ES2818175T3 - Uso de derivados del isotiocianato como moduladores del dolor periférico y neuropático - Google Patents

Abstract

Glucomoringina, o glucomoringina des-tioglucósido, o un extracto de semillas de Moringa oleifera que contenga glucomoringina y/o glucomoringina des-tioglucósido, para su uso en el tratamiento del dolor neuropático periférico o la neuropatía inducida por la quimioterapia.

Description

DESCRIPCIÓN

Uso de derivados del isotiocianato como moduladores del dolor periférico y neuropático

Sumario de la invención

La presente invención se refiere al uso de la glucomoringina (GMG) y del correspondiente derivado isotiocianato, la glucomoringina destioglucósido (GMG-ITC), como moduladores del dolor periférico, con referencia específica al vinculado a la neuropatía periférica diabética y a la neuropatía inducida por la quimioterapia.

Estado de la técnica

La neuropatía diabética periférica y la neuropatía inducida por la quimioterapia son dos afecciones directamente relacionadas con la generación de dolor periférico (Galuppo M., et al. Molecules 19, 2877-2895, 2014; Argyriou A.A. et al. Cancer Management and Research 6, 135-147, 2014). El dolor es una de las primeras manifestaciones de la inflamación, pero otras posibles causas, como los acontecimientos traumáticos, las quemaduras, el dolor postoperatorio o relacionado con la enfermedad pueden estar en su origen. El dolor puede clasificarse como: dolor nociceptivo, una sensación protectora asociada como reacción a un estímulo nocivo potencialmente dañino; dolor inflamatorio, vinculado a un daño tisular y a la infiltración de células inmunitarias; dolor patológico, como un daño en el sistema nervioso periférico o central (neuropático) o como una alteración de la alerta/respuesta que provoca una sensación de dolor incontrolada (disfuncional). El dolor crónico (más de seis meses), y en particular el dolor neuropático, son difíciles de tratar debido a su gravedad y a su resistencia a los analgésicos simples y son características comunes de muchas patologías, como la diabetes, la esclerosis múltiple, el síndrome de Guillain-Barré y la enfermedad de Parkinson, caracterizadas por fibras nerviosas periféricas que, debido principalmente a la desmielinización, transmiten sensaciones dolorosas anormales como la hiperalgesia y la alodinia. Una neuropatía periférica que produce dolor también se asocia con el uso clínico de la quimioterapia para el cáncer. Los medicamentos quimioterapéuticos que se utilizan actualmente para tratar el cáncer (taxanos, cisplatino, oxaliplatino, epotilonas, bortezomida, vincristina y otros), de hecho, pueden ser neurotóxicos ya sea ejerciendo un efecto nocivo directo en el cerebro o en los nervios periféricos. Según su gravedad, la neuropatía inducida por la quimioterapia, vinculada principalmente a la generación de dolor, puede limitar la dosis y también puede comprometer notablemente la calidad de vida de los pacientes. Los síntomas suelen mejorar o resolverse dentro de los tres meses siguientes a la interrupción del tratamiento, mientras que los síntomas graves pueden persistir durante un período prolongado.

Los agentes terapéuticos que se suelen emplear para el dolor crónico periférico y neuropático incluyen el tratamiento no previsto en el prospecto de amitriptilina, glutamina y prednisona oral en dosis bajas. Más recientemente, la gabapentina, la duloxetina sola o en combinación con la pregabalina han proporcionado medidas adicionales para reducir el dolor, la mialgia y la artralgia. Además, varios agentes neuroprotectores, como la amifostina, la acetil-L-carnitina y la vitamina E han demostrado algunos resultados prometedores, pero su uso rutinario no se recomienda en la práctica clínica actual.

A pesar de esta lista de productos, hasta la fecha no se ha encontrado un verdadero tratamiento único diseñado para aliviar y contrarrestar el dolor crónico periférico y neuropático, y las investigaciones farmacológicas siguen buscando productos activos, incluso considerando los derivados naturales y botánicos. En este sentido, ya se han investigado con cierto éxito algunas plantas que contienen compuestos fenólicos, cannabinoides, alcaloides y vanilloides, lo que ha llevado al desarrollo de formulaciones orales y tópicas como Sativex (que contiene un extracto estandarizado de Cannabis sativa) y Qutenza (parches que contienen capsaicina).

La glucomoringina (4-(a-L-rhamnosiloxy)-benzil glucosinolato; GMG) es un miembro poco común de la familia de los glucosinolatos (GL) y presenta una característica única que consiste en un segundo residuo sacárido en su cadena lateral. Su estructura se representa en la figura junto con la del correspondiente isotiocianato de des-tioglucósido (4-(a-L-rhamnosiloxy)-isotiocianato de bencilo; glucomoringin-des-tioglucósido; GMG-ITC) que se forma por la bioactivación de GMG con la enzima mirosinasa.

