ES2956847T3 - Método mejorado para la fabricación de 3-[(1s)-1-imidazo[1,2-a]piridin-6-iletil]-5-(1-metilpirazol-4-il)triazolo[4,5-b]pirazina y formas polimórficas de la misma - Google Patents
Método mejorado para la fabricación de 3-[(1s)-1-imidazo[1,2-a]piridin-6-iletil]-5-(1-metilpirazol-4-il)triazolo[4,5-b]pirazina y formas polimórficas de la misma Download PDFInfo
- Publication number
- ES2956847T3 ES2956847T3 ES19769738T ES19769738T ES2956847T3 ES 2956847 T3 ES2956847 T3 ES 2956847T3 ES 19769738 T ES19769738 T ES 19769738T ES 19769738 T ES19769738 T ES 19769738T ES 2956847 T3 ES2956847 T3 ES 2956847T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- imidazo
- pyridin
- ylethyl
- pyrazine
- triazolo
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 47
- XYDNMOZJKOGZLS-NSHDSACASA-N 3-[(1s)-1-imidazo[1,2-a]pyridin-6-ylethyl]-5-(1-methylpyrazol-4-yl)triazolo[4,5-b]pyrazine Chemical compound N1=C2N([C@H](C3=CN4C=CN=C4C=C3)C)N=NC2=NC=C1C=1C=NN(C)C=1 XYDNMOZJKOGZLS-NSHDSACASA-N 0.000 title claims description 71
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 49
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 71
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- 229950003500 savolitinib Drugs 0.000 claims description 41
- KMGKBGKIVPXGBN-ZETCQYMHSA-N (1s)-1-imidazo[1,2-a]pyridin-6-ylethanamine Chemical compound C1=C([C@@H](N)C)C=CC2=NC=CN21 KMGKBGKIVPXGBN-ZETCQYMHSA-N 0.000 claims description 37
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 37
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 37
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 35
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 29
- ODCFYMZWRXFBNZ-QMMMGPOBSA-N 5-bromo-3-[(1S)-1-imidazo[1,2-a]pyridin-6-ylethyl]triazolo[4,5-b]pyrazine Chemical compound C12=C(N=NN2[C@@H](C)C2=CN3C(C=C2)=NC=C3)N=CC(=N1)Br ODCFYMZWRXFBNZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 28
- OVXVHBLEQBCOCU-UHFFFAOYSA-N 1-imidazo[1,2-a]pyridin-6-ylethanone Chemical compound C1=C(C(=O)C)C=CC2=NC=CN21 OVXVHBLEQBCOCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 20
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims description 18
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims description 18
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical group CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- QPOCEYFQQFSDKL-QMMMGPOBSA-N 5-bromo-3-N-[(1S)-1-imidazo[1,2-a]pyridin-6-ylethyl]pyrazine-2,3-diamine Chemical compound [C@H](C1=CN2C(C=C1)=NC=C2)(NC1=C(N=CC(=N1)Br)N)C QPOCEYFQQFSDKL-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 15
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 13
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 12
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 claims description 12
- PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N isoamylol Chemical compound CC(C)CCO PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 10
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 10
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 8
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 claims description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 8
- UCNGGGYMLHAMJG-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyrazole Chemical compound C1=NN(C)C=C1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 UCNGGGYMLHAMJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- DTLBKXRFWUERQN-UHFFFAOYSA-N 3,5-dibromopyrazin-2-amine Chemical compound NC1=NC=C(Br)N=C1Br DTLBKXRFWUERQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- DWOZNANUEDYIOF-UHFFFAOYSA-L 4-ditert-butylphosphanyl-n,n-dimethylaniline;dichloropalladium Chemical compound Cl[Pd]Cl.CN(C)C1=CC=C(P(C(C)(C)C)C(C)(C)C)C=C1.CN(C)C1=CC=C(P(C(C)(C)C)C(C)(C)C)C=C1 DWOZNANUEDYIOF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 7
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 claims description 7
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical group [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- ISYORFGKSZLPNW-UHFFFAOYSA-N propan-2-ylazanium;chloride Chemical group [Cl-].CC(C)[NH3+] ISYORFGKSZLPNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 claims description 5
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Natural products SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 5
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 5
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000004201 L-cysteine Substances 0.000 claims description 4
- 235000013878 L-cysteine Nutrition 0.000 claims description 4
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 claims description 4
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Substances C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000005891 transamination reaction Methods 0.000 claims description 4
- 125000000415 L-cysteinyl group Chemical group O=C([*])[C@@](N([H])[H])([H])C([H])([H])S[H] 0.000 claims description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 4
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 32
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 24
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 22
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 19
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 12
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical class Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 11
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 11
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 10
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 10
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical group N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 8
- NGVDGCNFYWLIFO-UHFFFAOYSA-N pyridoxal 5'-phosphate Chemical group CC1=NC=C(COP(O)(O)=O)C(C=O)=C1O NGVDGCNFYWLIFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 8
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 7
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 7
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 7
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 6
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 6
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- 229920001343 polytetrafluoroethylene Polymers 0.000 description 6
- 239000004810 polytetrafluoroethylene Substances 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 6
- -1 1-adamantyl Chemical group 0.000 description 5
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 235000007682 pyridoxal 5'-phosphate Nutrition 0.000 description 4
- 239000011589 pyridoxal 5'-phosphate Substances 0.000 description 4
- 229960001327 pyridoxal phosphate Drugs 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical group CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 3
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 3
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000010339 sodium tetraborate Nutrition 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 3
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MSXVEPNJUHWQHW-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutan-2-ol Chemical compound CCC(C)(C)O MSXVEPNJUHWQHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IXJSDKIJPVSPKF-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1-methylpyrazole Chemical compound CN1C=C(Br)C=N1 IXJSDKIJPVSPKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000003929 Transaminases Human genes 0.000 description 2
- 108090000340 Transaminases Proteins 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000012296 anti-solvent Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 229910021538 borax Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 2
- VHRGRCVQAFMJIZ-UHFFFAOYSA-N cadaverine Chemical compound NCCCCCN VHRGRCVQAFMJIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052792 caesium Inorganic materials 0.000 description 2
- TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N caesium atom Chemical compound [Cs] TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 2
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 2
- 230000001351 cycling effect Effects 0.000 description 2
- NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L cyclopenta-1,4-dien-1-yl(diphenyl)phosphane;dichloropalladium;iron(2+) Chemical compound [Fe+2].Cl[Pd]Cl.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 238000002050 diffraction method Methods 0.000 description 2
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 2
- UQGFMSUEHSUPRD-UHFFFAOYSA-N disodium;3,7-dioxido-2,4,6,8,9-pentaoxa-1,3,5,7-tetraborabicyclo[3.3.1]nonane Chemical compound [Na+].[Na+].O1B([O-])OB2OB([O-])OB1O2 UQGFMSUEHSUPRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 2
- ONOJJCTXSDBVSP-UHFFFAOYSA-N imidazo[1,2-a]pyridine-6-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(=O)O)C=CC2=NC=CN21 ONOJJCTXSDBVSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 208000037819 metastatic cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000011575 metastatic malignant neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- SMFGSROWJNGFKZ-UHFFFAOYSA-N n-methoxy-n-methylimidazo[1,2-a]pyridine-6-carboxamide Chemical compound C1=C(C(=O)N(C)OC)C=CC2=NC=CN21 SMFGSROWJNGFKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 201000010279 papillary renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- IVDFJHOHABJVEH-UHFFFAOYSA-N pinacol Chemical compound CC(C)(O)C(C)(C)O IVDFJHOHABJVEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- KIDHWZJUCRJVML-UHFFFAOYSA-N putrescine Chemical compound NCCCCN KIDHWZJUCRJVML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000009490 roller compaction Methods 0.000 description 2
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 2
- 238000010583 slow cooling Methods 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000004328 sodium tetraborate Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 1,5-diazabicyclo[4.3.0]-non-5-ene Chemical compound C1CCN=C2CCCN21 SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSTXCZGEEVFJES-UHFFFAOYSA-N 1-cycloundecyl-1,5-diazacycloundec-5-ene Chemical compound C1CCCCCC(CCCC1)N1CCCCCC=NCCC1 VSTXCZGEEVFJES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWKQJZCTQGMHKD-UHFFFAOYSA-N 2,6-di-tert-butylpyridine Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=CC(C(C)(C)C)=N1 UWKQJZCTQGMHKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNOVTXRBGFNYRX-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[(2-amino-5-methyl-4-oxo-1,6,7,8-tetrahydropteridin-6-yl)methylamino]benzoyl]amino]pentanedioic acid Chemical compound C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C)C1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 ZNOVTXRBGFNYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWKSKIMOESPYIA-UHFFFAOYSA-N 2-acetamido-3-sulfanylpropanoic acid Chemical compound CC(=O)NC(CS)C(O)=O PWKSKIMOESPYIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSKPIOLLBIHNAC-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-acetaldehyde Chemical compound ClCC=O QSKPIOLLBIHNAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJGGKSPGRJHZNP-UHFFFAOYSA-N 2h-triazolo[4,5-b]pyrazine Chemical compound C1=CN=C2NN=NC2=N1 CJGGKSPGRJHZNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPNPRWMRUCIEMN-UHFFFAOYSA-N 3-ditert-butylphosphaniumylpropane-1-sulfonate Chemical compound CC(C)(C)P(C(C)(C)C)CCCS(O)(=O)=O JPNPRWMRUCIEMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODCFYMZWRXFBNZ-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-3-(1-imidazo[1,2-a]pyridin-6-ylethyl)triazolo[4,5-b]pyrazine Chemical compound N1=C2N(C(C)C3=CN4C(C=C3)=NC=C4)N=NC2=NC=C1Br ODCFYMZWRXFBNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCIFWRHIEBXBOY-UHFFFAOYSA-N 6-aminonicotinic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C=N1 ZCIFWRHIEBXBOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004939 6-pyridyl group Chemical group N1=CC=CC=C1* 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000005020 Acaciella glauca Species 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 229910004039 HBF4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003109 Karl Fischer titration Methods 0.000 description 1
- 229940125895 MET kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000004497 NIR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 229910002666 PdCl2 Inorganic materials 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 1
- 239000005700 Putrescine Substances 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006069 Suzuki reaction reaction Methods 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 239000012455 biphasic mixture Substances 0.000 description 1
- WIZRPIHRKKMDFL-UHFFFAOYSA-N butan-1-ol;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CCCCO WIZRPIHRKKMDFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMSNZLCSZWZZGU-UHFFFAOYSA-N butan-1-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCCO LMSNZLCSZWZZGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical class [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000011116 calcium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 1
- 239000002894 chemical waste Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N dcm dichloromethane Chemical compound ClCCl.ClCCl DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- QVQGTNFYPJQJNM-UHFFFAOYSA-N dicyclohexylmethanamine Chemical compound C1CCCCC1C(N)C1CCCCC1 QVQGTNFYPJQJNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- CDMADVZSLOHIFP-UHFFFAOYSA-N disodium;3,7-dioxido-2,4,6,8,9-pentaoxa-1,3,5,7-tetraborabicyclo[3.3.1]nonane;decahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.[Na+].[Na+].O1B([O-])OB2OB([O-])OB1O2 CDMADVZSLOHIFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N dmso dimethylsulfoxide Chemical compound CS(C)=O.CS(C)=O CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 1
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003517 fume Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000004896 high resolution mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- USZLCYNVCCDPLQ-UHFFFAOYSA-N hydron;n-methoxymethanamine;chloride Chemical compound Cl.CNOC USZLCYNVCCDPLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- SYJRVVFAAIUVDH-UHFFFAOYSA-N ipa isopropanol Chemical compound CC(C)O.CC(C)O SYJRVVFAAIUVDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 229920001684 low density polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000004702 low-density polyethylene Substances 0.000 description 1
- 235000012254 magnesium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000003760 magnetic stirring Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N monopropylene glycol Natural products CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000069 nitrogen hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- VWBWQOUWDOULQN-UHFFFAOYSA-N nmp n-methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O.CN1CCCC1=O VWBWQOUWDOULQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000000683 nonmetastatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 238000006053 organic reaction Methods 0.000 description 1
- DUYJMQONPNNFPI-UHFFFAOYSA-N osimertinib Chemical compound COC1=CC(N(C)CCN(C)C)=C(NC(=O)C=C)C=C1NC1=NC=CC(C=2C3=CC=CC=C3N(C)C=2)=N1 DUYJMQONPNNFPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003278 osimertinib Drugs 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002952 polymeric resin Substances 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000009516 primary packaging Methods 0.000 description 1
- 238000011324 primary prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000003499 redwood Nutrition 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000012776 robust process Methods 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBQTXTBONIWRGK-UHFFFAOYSA-N sodium;propan-2-olate Chemical compound [Na+].CC(C)[O-] WBQTXTBONIWRGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000371 solid-state nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 229920003002 synthetic resin Polymers 0.000 description 1
- 238000002626 targeted therapy Methods 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004684 trihydrates Chemical class 0.000 description 1
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical group [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910000404 tripotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019798 tripotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- NHDIQVFFNDKAQU-UHFFFAOYSA-N tripropan-2-yl borate Chemical compound CC(C)OB(OC(C)C)OC(C)C NHDIQVFFNDKAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 1
- 238000004704 ultra performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
Abstract
Esta especificación se refiere generalmente a un método mejorado para la fabricación de 3-[(1S)-1-imidazo[1,2-a]piridin-6-iletil]-5-(1-metilpirazol-4-il)triazolo[4 ,5-bjpirazina (I), o sales farmacéuticamente aceptables de la misma; formas polimórficas de los mismos; e intermedios útiles en la fabricación de tales compuestos y sales de los mismos. Fórmula (I). (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Método mejorado para la fabricación de 3-[(1s)-1-imidazo[1,2-a]piridin-6-iletil]-5-(1-metilpirazol-4-il)triazolo[4,5-b]pirazina y formas polimórficas de la misma
Campo
Esta especificación se refiere a un método mejorado para la fabricación de 3-[(1S)-1-imidazo[1,2-a]piridin-6-iletil]-5-(1-metilpirazol-4-il)triazolo[4,5-b]pirazina, o sales de la misma farmacéuticamente aceptables; formas polimórficas; e intermedios útiles en la fabricación de tales compuestos y sales de la misma.
