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ES2961187T3 - Inhibidor de EGFR para el tratamiento del cáncer - Google Patents

Inhibidor de EGFR para el tratamiento del cáncer Download PDF

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ES2961187T3
ES2961187T3 ES20734871T ES20734871T ES2961187T3 ES 2961187 T3 ES2961187 T3 ES 2961187T3 ES 20734871 T ES20734871 T ES 20734871T ES 20734871 T ES20734871 T ES 20734871T ES 2961187 T3 ES2961187 T3 ES 2961187T3
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ES
Spain
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compound
egfr
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acid
mixture
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ES20734871T
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English (en)
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Cosimo Dolente
Annick Goergler
David Hewings
Georg Jaeschke
Bernd Kuhn
Yvonne Nagel
Sander Ulrike Obst
Antonio Ricci
Daniel Rueher
Sandra Steiner
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F Hoffmann La Roche AG
Original Assignee
F Hoffmann La Roche AG
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Abstract

La solicitud se refiere a un compuesto de fórmula (I) que contiene un anillo de tiazol, un anillo de indazol y un sistema de anillos de 6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol, a composiciones farmacéuticas que lo contienen y a su uso médico. . Los compuestos se describen como inhibidores alostéricos selectivos de T790M/L858R, T790M/L858R/C797S, L858R, L858R/C797S que contienen mutantes de EGFR y, por lo tanto, son útiles para el tratamiento del cáncer, en particular el cáncer de pulmón de células no pequeñas. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Inhibidor de EGFR para el tratamiento del cáncer
La presente invención proporciona un compuesto que es un inhibidor alostérico selectivo de mutantes de EGFR que contienen T790M/L858R, T790M/L858R/C797S, L858R, L858R/C797S, su fabricación, composiciones farmacéuticas que lo contienen y su uso como sustancia terapéuticamente activa.
La presente invención proporciona un compuesto novedoso de fórmula (I)
o sales farmacéuticamente aceptables.
Las tirosina cinasas receptoras de la familia HER son mediadoras del crecimiento, diferenciación y supervivencia celular. La familia de receptores incluye cuatro miembros distintos, es decir, el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR, ErbB1 o HER1), HER2 (ErbB2), HER3 (ErbB3) y HER4 (ErbB4). Tras la unión del ligando, los receptores forman homo y heterodímeros y la posterior activación de la actividad tirosina cinasa intrínseca da lugar a la autofosforilación del receptor y la activación de moléculas de señalización hacia 3' (Yarden Y., Sliwkowski, MX. Untangling the ErbB signalling network. Nature Review Mol Cell Biol. Feb. 2001; 2(2): 127-37). La desregulación de EGFR por sobreexpresión o mutación se ha implicado en muchos tipos de cáncer humano incluyendo cáncer colorrectal, pancreático, gliomas, de cabeza y cuello y de pulmón, en particular carcinoma de pulmón no microcítico (NSCLC) y se han desarrollado varios agentes dirigidos a EGFR a lo largo de los años (Ciardiello, F. y Tortora, G. (2008). EGFR antagonists in cancer treatment. The New England journal of medicine 358, 1160-1174). Erlotinib (Tarceva®), un inhibidor reversible de la tirosina cinasa EGFR se aprobó en numerosos países para el tratamiento del NSCLC recurrente.
Se observa una actividad de agente único impresionante de los inhibidores de tirosina cinasa EGFR en un subconjunto de pacientes con NSCLC con tumores que albergan mutaciones de dominio cinasa somáticas, mientras que el beneficio clínico en pacientes con EGFR natural es muy reducido (Páez J.et al.(2004). EGFR mutations in lung cancer: correlation with clinical response to gefitinib therapy. Science (New York, NY 304, 1497 1500). Las mutaciones somáticas más comunes de EGFR son deleciones del exón 19 con delta 746-750 como la mutación más prevalente y sustituciones aminoacídicas del exón 21 con L858R como la mutación más frecuente (Sharma SV, Bell DW, Settleman J, Haber DA. Epidermal growth factor receptor mutations in lung cancer. Nat Rev Cancer. Mar. 2007; 7(3): 169-81).
