Nothing Special   »   [go: up one dir, main page]

ES2885054T3 - Inducción, detección y mejora mediada por ultrasonido de la cavitación estable - Google Patents

Inducción, detección y mejora mediada por ultrasonido de la cavitación estable Download PDF

Info

Publication number
ES2885054T3
ES2885054T3 ES17164338T ES17164338T ES2885054T3 ES 2885054 T3 ES2885054 T3 ES 2885054T3 ES 17164338 T ES17164338 T ES 17164338T ES 17164338 T ES17164338 T ES 17164338T ES 2885054 T3 ES2885054 T3 ES 2885054T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
ultrasonic energy
transducer
frequency
level
ultrasonic
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES17164338T
Other languages
English (en)
Inventor
Christy K Holland
Saurabh Datta
T Douglas Mast
Nikolas Ivancevich
Kathryn Elizabeth Hitchcock
Kevin Haworth
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
University of Cincinnati
Original Assignee
University of Cincinnati
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by University of Cincinnati filed Critical University of Cincinnati
Application granted granted Critical
Publication of ES2885054T3 publication Critical patent/ES2885054T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61NELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
    • A61N7/00Ultrasound therapy
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61BDIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B17/00Surgical instruments, devices or methods, e.g. tourniquets
    • A61B17/22Implements for squeezing-off ulcers or the like on the inside of inner organs of the body; Implements for scraping-out cavities of body organs, e.g. bones; Calculus removers; Calculus smashing apparatus; Apparatus for removing obstructions in blood vessels, not otherwise provided for
    • A61B17/22004Implements for squeezing-off ulcers or the like on the inside of inner organs of the body; Implements for scraping-out cavities of body organs, e.g. bones; Calculus removers; Calculus smashing apparatus; Apparatus for removing obstructions in blood vessels, not otherwise provided for using mechanical vibrations, e.g. ultrasonic shock waves
    • A61B17/22012Implements for squeezing-off ulcers or the like on the inside of inner organs of the body; Implements for scraping-out cavities of body organs, e.g. bones; Calculus removers; Calculus smashing apparatus; Apparatus for removing obstructions in blood vessels, not otherwise provided for using mechanical vibrations, e.g. ultrasonic shock waves in direct contact with, or very close to, the obstruction or concrement
    • A61B17/2202Implements for squeezing-off ulcers or the like on the inside of inner organs of the body; Implements for scraping-out cavities of body organs, e.g. bones; Calculus removers; Calculus smashing apparatus; Apparatus for removing obstructions in blood vessels, not otherwise provided for using mechanical vibrations, e.g. ultrasonic shock waves in direct contact with, or very close to, the obstruction or concrement the ultrasound transducer being inside patient's body at the distal end of the catheter
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61BDIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B8/00Diagnosis using ultrasonic, sonic or infrasonic waves
    • A61B8/06Measuring blood flow
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61BDIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B8/00Diagnosis using ultrasonic, sonic or infrasonic waves
    • A61B8/08Detecting organic movements or changes, e.g. tumours, cysts, swellings
    • A61B8/0808Detecting organic movements or changes, e.g. tumours, cysts, swellings for diagnosis of the brain
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61BDIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B8/00Diagnosis using ultrasonic, sonic or infrasonic waves
    • A61B8/48Diagnostic techniques
    • A61B8/481Diagnostic techniques involving the use of contrast agent, e.g. microbubbles introduced into the bloodstream
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61BDIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B17/00Surgical instruments, devices or methods, e.g. tourniquets
    • A61B2017/00017Electrical control of surgical instruments
    • A61B2017/00137Details of operation mode
    • A61B2017/00154Details of operation mode pulsed
    • A61B2017/00172Pulse trains, bursts, intermittent continuous operation
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61BDIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B17/00Surgical instruments, devices or methods, e.g. tourniquets
    • A61B2017/00017Electrical control of surgical instruments
    • A61B2017/00137Details of operation mode
    • A61B2017/00154Details of operation mode pulsed
    • A61B2017/00181Means for setting or varying the pulse energy
    • A61B2017/0019Means for setting or varying the pulse width
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61BDIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B17/00Surgical instruments, devices or methods, e.g. tourniquets
    • A61B2017/00017Electrical control of surgical instruments
    • A61B2017/00137Details of operation mode
    • A61B2017/00154Details of operation mode pulsed
    • A61B2017/00194Means for setting or varying the repetition rate
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61BDIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B17/00Surgical instruments, devices or methods, e.g. tourniquets
    • A61B17/22Implements for squeezing-off ulcers or the like on the inside of inner organs of the body; Implements for scraping-out cavities of body organs, e.g. bones; Calculus removers; Calculus smashing apparatus; Apparatus for removing obstructions in blood vessels, not otherwise provided for
    • A61B17/22004Implements for squeezing-off ulcers or the like on the inside of inner organs of the body; Implements for scraping-out cavities of body organs, e.g. bones; Calculus removers; Calculus smashing apparatus; Apparatus for removing obstructions in blood vessels, not otherwise provided for using mechanical vibrations, e.g. ultrasonic shock waves
    • A61B2017/22005Effects, e.g. on tissue
    • A61B2017/22007Cavitation or pseudocavitation, i.e. creation of gas bubbles generating a secondary shock wave when collapsing
    • A61B2017/22008Cavitation or pseudocavitation, i.e. creation of gas bubbles generating a secondary shock wave when collapsing used or promoted