Antecedentes
3-[(1S)-1-imidazo[1,2-a]piridin-6-iletil]-5-(1-metilpirazol-4-il)triazolo[4,5-b]pirazina (también conocida como Savolitinib, AZD6094, HMPL-504), o volitinib) es una molécula potente y selectiva (Jia Med et al. Chem. 2014; 57; 7577) actualmente en investigación como terapia dirigida para pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas en combinación con Osimertinib (Oxnard GR, Ramalingam SS, Ahn M-J, et al., J Clin Oncol 33, 2015 (suppl; abstr 2509)), así como para pacientes con carcinoma de células renales papilares (PRCC) avanzado o metastásico.
Savolitinib se describe en WO2011079804 y tiene la siguiente estructura:
WO2011079804 describe una síntesis de 7 pasos de Savolitinib a partir de 1-imidazo[1,2-a]piridin-6-iletanona. La ruta sintética se sintetiza en el Esquema 1 a continuación.
Aunque proporciona un método confiable para producir Savolitinib, la ruta sintética mostrada en el Esquema 1 tiene una serie de inconvenientes, sobre todo el hecho de que el paso final comprende la resolución quiral de 3-[1-imidazo[1,2-a]piridin-6-iletil]-5-(1 -metilpirrol-3-il)triazolo[4,5-b]pirazina en sus enantiómeros R y S, lo que resulta en la pérdida de ~50% del material generado durante toda la síntesis. La resolución quiral en este punto es ineficiente y generaría cantidades significativas de residuos químicos a escala industrial, lo cual es indeseable. Además, esta ruta sintética no ofrece muchos puntos de aislamiento controlados para la purificación (lo que sería deseable para la fabricación a escala industrial) y también requiere la purificación cromatográfica de 5-bromo-3-(1-imidazo[1,2-a]piridin-6-iletil)triazolo[4,5-b]pirazina (lo cual sería poco práctico a escala industrial).
En síntesis, mientras que la ruta sintética mostrada en el Esquema 1 proporciona un medio para la producción de Savolitinib, existe una clara necesidad de un proceso robusto que sería más aplicable a la producción a escala industrial de este compuesto.
Como resultado, se ha desarrollado un proceso sintético mejorado para Savolitinib que supera los inconvenientes descritos anteriormente. A continuación se muestra una síntesis de este proceso mejorado en el esquema 2.
El proceso mejorado no solo es más corto (5 pasos desde 1-imidazo[1,2-a]piridin-6-iletanona en lugar de 7 pasos) y, por lo tanto, más eficiente que la ruta sintética mostrada en el Esquema 1, pero también tiene la ventaja de introducir el centro quiral en el primer paso, produciendo el compuesto intermedio quiral (III) que luego se lleva a través de toda la síntesis, evitando así la necesidad de una resolución quiral derrochadora del producto final. Además, la ruta permite aislar y purificar fácilmente los intermedios (III) y (IV), sin necesidad de cromatografía.
Sumario
Brevemente, esta especificación describe un proceso para la preparación de Savolinitib (I)
que comprende la preparación de (1S)-1-imidazo[1,2-a]piridin-6-iletanamina (III),
o una sal farmacéutica aceptable de la misma, que comprende los pasos de (i) transaminación asimétrica enzimática de 1-imidazo[1,2-a]piridin-6-iletanona (II),
en la presencia de una enzima, un cofactor enzimático y una fuente de amina; y (ii) aislamiento de (1S)-1-imidazo[1,2-a]piridin-6-iletanamina (III), o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
Esta especificación también describe un proceso para la preparación de Savolinitib, que comprende la preparación de 5-bromo-N3-[(1 S)-1 -imidazo[1,2-a]piridin-6-iletil]pirazina-2,3-diamina (V),
que comprende los pasos de (iii) neutralización de una sal farmacéuticamente aceptable de (1S)-1-imidazol[1,2-a]piridin-6-iletanamina (III) con un agente neutralizante; seguido de (iv) la reacción de (1S)-1-imidazo[1,2-a]piridin-6-iletanamina (III) con 3,5-dibromopirazin-2-amina (IV),
en la presencia de una base orgánica; y aislando 5-bromo-N3-[(1S)-1-imidazo[1,2-a]piridin-6-iletil]pirazina-2,3-diamina (V).
Esta especificación también describe un proceso para la preparación de Savolinitib, que comprende la preparación de 5 bromo-3-[(1S)-1-imidazo[1,2-a]piridin-6-iletil]triazolo[4,5-b]pirazina (VI),
o una sal farmacéutica aceptable de la misma, que comprende los pasos de (v) ciclización de 5-bromo--N3-[(1S)-1-imidazo[1,2-a]piridin-6-iletil]pirazina-2,3-diamina (V), en presencia de nitrito de sodio en condiciones ácidas en un sistema acuoso; y (vi) aislando 5-bromo-3-[(1S)-1-imidazo[1,2-a]piridin-6-iletil]triazolo[4,5-b]pirazina (VI) o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
Esta especificación también describe un proceso para la preparación de Savolinitib (I), que comprende los pasos de (vii) la reacción de 5-bromo-3-[(1S)-1-imidazo[1,2-a]piridin-6-iletil]triazolo[4,5-b]pirazina (VI), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, con 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirazol (VII)
en presencia de un catalizador de paladio y una base adecuada;
viii) tratar 3-[(1S)-1-imidazo[1,2-a]piridin-6-iletil]-5-(1-metilpirazol-4-il)triazolo[4,5-b]pirazina cruda con un eliminador de paladio;
(ix) aislar 3-[(1S)-1-imidazo[1,2-a]piridin-6-iletil]-5-(1-metilpirazol-4-il)triazolo[4,5-b]pirazina seguido de destilación azeotrópica; y
(x) aislar Savolinitib.
Esta especificación también describe el proceso para la preparación de Savolinitib (I)
que comprende la preparación de (1S)-1-imidazo[1,2-a]piridin-6-iletanamina (III),
o una sal farmacéutica aceptable de la misma, que comprende los pasos de (i) transaminación asimétrica enzimática de 1-imidazo[1,2-a]piridin-6-iletanona (II),
En presencia de una enzima, un cofactor enzimático y una fuente de aminas; y ii) aislamiento de (1S)-1-imidazo[1,2-a]piridin-6-iletanamina (III), o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma;
en donde dicho proceso comprende adicionalmente la preparación de 5-bromo-N3-[(1S)-1-imidazo[1,2-a]piridin-6-iletil]pirazina-2,3-diamina (V),
que comprende los pasos de (iii) neutralización de una sal farmacéuticamente aceptable de (1S)-1-imidazol[1,2-a]piridin-6-iletanamina (III) con un agente neutralizante; seguido de (iv) la reacción de (1S)-1-imidazo[1,2-a]piridin-6-iletanamina (III) con 3,5-dibromopirazin-2-amina (IV),
en presencia de una base orgánica; y aislando 5-bromo-N3-[(1S)-1-imidazo[1,2-a]piridin-6-iletil]pirazina-2,3-diamina (V); en donde dicho proceso comprende adicionalmente la preparación de 5-bromo-3-[(1S)-1-imidazo[1,2-a]piridin-6-iletil]triazolo[4,5-b]pirazina (VI),
o una sal farmacéutica aceptabl de la mismae, que comprende los pasos de (v) cidización de 5-bromo--N3-[(1S)-1-imidazo[1,2-a]piridin-6-iletil]pirazina-2,3-diamina (V), en presencia de nitrito sódico en condiciones ácidas en un sistema acuoso; y aislando 5-bromo-3-[(1S)-1-imidazo[1,2-a]piridin-6-iletil]triazolo[4,5-b]pirazina (VI) o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma;
en donde dicho proceso comprende adicionalmente la preparación de Savolinitib (i), que comprende los pasos de (vii) la reacción de 5-bromo-3-[(1S)-1-imidazo[1,2-a]piridin-6-iletil]triazolo[4,5-b]pirazina (VI), o una sal farmacéutica aceptable de la misma, con 1-metil-4-(4,4-5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirazola (VII)
en presencia de un catalizador de paladio y una base adecuada;
viii) tratar 3-[(1S)-1-imidazo[1,2-a]piridin-6-iletil]-5-(1-metilpirazol-4-il)triazolo[4,5-b]pirazina cruda con un eliminador de paladio;
(ix) aislar 3-[(1S)-1-imidazo[1,2-a]piridin-6-iletil]-5-(1-metilpirazol-4-il)triazolo[4,5-b]pirazina seguido de destilación azeotrópica; y
(x) aislar Savolinitib.
Esta especificación también describe (1S)-1-imidazo[1,2-a]piridin-6-iletanamina (III), o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
Esta especificación también describe una sal farmacéuticamente aceptable de (1S)-1-imidazo[1,2-a]piridin-6-iletanamina (III).
Esta especificación también describe una sal de clorhidrato de (1S)-1-imidazo[1,2-a]piridin-6-iletanamina (III).
Esta especificación también describe una sal de dihidroclohidrato de (1S)-1-imidazo[1,2-a]piridin-6-iletanamina (III). Savolitinib exhibe propiedades cristalinas, y cuatro formas cristalinas se describen en este documento: Forma I, Forma II, Forma III y Forma IV
Una composición farmacéutica que comprende Savolitinib también se describe en este documento.
Un metabolito de Savolinitib, conocido como “HMPL-504-M2”, también se describe en este documento.
Breve descripción de los dibujos
Figura 1: Patrón XRPD de Savolitinib Forma I sólido.
Figura 2: Patrón XRPD de Savolitinib Forma II sólido.