La GMG es un metabolito secundario típico presente en los vegetales del género Moringaceae que consta de 14 especies, entre las cuales Moringa oleifera es la de mayor distribución. Moringa oleifera L. (árbol de rábano picante) es una especie pantropical que también se conoce con los siguientes nombres diferentes en relación con la zona geográfica: benzoliva, árbol de palillo de tambor, kelor, marango, mionge, mulangay, saijhan y saijna (Fahey J.W. et al. Trees of Life Journal 2005 1:5; Mahmood K.T. J. Pharm. Sci &Res. 2, 775, 2010 ). La Moringa oleifera es la especie más cultivada de una familia monogenética, la Moringaceae, que es nativa de las zonas subhimalayas de la India, el Pakistán, Bangladesh y el Afganistán. La planta ya fue utilizada por los antiguos romanos, griegos y egipcios; todas las partes del árbol son comestibles y en la era más moderna han sido consumidas por los seres humanos desde hace mucho tiempo. Los árboles de moringa se han utilizado para combatir la malnutrición, en particular entre los niños. Más recientemente, la atención se ha centrado también en una confirmación moderna de los posibles beneficios para la salud tradicionalmente descritos que se derivan de la utilización de un preparado oral y tópico basado en los derivados de la Moringa oleifera. El valor médico de las semillas y de otras partes de la planta se ha reconocido desde hace mucho tiempo en la medicina popular (Longo PL (2001). Trastornos de las células plasmáticas. En Braunwald E, Kasper D, Faucci A. eds Harrison's principies of internal medicine, 15th edn, vol.

1:727- 33.). Se dispone de una larga lista de referencias de medicina tradicional sobre la planta que incluyen efectos como: antibiótico, antitripanosomal, hipotensivo, antiespasmódico, antiulceroso, hipocolesterolémico, hipoglucémico. Sin embargo, la mayoría de estos efectos en los seres humanos no están respaldados por estudios controlados y se observan generalmente mediante el uso de derivados no normalizados de la planta.

La GMG-ITC ha mostrado tener una amplia actividad biológica y que también ejerce una eficaz actividad promotora de antitumores (Guevara AP et al, Mutation Research, 440, 181-188, 1999) y de contrarrestar la respuesta inflamatoria (Galuppo M et al, Fitoterapia, 95, 160-174, 2014).

El uso de la GMG y del GMG-ITC para el tratamiento del mieloma se describe en el documento WO2009/089889 A1. El documento EP 2292237 A1 revela el uso de los ligandos sigma para la prevención o el tratamiento del dolor neuropático periférico inducido por la quimioterapia.

El documento US2010/015085 A1 revela la combinación de un agonista PPARalpha y un activador de genes de fase 2 para el tratamiento de la inflamación o el dolor articular o cartilaginoso. El activador del gen de fase 2 puede ser un glucosinolato, entre los que se encuentra la glucosinalbina (p-hidroxibenzillglucosinolato), o un isotiocianato. No se revela el tratamiento del dolor neuropático.

Breve descripción de la figura

Figura: Estructura de la glucomoringina (GMG) y de la glucomoringina des-tioglucósido (GMG-ITC).

Descripción de la invención

Ahora se ha descubierto sorprendentemente que la GMG, su des-tioglucósido GMG-ITC, o un extracto de semillas de Moringa oleífera que contiene GMG y/o GMG-ITC están dotados de un efecto notable en la modulación del dolor neuropático periférico en modelos experimentales in vivo de animales diabéticos y de neuropatía inducida por la quimioterapia.

Por lo tanto, el objeto de la presente invención es la GMG, GMG-ITC, o un extracto de semillas de Moringa oleífera que contiene GMG y/o GMG-ITC, para su uso en el tratamiento del dolor neuropático periférico y la neuropatía inducida por la quimioterapia.

En una realización preferente, la invención se refiere a GMG aislada o a un extracto de semillas de Moringa oleifera que contiene GMG, para su uso en el tratamiento del dolor neuropático periférico y la neuropatía inducida por la quimioterapia.

Se puede obtener un extracto de semillas de Moringa oleifera que contenga GMT y GMT-ITC tratando la harina desgrasada de las semillas peladas con una solución acuosa de etanol al 70% a aproximadamente 75-80°C o con agua a 80-90°C. El extracto de agua se seca entonces por congelación y se sella en viales al vacío. Si se utiliza etanol acuoso en la extracción, el etanol se elimina por destilación y el extracto concentrado, tras su adecuada dilución con agua, se liofiliza. El contenido de g Mg en el sólido obtenido es del 30% al 50% en peso, preferentemente 40% en peso.

