ES2955633A1 - Composición para la rehabilitación intestinal - Google Patents

Abstract

Composición para el restablecimiento de la formación de heces funcionales y la restauración de la función defecatoria en pacientes con ileostomía derivativa temporal a base de fibras solubles que comprende, al menos, un oligosacárido prebiótico y un derivado soluble de la celulosa.

Description

DESCRIPCIÓN

Composición para la rehabilitación intestinal

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se encuentra dentro del campo de la Medicina y en concreto de la Cirugía, y se refiere a la aplicación de una nueva composición para el restablecimiento de la formación de heces funcionales y la restauración de la función defecatoria en pacientes con ileostomía derivativa temporal.

ESTADO DEL ARTE

Actualmente, la incidencia del cáncer de recto en la Unión Europea es de 150.000 casos al año, lo que supone entre 15 y 25 casos por cada 100.000 habitantes al año, y se espera que aumente en el futuro próximo. Con los avances de la técnica quirúrgica cada vez es más factible hacer una cirugía preservadora del aparato esfinteriano en lugar de su amputación, realizando anastomosis cada vez más extremas. Este hecho explica que la prevalencia de alteraciones funcionales en la defecación tras la cirugía haya aumentado proporcionalmente.

En este contexto, la disfunción defecatoria puede deberse a cambios derivados del tratamiento (cirugía, quimio-radioterapia), fenómenos de cicatrización y complicaciones locales (dehiscencia, absceso, etc.), el tiempo transcurrido desde la reconstrucción, la ausencia de rehabilitación precoz (actor preventivo de secuelas) y la ausencia de tránsito fecal a nivel colorrectal.

La cirugía del recto modifica la arquitectura ano-rectal, altera el sistema nervioso de la pelvis y sustituye un órgano dedicado a la defecación por otro que no lo está. En el 77% de los pacientes intervenidos de cáncer de recto además, es necesario realizar una ileostomía de protección que impide el paso de las heces al resto del colon [1].

La ileostomía derivativa en asa es un recurso quirúrgico para proteger una anastomosis intestinal, realizada distalmente, cuando el contexto es suboptimo, y la posibilidad de dehiscencia mayor de lo asumible. Consiste en la extracción del íleon terminal, su apertura y la sutura de sus dos bocas a la piel, para provocar la interrupción del paso de heces a través del colon, recto y ano. El objetivo es evitar las complicaciones derivadas del paso de las heces a través de una zona de riesgo.

Una vez superado el periodo postoperatorio necesario para la cicatrización de la intervención, habitualmente 3 - 4 semanas si no ha habido complicaciones, el paciente es candidato a la reconstrucción del tránsito intestinal. Sin embargo, esta intervención suele demorarse hasta después de los 6 meses debido a la necesidad de tratamiento adyuvante. Aún así, a los 18 meses de la intervención, la reconstrucción del estoma no se ha realizado en un 28% de los pacientes intervenidos de forma electiva, y hasta en el 59% de los casos urgentes [1].

La ausencia de tránsito fecal intestinal a nivel colorrectal produce una serie de consecuencias negativas si se mantiene en el tiempo, entre ellas:

-. Disbiosis; la ausencia de heces altera la microbiota intestinal [2], definida como el conjunto de microorganismos que habitan en el intestino, provocando un aumento de Proteobacteria. La disbiosis se ha relacionado con una mayor morbilidad postoperatoria [3], con infecciones por Clostndium Diffícile [4], íleo paralítico y alteraciones del hábito intestinal.

-. Atrofia mucosa; la falta de contenido intestinal que entre en contacto con la mucosa impide la nutrición de los colonocitos, que depende de los ácidos grasos de cadena corta (butirato, propionato y acetato) producidos por la flora bacteriana al fermentar la fibra no digerida en tramos anteriores. La ausencia de sustrato que permita mantener el metabolismo de la microbiota produce la atrofia e inflamación de la mucosa del intestino, denominada colitis por exclusión [5].

-. Atrofia neuromuscular; al abolir el tránsito fecal intestinal, se impide el normal funcionamiento del resto del colon, recto y suelo de la pelvis, provocando la involución de la musculatura colorrectal y pélvica por el descenso de la actividad motora [6].

Por último, al no recibir heces el último tramo intestinal, no es posible evaluar si la función defecatoria, con la nueva configuración, será adecuada o no.

Así pues, cuando finalmente se reconstruye el tránsito intestinal, la función defecatoria resultante puede verse afectada de forma severa hasta en el 47% de los pacientes.

