ES2822979T3

ES2822979T3 - Derivados de pirazol, procesos para su preparación, y sus usos

Info

Publication number: ES2822979T3
Application number: ES16867260T
Authority: ES
Inventors: Olivia D Weber; Michael B Shaghafi; Cheryl A Grice; Todd K Jones
Original assignee: Lundbeck La Jolla Research Center Inc
Current assignee: Lundbeck La Jolla Research Center Inc
Priority date: 2015-11-20
Filing date: 2016-11-18
Publication date: 2021-05-05
Anticipated expiration: 2036-11-18
Also published as: US20190256494A1; EP3377060A4; HK1256634A1; CN108601769B; CN108601769A; EP3377060A1; US10519134B2; EP3377060B1; WO2017087854A1

Abstract

Un compuesto de fórmula (III): **(Ver fórmula)** en la que: R1 es -N(R2)C(O)R15 o -N(H)SO2R15; R2 es H o alquilo C1-6; R3 es H o fenilo opcionalmente sustituido; R4 es H, halógeno, -OR7, alquilo C1-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, (alquil C1-6)-heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, -CO2H, o -C(O)NR8R9 R5 es H, halógeno, -CN, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, o fenilo; o R4 y R5 se combinan para formar un anillo heterocicloalquilo opcionalmente sustituido o un anillo heteroarilo opcionalmente sustituido; R6 es H, halógeno o alquilo C1-6; R7 es H, alquilo C1-6, fenilo opcionalmente sustituido, (alquil C1-6)-fenilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, o -(alquil C1-6)-C(O)NR10R11; R8 y R9 son cada uno independientemente H, o alquilo C1-6; o R8 y R9 junto con el nitrógeno al cual están unidos se combinan para formar un anillo heterocicloalquilo opcionalmente sustituido; R10 y R11 son cada uno independientemente H, o alquilo C1-6; o R10 y R11 junto con el nitrógeno al cual están unidos se combinan para formar un anillo heterocicloalquilo; y R15 es alquilo C1-6 opcionalmente sustituido; o uno de sus solvatos, hidratos, tautómeros, N-óxidos, o sales farmacéuticamente aceptables.

Description

DESCRIPCIÓN

Derivados de pirazol, procesos para su preparación, y sus usos

Antecedentes

La monoacilglicerol lipasa (MAGL) es una enzima responsable de hidrolizar endocannabinoides, tales como 2-AG (2-araquidonoilglicerol), un lípido con base de araquidonato, en el sistema nervioso. El dominio a-p-hidrolasa 6 de serina hidrolasa (ABHD6) es otro mediador de lípidos.

Korhnen et al., Piperazine and piperidine carboxamides and carbamates as inhibitors of fatty acid amide hydrolase (FAAH) and monoacylglycerol lipase (MAGL), Bioorganic & Medicinal Chemistry, volumen 22, publicación 23, 1, 2014, pp. 6694-6705, describen carboxamidas y carbamatos de piperazina y piperidina como inhibidores de FAAH y MAGL.

Breve sumario de la invención

Esta descripción proporciona, por ejemplo, compuestos y composiciones que son moduladores de MAGL y/o ABHD6, y su uso como agentes medicinales, procesos para su preparación, y composiciones farmacéuticas que incluyen los compuestos descritos como al menos un ingrediente activo. La descripción también proporciona el uso de los compuestos descritos como medicamentos y/o en la fabricación de medicamentos para la inhibición de la actividad MAGL y/o ABHD6 en animales de sangre caliente, tales como seres humanos.

Un aspecto es un compuesto de fórmula (III):

en la que:

R1 es -N(R2)C(O)R15 o -N(H)SO²R15;

R2 es H o alquilo C^1-6;

R3 es H o fenilo opcionalmente sustituido;

R4 es H, halógeno, -OR7, alquilo C^1-6, alquinilo C^2-6, haloalquilo C^1-6, cicloalquilo C^3-6, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, (alquil C^1-6)-heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, -CO²H, o -C(O)NR8R9;

R5 es H, halógeno, -CN, alquilo C^1-6, haloalquilo C^1-6, o fenilo; o

R4 y R5 se combinan para formar un anillo heterocicloalquilo opcionalmente sustituido o un anillo heteroarilo opcionalmente sustituido;

R6 es H, halógeno o alquilo C^1-6;

R7 es H, alquilo C^1-6, fenilo opcionalmente sustituido, (alquil C^1-6)-fenilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, o -(alquil C^1-6)-C(O)NR10R11;

R8 y R9 son cada uno independientemente H, o alquilo C^1-6; o R8 y R9 junto con el nitrógeno al cual están unidos se combinan para formar un anillo heterocicloalquilo opcionalmente sustituido;

R10 y R11 son cada uno independientemente H, o alquilo C^1-6; o R10 y R11 junto con el nitrógeno al cual están unidos se combinan para formar un anillo heterocicloalquilo; y

R15 es alquilo C^1-6opcionalmente sustituido;

o uno de sus solvatos, hidratos, tautómeros, W-óxidos, o sales farmacéuticamente aceptables.

Otra realización es un compuesto de fórmula (III), o uno de sus solvatos, hidratos, tautómeros, W-óxidos, o sales farmacéuticamente aceptables, en la que R4 es heterocicloalquilo opcionalmente sustituido. Otra realización es un compuesto de fórmula (III), o uno de sus solvatos, hidratos, tautómeros, W-óxidos, o sales farmacéuticamente aceptables, en la que R4 es heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, hidroxi, alquilo C^1-6, -(alquil C^1-6)-OH, fluoroalquilo C^1-6, cicloalquilo C^3-6, heteroarilo, -CO²H, -(alquil C^1-6)-CO²H, -C(O)(alquilo C^1-6), -C(O)(alquil C ^-O H , -N(H)C(O)(alquilo C^1-6), -C(O)NH², -C(O)N(H)(alquilo C^1-6), -C(O)N(alquilo C^1-6)², -C(O)(heterocicloalquilo C^2-7), y -S(O)²(alquilo C^1-6). Otra realización es un compuesto de fórmula (III), o uno de sus solvatos, hidratos, tautómeros, W-óxidos, o sales farmacéuticamente aceptables, en la que R4 es heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados de halógeno, hidroxi, alquilo C^1-6, -(alquil C^1-6)-OH, fluoroalquilo C^1-6, cicloalquilo C^3-6, heteroarilo, -CO²H, -(alquil C^1-6)-CO²H, -C(O)(alquilo C^1-6), -C(O)(alquil C^1-6)-OH, -N(H)C(O)(alquilo C^1-6), -C(O)NH²,-C(O)N(H)(alquilo C^1-6), -C(O)N(alquilo C^1-6)², -C(O)(heterocicloalquilo C^2-7), y -S(O)²(alquilo C^1-6). Otra realización es un compuesto de fórmula (III), o uno de sus solvatos, hidratos, tautómeros, W-óxidos, o sales farmacéuticamente aceptables, en la que R4 es heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, y el heterocicloalquilo es un heterocicloalquilo monocíclico de 4-6 miembros, un heterocicloalquilo bicíclico de 8-9 miembros, un heterocicloalquilo con puente de 7-8 miembros, un heterocicloalquilo condensado 5,5, o un heterocicloalquilo espirocíclico de 8-11 miembros. Otra realización es un compuesto de fórmula (III), o uno de sus solvatos, hidratos, tautómeros, W-óxidos, o sales farmacéuticamente aceptables, en la que R4 es heterocicloalquilo opcionalmente sustituido seleccionado de:

Otra realización es un compuesto de fórmula (III), o uno de sus solvatos, hidratos, tautómeros, W-óxidos, o sales farmacéuticamente aceptables, en la que R4 es heterocicloalquilo opcionalmente sustituido seleccionado de:

Otra realización es un compuesto de fórmula (III), o uno de sus solvatos, hidratos, tautómeros, W-óxidos, o sales farmacéuticamente aceptables, en la que R4 es heteroarilo opcionalmente sustituido. Otra realización es un compuesto de fórmula (III) o uno de sus solvatos, hidratos, tautómeros, W-óxidos, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, donde R4 es heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados de halógeno, hidroxi, alquilo C^1-6, fluoroalquilo C^1-6, cicloalquilo C^3-6, -CO²H, -(alquil C^1-6)-CO²H, y -C(O)NH². Otra realización es un compuesto de fórmula (III), o uno de sus solvatos, hidratos, tautómeros, W-óxidos, o sales farmacéuticamente aceptables, en la que R4 es heteroarilo opcionalmente sustituido, y el heteroarilo es un anillo heteroarilo de 5-6 miembros. Otra realización es un compuesto de fórmula (III), o uno de sus solvatos, hidratos, tautómeros, W-óxidos, o sales farmacéuticamente aceptables, en la que R4 es:

Otra realización es un compuesto de fórmula (III), o uno de sus solvatos, hidratos, tautómeros, W-óxidos, o sales farmacéuticamente aceptables, en la que R4 es -OR7. Otra realización es un compuesto de fórmula (III), o uno de ^{sus solvatos, hidratos, tautómeros, W-óxidos, o sales farmacéuticamente aceptables, en la que R4 es} -Or ^{7 y R7 es H,}alquilo C^1-6, un fenilo opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo C^1-6, fluoroalquilo C^1-6, o alcoxi C^1-6, un (alquil C^1-6)fenilo opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo C^1-6, fluoroalquilo C^1-6, o alcoxi C^1-6, un heteroarilo opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo C^1-6, o fluoroalquilo C^1-6, un heterocicloalquilo monocíclico de 5-6 miembros opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo C^1-6, fluoroalquilo C^1-6, o cicloalquilo C^3-6, o un -(alquil C^1-6)-C(O)NR10R11. Otra realización es un compuesto de fórmula (III), o uno de sus solvatos, hidratos, tautómeros, W-^{óxidos, o sales farmacéuticamente aceptables, en la que R4 es} -Or ^{7 y R7 es alquilo C1-6,}

Otra realización es un compuesto de fórmula (III), o uno de sus solvatos, hidratos, tautómeros, W-óxidos, o sales farmacéuticamente aceptables, en la que R4 es -OR7 y R7 es:

Otra realización es un compuesto de fórmula (III), o uno de sus solvatos, hidratos, tautómeros, W-óxidos, o sales farmacéuticamente aceptables, en la que R4 es halógeno. Otra realización es un compuesto de fórmula (III), o uno de sus solvatos, hidratos, tautómeros, W-óxidos, o sales farmacéuticamente aceptables, en la que R4 es -Cl. Otra realización es un compuesto de fórmula (III), o uno de sus solvatos, hidratos, tautómeros, W-óxidos, o sales farmacéuticamente aceptables, en la que R4 es haloalquilo C^1-6. Otra realización es un compuesto de fórmula (III), o uno de sus solvatos, hidratos, tautómeros, W-óxidos, o sales farmacéuticamente aceptables, en la que R4 es -CF³. Otra realización es un compuesto de fórmula (III), o uno de sus solvatos, hidratos, tautómeros, W-óxidos, o sales farmacéuticamente aceptables, en la que R5 es H. Otra realización es un compuesto de fórmula (III), o uno de sus solvatos, hidratos, tautómeros, W-óxidos, o sales farmacéuticamente aceptables, en la que R5 es halógeno. Otra realización es un compuesto de fórmula (III), o uno de sus solvatos, hidratos, tautómeros, W-óxidos, o sales farmacéuticamente aceptables, en la que R5 es -Cl. Otra realización es un compuesto de fórmula (III), o uno de sus solvatos, hidratos, tautómeros, W-óxidos, o sales farmacéuticamente aceptables, en la que R5 es haloalquilo Ci-6. Otra realización es un compuesto de fórmula (III), o uno de sus solvatos, hidratos, tautómeros, W-óxidos, o sales farmacéuticamente aceptables, en la que R5 es -CF³. Otra realización es un compuesto de fórmula (III), o uno de sus solvatos, hidratos, tautómeros, W-óxidos, o sales farmacéuticamente aceptables, en la que R5 es fenilo. Otra realización es un compuesto de fórmula (III), o uno de sus solvatos, hidratos, tautómeros, W-óxidos, o sales farmacéuticamente aceptables, en la que R6 es H. Otra realización es un compuesto de fórmula (III), o uno de sus solvatos, hidratos, tautómeros, W-óxidos, o sales farmacéuticamente aceptables, en la que R3 es H. Otra realización es un compuesto de fórmula (III), o uno de sus solvatos, hidratos, tautómeros, W-óxidos, o sales farmacéuticamente aceptables, en la que R3 es fenilo opcionalmente sustituido. Otra realización es un compuesto de fórmula (III), o uno de sus solvatos, hidratos, tautómeros, W-óxidos, o sales farmacéuticamente aceptables, en la que R1 es -N(R2)C(O)R15. Otra realización es un compuesto de fórmula (III), o uno de sus solvatos, hidratos, tautómeros, W-óxidos, o sales farmacéuticamente aceptables, en la que R1 es -N(R2)C(O)R15 y R2 es H. Otra realización es un compuesto de fórmula (III), o uno de sus solvatos, hidratos, tautómeros, W-óxidos, o sales farmacéuticamente aceptables, en la que R1 es -N(R2)C(O)R15 y R2 es alquilo C^1-6opcionalmente sustituido. Otra realización es un compuesto de fórmula (III), o uno de sus solvatos, hidratos, tautómeros, W-óxidos, o sales farmacéuticamente aceptables, en la que R1 es -N(R2)C(O)R15 y R2 es -CH³. Otra realización es un compuesto de fórmula (III), o uno de sus solvatos, hidratos, tautómeros, W-óxidos, o sales farmacéuticamente aceptables, en la que R1 es -N(H)SO²R15. Otra realización es un compuesto de fórmula (III), o uno de sus solvatos, hidratos, tautómeros, W-óxidos, o sales farmacéuticamente aceptables, en la que R15 es -CH²OH. Otra realización es un compuesto de fórmula (III), o uno de sus solvatos, hidratos, tautómeros, W-óxidos, o sales farmacéuticamente aceptables, en la que R15 es -CF³. Otra realización es un compuesto de fórmula (III), o uno de sus solvatos, hidratos, tautómeros, W-óxidos, o sales farmacéuticamente aceptables, en la que R15 es- CHF². Otra realización es un compuesto de fórmula (III), o uno de sus solvatos, hidratos, tautómeros, W-óxidos, o sales farmacéuticamente aceptables, en la que R15 es alquilo C^1-6no sustituido. Otra realización es un compuesto de fórmula (III), o uno de sus solvatos, hidratos, tautómeros, W-óxidos, o sales farmacéuticamente aceptables, en la que R15 es -CH³.

Otra realización es una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (III) descrito en la presente, o uno de sus solvatos, hidratos, tautómeros, W-óxidos, o sales farmacéuticamente aceptables, y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.

Otra realización es un método para tratar una enfermedad o un trastorno seleccionado del grupo que consiste en esclerosis múltiple, enfermedad de Alzheimer, y enfermedad inflamatoria intestinal en un paciente que lo necesita, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (III) descrito en la presente, o uno de sus solvatos, hidratos, tautómeros, W-óxidos, o sales farmacéuticamente aceptables, al paciente que lo necesita. En algunas realizaciones, la enfermedad es la esclerosis múltiple. En algunas realizaciones, la enfermedad es la enfermedad de Alzheimer. En algunas realizaciones, la enfermedad es la enfermedad inflamatoria intestinal.

Otra realización es un método para tratar el dolor en un paciente, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (III) descrito en la presente, o uno de sus solvatos, hidratos, tautómeros, W-óxidos, o sales farmacéuticamente aceptables, al paciente que lo necesita para tratar dicho dolor. Otra realización es un método para tratar el dolor neuropático en un paciente, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (III) descrito en la presente, o uno de sus solvatos, hidratos, tautómeros, W-óxidos, o sales farmacéuticamente aceptables, al paciente que lo necesita para tratar dicho dolor neuropático. Otra realización es un método para tratar el dolor inflamatorio en un paciente, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (III) descrito en la presente, o uno de sus solvatos, hidratos, tautómeros, W-óxidos, o sales farmacéuticamente aceptables, al paciente que lo necesita para tratar dicho dolor inflamatorio.

Otra realización es un método para tratar una enfermedad o un trastorno en un paciente, que comprende administrar al paciente que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (III) descrito en la presente, o uno de sus solvatos, hidratos, tautómeros, W-óxidos, o sales farmacéuticamente aceptables, en el que la enfermedad se selecciona de trastorno de epilepsia/ataques, neuromielitis óptica (NMO), síndrome de Tourette, trastorno de tics motores persistentes, trastorno de tics vocales persistentes, y dolor abdominal asociado con el síndrome del intestino irritable. Otra realización es un método para tratar un trastorno de epilepsia/ataques en un paciente que lo necesita, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (III) descrito en la presente, o uno de sus solvatos, hidratos, tautómeros, W-óxidos, o sales farmacéuticamente aceptables. Otra realización es un método para tratar la neuromielitis óptica (NMO) en un paciente que lo necesita, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (III) descrito en la presente, o uno de sus solvatos, hidratos, tautómeros, W-óxidos, o sales farmacéuticamente aceptables. Otra realización es un método para tratar el síndrome de Tourette en un paciente que lo necesita, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (III) descrito en la presente, o uno de sus solvatos, hidratos, tautómeros, W-óxidos, o sales farmacéuticamente aceptables. Otra realización es un método para tratar un trastorno de tics motores persistentes en un paciente que lo necesita, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (III) descrito en la presente, o uno de sus solvatos, hidratos, tautómeros, W-óxidos, o sales farmacéuticamente aceptables. Otra realización es un método para tratar un trastorno de tics vocales persistentes en un paciente que lo necesita, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (III) descrito en la presente, o uno de sus solvatos, hidratos, tautómeros, W-óxidos, o sales farmacéuticamente aceptables. Otra realización es un método para tratar el dolor abdominal asociado con el síndrome del intestino irritable en un paciente que lo necesita, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (III) descrito en la presente, o uno de sus solvatos, hidratos, tautómeros, N-óxidos, o sales farmacéuticamente aceptables.

En otro aspecto de la invención se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (III), o uno de sus solvatos, hidratos, tautómeros, N-óxidos, o sales farmacéuticamente aceptables, y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.

En otro aspecto de la invención se proporciona un compuesto de fórmula (III) para su uso en un método para tratar el dolor o una enfermedad o un trastorno seleccionado del grupo que consiste en esclerosis múltiple, enfermedad de Alzheimer, enfermedad inflamatoria intestinal, trastorno de epilepsia/ataques, neuromielitis óptica (NMO), síndrome de Tourette, trastorno de tics motores persistentes, trastorno de tics vocales persistentes, y dolor abdominal asociado con el síndrome del intestino irritable.

Descripción detallada de la invención

Esta descripción se dirige, al menos en parte, a moduladores o inhibidores de MAGL y/o ABHD6. En algunas realizaciones, en la presente se proporcionan compuestos capaces de inhibir a MAGL. En algunas realizaciones, en la presente se proporcionan compuestos capaces de inhibir a ABHD6. Por ejemplo, en la presente se proporcionan compuestos capaces de inhibir a MAGL. En algunas realizaciones, los compuestos descritos en la presente son inhibidores duales capaces de inhibir a MAGL y ABHD6.

Tal como se emplean en la presente y en las reivindicaciones adjuntas, las formas en singular "un/una" y "el/la" incluyen los referentes en plural, a menos que el contexto indique claramente lo contrario. Así, por ejemplo, la referencia a "un agente" incluye una pluralidad de dichos agentes, y la referencia a "la célula" incluye la referencia a una o más células (o a una pluralidad de células) y sus equivalentes. Cuando se emplean intervalos en la presente para propiedades físicas, tales como el peso molecular, o propiedades químicas, tales como fórmulas químicas, se pretenden incluir todas las combinaciones y subcombinaciones de intervalos y sus realizaciones específicas. El término "aproximadamente", cuando se refiere a un número o a un intervalo numérico, significa que el número o el intervalo numérico indicado es una aproximación dentro de la variabilidad experimental (o dentro del error experimental estadístico) y, por tanto, el número o el intervalo numérico varía entre 1% y 15% del número o intervalo numérico mencionado. El término "comprende" (y los términos y expresiones relacionados, tales como "comprendiendo" o "que tiene" o "que incluye") no pretende excluir que, en otras realizaciones, por ejemplo, una realización de cualquier composición de materia, composición, método o proceso, o similares, descrita en la presente, pueda "consistir en" o "consistir fundamentalmente en" las características descritas.

Definiciones

Tal como se emplea en la memoria descriptiva y en las reivindicaciones adjuntas, a menos que se especifique lo contrario, los siguientes términos y expresiones tienen los significados indicados a continuación.

"Amino" se refiere al radical -NH².

"Ciano" se refiere al radical -CN.

"Nitro" se refiere al radical -NO².

"Oxa" se refiere al radical -O-.

"Oxo" se refiere al radical =O.

"Tioxo" se refiere al radical =S.

"Imino" se refiere al radical =N-H.

"Oximo" se refiere al radical =N-OH.

"Alquilo" se refiere a un radical de cadena hidrocarbonada lineal o ramificada que consiste solamente en átomos de carbono e hidrógeno, que no contiene insaturaciones, que tiene de uno a quince átomos de carbono (por ejemplo, alquilo C¹-C¹⁵). En ciertas realizaciones, un alquilo comprende de uno a trece átomos de carbono (por ejemplo, alquilo C¹-C¹³). En ciertas realizaciones, un alquilo comprende de uno a ocho átomos de carbono (por ejemplo, alquilo C¹-C⁸). En otras realizaciones, un alquilo comprende de uno a cinco átomos de carbono (por ejemplo, alquilo C¹-C⁵). En otras realizaciones, un alquilo comprende de uno a cuatro átomos de carbono (por ejemplo, alquilo C¹-C⁴). En otras realizaciones, un alquilo comprende de uno a tres átomos de carbono (por ejemplo, alquilo C¹-C³). En otras realizaciones, un alquilo comprende de uno a dos átomos de carbono (por ejemplo, alquilo C¹-C²). En otras realizaciones, un alquilo comprende de un átomo de carbono (por ejemplo, alquilo C¹). En otras realizaciones, un alquilo comprende de cinco a quince átomos de carbono (por ejemplo, alquilo C⁵-C¹⁵). En otras realizaciones, un alquilo comprende de cinco a ocho átomos de carbono (por ejemplo, alquilo C⁵-C⁸). En otras realizaciones, un alquilo comprende de dos a cinco átomos de carbono (por ejemplo, alquilo C²-C⁵). En otras realizaciones, un alquilo comprende de tres a cinco átomos de carbono (por ejemplo, alquilo C³-C⁵). En otras realizaciones, el grupo alquilo se selecciona de metilo, etilo, 1 -propilo (n-propilo), 1 -metiletilo (/so-propilo), 1 -butilo (n-butilo), 1 -metilpropilo (secbutilo), 2-metilpropilo (/so-butilo), 1, 1 -dimetiletilo (ferc-butilo),1-pentilo (n-pentilo). El alquilo está unido al resto de la molécula a través de un enlace sencillo. A menos que se indiqué específicamente lo contrario en la memoria descriptiva, un grupo alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más de los siguientes sustituyentes: halógeno, ciano, nitro, oxo, tioxo, imino, oximo, trimetilsilanilo, -ORa, -SRa, -OC(O)-Rf, -N(Ra)², -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)N(Ra)², -N(Ra)C(O)ORf, -OC(O)-NRaRf, -N(Ra)C(O)Rf, -N(Ra)S(O)tRf (en la que t es 1 o 2), -S(O)tORa (en la que t es 1 o 2), -S(O)tRf (en la que t es 1 o 2) y -S(O)tN(Ra)²(en la que t es 1 o 2), en las que cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo, fluoroalquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, y cada Rf es independientemente alquilo, fluoroalquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo.

"Alcoxi" se refiere a un radical unido a través de un átomo de oxígeno de fórmula -O-alquilo, en la que alquilo es una cadena de alquilo según se definió anteriormente.

"Alquenilo" se refiere a un grupo radical de cadena hidrocarbonada lineal o ramificada que consiste solamente en átomos de carbono e hidrógeno, que contiene al menos un doble enlace carbono-carbono, y que tiene de dos a doce átomos de carbono. En ciertas realizaciones, un alquenilo comprende de dos a ocho átomos de carbono. En otras realizaciones, un alquenilo comprende de dos a cuatro átomos de carbono. El alquenilo está unido al resto de la molécula a través de un enlace sencillo, por ejemplo, etenilo (es decir, vinilo), prop-1-enilo (es decir, alilo), but-1-enilo, pent-1-enilo, penta-1,4-dienilo, y similares. A menos que se indiqué específicamente lo contrario en la memoria descriptiva, un grupo alquenilo está opcionalmente sustituido con uno o más de los siguientes sustituyentes: halógeno, ciano, nitro, oxo, tioxo, imino, oximo, trimetilsilanilo, -ORa, -SRa, -OC(O)-Rf, -N(Ra)², -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)N(Ra)², -N(Ra)C(O)ORf, -OC(O)-NRaRf, -N(Ra)C(O)Rf, -N(Ra)S(O)tRf (en la que t es 1 o 2), -S(O)tORa (en la que t es 1 o 2), -S(O)tRf (en la que t es 1 o 2) y -S(O)tN(Ra)²(en la que t es 1 o 2), en las que cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo, fluoroalquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, y cada Rf es independientemente alquilo, fluoroalquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo.

"Alquinilo" se refiere a un grupo radical de cadena hidrocarbonada lineal o ramificada que consiste solamente en átomos de carbono e hidrógeno, que contiene al menos un triple enlace carbono-carbono, y que tiene de dos a doce átomos de carbono. En ciertas realizaciones, un alquinilo comprende de dos a ocho átomos de carbono. En otras realizaciones, un alquinilo tiene de dos a cuatro átomos de carbono. El alquinilo está unido al resto de la molécula a través de un enlace sencillo, por ejemplo, etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo, hexinilo, y similares. A menos que se indiqué específicamente lo contrario en la memoria descriptiva, un grupo alquinilo está opcionalmente sustituido con uno o más de los siguientes sustituyentes: halógeno, ciano, nitro, oxo, tioxo, imino, oximo, trimetilsilanilo, -ORa, -SRa, -OC(O)-Rf, -N(Ra)², -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)N(Ra)², -N(Ra)C(O)ORf-OC(O)-NRaRf, -N(Ra)C(O)Rf, -N(Ra)S(O)tRf (en la que t es 1 o 2), -S(O)tORa (en la que t es 1 o 2), -S(O)tRf (en la que t es 1 o 2) y -S(O)tN(Ra)²(en la que t es 1 o 2), en las que cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo, fluoroalquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, y cada Rf es independientemente alquilo, fluoroalquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo.

"Alquileno" o "cadena de alquileno" se refiere a una cadena hidrocarbonada divalente lineal o ramificada que conecta el resto de la molécula a un grupo radical, que consiste únicamente en carbono e hidrógeno, que no contiene insaturaciones y que tiene de uno a doce átomos de carbono, por ejemplo, metileno, etileno, propileno, n-butileno, y similares. La cadena de alquileno está unida al resto de la molécula a través de un enlace sencillo y al grupo radical a través de un enlace sencillo. En algunas realizaciones, los puntos de unión de la cadena de alquenileno al resto de la molécula y al grupo radical son a través de un carbono en la cadena de alquileno o a través de cualquiera de dos carbonos dentro de la cadena. En ciertas realizaciones, un alquileno comprende de uno a ocho átomos de carbono (por ejemplo, alquileno C¹-C⁸). En otras realizaciones, un alquileno comprende de uno a cinco átomos de carbono (por ejemplo, alquileno C¹-C⁵). En otras realizaciones, un alquileno comprende de uno a cuatro átomos de carbono (por ejemplo, alquileno C¹-C⁴). En otras realizaciones, un alquileno comprende de uno a tres átomos de carbono (por ejemplo, alquileno C¹-C³). En otras realizaciones, un alquileno comprende de uno a dos átomos de carbono (por ejemplo, alquileno C¹-C²). En otras realizaciones, un alquileno comprende un átomo de carbono (por ejemplo, alquileno C¹). En ciertas realizaciones, un alquileno comprende de cinco a ocho átomos de carbono (por ejemplo, alquileno C⁵-C⁸). En otras realizaciones, un alquileno comprende de dos a cinco átomos de carbono (por ejemplo, alquileno C²-C⁵). En otras realizaciones, un alquileno comprende de tres a cinco átomos de carbono (por ejemplo, alquileno C³-C⁵). A menos que se indiqué específicamente lo contrario en la memoria descriptiva, una cadena de alquileno está opcionalmente sustituida con uno o más de los siguientes sustituyentes: halógeno, ciano, nitro, oxo, tioxo, imino, oximo, trimetilsilanilo, -ORa, -SRa, -OC(O)-Rf, -N(Ra)², -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)N(Ra)², -N(Ra)C(O)ORf, -OC(O)-NRaRf, -N(Ra)C(O)Rf, -N(Ra)S(O)tRf (en la que t es 1 o 2),-S(O)tORa (en la que t es 1 o 2), -S(O)tRf (en la que t es 1 o 2) y -S(O)tN(Ra)²(en la que t es 1 o 2), en las que cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo, fluoroalquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, y cada Rf es independientemente alquilo, fluoroalquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo.

"Arilo" se refiere a un radical derivado de un sistema de anillo hidrocarbonado monocíclico o multicíclico aromático mediante la retirada de un átomo de hidrógeno de un átomo de carbono del anillo. El sistema de anillo hidrocarbonado monocíclico o multicíclico aromático contiene solo hidrógeno y carbono y de cinco a dieciocho átomos de carbono, en el que al menos uno de los anillos en el sistema de anillo está totalmente insaturado, es decir, contiene un sistema de n-electrones deslocalizado (4n+2) cíclico según la teoría de Hückel. El sistema de anillo del cual derivan los grupos arilo incluye, pero no se limita a grupos, tales como benceno, fluoreno, indano, indeno, tetralina y naftaleno. A menos que se indiqué específicamente lo contrario en la memoria descriptiva, el término "arilo" o el prefijo "ar-" (tal como en "aralquilo") pretende incluir radicales arilo opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo, alquenilo, alquinilo, halógeno, fluoroalquilo, ciano, nitro, arilo, aralquilo, aralquenilo, aralquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -Rb-ORa, -Rb-OC(O)-Ra, -Rb-OC(O)-ORa, -Rb-OC(O)-N(Ra)2, -Rb-N(Ra)2, -Rb-C(O)Ra, -Rb-C(O)ORa, -Rb-C(O)N(Ra)2, -Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2, -Rb-N(Ra)C(O)ORa, -Rb-N(Ra)C(O)Ra, -Rb-N(Ra)S(O)tRa (en la que t es 1 o 2), -Rb-S(O)tORa (en la que t es 1 o 2), -Rb-S(O)tRa (en la que t es 1 o 2), y -Rb-S(O)tN(Ra)²(en la que t es 1 o 2), en las que cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo, fluoroalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, cada Rb es independientemente un enlace directo o una cadena de alquileno o alquenileno lineal o ramificada, y Rc es una cadena de alquileno o alquenileno lineal o ramificada.

"Ariloxi" se refiere a un radical unido a través de un átomo de oxígeno de fórmula -O-arilo, en la que arilo es como se definió anteriormente.

"Aralquilo" se refiere a un radical de fórmula -Rc-arilo, en la que Rc es una cadena de alquileno como se definió anteriormente, por ejemplo, metileno, etileno, y similares. La parte de cadena de alquileno del radical aralquilo está opcionalmente sustituida como se describió anteriormente para una cadena de alquileno. La parte de arilo del radical aralquilo está opcionalmente sustituida como se describió anteriormente para un grupo arilo.

"Aralquiloxi" se refiere a un radical unido a través de un átomo de oxígeno de fórmula -O-aralquilo, en la que aralquilo es como se definió anteriormente.

"Aralquenilo" se refiere a un radical de fórmula -Rd-arilo, en la que Rd es una cadena de alquenileno como se definió anteriormente. La parte de arilo del radical aralquenilo está opcionalmente sustituida como se describió anteriormente para un grupo arilo. La parte de cadena de alquenileno del radical aralquenilo está opcionalmente sustituida como se describió anteriormente para un grupo alquenileno.

"Aralquinilo" se refiere a un radical de fórmula -Re-arilo, en la que Re es una cadena de alquinileno como se definió anteriormente. La parte de arilo del radical aralquinilo está opcionalmente sustituida como se describió anteriormente para un grupo arilo. La parte de cadena de alquinileno del radical aralquinilo está opcionalmente sustituida como se describió anteriormente para una cadena de alquinileno.

"Cicloalquilo" se refiere a un radical hidrocarbonado monocíclico o policíclico no aromático estable que consiste solamente en átomos de carbono e hidrógeno, que incluye sistemas de anillo condensados o con puente, y que tiene de tres a quince átomos de carbono. En ciertas realizaciones, un cicloalquilo comprende de tres a diez átomos de carbono. En otras realizaciones, un cicloalquilo comprende de cinco a siete átomos de carbono. El cicloalquilo está unido al resto de la molécula a través de un enlace sencillo. Los cicloalquilos están saturados (es decir, contienen solo enlaces sencillos C-C) o parcialmente insaturados (es decir, contienen uno o más dobles enlaces o triples enlaces). Los ejemplos de cicloalquilos monocíclicos incluyen, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, y ciclooctilo. En ciertas realizaciones, un cicloalquilo comprende de tres a ocho átomos de carbono (por ejemplo, cicloalquilo C³-C⁸). En otras realizaciones, un cicloalquilo comprende de tres a siete átomos de carbono (por ejemplo, cicloalquilo C³-C⁷). En otras realizaciones, un cicloalquilo comprende de tres a seis átomos de carbono (por ejemplo, cicloalquilo C³-C⁶). En otras realizaciones, un cicloalquilo comprende de tres a cinco átomos de carbono (por ejemplo, cicloalquilo C³-C⁵). En otras realizaciones, un cicloalquilo comprende de tres a cuatro átomos de carbono (por ejemplo, cicloalquilo C³-C⁴). Un cicloalquilo parcialmente insaturado también se denomina "cicloalquenilo". Los ejemplos de cicloalquenilos monocíclicos incluyen, por ejemplo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo, y ciclooctenilo. Los radicales cicloalquilo policíclicos incluyen, por ejemplo, adamantilo, norbornilo (es decir, biciclo[2.2.1]heptanilo), norbornenilo, decalinilo, 7,7-dimetil-biciclo[2.2.1]heptanilo, y similares. A menos que se indiqué específicamente lo contrario en la memoria descriptiva, el término "cicloalquilo" pretende incluir radicales cicloalquilo opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo, alquenilo, alquinilo, halógeno, fluoroalquilo, oxo, tioxo, ciano, nitro, arilo, aralquilo, aralquenilo, aralquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -Rb-ORa, -Rb-OC(O)-Ra, -Rb-OC(O)-ORa, -Rb-OC(O)-N(Ra)2, -Rb-N(Ra)2, -Rb-C(O)Ra, -Rb-C(O)ORa, -Rb-C(O)N(Ra)2, -Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2, -Rb-N(Ra)C(O)ORa, -Rb-N(Ra)C(O)Ra, -Rb-N(Ra)S(O)tRa (en la que t es 1 o 2), -Rb-S(O)tORa (en la que t es 1 o 2), -Rb-S(O)tRa (en la que t es 1 o 2), y -Rb-S(O)tN(Ra)²(en la que t es 1 o 2), en las que cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo, fluoroalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, cada Rb es independientemente un enlace directo o una cadena de alquileno o alquenileno lineal o ramificada, y Rc es una cadena de alquileno o alquenileno lineal o ramificada.

"Halo" o "halógeno" se refiere a sustituyentes bromo, cloro, fluoro o yodo.

"Haloalquilo" se refiere a un radical alquilo, como se definió anteriormente, que está sustituido con uno o más radicales halógeno, como se definieron anteriormente.

"Fluoroalquilo" se refiere a un radical alquilo, como se definió anteriormente, que está sustituido con uno o más radicales flúor, como se definieron anteriormente, por ejemplo, trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 1-fluorometil-2-fluoroetilo, y similares. La parte de alquilo del radical fluoroalquilo está opcionalmente sustituida como se definió anteriormente para un grupo alquilo.

"Heterocicloalquilo" se refiere a un radical de anillo no aromático de 3 a 18 miembros estable que comprende de dos a doce átomos de carbono y de uno o seis heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre. A menos que se indique lo contrario específicamente en la memoria descriptiva, el radical heterocicloalquilo es un sistema de anillo monocíclico, bicíclico, tricíclico o tetracíclico, que incluye sistemas de anillo condensados, en espiro o con puente. Los heteroátomos en el radical heterocicloalquilo están opcionalmente oxidados. Uno o más átomos de nitrógeno, si están presentes, están opcionalmente cuaternizados. El radical heterocicloalquilo está parcial o totalmente saturado. En algunas realizaciones, el heterocicloalquilo está unido al resto de la molécula a través de cualquier átomo del anillo o anillos. Los ejemplos de dichos radicales heterocicloalquilo incluyen, pero no se limitan a dioxolanilo, tienil[1,3]ditianilo, decahidroisoquinolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, isotiazolidinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, octahidroindolilo, octahidroisoindolilo, 2-oxopiperazinilo, 2-oxopiperidinilo, 2-oxopirrolidinilo, oxazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, 4-piperidonilo, pirrolidinilo, pirazolidinilo, quinuclidinilo, tiazolidinilo, tetrahidrofurilo, tritianilo, tetrahidropiranilo, tiomorfolinilo, tiamorfolinilo, 1-oxo-tiomorfolinilo, y 1,1-dioxo-tiomorfolinilo. A menos que se indiqué específicamente lo contrario en la memoria descriptiva, el término "heterocicloalquilo" pretende incluir radicales heterocicloalquilo, según se definieron anteriormente, que están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo, alquenilo, alquinilo, halógeno, fluoroalquilo, oxo, tioxo, ciano, nitro, arilo, aralquilo, aralquenilo, aralquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -Rb-ORa, -Rb-OC(O)-Ra, -Rb-OC(O)-ORa, -Rb-OC(O)-N(Ra)2, -Rb-N(Ra)2, -Rb-C(O)Ra, -Rb-C(O)ORa, -Rb-C(O)N(Ra)2, -Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2, -Rb-N(Ra)C(O)ORa, -Rb-N(Ra)C(O)Ra, -Rb-N(Ra)S(O)tRa (en la que t es 1 o 2), -Rb-S(O)tORa (en la que t es 1 o 2), -Rb-S(O)tRa (en la que t es 1 o 2) y -Rb-S(O)tN(Ra)²(en la que t es 1 o 2), en las que cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo, fluoroalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, cada Rb es independientemente un enlace directo o una cadena de alquileno o alquenileno lineal o ramificada, y Rc es una cadena de alquileno o alquenileno lineal o ramificada.

"Heteroarilo" se refiere a un radical derivado de un radical de anillo aromático de 3 a 18 miembros estable que comprende de uno a diecisiete átomos de carbono y de uno o seis heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre. Tal como se emplea en la presente, el radical heteroarilo es un sistema de anillo hidrocarbonado monocíclico, bicíclico, tricíclico o tetracíclico, en el que al menos uno de los anillos en el sistema de anillo está totalmente insaturado, es decir, contiene un sistema de n-electrones deslocalizado (4n+2) cíclico según la teoría de Hückel. Heteroarilo incluye sistemas de anillo condensados o con puente. El heteroátomo o heteroátomos en el radical heteroarilo están opcionalmente oxidados. Uno o más átomos de nitrógeno, si están presentes, están opcionalmente cuaternizados. El heteroarilo está unido al resto de la molécula a través de cualquier átomo del anillo o anillos. Los ejemplos de heteroarilos incluyen, pero no se limitan a azepinilo, acridinilo, benzimidazolilo, benzindolilo, 1,3-benzodioxolilobenzofuranilo, benzooxazolilo, benzo[d]tiazolilo, benzotiadiazolilo, benzo[¿>][1,4]dioxepinilo, benzo[b][1,4]oxazinilo, 1,4-benzodioxanilo, benzonaftofuranilo, benzoxazolilo, benzodioxolilo, benzodioxinilo, benzopiranilo, benzopiranonilo, benzofuranilo, benzofuranonilo, benzotienilo (benzotiofenilo), benzotieno[3,2-d]pirimidinilo, benzotriazolilo, benzo[4,6]imidazo[1,2-a]piridinilo, carbazolilo, cinolinilo, ciclopenta[d]pirimidinilo, 6,7-dihidro-5H-ciclopenta[4,5]tieno[2,3-d]pirimidinilo, 5,6-dihidrobenzo[h]quinazolinilo, 5,6-dihidrobenzo[h]cinolinilo, 6,7-dihidro-5H-benzo[6,7]ciclohepta[1,2-c]piridazinilo, dibenzofuranilo, dibenzotiofenilo, furanilo, furanonilo, furo[3,2-c]piridinilo, 5,6,7,8,9,10-hexahidrocicloocta[d]pirimidinilo, 5,6,7,8,9,10-hexahidrocicloocta[d]piridazinilo, 5,6,7,8,9,10-hexahidrocicloocta[d]piridinilo, isotiazolilo, imidazolilo, indazolilo, indolilo, indazolilo, isoindolilo, indolinilo, isoindolinilo, isoquinolilo, indolizinilo, isoxazolilo, 5,8-metano-5,6,7,8-tetrahidroquinazolinilo, naftiridinilo, 1,6-naftiridinonilo, oxadiazolilo, 2-oxoazepinilo, oxazolilo, oxiranilo, 5,6,6a,7,8,9,10,10a-octahidrobenzo[h]quinazolinilo, 1-fenil-1 H-pirrolilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, pteridinilo, purinilo, pirrolilo, pirazolilo, pirazolo[3,4-d]pirimidinilo, piridinilo, pirido[3,2-d]pirimidinilo, pirido[3,4-d]pirimidinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, 5,6,7,8-tetrahidroquinazolinilo, 5,6,7,8-tetrahidrobenzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidinilo, 6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[4,5]tieno[2,3-d]pirimidinilo, 5,6,7,8-tetrahidropirido[4,5-c]piridazinilo, tiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, triazinilo, tieno[2,3-d]pirimidinilo, tieno[3,2-d]pirimidinilo, tieno[2,3-c]piridinilo, y tiofenilo (es decir, tienilo). A menos que se indiqué específicamente lo contrario en la memoria descriptiva, el término "heteroarilo" pretende incluir radicales heteroarilo, según se definieron anteriormente, que están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo, alquenilo, alquinilo, halógeno, fluoroalquilo, oxo, tioxo, ciano, nitro, arilo, aralquilo, aralquenilo, aralquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -Rb-ORa, -Rb-OC(O)-Ra, -Rb-OC(O)-ORa, -Rb-OC(O)-N(Ra)², -Rb-N(Ra)2, -Rb-C(O)Ra, -Rb-C(O)ORa, -Rb-C(O)N(Ra)2, -Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2, -Rb-N(Ra)C(O)ORa, -Rb-N(Ra)C(O)Ra, -Rb-N(Ra)s(O)tRa (en la que t es 1 o 2), -Rb-S(O)tORa (en la que t es 1 o 2), -Rb-S(O)tRa (en la que t es 1 o 2) y -Rb-S(O)tN(Ra)²(en la que t es 1 o 2), en las que cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo, fluoroalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, cada Rb es independientemente un enlace directo o una cadena de alquileno o alquenileno lineal o ramificada, y Rc es una cadena de alquileno o alquenileno lineal o ramificada.

"N-heteroarilo" se refiere a un radical heteroarilo, como se definió anteriormente, que contiene al menos un nitrógeno, y en el que el punto de unión del radical heteroarilo al resto de la molécula es a través de un átomo de nitrógeno en el radical heteroarilo. Un radical N-heteroarilo está opcionalmente sustituido como se describió anteriormente para los radicales heteroarilo.

"C-heteroarilo" se refiere a un radical heteroarilo, como se definió anteriormente, y en el que el punto de unión del radical heteroarilo al resto de la molécula es a través de un átomo de carbono en el radical heteroarilo. Un radical C-heteroarilo está opcionalmente sustituido como se describió anteriormente para los radicales heteroarilo.

"Heteroariloxi" se refiere a un radical unido a través de un átomo de oxígeno de fórmula -O-heteroarilo, en la que heteroarilo es como se definió anteriormente.

"Heteroarilalquilo" se refiere a un radical de fórmula -Rc-heteroarilo, en la que Rc es una cadena de alquileno como se definió anteriormente. Si el heteroarilo es un heteroarilo que contiene nitrógeno, el heteroarilo está opcionalmente unido al radical alquilo en el átomo de nitrógeno. La cadena de alquileno del radical heteroarilalquilo está opcionalmente sustituida como se describió anteriormente para una cadena de alquileno. La parte de heteroarilo del radical heteroarilalquilo está opcionalmente sustituida como se definió anteriormente para un grupo heteroarilo.

"Heteroarilalcoxi" se refiere a un radical unido a través de un átomo de oxígeno de fórmula -O-Rc-heteroarilo, en la que Rc es una cadena de alquileno como se definió anteriormente. Si el heteroarilo es un heteroarilo que contiene nitrógeno, el heteroarilo está opcionalmente unido al radical alquilo en el átomo de nitrógeno. La cadena de alquileno del radical heteroarilalcoxi está opcionalmente sustituida como se describió anteriormente para una cadena de alquileno. La parte de heteroarilo del radical heteroarilalcoxi está opcionalmente sustituida como se definió anteriormente para un grupo heteroarilo.

En algunas realizaciones, los compuestos descritos en la presente contienen uno o más centros asimétricos y, por tanto, generan enantiómeros, diastereómeros y otras formas estereoisoméricas que se definen, en términos de estereoquímica absoluta, como (R)- o (S)-. A menos que se indique lo contrario, esta descripción contempla todas las formas estereoisoméricas de los compuestos descritos en la presente. Cuando los compuestos descritos en la presente contienen dobles enlaces alqueno, y a menos que se indique lo contrario, se pretende que esta descripción incluya ambos isómeros geométricos E y Z (por ejemplo, cis o trans). De forma similar, también se pretenden incluir todos los posibles isómeros, así como sus formas racémicas y ópticamente puras, y todas las formas tautoméricas. La expresión "isómero geométrico" se refiere a los isómeros geométricos E o Z (por ejemplo, cis o trans) de un doble enlace de alqueno. La expresión "isómero posicional" se refiere a isómeros estructurales alrededor de un anillo central, tales como orto-, meta-y para-isómeros alrededor de un anillo de benceno.

Un "tautómero" se refiere a una molécula en la que es posible un desplazamiento de protón desde un átomo de una molécula a otro átomo de la misma molécula. En ciertas realizaciones, los compuestos presentados en la presente existen como tautómeros. En circunstancias en las que es posible una tautomerización, existirá un equilibrio químico de los tautómeros. La proporción exacta de los tautómeros depende de varios factores, que incluyen el estado físico, la temperatura, el disolvente y el pH. Algunos ejemplos de equilibrio tautomérico incluyen:

"Opcional" u "opcionalmente" significa que un acontecimiento o una circunstancia posterior puede o no ocurrir, y que la descripción incluye casos en los que el acontecimiento o la circunstancia ocurren y casos en los que no ocurren. Por ejemplo, "arilo opcionalmente sustituido" significa que el radical arilo puede está o no está sustituido y que la descripción incluye ambos radicales arilo sustituidos y radicales arilo que no contienen sustituciones.

Una "sal farmacéuticamente aceptable" incluye sales de adición de ácidos y de bases. Una sal farmacéuticamente aceptable de uno cualquiera de los compuestos de pirazol descritos en la presente pretende incluir cualquiera y todas las formas de sales farmacéuticamente aceptables. Las sales farmacéuticamente aceptables preferidas de los compuestos descritos en la presente son sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables y sales de adición de bases farmacéuticamente aceptables.

Una "sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable" se refiere a las sales que conservan la eficacia biológica y las propiedades de las bases libres, que no son indeseables desde el punto de vista biológico u otro, y que se forman con ácidos inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido yodhídrico, ácido fluorhídrico, ácido fosforoso y similares. También se incluyen sales que se forman con ácidos orgánicos, tales como ácidos mono- y dicarboxílicos alifáticos, ácidos alcanoicos sustituidos con fenilo, ácidos hidroxialcanoicos, ácidos alcandioicos, ácidos aromáticos, ácidos sulfónicos alifáticos y aromáticos, etc., e incluyen, por ejemplo, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metansulfónico, ácido etansulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido salicílico y similares. Por tanto, los ejemplos de sales incluyen sulfatos, pirosulfatos, bisulfatos, sulfitos, bisulfitos, nitratos, fosfatos, monobifosfatos, dibifosfatos, metafosfatos, pirofosfatos, cloruros, bromuros, yoduros, acetatos, trifluoroacetatos, propionatos, caprilatos, isobutiratos, oxalatos, malonatos, succinato suberatos, sebacatos, fumaratos, maleatos, mandelatos, benzoatos, clorobenzoatos, metilbenzoatos, dinitrobenzoatos, ftalatos, bencensulfonatos, toluensulfonatos, fenilacetatos, citratos, lactatos, malatos, tartratos, metansulfonato y similares. También se contemplan sales de aminoácidos, tales como arginatos, gluconatos y galacturonatos (véase, por ejemplo, Berge S.M. et al., "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science, 66:1-19 (1997). Las sales de adición de ácidos de los compuestos básicos se preparan poniendo en contacto las formas de bases libres con una cantidad suficiente del ácido deseado para producir la sal.

Una "sal de adición de bases farmacéuticamente aceptable" se refiere a las sales que conservan la eficacia biológica y las propiedades de los ácidos libres, que no son biológicamente indeseables o indeseables de otro modo. Estas sales se preparan a partir de la adición de una base inorgánica o una base orgánica al ácido libre. En algunas realizaciones, las sales de adición de bases farmacéuticamente aceptables se forman con metales o aminas, tales como metales alcalinos y alcalinotérreos o aminas orgánicas. Las sales derivadas de bases inorgánicas incluyen, pero no se limitan a las sales de sodio, potasio, litio, amonio, calcio, magnesio, hierro, cinc, cobre, manganeso, aluminio y similares. Las sales derivadas de bases orgánicas incluyen, pero no se limitan a sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas, que incluyen aminas sustituidas naturales, aminas cíclicas y resinas de intercambio iónico básicas, por ejemplo, isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, dietanolamina, etanolamina, dietanolamina, 2-dimetilaminoetanol, 2-dietilaminoetanol, diciclohexilamina, lisina, arginina, histidina, cafeína, procaína, W,W-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, hidrabamina, colina, betaína, etilendiamina, etilendianilina, W-metilglucamina, glucosamina, metilglucamina, teobromina, purinas, piperazina, piperidina, W-etilpiperidina, resinas de poliamina y similares. Véase Berge et al., supra.