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61BDIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B17/00Surgical instruments, devices or methods, e.g. tourniquets
    • A61B17/22Implements for squeezing-off ulcers or the like on the inside of inner organs of the body; Implements for scraping-out cavities of body organs, e.g. bones; Calculus removers; Calculus smashing apparatus; Apparatus for removing obstructions in blood vessels, not otherwise provided for
    • A61B2017/22082Implements for squeezing-off ulcers or the like on the inside of inner organs of the body; Implements for scraping-out cavities of body organs, e.g. bones; Calculus removers; Calculus smashing apparatus; Apparatus for removing obstructions in blood vessels, not otherwise provided for after introduction of a substance
    • A61B2017/22088Implements for squeezing-off ulcers or the like on the inside of inner organs of the body; Implements for scraping-out cavities of body organs, e.g. bones; Calculus removers; Calculus smashing apparatus; Apparatus for removing obstructions in blood vessels, not otherwise provided for after introduction of a substance ultrasound absorbing, drug activated by ultrasound
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61MDEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M37/00Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin
    • A61M37/0092Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin using ultrasonic, sonic or infrasonic vibrations, e.g. phonophoresis
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61NELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
    • A61N7/00Ultrasound therapy
    • A61N2007/0039Ultrasound therapy using microbubbles
    • GPHYSICS
    • G01MEASURING; TESTING
    • G01SRADIO DIRECTION-FINDING; RADIO NAVIGATION; DETERMINING DISTANCE OR VELOCITY BY USE OF RADIO WAVES; LOCATING OR PRESENCE-DETECTING BY USE OF THE REFLECTION OR RERADIATION OF RADIO WAVES; ANALOGOUS ARRANGEMENTS USING OTHER WAVES
    • G01S7/00Details of systems according to groups G01S13/00, G01S15/00, G01S17/00
    • G01S7/52Details of systems according to groups G01S13/00, G01S15/00, G01S17/00 of systems according to group G01S15/00
    • G01S7/52017Details of systems according to groups G01S13/00, G01S15/00, G01S17/00 of systems according to group G01S15/00 particularly adapted to short-range imaging
    • G01S7/52023Details of receivers
    • G01S7/52036Details of receivers using analysis of echo signal for target characterisation
    • G01S7/52038Details of receivers using analysis of echo signal for target characterisation involving non-linear properties of the propagation medium or of the reflective target

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Surgery (AREA)
  • Radiology & Medical Imaging (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Mechanical Engineering (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Surgical Instruments (AREA)

Abstract

Un agente nucleante y un agente trombolítico para su uso en un método para mejorar la cavitación estable durante la sonotrombólisis, comprendiendo el método: administrar el agente nucleante y el agente trombolítico a una zona de tratamiento de un paciente; proporcionar un nivel determinado de energía ultrasónica sustancialmente a través de toda la zona de tratamiento del paciente, en donde el nivel determinado de energía ultrasónica es producido por un transductor fuente (22) y comprende una frecuencia ultrasónica fundamental; detectar un nivel disperso de energía ultrasónica, en donde el nivel disperso de energía ultrasónica es recibido por un transductor detector (24) y comprende una frecuencia derivada de la frecuencia ultrasónica fundamental seleccionada del grupo que consiste en una frecuencia subarmónica, una frecuencia ultraarmónica, y combinaciones de las mismas; caracterizado por que el nivel determinado de energía ultrasónica se proporciona en intervalos separados por períodos de descanso, durando cada intervalo una duración de intervalo y durando cada período de descanso una duración de período de descanso, en donde no se proporciona energía ultrasónica durante los períodos de descanso, y el método comprende, además: modificar la duración de intervalo y de período de descanso para mejorar la cavitación estable durante la sonotrombólisis dejando el transductor fuente encendido cuando el nivel disperso de energía ultrasónica recibida por el detector indica actividad continua de burbujas, e iniciar un período de descanso cuando el nivel disperso de energía ultrasónica recibida por el detector disminuye o no se detecta cavitación.

Description

DESCRIPCIÓN
Inducción, detección y mejora mediada por ultrasonido de la cavitación estable
La presente descripción se refiere a métodos y sistemas de inducción, detección y mejora de la cavitación estable utilizando ultrasonido y, más específicamente, a métodos y sistemas de inducción, detección pasiva y mejora de la cavitación estable durante la sonotrombólisis. La presente invención se refiere a un agente nucleante y un agente trombolítico para su uso en un método para mejorar la cavitación estable durante la sonotrombólisis.
Debido a la prevalencia de la enfermedad trombo-oclusiva en todo el mundo y a la necesidad de mejorar los tratamientos clínicos, se ha investigado el ultrasonido, ya sea solo o en combinación con fármacos trombolíticos, para mejorar la recanalización en pacientes con esta enfermedad. Una enfermedad trombo-oclusiva común es el ictus isquémico, por el cual un coágulo dentro de un vaso en el cerebro interrumpe el suministro de sangre al tejido cerebral. La aparición de ictus isquémicos está muy extendida, con más de setecientas mil apariciones dentro de los Estados Unidos cada año. Los ictus isquémicos se producen como resultado de una pérdida de suministro de sangre a una porción del cerebro que puede ser provocada por una trombosis, una embolia o una hipoperfusión. Los ictus isquémicos pueden provocar una variedad de complicaciones físicas que incluyen daño neurológico permanente y la muerte. Cuando el tejido cerebral se ve privado de oxígeno durante más de 60-90 segundos, el tejido cerebral pierde su función; cuando el tejido cerebral se ve privado de oxígeno durante más de tres horas, da como resultado en lesiones irreversibles, las cuales conducen al infarto. De este modo, la capacidad de tratar rápidamente un ictus es fundamental para la supervivencia de un paciente que sufre un ictus isquémico.
