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ES2810349T3 - Métodos y composiciones para interferir con la extracción o conversión de un fármaco susceptible de abuso - Google Patents

Métodos y composiciones para interferir con la extracción o conversión de un fármaco susceptible de abuso Download PDF

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ES2810349T3 ES15807096T ES15807096T ES2810349T3 ES 2810349 T3 ES2810349 T3 ES 2810349T3 ES 15807096 T ES15807096 T ES 15807096T ES 15807096 T ES15807096 T ES 15807096T ES 2810349 T3 ES2810349 T3 ES 2810349T3
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Abstract

Una composición de liberación inmediata apropiada para reducir la conversión química de un compuesto precursor incluido en la composición en un fármaco susceptible de abuso que comprende: un compuesto precursor que se puede usar en una síntesis química de un fármaco que es susceptible de abuso; un triglicérido en una cantidad de 1 a 50 % en peso de la composición; hidroxipropilcelulosa; óxido de polietileno; y un desintegrante seleccionado del grupo que consiste en crospovidona, almidón glicolato de sodio y croscarmelosa de sodio.

Description

DESCRIPCIÓN
Métodos y composiciones para interferir con la extracción o conversión de un fármaco susceptible de abuso
Antecedentes
Los drogadictos y/o adictos por lo general pueden tomar una forma de dosificación sólida destinada a la administración oral que contiene una o más fármacos activos y triturar, cortar, moler, masticar, disolver y/o calentar, extraer de otro modo alterar o dañar la forma de dosificación de modo que una porción significativa o incluso la cantidad total del fármaco activo se vuelve disponible para la administración.
Un drogadicto puede convertir un compuesto precursor encontrado en una forma de dosificación por procedimientos químicos ilícitos. Ejemplos de tales métodos incluyen el método Nazi, el método del fósforo rojo y el método de batido y horneado.
El método de batido y horneado es un método en el cual la metanfetamina se puede sintetizar en un solo recipiente, también conocido como sistema de "un recipiente". Los solventes no polares de fácil acceso, tal como el combustible de la estufa de campamento (por ejemplo, el combustible COLEMAN®) a menudo se usan en el método de batido y horneado.
Existe una creciente necesidad de métodos y composiciones novedosos y eficaces para disuadir el abuso de productos farmacéuticos (por ejemplo, productos farmacéuticos administrados por vía oral) que incluyen, pero no se limitan a, formulaciones de liberación inmediata, liberación prolongada o prolongada y liberación retardada de fármacos sujetos a abuso.
Sumario de la invención
La composición terapéutica reivindicada incluye una cantidad farmacológicamente eficaz de un fármaco susceptible de abuso directo o indirecto, un triglicérido, hidroxipropilcelulosa, óxido de polietileno y un desintegrante seleccionado del grupo que consiste en crospovidona, almidón glicolato de sodio y croscarmelosa de sodio. En algunas realizaciones, el fármaco susceptible de abuso directo o indirecto es la pseudoefedrina. La composición terapéutica es una formulación de liberación inmediata.
En algunas realizaciones, el fármaco susceptible de abuso comprende un fármaco soluble en agua o una sal del mismo. En algunas realizaciones, el fármaco susceptible de abuso comprende un compuesto precursor (por ejemplo, pseudoefedrina) que se puede convertir químicamente en un fármaco diferente (por ejemplo, metanfetamina) que luego se puede abusar directamente. En algunas realizaciones, la cantidad farmacológicamente eficaz de un fármaco susceptible de abuso directo o indirecto es una cantidad farmacológicamente eficaz de pseudoefedrina o una sal de la misma.
En algunas realizaciones, el fármaco susceptible de abuso comprende uno o más de alfentanilo, anfetaminas, buprenorfina, butorfanol, carfentanilo, codeína, dezocina, diacetilmorfina, dihidrocodeína, dihidromorfina, difenoxilato, diprenorfina, etorfina, fentanilo, hidrocodona, hidromorfona, p-hidroxi-3-metilfentanilo, levo-a-acetilmetadol, levorfanol, lofentanilo, meperidina, metadona, metilfenidato, morfina, nalbufina, nalmefeno, o-metilnaltrexona, naloxona, naltrexona, oxicodona, oximorfona, pentazocina, petidina, propoxifeno, remifentanilo, sufentanilo, tilidina, tramadol y las sales de los mismos.
En algunas realizaciones, la hidroxipropilcelulosa tiene una viscosidad de aproximadamente 1,500 mPa a aproximadamente 3,000 mPa en una concentración de 1 % en agua. En algunas realizaciones, la hidroxipropilcelulosa tiene un peso molecular de aproximadamente 1,150,000.
En algunas realizaciones, el óxido de polietileno está presente en una cantidad de aproximadamente 3 % en peso a aproximadamente 7 % en peso. En algunas realizaciones, el óxido de polietileno está presente en una cantidad de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 % en peso. En algunas realizaciones, la crospovidona está presente en una cantidad de aproximadamente 15 % en peso a aproximadamente 25 % en peso; o aproximadamente 18 % en peso a aproximadamente 22 % en peso.
En algunas realizaciones, el triglicérido tiene un punto de fusión de aproximadamente 50 °C a aproximadamente 80 °C. En algunas realizaciones el triglicérido es la triestearina.
En ciertas realizaciones, una composición apropiada para reducir la conversión química de compuestos precursores incluidos en la composición a un fármaco susceptible de abuso incluye un compuesto precursor que se puede usar en una síntesis química de un fármaco que es susceptible de abuso; un triglicérido, hidroxipropilcelulosa; óxido de polietileno; y un desintegrante seleccionado del grupo que consiste en crospovidona, almidón glicolato de sodio y croscarmelosa de sodio. En algunas realizaciones, el compuesto precursor incluye pseudoefedrina o las sales de la misma (por ejemplo, pseudoefedrina HCl). En algunas realizaciones, la composición es una composición de liberación inmediata. En algunas realizaciones, la unidad que se forma es una forma de dosis unitaria de compresión directa.
En ciertas realizaciones, un método para preparar una composición apropiada para reducir la conversión química del compuesto precursor incluido en la composición en un fármaco susceptible de abuso incluye proporcionar ingredientes que comprenden: un compuesto precursor que se puede usar en una síntesis química de un fármaco que es susceptible abusar; un triglicérido, hidroxipropilcelulosa; óxido de polietileno y un desintegrante seleccionado del grupo que consiste en crospovidona, almidón glicolato de sodio y croscarmelosa de sodio; y comprimir directamente los ingredientes en una forma de dosis unitaria.
Descripción detallada de la invención
La presente invención restringe, reduce o disminuye la cristalización y/o extracción de un fármaco que se ha convertido por medios ilícitos a partir de un fármaco precursor. En algunas realizaciones, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que incluye un fármaco terapéuticamente activo con uno o más triglicéridos que son solubles en un disolvente no polar.
Sin estar sujetos a un modo de acción particular, en algunas realizaciones, las composiciones terapéuticas de la presente invención pueden interferir con la cristalización de un fármaco susceptible de abuso formando un complejo en solución con el fármaco convertido. El triglicérido presente en las composiciones de algunas realizaciones de la presente invención es soluble en solventes orgánicos no polares. Ejemplos de tales fármacos susceptibles de abuso son metanfetamina o metionina, que se han convertido de un fármaco precursor tal como la pseudoefedrina, obtenida de una forma de dosificación de pseudoefedrina. Los ejemplos de tales disolventes no polares incluyen, pero no se limitan a, ciclohexano, nonano, octano, heptano, pentano y mezclas de los mismos, que incluyen, pero no se limitan a, combustible COLEMAN® (también denominado nafta o gas blanco).
A. Constituyentes de una formulación disuasoria de abuso
1. Fármacos apropiados para su uso con la presente invención
El fármaco reivindicado para su uso en la presente invención puede incluir compuestos precursores que se pueden convertir en otros fármacos abusables e incluyen, pero no se limitan a, aminas simpaticomiméticas, compuestos similares a anfetaminas, precursores de anfetaminas y metanfetaminas, que incluyen efedrina, norpseudoefedrina, pseudoefedrina, pseudoefedrina. HCl, sulfato de pseudoefedrina, fenilpropanolamina, metilfenidato y sales, derivados, análogos, homólogos, polimorfos de los mismos y mezclas de cualquiera de los anteriores. En algunas realizaciones, el fármaco para su uso en la presente invención puede incluir pseudoefedrina HCl.
Cualquier fármaco, sal de fármaco terapéuticamente aceptable, derivado de fármaco, análogo de fármaco, homólogo de fármaco o polimorfo se puede usar en la presente invención. En una realización, el fármaco es un fármaco administrado por vía oral. En ciertas realizaciones, se usan fármacos susceptibles de abuso. Los fármacos comúnmente susceptibles de abuso incluyen fármacos psicoactivas y analgésicos, que incluyen, pero no se limitan a, opioides, opiáceos, estimulantes, tranquilizantes, narcóticos y fármacos que pueden causar dependencia psicológica y/o física. En algunas realizaciones, la presente invención puede incluir cualquiera de los isómeros resueltos de los fármacos descritos en este documento, y/o las sales de los mismos.
En algunas realizaciones, un fármaco para su uso en la presente invención que puede ser susceptible de abuso puede ser uno o más de los siguientes: alfentanilo, anfetaminas, buprenorfina, butorfanol, carfentanilo, codeína, dezocina, diacetilmorfina, dihidrocodeína, dihidromorfina, difenoxilato, diprenorfina, etorfina, fentanilo, hidrocodona, hidromorfona, p-hidroxi-3-metilfentanilo, levo-a -acetilmetadol, levorfanol, lofentanilo, meperidina, metadona, metilfenidato, morfina, nalbufina, nalmefeno, o-metilnaltrexona, naloxona, naltrexona, oxicodona, oximorfona, pentazocina, petidina, propoxifeno, remifentanilo, sufentanilo, tilidina y tramadol, sales, derivados, análogos, homólogos, polimorfos de los mismos y mezclas de cualquiera de los anteriores.
