ES2838816T3

ES2838816T3 - Composición farmacéutica o nutracéutica con resistencia contra la influencia de etanol

Info

Publication number: ES2838816T3
Application number: ES16725486T
Authority: ES
Inventors: Shraddha Joshi; Ashish Guha; Sanjay Lanke; Vinay Jain; Firouz Asgarzadeh; Mitulkumar M Patel
Original assignee: Evonik Operations GmbH
Current assignee: Evonik Operations GmbH
Priority date: 2015-06-05
Filing date: 2016-05-23
Publication date: 2021-07-02
Anticipated expiration: 2036-05-23
Also published as: JP2018518478A; EP3302444B1; HK1244699A1; EP3302444A1; IL255534A; BR112017025148A2; US20180140556A1; US10980751B2; KR20180015245A; US20210205230A1; MX2017015465A; SI3302444T1; CA2986188A1; PL3302444T3; WO2016193034A1; JP6824197B2; CN107708677B; CN107708677A; HUE052340T2

Abstract

Composición farmacéutica o nutracéutica, que comprende un núcleo a) que comprende un ingrediente activo y un polímero insoluble en agua, una capa de recubrimiento b) por encima del núcleo a) que comprende una sal de un ácido algínico, y una capa de recubrimiento c) por encima de la capa de recubrimiento b) que comprende un copolímero de (met)acrilato aniónico polimerizado a partir de una mezcla de monómeros de (met)acrilato que comprende 5-75 % en peso, con relación al peso total de la mezcla de monómeros de (met)acrilato, de monómeros de (met)acrilato con un grupo aniónico, en donde la cantidad del polímero insoluble en agua en el núcleo a) es de 2 a 50 % en peso con relación al peso del núcleo a) y la cantidad de la sal de un ácido algínico en la capa de recubrimiento b) es de 5 a 85% en peso con relación al peso del núcleo a) y la cantidad del copolímero de (met)acrilato aniónico en la capa de recubrimiento c) es de 10 a 75 % en peso con relación al peso del núcleo a) y de la capa de recubrimiento b), en donde, cuando la cantidad de monómeros polimerizados con grupos aniónicos del copolímero de (met)acrilato aniónico comprendido en la capa de recubrimiento c) es de 5 a 40% en peso con relación al peso total de los monómeros polimerizados, los porcentajes de la cantidad de la sal del ácido algínico en la capa de recubrimiento b) con relación al peso del núcleo a) y los porcentajes de la cantidad del copolímero de (met)acrilato aniónico en la capa de recubrimiento c) con relación al peso del núcleo a) y la capa de recubrimiento b) suman al menos 50 % o cuando la cantidad de monómeros polimerizados con grupos aniónicos del copolímero de (met)acrilato aniónico comprendido en la capa de recubrimiento c) es superior a 40 y hasta 75 % en peso con relación al peso total de los monómeros polimerizados, los porcentajes de la cantidad de sal del ácido algínico en la capa de recubrimiento b) con relación al peso del núcleo a) y los porcentajes de la cantidad del copolímero de (met)acrilato aniónico en la capa de recubrimiento c) con relación al peso del núcleo a) y la capa de recubrimiento b) suman al menos 60 %, en donde el núcleo a) comprende un núcleo interno a1), que comprende el ingrediente activo y una capa de recubrimiento a2), que comprende el polímero insoluble en agua, en donde la capa de recubrimiento a2) está por encima del núcleo interno a1) y por debajo de la capa de recubrimiento b) y en donde el polímero insoluble en agua es etilcelulosa o un copolímero de (met)acrilato.

Description

DESCRIPCIÓN

Composición farmacéutica o nutracéutica con resistencia contra la influencia de etanol

Campo de la invención

La invención pertenece al campo de las formulaciones de liberación sostenida activadas por pH resistentes a alcoholes.

Antecedentes técnicos

El documento US 2007/0104789 A1 describe formulaciones de liberación controlada gastrorresistentes y resistentes al etanol que comprenden hidromorfona. Las formulaciones gastrorresistentes y resistentes al etanol se pueden utilizar en una matriz, así como en el recubrimiento de las formulaciones. El ácido algínico se menciona entre los ejemplos de sustancias gastrorresistentes y resistentes al etanol, adecuadas. Los núcleos de nódulos o gránulos se pueden preparar mediante granulación anhidra, se pueden recubrir con las sustancias gastrorresistentes y resistentes al etanol y luego se pueden rellenar en cápsulas o bolsas o comprimirse en comprimidos con la adición de sustancias auxiliares farmacéutica o nutracéuticamente aceptables secas.

El documento WO2012/022498A1 describe una composición farmacéutica o nutracéutica resistente a los jugos gástricos, que comprende un núcleo, que comprende un ingrediente activo farmacéutico o nutracéutico y una capa de recubrimiento resistente al jugos gástricos sobre el núcleo, en el que la liberación del ingrediente activo farmacéutico o nutracéutico no es superior a 15% en condiciones in vitro a pH 1,2 durante 2 horas en un medio tamponado de acuerdo con la USP, con y sin la adición de 40% (v/v) de etanol, en donde la capa de recubrimiento resistente a los jugos gástricos comprende 50 a 100% en peso de una o más sales de ácido algínico con una viscosidad de 30 a 720 cP de una solución acuosa al 1% (peso/peso) y en donde la ganancia de peso seco del polímero de la capa de recubrimiento es de al menos 4 mg/cm2.

El documento WO2014/032742A1 describe una composición farmacéutica o nutracéutica, que comprende un núcleo, que comprende un ingrediente activo farmacéutico o nutracéutico y una capa de recubrimiento interna que comprende una o más sales del ácido algínico y una capa de recubrimiento externa que comprende uno o más polímeros o copolímeros insolubles en agua, en donde la relación en peso de la cantidad de la una o más sales de ácido algínico en la capa de recubrimiento interior a la cantidad del uno o más polímeros o copolímeros insolubles en agua en la capa de recubrimiento exterior es de al menos 2,5:1.

El documento WO2014/032741A1 describe una composición farmacéutica o nutracéutica, que comprende un núcleo, que comprende un ingrediente activo farmacéutico o nutracéutico y una capa de recubrimiento interior que comprende al menos 30% en peso de una o más sales del ácido algínico y una capa de recubrimiento exterior que comprende al menos 30% en peso de uno o más polímeros o copolímeros que comprenden grupos laterales aniónicos.

Objeto de la invención

Composiciones farmacéuticas o nutracéuticas están diseñados para liberar el ingrediente activo de una manera de curvas de liberación reproducibles. Esto dará como resultado perfiles del nivel en sangre deseables y fiables que proporcionarán un efecto terapéutico óptimo. Si las concentraciones de los niveles en sangre son demasiado bajas, el ingrediente activo no producirá un efecto terapéutico suficiente. Si las concentraciones de los niveles en sangre son demasiado altas, esto puede provocar efectos tóxicos. En ambos casos, concentraciones de los niveles en sangre no óptimas de un ingrediente activo pueden ser peligrosas para el paciente y, por lo tanto, deben evitarse. Existe el problema de que las proporciones ideales asumidas para la liberación de ingrediente activo durante el diseño de una composición farmacéutica o nutracéutica pueden verse alteradas por los hábitos de vida generales, la desconsideración o por el comportamiento adictivo de los pacientes con respecto al uso de etanol o bebidas que contengan etanol. En estos casos, la forma farmacéutica o nutracéutica que se diseña realmente para un medio exclusivamente acuoso se expone adicionalmente a un medio que contiene etanol de mayor o menor concentración. Dado que las autoridades sanitarias tales como, por ejemplo, la Administración de Medicamentos y Alimentos de los EE.UU. (FDA) se centran cada vez más en el problema del etanol, la resistencia al etanol puede ser un requisito de registro importante en un futuro próximo.

Puesto que no todos los pacientes son conscientes del riesgo de la toma simultánea de una forma farmacéutica o nutracéutica de liberación controlada y bebidas con contenido en etanol o no siguen o no son capaces de seguir las advertencias, los consejos o las recomendaciones apropiados, existe una demanda de composiciones farmacéuticas o nutracéuticas de liberación controlada, especialmente para composiciones farmacéuticas o nutracéuticas resistentes a los jugos gástricos, de manera que su modo de acción se vea afectado lo menos posible por la presencia de etanol.

Composiciones farmacéuticas o nutracéuticas convencionales resistentes a los jugos gástricos, estén recubiertas o no recubiertas, normalmente no son resistentes al alcohol en absoluto. Por lo tanto, un problema de la presente invención era proporcionar composiciones farmacéuticas o nutracéuticas resistentes a los jugos gástricos que fueran resistentes a la influencia del etanol.

Especialmente existe un problema para composiciones resistentes a los jugos gástricos o formuladas de forma entérica. Este tipo de formulaciones generalmente se recubren con una capa de recubrimiento resistente a los jugos gástricos (capa de recubrimiento entérico) en el núcleo que tiene la función de liberar el ingrediente activo farmacéutico o nutracéutico en el jugo gástrico, respectivamente a pH 1,2 durante 2 horas de acuerdo con la USP, no excederá del 10%, preferiblemente menos del 5%. Esta función asegura que los ingredientes activos farmacéuticos o nutracéuticos sensibles a los ácidos estén protegidos contra la inactivación y que los ingredientes activos farmacéuticos o nutracéuticos que pueden irritar la mucosa del jugo gástrico no se liberen en cantidades demasiado elevadas. Por otro lado, en muchos casos, la liberación del ingrediente activo farmacéutico o nutracéutico en el intestino, respectivamente a pH 6,8 durante una hora o menos de acuerdo con el método de la USP, está diseñada para exceder al menos 70, 75% o más. La presencia de etanol en concentraciones de 5, 10, 20 o 40% (volumen/volumen) en el fluido gástrico conduce habitualmente a un aumento de las velocidades de liberación en el jugo gástrico. Debido al efecto de distribución, el efecto del etanol ingerido no tiene tanta importancia en el intestino como en el jugo gástrico. Por lo tanto, una protección eficaz contra la influencia de etanol debería evitar en primer lugar un aumento indeseado de ingrediente activo farmacéutico o nutracéutico en el jugo gástrico. Además, se puede desear que la protección contra la influencia del etanol al menos no influya en las velocidades de liberación comparativamente rápidas a pH 6,8 en medios sin etanol.

Era un objeto de la presente invención proporcionar una composición nutracéutica o farmacéutica con un perfil de liberación resistente a los jugos gástricos, que también sea resistente contra la influencia de etanol a pH 1,2. El perfil de liberación resistente a los jugos gástricos debe ir seguido de una fase de liberación en la que el ingrediente activo se libera de manera sostenida. Por lo tanto, la composición farmacéutica o nutracéutica, tal como se describe en esta memoria, es una composición farmacéutica o nutracéutica de liberación sostenida, resistente al etanol y resistente a los jugos gástricos.

Descripción detallada de la invención

La invención se refiere a una composición farmacéutica o nutracéutica, que comprende

un núcleo a) que comprende un ingrediente activo y un polímero insoluble en agua,

una capa de recubrimiento b) por encima del núcleo a) que comprende una sal de un ácido algínico, y

una capa de recubrimiento c) por encima de la capa de recubrimiento b) que comprende un copolímero de (met)acrilato aniónico polimerizado a partir de una mezcla de monómeros de (met)acrilato que comprende 5-75% en peso con relación al peso total de la mezcla de monómeros de (met)acrilato, de monómeros de (met)acrilato con un grupo aniónico, en donde

la cantidad del polímero insoluble en agua en el núcleo a) es de 2 a 50, 2 a 30, 2 a 20 % en peso con relación al peso del núcleo a) y

la cantidad de la sal de un ácido algínico en la capa de recubrimiento b) es de 5 a 85% en peso con relación al peso del núcleo a) y

la cantidad de copolímero de (met)acrilato aniónico en la capa de recubrimiento c) es de 10 a 75 % en peso con relación al peso del núcleo a) y a la capa de recubrimiento b), en donde,

cuando la cantidad de monómeros polimerizados con grupos aniónicos del copolímero de (met)acrilato aniónico comprendido en la capa de recubrimiento c) es de 5 a 40% en peso con relación al peso total de los monómeros polimerizados,

los porcentajes de la cantidad de la sal del ácido algínico en la capa de recubrimiento b) con relación al peso del núcleo a) y los porcentajes de la cantidad de copolímero de (met)acrilato aniónico en la capa de recubrimiento c) en relación con el peso del núcleo a) y la capa de recubrimiento b) se suman hasta al menos el 50% o

cuando la cantidad de monómeros polimerizados con grupos aniónicos del copolímero de (met)acrilato aniónico comprendido en la capa de recubrimiento c) es superior al 40 y hasta el 75% en peso con relación al peso total de los monómeros polimerizados,

los porcentajes de la cantidad de la sal del ácido algínico en la capa de recubrimiento b) con relación al peso del núcleo a) y los porcentajes de la cantidad de copolímero de (met)acrilato aniónico en la capa de recubrimiento c) con relación al peso del núcleo a) y la capa de recubrimiento b) suman al menos el 60%.

La expresión "monómeros polimerizados" se entiende como la cantidad de monómeros que se utiliza en el proceso de polimerización.

Composición farmacéutica o nutracéutica de liberación sostenida, resistente al etanol y a los jugos gástricos La composición farmacéutica o nutracéutica, tal como se describe en esta memoria, es al mismo tiempo una composición farmacéutica o nutracéutica resistente a los jugos gástricos, resistente al etanol y de liberación sostenida.

Resistente a los jugos gástricos debe dar a entender que la liberación del ingrediente activo farmacéutico o nutracéutico es no más de 10%, no más de 8%, no más de 5% bajo condiciones in-vitro a pH 1,2 durante 2 horas en medio de acuerdo con la USP (por ejemplo, USP32).

Resistente al etanol debe dar a entender que la liberación del ingrediente activo farmacéutico o nutracéutico es no más de 10 %, no más de 8 %, no más de 5 %, bajo condiciones in-vitro a pH 1,2 durante 2 horas en medio de acuerdo con la USP (por ejemplo, USP32) con la adición de etanol al 40% (v/v).