En condiciones normales, llegan diariamente 1.500 ml. de contenido intestinal (quimo) al ciego. Tras el proceso de absorción y fermentación del contenido intestinal se producen entre 80 y 300 gramos de heces diarias. La composición de las heces es mayoritariamente acuosa, siendo el peso seco alrededor del 25%. El peso seco se compone principalmente de masa bacteriana, productos no digeridos de la dieta y otros restos inorgánicos (calcio, potasio, etc.).

Para evitar las consecuencias de la ausencia de tránsito fecal colorrectal y pélvico anteriormente citadas se ha propuesto el uso de prótesis externas para restablecer la continuidad del tránsito y/o la instilación (administración gota a gota) manual del propio quimo intestinal [7, 8, 9].

Con la intención de disminuir la morbilidad postoperatoria se ha descrito la instilación anterograda de suero fisiológico, suero salino con un agente espesante [27], solución isomolar de suero salino y sacarosa, solución de dieta líquida (vitaminas, minerales, proteínas y grasas) y de ácidos grasos de cadena corta [3, 10].

También, se ha descrito el uso de dihidrogenofosfato de sodio anhidro (enema Casen) a través del ano.

Todas estas sustancias han sido utilizadas con el objetivo de estimular el intestino para disminuir la tasa de íleo post-quirúrgico, caracterizada por un retraso en el retorno de la motilidad intestinal coordinada tras la cirugía.

Para disminuir la tasa de colitis de exclusión se han probado los enemas de aminosalicilato (5-ASA) y de corticoesteroides con una efectividad variable [11, 12, 13].

En pacientes con colostomía temporal se ha descrito la instilación de soluciones dietéticas para disminuir la inflamación de la mucosa y preparar el colon para recuperar el tránsito fecal después del cierre de la colostomía. Las composiciones utilizadas contenían tanto fibras solubles como insolubles, así como proteínas, lípidos y minerales, siendo el porcentaje en fibra de la composición muy bajo, de 5% [14].

También se ha probado la nutrición enteral precoz en pacientes sometidos a cirugías mayores colorrectales, en la que se administra composiciones nutricionales hiperproteicas e hipercalóricas con fibras solubles e insolubles a través de una cánula nasoyeyunal hasta el intestino como paso previo a la administración de una dieta normal [25].

Se conoce que la fibra dietética afecta al vaciamiento gástrico, el tiempo de tránsito de la digestión o al volumen fecal. Mezclas de oligosacáridos fermentables con fibra no fermentable han sido utilizadas en pequeñas proporciones como suplementos dietéticos en alimentos para perros [24] y también se han utilizado combinaciones de fibras solubles e insolubles en forma de suplemento alimenticio anti-inflamatorio en personas [26] para mejorar el metabolismo de los nutrientes, las funciones intestinales y la microecología intestinal, tratar de restablecer la motilidad intestinal y prevenir el estreñimiento. Sin embargo, la efectividad de estos compuestos se han estudiado sobre individuos sanos, en el marco de la mejora de una función intestinal no patológica y mucho menos interrumpida por una ileostomía.

Por último, en un artículo de revisión se ha propuesto la aplicación, a través del orificio eferente de la ileostomía, de enemas de suero fisiológico o polietilenglicol (PEG) con la intención de reducir la incidencia del Síndrome de Resección Anterior de Recto (“LARS" por sus siglas en ingles), aunque no lleva a cabo estudios en esta dirección [15].

Síndrome de Resección Anterior Baja, “Low Anterior Resection Syndrome” o LARS es una de las potenciales secuelas de la cirugía colorrectal, que consiste en disfunción defecatoria y se presenta como un conjunto de síntomas que incluyen urgencia defecatoria, incontinencia fecal y fragmentación de las heces, con evacuaciones repetidas, incompletas o difíciles.

El estado de la técnica describe el manejo del Síndrome de Resección Anterior de Recto después de haber realizado la cirugía de reconstrucción de la ileostomía y una vez diagnosticada la presencia del síndrome, ya que actualmente no existe ningún método para diagnosticarlo antes de la reconstrucción del tránsito. La forma de predecir la capacidad defecatoria resultante tras la intervención colorrectal está basada en los factores de riesgo descritos en la literatura asociados al LARS. La valoración preoperatoria de dichos factores no impide que la prevalencia del LARS severo tras la reconstrucción del tránsito intestinal sea de hasta el 47%.

Ni los compuestos o ni las técnicas aquí mencionadas han sido descritas orientadas a la restauración de la formación de heces funcionales ni de la función defecatoria fisiológica en pacientes con ileostomía derivativa. Es decir, ninguno de estos compuestos o técnicas ha tenido como resultado la generación de heces funcionales en un paciente con una interrupción del tránsito intestinal derivada de una ileostomía.

Además, debe tenerse en cuenta que una sustancia la instilada a través de la ileostomía puede ser absorbida por la mucosa colónica, transformada por la microbiota en la luz intestinal o expulsada sin cambios.