La resistencia al tratamiento surge con frecuencia, a menudo debido a la mutación secundaria T790M en el sitio ATP del receptor. Algunos inhibidores irreversibles selectivos de mutantes desarrollados son altamente activos frente al mutante T790M, pero su eficacia se puede ver comprometida por la mutación adquirida de C797S, que es el residuo de cisteína con el que forman un enlace covalente clave (Thress, K. S.et al.Acquired EGFR C797S mutation mediates resistance to AZD9291 in non-small cell lung cancer harboring EGFR T790M. Nat. Med. 21, 560-562 (2015)). Se informó además por Wang que la mutación C797S es un mecanismo importante para la resistencia a inhibidores de EGFR dirigidos a T790M (Wanget al. EGFRC797S mutation mediates resistance to third-generation inhibitors in T790M-positive non-small cell lung cancer, J Hematol Oncol. 2016; 9: 59). Se describen mutaciones adicionales que provocan resistencia a osimertinib por Yang, por ejemplo, L718Q. (Yanget al.Investigating Novel Resistance Mechanisms to Third-Generation EGFR Tyrosine Kinase Inhibitor Osimertinib in Non-Small Cell Lung Cancer Patients, Clinical Cancer Research, DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-17-2310) Luet al.(Targeting EGFRL858R/T790M and EGFRL858R/T790M/C797S resistance mutations in NSCLC: Current developments in medicinal chemistry, Med Res Rev 2018; 1-32) informan en un artículo de revisión sobre dirigir mutaciones de resistencia a EGFRL858R/T790M y EGFRL858R/T790M/C797S en el tratamiento de NSCLC.
Como la mayoría de los inhibidores de tirosina cinasa EGFR disponibles se dirigen al sitio ATP de la cinasa, existe la necesidad de nuevos agentes terapéuticos que funcionen de manera diferente, por ejemplo, a través de la dirección de mutantes de EGFR resistentes a fármacos.
Estudios recientes sugieren que dirigirse deliberadamente a los sitios alostéricos podría dar lugar a inhibidores selectivos de mutantes (Jiaet al.Overcoming EGFR(T790M) and EGFR(C797S) resistance with mutant-selective allosteric inhibitors, junio 2016, Nature 534, 129-132)
Existe la necesidad de generación de moléculas selectivas que inhiban específicamente mutantes de EGFR que contienen T790M/L858R, T790M/L858R/C797S, L858R, L858R/C797S útiles para el tratamiento terapéutico y/o profiláctico del cáncer, en particular mutantes de EGFR que contienen T790M y C797S.
El documento WO2009158369 describe determinados agentes antibacterianos heterocíclicos. El documento WO2016183534 describe determinados compuestos heterocíclicos adecuados como inhibidores de EBNA1. El documento WO2011128279 describe determinados compuestos heterocíclicos adecuados como moduladores de mGluR5. Los documentos WO2018115218 y WO2018220149 describen determinados compuestos heterocíclicos que modulan alostéricamente mutantes de EGFR.
El término "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a las sales que mantienen la eficacia biológica y las propiedades de las bases libres o ácidos libres, que no son biológicamente o de otro modo indeseables. Las sales se forman con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares, en particular ácido clorhídrico, y ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido salicílico, N-acetilcisteína y similares. Además, estas sales se pueden preparar por adición de una base inorgánica o una base orgánica al ácido libre. Las sales derivadas de una base inorgánica incluyen, pero no se limitan a, las sales de sodio, potasio, litio, amonio, calcio, magnesio y similares. Las sales derivadas de bases orgánicas incluyen, pero no se limitan a, sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas que incluyen aminas sustituidas naturales, aminas cíclicas y resinas de intercambio iónico básicas, tales como resinas de isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, etanolamina, lisina, arginina, N-etilpiperidina, piperidina, poliimina y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables particulares del compuesto de fórmula (I) son las sales de clorhidrato, sales de ácido metanosulfónico y sales de ácido cítrico.