La GMG y la GMG-ITC pueden obtenerse en forma purificada mediante el procedimiento descrito en el documento WO 2009/089889 A1.

Según dicho procedimiento, la GMG se purifica en dos pasos secuenciales por intercambio de aniones y cromatografía de exclusión de tamaño y se caracteriza por la espectrometría de RMN 1H y 13C. La pureza se analiza mediante el análisis HPLC del derivado desulfurador, que arroja un rendimiento del 99% basado en el valor del área de pico.

La GMG-ITC se obtiene por conversión enzimática de la GGM mediante el uso de mirosinasa aislada de semillas de Sinapis alba L.. La conversión total de GMG en GMG-ITC se confirma mediante el análisis HPLC del desulfoderivado, que permite controlar la reducción hasta la completa desaparición de GMG en la mezcla de la reacción. A continuación, la GMG-ITC se purifica (pureza máxima > 99%) mediante cromatografía de fase inversa, y se caracteriza analíticamente mediante h PlC-DAD. La identificación se confirma entonces mediante RMN 1H y 13C. La GMG, la GMG-ITC y un extracto de semillas de Moringa oleifera que contiene GMG y/o GMG-ITC son capaces de modular el dolor neuropático periférico debido a la diabetes o inducido por la quimioterapia, en particular el dolor neuropático periférico inducido por la quimioterapia con taxanos, complejos de platino como el cisplatino y el oxaliplatino, epotilonas, ácidos borónicos como la bortezomida, alcaloides vinca como la vincristina.

Según la presente invención, el extracto de semillas de Moringa oleifera, GMG y GMG-ITC se administrará por vía oral o tópica, ya sea solo o en combinación con otras sustancias con actividad útil o complementaria, formuladas en forma de comprimidos, cápsulas, gránulos, polvos, jarabes, pomadas, geles y similares. Las formulaciones farmacéuticas pueden prepararse con procedimientos convencionales, utilizando ingredientes conocidos en la técnica, como excipientes, ligantes, desintegrantes, lubricantes, agentes estabilizadores y similares. La dosis puede variar, según los síntomas, el peso de los pacientes, la gravedad de la enfermedad y similares. Un profesional especializado determinará fácilmente el régimen de dosificación más eficaz de acuerdo con los métodos establecidos. Se cree que las dosis terapéuticas efectivas en humanos oscilarán entre 1 mg/kg/dia y 30 mg/kg/dia, aunque no se pueden descartar dosis más altas también en vista de la limitada toxicidad tanto del GMG como del GMG-ITC.

La invención se ilustrará ahora con el siguiente ejemplo.

Resultados biológicos

Se evaluó el efecto oral agudo del extracto de semillas de Moringa oleífera L. y de GMG y GMG-ITC purificados sobre la hiperalgesia inducida por el oxaliplatino en ratones (prueba de placa fría).

El método utilizado es una modificación del descrito por Cavalletti et al. (Cavalletti G. et al., Eur. J. Cancer 37(18), 2457, 2001). El oxaliplatino (2,4 mg/kg) se disolvió en una solución de glucosa al 5% y se administró por vía intravenosa durante 5 días consecutivos cada semana durante 14 días. El día 14, los productos de prueba se suspendieron en CMC al 1% y se administraron por vía oral. La pregabalina se utilizó, en las mismas condiciones experimentales, como compuesto activo de referencia a la dosis de 15 mg/kg c.s.p. disuelta en solución salina. Se observó un comportamiento relacionado con el dolor (es decir, levantar y lamer la pata trasera) y se registró el tiempo (segundos) del primer signo.

Los resultados se muestran en la tabla.

Los resultados mostraron una actividad significativa del extracto de semillas de Moringa oleífera y su principal constituyente purificado en la hiperalgesia inducida por el oxaliplatino en el ratón. Es importante subrayar que esta actividad es comparable a la de la pregabalina considerada como el estándar de esta prueba.

Claims (5)

REIVINDICACIONES

1. Glucomoringina, o glucomoringina des-tioglucósido, o un extracto de semillas de Moringa oleífera que contenga glucomoringina y/o glucomoringina des-tioglucósido, para su uso en el tratamiento del dolor neuropático periférico o la neuropatía inducida por la quimioterapia.

2. Un compuesto para su uso según la reivindicación 1, que es glucomoringina.

3. Un compuesto para su uso según la reivindicación 1, que es glucomoringina des-tioglucósido.

4. Un compuesto o un extracto para su uso según las reivindicaciones 1-3, en el que la neuropatía es inducida por la quimioterapia con taxanos, complejos de platino, epotilonas, ácidos borónicos o alcaloides vinca.

5. Un compuesto o un extracto para su uso según la reivindicación 4, en el que la neuropatía es inducida por la quimioterapia con cisplatino, oxaliplatino, bortezomib o vincristina.