Actualmente, el tratamiento del ictus isquémico generalmente se limita a terapias trombolíticas, por las cuales un coágulo de sangre se rompe o se disuelve. La American Heart Association [Asociación Estadounidense del Corazón] recomienda la administración del agente trombolítico activador del plasminógeno tisular ("tPA") para el tratamiento de ictus isquémicos. Sin embargo, esta terapia presenta una serie de inconvenientes. Por ejemplo, la administración de un activador de plasminógeno tisular recombinante ("rt-PA") es únicamente moderadamente eficaz, dando como resultado un 30% más de probabilidad de poca o ninguna discapacidad en los pacientes tratados con rt-PA en comparación con un control a los 3 meses. Además, existe una incidencia del 6,4% de hemorragia intracerebral en pacientes que reciben esta terapia trombolítica. De este modo, existe una necesidad sustancial de terapias mejoradas para tratar los ictus isquémicos.
Se ha demostrado que la adición de ultrasonido con intensidades y frecuencias clínicamente pertinentes mejora la tasa de algunas terapias trombolíticas in vitro. Por otra parte, recientemente, se ha observado una correlación entre la cavitación estable y la trombólisis mejorada mediante ultrasonido. La cavitación es la formación, la oscilación y/o el colapso de burbujas gaseosas y/o de vapor en un líquido debido a un campo de presión acústica. En particular, la cavitación estable da como resultado emisiones a frecuencias subarmónicas y ultraarmónicas de la frecuencia de excitación principal.
Actualmente, los métodos de detección de la cavitación incluyen una variedad de técnicas, incluidas la detección de cavitación acústica y la detección de cavitación óptica. Sin embargo, estos métodos de detección también son limitados. Además, todavía no se han empleado métodos de detección para mejorar la cavitación estable durante la sonotrombólisis. De este modo, se necesitan métodos y sistemas adicionales para la inducción, la detección y la mejora mediada por ultrasonido de la cavitación estable.
El documento US 2007/0265560 A1 describe un sistema para tratar una oclusión dentro de la vasculatura de un paciente con energía ultrasónica, que comprende un catéter, un miembro irradiador de ultrasonido, un generador de señales de ultrasonido, una bomba de infusión configurada para bombear un compuesto terapéutico hacia el interior del lumen de suministro de fluido, y un controlador configurado para controlar el generador de señales de ultrasonido y la bomba de infusión. En algunas realizaciones, el compuesto terapéutico es un compuesto terapéutico de microburbujas.
En esta memoria, se describe y proporciona un sistema para inducir y detectar pasivamente la cavitación estable, comprendiendo el sistema una matriz de transductor anular de dos elementos que tiene un transductor fuente y un transductor detector, y un excitador ultrasónico adaptado para generar energía que se puede convertir en el transductor fuente en energía ultrasónica adecuada para penetrar una zona de tratamiento de un paciente. El sistema está adaptado para proporcionar un nivel determinado de energía ultrasónica y para recibir un nivel disperso de energía ultrasónica sustancialmente a través de toda la zona de tratamiento del paciente, en el que el transductor fuente proporciona una frecuencia ultrasónica que es una frecuencia ultrasónica fundamental, y el transductor detector recibe una frecuencia ultrasónica que es una frecuencia derivada de la frecuencia ultrasónica fundamental seleccionada del grupo que consiste en una frecuencia subarmónica, una frecuencia ultraarmónica y combinaciones de las mismas.
También se describe en esta memoria un método para inducir y detectar pasivamente una cavitación estable durante la sonotrombólisis. El método comprende proporcionar un nivel determinado de energía ultrasónica sustancialmente a través de una zona de tratamiento de un paciente y detectar un nivel disperso de energía ultrasónica. El nivel determinado de energía ultrasónica es producido por un transductor fuente y comprende una frecuencia ultrasónica fundamental. El nivel disperso de energía ultrasónica es recibido por un transductor detector y comprende una frecuencia derivada de la frecuencia ultrasónica fundamental seleccionada del grupo que consiste en una frecuencia subarmónica, una frecuencia ultraarmónica y combinaciones de las mismas, en donde la detección de la frecuencia derivada es indicativa de una cavitación estable durante la sonotrombólisis.
En una realización, la invención proporciona un agente nucleante y un agente trombolítico para su uso en un método para mejorar la cavitación estable durante la sonotrombólisis, comprendiendo el método administrar el agente nucleante y el agente trombolítico a una zona de tratamiento de un paciente y proporcionar un nivel determinado de energía ultrasónica sustancialmente a través de toda la zona de tratamiento del paciente. El nivel determinado de energía ultrasónica es producido por un transductor fuente y comprende una frecuencia ultrasónica fundamental. Se detecta un nivel disperso de energía ultrasónica, en donde el nivel disperso de energía ultrasónica es recibido por un transductor detector y comprende una frecuencia derivada de la frecuencia ultrasónica fundamental seleccionada del grupo que consiste en una frecuencia subarmónica, una frecuencia ultraarmónica y combinaciones de las mismas. El nivel determinado de energía ultrasónica se proporciona en intervalos separados por períodos de descanso, durando cada intervalo una duración de intervalo y durando cada período de descanso una duración de período de descanso, en donde no se proporciona energía ultrasónica durante los períodos de descanso. La duración de intervalo y de período de descanso se modifican para mejorar la cavitación estable durante la sonotrombólisis dejando el transductor fuente encendido cuando el nivel disperso de energía ultrasónica recibida por el detector indica actividad continua de burbujas, e iniciar un período de descanso cuando el nivel disperso de energía ultrasónica recibida por el detector disminuye o no se detecta cavitación.