Figura 3: Patrón XRPD de Savolitinib Forma III sólido.
Figura 4: Patrón XRPD de Savolitinib Forma IV sólido.
Figura 5: Interconversión de formas polimórficas de Savolitinib con temperatura y actividad del agua (aw)
Descripción detallada
Muchas realizaciones se detallan a lo largo de la especificación y serán evidentes para un lector experto en la técnica. La invención no debe interpretarse como limitada a ninguna realización particular.
En una realización se proporciona un proceso para la preparación de Savolinitib (I)
que comprende la preparación de (1S)-1-imidazo[1,2-a]piridin-6-iletanamina (III),
o una sal farmacéutica aceptable de la misma, que comprende los pasos de (i) transaminación asimétrica enzimática de 1-imidazo[1,2-a]piridin-6-iletanona (II),
en la presencia de una enzima, un cofactor enzimático y una fuente de amina; y (ii) aislamiento de (1S)-1-imidazo[1,2-a]piridin-6-iletanamina (III), o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
En una realización, en el paso (i), la enzima es una amina transaminasa.
En una realización, en el paso (i), la enzima es ATA-436.
En una realización, en el paso (i), el cofactor enzimático es el fosfato piridoxal.
En una realización, en el paso (i), la fuente de amina se selecciona de clorhidrato de isopropilamina, S-alfametilbencilamina, 1,4-diaminobutano y 1,5-diaminopentano.
En una realización, en el paso (i), la fuente de amina es una alquilamina.
En una realización, en el paso (i), la fuente de amina es el clorhidrato de isopropilamina.
En una realización, en el paso (i), está presente una solución amortiguadora.
En una realización, en el paso (i), está presente una solución amortiguadora de pH10.
En una realización, en el paso (i), está presente la solución amortiguadora de tetraborato de sodio (pH10).
En una realización, en el paso (i), la enzima es ATA-436, el cofactor enzimático es el fosfato piridoxal y la fuente de amina es el clorhidrato de isopropilamina.
En una realización, en el paso (i), la enzima es ATA-436, el cofactor enzimático es el fosfato piridoxal, la fuente de amina es el clorhidrato de isopropilamina y la solución amortiguadora de tetraborato de sodio (pH10) está presente.
En una realización, el paso (i) se lleva a cabo a temperatura elevada.
En una realización, el paso (i) se lleva a cabo a 44-54°C.
En una realización, el paso (i) se lleva a cabo a 49 °C.
En una realización, en el paso (ii), (1S)-1-imidazo[1,2-a]piridin-6-iletanamina se aísla como una sal farmacéuticamente aceptable de un disolvente alcohólico.
En una realización, en el paso (ii), (1S)-1-imidazo[1,2-a]piridin-6-iletanamina se aísla como sal de clorhidrato de un disolvente alcohólico.
En una realización, en el paso (ii), (1S)-1-imidazo[1,2-a]piridin-6-iletanamina se aísla como sal de clorhidrato de n-butanol. En una realización, en el paso (ii), (1S)-1-imidazo[1,2-a]piridin-6-iletanamina se aísla como sal diclorhidrato de n-butanol. En una realización, también se proporciona un proceso para la preparación de Savolinitib, que comprende la preparación de 5-bromo-N3-[(1 S)-1 -imidazo[1,2-a]piridin-6-iletil]pirazina-2,3-diamina (V),
que comprende los pasos de (iii) neutralización de una sal farmacéuticamente aceptable de (1S)-1-imidazol[1,2-a]piridin-6-iletanamina (III) con un agente neutralizante; seguido de (iv) la reacción de (1S)-1-imidazo[1,2-a]piridin-6-iletanamina (III) con 3,5-dibromopirazin-2-amina (IV),
en la presencia de una base orgánica; y aislando 5-bromo-N3-[(1S)-1-imidazo[1,2-a]piridin-6-iletil]pirazina-2,3-diamina (V). En una realización, en el paso (iii), (1S)-1-imidazo[1,2-a]piridin-6-iletanamina (III) está presente como una sal de ácido clorhídrico.
En una realización, en el paso (iii), (1S)-1-imidazo[1,2-a]piridin-6-iletanamina (III) está presente como sal diclorhidrato. En una realización, en el paso (iii), el agente neutralizante se selecciona de amoniaco; una base sólida; sodio, potasio, litio, cesio, magnesio o hidróxidos de calcio; y sodio, potasio, litio, cesio, alcalóxidos de magnesio o calcio.
En una realización, en el paso (iii), el agente neutralizante se selecciona de amoniaco, Amberlite® IRA-67, hidróxido de sodio, metóxido de sodio, etóxido de sodio e isopropoxido de sodio.
En una realización, el paso (iii) se lleva a cabo en un disolvente adecuado seleccionado a partir de diclorometano, metanol, etanol, isopropanol y N-metil-2-pirrolidona.
En una realización, el paso (iii) se lleva a cabo en metanol, etanol, isopropanol o N-metil-2-pirrolidona y el agente neutralizante se selecciona de una base sólida, hidróxido de sodio y un alcalóxido de sodio.
En una realización, el paso (iii) se lleva a cabo en diclorometano y el agente neutralizante es el amoniaco.
En una realización, en el paso (iv), la base orgánica se selecciona de trietilamina, 2,6-di-terc-butilpiridina, 1,5-diazabiciclo(4.3.0)non-5-eno, 1,8-diazabicicloundec-7-eno, diciclohexilmetilamina y N,N-diisopropiletilamina.
En una realización, en el paso (iv), la base orgánica es N,N-diisopropiletilamina.
En una realización, el paso (iv) se lleva a cabo en un disolvente adecuado seleccionado de alcohol iso-amílico y N-metil-2-pirrolidona.
En una realización, el paso (iv) se lleva a cabo en un disolvente adecuado seleccionado de alcohol isoamílico y N-metil-2-pirrolidona y la base orgánica es N,N-diisopropiletilamina.
En una realización, el paso (iv) se lleva a cabo en N-metil-2-pirrolidona y la base orgánica es N,N-diisopropiletilamina.
En una realización, el paso (iv) se lleva a cabo sin que se realice el paso (iii).
En una realización, el paso (iv) se lleva a cabo a temperatura elevada.
En una realización, el paso (iv) se lleva a cabo a 115-125°C.
En una realización, el paso (iv) se lleva a cabo a 120 °C.
En una realización, también se proporciona un proceso para la preparación de Savolinitib, que comprende la preparación de 5-bromo-3-[(1S)-1-imidazo[1,2-a]piridin-6-iletil]triazolo[4,5-b]pirazina (VI),
o una sal farmacéutica aceptable de la misma, que comprende los pasos de (v) ciclización de 5-bromo-N3-[(1S)-1-imidazo[1,2-a]piridin-6-iletil]pirazina-2,3-diamina (V), en presencia de nitrito sódico en condiciones ácidas en un sistema acuoso; y (iv) aislando 5-bromo-3-[(1S)-1-imidazo[1,2-a]piridin-6-iletil]triazolo[4,5-b]pirazina (VI), o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
En una realización, en el paso (v), las condiciones ácidas comprenden la realización de la reacción en una mezcla de tolueno y agua en presencia de ácido acético o ácido clorhídrico.
En una realización, en el paso (v), las condiciones ácidas comprenden llevar a cabo la reacción en una mezcla de 2-metiltetrahidrofurano y agua en presencia de ácido acético o ácido clorhídrico.
En una realización, en el paso (v), las condiciones ácidas comprenden la realización de la reacción en una mezcla de ácido acético y agua.
En una realización, el paso (v) se lleva a cabo a temperatura reducida.
En una realización, el paso (v) se lleva a cabo a 0-5°C.
En una realización, el paso (i) se lleva a cabo a 3-5°C.
En una realización, el paso (v) se lleva a cabo a 5 °C.
En una realización, en el paso (vi), 5-bromo-3-[(1S)-1-imidazo[1,2-a]piridin-6-iletil]triazolo[4,5-b]pirazina (VI) se aísla como una forma de sal farmacéuticamente aceptable de un disolvente orgánico.
En una realización, en el paso (vi), la 5-bromo-3-[(1S)-1-imidazo[1,2-a]piridin-6-iletil]triazolo[4,5-b]pirazina (VI) se aísla como una forma de sal farmacéuticamente aceptable a partir de un disolvente orgánico seleccionado de acetato de etilo, metanol, etanol e isopropanol.
En una realización, en el paso (vi), 5-bromo-3-[(1S)-1-imidazo[1,2-a]piridin-6-iletil]triazolo[4,5-b]pirazina (VI) se aísla como sal clorhidrato de acetato de etilo.
En una realización, el paso (vi) se lleva a cabo a temperatura ambiente.
En una realización, el paso (vi) se lleva a cabo a menos de 25 °C.
En una realización, el paso (vi) se lleva a cabo a 15-25°C.
En una realización, también se proporciona un proceso para la preparación de Savolinitib, que comprende los pasos de (vii) la reacción de 5-bromo-3-[(1S)-1-imidazo[1,2-a]piridin-6-iletil]triazolo[4,5-b]pirazina (VI), o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma,
con 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirazol (VII)
en presencia de un catalizador de paladio y una base adecuada;
viii) tratar 3-[(1S)-1-imidazo[1,2-a]piridin-6-iletil]-5-(1-metilpirazol-4-il)triazolo[4,5-b]pirazina cruda con un eliminador de paladio;
(ix) aislar 3-[(1S)-1-imidazo[1,2-a]piridin-6-iletil]-5-(1-metilpirazol-4-il)triazolo[4,5-b]pirazina seguido de destilación azeotrópica; y
(x) aislar Savolinitib.
En una realización, el paso (vii) comprende la reacción de una sal farmacéuticamente aceptable de 5-bromo-3-[(1S)-1-imidazo[1,2-a]piridin-6-iletil]triazolo[4,5-b]pirazina (VI).
En una realización, STEP (vii) comprende la reacción de una sal de clorhidrato de 5-bromo-3-[(1S)-1-imidazo[1,2-a]piridin-6-iletil]triazolo[4,5-b]pirazina (VI).
En una realización, en el paso (vii), el catalizador de paladio es un catalizador de paladio homogéneo.
En una realización, en el paso (vii), el catalizador de paladio se selecciona de:
Pd(AmPhos)2Cl2 (Pd-132; diclorobis[di-terc-butil(4-dimetilaminofenil)fosfina]paladio(II));
PdCl2[P(tBu)(Cy)2]2 (Pd-166; bis(terc-butildicilcohexilfosfina)dicloropaladio (II));
Pd(dppf)Cl2 ([1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II));
NA2PdCl4 con DtBPPS (3-(Di-terc-butilfosfonio)propano sulfonato);
PD(OAc)2 con t-BuPPh2;
PD(OAc)2 con cataCXium® A (di(1-adamantil)-n-fosfina); y
PD(OAC)2 con f-Bu2PMe.HBF4.
En una realización, en el paso (vii), el catalizador de paladio se selecciona de PD(AmPhos)2Cl2 (Pd-132; diclorobis[di-tercbutil(4-dimetilaminofenil)fosfina]paladio(II)); Pd(OAc)2 con t-BuPPh2; y Pd(OAc)2 con cataCXium® A (di(1-adamantil)-nbutifosfina).
En una realización, en el paso (vii), el catalizador de paladio es Pd(AmPhos)2Cl2 (Pd-132; diclorobis[di-tert-butil(4-dimetilaminofenil)fosfina]paladio(II)).
En una realización, en el paso (vii), la base adecuada es una base inorgánica u orgánica.
En una realización, en el paso (vii), la base adecuada se selecciona de K3PO4, K2CO3, KHCO3 ,DIPEA, Cs2CO3 y Na2CO3. En una realización, en el paso (vii), se selecciona la base adecuada de DIPEA y K2CO3.
En una realización, en el paso (vii), la base adecuada es K2 CO3.
En una realización, en el paso (vii), la reacción se lleva a cabo en un disolvente alcohólico adecuado o MeCN.
