ES2824450T3

ES2824450T3 - Compuestos de benzoxazol y de benzotiazol 2,5-disustituidos como inhibidores de la NADPH oxidasa 4

Info

Publication number: ES2824450T3
Application number: ES16734754T
Authority: ES
Inventors: Hamed Aissaoui; Martin Bolli; Christoph Boss; Sylvia Richard-Bildstein; Patrick Sieber
Original assignee: Actelion Pharmaceuticals Ltd
Current assignee: Actelion Pharmaceuticals Ltd
Priority date: 2015-06-22
Filing date: 2016-06-21
Publication date: 2021-05-12
Anticipated expiration: 2036-06-21
Also published as: JP6802194B2; US20180179194A1; WO2016207785A1; JP2018522863A; BR112017027411A2; US20200165235A1; CN107743483B; US10584118B2; TW201713650A; CA2989098A1; US11136317B2; US20210395238A1; EP3310767B1; MX2017016908A; EP3310767A1; CN107743483A; AU2016284942B2; AU2016284942A1; KR20180014832A

Abstract

Un compuesto de la fórmula (I) **(Ver fórmula)** en donde el anillo (A) representa un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros no aromático que está condensado con el grupo fenilo; en donde dicho anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros contiene un átomo de oxígeno del anillo y opcionalmente un heteroátomo del anillo adicional independientemente seleccionado de oxígeno o nitrógeno; en donde dicho anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros está independientemente sin sustituir, o mono-, o di-sustituido, en donde los sustituyentes se seleccionan independientemente de: - un sustituyente oxo unido a un átomo de carbono del anillo en la posición alfa con respecto a un átomo de oxígeno del anillo y/o de nitrógeno del anillo; y/o - un alquilo C1-3 unido a un átomo de nitrógeno del anillo que tiene una valencia libre; o - dos sustituyentes flúor unidos al mismo átomo de carbono del anillo; L representa -NH-CO-* o -CO-NH-*, en donde los asteriscos (*) indican el enlace que se une al resto de benzoxazol / benzotiazol; X representa O o S; y Y representa - -NR1R2 en donde R1 representa - alquilo C1-4; - alquilo C2-4 que está mono-sustituido con di-(alquil C1-3)amino, hidroxi o alcoxi C1-3; - cicloalquil C3-5-L1-, en donde L1 representa un enlace directo o alquileno C1-3; y en donde el cicloalquilo C3-5 contiene opcionalmente un átomo de oxígeno del anillo, y en donde dicho cicloalquilo C3-5 está sin sustituir, o mono-sustituido con metilo o flúor; o - un grupo piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo o pirrolidin-3-ilo, grupos que están sustituidos en el átomo de nitrógeno del anillo con cicloalquilo C3-5, en donde dicho cicloalquilo C3-5 contiene opcionalmente un átomo de oxígeno del anillo; y R2 representa hidrógeno, alquilo C1-3 o cicloalquilo C3-5; - o Y representa un heterociclilo monocíclico de 4 a 7 miembros saturado seleccionado de: morfolin-4-ilo; 2-oxo-pirrolidin-1-ilo; 1,1-dioxidotiomorfolin-4-ilo; o piperazin-1-ilo opcionalmente mono-sustituido en la posición 4 con oxetan-3-ilo o alquilo C1-3; o azetidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo o piperidin-1-ilo; en donde dicho azetidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo o piperidin-1-ilo está independientemente sin sustituir, o sustituido con: - dos sustituyentes flúor unidos al mismo átomo de carbono del anillo; o - un sustituyente seleccionado de fenilo sin sustituir, o heteroarilo de 5 o 6 miembros sin sustituir; o - un sustituyente seleccionado de hidroxi; alcoxi C1-3; -CO-alcoxi C1-4; di-(alquil C1-3)amino; y alquilo C1-3 que está mono-sustituido con di-(alquil C1-3)amino, hidroxi o alcoxi C1-3; o - dos sustituyentes, en donde uno de dichos sustituyentes es alquilo C1-4, y el otro se selecciona independientemente de hidroxi o di-(alquil C1-3)amino; o - un sustituyente seleccionado de morfolin-4-ilo; 1,1-dioxidotiomorfolin-4-ilo; o piperazin-1-ilo que está opcionalmente mono-sustituido en la posición 4 con alquilo C1-3; - un sustituyente seleccionado de azetidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo o piperidin-1-ilo; en donde dichos grupos están independientemente sin sustituir, o mono-sustituidos con hidroxi, o di-sustituidos con metilo y hidroxi; - o Y representa heterociclilo condensado, puenteado o espiro-bicíclico de 7 a 11 miembros saturado que contiene al menos un átomo de nitrógeno, en donde dicho átomo de nitrógeno está unido al resto de benzoxazol / benzotiazol, y en donde dicho heterociclilo contiene opcionalmente un heteroátomo del anillo adicional independientemente seleccionado de oxígeno, nitrógeno y azufre; en donde dicho heterociclilo está sin sustituir, o sustituido con: dos sustituyentes oxo en un átomo del anillo de azufre del anillo; o un sustituyente alquilo C1-3 unido a un átomo de nitrógeno del anillo que tiene una valencia libre; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

DESCRIPCIÓN

Compuestos de benzoxazol y de benzotiazol 2,5-disustituidos como inhibidores de la NADPH oxidasa 4

La presente invención se refiere a inhibidores de la NADPH oxidasa 4 de la fórmula (I) y a su uso como principios activos en la preparación de composiciones farmacéuticas. La invención también se refiere a aspectos relacionados que incluyen procesos para la preparación de los compuestos, composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto de la fórmula (I), y a su uso como compuestos para tratar enfermedades fibróticas o trastornos asociados a la producción alterada de especies reactivas de oxígeno (ROS), tanto solos como en combinación con otros compuestos activos o terapias.

Las ROS son moléculas pequeñas derivadas del oxígeno que se forman tras la reducción incompleta del oxígeno e incluyen, además de anión superóxido [O ²-], radicales peróxido de hidrógeno [H²O²], hidroxilo -[HO], -alcoxil-[RO], peroxil-[ROO] e hidroperoxilo [HOO]. El O²- puede reaccionar además con óxido nítrico para formar peroxinitrito o dismutato, ya sea espontáneamente o catalizado por superóxido dismutasa, en H²O². E1H²O²se cataliza además dando ácido hipocloroso por reacción mediada por peroxidasa o dando radical hidroxilo por la reacción de Fenton catalizada por hierro.

Las ROS pueden interaccionar con ácidos nucleicos, proteínas, lípidos, hidratos de carbono, pero también con otras moléculas inorgánicas pequeñas. Dependiendo de su naturaleza, las ROS pueden modular una multitud de vías de señalización sensibles a rédox reversibles, tales como aquellas aguas abajo de los receptores del factor de crecimiento. Además de regular diversos procesos fisiológicos, las ROS pueden ser tóxicas para las células puesto que las ROS también pueden destruir o alterar irreversiblemente la función de las moléculas diana y así inducir estrés oxidativo.

Las NADPH oxidasas (NOX) son enzimas que transportan los electrones a través de las membranas celulares y de orgánulos. Los electrones derivados de NADPH se transportan primero a un nucleótido de flavina y adenina (FAD) unida, que a su vez pasa electrones uno detrás de otro a los dos grupos hemo unidos a las hélices alfa transmembranarias de las proteínas NOX y por último lugar al oxígeno para generar O2-. La función biológica de las enzimas NOX es, por tanto, la generación de ROS. Se han identificado siete miembros de la familia NOX en seres humanos: NOX1, No X2, n OX3, NOX4, NOX5, así como las NADPH oxidasas / peroxidasas dobles Duoxl y Duox2 (Bedard, K., Krause, K.H. The NOX family of ROS-generating NADPH oxidases: physiology and pathophysiology. Physiol Rev (2007), 87(1), 245-313)

NOX4 se expresa ubicuamente en células no fagocíticas con alta expresión en los túbulos proximales y distales del riñón. Se encuentran niveles de ARNm de NOX4 moderados en diversos tipos de células tales como, pero no se limitan a, células endoteliales, células de músculo liso, fibroblastos, células estrelladas hepáticas, hepatocitos, células madre hematopoyéticas, osteoclastos, queratinocitos, neuronas, astrocitos, microglía y en diversas células cancerosas (Babelova, A. et al., Role of NOX4 in murine models of kidney disease. Free Radic Biol Med (2012) 53(4):842-53; Bedard, K., Krause, K. H. Physiol Rev (2007), 87(1), 245-313).

La inducción de NOX4 se ha asociado a la diferenciación de células mesenquimatosas tales como miofibroblastos, adipocitos, células de músculo liso y miocitos cardíacos (Clempus, R.E., et al. NOX4 is required for maintenance of the differentiated vascular smooth muscle cell phenotype. Arterioscler Thromb Vasc Biol 27, 42-48 (2007); Cucoranu, I., et al. NAD(P)H oxidase 4 mediates transforming growth factor-betal-induced differentiation of cardiac fibroblasts into myofibroblasts. Circ Res 97, 900-907 (2005); Li, J., et al. The NADPH oxidase NOX4 drives cardiac differentiation: Role in regulating cardiac transcription factors and MAP kinase activation. Mol Biol Cell 17, 3978-3988 (2006); Schroder, K. et al., NOX4 acts as a switch between differentiation and proliferation in preadipocytes. Arterioscler Thromb Vasc Biol 29, 239-245 (2009)).

La elevada actividad de NOX4 participa en varias patologías que incluyen enfermedades fibróticas y/o enfermedades o trastornos asociados a una producción alterada de las especies reactivas de oxígeno (ROS).

La fibrosis implica la síntesis y la deposición de componentes de la matriz extracelular tales como colágenos, fibrilinas, proteoglicanos y moléculas de adhesión. En las enfermedades fibróticas, el tejido sano se pierde debido a la sustitución por tejido cicatricial fibrótico. Esto conduce a la alteración de la arquitectura del tejido y, por tanto, a función comprometida del órgano. Un acontecimiento clave en la aparición de la enfermedad fibrótica es la diferenciación de células de fibroblasto en los miofibroblastos que sintetizan la matriz extracelular. Esta diferenciación se puede iniciar por mediadores solubles tales como, pero no se limitan a, factor de crecimiento transformante-beta1 (TGF-p1). Estos estímulos pro-fibróticos pueden desencadenar que fibroblastos residentes produzcan ROS por o activación o inducción de enzimas NOX. Se ha mostrado que estas ROS amplifican la señal pro-fibrótica que da como resultado la diferenciación de fibroblastos en miofibroblastos con elevada síntesis de matriz extracelular, proliferación y supervivencia de estas células (Cucoranu, I., et al. Circ Res 97, 900-907 (2005)).

Las enfermedades en las que la fibrosis desempeña una función patógena significativa incluyen, pero no se limitan a, fibrosis pulmonar, esclerodermia (esclerosis sistémica), fibrosis pancreática, fibrosis hepática, nefropatía diabética, fibrosis cardíaca e insuficiencia cardíaca.

La expresión de NOX4 es elevada en pulmones y en fibroblastos aislados de pacientes con FPI y en roedores sometidos a lesión pulmonar inducida por bleomicina (Amara, N. et al., NOX4/NADPH oxidase expression is increased in pulmonary fibroblasts from patients with idiopathic pulmonary fibrosis and mediates TGFp1-induced fibroblast differentiation into myofibroblasts. Thorax 65, 733-738 (2010); Hecker, L. et al., NADPH oxidase-4 mediates myofibroblast activation and fibrogenic responses to lung injury. Nat Med 15, 1077-1081 (2009)). Los fibroblastos aislados de los pulmones de pacientes con fibrosis pulmonar idiopática (FPI) generan H²O²extracelular en respuesta a TGF-p y así inducen la pérdida de viabilidad y la muerte de células epiteliales de las vías respiratorias pequeñas cultivadas conjuntamente (Waghray, M. et al., Hydrogen peroxide is a diffusible paracrine signal for the induction of epithelial cell death by activated myofibroblasts. FASEB J 19, 854-856 (2005)). El direccionamiento genético o farmacológico de NOX4 suprime la fibrogénesis en modelos de roedor de lesión pulmonar (Carnesecchi, S. et al., A key role for NOX4 in epithelial cell death during development of lung fibrosis. Antioxid Redox Signal (2011); Hecker, L. et al., Reversal of persistent fibrosis in aging by targeting NOX4-NRF2 redox imbalance. Sci Transl Med 6, 231-247 (2014); Jarman, E.R. et al., An Inhibitor of NADPH Oxidase-4 Attenuates Established Pulmonary Fibrosis in a Rodent Disease Model. Am J Respir Cell Mol Biol, 50(1 ):158-169 (2013)). Así, el NOX4 desempeña una función importante en la fibrosis pulmonar y el direccionamiento diana de NOX4 pueden ser una estrategia eficaz para el tratamiento de enfermedades y/o trastornos fibróticos de los pulmones.

Numerosos estudios han mostrado la elevada producción de ROS por diversas células en esclerosis sistémica (ES), así como elevados niveles de ROS en plasma de pacientes con ES (Piera-Velazquez et al., Role of cellular senescence and NOX4-mediated oxidative stress in systemic sclerosis pathogenesis. Curr Rheumatol Rep 17, 473 (2015)). En fibroblastos de ES, la actividad de la proteína tirosina fosfatasa 1B (PTP1B) se redujo significativamente mientras que aumentó la fosforilación del receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFR) (Tsou, P.S. et al., Effect of oxidative stress on protein tyrosine phosphatase 1B in scleroderma dermal fibroblasts. Arthritis Rheum 64, 1978 1989 (2012)). La oxidación y la inactivación de PTP1B mediada por NOX4 sirve de cambio regulador para la señalización de la tirosina cinasa intracelular (Chen, K.et al., Regulation of ROS signal transduction by NADPH oxidase 4 localization. J Cell Biol 181, 1129-1139 (2008)). Así, la inactivación oxidativa de PTP1B mediada por NOX4 que conduce a una pronunciada activación de PDGFR puede estar implicada en la patogénesis de la esclerodermia, que proporciona un fundamento para tratar pacientes con ES con un inhibidor farmacológico de NOX4.

El estrés oxidativo participa en la fibrosis pancreática y las células estrelladas pancreáticas (PSC) activadas desempeñan una función importante en esta enfermedad. La activación de PSCs es dependiente de NOX y así las enzimas NOX son posibles dianas para el tratamiento de la fibrosis pancreática (Masamune, A.et al., NADPH oxidase plays a crucial role in the activation of pancreatic stellate cells. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 294, G99-G108 (2008)).

La fibrosis hepática es el resultado de la enfermedad hepática crónica y se caracteriza por la activación de células estrelladas hepáticas (HSC). La NOX4 media en la activación de HSC que son una fuente importante de componentes de la matriz extracelular. El análisis hepático de la expresión génica en pacientes con hepatitis alcohólica y en pacientes con fibrosis derivada del virus de la hepatitis C mostró NOX4 fuertemente elevado (Colmenero, J. et al., Hepatic expression of candidate genes in patients with alcoholic hepatitis: correlation with disease severity. Gastroenterology 132, 687-697 (2007)). También se observó elevada expresión de NOX4 en modelos animales de fibrosis hepática (Sancho, P. et al., NADPH Oxidase NOX4 Mediates Stellate Cell Activation and Hepatocyte Cell Death during Liver Fibrosis Development. PLoS One 7(9), e45285 (2012)). El uso de un inhibidor farmacológico de NOX1/4 disminuyó eficazmente la fibrosis hepática en dos modelos de ratón (Aoyama, T. et al., Nicotinamide adenine dinucleotide phosphate oxidase (NOX) in experimental liver fibrosis: GKT137831 as a novel potential therapeutic agent. Hepatology 56(6):2316-27 (2012)). El direccionamiento de NOX4 con un inhibidor farmacológico podría así ser beneficioso en la enfermedad hepática asociada a fibrosis.

La nefropatía diabética, o la enfermedad renal crónica, es una enfermedad asociada de la diabetes. La diabetes mellitus provoca la elevada formación de ROS en el riñón que da como resultado daño glomerular y por último lugar conduce a insuficiencia renal. La inhibición farmacológica y la deleción genética de NOX4 mejoraron eficazmente el desenlace en modelos de ratón de nefropatía diabética (Jha, J.C. et al., Genetic Targeting or Pharmacologic Inhibition of NADPH Oxidase NOX4 Provides Renoprotection in Long-Term Diabetic Nephropathy. J Am Soc Nephrol 25(6):1237-54 (2014); Thallas-Bonke, V. et al., NOX-4 deletion reduces oxidative stress and injury by PKC-alphaassociated mechanisms in diabetic nephropathy. Physiol Rep 2 2(11). pii: e12192 (2014)) que soporta el uso de inhibidores de NOX4 en nefropatía diabética.

Los pacientes diabéticos tienen un riesgo elevado de desarrollar cardiomiopatía que, por último lugar, puede conducir a insuficiencia cardíaca. La hiperglucemia puede desencadenar la formación de ROS dando como resultado la deposición de colágeno miocárdico y fibrosis. Se ha mostrado que las ROS derivadas de NOX4 de origen ventricular izquierdo contribuyen a cardiomiopatía en un modelo de rata para diabetes de tipo 1 (Maalouf, R.M. et al., NOX4-Derived Reactive Oxygen Species Mediate Cardiomyocyte Injury In Early Type 1 Diabetes. Am J Physiol Cell Physiol 302(3):C597-604 (2011)). La prevención del estrés oxidativo por medio de la inhibición de NOX4 podría así proporcionar un beneficio terapéutico para el tratamiento de la cardiomiopatía diabética.

Las ROS son elevadas en el corazón hipertrófico y en pacientes con insuficiencia cardíaca y la expresión de NOX4 es elevada en respuesta a estímulos hipertróficos y el envejecimiento (Ago, T. et al., Upregulation of NOX4 by hypertrophic stimuli promotes apoptosis and mitochondrial dysfunction in cardiac myocytes. Circ Res 106, 1253-1264 (2010)). La regulación por incremento de NOX4 en el miocardio provoca la remodelación del corazón con elevada fibrosis cardíaca e hipertrofia (Zhao, Q.D. et al., NADPH Oxidase 4 Induces Cardiac Fibrosis and Hypertrophy Through Activating Akt/mTOR and NFkappaB Signaling Pathways. Circulation 131(7):643-55 (2015)). En respuesta a la carga por presión provocada por la constricción aórtica transversal, los ratones con deleción específica de cardíacos del gen NOX4 mostró la producción debilitada de ROS, hipertrofia cardíaca atenuada, mejor función cardíaca y menos fibrosis en comparación con los ratones no mutantes (Kuroda, J. et al., NADPH oxidase 4 (NOX4) is a major source of oxidative stress in the failing heart. Proc Natl Acad Sci U S A 107, 15565-15570 (2010)). Esto apoya la idea de que el tratamiento de pacientes que padecen hipertrofia cardíaca y fibrosis cardíaca que progresa hacia insuficiencia cardíaca podrían beneficiarse de intervenciones dirigidas a NOX4.

La producción alterada de especies reactivas de oxígeno (ROS) se puede unir a hipertensión, asma, síndrome disneico agudo (SDA), infarto de miocardio e insuficiencia cardíaca, miopatías tales como síndrome de Barth, accidente cerebrovascular, lesión cerebral traumática, dolor neuropático, ataxia telangiectasia, enfermedades oculares, tales como retinopatía diabética, y diversas formas de cáncer.

En pulmones de pacientes con hipertensión arterial pulmonar idiopática (HAPI), aumentaron los niveles de transcrito de NOX4 (Mittal, M. et al., Hypoxia-dependent regulation of nonphagocytic NADPH oxidase subunit NOX4 in the pulmonary vasculature. Circ Res 101,258-267 (2007)). La expresión de NOX4 aumenta en modelos animales de HP (Barman, S.A. et al., NADPH Oxidase 4 Is Expressed in Pulmonary Artery Adventitia and Contributes to Hypertensive Vascular Remodeling. Arterioscler Thromb Vasc Biol 34(8):1704-15 (2014)) y la inhibición farmacológica de NOX4 atenúa la remodelación vascular inducida por hipoxia en un modelo de ratón para HP (Green, D.E. et al., The NOX4 Inhibitor, GKT137831, Attenuates Hypoxia-Induced Pulmonary Vascular Cell Proliferation. Am J Respir Cell Mol Biol 47(5):718-26 (2012)). Estos resultados apoyan una función importante para NOX4 en la remodelación vascular asociada al desarrollo de hipertensión pulmonar.

La infiltración de eosinófilos en el pulmón es uno de los distintivos del asma. Las ROS derivadas de NOX en el endotelio son necesarias para el reclutamiento de eosinófilos durante la inflamación alérgica de las vías respiratorias (Abdala-Valencia, H. et al., Nonhematopoietic NADPH oxidase regulation of lung eosinophilia and airway hyperresponsiveness in experimentally induced asthma. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 292, L1111-1125 (2007)). El asma se considera una obstrucción de las vías respiratorias que puede ser invertida por broncodilatadores, pero en varios pacientes, la afección se caracteriza por remodelación progresiva de las vías respiratorias. Una característica patológica de este proceso es el aumento de tamaño de la masa de músculo liso bronquial, que aumenta con la progresión de asma moderado a intenso. Se mostró que NOX4 promovía la proliferación inducida por TGF-p1 y la hipertrofia de las células de músculo liso de las vías respiratorias humanas. Por tanto, la señalización mediada por TGF-p1 y NOX4 puede desempeñar una función patógena clave en el desarrollo de la remodelación de músculo bronquial en el asma (Sturrock, A. et al., NOX4 mediates TGF- p1-induced retinoblastoma protein phosphorylation, proliferation, and hypertrophy in human airway smooth muscle cells. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 292, L1543-1555 (2007)).

El síndrome disneico agudo (SDA) es una enfermedad con alta mortalidad, sin farmacoterapia y patogénesis poco entendida. El distintivo del SDA es el edema pulmonar persistente. Se han encontrado niveles elevados de TGF-p en los líquidos de lavado de pacientes con SDA y se ha mostrado que TGF-p promueve el desequilibrio del líquido del pulmón en un modelo de lesión pulmonar inducida por bleomicina para SDA. Los efectos de TGF-p sobre la acumulación de líquido pulmonar se han asociado con ROS generadas por NOX4 y ratones con una deleción genética del gen NOX4 se protegieron completamente en este modelo animal. Así, la actividad de NOX4 podría ser dirigida en un intento por normalizar la limpieza del líquido alveolar en pacientes afectados (Peters, D.M. et al., TGF-p directs trafficking of the epithelial sodium channel ENaC which has implications for ion and fluid transport in acute lung injury. Proc Natl Acad Sci USA 111 (3):E374-83 (2013)).

NOX4 actúa de sensor de oxígeno y la inducción de NOX4 en isquemia se ha asociado a diversas enfermedades y/o trastornos. La morbilidad y la mortalidad asociada a infarto agudo de miocardio (IM) e insuficiencia cardíaca están asociadas con la excitación neurohormonal incontrolada que puede conducir a deterioro cardiovascular. Las ROS generadas en el núcleo paraventricular (NPV) están causalmente asociadas a hiperactividad simpática y disminución de la función cardíaca después de IM. Se ha identificado NOX4 como la fuente principal de ROS en el NPV después del IM (Infanger, D.W. et al., Silencing NOX4 in the paraventricular nucleus improves myocardial infarction-induced cardiac dysfunction by attenuating sympathoexcitation and periinfarct apoptosis. Circ Res 106, 1763-1774 (2010)). Las terapias antioxidantes dirigidas al hipotálamo pueden proporcionar una novedosa estrategia para el tratamiento de insuficiencia cardíaca inducida por IM.

El síndrome de Barth (BTHS) es una miopatía cardíaca y mitocondrial esquelética genética. Usando cardiomiocitos derivados de células madre pluripotentes inducidas (iPSC-CM), se ha mostrado que la producción de ROS estuvo notablemente potenciada en estas células. La supresión de las excesivas ROS en iPSC-CM de BTHS normalizó la organización de sarcómeros y la contractilidad de estas células, que indica que la prevención de la generación de las excesivas ROS podría ser una diana para la futura intervención terapéutica en miopatías, más específicamente en BTHS (Wang, G. et al., Modeling the mitochondrial cardiomyopathy of Barth síndrome with induced pluripotent stem cell and heart-on-chip technologies. Nat Med 20, 616-623 (2014)).