Las sustancias anteriormente estudiadas y aquí mencionadas se han utilizado con la intención de ser absorbidas por la mucosa colónica (anti-inflamatorias, nutricionales, etc.) o para desencadenar una peristalsis patológica que acaba en diarrea acuosa (enemas de suero fisiológico). En ningún caso los ejemplos del estado de la técnica se han diseñado con el objetivo de restablecer la formación de heces funcionales, la peristalsis fisiológica o la función defecatoria fisiológica o normal.

Hasta la fecha no se ha logrado identificar ningún producto, natural o sintético, capaz de formar heces funcionales en pacientes con ileostomía terminal de forma que restauren la función defecatoria normal.

Se entiende por heces funcionales aquellas que tienen capacidad de restaurar la nutrición de la mucosa colorrectal y de restablecer la actividad neuromuscular suficiente en el segmento colónico y la musculatura pélvica excluidas, de forma similar a como actúan las heces naturales [16]. Para ello se considera que las heces deben tener un tamaño similar a las producidas antes de creación del estoma, una consistencia adecuada (tipos de 2 a 4 en la escala de Bristol) [17] y con una microbiota normal según lo descrito en la literatura (principalmente Bacteroidetes, Firmicutes y Proteobacterias) [18, 19].

DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN

Se ha creado una composición, en adelante “composición de la invención”, con distintos tipos de fibra soluble que comprende al menos un oligosacárido prebiótico, un derivado de la celulosa y un humectante y que mediante su instilación por el orificio distal de la ileostomía es capaz de restablecer la producción de heces funcionales y la función defecatoria fisiológica en pacientes con ileostomía derivativa temporal antes de la reconstrucción definitiva del tránsito.

Esto implica que mientras el transito digestivo se encuentra interrumpido por la ileostomía, los pacientes a los que se les aplica la composición de la invención a través de orificio distal de la ileostomía son capaces de producir heces funcionales y recuperan la función defecatoria fisiológica.

Téngase en cuenta que ninguno de los compuestos mencionados en el estado de la técnica actual es capaz de reactivar la formación de heces funcionales y por tanto, la función defecatoria fisiológica en pacientes que están siendo sometidos a una ileostomía. En estos casos existe una interrupción del tránsito intestinal por la cual que el quimo es expulsado fuera del organismo a través de la bolsa recolectora de ileostomía. Hasta la fecha únicamente se han propuesto compuestos o tratamientos para tratar de paliar los efectos negativos derivados de la interrupción del tránsito intestinal, de la ausencia de producción de heces funcionales y, por tanto, de la falta de una función defecatoria fisiológica.

Se han propuesto compuestos que incluyen una variedad de componentes (fibras solubles, insolubles, proteínas, lípidos y minerales) para su uso en pacientes con colostomía temporal [14] y en pacientes con alimentación enteral tras cirugías mayores colorrectales [25]. Sin embargo, estos difieren de la composición de la invención tanto su composición como su propósito y uso propuesto. Por un lado, la proporción de fibras que las componen (solubles e insolubles) apenas representan un 5% y un 2% del total respectivamente, mientras que las fibras, en este caso solubles, son el componente principal de la composición de la invención.

Adicionalmente, la administración de estos compuestos en pacientes con colostomía tiene como objetivo, en un caso disminuir la inflamación del colon [14] y en el otro caso servir de paso previo al restablecimiento de una dieta normal [25] pero ninguna de estas composiciones son capaces de producir heces funcionales mientras el tránsito intestinal está interrumpido por la colostomía.

Debe tenerse en cuenta que en el colon no es posible la digestión ni por tanto formación de heces como tales, ya que su función es meramente la de absorción de agua, electrolitos y minerales. Por tanto, un compuesto administrado mediante colostomía en las localizaciones propuestas (colostomía sigmoidea, transversa, etc) no podrá en ningún caso generar heces funcionales por sí mismo. Así pues, en el caso de cirugías colorrectales donde media un ileostomía, la formación de heces funcionales y el restablecimiento de la función defecatoria no resulta posible hasta que se restablece el tránsito intestinal.

En el caso que nos ocupa, donde la interrupción del tránsito intestinal se produce mediante un ileostomía en el intestino delgado, la composición de la invención, al administrarse por instilación a través del orificio distal de la ileostomía, restablece la formación de heces funcionales, definidas como heces biológicamente activas (presencia de flora bacteriana fisiológica), en cantidad y consistencia adecuadas, que permiten la restauración de la peristalsis intestinal, la función defecatoria y la nutrición de la mucosa colorrectal, gracias a que:

- Produce un efecto mecánico similar al de las heces naturales, evitando la atrofia muscular colorrectal y pélvica, estimulando el sistema nervioso pélvico y modificando la cicatrización postquirúrgica a un estado pro-funcional antes de que se configuren definitivamente.