Tal como se emplean en la presente, "tratamiento" o "tratar" o "paliar" o "mejorar" se emplean de modo intercambiable en la presente. Estos términos se refieren a una estrategia para obtener resultados beneficiosos o deseados que incluyen, pero no se limitan a un beneficio terapéutico y/o un beneficio profiláctico. Un "beneficio terapéutico" significa la erradicación o la mejora del trastorno subyacente que se está tratando. Además, un beneficio terapéutico se logra con la erradicación o la mejora de uno o más de los síntomas fisiológicos asociados con el trastorno subyacente, de modo que se observa una mejoría en el paciente, aunque el paciente siga sufriendo el trastorno subyacente. Para un beneficio profiláctico, las composiciones se administran a un paciente en riesgo de desarrollar una enfermedad concreta, o a un paciente que indique uno o más de los síntomas fisiológicos de una enfermedad, incluso aunque no se haya realizado un diagnóstico de esta enfermedad.

"Profármaco" indica un compuesto que se convierte, bajo condiciones fisiológicas o mediante solvolisis, en un compuesto biológicamente activo descrito en la presente. Por tanto, el término "profármaco" se refiere a un precursor de un compuesto biológicamente activo que es farmacéuticamente aceptable. En algunas realizaciones, el profármaco es inactivo cuando se administra a un sujeto, pero se convierte in vivo en un compuesto activo, por ejemplo, mediante hidrólisis. El compuesto de profármaco a menudo ofrece ventajas de solubilidad, compatibilidad tisular o liberación retrasada en un organismo mamífero (véase, por ejemplo, Bundgard, H., Design of Prodrugs (1985), pp. 7-9, 21-24 (Elsevier, Ámsterdam).

Se proporciona un análisis de los profármacos en Higuchi, T., et al., "Pro-drugs as Novel Delivery Systems", A.C.S. Symposium Series, vol. 14, y enBioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987.

El término "profármaco" también pretende incluir cualquier vehículo unido mediante enlaces covalentes que libera el compuesto activo de la invención in vivo cuando dicho profármaco se administra a un sujeto mamífero. En algunas realizaciones, los profármacos de un compuesto activo, según se describe en la presente, se preparan modificando grupos funcionales presentes en el compuesto activo de tal forma que las modificaciones se escinden, durante la manipulación habitual o in vivo, del compuesto activo de origen. Los profármacos incluyen compuestos en los que un grupo hidroxi, amino o mercapto está unido a cualquier grupo que, cuando el profármaco del compuesto activo se administra a un sujeto mamífero, se escinde para formar un grupo hidroxi libre, amino libre o mercapto libre, respectivamente. Los ejemplos de profármacos incluyen, pero no se limitan a derivados de acetato, formiato y benzoato de grupos funcionales alcohol o amina en los compuestos activos, y similares.

Compuestos

Los compuestos de fórmula (III) descritos en la presente son moduladores de MAGL y/o ABHD6. En algunas realizaciones, los compuestos son inhibidores de MAGL. En algunas realizaciones, los compuestos son inhibidores de ABHD6. Los compuestos de fórmula (III) descritos en la presente, y las composiciones que comprenden estos compuestos, son útiles para el tratamiento del dolor, la esclerosis múltiple, la enfermedad de Alzheimer y/o la enfermedad inflamatoria intestinal.

Una realización es un compuesto de fórmula (III):

en la que:

R1 es -N(R2)C(O)R15 o -N(H)SO²R15;

R2 es H o alquilo C^1-6;

R3 es H o fenilo opcionalmente sustituido;

R5 es H, halógeno, -CN, alquilo C^1-6, haloalquilo C^1-6, o fenilo; o

R6 es H, halógeno o alquilo C^1-6;

R15 es alquilo C^1-6opcionalmente sustituido;

o uno de sus solvatos, hidratos, tautómeros, N-óxidos, o sales farmacéuticamente aceptables.

Otra realización es un compuesto de fórmula (III), en la que R1 es -N(R2)C(O)R15. Otra realización es un compuesto de fórmula (III), en la que R1 es -N(R2)C(O)R15 y R2 es H. Otra realización es un compuesto de fórmula (III), en la que R1 es -N(R2)C(O)R15 y R2 es alquilo C^1-6. Otra realización es un compuesto de fórmula (III), en la que R1 es-N(R2)C(O)^r15 y R2 es -CH³. Otra realización es un compuesto de fórmula (III), en la que R1 es -N(R2)C(O)R15, R2 es H, y R15 es -CH²OH. Otra realización es un compuesto de fórmula (III), en la que R1 es -N(R2)C(O)R15, R2 es H, y R15 es -CF³. Otra realización es un compuesto de fórmula (III), en la que R1 es -N(R2)C(O)R15, R2 es H, y R15 es -CHF². Otra realización es un compuesto de fórmula (III), en la que R1 es -N(R2)C(O)R15, R2 es H, y R15 es alquilo C^1-6no sustituido. Otra realización es un compuesto de fórmula (III), en la que R1 es -N(R2)C(O)R15, R2 es H, y R15 es -CH³.

Otra realización es un compuesto de fórmula (III), en la que R1 es -N(R2)C(O)R15, R2 es alquilo Ci-6, y R15 es -CH²OH. Otra realización es un compuesto de fórmula (III), en la que R1 es -N(R2)C(O)R15, R2 es alquilo C^1-6, y R15 es -CF³. Otra realización es un compuesto de fórmula (III), en la que R1 es -N(R2)C(O)R15, R2 es alquilo C^1-6, y R15 es -CHF². Otra realización es un compuesto de fórmula (III), en la que R1 es -N(R2)C(O)R15, R2 es alquilo C^1-6, y R15 es alquilo C^1-6no sustituido. Otra realización es un compuesto de fórmula (III), en la que R1 es -N(R2)C(O)R15, R2 es alquilo C^1-6, y R15 es -CH³. Otra realización es un compuesto de fórmula (III), en la que R1 es -N(R2)C(O)R15, R2 es -CH³, y R15 es -CH²OH. Otra realización es un compuesto de fórmula (III), en la que R1 es -N(R2)C(O)R15, R2 es -CH³, y R15 es -CF³. Otra realización es un compuesto de fórmula (III), en la que R1 es -N(R2)C(O)R15, R2 es -CH³, y R15 es -CHF². Otra realización es un compuesto de fórmula (III), en la que R1 es -N(R2)C(O)R15, R2 es -CH³, y R15 es alquilo C^1-6no sustituido. Otra realización es un compuesto de fórmula (III), en la que R1 es -N(R2)C(O)R15, R2 es -CH³, y R15 es -CH³. Otra realización es un compuesto de fórmula (III), en la que R1 es -N(H)SO²R15. Otra realización es un compuesto de fórmula (III), en la que R1 es -N(H)SO²R15 y R15 es -CH²OH. Otra realización es un compuesto de fórmula (III), en la que R1 es -N(H)SO²R15 y R15 es -CF³. Otra realización es un compuesto de fórmula (III), en la que R1 es -N(H)SO²R15y R15 es -CHF². Otra realización es un compuesto de fórmula (III), en la que R1 es -N(H)SO²R15 y R15 es alquilo C^1-6no sustituido. Otra realización es un compuesto de fórmula (III), en la que R1 es -N(H)SO²R15 y R15 es -CH³. Otra realización es un compuesto de fórmula (III), en la que R3 es H. Otra realización es un compuesto de fórmula (III), en la que R3 es fenilo opcionalmente sustituido.

Otra realización es un compuesto de fórmula (III), en la que R4 es H. Otra realización es un compuesto de fórmula (III), en la que R4 es halógeno. Otra realización es un compuesto de fórmula (III), en la que R4 es -Cl. Otra realización es un compuesto de fórmula (III), en la que R4 es -F. Otra realización es un compuesto de fórmula (III), en la que R4 es alquilo C^1-6. Otra realización es un compuesto de fórmula (III), en la que R4 es haloalquilo C^1-6. Otra realización es un compuesto de fórmula (III), en la que R4 es -CF³. Otra realización es un compuesto de fórmula (III), en la que R4 es fenilo opcionalmente sustituido. Otra realización es un compuesto de fórmula (III), en la que R4 es heteroarilo opcionalmente sustituido. Otra realización es un compuesto de fórmula (III), en la que R4 es heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados de halógeno, hidroxi, alquilo C^1-6, -(alquil C^1-6)-OH, fluoroalquilo C^1-6, cicloalquilo C^3-6, -CO²H, -(alquil C^1-6)-CO²H, -C(O)(alquilo C^1-6), -C(O)(alquil C^1-6)-OH, -N(H)C(O)(alquilo C^1-6), -C(O)NH², -C(O)N(H)(alquilo C^1-6), -C(O)N(alquilo C¹-e)², -C(O)(heterocicloalquilo C^2-7), y -S(O)²(alquilo C^1-6). Otra realización es un compuesto de fórmula (III), en la que R4 es heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados de halógeno, hidroxi, alquilo C^1-6, fluoroalquilo C^1-6, cicloalquilo C^3-6, -CO²H, -(alquil C^1-6)-CO²H, y -C(O)NH². Otra realización es un compuesto de fórmula (III), en la que R4 es heteroarilo opcionalmente sustituido, y el heteroarilo es un anillo heteroarilo de 5-6 miembros. Otra realización es un compuesto de fórmula (III), en la que R4 es un anillo heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados de halógeno, hidroxi, alquilo C^1-6, -(alquil C^1-6)-OH, fluoroalquilo C^1-6, cicloalquilo C^3-6, -CO²H, -(alquil C^1-6)-CO²H, -C(O)(alquilo C^1-6), -C(O)(alquil C¹-e)-OH, -N(H)C(O)(alquilo C^1-6), -C(O)NH², -C(O)N(H)(alquilo C^1-6), -C(O)N(alquilo C^1-6)²,-C(O)(heterocicloalquilo C^2-7), y -S(O)²(alquilo C^1-6). Otra realización es un compuesto de fórmula (III), en la que R4 es un anillo heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados de halógeno, alquilo C^1-6, -(alquil C^1-6)-OH, fluoroalquilo C^1-6, -CO²H, -(alquil C^1-6)-CO²H. Otra realización es un compuesto de fórmula (III), en la que R4 es un anillo heteroarilo de 5 miembros opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados de halógeno, hidroxi, alquilo C^1-6, -(alquil C^1-6)-OH, fluoroalquilo C^1-6, cicloalquilo C^3-6, -CO²H, -(alquil C^1-6)-CO²H, -C(O)(alquilo C^1-6), -C(O)(alquil C¹-⁶)-Oh , -N(H)C(O)(alquilo C^1-6), -C(O)NH², -C(O)N(H)(alquilo C^1-6), -C(O)N(alquilo C^1-6)², -C(O)(heterocicloalquilo C^2-7), y -S(O)²(alquilo C^1-6). Otra realización es un compuesto de fórmula (III), en la que R4 es un anillo heteroarilo de 5 miembros opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados de halógeno, alquilo C^1-6, -(alquil C^1-6)-OH, fluoroalquilo C^1-6, -CO²H, -(alquil C^1-6)-CO²H. Otra realización es un compuesto de fórmula (III), en la que R4 es un anillo heteroarilo de 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados de halógeno, hidroxi, alquilo C^1-6, -(alquil C^1-6)-OH, fluoroalquilo C^1-6, cicloalquilo C^3-6, -CO²H, -(alquil C^1-6)-CO²H, -C(O)(alquilo C^1-6), -C(O)(alquil C^1-6)-OH, -N(H)C(O)(alquilo C^1-6), -C(O)NH², -C(O)N(H)(alquilo C^1-6), -C(O)N(alquilo C^1-6)², -C(O)(heterocicloalquilo C^2-7), y -S(O)²(alquilo C^1-6). Otra realización es un compuesto de fórmula (III), en la que R4 es un anillo heteroarilo de 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados de halógeno, alquilo C^1-6, -(alquil C^1-6)-OH, fluoroalquilo C^1-6, -CO²H, -(alquil C^1-6)-CO²H. Otra realización es un compuesto de fórmula (III), en la que R4 es:

Otra realización es un compuesto de fórmula (III), en la que R4 es:

Otra realización es un compuesto de fórmula (III), en la que R4 es (alquil C^1-6)-heterocicloalquilo opcionalmente sustituido. Otra realización es un compuesto de fórmula (III), en la que R4 es heterocicloalquilo opcionalmente sustituido. Otra realización es un compuesto de fórmula (ⁱⁱⁱ), en la que R4 es heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, hidroxi, alquilo C^1-6, -(alquil C^1-6)-OH, fluoroalquilo C^1-6, cicloalquilo C^3-6, -CO²H, -(alquil C^1-6)-CO²H, -C(O)(alquilo C^1-6), -C(O)(alquil C^1-6)-OH,-N(H)C(O)(alquilo C^1-6), -C(O)NH², -C(O)N(H)(alquilo C^1-6), -C(O)N(alquilo C^1-6)², -C(O)(heterocicloalquilo C^2-7), y -S(O)²(alquilo C^1-6). Otra realización es un compuesto de fórmula (III), en la que R4 es heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados de halógeno, hidroxi, alquilo C^1-6, -(alquil C¹-⁶)-Oh , fluoroalquilo C^1-6, cicloalquilo C^3-6, -CO²H, -(alquil C^1-6)-CO²H, -C(O)(alquilo C^1-6), -C(O)(alquil C^1-6)-OH, -N(H)C(O)(alquilo C^1-6), -C(O)NH², -C(O)N(H)(alquilo C^1-6), -C(O)N(alquilo C^1-6)², -C(O)(heterocicloalquilo C^2-7), y -S(O)²(alquilo C^1-6). Otra realización es un compuesto de fórmula (III), en la que R4 es heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, y el heterocicloalquilo es un heterocicloalquilo monocíclico de 4-6 miembros, un heterocicloalquilo bicíclico de 8-9 miembros, un heterocicloalquilo con puente de 7-8 miembros, un heterocicloalquilo condensado 5,5, o un heterocicloalquilo espirocíclico de 8-11 miembros. Otra realización es un compuesto de fórmula (III), en la que R4 es un heterocicloalquilo monocíclico de 4-6 miembros opcionalmente sustituido. Otra realización es un compuesto de fórmula (III), en la que R4 es un heterocicloalquilo bicíclico de 8-9 miembros opcionalmente sustituido. Otra realización es un compuesto de fórmula (III), en la que R4 es un heterocicloalquilo con puente de 7-8 miembros opcionalmente sustituido. Otra realización es un compuesto de fórmula (III), en la que R4 es un heterocicloalquilo condensado 5,5 opcionalmente sustituido. Otra realización es un compuesto de fórmula (III), en la que R4 es un heterocicloalquilo espirocíclico de 8-11 miembros opcionalmente sustituido. Otra realización es un compuesto de fórmula (III), en la que R4 es heterocicloalquilo opcionalmente sustituido seleccionado de:

Otra realización es un compuesto de fórmula (III), en la que R4 es heterocicloalquilo opcionalmente sustituido seleccionado de:

Otra realización es un compuesto de fórmula (III), en la que R4 es -OR7. Otra realización es un compuesto de fórmula (III), en la que R4 es -OR7, y R7 es H, alquilo C^1-6, un fenilo opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo C^1-6, fluoroalquilo C^1-6, o alcoxi C^1-6, un (alquil C^1-6)fenilo opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo C^1-6, fluoroalquilo C^1-6, o alcoxi C^1-6, un heteroarilo opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo C^1-6, o fluoroalquilo C^1-6, un heterocicloalquilo monocíclico de 5-6 miembros opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo C^1-6, fluoroalquilo C^1-6, o cicloalquilo C^3-6, o un -(alquil -C^1-6)C(O)NR10R11. Otra realización es un compuesto de fórmula (III), en la que R4 es -OR7, y R7 es alquilo C^1-6. Otra realización es un compuesto de fórmula (III), en la que R4 es -OR7, y R7 es fenilo opcionalmente sustituido. Otra realización es un compuesto de fórmula (III), en la que R4 es -OR7, y R7 es fenilo opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo C^1-6, fluoroalquilo C^1-6, o alcoxi C^1-6. Otra realización es un compuesto de fórmula (III), en la que R4 es -OR7, y R7 es (alquil C^1-6)fenilo opcionalmente sustituido. Otra realización es un compuesto de fórmula (III), en la que R4 es -OR7, y R7 es (alquil C^1-6)fenilo opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo C^1-6, fluoroalquilo C^1-6, o alcoxi C^1-6. Otra realización es un compuesto de fórmula (III), en la que R4 es -OR7, y R7 es heteroarilo opcionalmente sustituido. Otra realización es un compuesto de fórmula (III), en la que R4 es -OR7, y R7 es heteroarilo opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo C^1-6, o fluoroalquilo C^1-6. Otra realización es un compuesto de fórmula (III), en la que R4 es -OR7, y R7 es heterocicloalquilo opcionalmente sustituido. Otra realización es un compuesto de fórmula (III), en la que R4 es -OR7, y R7 es un heterocicloalquilo monocíclico de 5-6 miembros opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo C^1-6, fluoroalquilo C^1-6, o cicloalquilo C^3-6. Otra realización ^{es un compuesto de fórmula (III), en la que R4 es} -Or7, ^{y R7 es -(alquil C1-6)C(O)NR10R11. Otra realización es un}compuesto de fórmula (III), en la que R4 es -OR7, y R7 es -(alquil C^1-6)C(O)NR10R11, y R10 y R12son cada uno independientemente H, o alquilo C^1-6. Otra realización es un compuesto de fórmula (III), en la que R4 es -OR7, y R7 es -(alquil C^1-6)C(O)NR10R11, y R10 y R11 junto con el nitrógeno al cual están unidos se combinan para formar un anillo heterocicloalquilo. Otra realización es un compuesto de fórmula (III), en la que R4 es -OR7, y R7 es alquilo C¹-⁶,

Otra realización es un compuesto de fórmula (III), en la que R4 es -OR7, y R7 es:

Otra realización es un compuesto de fórmula (III), en la que R4 es -CO²H. Otra realización es un compuesto de fórmula (III), en la que R4 es -C(O)NR8R9. Otra realización es un compuesto de fórmula (III), en la que R4 es -C(O)NR8R9, y R8 y R9 son cada uno independientemente H, o alquilo C^1-6. Otra realización es un compuesto de fórmula (III), en la que R4 es -C(O)NR8R9, y R8 y R9 son H. Otra realización es un compuesto de fórmula (III), en la que R4 es -C(O)NR8R9, y R8 es H y R9 es alquilo C^1-6. Otra realización es un compuesto de fórmula (III), en la que R4 es -C(O)NR8R9, y R8 y R9 son alquilo C^1-6. Otra realización es un compuesto de fórmula (III), en la que R4 es -C(O)NR8R9, y R8 y R9 junto con el nitrógeno al cual están unidos se combinan para formar un anillo heterocicloalquilo opcionalmente sustituido. Otra realización es un compuesto de fórmula (III), en la que R4 es -C(O)NR8R9, y R8 y R9 junto con el nitrógeno al cual están unidos se combinan para formar un anillo heterocicloalquilo no sustituido.

Otra realización es un compuesto de fórmula (III), en la que R5 es H. Otra realización es un compuesto de fórmula (III), en la que R5 es halógeno. Otra realización es un compuesto de fórmula (III), en la que R5 es -Cl. Otra realización es un compuesto de fórmula (III), en la que R5 es -F. Otra realización es un compuesto de fórmula (III), en la que R5 es alquilo C^1-6. Otra realización es un compuesto de fórmula (III), en la que R5 es haloalquilo C^1-6. Otra realización es un compuesto de fórmula (III), en la que R5 es -CF³. Otra realización es un compuesto de fórmula (III), en la que R5 es fenilo.

Otra realización es un compuesto de fórmula (III), en la que R6 es H. Otra realización es un compuesto de fórmula (III), en la que R6 es halógeno. Otra realización es un compuesto de fórmula (III), en la que R6 es -Cl. Otra realización es un compuesto de fórmula (III), en la que R6 es -F. Otra realización es un compuesto de fórmula (III), en la que R6 es alquilo C^1-6.

Otras realizaciones proporcionadas en la presente incluyen combinaciones de una o más de las realizaciones concretas indicadas anteriormente.

En algunas realizaciones, el compuesto descrito en la presente se selecciona de:

Preparación de compuestos

Los compuestos usados en las reacciones descritas en la presente se fabrican según técnicas de síntesis orgánica, comenzando a partir de productos químicos disponibles en el mercado y/o a partir de compuestos descritos en la bibliografía química. Los "productos químicos disponibles en el mercado" se obtienen de fuentes comerciales convencionales, que incluyen Acros Organics (Geel, Bélgica), Aldrich Chemical (Milwaukee, WI, que incluye Sigma Chemical y Fluka), Apin Chemicals Ltd. (Milton Park, Reino Unido), Ark Pharm, Inc. (Libertyville, IL), Avocado Research (Lancashire, Reino Unido), BDH Inc. (Toronto, Canadá), Bionet (Cornwall, Reino Unido), Chemservice Inc. (West Chester, PA), Combi-blocks (San Diego, CA), Crescent Chemical Co. (Hauppauge, NY), eMolecules (San Diego, CA), Fisher Scientific Co. (Pittsburgh, PA), Fisons Chemicals (Leicestershire, Reino Unido), Frontier Scientific (Logan, UT), ICN Biomedicals, Inc. (Costa Mesa, CA), Key Organics (Cornwall, Reino Unido), Lancaster Synthesis (Windham, NH), Matrix Scientific, (Columbia, SC), Maybridge Chemical Co. Ltd. (Cornwall, Reino Unido), Parish Chemical Co. (Orem, UT), Pfaltz & Bauer, Inc. (Waterbury, CN), Polyorganix (Houston, TX), Pierce Chemical Co. (Rockford, IL), Riedel de Haen AG (Hanover, Alemania), Ryan Scientific, Inc. (Mount Pleasant, SC), Spectrum Chemicals (Gardena, CA), Sundia Meditech, (Shanghai, China), TCI America (Portland, OR), Trans World Chemicals, Inc. (Rockville, MD), y WuXi (Shanghai, China).

Los libros de referencia y ensayos adecuados que detallan la síntesis de reactantes útiles en la preparación de los compuestos descritos en la presente, o que proporcionan referencias a artículos que describen la preparación, incluyen, por ejemplo, "Synthetic Organic Chemistry", John Wiley & Sons, Inc., Nueva York; S. R. Sandler et al., "Organic Functional Group Preparations", 2a ed., Academic Press, Nueva York, 1983;H. O. House, "Modern Synthetic Reactions", 2a ed., W. A. Benjamin, Inc., Menlo Park, Calif. 1972; T. L. Gilchrist, "Heterocyclic Chemistry", 2a ed., John Wiley & Sons, Nueva York, 1992; J. March, "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure", 4a ed., Wiley-Interscience, Nueva York, 1992. Otros libros de referencia y ensayos adecuados que detallan la síntesis de reactantes útiles en la preparación de los compuestos descritos en la presente, o que proporcionan referencias a artículos que describen la preparación, incluyen, por ejemplo, Fuhrhop, J. y Penzlin G., "Organic Synthesis: Concepts, Methods, Starting Materials", segunda edición, revisada y ampliada (1994), John Wiley & Sons, ISBN: 3-527-29074-5;Hoffman, R.V., "Organic Chemistry, An Intermediate Text" (1996), Oxford University Press, ISBN 0-19-509618-5;Larock, R. C., "Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations", 2a edición (1999), Wiley-VCH, ISBN: 0-471-19031-4;March, J., "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure", 4a edición (1992), John Wiley & Sons, ISBN: 0-471-60180-2;Otera, J. (editor), "Modern Carbonyl Chemistry" (2000), Wiley-VCH, iSBN: 3-527-29871-1;Patai, S., "Patai's 1992 Guide to the Chemistry of Functional Groups" (1992), Interscience, ISBN: 0-471-93022-9;Solomons, T. W. G., "Organic Chemistry", 7a edición (2000), John Wiley & Sons, ISBN: 0-471-19095-0; Stowell, J.C., "Intermediate Organic Chemistry", 2a edición (1993), Wiley-Interscience, ISBN: 0-471-57456-2; "Industrial Organic Chemicals: Starting Materials and Intermediates: An Ullmann's Encyclopedia" (1999), John Wiley & Sons, ISBN: 3-527-29645-X, en 8 volúmenes; "Organic Reactions" (1942-2000), John Wiley & Sons, en más de 55 volúmenes; y "Chemistry of Functional Groups", John Wiley & Sons, en 73 volúmenes.

También se identifican reactantes específicos y análogos a través de los índices de productos químicos conocidos preparados por the Chemical Abstract Service of the American Chemical Society, que están disponibles en la mayoría de las bibliotecas públicas y universitarias, así como a través de bases de datos en línea (the American Chemical Society, Washington, D.C.). Los productos químicos que son conocidos, pero que no están disponibles en el mercado en catálogos, son preparados por casas comerciales de síntesis química por encargo, que proporcionan servicios de síntesis por encargo a muchas de las casas comerciales de suministro de productos químicos convencionales (por ejemplo, las listadas anteriormente). Una referencia para la preparación y la selección de sales farmacéuticas de los compuestos de pirazol descritos en la presente es P. H. Stahl y C. G. Wermuth, "Handbook of Pharmaceutical Salts", Verlag Helvetica Chimica Acta, Zúrich, 2002.

Otras formas de los compuestos de pirazol descritos en la presente

Isómeros

Además, en algunas realizaciones, los compuestos descritos en la presente existen como isómeros geométricos. En algunas realizaciones, los compuestos descritos en la presente poseen uno o más dobles enlaces. Los compuestos presentados en la presente incluyen todos los isómeros cis, trans, syn, anti, entgegen (E), y zusammen (Z), así como sus correspondientes mezclas. En algunas situaciones, los compuestos existen como tautómeros. Los compuestos descritos en la presente incluyen todos los tautómeros posibles dentro de las fórmulas descritas en la presente. En algunas situaciones, los compuestos descritos en la presente poseen uno o más centros quirales, y cada centro existe en la configuración R o en la configuración S. Los compuestos descritos en la presente incluyen todas las formas diastereoméricas, enantioméricas y epiméricas, así como sus correspondientes mezclas. En otras realizaciones de los compuestos y de los métodos proporcionados en la presente, las mezclas de enantiómeros y/o diastereoisómeros, que surgen a partir de una única etapa preparativa, combinación o interconversión, son útiles para las aplicaciones descritas en la presente. En algunas realizaciones, los compuestos descritos en la presente se preparan como enantiómeros ópticamente puros mediante resolución cromatográfica quiral de la mezcla racémica. En algunas realizaciones, los compuestos descritos en la presente se preparan como sus estereoisómeros individuales haciendo reaccionar una mezcla racémica del compuesto con un agente de resolución ópticamente activo para formar una pareja de compuestos diastereoisoméricos, separando los diastereómeros y recuperando los enantiómeros ópticamente puros. En algunas realizaciones, se prefieren los complejos disociables (por ejemplo, sales diastereoméricas cristalinas). En algunas realizaciones, los diastereómeros tienen propiedades físicas diferenciadas (por ejemplo, puntos de fusión, puntos de ebullición, solubilidades, reactividad, etc.) y se separan aprovechando estas diferencias. En algunas realizaciones, los diastereómeros se separan mediante cromatografía quiral o, preferiblemente, mediante técnicas de separación/resolución basadas en diferencias en la solubilidad. En algunas realizaciones, el enantiómero ópticamente puro después se recupera, junto con el agente de resolución, mediante cualquier medio práctico que no produzca una racemización.

Compuestos marcados

En algunas realizaciones, los compuestos descritos en la presente existen en sus formas isotópicamente marcadas. En algunas realizaciones, los métodos descritos en la presente incluyen métodos para tratar enfermedades mediante la administración de dichos compuestos isotópicamente marcados. En algunas tratados realizaciones, los métodos descritos en la presente incluyen métodos para tratar enfermedades mediante la administración de dichos compuestos isotópicamente marcados en forma de composiciones farmacéuticas. Así, en algunas realizaciones, los compuestos descritos en la presente incluyen compuestos isotópicamente marcados, que son idénticos a los indicados en la presente, excepto por el hecho de que uno o más átomos están reemplazados por un átomo que tiene una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o el número másico que se encuentra habitualmente en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que se incorporan en los compuestos de la invención incluyen isótopos del hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, azufre, flúor y cloro, tales como 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F y 36Cl, respectivamente. Los compuestos descritos en la presente, y sus metabolitos, sales farmacéuticamente aceptables, ésteres, profármacos, solvatos, hidratos o derivados que contienen los isótopos mencionados anteriormente y/u otros isótopos de otros átomos se encuentran dentro del alcance de esta invención. Ciertos compuestos isotópicamente marcados, por ejemplo, aquellos en los que se incorporan isótopos radiactivos, tales como 3H y 14C, son útiles en ensayos de distribución tisular de fármacos y/o sustratos. Los isótopos tritiados, es decir, 3H, y de carbono-14, es decir, 14C, son particularmente preferidos por su facilidad de preparación y detectabilidad. Además, la sustitución con isótopos pesados, tales como deuterio, es decir, 2H, produce ciertas ventajas terapéuticas que resultan de su mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, mayor semivida in vivo o menores requisitos de dosificación. En algunas realizaciones, los compuestos isotópicamente marcados, sus sales farmacéuticamente aceptables, ésteres, profármacos, solvatos, hidratos o derivados se preparan mediante cualquier método adecuado.

En algunas realizaciones, los compuestos descritos en la presente se marcan mediante otros medios que incluyen, pero no se limitan al uso de cromóforos o restos fluorescentes, marcadores bioluminiscentes o marcadores quimioluminiscentes.

Sales farmacéuticamente aceptables

En algunas realizaciones, los compuestos descritos en la presente existen como sus sales farmacéuticamente aceptables. En algunas realizaciones, los métodos descritos en la presente incluyen métodos para tratar enfermedades mediante la administración de dichas sales farmacéuticamente aceptables. En algunas realizaciones, los métodos descritos en la presente incluyen métodos para tratar enfermedades mediante la administración de dichas sales farmacéuticamente aceptables en forma de composiciones farmacéuticas.

En algunas realizaciones, los compuestos descritos en la presente poseen grupos ácidos o básicos y, por tanto, reaccionan con cualquiera de una serie de bases inorgánicas u orgánicas, y ácidos inorgánicos y orgánicos, para formar una sal farmacéuticamente aceptable. En algunas realizaciones, estas sales se preparan in situ durante el aislamiento y la purificación finales de los compuestos de la invención, o por separado haciendo reaccionar un compuesto purificado en su forma libre con un ácido o base adecuado, y aislando la sal formada de esta manera. Solvatos

En algunas realizaciones, los compuestos descritos en la presente existen como solvatos. La invención proporciona métodos para tratar enfermedades mediante la administración de dichos solvatos. La invención proporciona además métodos para tratar enfermedades mediante la administración de dichos solvatos en forma de composiciones farmacéuticas.

Los solvatos contienen cantidades estequiométricas o no estequiométricas de un disolvente y, en algunas realizaciones, se forman durante el proceso de cristalización con disolventes farmacéuticamente aceptables, tales como agua, etanol y similares. Los hidratos se forman cuando el disolvente es agua, o los alcoholatos se forman cuando el disolvente es alcohol. Los solvatos de los compuestos descritos en la presente se preparan o se forman de modo conveniente durante los procesos descritos en la presente. Solo como ejemplo, los hidratos de los compuestos descritos en la presente se preparan de modo conveniente mediante recristalización a partir de una mezcla de disolventes acuoso/orgánicos, usando disolventes orgánicos que incluyen, pero no se limitan a dioxano, tetrahidrofurano o MeOH. Además, los compuestos proporcionados en la presente existen en formas no solvatadas y también solvatadas. En general, las formas solvatadas se consideran equivalentes a las formas no solvatadas para los objetivos de los compuestos y los métodos proporcionados en la presente.

Profármacos

En algunas realizaciones, los compuestos descritos en la presente existen en forma de profármaco. La invención proporciona métodos para tratar enfermedades mediante la administración de dichos profármacos. La invención proporciona además métodos para tratar enfermedades mediante la administración de dichos profármacos en forma de composiciones farmacéuticas.

En algunas realizaciones, los profármacos incluyen compuestos en los que un resto aminoácido, o una cadena polipeptídica de dos o más (por ejemplo, dos, tres o cuatro) restos aminoácidos se une covalentemente a través de un enlace amida o éster a un grupo amino, hidroxi o ácido carboxílico libre de los compuestos de la presente invención. Los restos aminoácidos incluyen, pero no se limitan a los 20 aminoácidos naturales y también incluyen 4-hidroxiprolina, hidroxilisina, demosina, isodemosina, 3-metilhistidina, norvalina, beta-alanina, ácido gammaaminobutírico, citrulina, homocisteína, homoserina, ornitina y metionina sulfona. En otras realizaciones, los profármacos incluyen compuestos en los que un resto aminoácido, o un oligonucleótido de dos o más (por ejemplo, dos, tres o cuatro) restos aminoácidos se une covalentemente a un compuesto de la presente invención.

Los profármacos farmacéuticamente aceptables de los compuestos descritos en la presente también incluyen, pero no se limitan a ésteres, carbonatos, tiocarbonatos, derivados de N-acilo, derivados de N-aciloxialquilo, derivados cuaternarios de aminas terciarias, bases de N-Mannich, bases de Schiff, conjugados de aminoácidos, ésteres de fosfato, sales metálicas y ésteres de sulfonato. En algunas realizaciones, los compuestos que tienen grupos amino, amido, hidroxi o carboxílico libres se convierten en profármacos. Por ejemplo, los grupos carboxilo libres se derivatizan como amidas o alquil ésteres. En ciertos casos, todos estos restos de profármaco incorporan grupos que incluyen, pero no se limitan a funcionalidades éter, amina y ácido carboxílico.

Los profármacos de hidroxi incluyen ésteres, tales como, pero no limitados a ésteres de aciloxialquilo (por ejemplo, aciloximetilo, aciloxietil), ésteres de alcoxicarboniloxialquilo, ésteres de alquilo, ésteres de arilo, ésteres de fosfato, ésteres de sulfonato, ésteres de sulfato y ésteres que contienen disulfuro; éteres, amidas, carbamatos, hemisuccinatos, dimetilaminoacetatos y fosforiloximetiloxicarbonilos, tal como se esboza en Advanced Drug Delivery Reviews, 1996, 19, 115.

Los profármacos derivados de amina incluyen, pero no se limitan a los siguientes grupos y combinaciones de grupos:

así como sulfonamidas y fosfonamidas.

En ciertos casos, los sitios sobre cualquier porción de un anillo aromático son susceptibles a diversas reacciones metabólicas, por tanto, la incorporación de sustituyentes apropiados en las estructuras de anillos aromáticos reduce, minimiza o elimina esta vía metabólica.

Metabolitos

En algunas realizaciones, los compuestos de pirazol descritos en la presente son susceptibles a diversas reacciones metabólicas. Por tanto, en algunas realizaciones, la incorporación de sustituyentes apropiados en la estructura reducirá, minimizará o eliminará una vía metabólica. En realizaciones concretas, el sustituyente apropiado para disminuir o eliminar la susceptibilidad de un anillo aromático frente a reacciones metabólicas es, solo como ejemplo, un halógeno o un grupo alquilo.

En otras realizaciones o en realizaciones adicionales, los compuestos de pirazol descritos en la presente se metabolizan tras la administración a un organismo que necesita producir un metabolito, que después se usa para producir un efecto deseado, que incluye un efecto terapéutico deseado.

Composiciones farmacéuticas

En ciertas realizaciones, el compuesto de fórmula (III), según se describe en la presente, se administra como un producto químico puro. En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula (III) descrito en la presente se combina con un vehículo farmacéuticamente adecuado o aceptable (también denominado en la presente un excipiente farmacéuticamente adecuado (o aceptable), excipiente fisiológicamente adecuado (o aceptable), o vehículo fisiológicamente adecuado (o aceptable)) seleccionado basándose en una vía de administración elegida y la práctica farmacéutica convencional, según se describe, por ejemplo, en Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Gennaro, 21a ed., Mack Pub. Co., Easton, PA (2005)).

Por consiguiente, en la presente se proporciona una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de fórmula (III) descrito en la presente, o uno de sus estereoisómeros, sales farmacéuticamente aceptables, hidratos, solvatos, o N-óxidos, junto con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables. El vehículo o vehículos (o el excipiente o excipientes) es aceptable o adecuado si el vehículo es compatible con los otros ingredientes de la composición y no es perjudicial para el receptor (es decir, el sujeto) de la composición.

En ciertas realizaciones, el compuesto de fórmula (III), según se describe en la presente, es sustancialmente puro, ya que contiene menos de aproximadamente 5%, o menos de aproximadamente 1%, o menos de aproximadamente 0,1%, de otras moléculas pequeñas orgánicas, tales como intermedios o subproductos contaminantes que se crean, por ejemplo, en una o más de las etapas de un método de síntesis.

Estas formulaciones incluyen las formulaciones adecuadas para la administración oral, rectal, tópica, bucal, parenteral (por ejemplo, subcutánea, intramuscular, intradérmica o intravenosa), rectal, vaginal, o en aerosol, aunque la forma de administración más adecuada en cualquier caso concreto dependerá del grado y la gravedad del trastorno que se está tratando y de la naturaleza del compuesto concreto que se está usando. Por ejemplo, las composiciones descritas se formulan como una dosis unitaria y/o se formulan para la administración oral o subcutánea.

Los ejemplos de composiciones farmacéuticas se usan en forma de una preparación farmacéutica, por ejemplo, en forma sólida, semisólida o líquida, que incluye uno o más de un compuesto descrito, como ingrediente activo, mezclado con un vehículo o excipiente orgánico o inorgánico adecuado para aplicaciones externas, entéricas o parenterales. En algunas realizaciones, el ingrediente activo se combina, por ejemplo, con los vehículos farmacéuticamente aceptables no tóxicos habituales para comprimidos, gránulos, cápsulas, supositorios, disoluciones, emulsiones, suspensiones y cualquier otra forma adecuada para el uso. El compuesto activo concreto se incluye en la composición farmacéutica en una cantidad suficiente para producir el efecto deseado sobre el proceso o trastorno de la enfermedad.

En algunas realizaciones, para preparar composiciones sólidas, tales como comprimidos, el ingrediente activo principal se mezcla con un vehículo farmacéutico, por ejemplo, ingredientes para la formación de comprimidos convencionales, tales como almidón de maíz, lactosa, sacarosa, sorbitol, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio, fosfato de dicalcio o gomas, y otros diluyentes farmacéuticos, por ejemplo, agua, para formar una composición de preformulación sólida que contiene una mezcla homogénea de un compuesto descrito o una de sus sales farmacéuticamente aceptables no tóxicas. Cuando se indica que estas composiciones de preformulación son homogéneas, esto significa que el ingrediente activo está disperso de modo uniforme a través de la composición, de manera que la composición se subdivide con facilidad en formas de dosificación unitarias igualmente eficaces, tales como comprimidos, píldoras y cápsulas.

En las formas de dosificación sólidas para la administración oral (cápsulas, comprimidos, píldoras, grageas, polvos, gránulos y similares), la composición de la presente se mezcla con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables, tales como citrato de sodio o fosfato de dicalcio y/o cualquiera de los siguientes: (1) cargas o extensores, tales como almidones, celulosa, celulosa microcristalina, celulosa microcristalina silicificada, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y/o ácido silícico; (2) ligantes, tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, hipromelosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarosa y/o goma arábiga; (3) humectantes, tales como glicerol; (4) agentes disgregantes, tales como crospovidona, croscarmelosa sodio, almidón glicolato de sodio, agar-agar, carbonato de calcio, almidón de patata o de tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos, y carbonato de calcio; (5) agentes retardantes de la disolución, tales como parafina; (6) acelerantes de la absorción, tales como compuestos de amonio cuaternario; (7) agentes humectantes, tales como, por ejemplo, docusato de sodio, alcohol cetílico y monoestearato de glicerol; (8) absorbentes, tales como caolín y arcilla de bentonita; (9) lubricantes, tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, laurilsulfato de sodio, y sus mezclas; y (10) agentes colorantes. En el caso de las cápsulas, los comprimidos y las píldoras, en algunas realizaciones, las composiciones comprenden agentes tamponantes. En algunas realizaciones, también se emplean composiciones sólidas de un tipo similar como cargas en cápsulas de gelatina con relleno blando y duro usando excipientes, tales como lactosa o azúcares de la leche, así como polietilenglicoles de peso molecular alto y similares.

En algunas realizaciones, se prepara un comprimido mediante prensado o moldeado, opcionalmente con uno o más ingredientes secundarios. En algunas realizaciones, se preparan comprimidos prensados usando ligantes (por ejemplo, gelatina o hidroxipropilmetilcelulosa), lubricantes, diluyentes inertes, conservantes, disgregantes (por ejemplo, almidón glicolato de sodio o carboximetilcelulosa de sodio reticulada), agentes tensioactivos o dispersantes. En algunas realizaciones, se preparan comprimidos moldeados moldeando una mezcla de la composición de la presente humedecida con un diluyente líquido inerte en una máquina adecuada. En algunas realizaciones, los comprimidos y otras formas de dosificación sólidas, tales como grageas, cápsulas, píldoras y gránulos, se conforman con surcos o se preparan con revestimientos y cubiertas, tales como revestimientos entéricos y otros revestimientos.

Las composiciones para inhalación o insuflación incluyen disoluciones y suspensiones en disolventes acuosos u orgánicos farmacéuticamente aceptables, o sus mezclas, y polvos. Las formas de dosificación líquidas para la administración oral incluyen emulsiones, microemulsiones, disoluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables. Además de la composición de la presente, en algunas realizaciones, las formas de dosificación líquidas contienen diluyentes inertes tales como, por ejemplo, agua u otros disolventes, agentes solubilizantes y emulgentes, tales como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1,3-butilenglicol, aceites (en particular, aceites de semilla de algodón, cacahuete, maíz, germen, oliva, ricino y sésamo), glicerol, alcohol tetrahidrofurílico, polietilenglicoles y ésteres de ácidos grasos de sorbitano, ciclodextrinas y sus mezclas.

En algunas realizaciones, las suspensiones, además de la composición de la presente, contienen agentes suspensores tales como, por ejemplo, alcoholes isoestearílicos etoxilados, polioxietilensorbitol y ésteres de sorbitano, celulosa microcristalina, metahidróxido de aluminio, bentonita, agar-agar y tragacanto, y sus mezclas. En algunas realizaciones, las formulaciones para la administración rectal o vaginal se presentan como un supositorio, que se prepara mezclando una composición de la presente con uno o más excipientes o vehículos no irritantes adecuados que comprenden, por ejemplo, manteca de cacao, polietilenglicol, una cera para supositorio o un salicilato, y que son sólidos a temperatura ambiente, pero líquidos a la temperatura corporal y, por tanto, se fundirán en la cavidad corporal y liberarán el agente activo.

Las formas de dosificación para la administración transdérmica de una composición de la presente incluyen polvos, pulverizados, ungüentos, pastas, cremas, lociones, geles, disoluciones, parches e inhalantes. En algunas realizaciones, el componente activo se mezcla bajo condiciones estériles con un vehículo farmacéuticamente aceptable y con cualquier conservante, tampón o propelente que sea necesario.

En algunas realizaciones, los ungüentos, pastas, cremas y geles contienen, además de una composición de la presente, excipientes, tales como grasas animales y vegetales, aceites, ceras, parafinas, almidón, tragacanto, derivados de celulosa, polietilenglicoles, siliconas, bentonitas, ácido silícico, talco y óxido de cinc, o sus mezclas. En algunas realizaciones, los polvos y los pulverizados contienen, además de una composición de la presente, excipientes, tales como lactosa, talco, ácido silícico, hidróxido de aluminio, silicatos de calcio y polvo de poliamida, o mezclas de estas sustancias. En algunas realizaciones, los pulverizados contienen además propelentes adaptados, tales como clorofluorohidrocarburos e hidrocarburos no sustituidos volátiles, tales como butano y propano.

En algunas realizaciones, los compuestos descritos en la presente se formulan como colirios para la administración oftálmica.

Como alternativa, las composiciones y los compuestos descritos en la presente se administran mediante un aerosol. Esto se logra preparando un aerosol acuoso, una preparación liposómica o partículas sólidas que contengan el compuesto. En algunas realizaciones, se usa una suspensión no acuosa (por ejemplo, un propelente de fluorocarbono). En algunas realizaciones, se usan nebulizadores sónicos porque minimizan la exposición del agente al cizallamiento, que provoca la degradación de los compuestos contenidos en las composiciones de la presente. Normalmente, un aerosol acuoso se fabrica formulando una disolución o suspensión acuosa de una composición de la presente junto con vehículos y estabilizantes farmacéuticamente aceptables convencionales. Los vehículos y estabilizantes varían según los requisitos de la composición de la presente concreta, pero generalmente incluyen tensioactivos no iónicos (Tweens, Pluronics, o polietilenglicol), proteínas inocuas, tales como albúmina de suero, ésteres de sorbitano, ácido oleico, lecitina, aminoácidos, tales como glicina, tampones, sales, azúcares o alcoholes de azúcares. Los aerosoles en general se preparan a partir de disoluciones isotónicas.

Las composiciones farmacéuticas adecuadas para la administración parenteral comprenden una composición de la presente en combinación con una o más disoluciones, dispersiones, suspensiones o emulsiones acuosas o no acuosas, isotónicas y estériles farmacéuticamente aceptables, o polvos estériles que se reconstituyen en disoluciones o suspensiones inyectables estériles justo antes de su uso, que, en algunas realizaciones, contienen antioxidantes, tampones, bacteriostatos, solutos que hacen que la formulación sea isotónica con la sangre del receptor previsto, o agentes suspensores o espesantes.

Los ejemplos de vehículos acuosos y no acuosos adecuados que se emplean en las composiciones farmacéuticas incluyen agua, etanol, polioles (tales como glicerol, propilenglicol, polietilenglicol, y similares), y sus mezclas adecuadas, aceites vegetales, tales como aceite de oliva, y ésteres orgánicos inyectables, tales como oleato de etilo y ciclodextrinas. La fluidez adecuada se mantiene, por ejemplo, mediante el uso de materiales de revestimiento, tales como lecitina, mediante el mantenimiento del tamaño de partícula requerido en el caso de las dispersiones, y mediante el uso de tensioactivos.

También se contemplan formulaciones farmacéuticas entéricas que incluyen un compuesto descrito y un material entérico, y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptables para ellos. Los materiales entéricos se refieren a polímeros que son sustancialmente insolubles en el entorno ácido del estómago y que son predominantemente solubles en los fluidos intestinales a pH específicos. El intestino delgado es la parte del tracto gastrointestinal (intestino) entre el estómago y el intestino grueso, e incluye el duodeno, el yeyuno y el íleon. El pH del duodeno es de aproximadamente 5,5, el pH del yeyuno es de aproximadamente 6,5, y el pH del íleon distal es de aproximadamente 7,5. Por consiguiente, los materiales entéricos no son solubles, por ejemplo, hasta un pH de aproximadamente 5,0, de aproximadamente 5,2, de aproximadamente 5,4, de aproximadamente 5,6, de aproximadamente 5,8, de aproximadamente 6,0, de aproximadamente 6,2, de aproximadamente 6,4, de aproximadamente 6,6, de aproximadamente 6,8, de aproximadamente 7,0, de aproximadamente 7,2, de aproximadamente 7,4, de aproximadamente 7,6, de aproximadamente 7,8, de aproximadamente 8,0, de aproximadamente 8,2, de aproximadamente 8,4, de aproximadamente 8,6, de aproximadamente 8,8, de aproximadamente 9,0, de aproximadamente 9,2, de aproximadamente 9,4, de aproximadamente 9,6, de aproximadamente 9,8, o de aproximadamente 10,0. Los ejemplos de materiales entéricos incluyen acetato ftalato de celulosa ("cellulose acetate phthalate", CAP), ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa ("hydroxypropyl methylcellulose phthalate", HPMCP), poli(acetato ftalato de vinilo) ("polyvinyl acetate phthalate", PVAP), acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulosa ("hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate", HPMCAS), acetato trimelitato de celulosa, succinato de hidroxipropilmetilcelulosa, acetato succinato de celulosa, acetato hexahidroftalato de celulosa, propionato ftalato de celulosa, acetato maleato de celulosa, acetato butirato de celulosa, acetato propionato de celulosa, copolímero de ácido metilmetacrílico y metacrilato de metilo, copolímero de acrilato de metilo, metacrilato de metilo y ácido metacrílico, copolímero de metil vinil éter y anhídrido maleico (serie Gantrez ES), copolímero de metacrilato de etilo-metacrilato de metilo-acrilato de etilclorotrimetilamonio, resinas naturales, tales como zeína, goma laca y coloforio de copal, y varios sistemas de dispersión entérica disponibles en el mercado (por ejemplo, Eudragit L30D55, Eudragit FS30D, Eudragit L100, Eudragit S100, Kollicoat EMM30D, Estacryl 30D, Coateric, y Aquateric). La solubilidad de cada uno de los anteriores materiales es conocida o puede determinarse con facilidad in vitro.

La dosis de la composición que comprende al menos un compuesto de fórmula (III), tal como se describe en la presente, difiere dependiendo de la condición del paciente (por ejemplo, un ser humano), es decir, del estadio de la enfermedad, el estado de salud general, la edad y otros factores.