En una realización, en el paso (vii), la reacción se lleva a cabo en un disolvente alcohólico adecuado seleccionado de un disolvente alcohólico secundario o terciario.
En una realización, en el paso (vii), la reacción se lleva a cabo en un disolvente alcohólico adecuado seleccionado de n-BuOH, t-AmOH, IPA y s-BuOH.
En una realización, en el paso (vii), la reacción se lleva a cabo en un disolvente alcohólico adecuado seleccionado de t-AmOH, IPA y s-BuOH.
En una realización, en el paso (vii), la reacción se lleva a cabo en un disolvente alcohólico adecuado seleccionado de IPA y s-BuOH.
En una realización, en el paso (vii), la reacción se lleva a cabo en un disolvente alcohólico adecuado que es s-BuOH. En una realización, en el paso (vii), el catalizador de paladio es Pd(AmPhos)2Cl2 (Pd-132; diclorobis[di-tert-butil(4-dimetilaminofenil)fosfina]paladio(II)) y la base adecuada es K2CO3.
En una realización, en el paso (vii), la reacción se lleva a cabo en un disolvente alcohólico adecuado que es s-BuOH, el catalizador de paladio es Pd(AmPhos)2Cl2 (Pd-132; diclorobis[di-tert-butil(4-dimetilaminofenil)fosfina]paladio(II)) y la base adecuada es K2CO3.
En una realización, el paso (vii) se lleva a cabo a temperatura elevada.
En una realización, el paso (vii) se lleva a cabo a 50-70°C.
En una realización, el paso (vii) se lleva a cabo a 65 °C.
En una realización, en el paso (viii), el eliminador de paladio se selecciona de un eliminador a base de sílice (por ejemplo, QuadraSil® (Johnson Matthey) o tiol Sillabond (Silicycle)), un eliminador a base de resina de polímero (por ejemplo, QuadraPure ® (Johnson Matthey))), un eliminador a base de fibra (por ejemplo, Smopex ® (Johnson Matthey))))))) L-cisteína y carbón activado.
En una realización, en el paso (viii), el eliminador de paladio se selecciona a partir de L-cisteína y carbón activado. En una realización, en el paso (viii), el eliminador de paladio es la L-cisteína.
En una realización, el paso (viii) se lleva a cabo a temperatura elevada.
En una realización, el paso (viii) se lleva a cabo a 55-70°C.
En una realización, el paso (viii) se lleva a cabo a 65 °C.
En una realización, en el paso (ix), la destilación azeotrópica se lleva a cabo en presencia de un disolvente seleccionado de etanol, isopropanol, s-butanol, alcohol isoamílico, metil etílico cetona, tolueno, ciclohexano, anisol y acetonitrilo. En una realización, en el paso (ix), la destilación azeotrópica se lleva a cabo en presencia de un disolvente seleccionado de isopropanol, s-butanol, alcohol isoamílico, anisol y acetonitrilo.
En una realización, en el paso (ix), la destilación azeotrópica se lleva a cabo en presencia de anisol.
En una realización, el paso (ix) se lleva a cabo a temperatura elevada.
En una realización, el paso (ix) se lleva a cabo a 65-120°C.
En una realización, el paso (ix) se lleva a cabo a 90-120°C.
En una realización, en el paso (x), Savolitinib se aísla de un disolvente alcohólico adecuado, opcionalmente en presencia de carbón activado.
En una realización, en el paso (x), Savolitinib se aísla de un disolvente adecuado seleccionado de metanol, etanol e isopropanol, opcionalmente en presencia de carbón activado.
En una realización, en el paso (x), Savolitinib se aísla de un disolvente adecuado seleccionado de metanol, etanol e
isopropanol, opcionalmente en presencia de carbón activado y opcionalmente en presencia de agua como codisolvente.
En una realización, en el paso (x), 1 %, 2 %, 3 %, 4 % o 5 % de agua está presente por volumen como codisolvente.
En una realización, en el paso (x), Savolitinib se aísla del etanol en presencia de carbón activado.
En una realización, en el paso (x), Savolitinib se aísla del 95:5 % v/v etanol:agua en presencia de carbón activado.
En una realización, el paso (x) se lleva a cabo a temperatura elevada.
En una realización, el paso (x) se lleva a cabo a 60-75°C.
En una realización, el paso (x) se lleva a cabo a 70 °C.
El término «farmacéuticamente aceptable» se utiliza para especificar que un objeto (por ejemplo, una sal, una forma de dosificación, un diluyente o un portador) es adecuado para su uso en pacientes. Una lista de ejemplo de sales farmacéuticamente aceptables puede encontrarse en the Handbook de Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, P. H. Stahl y C. G. Wermuth, editores, Weinheim/Zarich:Wiley-VCHNHCA, 2002. Una sal adecuada para el compuesto (III) o (VI) es, por ejemplo, una sal de adición de ácido. Una sal de adición de ácido puede formarse al poner el compuesto en contacto con un ácido inorgánico u orgánico adecuado en condiciones conocidas por la persona experta. Una sal de adición ácida puede, por ejemplo, formarse utilizando un ácido inorgánico seleccionado de ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico. Una sal de adición ácida también puede formarse, por ejemplo, utilizando un ácido orgánico seleccionado de ácido trifluoroacético, ácido cítrico, ácido maléico, ácido oxálico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido pirúvico, ácido metanosulfónico, ácido benzenesulfónico y ácido paratoluenesulfónico. Debe entenderse que puede ser posible formar sales con ácidos no mencionados específicamente anteriormente, y que, como resultado, la definición más amplia de “farmacéuticamente aceptable” no debe limitarse solo a las sales formadas con los ácidos específicamente recitados.
Los compuestos y sales descritos en esta memoria descriptiva pueden existir en formas solvatadas y formas no solvatadas. Por ejemplo, una forma solvatada puede ser una forma hidratada, tal como un semihidrato, un monohidrato, un dihidrato, un trihidrato o una cantidad alternativa de los mismos. Esta especificación abarca todas las formas solvatas y no solvatadas.
Los átomos de los compuestos y sales descritos en esta memoria descriptiva pueden existir como sus isótopos. Esta especificación abarca todos los compuestos donde un átomo se sustituye por uno o más de sus isótopos (por ejemplo, un compuesto donde uno o más átomos de carbono es un isótopo de carbono de 11C o 13C, o donde uno o más átomos de hidrógeno es un isótopo de 2H o 3H).
Savolitinib exhibe propiedades cristalinas, y cuatro formas cristalinas se caracterizan en este documento: Forma I, Forma II, Forma III y Forma IV
Generalmente se sabe que los materiales cristalinos se pueden caracterizar utilizando técnicas convencionales como la difracción de rayos X en polvo (XRPD), la calorimetría de barrido diferencial (DSC), el análisis gravimétrico térmico (TGA), la espectroscopía de transformada infrarroja de Fourier (DRIFT) de reflectancia difusa, la espectroscopía de infrarrojo cercano (NIR), la solución y/o la espectroscopia de resonancia magnética nuclear de estado sólido. El contenido de agua de tales materiales cristalinos puede determinarse mediante el análisis de Karl Fischer.
Las formas cristalinas específicas descritas en est documento proporcionan patrones XRPD sustancialmente iguales a los patrones XRPD que se muestran en las Figuras, y tienen los diversos valores de 2-theta como se muestra en las tablas incluidas en este documento. Un experto en la técnica entenderá que se puede obtener un patrón XRPD o difractograma que tiene uno o más errores de medición dependiendo de las condiciones de registro, como el equipo o la máquina utilizada. Del mismo modo, se sabe generalmente que las intensidades en un patrón XRPD pueden fluctuar dependiendo de las condiciones de medición o la preparación de la muestra como resultado de la orientación preferida. Las personas expertas en la técnica de XRPD se darán cuenta además de que la intensidad relativa de los picos también puede verse afectada por, por ejemplo, granos por encima de 30|jm en tamaño y proporciones de aspecto no unitarias. La persona experta entiende que la posición de las reflexiones puede verse afectada por la altura exacta en la que la muestra se encuentra en el difractómetro, y también por la calibración a cero del difractómetro. La planitud de la superficie de la muestra también puede tener un pequeño efecto.
Como resultado de estas consideraciones, los datos del patrón de difracción presentados no deben tomarse como valores absolutos (Jenkins, R & Snyder, R.L. 'Introduction to X-Ray Powder Diffractometry' John Wiley & Sons 1996; Bunn, C.W. (1948), 'Chemical Crystallography', Clarendon Press, London; Klug, H. P. & Alexander, L. E. (1974), 'X-Ray Diffraction Procedures'). En consecuencia, debe entenderse que las formas cristalinas que se incorporan en este documento no se limitan a aquellas que proporcionan patrones XRPD que son idénticos al patrón XRPD que se muestra en las figuras. y cualquier cristal que proporcione patrones XRPD sustancialmente los mismos que los mostrados en las Figuras caen dentro del alcance de la realización correspondiente. Un experto en la técnica de XRPD puede juzgar la identidad
sustancial de los patrones de XRPD. Generalmente, un error de medición de un ángulo de difracción en un XRPD es aproximadamente más o menos 0,2° 2-theta, y tal grado de error de medición debe tenerse en cuenta al considerar el patrón de difracción de polvo de rayos X en las figuras y al leer los datos contenidos en las tablas incluidas en este documento.
Savolitinib exhibe propiedades cristalinas, y cuatro formas cristalinas se caracterizan en este documento. La interconversión de formas polimórficas de Savolitinib con la temperatura y la actividad del agua (aw) se muestra en la Figura 5, Tabla 1 y Esquema 3 a continuación:
Tabla 1
La forma I, de Savolitinib, tiene un patrón de difracción de polvo de rayos X que comprende picos específicos a alrededor de 2-theta 13,6°, 16,3°, 18,6° y 26,3°.
La forma I, de Savolitinib, tiene un patrón de difracción de polvo de rayos X que comprende picos específicos a alrededor de 2-theta 9,5°, 11,3°, 13,6°, 15,3°, 16,3°, 18,6°, 19,1°, 22,4°, 23,0° y 26,3°.
La forma I, de Savolitinib, tiene un patrón de difracción de polvo de rayos X sustancialmente el mismo que el patrón de difracción de polvo de rayos X que se muestra en la Figura 1.
La forma II, de Savolitinib, tiene un patrón de difracción de polvo de rayos X que comprende picos específicos a alrededor de 2-theta 9,1°, 10,3°, 12,4° y 15,8°.
La forma II, de Savolitinib, tiene un patrón de difracción de polvo de rayos X que comprende picos específicos a alrededor de 2-theta 3,4°, 6,8°, 9,1°, 10,3°, 12,4°, 13,7°, 15,0°, 15,8°, 18,2° y 25,3°.
La Forma II, de Savolitinib, tiene un patrón de difracción de polvo de rayos X sustancialmente el mismo que el patrón de difracción de polvo de rayos X que se muestra en la Figura 2.
La forma III, de Savolitinib, tiene un patrón de difracción de polvo de rayos X que comprende picos específicos a alrededor de 2-theta 5,3°, 10,6°, 16,0° y 18,5°.
La forma III, de Savolitinib, tiene un patrón de difracción de polvo de rayos X que comprende picos específicos a alrededor de 2-theta 5,3°, 9,2°, 10,6°, 14,1°, 16,0°, 18,5°, 20,3°, 23,0°, 24,2° y 26,0°.
La Forma III, de Savolitinib, tiene un patrón de difracción de polvo de rayos X sustancialmente el mismo que el patrón de difracción de polvo de rayos X que se muestra en la Figura 3.
La forma IV, de Savolitinib, tiene un patrón de difracción de polvo de rayos X que comprende picos específicos a alrededor de 2-theta 9,4°, 12,4°, 12,9° y 24,4°.
La forma IV, de Savolitinib, tiene un patrón de difracción de polvo de rayos X que comprende picos específicos a alrededor de 2-theta 3,5°, 9,4°, 12,4°, 12,9°, 15,6°, 16,4°, 17,9°, 20,9°, 22,7° y 24,4°.
