla 1, reduciendo así la cantidad de disolvente volátil, el último de los cuales oscilaba entre aproximadamente 48% en peso y 82% en peso. El Aerosol TR parecía más eficaz que Gransurf W9 y Sensiva SC 50, pero menos eficaz que el Aerosol AOT. La relación entre tensioactivo y agente biguanida activo oscilaba entre 400 y 2000, con una relación entre tensioactivo y agua de 10 a 21.
La Tabla 3 enumera tres agentes antimicrobianos catiónicos sólidos (CHG-P, MICON y GML) y un agente antimicrobiano aniónico sólido (SORB) (aniónico a un pH superior a su pK<a>de 4,76, http://en.wikipedia.org/wiki/ácido sórbico) en agua que se solubilizan en HMDS e ISO con un tensioactivo de emulsión inversa y sin agua añadida. El polvo de clorhexidina (CHG-P) se preparó mediante la neutralización de digluconato de clorhexidina (CHG), mientras que el nitrato de miconazol (MICON) y el monolaurato de glicerol (GML) se utilizaron tal como se recibieron. El miconazol es un agente antimicótico a base de imidazol y el monolaurato de glicerol es un monoglicérido con propiedades antimicrobianas. El ácido sórbico y sus sales se utilizan como conservantes en alimentos, medicamentos y soluciones conservadas, con propiedades antimicrobianas contra moho, levaduras y hongos. Estos agentes biológicamente activos no eran solubles en isooctano o hexametildisiloxano, pero se solubilizaron para dar soluciones ópticamente transparentes cuando se añadían cuatro tensioactivos de emulsión inversa diferentes (AOT, G W9, G 67 (HLB 4,5) y SC 50) a ISO y HMDS. El ácido sórbico, un conservante de ácido carboxílico, era solubilizado por el Aerosol AOT, un tensioactivo aniónico de emulsión inversa, sin dificultad. Las concentraciones de disolvente oscilaban entre aproximadamente 50 y 95% en peso. Aunque no se añadió agua a las formulaciones de la Tabla 3, las relaciones entre tensioactivo y agente biológicamente activo eran similares a las de las Tablas 1 y 2, oscilando entre 5 y 500. Es concebible que estuvieran presentes trazas de agua en los diversos componentes de la Tabla 3 para mejorar la solubilización.
La formulación de un sustrato polimérico para la liberación controlada de un agente biológicamente activo a partir de un disolvente hidrófobo volátil y no irritante, se ilustra en la Tabla 4. Los disolventes utilizados eran ISO y HMDS, con los agentes antimicrobianos de PHMB, CHG, NEO y nitrato de plata, además del clorhidrato de lidocaína, un anestésico local y antiarrítmico, que a menudo se usa por vía tópica para aliviar el prurito, el ardor y el dolor. Los tensioactivos de emulsión inversa incluían AOT y SC 50.
Los sustratos poliméricos usados en la Tabla 4 incluyen (1) IOA:NIPAM, un copolímero no reticulado con 4:1 partes en peso de monómeros de acrilato de isooctilo (IOA) y N-isopropilacrilamida (NIPAM); (2) TRIS:MMA, un copolímero con 9:1 partes en peso de 3-metacriloiloxipropiltris(trimetilsiloxi)silano (TRIS) y metacrilato de metilo (MMA); (3) Kraton, un elastómero comercial que contiene polímeros en bloque de estireno y etileno/butileno; (4) Cavilon, 3M™ Cavilon™ No-Sting Barrier Film, un vendaje líquido comercial compuesto por un polímero de acrilato registrado con polifenilmetilsiloxano en un disolvente volátil de HMDS e ISO; y (5) XL-TRIS, un polímero reticulado solubilizado de TRIS y metacrilato de metilo.
Se encontró que tres soluciones que contenían polímeros no necesitaban añadir agua para producir composiciones ópticamente claras y homogéneas con los polímeros TRIS:NIPAM y Cavilon, mientras que las formulaciones restantes tenían relaciones entre tensioactivo y agua similares a las de la Tabla 1.
La Tabla 4 muestra el porcentaje de carga del agente biológicamente activo en el polímero a medida que el disolvente volátil se ha evaporado (% de activo en el polímero). Estos valores oscilaban entre 0,01 y 1% en peso.