En algunas realizaciones, un fármaco para su uso con la presente invención que puede ser susceptible de abuso incluye uno o más de los siguientes: N-{1 -[2-(4-etil-5-oxo-2- tetrazolin-1 -il-etil]-4-metoximetil-4-piperi- dil}propionanilida (alfentanilo), ácido 5,5- dialil barbitúrico (alobarbital), alilprodina, alfa-prodina, 8-cloro-1-metil-6- fenil-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][l,4]-benzodiazepina (alprazolam), 2-dietilaminopropiofenona (amfepramona), (±)-a-metil fenetilamina (anfetamina), 2-(a-metilfenetil-amino)-2-fenil acetonitrilo (anfetaminilo), ácido 5- etil-5-isopentil barbitúrico (amobarbital), anileridina, apocodeína, ácido 5,5-dietilbarbitúrico (barbital), bencilmorfina, bezitramida, 7-bromo- 5-(2-piridil)-1H-1,4-benzodiacepin-2 (3H)-ona (bromazepam), 2-bromo-4-(2-clorofenil)-9-metil-6H-tieno[3,2-f][l,2,4]-triazolo[4,3-- a][l,4]diazepina (brotizolam), 17-ciclopropilmetil-4,5 a-epoxi-7a [(S)-1-hidroxi- 1,2,2-trimet-hilpropil] -6-metoxi-6.14-endo-etanomorfinano-3-ol (buprenorfina), ácido 5-butil-5-etil barbitúrico (butobarbital), butorfanol, (7-cloro-1,3-dihidro-1-metil-2-oxo-5-fenil-2H-1,4-benzodiacepina-3-il)-dimetilcarbamato (camazepam), (1S, 2S)-2-amino-1-fenil-1-propanol (catina/D-norpseudoefedrina), 7-cloro-N-metil-5-fenil-3H-1,4-benzodiacepin-2-ilamina-4 óxido (clordiazepóxido), 7-cloro-1-metil-5-fenil-1H-1,5-benzodiazepina- 2,4 (3H, 5H)-diona (clobazam), 5-(2-clorofenil)-7-nitro-1H-1,4-benzodiacepin-2 (3H)-ona (clonazepam), clonitazeno, ácido 7-cloro-2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-1H-1,4-benzodiacepina-3-carboxílico (clorazepato), 5-(2-clorofenil)-7-etil-1-metil-1H-tieno [2,3-e] [l, 4] -diazepin-2 (3H)- ona (clotiazepam), 10-cloro-llb-(2- clorofenil)-2,3,7,11b-tetrahidrooxazolo [3,2-d] [1,4] ben-zodiacepina-6 (5H)-ona (cloxazolam), (-)- metil- [3p-benzoiloxi-2p(1a H, 5a H)-tropano carboxilato (cocaína), 4,5a-epoxi-3-metoxi-17-metil-7-morfineno-6a-ol (codeína), ácido 5-(1-ciclohexenil)-5-etilbarbitúrico (ciclobarbital), ciclorfano, ciprenorfina, 7-cloro-5(2-clorofenil)-1H-1,4-benzodiacepin-2 (3H)-ona (delorazepam), desomorfina, dextromoramida, (+)-(l-bencil-3-dimetilamino-2-metil-1-fenilpropil)propionato (dextropropoxifeno), dezocina, diampromuro, diamorfona, 7-cloro-1-metil-5-fenil-1H-1,4-benzodiacepin-2(3H)-ona (diazepam), 4, 5a-epoxi-3-metoxi-17-metil-6a-morfinanol (dihidrocodeína), 4,5a-epoxi-17-metil-3,6a-morfinandiol (dihidromorfina), dimenoxadol, dimefetamol [sic-Tr.Ed.], dimetil tiambuteno, dioxafetil butirato, dipipanona, (6aR, 10aR)-6,6,9-trimetil-3-pentil-6a, 7,8,10a tetrahidro-6H-benzo [c]cro-men-1-ol (dronabinol ), eptazocina, 8-cloro-6-fenil-4H- [1,2,4] triazolo [4,3-a] [l, 4] benzodiazepina (estazolam), etoheptazina, etilmetiltiambuteno, etil-[7-cloro-5-(2-fluorofenil)-2,3-dihidro-2-oxo-lH-1,4-benzodiacepin- -3-carboxilato] (etil loflazepato), 4,5a-epoxi-3-etoxi-17-metil-7- morfinen-6a-ol (etilmorfina), etonitrazeno, 4,5a -epoxi-7a-(1-hidroxi-1-metilbutil)-6-metoxi-17-metil-6-, 14-endo-eteno-morfinan-3-ol (etorfina), N-etil-3-fenil-8,9,10-trinorboman-2-ilamina (fencamfamina), 7-[2-(a-metilfenetilamino)-etil] teofilina (fenetilina), 3-(a-metilfenetilamino) propionitrilo (fenproporex), N-(l-fenetil-4- piperidil)propionanilida (fentanilo), 7-cloro-5-(2-fluorofenil)-1-metil-1H-1,4-benzodiacepin-2 (3H)-ona (fludiazepam), 5-(2-fluorofenil)-1-metil-7-nitro-1H-1,4- benzodiacepin-2-(3H)-ona (flunitrazepam), 7-cloro-l-(2-dietilaminoetil)-5-(2-fluorofenil)-lH-1,4-benzodiacepina--2(3H)-ona (flurazepam), 7-cloro-5-fenil-1-(2,2, 2-trifluoroetil)-1H-1,4-benzodiacepin-2(3H)-ona (halazepam), 10-bromo-11b-(2-fluorofenil)-2,3,7,11b-tetrahidro [1,3] oxazolo [3,2-d] [1,4-] benzodiacepin-6 (5H)-ona (haloxazolam), heroína, 4,5a-epoxi-3-metoxi-17-metil-6-morfinanona (hidrocodona), 4,5a-epoxi-3-hidroxi-17-metil-6-morfinanona (hidromorfona), hidroxipetidina, isometadona, hidroximetilmorfinano, 11-cloro-8,12b-dihidro-2,8-dimetil-12b-fenil-4H-[ 1,3] oxazino [3,2-d] [1, -4 ] benzodiacepin-4,7 (6H)-diona (ketazolam), 1-[4-(3-hidroxifenil)-1-metil-4-piperidil]-1-propanona (cetobemidona), acetato de (3S, 6S)-6-dimetilamino-4,4-difenilheptan-3-ilo (levacetilmetadol (LAAM)), (-)-6-dimetilamino-4,4-difenil-3-heptanona (levometadona), (-)-17-metil-3- morfinanol (levorfanol), levofenacil morfano, lofentanilo, 6-(2-clorofenil)-2-(4-metil-1-piperazinilmetileno)-8-nitro-2H-imidazo-[1,2a] [1,4] benzodiacepin-1 (4H)-ona (loprazolam), 7-cloro-5-(2-clorofenil)-3-hidroxi-1H-1,4-benzodiacepin-2(3H)-ona (lorazepam), 7-cloro-5-(2-clorofenilo)-3- hidroxi-1-metil-1H-1,4-benzodiacepin-2 (3H)--ona (lormetazepam), 5-(4-clorofenil)-2,5-dihidro-3H-imidazo[2,1-a]isoindol-5-ol (mazindol), 7-cloro-2,3-dihidro-1-metil-5-fenil-1H-1,4-benzodiazepina (medazepam), N-(3-cloropropil)- a- metilfenetilamina (mefenorex), meperidina, dicarbamato de 2-metil-2-propil trimetileno (meprobamato), meptazinol, metazocina, metilmorfina, N, a dimetilfeniletilamina (metanfetamina), (±)-6-dimetilamino-4,4-difenil-3- heptanona (metadona), 2-metil-3-o-tolil-4 (3H)-quinazolinona (metaqualona), metil- [2-fenil-2-(2 -piperidil) acetato] (metilfenidato), ácido 5-etil-1-metil-5-fenilbarbitúrico (metil fenobarbital), 3,3-dietil-5-metil-2,4-piperidinediona (metiprilon), metopon, 8- cloro-6-(2-fluorofenil)-1-metil-4H-imidazo [l, 5- a] [1,4] benzodiazepina (midazolam), 2-(benzhidrilsulfinil) acetamida (modafinilo), 4,5a epoxi-17 -metil-7-morfina-3,6a-diol (morfina), mirofina, (±)-trans-3-(1,1-dimetilheptil)-7,8,10,10a-tetrahidro-1 -hidroxi- -6, 6-dimetil-6H-dibenzo [b, d] piran-9 (6aH)-ona (nabilona), nalbufina, nalorfina, narceína, nicomorfina, 1-metil-7-nitro-5-fenil-1H-1,4-benzodiacepina-2(3H)-ona (nimetazepam), 7-nitro-5-fenil-1H-1,4-benzodiacepin-2(3H)-ona (nitrazepam), 7-cloro-5-fenil-1H-1,4-benzodiacepin-2-(3H)-ona (nordazepam), norlevorfanol, 6-dimetilamino-4,4-difenil-3-hexanona (normetadona), normorfina, norpipanona, el jugo coagulado de las plantas pertenecientes a la especie Papaver somniferum (opio), 7-cloro-3-hidroxi-5-fenil-1H-1,4-benzodiacepina-2-(3H)-ona (oxazepam), (cis-trans)-10-cloro-2,3,7,11b-tetrahidro-2- metil-11b-feniloxazolo [3,2- -d] [1, 4] benzodiacepin-6-(5H)-ona (oxazolam), 4,5 a-epoxi-14-hidroxi-3-metoxi-17-metil-6-morfinanona (oxicodona), oximorfona, plantas y partes de plantas pertenecientes a la especie Papaver somniferum (incluida la subespecie setigerum) (Papaver somniferum), papaveretum, 2-imino-5-fenil-4- oxazolidinona (pemolina), 1,2,3,4,5,6-hexahidro-6.11-dimetil-3-(3-metil-2- butenil)-2, 6-metano-3-- benzazocina-8-ol (pentazocina), ácido 5-etil-5-(1- metilbutil) barbitúrico (pentobarbital), etil-(1-metil-4-fenil-4-piperidina carboxilato) (petidina), fenadoxona, fenomorfano, fenazocina, fenoperidina, piminodina, folcodeína, 3-metil-2-fenilmorfolina (fenmetrazina), ácido 5-etil-5-fenil barbitúrico (fenobarbital), a , a-dimetil-fenetilamina (fentermina), 7-cloro-5-fenil-1-(2-propinil)-1H-1,4-benzodiacepin-2 (3H)-ona (pinazepam), alcohol a-(2- piperidil) benzhidrílico (pipradol), 1'-(3-ciano-3,3- difenilpropil) [1,4'-bipiperidina]-4'-carboxamida (piritramida), 7-cloro-1-(ciclopropilmetil)-5-fenil- 1H-1,4-benzodiacepin-2 (3H)-ona (prazepam), profadol, proheptazina, promedol, properidina, propoxifeno, N-(1-metil-2-piperidinoetil)-N-(2-piridil) propionamida, metil- {3-[4-metoxicarbonil-4-(N-fenilpropanoamido) piperidino] propanoato-} (remifentanilo), ácido 5-sec-butil-5-etil barbitúrico (secbutabarbital), ácido 5-alil-5-(1-metilbutil) barbitúrico (secobarbital), N- {4-metoximetil-1-[2-(2-tienil)etil]-4-piperidil} propionanilida (sufentanilo), 7-cloro-2-hidroxi-metil-5-fenil-1H-1,4-benzodiacepin-2-(3H)-ona (temazepam), 7-cloro-5-(1-ciclohexenil)-1-metil-1H-1,4-benzodiacepin-2(3H)-ona (tetrazepam), etil-(2-dimetilamino-1 -fenil-3- ciclohexano-1-carboxilato) (tilidina-(cis y trans)), tramadol, 8- cloro-6-(2- clorofenil)-1-metil-4H-[1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazepina (triazolam), ácido 5-(1- metilbutil)-5-vinil barbitúrico (vinilbital), (1R*, 2R*)- 3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metil-propil) fenol, (1R, 2r, 4S)-2-[dimetilamino) metil-4-(p-fluorobenciloxi)-1-(m-metoxifenil) ciclohexanol, cada uno opcionalmente en forma de compuestos estereoisoméricos correspondientes, así como derivados correspondientes, especialmente ésteres o éteres, y todos son compuestos fisiológicamente compatibles, especialmente sales y solvatos.
En algunas realizaciones un fármaco puede estar presente en una composición terapéutica en una cantidad farmacologicamente eficaz. En algunas realizaciones, un fármaco puede estar presente en una composición terapéutica en una cantidad de aproximadamente 1 % en peso a aproximadamente 25 % en peso; aproximadamente 1 % en peso a aproximadamente 22 % en peso; aproximadamente 1 % en peso a aproximadamente 20 % en peso; aproximadamente 1 % en peso a aproximadamente 18 % en peso; aproximadamente 1 % en peso a aproximadamente 16 % en peso; aproximadamente 1 % en peso a aproximadamente 14 % en peso; aproximadamente 1 % en peso a aproximadamente 12 % en peso; aproximadamente 2 % en peso a aproximadamente 10 % en peso; aproximadamente 2 % en peso a aproximadamente 8 % en peso; aproximadamente 3 % en peso a aproximadamente 8 % en peso; aproximadamente 4 % en peso a aproximadamente 7 % en peso; aproximadamente 5 % en peso a aproximadamente 7 % en peso, o aproximadamente 6 % en peso a aproximadamente 7 % en peso. En algunas realizaciones, un fármaco puede estar presente en una composición terapéutica en una cantidad de aproximadamente 1 % en peso; aproximadamente 1.5 % en peso; aproximadamente 2 % en peso; aproximadamente 2.5 % en peso; aproximadamente 3 % en peso; aproximadamente 3.5 % en peso; aproximadamente 4 % en peso; aproximadamente 4.5 % en peso; aproximadamente 5 % en peso; aproximadamente 5.5 % en peso; aproximadamente 6 % en peso; aproximadamente 6.5 % en peso; aproximadamente 7 % en peso; aproximadamente 7.5 % en peso; aproximadamente 8 % en peso; aproximadamente 8.5 % en peso; aproximadamente 9 % en peso; aproximadamente 9.5 % en peso; aproximadamente 10 % en peso; aproximadamente 10.5 % en peso; aproximadamente 11 % en peso; aproximadamente 11.5 % en peso; aproximadamente 12 % en peso; aproximadamente 12.5 % en peso; aproximadamente 13 % en peso; aproximadamente 13.5 % en peso; aproximadamente 14 % en peso; aproximadamente 14.5 % en peso; aproximadamente 15 % en peso; aproximadamente 15.5 % en peso; aproximadamente 16 % en peso; aproximadamente 16.5 % en peso; aproximadamente 17 % en peso; aproximadamente 17.5 % en peso; aproximadamente 18 % en peso; aproximadamente 18.5 % en peso; aproximadamente 19 % en peso; aproximadamente 19.5 % en peso; aproximadamente 20 % en peso; aproximadamente 21 % en peso; aproximadamente 22 % en peso; aproximadamente 23 % en peso; aproximadamente 24 % en peso; o aproximadamente 25 % en peso. En algunas realizaciones, un fármaco puede estar presente en una composición terapéutica en una cantidad de aproximadamente 6.12 % en peso.
En algunas realizaciones, un medicamento está presente en una composición terapéutica en una cantidad de aproximadamente 1 mg, aproximadamente 2 mg, aproximadamente 3 mg, aproximadamente 4 mg, aproximadamente 5 mg, aproximadamente 6 mg, aproximadamente 7 mg, aproximadamente 8 mg, aproximadamente 9 mg, aproximadamente 10 mg, aproximadamente 11 mg, aproximadamente 12, mg, aproximadamente 13 mg, aproximadamente 14 mg, aproximadamente 15 mg, aproximadamente 16 mg, aproximadamente 17 mg, aproximadamente 18 mg, aproximadamente 19 mg, aproximadamente 20 mg, aproximadamente 21 mg, aproximadamente 22 mg, aproximadamente 23 mg, aproximadamente 24 mg, aproximadamente 25 mg, aproximadamente 26 mg, aproximadamente 27 mg, aproximadamente 28 mg, aproximadamente 29 mg, aproximadamente 30 mg, aproximadamente 31 mg, aproximadamente 32 mg, aproximadamente 33 mg, aproximadamente 34 mg, aproximadamente 35 mg, aproximadamente 36 mg, aproximadamente 37 mg, aproximadamente 38 mg, aproximadamente 39 mg, aproximadamente 40 mg, aproximadamente 41 mg, aproximadamente 42 mg, aproximadamente 43 mg, aproximadamente 44 mg, aproximadamente 45 mg, aproximadamente 46 mg, aproximadamente 47 mg, aproximadamente 48 mg, aproximadamente 49 mg, aproximadamente 50 mg, aproximadamente 55 mg, aproximadamente 60 mg, aproximadamente 65 mg, aproximadamente 70 mg, aproximadamente 75 mg, aproximadamente 80 mg, aproximadamente 85 mg, aproximadamente 90 mg, aproximadamente 95 mg, aproximadamente 100 mg, aproximadamente 125 mg, aproximadamente 150 mg, aproximadamente 175 mg, aproximadamente 200 mg; aproximadamente 225 mg, aproximadamente 240 mg, o aproximadamente 250 mg.
En algunas realizaciones, una composición farmacéutica de la presente invención incluye uno o más opioides tales como hidrocodona, morfina y oxicodona y/o las sales de los mismos, como ingrediente terapéuticamente activo. Por lo general, cuando se procesa en una forma de dosificación apropiada, el fármaco puede estar presente en tales formas de dosificación en una cantidad prescrita normalmente, por lo general de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 25 por ciento en peso seco, basado en el peso total de la formulación.