Se sospecha que ROS excesivas provocan daño tisular y muerte neurona! después del accidente cerebrovascular. En un modelo de accidente cerebrovascular isquémico agudo en que los ratones se someten a oclusión de la arterial cerebral media transitoria, se ha identificado que NOX4 es un contribuyente clave y una fuente importante de estrés oxidativo. La deleción del gen que codifica NOX4 en ratones, así como la inhibición de la actividad de generación de ROS de NOX con un inhibidor de molécula pequeña, redujo el daño cerebral y mejoró la función neurológica (Kleinschnitz, C. et al., Post-stroke inhibition of induced NADPH oxidase type 4 prevents oxidative stress and neurodegeneration. PLoS Biol 8(9). pii: e1000479 (2010)). Por tanto, se considera que la inhibición de NOX4 es un posible tratamiento para accidente cerebrovascular agudo.

Se encontró que NOX4 se expresaba en neuronas, astrocitos y la microglía, y su expresión aumentó en afecciones isquémicas. Así, NOX4 puede contribuir al estrés oxidativo observado agudamente después de la lesión cerebral traumática y futuros enfoques terapéuticos podría incluir inhibidores de NOX4 (Cooney, S.J. et al., Cellular and temporal expression of NADPH oxidase (NOX) isotypes after brain injury. J Neuroinflammation 10, 155 (2013); Vallet, P. et al., Neuronal expression of the NADPH oxidase NOX4, and its regulation in mouse experimental brain ischemia. Neuroscience 132, 233-238 (2005)).

En el dolor neuropático después de la lesión nerviosa, las ROS derivadas de NOX4 contribuyen esencialmente al procesamiento de la desmielinización nerviosa periférica e hipersensibilidad al dolor (Im, Y.B. et al., Molecular targeting of NOX4 for neuropathic pain after traumatic injury of the spinal cord. Cell Death Dis 3:e426. (2012); Kallenborn-Gerhardt, W. et al., NADPH oxidase-4 maintains neuropathic pain after peripheral nerve injury. J Neurosci 32, 10136 10145 (2012); Kallenborn-Gerhardt, W. et al., NOXious signaling in pain processing. Pharmacol Ther 137, 309-317 (2013)). El documento de patente WO 2013/037499 A1 desvela el uso de inhibidores de NOX4 en la prevención y/o el tratamiento de lesión nerviosa, en particular dolor, más particularmente dolor neuropático.

La ataxia telangiectasia es un trastorno recesivo autosómico raro caracterizado por degeneración cerebelosa progresiva. El estrés oxidativo es una causa de los síntomas de la enfermedad. Se encontraron niveles elevados de NOX4 en el cerebelo y en células derivadas de pacientes con ataxia. La inhibición de NOX4 usando compuestos genéticos y/o farmacológicos redujo algunos de los efectos en un modelo celular y en un modelo de ratón para la enfermedad, respectivamente (Weyemi, U. et al., NADPH oxidase 4 is a critical mediator in Ataxia telangiectasia disease. Proc Natl Acad Sci USA 112(7):2121 -6 (2015)).

La formación de hueso está en curso incluso en la adultez y está mediada por osteoblastos, mientras que las células de osteoclastos absorben hueso. El NOX4 está regulado por incremento durante la diferenciación y el desarrollo de osteoclastos y las ROS derivadas de NOX4 pueden modular las vías de transducción de señales necesarias para la función de los osteoclastos (Yang, S. et al., Expression of NOX4 in osteoclasts. J Cell Biochem 92, 238-248 (2004)). El documento de patente WO 2013/068972 desvela que NOX4 controla la masa ósea por regulación de la osteoclastogénesis. Además, se desvela evidencia que muestra que la inhibición de NOX4 es beneficiosa en el tratamiento y la prevención de la osteoporosis y/o una disfunción de la osteoclastogénesis.

El estrés oxidativo desempeña una función importante en la disfunción endotelial vascular en diabetes y la retinopatía diabética es una complicación común y una de las causas más frecuentes de ceguera en los Estados Unidos. Los cambios patológicos secuenciales distintivos en la retinopatía diabética incluyen elevada permeabilidad vascular, muerte de pericitos y de células endoteliales, oclusión capilar y crecimiento aberrante de nuevos vasos, o neovascularización. En células endoteliales capilares retinianas bovinas primarias (RCEC), la expresión de Nox4 es significativamente superior a Nox2 y Nox1. La exposición de RCEC a la hipoxia regula por incremento el ARNm de Nox4 y la expresión de proteínas. En células endoteliales microvasculares retinianas humanas (HREC), la expresión en exceso de Nox4 por adenovirus aumentó significativamente la generación de H²O²extracelular, dando como resultado la intensificada activación de VEGFR2 y la agravada angiogénesis tras la estimulación con VEGF (Li, J. et al., Inhibition of reactive oxygen species by Lovastatin downregulates vascular endothelial growth factor expression and ameliorates blood-retinal barrier breakdown in db/db mice: role of NADPH oxidase 4. Diabetes. Jun;59(6):1528-38 (2010); Li, J. et al., NADPH oxidase 4-derived H2O2 promotes aberrant retinal neo-vascularization via activation of VEGF receptor 2 pathway in oxygen-induced retinopathy. J Diabetes Res. 2015:963289 (2015)).

Se ha identificado NOX4 como una posible diana para el cáncer. Los estudios han postulado una función para NOX4 en la angiogénesis inducida por isquemia/hipoxia (Craige, S.M. et al., NADPH Oxidase 4 Promotes Endothelial Angiogenesis Through Endothelial Nitric Oxide Synthase Activation. Circulation 124(6):731-40 (2011)). La angiogénesis es importante para el desarrollo y el crecimiento tumoral. El tejido hipóxido responde con la activación de HIF-1a y la producción de factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), que conduce a la respuesta de neovascularización inducida por VEGF de las células endoteliales. Las células de cáncer de ovario mostraron una elevada producción de ROS y la inactivación de NOX4 en células de cáncer de ovario disminuyó los niveles de VEGF y HIF-1a y la angiogénesis tumoral (Xia, C. et al., Reactive oxygen species regulate angiogenesis and tumor growth through vascular endothelial growth factor. Cancer Res 67, 10823-10830 (2007)).

La inactivación del supresor del tumor de von Hippel-Lindau (VHL) ocurre pronto en la progresión de la enfermedad de carcinoma de células renales (RCC). La pérdida de función de VHL da como resultado la acumulación de la subunidad alfa del factor de transcripción inducible por hipoxia (HIF-a). Los elevados HIF-1a y HIF-2a contribuyen a la patogénesis de RCC. La expresión de NOX4 renal es esencial para la expresión completa de HIF-2a y la actividad en células tumorales renales, incluso en ausencia de VHL funcional (Maranchie, J.K., Zhan, Y. NOX4 is critica! for hypoxia-inducible factor 2-alpha transcriptional activity in von Hippel-Lindau-deficient renal cell carcinoma. Cancer Res 65, 9190-9193 (2005)). Se ha mostrado que NOX4 media en la invasión de células de RCC mediante una vía mediada por hipoxia (Fitzgerald, J.P. et al., NOX4 mediates renal cell carcinoma cell invasion through hypoxia-induced interleukin 6- and 8- production. PLoS One 7(1):e30712 (2012)) y contribuye a la quimiorresistencia de RCC mediante la modulación de la señalización pro-apoptósica. Esto sugiere que la inhibición de NOX4 podría ser una diana en el tratamiento de RCC y potenciar la eficacia de fármacos citotóxicos contra RCC (Chang, G. et al., NOX4 inhibition enhances the cytotoxicity of cisplatin in human renal cancer cells. J Exp Ther Oncol 10, 9-18 (2012)).

Se requirieron ROS generadas por NOX4 para la invasión de células tumorales inducidas por hipoxia y la infiltración en glioblastoma (Hsieh, C.H. et al., NADPH oxidase subunit 4-mediated reactive oxygen species contribute to cycling hypoxia-promoted tumor progression in glioblastoma multiforme. PLoS One 6(9):e23945 (2011); Hsieh, C.H. et al., Imaging the Impact of NOX4 in Cycling Hypoxia-mediated U87 Glioblastoma Invasion and Infiltration. Mol Imaging Biol 14, 489-499 (2012); Shono, T. et al., Enhanced expression of NADPH oxidase NOX4 in human gliomas and its roles in cell proliferation and survival. Int J Cancer 123, 787-792 (2008)).

Se usan rutinariamente inhibidores de EGFR en el tratamiento de carcinoma de células escamosas de la cabeza y el cuello (HNSCC). Sin embargo, muchos tumores de HNSCC se vuelven resistentes a inhibidores de EGFR. Se ha identificado la activación de autofagia por estrés oxidativo mediado por NOX4 para reducir la eficacia de la quimioterapia en células de HNSCC (Sobhakumari, A. et al., NOX4 mediates cytoprotective autophagy induced by the EGFR inhibitor erlotinib in head and neck cancer cells. Toxicol Appl Pharmacol 272, 736-745 (2013)). Las terapias dirigidas a NOX4 pueden proporcionar una estrategia para el tratamiento de HNSCC tanto solo como en combinación con inhibidores de EGFR.

En adenocarcinoma pancreático, la transición epitelial-mesenquimatosa (EMT) es un requisito previo para la invasividad tumoral y la metástasis y la expresión en exceso de TGF-p está asociada con mal pronóstico. NOX4 y TGF-p están regulados por incremento en tumores de pacientes con cáncer pancreático y se ha identificado que ROS derivadas de NOX4 transmiten señales de EMT desencadenadas de TGF-p en cáncer pancreático (Hiraga, R. et al., NOX4-derived ROS signaling contributes to TGF-p-induced epithelial-mesenchymal transition in pancreatic cancer cells. Anticancer Res 33, 4431-4438 (2013)).

Además, NOX4 se desregula en diversos cánceres y participa en la proliferación y la metástasis del cáncer y se ha identificado que NOX4 es altamente predictivo de la recaída en cáncer de colon (Bauer, K.M. et al., Proteomic and functional investigation of the colon cancer relapse-associated genes NOX4 and ITGA3. J Proteome Res 13, 4910 4918 (2014)).

Se expresó en exceso NOX4 en varias líneas celulares de carcinoma urotelial y el silenciamiento de NOX4 por ARNip redujo significativamente el crecimiento de células de cáncer en un modelo de ratón ortotópico. Los datos indican que la generación de ROS mediante NOX4 contribuye a una etapa temprana de la carcinogénesis urotelial y la supervivencia de células cancerosas (Shimada, K. et al., ROS generation via NOX4 and its utility in the cytological diagnosis of urothelial carcinoma of the urinary bladder. BMC Urol 11,22 (2011)). NOX4 también puede desempeñar una función en la remodelación del estroma de carcinomas de próstata (Sampson, N. et al., ROS signaling by NOX4 drives fibroblast-to-myofibroblast differentiation in the diseased prostatic stroma. Mol Endocrinol 25, 503-515 (2011)).

Se encontró NOX4 elevado en líneas de células de cáncer de mama, así como en muestras tumorales de paciente y las ROS dependientes de NOX4 pueden ser críticas para la progresión del EMT en células epiteliales de mama (Boudreau, H.E. et al., NOX4 involvement in TGF-p and SMAD3-driven induction of the epithelial-to-mesenchymal transition and migration of breast epithelial cells. Free Radic Biol Med 53(7):1489-99 (2012)). Se ha mostrado que NOX4 promueve la progresión maligna del cáncer de pulmón de células no pequeñas (Li, J. et al., Reciprocal activation between IL-6/STAT3 and NOX4/Akt signalings promotes proliferation and survival of non-small cell lung cancer cells. Oncotarget 6, 1031-1048 (2015); Zhang, C. et al., NOX4 promotes non-small cell lung cancer cell proliferation and metastasis through positive feedback regulation of PI3K/Akt signaling. Oncotarget 5, 4392-4405 (2014)) y los inhibidores de NOX4 y NOX2 bloquearon el crecimiento de hemangiomas en un modelo experimental de neoplasias derivadas de células endoteliales humanas (Bhandarkar, S.S. et al., Fulvene-5 potently inhibits NADPH oxidase 4 and blocks the growth of endothelial tumors in mice. J Clin Invest 119, 2359-2365 (2009)).

Así, las ROS derivadas de NOX4 contribuyen a diversos tipos de cáncer y los compuestos de la presente intervención tienen el potencial, tanto solos como en combinación con la terapia existente, de mostrar un beneficio en el tratamiento del cáncer asociado a la formación alterada de ROS.

Más general, las ROS que se originan a partir de NOX4 contribuyen a la patogénesis de numerosas enfermedades y/o trastornos tales como, pero no se limitan a, enfermedades fibróticas, enfermedades cardiovasculares o trastornos, enfermedades respiratorias, dolor, trastornos óseos y cáncer. Un enfoque al tratamiento de las enfermedades asociadas a la hiperproducción de ROS por NOX4 es buscar compuestos que inhiben NOX4.

Los compuestos de benzoxazol que son inhibidores de interleucina-6 se conocen del documento de patente WO2011/159124. Se conocen los compuestos de benzazol como inhibidores de cinasas Aurora del documento de patente WO2007/095124. Los compuestos de benzoxazol que son antagonistas de los receptores de MCH se conocen del documento de patente WO2006/066173. Los compuestos de benzoxazol y de benzotiazol que son ligandos de receptores de H3 se conocen de los documentos de patente WO2009/085945 y WO2007/110364. Ciertos 2-aminobenzoxazoles se reivindican como compuestos de la biblioteca combinatoria en el documento de patente WO2002/079753. Ciertas benzotiazolcarboxamidas se describen como inhibidores de tirosina cinasas en el documento de patente WO1999/024035. Los derivados heterocíclicos de sulfonamida que son inhibidores de receptores de ADP de plaquetas se desvelan en el documento de patente WO2001/085722. Se conocen algunos compuestos de benzotiazol-6-ilcarboxamida como compuestos de bibliotecas comerciales: CAS 930729-55-8, CAS 878583-27-8, CAS 1031064-59-1, CAS 1105223-22-0, CAS 1105223-42-4, CAS 1119368-60-3.

La presente invención proporciona novedosos compuestos de benzoxazol y de benzotiazol 2,5-disustituidos de la fórmula (I) que son inhibidores de la NADPH oxidasa 4 (NOX4). Los compuestos de la presente invención pueden ser útiles, solos o en combinación con fármacos existentes, para la prevención o el tratamiento de enfermedades o trastornos asociados a la producción alterada de ROS, y/o para la prevención o el tratamiento de diversas enfermedades fibróticas.

1) una primera realización de la invención se refiere a compuestos de la fórmula (I):

Fórmula (I)

en donde

el anillo (A) representa un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros no aromático que está condensado con el grupo fenilo; en donde dicho anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros contiene un átomo de oxígeno del anillo (en la posición indicada, es decir, en la posición para con respecto al punto de fijación de L) y opcionalmente un heteroátomo de anillo adicional independientemente seleccionado de oxígeno o nitrógeno; en donde dicho anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros está independientemente sin sustituir, o está mono-, o di sustituido, en donde los sustituyentes se seleccionan independientemente de:

• un sustituyente oxo unido a un átomo de carbono del anillo en la posición alfa con respecto a un átomo de oxígeno del anillo y/o de nitrógeno del anillo (formando así junto con un nitrógeno del anillo un grupo amida; o, junto con un oxígeno del anillo un grupo éster; o, en el caso de que tanto un átomo de oxígeno del anillo como uno de nitrógeno del anillo estén adyacentes, un grupo carbamato); y/o

• un alquilo C^1-3(especialmente metilo) unido a un átomo de nitrógeno del anillo que tiene una valencia libre; o

• dos sustituyentes flúor unidos al mismo átomo de carbono del anillo;

L representa -NH-CO-* o -CO-NH-*, en donde los asteriscos (*) indican el enlace que se une al resto de benzoxazol / benzotiazol;

X representa O o S; y

Y representa

• -NR1R2 en donde

> R1 representa

■ alquilo C^1-4(especialmente metilo, etilo);

■ alquilo C^2-4que está mono-sustituido con di-(alquil C1-3-)amino, hidroxi o alcoxi C^1-3; ■ cicloalquil C^3-5-L1-, en donde L1 representa un enlace directo o alquileno C^1-3(especialmente metileno); y en donde el cicloalquilo C^3-5contiene opcionalmente un átomo de oxígeno del anillo, y en donde dicho cicloalquilo C3-5 está sin sustituir, o está monosustituido con metilo o flúor (especialmente dicho grupo cicloalquil C^3-5-L1- es oxetan-3-ilo, oxetan-3-il-metilo, 3-metil-oxetan-3-ilo, (3-fluoro-oxetan-3-il)-metilo); o

■ un grupo piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo o pirrolidin-3-ilo, grupos que están sustituidos en el átomo de nitrógeno del anillo con cicloalquilo C3-5, en donde dicho cicloalquilo C3-5 contiene opcionalmente un átomo de oxígeno del anillo (especialmente dicho grupo es 1-(oxetan-3-il)-piperidin-4-ilo); y

R2 representa hidrógeno, alquilo C^1-3(especialmente metilo, etilo), o cicloalquilo C^3-5(especialmente ciclopropilo);

• o Y representa un heterociclilo monocíclico saturado de 4 a 7 miembros seleccionado de:

^ morfolin-4-ilo; 2-oxo-pirrolidin-1 -ilo; 1,1 -dioxidotiomorfolin-4-ilo; o piperazin-1 -ilo opcionalmente mono-sustituido en la posición 4 con oxetan-3-ilo o alquilo C^1-3(especialmente metilo);

^ O azetidin-1 -ilo, pirrolidin-1 -ilo o piperidin-1 -ilo; en donde dicho azetidin-1 -ilo, pirrolidin-1 -ilo, o piperidin-1 -ilo está independientemente sin sustituir, o sustituido con:

■ dos sustituyentes flúor unidos al mismo átomo de carbono del anillo; o

■ un sustituyente seleccionado de fenilo sin sustituir, o miembros heteroarilo de 5 o 6 miembros sin sustituir (especialmente piridinilo); o

■ un sustituyente seleccionado de hidroxi; alcoxi C^1-3(especialmente metoxi, isopropoxi); -CO-alcoxi C^1-4(especialmente terc-butil-oxi-carbonilo); di-(alquil C¹-³)amino (especialmente dimetilamino); y alquilo C^1-3que está mono-sustituido con di-(alquil C¹-3)amino, hidroxi o alcoxi C^1-3(especialmente dimetilamino-metilo, 1 -hidroxi-1 -metil-etilo, etoxi-metilo); o

■ dos sustituyentes, en donde uno de dichos sustituyentes es alquilo C1-4 (especialmente metilo), y el otro se selecciona independientemente de hidroxi, o di-(alquil C1-3)amino (especialmente dimetilamino) (en donde especialmente dichos dos sustituyentes están unidos al mismo átomo de carbono del anillo de dicho grupo heterocíclico); o

■ un sustituyente seleccionado de morfolin-4-ilo; 1,1 -dioxidotiomorfolin-4-ilo; o piperazin-1 -ilo que está opcionalmente mono-sustituido en la posición 4 con alquilo C^1-3(especialmente metilo);

■ un sustituyente seleccionado de azetidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo o piperidin-1-ilo; en donde dichos grupos están independientemente sin sustituir, o mono-sustituidos con hidroxi, o di-sustituidos con metilo e hidroxi (en donde especialmente ambos sustituyentes se unen al mismo átomo de carbono del anillo de dicho grupo);

• o Y representa heterociclilo saturado de 7 a 11 miembros condensado, puenteado o espiro-bicíclico (especialmente un heterociclilo espiro-bicíclico de 7 a 10 miembros) que contiene al menos un átomo de nitrógeno, en donde dicho átomo de nitrógeno se une al resto de benzoxazol / benzotiazol, y en donde dicho heterociclilo contiene opcionalmente (especialmente, en el caso de que dicho heterociclilo sea un heterociclilo espiro-bicíclico, en el anillo distante de dicho heterociclilo espirobicíclico) un heteroátomo del anillo adicional independientemente seleccionado de oxígeno, nitrógeno y azufre; en donde dicho heterociclilo está sin sustituir, o sustituido con:

^ dos sustituyentes oxo en un átomo del anillo de azufre del anillo (formando así un grupo -SO²-); o

un sustituyente alquilo C^1-3(especialmente metilo) unido a un átomo de nitrógeno del anillo que tiene una valencia libre.

Los compuestos de la fórmula (I) pueden contener uno o más centros estereogénicos o asimétricos, tales como uno o más átomos de carbono asimétricos. Los compuestos de la fórmula (I) pueden así estar presentes como mezclas de estereoisómeros o preferentemente como estereoisómeros puros. Las mezclas de estereoisómeros se pueden separar de un modo conocido por un experto en la técnica.

El término "enriquecido", por ejemplo cuando se usa en el contexto de enantiómeros, se entiende en el contexto de la presente invención para significar especialmente que el enantiómero respectivo está presente en una relación (cambiando lo que haya que cambiar: pureza) de al menos 70:30, y en particular de al menos 90:10 (cambiando lo que haya que cambiar: pureza de 70 % / 90 %) con respecto al otro enantiómero respectivo. Preferentemente, el término se refiere al enantiómero esencialmente puro respectivo. El término "esencialmente", por ejemplo cuando se usa en un término tal como "esencialmente puro", se entiende en el contexto de la presente invención que significa especialmente que el estereoisómero / composición / compuesto, etc., respectivo, consiste en una cantidad de al menos 90, especialmente de al menos 95, y en particular de al menos 99 por ciento en peso del estereoisómero puro / composición / compuesto, etc., respectivo.

Se debe entender que cualquier referencia a un compuesto de la fórmula (I) se refiere también a las sales (y especialmente las sales farmacéuticamente aceptables) de dichos compuestos, según sea apropiado y conveniente.

El término "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a sales que retienen la actividad biológica deseada del compuesto objeto y presentan efectos toxicológicos no deseados mínimos. Dichas sales incluyen ácido inorgánico u orgánico y/o sales de adición de base que dependen de la presencia de grupos básicos y/o ácidos en el compuesto objeto. Para referencia véase, por ejemplo, "Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use.", P. Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth (Eds.), Wiley-VCH, 2008; and "Pharmaceutical Salts and Co-crystals", Johan Wouters and Luc Quéré (Eds.), RSC Publishing, 2012.

En algunos casos, los compuestos de la fórmula (I) pueden contener formas tautómeras. Dichas formas tautómeras están englobadas en el alcance de la presente invención.

La presente invención también incluye compuestos isotópicamente marcados, especialmente marcados con 2H (deuterio), de la fórmula (I), compuestos que son idénticos a los compuestos de la fórmula (I), excepto que uno o más átomos se han sustituido cada uno por un átomo que tiene el mismo número atómico pero una masa atómica diferente de la masa atómica normalmente encontrada en la naturaleza. Isotópicamente dentro del alcance de la presente invención. La sustitución de hidrógeno con el isótopo más pesado 2H (deuterio) puede conducir a mayor estabilidad metabólica, resultante, por ejemplo, de la elevada semivida in vivo o requisitos de dosis reducida, o puede conducir a la inhibición reducida de las enzimas citocromo P450, resultante, por ejemplo, de un perfil de seguridad mejorado. En una realización de la invención, los compuestos de la fórmula (I) no están isotópicamente marcados, o están marcados solo con uno o más átomos de deuterio. En una subrealización, los compuestos de la fórmula (I) no están isotópicamente marcados en absoluto. Los compuestos isotópicamente marcados de la fórmula (I) se pueden preparar en analogía a los métodos descritos en lo sucesivo, pero usando la variación isotópica apropiada de reactivos o materiales de partida adecuados.

En caso de que se refiera a que uno o más sustituyente(s) son opcionales, dicho(s) sustituyente(s) pueden estar ausentes (es decir, el grupo parental está sin sustituir y todas las posiciones del grupo parental que tienen una valencia libre están sustituidos con hidrógeno), o el grupo parental está sustituido con uno o más de dicho(s) sustituyente(s), en donde dicho(s) sustituyente(s) son como se definieron explícitamente.

Donde se usa la forma en plural para compuestos, sales, composiciones farmacéuticas, enfermedades o similares, esto pretende significar también un único compuesto, sal, enfermedad o similares.