La Tabla 5 incluye composiciones relacionadas con la Tabla 4 y proporciona las solubilidades de una combinación de agentes antimicrobianos, CHG y MICON, y PHMB y MICON, en una solución de Cavilon solubilizada mediante AOT con agua. Las relaciones entre el tensioactivo de emulsión inversa, activos y agua eran similares a las otras Tablas, al igual que el % de carga de los agentes antimicrobianos combinados en el polímero Cavilon. Las composiciones de la Tabla 5 eran ópticamente claras.
La Tabla 6 enumera tres composiciones que incluyen diferentes medicamentos utilizados en la terapia del dolor: (1) lidocaína (LIDO), (2) pregabalina (PREG), un fármaco anticonvulsivo utilizado para el dolor neuropático y los trastornos de ansiedad, en particular la fibromialgia y las lesiones de la médula espinal, y (3) duloxetina (DULOX), un inhibidor de la recaptación de serotonina y norepinefrina, para la neuropatía periférica, en particular la neuropatía diabética, la fibromialgia y los trastornos depresivos y de ansiedad. Los disolventes eran ISO y HMDS, con AOT como tensioactivo de emulsión inversa con agua. Las relaciones entre tensioactivo y activo, y entre tensioactivo y agua eran consistentes con otros resultados. Las composiciones de la Tabla 6 eran ópticamente claras.
La Tabla 7 muestra formulaciones que incluyen potenciadores de la penetración en la piel (PE) de miristato de isopropilo (IPM) y palmitato de isopropilo (IPP), usando AOT como tensioactivo de emulsión inversa en ISO y HMDS que contenía agua, con PHMB y LIDO. Se estudiaron dos matrices poliméricas, XL-TRIS y Cavilon. Una formulación no tenía matriz polimérica. Las relaciones entre tensioactivo y activo y entre tensioactivo y agua eran consistentes con otras Tablas. Además, también se estudiaron las relaciones entre AOT y los potenciadores de la penetración, y esos valores muestran que el potenciador de la penetración se puede utilizar en mayor cantidad que el tensioactivo de emulsión inversa. La relación entre el potenciador de la penetración y el activo era el doble que la del tensioactivo con respecto al activo. La carga del activo en el polímero secado en el disolvente era de 0,025 a 1%. Las composiciones de la Tabla 7 eran ópticamente claras.
La Tabla 8 muestra formulaciones de clorhidrato de escopolamina (SCOP) en tensioactivos de emulsión inversa de AOT en ISO o HMDS con agua. La escopolamina es un fármaco alcaloide tropano con efectos antagonistas muscarínicos. A menudo se usa en parches de liberación controlada para prevenir las náuseas y los vómitos causados por el mareo. Las relaciones entre tensioactivo y activo y entre tensioactivo y agua son consistentes con otras Tablas. Las composiciones de la Tabla 8 eran ópticamente claras.
En las Tablas 1 a 8, los valores de HLB de todos los tensioactivos de emulsión inversa estaban dentro del intervalo de 4 a 10, un intervalo encontrado para los tensioactivos de emulsión inversa en microemulsión.
Los datos de las Tablas anteriores ilustran que se pueden incorporar agentes biológicamente activos polares, iónicos e hidrófilos en un disolvente hidrófobo volátil, que también podría incluir un sustrato polimérico para la liberación controlada del agente biológicamente activo, de modo que el agente puede transportarse a y a través de una superficie después de la evaporación del disolvente volátil. Para mostrar aún más las propiedades de la administración de agentes biológicamente activos en disolventes hidrófobos, volátiles y no polares, descritos en el presente documento, se realizaron análisis antimicrobianos por zonas de inhibición (ZOI) con bacterias Gram positivas resistentes a meticilina,Staphylococcus aureus(Tabla 9), bacterias Gram negativas,Pseudomonas aeruginosa(Tabla 10) y levadura (hongos),Candida albicans(Tabla 11) en función del tiempo durante tres días, con varios agentes antimicrobianos añadidos a la solución de Cavilon que contenía AOT. Todas las pruebas microbiológicas fueron realizadas por INCELL Corporation, San Antonio, Texas. Todos los datos de las zonas de inhibición se midieron en mm.