La abreviatura uM quiere decir micromolar y es equivalente al símbolo |jM.
La abreviatura ul quiere decir microlitro y es equivalente al símbolo pl.
La abreviatura ug quiere decir microgramo y es equivalente al símbolo pg.
El compuesto de fórmula (I) puede contener varios centros asimétricos y puede estar presente en forma de enantiómeros ópticamente puros, mezclas de enantiómeros tales como, por ejemplo, racematos, diastereoisómeros ópticamente puros, mezclas de diastereoisómeros, racematos diastereoisoméricos o mezclas de racematos diastereoisoméricos.
De acuerdo con la convención de Cahn-Ingold-Prelog, el átomo de carbono asimétrico puede tener la configuración "R" o "S".
También un modo de realización de la presente invención es un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, más en particular un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento.
También se proporcionan procedimientos para la fabricación de un compuesto de fórmula (I) como se describe en el presente documento.
Se apreciará que el compuesto de fórmula I en la presente invención se puede derivatizar en grupos funcionales para proporcionar derivados que se pueden convertir de nuevo en el compuesto originalin vivo.
Un determinado modo de realización de la invención se refiere al compuesto de fórmula I como se describe en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso como sustancia terapéuticamente activa.
Un determinado modo de realización de la invención se refiere al compuesto de fórmula I como se describe en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para el uso en el tratamiento terapéutico y/o profiláctico del cáncer, en particular carcinoma de pulmón no microcítico.
Un determinado modo de realización de la invención se refiere al compuesto de fórmula I como se describe en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para el uso en el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de carcinoma de pulmón no microcítico.
Un determinado modo de realización de la invención se refiere al compuesto de fórmula I como se describe en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento terapéutico y/o profiláctico del cáncer, en particular carcinoma de pulmón no microcítico.
Un determinado modo de realización de la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende el compuesto de fórmula I como se describe en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y una sustancia auxiliar farmacéuticamente aceptable.
Un determinado modo de realización de la invención se refiere al compuesto de fórmula I como se describe en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para el uso como medicamento en el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de un paciente con mutaciones activadoras de EGFR que padece cáncer, en particular carcinoma de pulmón no microcítico, que comprende determinar el estado de mutaciones activadoras de EGFR en dicho paciente y a continuación administrar el compuesto de fórmula I como se describe en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a dicho paciente.
Un determinado modo de realización de la invención se refiere al compuesto de fórmula I como se describe en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para el uso como medicamento en el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de un paciente con mutaciones de EGFR T790M/L858R, T790M/L858R/C797S, L858R y/o L858R/C797S que padece cáncer, en particular carcinoma de pulmón no microcítico, que comprende determinar el estado de mutaciones activadoras de EGFR en dicho paciente y a continuación administrar el compuesto de fórmula I como se describe en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a dicho paciente.
Un determinado modo de realización de la invención se refiere al compuesto de fórmula I como se describe en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para el uso como medicamento en el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de un paciente con mutaciones activadoras de EGFR como se determina con una prueba de mutación de EGFR COBAS® v2 que padece cáncer, en particular carcinoma de pulmón no microcítico, que comprende determinar el estado de mutaciones activadoras de EGFR en dicho paciente y a continuación administrar el compuesto de fórmula I como se describe en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a dicho paciente.
Además, la invención incluye todos los sustituyentes en su correspondiente forma deuterada, cuando corresponda, del compuesto de fórmula I.