La Forma IV, de Savolitinib, tiene un patrón de difracción de polvo de rayos X sustancialmente el mismo que el patrón de difracción de polvo de rayos X que se muestra en la Figura 4.
En el contexto de los valores de 2-theta de picos específicos dentro de los patrones de difracción de polvo de rayos X, el término “alrededor” se utiliza para significar aproximadamente más o menos 0,2° 2-theta.
Como resultado de su actividad como inhibidor de la cinasa c-Mct, Savolitinib, y sus formas cristalinas, son útiles en la terapia, por ejemplo en el tratamiento de enfermedades o afecciones médicas mediadas al menos en parte por la cinasa c-Met, incluido el cáncer.
Donde se menciona el “cáncer” , esto incluye tanto el cáncer no mctastático como el cáncer metastásico, de modo que el tratamiento del cáncer implica el tratamiento de los tumores primarios y también de las metástasis tumorales.
Se pretende que el término "terapia" tenga su significado normal de tratar una enfermedad con el fin de aliviar total o parcialmente uno, algunos o todos sus síntomas, o para corregir o compensar la patología subyacente. El término "terapia" también incluye "profilaxis" a menos que haya indicaciones específicas al contrario. Los términos "terapéutico" y "terapéuticamente" deben interpretarse de manera correspondiente.
El término "profilaxis" pretende tener su significado normal e incluye la profilaxis primaria para prevenir el desarrollo de la enfermedad y la profilaxis secundaria mediante la cual la enfermedad ya se ha desarrollado y el paciente está temporal o permanentemente protegido contra la exacerbación o el empeoramiento de la enfermedad o el desarrollo de nuevos síntomas asociados con la enfermedad.
El término "tratamiento" se usa como sinónimo de "terapia". De manera similar, el término "tratar" puede considerarse como "aplicar terapia" donde "terapia" es como se define en este documento.
Un metabolito de Savolitinib, HMPL-504-M2, tiene la siguiente estructura:
Savolitinib, preparado por los procesos descritos en este documento, se puede utilizar para proporcionar formulaciones, tales como tabletas, para su uso como medicamentos para el tratamiento del cáncer. Las formulaciones adecuadas y los usos terapéuticos de los medicamentos así preparados se describen en WO2011079804.
Como referencia, se proporciona una composición farmacéutica que comprende Savolitinib en forma de tableta, opcionalmente en forma de tableta recubierta.
EJEMPLOS
Las diversas realizaciones se ilustran por los siguientes Ejemplos. La invención no debe interpretarse como limitada a los Ejemplos.
Abreviaturas utilizadas:
CDI Carbonildiimidazol
DCM Diclorometano
DIPEA N,N-diisopropilcintiamina
DMSO Dimetilsulfóxido
ESI Ionización por electropulverización
HPLC Cromatografía de líquidos de alta resolución
HRMS Espectrometría de masas de alta resolución
iPrOH Isopropanol
mp Punto de fusión
NMP N-Metil-2-pirrolidona
NMR Espectroscopia de resonancia magnética nuclear
Pd-132 Diclorobis[di-tert-butil(4-dimetilaminofenil)fosfina]paladio(II)
PTFE Politetrafluoroetileno
Q-ToF Tiempo de vuelo cuádruple
THF Tetrahidrofurano
Los nombres IUPAC se generaron utilizando Biovia® Draw, versión 18,1.
Los datos de RMN se recolectaron utilizando un espectrómetro Bruker Ultrashield A V3400 MHz equipado con una sonda BBFO y operando con el software Topspin3.5μl5.
Los datos de HRMS se recolectaron utilizando un espectrómetro de masas de alta definición Waters Synapt G2-Si con ionización ESI (+ve) y se operó con MassLynx V4.1. La introducción de la muestra fue a través de un UPLC Waters Aquity Clase H equipado con una columna Waters BEH C18 (100x2.1 mm, 1,7um).
Los datos del punto de fusión se recolectaron utilizando un calorímetro de barrido diferencial Mettler-Toledo equipado con un porta muestras de 30 uL bañado en oro.
Ejemplo 1
Preparación de (1S)-1-imidazo[1,2-a]piidin-6-iletanamina (III)
El clorhidrato de isopropilamina (379,8g; 3,97mol), el tetraborato sódico decahidrato (31,22g; 0,08mol) y el fosfato piridoxal (0,7g; 0,003 mol) se disuelven en agua (2000ml). El pH se ajusta a pH10 usando NaOH acuoso. La enzima ATA-436 (5,94g) se carga en el recipiente de reacción. 1-(imidazo[1,2-a]piridin-6-il)etanona (50g; 0,30mol), como solución en DMSO (500ml), se carga al recipiente de reacción. La mezcla de reacción se calienta a 44-54°C durante 72h.
Tras la reacción completa, la mezcla se enfría y el pH se ajusta a pH 12,0 a 12,5 con NaOH acuoso. La tierra diatomácea (Celite®) (50g), luego nBuOH (625ml) se carga al recipiente de reacción y el contenido se agita durante aproximadamente 1h. La mezcla se filtra y se lava con una mezcla de agua-DMSO-nBuOH (160ml-40ml-300ml). El filtrado se diluye aún más con nBuOH (325ml) y KCl (350g) se carga en el recipiente y el contenido se agita durante un mínimo de 40min. La fase orgánica se elimina y retiene; la acuosa se extrae de nuevo con nBuOH adicional y la fase orgánica retenida. Las fases orgánicas retenidas se combinan y concentran al vacío con calentamiento (hasta 60 °C). La mezcla se enfría y luego se filtra. El filtrado se trata con HCl en iPrOH (100ml; 0,54mol). La mezcla se filtra y se lava con nBuOH para proporcionar diclorhidrato de (1S)-1-imidazo[1,2-a]piridin-6-iletanamina como un sólido.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 = 9,17 (s, 1H), 9,11 (s, 3H), 8,49 (dd, J = 2,1, 0,6 Hz, 1H), 8,29 (dd, J = 9,4, 1,6 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 4,63 (s, 1H), 1,64 (d, J = 6,9 Hz, 3H); 13C RMN (DMSO-d6, 126 MHz): 5 = 138,9, 132,7, 128,6, 128,0, 123,8, 115,7, 112,4, 47,2, 19,4 ppm.
Las enzimas de la amina transaminasa (ATA) están disponibles en Codexis, Inc. (https://www.codexis-estore.com; 200 Penobscot Drive, Redwood City, CA 94063, Estados Unidos).
1-(imidazo[1,2-a]piridin-6-il)etanona (II) puede prepararse de acuerdo con los métodos descritos en J. Med. Chem. 2014, 57, 7577 (S13-S14) y WO2011079804, o como se indica a continuación:
1 -(imidazo[1,2-a]piridin-6-il) etanona
Se añadió N-metoxi-N-metil-imidazo[1,2-a]piridina-6-carboxamida (200 kg) a un vaso de reacción junto con THF (370 kg).
La mezcla de reacción se enfrió a 5-15°C. Se añadió una solución de bromuro metilmagnesio 3 M en metil-THF (780 kg) a la mezcla de reacción, garantizando al mismo tiempo que la temperatura no superara los 20 °C. La mezcla de reacción resultante se agitó durante 8 horas a 10-20°C. La mezcla de reacción fue entonces apagada con agua (10 volúmenes), mientras que aseguraba que la temperatura no excediera los 30°C, y luego agitada durante otras 2-3 horas a 10-20°C. El pH de la mezcla de reacción se ajustó a pH 7-8 usando 10 % de H2SO4 y luego la mezcla se agitó durante otras 3-5 horas a 10-20°C. La mezcla de reacción se concentró a 19-20 veces su volumen original (temperatura <30°C) y luego se agitó durante 1-2 horas a10-20°C antes de ser filtrada. La torta de filtro se lavó con agua y luego se secó al vacío (50-60°C durante 36-48 horas) para producir el producto.
N-metoxi-N-metil-imidazo[1,2-a]piridina-6-carboxamida
Se añadió ácido imidazo[1,2-a]piridin-6-carboxílico (155 kg) a un recipiente de reacción junto con acetonitrilo (1100 kg). Luego se añadió CDI (263 kg) y se removió la mezcla durante 16 horas a 10-20°C. A continuación, se añadió el clorhidrato de N-metoximetanamina (121 kg) y la mezcla de reacción se agitó durante 24 horas a 5-12°C. La mezcla de reacción se apagó con agua (2 volúmenes) mientras se asegura que la temperatura no exceda los 20°C. La mezcla apagada se concentró entonces a 4-5 veces su volumen original y se extrajo con DCM (2 volúmenes; 5 veces). La capa orgánica se lavó con agua (2 volúmenes; 2 veces) antes de contraerla hasta 1,5-2,5 veces su volumen original. El residuo se diluyó con THF (2 volúmenes) para producir una solución del producto.
Ácido imidazo[1,2-a]piridina-6-carboxílico
Se añadió ácido 6-aminopiridina-3-carboxílico (183 kg) a un recipiente de reacción junto con agua (366 kg) y la temperatura de la mezcla se ajustó a 75-80°C. Se añadió 2-cloroacetaldehído (solución acuosa al 40 %; 320 kg) y la mezcla se removió a 75-80°C durante 4 horas. Después se ajustó la temperatura a 45-55°C y se añadió gota a gota acetona (8 volúmenes). La mezcla fue entonces removida a 45-55°C durante 2-3 horas antes de ser enfriada a -10°C y removida a esta temperatura durante 18-24 horas. La mezcla de reacción se filtró y la torta de filtro se enjuagó con acetona y luego se secó al vacío (55-60°C) para producir el producto.
Ejemplo 2
Preparación de 5-bromo-N3-[(1S)-1-imidazo[1,2-a]piridin-6-iletil]pirazina-2,3-diamina (V)
El diclorhidrato de (1S)-1-imidazo[1,2-a]piridin-6-iletanamina (70g, 0,281mol) se suspende en DCM (263 ml), se enfría a 10 °C y se trata con una solución acuosa de NH3 al 28 % (76 ml) y agua (259 ml). La reacción se agitó a 20 °C durante 30 min a 1h. La mezcla se deja sedimentar, la fase orgánica se separa y retiene, y la fase acuosa se extrae 4 veces con una mezcla de DCM-iPrOH (441ml-41ml). Las fases orgánicas resultantes se combinan y concentran en vacío para producir (1S)-1-imidazo[1,2-a]piridin-6-iletanamina.
Se añaden NMP (89 ml), 3,5-dibromopiracin-2-amina (91,02g-0,3599mol) y DIPEA (96,1 ml, 0,551 mol) se agregan a la (1S)-1-imidazo[1,2-a]piridin-6-iletanamina, y la mezcla se calienta a 120°C durante 20-48 h. Al finalizar la reacción, la mezcla se enfría a 80 °C, se diluye con más NMP (89 ml) y la temperatura se mantiene a 80 °C. A continuación, la mezcla se carga en agua (888 ml, 20 °C). La suspensión resultante se agita a 20 °C durante 2h y luego se filtra, y la torta de filtro se lava con agua (89 ml). La torta de filtro se seca bajo vacío durante 30min. La torta de filtro se trata con metanol (222 ml) y se revuelve a 65-70 °C durante 1h. La mezcla se mantiene a 20°C durante 1h, se filtra, y la torta de filtro se lava 3 veces con metanol adicional (44,4 ml). La torta de filtro se seca a un peso constante bajo vacío para producir 5-bromo-N3-[(1S)-1-imidazo[1,2-a]piridin-6-iletilo]pirazina-2,3-diamina como un sólido.
mp 192,8 - 206,1 °C; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 = 8,49 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,56 (m, 2H), 7,28 (dd, J = 1,2, 9,3 Hz, 1H), 7,21 (s, 1H), 6,89 (a d, J = 6,9 Hz, 1H), 6,31 (s, 2H), 5,11 (quin, J = 6,8 Hz, 1H), 1,55 (d, J= 6,9 Hz, 3H); 13C RMN (DMSO-d6, 101 MHz): 5 = 143,9, 143,1, 141,8, 133,2, 128,3, 127,9, 124,2, 123,7, 121,6, 116,6, 113,2, 47,4, 21,7 ppm; HRMS (ESl/C-ToF) m/z: [M+H]+ Calculado para C17H2OON5333,0458; Encontrado 333,0459.