Las composiciones farmacéuticas se administran de una manera apropiada para la enfermedad que se va a tratar (o prevenir). Una dosis apropiada y una duración y una frecuencia apropiadas de administración vendrán determinadas por factores tales como la condición del paciente, el tipo y la gravedad de la enfermedad del paciente, la forma concreta del ingrediente activo, y el método de administración. En general, una dosis y un régimen de tratamiento apropiados proporcionan la composición o composiciones en una cantidad suficiente para proporcionar un beneficio terapéutico y/o profiláctico (por ejemplo, un mejor resultado clínico, tal como remisiones parciales o completas más frecuentes, o una supervivencia sin enfermedad y/o global más prolongada, o una disminución de la gravedad de los síntomas). Las dosis óptimas en general se determinan usando modelos experimentales y/o ensayos clínicos. En algunas realizaciones, la dosis óptima depende de la masa corporal, el peso o el volumen de sangre del paciente. Las dosis orales generalmente varían de aproximadamente 1,0 mg a aproximadamente 1000 mg, de una a cuatro veces o más diarias.

Métodos

En la presente se describen métodos para modular la actividad de MAGL y/o ABHD6. Los métodos contemplados, por ejemplo, comprenden exponer dicha enzima a un compuesto descrito en la presente. El compuesto utilizado por uno o más de los métodos anteriores es uno de los compuestos genéricos, subgenéricos o específicos descritos en la presente, tal como un compuesto de fórmula (III). También se describe un compuesto de fórmula (III), en el que el compuesto es un inhibidor de MAGL. En algunas realizaciones, en la presente se proporciona compuesto de fórmula (III), en el que el compuesto es un inhibidor de MAGL selectivo. En algunas realizaciones, en la presente se proporciona compuesto de fórmula (III), en el que el compuesto es un inhibidor de ABHD6. En algunas realizaciones, en la presente se proporciona compuesto de fórmula (III), en el que el compuesto es un inhibidor de ABHD6 selectivo. La capacidad de los compuestos descritos en la presente para modular o inhibir MAGL y/o ABHD6 se evalúa mediante procedimientos conocidos en la técnica y/o descritos en la presente. También se describen métodos para tratar una enfermedad asociada con la expresión o la actividad de MAGL y/o ABHD6 en un paciente. En la presente también se describe un compuesto de fórmula (III), en el que el compuesto es selectivo en la inhibición de MAGL o de ABHD6, o de ambos, comparado con la inhibición de otras serina hidrolasas. En la presente también se describe un compuesto de fórmula (III), en el que el compuesto es 10, 100 o 1000 veces más selectivo en la inhibición de MAGL o de ABHD6, o de ambos, comparado con la inhibición de otras serina hidrolasas. En la presente también se describe un compuesto de fórmula (III), en el que el compuesto es 10, 100 o 1000 veces más selectivo en la inhibición de MAGL o de ABHD6, o de ambos, comparado con la inhibición de FAAH. En la presente también se describe un compuesto de fórmula (III), en el que el compuesto es selectivo en la inhibición de MAGL, comparado con ABHD6.

También se describe un método para tratar una enfermedad o un trastorno seleccionado del grupo que consiste en esclerosis múltiple, enfermedad de Alzheimer, y enfermedad inflamatoria intestinal, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (III) descrito en la presente, o uno de sus solvatos, hidratos, tautómeros, W-óxidos, o sales farmacéuticamente aceptables, a un paciente que lo necesita. En algunos ejemplos, la enfermedad es la esclerosis múltiple. En algunos ejemplos, la enfermedad es la enfermedad de Alzheimer. En algunos ejemplos, la enfermedad es la enfermedad inflamatoria intestinal.

En la presente también se describe un método para tratar el dolor en un paciente, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (III) descrito en la presente, o uno de sus solvatos, hidratos, tautómeros, W-óxidos, o sales farmacéuticamente aceptables, a un paciente que lo necesita para tratar dicho dolor. En la presente también se describe un método para tratar el dolor neuropático en un paciente, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (III) descrito en la presente, o uno de sus solvatos, hidratos, tautómeros, W-óxidos, o sales farmacéuticamente aceptables, a un paciente que lo necesita para tratar dicho dolor neuropático. En la presente también se describe un método para tratar el dolor inflamatorio en un paciente, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (III) descrito en la presente, o uno de sus solvatos, hidratos, tautómeros, W-óxidos, o sales farmacéuticamente aceptables, a un paciente que lo necesita para tratar dicho dolor inflamatorio.

En la presente también se describen métodos para tratar y/o prevenir, en un paciente que lo necesita, un trastorno, tal como uno o más de dolor agudo o crónico, dolor de cáncer de hueso, dolor de artritis reumatoide, prurito, vómitos o náuseas, síndrome de Down, enfermedad de Parkinson, epilepsia, úlceras inducidas por NSAID, síndrome de abstinencia de opioides, síndrome de abstinencia del cannabis, síndrome de abstinencia de la nicotina, lesión cerebral traumática, isquemia renal, cánceres (por ejemplo, cánceres de tumores sólidos, tales como cáncer de mama, pulmón, cabeza y cuello, ovárico, sarcoma, melanoma y/o cáncer de próstata); cánceres, tales como melanoma, tumores metastásicos, cánceres de riñón o vejiga, cerebro, cánceres gastrointestinales (por ejemplo, cáncer de colon), leucemia o cánceres de la sangre (por ejemplo, cánceres mieloides, linfoides o monocíticos), daños hepáticos, daños pulmonares, contusiones del músculo esquelético, trastornos inflamatorios y/o trastornos de ansiedad. Los métodos descritos incluyen la administración de una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto descrito.

En la presente también se describe un método para tratar, mejorar y/o prevenir daños como consecuencia de una isquemia, por ejemplo, isquemia hepática o por reperfusión, en un paciente que lo necesita, que comprende administrar un compuesto descrito. En la presente se contemplan métodos para tratar pacientes con trastornos hepáticos que resultan de un estrés oxidativo y/o daños por inflamación, por ejemplo, en la presente se describen métodos para tratar la fibrosis hepática, la sobrecarga de hierro y/o la terapia con corticosteroides que provocan daños hepáticos, en un paciente que lo necesita.

En la presente también se describe un método para tratar el dolor crónico, tal como el dolor inflamatorio, el dolor visceral, el dolor de espalda, el dolor postoperatorio, y el dolor relacionado con migraña, osteoartritis, o artritis reumatoide.

En la presente también se describen métodos para mejorar la función cognitiva en un paciente que padece síndrome de Down o enfermedad de Alzheimer, que comprenden administrar una cantidad eficaz de un compuesto descrito. Los ejemplos de pacientes que padecen síndrome de Down son un paciente pediátrico (por ejemplo, un paciente de 0-11 años de edad, 0-18 años de edad, 0-6 años de edad o, por ejemplo, de 12 a 18 años de edad), un paciente adulto (por ejemplo, 18 años de edad o mayor) o, por ejemplo, un paciente más mayor (por ejemplo, 18-40 años de edad, 20-50 años de edad). En algunos ejemplos, estos pacientes también padecen deterioro cognitivo y/o demencia y/o ataques, que, en algunos ejemplos, son debidos a la producción de prostaglandinas y/o amiloide beta. Por ejemplo, estos pacientes también padecen o presentan uno o más de los siguientes síntomas asociados con un deterioro cognitivo de estadio temprano, intermedio o tardío: pérdida de la capacidad del habla, deterioro de habilidades sociales, pérdida progresiva de actividades de la vida diaria, e incluyen un comportamiento psicótico. En la presente se proporciona, por ejemplo, un método para tratar un paciente que padece síndrome de Down o enfermedad de Alzheimer con deterioro cognitivo, que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto descrito. Estos métodos descritos producen una mejora cognitiva, por ejemplo, medida mediante IQ o la batería de ensayos cognitivos de Arizona (por ejemplo, medida con una batería de ensayos cognitivos diseñada para su uso en individuo con síndrome de Down). Por ejemplo, un paciente tratado empleando un método descrito presenta al menos uno de: aumento en la memoria, mejor memoria o mejor capacidad de habla. En algunos ejemplos, estos métodos descritos provocan que un paciente mejore su calidad de vida, según se mide mediante una escala de comportamiento adaptativo después de dicha administración.

También se describe un método para proporcionar, al menos parcialmente, a un paciente con síndrome de Down un neuroprotector (tal como un compuesto descrito), que provoca un retraso en la aparición de una neurodegeneración o que previene sustancialmente la neurodegeneración. La administración a un paciente se inicia antes de la aparición de la neurodegeneración y/o la aparición de síntomas de neurodegeneración. En la presente se contemplan métodos para tratar y/o mejorar el deterioro cognitivo, mejorar la duración y/o la calidad del sueño y/o tratar PANDAS ("pediatric autoimmune neuropsychiatric disorders associated with streptococcal infections", trastornos neuropsiquiátricos autoinmunológicos pediátricos asociados con infecciones estreptocócicas) en un paciente que lo necesita, que comprenden administrar un compuesto descrito.

En la presente también se describe un método para tratar una enfermedad o un trastorno en un paciente que lo necesita, que comprende administrar al paciente que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (III) descrito en la presente, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o solvatos, en el que la enfermedad o el trastorno se selecciona del grupo que consiste en trastorno de epilepsia/ataques, neuromielitis óptica (NMO), síndrome de Tourette, trastorno de tics motores persistentes, trastorno de tics vocales persistentes, y dolor abdominal asociado con el síndrome del intestino irritable. En la presente también se describe un método para tratar un trastorno de epilepsia/ataques en un paciente que lo necesita, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (III) descrito en la presente, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o solvatos. En la presente también se describe un método para tratar la neuromielitis óptica (NMO) en un paciente que lo necesita, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (III) descrito en la presente, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o solvatos. En la presente también se describe un método para tratar el síndrome de Tourette en un paciente que lo necesita, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (III) descrito en la presente, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o solvatos. En la presente también se describe un método para tratar un trastorno de tics motores persistentes en un paciente que lo necesita, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (III) descrito en la presente, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o solvatos. En la presente también se describe un método para tratar un trastorno de tics vocales persistentes en un paciente que lo necesita, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (III) descrito en la presente, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o solvatos. En la presente también se describe un método para tratar el dolor abdominal asociado con el síndrome del intestino irritable en un paciente que lo necesita, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (III) descrito en la presente, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o solvatos.

En la presente también se describe un método para tratar el dolor de cáncer, dolor provocado por neuropatía periférica, dolor central, fibromialgia, migraña, crisis dolorosas vasooclusivas en la enfermedad de las células falciformes, dolor de pecho funcional, artritis reumatoide, osteoartritis, dispepsia funcional, o espasticidad, dolor, trastornos del sueño, o disfunción de la vejiga asociada con la esclerosis múltiple, en un paciente que lo necesita, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (III) descrito en la presente, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o solvatos. En la presente también se describe un método para tratar el dolor de cáncer en un paciente que lo necesita, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (III) descrito en la presente, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o solvatos. En la presente también se describe un método para tratar el dolor provocado por neuropatía periférica en un paciente que lo necesita, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (III) descrito en la presente, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o solvatos. En la presente también se describe un método para tratar el dolor central en un paciente que lo necesita, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (III) descrito en la presente, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o solvatos. En la presente también se describe un método para tratar la fibromialgia en un paciente que lo necesita, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (III) descrito en la presente, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o solvatos. En la presente también se describe un método para tratar la migraña en un paciente que lo necesita, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (III) descrito en la presente, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o solvatos. En la presente también se describe un método para tratar las crisis dolorosas vasooclusivas en la enfermedad de las células falciformes en un paciente que lo necesita, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (III) descrito en la presente, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o solvatos. En la presente también se describe un método para tratar la espasticidad, el dolor, los trastornos del sueño, o la disfunción de la vejiga asociada con la esclerosis múltiple en un paciente que lo necesita, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (III) descrito en la presente, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o solvatos. En la presente también se describe un método para tratar el dolor de pecho funcional en un paciente que lo necesita, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (III) descrito en la presente, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o solvatos. En la presente también se describe un método para tratar la artritis reumatoide en un paciente que lo necesita, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (III) descrito en la presente, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o solvatos. En la presente también se describe un método para tratar la osteoartritis en un paciente que lo necesita, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (III) descrito en la presente, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o solvatos. En la presente también se describe un método para tratar la dispepsia funcional en un paciente que lo necesita, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (III) descrito en la presente, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o solvatos.

En la presente también se describe un método para disminuir la presión intraocular del ojo (''intraocular eye pressure", IOP) en un paciente que lo necesita, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (III) descrito en la presente, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o solvatos. En la presente también se describe un método para tratar el glaucoma en un paciente que lo necesita, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (III) descrito en la presente, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o solvatos.

En la presente también se describe un método para tratar la dermatitis atópica en un paciente que lo necesita, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (III) descrito en la presente, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o solvatos.

En la presente también se describe un método para tratar la pruritis en un paciente que lo necesita, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (III) descrito en la presente, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o solvatos.

En la presente también se describe un método para potenciar sinérgicamente la actividad de un analgésico opioide en un paciente que se está tratando con un analgésico opioide, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (III) descrito en la presente, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o solvatos. En la presente también se describe un método para reducir los efectos secundarios agudos asociados con un analgésico opioide en un paciente que se está tratando con un analgésico opioide, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (III) descrito en la presente, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o solvatos.

En ciertos ejemplos, un compuesto descrito utilizado por uno o más de los métodos anteriores es uno de los compuestos genéricos, subgenéricos o específicos descritos en la presente, tal como un compuesto de fórmula (III).

Los compuestos descritos se administran a pacientes (animales y seres humanos) que necesitan dicho tratamiento en dosificaciones que proporcionan una eficacia farmacéutica óptima. Se apreciará que la dosis requerida para su uso en cualquier aplicación concreta variará de un paciente a otro, no solo según el compuesto o composición concretos seleccionados, sino también según la vía de administración, la naturaleza del trastorno que se está tratando, la edad y la condición del paciente, la medicación concurrente o las dietas especiales que está siguiendo el paciente, y otros factores, y la dosificación apropiada seguirá, en último término, el criterio del médico encargado. Para tratar las enfermedades y los trastornos clínicos indicados anteriormente, un compuesto contemplado descrito en la presente se administra por vía oral, subcutánea, tópica, parenteral, mediante pulverización para inhalación o por vía rectal, en formulaciones de dosificación unitaria que contienen vehículos, adyuvantes y portadores farmacéuticamente aceptables no tóxicos convencionales. La administración parenteral incluye inyecciones subcutáneas, técnicas de infusión o inyecciones intravenosas o intramusculares.

En la presente también se describen terapias de combinación, por ejemplo, la coadministración de un compuesto descrito y un agente activo adicional, como parte de un régimen de tratamiento específico previsto para proporcionar un efecto beneficioso a partir de la acción conjunta de estos agentes terapéuticos. El efecto beneficioso de la combinación incluye, pero no se limita a la acción conjunta farmacocinética o farmacodinámica que resulta de la combinación de los agentes terapéuticos. La administración de estos agentes terapéuticos en combinación generalmente se realiza a lo largo de un periodo de tiempo definido (habitualmente semanas, meses o años, dependiendo de la combinación seleccionada). La terapia de combinación pretende incluir la administración de múltiples agentes terapéuticos de una manera secuencial, es decir, en la que cada agente terapéutico se administra en un momento diferente, así como la administración de estos agentes terapéuticos, o al menos dos de los agentes terapéuticos, de una manera sustancialmente simultánea.

La administración sustancialmente simultánea se logra, por ejemplo, administrando al sujeto una única formulación o composición (por ejemplo, un comprimido o una cápsula que contenga una proporción fijada de cada agente terapéutico) o múltiples formulaciones individuales (por ejemplo, cápsulas) para cada uno de los agentes terapéuticos. La administración secuencial o sustancialmente simultánea de cada agente terapéutico se realiza por cualquier vía adecuada que incluye, pero no se limita a las vías orales, vías intravenosas, vías intramusculares, y la absorción directa a través de tejidos de las membranas mucosas. Los agentes terapéuticos se administran por la misma vía o por vías diferentes. Por ejemplo, un primer agente terapéutico de la combinación seleccionada se administra mediante inyección intravenosa, mientras que los otros agentes terapéuticos de la combinación se administran por vía oral. Como alternativa, por ejemplo, todos los agentes terapéuticos se administran por vía oral o todos los agentes terapéuticos se administran mediante inyección intravenosa.

La terapia de combinación también incluye la administración de los agentes terapéuticos según se describió anteriormente en otra combinación con otros ingredientes biológicamente activos y terapias sin fármacos. Cuando la terapia de combinación comprende además un tratamiento sin fármacos, el tratamiento sin fármacos se realiza en cualquier momento adecuado, con la condición de que se logre un efecto beneficioso por la acción conjunta de la combinación de los agentes terapéuticos y el tratamiento sin fármacos. Por ejemplo, en los casos apropiados, el efecto beneficioso aún puede lograrse cuando el tratamiento sin fármacos se retira temporalmente de la administración de los agentes terapéuticos, quizá durante días o incluso semanas.

Los componentes de la combinación se administran a un paciente de modo simultáneo o secuencial. Se apreciará que los componentes están presentes en el mismo vehículo farmacéuticamente aceptable y, por tanto, se administran de modo simultáneo. Como alternativa, los ingredientes activos están presentes en vehículos farmacéuticos distintos, tales como formas de dosificación oral convencionales, que se administran de modo simultáneo o secuencial.

Por ejemplo, para un tratamiento contemplado del dolor u otras indicaciones contempladas (por ejemplo, enfermedad de Alzheimer), un compuesto descrito se coadministra con otro producto terapéutico para el dolor, tal como un opioide, un modulador de receptores de cannabinoides (CB-1 o CB-2), un inhibidor de COX-2, acetaminofeno y/o un agente antiinflamatorio no esteroideo. Otros productos terapéuticos, por ejemplo, para el tratamiento del dolor, que se coadministran incluyen morfina, codeína, hidromorfona, hidrocodona, oximorfona, fentanilo, tramadol, y levorfanol.

Otros productos terapéuticos descritos para la coadministración incluyen aspirina, naproxeno, ibuprofeno, salsalato, diflunisal, dexibuprofeno, fenoprofeno, cetoprofeno, oxaprozina, loxoprofeno, indometacina, tolmetina, sulindaco, etodolaco, cetorolaco, piroxicamo, meloxicamo, tenoxicamo, droxicamo, lornoxicamo, celecoxib, parecoxib, rimonabant y/o etoricoxib.

Los siguientes ejemplos se proporcionan simplemente como ilustrativos de diversas realizaciones y no deben considerarse limitantes de la invención de ningún modo.

Ejemplos

Lista de abreviaturas

Tal como se emplean anteriormente y a lo largo de la descripción de la invención, debe entenderse que las siguientes abreviaturas, a menos que se indique lo contrario, tienen los siguientes significados:

ACN o MeCN: acetonitrilo

Bn: bencilo

BOC o Boc: carbamato de ferc-butilo

t-Bu: ferc-butilo

Cy: ciclohexilo

DCE: dicloroetano (CICH²CH²CI)

DCM: DCM (CH2Cl2)

DIPEA o DIEA: diisopropiletilamina

DMAP: 4-(W,A/-dimetilamino)piridina

DMF: dimetilformamida

DMA: W,W-dimetilacetamida

DMSO: dimetilsulfóxido

Dppf o dppf: 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno

equiv. o eq.: equivalente o equivalentes

Et: etilo

Et²O: éter dietílico

EtOH: etanol

EtOAc: acetato de etilo

HPLC: cromatografía líquida de alta resolución

LAH: anhídrido de litio y aluminio

Me: metilo

MeOH: metanol

MS: espectroscopía de masas

NMM: W-metilmorfolina

NMP: W-metilpirrolidin-2-ona

RMN: resonancia magnética nuclear

RP-HPLC: cromatografía líquida de alta resolución en fase inversa

TFA: ácido trifluoroacético

THF: tetrahidrofurano

TLC: cromatografía en capa fina

I. Síntesis química

A menos que se indique lo contrario, los reactivos y disolventes se emplearon tal como se recibieron de los suministradores comerciales. Se usaron disolventes anhidros y menaje de vidrio secado en estufa para las transformaciones sintéticas sensibles a la humedad y/o al oxígeno. Los rendimientos no se optimizaron. Los tiempos de reacción son aproximados y no se optimizaron. La cromatografía en columna y la cromatografía en capa fina (TLC) se realizaron en gel de sílice, a menos que se indique lo contrario. En algunos casos, los compuestos se purificaron usando HPLC preparativa en un cromatógrafo Waters 2767-5. Los espectros se indican en ppm (5), y las constantes de acoplamiento (J se indican en hercios. Para los espectros de protón, se usó el pico del disolvente como pico de referencia.

E je m p lo 1: N-(1 -(4 -(2 -(p irro lid in -1 - il)-4 -(tr if lu o ro m e til)b e n c il)p ip e ra z in -1 -carbon il)-1 H -p ira z o l-3 -il)a c e ta m id a

Etapa 1: Síntesis de 2-(pirrolidin-1 -il)-4-(trifluorometil)benzaldehído

Un matraz de fondo redondo de 250 ml se cargó con 2-fluoro-4-(trifluorometil)benzaldehído (10,0 g, 52,1 mmol, 1,00 equiv), DMSO (50 ml), pirrolidina (5,55 g, 78,0 mmol, 1,50 equiv), y carbonato de potasio (21,6 g, 156 mmol, 3,00 equiv.) bajo una atmósfera de nitrógeno. La disolución resultante se agitó durante la noche a 90 °C y se extinguió con agua (150 ml). La disolución resultante se extrajo con EtOAc (2 x 250 ml) y las capas orgánicas se reunieron, se lavaron con salmuera (2 x 100 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice para proporcionar 4,70 g (37% de rendimiento) de 2-(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzaldehído como un sólido amarillo. LCMS (ESI, m/z): 244 [M+H]+.

Etapa 2: Síntesis de 4-(2-(pirrolidin-1 -il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1 -carboxilato de terc-butilo

Un matraz de fondo redondo de 250 ml se cargó con 2-(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzaldehído (2,50 g, 10,3 mmol, 1,00 equiv.), DCE (40 ml), y piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (2,30 g, 12,4 mmol, 1,10 equiv.). La mezcla se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (6,55 g, 30,9 mmol, 3,00 equiv.). La disolución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente y se extinguió con agua (100 ml). La disolución resultante se extrajo con DCM (2 x 150 ml) y las capas orgánicas se reunieron, se lavaron con salmuera (2 x 100 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice para proporcionar 2,50 g (59% de rendimiento) de 4-(2-(pirrolidin-1 -il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1 -carboxilato de terc-butilo como un aceite amarillo. LCMS (ESI, m/z): 414 [M+H]+.

Etapa 3: Síntesis de 1-(2-(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazina

Un matraz de fondo redondo de 100 ml se cargó con 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (2,50 g, 6,05 mmol, 1,00 equiv.), DCM (20 ml), y TFA (10 ml). La disolución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. El producto bruto se disolvió en una disolución de NaOH 1 M (10 ml) y se extrajo con DCM (3 x 20 ml). Las capas orgánicas se reunieron, se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar 1,80 g (95% de rendimiento) de 1-(2-(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazina como un aceite amarillo. LCMS (ESI, m/z): 314 [M+H]+.

Etapa 4: Síntesis de cloruro de 4-(2-(pirrolidin-1 -il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1 -carbonilo

Un matraz de fondo redondo de 100 ml se cargó con trifosgeno (0,878 g, 2,96 mmol, 0,50 equiv.) y DCM (15 ml). Se añadió 1-(2-(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazina (1,85 g, 5,90 mmol, 1,00 equiv.) a 0 °C. Se añadió gota a gota N,N-diisopropiletilamina (2,29 g, 17,7 mmol, 3,00 equiv.) gota a gota a 0 °C. La disolución resultante se agitó durante 1 h a temperatura ambiente y se extinguió con agua (80 ml). La disolución resultante se extrajo con DCM (2 x 100 ml) y las capas orgánicas se reunieron, se lavaron con salmuera (2 x 100 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar 3,00 g (brutos) de cloruro de 4-(2-(pirrolidin-1 -il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1 -carbonilo como un aceite amarillo.

Etapa 5: Síntesis de (3-amino-1 H-pirazol-1 -il)(4-(2-(pirrolidin-1 -il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1-il)metanona

Un matraz de fondo redondo de 100 ml se cargó con cloruro de 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1-carbonilo (3,50 g, 9,31 mmol, 1,00 equiv.), THF (25 ml), 1H-pirazol-3-amina (0,927 g, 11,2 mmol, 1,20 equiv.), N,N-diisopropiletilamina (3,60 g, 27,9 mmol, 3,00 equiv.), y 4-dimetilaminopiridina (0,227 g, 1,86 mmol, 0,20 equiv.). La disolución resultante se agitó durante la noche a 60 °C y se extinguió con agua (100 ml). La disolución resultante se extrajo con DCM (2 x 150 ml) y las capas orgánicas se reunieron, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se lavaron con salmuera (2 x 100 ml), se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice para proporcionar 1,70 g (43% de rendimiento) de (3-amino-1H-pirazol-1-il)(4-(2-(pirrolidin-1 -il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1 -il)metanona como un sólido de color amarillo claro. LCMS (ESI, m/z): 423 [M+H]+.

Etapa 6: Síntesis de N-(1-(4-(2-(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1-carbonil)-1H-pirazol-3-il)acetamida

Un matraz de fondo redondo de 50 ml se cargó con (3-amino-1 H-pirazol-1 -il)(4-(2-(pirrolidin-1 -il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1 -il)metanona (100 mg, 0,240 mmol, 1,00 equiv.), DCM (10 ml), y trietilamina (48,0 mg, 0,470 mmol, 2,00 equiv.). Se añadió cloruro de acetilo (28,0 mg, 0,360 mmol, 1,50 equiv.) a 0 °C. La disolución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente y se extinguió con agua (30 ml). La disolución resultante se extrajo con DCM (2 x 50 ml) y las capas orgánicas se reunieron, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se lavaron con salmuera (2 x 30 ml), se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto bruto (300 mg) se purificó mediante HPLC preparativa. La purificación produjo 34,2 mg (31% de rendimiento) de N-(1-(4-(2-(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1-carbonil)-1 H-pirazol-3-il)acetamida como un sólido de color amarillo claro. RMN de 1H (300 MHz, cloroformo-d) ó 8,01 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,70 (a, 1H), 7,52 (a, 1H), 7,10 (a, 2H), 6,87 (d, J = 2,7 Hz, 1 H), 3,84 (a, 4H), 3,59 (a, 2H), 3,24 (a, 4H), 2,53 (a, 4H), 2,17 (s, 3H), 1,93-2,01 (m, 4H). LCMS (ESI, m/z): 465 [M+H]+.

E je m p lo 2: N -m etil-N -(1 -(4 -(2 -(p irro lid in -1 -il)-4 -(tr iflu o ro m e til)b e n c il)p ip e ra z in -1 -c a rb o n il)-1 H -p ira z o l-3 -il)a c e ta m id a

Un matraz de fondo redondo de 50 ml se cargó con N-(1-(4-(2-(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1-carbonil)-1H-pirazol-3-il)acetamida (ejemplo 1, 100 mg, 0,220 mmol, 1,00 equiv.), acetonitrilo (10 ml), carbonato de cesio (105 mg, 0,320 mmol, 1,50 equiv.), y yodometano (46,0 mg, 0,320 mmol, 1,50 equiv.). La disolución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente y se extinguió con agua (30 ml). La disolución resultante se extrajo con DCM (2 x 50 ml) y las capas orgánicas se reunieron, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se lavaron con salmuera (2 x 30 ml), se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto bruto (300 mg) se purificó mediante HPLC preparativa. La purificación produjo 21,3 mg (21% de rendimiento) de N-metil-N-(1-(4-(2-(pirrolidin-1 -il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1 -carbonil)-1 H-pirazol-3-il)acetamida como un sólido de color amarillo claro. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-ate) 58,10 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,53-7,56 (m, 1H), 7,06-7,10 (m, 2H), 6,60 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 3,72 (t, J = 4,95 Hz, 4H), 3,61 (s, 2H), 3,24-3,28 (m, 7H), 2,47-2,51 (m, 4H), 2,10 (s, 3H), 1,85-1,95 (m, 4H). LCMS (ESI, m/z): 479 [M+H]+.

Ejemplo 3: N-(1 -(4-(2-morfolino-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1 -carbonil)-1 H-pirazol-3-il)acetamida

Etapa 1: Síntesis de 3-acetamido-1 H-pirazol-1-carboxilato de 4-nitrofenilo

Un matraz de fondo redondo de 100 ml se cargó con carbonocloridato de 4-nitrofenilo (3,54 g, 17,6 mmol, 1,10 equiv.) en DCM (20 ml), N-(1H-pirazol-3-il)acetamida (2,00 g, 16,0 mmol, 1,00 equiv.), y trietilamina (4,85 g, 48,0 mmol, 3,00 equiv.) bajo una atmósfera de nitrógeno. La disolución resultante se agitó durante 3 h a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida para producir 5,60 g (brutos) de 3-acetamido-1 H-pirazol-1-carboxilato de 4-nitrofenilo como un sólido amarillo. LCMS (ESI, m/z): 291 [M+H]+.

Etapa 2: Síntesis de 2-morfolino-4-(trifluorometil)benzaldehído

Un matraz de fondo redondo de 40 ml se cargó con 2-fluoro-4-(trifluorometil)benzaldehído (400 mg, 2,08 mmol, 1,00 equiv.) en DMSO (10 ml), morfolina (272 mg, 3,12 mmol, 1,50 equiv.), y carbonato de potasio (862 mg, 6,24 mmol, 3,00 equiv.) bajo una atmósfera de nitrógeno. La disolución resultante se agitó durante la noche a 80 °C y se extinguió con agua (10 ml). La disolución resultante se extrajo con EtOAc (3 x 10 ml) y las capas orgánicas se reunieron, se lavaron con salmuera (2 x 10 ml), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice para proporcionar 220 mg (41% de rendimiento) de 2-morfolino-4-(trifluorometil)benzaldehído como un sólido amarillo. LCMs (ESI, m/z): 260 [M+H]+. E ta p a 3: S ín te s is de 4 -(2 -m o rfo lin o -4 -(tr if lu o ro m e til)b e n c il)p ip e ra z in -1 -c a rb o x ila to de te rc -b u tilo

Un matraz de fondo redondo de 40 ml se cargó con 2-(morfolin-4-il)-4-(trifluorometil)benzaldehído (110 mg, 0,420 mmol, 1,00 equiv.) en dicloroetano (10 ml), piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (119 mg, 0,640 mmol, 1,50 equiv.), y trietilamina (130 mg, 1,29 mmol, 3,00 equiv.). La disolución resultante se agitó durante 30 min a temperatura ambiente. Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (274 mg, 1,29 mmol, 3,00 equiv.). La disolución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente y se extinguió con agua (10 ml). La disolución resultante se extrajo con DCM (3 x 10 ml) y las capas orgánicas se reunieron, se lavaron con salmuera (2 x 10 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice para proporcionar 150 mg (82% de rendimiento) de 4-(2-morfolino-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo como un aceite amarillo. LCMS (eS i, m/z): 430 [M+H]+.

Etapa 4: Síntesis de 4-(2-(piperazin-1-ilmetil)-5-(trifluorometil)fenil]morfolina

Un matraz de fondo redondo de 100 ml se cargó con 4-(2-morfolino-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (150 mg, 0,350 mmol, 1,00 equiv.) en DCM (10 ml) y TFA (2,5 ml). La disolución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida para producir 190 mg (brutos) de 4-(2-(piperazin-1 -ilmetil)-5-(trifluorometil)fenil]morfolina como un aceite amarillo. LCMS (ESI, m/z): 330 [M+H]+.

Etapa 5: Síntesis de N-(1-(4-(2-morfolino-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1-carbonil)-1H-pirazol-3-il)acetamida

Un matraz de fondo redondo de 40 ml se cargó con 4-(2-(piperazin-1-ilmetil)-5-(trifluorometil)fenil]morfolina (110 mg, 0,330 mmol, 1,00 equiv.) en DCM (10 ml), 3-acetamido-1H-pirazol-1-carboxilato de 4-nitrofenilo (145 mg, 0,500 mmol, 1,50 equiv.), y trietilamina (101 mg, 1,00 mmol, 3,00 equiv.) bajo una atmósfera de nitrógeno. La disolución resultante se agitó durante 3 h a temperatura ambiente y se extinguió con agua (10 ml). La mezcla se extrajo con DCM (3 x 10 ml) y las capas orgánicas se reunieron, se lavaron con salmuera (2 x 10 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto bruto (200 mg) se purificó mediante HPLC preparativa. La purificación produjo 50,7 mg (32% de rendimiento) de N-(1-(4-(2-morfolino-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1-carbonil)-1H-pirazol-3-il)acetamida como un sólido blanco. RMN de 1H (300 MHz, cloroformo-d) 58,02 (d, J =2,1 Hz, 1H), 7,72 (a, 1H), 7,60-7,62 (m, 1H), 7,32-7,36 (m, 2H), 6,87 (s, 1H), 3,84-3,85 (m, 8H), 3,64 (a, 2H), 2,98 (a, 4H), 2,57 (a, 4H), 2,18 (s, 3H). LCMS (ESI, m/z): 481 [M+H]+.

Ejemplo 4: N-(1 -(4-(2-(4-fluoropiperidin-1 -il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1-carbonil)-1 H-pirazol-3-il)acetamida

El c o m p u e s to de l t ítu lo se s in te tizó co m o se d e s c rib e en el e je m p lo 3 usa nd o 4 -flu o ro p ip e rid in a en la e ta p a 2. La purificación produjo 101,0 mg de N-(1-(4-(2-(4-fluoropiperidin-1-il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1-carbonil)-1H-pirazol-3-il)acetamida como un sólido blanco. RMN de 1H (300 MHz, cloroformo-a) 58,02 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,71 (a, 1H), 7,60-7,62 (m, 1H), 7,32 (a, 2H), 6,88 (s, 1H), 4,72-4,90 (m, 1H), 3,83 (a, 4H), 3,62 (a, 2H), 3,11-3,15 (m, 2H), 2,84-2,88 (m, 2H), 2,56 (a, 4H), 2,18 (s, 3H), 1,98-2,12 (m, 4H). LCMS (ESI, m/z): 497 [M+H]+.

Ejemplo 5: N-(1 -(4-(4-cloro-2-(pirrolidin-1 -il)bencil)piperazin-1 -carbonil)-1 H-pirazol-3-il)acetamida

El compuesto del título se sintetizó como se describe en el ejemplo 3 usando pirrolidina y 4-cloro-2-fluorobenzaldehído en la etapa 2. La purificación produjo 73,8 mg de N-(1-(4-(4-cloro-2-(pirrolidin-1-il)bencil)piperazin-1-carbonil)-1H-pirazol-3-il)acetamida como un sólido blanco. RMN de 1H (300 MHz, cloroformo-a) 5 7,89-8,01 (m, 2H), 7,26-7,30 (m, 1 H), 6,80-6,88 (m, 3H), 3,81 (a, 4H), 3,51 (s, 2H), 3,19-3,23 (m, 4H), 2,49-2,52 (m, 4H), 2,16 (s, 3H), 1,88-1,94 (m, 4H). LCMS (ESI, m/z): 431 [M+H]+.

Ejemplo 6: N-(1 -(4-(4-cloro-2-morfolinobencil)piperazin-1 -carbonil)-1 H-pirazol-3-il)acetamida

El compuesto del título se sintetizó como se describe en el ejemplo 3 usando morfolina y 4-cloro-2-fluorobenzaldehído en la etapa 2. La purificación produjo 190,9 mg de N-(1-(4-(4-cloro-2-morfolinobencil)piperazin-1-carbonil)-1H-pirazol-3-il)acetamida como un sólido blanco. RMN de 1H (300 MHz, cloroformo-a) 58,01 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,90 (a, 1H), 7,36 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,05-7,08 (m, 2H), 6,88 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 3,81-3,84 (m, 8H), 3,55 (s, 2H), 2,94-2,97 (m, 4H), 2,52-2,55 (m, 4H), 2,17 (s, 3H). LCMS (ESI, m/z): 447 [M+H]+.

Ejemplo 7: N-(1 -(4-(4-cloro-2-(4-fluoropiperidin-1 -il)bencil)piperazin-1 -carbonil)-1 H-pirazol-3-il)acetamida

El compuesto del título se sintetizó como se describe en el ejemplo 3 usando 4-fluoropiperidina y 4-cloro-2-fluorobenzaldehído en la etapa 2. La purificación produjo 164,8 mg de N-(1-(4-(4-cloro-2-(4-fluoropiperidin-1-il)bencil)piperazin-1-carbonil)-1H-pirazol-3-il)acetamida como un sólido blanco. RMN de 1H (300 MHz, cloroformo-a) 5 8,01 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,83 (a, 1 H), 7,37 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,03-7,06 (m, 2H), 6,88 (d, J =2,7 Hz, 1H), 4,68-4,91 (m, 1 H), 3,81 (a, 4H), 3,54 (s, 2H), 3,06-3,13 (m, 2H), 2,79-2,87 (m, 2H), 2,52-2,55 (m, 4H), 2,17 (s, 3H), 1,94-2,10 (m, 4H). LCMS (ESI, m/z): 463 [M+H]+.

Ejemplo 8: N-(1 -(1 -(2-(pirrolidin-1 -il)-4-(trifluorometil)bencil)-1,8-diazaspiro[4.5]decan-8-carbonil)-1 H-pirazol-3-il)acetamida (compuesto de referencia)

El c o m p u e s to de l t ítu lo se s in te tizó co m o se d e s c rib e en el e je m p lo 3 usa n d o p irro lid in a y 2 -flu o ro -4 -(tr iflu o ro m e til)b e n z a ld e h íd o en la e ta p a 2 y 1 ,8 -d ia z a s p iro [4.5 ]d e c a n -8 -c a rb o x ila to de te rc -b u tilo en la e ta p a 3. La purificación produjo 75,5 mg de N-(1-(1-(2-(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)bencil)-1,8-diazaspiro[4.5]decan-8-carbonil)-1H-pirazol-3-il)acetamida como un sólido blanco. RMN de 1H (300 MHz, cloroformo-a) 58,01 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,69-7,71 (m, 2H), 7,12-7,16 (m, 2H), 6,88 (d, J =2,4 Hz, 1H), 4,59-4,63 (m, 2H), 3,66 (s, 2H), 3,02-3,17 (m, 6H), 2,59-2,70 (m, 2H), 2,18 (s, 3H), 1,82-1,97 (m, 10H), 1,50-1,58 (m, 2H). LCMS (ESI, m/z): 519 [M+H]+.

Ejemplo 9: N-(1 -(1 -(4-cloro-2-(8-oxa-2-azaspiro[4.5]decan-2-il)bencil)-1,8-diazaspiro[4.5]decan-8-carbonil)-1 H-pirazol-3-il)acetamida (compuesto de referencia)

El compuesto del título se sintetizó como se describe en el ejemplo 3 usando 8-oxa-2-azaspiro[4.5]decano y 4-cloro-2-fluorobenzaldehído en la etapa 2 y 1,8-diazaspiro[4.5]decan-8-carboxilato de terc-butilo en la etapa 3. La purificación produjo 38,1 mg de N-(1-(1-(4-cloro-2-(8-oxa-2-azaspiro[4.5]decan-2-il)bencil)-1,8-diazaspiro[4.5]decan-8-carbonil)-1H-pirazol-3-il)acetamida como un sólido blancuzco. RMN de 1H (300 MHz, cloroformo-a) 58,36 (a, 1H), 7,98 (d, J =2,4 Hz, 1H), 7,49-7,51 (m, 1H), 6,87-6,90 (m, 3H), 4,52-4,64 (m, 2H), 3,74-3,79 (m, 4H), 3,60 (s, 2H), 3,19-3,24 (m, 2H), 2,97-3,05 (m, 4H), 2,60 (a, 2H), 2,17 (s, 3H), 1,74-1,89 (m, 12H), 1,41-1,52 (m, 2H). LCMS (ESI, m/z): 555 [M+H]+.

Ejemplo 10: N-(1 -(1 -(2-morfolino-4-(trifluorometil)bencil)-1,8-diazaspiro[4.5]decan-8-carbonil)-1 H-pirazol-3-il)acetamida (compuesto de referencia)

El compuesto del título se sintetizó como se describe en el ejemplo 3 usando morfolina y 2-fluoro-4-(trifluorometil)benzaldehído en la etapa 2 y 1,8-diazaspiro[4.5]decan-8-carboxilato de terc-butilo en la etapa 3. La purificación produjo 12,6 mg de N-(1-(1-(2-morfolino-4-(trifluorometil)bencil)-1,8-diazaspiro[4.5]decan-8-carbonil)-1H-pirazol-3-il)acetamida como un sólido blanco. RMN de 1H (300 MHz, cloroformo-a) 58,37 (s, 1H), 7,99 (d, J =2,7 Hz, 1H), 7,51-7,54 (m, 1H), 7,33-7,41 (m, 2H), 6,91-6,92 (m, 1H), 4,56-4,82 (m, 2H), 3,99-4,14 (m, 4H), 3,73 (s, 2H), 2,97-3,11 (m, 6H), 2,69-2,86 (m, 2H), 2,26 (s, 3H), 2,01-2,17 (m, 2H), 1,83 (a, 4H), 1,46-1,56 (m, 2H). LCMS (ESI, m/z): 535 [M+H]+.

Ejemplo 11: N-(1 -(1 -(4-cloro-2-(4,4-difluoropiperidin-1 -il)bencil)-1,8-diazaspiro[4.5]decan-8-carbonil)-1 H-pirazol-3-il)acetamida (compuesto de referencia)

El compuesto del título se sintetizó como se describe en el ejemplo 3 usando 4,4-difluoropiperidina y 4-cloro-2-fluorobenzaldehído en la etapa 2 y 1,8-diazaspiro[4.5]decan-8-carboxilato de terc-butilo en la etapa 3. La purificación produjo 70,4 mg de N-(1-(1-(4-cloro-2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)bencil)-1,8-diazaspiro[4.5]decan-8-carbonil)-1H-pirazol-3-il)acetamida como un sólido de color amarillo claro. RMN de 1H (300 MHz, cloroformo-a) 58,01 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,70 (a, 1H), 7,40-7,43 (m, 1H), 7,06 (a, 2H), 6,89 (s, 1H), 4,59-4,69 (m, 2H), 3,63 (s, 2H), 2,99-3,07 (m, 6H), 2,60-2,75 (m, 2H), 2,01-2,18 (m, 7H), 1,79-1,93 (m, 6H), 1,45-1,50 (m, 2H). LCMS (ESI, m/z): 535 [M+H]+.

Ejemplo 12: N-(1 -(1 -(2-(4-fluoropiperidin-1 -il)-4-(trifluorometil)bencil)-1,8-diazaspiro[4.5]decan-8-carbonil)-1 H-pirazol-3-il)acetamida (compuesto de referencia)

El compuesto del título se sintetizó como se describe en el ejemplo 3 usando 4-fluoropiperidina y 2-fluoro-4-(trifluorometil)benzaldehído en la etapa 2 y 1,8-diazaspiro[4.5]decan-8-carboxilato de terc-butilo en la etapa 3. La purificación produjo 102,7 mg de N-(1-(1-(2-(4-fluoropiperidin-1-il)-4-(trifluorometil)bencil)-1,8-diazaspiro[4.5]decan-8-carbonil)-1H-pirazol-3-il)acetamida como un sólido blanco. RMN de 1H (400 MHz, cloroformo-a) 58,01 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,79 (a, 1H), 7,61 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,30 (a, 2H), 6,89 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 4,61-4,89 (m, 3H), 3,71 (a, 2H), 3,01-3,11 (m, 4H), 2,78-2,84 (m, 2H), 2,68-2,71 (m, 2H), 2,21 (s, 3H), 2,01-2,18 (m, 4H), 1,81-1,98 (m, 6H), 1,42-1,57 (m, 2H). LCMS (ESI, m/z): 551 [M+H]+.

Ejemplo 13: N-(1 -(1 -(4-cloro-2-(4-ciclopropilpiperazin-1 -il)bencil)-1,8-diazaspiro[4.5]decan-8-carbonil)-1 H-pirazol-3-il)acetamida (compuesto de referencia)

El compuesto del título se sintetizó como se describe en el ejemplo 3 usando 1 -ciclopropilpiperazina y 4-cloro-2-fluorobenzaldehído en la etapa 2 y 1,8-diazaspiro[4.5]decan-8-carboxilato de terc-butilo en la etapa 3. La purificación produjo 57,6 mg de N-(1-(1-(4-cloro-2-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)bencil)-1,8-diazaspiro[4.5]decan-8-carbonil)-1H-pirazol-3-il)acetamida como un sólido blanco. RMN de 1H (400 MHz, cloroformo-a) 58,02 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,48-7,54 (m, 1H), 7,03-7,05 (m, 2H), 6,89 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 4,60-4,63 (m, 2H), 3,68 (a, 2H), 3,04-3,10 (m, 2H), 2,88-2,90 (m, 4H), 2,71-2,77 (m, 6H), 2,20 (s, 3H), 1,89-1,94 (m, 4H), 1,80-1,82 (m, 2H), 1,68-1,71 (m, 1H), 1,52-1,54 (m, 2H), 0,48-0,53 (m, 4H). LCMS (ESI, m/z): 540 [M+H]+.

Ejemplo 14: N-(1 -(1 -(4-cloro-2-(pirrolidin-1 -il)bencil)-1,8-diazaspiro[4.5]decan-8-carbonil)-1 H-pirazol-3-il)acetamida (compuesto de referencia)

El compuesto del título se sintetizó como se describe en el ejemplo 3 usando pirrolidina y 4-cloro-2-fluorobenzaldehído en la etapa 2 y 1,8-diazaspiro[4.5]decan-8-carboxilato de terc-butilo en la etapa 3. La purificación produjo 50,0 mg de N-(1-(1-(4-cloro-2-(pirrolidin-1-il)bencil)-1,8-diazaspiro[4.5]decan-8-carbonil)-1H-pirazol-3-il)acetamida como un sólido blanco. RMN de 1H (300 MHz, cloroformo-a) 58,00 (s, 1H), 7,71 (a, 1H), 7,48-7,51 (m, 1H), 6,88 (a, 3H), 4,57-4,62 (m, 2H), 3,60 (a, 2H), 3,01-3,13 (m, 6H), 2,64 (a, 2H), 2,18 (s, 3H), 1,80-2,01 (m, 10H), 1,48-1,57 (m, 2H). LCMS (ESI, m/z): 485 [M+H]+.

Ejemplo 15: N-(1 -(1 -(4-cloro-2-(4-etilpiperazin-1 -il)bencil)-1,8-diazaspiro[4.5]decan-8-carbonil)-1 H-pirazol-3-il)acetamida (compuesto de referencia)

El co m p u e s to de l t ítu lo se s in te tizó co m o se d e sc rib e en el e je m p lo 3 usa n d o 1 -e tilp ip e ra z in a y 4 -c lo ro -2 fluorobenzaldehído en la etapa 2 y 1,8-diazaspiro[4.5]decan-8-carboxilato de terc-butilo en la etapa 3. La purificación produjo 50,0 mg de N-(1-(1-(4-cloro-2-(4-etilpiperazin-1-il)bencil)-1,8-diazaspiro[4.5]decan-8-carbonil)-1H-pirazol-3-il)acetamida como un sólido blanco. RMN de 1H (300 MHz, cloroformo-a) 5 8,00 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,82 (a, 1H), ⁷,^{4 4}-^{7 , 4 7}(m, 1H), 7,02-7,05 (m, 2H), ^{6 , 8 8}(d, J = 2,7 Hz, 1H), 4,58-4,62 (m, 2H), 3,64 (s, 2H), 3,00-3,09 (m, ⁶H), 2,60-2,82 (m, ⁸H), 2,19 (s, 3H), 1,78-1,94 (m, ⁶H), 1,46-1,57 (m, 2H), 1,19 (t, J = 6,9 Hz, 3H). LCMS (ESI, m/z): 528 [M+H]+.

Ejemplo 16: N-(1 -(1 -(4-cloro-2-morfolinobencil)-1,8-diazaspiro[4.5]decan-8-carbonil)-1 H-pirazol-3-il)acetamida (compuesto de referencia)

El compuesto del título se sintetizó como se describe en el ejemplo 3 usando morfolina y 4-cloro-2-fluorobenzaldehído en la etapa 2 y 1,8-diazaspiro[4.5]decan-8-carboxilato de terc-butilo en la etapa 3. La purificación produjo 118,0 mg de N-(1-(1-(4-cloro-2-morfolinobencil)-1,8-diazaspiro[4.5]decan-8-carbonil)-1H-pirazol-3-il)acetamida como un sólido blanco. RMN de 1H (300 MHz, cloroformo-a) 5 8,47 (a, 1H), 7,99 (d, J =2,7 Hz, 1H), 7,30-7,33 (m, 1H), 7,06-7,09 (m, 2H), 6,91 (d, J =2,7 Hz, 1H), 4,54-4,59 (m, 2H), 3,96-3,99 (m, 4H), 3,64 (a, 2H), 2,92-3,03 (m, ⁶H), 2,77 (a, 2H), 2,17 (s, 3H), 2,00-2,10 (m, 2H), 1,69-1,82 (m, 4H), 1,43-1,48 (m, 2H). LCMS (ESI, m/z): 501 [M+H]+.

Ejemplo 17: N-(1 -(1 -(4-cloro-2-(dihidro-1 H-furo[3,4-c]pirrol-5(3H,6H,6aH)-il)bencil)-1,8-diazaspiro[4.5]decan-8-carbonil)-1H-pirazol-3-il)acetamida (compuesto de referencia)

El compuesto del título se sintetizó como se describe en el ejemplo 3 usando hexahidro-1 H-furo[3,4-c]pirrol y 4-cloro-2-fluorobenzaldehído en la etapa 2 y 1,8-diazaspiro[4.5]decan-8-carboxilato de terc-butilo en la etapa 3. La purificación produjo 46,2 mg de N-(1-(1-(4-cloro-2-(dihidro-1H-furo[3,4-c]pirrol-5(3H,6H,6aH)-il)bencil)-1,8-diazaspiro[4.5]decan-8-carbonil)-1H-pirazol-3-il)acetamida como un sólido blanco. RMN de 1H (300 MHz, cloroformoa) 58,70 (a, 1H), 7,96 (d, J =2,7 Hz, 1H), 7,41-7,44 (m, 1H), 7,04 (a, 2H), 6,90 (s, 1H), 4,48-4,52 (m, 2H), 4,13-4,18 (m, 2H), 3,68 (a, 4H), 2,94-2,99 (m, ⁸H), 2,71-2,79 (m, 2H), 2,16 (s, 3H), 1,84-2,01 (m, ⁶H), 1,44-1,47 (m, 2H). LCMS (ESI, m/z): 527 [M+H]+.