- Sirve de nutrición para el mantenimiento de la microbiota intestinal normal (principalmente lactobacillus y bifidobacterias). La microbiota normal nutre a su vez a los colonocitos, ya que son los productores naturales de los Ácidos Grasos de Cadena Corta (butirato, propionato, acetato), impidiendo la atrofia de la mucosa colorrectal (colitis de exclusión). Además, regulan el pH, evitando la colonización por patógenos como el C. Dfficile.

Además, gracias a la inclusión de compuestos humectantes, y ajustando su proporción dentro de la composición de la invención, se pueden establecer distintos patrones de rehabilitación al producir unas heces más o menos líquidas (nivel de estrés colorrectal).

La composición de la invención permite además restablecer la nutrición colorrectal gracias al mantenimiento de la microbiota colónica, evitando la aparición de colitis de exclusión.

Finalmente, aplicando el tratamiento durante el tiempo adecuado permite diagnosticar, antes de reconstruir el tránsito intestinal, qué pacientes tienen un Síndrome de Resección Anterior Severo, y por tanto, no son los candidatos ideales a la reconstrucción intestinal.

Un primer aspecto de la invención refiere a una composición para su uso en un método de tratamiento que permite el restablecimiento de la formación de heces funcionales y la función defecatoria fisiológica en pacientes con ileostomía derivativa temporal que comprende varios tipos de fibras solubles, en concreto, al menos un oligosacárido prebiótico y un derivado soluble de la celulosa.

Los oligosacáridos prebióticos son fibras solubles que no son absorbidas por el intestino pero sí son metabolizadas por la flora intestinal colónica. Sirven de nutrición para el mantenimiento de la microbiota colónica normal.

En una composición preferida el oligosacárido prebiótico es inulina y/o galactooligosacárido (GOS).

En una composición aún más preferida la inulina es oligofructosa y/o polifructosa.

En otra composición preferida el derivado soluble de la celulosa es metilcelulosa, hidroxipropil-metil-celulosa y/o carboxi-metil-celulosa.

En una realización preferida de la composición de la invención, ésta comprende además un humectante.

Los humectantes son fibras solubles capaces de modificar la capacidad de arrastrar agua, variando la consistencia final de las heces. De esta manera se pueden establecer distintos patrones de rehabilitación al producir unas heces más o menos líquidas.

En una composición más preferida el humectante es polidextrosa, mucílago, goma, almidón, alginato y/o ágar.

En una composición aun más preferida el humectante es polidextrosa.

En una composición aun más preferida la proporción de los componentes es la siguiente: derivado soluble de la celulosa (50-70%) inulina (50-30%), GOS (0-5%) y humectante (0-10%).

En otra realización preferida de la invención, la composición comprende además fibra insoluble.

Las fibras insolubles no se metabolizan ni reabsorben. Producen un efecto mecánico similar al de las heces naturales, evitando la atrofia muscular colorrectal y pélvica, estimulando el sistema nervioso pélvico y modificando la cicatrización postquirúrgica a un estado pro­ funcional.

Preferiblemente, las fibras insolubles son celulosa insoluble y sus derivados, hemicelulosa insoluble y/o lignina.

En una realización preferida de la invención, la composición comprende además, Triglicéridos de Cadena Media y/o antioxidantes.

En una realización aún más preferida los Triglicéridos de Cadena Media y/o antioxidantes están en una proporción de hasta en un 5% de la composición.

Los triglicéridos de Cadena Media (TCM), son ésteres de ácidos grasos de cadena media (entre 8 y 12 átomos de carbono) y glicerol (1,2,3-propanotriol); nutren directamente los colonocitos, mejorando la cobertura nutricional en las primeras fases de la rehabilitación. Los antioxidantes por su parte reducen el estrés oxidativo.

En una realización preferida de la invención, la composición comprende además otras sustancias de interés nutricional como productos inorgánicos para suplementar la absorción por el colon, en concreto, electrolitos (como sodio, potasio, cloro y/o magnesio), fosfato cálcico y/o fosfato férrico.

En una composición aún más preferida estos productos inorgánicos se encuentran en una proporción de hasta en un 2% de la composición.

En una realización preferida de la invención, la composición comprende además productos para estudios funcionales como medios de contraste para resonancias magnéticas, exploración por rayos X u otros.

La composición de la invención puede ser aplicada en la práctica clínica habitual para la rehabilitación intestinal al restablecer la formación de heces, la peristalsis y función defecatoria fisiológicas, la restauración de la nutrición de la mucosa colorrectal, la rehabilitación de la microbiota colónica fisiológica y el tratamiento o prevención de la colitis de exclusión. El tratamiento se aplica preferentemente de forma diaria hasta el restablecimiento del tránsito intestinal normal.