En la presente solicitud de patente, un enlace dibujado como una línea de puntos muestra el punto de fijación del radical dibujado. Por ejemplo, el radical dibujado a continuación

es el grupo benzo[d][1,3]dioxol-5-ilo.

Las definiciones proporcionadas en el presente documento se pretenden aplicar uniformemente a los compuestos de la fórmula (I), como se define en una cualquiera de las realizaciones 1) a 16), y, cambiando lo que haya que cambiar, en toda la descripción y las reivindicaciones, a menos que una definición explícitamente expresada de otro modo proporcione una definición más amplia o más estrecha.

El término "halógeno" significa flúor, cloro, bromo o yodo; preferentemente flúor o cloro.

El término "alquilo", usado solo o en combinación, se refiere a un grupo de hidrocarburo saturado de cadena lineal o ramificada que contiene de uno a seis átomos de carbono. El término "alquilo Cx-y" (siendo x e y cada uno un número entero), se refiere a un grupo alquilo como se define antes, que contiene x a y átomos de carbono. Por ejemplo, un grupo alquilo C^1-4contiene de uno a cuatro átomos de carbono. Los ejemplos de grupos alquilo son metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo y terc-butilo. Para evitar duda, en caso de que un grupo se denomine como, por ejemplo, propilo o butilo, se indica que es n-propilo, respectivamente n-butilo. Se prefieren metilo y etilo. Lo más preferido es metilo.

Los ejemplos de "grupos alquilo C^1-3que están mono-sustituidos con di-(alquil C1-3)amino, hidroxi o alcoxi C^1-3" son dimetilamino-metilo, 1 -hidroxi-1 -metil-etilo y etoxi-metilo.

El término "-alquileno Cx-y-", usado solo o en combinación, se refiere a grupo alquilo bivalentemente unido, como se define antes, que contiene x a y átomos de carbono. Preferentemente, los puntos de fijación de un grupo -alquileno C¹-y- están en la disposición 1,1-diílo, en 1,2-diílo o en 1,3-diílo. Preferentemente, los puntos de fijación de un grupo -alquileno C²-y- están en la disposición 1,2-diílo o en 1,3-diílo. Para el conector L1, un ejemplo de un grupo -alquileno C^1-3- es metileno.

El término "alcoxi", usado solo o en combinación, se refiere a un grupo alquil-O- en donde el grupo alquilo es como se define antes. El término "alcoxi Cx-y" (siendo x e y cada uno un número entero) se refiere a un grupo alcoxi como se define antes que contiene x a y átomos de carbono. Por ejemplo, un grupo alcoxi C^1-4significa un grupo de la fórmula alquil C^1-4-O- en el que el término "alquilo C^1-4" tiene el significado previamente dado. Los ejemplos de grupos alcoxi son metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi y terc-butoxi. Se prefieren etoxi y especialmente metoxi.

El término "fluoroalquilo", usado solo o en combinación, se refiere a un grupo alquilo como se define antes que contiene uno a tres átomos de carbono en el que uno o más (y posiblemente todos) de los átomos de hidrógeno se han sustituido con flúor. El término "fluoroalquilo Cx-y" (siendo x e y cada uno un número entero) se refiere a un grupo fluoroalquilo como se define antes que contiene x a y átomos de carbono. Por ejemplo, un grupo fluoroalquilo C^1-3contiene desde uno hasta tres átomos de carbono, en el que uno a siete átomos de hidrógeno se ha sustituido con flúor. Los ejemplos representativos de grupos fluoroalquilo incluyen trifluorometilo, 2-fluoroetilo, 2,2-difluoroetilo y 2,2,2-trifluoroetilo. Se prefieren grupos fluoroalquilo C¹tales como trifluorometilo.

El término "fluoroalcoxi", usado solo o en combinación, se refiere a un grupo alcoxi como se define antes que contiene uno a tres átomos de carbono en el que uno o más (y posiblemente todos) de los átomos de hidrógeno se han sustituido con flúor. El término "fluoroalcoxi Cx-y" (siendo x e y cada uno un número entero) se refiere a un grupo fluoroalcoxi como se define antes que contiene x a y átomos de carbono. Por ejemplo, un grupo fluoroalcoxi C^1-3contiene de uno a tres átomos de carbono en el que uno a siete átomos de hidrógeno se ha sustituido con flúor. Los ejemplos representativos de grupos fluoroalcoxi incluyen trifluorometoxi, difluorometoxi, 2-fluoroetoxi, 2,2-difluoroetoxi y 2,2,2-trifluoroetoxi. Se prefieren grupos fluoroalcoxi C¹tales como trifluorometoxi y difluorometoxi.

El término "ciano" se refiere a un grupo -CN.

El término "cicloalquilo", usado solo o en combinación, se refiere a un anillo de hidrocarburo monocíclico saturado que contiene tres a seis átomos de carbono. El término "cicloalquilo Cx-y" (siendo x e y cada uno un número entero), se refiere a un grupo cicloalquilo como se define antes que contiene x a y átomos de carbono. Por ejemplo, un grupo cicloalquilo C^3-6contiene de tres a seis átomos de carbono. Los ejemplos de grupos cicloalquilo son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo. Se prefieren ciclopropilo, ciclopentilo y ciclohexilo; especialmente ciclopropilo.

El término "cicloalquilo que contiene opcionalmente un átomo de oxígeno del anillo", usado solo o en combinación, se refiere a un grupo cicloalquilo como se define antes. Además, un átomo de carbono del anillo de dicho cicloalquilo se puede sustituir por un átomo de oxígeno. Los ejemplos de dichos grupos son grupos cicloalquilo tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo; así como grupos que contienen oxígeno tales como oxetanilo, tetrahidrofuranilo y tetrahidro-2H-piranilo. Cuando se usa, por ejemplo, para el sustituyente R1 (es decir, dicho cicloalquilo que contiene opcionalmente un átomo de oxígeno del anillo se une a un átomo de nitrógeno), un átomo de oxígeno del anillo, si está presente, se separa preferentemente de dicho átomo de nitrógeno por al menos dos átomos de carbono del anillo. Los ejemplos particulares de dichos grupos son especialmente grupos cicloalquilo tales como ciclopropilo y ciclobutilo; así como oxetan-3-ilo y tetrahidrofuran-3-ilo. Se prefiere oxetan-3-ilo. Los ejemplos de cicloalquilo mono-sustituido que contiene opcionalmente un átomo de oxígeno del anillo como se usa para el grupo R1 son 3-metil-oxetan-3-ilo, 3-fluoro-oxetan -3-ilo.

El término "heterociclilo monocíclico saturado de 4 a 7-miembros", usado solo o en combinación, y si no se define explícitamente de una forma más estrecha, se refiere a un anillo de hidrocarburo saturado que contiene al menos un átomo de nitrógeno, en donde dicho átomo de nitrógeno está unido al resto de benzoxazol / benzotiazol, y opcionalmente un heteroátomo de anillo adicional independientemente seleccionado de oxígeno, nitrógeno y azufre. Dicho "heterociclilo monocíclico de 4 a 7 miembros saturado" está sin sustituir, o sustituido como se definió explícitamente.

Los ejemplos de grupos "heterociclilo monocíclico de 4 a 7 miembros saturado", como se usa para el sustituyente Y, son:

)

El término "heterociclilo condensado, puenteado o espiro-bicíclico de 7 a 11 miembros saturado", usado solo o en combinación, y si no se define explícitamente de una forma más estrecha, se refiere a un anillo de hidrocarburo saturado que contiene al menos un átomo de nitrógeno, en donde dicho átomo de nitrógeno se une al resto de benzoxazol / benzotiazol, y opcionalmente un heteroátomo de anillo adicional independientemente seleccionado de oxígeno, nitrógeno y azufre. En el caso de que dicho "heterociclilo condensado, puenteado o espiro-bicíclico de 7 a 11 miembros saturado" sea un heterociclilo espiro-bicíclico, el heteroátomo del anillo adicional opcional no se une al resto de benzoxazol / benzotiazol. Dicho "heterociclilo condensado, puenteado o espiro-bicíclico de 7 a 11 miembros saturado" está sin sustituir, o sustituido, como se definió explícitamente.

Los ejemplos de grupos "heterociclilo condensado, puenteado o espiro-bicíclico de 7 a 11 miembros saturado" como se usa para el sustituyente Y son:

El término "anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros no aromático que está condensado con el grupo fenilo", como se usa para el anillo (A), se refiere a un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros saturado que contiene el fragmento -C=C-del anillo de fenilo con el que está condensado, que contiene un átomo de oxígeno del anillo en la posición indicada, es decir, en la posición para con respecto al punto de unión de L, y que contiene opcionalmente un heteroátomo del anillo adicional independientemente seleccionado de oxígeno o nitrógeno. Dicho anillo de 5 a 7 miembros está sin sustituir o sustituido como se definió explícitamente. En particular, el término se refiere a un fragmento bivalente seleccionado de *-O-CH²-O-, *-O-CH²-CH²-O-, *-O-CH²-CH²-,*-O-CH²-CH²-CH²-, *-O-CH²-NH- o *-O-CH²-CH²-NH-, fragmento que se une al fragmento -C=C- del anillo de fenilo con el que está condensado, en donde los asteriscos indican que el enlace está unido al átomo de carbono del anillo de fenilo en la posición para con respecto al grupo L. Dichos fragmentos se pueden sustituir con

• un sustituyente oxo unido a un átomo de carbono en la posición alfa con respecto a un átomo de oxígeno y/o de nitrógeno (formando así junto con un nitrógeno un grupo amida; o, junto con un oxígeno un grupo éster; o, en caso de que tanto un átomo de oxígeno como uno nitrógeno estén adyacentes, un grupo carbamato); y/o • un alquilo C^1-3(especialmente metilo) unido a un átomo de nitrógeno que tiene una valencia libre; o

• dos sustituyentes flúor unidos al mismo átomo de carbono.

Los ejemplos particulares del fragmento

son especialmente los fragmentos:

en donde V representa un enlace directo o -CH²-; y W representa -CH²-, -O-, o -(NRa)- en donde Ra representa hidrógeno o alquilo C^1-3(Ra representa especialmente metilo).

Los ejemplos preferidos de fragmentos

son:

y ejemplos adicionales son:

en donde en los grupos anteriores Ra representa independientemente hidrógeno o alquilo C^1-3(Ra representa especialmente metilo).

El término "arilo", usado solo o en combinación, significa fenilo o naftilo, especialmente fenilo. Los grupos arilo anteriormente mencionados están sin sustituir o sustituidos como se definió explícitamente.

El término "heteroarilo", usado solo o en combinación, significa un anillo aromático monocíclico o bicíclico de 5 a 10 miembros que contiene de uno a como máximo cuatro heteroátomos, cada uno independientemente seleccionado de oxígeno, nitrógeno y azufre. Los ejemplos de dichos grupos heteroarilo son los grupos heteroarilo de 5 miembros furanilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiofenilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo; los grupos heteroarilo de 6 miembros piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo; y los grupos heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros indolilo, isoindolilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, benzotiofenilo, indazolilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzotiazolilo, benzoisotiazolilo, benzotriazolilo, benzoxadiazolilo, benzotiadiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, naftiridinilo, cinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, pirrolopiridinilo, pirazolopiridinilo, pirazolopirimidinilo, pirrolopirazinilo, imidazopiridinilo, imidazopiridazinilo y imidazotiazolilo. Los grupos heteroarilo anteriormente mencionados están sin sustituir o sustituidos como se definió explícitamente. El término "di-(alquil C1-3)amino" se refiere a un grupo -N(alquilo C1-3)2 en donde los dos grupos alquilo C^1-3se seleccionan independientemente. Un ejemplo es dimetilamino.

Siempre que la palabra "entre" se use para describir un intervalo numérico, se debe entender que los puntos finales del intervalo indicado se incluyen explícitamente en el intervalo. Por ejemplo: si se describe que un intervalo de temperatura está entre 40 °C y 80 °C, esto significa que los puntos finales 40 °C y 80 °C están incluidos en el intervalo; o si se define que una variable es un número entero entre 1 y 4, esto significa que la variable es el número entero 1, 2, 3 o 4.

A menos que se use con respecto a temperaturas, el término "aproximadamente" antes de un valor numérico "X" se refiere en la presente solicitud a un intervalo que se extiende desde X menos 10 % de X hasta X más 10 % de X, y preferentemente a un intervalo que se extiende desde X menos 5 % de X hasta X más 5 % de X. En el caso particular de temperaturas, el término "aproximadamente" antes de una temperatura "Y" se refiere en la presente solicitud a un intervalo que se extiende desde la temperatura Y menos 10 °C hasta Y más 10 °C, y preferentemente a un intervalo que se extiende desde Y menos 5 °C hasta Y más 5 °C. Además, el término "temperatura ambiente" como se usa en el presente documento se refiere a una temperatura de aproximadamente 25 °C.

Las realizaciones adicionales de la invención se presentan en lo sucesivo:

2) una segunda realización de la invención se refiere a los compuestos de la fórmula (I) según la realización 1), en donde el fragmento

representa un fragmento:

en donde V representa un enlace directo o -CH²-; y W representa -CH²-, -O-, o -(NRa)- en donde Ra representa hidrógeno o alquilo C^1-3(Ra representa especialmente metilo);

en donde en una sub-realización preferida, dicho fragmento es un grupo seleccionado de:

en donde Ra representa hidrógeno, o alquilo C^1-3(Ra representa especialmente metilo).

3) Una realización adicional se refiere a compuestos según la realización 1), en donde el fragmento

representa

4) Una realización adicional se refiere a compuestos según la realización 1), en donde el fragmento

representa

5) Una realización adicional se refiere a compuestos según una cualquiera de las realizaciones 1) a 4), en donde L representa -NH-CO-* en donde el asterisco (*) indica el enlace que se une al resto de benzoxazol / benzotiazol.

6) Una realización adicional se refiere a compuestos según una cualquiera de las realizaciones 1) a 4), en donde L representa -CO-NH-*, en donde el asterisco (*) indica el enlace que se une al resto de benzoxazol / benzotiazol.

7) Una realización adicional se refiere a compuestos según una cualquiera de las realizaciones 1) a 6), en donde X representa O.

8) Una realización adicional se refiere a compuestos según una cualquiera de las realizaciones 1) a 6), en donde X representa S.

9) Una realización adicional se refiere a compuestos según una cualquiera de las realizaciones 1) a 8), en donde Y representa

• -NR1R2 en donde

^R1 representa

■ alquilo C^1-4(especialmente metilo, etilo);

■ alquilo C^2-4que está mono-sustituido con di-(alquil C1-3)amino;

■ cicloalquil C^3-5-L1-, en donde L1 representa un enlace directo o alquileno C^1-3(especialmente metileno); y en donde el cicloalquilo C^3-5contiene opcionalmente un átomo de oxígeno del anillo, y en donde dicho cicloalquilo C^3-5está sin sustituir, o mono-sustituido con metilo o flúor (especialmente dicho grupo cicloalquil C^3-5-L1- es oxetan-3-ilo, oxetan-3-il-metilo, 3-metil-oxetan-3-ilo, (3-fluoro-oxetan-3-il)-metilo); o

■ 1-(oxetan-3-il)-piperidin-4-ilo; y

r R2 representa hidrógeno, alquilo C^1-3(especialmente metilo, etilo), o cicloalquilo C^3-5(especialmente ciclopropilo);

• o Y representa un heterociclilo monocíclico de 4 a 7 miembros saturado seleccionado de:

r morfolin-4-ilo; 2-oxo-pirrolidin-1 -ilo; 1,1 -dioxidotiomorfolin-4-ilo; o piperazin-1 -ilo opcionalmente monosustituido en la posición 4 con oxetan-3-ilo o alquilo C^1-3(especialmente metilo);

^o azetidin-1 -ilo, pirrolidin-1 -ilo o piperidin-1 -ilo; en donde dicho azetidin-1 -ilo, pirrolidin-1 -ilo o piperidin-1 -ilo está independientemente sin sustituir, o sustituido con:

■ dos sustituyentes flúor unidos al mismo átomo de carbono del anillo; o

■ un sustituyente fenilo o piridinilo, en donde dicho fenilo o piridinilo está sin sustituir; o

■ un sustituyente seleccionado de hidroxi; alcoxi C^1-3(especialmente metoxi, isopropoxi); -CO-alcoxi C^1-4(especialmente (terc-butil-oxi)-carbonilo); di-(alquil C1-3)amino (especialmente dimetilamino); y alquilo C^1-3que está mono-sustituido con di-(alquil C1-3)amino, hidroxi o alcoxi C^1-3(especialmente dimetilamino-metilo, 1 -hidroxi-1 -metil-etilo, etoxi-metilo); o

■ dos sustituyentes, en donde uno de dichos sustituyentes es alquilo C^1-4(especialmente metilo), y el otro se selecciona independientemente de hidroxi, o di-(alquil C1-3)amino (especialmente dimetilamino) (en donde especialmente dichos dos sustituyentes se unen al mismo átomo de carbono del anillo de dicho grupo heterocíclico); o

■ un sustituyente seleccionado de morfolin-4-ilo; 1,1 -dioxidotiomorfolin-4-ilo;

■ un sustituyente seleccionado de azetidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo o piperidin-1-ilo; en donde dichos grupos están independientemente sin sustituir, o mono-sustituidos con hidroxi, o di-sustituidos con metilo y hidroxi (en donde especialmente ambos sustituyentes se unen al mismo átomo de carbono del anillo de dicho grupo);

• o Y representa heterociclilo espiro-bicíclico de 7 a 11 miembros saturado (especialmente un heterociclilo espiro-bicíclico de 7 a 10 miembros) que contiene al menos un átomo de nitrógeno, en donde dicho átomo de nitrógeno se une al resto de benzoxazol / benzotiazol, y en donde dicho heterociclilo contiene opcionalmente (especialmente en el anillo distante de dicho heterociclilo espiro-bicíclico) un heteroátomo del anillo adicional independientemente seleccionado de oxígeno, nitrógeno y azufre; en donde dicho heterociclilo está sin sustituir, o sustituido con:

^dos sustituyentes oxo en un átomo del anillo de azufre del anillo (formando así un grupo -SO²-); o r un sustituyente alquilo C^1-3(especialmente metilo) unido a un átomo de nitrógeno del anillo que tiene una valencia libre.

10) Una realización adicional se refiere a compuestos según una cualquiera de las realizaciones 1) a 8), en donde Y representa un grupo -NR1R2, en donde

• R1 representa

/ ‘ alquilo C1-4 (especialmente metilo, etilo);

/* alquilo C^2-4que está mono-sustituido con di-(alquil Ci-3)amino;

r cicloalquil C³-⁵-L1-, en donde L1 representa un enlace directo o alquileno C^1-3(especialmente metileno); y en donde el cicloalquilo C^3-5contiene opcionalmente un átomo de oxígeno del anillo, y en donde dicho cicloalquilo C^3-5está sin sustituir, o mono-sustituido con metilo o flúor (especialmente dicho grupo cicloalquil C^3-5-L1- es oxetan-3-ilo, oxetan-3-il-metilo, 3-metil-oxetan-3-ilo, (3-fluoro-oxetan-3-il)-metilo); o

r 1-(oxetan-3-il)-piperidin-4-ilo; y

• R2 representa hidrógeno, alquilo C^1-3(especialmente metilo, etilo) o cicloalquilo C^3-5(especialmente ciclopropilo);

o Y representa un grupo

en donde

• r y q representan ambos el número entero 2; y

Z representa O, SO², o NRY1, en donde RY1 representa oxetan-3-ilo o alquilo C^1-3(especialmente metilo); o

• r representa el número entero 0, 1,2 o 3; q representa el número entero 1,2, 3 o 4; y la suma de r y q es 2, 3 o 4;

Z representa CH², CHRY2 o CRY3RY4;

en donde

/* RY2 representa

■ fenilo sin sustituir, o heteroarilo de 5 o 6 miembros sin sustituir (especialmente fenilo sin sustituir);

■ hidroxi; alcoxi C^1-3(especialmente metoxi, isopropoxi); -CO-alcoxi C^1-4(especialmente terc-butiloxi-carbonilo); di-(alquil C1-3)amino (especialmente dimetilamino); o alquilo C^1-3que está monosustituido con di-(alquil C1-3)amino, hidroxi o alcoxi C^1-3(especialmente dimetilamino-metilo, 1-hidroxi-1 -metil-etilo, etoxi-metilo);

■ morfolin-4-ilo; 1,1-dioxidotiomorfolin-4-ilo; o piperazin-1-ilo que está opcionalmente monosustituido en la posición 4 con alquilo C1-3 (especialmente metilo); o

■ azetidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo o piperidin-1-ilo; en donde dichos grupos están independientemente sin sustituir, o mono-sustituidos con hidroxi, o di-sustituidos con metilo y hidroxi (en donde especialmente ambos sustituyentes se unen al mismo átomo de carbono del anillo de dicho grupo);

y

r RY3 representa alquilo C^1-4(especialmente metilo); y RY4 representa independientemente hidroxi, o di-(alquil C1-3)amino (especialmente dimetilamino);

r o RY3 y RY4 representan ambos flúor;

x o RY3 y RY4 junto con el átomo de carbono al que están fijados forman

■ un anillo carbocíclico saturado de 4 a 6 miembros; o

■ un anillo heterocíclico saturado de 4 a 6 miembros, en donde dicho anillo heterocíclico contiene un heteroátomo del anillo independientemente seleccionado de oxígeno, nitrógeno y azufre; y en donde dicho anillo heterocíclico está sin sustituir, o sustituido con:

■ dos sustituyentes oxo en un átomo del anillo de azufre del anillo (formando así un grupo -SO²-); o

■ un sustituyente alquilo C^1-3(especialmente metilo) unido a un átomo de nitrógeno del anillo que tiene una valencia libre.

11) Una realización adicional se refiere a compuestos según una cualquiera de las realizaciones 1) a 8), en donde Y representa

• N-(alquil C1-3)amino, W,A/-di-(alquil C1-3)-amino, N-[2-(di-alquil C1-3)amino)-etil]-N-(alquil C1-3)-amino, N-(C1-4-alquil)-N-(oxetan-3-il)-amino, /V-(cicloalquil C3-5)-Ñ/-(oxetan-3-il)-amino, /V-(C1-4-alquil)-W-(oxetan-3-il-metil)-amino, N-(3-metil-oxetan-3-il)-N-metilamino, N-(3-fluoro-oxetan-3-il-metil)-N-metilamino o N-metil-((N-(oxetan-3-il)-piperidin)-4-il)-amino;

x o azetidin-1 -ilo que está sin sustituir, o sustituido con:

■ dos sustituyentes flúor unidos al mismo átomo de carbono del anillo; o

■ un sustituyente seleccionado de hidroxi; alcoxi C^1-3(especialmente isopropoxi); -CO-alcoxi C^1-4(especialmente (terc-butil-oxi)-carbonilo); di-(alquil C ^a m in o (especialmente dimetilamino); y alquilo C^1-3que está mono-sustituido con di-(alquil C1-3)amino, hidroxi o alcoxi C^1-3(especialmente dimetilamino-metilo, 1 -hidroxi-1 -metil-etilo, etoxi-metilo); o

■ dos sustituyentes, en donde uno de dichos sustituyentes es alquilo C^1-4(especialmente metilo), y el otro se selecciona independientemente de hidroxi, o di-(alquil C ^a m in o (especialmente dimetilamino) (en donde especialmente dichos dos sustituyentes se unen al mismo átomo de carbono del anillo de dicho grupo heterocíclico); o

r o pirrolidin-1 -ilo, o piperidin-1 -ilo; en donde dicho pirrolidin-1 -ilo o piperidin-1 -ilo está independientemente sin sustituir, o sustituido con:

■ dos sustituyentes flúor unidos al mismo átomo de carbono del anillo; o

■ un sustituyente seleccionado de hidroxi; alcoxi C^1-3(especialmente metoxi); di-(alquil C ^am in o (especialmente dimetilamino); y alquilo C^1-3que está mono-sustituido con di-(alquil C ^am ino , o alcoxi C^1-3(especialmente dimetilamino-metilo, etoxi-metilo);

• o Y representa un heterociclilo espiro-bicíclico de 7 a 11 miembros saturado (especialmente un heterociclilo espiro-bicíclico de 7 a 10 miembros) que contiene al menos un átomo de nitrógeno, en donde dicho átomo de nitrógeno está unido al resto de benzoxazol / benzotiazol, y en donde dicho heterociclilo contiene opcionalmente (especialmente en el anillo distante de dicho heterociclilo espiro-bicíclico) un heteroátomo del anillo adicional independientemente seleccionado de oxígeno, nitrógeno y azufre; en donde dicho heterociclilo está sin sustituir, o sustituido con:

r dos sustituyentes oxo en un átomo del anillo de azufre del anillo (formando así un grupo -SO²-); o ^ un sustituyeme alquilo C^1-3(especialmente metilo) unido a un átomo de nitrógeno del anillo que tiene una valencia libre.