3,5-dibromopirazin-2-amina (IV) está disponible en el mercado.
Ejemplo 3
Preparación de 5-bromo-3-[(1S)-1-imidazo[1,2-a]piridin-6-iletil]triazolo[4,5-b]pirazina (VI)
Se prepara una solución de nitrito de sodio (11,3 g, 163,3 mmol) en agua (90mL) y se añadió gota a gota a una solución en agitación de 5-bromo-N3-[(1S)-1-imidazo[1,2-a]piridin-6-iletil]pirazina-2,3-diamina (45,0 g, 126 mmol) en agua (135 ml) y ácido acético (86,4 ml) a aproximadamente 5 °C. La reacción se agitó a aproximadamente 5°C durante un mínimo de 4 h.
Tras la reacción completa, la solución se carga con 2-metiltetrahidrofurano (450,0 ml) y la mezcla se agita durante 30 minutos. La mezcla se deja reposar durante 30 min y luego se extrae y retiene la fase orgánica. El extracto acuoso se carga con 2-metiltetrahidrofurano (225,0 ml) y la mezcla se agita durante 30 min. La mezcla se deja reposar durante 30
min y luego se extrae y retiene la fase orgánica. Los extractos combinados de fase orgánica se agitan con tierra diatomácea (Celite®) (9g) y cloruro de sodio acuoso al 20 % peso/peso (225,0 ml). El Celite® se elimina por filtración y los filtrados se separan por fase y se retiene el extracto de fase orgánica. El extracto de fase acuosa se carga con 2-metiltetrahidrofurano (180,0 ml) y la mezcla se agita durante 30 minutos, y luego se extrae y retiene la fase orgánica. Los extractos combinados de fase orgánica se tratan con 1,0 HCl en acetato de etilo (151,0 ml), manteniendo la temperatura por debajo de 25°C. La mezcla se agita durante un mínimo de 4h. La suspensión resultante se filtra, lavándose con 2-metiltetrahidrofurano (360,0 ml). La torta de filtro se seca al vacío a temperatura ambiente a un peso constante para dar clorhidrato de 5-bromo-3-[(1S)-1-imidazo[1,2-a]piridin-6-iletil]triazolo[4,5-b]pirazina como un sólido.
mp 163,9 - 169,6 °C; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 = 9,07 - 9,04 (m, 1H), 9,03 (s, 1H), 8,34 (d, J= 2,0 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,07 (dd, J= 1,6, 9,5 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 6,64 (c, J = 7,0 Hz, 1H), 2,17 (d, J= 7,1 Hz, 3H); 13C RMN (DMSO-d6, 101 MHz): 5 = 147,6, 146,0, 140,7, 139,0, 138,0, 132,4, 129,0, 127,2, 123,7, 115,8, 112,8, 55,0, 20,0 ppm; HRMS (ESl/C-ToF) m/z: [M+H-N2]+ Calculado para C13H1aBrN5318,0349; Encontrado 318,0200.
Ejemplo 4
Preparación de 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirazol (VII)
Una mezcla de 4-Bromo-1-metil-1H-pirazol (108kg, 670,8 mol), triisopropilborato (158kg, 838,5 mol), THF (807 l) y tolueno (630 l) se agitan bajo nitrógeno. La mezcla se agita y se enfría a -75 °C a 65 °C antes de añadir 2,5 M de litio n-butilo en hexano (411 l, 279kg, 1026,3 mol). Después de remover de 1 a 1,5h, la mezcla se trata con pinacol (113kg, 959,2 mol) y se deja calentar a temperatura ambiente. La reacción se agita a temperatura ambiente durante 1-2h.
Una vez finalizada la reacción, se añade lentamente ácido acético acuoso al 15 % (alrededor de 432kg) a una temperatura de 10 a 20 °C para ajustar la mezcla a pH 7-8. La mezcla se agita durante 15 a 30 minutos y luego se deja reposar durante 15 a 30 minutos. La fase acuosa se separa y se retiene la fase orgánica. El extracto en fase acuosa se trata con 2-metiltetrahidrofurano (1026kg) y la mezcla se agita durante 15 a 30 minutos y luego se deja reposar durante 15 a 30 minutos. Se extrae la fase orgánica, combinada con la fase orgánica de reacción y concentrada al vacío a 3-4 volúmenes, manteniendo la temperatura a ≤50°C. La mezcla se enfría a 20-30°C y se filtra, lavándose con 2-metiltetrahidrofurano (126 kg). El filtrado se trata con heptano (1026 kg) y la mezcla resultante se concentra al vacío a 3-4 volúmenes, manteniendo la temperatura a ≤50°C. La mezcla concentrada se enfría a 20-30°C y luego se trata con heptano (1026 kg). La mezcla resultante se concentra bajo vacío a 2-3 volúmenes, manteniendo la temperatura a ≤50°C. La mezcla concentrada resultante se enfría entre -15 y 5 °C y se agita entre -15 y 5 °C durante 1 a 2 h. Luego se filtra la mezcla y la torta de filtración se lava con heptano (216 kg) preenfriado (-15 a -5°C). La torta filtrada se seca a 35-45°C bajo vacío, para dar 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirazol.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 = 7,88 (s, 1H), 7,53 - 7,60 (m, 1H), 3,83 (s, 3H), 1,23 (s, 12H); 13C RMN (DMSO-d6, 126 MHz): 5 = 144,5, 137,5, 105,8, 82,8, 38,1, 24,6 ppm.
4-Bromo-1-metil-1H-pirazol está disponible en el mercado.
Ejemplo 5
Preparación de 3-[(1 S)-1-imidazo[1,2-a]piridin-6-iletil]-5-(1-metilpirazol-4-il)triazolo[4,5-b]pirazina cruda (la)
Bajo presión positiva de nitrógeno, se añadió una mezcla de clorhidrato de 5-bromo-3-[(1S)-1-imidazo[1,2-a]piridin-6-iletil]triazolo[4,5-b]pirazina (35 g, 85,5 mmol ), 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (23,8 g, 111 mmol), carbonato de potasio (29,6 g, 214 mmol), agua (263 ml) y butan-2-ol (438 ml) se agita durante 5 min. A continuación, la mezcla se calienta a 30 °C y se trata con catalizador PD-132 (0,61g, 0.86 mmol). Luego la mezcla se agita a 65°C durante 2 h.
Al finalizar, la mezcla bifásica resultante se ajusta a 55 °C y se agita con L-cisteína (7,77g, 64,1 mmol), luego se agita a 65 °C durante 6h. A continuación, se detiene la agitación y se deja que la mezcla se asiente. La fase acuosa se elimina y la fase orgánica se trata con una solución de cloruro de sodio (35,0 ml) al 14 % p/p. La mezcla resultante se agita a 65 °C durante 30 minutos, luego se detiene la agitación y se deja que la mezcla se asiente. Se elimina la fase acuosa y se retiene la fase orgánica.
La fase orgánica se diluye con anisol (140 ml) y se agita a 65 °C. La mezcla se filtra. El filtrado se trata con agua (35 ml) y la mezcla resultante se agita a 65 °C durante 30min. A continuación, se detiene la agitación y se deja que la mezcla se asiente. La fase acuosa se elimina y la fase orgánica se seca azeotrópicamente mediante destilación a presión atmosférica. La mezcla se concentra a aproximadamente 8 volúmenes relativos. La temperatura se ajusta a 90 °C y se añade más anisol (278 ml). A continuación, la mezcla se agita y se seca azeotrópicamente por destilación, con la mezcla concentrada a aproximadamente 10 volúmenes relativos. La mezcla se ajusta a 85°C y se añaden cristales de semilla de 3-[(1S)-1-imidazo[1,2-a]piridin-6-iletil]-5-( 1 -metilpirazol-4-il)triazolo[4,5-b]pirazina (0,07g, 0,2 mmol). La mezcla se agita durante 1h, luego se enfría a 0 ° C, con agitación, más de 8h. La mezcla se agita durante 2h a 0 °C antes de filtrar la mezcla. La torta de filtración se lava dos veces con buan-2-ol (35 ml) preenfriado (<5 °C) y luego se seca al vacío a 40 °C para dar 3-[(1S)1-imidazo[1,2-a]piridin-6-iletil]-5-(1-metilpirazol-4-il)triazolo[4,5-b]pirazina cruda como un sólid color beige/rojo. Ejemplo 6
Preparación de 3-[(1S)-1-imidazo[1,2-a]piridin-6-iletil]-5-(1-metilpirazol-4-il)triazolol4,5-b1pirazina (1)
Una mezcla cruda de 3-[(1S)-1-imidazo[1,2-a]piridin-6-iletil]-5-(1-metilpirazol-4-il)triazolo[4,5-b]pirazina (108g, 0,31 mol), carbón activado (10,7g), etanol (2850 ml) y agua (150 ml) se agita a al menos 76 °C durante 2 h. El carbón activado se elimina mediante filtración a > 70 °C, lavándose con etanol (229 ml) y agua (11,8 ml).
El filtrado resultante se agita a 75 °C para lograr la disolución completa del sólido. La solución resultante se enfría a 62 °C a una tasa de 0,1 °C/min La solución se carga con semilla de 3-[(1S)-1-imidazo[1,2-a]piridin-6-iletil]-5-(1-metilpirazol-4-il)triazolo[4,5-b]pirazina (5,36 g, 0,02 mol).
Un molino húmedo de tipo IKA ® f (o dispositivo mecánicamente comparable) se configura con la disposición 6F 2P y se ajusta a una velocidad de punta de 23 m/s con la camisa del molino húmedo calentada para garantizar que la salida del molino húmedo sea de 65 °C antes del inicio de la molienda.
La mezcla resultante se pasa a través del molino húmedo durante 75-80 pasadas teóricas y luego se agita a 62 °C durante 6h. A continuación, la mezcla se enfría a 0 °C a una tasa de 0,1 °C/min y, a continuación, se agita durante 2h a 0 °C. A continuación, la mezcla se calienta a 65 °C a una velocidad de 0,35 °C/min y, a continuación, se agita durante 30 minutos a 65 °C. A continuación, la mezcla se enfría a 0 °C a una velocidad de 0,14 °C/min y, a continuación, se agita durante 3h °C a 0 °C. A continuación, la mezcla se calienta a 65 °C a una velocidad de 0,35 °C/min y, a continuación, se agita durante 30 minutos a 65 °C. A continuación, la mezcla se enfría a 0 °C a una tasa de 0,14 °C/min y, a continuación, se agita durante 3h a 0 °C.
El molino húmedo se configura con la disposición 6F '2P y se ajusta a una velocidad de punta de 20,5 m/s con el enfriamiento de la camisa del molino húmedo activado para enfriar el molino a 0 °C antes del inicio de la molienda. La mezcla se pasa a través del molino húmedo durante 80-90 pasadas teóricas a 0 ° C. A continuación, la mezcla se calienta a 65 °C a una tasa de 0,35 °C/min y, a continuación, se agita durante 30 minutos a 65 °C. A continuación, la mezcla se enfría a 0 °C a una tasa de 0,14 °C/min y, a continuación, se agita durante 3h °C a 0 °C. A continuación, la mezcla se calienta a 65 °C a una tasa de 0,35 °C/min y, a continuación, se agita durante 30 min a 65 °C. A continuación, la mezcla se enfría a 0 °C a una tasa de 0,14 °C/min y, a continuación, se agita durante 3-5h a 0 °C.