Liberación sostenida debe dar a entender que la liberación del ingrediente activo farmacéutico o nutracéutico es menor que 20, 30, 40 o 50 % después de 4 horas o después de 5 horas y al menos 60 %, al menos 70 %, al menos 80 % después 6 a 10 horas o después de 8 a 10 horas bajo condiciones in vitro a pH 1,2 durante 2 horas y medio tamponado posterior a pH 6,8 o a pH 7,4 de acuerdo con la USP (por ejemplo, USP32) durante el tiempo restante.

Por lo tanto, la composición farmacéutica o nutracéutica muestra una liberación del ingrediente activo farmacéutico o nutracéutico que no es más del 10 %, no más del 8 %, no más del 5 %, bajo condiciones in vitro a pH 1,2 durante 2 horas en un medio de acuerdo con la USP (por ejemplo, USP32) con y sin la adición de etanol al 40% (v/v).

Así, la composición farmacéutica o nutracéutica tal como se describe es una composición en donde la liberación del ingrediente activo farmacéutico o nutracéutico es menos de 20, menos de 30, menos de 40, menos de 50 o menos de 60 % después de 4 horas o después de 5 horas y al menos 60, al menos 70, al menos 80 o al menos 90 % después de 6 a 10 horas o después de 8 a 10 horas en condiciones in-vitro a pH 1,2 durante las primeras 2 horas y posterior medio tamponado a pH 6,8 o a pH 7,4 (que incluye opcionalmente un seguimiento del primer medio tamponado a pH 6,8 y luego a pH 7,4) de acuerdo con la USP durante el tiempo restante.

La expresión anterior "después de 6 a 10 horas o después de 8 a 10 horas" se refiere al tiempo total desde el comienzo de la prueba de liberación a pH 1,2 y, por lo tanto, incluye las dos primeras horas a pH 1,2. La expresión anterior "medio tamponado a pH 6,8 o pH 7,4" se refiere al medio tamponado presente en el punto de tiempo determinado elegido de los intervalos de tiempo "después de 6 a 10 horas o después de 8 a 10 horas". La prueba de liberación en sí puede comprender, después de la fase de pH 1,2, una fase de medio de pH 6,8 o de pH 7,4 sola o un seguimiento del primer medio de pH 6,8 y luego de pH 7,4.

Por ejemplo, en el ejemplo F28 la liberación del ingrediente activo es 74,6 % después de 8 horas. Estas 8 horas se ensamblan a partir de 2 horas a pH 1,2 y 6 horas a pH 6,8. Después de 8 horas, el medio tamponado es el medio de pH 6,8.

Por ejemplo, en el ejemplo F29 la liberación del ingrediente activo es 73,2 % después de 8 horas. Estas 8 horas se ensamblan a partir de 2 horas a pH 1,2, 1 hora a pH 6,8 y 5 horas a pH 7,4. Después de 8 horas, el medio tamponado es el medio de pH 7,4.

Núcleo a)

El núcleo a) comprende, comprende esencialmente o consiste en un ingrediente activo farmacéutico o un ingrediente activo nutracéutico y un polímero insoluble en agua.

El núcleo a) puede comprender, además, excipientes farmacéutica o nutracéuticamente aceptables. El ingrediente activo farmacéutico o nutracéutico, el polímero insoluble en agua y los excipientes farmacéutica o nutracéuticamente aceptables pueden sumar hasta el 100%.

El núcleo a) puede denominarse un núcleo de liberación sostenida. Un núcleo de liberación sostenida puede definirse como un núcleo que se formula de tal manera que libera el ingrediente activo incluido al entrar en contacto con un medio acuoso, tal como un medio de pH 1,2 o un medio tamponado de pH 6,8 o pH 7,4 de acuerdo con la USP (por ejemplo, USP32) solo lentamente, por ejemplo menos del 20, 30, 40 o 50 % después de 4 horas o después de 5 horas y al menos 60 % después de 6 a 10 horas o después de 8 a 10 horas. El núcleo a) de liberación sostenida solo sin recubrimiento adicional no es resistente a los jugos gástricos ni al etanol como se definió anteriormente.

La formulación del núcleo a) como un núcleo de liberación sostenida se puede lograr mediante la formulación del ingrediente activo en una matriz de un polímero insoluble en agua del tipo de o tal como EUDRAGIT® NE, EUDRAGIT® NM, EUDRAGIT® RL o EUDRAGIT® RS. En el caso de la matriz, el núcleo a) puede comprender preferiblemente del 5 al 80, del 10 al 50 o del 15 al 40 % en peso del polímero insoluble en agua.

Alternativamente, el núcleo a) puede comprender un núcleo interno a1), que comprende el ingrediente activo, y una capa de recubrimiento a2), que comprende el polímero insoluble en agua, en donde la capa de recubrimiento a2) está por encima del núcleo interno a1) y por debajo de la capa de recubrimiento b). En este caso, la capa de recubrimiento a2) puede comprender preferiblemente de 2 a 30, 2 a 20, 10 a 25, 5 a 20 % en peso del polímero insoluble en agua con relación al peso del núcleo a) total, constituido por a1) y a2). El núcleo a1) y/o la capa de recubrimiento a2) pueden comprender, además, excipientes farmacéutica o nutracéuticamente aceptables para sumar hasta el 100%.

Así, la formulación del núcleo a) como un núcleo de liberación sostenida se puede conseguir alternativamente mediante la formulación del ingrediente activo como una liberación inmediata o como un núcleo de desintegración inmediata en forma de un núcleo interno a1) y una capa de recubrimiento a2) que comprende un polímero insoluble en agua, tal como EUDRAGIT® NE, EUDRAGIT® RL o EUDRAGIT® RS.

Una liberación inmediata o un núcleo a1) de desintegración inmediata es un núcleo que libera el ingrediente activo incluido al entrar en contacto con un medio acuoso al menos al 80 o al 100 % en el espacio de 10 minutos.

El núcleo a1) puede comprender o puede contener un nódulo de soporte neutro, por ejemplo una esfera o gránulos de azúcar, en la parte superior de los cuales el ingrediente activo puede estar unido en un aglutinante, tal como lactosa, celulosas, tales como celulosa microcristalina (MCC) o polivinilpirrolidona (PVP). En este caso, el ingrediente activo puede unirse o colocarse localizado en la superficie del núcleo a1) (como parte del núcleo a)). La unión del ingrediente activo en la superficie del núcleo a1) en una capa de unión de este tipo no tiene normalmente efecto o influencia alguno en el sentido de una función de control de liberación. En este caso, la capa de recubrimiento a2) aporta la característica de liberación sostenida al núcleo a) como un todo.

El núcleo a1) puede comprender alternativamente un nódulo en forma de una matriz polimérica en la que está unido el ingrediente activo. El núcleo puede comprender un nódulo o gránulo sin recubrir que consiste en un ingrediente activo cristalizado. El núcleo puede ser también un comprimido, minicomprimido o cápsula con contenido en ingrediente activo. En estos casos, el ingrediente activo puede colocarse distribuido de manera más o menos aleatoria por todo el núcleo como un todo.

La capa de recubrimiento a2) puede comprender el polímero insoluble en agua y, opcionalmente, un deslizante tal como talco, sílice o monoestearato de glicerol (GMS), opcionalmente un plastificante, tal como citrato de trietilo (TEC) o un polietilenglicol (PEG) y opcionalmente un formador de poros (agente formador de poros). Agentes formadores de poros pueden incluir celulosas, tales como hidroxipropilcelulosa (HPMC) o hidroxipropilcelulosa (HPC) o gomas naturales, tales como goma guar o goma xantano, o materiales poliméricos hidrofílicos, tales como poli(acetato de vinilo) (PVA). El polímero insoluble en agua, el deslizante, el plastificante y/o el formador de poros pueden sumar hasta el 100 %. El deslizante puede ser de aproximadamente 5 a 200 o 40 a 60 % en peso con relación al polímero insoluble en agua, el plastificante puede ser de aproximadamente 5 a 25 % en peso con relación al polímero insoluble en agua. El formador de poros puede ser de aproximadamente 5 a 200, 40 a 60, 5 a 25, 2 a 80, 2 a 60 o 2 a 40 % en peso con relación al polímero insoluble en agua. El polímero insoluble en agua, el deslizante, el plastificante o el agente formador de poros pueden sumar hasta el 100 %.

El peso de la capa de recubrimiento a2) en relación con el peso del núcleo a1) puede ser de 2 a 100, de 5 a 50 o de 10 a 30 %.

Capas de recubrimiento b) y c)

La composición farmacéutica o nutracéutica comprende, comprende esencialmente o consiste en el núcleo a), la capa de recubrimiento b) sobre o por encima del núcleo a) y la capa de recubrimiento c) sobre o por encima de la capa de recubrimiento b).

Las capas de recubrimiento b) y c) tienen la función de controlar adicionalmente la liberación del ingrediente activo, que se coloca en el núcleo a). Las capas de recubrimiento b) y c) tienen también la función de proporcionar resistencia a la liberación del ingrediente activo frente a la presencia de etanol.

Preferiblemente, la composición farmacéutica o nutracéutica comprende, comprende esencialmente o consiste en el núcleo a), que puede comprender un núcleo interno a1) y una capa de recubrimiento a2), la capa de recubrimiento b) y la capa de recubrimiento externo c) y no hay más capas de recubrimiento presentes, lo que controlaría adicionalmente la liberación del ingrediente activo.

Las capas de recubrimiento b) y c) pueden interactuar con la liberación del ingrediente activo desde el núcleo a), de modo que las tasas de liberación de todo el sistema son habitualmente diferentes a las del núcleo a) solo y no se podían predecir antes de la divulgación de la presente solicitud.

Las capas de recubrimiento b) y c) pueden comprender excipientes farmacéutica o nutracéuticamente aceptables. Capa de recubrimiento b)

La capa de recubrimiento b) se encuentra directa o indirectamente sobre o por encima del núcleo a) y comprende una sal de un ácido algínico.

La cantidad de la sal de un ácido algínico en la capa de recubrimiento b) puede ser del 5 al 85, 5 - 75, 10 - 70, 15 - 55, 20 - 50 % en peso con relación al peso del núcleo a).

Una sub-capa puede estar situada entre el núcleo a) y la capa de recubrimiento b). Una sub-capa puede tener la función de separar sustancias del núcleo de sustancias de la capa de control que pueden ser incompatibles entre sí. La sub-capa no tiene esencialmente influencia sobre las características de liberación del ingrediente activo. Preferiblemente, no hay subcapa entre el núcleo y la capa de recubrimiento interna. En este caso, la capa de recubrimiento interna está en contacto directo con el núcleo.

La cantidad absoluta de la sal de un ácido algínico de la capa de recubrimiento b) puede ser, en el caso del núcleo a), nódulos o gránulos con un tamaño medio de partícula en el intervalo de 50 a 2000, 200 a 1000 pm (diámetro medio, la determinación del tamaño medio de partícula puede realizarse mediante métodos adecuados conocidos por la persona experta, preferiblemente de acuerdo con el capítulo <429> de la Farmacopea de los Estados Unidos 36 (USP) y el capítulo 2.9.31 de la Farmacopea Europea 7.0 (EP)) en el intervalo de 2 a 60, preferiblemente de 2 a 40 mg/cm2. La cantidad absoluta de la sal de un ácido algínico en la capa de recubrimiento b) puede ser, en el caso de comprimidos con un tamaño en el intervalo de más de 1 y hasta 25 mm (Diámetro medio o longitud) en el intervalo de 0,5 a 20, preferiblemente de 5 a 20 mg/cm2.

La capa de recubrimiento b) comprende al menos 20, al menos 30, al menos 40, al menos 50, al menos 60, al menos 70, al menos 80, al menos 85, al menos 90 % o hasta el 100 % en peso, 20 a 100, 30 a 90, 40 a 80, 50 a 70 % en peso de una o más sales de ácido algínico.

Las sales de ácido algínico se pueden seleccionar de alginato de sodio, alginato de potasio, alginato de magnesio, alginato de litio o alginato de amonio, o mezclas de los mismos.

Las sales de ácido algínico utilizadas para la capa de recubrimiento interno puede tener preferiblemente una viscosidad de 30 a 720 cP de una solución acuosa al 1% (peso/peso).

La capa de recubrimiento b) puede comprender, además, excipientes farmacéutica o nutracéuticamente aceptables. Las sales de ácido algínico y los excipientes farmacéutica o nutracéuticamente aceptables pueden sumar hasta el 100%.

La capa de recubrimiento b) puede comprender hasta 80, hasta 70, hasta 60, hasta 50, hasta 40, hasta 30, hasta 20, hasta 15, hasta 10 %, 10 a 70 , 30 a 60 o 30 a 50 % en peso de excipientes farmacéutica o nutracéuticamente aceptables. Los excipientes farmacéutica o nutracéuticamente aceptables en la capa de recubrimiento interna b) son diferentes de las sales de ácido algínico. Los excipientes farmacéutica o nutracéuticamente aceptables y las sales de ácido algínico en la capa de recubrimiento b) pueden sumar hasta el 100%.

Preferiblemente, la capa de recubrimiento b) comprende menos de 10 % en peso, menos de 5 % en peso, menos de 1 % en peso o cualesquiera (0%) polímeros o copolímeros que comprenden grupos laterales aniónicos.

Un recubrimiento b) típico, por ejemplo, puede comprender o contener de 40 a 60 o de 60 a 80 en peso de una o más sales de ácido algínico y de 15 a 95, de 40 a 60 o de 20 a 40 % en peso de un deslizante, por ejemplo, talco.