Las pruebas de zonas de inhibición paraStaphylococcus aureusresistente a la meticilina yPseudomonas aeruginosase realizaron como se describe a continuación. Las bacterias se adquirieron en la ATCC y se multiplicaron en caldo de soja tríptico durante la noche. Luego, cada uno de los cultivos de bacterias se extendió sobre placas de agar de soja tríptico (TSA). Se colocaron cilindros de clonación estériles que contenían el agente biológicamente activo en un disolvente hidrófobo volátil (0,1 ml por cilindro) sobre las placas de TSA y se dejaron secar al aire durante 1 hora a temperatura ambiente. Se utilizó neosporina como control positivo. Las placas de TSA se observaron y fotografiaron después de 24 h, 48 h y 72 h. Se utilizaron imágenes para medir las zonas de inhibición o áreas de limpieza que rodeaban el material administrado.
La prueba de zonas de inhibición también se realizó conCandida albicans,comprada en ATCC y expandida en caldo de soja tríptico durante la noche. Este cultivo de hongos se diluyó hasta 0,1 unidades con DO 600 y se extendió sobre placas de TSA. Se colocaron cilindros de clonación estériles sobre las placas de TSA, se cargaron con el agente biológicamente activo en un disolvente hidrófobo volátil (0,1 ml por cilindro) y se dejaron secar al aire durante 1 hora a temperatura ambiente. Se utilizó una solución de Roccal al 1% como control positivo. Las placas de TSA se observaron y se fotografiaron después de 24 h, 48 h y 72 h. Se utilizaron imágenes para medir la zona de inhibición o áreas de limpieza que rodeaban el material administrado.
El sustrato polimérico elegido para los estudios de liberación sostenida de agentes antimicrobianos biológicamente activos a lo largo del tiempo era Cavilon. La solución de Cavilon está compuesta por un polímero de acrilato registrado y una cantidad menor de polifenilmetilsiloxano en HMDS e ISO. Este se usó como control negativo para todos los estudios de zonas de inhibición (Tablas 8-10).
La Tabla 9 muestra los resultados de las zonas inhibición paraStaphylococcus aureusresistente a la meticilina, ATCC 700787, con Aerosol AOT, PHMB con AOT, CHX con AOT, NEO con AOT y nitrato de plata con AOT, todos en los sólidos del polímero Cavilon, determinados durante un período de tres días. De manera similar, la Tabla 10 proporciona los resultados de las zonas de inhibición paraPseudomonas aeruginosa,ATCC 27853, con Aerosol AOT, PHMB con AOT, CHX con AOT, NEO con AOT, todos en los sólidos del polímero Cavilon, determinados durante un período de tres días. Anteriormente, se había informado de que el aerosol AOT (llamado docusato de sodio) se estaba investigando como agente antibacteriano, agente antiviral y agente antifúngico. Como agente antibacteriano, se informó de que es activo contra bacterias Gram positivas comoStaphylococcus aureuspero era inactivo contra bacterias Gram negativas comoPseudomonas aeruginosa(G.N. Kern, documento de patente de EE. UU. 4.717.737). Como agente antifúngico, se informó que AOT es eficaz contraCandida albicans(G.N. Kern, documento de patente de EE. UU. 4.885.310).
El comportamiento de las ZOI de AOT en la Tabla 9 contraStaphylococcus aureusresistente a meticilina indica que el AOT en el polímero Cavilon es efectivamente activo contra esa bacteria y era considerablemente más efectivo que el control positivo de neosporina. Además, como se muestra en la Tabla 10, el AOT en el polímero Cavilon era considerablemente más eficaz contraPseudomonas aeruginosaque la neosporina. Este comportamiento es contrario al esperado teniendo en cuenta a G.N. Kern (documento de patente de EE. UU. 4.717.737), cuya patente indicaba una falta de actividad biocida contra bacterias Gram negativas, incluidasPseudomonas aeruginosa.La combinación de AOT con PHMB en el sustrato de polímero Cavilon mejoraba significativamente la actividad biocida general, ya que sus zonas de inhibición eran significativamente mayores que las de AOT solo. La combinación de AOT con CHG en el sustrato de polímero Cavilon producía resultados excepcionales, siendo sustancialmente mayores que el control positivo (neomicina) o AOT. Este efecto mejorado puede deberse a la mayor solubilidad de CHG en AOT que la de PHMB en AOT, lo que da lugar a una mayor concentración de activo en el polímero Cavilon para una liberación sostenida. De manera similar, el nitrato de plata y NEO con cargas de polímero mayores que las de PHMB, también eran agentes antimicrobianos de liberación sostenida altamente efectivos durante el período de tres días.