Estas y otras características y ventajas de estas y otras diversas realizaciones según la presente invención y descripción resultarán más evidentes a la vista de los dibujos, de la descripción detallada y de las reivindicaciones provistas en esta memoria.
La siguiente descripción detallada de las realizaciones de la presente invención y la descripción se pueden entender mejor cuando se leen junto con los siguientes dibujos, donde una estructura similar se indica con números de referencia similares, y en los que:
La figura 1 es un esquema de un aparato para inducir y detectar pasivamente la cavitación estable durante experimentos de trombólisis mejorada mediante ultrasonido con adquisición de datos de microscopía de vídeo.
La figura 2 es un esquema de una matriz anular de dos elementos para sonotrombólisis de 120 kHz y detección de cavitación pasiva de 60 kHz.
La figura 3 es un esquema del nivel determinado de energía ultrasónica que se proporciona en intervalos separados por períodos de descanso, en donde sustancialmente no se proporciona energía ultrasónica durante los períodos de descanso. El intervalo incluye una actividad de ultrasonido de onda continua o de onda pulsada del transductor fuente; el período de descanso es un período inactivo. La duración de intervalo se determina evaluando la duración de la cavitación estable y la duración de período de descanso se selecciona para permitir el flujo de entrada de un agente nucleante o un agente de contraste de ultrasonido.
La figura 4 es un diagrama de bloques de un sistema de control y detección de cavitación estable pasivo para trombólisis mejorada mediante ultrasonido.
La figura 5 es un gráfico que ilustra una pérdida de masa de coágulo con tratamiento en un modelo de arteria carótida porcina ex vivo con flujos y presiones fisiológicas de 0-8 ml/min y 80-120 mmHg, respectivamente.
La figura 6 ilustra el patrón de haz de sección transversal computado para un transductor fuente desenfocado de 120 kHz y un detector de cavitación pasivo anular de 60 kHz circundante.
La figura 7 es un gráfico que ilustra la dosis de cavitación relativa estable promedio en el modelo de arteria carótida porcina ex vivo con flujos y presiones fisiológicas. La dosis de cavitación estable se midió en un intervalo de presiones acústicas de pico a pico dentro de una arteria carótida porcina extirpada viva y se normalizó mediante la dosis de cavitación estable máxima dentro de ese vaso para producir una dosis relativa en unidades arbitrarias. Las barras de error representan la desviación estándar. Estos datos indican que una amplitud de presión de pico a pico de aproximadamente 0,44 MPa produce la mayor dosis de cavitación estable en promedio.
La figura 8 ilustra la actividad de cavitación estable y una dosis de cavitación total versus el tiempo de activación de ultrasonido (es decir, duración de intervalo) en un modelo de arteria carótida porcina ex vivo con flujos y presiones fisiológicas. La potencia de cavitación estable decae en función del tiempo. Mediante la integración de la señal de potencia en el tiempo a través de múltiples pulsos, se calculó la dosis de cavitación de 30 minutos total y se calculó el tiempo de activación que produjo la dosis de cavitación máxima. El sistema es hecho funcionar con el tiempo de activación que proporciona la dosis de cavitación máxima, o en el centro de la anchura de 90% de la dosis de cavitación.
La figura 9 es un gráfico que ilustra la optimización del ultrasonido de tiempo de activación en el modelo de arteria carótida porcina ex vivo con flujos y presiones fisiológicas. Para una presión seleccionada (aproximadamente 0,44 MPa), se muestran doce ensayos, mostrándose el tiempo de activación óptimo para cada ensayo en azul, extendiéndose las barras de error hasta el 90% del tiempo de activación óptimo. El tiempo de activación óptimo es el tiempo durante el cual un ensayo de 30 minutos daría la dosis de cavitación máxima.
Los expertos en la materia aprecian que los elementos de las figuras se ilustran por motivos de sencillez y claridad y no están necesariamente dibujados a escala. Por ejemplo, las dimensiones de algunos de los elementos de las figuras pueden ser exageradas con respecto a otros elementos, así como piezas convencionales retiradas, para ayudar a mejorar la comprensión de las diversas realizaciones de la presente invención.
Los siguientes términos se utilizan en la presente solicitud:
En el contexto de la cavitación estable, los términos "inducir" e "inducción" se utilizan indistintamente en esta memoria para hacer referencia a la nucleación o inicio de la cavitación estable. En el contexto de la detección pasiva de la cavitación estable, el término "pasivamente" se emplea en esta memoria para hacer referencia a recibir una señal con un transductor o hidrófono que se utiliza exclusivamente para recibir un nivel emitido y/o disperso de energía ultrasónica a partir de burbujas activadas acústicamente. En el contexto de un sistema para inducir y detectar pasivamente la cavitación estable, el término "pasivo" se emplea en esta memoria para hacer referencia a un transductor y/o un hidrófono que se utiliza exclusivamente para recibir un nivel emitido y/o disperso de energía ultrasónica a partir de burbujas activadas acústicamente.