Capa de recubrimiento c)

El recubrimiento de la capa c) se encuentra directa o indirectamente sobre o encima de la capa de recubrimiento b). La capa de recubrimiento c) por encima de la capa de recubrimiento b) comprende un copolímero de (met)acrilato aniónico polimerizado, preferiblemente polimerizado en los radicales, a partir de una mezcla de monómeros de (met)acrilato que comprende 5 a 75, 5 a 60, 5 a 40, 5 a 35, 5 a 15, más de 40 y hasta 75, 41 a 59, 45 - 55, 35 a 60 o 40 a 55 % en peso, con relación al peso total de la mezcla de monómeros de (met)acrilato, de un (uno o más) monómero de (met)acrilato aniónico.

Monómeros de (met)acrilato (uno o más monómeros) con grupos aniónicos son preferiblemente ácido metacrílico o ácido acrílico.

La mezcla de monómeros puede comprender, además, monómeros que son ésteres alquílicos C1 - C4 de ácido acrílico o metacrílico y que puede sumar hasta 100% con los monómeros de (met)acrilato aniónicos.

La mezcla de monómeros de (met)acrilato a polimerizar puede comprender, por lo tanto, además, 25 a 95, 40 a 95, 60 a 95, 65 a 95, 85 a 95, más de 40 a 65 o 45 a 60, 25 hasta menos de 60, 41 a 59, 40 a 65, 45 - 60 % en peso de monómeros de (met)acrilato que son ésteres alquílicos C1-C4 del ácido acrílico o metacrílico. El o los monómeros de (met)acrilato con grupos aniónicos y los monómeros que son ésteres alquílicos C1-C4 del ácido acrílico o metacrílico pueden sumar hasta el 100%.

Monómeros de (met)acrilato que son ésteres alquílicos C1-C4 del ácido acrílico o metacrílico son acrilato de metilo, acrilato de etilo, acrilato de propilo, acrilato de butilo, metacrilato de metilo, metacrilato de etilo, metacrilato de propilo o metacrilato de butilo.

Un copolímero de (met)acrilato aniónico preferido se polimeriza a partir de una mezcla de monómeros que comprende ácido metacrílico en combinación con acrilato de metilo, acrilato de etilo y/o metacrilato de metilo.

Salvo que se indique lo contrario, la expresión "un copolímero de (met)acrilato aniónico" se entenderá en el sentido de "uno o más copolímeros de (met)acrilato aniónico" o como "uno o más copolímeros de (met)acrilato que contienen grupos laterales aniónicos".

La cantidad del copolímero de (met)acrilato aniónico en la capa de recubrimiento c) es 10 a 75, 15 a 60, 20 a 50 % en peso con relación al peso del núcleo a) y el peso de la capa de recubrimiento b). Para dar un ejemplo, si el peso del núcleo a) y el peso de la capa de recubrimiento b) es juntos, por ejemplo, 210 g (100%) y la cantidad de copolímero de (met)acrilato aniónico en la capa de recubrimiento c) es de 70 g, la cantidad es 33,3%.

Una sub-capa puede estar situada entre la capa de recubrimiento b) y la capa de recubrimiento c). La sub-capa esencialmente no tiene influencia sobre las características de liberación del ingrediente activo. Preferiblemente, no existe una sub-capa entre el núcleo y la capa de recubrimiento b). En este caso, la capa de recubrimiento c) está en contacto directo con la capa de recubrimiento b).

Una capa superior puede estar situada en la parte superior de la capa de recubrimiento c). La capa superior puede ser preferiblemente hidrosoluble, esencialmente soluble en agua o dispersable. Una capa superior puede tener la función de colorear la forma farmacéutica o nutracéutica o proteger de las influencias medioambientales, por ejemplo, de la humedad durante el almacenamiento. La capa superior puede consistir en un aglutinante, por ejemplo, un polímero hidrosoluble tal como un polisacárido o HPMC, o un compuesto de azúcar tal como sacarosa. La capa superior puede contener, además, excipientes farmacéuticos o nutracéuticos tales como pigmentos o deslizantes en grandes cantidades. La capa superior no influye esencialmente en las características de liberación. Preferiblemente, no existe una capa superior sobre la capa de recubrimiento c).

La composición farmacéutica o nutracéutica se puede caracterizar en que, excepto por la capa de recubrimiento a2) opcional, la capa de recubrimiento b) y la capa de recubrimiento c), no hay presentes más capas de control que controlan la liberación del ingrediente activo farmacéutico o un ingrediente activo nutracéutico.

La capa de recubrimiento c) comprende al menos 30, al menos 40, al menos 50, al menos 60, al menos 70, al menos 80, al menos 90 % o 10 a 80, 40 a 70 % en peso de uno o más copolímeros de (met)acrilato que comprenden grupos laterales aniónicos. Preferiblemente, los grupos laterales aniónicos son grupos laterales carboxílicos.

La capa de recubrimiento c) puede comprender, además, excipientes farmacéutica o nutracéuticamente aceptables. El copolímero de (met)acrilato aniónico y los excipientes farmacéutica o nutracéuticamente aceptables pueden sumar hasta el 100%.

La capa de recubrimiento c) puede comprender hasta 70, hasta 60, hasta 50, hasta 40 % o 20 a 90, 30 a 60 % en peso de excipientes farmacéutica o nutracéuticamente aceptables. Los excipientes farmacéutica o nutracéuticamente aceptables en la capa de recubrimiento c) son diferentes de los copolímeros de (met)acrilato aniónicos. Preferiblemente, la capa de recubrimiento c) comprende menos de 10% en peso, menos de 5% en peso, menos de 1% en peso o cualesquiera (0%) sales de ácido algínico.

En una capa de recubrimiento c) típica, el copolímero de (met)acrilato aniónico, un plastificante y un deslizante puede sumar hasta 100%. En una realización preferida, la capa de recubrimiento c) puede comprender, por ejemplo, 10 100, 20 - 90, 40 a 80 o 50 a 70% en peso del copolímero de (met)acrilato aniónico, por ejemplo EUDRAGIT® L100-55 o EUDRAGIT® FS. Se puede añadir un plastificante, tal como citrato de trietilo (TEC) o polietilenglicol, y un deslizante, tal como talco, monoestearato de glicerol (GMS) o sílice para dar el 100%. Preferiblemente, puede estar presente 1 a 25, 2 a 15, 4 a 12%, calculado sobre el copolímero de (met)acrilato aniónico, en peso de un plastificante y 2 - 200, 40 a 70 o 30 a 55, 30 a 50% de un deslizante, calculado sobre el copolímero de (met)acrilato aniónico.

Una cantidad absoluta de polímero, respectivamente copolímero de (met)acrilato aniónico en la capa de recubrimiento c) puede estar en el caso de nódulos o gránulos con un tamaño en el intervalo de 50 a 2000 pm (diámetro medio) en el intervalo de 2 a 60 preferiblemente de 2 a 40 mg/cm2.

Una cantidad absoluta de polímero, respectivamente copolímero de (met)acrilato aniónico en la capa de recubrimiento c) puede estar en el caso de comprimidos con un tamaño en el intervalo de 1 y hasta 25 mm (diámetro o longitud medio) en el intervalo de 0,5 a 20 preferiblemente de 5 a 20 mg/cm2.

Relaciones del núcleo a), la capa de recubrimiento b) y la capa de recubrimiento c)

Cuando la cantidad de los monómeros polimerizados con grupos aniónicos del copolímero de (met)acrilato aniónico comprendida en la capa de recubrimiento c) es de 5 a 40, 20 a 40, preferiblemente 5 a 15 o preferiblemente más de 15 a 40 % en peso con relación al peso total de los monómeros polimerizados, los porcentajes de la cantidad de sal del ácido algínico en la capa de recubrimiento b) con relación al peso del núcleo a) y los porcentajes de la cantidad de copolímero de (met)acrilato aniónico en la capa de recubrimiento c) con relación al peso del núcleo a) y la capa de recubrimiento b) puede sumar hasta al menos 50, al menos 55 %.

Para dar un ejemplo: cuando el copolímero de (met)acrilato en la capa de recubrimiento c) es EUDRAGIT® FS o EUDRAGIT® S, la cantidad de los monómeros polimerizados con grupos aniónicos del copolímero de (met)acrilato aniónico es 10 o 30 %, respectivamente, en peso con relación al peso total de los monómeros polimerizados. En este caso, los porcentajes de la cantidad de la sal del ácido algínico en la capa de recubrimiento b) con relación al peso del núcleo a) y los porcentajes de la cantidad del copolímero de (met)acrilato aniónico en la capa de recubrimiento c) con relación al peso del núcleo a) y la capa de recubrimiento b) debe sumar al menos 50 o al menos 55 %.

Cuando la cantidad de los monómeros polimerizados con grupos aniónicos del copolímero de (met)acrilato aniónico comprendida en la capa de recubrimiento c) es más de 40 y hasta 75, preferiblemente 45 a 55 % en peso con relación al peso total de los monómeros polimerizados, los porcentajes de la cantidad de la sal del ácido algínico en la capa de recubrimiento b) con relación al peso del núcleo a) y los porcentajes de la cantidad del copolímero de (met)acrilato aniónico en la capa de recubrimiento c) con relación al peso del núcleo a) y la capa de recubrimiento b) debe sumar preferiblemente al menos 60, al menos 65 %.

Para dar un ejemplo: cuando el copolímero de (met)acrilato en la capa de recubrimiento c) es EUDRAGIT® L 30D o EUDRAGIT® L100-55, la cantidad de los monómeros polimerizados con grupos aniónicos del copolímero de (met)acrilato aniónico es 50 % en peso con relación al peso total de los monómeros polimerizados. En este caso, los porcentajes de la cantidad de la sal del ácido algínico en la capa de recubrimiento b) con relación al peso del núcleo a) y los porcentajes de la cantidad del copolímero de (met)acrilato aniónico en la capa de recubrimiento c) con relación al peso del núcleo a) y la capa de recubrimiento b) debe sumar preferiblemente al menos 60 o al menos 65 %.

La expresión "cantidad de monómeros polimerizados con grupos aniónicos del copolímero de (met)acrilato aniónico" se entenderá como la cantidad de monómeros aniónicos inicialmente contenida en la mezcla de monómeros que se polimeriza para convertirse en el copolímero de (met)acrilato aniónico. La expresión "monómeros polimerizados" se entiende como la cantidad de monómeros que se utilizan en el proceso de polimerización. Las expresiones corresponden a la cantidad esperada de monómeros aniónicos que deben estar contenidos como unidades polimerizadas en el copolímero de (met)acrilato aniónico.

Polímero insoluble en agua

El núcleo a) comprende un polímero insoluble en agua. La expresión polímero insoluble en agua debe entenderse en el sentido de uno o más polímeros insolubles en agua o uno o más copolímeros insolubles en agua.

Polímeros insolubles en agua en el sentido de la invención son polímeros o copolímeros que no se disuelven en agua o sólo son expandibles en agua a lo largo de todo el intervalo de pH 1 - 14. Polímeros insolubles en agua pueden ser al mismo tiempo un polímero o polímeros que contienen no más de 12 % de residuos monoméricos con grupos laterales iónicos, tales como, por ejemplo, polímeros EUDRAGIT® NE, EUDRAGIT® NM, EUDRAGIT® RL o EUDRAGIT® RS.

El polímero insoluble en agua puede seleccionarse del grupo de los polímeros de vinilo o copolímeros de vinilo o del grupo de las celulosas insolubles en agua.

Polímeros insolubles en agua pueden ser un copolímero de vinilo, tal como poli(acetato de vinilo), incluidos derivados de poli(acetato de vinilo). El poli(acetato de vinilo) puede estar presente en forma de una dispersión acuosa o de una solución orgánica. Un ejemplo es el tipo Kollicoat® SR 30 D, dispersión de poli(acetato de vinilo), estabilizada con povidona y laurilsulfato de Na.

Polímeros insolubles en agua adecuados pueden pertenecer al grupo de las celulosas insolubles en agua. Un polímero celulósico insoluble en agua adecuado es etilcelulosa (EC).

Preferiblemente, el polímero insoluble en agua es un copolímero de (met)acrilato insoluble en agua.

Un copolímero de (met)acrilato insoluble en agua de este tipo puede ser un polímero polimerizado a partir de una mezcla de monómeros seleccionados de más de 95 y hasta 100% en peso de ésteres alquílicos C¹a C⁴del ácido (met)acrílico y 0 a menos de 5 % en peso de monómeros de (met)acrilato con un grupo aniónico.

Un copolímero de (met)acrilato insoluble en agua de este tipo puede ser un polímero polimerizado a partir de una mezcla de monómeros seleccionados de 88 a 98 % en peso de ésteres alquílicos C¹a C⁴del ácido (met)acrílico y 2 a 12 % en peso de monómeros de (met)acrilato de alquilo con un grupo de amonio cuaternario en el radical alquilo. Otros tipos de polímeros insolubles en agua en el sentido de la invención pueden ser copolímeros de vinilo tales como poli(acetatos de vinilo), incluyendo poli(acetato de vinilo) y derivados de poli(acetato de vinilo). Los poli(acetatos de vinilo) pueden presentarse en forma de una dispersión. Un ejemplo es el tipo Kollicoat® SR 30 D (BASF), dispersión de poli(acetato de vinilo), estabilizada con povidona y laurilsulfato de Na.

Polímeros tipo EUDRAGIT® NE 30D/EUDRAGIT® NM 30D

El núcleo a) puede comprender un copolímero insoluble en agua, que es un copolímero compuesto por unidades polimerizadas de más de 95% en peso, en particular, en un grado de al menos 98% en peso, preferiblemente en un grado de al menos 99% en peso, en particular en un grado de al menos 99% en peso, más preferentemente en un grado de 100% en peso, de monómeros de (met)acrilato con radicales neutros, especialmente radicales alquilo C¹a C⁴. Estos tipos de polímeros no se disuelven en agua o solo se expanden en agua a lo largo de todo el intervalo de pH 1 - 14.

Monómeros de (met)acrilato con radicales neutros adecuados son, por ejemplo, metacrilato de metilo, metacrilato de etilo, metacrilato de butilo, acrilato de metilo, acrilato de etilo, acrilato de butilo. Se da preferencia al metacrilato de metilo, acrilato de etilo y acrilato de metilo.