Ejemplo 18: N-(1 -(1 -(4-cloro-2-(4-fluoropiperidin-1 -il)bencil)-1,8-diazaspiro[4.5]decan-8-carbonil)-1 H-pirazol-3-il)acetamida (compuesto de referencia)

El compuesto del título se sintetizó como se describe en el ejemplo 3 usando 4-fluoropiperidina y 4-cloro-2-fluorobenzaldehído en la etapa 2 y 1,8-diazaspiro[4.5]decan-8-carboxilato de terc-butilo en la etapa 3. La purificación produjo 159,8 mg de N-(1-(1-(4-cloro-2-(4-fluoropiperidin-1-il)bencil)-1,8-diazaspiro[4.5]decan-8-carbonil)-1H-pirazol-3-il)acetamida como un sólido de color amarillo claro. RMN de 1H (300 MHz, cloroformo-a) 5^{8 ,0 1}(d, J = 2,7 Hz, ¹H), 7,78 (a, 1H), 7,38-7,41 (m, 1H), 7,02-7,04 (m, 2H), 6,90 (s, 1H), 4,59-4,88 (m, 3H), 3,63 (a, 2H), 2,98-3,07 (m, 4H), 2,69-2,81 (m, 4H), 2,18 (s, 3H), 1,70-2,07 (m, 10H), 1,39-1,58 (m, 2H). LCMS (ESI, m/z): 517 [M+H]+.

Ejemplo 19: N-(1 -(1 -(2-(piperidin-1 -il)-4-(trifluorometil)bencil)-1,8-diazaspiro[4.5]decan-8-carbonil)-1 H-pirazol-3-il)acetamida (compuesto de referencia)

El compuesto del título se sintetizó como se describe en el ejemplo 3 usando piperidina y 2-fluoro-4-(trifluorometil)benzaldehído en la etapa 2 y 1,8-diazaspiro[4.5]decan-8-carboxilato de terc-butilo en la etapa 3. La purificación produjo 56,3 mg de N-(1-(1-(2-(piperidin-1-il)-4-(trifluorometil)bencil)-1,8-diazaspiro[4.5]decan-8-carbonil)-1H-pirazol-3-il)acetamida como un sólido blanco. RMN de 1H (300 MHz, cloroformo-d) 58,01 (d, J =2,7 Hz, 1H), 7,66-7,72 (m, 2H), 7,26 (a, 2H), 6,87 (d, J =2,7 Hz, 1H), 4,58-4,62 (m, 2H), 3,71 (a, 2H), 3,06 (d, J =12,3 Hz, 2H), 2,83 (d, J = 5,0 Hz, 4H), 2,68 (a, 2H), 2,18 (s, 3H), 1,59-1,88 (m, 10H), 1,50-1,58 (m, 4H). LCMS (ESI, m/z): 533 [M+H]+

Ejemplo 20: N-(1-(1-(2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-4-(trifluorometil)bencil)-1,8-diazaspiro[4.5]decan-8-carbonil)-1H-pirazol-3-il)acetamida (compuesto de referencia)

El compuesto del título se sintetizó como se describe en el ejemplo 3 usando 8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octano y 2-fluoro-4-(trifluorometil)benzaldehído en la etapa 2 y 1,8-diazaspiro[4.5]decan-8-carboxilato de terc-butilo en la etapa 3. La purificación produjo 56,1 mg de N-(1-(1-(2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-4-(trifluorometil)bencil)-1,8-diazaspiro[4.5]decan-8-carbonil)-1H-pirazol-3-il)acetamida como un sólido blanco. RMN de 1H (300 MHz, cloroformod) 58,00 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,71 (a, 2H), 7,31 (a, 2H), 6,88 (d, J = 2,7 Hz, 1 H), 4,60-4,64 (m, 2H), 4,42 (a, 2H), 3,76 (a, 2H), 3,03-3,11 (m, 4H), 2,64-2,72 (m, 4H), 2,18 (s, 3H), 1,98-2,10 (m, 4H), 1,84-1,88 (m, 4H), 1,52-1,60 (m, 4H). LCMS (ESI, m/z): 561 [M+H]+

Ejemplo 21: N-(1 -(1 -(2-(4-(metilsulfonil)piperazin-1 -il)-4-(trifluorometil)bencil)-1,8-diazaspiro[4.5]decan-8-carbonil)-1 H-pirazol-3-il)acetamida (compuesto de referencia)

El compuesto del título se sintetizó como se describe en el ejemplo 3 usando 1-(metilsulfonil)piperazina y 2-fluoro-4-(trifluorometil)benzaldehído en la etapa 2 y 1,8-diazaspiro[4.5]decan-8-carboxilato de terc-butilo en la etapa 3. La purificación produjo 67,4 mg de N-(1-(1-(2-(4-(metilsulfonil)piperazin-1-il)-4-(trifluorometil)bencil)-1,8-diazaspiro[4.5]decan-8-carbonil)-1H-pirazol-3-il)acetamida como un semisólido blancuzco. RMN de 1H (300 MHz, cloroformo-d) 58,00 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,90 (a, 1H), 7,62-7,64 (m, 1H), 7,29-7,36 (m, 2H), 6,89 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 4,62-4,66 (m, 2H), 3,72 (a, 2H), 3,40-3,42 (m, 4H), 3,00-3,08 (m, 6H), 2,90 (s, 3H), 2,70 (a, 2H), 2,19 (s, 3H), 1,86 1,87 (m, 6H), 1,47-1,51 (m, 2H). LCMS (ESI, m/z): 612 [M+H]+.

E je m p lo 22 : N-(1 -(1 -(2 -(4 -a ce tilp ip e ra z in -1 -il)-4 -(tr if lu o ro m e til)b e n c il)-1 ,8 -d ia z a s p iro [4.5 ]d e c a n -8 -c a rb o n il)-1 H -p irazo l-3 - il)a c e ta m id a (co m p u e s to d e re fe re n c ia )

El compuesto del título se sintetizó como se describe en el ejemplo 3 usando 1-(piperazin-1-il)etanona y 2-fluoro-4-(trifluorometil)benzaldehído en la etapa 2 y 1,8-diazaspiro[4.5]decan-8-carboxilato de terc-butilo en la etapa 3. La purificación produjo 84,2 mg de N-(1-(1-(2-(4-acetilpiperazin-1-il)-4-(trifluorometil)bencil)-1,8-diazaspiro[4.5]decan-8-carbonil)-1 H-pirazol-3-il)acetamida como un sólido blanco. RMN de 1H (300 MHz, cloroformo-d) 58,00 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,94 (a, 1H), 7,61-7,64 (m, 1H), 7,32-7,35 (m, 1H), 7,26 (a, 1H), 6,88 (a, 1H), 4,60-4,64 (m, 2H), 3,74-3,79 (m, 4H), 3,62 (a, 2H), 2,94-3,08 (m, 6H), 2,71 (a, 2H), 2,21 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 1,82-1,93 (m, 6H), 1,47-1,51 (m, 2H). LCMS (ESI, m/z): 576 [M+H]+.

Ejemplo 23: N-(1 -(1 -(4-metil-3-(trifluorometil)bencil)-1,8-diazaspiro[4.5]decan-8-carbonil)-1 H-pirazol-3-il)acetamida (compuesto de referencia)

Etapa 1: Síntesis de 8-(3-acetamido-1 H-pirazol-1 -carbonil)-1,8-diazaspiro[4.5]decan-1 -carboxilato de terc-butilo

Un matraz de fondo redondo de 100 ml se cargó con 3-acetamido-1H-pirazol-1-carboxilato de 4-nitrofenilo (2,32 g, 7,99 mmol, 1,50 equiv.), DCM (20 ml), 1,8-diazaspiro[4.5]decan-1-carboxilato de terc-butilo (1,28 g, 5,33 mmol, 1,00 equiv.), y trietilamina (1,62 g, 16,0 mmol, 3,00 equiv.). La disolución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente y se extinguió con agua (50 ml). La disolución resultante se extrajo con DCM (2 x 80 ml) y las capas orgánicas se reunieron, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice para proporcionar 1,90 g (61% de rendimiento) de 8-(3-acetamido-1H-pirazol-1-carbonil)-1,8-diazaspiro[4.5]decan-1-carboxilato de terc-butilo como un aceite amarillo. LCMS (ESI, m/z): 392 [M+H]+.

Etapa 2: Síntesis de N-(1-(1,8-diazaspiro[4.5]decan-8-carbonil)-1H-pirazol-3-il)acetamida

Un matraz de fondo redondo de 100 ml se cargó con 8-(3-acetamido-1H-pirazol-1-carbonil)-1,8-diazaspiro[4.5]decan-1-carboxilato de terc-butilo (800 mg, 2,04 mmol, 1,00 equiv.), DCM (20 ml), y TFA (4 ml). La disolución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida para producir 800 mg (brutos) de N-(1-(1,8-diazaspiro[4.5]decan-8-carbonil)-1H-pirazol-3-il)acetamida como un aceite amarillo. LCMS (ESI, m/z): 292 [M+H]+.

Etapa 3: Síntesis de N-(1-(1-(4-metil-3-(trifluorometil)bencil)-1,8-diazaspiro[4.5]decan-8-carbonil)-1H-pirazol-3-il)acetamida

Un matraz de fondo redondo de 50 ml se cargó con N-(1-(1,8-diazaspiro[4.5]decan-8-carbonil)-1H-pirazol-3-il)acetamida (147 mg, 0,500 mmol, 1,00 equiv.), DCE (10 ml), trietilamina (154 mg, 1,52 mmol, 3,00 equiv.), y 4-metil-3-(trifluorometil)benzaldehído (95,0 mg, 0,500 mmol, 1,00 equiv.). La mezcla se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (322 mg, 1,52 mmol, 3,00 equiv.). La disolución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente y se extinguió con agua (30 ml). La disolución resultante se extrajo con DCM (2 x 50 ml) y las capas orgánicas se reunieron, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto bruto (300 mg) se purificó mediante HPLC preparativa. La purificación produjo 103,1 mg (44% de rendimiento) de N-(1-(1-(4-metil-3-(trifluorometil)bencil)-1,8-diazaspiro[4.5]decan-8-carbonil)-1H-pirazol-3-il)acetamida como un sólido blanco. RMN de 1H (400 MHz, cloroformo-d) 58,02 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,84 (a, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,36-7,38 (m, 1H), 7,21-7,23 (m, 1H), 6,90 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 4,60-4,63 (m, 2H), 3,63 (s, 2H), 3,07 (t, J = 12,4 Hz, 2H), 2,66-2,69 (m, 2H), 2,48 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 1,81-1,90 (m, 6H), 1,51-1,54 (m, 2H). LCMS (ESI, m/z): 464 [M+H]+.

Ejemplo 24: N-(1 -(1 -(3-cloro-4-(trifluorometil)bencil)-1,8-diazaspiro[4.5]decan-8-carbonil)-1 H-pirazol-3-il)acetamida (compuesto de referencia)

El compuesto del título se sintetizó como se describe en el ejemplo 23 usando 3-cloro-4-(trifluorometil)benzaldehído en la etapa 3. La purificación produjo 76,9 mg de N-(1-(1-(3-cloro-4-(trifluorometil)bencil)-1,8-diazaspiro[4.5]decan-8-carbonil)-1H-pirazol-3-il)acetamida como un sólido blanco. RMN de 1H (300 MHz, cloroformo-d) 58,00 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,78 (a, 1H), 7,60 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,26-7,30 (m, 1H), 6,88 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 4,58-4,62 (m, 2H), 3,65 (s, 2H), 3,04 (t, J =12,3 Hz, 2H), 2,65-2,69 (m, 2H), 2,18 (s, 3H), 1,78-1,86 (m, 6H), 1,48-1,53 (m, 2H). LCMS (ESI, m/z): 506 [M+Na]+.

Ejemplo 25: N-(1 -(1 -(4-cloro-3-(trifluorometil)bencil)-1,8-diazaspiro[4.5]decan-8-carbonil)-1 H-pirazol-3-il)acetamida (compuesto de referencia)

El compuesto del título se sintetizó como se describe en el ejemplo 23 usando 4-cloro-3-(trifluorometil)benzaldehído en la etapa 3. La purificación produjo 91,6 mg de N-(1-(1-(4-cloro-3-(trifluorometil)bencil)-1,8-diazaspiro[4.5]decan-8-carbonil)-1H-pirazol-3-il)acetamida como un sólido blanco. RMN de 1H (300 MHz, cloroformo-d) 58,00 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,74 (a, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,42 (s, 2H), 6,88 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 4,58-4,62 (m, 2H), 3,63 (s, 2H), 3,04 (t, J = 12,4 Hz, 2H), 2,63-2,67 (m, 2H), 2,19 (s, 3H), 1,79-1,86 (m, 6H), 1,48-1,52 (m, 2H). LCMS (ESI, m/z): 506 [M+Na]+. Ejemplo 26: N-(1 -(1 -(2-(2-(metilsulfonil)-2,8-diazaspiro[4.5]decan-8-il)-4-(trifluorometil)bencil)-1,8-diazaspiro[4.5]decan-8-carbonil)-1 H-pirazol-3-il)acetamida (compuesto de referencia)

Etapa 1: Síntesis de 8-(2-formil-5-(trifluorometil)fenil)-2,8-diazaspiro[4.5]decan-2-carboxilato de terc-butilo

Un matraz de fondo redondo de 100 ml se cargó con 2-fluoro-4-(trifluorometil)benzaldehído (2,00 g, 10,4 mmol, 1,00 equiv.), DMSO (20 ml), 2,8-diazaspiro[4.5]decan-2-carboxilato de terc-butilo (3,75 g, 15,6 mmol, 1,50 equiv.), y carbonato de potasio (4,31 g, 31,2 mmol, 3,00 equiv.) bajo una atmósfera de nitrógeno. La disolución resultante se agitó durante la noche a 80 °C y se extinguió con agua (20 ml). La disolución resultante se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml) y las capas orgánicas se reunieron, se lavaron con salmuera (2 x 20 ml), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice para proporcionar 3,50 g (82% de rendimiento) de 8-(2-formil-5-(trifluorometil)fenil)-2,8-diazaspiro[4.5]decan-2-carboxilato de terc-butilo como un aceite amarillo. LCMS (^eS ⁱ, m/z): 413 [M+H]+.

Etapa 2: Síntesis de 2-(2,8-diazaspiro[4.5]decan-8-il)-4-(trifluorometil)benzaldehído

Un matraz de fondo redondo de 100 ml se cargó con 8-(2-formil-5-(trifluorometil)fenil)-2,8-diazaspiro[4.5]decan-2-carboxilato de terc-butilo (3,50 g, 9,20 mmol, 1,00 equiv.) en DCM (30 ml) y TFA (6 ml). La disolución resultante se agitó durante 5 h a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida para producir 3,60 g (brutos) de 2-(2,8-diazaspiro[4.5]decan-8-il)-4-(trifluorometil)benzaldehído como un sólido amarillo. LCMS (ESI, m/z): 313 [M+H]+.

Etapa 3: Síntesis de 2-(2-(metilsulfonil)-2,8-diazaspiro[4.5]decan-8-il)-4-(trifluorometil)benzaldehído

Un matraz de fondo redondo de 100 ml se cargó con 2-(2,8-diazaspiro[4.5]decan-8-il)-4-(trifluorometil)benzaldehído (2,60 g, 8,32 mmol, 1,00 equiv.) en DCM (20 ml) y trietilamina (2,52 g, 24,9 mmol, 3,00 equiv.) bajo una atmósfera de nitrógeno. Se añadió cloruro de metansulfonilo (1,42 g, 12,4 mmol, 1,50 equiv.) gota a gota con agitación. La disolución resultante se agitó durante 3 h a temperatura ambiente y se extinguió con agua (20 ml). La disolución resultante se extrajo con DCM (3 x 20 ml) y las capas orgánicas se reunieron, se lavaron con salmuera (2 x 20 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice para proporcionar 2,20 g (68% de rendimiento) de 2-(2-(metilsulfonil)-2,8-diazaspiro[4.5]decan-8-il)-4-(trifluorometil)benzaldehído como un sólido amarillo. LCMS (ESI, m/z): 391 [M+H]+.

Etapa 4: N-(1 -(1 -(2-(2-(metilsulfonil)-2,8-diazaspiro[4.5]decan-8-il)-4-(trifluorometil)bencil)-1,8-diazaspiro[4.5]decan-8-carboni l)-1 H-pirazol-3-il)acetamida

El compuesto del título se sintetizó como se describe en el ejemplo 3, etapa 1, 3-5 usando 2-(2-(metilsulfonil)-2,8-diazaspiro[4.5]decan-8-il)-4-(trifluorometil)benzaldehído y 1,8-diazaspiro[4.5]decan-8-carboxilato de terc-butilo en la etapa 3. La purificación produjo 96,4 mg de N-(1-(1-(2-(2-(metilsulfonil)-2,8-diazaspiro[4.5]decan-8-il)-4-(trifluorometil)bencil)-1,8-diazaspiro[4.5]decan-8-carbonil)-1H-pirazol-3-il)acetamida como un sólido blanco. RMN de 1H (300 MHz, cloroformo-d) 58,00 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,78 (a, 1H), 7,66-7,67 (m, 1H), 7,26-7,32 (m, 2H), 6,89 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 4,60-4,64 (m, 2H), 3,69 (a, 2H), 3,45 (t, J =7,0 Hz, 2H), 3,26 (s, 2H), 3,06 (t, J = 12,6 Hz, 2H), 2,80-2,94 (m, 7H), 2,68 (a, 2H), 2,18 (s, 3H), 1,81-1,93 (m, 7H), 1,69-1,76 (m, 5H), 1,48-1,52 (m, 2H). LCMS (ESI, m/z): 666 [M+H]+.

Ejemplo 27: N-(1 -(1 -(2-(2-(metilsulfonil)-2,8-diazaspiro[3.4]octan-6-il)-4-(trifluorometil)bencil)-1,8-diazaspiro[4.5]decan-8-carbonil)-1H-pirazol-3-il)acetamida (compuesto de referencia)

Etapa 1: Síntesis de 6-(2-formil-5-(trifluorometil)fenil)-2,6-diazaspiro[3.4]octan-2-carboxilato de terc-butilo

Un matraz de fondo redondo de 100 ml se cargó con 2-fluoro-4-(trifluorometil)benzaldehído (1,00 g, 5,21 mmol, 1,00 equiv.), DMSO (20 ml), 2,6-diazaspiro[3.4]octan-2-carboxilato de terc-butilo (1,66 g, 7,82 mmol, 1,50 equiv.), y carbonato de potasio (2,16 g, 15,6 mmol, 3,00 equiv.) bajo una atmósfera de nitrógeno. La disolución resultante se agitó durante la noche a 80 °C y se extinguió con agua (20 ml). La disolución resultante se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml) y las capas orgánicas se reunieron, se lavaron con salmuera (2 x 20 ml), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice para proporcionar 1,40 g (70% de rendimiento) de 6-(2-formil-5-(trifluorometil)fenil)-2,6-diazaspiro[3.4]octan-2-carboxilato de terc-butilo como un aceite amarillo. LCMS (ESI, m/z): 385 [M+H]+.

Etapa 2: Síntesis de 2-(2,6-diazaspiro[3.4]octan-6-il)-4-(trifluorometil)benzaldehído

Un matraz de fondo redondo de 100 ml se cargó con 6-[2-formil-5-(trifluorometil)fenil]-2,6-diazaspiro[3.4]octan-2-carboxilato de terc-butilo (1,40 g, 3,64 mmol, 1,00 equiv.) en DCM (20 ml) y TFA (5 ml). La disolución resultante se agitó durante 5 h a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida para producir 1,80 g (brutos) de 2-(2,6-diazaspiro[3.4]octan-6-il)-4-(trifluorometil)benzaldehído como un aceite amarillo. LCMS (ESI, m/z): 285 [M+H]+. Etapa 3: Síntesis de 2-(2-(metilsulfonil)-2,6-diazaspiro[3.4]octan-6-il)-4-(trifluorometil)benzaldehído

Un matraz de fondo redondo de 100 ml se cargó con 2-(2,6-diazaspiro[3.4]octan-6-il)-4-(trifluorometil)benzaldehído (1,00 g, 3,52 mmol, 1,00 equiv.) en DCM (20 ml) y trietilamina (1,07 g, 10,6 mmol, 3,00 equiv.) bajo una atmósfera de nitrógeno. Se añadió cloruro de metansulfonilo (803 mg, 7,01 mmol, 1,50 equiv.) gota a gota con agitación. La disolución resultante se agitó durante 3 h a temperatura ambiente y se extinguió con agua (20 ml). La disolución resultante se extrajo con DCM (3 x 20 ml) y las capas orgánicas se reunieron, se lavaron con salmuera (2 x 20 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice para proporcionar 300 mg (24% de rendimiento) de 2-(2-(metilsulfonil)-2,6-diazaspiro[3.4]octan-6-il)-4-(trifluorometil)benzaldehído como un aceite amarillo. LCMS (ESI, m/z): 363 [M+H]+.

Etapa 4: N-(1 -(1 -(2-(2-(metilsulfonil)-2,6-diazaspiro[3.4]octan-6-il)-4-(trifluorometil)bencil)-1,8-diazaspiro[4.5]decan-8-carbonil)-1 H-pirazol-3-il)acetamida

El compuesto del título se sintetizó como se describe en el ejemplo 3, etapa 1, 3-5 usando 2-(2-(metilsulfonil)-2,6-diazaspiro[3.4]octan-6-il)-4-(trifluorometil)benzaldehído y 1,8-diazaspiro[4.5]decan-8-carboxilato de terc-butilo en la etapa 3. La purificación produjo 21,7 mg de N-(1-(1-(2-(2-(metilsulfonil)-2,6-diazaspiro[3.4]octan-6-il)-4-(trifluorometil)bencil)-1,8-diazaspiro[4.5]decan-8-carbonil)-1H-pirazol-3-il)acetamida como un sólido blancuzco. RMN de 1H (300 MHz, cloroformo-o) 58,06 (a, 1H), 8,00 (d, J = 2,7 Hz, 1 H), 7,68 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,13 (s, 1H), 6,89 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 4,62-4,66 (m, 2H),3,93-3,99 (m, 4H), 3,66 (a, 2H), 3,35 (a, 2H),3,23 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 3,04 (t, J = 12,4 Hz, 2H), 2,90 (s, 3H), 2,62-2,66 (m, 2H), 2,19-2,24 (m, 5H), 1,80-1,88 (m, 6H), 1,50 1,54 (m, 2H). LCMS (ESI, m/z): 638 [M+H]+.

E je m p lo 28 : N-(1 -(1 -(2 -(8 -o x a -2 -a z a s p iro [4.5 ]d e c a n -2 -il) -4 -( tr if lu o ro m e til)b e n c il)-1 ,8 -d ia z a s p iro [4.5 ]d e c a n -8 -c a rb o n il)-1 H -p ira z o l-3 -il)a c e ta m id a (c o m p u e s to de re fe re nc ia )

El compuesto del título se sintetizó como se describe en el ejemplo 3 usando 8-oxa-2-azaspiro[4.5]decano y 2-fluoro-4-(trifluorometil)benzaldehído en la etapa 2 y 1,8-diazaspiro[4.5]decan-8-carboxilato de terc-butilo en la etapa 3. La purificación produjo 57,1 mg de N-(1-(1-(2-(8-oxa-2-azaspiro[4.5]decan-2-il)-4-(trifluorometil)bencil)-1,8-diazaspiro[4.5]decan-8-carbonil)-1 H-pirazol-3-il)acetamida como un sólido blanco. RMN de 1H (300 MHz, cloroformod) 58,40 (a, 1 H), 7,99 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,71 -7,73 (m, 1H), 7,18-7,28 (m, 2H), 6,90 (d, J = 2,7 Hz, 1 H), 4,55-4,59 (m, 2H), 3,68-3,86 (m, 6H), 3,27 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,99-3,08 (m, 4H), 2,61 (a, 2H), 2,17 (s, 3H), 1,68-1,95 (m, 12H), 1,50-1,56 (m, 2H). LCMS (ESI, m/z): 589 [M+H]+.

Ejemplo 29: N-(1 -(1 -(2-(4,4-difluoropiperidin-1 -il)-4-(trifluorometil)bencil)-1,8-diazaspiro[4.5]decan-8-carbonil)-1 H-pirazol-3-il)acetamida (compuesto de referencia)

El compuesto del título se sintetizó como se describe en el ejemplo 3 usando 4,4-difluoropiperidina y 2-fluoro-4-(trifluorometil)benzaldehído en la etapa 2 y 1,8-diazaspiro[4.5]decan-8-carboxilato de terc-butilo en la etapa 3. La purificación produjo 78,8 mg de N-(1 -(1 -(2-(4,4-difluoropiperidin-1 -il)-4-(trifluorometil)bencil)-1,8-diazaspiro[4.5]decan-8-carbonil)-1H-pirazol-3-il)acetamida como un sólido blanco. RMN de 1H (300 MHz, cloroformo-d) 58,01 (d, J = 3,0 Hz, 1 H), 7,58-7,72 (m, 2H), 7,28-7,34 (m, 2H), 6,89 (d, J =2,4 Hz, 1 H), 4,61 -4,65 (m, 2H), 3,72 (a, 2H), 3,00-3,04 (m, 6H), 2,68 (a, 2H), 2,05-2,22 (m, 7H), 1,69-1,86 (a, 6H), 1,48-1,52 (m, 2H). LCMS (ESI, m/z): 569 [M+H]+.

Ejemplo 30: N-(1 -(1 -(2-(4-ciclopropilpiperazin-1 -il)-4-(trifluorometil)bencil)-1,8-diazaspiro[4.5]decan-8-carbonil)-1 H-pirazol-3-il)acetamida (compuesto de referencia)

El compuesto del título se sintetizó como se describe en el ejemplo 3 usando 1-ciclopropilpiperazina y 2-fluoro-4-(trifluorometil)benzaldehído en la etapa 2 y 1,8-diazaspiro[4.5]decan-8-carboxilato de terc-butilo en la etapa 3. La purificación produjo 68,2 mg de N-(1-(1-(2-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)-4-(trifluorometil)bencil)-1,8-diazaspiro[4.5]decan-8-carbonil)-1H-pirazol-3-il)acetamida como un sólido blanco. RMN de 1H (300 MHz, cloroformod) 58,02 (d, J = 2,7 Hz, 1 H), 7,78 (a, 1H), 7,62-7,69 (m, 1H), 7,27-7,31 (m, 2H), 6,89 (d, J = 2,7 Hz, 1 H), 4,60-4,64 (m, 2H), 3,74 (a, 2H), 3,08 (t, J = 12,4 Hz, 2H), 2,90-2,93 (m, 4H), 2,79 (a, 4H), 2,67-2,71 (m, 2H), 2,19 (s, 3H), 1,71 1,95 (m, 8H), 1,51-1,55 (m, 1H), 0,49-0,51 (m, 4H). LCMS (ESI, m/z): 574 [M+H]+.

E je m p lo 31 : N-(1 -(1 -(2 -(4 -e tilp ip e ra z in -1 -il)-4 -(tr if lu o ro m e til)b e n c il)-1 ,8 -d ia z a s p iro [4.5 ]d e c a n -8 -c a rb o n il)-1 H -p ira zo l-3 -il)a c e ta m id a (co m p u e s to de re fe re n c ia )

El compuesto del título se sintetizó como se describe en el ejemplo 3 usando 1-etilpiperazina y 2-fluoro-4-(trifluorometil)benzaldehído en la etapa 2 y 1,8-diazaspiro[4.5]decan-8-carboxilato de terc-butilo en la etapa 3. La purificación produjo 120,5 mg de N-(1-(1-(2-(4-etilpiperazin-1-il)-4-(trifluorometil)bencil)-1,8-diazaspiro[4.5]decan-8-carbonil)-1 H-pirazol-3-il)acetamida como un sólido blancuzco. RMN de 1H (300 MHz, cloroformo-a) 68,01 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,78 (a, 1H), 7,66 (d, J =8,4 Hz, 1H), 7,27-7,30 (m, 2H), 6,88 (d, J =2,7 Hz, 1H), 4,59-4,64 (m, 2H), 3,71 (s, 2H), 2,92-3,10 (m, 6H), 2,46-2,69 (m, 8H), 2,18 (s, 3H), 1,71-1,96 (m, 6H), 1,48-1,53 (m, 2H), 1,17 (t, J =7,0 Hz, 3H). LCMS (ESI, m/z): 562 [M+H]+.

Ejemplo 32: N-(1 -(1 -(2-(dihidro-1 H-furo[3,4-c]pirrol-5(3H,6H,6aH)-il)-4-(trifluorometil)bencil)-1,8-diazaspiro[4.5]decan-8-carbonil)-1H-pirazol-3-il)acetamida (compuesto de referencia)

El compuesto del título se sintetizó como se describe en el ejemplo 3 usando hexahidro-1H-furo[3,4-c]pirrol y 2-fluoro-4-(trifluorometil)benzaldehído en la etapa 2 y 1,8-diazaspiro[4.5]decan-8-carboxilato de terc-butilo en la etapa 3. La purificación produjo 81,4 mg de N-(1-(1-(2-(dihidro-1H-furo[3,4-c]pirrol-5(3H,6H,6aH)-il)-4-(trifluorometil)bencil)-1,8-diazaspiro[4.5]decan-8-carbonil)-1H-pirazol-3-il)acetamida como un sólido blanco. RMN de 1H (300 MHz, cloroformo-a) 68,66 (a, 1 H), 8,01 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,27-7,31 (m, 2H), 6,90 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 4,48-4,52 (m, 2H), 4,41-4,19 (m, 2H), 3,76 (s, 2H), 3,66-3,70 (m, 2H), 2,94-3,03 (m, 8H), 2,72 (a, 2H), 2,16 (s, 3H), 1,73-1,96 (m, 6H), 1,45-1,53 (m, 2H). LCMS (ESI, m/z): 561 [M+H]+.

Ejemplo 33: N-(1 -(1 -(4-cloro-2-(piperidin-1 -il)bencil)-1,8-diazaspiro[4.5]decan-8-carbonil)-1 H-pirazol-3-il)acetamida (compuesto de referencia)

El compuesto del título se sintetizó como se describe en el ejemplo 3 usando piperidina y 4-cloro-2-fluorobenzaldehído en la etapa 2 y 1,8-diazaspiro[4.5]decan-8-carboxilato de terc-butilo en la etapa 3. La purificación produjo 73,5 mg de N-[1-[(1-[[4-cloro-2-(piperidin-1-il)fenil]metil]-1,8-diazaspiro[4.5]decan-8-il)carbonil]-1H-pirazol-3-il]acetamida como un sólido de color amarillo claro. RMN de 1H (300 MHz, cloroformo-a) 68,00 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,71 (a, 1 H), 7,38-7,44 (m, 1H), 6,91-7,07 (m, 2H), 6,85-6,88 (m, 1H), 4,57-4,61 (m, 2H), 3,70 (a, 2H), 3,00-3,08 (m, 2H), 2,67-2,80 (m, 6H), 2,19 (s, 3H), 1,66-2,10 (m, 12H), 1,40-1,57 (m, 2H). LCMS (ESI, m/z): 499 [M+H]+.

Ejemplo 34: N-(1 -(1 -(2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1 ]octan-3-il)-4-clorobencil)-1,8-diazaspiro[4.5]decan-8-carbonil)-1 H-pirazol-3-il)acetamida (compuesto de referencia)

El compuesto del título se sintetizó como se describe en el ejemplo 3 usando 8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octano y 4-cloro-2-fluorobenzaldehído en la etapa 2 y 1,8-diazaspiro[4.5]decan-8-carboxilato de terc-butilo en la etapa 3. La purificación produjo 24,8 mg de N-(1-(1-(2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-4-clorobencil)-1,8-diazaspiro[4.5]decan-8-carbonil)-1H-pirazol-3-il)acetamida como un sólido blanco. RMN de 1H (400 MHz, cloroformod) 68,02 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,70 (a, 1H), 7,51-7,54 (m, 1H), 7,05 (a, 2H), 6,90 (s, 1H), 4,61-4,63 (m, 2H), 4,42 (a, 2H), 3,70 (s, 2H), 3,04-3,11 (m, 4H), 2,65-2,77 (m, 4H), 2,21 (s, 3H), 2,00-2,15 (m, 4H), 1,70-1,88 (m, 6H), 1,45-1,55 (m, 2H). LCMS (ESI, m/z): 527 [M+H]+.

Ejemplo 35: N-(1 -(1-(4-cloro-2-(4-(metilsulfonil)piperazin-1-l)bencil)-1,8-diazaspiro[4.5]decan-8-carbonil)-1 H-pirazol-3-il)acetamida (compuesto de referencia)

El compuesto del título se sintetizó como se describe en el ejemplo 3 usando 1-(metilsulfonil)piperazina y 4-cloro-2-fluorobenzaldehído en la etapa 2 y 1,8-diazaspiro[4.5]decan-8-carboxilato de terc-butilo en la etapa 3. La purificación produjo 74,8 mg de N-(1-(1-(4-cloro-2-(4-(metilsulfonil)piperazin-1-l)bencil)-1,8-diazaspiro[4.5]decan-8-carbonil)-1H-pirazol-3-il)acetamida como un sólido de color amarillo claro. RMN de 1H (300 MHz, cloroformo-d) 6 7,95-8,00 (m, 2H), 7,40-7,43 (m, 1H), 7,03-7,09 (m, 2H), 6,89 (d, J =2,4 Hz, 1H), 4,61-4,65 (m, 2H), 3,64 (s, 2H), 3,39 (a, 4H), 2,98 3,12 (m, 6H), 2,89 (s, 3H), 2,69 (a, 2H), 2,20 (s, 3H), 1,80-2,01 (m, 6H), 1,45-1,49 (m, 2H). LCMS (ESI, m/z): 578 [M+H]+.

Ejemplo 36: N-(1 -(1 -(2-(4-acetilpiperazin-1 -il)-4-clorobencil)-1,8-diazaspiro[4.5]decan-8-carbonil)-1 H-pirazol-3-il)acetamida (compuesto de referencia)

El compuesto del título se sintetizó como se describe en el ejemplo 3 usando 1-(piperazin-1-il)etanona y 4-cloro-2-fluorobenzaldehído en la etapa 2 y 1,8-diazaspiro[4.5]decan-8-carboxilato de terc-butilo en la etapa 3. La purificación produjo 99,2 mg de N-(1-(1-(2-(4-acetilpiperazin-1-il)-4-clorobencil)-1,8-diazaspiro[4.5]decan-8-carbonil)-1H-pirazol-3-il)acetamida como un sólido blanco. RMN de 1H (300 MHz, cloroformo-d) 68,00 (d, J = 2,7 Hz, 2H), 7,40-7,42 (m, 1H), 6,99-7,07 (m, 2H), 6,89 (s, 1H), 4,59-4,63 (m, 2H), 3,77 (a, 2H), 3,60-3,66 (m, 4H), 2,92-3,07 (m, 6H), 2,65-2,77 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 1,80-1,93 (m, 6H), 1,45-1,49 (m, 2H). LCMS (ESI, m/z): 542 [M+H]+.

Ejemplo 37: N-(1-(1-(4-cloro-2-(2-(metilsulfonil)-2,8-diazaspiro[4.5]decan-8-il)bencil)-1,8-diazaspiro[4.5]decan-8-carbonil)-1 H-pirazol-3-il)acetamida (compuesto de referencia)

El compuesto del título se sintetizó como se describe en el ejemplo 26 usando 4-cloro-2-fluorobenzaldehído en la etapa 1. La purificación produjo 43,1 mg de N-(1-(1-(4-cloro-2-(2-(metilsulfonil)-2,8-diazaspiro[4.5]decan-8-il)bencil)-1,8-diazaspiro[4.5]decan-8-carbonil)-1H-pirazol-3-il)acetamida como un sólido blanco. RMN de 1H (400 MHz, cloroformo-d) 58,01 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,79 (a, 1H), 7,47 (a, 1H), 7,04 (a, 2H), 6,90 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 4,61-4,63 (m, 2H), 3,63 (a, 2H), 3,46 (t, J =7,2 Hz, 2H), 3,26 (s, 2H), 3,03-3,10 (m, 2H), 2,81-2,88 (m, 7H), 2,69 (a, 2H), 2,21 (s, 3H), 1,70-1,92 (m, 12H), 1,51 -1,61 (m, 2H). LCMS (ESI, m/z): 632 [M+H]+.

Ejemplo 38: N-(1 -(1 -(4-cloro-2-(2-(metilsulfonil)-2,6-diazaspiro[3.4]octan-6-il)bencil)-1,8-diazaspiro[4.5]decan-8-carbonil)-1H-pirazol-3-il)acetamida (compuesto de referencia)

El compuesto del título se sintetizó como se describe en el ejemplo 27 usando 4-cloro-2-fluorobenzaldehído en la etapa 1. La purificación produjo 57,3 mg de N-(1-(1-(4-cloro-2-(2-(metilsulfonil)-2,6-diazaspiro[3.4]octan-6-il)bencil)-1,8-diazaspiro[4.5]decan-8-carbonil)-1H-pirazol-3-il)acetamida como un sólido blanco. RMN de 1H (400 MHz, cloroformo-d) 58,02-8,08 (m, 2H), 7,47-7,49 (m, 1H), 6,91-6,98 (m, 3H), 4,64-4,73 (m, 2H), 3,96 (s, 4H), 3,60 (s, 2H), 3,33 (s, 2H), 3,19-3,22 (m, 2H), 3,01-3,08 (m, 2H), 2,91 (s, 3H), 2,63-2,66 (m, 2H), 2,19-2,21 (m, 5H), 1,78-1,88 (m, 6H), 1,49-1,52 (m, 2H). LCMS (ESI, m/z): 604 [M+H]+.

Ejemplo 39: N-(1 -(4-(2-(piperidin-1 -il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1 -carbonil)-1 H-pirazol-3-il)acetamida

Etapa 1: Síntesis de 2-(piperidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzaldehído

Un matraz de fondo redondo de 50 ml se cargó con 2-fluoro-4-(trifluorometil)benzaldehído (0,500 g, 2,60 mmol, 1,00 equiv.), DMSO (15 ml), piperidina (0,332 g, 3,90 mmol, 1,50 equiv.), y carbonato de potasio (1,08 g, 7,81 mmol, 3,00 equiv.) bajo una atmósfera de nitrógeno. La disolución resultante se agitó durante la noche a 100 °C y se diluyó con agua (30 ml). La disolución resultante se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml) y las capas orgánicas se reunieron, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice para proporcionar 260 mg (39% de rendimiento) de 2-(piperidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzaldehído como un aceite amarillo. LCMS (ESI, m/z): 258 [M+H]+.

Etapa 2: Síntesis de 3-acetamido-1 H-pirazol-1 -carboxilato de 4-nitrofenilo

Un matraz de fondo redondo de 250 ml se cargó con N-(1H-pirazol-3-il)acetamida (6,00 g, 48,0 mmol, 1,00 equiv.), DCM (120 ml), trietilamina (14,5 g, 143 mmol, 3,00 equiv.), y cloroformiato de 4-nitrofenilo (10,7 g, 53,1 mmol, 1,10 equiv.). La disolución resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida para producir 13,9 g (brutos) de 3-acetamido-1H-pirazol-1-carboxilato de 4-nitrofenilo como un semisólido amarillo. LCMS (ESI, m/z): 291 [M+H]+.

Etapa 3: Síntesis de 4-(3-acetamido-1 H-pirazol-1 -carbonil)piperazin-1 -carboxilato de terc-butilo

Un matraz de fondo redondo de 500 ml se cargó con piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (7,44 g, 40,0 mmol, 1,00 equiv.), DCM (120 ml), 3-acetamido-1H-pirazol-1-carboxilato de 4-nitrofenilo (13,9 g, 47,9 mmol, 1,20 equiv.), y trietilamina (12,1 g, 120 mmol, 3,00 equiv.). La disolución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente y se extinguió con agua (180 ml). La disolución resultante se extrajo con DCM (2 x 250 ml) y las capas orgánicas se reunieron, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice para proporcionar 4,10 g (30% de rendimiento) de 4-(3-acetamido-1H-pirazol-1-carbonil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo como un sólido blanco. LCMS (ESI, m/z): 338 [M+H]+.

Etapa 4: Síntesis de N-(1-(piperazin-1-carbonil)-1H-pirazol-3-il)acetamida

Un matraz de fondo redondo de 100 ml se cargó con 4-(3-acetamido-1H-pirazol-1-carbonil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (600 mg, 1,78 mmol, 1,00 equiv.), DCM (15 ml), y TFA (4 ml). La disolución resultante se agitó durante 4 h a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida para producir 423 mg (brutos) de N-(1-(piperazin-1-carbonil)-1 H-pirazol-3-il)acetamida como un aceite de color amarillo claro. LCMS (ESI, m/z): 238 [M+H]+.

Etapa 5: Síntesis de N-(1-(4-(2-(piperidin-1-il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1-carbonil)-1H-pirazol-3-il)acetamida

Un matraz de fondo redondo de 50 ml se cargó con 2-(piperidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzaldehído (100 mg, 0,390 mmol, 1,00 equiv.), DCE (10 ml), N-(1-(piperazin-1-carbonil)-1H-pirazol-3-il)acetamida (93,0 mg, 0,390 mmol, 1,00 equiv.), y trietilamina (118 mg, 1,17 mmol, 3,00 equiv.). La mezcla se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (247 mg, 1,17 mmol, 3,00 equiv.). La disolución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente y se extinguió con agua (30 ml). La disolución resultante se extrajo con DCM (2 x 50 ml) y las capas orgánicas se reunieron, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto bruto (300 mg) se purificó mediante HPLC preparativa. La purificación produjo 90,0 mg (48% de rendimiento) de N-(1-(4-(2-(piperidin-1-il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1-carbonil)-1H-pirazol-3-il)acetamida como un sólido blanco. RMN de 1H (300 MHz, cloroformo-a) 58,01 (d, J =2,7 Hz, 1H), 7,61-7,73 (m, 2H), 7,29 (a, 2H), 6,88 (d, J =2,7 Hz, 1H), 3,84 (a, 4H), 3,63 (a, 2H), 2,86 (t, J =5,1 Hz, 4H), 2,57 (a, 4H), 2,18 (s, 3H), 1,68-1,72 (m, 4H), 1,58-1,60 (m, 2H). LCMS (ESI, m/z): 479 [M+H]+.

Ejemplo 40: N-(1-(4-(2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1-carbonil)-1 H-pirazol-3-il)acetamida

El compuesto del título se sintetizó como se describe en el ejemplo 39 usando 8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octano en la etapa 1. La purificación produjo 135,4 mg de N-(1-(4-(2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1-carbonil)-1H-pirazol-3-il)acetamida como un sólido blanco. RMN de 1H (300 MHz, cloroformo-a) 58,02 (d, J = 2,7 Hz, 1 H), 7,74 (a, 1H), 7,61 -7,63 (m, 1H), 7,33-7,36 (m, 2H), 6,88 (d, J =2,7 Hz, 1 H), 4,41 (a, 2H), 3,84 (a, 4H), 3,66 (a, 2H), 3,10 (d, J = 10,2 Hz, 2H), 2,81 (d, J = 11,1 Hz, 2H), 2,54 (a, 4H), 2,18 (s, 3H), 2,08-2,12 (m, 2H), 1,99-2,02 (m, 2H). LCMS (ESI, m/z): 507 [M+H]+.

Ejemplo 41: N-(1 -(4-(2-(4-(metilsulfonil)piperazin-1 -il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1 -carbonil)-1 H-pirazol-3-il)acetamida

El compuesto del título se sintetizó como se describe en el ejemplo 39 usando 1-(metilsulfonil)piperazina en la etapa 1. La purificación produjo 65,0 mg de N-(1-(4-(2-(4-(metilsulfonil)piperazin-1-il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1-carbonil)-1H-pirazol-3-il)acetamida como un sólido blanco. RMN de 1H (300 MHz, cloroformo-a) 58,02 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,61-7,72 (m, 2H), 7,33-7,40 (m, 2H), 6,88 (d, J =2,7 Hz, 1H), 3,84 (a, 4H), 3,62 (a, 2H), 3,41 (a, 4H), 3,10 (t, J =4,5 Hz, 4H), 2,88 (s, 3H), 2,57 (a, 4H), 2,18 (s, 3H). LCMS (ESI, m/z): 558 [M+H]+.

Ejemplo 42: N-(1 -(4-(2-(4-acetilpiperazin-1 -il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1 -carbonil)-1 H-pirazol-3-il)acetamida

El compuesto del título se sintetizó como se describe en el ejemplo 39 usando 1-(piperazin-1-il)etanona en la etapa 1. La purificación produjo 76,8 mg de N-(1 -(4-(2-(4-acetilpiperazin-1 -il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1 -carbonil)-1H-pirazol-3-il)acetamida como un sólido blanco. RMN de 1H (300 ^mH^z, cloroformo-a) 5 8,02 (d, J =2,7 Hz, 1H), 7,61-7,78 (m, 2H), 7,36-7,39 (m, 1H), 7,30 (s, 1H), 6,88 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 3,76-3,84 (m, 6H), 3,60-3,64 (m, 4H), 2,94-3,02 (m, 4H), 2,58 (a, 4H), 2,15 (s, 3H), 2,18 (s, 3H). LCMS (ESI, m/z): 522 [M+H]+.

Ejemplo 43: N-(1 -(4-(2-(2-(metilsulfonil)-2,8-diazaspiro[4.5]decan-8-il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1 -carbonil)-1 H-pirazol-3-il)acetamida

El compuesto del título se sintetizó como se describe en el ejemplo 39, etapas 2-5, usando 2-(2-(metilsulfonil)-2,8-diazaspiro[4.5]decan-8-il)-4-(trifluorometil)benzaldehído (ejemplo 26, etapa 3) en la etapa 5. La purificación produjo 182,8 mg de N-(1 -(4-(2-(2-(metilsulfonil)-2,8-diazaspiro[4.5]decan-8-il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1 -carbonil)-1H-pirazol-3-il)acetamida como un sólido blanco. RMN de 1H (300 MHz, cloroformo-a) 58,06 (a, 1H), 7,64-7,72 (m, 2H), 7,34 (a, 2H), 6,91 (a, 1H), 3,87 (a, 4H), 3,64 (a, 2H), 3,49 (t, J =7,0 Hz, 2H), 3,30 (s, 2H), 2,90-2,96 (m, 7H), 2,59 (a, 4H), 2,21 (s, 3H), 1,95 (t, J =7,0 Hz, 2H), 1,80 (a, 4H). LCMS (ESI, m/z): 612 [M+H]+.

Ejemplo 44: N-(1 -(4-(2-(2-(metilsulfonil)-2,6-diazaspiro[3.4]octan-6-il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1 -carbonil)-1 H-pirazol-3-il)acetamida

El compuesto del título se sintetizó como se describe en el ejemplo 39, etapas 2-5, usando 2-(2-(metilsulfonil)-2,6-diazaspiro[3.4]octan-6-il)-4-(trifluorometil)benzaldehído (ejemplo 27, etapa 3) en la etapa 5. La purificación produjo 51,4 mg de N-(1 -(4-(2-(2-(metilsulfonil)-2,6-diazaspiro[3.4]octan-6-il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1 -carbonil)-1 H-pirazol-3-il)acetamida como un sólido blanco. RMN de 1H (300 MHz, cloroformo-a) 58,01 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,83 (a, 1H), 7,54 (a, 1 H), 7,19 (d, J =8,1 Hz, 1 H), 7,10 (s, 1H), 6,88 (d, J =2,7 Hz, 1H), 3,91 -3,97 (m, 4H), 3,84 (a, 4H), 3,58 (a, 2H), 3,47 (s, 2H), 3,30 (t, J =7,0 Hz, 2H), 2,89 (s, 3H), 2,53 (a, 4H), 2,18-2,24 (m, 5H). LCMS (ESI, m/z): 584 [M+H]+.

Ejemplo 45: N-(1 -(4-(2-(8-oxa-2-azaspiro[4.5]decan-2-il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1 -carbonil)-1 H-pirazol-3-il)acetamida

El compuesto del título se sintetizó como se describe en el ejemplo 39 usando 8-oxa-2-azaspiro[4.5]decano en la etapa 1. La purificación produjo 120 mg de N-(1-(4-(2-(8-oxa-2-azaspiro[4.5]decan-2-il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1-carbonil)-1H-pirazol-3-il)acetamida como un sólido blanco. rMn de 1H (300 MHz, cloroformo-a) 58,01 (d, J = 2,7 Hz, 1 H), 7,77 (a, 1H), 7,48-7,50 (m, 1 H), 7,07-7,12 (m, 2H), 6,87 (d, J =2,7 Hz, 1 H), 3,83 (a, 4H), 3,64-3,78 (m, 4H), 3,58 (a, 2H), 3,34 (t, J =6,9 Hz, 2H), 3,20 (s, 2H), 2,53 (a, 4H), 2,17 (s, 3H), 1,86 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 1,68 (t, J = 5,2 Hz, 4H). LCMS (ESI, m/z): 535 [M+H]+.

Ejemplo 46: N-(1 -(4-(2-(4,4-difluoropiperidin-1 -il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1 -carbonil)-1 H-pirazol-3-il)acetamida

El compuesto del título se sintetizó como se describe en el ejemplo 39 usando 4,4-difluoropiperidina en la etapa 1.