El término "cavitación" se emplea en esta memoria para hacer referencia a la formación, la oscilación y/o el colapso de burbujas gaseosas y/o de vapor en un líquido debido a un campo de presión acústica. La cavitación generalmente se clasifica en dos tipos: cavitación estable y cavitación inercial. El término "cavitación estable" se emplea en esta memoria para hacer referencia a una microburbuja o nanoburbuja que oscila en un campo de ultrasonido, por el cual las emisiones acústicas predominantes se producen no solo en la frecuencia ultrasónica fundamental y la frecuencia armónica, sino también en las frecuencias subarmónicas y ultraarmónicas. El origen de estas emisiones es una onda estacionaria no lineal, es decir, una onda de Faraday, sobre la superficie exterior de la burbuja, u oscilaciones volumétricas no lineales de la burbuja durante la pulsación en el campo sonoro. El término "cavitación inercial" se emplea en esta memoria para hacer referencia a la cavitación que da como resultado emisiones de banda ancha.
El término "trombólisis" se emplea en esta memoria para hacer referencia a la disolución o ruptura de un coágulo o trombo. El término "sonotrombólisis" se emplea en esta memoria para hacer referencia a la trombólisis mejorada mediante ultrasonido o mediada por ultrasonido.
El término "nivel determinado de energía ultrasónica" se emplea en esta memoria para hacer referencia a la amplitud de presión de pico a pico de ultrasonido que es producida por un transductor fuente.
En el caso de trombólisis, el término "zona de tratamiento" se emplea en esta memoria para hacer referencia al área que comprende un coágulo de sangre. En una realización, la zona de tratamiento es parte de un modelo vascular y comprende un coágulo de sangre. En otra realización, la zona de tratamiento está ubicada dentro de un sujeto mamífero y se refiere al área que circunda y que comprende un coágulo de sangre. En una realización específica, en el caso de sonotrombólisis de una zona de tratamiento, el término "zona de tratamiento" se refiere al área comprendida por el volumen focal de -6 dB del transductor fuente, que está alineado confocalmente con el volumen focal de -6 dB del detector de cavitación pasivo.
El término "transductor fuente" se emplea en esta memoria para hacer referencia a un transductor que produce un nivel determinado de energía ultrasónica. El término "transductor detector" se emplea en esta memoria para hacer referencia a un transductor que recibe un nivel disperso de energía ultrasónica.
El término "frecuencia ultrasónica fundamental", como se emplea en esta memoria, se refiere a la frecuencia de energía ultrasónica generada por un transductor fuente que produce ciclos de presión por unidad de tiempo. La frecuencia ultrasónica fundamental empleada en esta memoria puede oscilar de aproximadamente 100 kHz a aproximadamente 10 MHz, o de aproximadamente 100 kHz a aproximadamente 2 MHz. En una realización muy específica, la frecuencia ultrasónica fundamental es de aproximadamente 120 kHz.
Cuando la frecuencia ultrasónica fundamental activa nano o microburbujas, las burbujas dispersan energía ultrasónica a una frecuencia derivada. De este modo, el término "nivel disperso de energía ultrasónica" se emplea en esta memoria para hacer referencia a la amplitud de presión o la intensidad del ultrasonido que se dispersa a partir de nano y microburbujas activadas ultrasónicamente.
El término "frecuencia derivada" se emplea en esta memoria para hacer referencia a cualquier frecuencia ultrasónica o combinación de frecuencias ultrasónicas dispersadas mediante burbujas que experimentan una cavitación estable. La frecuencia derivada se selecciona de una frecuencia subarmónica y/o una frecuencia ultraarmónica de la frecuencia ultrasónica fundamental aplicada a una zona de tratamiento.
El término "frecuencia armónica" se emplea en esta memoria para hacer referencia a múltiplos enteros de la frecuencia ultrasónica fundamental. El término "frecuencia subarmónica" se emplea en esta memoria para hacer referencia a la mitad de la frecuencia ultrasónica fundamental. La detección de frecuencias subarmónicas dispersas es indicativa de una cavitación estable. El término "frecuencia ultraarmónica" se emplea en esta memoria para hacer referencia a múltiplos enteros de la frecuencia subarmónica, excluyendo múltiplos enteros de la frecuencia fundamental. La detección de frecuencias ultraarmónicas dispersas también es indicativa de una cavitación estable.
El término "matriz de transductor anular de dos elementos" se emplea en esta memoria para hacer referencia a una matriz que consta de dos elementos transductores, en donde un elemento anular circunda un elemento circular central. El término "transductor de un único elemento" se emplea en esta memoria para hacer referencia a un transductor de un único elemento que produce ondas de presión ultrasónicas. El término "transductor de matriz lineal" se emplea en esta memoria para hacer referencia a un transductor de elementos múltiples compuesto por una pluralidad de elementos transductores. Los elementos transductores son elementos eléctricamente separados dispuestos a lo largo de una línea o curva. El término "transductor de matriz bidimensional" se emplea en esta memoria para hacer referencia a la matriz de elementos transductores que proporcionan control de haz sobre un área de sección transversal. Si la matriz está dispuesta en anillos, o en círculos concéntricos, el control de haz proporciona un enfoque esférico a diferentes profundidades desde la cara de la matriz. En el contexto de una matriz de transductor, los elementos individuales de la matriz pueden ser cuadrados, hexagonales, anulares, circulares o cualquier otro patrón que llene el área emisora del transductor y pueda ser controlado por un sistema de excitador adecuado.
El término "distancia de Rayleigh" se emplea en esta memoria para hacer referencia al enfoque natural de un transductor, es decir, la ubicación de la cara de transductor en la que todas las ondas emitidas están en fase. La "distancia de Rayleigh" empleada en esta memoria puede oscilar de aproximadamente 0,1 centímetros a aproximadamente 30 centímetros, o de aproximadamente 0,1 centímetros a 10 centímetros. Como se emplea en esta memoria, los términos "distancia de Rayleigh", "enfoque natural" y "enfoque" son intercambiables.