En algunas realizaciones, una composición farmacéutica de la presente invención incluye uno o más analgésicos que por lo general no son susceptibles de abuso, tal como acetominofeno (también conocido como paracetamol, APAP o N-acetil-p-aminofenol), sales del mismo o formulaciones del mismo (por ejemplo, COMPAP™L), además de un fármaco que es susceptible de abuso, descrito anteriormente. Por lo general, cuando se procesa en una forma de dosificación apropiada, el analgésico puede estar presente en tales formas de dosificación en una cantidad prescrita normalmente, por lo general aproximadamente 0.5 a aproximadamente 50 por ciento en peso seco, en base al peso total de la formulación. En algunas realizaciones el analgésico puede estar presente en una cantidad de aproximadamente 10 por ciento a aproximadamente 40 por ciento, aproximadamente 15 por ciento a aproximadamente 35 por ciento, o aproximadamente 20 por ciento a aproximadamente 25 por ciento. En algunas realizaciones el analgésico puede estar presente en una cantidad de aproximadamente 5 por ciento, aproximadamente 10 por ciento, aproximadamente 15 por ciento, aproximadamente 20 por ciento, aproximadamente 25 por ciento, aproximadamente 30 por ciento, aproximadamente 35 por ciento, aproximadamente 40 por ciento, aproximadamente 45 por ciento, o aproximadamente 50 por ciento.
Con respecto a los analgésicos en forma de dosis unitarias, dicha cantidad puede ser por lo general de aproximadamente 5, 25, 50, 75, 100, 125, 150, 175 o 200 mg. Más por lo general, el analgésico que normalmente no es susceptible al abuso puede estar presente en una cantidad desde 5 a 500 mg o incluso de 5 a 200 mg. En algunas realizaciones, una forma de dosificación contiene una cantidad apropiada de analgésico que no es por lo general susceptible de abuso para proporcionar un efecto terapéutico.
En algunas realizaciones, la presente invención incluye uno o más constituyentes que pueden tener o no actividad farmacológica y que no son por lo general susceptibles de abuso además de un fármaco que es susceptible de abuso, descrito anteriormente. En ciertas realizaciones, el uno o más constituyentes que no son por lo general susceptibles de abuso pueden tener un efecto disuasorio de abuso (como se describe con más detalle a continuación) cuando se administran en combinación con un fármaco que es susceptible de abuso. En una realización de una forma de dosificación de la presente invención que incluye un fármaco que es susceptible al abuso, el uno o más fármacos adicionales que pueden inducir un efecto disuasorio del abuso se pueden incluir en la forma de dosificación en una cantidad un subterapéutica o subclínica.
Como se usa en este documento, "subterapéutica" o "subclínica" se refiere a una cantidad de una sustancia referenciada que si se consume o se administra de otra manera, es insuficiente para inducir un efecto disuasorio del abuso (por ejemplo, náuseas) en un sujeto promedio o es insuficiente para alcanzar o superar la dosis umbral necesaria para inducir un efecto disuasorio de abuso.
De acuerdo con lo anterior, cuando una realización de una forma de dosificación de la presente invención se administra de acuerdo con una dosificación y/o manera prescrita por un proveedor de atención médica, el uno o más fármacos adicionales que pueden inducir un efecto disuasorio del abuso no se administrarán en una cantidad suficiente para inducir un efecto disuasorio de abuso. Sin embargo, cuando una determinada realización de la presente invención se administra en una dosis y/o manera diferente de la dosis prescrita por un proveedor de atención médica (esto es, se abusa del fármaco o se altera la forma de dosificación) el contenido de una formulación que puede causar un efecto disuasorio de abuso según la presente invención será suficiente para inducir un efecto disuasorio de abuso. Los ejemplos apropiados de fármacos que se pueden administrar en cantidades subterapéuticas en la presente invención incluyen niacina, sulfato de atropina, bromuro de metilo de homatropina, citrato de sildenafil, nifedipino, sulfato de zinc, sulfosuccinato de dioctil sodio y capsaicina.
2. Lípidos, triglicéridos y otros constituyentes solubles en un disolvente no polar
Como se describió anteriormente, la presente invención incluye uno o más triglicéridos, en una cantidad de 1 a 50 % en peso de la composición, y en particular triglicéridos que son solubles en un disolvente no polar. En otras realizaciones, la presente invención puede incluir uno o más lípidos, tales como ácidos grasos o ésteres. En otras realizaciones más, la presente invención puede incluir uno o más constituyentes que son solubles en un disolvente no polar. En algunas realizaciones, la presente invención puede incluir una combinación de uno o más triglicéridos, lípidos y otros constituyentes que son solubles en un disolvente no polar.
Los triglicéridos apropiados incluyen triglicéridos que son solubles en disolventes no polares, y tras la disolución en el disolvente no polar junto con uno o más fármacos, permanecen en el disolvente no polar e interfieren con la conversión de un compuesto precursor en un fármaco, y/o interferir con la cristalización y extracción de un fármaco (por ejemplo, el mismo fármaco que originalmente en la forma de dosificación) o un fármaco convertido de uno o más fármacos precursores (por ejemplo, metanfetamina), reduciendo o eliminando significativamente la cantidad de fármaco que se puede recuperar de un método de recuperación ilícito.
En algunas realizaciones, el triglicérido puede evitar la conversión de un compuesto precursor (por ejemplo, pseudoefedrina) en un fármaco susceptible de abuso (por ejemplo, metanfetamina). Sin estar sujeto a una teoría particular, el litio usado en el método de un recipiente reacciona preferentemente con el triglicérido, lo que requiere litio adicional para convertir el compuesto precursor en el fármaco. La inclusión de triglicéridos, por lo tanto, da como resultado una conversión incompleta del compuesto precursor o un coste más alto (esto es, el coste de litio adicional) para completar la conversión ilícita.
Sin desear estar sujeto a una teoría particular, cuando el fármaco es un compuesto precursor (por ejemplo, pseudoefedrina), el triglicérido puede interferir con la cristalización del fármaco convertido formando un complejo con el fármaco convertido en solución y puede interferir con la extracción del fármaco convertido formando un complejo con el fármaco convertido y prolongando el procedimiento de filtrado del fármaco convertido del disolvente no polar. Inesperadamente, la inclusión de un triglicérido en las composiciones de la invención da como resultado un rendimiento indeseablemente bajo de fármaco convertido que se puede aislar.
En algunas realizaciones, un triglicérido apropiado es sólido a temperatura ambiente (aproximadamente 20 °C).
Los triglicéridos apropiados pueden incluir compuestos tales como triacetina, butirina, tricaprilina, triheptanoína, trimiristina, trilinoleína, trioleína, triestearina (también denominada estearato de estearina o glicerol), tripalmitina, aceite de palma hidrogenado y aceite de palma hidrogenado.
Otros constituyentes que son solubles en un disolvente no polar incluyen, pero no se limitan a, monoglicéridos (por ejemplo, MYVACET® disponible de Kerry, Inc.) y tocoferoles (por ejemplo, vitamina E).
Un ejemplo de triglicérido apropiado, disponible comercialmente incluye DYNASAN 118® Tristearin de CREMER OLEO GmbH & Co. KG. Un ejemplo de otro triglicérido apropiado disponible comercialmente incluye el aceite de palma hidrogenado SOFTISAN 154® de CREMER OLEO GmbH & Co. KG.
En algunas realizaciones, el punto de fusión del triglicérido es al menos aproximadamente 40 °C, 45 °C, 50 °C, 55 °C, 60 °C, 65 °C, 60 °C, 75 °C y 80 °C. En algunas realizaciones, el punto de fusión del triglicérido está en el intervalo de aproximadamente 40 °C a aproximadamente 50 °C, aproximadamente 45 °C a aproximadamente 55 °C, aproximadamente 50 °C a aproximadamente 60 °C, aproximadamente 55 °C a aproximadamente 65 °C, aproximadamente 60 °C a aproximadamente 70 °C, aproximadamente 65 °C a aproximadamente 75 °C, y de preferencia aproximadamente 70 °C a aproximadamente 80 °C. En algunas realizaciones, se ha encontrado ventajosamente que al incluir un triglicérido con un punto de fusión más alto, una formulación de la invención puede resistir el calor generado durante un procedimiento de fabricación de una forma de dosificación, tal como el calor de una prensa de alta velocidad durante la compresión directa de un formulación de comprimidos. De este modo, se pueden usar técnicas de fabricación estándar con ciertas formulaciones de la presente invención.
La composición terapéutica reivindicada incluye un triglicérido en una cantidad de aproximadamente 1 % en peso a aproximadamente 50 % en peso; aproximadamente 1 % en peso a aproximadamente 45 % en peso; aproximadamente 1 % en peso a aproximadamente 40 % en peso; aproximadamente 1 % en peso a aproximadamente 35 % en peso; aproximadamente 1 % en peso a aproximadamente 30 % en peso; aproximadamente 1 % en peso a aproximadamente 25 % en peso; aproximadamente 1 % en peso a aproximadamente 20 % en peso; aproximadamente 5 % en peso a aproximadamente 15 % en peso; aproximadamente 6 % en peso a aproximadamente 13.5 % en peso; aproximadamente 6.5 % en peso; hasta aproximadamente 13.5 % en peso; aproximadamente 7 % en peso a aproximadamente 13 % en peso; aproximadamente 7.5 % en peso a aproximadamente 12.5 % en peso; aproximadamente 8 % en peso a aproximadamente 12 % en peso; aproximadamente 8.5 % en peso a aproximadamente 11.5 % en peso; aproximadamente 9 % en peso a aproximadamente 11 % en peso; aproximadamente 9.5 % en peso a aproximadamente 10.5 % en peso; o aproximadamente 10 % en peso a aproximadamente 10.5 % en peso.
La composición terapéutica reivindicada incluye un triglicérido en una cantidad de al menos aproximadamente 1 % en peso; al menos aproximadamente 3 % en peso; al menos aproximadamente 5 % en peso; al menos aproximadamente 8 % en peso; al menos aproximadamente 10 % en peso; al menos aproximadamente 12 % en peso; al menos aproximadamente 15 % en peso; al menos aproximadamente 18 % en peso; o al menos aproximadamente 20 % en peso.
En algunas realizaciones, una composición terapéutica incluye un triglicérido en una cantidad de aproximadamente 1 % en peso; aproximadamente 1.5 % en peso aproximadamente 2 % en peso; aproximadamente 2.5 % en peso; aproximadamente 3 % en peso; aproximadamente 3.5 % en peso; aproximadamente 4 % en peso; aproximadamente 4.5 % en peso; aproximadamente 5.0 % en peso; aproximadamente 5.5 % en peso; aproximadamente 6 % en peso; aproximadamente 6.5 % en peso; aproximadamente 7 % en peso; aproximadamente 7.5 % en peso; aproximadamente 8 % en peso; aproximadamente 8.5 % en peso; aproximadamente 9 % en peso; aproximadamente 9.5 % en peso; aproximadamente 9.6 % en peso; aproximadamente 9.7 % en peso; aproximadamente 9.8 % en peso; aproximadamente 9.9 % en peso; aproximadamente 10.0 % en peso; aproximadamente 10.1 % en peso; aproximadamente 10.2 % en peso; aproximadamente 10.3 % en peso; aproximadamente 10.4 % en peso; aproximadamente 10.5 % en peso; aproximadamente 10.6 % en peso; aproximadamente 10.7 % en peso; aproximadamente 10.8 % en peso; aproximadamente 10.9 % en peso; aproximadamente 11 % en peso; 11.5 % en peso aproximadamente 12 % en peso; aproximadamente 12.5 % en peso; aproximadamente 13 % en peso; aproximadamente 3.5 % en peso; aproximadamente 14 % en peso; aproximadamente 14.5 % en peso; aproximadamente 15.0 % en peso; aproximadamente 15.5 % en peso; aproximadamente 16 % en peso; aproximadamente 16.5 % en peso; aproximadamente 17 % en peso; aproximadamente 17.5 % en peso; aproximadamente 18 % en peso; aproximadamente 18.5 % en peso; aproximadamente 19 % en peso; aproximadamente 19.5 % en peso; o aproximadamente 20 % en peso.
En algunas realizaciones, una composición terapéutica incluye un triglicérido en una cantidad de aproximadamente 20 mg a aproximadamente 120 mg; aproximadamente 20 mg a aproximadamente 115 mg; aproximadamente 20 mg a aproximadamente 110 mg; aproximadamente 20 mg a aproximadamente 105 mg; aproximadamente 20 mg a aproximadamente 100 mg; aproximadamente 20 mg a aproximadamente 95 mg; aproximadamente 20 mg a aproximadamente 90 mg; aproximadamente 20 mg a aproximadamente 85 mg; aproximadamente 20 mg a aproximadamente 80 mg; aproximadamente 25 mg a aproximadamente 75 mg; aproximadamente 30 mg a aproximadamente 70 mg; aproximadamente 35 mg a aproximadamente 65 mg; aproximadamente 40 mg a aproximadamente 60 mg; o aproximadamente 45 mg a aproximadamente 55 mg. En algunas realizaciones, una composición terapéutica incluye óxido de polietileno en una cantidad de aproximadamente 20 mg; aproximadamente 25 mg; aproximadamente 30 mg; aproximadamente 35 mg; aproximadamente 40 mg; aproximadamente 45 mg; aproximadamente 46 mg; aproximadamente 47 mg; aproximadamente 48 mg; aproximadamente 49 mg; aproximadamente 50 mg; aproximadamente 51 mg; aproximadamente 52 mg; aproximadamente 53 mg; aproximadamente 54 mg; aproximadamente 55 mg; aproximadamente 60 mg; aproximadamente 65 mg; aproximadamente 70 mg; aproximadamente 75 mg; aproximadamente 80 mg; aproximadamente 85 mg; aproximadamente 90 mg; aproximadamente 95 mg; aproximadamente 100 mg; aproximadamente 105 mg; aproximadamente 110 mg; aproximadamente 115 mg; o aproximadamente 120 mg.
3. Agentes que aumentan la viscosidad/formadores de gel
Como se describió anteriormente, la presente invención puede incluir uno o más agentes formadores de gel o aumento de la viscosidad (en adelante denominados agentes formadores de gel) que forman un gel al entrar en contacto con un disolvente.
Los agentes formadores de gel apropiados incluyen compuestos que, al entrar en contacto con un disolvente, absorben el disolvente y se hinchan, formando así una sustancia viscosa o semiviscosa que reduce y/o minimiza significativamente la cantidad de disolvente libre que puede contener una cantidad de fármaco solubilizado, y que se puede extraer en una jeringa. El material viscoso o gelificado también puede reducir la cantidad total de fármaco extraíble con el disolvente atrapando el fármaco en una matriz de gel. En algunas realizaciones, los agentes formadores de gel apropiados incluyen polímeros farmacéuticamente aceptables, que incluyen polímeros hidrófilos, tales como hidrogeles.