Monómeros de metacrilato con radicales aniónicos, por ejemplo, ácido acrílico y/o ácido metacrílico, pueden estar presentes en pequeñas cantidades de menos de 5% en peso, preferiblemente en no más de 2% en peso, más preferiblemente en no más de 1 o de 0,05 a 1 o de 0 a 0,5 % en peso.

Ejemplos adecuados son copolímeros de (met)acrilato neutros o prácticamente neutros compuestos por 20 a 40% en peso de acrilato de etilo, 60 a 80% en peso de metacrilato de metilo y 0 a menos de 5% en peso, preferiblemente 0 a 2 o 0,05 a 1% o de 0 a 0,5% en peso de ácido metacrílico o cualquier ácido metacrílico (tipo EUDRAGIT® NE 30D o EUDRAGIT® NM 30D).

EUDRAGIT® NE 30D y Eudragit® NM 30D son dispersiones que contienen 30 % en peso de copolímeros compuestos por unidades polimerizadas en los radicales libres de 30% en peso de acrilato de etilo y 70% en peso de metacrilato de metilo.

Se da preferencia a los copolímeros de acrilato de metilo neutros o esencialmente neutros que, de acuerdo con el documento WO 01/68767, han sido preparados como dispersiones utilizando 1 - 10% en peso de un emulsionante no iónico con un índice HLB de 15,2 a 17,3. Estos últimos ofrecen la ventaja de que no hay separación de fases con formación de estructuras cristalinas por el emulsionante (tipo Eudragit® NM 30D).

Sin embargo, de acuerdo con el documento EP 1571 164 A2 , copolímeros de (met)acrilato virtualmente neutros con pequeñas proporciones de 0,05 a 1% en peso de ácidos carboxílicos C3-C8 mono-olefínicamente insaturados pueden prepararse mediante polimerización en emulsión en presencia de cantidades comparativamente pequeñas de emulsionantes aniónicos, por ejemplo 0,001 a 1% en peso.

Polímeros tipo EUDRAGIT® RL/RS

El núcleo a) puede comprender un copolímero insoluble en agua, que es un copolímero compuesto por unidades polimerizadas en los radicales libres de una mezcla de monómeros de 85 a 98% en ésteres alquílicos C¹a C⁴de ácido acrílico o metacrílico y de 15 a 2% en peso de monómeros de (met)acrilato con un grupo amonio cuaternario en el radical alquilo. Estos tipos de polímeros no se disuelven en agua o solo se expanden en agua a lo largo de todo el intervalo de pH 1 - 14.

Ésteres alquílicos C1 a C4 de ácido acrílico o metacrílico preferidos son acrilato de metilo, acrilato de etilo, acrilato de butilo, metacrilato de butilo y metacrilato de metilo.

El monómero de (met)acrilato con grupos amino cuaternario particularmente preferido es cloruro metacrilato de 2 trimetilamoniometilo.

Un copolímero apropiado puede estar compuesto, por ejemplo, de 50 a 75% en peso de metacrilato de metilo, 25 a 45% en peso de acrilato de etilo y 7 a 2% en peso de cloruro metacrilato de 2 trimetilamoniometilo.

Un copolímero específicamente adecuado comprende 65% en peso de metacrilato de metilo, 30% en peso de acrilato de etilo y 5% en peso de cloruro metacrilato de 2 trimetilamoniometilo (Eudragit® RS).

Un copolímero de (met)acrilato adicional adecuado puede estar compuesto, por ejemplo, de 85 a menos de 93% en peso de ésteres alquílicos C1 a C4 de ácido acrílico o metacrílico y más de 7 y hasta 15% en peso de monómeros de (met)acrilato con un grupo amino cuaternario en el radical alquilo. Monómeros de (met)acrilato de este tipo están disponibles comercialmente y se han utilizado durante mucho tiempo para recubrimientos que ralentizan la liberación.

Un copolímero apropiado puede estar compuesto, por ejemplo, de 50 a 70% en peso de metacrilato de metilo, 25 a 45% en peso de acrilato de etilo y más de 7 y hasta 15% en peso de cloruro metacrilato de 2 trimetilamoniometilo.

Un copolímero específicamente adecuado comprende, por ejemplo, 60% en peso de metacrilato de metilo, 30% en peso de acrilato de etilo y 10% en peso de cloruro metacrilato de 2 trimetilamoniometilo (EUDRAGIT® RL).

Copolímero de (met)acrilato aniónico

La capa de recubrimiento c) comprende un copolímero de (met)acrilato polimerizado a partir de una mezcla de monómero de (met) acrilato (con una cantidad de monómeros con grupos aniónicos de 5 - 75 % de en peso con relación al peso total de la mezcla de monómeros, por lo tanto, es un copolímero de (met)acrilato aniónico. La expresión copolímero de (met)acrilato aniónico se entenderá en el sentido de uno o más copolímeros de (met)acrilato aniónicos.

La expresión "mezcla de monómeros" se refiere a una mezcla de monómeros de (met)acrilato que da 100 %. La mezcla de monómeros se puede polimerizar mediante la adición de iniciadores de la polimerización y opcionalmente reguladores del peso molecular para dar un copolímero de (met)acrilato bien conocido por una persona experta en la técnica. Se espera que las cantidades individuales de monómeros de (met)acrilato que están inicialmente presentes en la mezcla a polimerizar estén contenidas como unidades polimerizadas en el copolímero de (met)acrilato resultante. Variaciones estadísticas entre las cantidades presentes iniciales de monómeros de (met)acrilato en la mezcla de monómeros y las cantidades de unidades polimerizadas en el copolímero de (met)acrilato resultante se consideran insignificantes.

El uno o más polímeros o copolímeros que comprenden grupos laterales aniónicos pueden comprender 25 a 95, preferiblemente 40 a 95, en particular 60 a 40 % en peso de ésteres alquílicos C¹a C¹⁸polimerizados en los radicales libres, preferiblemente ésteres alquílicos C¹a C8 o C¹a C⁴de ácido acrílico o metacrílico y 75 a 5, preferiblemente 60 a 5, en particular 40 a 60 % en peso de monómeros de (met)acrilato que tienen un grupo lateral aniónico, respectivamente un grupo lateral carboxílico.

Las proporciones de monómeros de (met)acrilato mencionados normalmente suman el 100% en peso. Sin embargo, también es posible, además, sin que esto conduzca a un deterioro o alteración de las propiedades esenciales, que estén presentes pequeñas cantidades en la región de 0 a 10, por ejemplo 1 a 5 % en peso de monómeros adicionales susceptibles de copolimerización vinílica, tales como monómeros de (met)acrilato hidroxilados, por ejemplo, metacrilato de hidroxietilo o acrilato de hidroxietilo. Sin embargo, se prefiere que no estén presentes más de este tipo de monómeros capaces de copolimerización vinílica.

Ésteres alquílicos C¹a C⁴de ácido acrílico o metacrílico son, en particular, metacrilato de metilo, metacrilato de etilo, metacrilato de butilo, acrilato de metilo, acrilato de etilo y acrilato de butilo.

Un monómero de (met)acrilato que tiene un grupo aniónico, respectivamente un grupo lateral carboxílico, puede ser, por ejemplo, ácido acrílico, con preferencia el ácido metacrílico.

Ejemplos de copolímeros de (met)acrilato aniónicos adecuados

Un copolímero de (met)acrilato aniónico adecuado puede comprender, esencialmente comprende, contiene o consiste en unidades polimerizadas de una mezcla de monómeros de

10 a 40% en peso de ácido acrílico o metacrílico

10 a 80% en peso de un éster alquílico C⁴a C¹⁸de ácido acrílico o metacrílico y, opcionalmente,

0 a 60% en peso de otros monómeros vinílicos sin cadenas laterales reticulantes.

Ésteres alquílicos C⁴a C¹⁸de ácido acrílico o metacrílico se eligen preferiblemente de metacrilato de n-butilo, acrilato de 2-etilhexilo, metacrilato de 2-etilhexilo, metacrilato de isodecilo y metacrilato de laurilo.

Otro monómero vinílico es un monómero vinílico que no es ácido acrílico o metacrílico o un éster alquílico C⁴a C¹⁸del ácido acrílico o metacrílico. Otro monómero vinílico puede ser preferiblemente un éster alquílico C¹a C³del ácido acrílico o metacrílico, que son acrilato de metilo, acrilato de etilo, acrilato de propilo, metacrilato de metilo, metacrilato de etilo o metacrilato de propilo. Otro monómero vinílico puede ser metacrilato de hidroxietilo, metacrilato de hidroxipropilo, acrilato de poli(etilenglicol)metiléter, metacrilato de poli(etilenglicol)metiléter, acrilato de poli(propilenglicol)metiléter, metacrilato de poli(propilenglicol)metiléter o estireno.

Preferiblemente, el copolímero de (met)acrilato aniónico comprende, comprende esencialmente o contiene unidades polimerizadas de

10 a 40 % en peso de ácido acrílico o metacrílico

10 a 50 % en peso de acrilato de etilo

10 a 80 % en peso de un éster alquílico C⁴a C¹⁸del ácido acrílico o metacrílico y opcionalmente

0 a 20 en peso de metacrilato de metilo.

20 a 40 % en peso de ácido metacrílico,

20 a 40 % en peso de metacrilato de n-butilo y

30 a 50 % en peso de acrilato de etilo

Preferiblemente, el copolímero de (met)acrilato aniónico comprende, comprende esencialmente o contiene unidades polimerizadas de una mezcla de monómeros de

20 a 40 % en peso de ácido metacrílico,

30 a 50 % en peso de acrilato de 2-etilhexilo,

15 a 40 % en peso de acrilato de etilo y opcionalmente

0 a 20 % en peso de metacrilato de metilo.

10 a 40 % en peso de ácido metacrílico,

20 a 70 % en peso de metacrilato de 2-etilhexilo y

10 a 50 % en peso de acrilato de etilo.

20 a 40 % en peso de ácido metacrílico,

20 a 50 % en peso de metacrilato de 2-etilhexilo y

20 a 50 % en peso de acrilato de etilo.

10 a 35 % en peso de ácido metacrílico,

40 a 70 % en peso de metacrilato de 2-etilhexilo y

10 a 30 % en peso de acrilato de etilo.

20 a 40 % en peso de ácido metacrílico,

20 a 40 % en peso de metacrilato de isodecilo y

40 a 50 % en peso de acrilato de etilo.

20 a 40 % en peso de ácido metacrílico,

20 a 40 % en peso de metacrilato de laurilo y

30 a 50 % en peso de acrilato de etilo.

Características adicionales de los copolímeros de (met)acrilato aniónicos

Características adicionales del copolímero de (met)acrilato aniónico, especialmente de los copolímeros de (met)acrilato aniónicos arriba descritos pueden resumirse como sigue.

Preferiblemente, el copolímero de (met)acrilato se puede caracterizar por una temperatura media de transición vítrea de 25 a 120 o 40 a 80 °C (determinado por DSC de acuerdo con la Norma DIN EN ISO 11357). Preferiblemente, el copolímero de (met)acrilato se puede caracterizar por una temperatura mínima de formación de película de 50 °C o menos (determinada de acuerdo con la Norma DIN ISO 2115).

Preferiblemente, el copolímero de (met)acrilato puede caracterizarse por un peso molecular medio Mw de 80.000 o más (determinado por cromatografía de permeación en gel, GPC).

Copolímero adicional de (met)acrilato aniónico adecuado

Copolímeros de (met)acrilato aniónicos adecuados son aquellos compuestos de o de 40 a 60% en peso de ácido metacrílico y de 60 a 40% en peso de metacrilato de metilo o de 60 a 40% en peso de acrilato de etilo (tipos EUDRAGIT® L100 o EUDRAGIT® L100-55).

EUDRAGIT® L 30D-55 (anteriormente denominado EUDRAGIT® L 30D) es una dispersión acuosa al 30% en peso de un copolímero polimerizado a partir de 50% en peso de acrilato de etilo y 50% en peso de ácido metacrílico. El pH del inicio de la liberación del ingrediente activo específico en el jugo intestinal o en el fluido intestinal simulado puede establecerse como pH 6,0.

EUDRAGIT® L 100-55 es un copolímero polimerizado a partir de 50% en peso de acrilato de etilo y 50% en peso de ácido metacrílico. EUDRAGIT® L30 D-55 es una dispersión que comprende 30% en peso de EUDRAGIT® L 100-55. El pH del inicio de la liberación del ingrediente activo específico en el jugo intestinal o en el fluido intestinal simulado puede establecerse como pH 5,5.

Igualmente adecuados son copolímeros de (met)acrilato aniónicos de o compuestas de o fuera de 20 a 40% en peso de ácido metacrílico y 80 a 60% en peso de metacrilato de metilo (tipo EUDRAGIT® S). El pH del inicio de la liberación del ingrediente activo específico en el jugo intestinal o en el fluido intestinal simulado puede establecerse como pH 7,0.

Copolímeros de (met)acrilato adecuados son los que consisten en 10 a 30% en peso de metacrilato de metilo, 50 a 70% en peso de acrilato de metilo y 5 a 15% en peso de ácido metacrílico (tipo EUDRAGIT® FS). El pH al comienzo de la liberación del ingrediente activo específico en el jugo intestinal o en el fluido intestinal simulado puede establecerse como pH 7,0.

EUDRAGIT® FS es un copolímero polimerizado a partir de o compuesto de o fuera de 25% en peso de metacrilato de metilo, 65% en peso de acrilato de metilo y 10% en peso de ácido metacrílico. EUDRAGIT® FS 30 D es una dispersión que comprende 30% en peso de EUDRa G iT® FS.