12) Una realización adicional se refiere a compuestos según una cualquiera de las realizaciones 1) a 8), en donde Y representa

• heterociclilo monocíclico de 4 a 7 miembros saturado seleccionado de:

^ morfolin-4-ilo; 2-oxo-pirrolidin-1 -ilo; 1,1 -dioxidotiomorfolin-4-ilo; o piperazin-1 -ilo opcionalmente monosustituido en la posición 4 con oxetan-3-ilo o alquilo C^1-3(especialmente metilo);

^ o azetidin-1 -ilo que está sin sustituir, o sustituido con:

■ dos sustituyentes flúor unidos al mismo átomo de carbono del anillo; o

■ un sustituyente fenilo, en donde dicho fenilo está sin sustituir; o

■ un sustituyente seleccionado de hidroxi; alcoxi C^1-3(especialmente isopropoxi); -CO-alcoxi C^1-4(especialmente (terc-butil-oxi)-carbonilo); di-(alquil C1-3)amino (especialmente dimetilamino); y alquilo C^1-3que está mono-sustituido con di-(alquil C1-3)amino, hidroxi o alcoxi C^1-3(especialmente dimetilamino-metilo, 1 -hidroxi-1 -metil-etilo, etoxi-metilo); o

^ o pirrolidin-1 -ilo, o piperidin-1 -ilo; en donde dicho pirrolidin-1 -ilo o piperidin-1 -ilo está independientemente sin sustituir, o sustituido con:

■ dos sustituyentes flúor unidos al mismo átomo de carbono del anillo; o

■ un sustituyente seleccionado de hidroxi; alcoxi C^1-3(especialmente metoxi); di-(alquil C1-3)amino (especialmente dimetilamino); y alquilo C^1-3que está mono-sustituido con di-(alquil C1-3)amino, o alcoxi C^1-3(especialmente dimetilamino-metilo, etoxi-metilo);

• o Y representa heterociclilo espiro-bicíclico de 7 a 11 miembros saturado (especialmente un heterociclilo espiro-bicíclico de 7 a 10 miembros) que contiene al menos un átomo de nitrógeno, en donde dicho átomo de nitrógeno está unido al resto de benzoxazol / benzotiazol, y en donde dicho heterociclilo contiene opcionalmente (especialmente en el anillo distante de dicho heterociclilo espiro-bicíclico) un heteroátomo del anillo adicional independientemente seleccionado de oxígeno, nitrógeno y azufre; en donde dicho heterociclilo está sin sustituir, o sustituido con:

^ dos sustituyentes oxo en un átomo del anillo de azufre del anillo (formando así un grupo -SO²-); o ^ un sustituyente alquilo C^1-3(especialmente metilo) unido a un átomo de nitrógeno del anillo que tiene una valencia libre.

13) Una realización adicional se refiere a compuestos según una cualquiera de las realizaciones 1) a 8), en donde Y representa un grupo independientemente seleccionado de los siguientes grupos A), B), C), D) o E):

A)

B)

C)

D)

E)

14) Una realización adicional se refiere a compuestos según una cualquiera de las realizaciones 1) a 8), en donde Y representa un grupo independientemente seleccionado de los siguientes grupos A), B), C) o d):

A)

B)

C)

D)

15) Una realización adicional se refiere a compuestos según una cualquiera de las realizaciones 1) a 8), en donde Y representa un grupo independientemente seleccionado de los siguientes grupos A) o B):

A)

B)

16) Así, la invención se refiere a compuestos de la fórmula (I) como se define en la realización 1), o a dichos compuestos adicionales limitados por las características de una cualquiera de las realizaciones 2) a 14), en consideración de sus dependencias respectivas; a sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; y al uso de dichos compuestos como medicamentos, especialmente para la prevención o el tratamiento de enfermedades o trastornos asociados a la producción alterada de ROS, y/o para la prevención o el tratamiento de diversas enfermedades fibróticas. Especialmente, las siguientes realizaciones que se refieren a los compuestos de la fórmula (I) son así posibles y están previstos y se desvelan específicamente con la presente en forma individualizada:

1, 2+1, 3+1, 4+1, 5+1, 5+2+1, 5+3+1, 5+4+1, 6+1, 6+2+1, 6+3+1, 6+4+1, 7+1, 7+2+1, 7+3+1, 7+4+1, 7+5+1, 7+5+2+1, 7+5+3+1, 7+5+4+1, 7+6+1, 7+6+2+1, 7+6+3+1, 7+6+4+1, 8+1, 8+2+1, 8+3+1, 8+4+1, 8+5+1, 8+5+2+1, 8+5+3+1, 8+5+4+1, 8+6+1, 8+6+2+1, 8+6+3+1, 8+6+4+1, 9+1, 9+2+1, 9+3+1, 9+4+1, 9+5+1, 9+5+2+1, 9+5+3+1, 9+5+4+1, 9+6+1, 9+6+2+1, 9+6+3+1, 9+6+4+1, 9+7+1, 9+7+2+1, 9+7+3+1, 9+7+4+1, 9+7+5+1, 9+7+5+2+1, 9+7+5+3+1, 9+7+5+4+1, 9+7+6+1, 9+7+6+2+1, 9+7+6+3+1, 9+7+6+4+1, 9+8+1, 9+8+2+1, 9+8+3+1, 9+8+4+1, 9+8+5+1, 9+8+5+2+1, 9+8+5+3+1, 9+8+5+4+1, 9+8+6+1, 9+8+6+2+1, 9+8+6+3+1, 9+8+6+4+1,10+1,10+2+1, 10+3+1,10+4+1,10+5+1,10+5+2+1,10+5+3+1,10+5+4+1,10+6+1, 10+6+2+1, 10+6+3+1, 10+6+4+1, 10+7+1, 10+7+2+1, 10+7+3+1, 10+7+4+1, 10+7+5+1, 10+7+5+2+1, 10+7+5+3+1, 10+7+5+4+1, 10+7+6+1, 10+7+6+2+1, 10+7+6+3+1,10+7+6+4+1,10+8+1, 10+8+2+1, 10+8+3+1, 10+8+4+1, 10+8+5+1, 10+8+5+2+1, 10+8+5+3+1, 10+8+5+4+1, 10+8+6+1, 10+8+6+2+1, 10+8+6+3+1, 10+8+6+4+1,11+1, 11+2+1,11+3+1,11+4+1, 11+5+1, 11+5+2+1,11+5+3+1, 11+5+4+1, 11+6+1,11+6+2+1, 11+6+3+1, 11+6+4+1, 11+7+1, 11+7+2+1, 11+7+3+1, 11+7+4+1, 11+7+5+1, 11+7+5+2+1, 11+7+5+3+1, 11+7+5+4+1,11+7+6+1,11+7+6+2+1,11+7+6+3+1, 11+7+6+4+1,11+8+1, 11+8+2+1,11+8+3+1,11+8+4+1, 11+8+5+1,11+8+5+2+1,11+8+5+3+1,11+8+5+4+1,11+8+6+1, 11+8+6+2+1, 11+8+6+3+1, 11+8+6+4+1, 12+1, 12+2+1,12+3+1,12+4+1,12+5+1, 12+5+2+1,12+5+3+1,12+5+4+1,12+6+1,12+6+2+1,12+6+3+1,12+6+4+1, 12+7+1, 12+7+2+1, 12+7+3+1, 12+7+4+1, 12+7+5+1, 12+7+5+2+1, 12+7+5+3+1, 12+7+5+4+1, 12+7+6+1, 12+7+6+2+1,12+7+6+3+1,12+7+6+4+1,12+8+1,12+8+2+1,12+8+3+1, 12+8+4+1, 12+8+5+1,12+8+5+2+1, 12+8+5+3+1, 12+8+5+4+1, 12+8+6+1, 12+8+6+2+1, 12+8+6+3+1, 12+8+6+4+1, 13+1, 13+2+1, 13+3+1, 13+4+1, 13+5+1, 13+5+2+1, 13+5+3+1, 13+5+4+1, 13+6+1, 13+6+2+1, 13+6+3+1, 13+6+4+1, 13+7+1, 13+7+2+1,13+7+3+1, 13+7+4+1, 13+7+5+1, 13+7+5+2+1, 13+7+5+3+1, 13+7+5+4+1, 13+7+6+1, 13+7+6+2+1, 13+7+6+3+1, 13+7+6+4+1,13+8+1,13+8+2+1,13+8+3+1,13+8+4+1,13+8+5+1, 13+8+5+2+1, 13+8+5+3+1, 13+8+5+4+1, 13+8+6+1, 13+8+6+2+1, 13+8+6+3+1, 13+8+6+4+1, 14+1, 14+2+1, 14+3+1, 14+4+1, 14+5+1, 14+5+2+1, 14+5+3+1, 14+5+4+1, 14+6+1, 14+6+2+1, 14+6+3+1, 14+6+4+1, 14+7+1, 14+7+2+1, 14+7+3+1, 14+7+4+1, 14+7+5+1, 14+7+5+2+1, 14+7+5+3+1, 14+7+5+4+1, 14+7+6+1, 14+7+6+2+1, 14+7+6+3+1, 14+7+6+4+1,14+8+1,14+8+2+1, 14+8+3+1,14+8+4+1,14+8+5+1,14+8+5+2+1,14+8+5+3+1,14+8+5+4+1, 14+8+6+1, 14+8+6+2+1, 14+8+6+3+1, 14+8+6+4+1, 15+1, 15+2+1, 15+3+1, 15+4+1, 15+5+1, 15+5+2+1, 15+5+3+1, 15+5+4+1, 15+6+1, 15+6+2+1, 15+6+3+1, 15+6+4+1, 15+7+1, 15+7+2+1, 15+7+3+1, 15+7+4+1, 15+7+5+1, 15+7+5+2+1, 15+7+5+3+1, 15+7+5+4+1, 15+7+6+1, 15+7+6+2+1, 15+7+6+3+1, 15+7+6+4+1, 15+8+1, 15+8+2+1, 15+8+3+1, 15+8+4+1, 15+8+5+1, 15+8+5+2+1, 15+8+5+3+1, 15+8+5+4+1, 15+8+6+1, 15+8+6+2+1, 15+8+6+3+1,15+8+6+4+1.

En la lista anterior, los números se refieren a las realizaciones según su numeración proporcionada anteriormente en este documento, mientras que "+" indica the dependencia de otra realización. Las diferentes realizaciones individualizadas se separan por comas. En otras palabras, "14+8+1", por ejemplo, se refiere a la realización 14) que depende de la realización 8), que depende de la realización 1), es decir, la realización "14+8+1" corresponde a los compuestos de la realización 1) limitada además por las características de las realizaciones 8) y 14).

17) Una realización adicional se refiere a compuestos de la fórmula (I) según la realización 1) que se seleccionan de los siguientes compuestos:

[2-(1,01 -dioxo-1 l6-tiomorfolin-4-il)-benzooxazol-5-il]-amida de ácido 2,3-dihidro-benzofurano-5-carboxílico;

(2-piperidin-1 -il-benzooxazol-5-il)-amida de ácido 2,3-dihidro-benzofurano-5-carboxílico; (2-pirrolidin-1-il-benzooxazol-5-il)-amida de ácido 2,3-dihidro-benzofurano-5-carboxílico;

[2-(4-metil-piperazin-1 -il)-benzooxazol-5-il]-amida de ácido 2,3-dihidro-benzofurano-5-carboxílico;

(2-morfolin-4-il-benzooxazol-5-il)-amida de ácido 2,3-dihidro-benzofurano-5-carboxílico;

(2-dietilamino-benzooxazol-5-il)-amida de ácido 2,3-dihidro-benzofurano-5-carboxílico;

[2-(4,4-d ifluoro-piperidin-1 -il)-benzooxazol-5-il]-amida de ácido 2,3-dihidro-benzofurano-5-carboxílico;

[2-(3,3-difluoro-azetidin-1 -il)-benzooxazol-5-il]-amida de ácido 2,3-dihidro-benzofurano-5-carboxílico;

[2-(3,3-d ifluoro-pirrolidin-1 -il)-benzooxazol-5-il]-amida de ácido 2,3-dihidro-benzofurano-5-carboxílico;

[2-(3-metoxi-pirrolidin-1 -il)-benzooxazol-5-il]-amida de ácido 2,3-dihidro-benzofurano-5-carboxílico;

[2-(4-metoxi-piperidin-1 -il)-benzooxazol-5-il]-amida de ácido 2,3-dihidro-benzofurano-5-carboxílico;

[2-(3-hidroxi-3-metil-azetidin-1 -il)-benzooxazol-5-il]-amida de ácido 2,3-dihidro-benzofurano-5-carboxílico;

[2-(4-dimetilamino-piperidin-1 -il)-benzooxazol-5-il]-amida de ácido 2,3-dihidro-benzofurano-5-carboxílico;

[2-(6-oxa-1 -aza-espiro[3.3]hept-1 -il)-benzooxazol-5-il]-amida de ácido 2,3-dihidro-benzofurano-5-carboxílico;

[2-(3,3-d ifluoro-piperidin-1 -il)-benzooxazol-5-il]-amida de ácido 2,3-dihidro-benzofurano-5-carboxílico;

[2-(3-morfolin-4-il-azetidin-1 -il)-benzooxazol-5-il]-amida de ácido 2,3-dihidro-benzofurano-5-carboxílico; {2-[metil-(3-metil-oxetan-3-il)-amino]-benzooxazol-5-il}-amida de ácido 2,3-dihidro-benzofurano-5-carboxílico;

{2-[3-(1, 1 -dioxo-1 l6-tiomorfolin-4-il)-azetidin-1 -il]-benzooxazol-5-il}-amida de ácido 2,3-dihidrobenzofurano-5-carboxílico;

[2-(3-hidroxi-3-metil-[1,3']biazetidinil-1 '-il)-benzooxazol-5-il]-amida de ácido 2,3-dihidro-benzofurano-5-carboxílico;

[2-(1-oxa-6-aza-espiro[3.3]hept-6-il)-benzooxazol-5-il]-amida de ácido 2,3-dihidro-benzofurano-5-carboxílico;

[2-(2-oxa-6-aza-espiro[3.4]oct-6-il)-benzooxazol-5-il]-amida de ácido 2,3-dihidro-benzofurano-5-carboxílico;

[2-(6-oxa-2-aza-espiro[3.5]non-2-il)-benzooxazol-5-il]-amida de ácido 2,3-dihidro-benzofurano-5-carboxílico;

[2-(2-oxa-5-aza-espiro[3.4]oct-5-il)-benzooxazol-5-il]-amida de ácido 2,3-dihidro-benzofurano-5-carboxílico;

[2-(1-oxa-6-aza-espiro[3.5]non-6-il)-benzooxazol-5-il]-amida de ácido 2,3-dihidro-benzofurano-5-carboxílico;

[2-(2-oxa-5-aza-espiro[3.5]non-5-il)-benzooxazol-5-il]-amida de ácido 2,3-dihidro-benzofurano-5-carboxílico;

[2-(1-oxa-7-aza-espiro[3.5]non-7-il)-benzooxazol-5-il]-amida de ácido 2,3-dihidro-benzofurano-5-carboxílico;

[2-(1-oxa-8-aza-espiro[4.5]dec-8-il)-benzooxazol-5-il]-amida de ácido 2,3-dihidro-benzofurano-5-carboxílico;

[2-(7-oxa-2-aza-espiro[3.5]non-2-il)-benzooxazol-5-il]-amida de ácido 2,3-dihidro-benzofurano-5-carboxílico;

[2-(5-oxa-2-aza-espiro[3.4]oct-2-il)-benzooxazol-5-il]-amida de ácido 2,3-dihidro-benzofurano-5-carboxílico; {2-[3-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-azetidin-1-il]-benzooxazol-5-il}-amida de ácido 2,3-dihidro-benzofurano-5-carboxílico;

[2-(6-metil-2,6-diaza-espiro[3.5]non-2-il)-benzooxazol-5-il]-amida de ácido 2,3-dihidro-benzofurano-5-carboxílico;

[2-(5-oxa-2-aza-espiro[3.5]non-2-il)-benzooxazol-5-il]-amida de ácido 2,3-dihidro-benzofurano-5-carboxílico;

[2-(1 -aza-espiro[3.3]hept-1 -il)-benzooxazol-5-il]-amida de ácido 2,3-dihidro-benzofurano-5-carboxílico;

[2-(7-oxa-1 -aza-espiro[3.5]non-1 -il)-benzooxazol-5-il]-amida de ácido 2,3-dihidro-benzofurano-5-carboxílico;

éster terc-butílico de ácido 1-{5-[(2,3-dihidro-benzofurano-5-carbonil)-amino]-benzooxazol-2-il}-azetidin-3-carboxílico;

[2-(2-oxo-pirrolidin-1 -il)-benzooxazol-5-il]-amida de ácido 2,3-dihidro-benzofurano-5-carboxílico;

[2-(1,1-dioxo-tiomorfoiin-4-il)-benzooxazol-5-il]-amida de ácido 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxina-6-carboxílico;

[2-(1,1-dioxo-tiomorfolin-4-il)-benzooxazol-5-il]-amida de ácido cromano-6-carboxílico;

[2-(1,1-dioxo-tiomorfoiin-4-il)-benzooxazol-5-il]-amida de ácido 4-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-carboxílico;

(R)-N-(2-(3-hidroxipiperidin-1-il)benzo[d]oxazol-5-il)-2,3-dihidrobenzofurano-5-carboxamida;

[2-((S)-3-hidroxi-piperidin-1 -il)-benzooxazol-5-il]-amida de ácido 2,3-dihidro-benzofurano-5-carboxílico;

[2-(3-isopropoxi-azetidin-1 -il)-benzooxazol-5-il]-amida de ácido 2,3-dihidro-benzofurano-5-carboxílico;

[2-((R)-3-hidroxi-pirrolidin-1 -il)-benzooxazol-5-il]-amida de ácido 2,3-dihidro-benzofurano-5-carboxílico;

[2-((S)-3-hidroxi-pirrolidin-1 -il)-benzooxazol-5-il]-amida de ácido 2,3-dihidro-benzofurano-5-carboxílico;

[2-(3-hidroxi-azetidin-1 -il)-benzooxazol-5-il]-amida de ácido 2,3-dihidro-benzofurano-5-carboxílico;

[2-(4-hidroxi-piperidin-1 -il)-benzooxazol-5-il]-amida de ácido 2,3-dihidro-benzofurano-5-carboxílico;

[2-(3-fe n i l-azet idin-1 -il)-benzooxazol-5-il]-amida de ácido 2,3-dihidro-benzofurano-5-carboxílico;

[2-(2-oxa-7-aza-espiro[3.5]non-7-il)-benzooxazol-5-il]-amida de ácido 2,3-dihidro-benzofurano-5-carboxílico;

[2-(2-etoximetil-pirrolidin-1 -il)-benzooxazol-5-il]-amida de ácido 2,3-dihidro-benzofurano-5-carboxílico; {2-[(3-fluoro-oxetan-3-ilmetil)-metil-amino]-benzooxazol-5-il}-amida de ácido 2,3-dihidro-benzofurano-5-carboxílico;

[2-(4-oxetan-3-il-piperazin-1 -il)-benzooxazol-5-il]-amida de ácido 2,3-dihidro-benzofurano-5-carboxílico; {2-[metil-(1 -oxetan-3-il-piperidin-4-il)-amino]-benzooxazol-5-il}-amida de ácido 2,3-dihidro-benzofurano-5-carboxílico;

[2-(2-oxa-6-aza-espiro[3.5]non-6-il)-benzooxazol-5-il]-amida de ácido 2,3-dihidro-benzofurano-5-carboxílico;

[2-(metil-oxetan-3-ilmetil-amino)-benzooxazol-5-il]-amida de ácido 2,3-dihidro-benzofurano-5-carboxílico;

[2-(metil-oxetan-3-il-amino)-benzooxazol-5-il]-amida de ácido 2,3-dihidro-benzofurano-5-carboxílico;

[2-(2-metoximetil-pirrolidin-1 -il)-benzooxazol-5-il]-amida de ácido 2,3-dihidro-benzofurano-5-carboxílico;

[2-(3-metoxi-piperidin-1 -il)-benzooxazol-5-il]-amida de ácido 2,3-dihidro-benzofurano-5-carboxílico;

[2-(3-dimetilaminometil-pirrolidin-1 -il)-benzooxazol-5-il]-amida de ácido 2,3-dihidro-benzofurano-5-carboxílico;

[2-(2-fe n i l-azet idin-1 -il)-benzooxazol-5-il]-amida de ácido 2,3-dihidro-benzofurano-5-carboxílico;

[2-(ciclopropil-oxetan-3-il-amino)-benzooxazol-5-il]-amida de ácido 2,3-dihidro-benzofurano-5-carboxílico;

[2-(3-pirrolidin-1 -il-azetidin-1 -il)-benzooxazol-5-il]-amida de ácido 2,3-dihidro-benzofurano-5-carboxílico; {2-[3-(1 -hidroxi-1 -metil-etil)-azetidin-1 -il]-benzooxazol-5-il}-amida de ácido 2,3-dihidro-benzofurano-5-carboxílico;

[2-(3-dimetilaminometil-azetidin-1 -il)-benzooxazol-5-il]-amida de ácido 2,3-dihidro-benzofurano-5-carboxílico;

[2-(7-metil-1,7-diaza-espiro[3.5]non-1 -il)-benzooxazol-5-il]-amida de ácido 2,3-dihidro-benzofurano-5-carboxílico;

[2-(7-metil-2,7-diaza-espiro[3.5]non-2-il)-benzooxazol-5-il]-amida de ácido 2,3-dihidro-benzofurano-5-carboxílico;

[2-(3-dimetilamino-azetidin-1 -il)-benzooxazol-5-il]-amida de ácido 2,3-dihidro-benzofurano-5-carboxílico;

[2-(2,2-dioxo-216-tia-6-aza-espiro[3.3]hept-6-il)-benzooxazol-5-il]-amida de ácido 2,3-dihidro-benzofurano-5-carboxílico;

[2-(6-oxa-1 -aza-espiro[3.4]oct-1 -il)-benzooxazol-5-il]-amida de ácido 2,3-dihidro-benzofurano-5-carboxílico;

[2-(1,1-dioxo-1 l6-tia-6-aza-espiro[3.3]hept-6-il)-benzooxazol-5-il]-amida de ácido 2,3-dihidro-benzofurano-5-carboxílico;

[2-(3-dimetilamino-3-metil-azetidin-1 -il)-benzooxazol-5-il]-amida de ácido 2,3-dihidro-benzofurano-5-carboxílico;

[2-(6-oxa-2-aza-espiro[3.4]oct-2-il)-benzooxazol-5-il]-amida de ácido 2,3-dihidro-benzofurano-5-carboxílico; (2,3-dihidro-benzofuran-5-il)-amida de ácido 2-(4-metil-piperazin-1 -il)-benzooxazol-5-carboxílico;

(2,3-dihidro-benzofuran-5-il)-amida de ácido 2-piperidin-1-il-benzooxazol-5-carboxílico;

(2,3-dihidro-benzofuran-5-il)-amida de ácido 2-morfolin-4-il-benzooxazol-5-carboxílico;

(2,3-dihidro-benzofuran-5-il)-amida de ácido 2-dietilamino-benzooxazol-5-carboxílico;

(2,3-dihidro-benzofuran-5-il)-amida de ácido 2-pirrolidin-1-il-benzooxazol-5-carboxílico;

(2,3-dihidro-benzofuran-5-il)-amida de ácido 2-(6-oxa-1 -aza-espiro[3.3]hept-1 -il)-benzooxazol-5-carboxílico;

(2-piperidin-1-il-benzotiazol-5-il)-amida de ácido 2,3-dihidro-benzofurano-5-carboxílico;