La purificación produjo 37,5 mg de N-(1 -(4-(2-(4,4-difluoropiperidin-1 -il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1 -carbonil)-1H-pirazol-3-il)acetamida como un sólido blanco. RMN de 1H (300 MHz, cloroformo-a) 5 8,02 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,61-7,69 (m, 2H), 7,35-7,38 (m, 2H), 6,88 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 3,84 (a, 4H), 3,62 (m, 2H), 3,06-3,10 (m, 4H), 2,57 (a, 4H), 2,08-2,18 (m, 7H). LCMS (ESI, m/z): 515 [M+H]+.

Ejemplo 47: N-(1-(4-(2-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1-carbonil)-1 H-pirazol-3-il)acetamida

El compuesto del título se sintetizó como se describe en el ejemplo 39 usando 1-ciclopropilpiperazina en la etapa 1. La purificación produjo 110 mg de N-(1 -(4-(2-(4-ciclopropilpiperazin-1 -il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1 -carbonil)-1H-pirazol-3-il)acetamida como un sólido blanco. r Mn de 1H (300 MHz, cloroformo-a) 5 8,02 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,68 (a, 1 H), 7,59 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,30-7,32 (m, 2H), 6,88 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 3,83 (a, 4H), 3,63 (s, 2H), 2,96 (a, 4H), 2,78 (a, 4H), 2,57 (t, J = 5,0 Hz, 4H), 2,18 (s, 3H), 1,17 (a, 1H), 0,49-0,51 (m, 4H). LCMS (ESI, m/z): 520 [M+H]+.

Ejemplo 48: N-(1 -(4-(2-(4-etilpiperazin-1 -il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1 -carbonil)-1 H-pirazol-3-il)acetamida

El compuesto del título se sintetizó como se describe en el ejemplo 39 usando 1 -etilpiperazina en la etapa 1. La purificación produjo 58,0 mg de N-(1-(4-(2-(4-etilpiperazin-1-il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1-carbonil)-1H-pirazol-3-il)acetamida como un sólido blanco. RMN de 1H (300 MHz, cloroformo-a) 58,02 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,68 (a, 1H), 7,59 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,31-7,33 (m, 2H), 6,87 (d, J =2,7 Hz, 1H), 3,89 (a, 4H), 3,61 (s, 2H), 3,07 (a, 4H), 2,67 (a, 4H), 2,54-2,57 (m, 6H), 2,18 (s, 3H), 1,19 (t, J = 7,0 Hz, 3H). LCMS (ESI, m/z): 508 [M+H]+

Ejemplo 49: N-(1 -(4-(2-(dihidro-1 H-furo[3,4-c]pirrol-5(3H,6H,6aH)-il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1 -carbonil)-1 H-pirazol-3-il)acetamida

El compuesto del título se sintetizó como se describe en el ejemplo 39 usando hexahidro-1 H-furo[3,4-c]pirrol en la etapa 1. La purificación produjo 91,7 mg de N-(1-(4-(2-(dihidro-1H-furo[3,4-c]pirrol-5(3H,6H,6aH)-il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1-carbonil)-1H-pirazol-3-il)acetamida como un sólido blanco. RMN de 1H (300 MHz, cloroformo-a) 58,01 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,85 (a, 1H), 7,59-7,61 (m, 1H), 7,26-7,30 (m, 2H), 6,88 (d, J = 2,7 Hz, 1 H), 4,03 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 3,83 (a, 4H), 3,61-3,65 (m, 4H), 3,09-3,17 (m, 2H), 3,03 (d, J =4,8 Hz, 2H), 2,90 (a, 2H), 2,56 (a, 4H), 2,18 (s, 3H). LCMS (ESI, m/z): 507 [M+H]+.

Ejemplo 50: N-(1 -(4-(4-cloro-2-(piperidin-1 -il)bencil)piperazin-1 -carbonil)-1 H-pirazol-3-il)acetamida

El compuesto del título se sintetizó como se describe en el ejemplo 39 usando piperidina y 4-cloro-2-fluorobenzaldehído en la etapa 1. La purificación produjo 118,7 mg de N-(1-(4-(4-cloro-2-(piperidin-1 il)bencil)piperazin-1-carbonil)-1H-pirazol-3-il)acetamida como un sólido blanco. RMN de 1H (300 MHz, cloroformo-a) 5 8,01 (d, J = 2,7 Hz, 1 H), 7,75 (a, 1H), 7,37-7,39 (m, 1H), 7,00-7,03 (m, 2H), 6,87 (d, J =2,7 Hz, 1H), 3,81 (a, 4H), 3,54 (a, 2H), 2,83 (t, J =5,0 Hz, 4H), 2,54 (a, 4H), 2,18 (s, 3H), 1,67-1,72 (m, 4H), 1,56-1,58 (m, 2H). LCMS (ESI, m/z): 445 [M+H]+.

Ejemplo 51: N-(1-(4-(2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-4-clorobencil)piperazin-1-carbonil)-1 H-pirazol-3-il)acetamida

El compuesto del título se sintetizó como se describe en el ejemplo 39 usando 8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octano y 4 cloro-2-fluorobenzaldehído en la etapa 1. La purificación produjo 37,2 mg de N-(1-(4-(2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-4-clorobencil)piperazin-1-carbonil)-1H-pirazol-3-il)acetamida como un aceite de color amarillo claro. RMN de 1H (300 MHz, cloroformo-a) 58,02 (d, J =2,7 Hz, 1H), 7,82 (a, 1H), 7,39 (d, J =8,1 Hz, 1H), 7,05-7,10 (m, 2H), 6,88 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 4,39 (a, 2H), 3,83 (a, 4H), 3,60 (s, 2H), 3,02-3,06 (m, 2H), 2,80 (d, J = 11,1 Hz, 2H), 2,53 (a, 4H), 2,18 (s, 3H), 2,02-2,13 (m, 2H), 1,93-2,00 (m, 2H). LCMS (ESI, m/z): 473 [M+H]+.

Ejemplo 52: N-(1-(4-(4-cloro-2-(4-(metilsulfonil)piperazin-1-il)bencil)piperazin-1-carbonil)-1H-pirazol-3-il)acetamida

El compuesto del título se sintetizó como se describe en el ejemplo 39 usando 1-(metilsulfonil)piperazina y 4-cloro-2-fluorobenzaldehído en la etapa 1. La purificación produjo 73,0 mg de N-(1-(4-(4-cloro-2-(4-(metilsulfonil)piperazin-1-il)bencil)piperazin-1-carbonil)-1H-pirazol-3-il)acetamida como un sólido blanco. RMN de 1H (300 MHz, cloroformo-a) 5 8,01 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,74 (a, 1H), 7,38 (d, J =8,1 Hz, 1H), 7,06-7,12 (m, 2H), 6,87 (d, J =2,7 Hz, 1H), 3,83 (a, 4H), 3,55 (a, 2H), 3,36-3,39 (m, 4H), 3,06-3,09 (m, 4H), 2,87 (s, 3H), 2,55 (a, 4H), 2,18 (s, 3H). LCMS (ESI, m/z): 524 [M+H]+.

Ejemplo 53: N-(1 -(4-(2-(4-acetilpiperazin-1 -il)-4-clorobencil)piperazin-1 -carbonil)-1 H-pirazol-3-il)acetamida

El compuesto del título se sintetizó como se describe en el ejemplo 39 usando 1-(piperazin-1-il)etanona y 4-cloro-2-fluorobenzaldehído en la etapa 1. La purificación produjo 44,0 mg de N-(1-(4-(2-(4-acetilpiperazin-1-il)-4-clorobencil)piperazin-1-carbonil)-1H-pirazol-3-il)acetamida como un sólido blanco. ^rMⁿde 1H (300 MHz, cloroformoa) 58,01 (d, J = 2,7 Hz, 1 H), 7,72 (a, 1H), 7,36 (a, 1 H), 7,04-7,11 (m, 2H), 6,88 (d, J = 2,7 Hz, 1 H), 3,74-3,82 (m, 6H), 3,58-3,61 (m, 4H), 2,93-2,98 (m, 4H), 2,55 (a, 4H), 2,18 (s, 3H), 2,15 (s, 3H). LCMS (ESI, m/z): 488 [M+H]+.

Ejemplo 54: N-(1 -(4-(4-cloro-2-(2-(metilsulfonil)-2,8-diazaspiro[4.5]decan-8-il)bencil)piperazin-1 -carbonil)-1 H-pirazol-3-il)acetamida

El compuesto del título se sintetizó como se describe en el ejemplo 39, etapa 5, usando 4-cloro-2-(2-(metilsulfonil)-2,8-diazaspiro[4.5]decan-8-il)benzaldehído (sintetizado como se describe en el ejemplo 26 usando 4-cloro-2-fluorobenzaldehído en la etapa 1). La purificación produjo 282,6 mg de N-(1-(4-(4-cloro-2-(2-(metilsulfonil)-2,8-diazaspiro[4.5]decan-8-il)bencil)piperazin-1-carbonil)-1H-pirazol-3-il)acetamida como un sólido blanco. RMN de 1H (300 MHz, cloroformo-a) 58,01 (d, J =2,7 Hz, 1H), 7,80 (a, 1H), 7,39 (a, 1H), 7,05-7,07 (m, 2H), 6,88 (d, J =2,7 Hz, 1H), 3,84 (a, 4H), 3,56 (a, 2H), 3,44 (t, J =7,0 Hz, 2H), 3,25 (s, 2H), 2,81-2,97 (m, 7H), 2,56 (a, 4H), 2,18 (s, 3H), 1,90 (t, J =7,2 Hz, 2H), 1,69-1,79 (m, 4H). LCMS (ESI, m/z): 578 [M+H]+.

Ejemplo 55: N-(1 -(4-(4-cloro-2-(2-(metilsulfonil)-2,6-diazaspiro[3.4]octan-6-il)bencil)piperazin-1 -carbonil)-1 H-pirazol-3-il)acetamida

El compuesto del título se sintetizó como se describe en el ejemplo 39, etapa 5, usando 4-cloro-2-(2-(metilsulfonil)-2,6-diazaspiro[3.4]octan-6-il)benzaldehído (sintetizado como se describe en el ejemplo 27 usando 4-cloro-2-fluorobenzaldehído en la etapa 1). La purificación produjo 125,3 mg de N-(1-(4-(4-cloro-2-(2-(metilsulfonil)-2,6-diazaspiro[3.4]octan-6-il)bencil)piperazin-1-carbonil)-1H-pirazol-3-il)acetamida como un sólido blanco. RMN de 1H (300 MHz, cloroformo-a) 58,00 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,89 (a, 1H), 7,29 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,85-6,92 (m, 3H), 3,89 3,95 (a, 4H), 3,81 (a, 4H), 3,46 (d, J = 14,1 Hz, 4H), 3,27 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,89 (s, 3H), 2,48-2,52 (m, 4H), 2,16 2,21 (m, 5H). LCMS (ESI, m/z): 550 [M+H]+.

Ejemplo 56: N-(1 -(4-(4-cloro-2-(8-oxa-2-azaspiro[4.5]decan-2-il)bencil)piperazin-1 -carbonil)-1 H-pirazol-3-il)acetamida

El compuesto del título se sintetizó como se describe en el ejemplo 39 usando 8-oxa-2-azaspiro[4.5]decano y 4-cloro-2-fluorobenzaldehído en la etapa 1. La purificación produjo 107,4 mg de N-(1-(4-(4-cloro-2-(8-oxa-2-azaspiro[4.5]decan-2-il)bencil)piperazin-1-carbonil)-1H-pirazol-3-il)acetamida como un sólido blanco. RMN de 1H (300 MHz, cloroformo-a) 58,00 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,72 (a, 1H), 7,26 (a, 1H), 6,84-6,91 (m, 3H), 3,81 (a, 4H), 3,62 3,77 (m, 4H), 3,51 (a, 2H), 3,31 (t, J =6,9 Hz, 2H), 3,18 (a, 2H), 2,51 (a, 4H), 2,18 (s, 3H), 1,84 (t, J =6,9 Hz, 2H), 1,66 (t, J =5,4 Hz, 4H). LCMS (ESI, m/z): 501 [M+H]+.

Ejemplo 57: N-(1 -(4-(4-cloro-2-(4,4-difluoropiperidin-1 -il)bencil)piperazin-1 -carbonil)-1 H-pirazol-3-il)acetamida El compuesto del título se sintetizó como se describe en el ejemplo 39 usando 4,4-difluoropiperidina y 4-cloro-2-fluorobenzaldehído en la etapa 1. La purificación produjo 30,8 mg de N-(1-(4-(4-cloro-2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)bencil)piperazin-1-carbonil)-1H-pirazol-3-il)acetamida como un sólido blanco. R^mN de 1H (300 MHz, cloroformo-d) 5 8,01 (d, J = 2,7 Hz, 1 H), 7,70 (a, 1H), 7,38 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,04-7,09 (m, 2H), 6,88 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 3,82 (a, 4H), 3,56 (a, 2H), 3,05 (t, J = 5,4 Hz, 4H), 2,56 (a, 4H), 2,18 (s, 3H), 2,05-2,14 (m, 4H). LCMS (ESI, m/z): 481 [M+H]+.

Ejemplo 58: N-(1 -(4-(4-cloro-2-(4-ciclopropilpiperazin-1 -il)bencil)piperazin-1 -carbonil)-1 H-pirazol-3-il)acetamida

El compuesto del título se sintetizó como se describe en el ejemplo 39 usando 1 -ciclopropilpiperazina y 4-cloro-2-fluorobenzaldehído en la etapa 1. La purificación produjo 98,3 mg de N-(1-(4-(4-cloro-2-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)bencil)piperazin-1-carbonil)-1H-pirazol-3-il)acetamida como un sólido blanco. r Mn de 1H (300 MHz, cloroformo-a) 5 8,01 (d, J = 2,7 Hz, 1 H), 7,74 (a, 1 H), 7,34-7,37 (m, 1H), 7,01 -7,05 (m, 2H), 6,87 (d, J =2,7 Hz, 1H), 3,81 (a, 4H), 3,55 (a, 2H), 2,92-2,93 (m, 4H), 2,76 (a, 4H), 2,55 (t, J = 5,0 Hz, 4H), 2,18 (s, 3H), 1,66-1,70 (m, 1H), 0,46-0,53 (m, 4H). LCMS (ESI, m/z): 486 [M+H]+.

Ejemplo 59: N-(1 -(4-(4-cloro-2-(4-etilpiperazin-1 -il)bencil)piperazin-1 -carbonil)-1 H-pirazol-3-il)acetamida

El compuesto del título se sintetizó como se describe en el ejemplo 39 usando 1 -etilpiperazina y 4-cloro-2-fluorobenzaldehído en la etapa 1. La purificación produjo 94,9 mg de N-(1-(4-(4-cloro-2-(4-etilpiperazin-1-il)bencil)piperazin-1-carbonil)-1H-pirazol-3-il)acetamida como un sólido blancuzco. R^mN de 1H (300 MHz, cloroformod) 58,01 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,72 (a, 1H), 7,36 (d, J =8,1 Hz, 1H), 7,03-7,06 (m, 2H), 6,87 (d, J =2,7 Hz, 1H), 3,80 (a, 4H), 3,53 (s, 2H), 3,01-3,03 (m, 4H), 2,64 (a, 4H), 2,52-2,57 (m, 6H), 2,18 (s, 3H), 1,16 (d, J = 7,2 Hz, 3H). LCMS (ESI, m/z): 474 [M+H]+.

Ejemplo 60: N-(1-(4-(4-cloro-2-(dihidro-1 H-furo[3,4-c]pirrol-5(3H,6H,6aH)-il)bencil)piperazin-1-carbonil)-1 H-pirazol-3-il)acetamida

El compuesto del título se sintetizó como se describe en el ejemplo 39 usando hexahidro-1H-furo[3,4-c]pirrol y 4-cloro-2-fluorobenzaldehído en la etapa 1. La purificación produjo 101 mg de N-(1-(4-(4-cloro-2-(dihidro-1H-furo[3,4-c]pirrol-5(3H,6H,6aH)-il)bencil)piperazin-1-carbonil)-1H-pirazol-3-il)acetamida como un sólido blanco. RMN de 1H (300 MHz, cloroformo-d) 58,00 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,81 (a, 1H), 7,32-7,38 (m, 1H), 7,00-7,01 (m, 2H), 6,87 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 4,01-4,09 (m, 2H), 3,81 (a, 4H), 3,53-3,63 (m, 4H), 2,98-3,11 (m, 4H), 2,93 (a, 2H), 2,54 (a, 4H), 2,18 (s, 3H). LCMS (ESI, m/z): 473 [M+H]+.

Ejemplo 61: N-(1 -(1 -(3-(pirrolidin-1 -il)-5-(trifluorometil)bencil)-1,8-diazaspiro[4.5]decan-8-carbonil)-1 H-pirazol-3-il)acetamida (compuesto de referencia)

Etapa 1: Síntesis de 3-(pirrolidin-1-il)-5-(trifluorometil)benzaldehído

Un matraz de fondo redondo de 100 ml se cargó con 3-bromo-5-(trifluorometil)benzaldehído (2,00 g, 7,90 mmol, 1,00 equiv.), tolueno (50 ml), pirrolidina (0,840 g, 11,8 mmol, 1,50 equiv.), carbonato de cesio (5,15 g, 15,8 mmol, 2,00 equiv.), 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1 '-binaftilo (0,492 g, 0,790 mmol, 0,10 equiv.), y tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0,361 g, 0,390 mmol, 0,05 equiv.) bajo una atmósfera de nitrógeno. La disolución resultante se agitó durante la noche a 80 °C y se extinguió con agua (50 ml). La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml) y las capas orgánicas se reunieron, se lavaron con agua (3 x 50 ml), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice para proporcionar 1,25 g (65% de rendimiento) de 3-(pirrolidin-1-il)-5-(trifluorometil)benzaldehído como un sólido amarillo. LCMS (ESI, m/z): 244 [M+H]+.

Etapa 2: Síntesis de 1-(3-(pirrolidin-1-il)-5-(trifluorometil)bencil)-1,8-diazaspiro[4.5]decan-8-carboxilato de terc-butilo

Un vial de 40 ml se cargó con 3-(pirrolidin-1-il)-5-(trifluorometil)benzaldehído (243 mg, 1,00 mmol, 1,00 equiv.), DCE (10 ml), y 1,8-diazaspiro[4.5]decan-8-carboxilato de terc-butilo (288 mg, 1,20 mmol, 1,20 equiv.). La mezcla se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. Después se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (530 mg, 2,50 mmol, 2,50 equiv.). La disolución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente y se extinguió con agua (10 ml). La mezcla se extrajo con DCM (3 x 10 ml) y las capas orgánicas se reunieron, se lavaron con agua (3 x 10 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice para proporcionar 344 mg (74% de rendimiento) de 1-(3-(pirrolidin-1-il)-5-(trifluorometil)bencil)-1,8-diazaspiro[4.5]decan-8-carboxilato de terc-butilo como un aceite amarillo. ^lC^mS (ESI, m/z): 468 [M+H]+.

Etapa 3: Síntesis de 1 -(3-(pirrolidin-1 -il)-5-(trifluorometil)bencil)-1,8-diazaspiro[4.5]decano

Un vial de 40 ml se cargó con 1-(3-(pirrolidin-1-il)-5-(trifluorometil)bencil)-1,8-diazaspiro[4.5]decan-8-carboxilato de terc-butilo (344 mg, 0,740 mmol, 1,00 equiv.), MeOH (5 ml), y cloruro de hidrógeno (1 ml). La disolución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida para producir 210 mg (brutos) de 1 -(3-(pirrolidin-1-il)-5-(trifluorometil)bencil)-1,8-diazaspiro[4.5]decano como un sólido blanco. LCMS (ESI, m/z): 368 [M+H]+.

Etapa 4: Síntesis de N-(1-(1-(3-(pirrolidin-1-il)-5-(trifluorometil)bencil)-1,8-diazaspiro[4.5]decan-8-carbonil)-1 H-pirazol 3-il)acetamida

Un vial de 40 ml se cargó con N-(1H-pirazol-3-il)acetamida (71,5 mg, 0,570 mmol, 1,00 equiv.), DCM (10 ml), y N,N-diisopropiletilamina (148 mg, 1,15 mmol, 2,00 equiv.). Se añadió gota a gota cloroformiato de 4-nitrofenilo (127 mg, 0,630 mmol, 1,10 equiv.) en DCM (2 ml) a 0 °C. La disolución resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. Después se añadió 1-(3-(pirrolidin-1-il)-5-(trifluorometil)bencil)-1,8-diazaspiro[4.5]decano (210 mg, 0,570 mmol, 1,00 equiv.). La disolución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente y se extinguió con agua (10 ml). La mezcla se extrajo con DCM (3 x 10 ml) y las capas orgánicas se reunieron, se lavaron con agua (3 x 10 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa. La purificación produjo 79,7 mg (27% de N-(1-(1-(3-(pirrolidin-1-il)-5-(trifluorometil)bencil)-1,8-diazaspiro[4.5]decan-8-carbonil)-1H-pirazol-3-il)acetamida como un sólido blancuzco. RMN de 1H (400 MHz, cloroformo-o) 58,10 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,81 (s, 1H), 6,75-7,00 (m, 2H), 6,45-6,72 (m, 2H), 4,50 4,71 (m, 2H), 3,55-3,85 (m, 2H), 3,20-3,40 (m, 4H), 3,28 (t, J =3,0 Hz, 2H), 2,60-2,85 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 2,00-2,10 (m, 4H), 1,70-2,00 (m, 6H), 1,45-1,60 (m, 2H). LCMS (ESI, m/z): 519 [M+H]+.

Ejemplo 62: N-(1-(1-(3-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-5-(trifluorometil)bencil)-1,8-diazaspiro[4.5]decan-8-carbonil)-1H-pirazol-3-il)acetamida (compuesto de referencia)

El compuesto del título se sintetizó como se describe en el ejemplo 61 usando 3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octano en la etapa 1. La purificación produjo 133,3 mg de N-(1-(1-(3-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-5-(trifluorometil)bencil)-1,8-diazaspiro[4.5]decan-8-carbonil)-1H-pirazol-3-il)acetamida como un sólido blancuzco. RMN de 1H (300 MHz, cloroformo-o) 57,50-8,10 (m, 2H), 6,65-7,05 (m, 4H), 4,40-4,80 (m, 2H), 4,00-4,20 (m, 2H), 3,81-4,00 (m, 2H), 3,30 3,80 (m, 4H), 3,00 (t, J = 12,8 Hz, 2H), 2,55-2,85 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 1,96-2,15 (m, 4H), 1,68-1,96 (m, 6H), 1,37 1,60 (m, 2H). LCMS (ESI, m/z): 561 [M+H]+.

Ejemplo 63: N-(1 -(1 -(3-cloro-5-(pirrolidin-1 -il)bencil)-1,8-diazaspiro[4.5]decan-8-carbonil)-1 H-pirazol-3-il)acetamida (compuesto de referencia)

El compuesto del título se sintetizó como se describe en el ejemplo 61 usando pirrolidina y 3-bromo-5-clorobenzaldehído en la etapa 1. La purificación produjo 41,3 mg de N-(1-(1-(3-cloro-5-(pirrolidin-1-il)bencil)-1,8-diazaspiro[4.5]decan-8-carbonil)-1H-pirazol-3-il)acetamida como un sólido blancuzco. RMN de 1H (300 MHz, cloroformo-o) 58,02 (d, J =2,7 Hz, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,89 (d, J =2,7 Hz, 1H), 6,60 (s, 1H), 6,38-6,56 (m, 2H), 4,45 4,70 (m, 2H), 3,40-3,68 (s, 2H), 3,25 (m, 4H), 2,95-3,15 (m, 2H), 2,69-2,80 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 1,73-2,10 (m, 10H), 1,38-1,58 (m, 2H). LCMS (ESI, m/z): 485 [M+H]+.

Ejemplo 64: N-(1 -(1 -(3-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-5-clorobencil)-1,8-diazaspiro[4.5]decan-8-carbonil)-1 H-pirazol-3-il)acetamida (compuesto de referencia)

El compuesto del título se sintetizó como se describe en el ejemplo 61 usando 3-oxa-8-azab¡c¡clo[3.2.1]octano y 3-bromo-5-clorobenzaldehído en la etapa 1. La purificación produjo 13,2 mg de N-(1-(1-(3-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-5-clorobencil)-1,8-diazaspiro[4.5]decan-8-carbonil)-1 H-pirazol-3-il)acetamida como un aceite amarillo. RMN de 1H (300 MHz, cloroformo-d) ó 8,05 (s, 1H), 7,90 (a, 1H), 6,78-6,98 (m, 1H), 6,72 (s, 1H), 6,46-6,65 (m, 2H), 4,45-4,60 (m, 2H), 4,00-4,20 (m, 2H), 3,78-3,98 (m, 2H), 3,48-3,65 (m, 4H), 2,95-3,20 (m, 2H), 2,60-2,80 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 1,98-2,15 (m, 4H), 1,72-1,96 (m, 6H), 1,39-1,60 (m, 2H). LCMS (ESI, m/z): 527 [M+H]+.

Ejemplo 65: N-(1 -(1 -(3-(5-acetilhexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-il)-5-clorobencil)-1,8-diazaspiro[4.5]decan-8-carbonil)-1H-pirazol-3-il)acetamida (compuesto de referencia)

Etapa 1: Síntesis de 5-(3-cloro-5-formilfenil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-carboxilato de terc-butilo

Un vial de 40 ml se cargó con 3-bromo-5-clorobenzaldehído (219 mg, 1,00 mmol, 1,00 equiv.), tolueno (10 ml), octahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-carboxilato de terc-butilo (254 mg, 1,20 mmol, 1,20 equiv.), carbonato de cesio (652 mg, 2,00 mmol, 2,01 equiv.), 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo (62,3 mg, 0,10 mmol, 0,10 equiv.), y tris(dibencilidenacetona)dipaladio (45,8 mg, 0,050 mmol, 0,05 equiv.) bajo una atmósfera de nitrógeno. La disolución resultante se agitó durante la noche a 80 °C y se extinguió con agua (20 ml). La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml) y las capas orgánicas se reunieron, se lavaron con agua (3 x 20 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice para proporcionar 113 mg (32% de rendimiento) de 5-(3-cloro-5-formilfenil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxilato de terc-butilo como un aceite amarillo. LCMS (ESI, m/z): 351 [M+H]+.

Etapa 2: Síntesis de 3-cloro-5-(hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)benzaldehído

Un vial de 40 ml se cargó con 5-(3-cloro-5-formilfenil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxilato de terc-butilo (113 mg, 0,32 mmol, 1,00 equiv.), DCM (10 ml) y TFA (5 ml). La disolución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida para producir 81,0 mg (brutos) de 3-cloro-5-(hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-il)benzaldehído como un aceite marrón. LCMS (ESI, m/z): 251 [M+H]+.

Etapa 3: Síntesis de 3-(5-acetilhexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-il)-5-clorobenzaldehído

Un vial de 40 ml se cargó con 3-cloro-5-(hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)benzaldehído (81,0 mg, 0,323 mmol, 1,00 equiv.), DCM (10 ml), acetato de etilo (36,2 mg, 0,355 mmol, 1,10 equiv.), y trietilamina (65,2 mg, 0,646 mmol, 2,00 equiv.). La disolución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente y se extinguió con agua (10 ml). La mezcla se extrajo con DCM (3 x 10 ml) y las capas orgánicas se reunieron, se lavaron con agua (3 x 10 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice para proporcionar 72,9 mg (77% de rendimiento) de 3-(5-acetilhexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)-5-clorobenzaldehído como un aceite amarillo. LCMS (ESI, m/z): 293 [M+H]+.

Etapa 4: N-(1 -(1 -(3-(5-acetilhexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-il)-5-clorobencil)-1,8-diazaspiro[4.5]decan-8-carbonil)-1 H-pirazol-3-il)acetamida

El compuesto del título se sintetizó como se describe en el ejemplo 61, etapas 2-4, usando 3-(5-acetilhexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)-5-clorobenzaldehído en la etapa 2. La purificación produjo 10,5 mg de N-(1 -(1 -(3-(5-acetilhexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-il)-5-clorobencil)-1,8-diazaspiro[4.5]decan-8-carbonil)-1 H-pirazol-3-il)acetamida como un semisólido amarillo. Rm N de 1H (400 MHz, cloroformo-d) 58,05 (s, 1H), 7,70-7,95 (m, 1H), 6,89 (s, 1H), 6,70 (s, 1 H), 6,22-6,52 (m, 2H), 4,40-4,75 (m, 2H), 3,71-3,89 (m, 2H), 3,50-3,65 (m, 5H), 3,32-3,43 (m, 1H), 3,15-3,28 (m, 2H), 3,00-3,15 (m, 4H), 2,55-2,82 (m, 2H), 2,19 (s, 3H), 2,05 (s, 3H), 1,75-1,90 (m, 6H), 1,43-1,56 (m, 2H). LCMS (ESI, m/z): 568 [M+H]+.

E je m p lo 66: N -m e til-N -(1 -(1 -(3 -(p irro lid in -1 -il)-5 -(tr if lu o ro m e til)b e n c il)-1 ,8 -d ia z a s p iro [4.5 ]d e c a n -8 -c a rb o n il)-1 H -p irazo l-3 - il)a c e ta m id a (co m p u e s to d e re fe re n c ia )

El compuesto del título se sintetizó como se describe en el ejemplo 2 usando N-(1-(1-(3-(pirrolidin-1-il)-5-(trifluorometil)bencil)-1,8-diazaspiro[4.5]decan-8-carbonil)-1H-pirazol-3-il)acetamida (ejemplo 61) como material de partida (se usó DMF en lugar de ACN). La purificación produjo 18,2 mg de N-metil-N-(1-(1-(3-(pirrolidin-1-il)-5-(trifluorometil)bencil)-1,8-diazaspiro[4.5]decan-8-carbonil)-1H-pirazol-3-il)acetamida como un aceite amarillo. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) 58,10 (d, J =2,7 Hz, 1H), 6,78-6,86 (s, 1H), 6,65-6,76 (s, 1H), 6,50-6,65 (m, 2H), 4,25-4,50 (m, 2H), 3,64 (s, 2H), 3,20-3,35 (m, 7H), 3,05-3,20 (m, 2H), 2,58-2,72 (m, 2H), 2,10 (s, 3H), 1,90-2,05 (m, 4H), 1,65 1,90 (m, 6H), 1,40-1,55 (m, 2H). LCMS (ESI, m/z): 533 [M+H]+.

Ejemplo 67: N-(1-(1-(3-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-5-(trifluorometil)bencil)-1,8-diazaspiro[4.5]decan-8-carbonil)-1 H-pirazol-3-il)-N-metilacetamida (compuesto de referencia)

El compuesto del título se sintetizó como se describe en el ejemplo 2 usando N-(1-(1-(3-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-5-(trifluorometil)bencil)-1,8-diazaspiro[4.5]decan-8-carbonil)-1 H-pirazol-3-il)acetamida (ejemplo 62) como material de partida (se usó DMF en lugar de ACN). La purificación produjo 61,6 mg de N-(1 -(1 -(3-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-5-(trifluorometil)bencil)-1,8-diazaspiro[4.5]decan-8-carbonil)-1 H-pirazol-3-il)-N-metilacetamida como un aceite amarillo. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) 58,15 (a, 1H), 7,05 (s, 1H), 6,85-6,98 (m, 2H), 6,50-6,85 (m, 1H), 4,30-4,50 (m, 2H), 4,30 (s, 2H), 3,64-3,78 (m, 4H), 3,32-3,52 (m, 3H), 3,20-3,32 (m, 2H), 3,02-3,18 (m, 2H), 2,55-2,68 (m, 2H), 2,00-2,32 (m, 3H), 1,65-2,00 (m, 10H), 1,38-1,50 (m, 2H). LCMS (ESI, m/z):575 [M+H]+.

Ejemplo 68: N-metil-N-(1-(1-(2-(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)bencil)-1,8-diazaspiro[4.5]decan-8-carbonil)-1 H-pirazol-3-il)acetamida (compuesto de referencia)

El compuesto del título se sintetizó como se describe en el ejemplo 2 usando N-(1-(1-(2-(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)bencil)-1,8-diazaspiro[4.5]decan-8-carbonil)-1H-pirazol-3-il)acetamida (ejemplo 8) como material de partida (se usó DMF en lugar de ACN). La purificación produjo 96,4 mg de N-metil-N-(1-(1-(2-(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)bencil)-1,8-diazaspiro[4.5]decan-8-carbonil)-1H-pirazol-3-il)acetamida como un aceite amarillo. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-afe, 353K) 58,10 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 6,65-6,80 (m, 2H), 6,35-6,60 (m, 2H), 4,05-4,60 (m, 2H), 3,62 (s, 2H), 3,02-3,35 (m, 9H), 2,56-2,79 (m, 2H), 2,10 (s, 3H), 1,91-2,03 (m, 4H), 1,70-1,92 (m, 6H), 1,35-1,65 (m, 2H). LCMS (ESI, m/z): 533 [M+H]+.

E je m p lo 69: N-(1 -(1 -(3 -(5 -a c e tilh e x a h e x a h id ro p irro lo [3 ,4 -c ]p irro l-2 (1 H )- il) -5 -( tr iflu o ro m e til)b e n c il)-1 ,8-d ia z a s p iro [4.5 ]d e c a n -8 -c a rb o n il)-1 H -p ira z o l-3 - il)a c e ta m id a (co m p u e s to d e re fe re nc ia )

Etapa 1: Síntesis de 8-(3-acetamido-1 H-pirazol-1-carbonil)-1,8-diazaspiro[4.5]decan-1-carboxilato de terc-butilo

Un vial de 40 ml se cargó con N-(1H-pirazol-3-il)acetamida (125 mg, 1,00 mmol, 1,00 equiv.), DCM (10 ml), y N,N-diisopropiletilamina (258 mg, 2,00 mmol, 2,00 equiv.). Se añadió gota a gota cloroformiato de 4-nitrofenilo (222 mg, 1,10 mmol, 1,10 equiv.) en DCM (2 ml) a 0 °C. La disolución resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. Después se añadió 1,8-diazaspiro[4.5]decan-1-carboxilato de terc-butilo (240 mg, 1,00 mmol, 1,00 equiv.). La disolución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente y se extinguió con agua (10 ml). La mezcla se extrajo con DCM (3 x 10 ml) y las capas orgánicas se reunieron, se lavaron con agua (3 x 10 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice para proporcionar 295 mg (75% de rendimiento) de 8-(3-acetamido-1H-pirazol-1-carbonil)-1,8-diazaspiro[4.5]decan-1-carboxilato de terc-butilo como un aceite de color amarillo claro. LCMS (ESI, m/z): 392 [M+H]+.

Etapa 2: Síntesis de N-(1 -(1,8-diazaspiro[4.5]decan-8-carbonil)-1 H-pirazol-3-il)acetamida

Un vial de 40 ml se cargó con 8-(3-acetamido-1H-pirazol-1-carbonil)-1,8-diazaspiro[4.5]decan-1-carboxilato de tercbutilo (295 mg, 0,75 mmol, 1,00 equiv.), 1,4-dioxano (5 ml), y cloruro de hidrógeno (1 ml). La disolución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida para producir 219 mg (brutos) de N-(1-(1,8-diazaspiro[4.5]decan-8-carbonil)-1H-pirazol-3-il)acetamida como un aceite marrón. LCMS (ESI, m/z).292 [M+H]+.

Etapa 3: Síntesis de N-(1-(1-(3-(5-acetilhexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)-5-(trifluorometil)bencil)-1,8-diazaspiro[4.5]decan-8-carbonil)-1 H-pirazol-3-il)acetamida

Un vial de 40 ml se cargó con 3-(5-acetilhexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)-5-(trifluorometil)benzaldehído (sintetizado como se describe en el ejemplo 65, etapas 1-3, usando 3-bromo-5-(trifluorometil)benzaldehído en la etapa 1, 228 mg, 0,70 mmol, 1,00 equiv.), DCE (10 ml), y N-(1-(1,8-diazaspiro[4.5]decan-8-carbonil)-1H-pirazol-3 il)acetamida (204 mg, 0,70 mmol, 1,00 equiv.). La mezcla se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. Después se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (371 mg, 1,75 mmol, 2,50 equiv.). La disolución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente y se extinguió con agua (10 ml). La mezcla se extrajo con DCM (3 x 10 ml) y las capas orgánicas se reunieron, se lavaron con agua (3 x 10 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa. La purificación produjo 37,0 mg (9% de rendimiento) de N-(1-(1-(3-(5-acetilhexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)-5-(trifluorometil)bencil)-1,8-diazaspiro[4.5]decan-8-carbonil)-1H-pirazol-3-il)acetamida como un aceite amarillo. RMN de 1H (400 MHz, cloroformo-a) 58,12 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,96 (s, 1H), 6,80-7,00 (m, 2H), 6,50-6,75 (m, 2H), 4,46-4,75 (m, 2H), 3,72-3,88 (m, 2H), 3,55-3,65 (m, 5H), 3,35-3,46 (m, 1H), 3,18-3,31 (m, 2H), 3,00-3,18 (m, 4H), 2,62-2,80 (m, 2H), 2,18 (s, 3H), 2,05 (s, 3H), 1,75-1,88 (m, 6H), 1,42-1,57 (m, 2H). LCMS (ESI, m/z): 602 [M+H]+.

Ejemplo 70: N-metil-N-(1 -(4-(3-(pirrolidin-1 -il)-5-(trifluorometil)bencil)piperazin-1 -carbonil)-1 H-pirazol-3-il)acetamida

Etapa 1: Síntesis de 3-(pirrolidin-1-il)-5-(trifluorometil)benzaldehído

Etapa 2: Síntesis de 4-(3-(pirrolidin-1 -il)-5-(trifluorometil)bencil)piperazin-1 -carboxilato de terc-butilo

Un vial de 40 ml se cargó con 3-(pirrolidin-1-il)-5-(trifluorometil)benzaldehído (243 mg, 1,00 mmol, 1,00 equiv.), DCE (10 ml), y piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (223 mg, 1,20 mmol, 1,20 equiv.). La mezcla se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. Después se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (530 mg, 2,50 mmol, 2,50 equiv.). La disolución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente y se extinguió con agua (10 ml). La mezcla se extrajo con DCM (3 x 10 ml) y las capas orgánicas se reunieron, se lavaron con agua (3 x 10 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice para proporcionar 324 mg (78% de rendimiento) de 4-(3-(pirrolidin-1-il)-5-(trifluorometil)bencil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo como un aceite amarillo. LCMS (ESI, m/z): 414 [M+H]+. Etapa 3: Síntesis de 1 -(3-(pirrolidin-1 -il)-5-(trifluorometil)bencil)piperazina

Un vial de 40 ml se cargó con 4-(3-(pirrolidin-1 -il)-5-(trifluorometil)bencil)piperazin-1 -carboxilato de terc-butilo (324 mg, 0,78 mmol, 1,00 equiv.), MeOH (5 ml), y cloruro de hidrógeno (1 ml). La disolución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida para producir 202 mg (brutos) de 1-(3-(pirrolidin-1-il)-5-(trifluorometil)bencil)piperazina como un sólido amarillo. LCMS (ESI, m/z): 314 [M+H]+.

Etapa 4: Síntesis de N-(1 -(4-(3-(pirrolidin-1 -il)-5-(trifluorometil)bencil)piperazin-1 -carbonil)-1 H-pirazol-3-il)acetamida

Un vial de 40 ml se cargó con N-(1H-pirazol-3-il)acetamida (105 mg, 0,84 mmol, 1,00 equiv.), DCM (8 ml), y N,N-diisopropiletilamina (217 mg, 1,68 mmol, 1,99 equiv.). Se añadió gota a gota cloroformiato de 4-nitrofenilo (187 mg, 0,93 mmol, 1,10 equiv.) en DCM (2 ml) a 0 °C. La disolución resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. Después se añadió 1-(3-(pirrolidin-1-il)-5-(trifluorometil)bencil)piperazina (264 mg, 0,843 mmol, 1,00 equiv.). La disolución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente y se extinguió con agua (10 ml). La mezcla se extrajo con DCM (3 x 10 ml) y las capas orgánicas se reunieron, se lavaron con agua (3 x 10 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar 143 mg (37% de rendimiento) de N-(1-(4-(3-(pirrolidin-1-il)-5-(trifluorometil)bencil)piperazin-1-carbonil)-1H-pirazol-3-il)acetamida como un sólido de color amarillo claro. LCMS (ESI, m/z): 465 [M+H]+.

Etapa 5: Síntesis de N-metil-N-(1 -(4-(3-(pirrolidin-1 -il)-5-(trifluorometil)bencil)piperazin-1 -carbonil)-1 H-pirazol-3-il)acetamida

Un vial de 40 ml se cargó con N-(1-(4-(3-(pirrolidin-1-il)-5-(trifluorometil)bencil)piperazin-1-carbonil)-1H-pirazol-3-il)acetamida (97,0 mg, 0,21 mmol, 1,00 equiv.), N,N-dimetilformamida (4 ml), carbonato de cesio (136 mg, 0,42 mmol, 2,00 equiv.), y yoduro de metilo (29,7 mg, 0,21 mmol, 1,00 equiv.). La disolución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente y los sólidos se retiraron mediante filtración. Después, el filtrado se purificó mediante HPLC preparativa. La purificación produjo 84,1 mg (84% de rendimiento) de N-metil-N-(1-(4-(3-(pirrolidin-1-il)-5-(trifluorometil)bencil)piperazin-1-carbonil)-1H-pirazol-3-il)acetamida como un semisólido amarillo. rMn de 1H (300 MHz, cloroformo-a) 58,10 (a, 1H), 7,45-7,62 (m, 1H), 6,85-7,25 (m, 2H), 6,10-6,35 (a, 1H), 3,75-4,02 (m, 4H), 3,62 (s, 2H), 3,15-3,50 (m, 7H), 2,45-2,70 (m, 4H), 2,05-2,42 (m, 3H), 1,88-2,05 (m, 4H). LCMS (ESI, m/z): 479 [M+H]+.

Ejemplo 71: N-(1 -(4-(2-(1 -ciclopropilpiperidin-4-iloxi)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1 -carbonil)-1 H-pirazol-3-il)acetamida

Etapa 1: Síntesis de 2-hidroxi-4-(trifluorometil)benzaldehído

Un matraz de fondo redondo de 100 ml se cargó con 2-fluoro-4-(trifluorometil)benzaldehído (3,00 g, 15,6 mmol, 1,00 equiv.), carbonato de potasio (4,30 g, 31,1 mmol, 2,00 equiv.), agua (2 ml), y DMSO (20 ml). La disolución resultante se agitó durante la noche a 100 °C y después extinguió con agua (20 ml). a disolución resultante se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml) y las capas orgánicas se reunieron, se lavaron con salmuera (1 x 100 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice para proporcionar 1,10 g (37% de rendimiento) de 2-hidroxi-4-(trifluorometil)benzaldehído como un aceite amarillo.

Etapa 2: Síntesis de 4-(2-hidroxi-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1 -carboxilato de terc-butilo

Un matraz de fondo redondo de 100 ml se cargó con 2-hidroxi-4-(trifluorometil)benzaldehído (0,650 g, 3,42 mmol, 1,00 equiv.), piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (1,30 g, 6,98 mmol, 2,00 equiv.), ácido acético glacial (0,616 g, 10,3 mmol, 3,00 equiv.), y MeOH (10 ml). La mezcla se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. Se añadió cianoborohidruro de sodio (0,646 g, 10,3 mmol, 3,00 equiv.). La disolución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente y después se extinguió con agua (10 ml). La mezcla resultante se extrajo con DCM (3 x 10 ml) y las capas orgánicas se reunieron, se lavaron con salmuera (1 x 50 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice para proporcionar 1,00 g (81% de rendimiento) de 4-(2-hidroxi-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo como un sólido amarillo. LCMS (ESI, m/z): 361 [M+H]+.

Etapa 3: Síntesis de metansulfonato de 1 -ciclopropilpiperidin-4-ilo

Un matraz de fondo redondo de 100 ml se cargó con 1 -ciclopropilpiperidin-4-ol (1,50 g, 10,6 mmol, 1,00 equiv.), trietilamina (3,22 g, 31,8 mmol, 3,00 equiv.), y DCM (20 ml). Se añadió cloruro de metansulfonilo (1,82 g, 16,0 mmol, 1,50 equiv.) a 0 °C. La disolución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente y después se extinguió con agua (30 ml). La disolución resultante se extrajo con DCM (3 x 30 ml) y las capas orgánicas se reunieron, se lavaron con salmuera (1 x 100 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar 2,20 g (94% de rendimiento) de metansulfonato de 1-ciclopropilpiperidin-4-ilo como un sólido amarillo. LCMS (ESI, m/z): 220 [M+H]+.

Etapa 4: Síntesis de 4-(2-(1 -ciclopropilpiperidin-4-iloxi)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1 -carboxilato de terc-butilo

Un matraz de fondo redondo de 50 ml se cargó con 4-(2-hidroxi-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (150 mg, 0,42 mmol, 1,00 equiv.), metansulfonato de 1 -ciclopropilpiperidin-4-ilo (548 mg, 2,50 mmol, 6,00 equiv.), carbonato de cesio (408 mg, 1,25 mmol, 3,00 equiv.), y N,N-dimetilformamida (5 ml). La disolución resultante se agitó durante la noche a 80 °C y después extinguió con agua (5 ml). La disolución resultante se extrajo con DCM (3 x 5 ml) y las capas orgánicas se reunieron, se lavaron con salmuera (1 x 30 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice para proporcionar 200 mg (99% de rendimiento) de 4-(2-(1-ciclopropilpiperidin-4-iloxi)-4 (trifluorometil)bencil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo como un aceite amarillo. LCMS (ESI, m/z): 484 [M+H]+.

Etapa 5: Síntesis de 1-(2-(1-ciclopropilpiperidin-4-iloxi)-4-(trifluorometil)bencil)piperazina

Un matraz de fondo redondo de 100 ml se cargó con 4-(2-(1-ciclopropilpiperidin-4-iloxi)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (200 mg, 0,41 mmol, 1,00 equiv.), TFA (3 ml), y DCM (10 ml). La disolución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida para producir 250 mg (brutos) de 1-(2-(1-ciclopropilpiperidin-4-iloxi)-4-(trifluorometil)bencil)piperazina como un aceite amarillo. LCMS (ESI, m/z): 384 [M+H]+.

Etapa 6: Síntesis de N-(1-(4-(2-(1-ciclopropilpiperidin-4-iloxi)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1-carbonil)-1H-pirazol-3-il)acetamida

Un matraz de fondo redondo de 50 ml se cargó con 1-(2-(1-ciclopropilpiperidin-4-iloxi)-4-(trifluorometil)bencil)piperazina (100 mg, 0,26 mmol, 1,00 equiv.), 3-acetamido-1H-pirazol-1-carboxilato de 4-nitrofenilo (83,0 mg, 0,290 mmol, 1,10 equiv.), trietilamina (53,0 mg, 0,52 mmol, 2,00 equiv.), y DCM (5 ml). La disolución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente y después se extinguió con agua (5 ml). La mezcla resultante se extrajo con DCM (3 x 5 ml) y las capas orgánicas se reunieron, se lavaron con salmuera (1 x 30 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto bruto (220 mg) se purificó mediante HPLC preparativa. La purificación produjo 20,9 mg (15% de rendimiento) de N-(1-(4-(2-(1 -ciclopropilpiperidin-4-iloxi)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1 -carbonil)-1 H-pirazol-3-il)acetamida como un sólido blanco. RMN de 1H (400 MHz, cloroformo-o) 58,02-8,03 (m, 1H), 7,89 (a, 1H), 7,51 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,08 (s, 1H), 6,89-6,90 (m, 1H), 4,52 (a, 1H), 3,86 (a, 4H), 3,65 (s, 2H), 3,01 (a, 2H), 2,75 (a, 2H), 2,58 2,64 (m, 4H), 2,20 (s, 3H), 2,04-2,09 (m, 2H), 1,81-1,91 (m, 3H), 0,60 (a, 4H). LCMS (ESI, m/z): 535 [M+H]+.

Ejemplo 72: N-(1 -(4-(3-(1 -ciclopropilpiperidin-4-iloxi)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1 -carbonil)-1 H-pirazol-3-il)acetamida

El compuesto del título se sintetizó como se describe en el ejemplo 71, etapas 2-6, usando using 3-hidroxi-5-(trifluorometil)benzaldehído en la etapa 2. La purificación produjo 32,6 mg de N-(1 -(4-(3-(1 -ciclopropilpiperidin-4-iloxi)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1-carbonil)-1H-pirazol-3-il)acetamida como un aceite amarillo. RMN de 1H (300 MHz, cloroformo-o) 58,01 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,70 (a, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,03-7,06 (m, 2H), 6,87 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 4,39 (a, 1 H), 3,85 (a, 4H), 3,54 (s, 2H), 2,91 (a, 2H), 2,51-2,54 (m, 6H), 2,18 (s, 3H), 1,98 (a, 2H), 1,81 (a, 2H), 1,66 (a, 1 H), 0,48-0,50 (m, 4H). LCMS (ESI, m/z): 535 [M+H]+.