Además, un copolímero adecuado puede estar compuesto de

20 a 34% en peso de ácido metacrílico y/o ácido acrílico,

20 a 69% en peso de acrilato de metilo y

0 a 40% en peso de acrilato de etilo y/o en su caso

0 a 10% en peso de monómeros adicionales sin cadenas laterales reticulantes capaces de copolimerización vinílica,

con la condición de que la temperatura de transición vítrea del copolímero de acuerdo con la Norma ISO 11357-2, subsección 3.3.3 (temperatura de punto medio Tmg), no sea superior a 60°C. Este copolímero de (met)acrilato es particularmente adecuado, debido a sus buenas propiedades de alargamiento a la rotura, para comprimir nódulos para formar comprimidos.

Adicionalmente, adecuado es un copolímero que puede estar compuesto de o fuera de

20 a 33% en peso de ácido metacrílico y/o ácido acrílico,

5 a 30% en peso de acrilato de metilo y

20 a 40% en peso de acrilato de etilo y

más del 10 al 30% en peso de metacrilato de butilo y, en su caso

0 a 10% en peso de monómeros adicionales sin cadenas laterales reticulantes susceptibles de copolimerización vinílica, en que las proporciones de los monómeros suman hasta el 100% en peso,

con la condición de que la temperatura de transición vítrea del copolímero de acuerdo con la Norma ISO 11357-2, subsección 3.3.3 (temperatura de punto medio T^mg), sea de 55 a 70°C. Copolímeros de este tipo son particularmente adecuados, debido a sus buenas propiedades mecánicas, para comprimir nódulos para formar comprimidos.

El copolímero antes mencionado se compone, en particular, de unidades polimerizadas en los radicales libres de 20 a 33, preferiblemente 25 a 32, de manera particularmente preferida 28 a 31% en peso de ácido metacrílico o ácido acrílico, con preferencia de ácido metacrílico,

5 a 30, preferiblemente 10 a 28, de manera particularmente preferida 15 a 25% en peso de acrilato de metilo, 20 a 40, preferiblemente 25 a 35, de manera particularmente preferida 18 a 22% en peso de acrilato de etilo, y más de 10 a 30, preferiblemente 15 a 25, de manera particularmente preferida 18 a 22% en peso de metacrilato de butilo,

en que la composición monomérica se elige de modo que la temperatura de transición vítrea del copolímero sea de 55 a 70°C, preferiblemente de 59 a 66, de manera particularmente preferida de 60 a 65°C.

Temperatura de transición vítrea significa a este respecto, en particular, la temperatura del punto medio Tmg de acuerdo con la Norma ISO 11357-2, subsección 3.3.3. La medición se realiza sin plastificante añadido, con contenidos de monómero residual (REMO) de menos de 100 ppm, con una tasa de calentamiento de 10°C/min y bajo una atmósfera de nitrógeno.

Preferiblemente, el copolímero consiste esencial o exclusivamente en 90, 95 o 99 a 100% en peso de los monómeros ácido metacrílico, acrilato de metilo, acrilato de etilo y metacrilato de butilo en los intervalos de cantidades arriba indicados.

Sin embargo, es posible, sin que esto conduzca necesariamente a un deterioro de las propiedades esenciales, que estén adicionalmente presentes pequeñas cantidades en el intervalo de 0 a 10, p. ej. 1 a 5% en peso de monómeros adicionales capaces de copolimerización vinílica, tales como, por ejemplo, metacrilato de metilo, acrilato de butilo, metacrilato de hidroxietilo, vinilpirrolidona, ácido vinilmalónico, estireno, alcohol vinílico, acetato de vinilo y/o derivados de los mismos.

Preparación de copolímeros de (met)acrilato aniónicos

Los copolímeros de (met)acrilato aniónicos pueden prepararse de una manera conocida per se por polimerización en los radicales libres de los monómeros (véanse, por ejemplo, los documentos EP 0704 207 A2 y EP 0704 208 A2) mediante polimerización en los radicales de la monómeros en presencia de iniciadores de la polimerización y opcionalmente reguladores del peso molecular. Los copolímeros de acuerdo con la invención se pueden preparar mediante polimerización en emulsión en los radicales libres en fase acuosa en presencia de, preferiblemente, emulsionantes aniónicos. El proceso de polimerización en emulsión es bien conocido en la técnica, por ejemplo, tal como se describe en el documento DE-C 2135073.

El peso molecular promedio Mw (promedio en peso, determinado, por ejemplo, midiendo la viscosidad de la solución) de los copolímeros de (met)acrilato aniónicos puede estar, por ejemplo, en el intervalo de 80000 a 1000000 (g/mol).

Procedimiento para preparar un copolímero de (met)acrilato aniónico

Un copolímero de (met)acrilato aniónico se puede producir mediante polimerización en los radicales de los monómeros en presencia de iniciadores de la polimerización. Pueden añadirse reguladores del peso molecular. El método de polimerización preferido es la polimerización en emulsión.

Propiedades de la composición farmacéutica o nutracéutica

La composición farmacéutica o nutracéutica se puede caracterizar porque la liberación del ingrediente activo farmacéutico o nutracéutico no es más de 10 %, preferiblemente no es más de 5 % bajo condiciones in-vitro a pH 1,2 durante 2 horas en un medio tamponado de acuerdo con la USP con y sin la adición de etanol al 40 % (v/v).

La composición farmacéutica o nutracéutica se puede caracterizar porque la liberación del ingrediente activo farmacéutico o nutracéutico es menos de 60 % después de 4 horas y al menos 60 % después de 6 a 10 horas bajo condiciones in-vitro a pH 1,2 durante 2 horas y posterior medio tamponado a pH 6,8 o a pH 7,4 de acuerdo con la USP durante el tiempo restante.

Sales del ácido algínico

Las sales de ácido algínico se pueden seleccionar de alginato de sodio, alginato de potasio, alginato de magnesio, alginato de litio o alginato de amonio o cualquier tipo de mezcla de los mismos.

Viscosidad

Las sales del ácido algínico pueden tener una viscosidad de 30 a 720, preferiblemente de 40 a 450, preferiblemente de 40 a 400 o, preferiblemente, de 50 a 300 centipoises (cP) de una solución acuosa al 1% (peso/peso); ([1 cP = 1 mPas [mPas]).

La metodología de determinación de la viscosidad de una solución polimérica, por ejemplo una solución de una sal del ácido algínico, es bien conocido por la persona experta. La viscosidad se determina preferiblemente de acuerdo con la 7a edición de la Farmacopea Europea, capítulo general 2, métodos de análisis, 2.2.8 y 2.2.10, página 27 y siguientes. El test se realiza utilizando un viscosímetro de husillo.

La viscosidad de una solución de alginato al 1% se puede determinar añadiendo 3 g de producto a 250 ml de agua destilada en un vaso de precipitados mientras se agitaba a 800 rpm utilizando un agitador superior. Luego se añadieron 47 ml de agua adicionales enjuagando las paredes del vaso de precipitados. Después de agitar durante 2 horas y obtener una solución completa, se mide la viscosidad utilizando un modelo LV del viscosímetro Brookfield a 25°C (77°F) a 60 rpm con husillo del n° 2 para muestras con una viscosidad superior a 100 cP y a 60 rpm con husillo del n° 1 para muestras con una viscosidad inferior a 100 cP. Dado que el peso del agua es casi exactamente 1 g/ml incluso a 25°C, "peso/peso" se considera igual o idéntico a "peso/volumen" en el sentido de la invención. Las diferencias marginales teóricamente posibles se consideran insignificantes.

Ingrediente activo farmacéutico o nutracéutico

El núcleo a) o el núcleo interno a1) puede comprender hasta 80, hasta 60, hasta 50, hasta 30 %, 5 a 95, 10 a 70, 25 a 60, 30 a 55, 30 a 50, 10 - 30, 5 - 20% en peso de un ingrediente activo (ingrediente activo farmacéutico o nutracéutico).

Nutracéuticos

La invención es preferiblemente útil para formas de dosificación nutracéuticas. Los nutracéuticos pueden definirse como extractos de alimentos que supuestamente tienen efectos médicos sobre la salud humana. El nutracéutico está contenido habitualmente en un formato médico como cápsula, comprimido o polvo en una dosis prescrita. Ejemplos de nutracéuticos son resveratrol de productos de la uva como un antioxidante, productos de fibra dietética solubles, tales como la cáscara de la semilla de psyllium para reducir la hipercolesterolemia, el brócoli (sulfano) como un conservante del cáncer y la soja o el trébol (isoflavonoides) para mejorar la salud arterial. Otros ejemplos de nutracéuticos son los flavonoides, antioxidantes, ácido alfa-linoleico de la semilla de lino, beta-caroteno de pétalos de caléndula o antocianinas de bayas. A veces, la expresión nutracéuticos se utiliza como sinónimo de nutracéuticos.

La composición farmacéutica o nutracéutica resistente a los jugos gástricos comprende un núcleo, que comprende un ingrediente activo farmacéutico o nutracéutico. El ingrediente activo farmacéutico o nutracéutico puede ser un ingrediente activo farmacéutico o nutracéutico que puede inactivarse bajo la influencia de fluidos gástricos a pH 1,2 o un ingrediente activo farmacéutico o nutracéutico que puede irritar la mucosa del estómago cuando se libera en el estómago.

Ingredientes activos farmacéuticos

La invención también es preferiblemente útil para formas de dosificación farmacéuticas con recubrimiento entérico.

Clases terapéuticas y químicas de los fármacos utilizados en formas de dosificación farmacéuticas con recubrimiento entérico son, por ejemplo, analgésicos, antibióticos o agentes anti-infecciosos, anticuerpos, antiepilépticos, antígenos de plantas, antirreumáticos, betabloqueantes, derivados de bencimidazol, beta-bloqueantes, fármacos cardiovasculares, agentes quimioterapéuticos, medicamentos para el SNC, glucósidos digitálicos, fármacos gastrointestinales, p. ej., inhibidores de la bomba de protones, enzimas, hormonas, extractos naturales líquidos o sólidos, oligonucleótidos, proteínas de hormonas peptídicas, bacterias terapéuticas, péptidos, proteínas, inhibidores de la bomba de protones, sales (metálicas), p. ej., aspartatos, cloruros, ortatos, fármacos para urología, vacunas.

Ejemplos de fármacos, que son lábiles al ácido, irritantes o que necesitan una liberación controlada, pueden ser: Acamprosat, escina, amilasa, ácido acetilsalicílico, adrenalina, ácido 5-amino salicílico, aureomicina, bacitracina, balsalazina, beta caroteno, bicalutamida bisacodilo, bromelaína, bromelaína, budesonida, calcitonina, carbamacipina, carboplatino, cefalosporinas, cetrorelix, claritromicina, cloromicetina, cimetidina, cisaprida, cladribina, clorazepato, cromalina, 1-desaminocisteína-8-D-arginina-vasopresina, deramciclano, detirelix, dexlansoprazol, diclofenaco, didanosina, digitoxina y otros glucósidos digitálicos, dihidroestreptomicina, dimeticona, divalproex, drospirenona, duloxetina, enzimas, eritromicina, esomeprazol, estrógenos, etopósido, famotidina, fluoruros, aceite de ajo, glucagón, factor estimulante de colonias de granulocitos (G-SCF), heparina, hidrocortisona, hormona del crecimiento humano (hGH), ibuprofeno, ilaprazol, insulina, interferón, interleuquina, Intron A, ketoprofeno, lansoprazol, leuprolidacetat lipasa, ácido lipoico, litio, quinina, memantina, mesalazina, metoprolol, succinato de metoprolol, metenamina, milamelina, minerales, minoprazol, naproxeno, natamicina, nitrofurantión, novobiocina, olsalazina, omeprazol, orotatos, pancreatina, pantoprazol, paracetamol, hormona paratiroides, paroxetina, penicilina, perprazol, pindolol, polimixina, potasio, pravastatina, prednisona, preglumetacina progabida, pro-somatostatina, proteasa, quinapril, rabeprazol, ranitidina, ranolazina, reboxetina, rutósido, somatostatina estreptomicina, subtilina, sulfasalazina, sulfanilamida, tamsulosina, tenatoprazol, teofilina, tripsina, ácido valproico, vasopresina, vitaminas, zinc, incluidas sus sales, derivados, polimorfos, isomorfos o cualquier tipo de mezclas o combinaciones de los mismos.

Composición farmacéutica o nutracéutica

La composición farmacéutica o nutracéutica tal como se describe en esta memoria puede ser un comprimido recubierto, un minicomprimido recubierto, un nódulo recubierto, un gránulo recubierto, una bolsita, una cápsula, llena de nódulos recubiertos o con polvo o con gránulos, o una cápsula recubierta, llena de nódulos recubiertos o con polvo o con gránulos.

La expresión comprimido recubierto incluye comprimidos que contienen nódulos o pastillas comprimidas y es bien conocido por una persona experta. Un comprimido de este tipo puede tener un tamaño de alrededor de 5 a 25 mm, por ejemplo. Habitualmente, se comprime en ellos una pluralidad definida de pequeños nódulos que contienen ingrediente activo junto con excipientes aglutinantes para dar la forma de comprimido bien conocida. Después de la ingestión oral y el contacto con el fluido corporal, el comprimido se rompe y los nódulos se liberan. La tableta comprimida combina la ventaja de la forma de dosis única para ingestión con las ventajas de las formas múltiples, por ejemplo, la precisión de la dosificación.

La expresión minicomprimido recubierto es bien conocida por la persona experta. Un minicomprimido es más pequeño que el comprimido tradicional y puede tener un tamaño de alrededor de 1 a 4 mm. El minicomprimido es, como un nódulo, una forma de dosificación única para usar en múltiples dosis. En comparación con los nódulos, que pueden ser del mismo tamaño, los minicomprimidos tienen habitualmente la ventaja de tener superficies más regulares que pueden recubrirse de forma más precisa y uniforme. Los minicomprimidos se pueden proporcionar encerrados en cápsulas, tales como cápsulas de gelatina. Cápsulas de este tipo se rompen después de la ingestión oral y contactan con los fluidos gástricos o intestinales y los minicomprimidos se liberan. Otra aplicación de los minicomprimidos es el ajuste fino individual de la dosis de ingrediente activo. En este caso, el paciente puede ingerir un número definido de minicomprimidos directamente que coincida con la gravedad de la enfermedad a curar, pero también con su peso corporal individual. Un minicomprimido es diferente de la tableta comprimida que contiene nódulos tal como se discutió anteriormente.