Como se indica en las Publicaciones de los Estados Unidos Nos. 2006/0177380 y 2011/077238, los polímeros apropiados exhiben un alto grado de viscosidad al contacto con un disolvente apropiado. La alta viscosidad puede mejorar la formación de geles altamente viscosos cuando un drogadicto intenta aplastar y disolver el contenido de una forma de dosificación en un vehículo acuoso e inyectarlo por vía intravenosa.
Más específicamente, en ciertas realizaciones, el material polimérico en la presente invención forma un material viscoso o gelificado tras la manipulación. En tales realizaciones, cuando un drogadicto aplasta y disuelve la forma de dosificación en un disolvente, se forma un gel viscoso o semiviscoso. El aumento en la viscosidad de la solución desalienta al drogadicto de inyectar el gel por vía intravenosa o intramuscular al evitar que el drogadicto transfiera cantidades suficientes de la solución a una jeringa para causar un "alto" deseado una vez inyectado. En algunas realizaciones, el aumento de la viscosidad de la solución desalienta el uso de fármacos legítimos, de venta libre y/o recetados que se incluyen en las realizaciones de la presente invención en la fabricación ilícita de otros fármacos. Específicamente, el gel restringe la solubilización del fármaco antes de la conversión del fármaco a otro fármaco, por ejemplo, el uso ilícito de pseudoefedrina en la fabricación de metanfetamina o metcatinona, como se describe a continuación.
En ciertas realizaciones, los polímeros apropiados incluyen uno o más polímeros farmacéuticamente aceptables seleccionados de cualquier polímero farmacéutico que sufrirá un aumento de la viscosidad al contacto con un disolvente, por ejemplo, como se describe en la Patente de los Estados Unidos No. 4,070,494. Los polímeros apropiados pueden incluir ácido algínico, ácido poliacrílico, goma karaya, tragacanto, óxido de polietileno, alcohol polivinílico, hidroxipropilcelulosa y metilcelulosa, incluyendo carboximetilcelulosa de sodio, hidroxietilmetilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa y carbómeros. En algunas realizaciones, una composición terapéutica incluye una combinación de óxido de polietileno e hidroxipropilcelulosa. Otras realizaciones incluyen además etilcelulosa.
Óxido de polietileno
La composición terapéutica reivindicada incluye óxido de polietileno. En ciertas realizaciones, el óxido de polietileno puede tener un peso molecular promedio que varía de al menos aproximadamente 300,000 a aproximadamente 5.000. 000; aproximadamente 600,000 a aproximadamente 5,000,000; aproximadamente 800,000 a aproximadamente 5.000. 000; aproximadamente 1,000,000 a aproximadamente 5,000,000; aproximadamente 3,000,000 a aproximadamente 5,000,000; aproximadamente 3,000,000 a aproximadamente 8,000,000; y preferiblemente al menos aproximadamente 5,000,000. En una realización, el óxido de polietileno incluye un óxido de polietileno de alto peso molecular.
En una realización, el tamaño promedio de partícula del óxido de polietileno varía de aproximadamente 840 a aproximadamente 2,000 micras. En otra realización, la densidad del óxido de polietileno puede variar desde aproximadamente 1.15 a aproximadamente 1.26 g/ml. En otra realización, la viscosidad puede variar desde aproximadamente 8,800 a aproximadamente 17,600 cps.
Un óxido de polietileno apropiado usado en una formulación directamente comprimible de la presente invención puede ser un homopolímero que tiene grupos oxietileno repetidos, esto es, --(-- O— CH2-CH2--V -, donde n puede variar desde aproximadamente 2,000 a aproximadamente 180,000. En algunas realizaciones, el óxido de polietileno es un homopolímero disponible comercial y farmacéuticamente aceptable que tiene un contenido de humedad de no más de aproximadamente 1 % en peso. Los ejemplos de polímeros de óxido de polietileno disponibles comercialmente apropiados incluyen Polyox®, WSRN-1105 y/o coagulante WSR, disponible de Dow Chemicals. En otra realización, el polímero puede ser un copolímero, tal como un copolímero de bloques de PEO y PPO. En algunas realizaciones, los polímeros en polvo de óxido de polietileno pueden contribuir a un tamaño de partícula consistente en una formulación directamente comprimible y eliminar los problemas de falta de uniformidad de contenido y posible segregación
En algunas realizaciones, una composición terapéutica incluye óxido de polietileno en una cantidad de aproximadamente 1 % en peso a aproximadamente 10 % en peso; aproximadamente 1.5 % en peso; a aproximadamente 9 % en peso; aproximadamente 1.5 % en peso; a aproximadamente 8.5 % en peso; aproximadamente 2 % en peso a aproximadamente 8 % en peso; aproximadamente 2.5 % en peso a aproximadamente 7.5 % en peso; aproximadamente 3 % en peso a aproximadamente 7 % en peso; aproximadamente 3.5 % en peso a aproximadamente 6.5 % en peso; aproximadamente 4 % en peso a aproximadamente 6 % en peso; aproximadamente 4.5 % en peso a aproximadamente 5.5 % en peso; o aproximadamente 5 % en peso a aproximadamente 5.5 % en peso.
En algunas realizaciones, una composición terapéutica incluye óxido de polietileno en una cantidad de aproximadamente 1 % en peso; aproximadamente 1.5 % en peso aproximadamente 2 % en peso; aproximadamente 2.5 % en peso; aproximadamente 3 % en peso; aproximadamente 3.5 % en peso; aproximadamente 4 % en peso; aproximadamente 4.5 % en peso; aproximadamente 4.6 % en peso; aproximadamente 4.7 % en peso; aproximadamente 4.8 % en peso; aproximadamente 4.9 % en peso; aproximadamente 5.0 % en peso; aproximadamente 5.1 % en peso; aproximadamente 5.2 % en peso; aproximadamente 5.3 % en peso; aproximadamente 5.4 % en peso; aproximadamente 5.5 % en peso; aproximadamente 5.6 % en peso; aproximadamente 5.7 % en peso; aproximadamente 5.8 % en peso; aproximadamente 5.9 % en peso; aproximadamente 6 % en peso; aproximadamente 6.5 % en peso; aproximadamente 7 % en peso; aproximadamente 7.5 % en peso; 8 % en peso; aproximadamente 8.5 % en peso; aproximadamente 9 % en peso; aproximadamente 9.5 % en peso; o aproximadamente 10 % en peso.
En algunas realizaciones, una composición terapéutica incluye óxido de polietileno en una cantidad de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 55 mg; aproximadamente 5 mg a aproximadamente 50 mg; aproximadamente 5 mg a aproximadamente 45 mg; aproximadamente 10 mg a aproximadamente 40 mg; aproximadamente 15 mg a aproximadamente 35 mg; o aproximadamente 20 mg a aproximadamente 30 mg. En algunas realizaciones, una composición terapéutica incluye óxido de polietileno en una cantidad de aproximadamente 5 mg; aproximadamente 10 mg; aproximadamente 15 mg; aproximadamente 30 mg; aproximadamente 40 mg; aproximadamente 45 mg; aproximadamente 50 mg; o aproximadamente 55 mg.
Constituyentes que se gelifican en disolventes polares y no polares
En algunas realizaciones, la composición terapéutica incluye un constituyente que se gelifica en un disolvente orgánico. En algunas realizaciones, la composición terapéutica incluye un constituyente que se gelifica en un disolvente no polar. En algunas realizaciones, la composición terapéutica incluye un constituyente que se gelifica en un disolvente polar. La composición terapéutica incluye hidroxipropilcelulosa. Si bien la hidroxipropilcelulosa puede formar un gel cuando está en contacto con el agua, también puede formar un gel cuando está en contacto con solventes orgánicos, particularmente ciertos solventes orgánicos secos, por ejemplo, alcohol etílico.
En algunas realizaciones, la hidroxipropilcelulosa apropiada tiene un peso molecular de aproximadamente 600,000 a aproximadamente 1,300,000; aproximadamente 1,000,000 a aproximadamente 1,300,000; aproximadamente 1.100.000 a aproximadamente 1,200,000; o aproximadamente 1,150,000.
Como se señaló anteriormente, la alta viscosidad puede mejorar la formación de geles altamente viscosos cuando un drogadicto intenta aplastar y disolver el contenido de una forma de dosificación en un vehículo acuoso e inyectarlo por vía intravenosa. Sin embargo, en ciertas realizaciones, se ha encontrado que, en el contexto de disuasión del abuso, la selección de una hidroxipropilcelulosa de baja viscosidad es apropiada.
De acuerdo con lo anterior, en ciertas realizaciones, la hidroxipropilcelulosa apropiada tiene una viscosidad de aproximadamente 1,500 mPa a aproximadamente 6,500 mPa; aproximadamente 2,000 mPa a aproximadamente 6.500 mPa; aproximadamente 2,500 mPa a aproximadamente 6,500 mPa; aproximadamente 3,000 mPa a aproximadamente 6,500 mPa; aproximadamente 3,500 a aproximadamente 6,500 mPa; aproximadamente 4,000 mPa a aproximadamente 6,500 mPa; aproximadamente 4,500 mPa a aproximadamente 6,000 mPa; aproximadamente 5.000 mPa a aproximadamente 5,500 mPa; aproximadamente 1,500 mPa a aproximadamente 3,000 mPa; aproximadamente 2,000 mPa a aproximadamente 2,500 mPa; aproximadamente 1,500 mPa a aproximadamente 3.500 mPa; aproximadamente 1,500 mPa a aproximadamente 4,000 mPa; aproximadamente 1,500 mPa a aproximadamente 4,500 mPa; aproximadamente 1,500 mPa a aproximadamente 5,000 mPa; aproximadamente 1,500 mPa a aproximadamente 5,500 mPa; o aproximadamente 1,500 a aproximadamente 6,000 mPa. En algunas realizaciones, apropiada hidroxipropilcelulosa tiene una viscosidad de aproximadamente 1,500 mPa; aproximadamente 1,750 mPa, aproximadamente 2,000 mPa; aproximadamente 2,250 mPa; aproximadamente 2,500 mPa; aproximadamente 2,750 mPa; aproximadamente 3,000 mPa; aproximadamente 3,500 mPa; aproximadamente 4.000 mPa; aproximadamente 4,500 mPa; aproximadamente 5,000 mPa; aproximadamente 5,500 mPa; aproximadamente 6,000 mPa; o aproximadamente 6,500 mPa.
En algunas realizaciones, la hidroxipropilcelulosa apropiada tiene un tamaño de partícula D50 de aproximadamente 400 |jm a aproximadamente 1,000 jm , aproximadamente 800 jm a aproximadamente 1,000 jm ; aproximadamente 850 jm a aproximadamente 950 jm ; aproximadamente 900 jm a aproximadamente 950 jm ; aproximadamente 900 jm a aproximadamente 930 jm ; aproximadamente 910 jm a aproximadamente 920 jm ; aproximadamente 400 jm a aproximadamente 650 jm ; aproximadamente 450 jm a aproximadamente 600 jm ; aproximadamente 500 jm a aproximadamente 550 jm ; o aproximadamente 510 jm a aproximadamente 530 jm . En algunas realizaciones, apropiada hidroxipropilcelulosa tiene un tamaño de partícula D50 de aproximadamente 400 jm ; aproximadamente 425 jm ; aproximadamente 450 jm ; aproximadamente 475 jm ; aproximadamente 500 jm ; aproximadamente 501 jm ; aproximadamente 502 jm ; aproximadamente 503 jm ; aproximadamente 504 jm ; aproximadamente 505 jm ; aproximadamente 506 jm ; aproximadamente 507 jm ; aproximadamente 508 jm ; aproximadamente 509 jm ; aproximadamente 510 jm ; aproximadamente 511 jm ; aproximadamente 512 jm ; aproximadamente 513 jm ; aproximadamente 514 jm ; aproximadamente 515 jm ; aproximadamente 516 jm ; aproximadamente 517 jm ; aproximadamente 518 jm ; aproximadamente 519 jm ; aproximadamente 520 jm ; aproximadamente 521 jm ; aproximadamente 522 |jm; aproximadamente 523 jm ; aproximadamente 524 jm ; aproximadamente 525 jm ; aproximadamente 526 jm ; aproximadamente 527 jm ; aproximadamente 528 jm ; aproximadamente 529 jm ; aproximadamente 530 jm ; aproximadamente 531 jm ; aproximadamente 532 jm ; aproximadamente 533 jm ; aproximadamente 534 jm ; aproximadamente 535 jm ; aproximadamente 536 jm ; aproximadamente 537 jm ; aproximadamente 538 jm ; aproximadamente 539 jm ; aproximadamente 540 jm ; aproximadamente 550 jm ; aproximadamente 575 jm ; aproximadamente 600 jm ; aproximadamente 625 jm ; aproximadamente 650 jm ; aproximadamente 675 jm ; aproximadamente 700 jm ; aproximadamente 725 jm ; aproximadamente 750 jm ; aproximadamente 775 jm ; aproximadamente 800 jm ; aproximadamente 825 jm ; aproximadamente 850 jm ; aproximadamente 875 jm ; aproximadamente 900 jm ; aproximadamente 925 jm ; aproximadamente 950 jm ; aproximadamente 975 jm ; o aproximadamente 1000 jm .