(2-morfolin-4-il-benzotiazol-5-il)-amida de ácido 2,3-dihidro-benzofurano-5-carboxílico;

[2-(4-metil-piperazin-1 -il)-benzotiazol-5-il]-amida de ácido 2,3-dihidro-benzofurano-5-carboxílico;

(2-pirrolidin-1-il-benzotiazol-5-il)-amida de ácido 2,3-dihidro-benzofurano-5-carboxílico;

(2-dietilamino-benzotiazol-5-il)-amida de ácido 2,3-dihidro-benzofurano-5-carboxílico;

(2-dimetilamino-benzotiazol-5-il)-amida de ácido 2,3-dihidro-benzofurano-5-carboxílico;

[2-(3,3-difluoro-azetidin-1 -il)-benzotiazol-5-il]-amida de ácido 2,3-dihidro-benzofurano-5-carboxílico;

[2-(3,3-d ifluoro-pirrolidin-1 -il)-benzotiazol-5-il]-amida de ácido 2,3-dihidro-benzofurano-5-carboxílico;

[2-(3,3-d ifluoro-piperidin-1 -il)-benzotiazol-5-il]-amida de ácido 2,3-dihidro-benzofurano-5-carboxílico;

[2-(6-oxa-1 -aza-espiro[3.3]hept-1 -il)-benzotiazol-5-il]-amida de ácido 2,3-dihidro-benzofurano-5-carboxílico;

[2-(2-oxa-6-aza-espiro[3.3]hept-6-il)-benzotiazol-5-il]-amida de ácido 2,3-dihidro-benzofurano-5-carboxílico;

[2-(1,1-dioxo-1 l6-tiomorfolin-4-il)-benzotiazol-5-il]-amida de ácido 2,3-dihidro-benzofurano-5-carboxílico;

[2-(3-metoxi-pirrolidin-1 -il)-benzotiazol-5-il]-amida de ácido 2,3-dihidro-benzofurano-5-carboxílico;

[2-(4-metoxi-piperidin-1 -il)-benzotiazol-5-il]-amida de ácido 2,3-dihidro-benzofurano-5-carboxílico;

[2-(3-hidroxi-3-metil-azetidin-1 -il)-benzotiazol-5-il]-amida de ácido 2,3-dihidro-benzofurano-5-carboxílico; (S)-N-(2-(3-hidroxipirrolidin-1-il)benzo[d]tiazol-5-il)-2,3-dihidrobenzofurano-5-carboxamida;

[2-(2-oxa-7-aza-espiro[3.5]non-7-il)-benzotiazol-5-il]-amida de ácido 2,3-dihidro-benzofurano-5-carboxílico; {2-[metil-(1 -oxetan-3-il-piperidin-4-il)-amino]-benzotiazol-5-il}-amida de ácido 2,3-dihidro-benzofurano-5-carboxílico;

[2-(2-oxa-6-aza-espiro[3.5]non-6-il)-benzotiazol-5-il]-amida de ácido 2,3-dihidro-benzofurano-5-carboxílico;

[2-(metil-oxetan-3-il-amino)-benzotiazol-5-il]-amida de ácido 2,3-dihidro-benzofurano-5-carboxílico;

[2-(3-metoxi-piperidin-1 -il)-benzotiazol-5-il]-amida de ácido 2,3-dihidro-benzofurano-5-carboxílico;

[2-(3-hidroxi-azetidin-1 -il)-benzotiazol-5-il]-amida de ácido 2,3-dihidro-benzofurano-5-carboxílico;

[2-(4-hidroxi-piperidin-1 -il)-benzotiazol-5-il]-amida de ácido 2,3-dihidro-benzofurano-5-carboxílico;

[2-(2-fe n i l-azet idin-1 -il)-benzotiazol-5-il]-amida de ácido 2,3-dihidro-benzofurano-5-carboxílico;

[2-((R)-3-hidroxi-pirrolidin-1 -il)-benzotiazol-5-il]-amida de ácido 2,3-dihidro-benzofurano-5-carboxílico;

[2-(2-metoximetil-pirrolidin-1 -il)-benzotiazol-5-il]-amida de ácido 2,3-dihidro-benzofurano-5-carboxílico;

[2-((S)-3-hidroxi-piperidin-1 -il)-benzotiazol-5-il]-amida de ácido 2,3-dihidro-benzofurano-5-carboxílico;

[2-(2-oxa-6-aza-espiro[3.4]oct-6-il)-benzotiazol-5-il]-amida de ácido 2,3-dihidro-benzofurano-5-carboxílico;

[2-((R)-3-hidroxi-piperidin-1 -il)-benzotiazol-5-il]-amida de ácido 2,3-dihidro-benzofurano-5-carboxílico;

[2-(2-dimetilaminometil-pirrolidin-1 -il)-benzotiazol-5-il]-amida de ácido 2,3-dihidro-benzofurano-5-carboxílico;

(2-azetidin-1-il-benzooxazol-5-il)-amida de ácido 2,3-dihidro-benzofurano-5-carboxílico;

(2-etilamino-benzooxazol-5-il)-amida de ácido 2,3-dihidro-benzofurano-5-carboxílico;

[2-(3-piridin-2-il-azetidin-1-il)-benzooxazol-5-il]-amida de ácido 2,3-dihidro-benzofurano-5-carboxílico;

[2-(3-hidroxi-azetidin-1 -il)-benzooxazol-5-il]-amida de ácido benzo[1,3]dioxol-5-carboxílico;

[2-(1 -aza-espiro[3.3]hept-1 -il)-benzooxazol-5-il]-amida de ácido benzo[1,3]dioxol-5-carboxílico;

[2-(6-oxa-1 -aza-espiro[3.3]hept-1 -il)-benzooxazol-5-il]-amida de ácido benzo[1,3]dioxol-5-carboxílico;

[2-(6-oxa-1 -aza-espiro[3.4]oct-1 -il)-benzooxazol-5-il]-amida de ácido benzo[1,3]dioxol-5-carboxílico;

[2-(7-oxa-1 -aza-espiro[3.5]non-1 -il)-benzooxazol-5-il]-amida de ácido benzo[1,3]dioxol-5-carboxílico; (2-pirrolidin-1 -il-benzooxazol-5-il)-amida de ácido benzo[1,3]dioxol-5-carboxílico;

[2-(2-oxa-5-aza-espiro[3.4]oct-5-il)-benzooxazol-5-il]-amida de ácido benzo[1,3]dioxol-5-carboxílico; (2-piperidin-1 -il-benzooxazol-5-il)-amida de ácido benzo[1,3]dioxol-5-carboxílico;

[2-(3,3-d ifluoro-piperidin-1 -il)-benzooxazol-5-il]-amida de ácido benzo[1,3]dioxol-5-carboxílico;

[2-(4-metoxi-piperidin-1-il)-benzooxazol-5-il]-amida de ácido benzo[1,3]dioxol-5-carboxílico;

[2-(2-oxa-7-aza-espiro[3.5]non-7-il)-benzooxazol-5-il]-amida de ácido benzo[1,3]dioxol-5-carboxílico;

[2-(2-oxa-6-aza-espiro[3.5]non-6-il)-benzooxazol-5-il]-amida de ácido benzo[1,3]dioxol-5-carboxílico;

[2-(4,4-d ifluoro-piperidin-1 -il)-benzooxazol-5-il]-amida de ácido benzo[1,3]dioxol-5-carboxílico;

[2-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-benzooxazol-5-il]-amida de ácido benzo[1,3]dioxol-5-carboxílico;

(2-morfolin-4-il-benzooxazol-5-il)-amida de ácido benzo[1,3]dioxol-5-carboxílico;

[2-(4-metil-piperazin-1 -il)-benzooxazol-5-il]-amida de ácido benzo[1,3]dioxol-5-carboxílico;

[2-(ciclopropil-oxetan-3-il-amino)-benzooxazol-5-il]-amida de ácido benzo[1,3]dioxol-5-carboxílico;

(2-dietilamino-benzooxazol-5-il)-amida de ácido benzo[1,3]dioxol-5-carboxílico;

[2-(3-hidroxi-azetidin-1-il)-benzooxazol-5-il]-amida de ácido cromano-6-carboxílico;

[2-(1-aza-espiro[3.3]hept-1-il)-benzooxazol-5-il]-amida de ácido cromano-6-carboxílico;

[2-(6-oxa-1-aza-espiro[3.3]hept-1-il)-benzooxazol-5-il]-amida de ácido cromano-6-carboxílico;

[2-(6-oxa-1-aza-espiro[3.4]oct-1-il)-benzooxazol-5-il]-amida de ácido cromano-6-carboxílico;

[2-(7-oxa-1-aza-espiro[3.5]non-1-il)-benzooxazol-5-il]-amida de ácido cromano-6-carboxílico;

(2-pirrolidin-1-il-benzooxazol-5-il)-amida de ácido cromano-6-carboxílico;

[2-(2-oxa-5-aza-espiro[3.4]oct-5-il)-benzooxazol-5-il]-amida de ácido cromano-6-carboxílico;

(2-piperidin-1-il-benzooxazol-5-il)-amida de ácido cromano-6-carboxílico;

[2-(4,4-difluoro-piperidin-1-il)-benzooxazol-5-il]-amida de ácido cromano-6-carboxílico;

[2-(3,3-difluoro-piperidin-1-il)-benzooxazol-5-il]-amida de ácido cromano-6-carboxílico;

[2-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-benzooxazol-5-il]-amida de ácido cromano-6-carboxílico;

[2-(4-metoxi-piperidin-1-il)-benzooxazol-5-il]-amida de ácido cromano-6-carboxílico;

[2-(2-oxa-7-aza-espiro[3.5]non-7-il)-benzooxazol-5-il]-amida de ácido cromano-6-carboxílico;

[2-(2-oxa-6-aza-espiro[3.5]non-6-il)-benzooxazol-5-il]-amida de ácido cromano-6-carboxílico;

(2-morfolin-4-il-benzooxazol-5-il)-amida de ácido cromano-6-carboxílico;

[2-(4-metil-piperazin-1-il)-benzooxazol-5-il]-amida de ácido cromano-6-carboxílico;

(2-dietilamino-benzooxazol-5-il)-amida de ácido cromano-6-carboxílico;

[2-(ciclopropil-oxetan-3-il-amino)-benzooxazol-5-il]-amida de ácido cromano-6-carboxílico;

[2-(3-hidroxi-azetidin-1 -il)-benzooxazol-5-il]-amida de ácido 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxina-6-carboxílico;

[2-(6-oxa-1 -aza-espiro[3.3]hept-1 -il)-benzooxazol-5-il]-amida de ácido 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxina-6-carboxílico;

[2-(1 -aza-espiro[3.3]hept-1 -il)-benzooxazol-5-il]-amida de ácido 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxina-6-carboxílico;

[2-(6-oxa-1 -aza-espiro[3.4]oct-1 -il)-benzooxazol-5-il]-amida de ácido 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxina-6-carboxílico;

[2-(7-oxa-1 -aza-espiro[3.5]non-1 -il)-benzooxazol-5-il]-amida de ácido 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxina-6-carboxílico;

(2-pirrolidin-1 -il-benzooxazol-5-il)-amida de ácido 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxina-6-carboxílico;

[2-(2-oxa-5-aza-espiro[3.4]oct-5-il)-benzooxazol-5-il]-amida de ácido 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxina-6-carboxílico;

(2-piperidin-1 -il-benzooxazol-5-il)-amida de ácido 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxina-6-carboxílico;

[2-(4-hidroxi-piperidin-1 -il)-benzooxazol-5-il]-amida de ácido 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxina-6-carboxílico;

[2-(3,3-d ifluoro-piperidin-1 -il)-benzooxazol-5-il]-amida de ácido 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxina-6-carboxílico;

[2-(4-metoxi-piperidin-1 -il)-benzooxazol-5-il]-amida de ácido 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxina-6-carboxílico;

[2-(4,4-d ifluoro-piperidin-1 -il)-benzooxazol-5-il]-amida de ácido 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxina-6-carboxílico;

[2-(2-oxa-6-aza-espiro[3.5]non-6-il)-benzooxazol-5-il]-amida de ácido 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxina-6-carboxílico;

(2-morfolin-4-il-benzooxazol-5-il)-amida de ácido 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxina-6-carboxílico;

[2-(4-metil-piperazin-1 -il)-benzooxazol-5-il]-amida de ácido 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxina-6-carboxílico; (2-dietilamino-benzooxazol-5-il)-amida de ácido 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxina-6-carboxílico;

[2-(ciclopropil-oxetan-3-il-amino)-benzooxazol-5-il]-amida de ácido 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxina-6-carboxílico;

[2-(1 -aza-espiro[3.3]hept-1 -il)-benzooxazol-5-il]-amida de ácido 4-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-carboxílico;

[2-(6-oxa-1 -aza-espiro[3.3]hept-1 -il)-benzooxazol-5-il]-amida de ácido 4-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-carboxílico;

[2-(6-oxa-1 -aza-espiro[3.4]oct-1 -il)-benzooxazol-5-il]-amida de ácido 4-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-carboxílico;

[2-(7-oxa-1 -aza-espiro[3.5]non-1 -il)-benzooxazol-5-il]-amida de ácido 4-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-carboxílico;

[2-(2-oxa-5-aza-espiro[3.4]oct-5-il)-benzooxazol-5-il]-amida de ácido 4-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-carboxílico;

(2-piperidin-1 -il-benzooxazol-5-il)-amida de ácido 4-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-carboxílico;

[2-(4-hidroxi-piperidin-1 -il)-benzooxazol-5-il]-amida de ácido 4-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-carboxílico;

[2-(4,4-difluoro-piperidin-1 -il)-benzooxazol-5-il]-amida de ácido 4-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-carboxílico;

[2-(3,3-difluoro-piperidin-1 -il)-benzooxazol-5-il]-amida de ácido 4-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-carboxílico;

[2-(2-oxa-6-aza-espiro[3.5]non-6-il)-benzooxazol-5-il]-amida de ácido 4-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-carboxílico;

[2-(2-oxa-7-aza-espiro[3.5]non-7-il)-benzooxazol-5-il]-amida de ácido 4-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-carboxílico;

[2-(4-metoxi-piperidin-1 -il)-benzooxazol-5-il]-amida de ácido 4-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-carboxílico;

(2-morfolin-4-il-benzooxazol-5-il)-amida de ácido 4-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-carboxílico;

[2-(4-metil-piperazin-1 -il)-benzooxazol-5-il]-amida de ácido 4-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-carboxílico;

(2-dietilamino-benzooxazol-5-il)-amida de ácido 4-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-carboxílico;

[2-(ciclopropil-oxetan-3-il-amino)-benzooxazol-5-il]-amida de ácido 4-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-carboxílico;

(2,3-dihidro-benzofuran-5-il)-amida de ácido 2-piperidin-1-il-benzotiazol-5-carboxílico;

(2,3-dihidro-benzofuran-5-il)-amida de ácido 2-(6-oxa-1 -aza-espiro[3.3]hept-1 -il)-benzotiazol-5-carboxílico; (2,3-dihidro-benzofuran-5-il)-amida de ácido 2-(4-metoxi-piperidin-1 -il)-benzotiazol-5-carboxílico;

(2,3-dihidro-benzofuran-5-il)-amida de ácido 2-(4-metil-piperazin-1 -il)-benzotiazol-5-carboxílico;

(2,3-dihidro-benzofuran-5-il)-amida de ácido 2-(6-oxa-1 -aza-espiro[3.4]oct-1 -il)-benzotiazol-5-carboxílico; (2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-amida de ácido 2-(6-oxa-1 -aza-espiro[3.3]hept-1 -il)-benzotiazol-5-carboxílico;

(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-amida de ácido 2-(6-oxa-1 -aza-espiro[3.4]oct-1 -il)-benzotiazol-5-carboxílico; y

benzo[1,3]dioxol-5-ilamida de ácido 2-(6-oxa-1 -aza-espiro[3.3]hept-1 -il)-benzotiazol-5-carboxílico.

Los compuestos de los compuestos de la fórmula (I) como se define en una cualquiera de las realizaciones 1) a 17) y sus sales farmacéuticamente aceptables se pueden usar como medicamentos, por ejemplo en forma de composiciones farmacéuticas para administración enteral (como especialmente oral, por ejemplo, en forma de un comprimido o cápsula) o parenteral (incluyendo administración intravenosa, intraperitoneal, subcutánea o tópica, o inhalación).

La producción de las composiciones farmacéuticas se puede efectuar de un modo que será conocido para cualquier experto en la técnica (véase, por ejemplo, Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 21a Edición (2005), Parte 5, "Pharmaceutical Manufacturing" [publicado Lippincott Williams & Wilkins]) poniendo los compuestos descritos de la fórmula (I), o sus sales farmacéuticamente aceptables, opcionalmente en combinación con otras sustancias terapéuticamente valiosas, en una forma de administración galénica junto con materiales de vehículo sólido o líquido adecuados, no tóxicos, inertes, farmacéuticamente aceptables y, si se desea, adyuvantes farmacéuticos usuales.

Los compuestos de los compuestos de la fórmula (I) como se define en una cualquiera de las realizaciones 1) a 17) y sus sales farmacéuticamente aceptables son útiles para modular NOX4, especialmente para la prevención o el tratamiento de enfermedades fibróticas; y/o enfermedades o trastornos asociados a una producción alterada de especies reactivas de oxígeno (ROS).

Se puede definir que las enfermedades fibróticas comprenden fibrosis pulmonar, especialmente fibrosis pulmonar idiopática (FPI); esclerodermia, especialmente esclerosis sistémica; fibrosis pancreática; fibrosis hepática; enfermedad renal crónica, especialmente nefropatía diabética; y cardiomiopatía (asociada a fibrosis) que incluye insuficiencia cardíaca resultante de cardiomiopatía crónica, cardiomiopatía diabética y cardiomiopatía hipertrófica.

Se puede definir que las enfermedades o trastornos asociados a la producción alterada de especies reactivas de oxígeno (ROS) comprenden hipertensión pulmonar; hipertensión; asma; síndrome disneico agudo (SDA); infarto de miocardio; insuficiencia cardíaca aguda; miopatía cardíaca y esquelética que incluye síndrome de Barth; accidente cerebrovascular; lesión cerebral traumática; dolor neuropático; ataxia telangiectasia (síndrome de Louis-Bar); enfermedades oculares, tales como renopatía diabética; y cáncer (especialmente cáncer de ovario, carcinoma de células renales, glioblastoma multiforme, carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello (HNSCC), adenocarcinoma pancreático, cáncer de colon, cáncer urotelial, cáncer de próstata, cáncer de mama, cáncer de pulmón de células no pequeñas y metástasis).

En particular, se puede definir que las enfermedades o trastornos asociados a la producción alterada de especies reactivas de oxígeno (ROS) comprenden remodelación del corazón y vascular en respuesta a hipertensión pulmonar; hipertensión; asma; síndrome disneico agudo (SDA); infarto agudo de miocardio; insuficiencia cardíaca aguda; insuficiencia cardíaca asociada a excitación neurohormonal no controlada; miopatía cardíaca y esquelética que incluye síndrome de Barth; accidente cerebrovascular agudo; y lesión cerebral traumática aguda.

Para evitar cualquier duda, si se describe que los compuestos son útiles para la prevención o el tratamiento de ciertas enfermedades, dichos compuestos son asimismo adecuados para su uso en la preparación de un medicamento para la prevención o el tratamiento de dichas enfermedades.

La presente invención también se refiere a un método para la prevención o el tratamiento de una enfermedad o trastorno mencionado en el presente documento que comprende administrar a un sujeto en necesidad del mismo una cantidad farmacéuticamente activa de un compuesto de la fórmula (I) como se define en una cualquiera de las realizaciones 1) a 17).

En una realización preferida de la invención, la cantidad administrada de dicho compuesto de la fórmula (I) como se define en una cualquiera de las realizaciones 1) a 17) comprende entre 1 mg y 1000 mg por día, particularmente entre 5 mg y 500 mg por día, más particularmente entre 10 mg y 400 mg por día.

La presente invención también se refiere a un método de inhibición de la diferenciación de miofibroblastos en un sujeto (que modula NOX4), que comprende administrar a dicho sujeto una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula (I) como se define en una cualquiera de las realizaciones 1) a 17); en donde especialmente dicho sujeto ha sido diagnosticado con una enfermedad fibrótica, y/o una enfermedad o trastorno asociado a la producción alterada de especies reactivas de oxígeno (ROS).

Dicha inhibición de la diferenciación de miofibroblastos se puede monitorizar especialmente por

• niveles reducidos de ROS en biopsias de órgano (Gorin, Y., et al. Targeting NADPH oxidase with a novel dual NOX1/NOX4 inhibitor attenuates renal pathology in type 1 diabetes. Am J Physiol Renal Physiol, ajprenal 0039602014 (2015)); y/o

• niveles reducidos de ROS en condensado de aire exhalado (Psathakis, K., et al. Exhaled markers of oxidative stress in idiopathic pulmonary fibrosis. Eur J Clin Invest 36, 362-367 (2006)); y/o

• niveles reducidos de alfa actina de músculo liso; y/o

• niveles reducidos de proteína de la matriz extracelular depositada en biopsias de tejido (Hecker, L., et al. NADPH oxidase-4 mediates myofibroblast activation and fibrogenic responses to lung injury. Nat Med 15, 1077-1081 (2009));

de dicho sujeto (por ejemplo, cuando se compara con los niveles respectivos antes de que el compuesto de la fórmula (I) se haya administrado a dicho sujeto).

La presente invención también se refiere al uso de un compuesto de la fórmula (I) para la preparación de una composición farmacéutica, opcionalmente para su uso en combinación con uno o varios agentes antifibróticos [tal como, pero no se limitan a, inhibidores de cinasas (más específicamente: antagonistas de tirosina cinasa de receptor y/o inhibidores de cinasas p38), y/o antagonistas del sistema de renina-angiotensina (RAS), y/o antagonistas del receptor de endotelina, y o estimulantes de la guanilato ciclasa, y/o ligandos del receptor gamma nuclear del proliferador activado de peroxisoma (PPARc), y/o antagonistas de la señalización de serotonina, y/o antagonistas de la señalización mediada por integrina, y/o antagonistas de la señalización de citocinas, y/o antagonistas de los receptores de ácido lisofosfatídico (LPA), y/o terapias dirigidas a la biología de macrófagos de tipo M2 - para la prevención o el tratamiento de las enfermedades y los trastornos mencionados en el presente documento.

Preparación de los compuestos de la fórmula (I)

Los compuestos de la fórmula (I) se pueden fabricar por los métodos dados a continuación, por los métodos dados en los ejemplos o por métodos análogos. Las condiciones de reacción óptimas pueden variar con los reactantes o disolventes particulares usados, pero dichas condiciones se pueden determinar por un experto en la técnica por procedimientos de optimización rutinaria.

Los compuestos de la fórmula (I) de la presente invención se pueden preparar según la secuencia de reacciones general expuesta brevemente más adelante, por métodos de la bibliografía conocidos, por los métodos dados en la parte experimental o por métodos análogos. Solo se describen algunas de las posibilidades sintéticas que conducen a los compuestos de la fórmula (I). Las condiciones de reacción óptimas pueden variar con los reactantes o disolventes particulares usados, pero dichas condiciones se pueden determinar por un experto en la técnica por procedimientos de optimización rutinaria. En algunos casos, los grupos genéricos L, Y y el anillo (A) pueden ser incompatibles con el ensamblaje ilustrado en los esquemas de a continuación y requerirán el uso de grupos protectores. El uso de grupos protectores se conoce bien en la técnica (véase, por ejemplo, "Protective Groups in Organic Synthesis", T.W. Greene, P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience, 1999). A efectos de esta discusión, se supondrá que dichos grupos protectores están en su sitio según sea necesario. Los compuestos obtenidos también se pueden convertir en sales farmacéuticamente aceptables de los mismos de un modo en sí conocido. En la secuencia de reacciones general expuesta brevemente a continuación, los grupos genéricos L, X , Y y el anillo (A) son como se definen for la fórmula (I).

Los compuestos de la fórmula (I) en donde L representa -CO-NH- se preparan haciendo reaccionar un compuesto de Estructura 1 con un compuesto de Estructura 2 usando un reactivo de acoplamiento tal como HATU, TBTU, EDC, etc., en presencia o ausencia de HOBt, en presencia de una base tal como Et3N, DIPEA, etc., y en un disolvente tal como DMF, DCM, THF, etc. Alternativamente, el acoplamiento de un compuesto de Estructura 1 a un compuesto de Estructura 2 también se puede afectar haciendo reaccionar el cloruro de ácido correspondiente de un compuesto de Estructura 1.