El término "hidrófono" se emplea en esta memoria para hacer referencia a un micrófono configurado para registrar y/o escuchar ultrasonido disperso por burbujas acústicamente activas.
El término "excitador ultrasónico" se emplea en esta memoria para hacer referencia a un dispositivo que tiene una fuente de señal de radiofrecuencia y un amplificador de potencia. Opcionalmente, se puede emplear una circuitería de adaptación de impedancia entre el amplificador de potencia y el transductor para aumentar la eficiencia de un excitador ultrasónico.
El término "señal" se emplea en esta memoria para hacer referencia a una señal electrónica convertida, a partir de una onda de presión, en ultrasonido. El transductor de hidrófono o detector convierte una onda de presión en una señal de tensión en función del tiempo. El término "señal interrumpida" se emplea en esta memoria para hacer referencia a una señal detectada que está truncada en el tiempo de tal manera que únicamente se detectan ciertas señales del nivel disperso de energía ultrasónica y de tal manera que ciertas señales del nivel disperso de energía ultrasónica no están permitidas. Las señales del nivel disperso de energía ultrasónica que se detectan son las que se emiten desde una fuente de dispersión a una distancia particular del transductor detector.
El término "preamplificador" se emplea en esta memoria para hacer referencia a un dispositivo que prepara una señal electrónica para registrar y/o procesar. La circuitería de preamplificador puede o no estar alojada como un componente separado. En el contexto de amplificar una señal, el término "amplificar" se emplea en esta memoria para hacer referencia al aumento de la amplitud de la señal.
El término "osciloscopio digital" se emplea en esta memoria para hacer referencia a un dispositivo que convierte las tensiones medidas en información digital. Las formas de onda se muestrean con un convertidor de analógico a digital a aproximadamente dos veces la frecuencia de la componente de frecuencia más alta de la señal observada. Las muestras se almacenan y acumulan hasta que se toma una cantidad suficiente para describir la forma de onda. Entonces, las señales se vuelven a ensamblar para su visualización. En el contexto de almacenar una señal, el término "almacenar" se emplea en esta memoria para hacer referencia a un conjunto de datos que se almacena en la memoria de un microprocesador.
En el contexto de adquirir una señal, el término "adquirir" se emplea en esta memoria para hacer referencia al proceso de muestreo de la tensión recibida por el transductor detector, el hidrófono o el detector de cavitación pasivo y convertir las muestras resultantes en valores numéricos digitales que pueden ser manipulados mediante ordenador. En el contexto de adquirir una señal con un ordenador, el término "adquisición de datos" se emplea en esta memoria para hacer referencia a la conversión de formas de onda analógicas en valores digitales para su procesamiento en un ordenador.
El término "ciclo de servicio" se emplea en esta memoria para hacer referencia a la duración de pulso dividida por el período de repetición de pulso. El ciclo de servicio empleado en esta memoria puede oscilar de aproximadamente el 0,01% a aproximadamente 100%.
El término "anchura de banda" se emplea en esta memoria para hacer referencia al intervalo de frecuencias en donde la transformada de Fourier de la señal tiene una potencia por encima de aproximadamente una cuarta parte del valor máximo. En una realización específica, la anchura de banda es de aproximadamente -6 dB. Como se emplea en esta memoria, el transductor detector está configurado para recibir una anchura de banda centrada en una o más frecuencias subarmónicas y/o ultraarmónicas de la frecuencia fundamental.
El término "amplitud de presión ultrasónica" se emplea en esta memoria para hacer referencia a la amplitud de presión de pico a pico. En una realización, la amplitud de presión ultrasónica empleada en esta memoria puede oscilar de aproximadamente 0,1 MPa a aproximadamente 10,0 MPa, o de aproximadamente 0,1 MPa a aproximadamente 10,0 MPa.
En el contexto de la cavitación estable, el término "mejorado" se emplea en esta memoria para hacer referencia a un aumento en el número de burbujas activadas ultrasónicamente o a un aumento en la duración de la actividad de las burbujas. El término "burbujas activadas ultrasónicamente" se emplea en esta memoria para hacer referencia a burbujas con mayores excursiones de amplitud de vibración. En el contexto de la trombólisis, el término "mejorada" se emplea en esta memoria para hacer referencia a un aumento en la eficacia lítica o a un período de tiempo reducido para el efecto lítico. Por ejemplo, en el contexto de la trombólisis, el porcentaje de masa de coágulo perdido en presencia de un nivel predeterminado de ultrasonido fue superior a aproximadamente 80% en presencia de un agente trombolítico, un agente nucleante y un nivel determinado de ultrasonido; mientras que, en presencia de un agente trombolítico y un agente nucleante (sin ultrasonido), el porcentaje de masa de coágulo perdido fue inferior a aproximadamente 35%. De este modo, la trombólisis se mejora en presencia de ultrasonido, en comparación con la ausencia de ultrasonido.
El término "agente nucleante" se emplea en esta memoria para hacer referencia a un agente que inicia la cavitación.
El término "agente trombolítico" se emplea en esta memoria para hacer referencia a un agente terapéutico, tal como un farmacéutico, utilizado en medicina para disolver coágulos de sangre o trombos con el fin de limitar el daño provocado por la obstrucción del vaso sanguíneo.