En ciertas realizaciones, la hidroxipropilcelulosa apropiada tiene una densidad aparente de aproximadamente 0.493 g/cm3 a aproximadamente 0.552 g/cm3; aproximadamente 0.498 g/cm3 a aproximadamente 0.547 g/cm3; aproximadamente 0.503 g/cm3 a aproximadamente 0.542 g/cm3; aproximadamente 0.508 g/cm3 a aproximadamente 0.537 g/cm3; aproximadamente 0.493 g/cm3 a aproximadamente 0.523 g/cm3; aproximadamente 0.498 g/cm3 a aproximadamente 0.518 g/cm3; aproximadamente 0.503 g/cm3 a aproximadamente 0.513 g/cm3; o aproximadamente 0.506 g/cm3 a aproximadamente 0.51 g/cm3. En algunas realizaciones, la hidroxipropilcelulosa apropiada tiene una densidad aparente de aproximadamente 0.493 g/cm3; aproximadamente 0.498 g/cm3; aproximadamente 0.503 g/cm3; aproximadamente 0.504 g/cm3; aproximadamente 0.505 g/cm3; aproximadamente 0.506 g/cm3; aproximadamente 0.507 g/cm3; aproximadamente 0.508 g/cm3; aproximadamente 0.509 g/cm3; aproximadamente 0.510 g/cm3; aproximadamente 0.511 g/cm3; aproximadamente 0.512 g/cm3; aproximadamente 0.517 g/cm3; aproximadamente 0.522 g/cm3; aproximadamente 0.527 g/cm3; aproximadamente 0.532 g/cm3; aproximadamente 0.537 g/cm3; aproximadamente 0.542 g/cm3; aproximadamente 0.547 g/cm3; aproximadamente 552 g/cm3.
Un ejemplo de hidroxipropilcelulosa apropiada disponible comercialmente incluye hidroxipropilcelulosa Klucel® de Aqualon Hercules, Inc.
La hidroxipropilcelulosa es conocida en la industria (como el óxido de polietileno) como un polímero que se usa en matrices de productos farmacéuticos para crear un perfil de liberación sostenida. En formas de liberación sostenida, las concentraciones típicas varían desde aproximadamente 15 % a aproximadamente 35 % de hidroxipropilcelulosa. En ciertas realizaciones, la presente invención puede incluir aproximadamente 20 % a aproximadamente 40 % de hidroxipropilcelulosa sin comprometer las características de liberación inmediata. Se entiende que las características de liberación inmediata incluyen la liberación de un activo inmediatamente después de la administración.
En algunas realizaciones, una composición terapéutica incluye hidroxipropilcelulosa en una cantidad de aproximadamente 5 % en peso a aproximadamente 35 % en peso; aproximadamente 10 % en peso a aproximadamente 20 % en peso; aproximadamente 15 % en peso a aproximadamente 25 % en peso; aproximadamente 18 % en peso a aproximadamente 22 % en peso; o aproximadamente 19 % en peso a aproximadamente 21 % en peso, o aproximadamente 20 % a aproximadamente 40 %. En algunas realizaciones, una composición terapéutica incluye hidroxipropilcelulosa en una cantidad de aproximadamente 5 % en peso; aproximadamente 6 % en peso; aproximadamente 7 % en peso; aproximadamente 8 % en peso; aproximadamente 9 % en peso; aproximadamente 10 % en peso; aproximadamente 11 % en peso; aproximadamente 12 % en peso; aproximadamente 13 % en peso; aproximadamente 14 % en peso; aproximadamente 15 % en peso; aproximadamente 16 % en peso; aproximadamente 17 % en peso; aproximadamente 18 % en peso; aproximadamente 19 % en peso; aproximadamente 20 % en peso; aproximadamente 21 % en peso; aproximadamente 22 % en peso; aproximadamente 23 % en peso; aproximadamente 24 % en peso; aproximadamente 25 % en peso, aproximadamente 30 %, aproximadamente 33 % en peso; 37 % en peso; o aproximadamente 40 % en peso. En algunas realizaciones, una composición terapéutica incluye hidroxipropilcelulosa en una cantidad de al menos aproximadamente 20 % en peso.
En algunas realizaciones, una composición terapéutica incluye hidroxipropilcelulosa en una cantidad de aproximadamente 75 mg a aproximadamente 125 mg; aproximadamente 80 mg a aproximadamente 120 mg; aproximadamente 85 mg a aproximadamente 115 mg; aproximadamente 90 mg a aproximadamente 110 mg; o aproximadamente 95 mg a aproximadamente 105 mg. En algunas realizaciones, una composición terapéutica incluye hidroxipropilcelulosa en una cantidad de aproximadamente 75 mg; aproximadamente 80 mg; aproximadamente 85 mg; aproximadamente 90 mg; aproximadamente 95 mg; aproximadamente 100 mg; aproximadamente 105 mg; aproximadamente 110 mg; aproximadamente 115 mg; aproximadamente 120 mg; o aproximadamente 125 mg.
En algunas realizaciones, una composición terapéutica incluye etilcelulosa. En algunas realizaciones, la etilcelulosa apropiada incluye un contenido de etoxilo de aproximadamente 45 % a aproximadamente 47 %. En algunas realizaciones, la etilcelulosa apropiada incluye un contenido de etoxilo de aproximadamente 45 %; aproximadamente 46 %; o aproximadamente 47 %.
Un ejemplo de etilcelulosa apropiada comercialmente disponible incluye Ethocel Medium 70 de Dow Chemical.
En algunas realizaciones, una composición terapéutica incluye etilcelulosa en una cantidad de aproximadamente 15 % en peso a aproximadamente 25 % en peso; aproximadamente 18 % en peso a aproximadamente 22 % en peso; o aproximadamente 19 % en peso a aproximadamente 21 % en peso. En algunas realizaciones, una composición terapéutica incluye etilcelulosa en una cantidad de aproximadamente 15 % en peso; aproximadamente 16 % en peso; aproximadamente 17 % en peso; aproximadamente 18 % en peso; aproximadamente 19 % en peso; aproximadamente 20 % en peso; aproximadamente 21 % en peso; aproximadamente 22 % en peso; aproximadamente 23 % en peso; aproximadamente 24 % en peso; o aproximadamente 25 % en peso. En algunas realizaciones, una composición terapéutica incluye etilcelulosa en una cantidad de aproximadamente 20.41 % en peso.
En algunas realizaciones, una composición terapéutica incluye etilcelulosa en una cantidad de aproximadamente 75 mg a aproximadamente 400 mg; aproximadamente 75 mg a aproximadamente 375 mg; aproximadamente 75 mg a aproximadamente 350 mg; aproximadamente 75 mg a aproximadamente 325 mg; aproximadamente 75 mg a aproximadamente 300 mg; aproximadamente 75 mg a aproximadamente 275 mg; aproximadamente 75 mg a aproximadamente 250 mg; aproximadamente 75 mg a aproximadamente 225 mg; aproximadamente 75 mg a aproximadamente 200 mg; aproximadamente 75 mg a aproximadamente 175 mg; aproximadamente 75 mg a aproximadamente 150 mg; aproximadamente 75 mg a aproximadamente 125 mg; aproximadamente 80 mg a aproximadamente 120 mg; aproximadamente 85 mg a aproximadamente 115 mg; aproximadamente 90 mg a aproximadamente 110 mg; o aproximadamente 95 mg a aproximadamente 105 mg. En algunas realizaciones, una composición terapéutica incluye etilcelulosa en una cantidad de aproximadamente 75 mg; aproximadamente 80 mg; aproximadamente 85 mg; aproximadamente 90 mg; aproximadamente 95 mg; aproximadamente 100 mg; aproximadamente 105 mg; aproximadamente 110 mg; aproximadamente 115 mg; aproximadamente 120 mg; aproximadamente 125 mg; aproximadamente 150 mg; aproximadamente 175 mg; aproximadamente 200 mg; aproximadamente 225 mg; aproximadamente 250 mg; aproximadamente 275 mg; aproximadamente 300 mg; aproximadamente 325 mg; aproximadamente 350 mg; aproximadamente 375 mg; o aproximadamente 400 mg.
Siguiendo las enseñanzas expuestas en este documento, otros agentes formadores de gel apropiados pueden incluir uno o más de los siguientes polímeros: alcohol polivinílico, hidroxipropil metil celulosa, carbómeros, etil celulosa, acetato de celulosa, propionato de acetato de celulosa, butirato de acetato de celulosa, ftalato de acetato de celulosa y triacetato de celulosa, éter de celulosa, éster de celulosa, éter éster de celulosa y celulosa, resinas acrílicas que comprenden copolímeros sintetizados a partir de ésteres de ácido acrílico y metacrílico, el polímero acrílico se puede seleccionar del grupo que consiste en copolímeros de ácido acrílico y ácido metacrílico, copolímeros de metacrilato de metilo, metacrilatos de etoxi etilo, ciano etilo, metacrilato, poli (ácido acrílico), poli (ácido metacrílico), copolímero de alquilamida de ácido metacrílico, poli (metacrilato de metilo), polimetacrilato, copolímero de poli (metacrilato de metilo), poliacrilamida, copolímero de metacrilato de aminoalquilo, poli (anhídrido de ácido metacrílico) y copolímeros de metacrilato de glicidilo
Cualquiera de los polímeros descritos anteriormente se puede combinar entre sí o combinar con otros polímeros apropiados, y tales combinaciones están dentro del alcance de la presente invención.
En una realización, la presente invención puede prevenir menos o igual a aproximadamente 95 %, 94 %, 70 %, 60 %, 54 %, 50 %, 45 %, 40 %, 36 %, 32 %, 30 %, 27 %, 20 %, 10 %, 9 %, 6 %, 5 % o 2 % de la cantidad total de un producto farmacéutico susceptible de abuso en una forma de dosificación que se recupera de un disolvente. Alternativamente, en algunas realizaciones, la presente invención puede prevenir menos o igual a aproximadamente 95 %, 94 %, 70 %, 60 %, 54 %, 50 %, 45 %, 40 %, 36 %, 32 %, 30 %, 27 %, 20 %, 10 %, 9 %, 6 %, 5 % o 2 % de la cantidad total de compuesto precursor se convierte químicamente de compuesto precursor a un fármaco susceptible de abuso. Alternativamente, en algunas realizaciones, la presente invención puede prevenir menos o igual a aproximadamente 95 %, 94 %, 70 %, 60 %, 54 %, 50 %, 45 %, 40 %, 36 %, 32 %, 30 %, 27 %, 20 %, 10 %, 9 %, 6 %, 5 % o 2 % de la cantidad total de cualquier fármaco que se convierte de que se ha recuperado.
Los agentes descritos anteriormente se pueden optimizar a la luz de las enseñanzas expuestas en este documento según sea necesario o deseado en términos de viscosidad, peso molecular, etc. La presente invención se puede usar para fabricar formulaciones de liberación inmediata y liberación controlada de fármacos. Las formulaciones de liberación controlada pueden incluir liberación retardada, liberación bimodal y trimodal, preparaciones de dosificación sólida oral de liberación prolongada y sostenida. En algunas realizaciones, las composiciones terapéuticas de liberación inmediata de la presente invención incluyen polímeros asociados con formulaciones de liberación controlada. En algunas realizaciones, las composiciones terapéuticas de liberación inmediata de la presente invención incluyen polímeros asociados con formulaciones de liberación controlada en una cantidad de al menos aproximadamente 75 % en peso; al menos aproximadamente 70 % en peso; al menos aproximadamente 65 % en peso; al menos aproximadamente 60 % en peso; al menos aproximadamente 55 % en peso; al menos aproximadamente 50 % en peso; al menos aproximadamente 45 % en peso; al menos aproximadamente 40 % en peso; al menos aproximadamente 35 % en peso; al menos aproximadamente 30 % en peso; al menos aproximadamente 25 % en peso; al menos aproximadamente 20 % en peso; al menos aproximadamente 15 % en peso; al menos aproximadamente 10 % en peso; o al menos aproximadamente 5 % en peso.
Proporciones de constituyentes
En algunas realizaciones, un primer polímero gelificante está presente en combinación con uno o más constituyentes diferentes (por ejemplo, un polímero formador de gel o un triglicérido).
En algunas realizaciones, un primer polímero gelificante está presente en combinación con uno o más polímeros formadores de gel diferentes. En ciertas realizaciones, el primer polímero formador de gel es hidroxipropilcelulosa y un segundo polímero es un óxido de etileno tal como óxido de polietileno. En ciertas realizaciones, el primer polímero formador de gel es etilcelulosa y un segundo polímero es un óxido de etileno tal como óxido de polietileno. En ciertas realizaciones, el primer polímero formador de gel es hidroxipropilcelulosa y un segundo polímero es etilcelulosa.
En una realización, la proporción entre un primer polímero formador de gel y otro polímero formador de gel en peso es o es aproximadamente una de las siguientes proporciones: 10:1, 9:1, 7:1, 6:1, 5:1, 4:1, 3:1, 2:1, 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:6, 1:7, 1:8, 1:9, y 1:10. En algunas realizaciones, se pueden usar dos polímeros formadores de gel diferentes. Como se usa en este documento, se puede entender que "diferente" significa químicamente diferente y/o físicamente distinto, tal como diferencias en viscosidad, tamaño de partícula, forma, densidad, etc. En algunas realizaciones, una composición incluye tres o más polímeros formadores de gel, en la que la proporción entre dos polímeros formadores de gel está según las proporciones anteriores.
En una realización, la proporción entre hidroxipropilcelulosa y otro polímero formador de gel en peso es o es aproximadamente una de las siguientes proporciones: 10:1, 9:1, 7:1, 6:1, 5:1, 4:1, 3:1,2:1, 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:6, 1:7, 1:8, 1:9, y 1:10. En una realización, la proporción entre etilcelulosa y otro polímero formador de gel en peso es o es aproximadamente una de las siguientes proporciones: 10:1, 9:1, 7:1, 6:1, 5:1, 4:1, 3:1, 2:1, 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:6, 1:7, 1:8, 1:9, y 1:10. En una realización, la proporción entre el óxido de polietileno y otro polímero formador de gel en peso es o es aproximadamente una de las siguientes proporciones: 10:1,9:1, 7:1,6:1,5:1,4:1,3:1,2:1, 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:6, 1:7, 1:8, 1:9, y 1:10.
En una realización, la proporción entre hidroxipropilcelulosa y óxido de polietileno en peso es o es aproximadamente una de las siguientes proporciones: 10:1, 9:1, 7:1,6:1, 5:1,4:1, 3:1,2:1, 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:6, 1:7, 1:8, 1:9, y 1:10. En una realización, la proporción entre etilcelulosa y óxido de polietileno en peso es o es aproximadamente una de las siguientes proporciones: 10:1, 9:1, 7:1,6:1, 5:1, 4:1, 3:1, 2:1, 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:6, 1:7, 1:8, 1:9, y 1:10. En una realización, la proporción entre hidroxipropilcelulosa y etilcelulosa en peso es o es aproximadamente una de las siguientes proporciones: 10:1, 9:1, 7:1, 6:1, 5:1, 4:1, 3:1, 2:1, 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:6, 1:7, 1:8, 1:9, y 1:10.