Estructura 1 Estructura 2

Los compuestos de Estructura 1 están comercialmente disponibles o se preparan según procedimientos conocidos por el experto en la técnica.

Los compuestos de Estructura 2 se preparan reduciendo un compuesto de Estructura 3, por ejemplo, con un gas hidrógeno en presencia de un catalizador tal como Pd/C, Pt/C, PtO²en un disolvente tal como MeOH, EtOH, AE, THF, etc., o mezclas de los mismos, o con Fe en un disolvente tal como acético ácido.

Estructura 3

Los compuestos de Estructura 3 se preparan haciendo reaccionar un compuesto de Estructura 4 con un compuesto de Estructura 5 en presencia o ausencia de una base tal como Et3N, DIPEA, NaHCO3, K²CO³, KOtBu, etc., en un disolvente tal como THF, DMF, DMSO, etc., o en analogía a procedimientos de la bibliografía (por ejemplo, R. E. Martin et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 19 (2009) 6106-6113; F. Hayat et al. Bull. Korean Chem. Soc. 34 (2013) 495-499).

Los compuestos de Estructura 4 están comercialmente disponibles o se preparan haciendo reaccionar un compuesto de Estructura 6 con un agente de cloración tal como SOCl², SO²Cl², POCh, o PCl5 en presencia o ausencia de un disolvente tal como DCM, CHCl3, DMF, etc., preferiblemente a temperaturas entre 20 y 80 °C.

Los compuestos de Estructura 5 están comercialmente disponibles o se preparan según procedimientos conocidos por un experto en la técnica.

Los compuestos de estructura 6 están comercialmente disponibles o se preparan según procedimientos conocidos de la bibliografía, por ejemplo, L. Zhu et al. J. Heterocycl. Chem. 42 (2005) 727-730, J. C. Mannion et al. WO2011/112602; G. M. Wynne et al. WO2007/091106.

Alternativamente, los compuestos de la fórmula (I) en donde L representa -CO-NH-* también se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de Estructura 7 en donde L representa -CO-NH-* con un compuesto de Estructura 5 en presencia o ausencia de una base tal como Et3N, DIPEA, NaHCO3, K²CO³, KOtBu, etc., en un disolvente tal como THF, DMF, DMSO, etc.

Los compuestos de Estructura 7 se preparan tratando un compuesto de Estructura 8 en donde L representa -CO-NH-* con un reactivo de cloración tal como SOCl², en presencia o ausencia de un disolvente tal como DCM, DMF o DMA.

Los compuestos de Estructura 8 se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de Estructura 10 con un compuesto de Estructura 9 con una base tal como Et³N, DIPEA, etc., en un disolvente tal como DCM, o haciendo reaccionar un compuesto de Estructura 10 con un compuesto de Estructura 1 en presencia de una base y en presencia de un reactivo de acoplamiento tal como TBTU, HATU, EDC, etc., en un disolvente tal como DMF. Un compuesto de Estructura 10 también se puede hacer reaccionar con un compuesto de Estructura 1 por cloración de un compuesto de Estructura 1 in situen presencia de un agente de cloración tal como SOCl²en presencia o ausencia de una cantidad catalítica de DMF en un disolvente tal como DCM.

Los compuestos de Estructura 9 están comercialmente disponibles o se pueden preparar a partir de un compuesto de Estructura 1 siguiendo procedimientos conocidos.

Los compuestos de estructura 10 están comercialmente disponibles o se preparan según procedimientos conocidos, por ejemplo L. Katz et al. J. Org. Chem. 19 (1954) 758-766, K. D. Rynearson, Bioorg. Med. Chem. Lett. 24 (2014) 3521 -3525, D. S. B. Ongarora et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 22 (2012) 5046-5050, L. Zhu et al. J. Heterocycl. Chem.

42 (2005) 727-730, Y. Murti et al. J. Pharm. Res. 7 (2008) 153-155.

Los compuestos de la fórmula (I) en donde L representa -NH-CO-* se preparan haciendo reaccionar un compuesto de Estructura 11 con un compuesto de Estructura 12 usando un reactivo de acoplamiento tal como 1-cloro-N,N-2trimetilpropenilamina (reactivo de Ghosez), HATU, TBTU, EDC, o POCI³, etc., en presencia o ausencia de HOBt, en presencia de una base tal como Et3N, DIPEA, etc., y en un disolvente tal como DCM, DMF, THF, piridina, o mezclas de los mismos. Alternativamente, el acoplamiento de un compuesto de Estructura 11 a un compuesto de Estructura 12 también se puede lograr haciendo reaccionar el cloruro de ácido correspondiente de un compuesto de Estructura 12 con un compuesto de Estructura 11.

Estructura 11 Estructura 12

Los compuestos de Estructura 11 están comercialmente disponibles o son bien conocidos en la técnica.

Los compuestos de Estructura 12 se preparan por saponificación de la Estructura 13, en donde R representa alquilo C^1-4, en condiciones conocidas por un experto en la técnica, por ejemplo exponiendo un compuesto de Estructura 13 a una mezcla de NaOH ac., metanol y THF o a HCI ac.

Los compuestos de Estructura 13 se preparan haciendo reaccionar un compuesto de Estructura 14 con un compuesto de Estructura 5 en presencia o ausencia de una base tal como Et3N, DIPEA, NaHCO3, K²CO³, KOtBu, etc., en un disolvente tal como THF, DMF, DMSO, etc., preferiblemente a temperaturas entre 20 y 80 °C.

Los compuestos de Estructura 14 están comercialmente disponibles o se preparan siguiendo los procedimientos de la bibliografía (por ejemplo, A. Binggeli, WO2007025897), o por cloración de un compuesto de Estructura 15 con un agente de cloración tal como POCh, pCls, SOCl², SO²Cl²en un disolvente tal como Dc M, CHCh, DMF, etc.

Los compuestos de Estructura 15 están comercialmente disponibles o se obtienen siguiendo los procedimientos de la bibliografía (por ejemplo S. Hachiya, WO2008059854, J.-L. Chen WO2005086904).

Parte experimental

Los siguientes ejemplos ilustran la invención, pero no limitan en absoluto el alcance de la misma.

Todas las temperaturas se dan en °C. Los compuestos se caracterizan por RMN 1H (Bruker Avance II, 400 MHz UltraShield™, 400 MHz (1H), 100 MHz (13C); o Bruker Avance III HD, Ascend 500 MHz (1H), imán de 125 MHz (13C) equipado con criosonda DCH); los desplazamientos químicos se dan en ppm con respecto al disolvente usado; multiplicidades: s = singlete, d = duplete, t = triplete, p = pentuplete, hex = hexuplete, hept = heptuplete, m = multiplete, a = ancho, las constantes de acoplamiento se dan en Hz), en caso de que se usara DMSO no deuterado como disolvente, se suprimió la resonancia del disolvente a 2,5 ppm; por CL-EM: Finnigan MSQ™ plus o MSQ™ surveyor (Dionex, Suiza), con bomba binaria HP 1100 y DAD (Agilent, Suiza), columna: Zorbax SB-a Q, 5 pm, 120 Á, 4,6x50 mm (Agilent), gradiente: 5-95 % de acetonitrilo en agua que contiene 0,04 % de ácido trifluoroacético, en el plazo de 1 min, caudal: 4,5 mL/min; tR se da en min, o por CCF (placas de CCF de Merck, gel de sílice 60 F²⁵⁴); o por punto de fusión. Los compuestos se purifican por HPLC preparativa (columna: X-terra RP18, 50x19 mm, 5 pm, gradiente: 10 95 % de MeCN en agua que contiene 0,5 % de ácido fórmico).

Abreviaturas (como se usa en el presente documento):

abs absoluto

ac. acuosa

BSA albúmina de suero bovino

CC cromatografía en columna sobre gel de sílice

DCM diclorometano

DIPEA base de Hüning, dietilisopropilamina

DMA N,N-dimetilacetamida

DMF dimetilformamida

DMSO sulfóxido de dimetilo

AE acetato de etilo

EDC N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etil-carbodiimida

Et etilo

EtOH etanol

h hora(s)

HATU hexafluorofosfato de 3-óxido de 1 -[bis(dimetilamino)metileno]-1 H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio HBTU hexafluorofosfato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio

HOBt 1-hidroxi-benzotriazol

HPLC cromatografía líquida de alta resolución

AV condiciones de alto vacío

CL-EM cromatografía de líquidos - espectrometría de masas

KOtBu terc-butilato de potasio

Bibl. bibliografía

Me metilo

MeCN acetonitrilo

MeOH metanol

min minuto(s)

NEt3 trietilamina

org. orgánico

PPh3 trifenilfosfina

PyBOP hexafluoro-fosfato de benzotriazol-1 -il-oxi-tris-pirrolidino-fosfonio

prep. preparativa

ta temperatura ambiente

sat. saturado

TBTU tetrafluoroborato de 2-(1 H-benzotriazol-1 -il)-1,2,3,3-tetrametiluronio

terc terciaria

TFA ácido trifluoroacético

THF tetrahidrofurano

CCF cromatografía en capa fina

tR tiempo de retención

Preparación de elementos estructurales

5-Nitrobenzo[d]oxazol-2-tiol

A una disolución de 2-amino-4-nitrofenol (10 g, 64,2 mmoles) en EtOH abs. (150 mL) se añadió etilxantogenato de potasio (12,6 g, 77,1 mmoles). La mezcla se agitó a reflujo durante 5 h antes de enfriarse hasta ta y se concentró. El residuo se disolvió en agua (300 mL) y se trató con HCl ac. 1 M (75 mL) con agitación vigorosa. Se recogió el precipitado que se formó, se lavó con agua (50 mL) y se secó a AV durante 2 días dando el compuesto del título (o tautómero) (11,9 g) como un sólido beis grisáceo; LC-MS: tR = 0,71 min; [M+H]+ = no detectable; 1H RMN (400 MHz, Ds-DMSO) 5: 14,33 (s a, 1 H), 8,21 (dd, J1 = 2,3 Hz, J²= 8,9 Hz, 1 H), 7,96 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 7,75 (d, J = 8,9 Hz, 1 H).

2-Cloro-5-nitrobenzo[d]oxazol

A una suspensión de 5-nitrobenzo[d]oxazol-2-tiol (5,9 g, 30 mmoles) en cloruro de tionilo (54,7 mL, 751 mmoles) se añadió DMF (0,04 mL, 0,456 mmoles). La mezcla se calentó hasta 65 °C y se agitó durante 1 h. La mezcla se enfrió hasta ta y se concentró. El residuo se suspendió en tolueno (30 mL) y el disolvente se evaporó otra vez. Entonces se recogió el residuo en DCM (25 mL) y se purificó por CC eluyendo con heptano:AE 4:1 dando el compuesto del título (4,4 g) como un sólido beis; LC-MS: tR = 0,78 min; [M+H]+ = no detectable; 1H RMN (400 MHz, CDCh) 5: 8,61 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 8,38 (dd, J¹= 2,3 Hz, J²= 9,0 Hz, 1 H), 7,68 (d, J = 9,0 Hz, 1 H).

5-Nitrobenzo[d]oxazol-2-tiol

Una mezcla de 2-amino-4-nitrofenol (4,0 g, 26 mmoles) y xantogenato de potasio (5,0 g, 31,2 mmoles) en EtOH (100 mL) se sometió a reflujo durante 24 h antes de agitarse a ta durante dos días adicionales. Se recogió el precipitado que se formó, se lavó con EtOH y se secó dando el compuesto del título (o tautómero) (5,3 g) como un sólido naranja; LC-MS: tR = 0,71 min; [M+H]+ = no detectable; 1H RMN (400 MHz, D6-DMSO) 5: 7,85 (dd, J¹= 2,4 Hz, J²= 8,6 Hz, 1 H), 7,82 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 7,28 (d, J = 8,6 Hz, 1 H).

5-Aminobenzo[d]oxazol-2-tiol

A una suspensión de 5-nitrobenzo[d]oxazol-2-tiol (1,0 g, 5,1 mmoles) en EtOH (38 mL) y H²O (38 mL) a 80 °C se añadió NH4Cl (545 mg, 10,2 mmoles), seguido por Fe (1,40 g, 25 mmoles). La mezcla resultante se agitó a 80 °C durante 1,5 h. La mezcla se enfrió hasta ta, se filtró y se concentró el filtrado. Se recogió el precipitado que se formó, se lavó con agua y se secó dando el compuesto del título (o tautómero) (640 mg) como un polvo beis; LC-MS: tR = 0,37 min; [M+H]+ = 208,06; 1H RMN (400 MHz, Ds-DMSO) 5: 13,39 (s a, 1 H), 7,13 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 6,36-6,51 (m, 2 H), 5,26 (s a, 2 H).

2-Mercaptobenzo[d]oxazol-5-carboxilato de metilo

A una disolución de 3-amino-5-hidroxibenzoato de metilo (1,0 g, 5,98 mmoles) en MeOH (13,5 mL) se añadió KOH (468 mg, 7,18 mmoles). La mezcla se agitó a ta hasta que se disolvió todo el KOH. Entonces se añadió CS²(9,02 mL, 150 mmoles) y la mezcla se agitó a 60 °C durante 16 h antes de enfriarse hasta 0 °C y se diluyó con AE (50 mL). Se añadió HCl ac. 1 M (8,6 mL) para acidificar la mezcla hasta pH 1. Se separó la fase orgánica, se lavó con agua (25 mL), se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró dando el compuesto del título (o tautómero) (1,18 g) como un sólido; LC-MS: tR = 0,72 min; [M+H]+ = 209,96; 1H RMN (400 MHz, Ds-DMSO) 5: 14,14 (s, 1 H), 7,89 (dd, J¹= 1,7 Hz, J²= 8,5 Hz, 1 H), 7,69 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 7,63 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 3,88 (s, 3 H).

2-Clorobenzo[d]oxazol-5-carboxilato de metilo

A una disolución de 2-mercaptobenzo[d]oxazol-5-carboxilato de metilo (1,08 g, 5,16 mmoles) en DCM (5,5 mL) se añadió POCl3 (4,25 mL, 46,5 mmoles) seguido por PCls (1,29 g, 6,19 mmoles). La mezcla se agitó a ta durante 8 h antes de concentrarse. En aceite restante se enfrió con un baño de hielo antes de añadir la disolución ac. sat. de NaHCO3 (50 mL). Cuando cesó el desprendimiento de gas, la mezcla se transfirió a un embudo de decantación y se extrajo dos veces con DCM (2x50 mL). Se secaron los extractos orgánicos combinados sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. Se suspendió en producto en bruto en dietil éter (10 mL). La suspensión se agitó durante 10 min antes de filtrarse. Se concentró el filtrado y se secó dando el compuesto del título (0,62 g) como un sólido; LC-MS: tR = 0,80 min; [M+H+CH3CN]+ = 253,04; 1H RMN (400 MHz, CDCh) 5: 8,40 (d, J = 1,2 Hz, 1 H), 8,15 (dd, J¹= 1,6 Hz, J²= 8,7 Hz, 1 H), 7,58 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 3,99 (s, 3 H).

5-Nitrobenzo[d]tiazol-2-tiol

A una disolución de 2-fluoro-5-nitroanilina (3,12 g, 20 mmoles) en DMF (15 mL) se añadió etilxantogenato de potasio (3,93 g, 24 mmoles). La mezcla se agitó a 100 °C durante 5 h antes de enfriarse hasta ta, se diluyó con agua (25 mL) y HCl ac. 1 M (35 mL). Se recogió el precipitado que se formó, se lavó con agua (15 mL) y se secó dando el compuesto del título (o tautómero) (3,99 g) como un sólido beis; LC-MS: tR = 0,76 min; [M+H]+ = no detectable; 1H RMN (400 MHz, D6-DMSO) 5: 14,17 (s, 1 H), 8,15 (dd, J¹= 2,2 Hz, J²= 8,8 Hz, 1 H), 7,99 (d, J = 9,0 Hz), 7,97 (d, J = 2,3 Hz).

2-Cloro-5-nitrobenzo[d]tiazol

Se dispuso 5-nitrobenzo[d]tiazol-2-tiol sólido (4,0 g, 18,8 mmoles) en un matraz redondo y se enfrió hasta 0 °C mientras que se añadió lentamente SÜ²Cl²(9,1 mL, 113 mmoles) a 0 °C. Después de las adiciones completas, se agitó la suspensión amarilla a 0 °C durante 5 min, luego a ta durante 2 h. La mezcla se vertió sobre hielo/agua (200 mL) y se agitó durante 1 h. Se recogió el precipitado que se formó, se lavó con agua y se secó a alto vacío. El material se suspendió en AE (25 mL), se agitó vigorosamente durante 15 min y se filtró. Se concentró el filtrado y se secó. El sólido obtenido se absorbió a gel de sílice y se purificó por CC eluyendo con heptano:AE 4:1 dando el compuesto del título (2,02 g) como un sólido; LC-MS: tR = 0,84 min; [M+H]+ = 214,51; 1H RMN (400 MHz, CDCta) 5: 8,84 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 8,35 (dd, J = 2,2 Hz, J²= 8,9 Hz, 1 H), 7,98 (d, J = 8,9 Hz, 1 H).

2-Clorobenzo[d]tiazol-5-amina

A una disolución de 2-cloro-5-nitrobenzo[d]tiazol (2,18 g, 10,2 mmoles) en EtOH:acético ácido 91:9 (102 mL) se añadió cuidadosamente polvo de hierro (5,70 g, 102 mmoles). La mezcla se sometió a reflujo durante 1,5 h antes de filtrarse. Se concentró el filtrado a aproximadamente un tercio del volumen y se ajustó el pH de la disolución a pH 8 añadiendo disolución ac. al 10 % de NaOH. Se extrajo la mezcla con AE (150 mL). Se lavó el extracto orgánico con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. Se suspendió en producto en bruto en EtOH (4 mL), se filtró, se lavó con EtOH adicional (0,5 mL) y se secó dando el compuesto del título (1,55 g) como un sólido; LC-MS: tR = 0,78 min; [M+H]+ = 185,03; 1H RMN (400 MHz, Ds-DMSO) 5: 7,65 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,06 (d, J = 1,9 Hz, 1 H), 6,79 (dd, J¹= 2,0 Hz, J ²= 8,7 Hz, 1 H), 5,43 (s, 2 H).

Cloruro de 2-cloro-benzotiazol-5-carbonilo

A una mezcla de ácido 2-sulfanil-1,3-benzotiazol-5-carboxílico (50,1 mg, 0,237 mmoles), PCl5 (158 mg, 0,745 mmoles) y POCla (0,446 mL, 4,74 mmoles), se añadió cuidadosamente DMF (0,042 mL, 0,524 mmoles). Se calentó la mezcla y se agitó la suspensión densa a ta durante 3 h para convertirse en una disolución transparente. Se concentró la mezcla y se diluyó con DCM, se separó por filtración el material sólido y se concentró el filtrado y se secó dando el compuesto en bruto del título (92 mg) como una resina amarilla pálida que se usó sin más purificación; CL-EM: tR = 0. 91 min; [M+H]+ = no detectable.

Preparación de productos intermedios

Producto intermedio A1

1, 1 -Dióxido de 4-(5-aminobenzo[d]oxazol-2-il)tiomorfolina

a) A una disolución de 2-cloro-5-nitrobenzo[d]oxazol (1,0 g, 5,0 mmoles) y Et3N (2,1 mL, 15,1 mmoles) en THF (25 mL) se añadió 1, 1 -dióxido de tiomorfolina (715 mg, 5,29 mmoles). La mezcla se agitó a 70 °C durante 3 h antes de diluirse con agua (100 mL) y se extrajo con AE (200 mL) seguido por DCM (100 mL). Se secaron los extractos org. combinados sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. El sólido restante se suspendió en DCM (10 mL), se separó por filtración, se lavó con DCM adicional (5 mL) y se secó dando un primer lote del compuesto del título (698 mg). Se concentró el filtrado y una vez más se suspendió en DCM (2 mL). Se recogió el material sólido, se lavó con una pequeña cantidad de DCM y se secó dando un segundo lote del compuesto del título (460 mg). Se combinaron los materiales obtenidos sólidos; LC-MS: tR = 0,69 min; [M+H]+ = 297,98; 1H RMN (400 MHz, Ds-DMSO) 5: 8,15 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 8,04 (dd, J¹= 2,3 Hz, J²= 8,8 Hz, 1 H), 7,71 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 4,08-4,16 (m, 4 H), 3,35-3,42 (m, 4 H).

b) A una disolución de 1, 1 -dióxido de 4-(5-nitrobenzo[d]oxazol-2-il)tiomorfolina (1,10 g, 3,7 mmoles) en acético ácido (25 mL) se añadió cuidadosamente polvo de hierro (2,07 g, 37 mmoles). La mezcla se agitó a 40 °C durante 2 h antes de filtrarse. Se diluyó el filtrado con agua (50 mL) y el pH se ajustó a 13-14 añadiendo disolución ac. 5 M de NaOH. Se extrajo la mezcla dos veces con DCM (2x100 mL), se secaron los extractos org. Combinados sobre MgSO4, se filtraron y se secaron dando el compuesto del título (908 mg) como un sólido gris; LC-MS: tR = 0,38 min; [M+H]+ = 268,07; 1H RMN (400 MHz, D6-DMSO) 5: 7,07 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 6,53 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 6,28 (dd, J¹= 2,2 Hz, J²= 8,5 Hz, 1 H), 4,84 (s, 2 H), 3,98-4,05 (m, 4 H), 3,26-3,32 (m, 4 H).

o alternativamente:

b) A una mezcla de 1, 1 -dióxido de 4-(5-nitrobenzo[d]oxazol-2-il)tiomorfolina (10 mg, 0,05 mmoles) en AE desgasificado (0,5 mL) se añadió Pd/C húmedo (10 mg) antes se agitar bajo 4 bares de H²a ta durante 16 h. Se retiró el catalizador por filtración y se concentró el filtrado y se secó dando el compuesto del título (5 mg).

Productos intermedios A2 a A38

Se obtuvieron los siguientes derivados de 5-amino-benzo[d]oxazol en analogía al producto intermedio A1:

Producto intermedio A5: 1H RMN (500 MHz, Ü6-DMSO) 5 : 7,04 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 6,50 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 6,25 (dd, J¹= 2,2 Hz, J²= 8,4 Hz, 1 H), 4,81 (s, 2 H), 3,67-3,73 (m, 4 H), 3,48-3,55 (m, 4 H).

Producto intermedio A39

1-(5-Aminobenzo[d]oxazol-2-il)pirrolidin-2-ona

a) A una disolución de 2-cloro-5-nitrobenzo[d]oxazol (800 mg, 4,03 mmoles) en DCM (25 mL) se añadieron clorhidrato de 4-aminobutirato de etilo (810 mg, 4,83 mmoles) seguido por DIPEA (1,59 mL, 9,27 mmoles) a 0 °C. La mezcla se agitó a ta durante la noche antes se concentrarse a vacío, se diluyó con AE, se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. El producto en bruto se purificó por CC eluyendo con heptano:AE 1:1 dando 4-((5-nitrobenzo[d]oxazol-2-il)amino)butanoato de etilo (1,01 g) como un polvo amarillo, LC-MS: tR = 0,77 min; [M+H]+ = 294,1.

b) Se agitó una suspensión de 4-((5-nitrobenzo[d]oxazol-2-il)amino)butanoato de etilo (1,01 g, 3,44 mmoles) en EtOH (20 mL) y NaOH ac. 1 M (5,2 mL) a ta durante la noche antes de enfriarse con un baño de hielo. Se añadió HCl ac. 1 M (5,2 mL) y la mezcla se concentró y se secó dando ácido 4-((5-nitrobenzo[d]oxazol-2-il)amino)butanoico (1,22 g) en bruto como un polvo amarillo, CL-EM: tR = 0,60 min; [M+H]+ = 266,14. Este material se disolvió en DCM (25 mL) y se añadió SOCb (0,89 mL, 12,1 mmoles). La mezcla se agitó a ta durante 2 h antes de concentrarse a vacío, se disolvió en piridina (10 mL) y se agitó a ta durante 1 h. La mezcla se concentró otra vez, se diluyó con DCM y se lavó con salmuera. Se separó el extracto orgánico y el precipitado que se formó se retiró por filtración (SM sin reaccionar). El filtrado se secó sobre MgSO⁴, se filtró y se concentró. Se purificó primero el producto en bruto por CC eluyendo con DCM:MeOH 10:1, luego por HPLC prep. dando 1-(5-nitrobenzo[d]oxazol-2-il)pirrolidin-2-ona (133 mg) como un sólido blanco, LC-MS: tR = 0,64 min; [M+H]+ = 248,11; 1H RMN (400 MHz, CDCla) 5: 8,50 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 8,25 (dd, J¹= 2,3 Hz, J²= 8,9 Hz, 1 H), 7,65 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 4,17-4,23 (m, 2 H), 2,76 (t, J = 7,9 Hz, 2 H), 2,30-2,39 (m, 2 H).

c) A una disolución de 1-(5-nitrobenzo[d]oxazol-2-il)pirrolidin-2-ona (133 mg, 0,538 mmoles) en AE (2 mL) se añadieron Pd/C (7 mg, 10 % de Pd, 50 % húmedo). Se agitó la mezcla bajo 1 bar de H²a ta durante 18 h antes de que el catalizador se retirara por filtración. Se concentró el filtrado y se secó dando 1-(5-aminobenzo[d]oxazol-2-il)pirrolidin-2-ona (105 mg) como un sólido blanco, CL-EM: tR = 0,32 min; [M+H]+ = 218,11.