El compuesto de fórmula I puede contener uno o más centros asimétricos y por lo tanto se puede presentar como racematos, mezclas racémicas, enantiómeros individuales, mezclas diastereoméricas y diastereómeros individuales. Pueden estar presentes centros asimétricos adicionales dependiendo de la naturaleza de los diversos sustituyentes en la molécula. Cada uno de dichos centros asimétricos producirá independientemente dos isómeros ópticos y se pretende que todos los posibles isómeros ópticos y diastereómeros en mezclas y como compuestos puros o parcialmente purificados se incluyan dentro de la presente invención. La presente invención pretende englobar todas de dichas formas estereoisoméricas del compuesto. Las síntesis independientes de estos diastereómeros o sus separaciones cromatográficas se pueden lograr como es conocido en la técnica por la modificación apropiada de la metodología divulgada en el presente documento. Su estereoquímica absoluta se puede determinar por la cristalografía de rayos X de productos cristalinos o intermedios cristalinos que se derivatizan, si es necesario, con un reactivo que contiene un centro asimétrico de configuración absoluta conocida. Si se desea, las mezclas racémicas del compuesto se pueden separar de modo que se aíslan los enantiómeros individuales. La separación se puede llevar a cabo por procedimientos bien conocidos en la técnica, tales como el acoplamiento de una mezcla racémica de compuestos a un compuesto enantioméricamente puro para formar una mezcla diastereomérica, seguido de la separación de los diastereoisómeros individuales por procedimientos estándar, tales como cristalización fraccionada o cromatografía.
En los modos de realización, donde se proporcionan enantiómeros ópticamente puros, enantiómero ópticamente puro quiere decir que el compuesto contiene > 90 % del isómero deseado en peso, en particular > 95 % del isómero deseado en peso, o más en particular > 99 % del isómero deseado en peso, dicho porcentaje en peso basado en el peso total del/de los isómero(s) del compuesto. Se puede preparar el compuesto quiralmente puro o quiralmente enriquecido por síntesis quiralmente selectiva o por separación de enantiómeros. La separación de enantiómeros se puede llevar a cabo sobre el producto final o de forma alternativa sobre un intermedio adecuado.
Procedimientos de ensayo
Ensayo de TMLRCS con fosfo-EGFR por HTRF (celular)
Línea celular y medios
Se obtuvo la línea celular BaF3-TMLRCS de Crownbio (San Diego, CA, EE. UU.). Se mantuvieron las células a 37 °C, CO<2>al 5 % en RPMI ATCC (Gibco 31870) glutamina 2 mM 0,5 |jg/ml de puromicina complementado con suero fetal bovino (FBS) al 10 % (Gibco).
Protocolo
Se transfieren las células como anteriormente a una placa de microvaloración Greiner Bio-One, n.° 784-08 a 20000 células/pocillo en 12,5 |jl de medio de crecimiento/pocillo después de que las placas se hayan precargado con 12,5 nl de soluciones de DMSO de los compuestos que se van a someter a prueba (en respuesta a la dosis) o DMSO solo. Después de hacer girar las placas a 300 x g durante 30 segundos, se incubaron las células durante 4 horas a 37 °C, CO2 al 5 %, 95 % de humedad. Se lisaron las células añadiendo a la mezcla de compuestos 4 |jl/pocillo del tampón de lisis complementado (Cis-bio, kit de HTRF para fosfo-EGFR, 64EG1PEH), seguido de incubación durante 30 min a temperatura ambiente con agitación (400 rpm). A continuación, se congelaron las placas y se almacenaron durante la noche a -80 °C. Al día siguiente y después de descongelar las placas, se añadieron a cada pocillo 4 j l de una mezcla de soluciones de anticuerpo Cryptate anti-fosfo-EGFR y de anti-fosfo-EGFR-d2 preparadas en el tampón de detección suministrado. A continuación, se incubaron las placas con tapa durante 4 h a temperatura ambiente antes de leer la emisión de fluorescencia a 616 y 665 nm usando un lector Envision (Perkin Elmer). Se analizaron los datos de forma similar como anteriormente usando la proporción normalizada de las señales 665 a 616 multiplicadas por 10000.