Aplicando el tratamiento durante el tiempo adecuado se puede diagnosticar, antes de reconstruir el tránsito intestinal, qué pacientes tienen un Síndrome de Resección Anterior Severo, y por tanto, no son los candidatos ideales a la reconstrucción intestinal.

Se determina que hay riesgo de Síndrome de Resección Anterior Severo en aquellos pacientes que no responden al tratamiento con la composición de la invención.

La valoración de la respuesta al tratamiento se lleva a cabo valorando la función defecatoria resultante tras el tratamiento con la composición de la invención durante un periodo de tiempo adecuado, habitualmente de seis meses desde que se realiza la ileostomía hasta que se valora su reconstrucción. La escala que se utiliza para valorar la defecación es el "LARS score”, donde a través de un cuestionario se puede obtener una puntuación entre 0 y 42, y clasificar a los pacientes en tres categorías a) No LARS (0-20); b) LARS menor (21­ 29); c) LARS mayor (30-42) con una afectación directa de la calidad de vida.

Se han observado mejoras en el LARS score de los pacientes tras 1 mes de tratamiento con la composición de la invención.

Se considera que los pacientes que se encuentran en riesgo de sufrir Síndrome de Resección Anterior Severo son aquellos con LARS mayor o severo (>30 puntos) tras un periodo de 6 meses de tratamiento con la composición de la invención.

DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS

Fig. 1. Instilación de la composición de la invención trans-ileostomía mediante sonda.

Fig. 2. Heces experimentales: A) Bristol tipo 6. B) Bristol tipo 5. C) Bristol tipo 4.

Fig. 3. Composición de la microbiota intestinal. La figura muestra la abundancia relativa de las bacterias a nivel de filo. Cada columna representa un participante. t1: tiempo 1, al iniciar el tratamiento. t2: tiempo 2, al finalizar el tratamiento después de un mes. Controles negativo y positivo corresponde a controles de secuenciación.

Fig. 4. Abundancia relativa del filo Proteobacteria a lo largo del estudio. 1: tiempo 1, al iniciar el tratamiento. 2: tiempo 2, al finalizar el tratamiento después de un mes. La línea continua indica la media de la abundancia relativa.

Fig. 5. Abundancia relativa del filo Firmicutes a lo largo del estudio. 1: tiempo 1, al iniciar el tratamiento. 2: tiempo 2, al finalizar el tratamiento después de un mes. La línea continua indica la media de la abundancia relativa.

Fig. 6. Abundancia relativa del filo Bacteroidetes a lo largo del estudio. 1: tiempo 1, al iniciar el tratamiento. 2: tiempo 2, al finalizar el tratamiento después de un mes. La línea continua indica la media de la abundancia relativa.

EJEMPLOS DE LA INVENCIÓN

En un estudio de intervención nutricional se administró a los pacientes un producto compuesto por y fibra soluble. Ninguno de los componentes tiene asociado un efecto pernicioso [20].

Después de disolver la composición en agua, la instilación se realizo a través del orificio distal de la ileostomía mediante el uso de una jeringa de 60cc y una sonda flexible de 28-30F.

La frecuencia y volumen instilado se incremento de forma progresiva hasta obtener las heces objetivo.

Los riesgos asociados a la instilación de la composición son muy bajos y clasificados como leves en su mayoría. Los síntomas son los propios de una comida copiosa o una indigestión, como hinchazón, dolor abdominal, flatulencia, heces duras o diarrea. El estudio se realizó de acuerdo con las Normas de Helsinki y fue previamente aprobado por el Comité de Ética de Investigación Provincial. El estudio siguió las normas de investigación internacional, nacional y autonómica para las investigaciones que utilizan muestras procedentes de seres humanos.

Los pacientes incluidos en el estudio fueron aquellos intervenidos mediante resección anterior de recto con exéresis total o parcial mesorrectal e ileostomía derivativa, que cumplían con los siguientes criterios de inclusión y exclusión:

Criterios de inclusión: Pacientes de ambos géneros, adultos mayores de 18 años, que entendieron la información del estudio, firmaron los consentimientos informados específicos, y aceptaron participar en el mismo. Pacientes sometidos a una resección de rectosigma urgente o electiva con exéresis parcial o total mesorrectal, anastomosis primaria e ileostomía en asa. Enfermos con buen estado de salud general, definida como 0-1 en la escala de estado funcional ECOG [21].