E je m p lo 73: N-(1 -(4 -(2 -(p ir im id in -5 -ilo x i)-4 -(tr if lu o ro m e til)b e n c il)p ip e ra z in -1 -carbon il)-1 H -p ira z o l-3 -il)a c e ta m id a

Etapa 1: Síntesis de 4-(2-(pirimidin-5-iloxi)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1 -carboxilato de terc-butilo

Un matraz de fondo redondo de 100 ml se cargó con 4-[[2-hidroxi-4-(trifluorometil)fenil]metil]piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (300 mg, 0,830 mmol, 1,00 equiv.), 5-bromopirimidina (395 mg, 2,48 mmol, 3,00 equiv.), yoduro de cobre(I) (32,0 mg, 0,170 mmol, 0,20 equiv.), L-prolina (39,0 mg, 0,340 mmol, 0,40 equiv.), carbonato de cesio (815 mg, 2,50 mmol, 3,00 equiv.), y N,N-dimetilformamida (10 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno. La disolución resultante se agitó durante la noche a 140 °C y después extinguió con agua (10 ml). La mezcla resultante se extrajo con DCM (3 x 15 ml) y las capas orgánicas se reunieron, se lavaron con salmuera (1 x 50 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice para proporcionar 300 mg (82% de rendimiento) de 4-(2-(pirimidin-5-iloxi)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo como un aceite amarillo. LCMS (ESI, m/z): 439 [M+H]+. Etapa 2: Síntesis de 5-(2-(piperazin-1-ilmetil)-5-(trifluorometil)fenoxi)pirimidina

Un matraz de fondo redondo de 100 ml se cargó con 4-(2-(pirimidin-5-iloxi)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (300 mg, 0,68 mmol, 1,00 equiv.), TFA (3 ml), y DCM (10 ml). La disolución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida para producir 350 mg (brutos) de 5-(2-(piperazin-1-ilmetil)-5-(trifluorometil)fenoxi)pirimidina como un aceite amarillo. LCMS (ESI, m/z): 339 [M+H]+. Etapa 3: Síntesis de N-(1-(4-(2-(pirimidin-5-iloxi)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1-carbonil)-1H-pirazol-3-il)acetamida

Un matraz de fondo redondo de 50 ml se cargó con 5-(2-(piperazin-1-ilmetil)-5-(trifluorometil)fenoxi)pirimidina (200 mg, 0,59 mmol, 1,00 equiv.), 3-acetamido-1H-pirazol-1-carboxilato de 4-nitrofenilo (189 mg, 0,65 mmol, 1,10 equiv.), trietilamina (120 mg, 1,19 mmol, 2,00 equiv.), y DCM (5 ml). La disolución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente y después se extinguió con agua (5 ml). La mezcla resultante se extrajo con DCM (3 x 5 ml) y las capas orgánicas se reunieron, se lavaron con salmuera (1 x 30 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto bruto (450 mg) se purificó mediante HPLC preparativa. La purificación produjo 59,7 mg (21% de rendimiento) de N-(1-(4-(2-(pirimidin-5-iloxi)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1-carbonil)-1H-pirazol-3-il)acetamida como un sólido blanco. RMN de 1H (300 MHz, cloroformo-a) 59,01 (s, 1H), 8,45 (s, 2H), 8,15-8,23 (m, 1H), 7,98-7,99 (m, 1H), 7,65 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,25 (s, 1H), 6,87 6,88 (m, 1H), 3,66-3,69 (m, 6H), 2,51 (a, 4H), 2,20 (s, 3H). LCMS (ESI, m/z): 490 [M+H]+.

Ejemplo 74: N-(1 -(4-(3-(pirimidin-5-iloxi)-5-(trifluorometil)bencil)piperazin-1 -carbonil)-1 H-pirazol-3-il)acetamida

El compuesto del título se sintetizó como se describe en el ejemplo 73 usando 4-(3-hidroxi-5-(trifluorometil)bencil)piperazina-1-carboxilato de terc-butilo en la etapa 1. La purificación produjo 72,9 mg de N-(1-(4-(3-(pirimidin-5-iloxi)-5-(trifluorometil)bencil)piperazin-1-carbonil)-1H-pirazol-3-il)acetamida como un sólido amarillo. RMN de 1H (400 MHz, cloroformo-o) 59,08 (s, 1 H), 8,58 (s, 2H), 8,17 (a, 1 H), 8,02 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,45 (s, 1 H), 7,24-7,26 (m, 2H), 6,90 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 3,85 (a, 4H), 3,62 (s, 2H), 2,52-2,55 (m, 4H), 2,20 (s, 3H). LCMS (ESI, m/z): 490 [M+H]+.

Ejemplo 75: N-(1 -(4-(2-(benzo[d]tiazol-2-iloxi)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1 -carbonil)-1 H-pirazol-3-il)acetamida

Etapa 1: Síntesis de 4-(2-(benzo[d]tiazol-2-iloxi)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1 -carboxilato de terc-butilo

Un matraz de fondo redondo de 50 ml se cargó con 4-[[2-hidroxi-4-(trifluorometil)fenil]metil]piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (200 mg, 0,55 mmol, 1,00 equiv.), 2-cloro-1,3-benzotiazol (189 mg, 1,11 mmol, 2,00 equiv.), carbonato de potasio (230 mg, 1,66 mmol, 3,00 equiv.), y N,N-dimetilformamida (5 ml). La disolución resultante se agitó durante la noche a 60 °C y después extinguió con agua (5 ml). La mezcla resultante se extrajo con DCM (3 x 5 ml) y las capas orgánicas se reunieron, se lavaron con salmuera (1 x 30 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice para proporcionar 220 mg (80% de rendimiento) de 4-(2-(benzo[d]tiazol-2-iloxi)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1-carboxilato de tercbutilo como un aceite amarillo. LCMS (ESl, m/z): 494 [M+H]+.

Etapa 2: Síntesis de 2-(2-(piperazin-1-ilmetil)-5-(trifluorometil)fenoxi)benzo[d]tiazol

Un matraz de fondo redondo de 100 ml se cargó con 4-(2-(benzo[d]tiazol-2-iloxi)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (300 mg, 0,61 mmol, 1,00 equiv.), TFA (3 ml), y DCM (10 ml). La disolución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida para producir 350 mg (brutos) de 2-(2-(piperazin-1-ilmetil)-5-(trifluorometil)fenoxi)benzo[d]tiazol como un aceite amarillo. LCMS (ESl, m/z): 394 [M+H]+. Etapa 3: Síntesis de N-(1-(4-(2-(benzo[d]tiazol-2-iloxi)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1-carbonil)-1H-pirazol-3-il)acetamida

Un matraz de fondo redondo de 100 ml se cargó con 2-(2-(piperazin-1-ilmetil)-5-(trifluorometil)fenoxi)benzo[d]tiazol (100 mg, 0,25 mmol, 1,00 equiv.), 3-acetamido-1H-pirazol-1-carboxilato de 4-nitrofenilo (81,0 mg, 0,28 mmol, 1,10 equiv.), trietilamina (51,0 mg, 0,50 mmol, 2,00 equiv.), y DCM (5 ml). La disolución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente y después se extinguió con agua (5 ml). La mezcla resultante se extrajo con DCM (3 x 5 ml) y las capas orgánicas se reunieron, se lavaron con salmuera (1 x 30 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto bruto (230 mg) se purificó mediante HPLC preparativa. La purificación produjo 73,5 mg (53% de rendimiento) de N-(1-(4-(2-(benzo[d]tiazol-2-iloxi)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1-carbonil)-1H-pirazol-3-il)acetamida como un sólido blanco. RMN de 1H (400 MHz, cloroformo-a) 57,96-7,98 (m, 2H), 7,67-7,72 (m, 4H), 7,59-7,61 (m, 1H), 7,40-7,44 (m, 1H), 7,29-7,33 (m, 1H), 6,86 6,87 (m, 1H), 3,65 (a, 6H), 2,50 (a, 4H), 2,18 (s, 3H). LCMS (ESI, m/z): 545 [M+H]+.

Ejemplo 76: N-(1 -(4-(3-(benzo[d]tiazol-2-iloxi)-5-(trifluorometil)bencil)piperazin-1 -carbonil)-1 H-pirazol-3-il)acetamida

El compuesto del título se sintetizó como se describe en el ejemplo 75 usando 4-(3-hidroxi-5-(trifluorometil)bencil)piperazina-1-carboxilato de terc-butilo en la etapa 1. La purificación produjo 55,8 mg de N-(1-(4-(3-(benzo[d]tiazol-2-iloxi)-5-(trifluorometil)bencil)piperazin-1-carbonil)-1 H-pirazol-3-il)acetamida como un sólido blanco. RMN de 1H (300 MHz, cloroformo-a) 58,00-8,01 (m, 1H), 7,69-7,92 (m, 5H), 7,39-7,44 (m, 1H), 7,30-7,35 (m, 1H), 6,89 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 3,92 (a, 6H), 2,54-3,03 (m, 4H), 2,17 (s, 3H). LCMS (ESI, m/z): 545 [M+H]+.

Ejemplo 77: N-(1 -(4-(2-((1,1 -dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)oxi)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1 -carbonil)-1 H-pirazol-3-il)acetamida

Etapa 1: Síntesis de metansulfonato de 1,1-dioxotian-4-ilo

Un matraz de fondo redondo de 250 ml se cargó con 4-hidroxitian-1,1-diona (3,50 g, 23,3 mmol, 1,00 equiv.), cloruro de metansulfonilo (5,30 g, 46,5 mmol, 2,00 equiv.), trietilamina (7,10 g, 70,2 mmol, 3,00 equiv.), y DCM (40 ml). La disolución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente y después se extinguió con agua (40 ml). La mezcla resultante se extrajo con DCM (3 x 30 ml) y las capas orgánicas se reunieron, se lavaron con salmuera (1 x 200 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice para proporcionar 4,00 g (75% de rendimiento) de metansulfonato de 1,1-dioxotian-4-ilo como un sólido blanco.

Etapa 2: Síntesis de 4-([2-[(1,1-dioxotian-4-il)oxi]-4-(trifluorometil)fenil]metil]piperazin-1 -carboxilato de terc-butilo

Un matraz de fondo redondo de 50 ml se cargó con 4-[[2-hidroxi-4-(trifluorometilfenil]metil]piperazin-1 -carboxilato de terc-butilo (200 mg, 0,55 mmol, 1,00 equiv.), metansulfonato de 1,1 -dioxotiian-4-ilo (253 mg, 1,11 mmol, 2,00 equiv.), carbonato de cesio (543 mg, 1,67 mmol, 3,00 equiv.), y N,N-dimetilformamida (5 ml). La disolución resultante se agitó durante la noche a 80 °C y después extinguió con agua (5 ml). La mezcla resultante se extrajo con DCM (3 x 5 ml) y las capas orgánicas se reunieron, se lavaron con salmuera (1 x 30 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice para proporcionar 220 mg (80% de rendimiento) de 4-([2-[(1,1-dioxotian-4-il)oxi]-4-(trifluorometil)fenil]metil]piperazin-1-carboxilato de terc-butilo como un sólido blanco. LCMS (ESI, m/z): 493 [M+H]+.

Etapa 3: Síntesis de 4-[2-(piperazin-1 -ilmetil)-5-(trifluorometil)fenoxi]-tian-1,1-diona

Un matraz de fondo redondo de 100 ml se cargó con 4-([2-[(1,1-dioxotian-4-il)oxi]-4-(trifluorometil)fenil]metil]piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (150 mg, 0,30 mmol, 1,00 equiv.), TFA (3 ml), y DCM (10 ml). La disolución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida para producir 200 mg (brutos) de 4-[2-(piperazin-1 -ilmetil)-5-(trifluorometil)fenoxi]-tian-1,1 -diona como un aceite amarillo. LCMS (ESI, m/z): 393 [M+H]+.

Etapa 4: Síntesis de N-(1-(4-(2-((1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)oxi)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1-carbonil)-1 H-pirazol-3-il)acetamida

Un matraz de fondo redondo de 1001 ml se cargó con 4-[2-(piperazin-1 -ilmetil)-5-(trifluorometil)fenoxi]-tian-1,1 -diona (80,0 mg, 0,20 mmol, 1,00 equiv.), 3-acetamido-1H-pirazol-1-carboxilato de 4-nitrofenilo (65,0 mg, 0,22 mmol, 1,10 equiv.), trietilamina (41,0 mg, 0,41 mmol, 2,00 equiv.), y DCM (5 ml). La disolución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente y después se extinguió con agua (5 ml). La mezcla resultante se extrajo con DCM (3 x 5 ml) y las capas orgánicas se reunieron, se lavaron con salmuera (1 x 30 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto bruto (180 mg) se purificó mediante HPLC preparativa. La purificación produjo 12 mg (11% de rendimiento) de N-(1-(4-(2-((1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)oxi)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1-carbonil)-1H-pirazol-3-il)acetamida como un sólido blanco. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-afe) 510,68 (s, 1H), 8,08-8,09 (m, 1H), 7,50 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,31 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,72-6,73 (m, 1H), 5,04 (a, 1H), 3,74-3,83 (m, 4H), 3,56 (s, 2H), 3,40-3,47 (m, 2H), 3,08-3,18 (m, 2H), 2,50-2,51 (m, 3H), 2,12-2,36 (m, 4H), 2,03-2,08 (m, 4H). LCMS (ESI, m/z): 544 [M+H]+.

Ejemplo 78: N-(1 -(4-(3-((1,1 -dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)oxi)-5-(trifluorometil)bencil)piperazin-1 -carbonil)-1 H-pirazol-3-il)acetamida

El compuesto del título se sintetizó como se describe en el ejemplo 77 usando 4-(3-hidroxi-5(trifluorometil)bencil)piperazina-1-carboxilato de terc-butilo en la etapa 2. La purificación produjo 71,7 mg de N-(1-(4-(3-((1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)oxi)-5-(trifluorometil)bencil)piperazin-1-carbonil)-1 H-pirazol-3-il)acetamida como un aceite amarillo. RMN de 1H (400 MHz, cloroformo-d) 58,20 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,96 (a, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,15 (s, 1 H), 7,08 (s, 1H), 6,89 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 4,74 (a, 1H), 3,87 (a, 4H), 3,58 (s, 2H), 3,38-3,45 (m, 2H), 2,97 3,02 (m, 2H), 2,40-2,56 (m, 8H), 2,19 (s, 3H). LCMS (ESI, m/z): 544 [M+H]+.

Ejemplo 79: N-(1 -(4-(2-(2-oxo-2-(pirrolidin-1 -il)etoxi)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1 -carbonil)-1 H-pirazol-3-il)acetamida

Etapa 1: Síntesis de 2-cloro-1 -(pirrolidin-1 -il)etanona

Un matraz de fondo redondo de 100 ml se cargó con pirrolidina (0,500 g, 7,03 mmol, 1,00 equiv.), trietilamina (2,13 g, 21,1 mmol, 3,00 equiv.), y DCM (20 ml). Se añadió cloruro de 2-cloroacetilo (1,18 g, 10,4 mmol, 1,50 equiv.) a 0 °C. La disolución resultante se agitó durante 1 h a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice para proporcionar 0,902 g (87% de rendimiento) de 2-cloro-1 -(pirrolidin-1 -il)etanona como un sólido amarillo. LCMS (ESI, m/z): 148 [M+H]+.

Etapa 2: Síntesis de 4-(2-(2-oxo-2-(pirrolidin-1-il)etoxi)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo

Un matraz de fondo redondo de 100 ml se cargó con 4-[[2-hidroxi-4-(trifluorometil)fenil]metil]piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (130 mg, 0,36 mmol, 1,00 equiv.), 2-cloro-1 -(pirrolidin-1 -il)etanona (159 mg, 1,08 mmol, 3,00 equiv.), carbonato de potasio (150 mg, 1,09 mmol, 3,00 equiv.), y acetonitrilo (10 ml). La disolución resultante se agitó durante la noche a 80 °C y se concentró a presión reducida. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice para proporcionar 150 mg (88% de rendimiento) de 4-(2-(2-oxo-2-(pirrolidin-1-il)etoxi)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo como un aceite amarillo. LCMS (ESI, m/z): 472 [M+H]+.

Etapa 3: Síntesis de 2-(2-(piperazin-1 -ilmetil)-5-(trifluorometil)fenoxi)-1 -(pirrolidin-1 -il)etanona

Un matraz de fondo redondo de 100 ml se cargó con 4-([2-[2-oxo-2-(pirrolidin-1-il)etoxi]-4-(trifluorometil)fenil]metil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (200 mg, 0,42 mmol, 1,00 equiv.), TFA (3 ml), y DCM (5 ml). La disolución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida para producir 260 mg (brutos) de 2-(2-(piperazin-1 -ilmetil)-5-(trifluorometil)fenoxi)-1 -(pirrolidin-1 -il)etanona como un aceite amarillo. LCMS (ESI, m/z): 372 [M+H]+.

Etapa 4: Síntesis de N-(1-(4-(2-(2-oxo-2-(pirrolidin-1-il)etoxi)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1-carbonil)-1H-pirazol-3-il)acetamida

Un matraz de fondo redondo de 100 ml se cargó con 2-(2-(piperazin-1 -ilmetil)-5-(trifluorometil)fenoxi)-1 -(pirrolidin-1 -il)etanona (100 mg, 0,27 mmol, 1,00 equiv.), 3-acetamido-1H-pirazol-1-carboxilato de 4-nitrofenilo (86,0 mg, 0,30 mmol, 1,10 equiv.), trietilamina (54,0 mg, 0,53 mmol, 2,00 equiv.), y DCM (5 ml). La disolución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente y después se extinguió con agua (5 ml). La mezcla resultante se extrajo con DCM (3 x 5 ml) y las capas orgánicas se reunieron, se lavaron con salmuera (1 x 30 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto bruto (230 mg) se purificó mediante HPLC preparativa. La purificación produjo 52,2 mg (37% de rendimiento) de N-(1-(4-(2-(2-oxo-2-(pirrolidin-1-il)etoxi)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1-carbonil)-1H-pirazol-3-il)acetamida como un sólido blancuzco. RMN de 1H (400 MHz, cloroformo-d) 58,72 (a, 1H), 7,99-8,00 (m, 1H), 7,58-7,60 (m, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,07 (s, 1H), 6,90-6,91 (m, 1 H), 4,74 (s, 2H), 3,89 (a, 6H), 3,50-3,57 (m, 4H), 2,77 (a, 4H), 2,21 (s, 3H), 2,02-2,08 (m, 2H), 1,89-1,98 (m, 2H). LCMS (ESI, m/z): 523 [M+H]+.

Ejemplo 80: N-(1 -(4-(3-(2-oxo-2-(pirrolidin-1 -il)etoxi)-5-(trifluorometil)bencil)piperazin-1 -carbonil)-1 H-pirazol-3-il)acetamida

El compuesto del titulo se sintetizó como se describe en el ejemplo 79 usando 4-(3-hidroxi-5-(trifluorometil)bencil)piperazina-1-carboxilato de terc-butilo en la etapa 2. La purificación produjo 23,1 mg de N-(1-(4-(3-(2-oxo-2-(pirrolidin-1 -il)etoxi)-5-(trifluorometil)bencil)piperazin-1 -carbonil)-1 H-pirazol-3-il)acetamida como un sólido blanco. RMN de 1H (400 MHz, cloroformo-d) 58,12 (s, 1H), 8,02 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,08 (s, 1H), 6,89 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 4,69 (s, 2H), 3,85 (a, 4H), 3,50-3,57 (m, 6H), 2,52-2,54 (m, 4H), 2,19 (s, 3H), 1,98 2,06 (m, 2H), 1,86-1,93 (m, 2H). LCMS (ESI, m/z): 523 [M+H]+.

Ejemplo 81: N-(1 -(1 -(2-(1 -ciclopropilpiperidin-4-iloxi)-4-(trifluorometil)bencil)-1,8-diazaspiro[4.5]decan-8-carbonil)-1 H-pirazol-3-il)acetamida (compuesto de referencia)

Etapa 1: Síntesis de 1-(2-hidroxi-4-(trifluorometil)bencil)-1,8-diazaspiro[4.5]decan-8-carboxilato de terc-butilo

Un matraz de fondo redondo de 100 ml se cargó con 2-hidroxi-4-(trifluorometil)benzaldehído (1,00 g, 5,26 mmol, 1,00 equiv.), 1,8-diazaspiro[4.5]decan-8-carboxilato de terc-butilo (1,89 g, 7,86 mmol, 1,50 equiv.), ácido acético (0,948 g, 15,8 mmol, 3,00 equiv.), y MeOH (30 ml). La mezcla se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. Se añadió cianoborohidruro de sodio (0,995 g, 15,8 mmol, 3,00 equiv.). La disolución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente y se extinguió con agua (50 ml). La mezcla se extrajo con DCM (3 x 70 ml) y las capas orgánicas se reunieron, se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice para proporcionar 1,60 g (73% de rendimiento) de 1-(2-hidroxi-4-(trifluorometil)bencil)-1,8-diazaspiro[4.5]decan-8-carboxilato de terc-butilo como un sólido amarillo. LCMS (ESI, m/z): 415 [M+H]+.

Etapa 2: N-(1 -(1 -(2-(1 -ciclopropilpiperidin-4-iloxi)-4-(trifluorometil)bencil)-1,8-diazaspiro[4.5]decan-8-carbonil)-1 H-pirazol-3-il)acetamida

El compuesto del título se sintetizó como se describe en el ejemplo 71 usando 1-(2-hidroxi-4-(trifluorometil)bencil)-1,8-diazaspiro[4.5]decan-8-carboxilato en la etapa 4. La purificación produjo 40,1 mg de N-(1-(1-(2-(1-ciclopropilpiperidin-4-iloxi)-4-(trifluorometil)bencil)-1,8-diazaspiro[4.5]decan-8-carbonil)-1 H-pirazol-3-il)acetamida como un aceite amarillo. RMN de 1H (300 MHz, cloroformo-a) 58,00 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,56 (a, 1H), 7,20 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,05 (s, 1H), 6,90 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 4,62 (a, 2H), 4,49 (a, 1H), 3,73 (a, 2H), 2,99-3,08 (m, 4H), 2,70-2,79 (m, 4H), 2,21 (s, 4H), 1,90-2,13 (m, 12H), 0,60 (a, 4H). LCMS (ESI, m/z): 589 [M+H]+.

Ejemplo 82: N-(1-(1-(3-(1-ciclopropilpiperidin-4-iloxi)-5-(trifluorometil)bencil)-1,8-diazaspiro[4.5]decan-8-carbonil)-1 H-pirazol-3-il)acetamida (compuesto de referencia)

El compuesto del título se sintetizó como se describe en el ejemplo 81 usando 3-hidroxi-5-(trifluorometil)benzaldehído en la etapa 1. La purificación produjo 27,8 mg de N-(1 -(1 -(3-(1 -ciclopropilpiperidin-4-iloxi)-5-(trifluorometil)bencil)-1,8-diazaspiro[4.5]decan-8-carbonil)-1H-pirazol-3-il)acetamida como un aceite amarillo. RMN de 1H (300 MHz, cloroformo-a) 57,99-8,03 (m, 2H), 7,20 (s, 1H), 7,07 (a, 1H), 6,88 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 4,68 4,73 (m, 3H), 3,13-3,88 (m, 5H), 1,45-3,10 (m, 23H), 0,82-0,84 (m, 2H). LCMS (ESI, m/z): 589 [M+H]+.

Ejemplo 83: N-(1-(1-(2-(pirimidin-5-iloxi)-4-(trifluorometil)bencil)-1,8-diazaspiro[4.5]decan-8-carbonil)-1 H-pirazol-3-il)acetamida (compuesto de referencia)

El compuesto del título se sintetizó como se describe en el ejemplo 73 usando 1-(2-hidroxi-4-(trifluorometil)bencil)-1,8-diazaspiro[4.5]decan-8-carboxilato de terc-butilo en la etapa 1. La purificación produjo 50,6 mg de N-(1-(1-(2-(pirimidin-5-iloxi)-4-(trifluorometil)bencil)-1,8-diazaspiro[4.5]decan-8-carbonil)-1 H-pirazol-3-il)acetamida como un sólido blanco. RMN de 1H (300 MHz, cloroformo-a) 59,48 (a, 1H), 8,98 (a, 1H), 8,48 (a, 2H), 7,96 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,52-7,54 (m, 2H), 7,33 (a, 1H), 6,92 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 4,50-4,53 (m, 2H), 3,62 (a, 2H), 2,86-2,94 (m, 2H), 2,76 (a, 2H), 2,28 (s, 3H), 1,60-1,79 (m, 6H), 1,25-1,36 (m, 2H). LCMS (ESI, m/z): 544 [M+H]+.

Ejemplo 84: N-(1-(1-(3-(pirimidin-5-iloxi)-5-(trifluorometil)bencil)-1,8-diazaspiro[4.5]decan-8-carbonil)-1 H-pirazol-3-il)acetamida (compuesto de referencia)

El compuesto del título se sintetizó como se describe en el ejemplo 73 usando 1-(3-hidroxi-5-(trifluorometil)bencil)-1,8-diazaspiro[4.5]decan-8-carboxilato de terc-butilo en la etapa 1. La purificación produjo 51,4 mg de N-(1-(1-(3-(pirimidin-5-iloxi)-5-(trifluorometil)bencil)-1,8-diazaspiro[4.5]decan-8-carbonil)-1 H-pirazol-3-il)acetamida como un sólido amarillo. RMN de 1H (400 MHz, cloroformo-a) 59,06 (s, 1H), 8,54 (a, 2H), 8,15 (a, 1H), 8,01 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,44 (a, 1H), 7,25 (a, 1H), 7,19 (a, 1H), 6,90 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 4,59-4,62 (m, 2H), 3,70 (s, 2H), 3,00-3,06 (m, 2H), 2,71 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,20 (s, 3H), 1,75-1,90 (m, 6H), 1,47-1,52 (m, 2H). LCMS (ESI, m/z): 544 [M+H]+. Ejemplo 85: N-(1-(1-(2-(benzo[d]tiazol-2-iloxi)-4-(trifluorometil)bencil)-1,8-diazaspiro[4.5]decan-8-carbonil)-1 H-pirazol-3-il)acetamida (compuesto de referencia)

El compuesto del título se sintetizó como se describe en el ejemplo 75 usando 1-(2-hidroxi-4-(trifluorometil)bencil)-1,8-diazaspiro[4.5]decan-8-carboxilato de terc-butilo en la etapa 1. La purificación produjo 58,8 mg de N-(1-(1-(2-(benzo[d]tiazol-2-iloxi)-4-(trifluorometil)bencil)-1,8-diazaspiro[4.5]decan-8-carbonil)-1 H-pirazol-3-il)acetamida como un sólido blancuzco. RMN de 1H (300 MHz, cloroformo-a1) 58,61 (a, 1H), 7,95 (d, J = 2,7 Hz, 2H), 7,72 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,58-7,64 (m, 2H), 7,40-7,45 (m, 1H), 7,30-7,35 (m, 1H), 6,88 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 4,58-4,62 (m, 3H), 4,01 (a, 2H), 2,92-3,00 (m, 4H), 2,20 (s, 3H), 1,94-2,01 (m, 7H). LCMS (ESI, m/z): 599 [M+H]+.

Ejemplo 86: N-(1-(1-(3-(benzo[d]tiazol-2-iloxi)-5-(trifluorometil)bencil)-1,8-diazaspiro[4.5]decan-8-carbonil)-1 H-pirazol-3-il)acetamida (compuesto de referencia)

El compuesto del título se sintetizó como se describe en el ejemplo 75 usando 1-(3-hidroxi-5-(trifluorometil)bencil)-1,8-diazaspiro[4.5]decan-8-carboxilato de terc-butilo en la etapa 1. La purificación produjo 47,0 mg de N-(1-(1-(3-(benzo[d]tiazol-2-iloxi)-5-(trifluorometil)bencil)-1,8-diazaspiro[4.5]decan-8-carbonil)-1 H-pirazol-3-il)acetamida como un sólido blanco. RMN de 1H (300 MHz, cloroformo-a1) 58,31-8,40 (m, 1H), 8,00 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,69-7,74 (m, 2H), 7,53-7,58 (m, 3H), 7,38-7,46 (m, 1H), 7,30-7,33 (m, 1H), 6,88 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 4,55-4,60 (m, 3H), 3,69 (a, 2H), 2,96-3,04 (m, 2H), 2,72 (a, 2H), 2,13 (s, 3H), 1,86 (a, 7H). LCMS (ESI, m/z): 599 [M+H]+.

Ejemplo 87: N-(1-(1-(2-((1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)oxi)-4-(trifluorometil)bencil)-1,8-diazaspiro[4.5]decan-8-carbonil)-1H-pirazol-3-il)acetamida (compuesto de referencia)

El compuesto del título se sintetizó como se describe en el ejemplo 77 usando 1-(2-hidroxi-4-(trifluorometil)bencil)-1,8-diazaspiro[4.5]decan-8-carboxilato de terc-butilo en la etapa 2. La purificación produjo 52,4 mg de N-(1-(1-(2-((1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)oxi)-4-(trifluorometil)bencil)-1,8-diazaspiro[4.5]decan-8-carbonil)-1 H-pirazol-3-il)acetamida como un sólido blanco. RMN de 1H (400 MHz, cloroformo-a) 58,73 (a, 1H), 8,00 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,52 (d, J =7,6 Hz, 1 H), 7,25-7,29 (m, 1H), 7,09 (s, 1H), 6,93 (d, J =2,8 Hz, 1 H), 4,84 (a, 1H), 4,60-4,63 (m, 2H), 3,75 (a, 2H), 3,47-3,54 (m, 2H), 2,98-3,09 (m, 4H), 2,74 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,44-2,57 (m, 4H), 2,22 (s, 3H), 1,97-2,03 (m, 2H), 1,84-1,90 (m, 4H), 1,61-1,65 (m, 2H). LCMS (ESI, m/z): 598 [M+H]+.

Ejemplo 88: N-(1 -(1 -(3-((1,1 -dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)oxi)-5-(trifluorometil)bencil)-1,8-diazaspiro[4.5]decan-8-carbonil)-1H-pirazol-3-il)acetamida (compuesto de referencia)

El compuesto del título se sintetizó como se describe en el ejemplo 77 usando 1-(3-hidroxi-5-(trifluorometil)bencil)-1,8-diazaspiro[4.5]decan-8-carboxilato de terc-butilo en la etapa 2. La purificación produjo 31,5 mg de N-(1-(1-(3-((1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)oxi)-5-(trifluorometil)bencil)-1,8-diazaspiro[4.5]decan-8-carbonil)-1 H-pirazol-3-il)acetamida como un sólido blanco. RMN de 1H (400 MHz, cloroformo-d) 58,01 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,94 (a, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,11 (a, 1 H), 7,02 (a, 1 H), 6,90 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 4,72 (a, 1H), 4,60-4,63 (m, 2H), 3,66 (a, 2H), 3,38 3,46 (m, 2H), 2,96-3,10 (m, 4H), 2,70 (a, 2H), 2,35-2,51 (m, 4H), 2,20 (s, 3H), 1,86-2,04 (m, 6H), 1,60-1,68 (m, 2H). LCMS (ESI, m/z): 598 [M+H]+.

Ejemplo 89: N-(1 -(1 -(2-(2-oxo-2-(pirrolidin-1 -il)etoxi)-4-(trifluorometil)bencil)-1,8-diazaspiro[4.5]decan-8-carbonil)-1 H-pirazol-3-il)acetamida (compuesto de referencia)

El compuesto del título se sintetizó como se describe en el ejemplo 79 usando 1-(2-hidroxi-4-(trifluorometil)bencil)-1,8-diazaspiro[4.5]decan-8-carboxilato de terc-butilo en la etapa 2. La purificación produjo 20,4 mg de N-(1-(1-(2-(2-oxo-2-(pirrolidin-1-il)etoxi)-4-(trifluorometil)bencil)-1,8-diazaspiro[4.5]decan-8-carbonil)-1 H-pirazol-3-il)acetamida como un sólido blanco. R^mN de 1H (400 MHz, cloroformo-d) 59,67 (a, 1H), 8,00 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,39-7,41 (m, 1H), 7,24-7,26 (m, 1H), 7,05 (s, 1H), 6,94 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 4,66-4,69 (m, 2H), 4,53-4,56 (m, 2H), 3,71-3,79 (m, 2H), 3,51 -3,59 (m, 4H), 2,93-2,99 (m, 2H), 2,78 (a, 2H), 2,23 (s, 3H), 1,98-2,07 (m, 4H), 1,83-1,94 (m, 6H), 1,38-1,43 (m, 2H). LCMS (ESI, m/z): 577 [M+H]+.

Ejemplo 90: N-(1 -(1 -(3-(2-oxo-2-(pirrolidin-1 -il)etoxi)-5-(trifluorometil)bencil)-1,8-diazaspiro[4.5]decan-8-carbonil)-1 H-pirazol-3-il)acetamida (compuesto de referencia)

El compuesto del título se sintetizó como se describe en el ejemplo 79 usando 1-(3-hidroxi-5-(trifluorometil)bencil)-1,8-diazaspiro[4.5]decan-8-carboxilato de terc-butilo en la etapa 2. La purificación produjo 17,2 mg de N-(1-(1-(3-(2-oxo-2-(pirrolidin-1 -il)etoxi)-5-(trifluorometil)bencil)-1,8-diazaspiro[4.5]decan-8-carbonil)-1 H-pirazol-3-il)acetamida como un aceite incoloro. RMN de 1H (400 MHz, cloroformo-d) 58,23-8,28 (m, 1H), 8,00 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,17-7,20 (m, 2H), 7,03 (a, 1 H), 6,90 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 4,68 (a, 2H), 4,58-4,60 (m, 2H), 3,65 (a, 2H), 3,50-3,56 (m, 4H), 2,99 3,07 (m, 2H), 2,71 (a, 2H), 2,20 (s, 3H), 1,98-2,05 (m, 2H), 1,84-1,92 (m, 8H), 1,48-1,51 (m, 2H). LCMS (ESI, m/z): 577 [M+H]+.

Ejemplo 91: N-(1 -(4-(4-clorobencil)piperazin-1 -carbonil)-1 H-pirazol-3-il)-2-hidroxiacetamida

Etapa 1: Síntesis de 3-nitro-1 H-pirazol-1 -carboxilato de terc-butilo

Un matraz de fondo redondo de 500 se cargó con 3-nitro-1H-pirazol (17,8 g, 157 mmol, 1,00 equiv.), DCM (200 ml), trietilamina (31,9 g, 315 mmol, 2,00 equiv.), y dicarbonato de di-terc-butilo (37,8 g, 173 mmol, 1,10 equiv.). La disolución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida para producir 31,0 g (brutos) de 3-nitro-1H-pirazol-1-carboxilato de terc-butilo como un sólido blanco. LCMS (ESI, m/z): 214 [M+H]+.

Etapa 2: Síntesis de 3-amino-1 H-pirazol-1 -carboxilato de terc-butilo

H2, Pd/C

ch3cooch2ch3

ta, durante la noche

Un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 500 ml se cargó con 3-nitro-1H-pirazol-1-carboxilato de terc-butilo (20,0 g, 93,8 mmol, 1,00 equiv.), EtOAc (100 ml), y paladio al 10% sobre carbono (5,00 g). La disolución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno. Los sólidos se filtraron y se lavaron con EtOAc (2 x 20 ml). El filtrado se concentró a presión reducida para producir 17,6 g (brutos) de 3-amino-1H-pirazol-1-carboxilato de terc-butilo como un sólido marrón. LCMS (ESI, m/z): 184 [M+H]+.

Etapa 3: Síntesis de 2-hidroxi-N-(1 H-pirazol-3-il)acetamida

ta, durante la noche

Un matraz de fondo redondo de 100 ml se cargó con 3-amino-1H-pirazol-1-carboxilato de terc-butilo (2,00 g, 10,9 mmol, 1,00 equiv.), DCM (20 ml), y trietilamina (2,75 g, 27,2 mmol, 2,50 equiv.). Se añadió gota a gota acetato de 2-cloro-2-oxoetilo (1,93 g, 14,1 mmol, 1,30 equiv.) a 0 °C. La disolución resultante se agitó durante 4 h a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. Después el sólido resultante se disolvió en MeOH (20 ml). Se añadió carbonato de potasio (3,03 g, 21,8 mmol, 2,00 equiv.) y agua (5 ml). La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. El residuo se trituró en acetonitrilo (50 ml). Los sólidos se filtraron y se lavaron con acetonitrilo (3 x 20 ml). El filtrado se concentró a presión reducida para producir 1,38 g (brutos) de 2-hidroxi-N-(1H-pirazol-3-il)acetamida como un sólido marrón. LCMS (ESI, m/z): 142 [M+H]+.

Etapa 4: Síntesis de cloruro de 4-(4-clorobencil)piperazin-1-carbonilo

Un matraz de fondo redondo de 50 ml se cargó con 1-[(4-clorofenil)metil]piperazina (210 mg, 1,00 mmol, 1,00 equiv.), DCM (10 ml), y trifosgeno (206 mg, 0,699 mmol, 0,70 equiv.). Se añadió gota a gota N,N-diisopropiletilamina (516 mg, 3,99 mmol, 4,00 equiv.) a 0 °C. La disolución resultante se agitó durante 5 h a 0 °C y se extinguió con agua (20 ml). La mezcla se extrajo con DCM (3 x 30 ml) y las capas orgánicas se reunieron, se lavaron con agua (3 x 10 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar 232 mg (brutos) de cloruro de 4-(4-clorobencil)piperazin-1-carbonilo como un aceite amarillo.

Etapa 5: Síntesis de N-(1 -(4-(4-clorobencil)piperazin-1 -carbonil)-1 H-pirazol-3-il)-2-hidroxiacetamida

Un matraz de fondo redondo de 50 ml se cargó con cloruro de 4-(4-clorobencil)piperazin-1-carbonilo (232 mg, 0,85 mmol, 1,00 equiv.), THF (10 ml), 2-hidroxi-(1H-pirazol-3-il)acetamida (120 mg, 0,85 mmol, 1,00 equiv.), 4-dimetilaminopiridina (20,9 mg, 0,18 mmol, 0,20 equiv.), y N,N-diisopropiletilamina (221 mg, 1,72 mmol, 2,00 equiv.). La disolución resultante se agitó durante la noche a 60 °C y se diluyó con agua (20 ml). La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 30 ml) y las capas orgánicas se reunieron, se lavaron con agua (3 x 10 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa. La purificación produjo 83,7 mg (26% de rendimiento) de N-(1-(4-(4-clorobencil)piperazin-1-carbonil)-1H-pirazol-3-il)-2-hidroxiacetamida como un aceite amarillo. RMN de 1H : (400 MHz, cloroformo-a) 58,85 (s, 1H), 8,04 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,25-7,34 (m, 4H), 6,94 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 4,29 (s, 2H), 3,85 (s, 4H), 3,53 (s, 2H), 2,90 (a, 1H), 2,54 (m, 4H). LCMS (ESI, m/z): 378 [M+H]+.

Ejemplo 92: 2-hidroxi-(1 -(4-(3-fenoxibencil)piperazin-1 -carbonil)-1 H-pirazol-3-il)acetamida

Etapa 1: Síntesis de 4-(3-fenoxibencil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo

Un matraz de fondo redondo de 250 ml se cargó con 3-fenoxibenzaldehído (5,00 g, 25,2 mmol, 1,00 equiv.), piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (4,25 g, 22,8 mmol, 0,90 equiv.), DCE (100 ml), y triacetoxiborohidruro de sodio (10,6 g, 50,0 mmol, 1,98 equiv.). La disolución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente y se extinguió con agua (50 ml). La mezcla se extrajo con DCM (3 x 30 ml) y las capas orgánicas se reunieron, se lavaron con agua (3 x 30 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice para proporcionar 8,80 g (95% de rendimiento) de 4-(3-fenoxibencil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo LCMS (ESI, m/z): 369 [M+H]+.

Etapa 2: Síntesis de 1-(3-fenoxibencil)piperazina

Un matraz de fondo redondo de 250 ml se cargó con 4-(3-fenoxibencil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (8,80 g, 23,9 mmol, 1,00 equiv.), DCM (100 ml), y TFA (20 ml). La disolución resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida para producir 6,03 g (brutos) de 1-(3-fenoxibencil)piperazina como un sólido blanco. LCMS (ESI, m/z): 269 [M+H]+.

Etapa 3: 2-hidroxi-(1 -(4-(3-fenoxibencil)piperazin-1 -carbonil)-1 H-pirazol-3-il)acetamida

El compuesto del título se sintetizó como se describe en el ejemplo 91 usando 1-(3-fenoxibencil)piperazina en la etapa 4. La purificación produjo 24,1 mg de 2-hidroxi-(1-(4-(3-fenoxibencil)piperazin-1-carbonil)-1H-pirazol-3-il)acetamida como un sólido blanco. RMN de 1H (400 MHz, cloroformo-a) 58,85 (s, 1H), 7,86-8,15 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,28-7,39 (m, 3H), 7,04-7,15 (m, 2H), 6,97-7,04 (m, 3H), 6,87-6,94 (m, 2H), 4,26 (s, 2H), 3,83 (s, 4H), 3,53 (s, 2H), 2,73-3,30 (a, 1H), 2,46-2,64 (t, J = 9,3 Hz, 4H). LCMS (ESI, m/z): 435 [M+H]+.

Ejemplo 93: N-(1 -(1 -(3-metil-4-(trifluorometil)bencil)-1,8-diazaspiro[4.5]decan-8-carbonil)-1 H-pirazol-3-il)acetamida (compuesto de referencia)

Etapa 3: Síntesis de N-(1-(1-(3-metil-4-(trifluorometil)bencil)-1,8-diazaspiro[4.5]decan-8-carbonil)-1H-pirazol-3-il)acetamida

Un matraz de fondo redondo de 50 ml se cargó con N-(1-(1,8-diazaspiro[4.5]decan-8-carbonil)-1H-pirazol-3-il)acetamida (147 mg, 0,50 mmol, 1,00 equiv.), DCE (10 ml), trietilamina (154 mg, 1,52 mmol, 3,00 equiv.), y 3-metil-4-(trifluorometil)benzaldehído (95,0 mg, 0,50 mmol, 1,00 equiv.). La mezcla se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (322 mg, 1,52 mmol, 3,00 equiv.). La disolución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente y se extinguió con agua (30 ml). La disolución resultante se extrajo con DCM (2 x 50 ml) y las capas orgánicas se reunieron, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto bruto (300 mg) se purificó mediante HPLC preparativa. La purificación produjo 97,5 mg (42% de rendimiento) de N-(1-(1-(3-metil-4-(trifluorometil)bencil)-1,8-diazaspiro[4.5]decan-8-carbonil)-1H-pirazol-3-il)acetamida como un sólido blanco. RMN de 1H (400 MHz, cloroformo-a) 58,02 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,79 (a, 1H), 7,54 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,22-7,24 (m, 2H), 6,90 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 4,60-4,63 (m, 2H), 3,64 (s, 2H), 3,07 (t, J = 12,2 Hz, 2H), 2,68-2,71 (m, 2H), 2,49 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 1,84-1,90 (m, 6H), 1,51-1,54 (m, 2H). LCMS (ESI, m/z): 486 [M+Na]+.

Ejemplo 94: N-(1 -(1 -(4-cloro-3-metilbencil)-1,8-diazaspiro[4.5]decan-8-carbonil)-1 H-pirazol-3-il)acetamida (compuesto de referencia)

El compuesto del título se sintetizó como se describe en el ejemplo 93 usando 4-cloro-3-metilbenzaldehído en la etapa 3. La purificación produjo 66,3 mg de N-[1-([1-[(4-cloro-3-metilfenil)metil])-1,8-diazaspiro[4.5]decan-8-il]carbonil)-1H-pirazol-3-il]acetamida como un sólido blanco. RMN de 1H (300 MHz, cloroformo-a) 58,00 (d, J = 2,7 Hz, 1 H), 7,79 (a, 1 H), 7,24 (s, 1H), 7,06-7,16 (m, 2H), 6,88 (d, J = 2,7 Hz, 1 H), 4,57-4,61 (m, 2H), 3,55 (s, 2H), 3,05 (t, J = 12,0 Hz, 2H), 2,66 (a, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 1,82-1,85 (m, 6H), 1,48-1,52 (m, 2H). LCMS (ESI, m/z): 430 [M+H]+.

Ejemplo 95: N-(1 -(1 -(3-etil-4-fluorobencil)-1,8-diazaspiro[4.5]decan-8-carbonil)-1 H-pirazol-3-il)acetamida (compuesto de referencia)

Etapa 1: Síntesis de 3-etil-4-fluorobenzaldehído

Un matraz de fondo redondo de 100 ml se cargó con 4-bromo-2-etil-1-fluorobenceno (2,00 g, 9,85 mmol, 1,00 equiv.), y THF (25 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se enfrió hasta -78 °C. Se añadió gota a gota nbutil-litio (2,5 en hexano, 4,80 ml, 11,8 mmol, 1,20 equiv.) a -78 °C. La mezcla se agitó durante 1 h a -78 °C y se añadió N,N-dimetilformamida (2,17 g, 29,6 mmol, 3,00 equiv.). La disolución resultante se agitó durante 1 h a -78 °C y se extinguió con una disolución saturada de NH4Cl (30 ml). La disolución resultante se extrajo con EtOAc (2 x 100 ml), las capas orgánicas se reunieron, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice para proporcionar 1,20 g (80% de rendimiento) de 3-etil-4-fluorobenzaldehído como un aceite de color amarillo claro. RMN de 1H (300 MHz, cloroformo-a) 59,94 (s, 1H), 7,71-7,82 (m, 2H), 7,16 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 2,68-2,78 (m, 2H), 1,28 (t, J = 6,4 Hz, 3H). Etapa 2: Síntesis de N-(1 -(1 -(3-etil-4-fluorobencil)-1,8-diazaspiro[4.5]decan-8-carbonil)-1 H-pirazol-3-il)acetamida

El compuesto del título se sintetizó como se describe en el ejemplo 93 usando 3-etil-4-fluorobenzaldehído en la etapa 3. La purificación produjo 67,9 mg de N-(1-(1-(3-etil-4-fluorobencil)-1,8-diazaspiro[4.5]decan-8-carbonil)-1H-pirazol-3-il)acetamida como un sólido blanco. RMN de 1H (400 MHz, MeOH-a4) 58,05 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,20-7,26 (m, 2H), 6,98-7,03 (m, 1H), 6,81 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 4,62-4,65 (m, 2H), 3,73 (a, 2H), 3,16 (t, J = 13,0 Hz, 2H), 2,86 (a, 2H), 2,65-2,71 (m, 2H), 2,15 (s, 3H), 2,02 (a, 4H), 1,88 (a, 2H), 1,60-1,63 (m, 6H), 1,24 (t, J = 7,6 Hz, 3H). LCMS (ESI, m/z): 428 [M+H]+.

Ejemplo 96: N-(1 -(1 -(3-cloro-4-metilbencil)-1,8-diazaspiro[4.5]decan-8-carbonil)-1 H-pirazol-3-il)acetamida (compuesto de referencia)

El compuesto del título se sintetizó como se describe en el ejemplo 93 usando 3-cloro-4-metilbenzaldehído en la etapa 3. La purificación produjo 98,6 mg de N-(1-(1-(3-cloro-4-metilbencil)-1,8-diazaspiro[4.5]decan-8-carbonil)-1H-pirazol-3-il)acetamida como un sólido blanco. RMN de 1H (300 MHz, cloroformo-a) 58,00 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,80 (a, 1H), 7,31 (a, 1H), 7,14-7,16 (m, 2H), 6,88 (d, J =2,7 Hz, 1H), 4,57-4,61(m, 2H), 3,57 (a, 2H), 2,99-3,09 (m, 2H), 2,68 (a, 2H), 2,34 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 1,82-1,97 (m, 6H), 1,52 (a, 2H). LCMS (ESI, m/z): 430 [M+H]+.

E je m p lo 97: N-(1 -(1 -( (1 ,3 -d ih id ro is o b e n z o fu ra n -5 -il)m e til)-1 ,8 -d ia z a s p iro [4.5 ]d e c a n -8 -c a rb o n il)-1 H -p irazo l-3 -il)a c e ta m id a (co m p u e s to de re fe re n c ia )

Etapa 1: Síntesis de (4-bromo-1,2-fenilen)dimetanol

Un matraz de fondo redondo de 250 ml se cargó con 5-bromo-1,3-dihidro-2-benzofuran-1,3-diona (8,00 g, 35,2 mmol, 1,00 equiv.) y THF (100 ml). Se añadió hidruro de litio y aluminio (2,69 g, 70,9 mmol, 2,00 equiv.) a 0°C. La disolución resultante se agitó durante 2 h a 10 °C y se extinguió con EtOAc (50 ml). La disolución resultante se diluyó con agua (100 ml). El valor de pH de la disolución se ajustó a 3 con ácido clorhídrico (1 mol/l). La disolución resultante se extrajo con EtOAc (2 x 100 ml) y las capas orgánicas se reunieron, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice para proporcionar 4,00 g (52% de rendimiento) de (4-bromo-1,2-fenilen)dimetanol como un sólido blanco. RMN de 1H (300 MHz, cloroformo-a) 57,66-7,70 (m, 1 H), 7,43-7,47 (m, 1H), 7,23 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,71 (s, 4H), 2,62 (a, 2H).

Etapa 2: Síntesis de (5-bromo-2-(clorometil)fenil)metanol

Un matraz de fondo redondo de 100 ml se cargó con (4-bromo-1,2-fenilen)dimetanol (4,00 g, 18,4 mmol, 1,00 equiv.) y ácido clohídrico (25 ml). La disolución resultante se agitó durante 15 min a 70 °C y se extinguió con agua (50 ml). La disolución resultante se extrajo con EtOAc (2 x 80 ml) y las capas orgánicas se reunieron, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice para proporcionar 2,70 g (62% de rendimiento) de (5-bromo-2-(clorometil)fenil)metanol como un sólido blancuzco. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-afe) 57,64-7,66 (m, 1H), 7,45-7,49 (m, 1H), 7,36 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,40-5,45 (m, 1H), 4,78 (s, 2H), 4,66 (d, J = 4,5 Hz, 2H).

Etapa 3: Síntesis de 5-bromo-1,3-dihidroisobenzofurano

Un matraz de fondo redondo de 250 ml se cargó con (5-bromo-2-(clorometil)fenil)metanol (2,50 g, 10,7 mmol, 1,00 equiv.) y THF (40 ml). Se añadió hidruro de sodio (al 60% en aceite mineral, 856 mg, 21,4 mmol, 2,00 equiv.) a 0 °C. La disolución resultante se agitó durante 2 h a 45 °C y se extinguió con agua (80 ml). La disolución resultante se extrajo con EtOAc (2 x 100 ml) y las capas orgánicas se reunieron, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice para proporcionar 1,90 g (90% de rendimiento) de 5-bromo-1,3-dihidroisobenzofurano como un sólido blancuzco. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-afe) 57,54 (s, 1H), 7,45 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,95-4,98 (m, 1H).