En otras realizaciones, la proporción de hidroxipropilcelulosa y otro polímero formador de gel en peso está entre o está entre aproximadamente 5:1 y 1:10. En otras realizaciones, la proporción de hidroxipropilcelulosa y otro polímero formador de gel en peso está entre o está entre aproximadamente 4:1 y 1:10. En otras realizaciones, la proporción de hidroxipropilcelulosa y otro polímero formador de gel en peso está entre o está entre aproximadamente 6:1 y 1:10. En otras realizaciones, la proporción de hidroxipropilcelulosa y otro polímero formador de gel en peso está entre o está entre aproximadamente 7:1 y 1:10. En otras realizaciones, la proporción de hidroxipropilcelulosa y otro polímero formador de gel en peso está entre o está entre aproximadamente 8:1 y 1:10. En otras realizaciones, la proporción de hidroxipropilcelulosa y otro polímero formador de gel en peso está entre o está entre aproximadamente 9:1 y 1:10. En otras realizaciones, la proporción de hidroxipropilcelulosa y otro polímero formador de gel en peso está entre o está entre aproximadamente 10:1 y 1:10.
En otras realizaciones, la proporción de óxido de polietileno y otro polímero formador de gel en peso está entre o está entre aproximadamente 5:1 y 1:10. En otras realizaciones, la proporción de óxido de polietileno y otro polímero formador de gel en peso está entre o está entre aproximadamente 4:1 y 1:10. En otras realizaciones, la proporción de óxido de polietileno y otro polímero formador de gel en peso está entre o está entre aproximadamente 6:1 y 1:10. En otras realizaciones, la proporción de óxido de polietileno y otro polímero formador de gel en peso está entre o está entre aproximadamente 7:1 y 1:10. En otras realizaciones, la proporción de óxido de polietileno y otro polímero formador de gel en peso está entre o está entre aproximadamente 8:1 y 1:10. En otras realizaciones, la proporción de óxido de polietileno y otro polímero formador de gel en peso está entre o está entre aproximadamente 9:1 y 1:10. En otras realizaciones, la proporción de óxido de polietileno y otro polímero formador de gel en peso está entre o está entre aproximadamente 10:1 y 1:10.
En otras realizaciones, la proporción de etilcelulosa y otro polímero formador de gel en peso está entre o está entre aproximadamente 5:1 y 1:10. En otras realizaciones, la proporción de etilcelulosa y otro polímero formador de gel en peso está entre o está entre aproximadamente 4:1 y 1:10. En otras realizaciones, la proporción de etilcelulosa y otro polímero formador de gel en peso está entre o está entre aproximadamente 6:1 y 1:10. En otras realizaciones, la proporción de etilcelulosa y otro polímero formador de gel en peso está entre o está entre aproximadamente 7:1 y 1:10. En otras realizaciones, la proporción de etilcelulosa y otro polímero formador de gel en peso está entre o está entre aproximadamente 8:1 y 1:10. En otras realizaciones, la proporción de etilcelulosa y otro polímero formador de gel en peso está entre o está entre aproximadamente 9:1 y 1:10. En otras realizaciones, la proporción de etilcelulosa y otro polímero formador de gel en peso está entre o está entre aproximadamente 10:1 y 1:10.
En ciertas realizaciones, un polímero formador de gel que forma un gel en un disolvente polar está presente en combinación con un polímero formador de gel que forma un gel en un disolvente no polar. En algunas realizaciones, la proporción entre un polímero formador de gel que forma un gel en un disolvente polar y un polímero formador de gel que forma un gel en un disolvente no polar en peso es o es aproximadamente una de las siguientes proporciones: 10:1, 9:1, 7:1, 6:1, 5:1, 4:1, 3:1, 2:1, 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:6, 1:7, 1:8, 1:9, y 1:10.
En otras realizaciones, la proporción de un polímero formador de gel que forma un gel en un disolvente polar y un polímero formador de gel que forma un gel en un disolvente no polar en peso está entre aproximadamente 5:1 y 1:10. En otras realizaciones, la proporción de un polímero formador de gel que forma un gel en un disolvente polar y un polímero formador de gel que forma un gel en un disolvente no polar en peso está entre o está entre aproximadamente 4:1 y 1:10. En otras realizaciones, la proporción de un polímero formador de gel que forma un gel en un disolvente polar y un polímero formador de gel que forma un gel en un disolvente no polar en peso está entre o está entre aproximadamente 6:1 y 1:10. En otras realizaciones, la proporción de un polímero formador de gel que forma un gel en un disolvente polar y un polímero formador de gel que forma un gel en un disolvente no polar en peso está entre o está entre aproximadamente 7:1 y 1:10. En otras realizaciones, la proporción de un polímero formador de gel que forma un gel en un disolvente polar y un polímero formador de gel que forma un gel en un disolvente no polar en peso está entre o está entre aproximadamente 8:1 y 1:10. En otras realizaciones, la proporción de un polímero formador de gel que forma un gel en un disolvente polar y un polímero formador de gel que forma un gel en un disolvente no polar en peso está entre o está entre aproximadamente 9:1 y 1:10. En otras realizaciones, la proporción de un polímero formador de gel que forma un gel en un disolvente polar y un polímero formador de gel que forma un gel en un disolvente no polar en peso está entre o está entre aproximadamente 10:1 y 1:10.
En algunas realizaciones, un primer polímero gelificante está presente en combinación con uno o más triglicéridos. En algunas realizaciones, la proporción entre un primer polímero gelificante y un triglicérido en peso es o es aproximadamente una de las siguientes proporciones: 10:1, 9:1, 7:1, 6:1, 5:1, 4:1, 3:1, 2:1, 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:6, 1:7, 1:8, 1:9, y 1:10.
En ciertas realizaciones, el primer polímero gelificante es hidroxipropilcelulosa. En ciertas realizaciones donde el primer polímero gelificante es hidroxipropilcelulosa, el triglicérido es triestearina. En una realización, la proporción entre hidroxipropilcelulosa y triestearina en peso es o es aproximadamente una de las siguientes proporciones: 10:1, 9:1, 7:1, 6:1, 5:1, 4:1, 3:1, 2:1, 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:6, 1:7, 1:8, 1:9, y 1:10. En ciertas realizaciones donde el primer polímero gelificante es hidroxipropilcelulosa, el triglicérido es aceite de palma hidrogenado. En una realización, la proporción entre hidroxipropilcelulosa y aceite de palma hidrogenado en peso es o es aproximadamente una de las siguientes proporciones: 10:1, 9:1, 7:1, 6:1, 5:1, 4:1, 3:1, 2:1, 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:6, 1:7, 1:8, 1:9, y 1:10.
En ciertas realizaciones, el primer polímero gelificante es óxido de polietileno. En ciertas realizaciones donde el primer polímero gelificante es óxido de polietileno, el triglicérido es triestearina. En una realización, la proporción entre óxido de polietileno y triestearina en peso es o es aproximadamente una de las siguientes proporciones: 10:1, 9:1, 7:1,6:1, 5:1, 4:1, 3:1, 2:1, 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:6, 1:7, 1:8, 1:9, y 1:10. En ciertas realizaciones donde el primer polímero gelificante es óxido de polietileno, el triglicérido es aceite de palma hidrogenado. En una realización, la proporción entre el óxido de polietileno y el aceite de palma hidrogenado en peso es o es aproximadamente una de las siguientes proporciones: 10:1, 9:1, 7:1, 6:1, 5:1, 4:1, 3:1, 2:1, 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:6, 1:7, 1:8, 1:9, y 1:10.
En otras realizaciones, la proporción de un primer polímero gelificante y un triglicérido en peso está entre o está entre aproximadamente 5:1 y 1:10. En otras realizaciones, la proporción de un primer polímero gelificante y un triglicérido en peso está entre o está entre aproximadamente 4:1 y 1:10. En otras realizaciones, la proporción de un primer polímero gelificante y un triglicérido en peso está entre o está entre aproximadamente 6:1 y 1:10. En otras realizaciones, la proporción de un primer polímero gelificante y un triglicérido en peso está entre o está entre aproximadamente 7:1 y 1:10. En otras realizaciones, la proporción de un primer polímero gelificante y un triglicérido en peso está entre o está entre aproximadamente 8:1 y 1:10. En otras realizaciones, la proporción de un primer polímero gelificante y un triglicérido en peso está entre o está entre aproximadamente 9:1 y 1:10. En otras realizaciones, la proporción de un primer polímero gelificante y un triglicérido en peso está entre o está entre aproximadamente 10:1 y 1:10.
En ciertas realizaciones el primer polímero gelificante es hidroxipropilcelulosa. En ciertas realizaciones donde el primer polímero gelificante es hidroxipropilcelulosa, el triglicérido es triestearina. En algunas realizaciones, la proporción de hidroxipropilcelulosa y triestearina en peso está entre o está entre aproximadamente 5:1 y 1:10. En otras realizaciones, la proporción de la proporción de hidroxipropilcelulosa y triestearina en peso está entre o está entre aproximadamente 4:1 y 1:10. En otras realizaciones, la proporción de la proporción de hidroxipropilcelulosa y triestearina en peso está entre o está entre aproximadamente 6:1 y 1:10. En otras realizaciones, la proporción de la proporción de hidroxipropilcelulosa y triestearina en peso está entre o está entre aproximadamente 5 7:1 y 1:10. En otras realizaciones, la proporción de la proporción de hidroxipropilcelulosa y triestearina en peso está entre o está entre aproximadamente 8:1 y 1:10. En otras realizaciones, la proporción de la proporción de hidroxipropilcelulosa y triestearina en peso está entre o está entre aproximadamente 9:1 y 1:10. En otras realizaciones, la proporción de la proporción de hidroxipropilcelulosa y triestearina en peso está entre o está entre aproximadamente 10:1 y 1:10.
En ciertas otras realizaciones donde el primer polímero gelificante es hidroxipropilcelulosa, el triglicérido es aceite de palma hidrogenado. En algunas realizaciones, la proporción de hidroxipropilcelulosa y aceite de palma hidrogenado en peso está entre o está entre aproximadamente 5:1 y 1:10. En otras realizaciones, la proporción de la proporción de hidroxipropilcelulosa y aceite de palma hidrogenado en peso está entre o está entre aproximadamente 4:1 y 1:10. En otras realizaciones, la proporción de la proporción de hidroxipropilcelulosa y aceite de palma hidrogenado en peso está entre o está entre aproximadamente 6:1 y 1:10. En otras realizaciones, la proporción de la proporción de hidroxipropilcelulosa y aceite de palma hidrogenado en peso está entre o está entre aproximadamente 7:1 y 1:10. En otras realizaciones, la proporción de la proporción de hidroxipropilcelulosa y aceite de palma hidrogenado en peso está entre o está entre aproximadamente 8:1 y 1:10. En otras realizaciones, la proporción de la proporción de hidroxipropilcelulosa y aceite de palma hidrogenado en peso está entre o está entre aproximadamente 9:1 y 1:10. En otras realizaciones, la proporción de la proporción de hidroxipropilcelulosa y aceite de palma hidrogenado en peso está entre o está entre aproximadamente 10:1 y 1:10.
En ciertas realizaciones el primer polímero gelificante es óxido de polietileno. En ciertas realizaciones donde el primer polímero gelificante es óxido de polietileno, el triglicérido es triestearina. En algunas realizaciones, la proporción de óxido de polietileno y triestearina en peso está entre o está entre aproximadamente 5:1 y 1:10. En otras realizaciones, la proporción de la proporción de óxido de polietileno y triestearina en peso está entre o está entre aproximadamente 4:1 y 1:10. En otras realizaciones, la proporción de la proporción de óxido de polietileno y triestearina en peso está entre o está entre aproximadamente 6:1 y 1:10. En otras realizaciones, la proporción de la proporción de óxido de polietileno y triestearina en peso está entre o está entre aproximadamente 7:1 y 1:10. En otras realizaciones, la proporción de la proporción de óxido de polietileno y triestearina en peso está entre o está entre aproximadamente 8:1 y 1:10. En otras realizaciones, la proporción de la proporción de óxido de polietileno y triestearina en peso está entre o está entre aproximadamente 9:1 y 1:10. En otras realizaciones, la proporción de la proporción de óxido de polietileno y triestearina en peso está entre o está entre aproximadamente 10:1 y 1:10.
En ciertas otras realizaciones donde el primer polímero gelificante es óxido de polietileno, el triglicérido es aceite de palma hidrogenado. En algunas realizaciones, la proporción de óxido de polietileno y aceite de palma hidrogenado en peso está entre o está entre aproximadamente 5:1 y 1:10. En otras realizaciones, la proporción de la proporción de óxido de polietileno y aceite de palma hidrogenado en peso está entre o está entre aproximadamente 4:1 y 1:10. En otras realizaciones, la proporción de la proporción de óxido de polietileno y aceite de palma hidrogenado en peso está entre o está entre aproximadamente 6:1 y 1:10. En otras realizaciones, la proporción de la proporción de óxido de polietileno y aceite de palma hidrogenado en peso está entre o está entre aproximadamente 7:1 y 1:10. En otras realizaciones, la proporción de la proporción de óxido de polietileno y aceite de palma hidrogenado en peso está entre o está entre aproximadamente 8:1 y 1:10. En otras realizaciones, la proporción de la proporción de óxido de polietileno y aceite de palma hidrogenado en peso está entre o está entre aproximadamente 9:1 y 1:10. En otras realizaciones, la proporción de la proporción de óxido de polietileno y aceite de palma hidrogenado en peso está entre o está entre aproximadamente 10:1 y 1:10.
4. Constituyentes adicionales
La presente invención también puede incluir opcionalmente otros ingredientes para mejorar la fabricación de formas de dosificación a partir de una composición farmacéutica de la presente invención y/o alterar el perfil de liberación de una forma de dosificación que incluye una composición farmacéutica de la presente invención, que incluye rellenos, desintegrantes, deslizantes y lubricantes
a. Rellenos
Algunas realizaciones de la presente invención incluyen uno o más rellenos/diluyentes farmacéuticamente aceptables.