La Tabla 10 muestra los resultados de las zonas inhibición paraPseudomonas aeruginosa.Estos resultados muestran que el polímero Cavilon con AOT es un agente antibacteriano muy eficaz a lo largo del tiempo y sustancialmente mejor que el control positivo de neosporina. Esto también se encontró para PHMB y para NEO en AOT y polímero Cavilon. Sin embargo CHG en AOT y Cavilon era menos eficaz, en marcado contraste con su actividad contraStaphylococcus aureus(Tabla 9).
La Tabla 11 muestra los resultados de las zonas inhibición frente aCandida albicans,ATCC 10231, para PHMB y MICON en AOT y Cavilon, en comparación con 1% en peso de Roccal como control positivo y Cavilon como control negativo. Para la formulación de nitrato de miconazol, no era necesario añadir agua para solubilizar ese agente antifúngico en AOT. El control positivo era superior a todas las demás formulaciones, quizás debido a su mayor concentración. Según estos datos, PHMB en AOT parecía ligeramente menos efectivo que el propio AOT. Sin embargo, MICON con AOT era superior a AOT por sí solo y a PHMB con AOT. Las relaciones AOT/activo y AOT/agua eran similares a las de otras Tablas.
También hay que considerar para la aplicación sobre piel humana y animal, el potencial de toxicidad para las células de mamíferos debido a los tensioactivos de emulsión inversa tales como AOT. Se ha informado que en solución acuosa, en una concentración tan baja como 0,002% en peso, AOT es citotóxico para células de mamíferos tales como los fibroblastos, las células renales y las células cancerosas (G.N. Kern, documento de patente de EE. UU.
4.885.310). Esto puede ser no deseable considerando que las células de mamíferos, como los fibroblastos, son necesarias para la reparación de heridas. Sin embargo, la técnica anterior no indica si AOT es citotóxico en un disolvente hidrófobo volátil que contiene polímeros para una administración controlada. Por lo tanto, se realizó un estudio de citotoxicidad utilizando una solución de Cavilon que contenía 0,5% en peso de AOT, que es una concentración similar a la utilizada en todos los estudios antibacterianos y antifúngicos anteriores (Tablas 9-11). Se utilizó solución de Cavilon sin AOT como control negativo.
El estudio de toxicidad fue realizado por Toxikon Corporation, Bedford, MA, y los datos se ofrecen en la Tabla 12. Se determinó la reactividad biológica de células de fibroblastos de ratón L929 como respuesta a la solución de Cavilon y AOT. La monocapa de fibroblastos se cultivó en una placa con agar y se evaluó la viabilidad celular utilizando un tinte vital (rojo neutro). La solución de Cavilon y AOT se aplicó directamente sobre la superficie del agar. Se prepararon artículos de control positivo (caucho Buna-N) y negativo (plástico como control negativo, solución de Cavilon) para verificar el funcionamiento adecuado del sistema de la prueba. Los cultivos se incubaron a 37 ± 1 °C, en una atmósfera humidificada que contenía 5 ± 1% de dióxido de carbono. Se midió la zona de inhibición y se calificó la reactividad biológica (degeneración celular y malformación) con una escala desde el Grado 0 (Sin reactividad) hasta el Grado 4 (Reactividad grave) a las 24 y 48 horas. El experimento se realizó por triplicado. Los resultados indican que la solución de Cavilon y AOT con Grado cero, aunque era eficaz para destruir bacterias Gram positivas, bacterias Gram negativas y hongos, no era tóxica para las células de mamíferos.