Los resultados se muestran en la tabla 1
El compuesto de fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables se pueden usar como medicamentos (por ejemplo, en forma de preparaciones farmacéuticas). Las preparaciones farmacéuticas se pueden administrar por vía interna, tal como por vía oral (por ejemplo, en forma de comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas, cápsulas de gelatina dura y blanda, soluciones, emulsiones o suspensiones), por vía nasal (por ejemplo, en forma de pulverizaciones nasales), por vía rectal (por ejemplo, en forma de supositorios) o por vía ocular tópica (por ejemplo, en forma de soluciones, pomadas, geles o insertos poliméricos solubles en agua). Sin embargo, la administración también se puede efectuar por vía parenteral, tal como por vía intramuscular, intravenosa o intraocular (por ejemplo, en forma de soluciones inyectables estériles).
El compuesto de fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables se pueden procesar con adyuvantes inorgánicos u orgánicos farmacéuticamente inertes para la producción de comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas, cápsulas de gelatina dura, soluciones inyectables o formulaciones tópicas. Se puede usar, por ejemplo, lactosa, almidón de maíz o derivados del mismo, talco, ácido esteárico o sus sales, etc., como dichos adyuvantes para comprimidos, grageas y cápsulas de gelatina dura.
Los adyuvantes adecuados para cápsulas de gelatina blanda son, por ejemplo, aceites vegetales, ceras, grasas, sustancias semisólidas y polioles líquidos, etc.
Los adyuvantes adecuados para la producción de soluciones y jarabes son, por ejemplo, agua, polioles, sacarosa, azúcar invertido, glucosa, etc.
Los adyuvantes adecuados para soluciones inyectables son, por ejemplo, agua, alcoholes, polioles, glicerol, aceites vegetales, etc.
Los adyuvantes adecuados para supositorios son, por ejemplo, aceites naturales o hidrogenados, ceras, grasas, polioles semisólidos o líquidos, etc.
Los adyuvantes adecuados para formulaciones oculares tópicas son, por ejemplo, ciclodextrinas, manitol o muchos otros vehículos y excipientes conocidos en la técnica.
Además, las preparaciones farmacéuticas pueden contener conservantes, solubilizantes, sustancias que incrementan la viscosidad, estabilizantes, agentes humectantes, emulsionantes, edulcorantes, colorantes, saborizantes, sales para variar la presión osmótica, tampones, agentes de enmascaramiento o antioxidantes. También pueden contener todavía otras sustancias terapéuticamente valiosas.
La dosificación puede variar en límites amplios y, por supuesto, se ajustará a los requisitos individuales en cada caso particular. En general, en el caso de administración oral, debería ser apropiada una dosificación diaria de aproximadamente 0,1 mg a 20 mg por kg de peso corporal, preferentemente, de aproximadamente 0,5 mg a 4 mg por kg de peso corporal (por ejemplo, aproximadamente 300 mg por persona), dividida en preferentemente 1-3 dosis individuales, que pueden consistir, por ejemplo, en las mismas cantidades. En el caso de administración tópica, la formulación puede contener de un 0,001 % a un 15 % en peso de medicamento y la dosis requerida, que puede estar entre 0,1 y 25 mg, se puede administrar en dosis única por día o por semana, o bien en múltiples dosis (2 a 4) por día, o en múltiples dosis por semana. Sin embargo, quedará claro que el límite superior o inferior dado en el presente documento se puede exceder cuando se muestra que esto está indicado.
Preparación de composiciones farmacéuticas que comprenden el compuesto de la invención:
Se fabrican comprimidos de la siguiente composición de manera habitual:
Procedimiento de fabricación
1. Mezclar los ingredientes 1, 2, 3 y 4 y granular con agua purificada.
2. Secar los gránulos a 50 °C.
3. Pasar los gránulos a través de un equipo de molienda adecuado.
4. Añadir el ingrediente 5 y mezclar durante tres minutos; comprimir en una prensa adecuada.
Se fabrican cápsulas de la siguiente composición:
Procedimiento de fabricación
1. Mezclar los ingredientes 1, 2 y 3 en una mezcladora adecuada durante 30 minutos.
2. Añadir los ingredientes 4 y 5 y mezclar durante 3 minutos.
3. Llenar en una cápsula adecuada.
En primer lugar, se mezclan un compuesto de fórmula I, lactosa y almidón de maíz en una mezcladora y a continuación en una máquina trituradora. Se devuelve la mezcla a la mezcladora; se añade el talco a la misma y se mezcla exhaustivamente. Se llena la mezcla por máquina en cápsulas adecuadas, por ejemplo, cápsulas de gelatina dura.