Criterios de exclusión: Tumores pT4 de la clasificación TNM del cáncer de recto y colon [22]. Pacientes que precisaron reintervención urgente por dehiscencia anastomótica, incluido el uso de terapia de vacio endoluminal endoscópico. Enfermos con patología oncológica sincrónica activa. Pacientes diagnosticados de enfermedad inflamatoria intestinal. Casos con diagnóstico previo de disfunción defecatoria (incontinencia fecal o defecación obstructiva). Antecedentes de cirugía previa pélvica. Imposibilidad o negativa a cumplir con los procedimientos del estudio o a firmar el consentimiento informado. Historia reciente o presencia de enfermedad hepática, hematológica, gastrointestinal, endocrina, pulmonar, cardiaca, neurológica, psiquiátrica o cutánea grave, progresiva y no controlada. Pacientes con insuficiencia renal definida como un aclaramiento de creatinina inferior a 60ml/min según la fórmula MDRD-4 o una creatinina sérica igual o 1,5 superior al límite de la normalidad. Necesidad de antibioterapia crónica sistémica. Inmunodeficiencias congénitas o adquiridas. Alergia a cualquiera de los componentes de tratamiento de estudio.

A todos los participantes se les presentó el proyecto, se les ofreció la hoja de información del paciente y del Biobanco del Sistema Sanitario Público de Andalucía (BBSSPA) y se les ofreció participar en el mismo. Una vez aceptada su participación, se obtuvo su consentimiento informado de proyecto y de BBSSPA por escrito.

Protocolo de instilación

Composición de la invención: 20 - 40 gramos. Agua: 300 - 750 mililitros. Posología: Una instilación cada 8 - 48 horas.

En concreto se administró una composición con una proporción de 60:31:9 para metilcelulosa (derivado soluble de la celulosa), inulina (oligosacáridos prebiótico) y polidextrosa (humectante).

La dosis mínima necesaria para obtener las heces objetivo fue repetida durante un mes hasta finalizar el estudio. Pauta general: Se inicio una pauta de 10 gramos cada 24 horas hasta alcanzar los 30 gramos al día en la primera semana. Si no fue suficiente para obtener las heces objetivo, la semana siguiente se incremento el número de administraciones a cada 12 o cada 8 horas, hasta obtener cantidades de 40 - 60 gramos al día o 60 - 90 gramos al día, respectivamente. Aquellos pacientes que obtuvieron las heces objetivo con una sola instilación al día, pudieron alargar la pauta cada 48 horas a la semana. La pauta general pudo ser modificada en función de las características individuales que presente el paciente durante el desarrollo del estudio, como, por ejemplo, la peor tolerancia a volúmenes de instilación mayores de 300cc que requiera mayor número de instilaciones de menor cantidad.

Se evaluó la capacidad de la composición de la invención de producir heces de consistencia y en cantidad suficientes como para restablecer una frecuencia defecatoria normal, definida como la deposición que ocurre entre cada 8 y 48 horas, con una consistencia tipo 2 - 4 en la escala de Bristol [16, 17]; y se determinó el efecto prebiótico y anti-inflamatorio de la composición sobre la evolución en la composición de la microbiota colonica en pacientes con el tránsito intestinal excluido. De forma secundaria se identificaron la frecuencia y el volumen instilado necesarios para obtener las heces objetivo; y las dificultades y complicaciones asociadas a la administración de la composición.

Las variables analizadas durante el estudio fueron: Escala LARS Semanalmente. Diario defecatorio (frecuencia y posología de aplicación del producto, frecuencia deposicional, consistencia de las deposiciones medidas según la escala Bristol, tamaño y color, valorada subjetivamente, en comparación con sus heces naturales previas a la cirugía). Microbiota fecal y concentración de subproductos de su fermentación (usado como indicador del estado inflamatorio intestinal).

La toma de muestra de heces se realizó en el domicilio del paciente, en botes estériles suministrados por el investigador y fueron congeladas a -20°C durante un tiempo máximo de 72 horas antes de la entrega en la consulta.

Posteriormente, esta se entregó al personal de Biobanco en el hospital. Las muestras se mantuvieron congeladas a -80°C hasta su análisis. Las muestras de heces fueron tomadas al inicio del estudio con la primera deposición tras iniciar la aplicación de la composición de la invención, y al finalizar el estudio con la deposición resultante tras la última aplicación.

El Biobanco del Sistema Sanitario Público de Andalucía (BBSSPA) llevó cabo la gestión y la custodia de las muestras. Una vez finalizado el proyecto, las muestras quedaron guardadas dentro del marco del BBSSPA.