El término bolsita es bien conocido por la persona experta. Se refiere a un pequeño envase sellado que contiene el ingrediente activo a menudo en forma de nódulos que contienen líquido o también en nódulos secos o en forma de polvo. El saquito en sí es solo la forma del envase y no está destinado a ser ingerido. El contenido del saquito puede disolverse en agua o, como una característica ventajosa, puede empaparse o ingerirse directamente sin más líquido. Esta última es una característica ventajosa para el paciente cuando la forma de dosificación debe ingerirse en una situación en la que no hay agua disponible. El saquito es una forma de dosificación alternativa a los comprimidos, minicomprimidos o cápsulas.

Los nódulos recubiertos se pueden llenar en una cápsula, por ejemplo, cápsula de gelatina o HPMC. Una cápsula que contiene nódulos también se puede recubrir con la capa de recubrimiento entérico de acuerdo con la invención.

La composición farmacéutica o nutracéutica gastrorresistente está presente preferiblemente en forma de una solución, suspensión o dispersión de recubrimiento acuosa. El contenido en peso seco de la solución, suspensión o dispersión puede estar en el intervalo de 10 a 50, preferiblemente de 15 a 35 %.

Excipientes farmacéutica o nutracéuticamente aceptables

La composición farmacéutica o nutracéutica puede comprender excipientes farmacéutica o nutracéuticamente aceptables, seleccionados del grupo de los antioxidantes, abrillantadores, agentes de unión, agentes aromatizantes, auxiliares de flujo, fragancias, agentes deslizantes, agentes fomentadores de la penetración, pigmentos, plastificantes, polímeros, diferentes de fluir sales de ácido algínico y diferentes de los polímeros insolubles en agua o polímeros celulósicos, agentes formadores de poros o estabilizadores o combinaciones de los mismos. Los excipientes farmacéutica o nutracéuticamente aceptables pueden estar comprendidos en el núcleo y/o en la capa de recubrimiento interna y/o en la capa de recubrimiento externa.

El núcleo a), la capa de recubrimiento b) y/o la capa de recubrimiento c) pueden comprender excipientes farmacéutica o nutracéuticamente aceptables que pueden sumar hasta 100% con cada uno de los componentes esenciales, p. ej., el ingrediente activo farmacéutico o nutracéutico, el polímero insoluble en agua, la sal de un ácido algínico o el copolímero de (met)acrilato aniónico.

El núcleo a), la capa de recubrimiento b) y/o la capa de recubrimiento c) pueden comprender hasta 90, hasta 80, hasta 70, hasta 60, hasta 50, hasta 40, hasta 30 % en peso de excipientes farmacéutica o nutracéuticamente aceptables.

Excipientes farmacéutica o nutracéuticamente aceptables se pueden seleccionar del grupo de antioxidantes, abrillantadores, agentes de unión, agentes aromatizantes, auxiliares de flujo, fragancias, agentes deslizantes, agentes fomentadores de la penetración, polímeros (diferentes de las sales de ácido algínico y diferentes de los polímeros o copolímeros que comprenden grupos laterales aniónicos; polímeros excipientes pueden ser, por ejemplo, desintegrantes tales como polivinilpirrolidona) reticulada, pigmentos, plastificantes, agentes formadores de poros o estabilizadores o combinaciones de los mismos.

Procedimiento para preparar una forma farmacéutica o nutracéutica

Un procedimiento adecuado para la preparación de la composición farmacéutica o nutracéutica tal como se describe aquí puede ser formando el núcleo que comprende el ingrediente activo por compresión directa, compresión de gránulos secos, húmedos o sinterizados, por extrusión y posterior redondeo, por granulación en húmedo o en seco, por nodulación directa o uniendo polvos sobre perlas sin ingrediente activo o núcleos neutros o partículas que contienen ingrediente activo y aplicando la capa de recubrimiento interna y la capa de recubrimiento externa en forma de dispersiones acuosas o soluciones orgánicas en procesos de pulverización o por granulación por pulverización en lecho fluidizado.

Capa Superior y Sub-Capas

La composición farmacéutica o nutracéutica tal como se describe en esta memoria puede estar recubierta adicionalmente con una sub-capa o una capa superior o con ambas.

Una sub-capa puede estar situada entre el núcleo y la capa de recubrimiento interna. Una sub-capa puede tener la función de separar sustancias del núcleo de sustancias de la capa de control que pueden ser incompatibles entre sí. La sub-capa no tiene esencialmente influencia alguna sobre las características de liberación del ingrediente activo. Una sub-capa es preferiblemente en esencia hidrosoluble, por ejemplo, puede consistir en sustancias tales como hidroxipropilmetil-celulosa (HPMC) como un formador de película. El espesor medio de la sub-capa es muy delgado, por ejemplo, no más de 15 gm, preferiblemente no más de 10 gm.

Una capa superior puede estar situada en la parte superior de la capa de recubrimiento externa. Una capa superior también es preferiblemente en esencia hidrosoluble. Una capa superior puede tener la función de colorear la forma farmacéutica o nutracéutica o proteger de las influencias ambientales, por ejemplo, de la humedad durante el almacenamiento. La capa superior puede consistir en un aglutinante, por ejemplo, un polímero hidrosoluble tal como un polisacárido o HPMC, o un compuesto de azúcar tal como sacarosa. La capa superior puede contener, además, excipientes farmacéuticos o nutracéuticos tales como pigmentos o agentes deslizantes en grandes cantidades. La capa superior no influye esencialmente en las características de liberación.

Las expresiones sub-capa y capa superior son bien conocidas por la persona experta en la técnica.

Nódulo / Gránulo / Comprimido / Minicomprimido / Saquito / Cápsula

La composición farmacéutica o nutracéutica puede ser un comprimido recubierto, un minicomprimido recubierto, un nodulo recubierto, un gránulo recubierto, un saquito, una cápsula, llena con nódulos recubiertos o con polvo o con gránulos, o una cápsula recubierta.

Los nódulos o gránulos se pueden utilizar como núcleos o en pastillas comprimidas. Como estimación aproximada, los nódulos pueden tener un tamaño en el intervalo de 50 a 2000 pm (diámetro medio), mientras que los comprimidos recubiertos pueden tener un tamaño en el intervalo de más de 2000 pm hasta 25 mm (diámetro o longitud). Como regla, se puede decir que cuanto menor sea el tamaño de los núcleos de los nódulos, mayor será la ganancia de peso del recubrimiento de nódulos necesaria. Esto se debe a la superficie comparativamente mayor de los nódulos en comparación con los comprimidos.

La expresión comprimido o tableta comprimida que contiene nódulos es bien conocida para una persona experta. Un comprimido de este tipo puede tener un tamaño de alrededor de 5 a 25 mm, por ejemplo. Habitualmente, se comprimen en ellos pluralidades definidas de pequeños nódulos que contienen ingrediente activo junto con excipientes aglutinantes para dar la forma de comprimido bien conocida. Después de la ingestión oral y el contacto con el fluido corporal, el comprimido se rompe y los nódulos se liberan. La tableta comprimida combina la ventaja de la forma de dosis única para ingestión con las ventajas de las formas múltiples, por ejemplo, la precisión de la dosificación. En los recubrimientos de comprimidos pueden utilizarse cantidades comparativamente bajas de excipientes, preferiblemente talco, pero también otros excipientes, en contraste con los nódulos.

El término minicomprimido es bien conocido por la persona experta. Un minicomprimido es más pequeño que el comprimido tradicional y puede tener un tamaño de alrededor de 1 a 4 mm. El minicomprimido es, al igual que un nódulo, una forma de dosificación única a utilizar en múltiples dosis. En comparación con los nódulos, que pueden ser del mismo tamaño, los minicomprimidos tienen habitualmente la ventaja de tener superficies más regulares que pueden recubrirse de forma más precisa y más uniforme. Los minicomprimidos se pueden proporcionar encerrados en cápsulas, tales como cápsulas de gelatina. Estas cápsulas se rompen después de la ingestión oral y el contacto con los fluidos gástricos o intestinales y los minicomprimidos se liberan. Otra aplicación de los minicomprimidos es el ajuste preciso individual de la dosis de ingrediente activo. En este caso, el paciente puede ingerir un número definido de minicomprimidos directamente que coincida con la gravedad de la enfermedad a curar, pero también con su peso corporal individual. Un minicomprimido es diferente de la pastilla comprimida que contiene nódulos como se comentó arriba.

El término saquito es bien conocido por la persona experta. Se refiere a un pequeño envase sellado que contiene el ingrediente activo a menudo en forma líquida que contiene nódulos o también en forma de nódulos secos o en polvo. El saquito en sí es solo la forma del envase y no está destinado a ser ingerido. El contenido del saquito puede disolverse en agua o, como una característica ventajosa, puede empaparse o ingerirse directamente sin líquido adicional. Esta última es una característica ventajosa para el paciente cuando la forma de dosificación debe ingerirse en una situación en la que no hay agua disponible. El saquito es una forma de dosificación alternativa a los comprimidos, minicomprimidos o cápsulas.

El término cápsula es bien conocido por la persona experta. Una cápsula es, como el saquito, un envase para nódulos que contienen líquidos o también nódulos secos o polvos. Sin embargo, a diferencia del saquito, la cápsula consiste en excipientes farmacéuticamente aceptables tales como gelatina o hidroxipropilmetilcelulosa y está destinada a ser ingerida como un comprimido. Las cápsulas se rompen después de la ingestión oral y el contacto con los fluidos gástricos o intestinales y las múltiples unidades contenidas se liberan. Las cápsulas para fines farmacéuticos están disponibles comercialmente en diferentes tamaños estandarizados.

Uso

La composición farmacéutica o nutracéutica tal como se describe en esta memoria se puede utilizar como una composición farmacéutica o nutracéutica resistente a los jugos gástricos de liberación sostenida con resistencia contra la influencia de etanol.

Puntos

La solicitud se ocupa de los siguientes puntos:

Punto 1: Una composición farmacéutica o nutracéutica, que comprende

una capa de recubrimiento b) por encima del núcleo a) que comprende una sal de un ácido algínico y

una capa de recubrimiento c) por encima de la capa de recubrimiento b) que comprende un copolímero de (met)acrilato aniónico polimerizado a partir de una mezcla de monómeros de (met)acrilato que comprende 5 - 75 % en peso, con relación al peso total de la mezcla de monómeros de (met)acrilato, de monómeros de (met)acrilato con un grupo aniónico, en donde

la cantidad del polímero insoluble en agua en el núcleo a) es 2 a 50 % en peso con relación al peso del núcleo a) y la cantidad de la sal de un ácido algínico en la capa de recubrimiento b) es 5 a 85 % en peso con relación al peso del núcleo a) y

la cantidad de copolímero de (met)acrilato aniónico en la capa de recubrimiento c) es 10 a 75% en peso con relación al peso del núcleo a) y el peso de la capa de recubrimiento b), en donde,

cuando la cantidad de monómeros polimerizados con grupos aniónicos del copolímero de (met)acrilato aniónico comprendido en la capa de recubrimiento c) es 5 a 40 % en peso con relación al peso total de los monómeros polimerizados,

los porcentajes de la cantidad de la sal del ácido algínico en la capa de recubrimiento b) con relación al peso del núcleo a) y los porcentajes de la cantidad de copolímero de (met)acrilato aniónico en la capa de recubrimiento c) con relación al peso del núcleo a) y la capa de recubrimiento b) suman al menos el 50 % o

cuando la cantidad de monómeros polimerizados con grupos aniónicos del copolímero de (met)acrilato aniónico comprendido en la capa de recubrimiento c) sea superior a 40 y hasta 75 % en peso con relación al peso total de los monómeros polimerizados,

los porcentajes de la cantidad de la sal del ácido algínico en la capa de recubrimiento b) con relación al peso del núcleo a) y los porcentajes de la cantidad del copolímero de (met)acrilato aniónico en la capa de recubrimiento c) con relación al peso del núcleo a) y la capa de recubrimiento b) suman al menos 60 %.

Punto 2: Composición farmacéutica o nutracéutica de acuerdo con el punto 1, en donde el núcleo a) comprende un núcleo interno a1), que comprende el ingrediente activo y una capa de recubrimiento a2), que comprende el polímero insoluble en agua, en donde la capa de recubrimiento a2) está por encima del núcleo interno a1) y por debajo de la capa de recubrimiento b).

Punto 3: Composición farmacéutica o nutracéutica de acuerdo con los puntos 1 o 2, en donde el polímero insoluble en agua se selecciona del grupo de los polímeros vinílicos o copolímeros vinílicos o del grupo de las celulosas insolubles en agua.

Punto 4: Composición farmacéutica o nutracéutica de acuerdo con cualquiera de los puntos 1 a 3, en donde el polímero insoluble en agua es un copolímero de (met)acrilato.

Punto 5: Composición farmacéutica o nutracéutica de acuerdo con el punto 4, en donde el polímero insoluble en agua es un copolímero de (met)acrilato polimerizado a partir de una mezcla de monómeros que comprende 88 a 98 % en peso de ésteres alquílicos C¹a C⁴del ácido (met)acrílico y 2 a 12 % en peso de monómeros de (met)acrilato de alquilo con un grupo amonio cuaternario en el radical alquilo.

Punto 6: Composición farmacéutica o nutracéutica de acuerdo con el punto 4, en donde el polímero insoluble en agua es un copolímero de (met)acrilato que se polimeriza a partir de una mezcla de monómeros que comprende más de 95 y hasta 100 % en peso de ésteres alquílicos C¹a C⁴del ácido (met)acrílico y 0 a menos de 5 % en peso de monómeros de (met) acrilato con un grupo aniónico.