Se fabrican soluciones inyectables de la siguiente composición:
La invención se ilustra a continuación en el presente documento por los ejemplos.
En caso de que se obtengan los ejemplos preparativos como una mezcla de enantiómeros, los enantiómeros puros se pueden obtener por procedimientos descritos en el presente documento o por procedimientos conocidos para los expertos en la técnica, tal como, por ejemplo, cromatografía quiral o cristalización.
Ejemplo 1
2-[4,7-dicloro-6-(4-morfolmofeml)mdazol-2-M]-2-[(6R)-6-fluoro-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazoM-M]-N-tiazol-2-il-acetamida
Etapa 1: 4-bromo-3,6-dicloro-2-fluorobenzaldehído
Se enfrió una solución de 1-bromo-2,5-dicloro-3-fluorobenceno (9,41 g, 38,6 mmol) en tetrahidrofurano (70 ml) en un baño de hielo seco/acetona. Se añadió LDA, 2 mol/l en THF (21,2 ml, 42,5 mmol, 1,1 equiv.) y se agitó la mezcla a -75 °C durante 20 minutos. Se añadió gota a gota N,N-dimetilformamida (2,82 g, 3,0 ml, 38,6 mmol, 1 equiv.) y se agitó durante 1 hora. Se añadió una solución de ácido acético en éter (1:1, 10 ml). Se dejó que la mezcla se calentara hasta temperatura ambiente. Se añadió agua y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavaron las capas orgánicas con agua, se secó (MgSÜ4), se filtró y se concentró a vacío para dar el compuesto del título bruto (rendimiento cuantitativo) como un sólido amarillo claro. Se usó el compuesto para la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 2: 6-bromo-4,7-dicloro-1H-indazol
A una solución de 4-bromo-3,6-dicloro-2-fluorobenzaldehído(ejemplo 1, etapa 1)(10,5 g, 38,6 mmol) en dioxano (50 ml) se le añadió hidrato de hidracina (3,86 g, 3,78 ml, 77,2 mmol, 2,0 equiv.). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 3 días. Se añadió hidrato de hidracina (386 mg, 0,38 ml, 7,72 mmol, 0,2 equiv.) y se calentó la mezcla hasta 70 °C durante 7 horas. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, se añadió agua y se recogió el sólido precipitado por filtración. Al sólido se le añadió una pequeña cantidad de acetonitrilo y se agitó durante 2 horas. Se recogió el sólido por filtración, se lavó con una pequeña cantidad de acetonitrilo y se secó para dar el compuesto del título (7,8 g, 76 % de rendimiento) como un sólido blanquecino.m/z267,0/269,0, [M+H]+, ESI pos., isótopos de Br.
Etapa 3: 2-(6-bromo-4,7-dicloro-indazol-2-il)acetato de etilo
A una solución de 6-bromo-4,7-dicloro-1H-indazol(ejemplo 1, etapa 2)(7,84 g, 29,5 mmol, eq: 1) en N,N-dimetilacetamida (11,5 ml) se le añadió 2-bromoacetato de etilo (9,85 g, 6,53 ml, 59 mmol, 2,0 equiv.). Se agitó la mezcla de reacción durante 16 horas a 100 °C. Se añadió hielo y se recogió el sólido precipitado por filtración y se lavó con agua. Se cristalizó el compuesto en etanol hirviendo. Se recogió el sólido por filtración, se lavó con una pequeña cantidad de etanol y se secó para dar el compuesto del título como un sólido blanco (7,5 g, 70 % de rendimiento).m/z353,0, 355,0, [M+H]+, ESI pos., isótopos de Br.