En algunas realizaciones, una composición terapéutica incluye cualquier aglutinante o relleno apropiado. En algunas realizaciones, una composición terapéutica incluye celulosa microcristalina. En algunas realizaciones, la celulosa microcristalina apropiada puede tener un tamaño de partícula promedio que varía de 20 a aproximadamente 200 pm, de preferencia aproximadamente 100 pm. En algunas realizaciones, la densidad varía de 1.512 a 1.668 g/cm3. En ciertas realizaciones, la celulosa microcristalina apropiada debería tener un peso molecular de aproximadamente 36,000. Otros ingredientes pueden incluir azúcares y/o polioles.
Un ejemplo de celulosa microcristalina apropiada disponible comercialmente incluye Avicel PH102 de FMC Corporation.
En algunas realizaciones, una composición terapéutica incluye celulosa microcristalina en una cantidad de aproximadamente 20 % en peso a aproximadamente 35 % en peso; aproximadamente 22 % en peso a aproximadamente 32 % en peso; aproximadamente 24 % en peso a aproximadamente 30 % en peso; o aproximadamente 26 % en peso a aproximadamente 28 % en peso. En algunas realizaciones, una composición terapéutica incluye celulosa microcristalina en una cantidad de aproximadamente 20 % en peso; aproximadamente 21 % en peso; aproximadamente 22 % en peso; aproximadamente 23 % en peso; aproximadamente 24 % en peso; aproximadamente 25 % en peso; aproximadamente 26 % en peso; aproximadamente 27 % en peso; aproximadamente 28 % en peso; aproximadamente 29 % en peso; aproximadamente 30 % en peso; aproximadamente 31 % en peso; aproximadamente 32 % en peso; aproximadamente 33 % en peso; aproximadamente 34 % en peso; o aproximadamente 35 % en peso. En algunas realizaciones, una composición terapéutica incluye aproximadamente 26.94 % en peso.
En ciertas realizaciones, una composición terapéutica incluye celulosa microcristalina en una cantidad de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 160 mg; aproximadamente 105 mg a aproximadamente 155 mg; aproximadamente 110 mg a aproximadamente 150 mg; aproximadamente 115 mg a aproximadamente 145 mg; aproximadamente 120 mg a aproximadamente 140 mg; aproximadamente 125 mg a aproximadamente 135 mg; o aproximadamente 120 mg a aproximadamente 135 mg. En ciertas realizaciones, una composición terapéutica incluye celulosa microcristalina en una cantidad de aproximadamente 100 mg; aproximadamente 105 mg; aproximadamente 110 mg; aproximadamente 115 mg; aproximadamente 120 mg; aproximadamente 125 mg; aproximadamente 130 mg; aproximadamente 135 mg; aproximadamente 140 mg; aproximadamente 145 mg; aproximadamente 150 mg; o 155 mg. En algunas realizaciones, una composición terapéutica incluye aproximadamente 132 mg celulosa microcristalina.
En algunas realizaciones de la invención, los rellenos que pueden estar presentes en aproximadamente 10 a 65 por ciento en peso sobre una base de peso seco, también funcionan como aglutinantes en el sentido de que no solo imparten propiedades cohesivas al material dentro de la formulación, sino que también pueden aumentar el peso en masa de una formulación directamente comprimible (como se describe a continuación) para lograr un peso de formulación aceptable para la compresión directa. En algunas realizaciones, los rellenos adicionales no necesitan proporcionar el mismo nivel de propiedades cohesivas que los aglutinantes seleccionados, pero pueden ser capaces de contribuir a la homogeneidad de la formulación y resistir la segregación de la formulación una vez combinada. Además, los rellenos preferidos no tienen un efecto perjudicial sobre la fluidez de la composición o el perfil de disolución de los comprimidos formados.
b. Desintegrantes
La presente invención reivindicada incluye uno o más desintegrantes farmacéuticamente aceptables seleccionados del grupo que consiste en crospovidona, almidón glicolato de sodio y croscarmelosa de sodio. Tales desintegrantes son conocidos para un experto en el arte. En algunas realizaciones, una composición terapéutica incluye crospovidona (tal como Polyplasdone® XL) que tiene un tamaño de partícula de aproximadamente 400 micras y una densidad de aproximadamente 1.22 g/ml. En algunas realizaciones, los desintegrantes pueden incluir, pero no se limitan a, almidón glicolato de sodio (Explotab®) que tiene un tamaño de partícula de aproximadamente 104 micras y una densidad de aproximadamente 0.756 g/ml, almidón (por ejemplo, Almidón 21) que tiene un tamaño de partícula de aproximadamente 2 a aproximadamente 32 micras y una densidad de aproximadamente 0.462 g/ml, y croscarmelosa de sodio (Ac-Di Sol) que tiene un tamaño de partícula de aproximadamente 37 a aproximadamente 73.7 micras y una densidad de aproximadamente 0.529 g/ml. El desintegrante seleccionado debe contribuir a la capacidad de compresión, fluidez y homogeneidad de la formulación. Además, el desintegrante puede minimizar la segregación y proporcionar un perfil de liberación inmediata a la formulación. En la técnica, se entiende que un producto farmacológico de liberación inmediata permite que los fármacos se disuelvan sin la intención de retrasar o prolongar la disolución o absorción del fármaco tras la administración, a diferencia de los productos que están formulados para hacer que el fármaco esté disponible durante un período prolongado después de la administración. En algunas realizaciones, los desintegrantes están presentes en una cantidad desde aproximadamente 2 % en peso a aproximadamente 25 % en peso.
En algunas realizaciones, una composición terapéutica incluye crospovidona en una cantidad de aproximadamente 15 % en peso a aproximadamente 25 % en peso; aproximadamente 18 % en peso a aproximadamente 22 % en peso; o aproximadamente 19 % en peso a aproximadamente 21 % en peso. En algunas realizaciones, una composición terapéutica incluye crospovidona en una cantidad de aproximadamente 15 % en peso; aproximadamente 16 % en peso; aproximadamente 17 % en peso; aproximadamente 18 % en peso; aproximadamente 19 % en peso; aproximadamente 20 % en peso; aproximadamente 21 % en peso; aproximadamente 22 % en peso; aproximadamente 23 % en peso; aproximadamente 24 % en peso; o aproximadamente 25 % en peso. En algunas realizaciones, una composición terapéutica incluye crospovidona en una cantidad de aproximadamente 20.41 % en peso.
En algunas realizaciones, una composición terapéutica incluye crospovidona en una cantidad de aproximadamente 75 mg a aproximadamente 125 mg; aproximadamente 80 mg a aproximadamente 120 mg; aproximadamente 85 mg a aproximadamente 115 mg; aproximadamente 90 mg a aproximadamente 110 mg; o aproximadamente 95 mg a aproximadamente 105 mg. En algunas realizaciones, una composición terapéutica incluye crospovidona en una cantidad de aproximadamente 75 mg; aproximadamente 80 mg; aproximadamente 85 mg; aproximadamente 90 mg; aproximadamente 95 mg; aproximadamente 100 mg; aproximadamente 105 mg; aproximadamente 110 mg; aproximadamente 115 mg; aproximadamente 120 mg; o aproximadamente 125 mg.
C. Deslizantes
En una realización, la presente invención puede incluir uno o más deslizantes farmacéuticamente aceptables, que incluyen pero no se limitan a dióxido de silicio coloidal. En una realización, se puede usar dióxido de silicio coloidal (Cab-O-Sil®) que tiene una densidad de aproximadamente 0.029 a aproximadamente 0.040 g/ml para mejorar las características de flujo de la formulación. Tales deslizantes se pueden proporcionar en una cantidad desde aproximadamente 0.1 % en peso a aproximadamente 1 % en peso; aproximadamente 0.2 % en peso a aproximadamente 0.8 % en peso; o aproximadamente 0.2 a aproximadamente 6 % en peso. En algunas realizaciones, una composición terapéutica incluye a deslizante en una cantidad de aproximadamente 0.1 % en peso; aproximadamente 0.2 % en peso; aproximadamente 0.3 % en peso; aproximadamente 0.4 % en peso; aproximadamente 0.5 % en peso; aproximadamente 0.6 % en peso; aproximadamente 0.7 % en peso; aproximadamente 0.8 % en peso; aproximadamente 0.9 % en peso; o aproximadamente 1 % en peso. En algunas realizaciones, una composición terapéutica incluye un deslizante en una cantidad de aproximadamente 0.41 % en peso. En algunas realizaciones, una composición terapéutica incluye un deslizante en una cantidad de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 10 mg; aproximadamente 1 mg a aproximadamente 5 mg; o aproximadamente 1 mg a aproximadamente 3 mg. En algunas realizaciones, una composición terapéutica incluye a deslizante en una cantidad de aproximadamente 1 mg; aproximadamente 2 mg; aproximadamente 3 mg; aproximadamente 4 mg; aproximadamente 5 mg; aproximadamente 6 mg; aproximadamente 7 mg; aproximadamente 8 mg; aproximadamente 9 mg; o aproximadamente 10 mg.
Sin embargo, se entenderá, en base a esta invención, que si bien el dióxido de silicio coloidal es un deslizante particular, se podrían usar otros deslizantes que tienen propiedades similares que se conocen o se desarrollarán, siempre que sean compatibles con otros excipientes y el ingrediente activo en el formulación y que no afectan significativamente la fluidez, homogeneidad y capacidad de compresión de la formulación.
d. Lubricantes
En una realización, la presente invención puede incluir uno o más lubricantes farmacéuticamente aceptables, que incluyen pero no se limitan a estearato de magnesio. En algunas realizaciones, el estearato de magnesio tiene un tamaño de partícula de aproximadamente 450 a aproximadamente 550 micras y una densidad de aproximadamente 1.00 a aproximadamente 1.80 g/ml. En algunas realizaciones de la presente invención, una composición terapéutica incluye estearato de magnesio que tiene un tamaño de partícula desde aproximadamente 5 a aproximadamente 50 micras y una densidad desde aproximadamente 0.1 a aproximadamente 1.1 g/ml. En ciertas realizaciones, el estearato de magnesio puede contribuir a reducir la fricción entre una pared del troquel y una composición farmacéutica de la presente invención durante la compresión y puede facilitar la expulsión de los comprimidos, facilitando así el procesamiento. En algunas realizaciones, el lubricante resiste la adhesión a punzones y troqueles y/o ayuda en el flujo del polvo en una tolva y/o dentro de un troquel. En algunas realizaciones, los lubricantes apropiados son estables y no se polimerizan dentro de la formulación una vez combinados. Otros lubricantes que exhiben propiedades aceptables o comparables incluyen ácido esteárico, aceites hidrogenados, estearil fumarato de sodio, polietilenglicoles y Lubritab®.
En ciertas realizaciones, una composición terapéutica incluye lubricante en una cantidad de aproximadamente 0.1 % en peso a aproximadamente 5 % en peso; aproximadamente 0.1 % en peso a aproximadamente 3 % en peso; aproximadamente 0.1 % en peso a aproximadamente 1 % en peso; o aproximadamente 0.1 % en peso a aproximadamente 0.5 % en peso. En algunas realizaciones, una composición terapéutica incluye lubricante en una cantidad de aproximadamente 0.1 % en peso; aproximadamente 0.2 % en peso; aproximadamente 0.3 % en peso; aproximadamente 0.4 % en peso; aproximadamente 0.5 % en peso; aproximadamente 0.6 % en peso; aproximadamente 0.7 % en peso; aproximadamente 0.8 % en peso; aproximadamente 0.9 % en peso; o aproximadamente 1 % en peso. En algunas realizaciones, una composición terapéutica incluye lubricante en una cantidad de aproximadamente 0.5 mg a aproximadamente 5 mg; aproximadamente 0.5 mg a aproximadamente 3 mg; o 0.5 mg a aproximadamente 1.5 mg. En algunas realizaciones, una composición terapéutica incluye lubricante en una cantidad de aproximadamente 0.5 mg; aproximadamente 1 mg; aproximadamente 1.5 mg; aproximadamente 2 mg; aproximadamente 2.5 mg; aproximadamente 3 mg; aproximadamente 4 mg; aproximadamente 5 mg; aproximadamente 6 mg; aproximadamente 7 mg; aproximadamente 8 mg; aproximadamente 9 mg; o aproximadamente 10 mg.
En ciertas realizaciones, los criterios más importantes para la selección de los excipientes son que los excipientes deben lograr una buena uniformidad de contenido y liberar el ingrediente activo según se desee. Los excipientes, al tener excelentes propiedades de unión y homogeneidad, así como una buena capacidad de compresión, cohesión y fluidez en forma combinada, minimizan la segregación de los polvos en la tolva durante la compresión directa.
B. Métodos de fabricación
En algunas realizaciones, cualquiera de los constituyentes puede o no ser secuestrado de los otros constituyentes durante la fabricación o en la forma de dosificación final (por ejemplo, comprimido o cápsula). En algunas realizaciones, uno o más de los constituyentes (por ejemplo, polímeros formadores de gel, que incluyen óxido de polietileno, hidroxipropilcelulosa y etilcelulosa, triglicéridos, que incluyen triestearina y aceite de palma hidrogenado, desintegrante, rellenos y/o fármacos susceptibles de abuso) pueden ser secuestrados. En algunas realizaciones, uno o más de los constituyentes (por ejemplo, polímeros formadores de gel, que incluyen óxido de polietileno, hidroxipropilcelulosa y etilcelulosa, triglicéridos, que incluyen triestearina y aceite de palma hidrogenado, desintegrante, rellenos y/o fármacos susceptibles de abuso) se mezcla y/o mezclados de manera que toda una porción de los constituyentes esté en contacto con otros constituyentes y/o no estén secuestrados.