Etapa 4: Síntesis de 1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbaldehído

Un matraz de fondo redondo de 100 ml se cargó con 5-bromo-1,3-dihidroisobenzofurano (1,60 g, 8,08 mmol, 1,00 equiv.) y THF (25 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno. Se añadió gota a gota butil-litio (2,5 en hexano, 3,90 ml, 9,70 mmol, 1,20 equiv.) a -78 °C. La mezcla se agitó a -78 °C durante 1 h y se añadió N,N-dimetilformamida (1,77 g, 24,2 mmol, 3,00 equiv.). La disolución resultante se agitó durante 1 h a -78 °C y se extinguió con una disolución saturada de NH4Cl (50 ml). La disolución resultante se extrajo con EtOAc (2 x 80 ml) y las capas orgánicas se reunieron, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice para proporcionar 900 mg (76% de rendimiento) de 1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbaldehído como un sólido blanco. rMn de 1H (300 MHz, cloroformo-d) 510,0 (s, 1H), 7,77-7,82 (m, 2H), 7,40 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 5,16 (s, 4H).

Etapa 5: Síntesis de N-(1-(1-((1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)metil)-1,8-diazaspiro[4.5]decan-8-carbonil)-1H-pirazol-3-il)acetamida

El compuesto del título se sintetizó como se describe en el ejemplo 93 usando 1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbaldehído en la etapa 3. La purificación produjo 107,7 mg de N-(1-(1-((1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)metil)-1,8-diazaspiro[4.5]decan-8-carbonil)-1H-pirazol-3-il)acetamida como un sólido blanco. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-afe) 5 10,63 (s, 1 H), 8,07 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,22 (a, 3H), 6,72 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 4,98 (s, 4H), 4,42-4,44 (m, 2H), 3,59 (s, 2H), 3,07 (t, J = 12,4 Hz, 2H), 2,58 (a, 2H), 2,04 (s, 3H), 1,70-1,83 (m, 6H), 1,43-1,46 (m, 2H). LCMS (ESI, m/z): 446 [M+Na]+

Ejemplo 98: N-(1 -(1 -((2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)metil)-1,8-diazaspiro[4.5]decan-8-carbonil)-1 H-pirazol-3-il)acetamida (compuesto de referencia)

El compuesto del título se sintetizó como se describe en el ejemplo 93 usando 2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-carbaldehído en la etapa 3. La purificación produjo 72,9 mg de N-(1 ^{- (1}-((2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)metil)-1,8-diazaspiro[4.5]decan-8-carbonil)-1H-pirazol-3-il)acetamida como un sólido de color amarillo claro. RMN de 1H (300 MHz, cloroformo-d) 58,00 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,78 (a, 1H), 6,87-6,91 (m, 2H), 6,78 (a, 2H), 4,56-4,60 (m, 2H), 4,24 (s, 4H), 3,53 (a, 2H), 3,03 (t, J = 12,3 Hz, 2H), 2,71 (a, 2H), 2,19 (s, 3H), 1,83-1,87 (m, 6H), 1,50-1,52 (m, 2H). LCMS (ESI, m/z): 440 [M+H]+.

Ejemplo 99: N-(1 -(1 -(3-cloro-4-morfolinobencil)-1,8-diazaspiro[4.5]decan-8-carbonil)-1 H-pirazol-3-il)acetamida (compuesto de referencia)

Etapa 1: Síntesis de 3-cloro-4-morfolinobenzaldehído

Un matraz de fondo redondo de 50 ml se cargó con 3-cloro-4-fluorobenzaldehído (1,00 g, 6,31 mmol, 1,00 equiv.), DMSO (10 ml), morfolina (0,827 g, 9,49 mmol, 1,50 equiv.), y carbonato de potasio (2,62 g, 19,0 mmol, 3,00 equiv.) bajo una atmósfera de nitrógeno. La disolución resultante se agitó durante la noche a 90 °C y se extinguió con agua (50 ml). La disolución resultante se extrajo con EtOAc (2 x 80 ml) y las capas orgánicas se reunieron, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice para proporcionar 1,04 g (73% de rendimiento) de 3-cloro-4-morfolinobenzaldehído como un sólido de color amarillo claro. lCm S (ESI, m/z): 260 [M+H]+.

Etapa 2: Síntesis de N-(1-(1-(3-cloro-4-morfolinobencil)-1,8-diazaspiro[4.5]decan-8-carbonil)-1H-pirazol-3-il)acetamida

El compuesto del título se sintetizó como se describe en el ejemplo 93 usando 3-cloro-4-morfolinobenzaldehído en la etapa 3. La purificación produjo 180,0 mg de N-(1-(1-(3-cloro-4-morfolinobencil)-1,8-diazaspiro[4.5]decan-8-carbonil)-1H-pirazol-3-il)acetamida como un sólido de color amarillo claro. RMN de 1H (300 MHz, cloroformo-a) 58,00 (d, J = 2,7 Hz, 1 H), 7,87 (a, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,16 (a, 1H), 6,97 (d, J =8,1 Hz, 1H), 6,88 (d, J =2,7 Hz, 1H), 4,57-4,61 (m, 2H), 3,87 (t, J =4,5 Hz, 4H), 3,55 (a, 2H), 3,00-3,08 (m, 6H), 2,68 (a, 2H), 2,19 (s, 3H), 1,71-1,97 (m, 6H), 1,52-1,59 (m, 2H). LCMS (ESI, m/z): 501 [M+H]+.

Ejemplo 100: N-(1 -(1 -(3-cloro-4-(pirrolidin-1 -il)bencil)-1,8-diazaspiro[4.5]decan-8-carbonil)-1 H-pirazol-3-il)acetamida (compuesto de referencia)

El compuesto del título se sintetizó como se describe en el ejemplo 93 usando 3-cloro-4-(pirrolidin-1-il)benzaldehído (sintetizado como se describe en el ejemplo 103, etapa 1, usando pirrolidina) en la etapa 3. La purificación produjo 112.2 mg de N-(1 -(1 -(3-cloro-4-(pirrolidin-1 -il)bencil)-1,8-diazaspiro[4.5]decan-8-carbonil)-1 H-pirazol-3-il)acetamida como un sólido blanco. RMN de 1H (300 MHz, cloroformo-a) 58,00 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,81 (a, 1H), 7,07 (a, 1H), 6,88 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,56-4,60 (m, 2H), 3,52 (a, 2H), 3,34 (t, J = 6,4 Hz, 4H), 3,03 (t, J = 12.2 Hz, 2H), 2,69 (a, 2H), 2,19 (s, 3H), 1,71 -1,99 (m, 10H), 1,45-1,51 (m, 2H). LCMS (ESI, m/z): 485 [M+H]+.

Ejemplo 101: N-(1 -(1 -(4-morfolino-3-(trifluorometil)bencil)-1,8-diazaspiro[4.5]decan-8-carbonil)-1 H-pirazol-3-il)acetamida (compuesto de referencia)

El compuesto del título se sintetizó como se describe en el ejemplo 93 usando 4-morfolino-3-(trifluorometil)benzaldehído (sintetizado como se describe en el ejemplo 99, etapa 1, usando morfolina y 4-fluoro-3-(trifluorometil)benzaldehído) en la etapa 3. La purificación produjo 113,0 mg de N-(1-(1-(4-morfolino-3-(trifluorometil)bencil)-1,8-diazaspiro[4.5]decan-8-carbonil)-1H-pirazol-3-il)acetamida como un sólido blancuzco. RMN de 1H (300 MHz, cloroformo-a) 58,00 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,85 (a, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,46 (a, 1H), 7,30 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 4,58-4,62 (m, 2H), 3,82 (t, J = 4,4 Hz, 4H), 3,62 (s, 2H), 3,05 (t, J = 12,3 Hz, 2H), 2,90 (t, J = 4,5 Hz, 4H), 2,68 (a, 2H), 2,18 (s, 3H), 1,67-1,97 (m, 6H), 1,49-1,53 (m, 2H). LCMS (ESI, m/z): 535 [M+H]+. Ejemplo 102: N-(1 -(1 -(4-(pirrolidin-1 -il)-3-(trifluorometil)bencil)-1,8-diazaspiro[4.5]decan-8-carbonil)-1 H-pirazol-3-il)acetamida (compuesto de referencia)

El compuesto del título se sintetizó como se describe en el ejemplo 93 usando 4-(pirrolidin-1-il)-3-(trifluorometil)benzaldehído (sintetizado como se describe en el ejemplo 99, etapa 1, usando pirrolidina y 4-fluoro-3 (trifluorometil)benzaldehído) en la etapa 3. La purificación produjo 129,0 mg de N-(1-(1-(4-(pirrolidin-1-il)-3-(trifluorometil)bencil)-1,8-diazaspiro[4.5]decan-8-carbonil)-1H-pirazol-3-il)acetamida como un sólido blancuzco. RMN de 1H (300 MHz, cloroformo-d) 58,00 (d, J =2,7 Hz, 1H), 7,78 (a, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,33 (a, 1H), 6,94 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 4,57-4,61 (m, 2H), 3,56 (s, 2H), 3,30 (a, 4H), 3,04 (t, J = 12,3 Hz, 2H), 2,68 (a, 2H), 2,19 (s, 3H), 1,84-1,95 (m, 10H), 1,39-1,52 (m, 2H). LCMS (ESI, m/z): 519 [M+H]+.

Ejemplo 103: N-(1-(1-(4-cloro-3-morfolinobencil)-1,8-diazaspiro[4.5]decan-8-carbonil)-1 H-pirazol-3-il)acetamida (compuesto de referencia)

Etapa 1: Síntesis de 4-cloro-3-morfolinobenzaldehido

Un matraz de fondo redondo de 250 ml se cargó con 3-bromo-4-clorobenzaldehído (2,00 g, 9,11 mmol, 1,00 equiv.), tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0,420 g, 0,460 mmol, 0,05 equiv.), carbonato de cesio (8,97 g, 27,5 mmol, 3,00 equiv.), 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo (0,856 g, 1,37 mmol, 0,15 equiv.), morfolina (1,20 g, 13,8 mmol, 1,50 equiv.), y tolueno (40 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno. La disolución resultante se agitó durante la noche a 85 °C y se extinguió con agua (100 ml). La disolución resultante se extrajo con EtOAc (2 x 150 ml) y las capas orgánicas se reunieron, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice para proporcionar 1,60 g (78% de rendimiento) de 4-cloro-3-morfolinobenzaldehído como un aceite amarillo. LCMS (ESI, m/z): 226 [M+H]+

Etapa 2: Síntesis de N-(1-(1-(4-cloro-3-morfolinobencil)-1,8-diazaspiro[4.5]decan-8-carbonil)-1H-pirazol-3-il)acetamida

El compuesto del título se sintetizó como se describe en el ejemplo 93 usando 4-cloro-3-morfolinobenzaldehído en la etapa 3. La purificación produjo 86,2 mg de N-(1-(1-(4-cloro-3-morfolinobencil)-1,8-diazaspiro[4.5]decan-8-carbonil)-1H-pirazol-3-il)acetamida como un sólido blanco. RMN de 1H (300 MHz, cloroformo-d) 58,02 (s, 1H), 7,77 (a, 1H), 7,31 (a, 1H), 6,97-7,04 (m, 2H), 6,90 (s, 1H), 4,59-4,62 (m, 2H), 3,90 (t, J = 4,2 Hz, 4H), 3,60 (s, 2H), 3,04-3,07 (m, 6H), 2,70 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,21 (s, 3H), 1,83-1,90 (m, 6H), 1,51 (d, J = 6,6 Hz, 2H). LCMS (ESI, m/z): 523 [M+Na]+.

E je m p lo 104: N-(1 -(1 -(4 -c lo ro -3 -(p irro lid in -1 - il)b e n c il)-1 ,8 -d ia z a s p iro [4.5 ]d e c a n -8 -c a rb o n il)-1 H -p ira z o l-3 -il)a c e ta m id a (co m p u e s to de re fe re nc ia )

El compuesto del título se sintetizó como se describe en el ejemplo 93 usando 4-cloro-3-(pirrolidin-1-il)benzaldehído (sintetizado como se describe en el ejemplo 103, etapa 1, usando pirrolidina) en la etapa 3. La purificación produjo

61,5 mg de N-(1 -(1 -(4-cloro-3-(pirrolidin-1 -il)bencil)-1,8-diazaspiro[4.5]decan-8-carbonil)-1 H-pirazol-3-il)acetamida como un sólido blanco. RMN de 1H (300 MHz, cloroformo-a) 57,99 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,72 (a, 1H), 7,24 (d, J = 8,1

Hz, 1H), 6,87 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 6,83 (s, 1H), 4,54-4,59 (m, 2H), 3,56 (s, 2H), 3,37 (t, J = 6,4 Hz, 4H), 3,04 (t, J =

12,2 Hz, 2H), 2,71 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,19 (s, 3H), 1,92-1,96 (m, 4H), 1,81-1,88 (m, 6H), 1,46-1,50 (m, 2H). LCMS (ESI, m/z): 507 [M+Na]+.

Ejemplo 105: N-(1 -(1 -(3-morfolino-4-(trifluorometil)bencil)-1,8-diazaspiro[4.5]decan-8-carbonil)-1 H-pirazol-3-il)acetamida (compuesto de referencia)

El compuesto del título se sintetizó como se describe en el ejemplo 93 usando 3-morfolino-4-(trifluorometil)benzaldehído (sintetizado como se describe en el ejemplo 103, etapa 1, usando morfolina y 3-bromo-4-(trifluorometil)benzaldehído) en la etapa 3. La purificación produjo 74,4 mg de N-(1-(1-(3-morfolino-4-(trifluorometil)bencil)-1,8-diazaspiro[4.5]decan-8-carbonil)-1H-pirazol-3-il)acetamida como un sólido blanco. RMN de

1H (300 MHz, cloroformo-a) 58,00 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,74 (a, 1H), 7,55 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,31 (a, 1H), 7,19 (d, J =

7,8 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 4,58-4,62 (m, 2H), 3,83 (t, J = 4,5 Hz, 4H), 3,66 (s, 2H), 3,05 (t, J = 12,6 Hz, 2H), 2,92 (a, 4H), 2,68 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,19 (s, 3H), 1,71-1,87 (m, 6H), 1,48-1,50 (m, 2H). LCMS (ESI, m/z): 557 [M+Na]+.

Ejemplo 106: N-(1 -(1 -(3-(pirrolidin-1 -il)-4-(trifluorometil)bencil)-1,8-diazaspiro[4.5]decan-8-carbonil)-1 H-pirazol-3-il)acetamida (compuesto de referencia)

El compuesto del título se sintetizó como se describe en el ejemplo 93 usando 3-(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzaldehído (sintetizado como se describe en el ejemplo 103, etapa 1, usando pirrolidina y 3-bromo-4-(trifluorometil)benzaldehído) en la etapa 3. La purificación produjo 69,3 mg de N-(1-(1-(3-(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)bencil)-1,8-diazaspiro[4.5]decan-8-carbonil)-1H-pirazol-3-il)acetamida como un sólido blancuzco. RMN de 1H (300 MHz, cloroformo-a) 58,00 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,72 (a, 1H), 7,49 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,92 (a, 1H), 6,87 (d,

J = 2,7 Hz, 1 H), 6,81 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,56-4,60 (m, 2H), 3,60 (s, 2H), 3,33 (a, 4H), 3,04 (t, J = 12,3 Hz, 2H), 2,71

2,73 (m, 2H), 2,19 (s, 3H), 1,92-1,96 (m, 4H), 1,80-1,85 (m, 6H), 1,51-1,58 (m, 2H). LCMS (ESI, m/z): 541 [M+Na]+.

E je m p lo 107: 5 -((8 -(3 -a ce ta m id o -1 H -p irazo l-1 -ca rb o n il)-1 ,8 -d ia z a s p iro [4.5 ]d e c a n -1 -il)m e til)-2 -( tr iflu o ro m e til)b e n z a m id a (co m p u e s to de re fe re n c ia )

Etapa 1: Síntesis de 5-formil-2-(trifluorometil)benzoato de metilo

Un matraz de fondo redondo de 250 ml se cargó con 3-bromo-4-(trifluorometil)benzaldehído (3,00 g, 11,9 mmol, 1,00 equiv.), MeOH (50 ml), dicloruro de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio (870 mg, 1,19 mmol, 0,10 equiv.), y trietilamina (3,61 g, 35,7 mmol, 3,00 equiv.). Se introdujo monóxido de carbono (10 atm). La disolución resultante se agitó durante la noche a 100 °C y se extinguió con agua (50 ml). La disolución resultante se extrajo con EtOAc (2 x 80 ml) y las capas orgánicas se reunieron, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice para proporcionar 2,20 g (80% de rendimiento) de 5-formil-2-(trifluorometil)benzoato de metilo como un semisólido blancuzco. RMN de 1H (400 MHz, cloroformo-a) 510,1 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,12-8,15 (m, 1H), 7,97 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,00 (s, 3H).

Etapa 2: Síntesis de 1-(3-(metoxicarbonil)-4-(trifluorometil)bencil)-1,8-diazaspiro[4.5]decan-8-carboxilato de tercbutilo

Un matraz de fondo redondo de 250 ml se cargó con 5-formil-2-(trifluorometil)benzoato de metilo (2,20 g, 9,48 mmol, 1.00 equiv.), DCE (50 ml), y 1,8-diazaspiro[4.5]decan-8-carboxilato de terc-butilo (2,27 g, 9,44 mmol, 1,00 equiv.). La mezcla se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (6,02 g, 28,4 mmol, 3.00 equiv.). La disolución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente y se extinguió con agua (80 ml). La disolución resultante se extrajo con DCM (2 x 150 ml) y las capas orgánicas se reunieron, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice para proporcionar 3,10 g (72% de rendimiento) de 1-(3-(metoxicarbonil)-4-(trifluorometil)bencil)-1,8-diazaspiro[4.5]decan-8-carboxilato de terc-butilo como un sólido blanco. LCMS (ESI, m/z): 457 [M+H]+.

Etapa 3: Síntesis de ácido 5-((8-(terc-butoxicarbonil)-1,8-diazaspiro[4.5]decan-1-il)metil)-2-(trifluorometil)benzoico

Un matraz de fondo redondo de 100 ml se cargó con 1-(3-(metoxicarbonil)-4-(trifluorometil)bencil)-1,8-diazaspiro[4.5]decan-8-carboxilato de terc-butilo (1,50 g, 3,29 mmol, 1,00 equiv.), THF (10 ml), MeOH (10 ml), agua (20 ml), e hidróxido de litio (1,38 g, 32,9 mmol, 10,0 equiv.). La disolución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. El valor de pH de la disolución se ajustó a 5 con ácido clorhídrico (1 mol/L). La disolución resultante se extrajo con DCM (2 x 80 ml) y las capas orgánicas se reunieron, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar 800 mg (55% de ácido 5-((8-(tercbutoxicarbonil)-1,8-diazaspiro[4.5]decan-1-il)metil)-2-(trifluorometil)benzoico como un sólido de color amarillo claro. LCMS (ESI, m/z): 443 [M+H]+.

E ta p a 4: S ín te s is de 1 -(3 -ca rb a m o il-4 -( tr iflu o ro m e til)b e n c il)-1 ,8 -d ia z a s p iro [4.5 ]d e c a n -8 -c a rb o x ila to de te rc -b u tilo

Un matraz de fondo redondo de 100 ml se cargó con ácido 5-((8-(terc-butoxicarbonil)-1,8-diazaspiro[4.5]decan-1-il)metil)-2-(trifluorometil)benzoico (600 mg, 1,36 mmol, 1,00 equiv.), N,N-dimetilformamida (15 ml), 1-hidroxibenzotrizol (275 mg, 2,04 mmol, 1,50 equiv.), y cloruro de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (392 mg, 2,04 mmol, 1,50 equiv.). La disolución resultante se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. Se añadió una disolución saturada de NH³en dioxano (2 ml) was added. La disolución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente y se extinguió con agua (30 ml). La disolución resultante se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml) y las capas orgánicas se reunieron, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice para proporcionar 120 mg (20% de rendimiento) de 1-(3-carbamoil-4-(trifluorometil)bencil)-1,8-diazaspiro[4.5]decan-8-carboxilato de terc-butilo como un sólido de color amarillo claro. LCMS (ESI, m/z);442 [M+H]+.

Etapa 5: Síntesis de 5-(1,8-diazaspiro[4.5]decan-1-ilmetil)-2-(trifluorometil)benzamida

Un matraz de fondo redondo de 50 ml se cargó con 1-(3-carbamoil-4-(trifluorometil)bencil)-1,8-diazaspiro[4.5]decan-8-carboxilato de terc-butilo (120 mg, 0,27 mmol, 1,00 equiv.), 1,4-dioxano (10 ml), y ácido clorhídrico (2 ml). La disolución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida para producir 150 mg (brutos) de 5-(1,8-diazaspiro[4.5]decan-1-ilmetil)-2-(trifluorometil)benzamida como un aceite amarillo. LCMS (ESI, m/z); 342 [M+H]+.

Etapa 6: Síntesis de 5-((8-(3-acetamido-1H-pirazol-1-carbonil)-1,8-diazaspiro[4.5]decan-1-il)metil)-2-(trifluorometil)benzamida

Un matraz de fondo redondo de 50 ml se cargó con 5-(1,8-diazaspiro[4.5]decan-1-ilmetil)-2-(trifluorometil)benzamida (45,0 mg, 0,13 mmol, 1,00 equiv.), DCM (10 ml), 3-acetamido-1H-pirazol-1-carboxilato de 4-nitrofenilo (50,0 mg, 0,17 mmol, 1,30 equiv.), y trietilamina (40,0 mg, 0,40 mmol, 3,00 equiv.). La disolución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente y se extinguió con agua (30 ml). La disolución resultante se extrajo con DCM (2 x 50 ml) y las capas orgánicas se reunieron, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto bruto (300 mg) se purificó mediante HPLC preparativa. La purificación produjo 12,0 mg (18% de rendimiento) de 5-((8-(3-acetamido-1H-pirazol-1-carbonil)-1,8-diazaspiro[4.5]decan-1-il)metil)-2-(trifluorometil)benzamida como un sólido de color amarillo claro. RMN de 1H (300 MHz, MeOH-a4) 58,02 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,67-7,70 (m, 1H), 7,54-7,60 (m, 2H), 6,80 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 4,56-4,61 (m, 2H), 3,76 (s, 2H), 3,13 (t, J = 12,3 Hz, 2H), 2,72 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,13 (s, 3H), 1,78-1,96 (m, 6H), 1,54-1,58 (m, 2H). LCMS (ESI, m/z);515 [M+Na]+.

E je m p lo 108: Á c id o 5 -((8 -(3 -a ce ta m id o -1 H -p irazo l-1 -ca rb o n il)-1 ,8 -d ia za sp iro [4.5 ]d e ca n -1 - il)m e til)-2 -( tr iflu o ro m e til)b e n z o ic o (co m p u e s to de re fe re nc ia )

Etapa 1: Síntesis de ácido 5-(1,8-diazaspiro[4.5]decan-1-ilmetil)-2-(trifluorometil)benzoico

Un matraz de fondo redondo de 50 ml se cargó con ácido 5-((8-(terc-butoxicarbonil)-1,8-diazaspiro[4.5]decan-1-il)metil)-2-(trifluorometil)benzoico (ejemplo 107, etapa 3, 400 mg, 0,90 mmol, 1,00 equiv.), 1,4-dioxano (20 ml), y ácido clorhídrico (5 ml). La disolución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida para producir 400 mg (brutos) de ácido 5-(1,8-diazaspiro[4.5]decan-1-ilmetil)-2-(trifluorometil)benzoico como un sólido de color amarillo claro. LCMS (ESI, m/z): 343 [M+H]+.

Etapa 2: Síntesis de ácido 5-((8-(3-acetamido-1H-pirazol-1-carbonil)-1,8-diazaspiro[4.5]decan-1-il)metil)-2-(trifluorometil)benzoico

El compuesto del título se sintetizó como se describe en el ejemplo 107, etapa 6, usando ácido 5-(1,8-diazaspiro[4.5]decan-1-ilmetil)-2-(trifluorometil)benzoico. La purificación produjo 21,8 mg de ácido 5-((8-(3-acetamido-1 H-pirazol-1 -carbonil)-1,8-diazaspiro[4.5]decan-1-il)metil)-2-(trifluorometil)benzoico como un sólido blanco. RMN de 1H (300 MHz, MeOH-ck) 58,02 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,74 (a, 1H), 7,62-7,65 (m, 1H), 7,50-7,52 (m, 1H), 6,77 (d, J =2,7 Hz, 1H), 4,66-4,71 (m, 2H), 4,21 (s, 2H), 3,13-3,21 (m, 4H), 2,16-2,31 (m, 2H), 2,10 (s, 3H), 2,01 2,06 (m, 2H), 1,86-1,90 (m, 2H). LCMS (ESI, m/z): 516 [M+Na]+.

Ejemplo 109: 4-((8-(3-acetamido-1 H-pirazol-1 -carbonil)-1,8-diazaspiro[4.5]decan-1-il)metil)-2-(trifluorometil)benzamida (compuesto de referencia)

El compuesto del título se sintetizó como se describe en el ejemplo 107 usando 4-bromo-3-(trifluorometil)benzaldehído en la etapa 1. La purificación produjo 67,1 mg de 4-((8-(3-acetamido-1H-pirazol-1-carbonil)-1,8-diazaspiro[4.5]decan-1-il)metil)-2-(trifluorometil)benzamida como un sólido blanco. RMN de 1H (300 MHz, cloroformo-d) 57,96-7,99 (m, 2H), 7,67 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 6,88 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 5,84-5,95 (m, 2H), 4,57 4,61 (m, 2H), 3,70 (a, 2H), 3,04 (t, J = 12,3 Hz, 2H), 2,66 (m, 2H), 2,18 (s, 3H), 1,83-1,87 (m, 6H), 1,49-1,59 (m, 2H). LCMS (ESI, m/z): 464 [M+H]+.

E je m p lo 110: Á c id o 4 -((8 -(3 -a ce ta m id o -1 H -p irazo l-1 -ca rb o n il)-1 ,8 -d ia za sp iro [4.5 ]d e ca n -1 -il)m e til)-2 -( tr iflu o ro m e til)b e n z o ic o (co m p u e s to de re fe re n c ia )

Etapa 1: Síntesis de ácido 4-(1,8-diazaspiro[4.5]decan-1-ilmetil)-2-(trifluorometil)benzoico

Un matraz de fondo redondo de 100 ml se cargó con ácido 4-((8-(terc-butoxicarbonil)-1,8-diazaspiro[4.5]decan-1-il)metil)-2-(trifluorometil)benzoico (sintetizado como se describe en el ejemplo 107, etapas 1-2, usando 4-bromo-3-(trifluorometil)benzaldehído en la etapa 1,400 mg, 0,900 mmol, 1,00 equiv.), 1,4-dioxano (20 ml), y ácido clorhídrico (5 ml). La disolución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida para producir 400 mg (brutos) de ácido 4-(1,8-diazaspiro[4.5]decan-1-ilmetil)-2-(trifluorometil)benzoico como un sólido de color amarillo claro. ^lC^mS (ESI, m/z): 343 [M+H]+.

Etapa 2: Síntesis de ácido 4-((8-(3-acetamido-1H-pirazol-1-carbonil)-1,8-diazaspiro[4.5]decan-1-il)metil)-2-(trifluorometil)benzoico

El compuesto del título se sintetizó como se describe en el ejemplo 107, etapa 6, usando ácido 4-(1,8-diazaspiro[4.5]decan-1-ilmetil)-2-(trifluorometil)benzoico. La purificación produjo 15,2 mg de ácido 4-((8-(3-acetamido-1 H-pirazol-1 -carbonil)-1,8-diazaspiro[4.5]decan-1 -il)metil)-2-(trifluorometil)benzoico como un sólido blanco. RMN de 1H (300 MHz, cloroformo-d) 58,02 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,64-7,67 (m, 1H), 7,53-7,56 (m, 1H), 6,76 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 4,66-4,70 (m, 2H), 4,17 (s, 2H), 3,12-3,20 (m, 4H), 2,14-2,18 (m, 4H), 2,10 (s, 3H), 1,98-2,05 (m, 2H), 1,78-1,81 (m, 2H). LCMS (ESI, m/z): 516 [M+Na]+.

Ejemplo 111: N-(1 -(1 -(4-cloro-3-ciclopropilbencil)-1,8-diazaspiro[4.5]decan-8-carbonil)-1 H-pirazol-3-il)acetamida (compuesto de referencia)

Etapa 1: Preparación de 1-(3-bromo-4-clorobencil)-1,8-diazaspiro[4.5]decan-8-carboxilato de ferc-butilo

Un matraz de fondo redondo de 50 ml se cargó con 1 -(3-bromo-4-clorobencil)-1,8-diazaspiro[4.5]decan-8-carboxilato de ferc-butilo (1,15 g, 4,78 mmol, 1,20 equiv.), 1,2-dicloroetano (20 ml), y 3-bromo-4-clorobenzaldehído (0,876 g, 3,99 mmol, 1,00 equiv.). La mezcla se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (2,54 g, 12,0 mmol, 3,00 equiv.), y la disolución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente y se extinguió con agua (30 ml). La mezcla se extrajo con diclorometano (2 x 50 ml) y las capas orgánicas se reunieron, se lavaron con salmuera (2 x 30 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice con metanol/diclorometano (3/97) para proporcionar 1,30 g (73% de rendimiento) de 1-(3-bromo-4-clorobencil)-1,8-diazaspiro[4.5]decan-8-carboxilato de ferc-butilo como un sólido blanco. LCMS (ESI, m/z): 443 [M+H]+.

Etapa 2: Preparación de 1-(4-cloro-3-ciclopropilbencil)-1,8-diazaspiro[4.5]decan-8-carboxilato de ferc-butilo

Un matraz de fondo redondo de 50 ml se cargó con 1 -(3-bromo-4-clorobencil)-1,8-diazaspiro[4.5]decan-8-carboxilato de terc-butilo (444 mg, 1,00 mmol, 1,00 equiv.), ácido ciclopropilborónico (129 mg, 1,50 mmol, 1,50 equiv), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (58,0 mg, 0,0500 mmol, 0,05 equiv.), carbonato de potasio (414 mg, 3,00 mmol, 3,00 equiv.), 1,4-dioxano (10 ml), y agua (2 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno. La disolución resultante se agitó durante la noche a 90 °C y se extinguió con agua (30 ml). La mezcla se extrajo con diclorometano (2 x 50 ml) y las capas orgánicas se reunieron, se lavaron con salmuera (2 x 30 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (4/1) para proporcionar 110 mg (27% de rendimiento) de 1-(4-cloro-3-ciclopropilbencil)-1,8-diazaspiro[4.5]decan-8-carboxilato de ferc-butilo como un sólido blanco. LCMS (ESI, m/z): 405 [M+H]+.

Etapa 3: Síntesis de 1-(4-cloro-3-ciclopropilbencil)-1,8-diazaspiro[4.5]decano

Un matraz de fondo redondo de 50 ml se cargó con 1-(4-cloro-3-ciclopropilbencil)-1,8-diazaspiro[4.5]decan-8-carboxilato de terc-butilo (110 mg, 0,270 mmol, 1,00 equiv.), ácido trifluoroacético (2 ml), y diclorometano (10 ml). La disolución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida para producir 120 mg (brutos) de 1-[(4-cloro-3-ciclopropilfenil)metil]-1,8-diazaspiro[4.5]decano-TFA como un aceite de color amarillo claro. LCMS (ESI, m/z): 305 [M+H]+.

Etapa 4: Síntesis de cloruro de 1-(4-cloro-3-ciclopropilbencil)-1,8-diazaspiro[4.5]decan-8-carbonilo

Un matraz de fondo redondo de 50 ml se cargó con trifosgeno (40,0 mg, 0,135 mmol, 0,50 equiv.), diclorometano (10 ml), y se añadió 1-[(4-cloro-3-ciclopropilfenil)metil]-1,8-diazaspiro[4.5]decano (83,0 mg, 0,270 mmol, 1,00 equiv.) a 0 °C, seguido de N,N-diisopropiletilamina (105 mg, 0,810 mmol, 3,00 equiv.). La disolución resultante se agitó durante 3 h a temperatura ambiente y se extinguió con agua (30 ml). La mezcla se extrajo con diclorometano (2 x 50 ml) y las capas orgánicas se reunieron, se lavaron con salmuera (2 x 30 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar 150 mg (brutos) de cloruro de 1-(4-cloro-3-ciclopropilbencil)-1,8-diazaspiro[4.5]decan-8-carbonilo como un aceite de color amarillo claro. LCMS (ESI, m/z): 367 [M+H]+.

Etapa 5: Síntesis de N-(1-(1-(4-cloro-3-ciclopropilbencil)-1,8-diazaspiro[4.5]decan-8-carbonil)-1H-pirazol-3-il)acetamida

Un matraz de fondo redondo de 50 ml se cargó con cloruro de 1-(4-cloro-3-ciclopropilbencil)-1,8-diazaspiro[4.5]decan-8-carbonilo (99,0 mg, 0,270 mmol, 1,00 equiv.), tetrahidrofurano (10 ml), N-(1H-pirazol-3-il)acetamida (41,0 mg, 0,324 mmol, 1,20 equiv.), N,N-diisopropiletilamina (105 mg, 0,810 mmol, 3,00 equiv.), y N,N-dimetilpiridin-4-amina (7,00 mg, 0,054 mmol, 0,20 equiv.). La disolución resultante se agitó durante la noche a 60 °C y se extinguió con agua (30 ml). La mezcla se extrajo con diclorometano (2 x 50 ml) y las capas orgánicas se reunieron, se lavaron con salmuera (2 x 30 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto bruto (250 mg) se purificó mediante HPLC preparativa usando las siguientes condiciones de gradiente: CH³CN al 20%/fase A al 80%, que aumenta hasta CH³CN al 80% a lo largo de 10 min, después hasta CH³CN al 100% a lo largo de 0,1 min, se mantiene a CH³CN al 100% durante 1,9 min, después se reduce hasta CH³CN al 20% a lo largo de 0,1 min, y se mantiene al 20% durante 1,9 min, en un cromatógrafo Waters 2767-5. Columna: X-Bridge Prep C18, 19*150 mm, 5 um; Fase móvil: Fase A: NH⁴HCO³acuoso (al 0,05%); Fase B: CH³CN; Detector, UV220 y 254 nm. La purificación produjo 19,0 mg (15% de rendimiento) de N-(1-(1-(4-cloro-3-ciclopropilbencil)-1,8-diazaspiro[4.5]decan-8-carbonil)-1H-pirazol-3-il)acetamida como un sólido blanco. R^mN de 1H (300 MHz, cloroformo-d) 7,99 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,86-7,88 (m, 1H), 7,25-7,28 (m, 1H), 7,04-7,08 (m, 1H), 6,87-6,88 (m, 2H), 4,56-4,60 (m, 2H), 3,54 (s, 2H), 2,99-307 (m, 2H), 2,62-2,68 (m, 2H), 2,12-2,19 (m, 4H), 1,79-1,88 (m, 6H), 1,48-1,52 (m, 2H), 1,00-1,03 (m, 2H), 0,65-0,72 (m, 2H). LCMS (ESI, m/z): 456 [M+H]+.

Ejemplo 112: N-(1-(4-(2-(1,2,4-oxadiazol-3-il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1 -carbonil)-1 H-pirazol-3-il)metansulfonamida

Etapa 1: Síntesis de 3-(metilsulfonamido)-1H-pirazol-1-carboxilato de 4-nitrofenilo

Un matraz de fondo redondo de 50 ml se cargó con N-(1H-pirazol-3-il)metansulfonamida (4,12 g, 25,6 mmol, 1,00 equiv.) en diclorometano (10 ml), cloroformiato de 4-nitrofenilo (5,42 g, 26,8 mmol, 1,05 equiv.), y trietilamina (7,76 g, 76,6 mmol, 3,00 equiv.). La disolución resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida para producir 10,0 g (brutos) de 3-(metilsulfonamido)-1H-pirazol-1-carboxilato de 4-nitrofenilo como un aceite amarillo. LCMS (ESI, m/z): 327 [M+H]+.

E tap a 2: S ín te s is de 4 -(2 -b ro m o -4 -(tr if lu o ro m e til)b e n c il)p ip e ra z in -1 -c a rb o x ila to de te rc -b u tilo

Un matraz de fondo redondo de 500 ml se cargó con 2-bromo-4-(trifluorometil)benzaldehído (10,0 g, 39,5 mmol, 1,00 equiv.) en 1,2-dicloroetano (150 ml), piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (8,82 g, 47,4 mmol, 1,20 equiv.), y trietilamina (12,0 g, 118 mmol, 3,00 equiv.). La disolución resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (25,1 g, 118 mmol, 3,00 equiv.) y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente antes de extinguir con agua (100 ml). La disolución resultante se extrajo con diclorometano (3 x 100 ml) y las capas orgánicas se reunieron, se lavaron con salmuera (2 x 100 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice con metanol/diclorometano (1/15) para proporcionar 10,0 g (60% de rendimiento) de 4-(2-bromo-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo como un sólido blancuzco. LCMS (ESI, m/z): 423 [M+H]+.

Etapa 3: 4-(2-ciano-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo

Un matraz de fondo redondo de 50 ml se cargó con 4-(2-bromo-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (2,00 g, 4,73 mmol, 1,00 equiv.) en N,N-dimetilformamida (20 ml), cianuro de cinc (0,830 g, 7,09 mmol, 1,50 equiv.), y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0,547 g, 0,470 mmol, 0,10 equiv.) bajo una atmósfera de nitrógeno. La disolución resultante se agitó durante la noche a 80 °C y se extinguió con agua (20 ml). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml) y las capas orgánicas se reunieron, se lavaron con salmuera (2 x 20 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1 /3) para proporcionar 1,50 g (86% de rendimiento) de 4-(2-ciano-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo como un sólido amarillo. LCMS (ESI, m/z): 370 [M+H]+.

Etapa 4: Síntesis de (Z)-4-(2-(N'-hidroxicarbamimidoil)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo

Un matraz de fondo redondo de 50 ml se cargó con 4-(2-ciano-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1-carboxilato de tercbutilo (600 mg, 1,62 mmol, 1,00 equiv.) en sulfóxido de dimetilo (10 ml), clorhidrato de hidroxilamina (561 mg, 8,13 mmol, 5,00 equiv.), y trietilamina (821 mg, 8,11 mmol, 5,00 equiv.). La disolución resultante se agitó durante la noche a 75 °C y se extinguió con agua (20 ml). El pH de la disolución se ajustó a 10 con hidróxido de sodio (1 M). La disolución resultante se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml) y las capas orgánicas se reunieron, se lavaron con salmuera (2 x 20 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1/3) para proporcionar 400 mg (61% de rendimiento) de (Z)-4-(2-(N'-hidroxicarbamimidoil)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1-carboxilato de fercbutilo como un sólido blancuzco. L^cM^s(ESI, m/z): 403 [M+H]+.

Etapa 5: Síntesis de 4-(2-(1,2,4-oxadiazol-3-il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo

Un matraz de fondo redondo de 50 ml se cargó con (Z)-4-(2-(N'-hidroxicarbamimidoil)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1-carboxilato de íerc-butilo (600 mg, 1,49 mmol, 1,00 equiv.) en sulfóxido de dimetilo (10 ml) y (dietoximetoxi)etano (884 mg, 5,96 mmol, 4,00 equiv.). La disolución resultante se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. Se añadió gota a gota éter etílico de fluoruro de boro (254 mg, 1,79 mmol, 1,20 equiv.) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó durante la noche a 80 °C y se extinguió con agua (20 ml). La disolución resultante se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml) y las capas orgánicas se reunieron, se lavaron con salmuera (2 x 20 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1/3) para proporcionar 280 mg (46% de rendimiento) de 4-(2-(1,2,4-oxadiazol-3-il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1-carboxilato de íerc-butilo como un sólido blancuzco. LCMS (^eSⁱ, m/z): 413 [M+H]+.

Etapa 6: Síntesis de 3-(2-(piperazin-1 -ilmetil)-5-(trifluorometil)fenil)-1,2,4-oxadiazol

Un matraz de fondo redondo de 50 ml se cargó con 4-(2-(1,2,4-oxadiazol-3-il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1-carboxilato de íerc-butilo (350 mg, 0,850 mmol, 1,00 equiv.) en diclorometano (10 ml), y ácido trifluoroacético (2 ml). La disolución resultante se agitó durante 3 h a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida para producir 450 mg (brutos) de 1-[[2-(1,2,4-oxadiazol-3-il)-4-(trifluorometil)fenil]metil]piperazina-TFA como un aceite amarillo. LCMS (ESI, m/z): 313 [M+H]+.

Etapa 7: N-(1 -(4-(2-(1,2,4-oxadiazol-3-il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1 -carbonil)-1 H-pirazol-3-il)metansulfonamida

Un matraz de fondo redondo de 50 ml se cargó con 3-(metilsulfonamido)-1 H-pirazol-1-carboxilato de 4-nitrofenilo (418 mg, 1,28 mmol, 2,00 equiv.), 3-(2-(piperazin-1 -ilmetil)-5-(trifluorometil)fenil)-1,2,4-oxadiazol (200 mg, 0,640 mmol, 1,00 equiv.), y trietilamina (194 mg, 1,92 mmol, 3,00 equiv.). La disolución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente y se extinguió con agua (20 ml). La mezcla se extrajo con diclorometano (3 x 20 ml) y las capas orgánicas se reunieron, se lavaron con salmuera (2 x 20 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto bruto (400 mg) se purificó mediante HPLC preparativa usando las siguientes condiciones de gradiente: CH³CN al 20%/fase A al 80%, que aumenta hasta CH³CN al 80% a lo largo de 10 min, después hasta CH³CN al 100% a lo largo de 0,1 min, se mantiene a CH³CN al 100% durante 1,9 min, después se reduce hasta CH³CN al 20% a lo largo de 0,1 min, y se mantiene al 20% durante 1,9 min, en un cromatógrafo Waters 2767-5. Columna: X-Bridge Prep C18, 19*150 mm, 5 um; Fase móvil: Fase A: NH⁴HCO³acuoso (al 0,05%); Fase B: CH³CN; Detector, UV220 y 254 nm. La purificación produjo 108,9 mg (34% de rendimiento) de N-(1 -(4-(2-(1,2,4-oxadiazol-3-il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1 -carbonil)-1 H-pirazol-3-il)metansulfonamida como un sólido amarillo. RMN de 1H (300 MHz, metanol-â ) ó 9,36 (s, 1H), 8,19-8,20 (m, 1H), 8,00-8,03 (m, 1H), 7,82-7,87 (m, 2H), 6,21-6,23 (m, 1H), 4,00 (s, 2H), 3,73 (a, 4H), 3,10 (s, 3H), 2,51-2,61 (m, 4H). LCMS (ESI, m/z): 500 [M+H]+.

Ejemplo 113: N-(1 -(4-(2-(1,3,4-oxadiazol-2-il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1 -carbonil)-1 H-pirazol-3-il)metansulfonamida

Etapa 1: Síntesis de 4-(2-(metoxicarbonil)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo

Un matraz de fondo redondo de 50 ml se cargó con 4-(2-bromo-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (ejemplo 113, etapa 2, 1,50 g, 3,54 mmol, 1,00 equiv.) en metanol (15 ml), 1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocenopaladio (0,260 g, 0,360 mmol, 0,10 equiv.), y trietilamina (1,07 g, 10,6 mmol, 3,00 equiv.). Se introdujo monóxido de carbono. La disolución resultante se agitó durante la noche a 70 °C y se extinguió con agua (20 ml). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml) y las capas orgánicas se reunieron, se lavaron con salmuera (2 x 20 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1/3) para proporcionar 1,50 g (84% de rendimiento) de 4-(2-(metoxicarbonil)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo como un aceite amarillo. LCMS (ESI, m/z): 403 [M+H]+.

Etapa 2: Síntesis de 4-(2-(hidrazincarbonil)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo

Un matraz de fondo redondo de 50 ml se cargó con 4-(2-(metoxicarbonil)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (2,50 g, 6,21 mmol, 1,00 equiv.) en metanol (25 ml), e hidrato de hidrazina (1,55 g, 31,0 mmol, 5,00 equiv.). La disolución resultante se agitó durante la noche a 80 °C y se extinguió con agua (20 ml). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml) y las capas orgánicas se reunieron, se lavaron con salmuera (2 x 20 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1/1) para proporcionar 1,70 g (68% de rendimiento) de 4-(2-(hidrazincarbonil)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo como un sólido blancuzco. LCMS (ESI, m/z): 403 [M+H]+.

Etapa 3: Síntesis de 4-(2-(1,3,4-oxadiazol-2-il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo

Un matraz de fondo redondo de 50 ml se cargó con 4-(2-(hidrazincarbonil)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (0,800 g, 1,99 mmol, 1,00 equiv.) en sulfóxido de dimetilo (5 ml), (dietoximetoxi)etano (1,18 g, 7,96 mmol, 4,00 equiv.), y éter etílico de fluoro de boro (0,339 g, 2,39 mmol, 1,20 equiv.). La disolución resultante se agitó durante 3 h a 80 °C y se extinguió con agua (20 ml). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml) y las capas orgánicas se reunieron, se lavaron con salmuera (2 x 20 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1/3) para proporcionar 0,500 g (61% de rendimiento) de 4-(2-(1,3,4-oxadiazol-2-il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo como un aceite amarillo. LCMS (ESI, m/z): 413 [M+H]+.

Etapa 4: Síntesis de 2-(2-(piperazin-1-ilmetil)-5-(trifluorometil)fenil)-1,3,4-oxadiazol

Un matraz de fondo redondo de 50 ml se cargó con 4-(2-(1,3,4-oxadiazol-2-il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (500 mg, 1,21 mmol, 1,00 equiv.) en diclorometano (10 ml), y ácido trifluoroacético (2 ml).

La disolución resultante se agitó durante 3 h a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida para producir 600 mg (brutos) de 2-(2-(piperazin-1-ilmetil)-5-(trifluorometil)fenil)-1,3,4-oxadiazol-TFA como un aceite amarillo. LCMS (ESI, m/z): 313 [M+H]+.

Etapa 5: Síntesis de N-(1-(4-(2-(1,3,4-oxadiazol-2-il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1-carbonil)-1H-pirazol-3-il)metansulfonamida

Un matraz de fondo redondo de 50 ml se cargó con 3-metansulfonamido-1H-pirazol-1-carboxilato de 4-nitrofenilo (ejemplo 113, etapa 1, 313 mg, 0,960 mmol, 2,00 equiv.) en diclorometano (10 ml), 2-(2-(piperazin-1 -ilmetil)-5-(trifluorometil)fenil)-1,3,4-oxadiazol (150 mg, 0,480 mmol, 1,00 equiv.), y trietilamina (146 mg, 1,44 mmol, 3,00 equiv.). La disolución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente y se extinguió con agua (20 ml). La mezcla se extrajo con diclorometano (3 x 20 ml) y las capas orgánicas se reunieron, se lavaron con salmuera (2 x 20 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto bruto (200 mg) se purificó mediante HPLC preparativa usando las siguientes condiciones de gradiente: CH³CN al 20%/fase A al 80%, que aumenta hasta CH³CN al 80% a lo largo de 10 min, después hasta CH³CN al 100% a lo largo de 0,1 min, se mantiene a CH³CN al 100% durante 1,9 min, después se reduce hasta CH³CN al 20% a lo largo de 0,1 min, y se mantiene al 20% durante 1,9 min, en un cromatógrafo Waters 2767-5. Columna: X-Bridge Prep C18, 19*150 mm, 5 um; Fase móvil: Fase A: NH⁴HCO³acuoso (al 0,05%); Fase B: CH³CN; Detector, UV220 y 254 nm. La purificación produjo 79,2 mg (33% de rendimiento) de N-(1-(4-(2-(1,2,4-oxadiazol-2-il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1-carbonil)-1H-pirazol-3-il)metansulfonamida como un sólido blanco. RMN de 1H (300 MHz, metanol-aL) ó 9,12-9,15 (m, 1H), 8,16-8,17 (m, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,84-7,93 (m, 2H), 6,21-6,22 (m, 1H), 4,02 (s, 2H), 3,68 (a, 4H), 3,10 (s, 3H), 2,49-2,52 (m, 4H). LCMS (ESI, m/z): 500 [M+H]+.

Ejemplo 114: N-(1 -(4-(2-(1,3,4-tiadiazol-2-il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1 -carbonil)-1 H-pirazol-3-il)metansulfonamida

Etapa 1: Síntesis de 4-(2-(2-formilhidrazin-1-carbonil)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1-carboxilato de tere-butilo

Un matraz de fondo redondo de 50 ml se cargó con 4-(2-(hidrazincarbonil)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1-carboxilato detere-butilo (ejemplo 114, etapa 2, 100 mg, 0,250 mmol, 1,00 equiv.), ácido fórmico (34,3 mg, 0,750 mmol, 3,00 equiv.), y acetato de formilo (32,8 mg, 0,375 mmol, 1,50 equiv.). La disolución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida para producir 200 mg (brutos) de 4-(2-(2-formilhidrazin-1-carbonil)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1-carboxilato de tere-butilo como un aceite amarillo. LCM^s(ESI, m/z): 431 [M+H]+.

E ta p a 2: S ín te s is de 4 -(2 -(1 ,3 ,4 -tia d ia z o l-2 - il) -4 -( tr if lu o ro m e til)b e n c il)p ip e ra z in -1 -c a rb o x ila to d e te re -bu tilo

Un matraz de fondo redondo de 50 ml se cargó con 4-(2-(2-formilhidrazin-1-carbonil)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1-carboxilato de tere-butilo (50,0 mg, 0,120 mmol, 1,00 equiv.) en 1,4-dioxano (5 ml), y pentasulfuro de fósforo (28,4 mg, 0,130 mmol, 1,10 equiv.). La disolución resultante se agitó durante 3 h a temperatura ambiente y se extinguió con agua (10 ml). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 ml) y las capas orgánicas se reunieron, se lavaron con salmuera (2 x 10 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1/1) para proporcionar 40,0 mg (80% de 4-(2-(1,3,4-tiadiazol-2-il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1-carboxilato de tere-butilo como un aceite amarillo. LCMS (ESI, m/z): 429 [M+H]+.