Etapa 4: (2S,4R)-2-[2-(6-bromo-4,7-dicloro-mdazol-2-il)-3-etoxi-3-oxo-propanoM]-4-fluoro-pirroMdma-1-carboxilato de ferc-butilo
Se enfrió una solución de ácido (2S,4R)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-fluoropirrolidin-2-carboxílico (2,34 g, 10 mmol, 1.55 equiv.) en tetrahidrofurano (11 ml) en un baño de hielo. Se añadió carbonildiimidazol (1,63 g, 10 mmol, 1.55 equiv.). Se retiró el baño de enfriamiento y se agitó la mezcla durante 3 horas para dar la solución A. Se enfrió una solución de 2-(6-bromo-4,7-dicloro-indazol-2-il)acetato de etilo(ejemplo 1, etapa3) (2,28 g, 6,5 mmol) en tetrahidrofurano (11 ml) hasta -70 °C. Se añadió gota a gota LDA, 2 mol/l en tetrahidrofurano (5,0 ml, 10 mmol, 1.55 equiv.) en 5 min. Se agitó la mezcla durante 30 minutos a -70 °C. Se añadió gota a gota la solución A en 5 minutos. Se dejó que la mezcla se calentara hasta temperatura ambiente en el baño de enfriamiento durante la noche. Después de la adición de solución acuosa saturada de NH4Cl, se extrajo la mezcla dos veces con acetato de etilo. Se lavaron las capas orgánicas con agua, se combinaron, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró hasta sequedad para dar el compuesto del título crudo (rendimiento cuantitativo) que se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional.m/z566,1/568,1, [M+H]+, ESI pos., isótopos de Br.
Etapa 5: 2-(6-bromo-4,7-dicloro-indazol-2-M)-2-[(6R)-6-fluoro-3-tioxo-2,5,6,7-tetrahidropirrolo[1,2-c]imidazol-1-il]acetato de etilo
Se agitó una solución de (2S,4R)-2-[2-(6-bromo-4,7-dicloro-indazol-2-il)-3-etoxi-3-oxo-propanoil]-4-fluoropirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo(ejemplo 1, etapa 4)(4,23 g, 6,41 mmol) en HCl, 4 M en dioxano (11 ml) durante 1 hora a temperatura ambiente. Se concentró la mezcla hasta sequedad. Se disolvió el residuo en etanol (37 ml), se añadieron tiocianato de potasio (829 mg, 8,53 mmol, 1,33 equiv.) y HCl, 1 M en etanol (12,8 ml) y se agitó durante 40 horas a temperatura ambiente. Se añadió agua y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavaron las capas orgánicas con agua, se secó sobre MgSO4, se filtró, se concentró y se secó para dar el compuesto del título bruto (2,5 g, 76 % de rendimiento) que se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional.m/z509,0/511,0, [M+H]+, ESI pos., isótopos de Br.
Etapa 6: 2-(6-bromo-4,7-dicloro-indazol-2-M)-2-[(6R)-6-fluoro-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazoM-il]acetato de etilo
Se enfrió una solución de 2-(6-bromo-4,7-dicloro-indazol-2-il)-2-[(6R)-6-fluoro-3-tioxo-2,5,6,7-tetrahidropirrolo[1,2-c]imidazol-1-il]acetato de etilo(ejemplo 1, etapa 5)(1,46 g, 2,88 mmol) en ácido acético (10 ml) hasta 10 °C. Se añadió gota a gota peróxido de hidrógeno, 35 % (1,12 g, 1,01 ml, 11,5 mmol, 4 equiv.). Se agitó la mezcla de reacción durante 1 hora a temperatura ambiente. Se destruyó el exceso de peróxido de hidrógeno por la adición de solución saturada de sulfito de sodio. Después de la adición de algo de agua (justo lo suficiente para disolver todas las sales) y acetato de etilo, se llevó la mezcla hasta pH 9 por la adición cuidadosa de carbonato de sodio sólido. Se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavaron las capas orgánicas con agua, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. Se purificó el producto por cromatografía (SiO<2>, acetato de etilo al 0-100 % en heptano) para dar el compuesto del título (0,81 g, 58 % de rendimiento) como un sólido marrón claro.m/z475,0/477,0, [m H]+, ESI pos., isótopos de Br.