Determinación de la composición de la microbiota intestinal

Las muestras se mantuvieron congeladas a -80°C. Posteriormente se obtuvo el DNA mediante el kit QlAamp DNA stool mimi kit (Qiagen, Barcelona, España). Se comprobó la calidad y la cantidad del mismo espectrofotometricamente (NanoDrop ND-100). Se amplificaron 600pb correspondientes a la región variable V3-V1 del gen 16S rRNA usando oligonucleótidos específicos (código de barras). A continuación, se llevó a cabo la PCR en un volumen final de 15 iil que contenía los oligonucleótidos código de barras y los oligonucleótidos específicos de las distintos géneros, familias y especies bacterias objetos de estudio. El producto de PCR fue pirosecuenciado en la plataforma Roche/454 GS titanium technology (Branford, CT, USA). Para el análisis de las muestras se obtuvieron los correspondientes ASV (Amplicon Sequecence Variance) y se normalizaron mediante rarefacción. Para la determinación taxonómica se usó la base datos Greengenes.

El análisis de los datos fue por protocolo (APP). Se realizó un análisis descriptivo de los datos, calculando medidas de tendencia central y dispersión para las variables numéricas (media+/-desviación típica o mediana y cuartales, según normalidad), y para las cualitativas, frecuencias absolutas y relativas. Los datos se analizaron con el software IBM SPSS Statistics 19.

El número de participantes incluidos fueron 10 pacientes. Al terminar el estudio uno de los pacientes fue excluido por no haber cumplimentado el "Cuaderno del paciente” y el diario defecatorio a pesar de haber realizado el seguimiento y tratamiento completos.

Función defecatoria

Tras la instilación de la composición de la invención el 100% de los pacientes restauró la función defecatoria de heces biológicamente activas al finalizar el estudio. En las dos primeras semanas las heces fueron menos consistentes: el 55,5% tipo Bristol 7, 22,2% tipo Bristol 6, 11,1% tipo Bristol 4 y 11,1% tipo Bristol 2. Las heces obtenidas al completar el periodo de intervención se correspondieron con un 66,6% tipo Bristol 4, un 22,2% Bristol 5, y un 11,1% tipo Bristol 2. En las primeras dos semanas el 77,7% de las heces se consideraron de consistencia diarreica (Bristol 6-7). Al finalizar el estudio el 77,7% de las heces defecadas se consideró normal (Bristol 2-4).

Respecto a la frecuencia defecatoria, un 11,1% realizó deposiciones cada 8 horas; un 22,2% cada 12 horas; un 33,3% cada 24h; un 22,2% cada 48h; y un 11,1% cada 72 horas.

El 88,8% de los pacientes consiguió una frecuencia defecatoria considerada normal (8-48 horas).

El 66,6% de los pacientes alcanzó el objetivo de restaurar la función defecatoria óptima en términos de frecuencia y consistencia, establecidos a priori. La posología más frecuentemente utilizada fue la aplicación completa de la composición cada 48 horas.

LARS Score -Índice del síndrome de resección anterior baja

En la primera semana de adaptación (cantidad inicial baja), el 11,1% de los pacientes tuvo LARS mayor. La semana siguiente, con el incremento en el volumen de instilación, el 22,2% de los pacientes presentó LARS menor. En la tercera semana, aplicando el volumen de instilación máximo, el 22,2% presentó LARS menor y el 22,2% LARS mayor. En la última semana, una vez realizados los ajustes de volumen y estabilización, el 11,1% presentó LARS menor y el 11,1% LARS mayor.

Análisis de la microbiota

De los 10 pacientes incluidos en el estudio, en 8 se obtuvieron muestras viables en los dos tiempos de recogida: tiempo 1, al inicio del tratamiento y tiempo 2, después de un mes, al finalizar el tratamiento.

En la figura 3, se muestra la composición de la microbiota intestinal, clasificadas por filo, para cada una de las muestras. No se encontraron diferencias en la diversidad alpha (índice Shannon), ni en la beta (unweigthed y weighted Unifrac). A continuación, se realizó un análisis de la abundancia relativa pareado. En este caso, se encontraron diferencias significativas (p< 0,05) en dos ASV, que corresponde a bacterias pertenecientes al filo Proteobacteria. En los valores corregidos FDR resultaron no significativos.

En la figura 4, se muestran la frecuencia relativa para el filo Proteobacteria, a tiempo 1 y tiempo 2, para cada uno de los sujetos, en donde se puede observar una tendencia significativa a la disminución de las proporciones relativas de Proteobacteria a tiempo 2. Del mismo modo, aunque no se obtuvieron diferencias significativas, se muestran las proporciones relativas para cada uno de los sujetos a tiempo 1 y tiempo 2, para los filos Firmicutes y Bacteroidetes.

Efectos adversos

El síntoma más frecuente (44,4%) fue el dolor abdominal leve tipo cólico y ocasional. Este hecho coincide con las primeras intervenciones donde las heces fueron de menor consistencia. Ningún paciente solicitó abandonar el estudio y fue bien tolerado. Un paciente (11,1%) aquejó molestias y sensación nauseosa con las maniobras de instilación, sin otra repercusión. No se registraron efectos adversos severos.