Otro problema con el uso de un tensioactivo de emulsión inversa para su aplicación sobre la piel de mamíferos es su potencial para causar irritación en la piel. Se ha informado que en solución acuosa, AOT puede irritar la piel (M. Changez and M. Varshney, Drug Development and Industrial Pharmacy, 26(5), 507-512 (2000)). Para someter a ensayo si AOT irrita la piel cuando se usa en un disolvente hidrófobo volátil con presencia de polímero, Toxikon Corporation realizó un estudio de irritación de la piel en animales, se examinó una solución de Cavilon que contenía 0,5% en peso de AOT y se usó una solución de Cavilon como control negativo.
Para el estudio de irritación de la piel se utilizaron tres conejos albinos. Los lugares para la aplicación se prepararon eliminando el pelo de la piel del tronco, 24 h antes a la aplicación de las sustancias de la prueba y de control. Los animales se trataron aplicando una solución de Cavilon que contenía AOT y el control negativo de Cavilon (0,5 ml) directamente sobre la piel sobre un área de piel de aproximadamente 6 cm2. La solución de la prueba se aplicó sobre la piel del lado izquierdo de la columna y la solución de control se aplicó sobre la piel del lado derecho de la columna. La solución de AOT y el control negativo se aplicaron secuencialmente en tres sitios y se observaron 6, 24, 48 y 72 h después para detectar signos de eritema y edema. Las observaciones se calificaron según la Escala de Puntuación de Draize. Ninguno de los sitios con la solución de AOT presentaba signos de eritema o edema en ninguno de los puntos de observación. Ninguno de los sitios de control de ningún animal en ninguno de los períodos de observación mostraba signos de eritema o edema. Por lo tanto, la solución de AOT y Cavilon sometida a ensayo no se consideró irritante.
Otras realizaciones
Si bien la memoria descriptiva anterior contiene muchos detalles, éstos no deben interpretarse como limitaciones del alcance de la invención, sino más bien como ejemplos de realizaciones preferidas de la misma. Muchas otras variaciones son posibles. En consecuencia, el alcance de la invención no debe determinarse por las realizaciones ilustradas, sino por las reivindicaciones adjuntas y sus equivalentes legales.

Claims (13)

REIVINDICACIONES
1. Una composición que comprende:
una microemulsión inversa que comprende al menos un agente biológicamente activo hidrófilo solubilizado por un tensioactivo hidrófobo de emulsión inversa en un disolvente hidrófobo, volátil y no irritante, y
un sustrato polimérico soluble en el disolvente hidrófobo, volátil y no irritante,
en donde dicho disolvente hidrófobo, volátil y no irritante se selecciona a partir del grupo que consiste en siloxanos lineales y cíclicos volátiles, alcanos volátiles, lineales, ramificados y cíclicos, y combinaciones de los mismos, y
que comprende menos del 3 por ciento en peso en disolventes hidrófilos seleccionados a partir del grupo que consiste en agua, alcoholes alquílicos C<1>-C<4>y mezclas de los mismos.
2. La composición según la reivindicación 1, en donde la microemulsión inversa es una solución ópticamente transparente.
3. La composición según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde dicho tensioactivo de emulsión inversa se selecciona a partir del grupo que comprende bis(2-etilhexil)sulfosuccinato de sodio, bis(tridecil)sulfosuccinato de sodio, sales de bis(dialquil)sulfosuccinato, copolímeros de polidimetilsiloxano y polietileno/óxido de polipropileno, polioxipropilen (12) dimeticona, cetil PEG/PPG-10/1 dimeticona, laurato de hexilo y poligliceril-4-isoestearato, PEG-10 dimeticona, monolaurato de sorbitán, monooleato de sorbitán, trioleato de polioxietilensorbitán, octil fenil éter de polioxietileno, cetil éter de polioxietileno 20, ferc-octilfenil éter de polietilenglicol, di(2-etilhexil)fosfato de sodio, d i (o leil)fosfato de sodio, di(tridecil)fosfato de sodio, dodecilbencenosulfonato de sodio, 3-dodecilaminopropanosulfonato de sodio, 3-dodecilaminopropionato de sodio, N-2-hidroxidodecil-N-metiltaurato de sodio, lecitina, ésteres de ácido graso de sacarosa, 2-etilhexilglicerina, caprililglicol, dioles vecinales hidrófobos de cadena larga de monoalquilglicoles, monoalquilgliceroles o monoacilgliceroles, aceite de ricino polioxilo, aceite de ricino hidrogenado de polietilenglicol, oleato de potasio, oleato de sodio, cloruro de cetilpiridinio, bromuros de alquiltrimetilamonio, cloruro de benzalconio, bromuro de didodecildimetilamonio, bromuro de trioctilmetilamonio, bromuro de cetiltrimetilamonio, bromuro de cetildimetiletilamonio y combinaciones de los mismos
4. La composición según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde dicho disolvente hidrófobo, volátil y no irritante comprende al menos uno entre hexametildisiloxano, octametilciclotetrasiloxano, decametilciclopentasiloxano, octametiltrisiloxano, propano, isobutano, butano (a presión), pentano, hexano, heptano, octano, isooctano, destilados de petróleo y ciclohexano.