Etapa 3: Síntesis de 2-(2-(piperazin-1 -ilmetil)-5-(trifluorometil)fenil)-1,3,4-tiadiazol

Un matraz de fondo redondo de 40 ml se cargó con 4-(2-(1,3,4-tiadiazol-2-il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1-carboxilato de tere-butilo (40,0 mg, 0,0900 mmol, 1,00 equiv.), diclorometano (5 ml), y ácido trifluoroacético (1 ml). La disolución resultante se agitó durante 3 h a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida para producir 35,0 mg (brutos) de 2-(2-(piperazin-1 -ilmetil)-5-(trifluorometil)fenil)-1,3,4-tiadiazol TFA como un aceite naranja. LCMS (ESI, m/z): 329 [M+H]+.

Etapa 4: Síntesis de N-(1-(4-(2-(1,3,4-tiadiazol-2-il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1-carbonil)-1H-pirazol-3-il)metansulfonamida

Un matraz de fondo redondo de 40 ml se cargó con 2-(2-(piperazin-1 -ilmetil)-5-(trifluorometil)fenil)-1,3,4-tiadiazol (29,5 mg, 0,0900 mmol, 1,00 equiv.), diclorometano (5 ml), trietilamina (27,3 mg, 0,270 mmol, 3,00 equiv.), y 3-(metilsulfonamido)-1H-pirazol-1-carboxilato de 4-nitrofenilo (ejemplo 113, etapa 1, 44,0 mg, 0,160 mmol, 1,50 equiv.). La disolución resultante se agitó durante 5 h a temperatura ambiente y se extinguió con agua (10 ml). La mezcla se extrajo con diclorometano (3 x 10 ml) y las capas orgánicas se reunieron, se lavaron con salmuera (2 x 10 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto bruto (100 mg) se purificó mediante HPLC preparativa usando las siguientes condiciones de gradiente: CH³CN al 20%/fase A al 80%, que aumenta hasta CH³CN al 80% a lo largo de 10 min, después hasta CH³CN al 100% a lo largo de 0,1 min, se mantiene a CH³CN al 100% durante 1,9 min, después se reduce hasta CH³CN al 20% a lo largo de 0,1 min, y se mantiene al 20% durante 1,9 min, en un cromatógrafo Waters 2767-5. Columna: X-Bridge Prep C¹⁸, 9*150 mm 5 um; Fase móvil: Fase A: NH⁴HCO³acuoso (al 0,05%); Fase B: CH³CN; Detector, UV220 y 254 nm. Esto produjo 15,0 mg (32% de rendimiento) de N-(1-(4-(2-(1,3,4-tiadiazol-2-il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1-carbonil)-1H-pirazol-3-il)metansulfonamida como un sólido blanco. RMN de 1H (300 MHz, cloroformo-d) 59,29 (s, 1H), 7,98-8,02 (m, 2H), 7,67-7,77 (m, 2H), 6,30 (d, J =2,4 Hz, 1H), 3,94 (s, 2H), 3,71 (a, 4H), 3,14 (s, 3H), 5,48 (a, 4H). LCMS (ESI, m/z): 516 [M+H]+.

E je m p lo 115: N-(1 -(4 -(4 -c ian o -2 -(1 H -te tra zo l-5 -il)b e n c il)p ip e ra z in -1 -carbon il)-1 H -p ira z o l-3 -il)a c e ta m id a

Etapa 1: Síntesis de 4-(4-bromo-2-cianobencil)piperazin-1-carboxilato de tere-butilo

Un matraz de fondo redondo de 50 ml se cargó con 5-bromo-2-formilbenzonitrilo (0,840 g, 4,00 mmol, 1,00 equiv.), piperazin-1-carboxilato de tere-butilo (0,893 g, 4,79 mmol, 1,20 equiv.) y 1,2-dicloroetano (20 ml). La disolución resultante se agitó durante 1 h a temperatura ambiente y se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (1,70 g, 8,02 mmol, 2,00 equiv.). La disolución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente y se extinguió con agua (40 ml). La mezcla se extrajo con diclorometano (3 x 50 ml) y las capas orgánicas se reunieron, se lavaron con agua (3 x 20 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1/1) para proporcionar 1,43 g (94% de rendimiento) de 4-(4-bromo-2-cianobencil)piperazin-1-carboxilato de tere-butilo como un aceite amarillo. LCMS (ESI, m/z): 380 [M+H]+.

Etapa 2: Síntesis de 4-(4-bromo-2-(1 H-tetrazol-5-il)bencil)piperazin-1-carboxilato de tere-butilo

Un matraz de fondo redondo de 50 ml se cargó con 4-(4-bromo-2-cianobencil)piperazin-1-carboxilato de tere-butilo (1,43 g, 3,76 mmol, 1,00 equiv.), azida de sodio (0,489 g, 7,52 mmol, 2,00 equiv.), cloruro de amonio (0,399 g, 7,46 mmol, 2,00 equiv.) y N,N-dimetilformamida (20 ml). La disolución resultante se agitó durante la noche a 100 °C y se extinguió con agua (40 ml). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml) y las capas orgánicas se reunieron, se lavaron con agua (3 x 20 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (2/1) para proporcionar 1,03 g (65% de rendimiento) de 4-(4-bromo-2-(1H-tetrazol-5-il)bencil)piperazin-1-carboxilato de terebutilo como un aceite amarillo. LCMS (ESI, m/z): 423 [M+H]+.

Etapa 3: Síntesis de 4-(4-ciano-2-(1 H-tetrazol-5-il)bencil)piperazin-1-carboxilato de tere-butilo

Un matraz de fondo redondo de 50 ml se cargó con 4-(4-bromo-2-(1H-tetrazol-5-il)bencil)piperazin-1-carboxilato de tere-butilo (1,00 g, 2,36 mmol, 1,00 equiv.), cianuro de cinc (0,166 g, 1,42 mmol, 0,60 equiv.), tris(dibenilidenacetona)dipaladio-cloroformo (0,122 g, 0,131 mmol, 0,05 equiv.), 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno (0,157 g, 0,281 mmol, 0,12 equiv.) y N,N-dimetilformamida (20 ml). La disolución resultante se agitó durante la noche a 120 °C bajo una atmósfera de nitrógeno y se extinguió con agua (40 ml). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml) y las capas orgánicas se reunieron, se lavaron con agua (3 x 20 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (2/1) para proporcionar 0,662 g (76% de rendimiento) de 4-(4-ciano-2-(1 H-tetrazol-5-il)bencil)piperazin-1-carboxilato de tere-butilo como un aceite amarillo. LCMS (ESI, m/z): 370 [M+H]+.

Etapa 4: Síntesis de 4-(piperazin-1 -ilmetil)-3-(1 H-tetrazol-5-il)benzonitrilo

Un matraz de fondo redondo de 50 ml se cargó con 4-(4-ciano-2-(1 H-tetrazol-5-il)bencil)piperazin-1 -carboxilato de tero-butilo (662 mg, 1,79 mmol, 1,00 equiv.), ácido trifluoroacético (2 ml), y diclorometano (10 ml). La disolución resultante se agitó durante 3 h a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida para producir 448 mg (brutos) de 4-(piperazin-1-ilmetil)-3-(1H-tetrazol-5-il)benzonitrilo-TFA como un aceite amarillo. LCMS (ESI, m/z): 270 [M+H]+.

Etapa 5: Síntesis de cloruro de 3-acetamido-1 H-pirazol-1 -carbonilo

Un matraz de fondo redondo de 50 ml se cargó con N-(1H-pirazol-3-il)acetamida (125 mg, 1,00 mmol, 1,00 equiv.), trifosgeno (149 mg, 0,500 mmol, 0,50 equiv.) y diclorometano (10 ml). Después se añadió gota a gota N,N-diisopropiletilamina (258 mg, 2,00 mmol, 2,00 equiv.) a 0 °C. La disolución resultante se agitó durante 5 h a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida para producir 188 mg (brutos) de cloruro de 3-acetamido-1H-pirazol-1-carbonilo como un aceite amarillo.

Etapa 6: Síntesis de N-(1 -(4-(4-ciano-2-(1 H-tetrazol-5-il)bencil)piperazin-1 -carbonil)-1 H-pirazol-3-il)acetamida

Un matraz de fondo redondo de 50 ml se cargó con 4-(piperazin-1-ilmetil)-3-(1H-tetrazol-5-il)benzonitrilo (269 mg, 1,00 mmol, 1,00 equiv.), cloruro de 3-acetamido-1H-pirazol-1-carbonilo (188 mg, 1,00 mmol, 1,00 equiv.), N,N-diisopropiletilamina (258 mg, 2,00 mmol, 2,00 equiv.) y diclorometano (10 ml). La disolución resultante se agitó durante 3 h a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa usando las siguientes condiciones de gradiente: CH³CN al 10%/fase A al 90%, que aumenta hasta CH³CN al 25% a lo largo de 10 min, después hasta CH³CN al 100% a lo largo de 0,1 min, se mantiene a CH³CN al 100% durante 1,9 min, después se reduce hasta CH³CN al 10% a lo largo de 0,1 min, y se mantiene al 10% durante 1,9 min, en un cromatógrafo Waters 2767-5. Columna: X-Bridge Prep C¹⁸, 19*150 mm 5 um; Fase móvil: Fase A: NH⁴HCO³acuoso (al 0,05%); Fase B: CH³CN; Detector, UV220 y 254 nm. La purificación produjo 35,9 mg (9% de rendimiento) de N-(1-(4-(4-ciano-2-(1H-tetrazol-5-il)bencil)piperazin-1-carbonil)-1H-pirazol-3-il)acetamida como un sólido blanco. RMN de 1H (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-afe) 510,7 (s, 1H), 8,35 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 2,8 Hz, 1 H), 7,96 (m, 1 H), 7,80 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 6,84 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 4,24 (s, 2H), 3,82 (s, 4H), 2,86 (s, 4H), 2,03 (s, 3H). LCMS (ESI, m/z): 421 [M+H]+.

Ejemplo 116: N-(1 -(4-(2-(4-(2-hidroxiacetil)piperazin-1 -il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1 -carbonil)-1 H-pirazol-3-il)metansulfonamida

Etapa 1: Síntesis de 4-(2-formil-5-(trifluorometil)fenil)piperazin-1-carboxilato de tero-butilo

Un matraz de fondo redondo de 250 ml se cargó con 2-fluoro-4-(trifluorometil)benzaldehído (5,00 g, 26,0 mmol, 1,00 equiv.), piperazin-1-carboxilato de tere-butilo (10,0 g, 53,7 mmol, 2,00 equiv.), carbonato de potasio (11,2 g, 81,0 mmol, 3,00 equiv.), y sulfóxido de dimetilo (50 ml). La disolución resultante se agitó durante la noche a 100 °C y se extinguió con agua (100 ml). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml) y las capas orgánicas se reunieron, se lavaron con salmuera (2 x 100 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1/4) para proporcionar 9,00 g (96% de rendimiento) de 4-(2-formil-5-(trifluorometil)fenil)piperazin-1-carboxilato de tere-butilo como un sólido amarillo. LCMS (ESI, m/z): 359 [M+H]+.

Etapa 2: Síntesis de 2-(piperazin-1 -il)-4-(trifluorometil)benzaldehído

Un matraz de fondo redondo de 50 ml se cargó con 4-(2-formil-5-(trifluorometil)fenil)piperazin-1-carboxilato de terebutilo (500 mg, 1,40 mmol, 1,00 equiv.), 1,4-dioxano (10 ml), y ácido clorhídrico concentrado (2 ml). La disolución resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida para producir 600 mg (brutos) de 2-(piperazin-1-il)-4-(trifluorometil)benzaldehído-HCl como un sólido blanco. LCMS (ESI, m/z): 259 [M+H]+.

Etapa 3: Síntesis de acetato de 2-(4-(2-formil-5-(trifluorometil)fenil)piperazin-1-il)-2-oxoetilo

Un matraz de fondo redondo de 100 ml se cargó con 2-(piperazin-1-il)-4-(trifluorometil)benzaldehído (593 mg, 2,30 mmol, 1,00 equiv.), diclorometano (20 ml), trietilamina (697 mg, 6,89 mmol, 3,00 equiv.), y acetato de 2-cloro-2-oxoetilo (344 mg, 2,52 mmol, 1,10 equiv.). La disolución resultante se agitó durante 1 h a 0 °C y se extinguió con agua (20 ml). La mezcla se extrajo con diclorometano (3 x 20 ml) y las capas orgánicas se reunieron, se lavaron con salmuera (2 x 20 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1/4) para proporcionar 770 mg (94% de rendimiento) de acetato de 2-[4-[2-formil-5-(trifluorometil)fenil]piperazin-1 -il]-2-oxoetilo como un aceite amarillo. LCMS (ESI, m/z): 359 [M+H]+.

Etapa 4: Síntesis de 2-(4-(2-hidroxiacetil)piperazin-1-il)-4-(trifluorometil)benzaldehído

Un matraz de fondo redondo de 50 ml se cargó con acetato de 2-[4-[2-formil-5-(trifluorometil)fenil]piperazin-1-il]-2-oxoetilo (700 mg, 1,95 mmol, 1,00 equiv.), metanol (15 ml), y carbonato de potasio (539 mg, 3,90 mmol, 2,00 equiv.). La disolución resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente y se extinguió con agua (10 ml). La mezcla se extrajo con diclorometano (3 x 10 ml) y las capas orgánicas se reunieron, se lavaron con salmuera (2 x 10 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1/1) para proporcionar 500 mg (81% de rendimiento) de 2-(4-(2-hidroxiacetil)piperazin-1-il)-4-(trifluorometil)benzaldehído como un sólido amarillo. LCMS (ESI, m/z): 317 [M+H]+.

Etapa 5: Síntesis de 4-(3-(metilsulfonamido)-1 H-pirazol-1 -carbonil)piperazin-1 -carboxilato de íerc-butilo

Un matraz de fondo redondo de 250 ml se cargó con 3-(metilsulfonamido)-1 H-pirazol-1-carboxilato de 4-nitrofenilo (ejemplo 113, etapa 1; 9,07 g, 27,8 mmol, 1,00 equiv.), piperazin-1-carboxilato de íerc-butilo (5,18 g, 27,8 mmol, 1,00 equiv.), diclorometano (50 ml), y trietilamina (8,50 g, 84,0 mmol, 3,00 equiv.). La disolución resultante se agitó durante 3 h a temperatura ambiente y se extinguió con agua (50 ml). La mezcla se extrajo con diclorometano (3 x 50 ml) y las capas orgánicas se reunieron, se lavaron con salmuera (2 x 50 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (6/4) para proporcionar 4,20 g (40% de rendimiento) de 4-(3-(metilsulfonamido)-1H-pirazol-1-carbonil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo como un aceite amarillo. LCMS (ESI, m/z): 374 [M+H]+.

Etapa 6: Síntesis de W-(1-(piperazin-1-carbonil)-1H-pirazol-3-il)metansulfonamida

Un matraz de fondo redondo de 40 ml se cargó con 4-(3-(metilsulfonamido)-1H-pirazol-1-carbonil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (375 mg, 1,00 mmol, 1,00 equiv.), diclorometano (5 ml), y ácido trifluoroacético (1 ml). La disolución resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida para producir 400 mg (brutos) de /V-(1 -(piperazin-1 -carbonil)-1 H-pirazol-3-il)metansulfonamida TFA como un sólido blanco. LCMS (ESI, m/z): 274 [M+H]+.

Etapa 7: Síntesis de W-(1-(4-(2-(4-(2-hidroxiacetil)piperazin-1-il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1-carbonil)-1H-pirazol-3-il)metansulfonamida

Un matraz de fondo redondo de 40 ml se cargó con 2-[4-(2-hidroxiacetil)piperazin-1-il]-4-(trifluorometil)benzaldehído (158 mg, 0,500 mmol, 1,00 equiv.), W-(1-(piperazin-1-carbonil)-1H-pirazol-3-il)metansulfonamida (177 mg, 0,650 mmol, 1,30 equiv.), trietilamina (152 mg, 1,50 mmol, 3,00 equiv.), y 1,2-dicloroetano (10 ml). La disolución resultante se agitó durante 1 h a temperatura ambiente antes de añadir triacetoxiborohidruro de sodio (318 mg, 1,50 mmol, 3,00 equiv.). La disolución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente y se extinguió con agua (10 ml). La mezcla se extrajo con diclorometano (3 x 10 ml) y las capas orgánicas se reunieron, se lavaron con salmuera (2 x 10 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto bruto (200 mg) se purificó mediante HPLC preparativa usando las siguientes condiciones de gradiente: CH³CN al 30%/fase A al 70%, que aumenta hasta CH³CN al 70% a lo largo de 10 min, después hasta CH³CN al 100% a lo largo de 0,1 min, se mantiene a CH³CN al 100% durante 1,9 min, después se reduce hasta CH³CN al 30% a lo largo de 0,1 min, y se mantiene al 30% durante 1,9 min, en un cromatógrafo Waters 2767-5. Columna: X-Bridge Prep C18, 19*150 mm, 5 um; Fase móvil: Fase A: NH⁴HCO³acuoso (al 0,05%); Fase B: CH³CN; Detector, UV220 y 254 nm. La purificación produjo 71,5 mg (25% de rendimiento) de W-(1-(4-(2-(4-(2-hidroxiacetil)piperazin-1-il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1-carbonil)-1 H-pirazol-3-il)metansulfonamida como un sólido blanco. RMn de 1H (300 MHz, cloroformo-a) 58,04 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,58-7,61 (m, 1H), 7,37-7,39 (m, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,14 (a, 1H), 6,31 (d, J = 2,7 Hz, 1 H), 4,23-4,24 (m, 2H), 3,83 (a, 6H), 3,64 (s, 3H), 3,24-3,46 (m, 2H), 3,14 (s, 3H), 3,01-3,04 (m, 4H), 2,56-2,59 (m, 4H). LCMS (ESI, m/z): 574 [M+H]+.

Ejemplo 117: N-(1 -(1 -(4-cloro-3-metilbencil)-1,8-diazaspiro[4.5]decan-8-carbonil)-1 H-pirazol-3-il)-2,2,2-trifluoroacetamida (compuesto de referencia)

Etapa 1: Síntesis de 1-(4-cloro-3-metilbencil)-1,8-diazaspiro[4.5]decan-8-carboxilato de tere-butilo

Un matraz de fondo redondo de 50 ml se cargó con 4-cloro-3-metilbenzaldehido (0,930 g, 6,02 mmol, 1,00 equiv.), 1,2-dicloroetano (30 ml), y 1,8-diazaspiro[4.5]decan-8-carboxilato de tere-butilo (1,73 g, 7,22 mmol, 1,20 equiv.). La mezcla se agitó durante 1 h a temperatura ambiente antes de añadir triacetoxiborohidruro de sodio (3,82 g, 18,1 mmol, 3,00 equiv.). La disolución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente y se extinguió con agua (30 ml). La mezcla se extrajo con diclorometano (2 x 50 ml) y las capas orgánicas se reunieron, se lavaron con salmuera (30 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice con acetato de etilo/hexano (3/7) para proporcionar 1,20 g (53% de rendimiento) de 1-(4-cloro-3-metilbencil)-1,8-diazaspiro[4.5]decan-8-carboxilato de tere-butilo como un aceite incoloro. LCMS (ESI, m/z): 379 [M+H]+.

Etapa 2: Síntesis de 1-(4-cloro-3-metilbencil)-1,8-diazaspiro[4.5]decano

Un matraz de fondo redondo de 50 ml se cargó con 1-(4-cloro-3-metilbencil)-1,8-diazaspiro[4.5]decan-8-carboxilato de íerc-butilo (1,00 g, 2,64 mmol, 1,00 equiv.), diclorometano (10 ml), y ácido trifluoroacético (2 ml). La disolución resultante se agitó durante 3 h a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. El producto bruto se disolvió en una disolución de NaOH 1 M (30 ml) y se extrajo con diclorometano (3 x 50 ml). Las capas orgánicas se reunieron, se lavaron con salmuera (30 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar 0,900 g (brutos) de 1-(4-cloro-3-metilbencil)-1,8-diazaspiro[4.5]decano como un aceite de color amarillo claro. LCMS (ESI, m/z): 279 [M+H]+.

Etapa 3: Síntesis de cloruro de 1-(4-cloro-3-metilbencil)-1,8-diazaspiro[4.5]decan-8-carbonilo

Un matraz de fondo redondo de 50 ml se cargó con trifosgeno (0,532 g, 1,79 mmol, 0,50 equiv.), diclorometano (10 ml), y 1-[(4-cloro-3-metilfenil)metil]-1,8-diazaspiro[4.5]decano (1,00 g, 3,58 mmol, 1,00 equiv.). Se añadió N,N-diisopropiletilamina (1,39 g, 10,7 mmol, 3,00 equiv.) a 0 °C. La disolución resultante se agitó durante 3 h a temperatura ambiente y se extinguió con agua (30 ml). La disolución resultante se extrajo con diclorometano (2 x 50 ml) y las capas orgánicas se reunieron, se lavaron con salmuera (2 x 30 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar 1,40 g (brutos) de cloruro de 1-(4-cloro-3-metilbencil)-1,8-diazaspiro[4.5]decan-8-carbonilo como un aceite de color amarillo claro. LCMS (ESI, m/z): 341 [M+H]+.

Etapa 4: Síntesis de (1-(4-cloro-3-metilbencil)-1,8-diazaspiro[4.5]decan-8-il)(3-nitro-1 H-pirazol-1-il)metanona

Un matraz de fondo redondo de 50 ml se cargó con cloruro de 1-[(4-cloro-3-metilfenil)metil]-1,8-diazaspiro[4.5]decan-8-carbonilo (1,22 g, 3,57 mmol, 1,00 equiv.), tetrahidrofurano (15 ml), 3-nitro-1H-pirazol (0,485 g, 4,29 mmol, 1,20 equiv.), N,N-diisopropiletilamina (1,39 g, 10,7 mmol, 3,00 equiv.), y 4-dimetilaminopiridina (0,0870 g, 0,714 mmol, 0,20 equiv.). La disolución resultante se agitó durante la noche a 60 °C y se extinguió con agua (30 ml). La mezcla se extrajo con diclorometano (2 x 50 ml) y las capas orgánicas se reunieron, se lavaron con salmuera (2 x 30 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice con diclorometano/metanol (97/3) para proporcionar 1,24 g (83% de rendimiento) de 1-[(4-cloro-3-metilfenil)metil]-8-[(3-nitro-1H-pirazol-1-il)carbonil]-1,8-diazaspiro[4.5]decano como un sólido de color amarillo claro. LCMS (ESI, m/z): 418 [M+H]+.

Etapa 5: Síntesis de (3-amino-1H-pirazol-1-il)(1-(4-cloro-3-metilbencil)-1,8-diazaspiro[4.5]decan-8-il)metanona

Un matraz de fondo redondo de 50 ml se cargó con 1 -[(4-cloro-3-metilfenil)metil]-8-[(3-nitro-1 H-pirazol-1 -il)carbonil] 1,8-diazaspiro[4.5]decano (300 mg, 0,720 mmol, 1,00 equiv.), acetato de etilo (10 ml), y paladio al 10% sobre carbono (100 mg). Se introdujo hidrógeno. La disolución resultante se agitó durante 1 h a temperatura ambiente y los sólidos se retiraron mediante filtración. El filtrado se concentró a presión reducida para producir 330 mg (brutos) de (3-amino-1H-pirazol-1-il)(1-(4-cloro-3-metilbencil)-1,8-diazaspiro[4.5]decan-8-il)metanona como un sólido de color amarillo claro. LCMS (ESI, m/z): 388 [M+H]+.

Etapa 6: Síntesis de N-(1-(1-(4-cloro-3-metilbencil)-1,8-diazaspiro[4.5]decan-8-carbonil)-1H-pirazol-3-il)-2,2,2-trifluoroacetamida

Un matraz de fondo redondo de 50 ml se cargó con (3-amino-1 H-pirazol-1-il)(1-(4-cloro-3-metilbencil)-1,8-diazaspiro[4.5]decan-8-il)metanona (160 mg, 0,410 mmol, 1,00 equiv.), diclorometano (10 ml), N,N-diisopropiletilamina (106 mg, 0,820 mmol, 2,00 equiv.), y anhídrido trifluoroacético (129 mg, 0,615 mmol, 1,50 equiv.). La disolución resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente y se extinguió con agua (30 ml). La mezcla se extrajo con diclorometano (2 x 50 ml) y las capas orgánicas se reunieron, se lavaron con salmuera (2 x 30 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto bruto (300 mg) se purificó mediante HPLC preparativa usando las siguientes condiciones de gradiente: CH³CN al 20%/fase A al 80%, que aumenta hasta CH³CN al 80% a lo largo de 10 min, después hasta CH³CN al 100% a lo largo de 0,1 min, se mantiene a CH³CN al 100% durante 1,9 min, después se reduce hasta CH³CN al 20% a lo largo de 0,1 min, y se mantiene al 20% durante 1,9 min, en un cromatógrafo Waters 2767-5. Columna: X-Bridge Prep C18, 19*150 mm, 5 um; Fase móvil: Fase A: NH⁴HCO³acuoso (al 0,05%); Fase B: CH³CN; Detector, UV220 y 254 nm. La purificación produjo 60,5 mg (30% de rendimiento) de N-(1-(1-(4-cloro-3-metilbencil)-1,8-diazaspiro[4.5]decan-8-carbonil)-1H-pirazol-3-il)-2,2,2-trifluoroacetamida como un sólido blanco. RMN de 1H (300 MHz, cloroformo-d) 58,70 (a, 1 H), 8,08 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,16 (s, 1 H), 7,05-7,08 (m, 1 H), 6,91 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 4,55-4,59 (m, 2H), 3,55 (s, 2H), 3,03-3,11 (m, 2H), 2,67 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,35 (s, 3H), 1,77-1,91 (m, 6H), 1,50-1,69 (m, 2H). LCMS (ESI, m/z): 484 [M+H]+.

Ejemplo 118: Ácido 2-(4-(2-((4-(3-(metilsulfonamido)-1H-pirazol-1-carbonil)piperazin-1-il)metil)-5-(trifluorometil)fenil)piperidin-1-il)acético

Etapa 1: Síntesis de 4-(2-formil-5-(trifluorometil)fenil)piperidin-1 -carboxilato de terc-butilo

Un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 100 ml se cargó con polvo de cinc (546 mg, 8,40 mmol, 2,00 equiv.) y N, N-dimetilacetamida (40 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno. Se añadieron 1,2-dibrometano (158 mg, 0,840 mmol, O, 20 equiv.) y clorotrimetilsilano (91,6 mg, 0,840 mmol, 0,20 equiv.) en secuencia. La disolución resultante se agitó durante 15 min a temperatura ambiente y después se añadió 4-yodopiperidin-1-carboxilato de terc-butilo (1,96 g, 6,30 mmol, 1,50 equiv.). La disolución resultante se agitó durante 1 h a temperatura ambiente antes de la adición de 2-yodo-4-(trifluorometil)benzaldehído (1260 mg, 4,20 mmol, 1,00 equiv.), 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio (294 mg, 0,400 mmol, 0,10 equiv.) y yoduro cuproso (80,0 mg, 0,400 mmol, 0,10 equiv.). La disolución resultante se agitó durante la noche a 80 °C y se extinguió con agua (20 ml). La mezcla se extrajo con diclorometano (3 x 40 ml) y las capas orgánicas se reunieron, se lavaron con salmuera (3 x 10 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1/4) para proporcionar 640 mg (43% de rendimiento) de 4-(2-formil-5-(trifluorometil)fenil)piperidin-1 -carboxilato de ferc-butilo como un aceite amarillo. LCMS (ESI, m/z): 358 [M+H]+.

Etapa 2: Síntesis de 2-(piperidin-4-il)-4-(trifluorometil)benzaldehído

Un matraz de fondo redondo de 50 ml se cargó con 4-(2-formil-5-(trifluorometil)fenil)piperidin-1 -carboxilato de fercbutilo (640 mg, 1,79 mmol, 1,00 equiv.), ácido trifluoroacético (2 ml), y diclorometano (15 ml). La disolución resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida para producir 460 mg (brutos) de 2-(piperidin-4-il)-4-(trifluorometil)benzaldehído-TFA como un aceite amarillo. LCMS (ESI, m/z): 258 [M+H]+.

Etapa 3: Síntesis de 2-(4-(2-formil-5-(trifluorometil)fenil)piperidin-1 -il)acetato de ferc-butilo

Un matraz de fondo redondo de 50 ml se cargó con 2-(piperidin-4-il)-4-(trifluorometil)benzaldehído (460 mg, 1,79 mmol, 1,00 equiv.), 2-bromoacetato de ferc-butilo (525 mg, 2,69 mmol, 1,50 equiv), carbonato de potasio (746 mg, 5,40 mmol, 3,00 equiv.) y acetonitrilo (20 ml). La disolución resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente y se extinguió con agua (20 ml). La mezcla se extrajo con diclorometano (3 x 30 ml) y las capas orgánicas se reunieron, se lavaron con salmuera (3 x 10 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1/3) para proporcionar 501 mg (75% de rendimiento) de 2-(4-(2-formil-5-(trifluorometil)fenil)piperidin-1-il)acetato de ferc-butilo como un sólido blanco. LCMS (ESI, m/z): 372 [M+H]+.

Etapa 4: Síntesis de 4-(2-(1-(2-(ferc-butoxi)-2-oxoetil)piperidin-4-il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo

Un matraz de fondo redondo de 50 ml se cargó con 2-(4-(2-formil-5-(trifluorometil)fenil)piperidin-1-il)acetato de fercbutilo (100 mg, 0,270 mmol, 1,00 equiv.), piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo (75,3 mg, 0,405 mmol, 1,50 equiv.), 1,2-dicloroetano (5 ml), y trietilamina (81,8 mg, 0,810 mmol, 3,00 equiv.). La disolución resultante se agitó durante 1 h a temperatura ambiente antes de la adición de triacetoxiborohidruro de sodio (172 mg, 0,810 mmol, 3,00 equiv.). La disolución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente y se extinguió con agua (10 ml). La mezcla se extrajo con diclorometano (3 x 10 ml) y las capas orgánicas se reunieron, se lavaron con salmuera (2 x 10 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice con diclorometano/metanol (97/3) para proporcionar 120 mg (82% de rendimiento) de 4-(2-(1-(2-(terc-butoxi)-2-oxoetil)piperidin-4-il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1-carboxilato de tercbutilo como un aceite amarillo. LCMS (ESI, m/z): 542 [M+H]+.

Etapa 5: Síntesis de ácido 2-(4-(2-(piperazin-1-ilmetil)-5-(trifluorometil)fenil)piperidin-1-il)acético

Un matraz de fondo redondo de 50 ml se cargó con 4-[(2-[1 -[2-(terc-butoxi)-2-oxoetil)piperidin-4-il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (196 mg, 0,360 mmol, 1,00 equiv.), 1,4-dioxano (5 ml), y ácido clorhídrico concentrado (1 ml). La disolución resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida para producir 200 mg (brutos) de ácido 2-(4-(2-(piperazin-1-ilmetil)-5-(trifluorometil)fenil)piperidin-1 -il)acético HCl como un aceite amarillo. LCMS (ESI, m/z): 386 [M+H]+.

Etapa 6: Síntesis de ácido 2-(4-(2-((4-(3-(metilsulfonamido)-1H-pirazol-1-carbonil)piperazin-1-il)metil)-5-(trifluorometil)fenil)piperidin-1-il)acético

Un matraz de fondo redondo de 50 ml se cargó con ácido 2-(4-(2-(piperazin-1-ilmetil)-5-(trifluorometil)fenil)piperidin-1 -il)acético-HCl (139 mg, 0,360 mmol, 1,00 equiv.), diclorometano (5 ml), 3-(metilsulfonamido)-1H-pirazol-1-carboxilato de 4-nitrofenilo (ejemplo 113, etapa 1; 236 mg, 0,720 mmol, 2,00 equiv.), y trietilamina (110 mg, 1,09 mmol, 3,00 equiv.). La disolución resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente y se extinguió con agua (10 ml). La mezcla se extrajo con diclorometano (3 x 10 ml) y las capas orgánicas se reunieron, se lavaron con salmuera (2 x 10 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto bruto (200 mg) se purificó mediante HPLC preparativa usando las siguientes condiciones de gradiente: CH³CN al 15%/fase A al 85%, que aumenta hasta CH³CN al 35% a lo largo de 7 min, después hasta CH³CN al 100% a lo largo de 0,1 min, se mantiene a CH³CN al 100% durante 1,9 min, después se reduce hasta CH³CN al 15% a lo largo de 0,1 min, y se mantiene al 15% durante 1,9 min, en un cromatógrafo Waters 2767-5. Columna: X-Bridge Prep C18, 19*150 mm, 5 um; Fase móvil: Fase A: NH⁴HCO³acuoso (al 0,05%); Fase B: CH³CN; Detector, UV220 y 254 nm. La purificación produjo 62,3 mg (30% de rendimiento) de ácido 2-(4-(2-((4-(3-(metilsulfonamido)-1H-pirazol-1-carbonil)piperazin-1-il)metil)-5-(trifluorometil)fenil)piperidin-1-il)acético como un sólido blanco. RMN de 1H (300 MHz, metanol-^) 58,04 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,64 (a, 1H), 7,46-7,52 (m, 2H), 6,23 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 3,81 (a, 4H), 3,69 3,73 (m, 4H), 3,62 (a, 2H), 3,40 (a, 1H), 3,08-3,13 (m, 5H), 2,55-2,58 (m, 4H), 2,07-2,09 (m, 4H). LCMS (ESI, m/z): 573 [M+H]+.

Ejemplo 119: Ácido 2-(4-(5-((4-(3-(metilsulfonamido)-1 H-pirazol-1 -carbonil)piperazin-1 -il)metil)-2-(trifluorometil)fenil)piperidin-1-il)acético

Etapa 1: Síntesis de 4-(5-formil-2-(trifluorometil)fenil)-3,6-dihidropiridin-1 (2H)-carboxilato de ferc-butilo

Un matraz de fondo redondo de 50 ml se cargó con 3-bromo-4-(trifluorometil)benzaldehído (1,00 g, 3,95 mmol, 1,00 equiv.), 4-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-carboxilato de ferc-butilo (1,84 g, 5,95 mmol, 1,50 equiv.), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (230 mg, 0,198 mmol, 0,05 equiv.), carbonato de potasio (1,64 g, 11,9 mmol, 3,00 equiv.), 1,4-dioxano (10 ml), y agua (2 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno. La disolución resultante se agitó durante la noche a 80 °C y se extinguió con agua (10 ml). La mezcla se extrajo con diclorometano (3 x 10 ml) y las capas orgánicas se reunieron, se lavaron con salmuera (2 x 10 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1/4) para proporcionar 1,00 g (71% de rendimiento) de 4-(5-formil-2-(tr'ifluorometil)fenil)-3,6-dihidropiridin-1 (2H)-carboxilato de ferc-butilo como un aceite amarillo. LCMS (ESI, m/z): 356 [M+H]+.

Etapa 2: Síntesis de 4-(5-((4-(3-(metilsulfonamido)-1H-pirazol-1-carbonil)piperazin-1-il)metil)-2-(trifluorometil)fenil)-3,6-dihidropiridin-1 (2H)-carboxilato de ferc-butilo

Un matraz de fondo redondo de 100 ml se cargó con 4-(5-formil-2-(trifluorometil)fenil)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de ferc-butilo (500 mg, 1,41 mmol, 1,00 equiv.), N-[1-[(piperazin-1-il)carbonil]-1H-pirazol-3-il]metansulfonamida (500 mg, 1,83 mmol, 1,30 equiv.), 1,2-dicloroetano (10 ml), y trietilamina (427 mg, 4,23 mmol, 3,00 equiv.). La disolución resultante se agitó durante 1 h a temperatura ambiente antes de la adición de triacetoxiborohidruro de sodio (897 mg, 4,23 mmol, 3,00 equiv.). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente y se extinguió con agua (10 ml). La disolución resultante se extrajo con diclorometano (3 x 10 ml) y las capas orgánicas se reunieron, se lavaron con salmuera (2 x 10 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice con diclorometano/metanol (96/4) para proporcionar 835 mg (97% de rendimiento) de 4-(5-((4-(3-(metilsulfonamido)-1 H-pirazol-1 -carbonil)piperazin-1 -il)metil)-2-(trifluorometil)fenil)-3,6-dihidropiridin-1 (2H)-carboxilato de ferc-butilo como un aceite amarillo. lCMs (ESI, m/z): 613 [M+H]+.

Etapa 3: Síntesis de 4-(5-((4-(3-(metilsulfonamido)-1H-pirazol-1-carbonil)piperazin-1-il)metil)-2-(trifluorometil)fenil)piperidin-1 -carboxilato de ferc-butilo

Un matraz de fondo redondo de 100 ml se cargó con 4-(5-((4-(3-(metilsulfonamido)-1H-pirazol-1-carbonil)piperazin-1-il)metil)-2-(trifluorometil)fenil)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de ferc-butilo (400 mg, 0,650 mmol, 1,00 equiv.), metanol (10 ml), y óxido de platino(IV) hidrato (200 mg). Se introdujo hidrógeno. La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Los sólidos se retiraron mediante filtración, y el filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar 50,0 mg (12% de rendimiento) de 4-(5-((4-(3-(metilsulfonamido)-1H-pirazol-1-carbonil)piperazin-1 -il)metil)-2-(trifluorometil)fenil)piperidin-1 -carboxilato de ferc-butilo como un aceite amarillo. LCMS (ESI, m/z): 615 [M+H]+.

Etapa 3: Síntesis de N-(1-(4-(3-(piperidin-4-il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1-carbonil)-1H-pirazol-3-il)metansulfonamida

Un matraz de fondo redondo de 50 ml se cargó con 4-(5-((4-(3-(metilsulfonamido)-1H-pirazol-1-carbonil)piperazin-1-il)metil)-2-(trifluorometil)fenil)piperidin-1 -carboxilato de ferc-butilo (50,0 mg, 0,0814 mmol, 1,00 equiv.), diclorometano (5 ml), y ácido trifluoroacético (1 ml). La disolución resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida para producir 55,0 mg (brutos) de N-(1-(4-(3-(piperidin-4-il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1-carbonil)-1H-pirazol-3-il)metansulfonamida-TFA como un aceite amarillo. LCMS (ESI, m/z): 515 [M+H]+.

Etapa 4: Síntesis de 2-(4-(5-((4-(3-(metilsulfonamido)-1H-pirazol-1-carbonil)piperazin-1-il)metil)-2-(trifluorometil)fenil)piperidin-1-il)acetato de ferc-butilo

Un matraz de fondo redondo de 50 ml se cargó con N-(1-(4-(3-(piperidin-4-il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1-carbonil)-1H-pirazol-3-il)metansulfonamida-TFA (41,9 mg, 0,0814 mmol, 1,00 equiv.), acetonitrilo (5 ml), carbonato de potasio (22,5 mg, 0,163 mmol, 2,00 equiv.), y 2-bromoacetato de ferc-butilo (17,4 mg, 0,0897 mmol, 1,10 equiv.). La disolución resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente y se extinguió con agua (10 ml). La mezcla resultante se extrajo con diclorometano (3 x 10 ml) y las capas orgánicas se reunieron, se lavaron con salmuera (2 x 10 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice con diclorometano/metanol (12/1) para proporcionar 30,0 mg (59% de rendimiento) de 2-(4-(5-((4-(3-(metilsulfonamido)-1 H-pirazol-1 -carbonil)piperazin-1 -il)metil)-2-(trifluorometil)fenil)piperidin-1-il)acetato de ferc-butilo como un aceite amarillo. LCMS (ESI, m/z): 629 [M+H]+.

Etapa 5: Síntesis de ácido 2-(4-(5-((4-(3-(metilsulfonamido)-1H-pirazol-1-carbonil)piperazin-1-il)metil)-2-(trifluorometil)fenil)piperidin-1-il)acético

Un matraz de fondo redondo de 50 ml se cargó con 2-(4-(5-((4-(3-(metilsulfonamido)-1 H-pirazol-1 -carbonil)piperazin-1-il)metil)-2-(trifluorometil)fenil)piperidin-1-il)acetato de ferc-butilo (30,0 mg, 0,0478 mmol, 1,00 equiv.), diclorometano (5 ml), y ácido trifluoroacético (1 ml). La disolución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en una disolución saturada de NaHCÜ3 (10 ml), se extrajo con diclorometano (3 x 10 ml) y las capas orgánicas se reunieron, se lavaron con salmuera (2 x 10 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto bruto (200 mg) se purificó mediante HPLC preparativa usando las siguientes condiciones de gradiente: CH³CN al 15%/fase A al 85%, que aumenta hasta CH³CN al 40% a lo largo de 7 min, después hasta CH³CN al 100% a lo largo de 0,1 min, se mantiene a CH³CN al 100% durante 1,9 min, después se reduce hasta CH³CN al 15% a lo largo de 0,1 min, y se mantiene al 15% durante 1,9 min, en un cromatógrafo Waters 2767-5. Columna: X-Bridge Prep C18, 19*150 mm, 5 um; Fase móvil: Fase A: NH⁴HCO³acuoso (al 0,05%); Fase B: CH³CN; Detector, UV220 y 254 nm. La purificación produjo 7,60 mg (28% de rendimiento) de ácido 2-(4-(5-((4-(3-(metilsulfonamido)-1H-pirazol-1-carbonil)piperazin-1-il)metil)-2-(trifluorometil)fenil)piperidin-1-il)acético como un aceite incoloro. RMN de 1H (300 MHz, metanol-^⁴) S 7,97 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,62-7,63 (m, 2H), 7,39-7,41 (m, 1H), 6,16 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 3,88 (a, 4H), 3,65 (s, 2H), 3,50-3,53 (m, 2H), 3,42 (s, 2H), 3,05-3,12 (m, 4H), 2,79-2,81 (m, 2H), 2,56-2,59 (m, 4H), 2,03-2,05 (m, 2H), 1,87-1,90 (m, 2H). LCMS (ESI, m/z): 573 [M+H]+.

Los ejemplos 120-296 (tabla 1) se sintetizaron usando procedimientos similares a los descritos en los ejemplos previos, usando los materiales de partida apropiados.

Tabla 1

II. Evaluación biológica

Los compuestos se ensayan para evaluar su actividad MAGL y otras actividades serina hidrolasa usando los siguientes ensayos in vitro e in vivo.

Determinación del perfil de proteínas basado en la actividad competitiva in vitro (ratón).

Se preincubaron proteomas (fracción de membrana de cerebro de ratón o lisados celulares) (50 pl, 1,0 mg/ml de concentración de proteínas totales) con concentraciones variables de inhibidores a 37 °C. Después de 30 min, se añadió FP-Rh o HT-01 (1,0 pl, 50 pM en DMSO) y la mezcla se incubó durante 30 min más a 37 °C. Las reacciones se extinguieron con tampón de carga de SDS (15 pl - 4X) y se ejecutaron en una SDS-PAGE. Después de la formación de imágenes en el gel, se determinó la actividad serina hidrolasa midiendo la intensidad fluorescente de las bandas de gel que corresponden a MAGL, ABHD6 y FAAH usando el programa informático ImageJ 1.43u.

Determinación del perfil de proteínas basado en la actividad competitiva in vitro (ser humano).

Se preincubaron proteomas (fracciones de corteza prefrontal humana o de membrana celular) (50 pl, 1,0-2,0 mg/ml de concentración de proteínas totales) con concentraciones variables de inhibidores a 37 °C. Después de 30 min, se añadió FP-Rh o JW912 (1,0 pl, 50 pM en DMSO) y la mezcla se incubó durante 30 min más a temperatura ambiente. Las reacciones se extinguieron con tampón de carga de SDS (15 pl - 4X) y se ejecutaron en una SDS-PAGE.

Después de la formación de imágenes en el gel, se determinó la actividad serina hidrolasa midiendo la intensidad fluorescente de las bandas de gel que corresponden a MAGL usando el programa informático ImageJ 1.49k. Los datos de CI⁵⁰de este ensayo se muestran en la tabla 2.

Preparación de proteomas de cerebro de ratón a partir de ratones tratados con inhibidores.

Se administraron inhibidores a C57B1/6J de tipo salvaje mediante sonda oral en un vehículo de polietilenglicol. Cada animal se sacrificó 4 h después de la administración y se prepararon y analizaron los proteomas de cerebro según métodos previamente establecidos (véase, Niphakis, M. J., et al. (2011,) ACS Chem. Neurosci.; y Long, J. Z., et al., Nat. Chem. Biol., 5:37-44)

Los compuestos mostraron actividad en los ensayos de este ejemplo, según se indica en la tabla 2.

Tabla 2

Claims

REIVINDICACIONES

1 Un compuesto de fórmula (III):

en la que:

R1 es -N(R2)C(O)R15 o -N(H)SO²R15;

R2 es H o alquilo C^1-6;

R3 es H o fenilo opcionalmente sustituido;

R4 es H, halógeno, -OR7, alquilo C^1-6, alquinilo C^2-6, haloalquilo C^1-6, cicloalquilo C^3-6, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, (alquil C^1-6)-heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, -CO²H, o -C(O)NR8R9

R5 es H, halógeno, -CN, alquilo C^1-6, haloalquilo C^1-6, o fenilo; o

R4 y R5 se combinan para formar un anillo heterocicloalquilo opcionalmente sustituido o un anillo heteroarilo opcionalmente sustituido;

R6 es H, halógeno o alquilo C^1-6;

R7 es H, alquilo C^1-6, fenilo opcionalmente sustituido, (alquil C¹-e)-fenilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, o -(alquil C^1-6)-C(O)NR10R11;

R8 y R9 son cada uno independientemente H, o alquilo C^1-6; o R8 y R9 junto con el nitrógeno al cual están unidos se combinan para formar un anillo heterocicloalquilo opcionalmente sustituido;

R10 y R11 son cada uno independientemente H, o alquilo C^1-6; o R10 y R11 junto con el nitrógeno al cual están unidos se combinan para formar un anillo heterocicloalquilo; y

R15 es alquilo C^1-6opcionalmente sustituido;

o uno de sus solvatos, hidratos, tautómeros, W-óxidos, o sales farmacéuticamente aceptables.
2. - El compuesto de la reivindicación 1, o uno de sus solvatos, hidratos, tautómeros, W-óxidos, o sales farmacéuticamente aceptables, en el que R4 es heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, y el heterocicloalquilo es un heterocicloalquilo monocíclico de 4-6 miembros, un heterocicloalquilo bicíclico de 8-9 miembros, un heterocicloalquilo con puente de 7-8 miembros, un heterocicloalquilo condensado 5,5, o un heterocicloalquilo espirocíclico de 8-11 miembros.
3. - El compuesto de la reivindicación 1 o la reivindicación 2, o uno de sus solvatos, hidratos, tautómeros, W-óxidos, o sales farmacéuticamente aceptables, en el que R4 es heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados de halógeno, hidroxi, alquilo C^1-6, -(alquil C^1-6)-OH, fluoroalquilo C^1-6, cicloalquilo C^3-6, heteroarilo, -CO²H, -(alquil C¹-e)-CO²H, -C(O)(alquilo C^1-6), -C(O)(alquil C^1-6)-OH, -N(H)C(O)(alquilo C^1-6), -C(O)NH², -C(O)N(H)(alquilo C^1-6), -C(O)N(alquilo C^1-6)², C(O)(heterocicloalquilo C^2-7), y -S(O)²(alquilo C^1-6).
4.- El compuesto de la reivindicación 2 o la reivindicación 3, o uno de sus solvatos, hidratos, tautómeros, W-óxidos, o sales farmacéuticamente aceptables, en el que R4 es:
5.- El compuesto de la reivindicación 2 o la reivindicación 3, o uno de sus solvatos, hidratos, tautómeros, N-óxidos, o sales farmacéuticamente aceptables, en el que R4 es:
6. - El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, o uno de sus solvatos, hidratos, tautómeros, N-óxidos, o sales farmacéuticamente aceptables, en el que R5 es halógeno.
7. - El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, o uno de sus solvatos, hidratos, tautómeros, N-óxidos, o sales farmacéuticamente aceptables, en el que R5 es haloalquilo C¹-⁶.
8. -El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, o uno de sus solvatos, hidratos, tautómeros, N óxidos, o sales farmacéuticamente aceptables, en el que R6 es H y R3 es H.
9. - El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, o uno de sus solvatos, hidratos, tautómeros, N-óxidos, o sales farmacéuticamente aceptables, en el que R1 es -N(R2)C(O)R15.
10. - El compuesto de la reivindicación 9, o uno de sus solvatos, hidratos, tautómeros, N-óxidos, o sales farmacéuticamente aceptables, en el que R2 es H.
11. - El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, o uno de sus solvatos, hidratos, tautómeros, N-óxidos, o sales farmacéuticamente aceptables, en el que R1 es -N(H)SO²R15.
12. - El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-11, o uno de sus solvatos, hidratos, tautómeros, N-óxidos, o sales farmacéuticamente aceptables, en el que R15 es alquilo C^1-6no sustituido.
13.- El compuesto de la reivindicación 1, seleccionado de:

Ċ

o uno de sus solvatos, hidratos, tautómeros, W-óxidos, o sales farmacéuticamente aceptables.
14. - Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-13, o uno de sus solvatos, hidratos, tautómeros, W-óxidos, o sales farmacéuticamente aceptables, y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
15. - Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-13 para su uso en un método para tratar el dolor o una enfermedad o un trastorno seleccionado del grupo que consiste en esclerosis múltiple, enfermedad de Alzheimer, enfermedad inflamatoria intestinal, trastorno de epilepsia/ataques, neuromielitis óptica (NMO), síndrome de Tourette, trastorno de tics motores persistentes, trastorno de tics vocales persistentes, y dolor abdominal asociado con el síndrome del intestino irritable.