A continuación, se filtra la mezcla y se lava la torta húmeda con etanol (214 ml) preenfriado (< 5°C). La torta se seca a un peso constante en un horno al vacío a 45-55 °C para dar 3-[(1S)-1-imidazo[1,2-a]piridin-6-iletil]-5-(1-metilpirazol-4-il)triazolo[4,5-b]pirazina como un sólido de color blanquecino. El material se desgruma a través de una criba de 2 mm. pf 205,9208,8°C; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 59,19 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,62 -7,55 (m, 2H), 7,42 (dd, J 1,7, 9,4 Hz, 1H), 6,45 (c, J 7,1 Hz, 1H), 3,98 (s, 3H), 2,22 (d, J 7,1 Hz, 3H); 13C RMN (DMSO-d6, 101 MHz): 5 147,9, 147,2, 143,9, 141,9, 138,5, 137,4, 133,7, 131,6, 125,4, 124,3, 123,9, 119,4, 117,1, 113,8, 55,5, 40,1, 39,1, 19,6 ppm; HRMS (ESl/C-ToF) m/z: [M+H-N2]+ Calculado para C17H16N7318,1462; Encontrado 318,1486.
AIKA* England Limited, Pure Offices, Suite 1 Fountain House, John Smith Drive, Oxford Business Park, Oxford, OX42JY INGLATERRA
Caracterización de las formas cristalinas de Savolitinib (para Referencia)
Savolitinib exhibe propiedades cristalinas, y cuatro formas cristalinas (Formas I-IV) se caracterizan en ete documento. El material del Formulario I se generó de acuerdo con los métodos descritos en el Ejemplo 6 anterior.
Las formas II-IV se generaron como se describe a continuación, utilizando una o más de las siguientes técnicas:
Ciclo de temperatura
A una suspensión de 3-[(1S)-1-imidazo[1,2-a]piridin-6-iletil]-5-(1-metilpirazol-4-il)triazolo[4,5-b]pirazina, se realizaron de ocho a doce ciclos del siguiente programa de temperatura utilizando la estación de cristalización Clarity (disponible en www.electrothermal.com):
• Calor de 20°C a 60-80°C a 1°C/min
• Frío a 20 °C a 1 °C/min
• Velocidad del agitador: 600 rpm
Sonicación
Se añadió suficiente 3-[(1S)-1-imidazo[1,2-a]piridin-6-iletil]-5-(1-metilpirazol-4-il)triazolo[4,5-b]pirazina a un disolvente seleccionado hasta que quedara un exceso de sólidos no disueltos. La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se filtró a través de un filtro de jeringa de PTFE de 0,2 |jm. El filtrado se sonicó a una intensidad del 70 % utilizando un procesador ultrasónico Cole-Parmer ® 130W (disponible en www.coleparmer.com) mediante un programa de impulsos. En los casos donde no se precipitaron sólidos a temperatura ambiente, la muestra se almacenó a 4 °C durante 18 horas. Si aún no había precipitado presente, las muestras se exponían a técnicas de evaporación lenta o rápida dependiendo del punto de ebullición del disolvente utilizado. Cuando se utilizaron disolventes en los que el compuesto mostraba una solubilidad inadecuada, se prepararon suspensiones o pastas y se sonicaron utilizando el mismo método. Todos los sólidos recuperados fueron analizados usando XRPD.
Precipitación de choque
Se prepararon soluciones de 3-[( 1 S)-1-imidazo[1,2-a]piridin-6-iletil]-5-(1-metilpirazol-4-il)triazolo[4,5-b]pirazina en varios disolventes y se filtró a través de un filtro de PTFE de 0,2 jm . Se añadieron alícuotas (de 400jL a 1000jl) de las soluciones saturadas preparadas en el antidisolvente apropiado (10 volúmenes) a temperatura ambiente. Los experimentos que destruyeron los sólidos inmediatamente se filtraron lo antes posible y se secaron al aire antes del análisis. Los experimentos que no precipitaron fueron almacenados a 4°C durante 2 días.
Experimentos de suspensión
Se añadió suficiente 3-[(1S)-1-imidazo[1,2-a]piridin-6-iletil]-5-(1-metilpirazol-4-il)triazolo[4,5-b]pirazina a un determinado disolvente hasta que los sólidos no disueltos permanecieran a la temperatura deseada (5 o 50°C). El vial se selló y la suspensión se mantuvo a la temperatura seleccionada y se agitó mediante agitación magnética durante 6-9 días. Los sólidos se aislaron por filtración/centrifugación y se secaron al aire antes del análisis mediante XRPD.
Enfriamiento lento
Se añadió suficiente 3-[(1S)-1-imidazo[1,2-a]piridin-6-iletil]-5-(1-metilpirazol-4-il)triazolo[4,5-b]pirazina a un determinado disolvente hasta que los sólidos no disueltos permanecieran a 3°C por debajo del punto de ebullición del disolvente. La suspensión tibia se filtró a través de un filtro de jeringa de PTFE de 0,2 jm precalentado (50 °C) en un vial de HPLC precalentado (punto de ebullición del disolvente - 3 °C) en la estación Clarity (disponible en www.electrothermal.com). . Las soluciones se enfriaron a 0,1°C/min a una temperatura final de -10°C. Los experimentos que precipitaron sólidos se filtraron inmediatamente y se secaron al aire antes del análisis.
Evaporación rápida
Se preparó una solución de 3-[(1S)-1-imidazo[1,2-a]piridin-6-iletil]-5-(1-metilpirazol-4-il)triazolo[4,5-b]pirazina en cada disolvente y se filtró a través de un filtro de PTFE de 0,2 jm . La solución filtrada se evaporó en una campana extractora a temperatura ambiente en un vial tapado bajo una corriente de nitrógeno. Los sólidos resultantes fueron analizados por XRPD.
El material de la Forma II se observó a partir de experimentos que emplearon ciclos de temperatura y métodos de sonicación utilizando tetrahidrofurano: agua (67:33 %v/v) y precipitación de choque de propanediol 1,2 usando agua como antidisolvente. En todos los casos, el secado muy limitado del sólido recuperado fue necesario para evitar la conversión a la forma IV
El material de la Forma III se generó a partir de técnicas experimentales de ciclos de temperatura, suspensión a alta y baja temperatura, enfriamiento lento y sonicación utilizando mezcla de disolvente de acetonitrilo: agua (87:13 %v/v).
El material de la Forma IV se recuperó de la evaporación lenta y de los experimentos de suspensión a alta y baja temperatura en tetrahidrofurano:agua (67:33% v/v); ciclos de temperatura y sonicación en presencia de agua; o liofilización o evaporación rápida a partir de dioxano:agua (18% v/v).
Las trazas de XRPD se recogieron con un difractómetro PANalytical Xpert Pro equipado con un tubo de rayos X de Cu y un sistema detector Pixcel. Las muestras isotérmicas se analizaron en modo de transmisión y se mantuvieron entre películas de polietileno de baja densidad. Se utilizó el programa XRPD predeterminado (intervalo 3-40°20, tamaño de paso 0,013°, tiempo de conteo 99 segundos, tiempo de ejecución de ~22 minutos).
Los datos de XRPD para cada uno de las Formas I-IV se proporcionan en la Tabla 2 a continuación.
Tabla 2
Preparación de HMPL-504-M2 (para Referencia)
Paso A
Preparación de (S)-tert-butil 4-(1 -(1 -(imidazo[1, 1,2-a]piridin-6-il]etil)-1 H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-6-il)-1 H-pirazol-1 -carboxilato (Boc-h Mp L-504-M2)
A un matraz RB de tres bocas equipado con un agitador mecánico, un controlador de temperatura y un burbujeador de nitrógeno, se le añadieron 50,0 g de 5-bromo-3-[(1S)-1-imidazo[1,2-a]piridin-6-iletil]triazolo[4,5-b]pirazina (VI) cruda (ensayo de potencia 70 %, 0,15 mol), 67,2 g (0,23 mol, 1,5 eq) de éster de borato de 1-Boc-4-bromo-1H-pirazol, 47,7 g de Na2CO3 (0,45 mol, 3 eq), 500 ml de dioxano y 50 ml de agua. Se burbujeó nitrógeno gaseoso en el fondo de la solución para reemplazar el aire durante 15 minutos, luego se agregaron 7,7 g de PdCh(dppf) (0,07 eq) y todo el proceso se protegió con nitrógeno. La mezcla de reacción se calentó a reflujo suave (90 a 95 °C) y se mantuvo a esta temperatura durante más de 4 horas hasta que la LC-MS (o HPLC) mostró que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se enfrió a 500C y se filtró a través de una almohadilla de celita. El filtrado se concentró bajo presión reducida. Se añadió DCM (800 ml) al residuo, se separó la fase orgánica y se lavó con agua (200 ml x 3). La fase orgánica se concentró a 200 mL que luego se utilizó en el siguiente paso directamente.
Paso B
Preparación de (S)-1-(1-(imidazo[1,2-a]piridin-6-il)etil)-6-(1H-pirazol-4-il)-1H-[1,2,3]triazolo[ 4,5-b]piazina (HMPL-504-M2)
Al residuo obtenido en el Paso A anterior, se le añadieron 200 ml de diclorometano, seguido de una solución de HCl concentrada (50 ml). La solución se agitó durante 4 h, monitoreada por LC-MS. Cuando la reacción se completó, se eliminó el disolvente. Al residuo, se añadió una solución diluida de NaOH para dar un pH final de 7 ~ 8. El sólido formado fue recogido por filtración y el producto crudo fue purificado por cromatografía de columna de gel de sílice para dar 18 g de sólido amarillo claro con una pureza quiral del 100 %, es decir, la pureza química del producto fue del 99,03 % (HPLC, a 254 nm). El rendimiento fue del 38 % para el paso de acoplamiento cruzado Suzuki y el paso de desprotección combinados.
1H-RMN (DMSO-d6,400 MHz): 5 13,43 (a, s, 1H), 9,19 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,52 (d, J = 11,3 Hz, 2H), 7,35 (dd, J = 9,4, 1,5 Hz, 1H), 6,39 (c, J= 7,0 Hz, 1H), 2,15 (d, J= 7,1 Hz, 4H).
13C-NMR (DMSO-d6, 100 MHz): 5148.77, 147.56, 144.28, 142.64, 138.91, 137.78, 134.15, 129.98, 125.92, 124.69, 124.33,
119.26, 117.52, 114.17, 55.87, 19.98.
LC-MS: Calculado para C16H13N9 (M H) 332,33, encontrado 332,30.
Preparación de tabletas recubiertas con película de Savolitinib (para referencia)
Una composición de ejemplo de una tableta recubierta con película de savolitinib se muestra en la Tabla 3 a continuación. Tabla 3
Las tabletas recubiertas con película de Savolitinib se fabrican utilizando técnicas de mezcla, granulación seca, compresión y recubrimiento de película conocidas por los expertos en la técnica El proceso de fabricación comprende los siguientes pasos:
1. Los siguientes ingredientes se añaden a un mezclador de difusión adecuado; savolitinib, manitol, celulosa microcristalina y celulosa hidroxipropilo de baja sustitución. Entonces los ingredientes se mezclan.
2. El estearato de magnesio intragranular se agrega a los polvos, y se mezcla antes de la compactación del rodillo. 3. Las cintas se producen mediante la compactación de rodillos de la combinación lubricada. Posteriormente, las cintas se muelen en gránulos pasando las cintas a través de un molino adecuado.
4. Los gránulos se mezclan con estearato de magnesio extragrande utilizando un mezclador de difusión adecuado. 5. Los gránulos lubricados se comprimen hasta formar núcleos de tabletas mediante una prensa de tabletas adecuada.
6. La suspensión de recubrimiento de película está preparada y los núcleos de la tableta están recubiertos con una capa de película amarilla, que se aplica a los núcleos de la tableta mediante un proceso de recubrimiento de película convencional.