Etapa 7: 2-[4,7-didoro-6-(4-morfolmofeml)mdazol-2-M]-2-[(6R)-6-fluoro-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il]acetato de etilo
Se mezclaron 2-(6-bromo-4,7-dicloro-indazol-2-il)-2-[(6R)-6-fluoro-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il]acetato de etilo(ejemplo 1, etapa 6)(100 mg, 0,21 mmol), ácido (4-morfolinofenil)borónico (130 mg, 0,63 mmol, 3 equiv.) y carbonato de cesio (205 mg, 0,63 mmol, 3 equiv.) con tolueno (3,0 ml), se desgasificó burbujeando argón a través de la mezcla bajo tratamiento ultrasónico. Se añadió [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) (15 mg, 0,02 mmol, 0,1 equiv.) y se agitó la mezcla durante 30 minutos a 110 °C en un tubo sellado. Se enfrió la mezcla hasta temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con solución de carbonato de sodio semiconcentrada, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. Se purificó el material bruto por cromatografía ultrarrápida (SiO<2>, metanol del 0 % al 40 % en acetato de etilo) para dar el compuesto del título (82 mg, 69 % de rendimiento) como un sólido amorfo marrón claro.m/z558,4, [M+H]+, ESI pos.
Etapa 8: 2-[4,7-dicloro-6-(4-morfolinofenil)indazol-2-il]-2-[(6R)-6-fluoro-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il]-N-tiazol-2-il-acetamida
A una solución de 2-[4,7-dicloro-6-(4-morfolinofenil)indazol-2-il]-2-[(6R)-6-fluoro-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il]acetato de etilo(ejemplo 1, etapa 7)(40 mg, 0,071 mmol) en tetrahidrofurano (1,1 ml) se le añadieron LiOH 1 M (101 |jl, 0,10 mmol, 1,5 equiv.) y agua (400 |jl). Se agitó la mezcla durante 30 minutos a temperatura ambiente. Se concentró la mezcla y se secó. Se disolvió el residuo en N,N-dimetilformamida (1,1 ml). Después de la adición de tiazol-2-amina (9 mg, 0,086 mmol, 1,2 equiv.), HATU (33 mg, 0,086 mmol, 1,2 equiv.) y base de Hunig (28 mg, 0,037 ml, 0,21 mmol, 3 equiv.) se agitó la mezcla durante 1 hora a temperatura ambiente. Se añadió agua y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se combinaron las capas orgánicas, se secó con sulfato de sodio, se filtró y se concentró. Se purificó el material bruto por cromatografía ultrarrápida (SiO<2>, metanol del 0 % al 40 % en acetato de etilo) para dar el compuesto del título (22 mg, 50 % de rendimiento) como un sólido marrón claro.m/z612,4, [M+H]+, ESI pos.

Claims (7)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de fórmula (I)
  2. 2. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto es
  3. 3. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en el que el compuesto es 2-[4,7-didoro-6-(4-morfolinofenil)indazol-2-il]-2-[(6R)-6-fluoro-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-1-il]-N-tiazol-2-il-acetamida.
  4. 4. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, para su uso como sustancia terapéuticamente activa.
  5. 5. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 y un vehículo terapéuticamente inerte.
  6. 6. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, para su uso en el tratamiento o profilaxis del cáncer.
  7. 7. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, para su uso en el tratamiento o profilaxis de carcinoma de pulmón no microcítico.
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