Una composición farmacéutica de la presente invención reivindicada que incluye uno o más fármacos, uno o más triglicéridos, y opcionalmente otros ingredientes, se puede modificar y procesar para formar una forma de dosificación de la presente invención. De esta manera, una composición disuasoria de abuso que comprende triglicéridos, agentes formadores de gel, eméticos y cualquier otro ingrediente opcional se puede colocar en capas, recubrir, aplicar, mezclar, formar una matriz y/o mezclar con un fármaco y opcionalmente otros ingredientes, efectivamente así una composición terapéutica de la presente invención.
Las formulaciones y formas de dosificación apropiadas de la presente invención incluyen comprimidos preparados por compresión fabricados a partir de una composición farmacéutica de la presente invención. Las formas de dosificación pueden ser de cualquier forma, incluida la forma regular o irregular, dependiendo de las necesidades del artesano.
Los comprimidos preparados por compresión que incluyen las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden ser comprimidos de compresión directa o comprimidos de compresión no directa. En algunas realizaciones, se puede preparar una forma de dosificación de la presente invención mediante granulación en húmedo y granulación en seco (por ejemplo, compactación por rodillo o doble compresión). El método de preparación y el tipo de excipientes se seleccionan para dar a la formulación del comprimido las características físicas deseadas que permiten la compresión rápida de los comprimidos. Después de la compresión, los comprimidos deben tener una serie de atributos adicionales tales como apariencia, dureza, capacidad de desintegración y un perfil de disolución aceptable.
La elección de los rellenos y otros excipientes por lo general dependientes de las propiedades químicas y físicas del fármaco, el comportamiento de la mezcla durante el procesamiento y las propiedades de los comprimidos finales. Se entiende que el ajuste de tales parámetros está dentro de la comprensión general de un experto en la técnica relevante. Las rellenos y excipientes apropiados se describen con más detalle previamente.
La fabricación de una forma de dosificación de la presente invención puede implicar la compresión directa y los métodos de granulación en húmedo y en seco, que incluyen la doble compresión y la compactación con rodillo. En algunas realizaciones, se prefiere el uso de técnicas de compresión directa debido al menor tiempo de procesamiento y ventajas de coste.
De acuerdo con lo anterior, y como se describen más adelante, una composición farmacéutica directamente comprimible de la presente invención puede diseñar siguiendo las enseñanzas expuestas en este documento que pueden disuadir uno o más de a) abuso parenteral de un fármaco, b) abuso por inhalación de un fármaco, c) abuso oral de un fármaco, y d) conversión de un fármaco mediante procedimientos ilícitos.
Las etapas de preparación de las composiciones o formas de dosificación incluyen la etapa de proporcionar uno o más fármacos descritos anteriormente y un triglicérido que tenga un punto de fusión y solubilidad deseados en un disolvente no polar como se describe anteriormente y/o proporcionar una cantidad de polímero formador de gel que tenga un peso molecular deseado o viscosidad como se describió anteriormente, un desintegrante y/u otros ingredientes en las cantidades descritas anteriormente.
Al controlar el punto de fusión y/o la solubilidad del triglicérido, se puede formar una composición terapéutica apropiada para su uso para disuadir el abuso de fármacos. En algunas realizaciones, además de las rutas de abuso mencionadas anteriormente, una composición según la presente invención inhibe la cristalización y extracción de un fármaco susceptible de abuso de un fármaco o compuesto precursor.
C. Disuasión de abuso
1. Interferencia con la cristalización y extracción de un fármaco susceptible de abuso
Las composiciones de algunas realizaciones de la presente invención pueden restringir, reducir o disminuir la cristalización y la capacidad de extracción de un fármaco susceptible de abuso que se convierte por medios ilícitos de un fármaco precursor, tal como metanfetamina o metionina convertida a partir de una pseudoefedrina precursora, obtenida de la dosis de la forma de dosificación de pseudoefedrina. Sin estar sujetos a un modo de acción particular, en algunas realizaciones, las composiciones terapéuticas de la presente invención pueden interferir con la cristalización de un fármaco susceptible de abuso formando un complejo en solución con el fármaco convertido. El triglicérido presente en las composiciones de algunas realizaciones de la presente invención es soluble en solventes orgánicos no polares. Los ejemplos de tales disolventes incluyen, pero no se limitan a, ciclohexano, nonano, octano, heptano, pentano y mezclas de los mismos, que incluyen, pero no se limitan a Coleman Fuel (también denominado nafta o gas blanco).
La conversión de ciertos compuestos precursores, incluida la pseudoefedrina, en metanfetamina se puede intentar mediante varios métodos, incluido el método Nazi, el método del fósforo rojo y el método de batido y horneado. En algunas realizaciones, las composiciones terapéuticas de la presente invención inhiben la extracción de un fármaco convertido de la solución, tal como la solución de "un recipiente" del método de batido y horneado.
Triestearina
En una realización, una composición terapéutica incluye pseudoefedrina HCl, óxido de polietileno, hidroxipropilcelulosa, celulosa microcristalina, triestearina, crospovidona, y estearato de magnesio. La composición terapéutica puede incluir pseudoefedrina HCl en una cantidad de aproximadamente 6.1 % en peso, hidroxipropilcelulosa en una cantidad de aproximadamente 20.4 % en peso; celulosa microcristalina en una cantidad de aproximadamente 39.4 % en peso, triestearina en una cantidad de aproximadamente 10.2 % en peso crospovidona en una cantidad de aproximadamente 20.4 % en peso; y estearato de magnesio en una cantidad de aproximadamente 0.4 % en peso. Un comprimido de 490 mg de tal formulación puede incluir 30 mg de pseudoefedrina HCl; 15 mg de óxido de polietileno; 100 mg de hidroxipropilcelulosa; 193 mg de celulosa microcristalina; 50 mg de triestearina; 100 mg de crospovidona; y 2 mg de estearato de magnesio. En tal realización, la hidroxipropilcelulosa apropiada tiene un peso molecular de aproximadamente 1,150,000 y una viscosidad de aproximadamente 1,500 a aproximadamente 3,000. Tal composición terapéutica puede proporcionar un producto de liberación inmediata.
Una realización de la presente invención es la siguiente:
Formulación 1
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La formulación demuestra un producto de liberación inmediata que puede inhibir la extracción de metanfetamina o metcatinona a partir de un disolvente no polar formando un complejo con la metanfetamina o la metcatinona en solución. Los ejemplos de tales disolventes incluyen, entre otros, Coleman Fuel.
En general, se sabe que el método de batido y horneado se emplea en la producción de metanfetamina a pequeña escala (cantidades en gramos). La formulación 1 se probó por interferencia con la extracción de metanfetamina convertida.
Se molieron 100 comprimidos de pseudoefedrina de la formulación 1 con un molinillo de café. Las píldoras en polvo se mezclaron con 3/4 tazas (o aproximadamente 180 mL) de nitrato de amonio. El polvo se transfirió a una botella de 1 L y se combinó con 450 ml de combustible COLEMAN®, A tapa de botella de hidróxido de sodio triturado (se registró la cantidad de gramos) y 1 tapa de botella de agua (se registró la cantidad de ml). La botella se cerró y la mezcla se agitó con una barra de agitación magnética durante 5 minutos antes de liberar la presión. Se agregaron A tapa de hidróxido de sodio triturado (se registró la cantidad de gramos) cada 20 minutos mientras se agitaba, hasta que se agregaron un total de 30 g de hidróxido de sodio durante 2 horas. A continuación, la mezcla se filtró a través de papel de filtro estriado en un matraz de 1 L. Se burbujeó cloruro de hidrógeno gaseoso a través del filtrado durante aproximadamente 1 minuto. El precipitado se recogió por decantación del líquido o filtración durante aproximadamente 30 minutos. El precipitado resultante era un semisólido pegajoso y contenía aproximadamente 50 % de metanfetamina HCl.
Al analizar el sólido seco, se descubrió que el rendimiento de reacción global de metanfetamina HCl recuperado era del 5.7 %. El rendimiento típico de metanfetamina HCl de un producto disponible en el mercado, tal como SUDAFED®, es mayor que aproximadamente el 80 %.
Aceite de palma hidrogenado
En una realización, una composición terapéutica incluye pseudoefedrina HCl, óxido de polietileno, hidroxipropilcelulosa, celulosa microcristalina, aceite de palma hidrogenado, crospovidona y estearato de magnesio. La composición terapéutica puede incluir pseudoefedrina HCl en una cantidad de aproximadamente 6.1 % en peso, hidroxipropilcelulosa en una cantidad de aproximadamente 20.4 % en peso; celulosa microcristalina en una cantidad de aproximadamente 39.4 % en peso, aceite de palma hidrogenado en una cantidad de aproximadamente 10.2 % en peso crospovidona en una cantidad de aproximadamente 20.4 % en peso; y estearato de magnesio en una cantidad de aproximadamente 0.4 % en peso. Un comprimido de 490 mg de tal formulación puede incluir 30 mg de pseudoefedrina HCl; 15 mg de óxido de polietileno; 100 mg de hidroxipropilcelulosa; 193 mg de celulosa microcristalina; 50 mg de aceite de palma hidrogenado; 100 mg de crospovidona; y 2 mg de estearato de magnesio. En tal realización, la hidroxipropilcelulosa apropiada tiene un peso molecular de aproximadamente 1,150,000 y una viscosidad de aproximadamente 1,500 a aproximadamente 3,000. Tal composición terapéutica puede proporcionar un producto de liberación inmediata.
Una realización de la presente invención es la siguiente:
Formulación 2
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En general, se sabe que el método de batido y horneado se emplea en la producción de metanfetamina a pequeña escala (cantidades en gramos). La formulación 2 se probó por interferencia con la extracción de metanfetamina convertida.
Se molieron 100 comprimidos de pseudoefedrina de la formulación 2 con un molinillo de café. Las píldoras en polvo se mezclaron luego con 3/4 tazas (o aproximadamente 180 mL) de nitrato de amonio. El polvo se transfirió a una botella de 1 L y se combinó con 450 mL de combustible COLEMAN®, A tapa de botella de hidróxido de sodio triturado (se registró la cantidad de gramos) y 1 tapa de botella de agua (se registró la cantidad de mL). La botella se cerró y la mezcla se agitó con una barra de agitación magnética durante 5 minutos antes de liberar la presión. Se agregó A tapa de hidróxido de sodio triturado (se registró la cantidad de gramos) cada 20 minutos mientras se agitaba, hasta que se agregó un total de 30 g de hidróxido de sodio durante 2 horas. A continuación, la mezcla se filtró a través de papel de filtro estriado en un matraz de 1 L. Se burbujeó cloruro de hidrógeno gaseoso a través del filtrado durante aproximadamente 1 minuto. El precipitado se recogió por decantación del líquido o filtración durante aproximadamente 30 minutos. El precipitado resultante era un semisólido pegajoso y contenía aproximadamente 50 % de metanfetamina HCl.
El rendimiento típico del producto comercial es mayor de aproximadamente 80 %. Al analizar el sólido seco, se descubrió que el rendimiento de reacción global de metanfetamina HCl recuperada era del 5.7 %.
Como se usa en este documento, se entiende que el término "aproximadamente" significa ± 10 % del valor referenciado. Por ejemplo, se entiende que "aproximadamente el 45 %" significa literalmente del 40.5 % al 49.5 %.

Claims (14)

REIVINDICACIONES
1. Una composición de liberación inmediata apropiada para reducir la conversión química de un compuesto precursor incluido en la composición en un fármaco susceptible de abuso que comprende:
un compuesto precursor que se puede usar en una síntesis química de un fármaco que es susceptible de abuso; un triglicérido en una cantidad de 1 a 50 % en peso de la composición;
hidroxipropilcelulosa;
óxido de polietileno; y
un desintegrante seleccionado del grupo que consiste en crospovidona, almidón glicolato de sodio y croscarmelosa de sodio.
2. La composición según la reivindicación 1, que es una composición terapéutica,
en la que el compuesto precursor es
una cantidad farmacéuticamente eficaz de pseudoefedrina o una sal del mismo.
3. La composición de la reivindicación 1, en la que la hidroxipropilcelulosa tiene una viscosidad de aproximadamente 1,500 mPa a aproximadamente 3,000 mPa en una concentración de 1 % en agua.
4. La composición de la reivindicación 1, en la que la hidroxipropilcelulosa tiene un peso molecular de aproximadamente 1,150,000.
5. La composición de la reivindicación 1, en la que el óxido de polietileno está presente en una cantidad de aproximadamente 3 % en peso a aproximadamente 10 % en peso, preferiblemente en una cantidad de aproximadamente 5 % en peso a aproximadamente 7 % en peso.
6. La composición de la reivindicación 1, en la que el triglicérido tiene un punto de fusión de aproximadamente 50 °C a aproximadamente 80 °C.
7. La composición de la reivindicación 1, en la que el triglicérido es triestearina.
8. La composición de la reivindicación 1, en la que el desintegrante es crospovidona y está presente en una cantidad de aproximadamente 15 % en peso a aproximadamente 25 % en peso, preferiblemente en una cantidad de aproximadamente 18 % en peso a aproximadamente 22 % en peso.
9. La composición de la reivindicación 1, que comprende además un deslizante, en el que el deslizante comprende preferiblemente dióxido de silicio coloidal.
10. La composición de la reivindicación 1, que comprende además un lubricante.
11. La composición de la reivindicación 10, en la que el lubricante comprende estearato de magnesio.
12. La composición de la reivindicación 1, en la que la composición es un supositorio, cápsula, cápsulas diarias, píldora, gel, cápsula de gelatina blanda o forma de comprimido.
13. La composición terapéutica de la reivindicación 2, en la que la composición está en forma de dosis unitaria, preferiblemente una forma de dosis unitaria de compresión directa.
14. Un método de fabricación de una composición de liberación inmediata apropiado para reducir la conversión química del compuesto precursor incluido en la composición en un fármaco susceptible de abuso que comprende: proporcionar ingredientes que comprenden: un compuesto precursor que se puede usar en una síntesis química de un fármaco que es susceptible de abuso; un triglicérido en una cantidad de 1 a 50 % en peso de la composición, hidroxipropilcelulosa; óxido de polietileno y un desintegrante seleccionado del grupo que consiste en crospovidona, almidón glicolato de sodio y croscarmelosa de sodio; y
comprimir directamente los ingredientes en una forma de dosis unitaria.
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