El término "intervalo" se emplea en esta memoria para hacer referencia a ultrasonido de onda continua o de onda pulsada producido por un transductor fuente. El transductor fuente proporciona un nivel determinado de energía ultrasónica en un intervalo. El término "duración de intervalo" se emplea en esta memoria para hacer referencia al período de tiempo durante el cual se proporciona un nivel determinado de energía ultrasónica. En una realización, la duración de intervalo empleada en esta memoria puede oscilar de aproximadamente 10 milisegundos a aproximadamente 5 minutos, o de aproximadamente 10 milisegundos a aproximadamente 10 segundos.
El término "período de descanso" se emplea en esta memoria para hacer referencia a proporcionar sustancialmente ninguna energía ultrasónica. El término "duración de período de descanso" se emplea en esta memoria para hacer referencia al período de tiempo durante el cual no se proporciona sustancialmente energía ultrasónica. En una realización, la duración de período de descanso empleada en esta memoria puede oscilar de aproximadamente 1 segundo a aproximadamente 5 minutos, o de aproximadamente 1 segundo a aproximadamente 20 segundos.
El término "ultrasonido de onda continua" se emplea en esta memoria para hacer referencia a una técnica en la que un transductor emite ultrasonido de manera continua, en donde el ultrasonido se varía sinusoidalmente.
El término "ultrasonido de onda pulsada" se emplea en esta memoria para hacer referencia a una técnica en la que un transductor emite ultrasonido en pulsos o ráfagas de tono.
En el contexto de mejorar la cavitación estable, el término "ajustar el nivel determinado de energía ultrasónica" se emplea en esta memoria para hacer referencia a aumentar o disminuir la emisión de presión de pico a pico del transductor fuente.
El término "detector de cavitación pasivo" se emplea en esta memoria para hacer referencia a un transductor o un hidrófono que recibe un nivel disperso de ultrasonido de burbujas acústicamente activas. El término "matriz de transductor" se emplea en esta memoria para hacer referencia a una matriz de transductor que recibe un nivel disperso de ultrasonido de burbujas acústicamente activas.
En una realización, la matriz de transductor es una matriz de transductor pasiva.
El término "nanoburbujas" se emplea en esta memoria para hacer referencia a burbujas en la escala de tamaño de nanómetros. El término "microburbujas" se emplea en esta memoria para hacer referencia a burbujas en la escala de tamaño de micrómetros.
El término "agente de contraste de ultrasonido" se emplea en esta memoria para hacer referencia a vesículas llenas de gas (que contienen nanoburbujas o microburbujas), que se administran, por ejemplo, por vía intravenosa a la circulación sistémica para aumentar la ecogenicidad en una imagen de ultrasonido.
El término "material protector" se emplea en esta memoria para hacer referencia a una proteína, un lípido o un agente tensioactivo que evita la disolución de una burbuja atrapada.
El término "liposoma" se emplea en esta memoria para hacer referencia a una vesícula microscópica que consta de un núcleo encerrado por una o más capas de fosfolípidos, en donde los compuestos hidrófobos y/o compuestos hidrófilos pueden estar contenidos dentro del núcleo. El término "liposoma ecogénico" se emplea en esta memoria para hacer referencia a un liposoma que produce un eco cuando se expone a ultrasonido.
El término "anchura de haz" se emplea en esta memoria para hacer referencia a la extensión espacial del haz de ultrasonido en el enfoque, el enfoque natural o la distancia de Rayleigh de un transductor. En una realización, la anchura de haz es de aproximadamente -6 dB, de tal manera que la emisión de presión sea al menos una cuarta parte del valor pico (anchura de haz de -6 dB). La "anchura de haz" se puede controlar cambiando el diámetro o la apertura del transductor mientras se mantiene fija la frecuencia. La anchura de haz a la distancia de Rayleigh es aproximadamente la mitad del diámetro del transductor. La anchura de haz empleada en esta memoria puede oscilar, por ejemplo, de aproximadamente 0,1 centímetros a aproximadamente 10 centímetros.
Los términos "dosis de cavitación estable" y "dosis" se utilizan indistintamente en esta memoria para hacer referencia a la cantidad acumulativa de energía acústica detectada que se atribuye directamente a la actividad de burbujas no lineal que se genera en una frecuencia subarmónica, una frecuencia ultraarmónica y/o combinaciones de las mismas.
Las realizaciones de la presente descripción se refieren a métodos y sistemas mediados por ultrasonido de detección y mejora de la cavitación estable. En una realización, se proporciona un sistema para inducir y detectar pasivamente la cavitación estable, comprendiendo el sistema una matriz de transductor anular de dos elementos que tiene un transductor fuente y un transductor detector, y un excitador ultrasónico adaptado para generar energía que se puede convertir en el transductor fuente en energía ultrasónica adecuada para penetrar una zona de tratamiento de un paciente. El sistema está adaptado para proporcionar un nivel determinado de energía ultrasónica y para recibir un nivel disperso de energía ultrasónica sustancialmente a través de toda la zona de tratamiento del paciente, en el que el transductor fuente proporciona una frecuencia ultrasónica que es una frecuencia ultrasónica fundamental, y el transductor detector recibe una frecuencia ultrasónica que es una frecuencia derivada de la frecuencia ultrasónica fundamental seleccionada del grupo que consiste en una frecuencia subarmónica, una frecuencia ultraarmónica y combinaciones de las mismas.
Como se muestra en las figuras 1 y 2, en un aspecto de esta realización, el sistema para inducir y detectar pasivamente la cavitación estable 10 está adaptado para proporcionar un nivel determinado de energía ultrasónica y para recibir un nivel disperso de energía ultrasónica sustancialmente a través de toda la zona de tratamiento de un paciente. En un aspecto particular, el sistema para inducir y detectar pasivamente la cavitación estable 10 comprende una matriz de transductor anular de dos elementos 20.