Conclusiones

La mayoría de los pacientes tratados produjeron heces funcionales en los términos descritos, consiguiendo una mejora progresiva de los resultados en el tiempo. La mayoría de las heces fueron consideradas normales en comparación con las que realizaban antes de la confección de la ileostomía. La tasa de pacientes que no obtuvieron resultados óptimos se relaciona con la frecuencia de LARS severo poblacional esperada.

Inicialmente, la menor cantidad de composición instilada impidió una frecuencia defecatoria adecuada, pero ésta fue mejorando con el aumento del volumen aplicado. Posteriormente, al incrementar el volumen instilado, aumentaron de los cuadros de diarrea que determinaron un empeoramiento de la valoración LARS. Finalmente, en la última semana de intervención, tras ajustar y estabilizar la posología de cada paciente, se obtuvieron los mejores resultados en términos de LARS.

Todos los pacientes tratados produjeron heces biológicamente activas al finalizar el estudio. Tras el uso continuado de la composición de la invención se apreciaron cambios en la microbiota fecal tras la intervención realizada. En un primer tiempo se observó que la población del filo Proteobacteria era muy elevada. Esto es compatible con la disbiosis y el estado inflamatorio del colón (colitis de exclusión) [23]. En la muestra fecal analizada, una vez terminada la intervención, se apreció un descenso significativo del mismo filo Proteobacteria. Este hallazgo, junto con la mejora de la capacidad absortiva acuosa (observado en la normalización de la escala Bristol a un mismo volumen de instilación), avala la capacidad que tiene la composición de la invención de rehabilitar la microbiota intestinal, mejorar el estado inflamatorio colónico, y por lo tanto, tratar la colitis de exclusión.

Se demuestra así la capacidad de la composición de la invención de formar heces funcionales, restablecer la función peristáltica y defecatoria fisiológicas, rehabilitar la microbiota intestinal y tratar la colitis de exclusión mediante la restauración de la nutrición de la mucosa colorrectal.

Referencias

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Claims (16)

REIVINDICACIONES

1. Composición para su uso en un método de tratamiento para el restablecimiento de la formación de heces funcionales y la función defecatoria fisiológica en pacientes con ileostomía derivativa temporal que comprende al menos un oligosacárido prebiótico y un derivado soluble de la celulosa.

2. Composición de acuerdo con la reivindicación 1 donde el oligosacárido prebiótico es inulina y/o galacto-oligosacárido.

3. Composición de acuerdo con la reivindicación anterior donde la inulina es oligofructosa y/o polifructosa.

4. Composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores donde el derivado soluble de la celulosa es metilcelulosa, hidroxi-propil-metil-celulosa y/o carboximetil-celulosa.

5. Composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores que además comprende al menos un humectante.

6. Composición de acuerdo con la reivindicación anterior donde el humectante es polidextrosa, mucílago, goma, almidón, alginato y/o ágar.

7. Composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores que comprende un derivado de la celulosa (50-70%), inulina (30-50%), GOS (0-5%) y humectante (0-10%).

8. Composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores que además comprende fibra insoluble.

9. Composición de acuerdo con la reivindicación anterior donde la fibra insoluble es celulosa, hemicelulosa insoluble y/o lignina.

10. Composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores que además comprende Triglicéridos de Cadena Media y/o antioxidante.

11. Composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores que además comprende electrolitos, fosfato cálcico y/o fosfato férrico.

12. Composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores que además comprende medios de contraste para resonancias magnéticas y/o exploración por rayos X.

13. Uso de la composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 para la elaboración de un medicamento.

14. Uso de la composición según la reivindicación 13 donde el medicamento está destinado al restablecimiento de la formación de heces funcionales y la función defecatoria fisiológica.

15. Método de obtención de datos útiles para predecir o pronosticar el Síndrome de Resección Anterior Severo en pacientes con ileostomía derivativa temporal que comprende:

a) administrar la composición de las reivindicaciones 1 a 12,

b) evaluar la función defecatoria de acuerdo con la escala LARS score, y

c) clasificar la función defecatoria como No LARS; LARS menor o LARS mayor.

16. El método para predecir o pronosticar el Síndrome de Resección Anterior Severo en pacientes con ileostomía derivativa temporal que incluye los pasos (a) - (c) de la reivindicación 15 y que además comprende:

d) asignar al individuo que presenta heces con más de 30 puntos en la escala LARS score, LARS mayor, al grupo de pacientes con alto riesgo de sufrir Síndrome de Resección Anterior Severo y que no son candidatos ideales a la reconstrucción intestinal.