Producto intermedio B1

N-(2-Mercaptobenzo[d]oxazol-5-il)-2,3-dihidrobenzofurano-5-carboxamida

A una mezcla de 5-aminobenzo[d]oxazol-2-tiol (540 mg, 3,25 mmoles) en piridina (27 mL) se añadió cloruro de 2,3-dihidrobenzofurano-5-carbonilo (593 mg, 3,25 mmoles) a ta. Se agitó la mezcla de reacción a ta durante 1,5 h antes de que se añadiera otra porción de cloruro de 2,3-dihidrobenzofurano-5-carbonilo (30 mg, 0,16 mmoles). La agitación continuó a ta durante 1 h antes de que se concentrara la mezcla. Se trató el residuo con agua, se sonicó la suspensión resultante antes de que el material sólido se recogiera por filtración, se lavó y se secó dando el compuesto del título (890 mg) como un sólido rosa; LC-MS: tR = 0,77 min; [M+H]+ = 312,97; 1H RMN (400 MHz, D6-DMSO) 5: 13,84 (s a, 1 H), 10,21 (s, 1 H), 7,93 (d, J = 1,7 Hz, 1 H), 7,88 (s, 1 H), 7,80 (dd, J¹= 1,3 Hz, J²= 8,3 Hz, 1 H), 7,55 (dd, J1 = 1,8 Hz, J2 = 8,8 Hz, 1 H), 7,48 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 6,90 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,64 (t, J = 8,8 Hz, 2 H), 3,27 (t, J = 8,8 Hz, 2 H).

Producto intermedio C1

Ácido 2-(4-metilpiperazin-1 -il)benzo[d]oxazol-5-carboxílico

a) A una disolución de 2-clorobenzo[d]oxazol-5-carboxilato de metilo (98,5 mg, 465 pmoles) en THF (1,5 mL) se añadió Et3N (195 pL, 1,4 mmoles) seguido por 1-metilpiperazina (63 pL, 559 pmoles). La mezcla se agitó a 65 °C durante 16 h antes de enfriarse hasta ta y se concentró. El residuo se disolvió en CH³CN (1 mL) y DMF (1 mL), se filtró y el filtrado se separó por HPLC prep. dando 2-(4-metilpiperazin-1-il)benzo[d]oxazol-5-carboxilato de metilo (80 mg) como un sólido; LC-MS: tR = 0,51 min; [M+H]+ = 276,16; 1H RMN (400 MHz, CDCh) 5: 8,04 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 7,83 (dd, J¹= 1,7 Hz, J²= 8,4 Hz, 1 H), 7,29 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 3,94 (s, 3 H), 3,77-3,82 (m, 4 H), 2,57-2,62 (m, 4 H), 2,41 (s, 3 H).

b) A una disolución de 2-(4-metilpiperazin-1 -il)benzo[d]oxazol-5-carboxilato de metilo (76 mg, 0,28 mmoles) en THF (1 mL) y MeOH (1 mL) se añadió una disolución ac. 1 M de NaOH (0,55 mL). La mezcla se agitó a ta durante 18 h antes se neutralizarse añadiendo HCl ac. 1 M. Se recogió el precipitado que se formó y se secó dando el compuesto del título (49 mg) como la sal de clorhidrato como un sólido blanco; LC-MS: tR = 0,43 min; [M+H]+ = 262,11; 1H RMN (400 MHz, DMSO) 5: 12,93 (s, 1 H), 11,04 (s, 1 H), 7,85 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 7,75 (dd, J¹= 1,7 Hz, J²= 8,4 Hz, 1 H), 7,56 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,21-4,37 (m, 2 H), 3,43-3,71 (m, 4 H), 3,08-3,27 (m, 2 H), 2,80 (s, 3 H).

Productos intermedios C2 a C6

Se obtuvieron los siguientes derivados de ácido 2-aminobenzo[d]oxazol-5-carboxílico en analogía al producto intermedio C1:

Producto intermedio D1

2-(Piperidin-1-il)benzo[d]tiazol-5-amina

a) A una disolución de 2-cloro-5-nitrobenzo[d]tiazol (200 mg, 931 qmoles) en THF (1,5 mL) se añadió Et³N (0,195 mL, 1,4 mmoles) seguido por piperidina (0,138 mL, 1,4 mmoles). La mezcla se agitó a 65 °C durante 1 h antes se diluirse con AE (50 mL) y se lavó con agua (50 mL). Se secó el extracto orgánico sobre MgSÜ4, se filtró y se concentró dando 5-nitro-2-(piperidin-1-il)benzo[d]tiazol (250 mg) como un sólido; LC-MS: tR = 0,92 min; [M+H]+ = 264,18.

b) A una disolución de 5-nitro-2-(piperidin-1 -il)benzo[d]tiazol (245 mg, 0,93 mmoles) en EtOH (15 mL) se añadió Pd/C (125 mg, 10 % de Pd, 50 % de agua húmeda). La mezcla se agitó bajo 1 atm de H²durante 4 días antes de que el catalizador se retirara por filtración y se evaporó el filtrado. El producto en bruto se purificó por HPLC prep. dando el compuesto del título (73 mg) como un sólido; LC-MS: tR = 0,54 min; [M+H]+ = 234,17; 1H RMN (400 MHz, CDCla) 5: 7,33 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 6,93 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 6,49 (dd, J1 = 2,2 Hz, J²= 8,3 Hz, 1 H), 3,77 (s a, 2 H), 3,56-3,64 (m, 4 H), 1,67-1,77 (m, 6 H).

Productos intermedios D2 a D17

Se obtuvieron los siguientes derivados de 5-amino-benzo[d]tiazol en analogía al producto intermedio D1:

Producto intermedio E1

N-(2-Clorobenzo[d]tiazol-5-il)-2,3-dihidrobenzofurano-5-carboxamida

A una disolución de ácido 2,3-dihidrobenzo[b]furanocarboxílico (1,27 g, 7,5 mmoles) en DMF (22,5 mL) se añadió TBTU (2,48 g, 7,5 mmoles) seguido por DIPEa (3,93 mL, 22,5 mmoles). La mezcla se agitó a ta durante 15 min antes de añadir 2-clorobenzo[d]tiazol-5-amina (1,52 g, 7,5 mmoles). La agitación continuó a 55 °C durante 18 h. Se concentró la mezcla, se diluyó con DCM (250 mL) y se lavó con disolución ac. sat. de NaHCÜ3 (125 mL). Se separó el extracto orgánico y se concentró. El producto en bruto se purificó por CC eluyendo con un gradiente de heptano:EE 1:2 con respecto a AE puro dando el compuesto del título (980 mg) como un sólido; CL-EM*: tR = 1,01 min; [M+H]+ = 330,95 (* = 0,5 % NH⁴OH en lugar de TfA en disolvente eluyente); 1H RMN (400 MHz, DMSO) 5: 10,32 (s, 1 H), 8,50 (d, J = 1,9 Hz, 1 H), 8,04 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,92 (s, 1 H), 7,87 (dd, J¹= 2,0 Hz, J²= 8,8 Hz, 1 H), 7,83 (dd, J¹= 1,9 Hz, J²= 8,4 Hz, 1 H), 6,91 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,65 (t, J = 8,8 Hz, 2 H), 3,28 (t, J = 8,7 Hz, 2 H).

Producto intermedio E2

2-Cloro-N-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)benzo[d]tiazol-5-carboxamida

Se enfrió una disolución de 2,3-dihidro-1-benzofurano-5-amina (33,7 mg, 0,237 mmoles) y DIPEA (0,21 mL, 1,18 mmoles) en DCM (1 mL) hasta 0 °C antes de que se añadiera 2-cloro-benzotiazol-5-cloruro de carbonilo (92 mg, 0,237 mmoles) en bruto disuelto en DCM (1 mL). La mezcla se agitó a ta durante 30 min. La mezcla se diluyó con DCM (5 mL) y se lavó con agua (5 mL). Se secó el extracto orgánico sobre Na2SO4, se filtró y se concentró dando el compuesto del título en bruto (69 mg) como una resina de color amarillo pálido; LC-MS: tR = 0,86 min; [M+H]+ = 330,97; 1H RMN (400 MHz, D6-DMSO): 5 10,28 (s, 1 H), 8,56 (d, J = 1,1 Hz, 1 H), 8,26 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 8,07 (dd, J¹= 1,5 Hz, J²= 8,5 Hz, 1 H), 7,70 (s, 1 H), 7,45 (dd, J¹= 1,7 Hz, J²= 8,5 Hz, 1 H), 6,76 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 4,54 (t, J = 8,7 Hz, 2 H), 3,21 (t, J = 8,7 Hz, 2 H).

Producto intermedio E3

N-Benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-2-clorobenzo[d]tiazol-5-carboxamida

Se preparó el compuesto del título en analogía al producto intermedio E2; LC-MS: tR = 0,86 min; [M+H]+ = 332,98; 1H RMN (400 MHz, Ds-DMSO): 510,34 (s, 1 H), 8,56 (d, J = 1,3 Hz, 1 H), 8,27 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 8,06 (dd, J¹= 1,6 Hz, J²= 8,5 Hz, 1 H), 7,48 (d, J = 1,9 Hz, 1 H), 7,23 (dd, J¹= 2,0 Hz, J²= 8,4 Hz, 1 H), 6,93 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 6,03 (s, 2 H).

Producto intermedio E4

2-Cloro-N-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)benzo[d]tiazol-5-carboxamida

Se preparó el compuesto del título en analogía al producto intermedio E2; LC-MS: tR = 0,87 min; [M+H]+ = 346,90; 1H RMN (400 MHz, Ds-DMSO): 510,28 (s, 1 H), 8,56 (d, J = 1,4 Hz, 1 H), 8,26 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 8,06 (dd, J¹= 1,6 Hz, J²= 8,5 Hz, 1 H), 7,43 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,24 (dd, Ji = 2,4 Hz, J²= 8,8 Hz, 1 H), 6,85 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 4,19-4,32 (m, 4 H).

Ejemplo 1

[2-(1,1-Dioxo-tiomorfolin-4-il)-benzooxazol-5-il]-amida de ácido 2,3-dihidro-benzofurano-5-carboxílico

A una disolución de ácido 2,3-dihidrobenzo[b]furano-5-carboxílico (18,5 mg, 113 qmoles) en DCM (2 mL) se añadió 1 -cloro-N,N-2-trimetilpropenilamina (17 |uL, 124 qmoles). La mezcla se agitó a ta durante 15 min antes de que se añadiera DIPEA (96 |uL, 563 qmoles) y 1, 1 -dióxido de 4-(5-aminobenzo[d]oxazol-2-il)tiomorfolina (30,1 mg, 113 mmoles). La agitación continuó a ta durante 30 min. Se diluyó la mezcla con DMF (2 mL) y se separó usando HPLC prep. (columna: XBridge Prep C18, 30x75 mm, 10 qm, gradiente de MeCN en agua que contenía 0,5 % de NH⁴OH ac. 15 M) dando el compuesto del título (30 mg) como un sólido blanco; LC-MS: tR = 0,73 min; [M+H]+ = 414,05; 1H RMN (400 MHz, D6-DMSO) 5: 10,03 (s, 1 H), 7,88 (s, 1 H), 7,77-7,82 (m, 2 H), 7,38-7,46 (m, 2 H), 6,88 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,64 (t, J = 8,8 Hz, 2 H), 4,04-4,11 (m, 4 H), 3,32-3,39 (m, 4 H), 3,26 (t, J = 8,7 Hz, 2 H).

Ejemplos 2 a 41

Se prepararon los siguientes compuesto de ejemplo en analogía al Ejemplo 1 a partir de los Productos intermedios A2 a A39 apropiados y ácido 2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxílico, ácido 2,3-dihidrobenzofurano-5-carboxílico, ácido 4-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazina-6-carboxílico, ácido benzo[d][1,3]dioxol-5-carboxílico o ácido cromano-6-carboxílico.

Ejemplo 37

Éster terc-butílico de ácido 1 -{5-[(2,3-dihidro-benzofurano-5-carbonil)-amino]-benzooxazol-2-il}-azetidin-3-carboxílico A una disolución de ácido 2,3-dihidrobenzofurano-5-carboxílico (10 mg, 63 pmoles) y HBTU (24 mg, 63 pmoles) en DMF (1 mL) se añadió DIPEA (33 pL, 190 pmoles). Las mezclas se agitaron a ta durante 30 min antes de que se añadiera 1 -(5-aminobenzo[d]oxazol-2-il)azetidin-3-carboxilato de terc-butilo (18 mg, 63 pmoles). La agitación continuó a 55 °C durante 16 h. La mezcla se separó por HPLC prep. dando éster terc-butílico de ácido 1-{5-[(2,3-dihidrobenzofurano-5-carbonil)-amino]-benzooxazol-2-il}-azetidin-3-carboxílico (4 mg) como una resina incolora; LC-MS: tR = 0,88 min; [M+H]+ = 436,11.

Ejemplo 42

(R)-N-(2-(3-hidroxipiperidin-1-il)benzo[d]oxazol-5-il)-2,3-dihidrobenzofurano-5-carboxamida

A una mezcla de N-(2-mercaptobenzo[d]oxazol-5-il)-2,3-dihidrobenzofurano-5-carboxamida (Producto intermedio B1) (20 mg, 64 pmoles) en DCM (1 mL) y SOCl²(0,1 mL) se añadió DMF (20 pL). La suspensión se agitó a ta durante 1 h antes de que el disolvente se retirara a vacío dando la N-(2-clorobenzo[d]oxazol-5-il)-2,3-dihidrobenzofurano-5-carboxamida en bruto; CL-EM: tR = 0,85 min; [M+H]+ = 314,96. A este material se añadió una disolución de (R)-piperidin-3-ol (7,8 mg, 77 pmoles) en DMF (0,8 mL) y K²CO³(27 mg, 192 pmoles). La mezcla se agitó a 70 °C durante 16 h antes de enfriarse hasta ta y se separó por HpLC prep. dando el compuesto del título (7 mg) como una resina incolora; LC-MS: tR = 0,68 min; [M+H]+ = 380,15; 1H RMN (400 MHz, DMSO) 5: 9,99 (s, 1 H), 7,86 (s, 1 H), 7,77 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,69 (s, 1 H), 7,30-7,36 (m, 2 H), 6,87 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 5,06 (d, J = 4,0 Hz, 1 H), 4,63 (t, J = 8,6 Hz, 2 H), 3,88 (dd, J¹= 3,4 Hz, J²= 13,0 Hz, 1 H), 3,73-3,79 (m, 1 H), 3,59-3,65 (m, 1 H), 3,29-.3,36 (m, 1 H), 3,25 (t, J = 8,8 Hz, 2 H), 3,14 (dd, J¹= 8,1 Hz, J²= 12,5 Hz, 1 H), 1,79-1,90 (m, 2 H), 1,37-1,54 (m, 2 H).

Ejemplos 43 a 74

Se prepararon los siguientes compuestos de ejemplo en analogía al Ejemplo 42 a partir del Producto intermedio B1 y las aminas apropiadas.

Ejemplo 75

(2,3-Dihidro-benzofuran-5-il)-amida de ácido 2-(4-metil-piperazin-1 -il)-benzooxazol-5-carboxílico

A una disolución de ácido 2-(4-metilpiperazin-1-il)benzo[d]oxazol-5-carboxílico (45 mg, 172 pmoles) y 5-amino-2,3-dihidrobenzofurano (47 mg, 344 pmoles) en DCM (2 mL) y piridina (0,14 mL) se añadió POCl3 (17 pL, 189 pmoles). La mezcla se agitó a ta durante 30 min antes de concentrarse. El residuo se disolvió en acetonitrilo (1 mL) y se separó por HPLC prep. dando el compuesto del título (35 mg) como un sólido beis; LC-MS: tR = 0,57 min; [M+H]+ = 379,19; 1H RMN (400 MHz, CDCla) 5: 7,81 (s, 1 H), 7,75 (s, 1 H), 7,67 (s, 1 H), 7,62 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,33 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,16 (dd, J¹= 0,7 Hz, J²= 8,2 Hz, 1 H), 6,78 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 4,61 (t, J = 8,7 Hz, 2 H), 3,76-3,85 (m, 4 H), 3,25 (t, J = 8,7 Hz, 2 H), 2,56-2,66 (m, 4 H), 2,41 (s, 3 H).

Ejemplos 76 a 80

Se prepararon los siguientes compuestos de ejemplo en analogía al Ejemplo 75 a partir de los productos intermedios C2 a C6 y 5-amino-2,3-dihidrobenzofurano.

Ejemplo 81

(2-Piperidin-1-il-benzotiazol-5-il)-amida de ácido 2,3-dihidro-benzofurano-5-carboxílico

A una disolución de 2-(piperidin-1 -il)benzo[d]tiazol-5-amina (53 mg, 226 pmoles) y ácido 2,3-dihidrobenzo[b]furano-5-carboxílico (37 mg, 226 pmoles) en MeCN (2 mL) se añadió piridina (0,18 mL) seguido por POCls (0,23 mL, 248 pmoles). La mezcla se agitó a ta durante 15 min antes de diluirse con agua (0,25 mL) y luego se concentró. El residuo se disolvió en DMF (1,5 mL) y ácido fórmico (0,1 mL) y se separó por HPLC prep. dando el compuesto del título (31 mg) como un sólido; LC-MS: tR = 0,76 min; [M+H]+ = 380,25; 1H RMN (400 MHz, CDCls) 5: 7,80 (s, 2 H), 7,66-7,71 (m, 2 H), 7,56 (s, 2 H), 6,86 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 4,68 (t, J = 8,8 Hz, 2 H), 3,60-3,67 (m, 4 H), 3,29 (t, J = 8,7 Hz, 2 H), 1,68 1,78 (m, 6 H).

Ejemplos 82 a 97

Se prepararon los siguientes compuestos de ejemplo en analogía al Ejemplo 81 a partir de los Productos intermedios D2 a D17 y ácido 2,3-dihidrobenzo[b]furano-5-carboxílico.

Ejemplo 98

(S)-N-(2-(3-hidroxipirrolidin-1-il)benzo[d]tiazol-5-il)-2,3-dihidrobenzofurano-5-carboxamida

A una disolución de (S)-pirrolidin-3-ol (8 mg, 91 gmoles) y Et3N (51 gL, 362 gmoles) en THF (0,6 mL) se añadió N-(2-clorobenzo[d]tiazol-5-il)-2,3-dihidrobenzofurano-5-carboxamida (30 mg, 72,5 gmoles) y la mezcla se agitó a 65 °C durante 16 h. La mezcla se concentró, se disolvió en DMSO (0,6 mL) y se separó por HPLC prep. dando el compuesto del título (17 mg) como un sólido blanco; LC-MS: tR = 0,80 min; [M+H]+ = 382,00; 1H RMN (400 MHz, DMSO) 5: 10,06 (s, 1 H), 7,89 (s, 1 H), 7,85 (s, H), 7,76 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,64 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 7,39 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 6,86 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 5,28 (d, J = 3,2 Hz, 1 H), 4,61 (t, J = 8,6 Hz, 2 H), 4,40-4,46 (m, 1 H), 3,66-3,82 (m, 4 H), 3,24 (t, J = 8,6 Hz, 2 H), 2,04-2,17 (m, 1 H), 1,89-2,00 (m, 1 H).

Ejemplos 99 a 117

Se prepararon los siguientes compuestos de ejemplo en analogía al Ejemplo 98 a partir del Producto intermedio E1 y las aminas apropiadas.

Ejemplo 118

(2-Azetidin-1-il-benzooxazol-5-il)-amida de ácido 2,3-dihidro-benzofurano-5-carboxílico

Una disolución de ácido 2,3-dihidrobenzo[b]furano-5-carboxílico (30,3 mg, 0,185 mmoles), HBTU (70,1 mg, 0,185 mmoles) y DIPEA (95 gL, 0,554 mmoles) en DMF (1 mL) se agitó a ta durante 30 min antes de añadir 2-azetidin-1-il-benzooxazol-5-ilamina (35 mg, 0,185 mmoles, Producto intermedio A40). La mezcla se agitó a 50 °C durante 16 h antes se separarse por HPLC prep. dando el compuesto del título (59 mg) como una resina incolora; LC-MS: tR = 0.72 min; [M+H]+ = 336.09; 1H NMR (400 MHz, CDCla): 57.81 (s, 1 H), 7.77 (s, 1 H), 7.69 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.52 (s, 1 H), 7.42 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.24 (d, J = ^{8 .6}Hz, 1 H), ^{6 .86}(d, J = 8.3 Hz, 1 H), 4.69 (t, J = ^{8 .8}Hz, 2 H), 4.33 (t, J = 7.6 Hz, 4 H), 3.30 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 2.54 (quint, J = 7.5 Hz).

Ejemplos 119 a 195

Se prepararon los siguientes compuestos de ejemplo en analogía al Ejemplo 118 a partir de los Productos intermedios A2 a A6, A8, A12, A16, A17, A25, A36, A37 y A40 a A48 y los derivados de ácido benzoico apropiados.

Ejemplo 196

(2,3-Dihidro-benzofuran-5-il)-amida de ácido 2-piperidin-1-il-benzotiazol-5-carboxílico

A una disolución de 2-cloro-N-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)benzo[d]tiazol-5-carboxamida (62 mg, 0,174 mmoles, Producto intermedio E2) y piperidina (17,2 pL, 0,174 mmoles) en THF (1 mL), se añadió DIPEA (35 pL, 0,198 mmoles). Se agitó la suspensión marrón a 70 °C durante 6 h antes de que se añadiera otra porción de piperidina (28 pL, 0,282 mmoles). La agitación continuó a 70 °C durante 16 h. Se concentró la mezcla y el residuo se disolvió en DMF (2 mL) y se purificó por HPLC prep. dando el compuesto del título (33 mg) como una resina amarilla pálida; LC-MS: tR = 0,84 min; [M+H]+ = 380,22; 1H RMN (500 MHz, CDCla): 57,96 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 7,80 (s, 1 H), 7,67-7,72 (m, 2 H), 7,64 (dd, J¹= 1,7 Hz, J²= 8,2 Hz, 1 H), 7,16 (dd, J¹= 2,2 Hz, J²= 8,5 Hz, 1 H), 6,78 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 4,61 (t, J = 8,7 Hz, 2 H), 3,63-3,70 (m, 4 H), 3,26 (t, J = 8,7 Hz, 2 H), 1,72-1,81 (m, 6 H).

Ejemplos 197 a 212

Se prepararon los siguientes compuestos de ejemplo en analogía al Ejemplo 196 a partir de los Productos intermedios E2 a E4 y los derivados de anilina apropiados.

Ensayos biológicos

Se conocen en la técnica y están publicadas la secuencia de nucleótidos y la secuencia de aminoácidos para NOX4 humano (Entrez Gene ID 50507). Se evalúan la potencia y la eficacia de los compuestos de la fórmula (I) para su potencial para inhibir la formación de ROS en un ensayo celular.