7. Las tabletas recubiertas acabadas se envasan en envases a granel o primarios adecuados.
Claims (15)
1. Un proceso para la preparación de Savolitinib (I)
que comprende la preparación de (1S)-1-imidazo[1,2-a]piridin-6-iletanamina (111),
o una sal farmacéutica aceptable de la misma, que comprende los pasos de (i) transaminación enzimática asimétrica de 1-imidazo[1,2-a]piridin-6-iletanona (II),
en la presencia de una enzima, un cofactor enzimático y una fuente de amina; y (ii) aislamiento de (1S)-1-imidazo[1,2-a]piridin-6-iletanamina (III), o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
2. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 1 en donde, en el paso (i), la enzima es ATA-436 y la fuente de amina es clorhidrato de isopropilamina.
3. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en donde el paso (i) se lleva a cabo a 44-54°C.
4. Un proceso para la preparación de Savolitinib (I) de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el proceso comprende adicionalmente la preparación de 5-bromo-N3-[(1S)-1-imidazo[1,2-a]piridin-6-iletil]pirazina-2,3-diamina (V),
que comprende los pasos de (iii) neutralización de una sal farmacéuticamente aceptable de (1S)-1-imidazol[1,2-a]piridin-6-iletanamina (III) con un agente neutralizante; seguido de (iv) la reacción de (1S)-1-imidazo[1,2-a]piridin-6-iletanamina (III) con 3,5-dibromopirazin-2-amina (IV),
en la presencia de una base orgánica; y aislando 5-bromo-N3-[(1S)-1-imidazo[1,2-a]piridin-6-iletil]pirazina-2,3-diamina (V).
5. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 4, en donde el paso (iv) se lleva a cabo en un disolvente adecuado seleccionado de alcohol iso-amílico y N-metil-2-pirrolidona y la base orgánica es N,N-diisopropiletilamina.
6. Un proceso para la preparación de Savolitinib (I) de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el proceso comprende
adicionalmente la preparación de 5-bromo-3-[(1S)-1-imidazo[1,2-a]piridin-6-iletil]triazolo[4,5-b]pirazina (VI),
o una sal farmacéutica aceptable de la misma, que comprende los pasos de (v) cidización de 5-bromo-N3-[(1S)-1-imidazo[1,2-a]piridin-6-iletil]pirazina-2,3-diamina (V), en presencia de nitrito sódico en condiciones ácidas en un sistema acuoso; y (iv) aislando 5-bromo-3-[(1S)-1-imidazo[1,2-a]piridin-6-iletil]triazolo[4,5-b]pirazina (VI), o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
7. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 6, en donde en el paso (v), las condiciones ácidas comprenden llevar a cabo la reacción en una mezcla de ácido acético y agua.
8. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 6 o la reivindicación 7, en donde, en el paso (vi) 5-bromo-3-[(1S)-1-imidazo[1,2-a]piridin-6-iletil]triazolo[4,5-b]pirazina (VI) se aísla como una sal clorhidrato de acetato de etilo y en donde el paso (vi) se lleva a cabo a menos de 25°C.
9. Un proceso para la preparación de Savolitinib (I) de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el proceso comprende adicionalmente los pasos de (vii) la reacción de 5-bromo--3-[(1S)-1-imidazo[1,2-a]piridin-6-iletil]triazolo[4,5-b]pirazina (VI), o una sal farmacológicamente aceptable de la misma, con 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirazol (Vii),
en presencia de un catalizador de paladio y una base adecuada;
viii) tratar 3-[(1S)-1-imidazo[1,2-a]piridin-6-iletil]-5-(1-metilpirazol-4-il)triazolo[4,5-b]pirazina cruda con un eliminador de paladio;
(ix) aislar 3-[(1S)-1-imidazo[1,2-a]piridin-6-iletil]-5-(1-metilpirazol-4-il)triazolo[4,5-b]pirazina seguido de destilación azeotrópica; y
(x) aislar Savolitinib (I).
10. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 9, en donde, en el paso (vii), el catalizador de paladio es Pd(AmPhos)2Cl2 (Pd-132; diclorobis[di-terc-butil(4-dimetilaminofenil)fosfina]paladio(II)) y la base adecuada es K2CO3.
11. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 9 en donde, en el paso (viii), el eliminador de paladio es L-cisteína.
12. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 9, en donde, en el paso (ix), la destilación azeotrópica se lleva a cabo utilizando anisol.
13. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 9 en donde, en el paso (x), Savolitinib (i) se aísla de 95:5 % v/v etanol:agua en presencia de carbón activado.
14. El compuesto (1S)-1-imidazo[1,2-a]piridin-6-iletanamina, o una sal farmacéutica aceptable del mismo.
15. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 14, que es diclorhidrato de (1S)-1-imidazo[1,2-a]piridin-6-iletanamina.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2018104941 | 2018-09-11 | ||
| PCT/EP2019/074083 WO2020053198A1 (en) | 2018-09-11 | 2019-09-10 | Improved method for the manufacture of 3-[(1s)-1-imidazo[1,2-a]pyridin-6-ylethyl]-5-(1-methylpyrazol-4-yl)triazolo[4,5-b]pyrazine and polymorphic forms thereof |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2956847T3 true ES2956847T3 (es) | 2023-12-29 |
Family
ID=67988964
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES19769738T Active ES2956847T3 (es) | 2018-09-11 | 2019-09-10 | Método mejorado para la fabricación de 3-[(1s)-1-imidazo[1,2-a]piridin-6-iletil]-5-(1-metilpirazol-4-il)triazolo[4,5-b]pirazina y formas polimórficas de la misma |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US12134613B2 (es) |
| EP (1) | EP3849977B1 (es) |
| JP (1) | JP2022500494A (es) |
| KR (1) | KR20210057777A (es) |
| CN (1) | CN112930348B (es) |
| AR (1) | AR116312A1 (es) |
| AU (1) | AU2019340569B2 (es) |
| BR (1) | BR112021003814A2 (es) |
| CA (1) | CA3110762A1 (es) |
| CO (1) | CO2021004130A2 (es) |
| EA (1) | EA202190643A1 (es) |
| ES (1) | ES2956847T3 (es) |
| IL (1) | IL281283B2 (es) |
| MX (1) | MX2021002794A (es) |
| TW (1) | TWI833800B (es) |
| WO (1) | WO2020053198A1 (es) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2023543990A (ja) | 2020-09-28 | 2023-10-19 | コデクシス， インコーポレイテッド | キラルアミンを合成するための操作された生体触媒および方法 |
| GB202300923D0 (en) | 2023-01-20 | 2023-03-08 | Macfarlan Smith Ltd | Novel polymorphic forms of savolitinib |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1291356B1 (it) * | 1997-05-13 | 1999-01-07 | Zambon Spa | Processo per la rimozione di metalli pesanti |
| UA107822C2 (en) * | 2009-12-31 | 2015-02-25 | Hutchison Medipharma Ltd | Certain triazolopyridines and triazolopyrazines, compositions thereof and methods of use therefor. |
| CN107805648B (zh) * | 2017-10-10 | 2020-09-11 | 凯莱英生命科学技术(天津)有限公司 | 制备具有多个手性中心的胺化合物的方法 |
-
2019
- 2019-09-10 EP EP19769738.6A patent/EP3849977B1/en active Active
- 2019-09-10 WO PCT/EP2019/074083 patent/WO2020053198A1/en active Application Filing
- 2019-09-10 BR BR112021003814-0A patent/BR112021003814A2/pt unknown
- 2019-09-10 MX MX2021002794A patent/MX2021002794A/es unknown
- 2019-09-10 JP JP2021537502A patent/JP2022500494A/ja active Pending
- 2019-09-10 CN CN201980058483.1A patent/CN112930348B/zh active Active
- 2019-09-10 KR KR1020217010497A patent/KR20210057777A/ko unknown
- 2019-09-10 US US17/274,820 patent/US12134613B2/en active Active
- 2019-09-10 TW TW108132518A patent/TWI833800B/zh active
- 2019-09-10 EA EA202190643A patent/EA202190643A1/ru unknown
- 2019-09-10 IL IL281283A patent/IL281283B2/en unknown
- 2019-09-10 ES ES19769738T patent/ES2956847T3/es active Active
- 2019-09-10 AU AU2019340569A patent/AU2019340569B2/en active Active
- 2019-09-10 CA CA3110762A patent/CA3110762A1/en active Pending
- 2019-09-11 AR ARP190102586A patent/AR116312A1/es unknown
-
2021
- 2021-04-05 CO CONC2021/0004130A patent/CO2021004130A2/es unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL281283A (en) | 2021-04-29 |
| EP3849977B1 (en) | 2023-07-19 |
| BR112021003814A2 (pt) | 2021-05-18 |
| AR116312A1 (es) | 2021-04-21 |
| MX2021002794A (es) | 2021-08-11 |
| KR20210057777A (ko) | 2021-05-21 |
| TW202026295A (zh) | 2020-07-16 |
| CO2021004130A2 (es) | 2021-04-30 |
| JP2022500494A (ja) | 2022-01-04 |
| AU2019340569B2 (en) | 2022-06-09 |
| AU2019340569A1 (en) | 2021-05-13 |
| IL281283B1 (en) | 2023-09-01 |
| TWI833800B (zh) | 2024-03-01 |
| CN112930348B (zh) | 2023-12-05 |
| IL281283B2 (en) | 2024-01-01 |
| EA202190643A1 (ru) | 2021-07-09 |
| US20220048904A1 (en) | 2022-02-17 |
| EP3849977A1 (en) | 2021-07-21 |
| WO2020053198A1 (en) | 2020-03-19 |
| CN112930348A (zh) | 2021-06-08 |
| US12134613B2 (en) | 2024-11-05 |
| CA3110762A1 (en) | 2020-03-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US11739102B2 (en) | Fused pyrimidine compounds as KRAS inhibitors | |
| ES2940750T3 (es) | Compuestos heterocíclicos como inmunomoduladores | |
| US11866432B2 (en) | Dihydropyrido[2,3-d]pyrimidinone compounds as CDK2 inhibitors | |
| US11566028B2 (en) | Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors | |
| ES2803432T3 (es) | Sal succinato de dimetilamida del ácido 7-ciclopentil-2-(5-piperazin-1-il-piridin-2-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico y procesos para su preparación | |
| ES2656189T3 (es) | Formas sólidas de un inhibidor macrocíclico de quinasa | |
| CA3163875A1 (en) | Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors | |
| ES2623387T3 (es) | Nuevos compuestos de piridina condensada como inhibidores de la cinasa de caseína | |
| ES2761903T3 (es) | Derivados de carbazol | |
| US20240343742A1 (en) | Vinyl imidazole compounds as inhibitors of kras | |
| CN103282365A (zh) | 结晶的(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮甲苯磺酸盐 | |
| ES2874537T3 (es) | Sal oxalato de ruxolitinib | |
| CA2897200A1 (en) | Bicyclic aromatic carboxamide compounds useful as pim kinase inhibitors | |
| EP4370515A1 (en) | Tricyclic compounds as inhibitors of kras | |
| AU2020200840A1 (en) | Pyrimidine compositions, ultra-pure compositions and salts thereof, methods of making the same, and methods of using the same for treating histamine H4 receptor (H4) mediated diseases and conditions | |
| ES2956847T3 (es) | Método mejorado para la fabricación de 3-[(1s)-1-imidazo[1,2-a]piridin-6-iletil]-5-(1-metilpirazol-4-il)triazolo[4,5-b]pirazina y formas polimórficas de la misma | |
| WO2019120194A1 (zh) | 一种取代的吡唑并[1,5-a]嘧啶化合物及其药物组合物及用途 | |
| CA3054459A1 (en) | Azetidine derivative | |
| ES2881960T3 (es) | Inhibidores de proteina quinasa | |
| CN115677831A (zh) | 拟肽类stat降解药物、组合物及应用 | |
| CN116964061A (zh) | 作为细胞周期蛋白依赖性激酶7（cdk7）抑制剂的三环嘧啶 | |
| CN112209933A (zh) | 含有4-氮杂螺庚烷的btk抑制剂 | |
| BR112019014526A2 (pt) | Inibidores seletivos de jak1 |