5. La composición según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde dicho disolvente hidrófobo, volátil y no irritante comprende un disolvente seleccionado a partir del grupo que consiste en hexametildisiloxano, isooctano, isobutano, butano (a presión), pentano, hexano, heptano, octano e isómeros de los mismos, destilados de petróleo, ciclohexano y mezclas de los mismos.
6. La composición según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el sustrato polimérico está presente en una cantidad que oscila del 1 al 20 por ciento en peso.
7. La composición según la reivindicación 6, en donde el sustrato polimérico se selecciona a partir del grupo que consiste en (i) polímeros que contienen siloxi de 3-metacriloiloxipropiltris(trimetilsiloxi)silano (TRIS), (ii) polímeros de 1,3-bis(3-metacriloiloxipropil)-1,1,3,3-tetrakis(trimetilsiloxi)disiloxano (dímero TRIS), (iii) polímeros y copolímeros de acrilato de isooctilo, (iv) copolímeros en bloque de polidimetilsiloxano y poliuretanos, (v) copolímeros en bloque de polidimetilsiloxano y polietilenglicol, (vi) copolímeros en bloque de poliestireno y etileno/butileno, (vii) copolímeros en bloque de poliestireno y poliisobutileno, (viii) caucho de butilo, (ix) poliisobutileno, (x) polímeros y copolímeros de acrilatos y metacrilatos C<4>-C<18>, (xi) y combinaciones de los mismos.
8. La composición según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que comprende de 40 - 90 por ciento en peso de disolvente hidrófobo volátil, de 0,25 a 50 por ciento en peso de tensioactivo de emulsión inversa, de 0,00001 a 5 por ciento en peso de agente biológicamente activo y de 0 a 20 por ciento en peso de sustrato polimérico.
9. La composición según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde una relación en peso entre tensioactivo de emulsión inversa y agente biológicamente activo oscila entre 1 y 3.000.
10. La composición según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el agente biológicamente activo es un agente antimicrobiano seleccionado a partir del grupo que consiste en clorhidrato de poli(hexametilenbiguanida) y sales relacionadas, clorhidrato de alexidina y sales relacionadas, digluconato de clorhexidina, diacetato de clorhexidina y sales relacionadas, nanoplata, plata coloidal, sulfadiazina de plata, nitrato de plata, peróxido de hidrógeno, peróxido de benzoílo, ácido peracético, ácido láctico, ácidos grasos, etanol, isopropanol, alcoholes de cadena larga, glicoles ramificados y de cadena larga, éteres y ésteres de glicerol, aceites esenciales, cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, cloruro de metilbencetonio, bromuro de cetiltrimetilamonio, cloruro de cetilpiridinio, miel, ácido bórico, ácido benzoico, povidona yodada, poloxámero yodado, yodo, ácido salicílico, sales de zinc, sales de estaño, sulfato de aluminio, subsalicilato de bismuto, clotrimazol, nitrato de miconazol, ketoconazol, fluconazol, nitrato de oxiconazol, salicilato de metilo, salicilato de trietanolamina, salicilato de fenilo, ácido acetilsalicílico, timol, eucaliptol, mentol, eugenol, aceite de menta, aceite de salvia, cloroxineol, cloflucarbán, hexilresorcinol, triclocarbán, hexaclorofeno, piritiona de zinc, clorobutanol, capsaicina, warfarina, bacitracina, sulfato de neomicina, sulfato de polimixina b, aloe vera, glutaraldehído, formaldehído, óxido de etileno, cloroaminas, solución de Dakin, lejía diluida, policuaternio-1, policuaternio-10, polímeros de ioneno, polímeros de piridinio, polímeros de imidazolio, polímeros de dialildimetilamonio, polímeros de acriloilo, metacriloilo y estiril-trimetilamonio, polímeros de acrilamido y metacrilamidotrimetilamonio, péptidos antimicrobianos y combinaciones de los mismos.