Punto 7: Composición farmacéutica o nutracéutica de acuerdo con cualquiera de los puntos 1 a 6, en donde la sal del ácido algínico utilizada para la capa de recubrimiento b) tiene una viscosidad de 30 a 720 cP en una solución acuosa al 1% (peso/peso).

Punto 8: Composición farmacéutica o nutracéutica de acuerdo con cualquiera de los puntos 1 a 7, en donde la sal de ácido algínico se selecciona de alginato de sodio, alginato de potasio, alginato de magnesio, alginato de litio o alginato de amonio o cualquiera de sus mezclas.

Punto 9: Composición farmacéutica o nutracéutica de acuerdo con cualquiera de los puntos 1 a 8, en donde la liberación del ingrediente activo farmacéutico o nutracéutico no es superior a 10 % en condiciones in-vitro a pH 1,2 durante 2 horas en un medio de acuerdo con la USP con y sin la adición de etanol al 40 % (v/v).

10: Composición farmacéutica o nutracéutica de acuerdo con cualquiera de los puntos 1 a 9, en donde la liberación del ingrediente activo farmacéutico o nutracéutico es menor que 60 % después de 4 horas y al menos 60 % después de 6 a 10 horas bajo condiciones in vitro a pH 1,2 durante 2 horas y subsiguiente medio tamponado a pH 6,8 o pH 7,4 de acuerdo con la USP durante el tiempo restante.

Punto 11: Composición farmacéutica o nutracéutica de acuerdo con cualquiera de los puntos 1 a 10, en donde el núcleo a), la capa de recubrimiento b) y/o la capa de recubrimiento c) comprenden hasta 80 % en peso de excipientes farmacéutica o nutracéuticamente aceptables.

Punto 12: Procedimiento para producir la composición farmacéutica o nutracéutica de acuerdo con uno o más de los puntos 1 a 11 mediante la formación del núcleo que comprende el ingrediente activo por compresión directa, compresión de gránulos secos, húmedos o sinterizados, por extrusión y posterior redondeo, por granulación en húmedo o en seco, nodulación directa o aglutinando polvos sobre perlas sin ingrediente activo o núcleos neutros o partículas que contienen ingrediente activo y aplicando la capa de recubrimiento interna y la capa de recubrimiento externa en forma de dispersiones acuosas o soluciones orgánicas en procesos de pulverización o por granulación por pulverización en lecho fluidizado.

Punto 13: Uso de una composición farmacéutica o nutracéutica de acuerdo con uno o más de los puntos 1 a 11 como una composición farmacéutica o nutracéutica de liberación sostenida resistente a los jugos gástricos con resistencia a la influencia de etanol.

Ejemplos

Metodología analítica

Preparación de medios de disolución

Preparación de HCl 0,1 N, tampón pH 6,8 y pH 7,4: Según la USP.

Preparación de HCl alcohólico al 40% (Medios alcohólicos):

400 ml se añadieron con precisión medida de etanol a 600 ml de HCl 0,1 N y se mezcló.

Parámetros de disolución para nodulos recubiertos con EUDRAGIT® L30D55

Parámetros de disolución para nódulos recubiertos con EUDRAGIT® FS30D

Succinato de metoprolol

Método de ensayo: El ensayo de nódulos de succinato de metoprolol se detectó por cromatografía.

Condición Cromatográfica, Preparación de Tampón y Solución Estándar: según la USP

Preparación de la Solución de la Muestra: se pesó con precisión y se transfirió polvo equivalente a 100 mg de Succinato de Metoprolol en un matraz volumétrico de 100 ml. Se añadieron 5 ml de Agua y 30 ml de Etanol y se trató mediante ultrasonidos durante 60 min con agitación entremedias, a continuación, se añadieron a ello 25 mL de HCl 0,1 N y se trató de nuevo mediante ultrasonidos durante 30 min, se dejó enfriar a temperatura ambiente y se completó el volumen hasta la marca con HCl 0,1 N. Se diluyeron 3 ml de esta solución a 50,0 ml con fase móvil. Esta solución de la muestra se filtró a través de un filtro de nailon de 0,45 g.

Procedimiento: se inyectaron por separado volúmenes iguales de preparaciones de blanco, patrón y de muestra. Método de Disolución: la disolución de nódulos de succinato de metoprolol se detectó por cromatografía.

Para nodulos recubiertos con EUDRAGIT® L30D55

Parámetros de disolución y preparación del medio: igual a como se mencionó anteriormente.

Condición cromatográfica: según la USP

Preparación de la solución madre del Patrón: se pesaron con precisión aproximadamente 47,5 mg de patrón de trabajo de succinato de Metoprolol y se transfirieron a un matraz volumétrico de 50 ml. Se añadieron aproximadamente 25 ml de metanol y se trató mediante ultrasonidos para disolver, luego se completó el volumen hasta la marca con agua. Preparación de la Solución Patrón de la etapa Ácida: 5 mL de solución madre patrón se diluyeron a 25 ml con HCl 0,1 N o HCl alcohólico al 40%.

Preparación de la solución Patrón de la etapa tampón (tampón pH 6,8): 10 mL de solución madre del patrón se diluyeron a 25 ml con tampón de pH 6,8.

Preparación de la Solución de la Muestra: se pesaron y se transfirieron en cada caso 190 mg equivalentes de nódulos de succinato de Metoprolol en seis frascos de disolución y se realizó el ensayo de disolución de acuerdo con los parámetros dados en el método anterior. Esta solución de muestra se filtró a través de un filtro de jeringa de membrana de nailon de 0,45 gm y se descartaron los primeros 2 mL del filtrado. El filtrado se utilizó como muestra.

Procedimiento: El aparato de disolución se ajustó según los parámetros. Se transfirieron 190 mg equivalentes de succinato de Metoprolol y se llevó a cabo la disolución.

Para nódulos recubiertos con EUDRAGIT® FS30D

Condición cromatográfica: según la USP

Preparación de la solución Patrón tampón de la etapa 1 (tampón pH 6,8): 10 mL de solución madre del patrón se diluyeron a 25 ml con tampón de pH 6,8.

Preparación de la Solución Patrón tampón de la etapa 2 (tampón pH 7,4): 10 mL de solución madre del patrón se diluyeron a 25 ml con tampón de pH 7,4.

Preparación de la Solución de Muestra: se pesaron y se transfirieron en cada caso 190 mg equivalentes de nódulos de succinato de Metoprolol en seis frascos de disolución y se realizó el ensayo de disolución de acuerdo con los parámetros dados en el método anterior. Esta solución de muestra se filtró a través de un filtro de jeringa de membrana de nailon de 0,45 gm y se descartaron los primeros 2 mL del filtrado. El filtrado se utilizó como muestra.

Acetaminofeno

Método de ensayo: El ensayo de Acetaminofeno se detectó por cromatografía.

Condición cromatográfica

Columna Columna Agilent Zorbax C18, 150 x 4,6 mm, 5 gm o equivalente

Temp. de la columna 25°C

Volumen de inyección 20 gL

Longitud de onda 295 nm

Tiempo de ejecución 6.0 minutos

Tiempo de retención Aproximadamente 2,3 min.

Flujo 1.0 mL/min

Preparación de la fase móvil: se preparó una mezcla de Agua:Metanol:Solución A en una relación 70:30:1.

Preparación de la solución A: se preparó una mezcla de ácido ortofosfórico y agua en la relación 1:9.

Preparación de la Solución Patrón: se pesaron con precisión aproximadamente 30,0 mg de patrón de trabajo de Acetaminofeno y se transfirieron a un matraz volumétrico de 50 ml. Se añadieron aproximadamente 25 ml de agua y se trató mediante ultrasonidos para disolver, luego se completó el volumen hasta la marca con agua. Se diluyeron 10 ml de esta solución a 25 ml con la fase móvil.

Preparación de la Solución de Muestra: se pesaron con precisión y se transfirieron nódulos equivalentes a 120 mg de Acetaminofeno a un matraz volumétrico de 200 ml. Se añadieron 100 ml de diluyente y se trató mediante ultrasonidos durante 60 minutos. Se dejó enfriar a temperatura ambiente y se completó el volumen hasta la marca con diluyente. Se diluyeron 10 ml de esta solución a 25 ml con la fase móvil. Esta solución de muestra se filtró a través de un filtro de nailon de 0,45 g.

Diluyente: se preparó una mezcla de agua y metanol en la relación 70:30.

Procedimiento: Se inyectaron por separado volúmenes iguales de preparaciones de blanco, patrón y muestra.

Método de disolución: La disolución de los gránulos de Acetaminofeno se detectó por cromatografía.

Para nódulos recubiertos con EUDRAGIT® L30D55

Condición cromatográfica: las condiciones cromatográficas fueron las mismas que las mencionadas en el Ensayo. Preparación de la solución madre del Patrón: se pesaron con precisión aproximadamente 30,0 mg de patrón de trabajo de Acetaminofeno y se transfirieron a un matraz volumétrico de 50 ml. Se añadieron aproximadamente 25 ml de agua y se trató mediante ultrasonidos para disolver, luego se completó el volumen hasta la marca con agua.

Preparación del Patrón para la etapa ácida: 5 ml de solución madre patrón se diluyeron a 25 ml con medio de disolución.

Preparación del Patrón para la etapa de tampón: 10 ml de solución madre se diluyeron a 25 ml con medio de disolución. Preparación de la Solución de Muestra: se pesaron con precisión nódulos equivalentes a 120 mg de Acetaminofeno en seis frascos de disolución y se realizó el ensayo de disolución de acuerdo con los parámetros dados en el método anterior. Esta solución de muestra se filtró a través de un filtro de jeringa de membrana de nailon de 0,45 gm y se descartaron los primeros 2 mL del filtrado. El filtrado se utilizó como muestra.

Procedimiento: El aparato de disolución se ajustó según los parámetros. Nódulos equivalentes a 120 mg de Acetaminofeno se añadieron a cada uno de los recipientes de disolución y se llevó a cabo la prueba de disolución. Para nódulos recubiertos con EUDRAGIT® FS30D

Condición cromatográfica: las condiciones cromatográficas fueron las mismas que las mencionadas en el Ensayo.

Preparación de la solución madre del Patrón: se pesaron con precisión aproximadamente 30,0 mg de patrón de trabajo de Acetaminofeno y se transfirieron a un matraz volumétrico de 50 ml. Se añadieron aproximadamente 25 ml de agua y se trató mediante ultrasonidos para disolver, luego se completó el volumen hasta la marca con agua.

Preparación del Patrón de la etapa ácida: 5 ml de solución madre patrón se diluyeron a 25 ml con medio de disolución. Preparación de la solución Patrón tampón de la etapa 1 (tampón pH 6,8): 10 mL de solución madre del patrón se diluyeron a 25 ml con tampón de pH 6,8.

Preparación de la Solución de Muestra: Nódulos pesados con precisión, equivalentes a 120 mg de Acetaminofeno se transfirieron a seis frascos de disolución y se realizó el ensayo de disolución de acuerdo con los parámetros dados en el método anterior. Esta solución de muestra se filtró a través de un filtro de jeringa de membrana de nailon de 0,45 gm y se descartaron los primeros 2 mL del filtrado. El filtrado se utilizó como muestra.

Procedimiento: El aparato de disolución se ajustó según los parámetros. Nódulos equivalentes a 120 mg de Acetaminofeno se añadieron a cada uno de los recipientes de disolución y se llevó a cabo la prueba de disolución. Detalles de la Formulación

Lista de ingredientes

Tabla 1: Lista de Ingredientes

A menos que se indique lo contrario, las cifras en las tablas de formulación se refieren a gramos.

Etapa I: Preparación de gránulos de succinato de Metoprolol (n° 16/20) para ensayos de recubrimiento

Procedimiento:

1) Se tamizaron succinato de Metoprolol, Avicel PH 101 y celulosa microcristalina CL 611 a través de un tamiz n° 40 y se mezclaron durante 20 min en RMG a baja velocidad.

2) Se añadió agua a la etapa 1 en RMG mezclando a baja velocidad, se añadió agua total en 3 min. La masa húmeda se mezcló en RMG a baja velocidad durante 2 min con la cortadora iniciada durante 2 min a baja velocidad.

3) La masa húmeda de la etapa 2 se extrudió utilizando una extrusora axial de un solo tornillo con rotación del tornillo en sentido contrario a las agujas del reloj y un tamiz de 1 mm. La velocidad del tornillo fue de 50 rpm y la presión de extrusión fue de 2,1 - 2,6 bares.

4) Los productos extrudidos de la etapa 3 se esferonizaron a 1700 hasta 1800 rpm durante 5,0 min para obtener nódulos.

5) Los nódulos se secaron a 50°C hasta que el LOD de los nódulos alcanzó < 2% a 105°C.

Etapa II: Recubrimiento de EUDRAGIT® RS 30D sobre nódulos de Metoprolol

Procedimiento:

1. Se homogeneizó talco y TEC en agua durante 20 min

2. A continuación, se añadió la dispersión de talco a la dispersión de EUDRAGIT RS30D con agitación

3. La dispersión preparada se mezcló con agitación durante 15 min

4. La dispersión se filtró a través de un tamiz n° 60 y se tomó para la prueba de recubrimiento

5. Los nódulos recubiertos se curaron a 40°C durante 2 horas en un secador de bandeja

6. Los parámetros del proceso y de la máquina se indican en la tabla siguiente

Tabla 4: Parámetros del proceso y de la máquina

Etapa III: Recubrimiento de alginato de sodio entre la capa interna de Eudragit RS y la capa externa de Eudragit FS/L Núcleos: gránulos de succinato de Metoprolol recubiertos con EUDRAGIT® RS

Procedimiento:

1. Se homogeneizó talco y en una cantidad de 1/10° en agua durante 20 min

2. Alginato de sodio se disolvió en el agua restante durante 30 min

3. A continuación, se añadió la dispersión de talco a la dispersión de alginato de sodio con agitación

4. La dispersión preparada se mezcló con agitación durante 15 min.

5. La dispersión se filtró a través de un tamiz n° 60 y se tomó para la prueba de recubrimiento.

6. Los parámetros del proceso y de la máquina se indican en la tabla siguiente.

Tabla 5: Parámetros del proceso y de la máquina

Etapa IV A: Recubrimiento de EUDRAGIT® FS en gránulos recubiertos con Eudragit® RS y alginato de sodio Procedimiento:

1. Se homogeneizó talco y TEC en agua durante 20 min

2. A continuación, se añadió la dispersión de talco a la dispersión de EUDRAGIT FS 30 D con agitación 3. La dispersión preparada se mezcló con agitación durante 15 min.