Producción de plásmidos

Se clonó el transcrito de NOX4 humano de longitud completa (NM_016931.3) en el vector pDONR™221 (Life Technologies™) para generar, por integración específica de sitio según la recomendación del fabricante (Life Technologies™), un vector pJTI™R4 DEST CMV-TO recombinante que contiene la información de codificación de NOX4 controlada por el promotor del citomegalovirus tet-on sensible a tetraciclina (tet) (hNOX4 pDEST).

Cultivo y transfección celular

Se transfectaron células renales embrionarias humanas modificadas que expresan en exceso un receptor tet (Jump-In™T-REx™ HEK293; Life Technologies™) con el vector tet-on que contiene NOX4 (hNOX4 pDEST) para generar un conjunto de células recombinantes estables (hNOX4 T-REx-293). Se cultivaron células hNOX4 T-REx-293 en DMEM que contenía 4,5 g/L de glucosa complementado con 10 % de suero de ternero fetal, penicilina (100 U/mL), estreptomicina (100 pg/mL), geneticina (1 mg/mL) y blasticidina (5 pg/mL) a 37 °C en aire con 5 % de CO2. Se indujo la expresión de Nox4 humano con tet (1 pg/mL) durante 24 h y se cuantificó e1H²O²extracelular usando el reactivo Amplex Red (Life Technologies™).

Ensayo de actividad de Amplex Red

Se han medido las actividades inhibidoras en NOX4 para cada compuesto de ejemplo usando el siguiente procedimiento:

Los compuestos se prepararon como disolución madre 10 mM en vehículo de DMSO, luego se diluyeron en placas de 384 pocillos usando DMSO, seguido por una transferencia de las diluciones en el ensayo en placa. Como control, se incluyó difenilenyodonio a una concentración final de 10 pM. Los compuestos se probaron en 10 concentraciones en el intervalo desde 50 pM el más alto hasta 100 nM el más bajo.

Se midió la formación de H²O²celular usando el reactivo Amplex Red. Se lavaron las células con 1x PBS, se tripsinaron con 1 x tripsina-EDTA, se recogieron por centrifugación y se resuspendieron en 1 x PBS. Las células se sembraron en placas de fondo claro de 384 pocillos a una densidad de 20.000 células por pocillo en presencia o ausencia de compuestos. El ensayo empezó mediante la adición de Amplex Red y peroxidasa de rábano picante a concentraciones finales de 25 pM y 0,1 U/mL, respectivamente. Todos los pocillos contuvieron 1,25 % de DMSO. Las placas se mantuvieron a 25 °C durante 60 min. La cantidad de resorufina producida se detectó con el lector de microplacas Synergy™ Mx (BioTek) con longitudes de onda de excitación y de emisión establecidas a 550 nm y 600 nm, respectivamente. Se midió la fluorescencia para cada pocillo y se comparó la fluorescencia a 600 nm de longitud de onda con la fluorescencia del vehículo en lugar de compuesto. Se determinaron las actividades inhibidoras de los compuestos de ejemplo calculando el valor de CI⁵⁰(la concentración de compuesto necesaria para inhibir el 50 % de la actividad enzimática). Los valores calculados de CI⁵⁰pueden fluctuar dependiendo del rendimiento del ensayo celular diario. Los expertos en la técnica conocen fluctuaciones de este tipo. En el caso en el que los valores de CI50 se han determinado varias veces para el mismo compuesto, se da la media geométrica. Los valores de CI⁵⁰de los compuestos ejemplificados se presentan en la tabla a continuación.

Ensayo de cribado inverso Amplex Red

Para identificar los compuestos que interfieren con el ensayo de actividad ya sea inhibiendo la actividad de peroxidasa de rábano picante como interaccionando directamente con el ensayo de cribado inverso de H²O², se estableció un ensayo de cribado inverso. Este ensayo de control es casi idéntico al ensayo de actividad Amplex Red descrito, con la única diferencia de que las células generadoras de H²O²están sustituidas por H²O²1562,5 nM en 1 x PBS.

Tabla 1

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de la fórmula (I)

en donde

el anillo (A) representa un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros no aromático que está condensado con el grupo fenilo; en donde dicho anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros contiene un átomo de oxígeno del anillo y opcionalmente un heteroátomo del anillo adicional independientemente seleccionado de oxígeno o nitrógeno; en donde dicho anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros está independientemente sin sustituir, o mono-, o di-sustituido, en donde los sustituyentes se seleccionan independientemente de:

• un sustituyente oxo unido a un átomo de carbono del anillo en la posición alfa con respecto a un átomo de oxígeno del anillo y/o de nitrógeno del anillo; y/o

• un alquilo C^1-3unido a un átomo de nitrógeno del anillo que tiene una valencia libre; o

• dos sustituyentes flúor unidos al mismo átomo de carbono del anillo;

X representa O o S; y

Y representa

• -NR1R2 en donde

> R1 representa

■ alquilo C¹-⁴;

■ alquilo C^2-4que está mono-sustituido con di-(alquil C¹-³)amino, hidroxi o alcoxi C¹-³;

■ cicloalquil C³-⁵-L¹-, en donde L1 representa un enlace directo o alquileno C¹-³; y en donde el cicloalquilo C^3-5contiene opcionalmente un átomo de oxígeno del anillo, y en donde dicho cicloalquilo C^3-5está sin sustituir, o mono-sustituido con metilo o flúor; o

■ un grupo piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo o pirrolidin-3-ilo, grupos que están sustituidos en el átomo de nitrógeno del anillo con cicloalquilo C³-⁵, en donde dicho cicloalquilo C^3-5contiene opcionalmente un átomo de oxígeno del anillo; y

x R2 representa hidrógeno, alquilo C1-3 o cicloalquilo C3-5;

^ morfolin-4-ilo; 2-oxo-pirrolidin-1 -ilo; 1,1 -dioxidotiomorfolin-4-ilo; o piperazin-1 -ilo opcionalmente mono-sustituido en la posición 4 con oxetan-3-ilo o alquilo C¹-³;

x o azetidin-1 -ilo, pirrolidin-1 -ilo o piperidin-1 -ilo; en donde dicho azetidin-1 -ilo, pirrolidin-1 -ilo o piperidin-1-ilo está independientemente sin sustituir, o sustituido con:

■ dos sustituyentes flúor unidos al mismo átomo de carbono del anillo; o

■ un sustituyente seleccionado de fenilo sin sustituir, o heteroarilo de 5 o 6 miembros sin sustituir; o

■ un sustituyente seleccionado de hidroxi; alcoxi C¹-³; -CO-alcoxi C¹-⁴; di-(alquil C1-3)amino; y alquilo C^1-3que está mono-sustituido con di-(alquil C1-3)amino, hidroxi o alcoxi C¹-³; o

■ dos sustituyentes, en donde uno de dichos sustituyentes es alquilo C¹-⁴, y el otro se selecciona independientemente de hidroxi o di-(alquil C1-3)amino; o

■ un sustituyente seleccionado de morfolin-4-ilo; 1,1 -dioxidotiomorfolin-4-ilo; o piperazin-1-ilo que está opcionalmente mono-sustituido en la posición 4 con alquilo C^1-3;

■ un sustituyente seleccionado de azetidin-1 -ilo, pirrolidin-1 -ilo o piperidin-1 -ilo; en donde dichos grupos están independientemente sin sustituir, o mono-sustituidos con hidroxi, o di-sustituidos con metilo y hidroxi;

• o Y representa heterociclilo condensado, puenteado o espiro-bicíclico de 7 a 11 miembros saturado que contiene al menos un átomo de nitrógeno, en donde dicho átomo de nitrógeno está unido al resto de benzoxazol / benzotiazol, y en donde dicho heterociclilo contiene opcionalmente un heteroátomo del anillo adicional independientemente seleccionado de oxígeno, nitrógeno y azufre; en donde dicho heterociclilo está sin sustituir, o sustituido con: ^ dos sustituyeles oxo en un átomo del anillo de azufre del anillo; o

^ un sustituyente alquilo C^1-3unido a un átomo de nitrógeno del anillo que tiene una valencia libre; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. Un compuesto según la reivindicación 1, en donde el fragmento

representa un grupo seleccionado de:

en donde Ra representa hidrógeno, o alquilo C^1-3;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

3. Un compuesto según la reivindicación 1, en donde el fragmento

representa

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

4. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3; en donde L representa -CO-NH-*, en donde el asterisco (*) indica el enlace que se une al resto de benzoxazol / benzotiazol;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

5. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4; en donde X representa O;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

6. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5; en donde

Y representa un grupo -NR1R2, en donde

• R1 representa

r alquilo C¹-⁴;

r alquilo C^2-4que está mono-sustituido con di-(alquil Ci-3)amino;

r cicloalquil C³-⁵-L1-, en donde L1 representa un enlace directo o alquileno C¹-³; y en donde el cicloalquilo C^3-5contiene opcionalmente un átomo de oxígeno del anillo, y en donde dicho cicloalquilo C^3-5está sin sustituir, o mono-sustituido con metilo o flúor; o

r 1-(oxetan-3-il)-piperidin-4-ilo; y

• R2 representa hidrógeno, alquilo C^1-3o cicloalquilo C^3-5;

o Y representa un grupo

en donde

• r y q representan ambos el número entero 2; y

Z representa O, SO², o NRY1, en donde RY1 representa oxetan-3-ilo o alquilo C^1-3;

o

• r representa el número entero 0, 1, 2 o 3; q representa el número entero 1,2, 3 o 4; y la suma de r y q es 2, 3 o 4;

Z representa CH², CHRY2 o CRY3RY4;

en donde

r RY2 representa

■ fenilo sin sustituir, o heteroarilo de 5 o 6 miembros sin sustituir;

■ hidroxi; alcoxi C^1-3; -CO-alcoxi C^1-4; di-(alquil C1-3)amino; o alquilo C^1-3que está mono-sustituido con di-(alquil C1-3)amino, hidroxi o alcoxi C^1-3;

■ morfolin-4-ilo; 1,1 -dioxidotiomorfolin-4-ilo; o piperazin-1 -ilo que está opcionalmente mono-sustituido en la posición 4 con alquilo C^1-3; o

■ azetidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, o piperidin-1-ilo; en donde dichos grupos están independientemente sin sustituir, o mono-sustituidos con hidroxi, o di-sustituidos con metilo e hidroxi;

y

r RY3 representa alquilo C¹-⁴; y RY4 independientemente representa hidroxi, o di-(alquil Ci-3)amino;

r o RY3 y RY4 representan ambos flúor;

^{v .} ro RY3 y RY4 junto con el átomo de carbono al que están fijados forman

■ un anillo carbocíclico saturado de 4 a 6 miembros; o

■ dos sustituyentes oxo en un átomo del anillo de azufre del anillo; o

■ un sustituyente alquilo C^1-3(especialmente metilo) unido a un átomo de nitrógeno del anillo que tiene una valencia libre;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

7. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5; en donde

Y representa

• ^-(alquil Ci-3)amino, W,W-di-(alquil Ci-3)-amino, W-[2-(di-alquil Ci-3)amino)-etil]-W-(alquil Ci-3)-amino, ^-(alquil Ci-4)-W-(oxetan-3-il)-amino, W-(cicloalquil C3-5)-W-(oxetan-3-il)-amino, ^-(alquil Ci-4)-W-(oxetan-3-il-metil)-amino, W-(3-metil-oxetan-3-il)-W-metilamino, W-(3-fluoro-oxetan-3-il-metil)-W-metilamino o W-metil-((W-(oxetan-3-il)-piperidin)-4-il)-amino;

'P morfolin-4-ilo; 2-oxo-pirrolidin-1-ilo; 1,1 -dioxidotiomorfolin-4-ilo; o piperazin-1 -ilo opcionalmente monosustituido en la posición 4 con oxetan-3-ilo o alquilo C^1-3;

^ o azetidin-1 -ilo que está sin sustituir, o sustituido con:

■ dos sustituyentes flúor unidos al mismo átomo de carbono del anillo; o

■ un sustituyente seleccionado de hidroxi; alcoxi C^1-3; -CO-alcoxi C^1-4; di-(alquil Ci-3)amino; y alquilo C^1-3que está mono-sustituido con di-(alquil Ci-3)amino, hidroxi o alcoxi C^1-3; o

■ dos sustituyentes, en donde uno de dichos sustituyentes es alquilo C^1-4, y el otro se selecciona independientemente de hidroxi, o di-(alquil Ci-3)amino; o

■ un sustituyente seleccionado de azetidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo o piperidin-1-ilo; en donde dichos grupos están independientemente sin sustituir, o mono-sustituidos con hidroxi, o di-sustituidos con metilo e hidroxi;

y o pirrolidin-1 -ilo, o piperidin-1 -ilo; en donde dicho pirrolidin-1 -ilo o piperidin-1 -ilo están independientemente sin sustituir, o sustituidos con:

■ dos sustituyentes flúor unidos al mismo átomo de carbono del anillo; o

■ un sustituyente seleccionado de hidroxi; alcoxi C^1-3; o di-(alquil Ci-3)amino;

• o Y representa un heterociclilo espiro-bicíclico de 7 a 11 miembros saturado que contiene al menos un átomo de nitrógeno, en donde dicho átomo de nitrógeno está unido al resto de benzoxazol / benzotiazol, y en donde dicho heterociclilo contiene opcionalmente un heteroátomo del anillo adicional independientemente seleccionado de oxígeno, nitrógeno y azufre; en donde dicho heterociclilo está sin sustituir, o sustituido con:

y dos sustituyentes oxo en un átomo del anillo de azufre del anillo; o

8. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5; en donde Y representa un grupo independientemente seleccionado de los siguientes grupos A), B), C) o D):

A)

B)

C)

D)

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

9. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5; en donde Y representa un grupo independientemente seleccionado de los siguientes grupos A) o B):

A)

B)

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

10. Un compuesto según la reivindicación 1, que se selecciona del grupo que consiste en:

[2-(1,1-dioxo-1 l6-tiomorfolin-4-il)-benzooxazol-5-il]-amida de ácido 2,3-dihidro-benzofurano-5-carboxílico; (2-piperidin-1-il-benzooxazol-5-il)-amida de ácido 2,3-dihidro-benzofurano-5-carboxílico;

(2-pirrolidin-1-il-benzooxazol-5-il)-amida de ácido 2,3-dihidro-benzofurano-5-carboxílico;

[2-(4,4-difluoro-piperidin-1 -il)-benzooxazol-5-il]-amida de ácido 2,3-dihidro-benzofurano-5-carboxílico;

[2-(3,3-difluoro-pirrolidin-1 -il)-benzooxazol-5-il]-amida de ácido 2,3-dihidro-benzofurano-5-carboxílico;

[2-(3,3-difluoro-piperidin-1 -il)-benzooxazol-5-il]-amida de ácido 2,3-dihidro-benzofurano-5-carboxílico;

[2-(3-morfolin-4-il-azetidin-1 -il)-benzooxazol-5-il]-amida de ácido 2,3-dihidro-benzofurano-5-carboxílico;

{2-[metil-(3-metil-oxetan-3-il)-amino]-benzooxazol-5-il}-amida de ácido 2,3-dihidro-benzofurano-5-carboxílico; {2-[3-(1,1-dioxo-1 l6-tiomorfolin-4-il)-azetidin-1 -il]-benzooxazol-5-il}-amida de ácido 2,3-dihidro-benzofurano-5-carboxílico;

[2-(3-hidroxi-3-metil-[1,3']biazetidinil-1'-il)-benzooxazol-5-il]-amida de ácido 2,3-dihidro-benzofurano-5-carboxílico;

[2-(1 -oxa-6-aza-espiro[3.3]hept-6-il)-benzooxazol-5-il]-amida de ácido 2,3-dihidro-benzofurano-5-carboxílico;

[2-(1 -oxa-6-aza-espiro[3.5]non-6-il)-benzooxazol-5-il]-amida de ácido 2,3-dihidro-benzofurano-5-carboxílico;

[2-(1 -oxa-7-aza-espiro[3.5]non-7-il)-benzooxazol-5-il]-amida de ácido 2,3-dihidro-benzofurano-5-carboxílico;

[2-(1 -oxa-8-aza-espiro[4.5]dec-8-il)-benzooxazol-5-il]-amida de ácido 2,3-dihidro-benzofurano-5-carboxílico;

[2-(5-oxa-2-aza-espiro[3.4]oct-2-il)-benzooxazol-5-il]-amida de ácido 2,3-dihidro-benzofurano-5-carboxílico; {2-[3-(4-hidroxi-piperidin-1 -il)-azetidin-1 -il]-benzooxazol-5-il}-amida de ácido 2,3-dihidro-benzofurano-5-carboxílico;

[2-(7-oxa-1 -aza-espiro[3.5]non-1 -il)-benzooxazol-5-il]-amida de ácido 2,3-dihidro-benzofurano-5-carboxílico; éster terc-butílico de ácido 1-{5-[(2,3-dihidro-benzofurano-5-carbonil)-amino]-benzooxazol-2-il}-azetidin-3-carboxílico;

[2-(1,1-dioxo-tiomorfolin-4-il)-benzooxazol-5-il]-amida de ácido 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxina-6-carboxílico;

[2-(1,1-dioxo-tiomorfolin-4-il)-benzooxazol-5-il]-amida de ácido 4-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-carboxílico;

[2-(3-fenil-azetidin-1 -il)-benzooxazol-5-il]-amida de ácido 2,3-dihidro-benzofurano-5-carboxílico;

[2-(2-etoximetil-pirrolidin-1 -il)-benzooxazol-5-il]-amida de ácido 2,3-dihidro-benzofurano-5-carboxílico;

{2-[(3-fluoro-oxetan-3-ilmetil)-metil-amino]-benzooxazol-5-il}-amida de ácido 2,3-dihidro-benzofurano-5-carboxílico;

[2-(4-oxetan-3-il-piperazin-1 -il)-benzooxazol-5-il]-amida de ácido 2,3-dihidro-benzofurano-5-carboxílico;

{2-[metil-(1 -oxetan-3-il-piperidin-4-il)-amino]-benzooxazol-5-il}-amida de ácido 2,3-dihidro-benzofurano-5-carboxílico;

[2-(2-fenil-azetidin-1 -il)-benzooxazol-5-il]-amida de ácido 2,3-dihidro-benzofurano-5-carboxílico;

[2-(3-pirrolidin-1 -il-azetidin-1 -il)-benzooxazol-5-il]-amida de ácido 2,3-dihidro-benzofurano-5-carboxílico;

{2-[3-(1 -hidroxi-1 -metil-etil)-azetidin-1 -il]-benzooxazol-5-il}-amida de ácido 2,3-dihidro-benzofurano-5-carboxílico;

[2-(2,2-dioxo-2l6-tia-6-aza-espiro[3.3]hept-6-il)-benzooxazol-5-il]-amida de ácido 2,3-dihidro-benzofurano-5-carboxílico;

(2,3-dihidro-benzofuran-5-il)-amida de ácido 2-(6-oxa-1 -aza-espiro[3.3]hept-1 -il)-benzooxazol-5-carboxílico; (2-piperidin-1-il-benzotiazol-5-il)-amida de ácido 2,3-dihidro-benzofurano-5-carboxílico;

[2-(3,3-difluoro-pirrolidin-1 -il)-benzotiazol-5-il]-amida de ácido 2,3-dihidro-benzofurano-5-carboxílico;

[2-(3,3-difluoro-piperidin-1 -il)-benzotiazol-5-il]-amida de ácido 2,3-dihidro-benzofurano-5-carboxílico;

[2-(3-hidroxi-3-metil-azetidin-1-il)-benzotiazol-5-il]-amida de ácido 2,3-dihidro-benzofurano-5-carboxílico;

(S)-N-(2-(3-hidroxipirrolidin-1-il)benzo[d]tiazol-5-il)-2,3-dihidrobenzofurano-5-carboxamida;

[2-(2-fenil-azetidin-1 -il)-benzotiazol-5-il]-amida de ácido 2,3-dihidro-benzofurano-5-carboxílico;

[2-(2-dimetilaminometil-pirrolidin-1 -il)-benzotiazol-5-il]-amida de ácido 2,3-dihidro-benzofurano-5-carboxílico; (2-azetidin-1-il-benzooxazol-5-il)-amida de ácido 2,3-dihidro-benzofurano-5-carboxílico;

[2-(3-piridin-2-il-azetidin-1 -il)-benzooxazol-5-il]-amida de ácido 2,3-dihidro-benzofurano-5-carboxílico;

[2-(7-oxa-1 -aza-espiro[3.5]non-1 -il)-benzooxazol-5-il]-amida de ácido benzo[1,3]dioxol-5-carboxílico;

(2-pirrolidin-1 -il-benzooxazol-5-il)-amida de ácido benzo[1,3]dioxol-5-carboxílico;

[2-(2-oxa-5-aza-espiro[3.4]oct-5-il)-benzooxazol-5-il]-amida de ácido benzo[1,3]dioxol-5-carboxílico;

(2-piperidin-1 -il-benzooxazol-5-il)-amida de ácido benzo[1,3]dioxol-5-carboxílico;

[2-(3,3-difluoro-piperidin-1 -il)-benzooxazol-5-il]-amida de ácido benzo[1,3]dioxol-5-carboxílico;

[2-(4-metoxi-piperidin-1 -il)-benzooxazol-5-il]-amida de ácido benzo[1,3]dioxol-5-carboxílico;

[2-(4,4-difluoro-piperidin-1 -il)-benzooxazol-5-il]-amida de ácido benzo[1,3]dioxol-5-carboxílico;

(2-morfolin4-il-benzooxazol-5-il)-amida de ácido benzo[1,3]dioxol-5-carboxílico;

[2-(4-metil-piperazin-1-il)-benzooxazol-5-il]-amida de ácido benzo[1,3]dioxol-5-carboxílico;

(2-pirrolidin-1-il-benzooxazol-5-il)-amida de ácido cromano-6-carboxílico;

[2-(2-oxa-5-aza-espiro[3.4]oct-5-il)-benzooxazol-5-il]-amida de ácido cromano-6-carboxílico; (2-piperidin-1-il-benzooxazol-5-il)-amida de ácido cromano-6-carboxílico;

(2-morfolin-4-il-benzooxazol-5-il)-amida de ácido cromano-6-carboxílico;

(2-dietilamino-benzooxazol-5-il)-amida de ácido cromano-6-carboxílico;

[2-(2-oxa-5-aza-espiro[3.4]oct-5-il)-benzooxazol-5-il]-amida de ácido 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxina-6-carboxílico; (2-piperidin-1 -il-benzooxazol-5-il)-amida de ácido 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxina-6-carboxílico;

[2-(4-metil-piperazin-1 -il)-benzooxazol-5-il]-amida de ácido 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxina-6-carboxílico;

(2-dietilamino-benzooxazol-5-il)-amida de ácido 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxina-6-carboxílico;

(2,3-dihidro-benzofuran-5-il)-amida de ácido 2-(6-oxa-1 -aza-espiro[3.4]oct-1 -il)-benzotiazol-5-carboxílico;

(2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxin-6-il)-amida de ácido 2-(6-oxa-1-aza-espiro[3.3]hept-1-il)-benzotiazol-5-carboxílico; (2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-amida de ácido 2-(6-oxa-1 -aza-espiro[3.4]oct-1 -il)-benzotiazol-5-carboxílico; y benzo[1 ,3]dioxol-5-ilamida de ácido 2-(6-oxa-1-aza-espiro[3.3]hept-1-il)-benzotiazol-5-carboxílico;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

11. Una composición farmacéutica que comprende, como principio activo, uno o más compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, y al menos un excipiente terapéuticamente inerte.

12. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso como un medicamento.

13. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en la prevención o el tratamiento de una enfermedad o trastorno seleccionado de una enfermedad fibrótica; hipertensión pulmonar; hipertensión; asma; síndrome disneico agudo; infarto de miocardio; insuficiencia cardíaca aguda; miopatía cardíaca y esquelética que incluye síndrome de Barth; accidente cerebrovascular; lesión cerebral traumática; dolor neuropático; ataxia telangiectasia; enfermedades oculares; y cáncer.

14. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso según la reivindicación 13, en donde dicha enfermedad fibrótica es fibrosis pulmonar; esclerodermia; fibrosis pancreática; fibrosis hepática; enfermedad renal crónica; o cardiomiopatía.