11. La composición según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el agente biológicamente activo es un producto farmacéutico seleccionado a partir del grupo que consiste en antibióticos 9-lactámicos, penicilinas y ampicilina, ampicilina-sublactama, nafcilina, amoxicilina, cloxacilina, meticilina, oxacilina, dicloxacilina, azocilina, bacampicilina, ciclacilina, carbenicilina, carbenicilina indanilo, mezlocilina, penicilina G, penicilina V, ticarcilina, piperacilina, aztreonam e imipenem, cefalosporinas, cefapirina, cefaxolina, cefalexina, cefradina, cefadroxilo, cefamandol, cefoxitina, cefaclor, cefuroxima, cefuroxima axetilo, cefonicida, cefotetán, ceforanida, cefotaxima, ceftizoxima, ceftriaxona, cefoperazona y ceftazidima, tetraciclinas, demeclocitetraciclina, doxiciclina, metaciclina, minociclina, oxitetraciclina, inhibidores de beta-lactamasa, ácido clavulánico, aminoglucósidos, amikacina, gentamicina C, kanamicina A, neomicina B, netilmicina, estreptomicina, tobramicina, eritromicina, clindamicina, espectinomicina, vancomicina, bacitracina, isoniazida, rifampicina, etambutol, ácido aminosalicílico, pirazinamida, etionamida, cicloserina, dapsona, sulfoxona sódica, clofazimina, sulfonamidas, sulfanilamida, sulfametoxazol, sulfacetamida, sulfadiazina, sulfisoxazol, trimetoprim-sulfametoxazol, quinolonas, ácido nalidíxico, cinoxacina, norfloxacina, ciprofloxacina, metenamina, nitrofurantoína y fenazopiridina, cloroquina, emetina, deshidroemetina, 8-hidroxifinolinas, metronidazol, quinacrina, melarsoprol, nifurtimox, pentamidina, anfotericina B, flucitosina, ketoconazol, miconazol, itraconazol, griseofulvina, clotrimazol, econazol, terconazol, butoconazol, ciclopirox olamina, haloprogina, toinaftato, naftifina, nistatina, natamicina, ácido undecilénico, ácido benzoico, ácido salicílico, ácido propiónico, ácido caprílico, zidovudina, aciclovir, ganciclovir, vidarabina, idoxuridina, trifluridina, foxcarnet, amantadina, rimantadina, aceite de árbol de té, ribavirina, metronidiazol, mebendazol, albendazol, milbemicina, ivermectina, prazicuantel, artemisinina, quinina, cloroquina, halofantrina, mefloquina, lumefantrina, amodiaquina, pironaridina, piperaquina, primaquina, tafenoquina, atovacuona, arteméter, artesunato, dihidroartemisinina, artemisinina, proguanilo, tetraciclinas, pentamidina, suramina, melarsoprol, anfotericina, eflornitina, benznidazol, aminosidina, nortriptilina, amitriptilina, lidocaína, capsaicina, gabapentina, pregabalina, carbamazepina, duloxetina, venlafaxina, oxicodona, tramadol, nitinol y combinaciones de los mismos.
12. La composición según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde bis(2-etilhexil)sulfosuccinato de sodio es el tensioactivo de emulsión inversa y en donde bis(2-etilhexil)sulfosuccinato de sodio es un agente antimicrobiano activo contra al menos un microbio seleccionado a partir del grupo que consiste en bacterias Gram negativas, bacterias Gram positivas y hongos.
13. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, para uso como medicamento para aplicación tópica.
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