4. La dispersión se filtró a través de un tamiz n° 60 y se tomó para la prueba de recubrimiento.

5. Los parámetros del proceso y de la máquina se indican en la tabla siguiente.

Tabla 6: Parámetros del proceso y de la máquina

Etapa IV B: Recubrimiento de EUDRAGIT® L en gránulos recubiertos con Eudragit® RS y alginato de sodio Procedimiento:

1. Se homogeneizó talco y TEC en agua durante 20 min

2. A continuación, se añadió la dispersión de talco a la dispersión de EUDRAGIT L 30 D-55 con agitación 3. La dispersión preparada se mezcló con agitación durante 15 min.

5. Los nódulos se transfirieron a un recipiente Huttlin y se inició el recubrimiento

Tabla 7: Parámetros del proceso y de la máquina

Resultados y discusión del recubrimiento de EUDRAGIT® L en granulos recubiertos con EUDRAGIT® RS y alginato de sodio

Tabla N° 9: Perfiles de disolución

Las formulaciones F1, F2, F3, F4, F8, F13, F14, F15 y F19 liberan más del 10% del fármaco en HCl 0,1 N etanólico al 40% en un tiempo de 2 h y, por lo tanto, fracasaron en dar resistencia al etanol.

Las formulaciones F5, F6, F7, F9, F10, F11, F12, L16, F17, F18, F20 y F21 liberan menos del 10% de fármaco en HCl 0,1 N etanólico al 40% en un tiempo de 2 h, por lo tanto. proporcionan resistencia al etanol

II. Tandas con EUDRAGIT® NE (polímero seco) en la capa de recubrimiento a2):

* Polímero seco; F/C = Ejemplos Comparativos; F = Ejemplos de la Invención; SA = alginato de sodio; RS = EUDRAGIT® RS; L = EUDRAGIT® L 100-55 (seco) de EUDRAGIT® L 30D-55; S = EUDRAGIT® S 100; FS = EUDRAGIT® FS (seco) de EUDRAGIT® FS 30D

Tabla 10: Composición de la fórmula

Etapa I: Preparación de nodulos de succinato de metoprolol (n° 16/20) para ensayos de recubrimiento Procedimiento igual al mencionado para nódulos de metoprolol en la sección anterior

Etapa II. Recubrimiento de EUDRAGIT® NE sobre nódulos de Metoprolol

Procedimiento:

1. Se homogeneizó talco en una parte de agua durante 20 min y HPC-LM se disolvió en otra parte

2. Se añadió Eudragit NM 30 D a una solución de HPC-LM con agitación

3. Se añadió una dispersión de talco a la dispersión de la etapa 2 y se continuó agitando durante 15 minutos 4. La dispersión de la etapa 4 se filtró a través de un tamiz n° 60 y se tomó para la prueba de recubrimiento 5. Los nódulos revestidos se curaron a 50°C durante 24 horas en un secador de bandeja

Tabla 11: Parámetros del proceso y de la máquina

Etapa III. Recubrimiento de alginato de sodio sobre 5% de gránulos de Metoprolol recubiertos con EUDRAGIT® NE La composición de la fórmula y el procedimiento para la preparación de la dispersión de alginato de sodio son los mismos que los mencionados en la sección anterior.

Tabla 12: Parámetros del proceso y de la máquina

Etapa III a: Recubrimiento de EUDRAGIT® L en gránulos recubiertos de EUDRAGIT® NE y alginato de sodio La composición de la fórmula y el procedimiento para la preparación de la dispersión de Eudragit L son los mismos que los mencionados en la sección anterior.

Tabla 13: Parámetros del proceso y de la máquina

Etapa III b: Recubrimiento de EUDRAGIT® FS en gránulos recubiertos de EUDRAGIT® NE y alginato de sodio Procedimiento para la preparación de la dispersión de Eudragit FS igual que el mencionado en la sección anterior

Tabla 14: Parámetros del proceso y de la máquina

Etapa IIIc: Recubrimiento de EUDRAGIT® S en gránulos recubiertos de EUDRAGIT® NE y alginato de sodio La composición de la fórmula y el procedimiento para la preparación de la dispersión de Eudragit S son los mismos que los mencionados en la sección anterior.

Tabla 15: Parámetros del proceso y de la máquina

Resultados y Discusión:

Tabla 16: Perfiles de disolución

Las formulaciones F22, F24 y F26 liberan más del 10% de fármaco en HCl 0,1 N alcohólico al 40% en un tiempo de 2 h, por lo tanto, fracasaron en dar resistencia al etanol.

Las formulaciones F23, F25 y F27 liberan menos del 10% de fármaco en HCl 0,1 N alcohólico al 40% en un tiempo de 2 h, por lo tanto, proporcionan resistencia al etanol.

I. Tandas con etilcelulosa en la capa de recubrimiento a2):

Tabla 17: Ejemplos F28 - F 29, Composición de fórmulas

* Polímero seco; F = Ejemplos de la Invención; SA = Alginato de sodio; EC = Etilcelulosa; L = EUDRAGIT® L 100-55 (seco) de EUDRAGIT® L 30D-55; FS = EUDRAGIT® FS (seco) de EUDRAGIT® FS 30D

Etapa I: Preparación de nodulos de succinato de Metoprolol (n° 16/20) para ensayos de recubrimiento Procedimiento igual al mencionado para los nódulos de metoprolol en la sección anterior

Etapa II. Recubrimiento de etilcelulosa sobre nódulos de Metoprolol

Procedimiento:

1. Se tomaron IPA : acetona (70:30) y se añadió sebacato de dibutilo bajo agitación

2. Se disolvió HPC-LM seguido de etilcelulosa en la solución de la etapa 1 con agitación.

3. Se tomó la solución de la etapa 2 para la prueba de recubrimiento.

4. En el proceso, el secado se realizó a 50°C durante 30 minutos.

Tabla 18: Parámetros del proceso y de la máquina

Etapa III. Recubrimiento de alginato de sodio sobre nódulos de Metoprolol recubiertos con etilcelulosa al 10% La composición de la fórmula y el procedimiento para la preparación de la dispersión de alginato de sodio son los mismos que los mencionados en la sección anterior.

Tabla 19: Parámetros del proceso y de la máquina

Etapa III a: Recubrimiento de EUDRAGIT® L en nódulos recubiertos con etilcelulosa y alginato de sodio

La composición de la fórmula y el procedimiento para la preparación de la dispersión de EUDRAGIT® L son los mismos que los mencionados en la sección anterior.

Tabla 20: Parámetros del proceso y de la máquina

Etapa III b: Recubrimiento de EUDRAGIT® FS en nódulos recubiertos de etilcelulosa y alginato de sodio Procedimiento para la preparación de la dispersión de EUDRAGIT® FS igual al mencionado en la sección anterior Tabla 21: Parámetros del proceso y de la máquina

Resultados y Discusión:

Tabla 22: Ejemplos F28 y F29, Perfil de Disolución

Formulación de ejemplo con Acetaminofeno como fármaco modelo:

Tabla N° 23: Ejemplos F30 - F32, Composición de fórmulas

Etapa I: Preparación de nodulos de Acetaminofeno (n°16/20) para ensayos de recubrimiento

Procedimiento y parámetros del proceso:

Igual que para los nódulos de Metoprolol mencionados en la sección anterior

Etapa II. Recubrimiento de EUDRAGIT® RS sobre nódulos de Acetaminofeno (na16/20):

La composición de la fórmula y el procedimiento para la dispersión de Eudragit® RS son los mismos que se mencionan en las secciones anteriores de Metoprolol.

Tabla 24: Parámetros del proceso y de la máquina

Etapa III. Recubrimiento de alginato de sodio al 10% y 30% sobre nodulos de Acetaminofeno recubiertos con EUDRAGIT® RS al 15%

La composición de la fórmula y el procedimiento para la dispersión de alginato de sodio son los mismos que los mencionados en las secciones anteriores de Metoprolol.

Tabla 25: Parámetros del proceso y de la máquina

Etapa III a: Recubrimiento de EUDRAGIT® L en nodulos recubiertos de EUDRAGIT® RS y alginato de sodio La fórmula y el procedimiento para la preparación de la dispersión de Eudragit L son los mismos que los mencionados en la sección anterior.

Tabla 26: Parámetros del proceso y de la máquina

Etapa III b: Recubrimiento de EUDRAGIT® FS en gránulos recubiertos de EUDRAGIT® RS y alginato de sodio La composición de la fórmula y el procedimiento para la preparación de la dispersión de EUDRAGIT® FS son los mismos que se mencionan en la sección anterior.

Tabla 27: Parámetros del proceso y de la máquina

Resultados y Discusión:

Tabla 28: Perfil de Disolución

Claims

REIVINDICACIONES

1. Composición farmacéutica o nutracéutica, que comprende

una capa de recubrimiento c) por encima de la capa de recubrimiento b) que comprende un copolímero de (met)acrilato aniónico polimerizado a partir de una mezcla de monómeros de (met)acrilato que comprende 5-75 % en peso, con relación al peso total de la mezcla de monómeros de (met)acrilato, de monómeros de (met)acrilato con un grupo aniónico, en donde

la cantidad del polímero insoluble en agua en el núcleo a) es de 2 a 50 % en peso con relación al peso del núcleo a) y

la cantidad del copolímero de (met)acrilato aniónico en la capa de recubrimiento c) es de 10 a 75 % en peso con relación al peso del núcleo a) y de la capa de recubrimiento b), en donde,

los porcentajes de la cantidad de la sal del ácido algínico en la capa de recubrimiento b) con relación al peso del núcleo a) y los porcentajes de la cantidad del copolímero de (met)acrilato aniónico en la capa de recubrimiento c) con relación al peso del núcleo a) y la capa de recubrimiento b) suman al menos 50 % o

cuando la cantidad de monómeros polimerizados con grupos aniónicos del copolímero de (met)acrilato aniónico comprendido en la capa de recubrimiento c) es superior a 40 y hasta 75 % en peso con relación al peso total de los monómeros polimerizados,

los porcentajes de la cantidad de sal del ácido algínico en la capa de recubrimiento b) con relación al peso del núcleo a) y los porcentajes de la cantidad del copolímero de (met)acrilato aniónico en la capa de recubrimiento c) con relación al peso del núcleo a) y la capa de recubrimiento b) suman al menos 60 %,

en donde el núcleo a) comprende un núcleo interno a1), que comprende el ingrediente activo y una capa de recubrimiento a2), que comprende el polímero insoluble en agua, en donde la capa de recubrimiento a2) está por encima del núcleo interno a1) y por debajo de la capa de recubrimiento b) y

en donde el polímero insoluble en agua es etilcelulosa o un copolímero de (met)acrilato.

2. Composición farmacéutica o nutracéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el polímero insoluble en agua es un copolímero de (met)acrilato polimerizado a partir de una mezcla de monómeros que comprende 88 a 98 % en peso de ésteres alquílicos C¹a C⁴del ácido (met)acrílico y 2 a 12 % en peso de monómeros de (met)acrilato de alquilo con un grupo amonio cuaternario en el radical alquilo.

3. Composición farmacéutica o nutracéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el polímero insoluble en agua es un copolímero de (met)acrilato que se polimeriza a partir de una mezcla de monómeros que comprende más de 95 y hasta 100 % en peso de ésteres alquílicos C¹a C⁴del ácido (met)acrílico y 0 a menos de 5 % en peso de monómeros de (met)acrilato con un grupo aniónico.

4. Composición farmacéutica o nutracéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde la sal del ácido algínico utilizada para la capa de recubrimiento b) tiene una viscosidad de 30 a 720 cP en una solución acuosa al 1% (peso/peso).

5. Composición farmacéutica o nutracéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde la sal de ácido algínico se selecciona de alginato de sodio, alginato de potasio, alginato de magnesio, alginato de litio o alginato de amonio o cualquiera de sus mezclas.

6. Composición farmacéutica o nutracéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde la liberación del ingrediente activo farmacéutico o nutracéutico no es superior al 10% en condiciones in vitro a pH 1,2 durante 2 horas en un medio de acuerdo con la USP con y sin la adición de etanol al 40% (v/v).

7. Composición farmacéutica o nutracéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde la liberación del ingrediente activo farmacéutico o nutracéutico es inferior a 60 % después de 4 horas y al menos 60 % después de 6 a 10 horas en condiciones in vitro a pH 1,2 durante 2 horas y subsiguiente medio tamponado a pH 6,8 o a pH 7,4 de acuerdo con la USP durante el tiempo restante.

8. Composición farmacéutica o nutracéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde el núcleo a), la capa de recubrimiento b) y/o la capa de recubrimiento c) comprenden hasta 80 % en peso de excipientes farmacéutica o nutracéuticamente aceptables.

9. Procedimiento para producir la composición farmacéutica o nutracéutica de acuerdo con una o más reivindicaciones 1 a 8 mediante la formación del núcleo que comprende el ingrediente activo mediante compresión directa, compresión de gránulos secos, húmedos o sinterizados, mediante extrusión y posterior redondeo, mediante granulación en húmedo o en seco, nodulación directa o aglutinando polvos sobre perlas sin ingrediente activo o núcleos neutros o partículas que contienen ingrediente activo y aplicando la capa de recubrimiento interna y la capa de recubrimiento externa en forma de dispersiones acuosas o soluciones orgánicas en procesos de pulverización o por granulación por pulverización en lecho fluidizado.