La matriz de transductor anular de dos elementos 20 tiene un transductor fuente 22 y un transductor detector 24. La matriz de transductor anular de dos elementos 20 proporciona un nivel determinado de energía ultrasónica y recibe un nivel disperso de energía ultrasónica, de tal manera que la sonotrombólisis y la detección de cavitación estable se pueden lograr de manera sustancialmente simultánea.
El tamaño y la configuración de la matriz de transductor anular de dos elementos 20 se deben seleccionar de modo que las ondas de ultrasonido, o la energía, se puedan proporcionar sustancialmente a través de toda la zona de tratamiento de un paciente, evitando, al mismo tiempo, bioefectos potencialmente dañinos, tales como daño tisular, hemorragia petequial, alteración de la barrera hematoencefálica, coagulación térmica y/o daño celular al paciente.
El transductor fuente 22 está adaptado para proporcionar un nivel determinado de energía ultrasónica. En un aspecto particular, el transductor fuente 22 tiene una sección transversal circular que tiene un diámetro de aproximadamente 3 centímetros, y el transductor detector 24 tiene una sección transversal anular que tiene un diámetro interno de aproximadamente 3 centímetros y un diámetro externo de aproximadamente 4 centímetros. En otro aspecto, el transductor detector 24 tiene una sección transversal circular que tiene un diámetro de aproximadamente 3 centímetros, y el transductor fuente 22 tiene una sección transversal anular que tiene un diámetro interno de aproximadamente 3 centímetros y un diámetro externo de aproximadamente 4 centímetros. Sin embargo, la matriz de transductor anular de dos elementos 20 no se debería limitar a los aspectos particulares descritos en esta memoria, sino que puede comprender cualquier configuración en donde un transductor fuente 22 esté alineado confocalmente con un transductor detector 24. Por otra parte, el transductor fuente 22 puede comprender el elemento transductor anular que circunda el elemento transductor circular central, o puede comprender el elemento transductor circular central. De manera similar, el transductor detector puede comprender el elemento transductor anular que circunda el elemento transductor circular central, o puede comprender el elemento transductor circular central.
El transductor fuente 22 proporciona una frecuencia ultrasónica que es una frecuencia ultrasónica fundamental. Las frecuencias fundamentales adecuadas producidas por el transductor fuente 22 pueden oscilar de aproximadamente 100 kHz a aproximadamente 10 MHz. En un aspecto particular, el transductor fuente 22 puede producir una frecuencia ultrasónica fundamental de aproximadamente 100 kHz a aproximadamente 2 MHz. En otro aspecto, el transductor fuente 22 puede producir una frecuencia ultrasónica fundamental de aproximadamente 120 kHz.
En una realización, el transductor fuente 22 está configurado de tal manera que sea ajustable para variar el ciclo de servicio de la energía ultrasónica producida. En un aspecto particular, el transductor fuente 22 es ajustable para variar el ciclo de servicio de aproximadamente 0,01% a aproximadamente 100%. Por otra parte, el transductor fuente 22 se puede configurar de tal manera que sea ajustable para variar la anchura de haz de la energía ultrasónica producida. La anchura de haz se puede variar de tal manera que el transductor fuente 22 proporcione un nivel determinado de energía ultrasónica sustancialmente a través de toda la zona de tratamiento de un paciente. En un aspecto, el transductor fuente 22 está configurado para proporcionar una anchura de haz de aproximadamente 0,1 centímetros a aproximadamente 10 centímetros. De manera adicional, el transductor fuente 22 se puede configurar de tal manera que sea ajustable para seleccionar una amplitud de presión ultrasónica de la energía ultrasónica producida. En un aspecto particular, el transductor fuente 22 está configurado para proporcionar una amplitud de presión ultrasónica de aproximadamente 0,1 MPa a aproximadamente 10,0 MPa. En un aspecto adicional, el transductor fuente 22 está configurado para proporcionar una amplitud de presión ultrasónica de aproximadamente 0,1 MPa a aproximadamente 1,0 MPa.
El transductor detector 24 está adaptado para recibir un nivel disperso de energía ultrasónica sustancialmente a través de toda la zona de tratamiento de un paciente. En este aspecto particular, el transductor detector 24 recibe una frecuencia ultrasónica que es una frecuencia derivada de la frecuencia ultrasónica fundamental seleccionada del grupo que consiste en una frecuencia subarmónica, una frecuencia ultraarmónica y combinaciones de las mismas. En este aspecto, el transductor detector 24 está configurado para recibir una anchura de banda centrada en una o más frecuencia subarmónica y/o frecuencia ultraarmónica de la frecuencia fundamental. En otro aspecto más, el transductor detector 24 está configurado para recibir una anchura de banda centrada en la frecuencia subarmónica de aproximadamente 60 kHz.
La detección de una frecuencia derivada seleccionada del grupo que consiste en una frecuencia subarmónica, una frecuencia ultraarmónica y combinaciones de las mismas, es indicativa de una cavitación estable durante la sonotrombólisis. La dispersión de la onda incidente mediante burbujas activadas ultrasónicamente en la escala de tamaño de nanómetros o micrómetros se produce en la frecuencia central y armónicos del pulso insonificador. Sin embargo, la presencia de la mitad de la frecuencia fundamental (el subarmónico) y sus múltiplos impares (ultraarmónicos) indican la presencia de microburbujas o nanoburbujas que están cavitando de manera estable.
Como se muestra en las figuras 1 y 2, el excitador ultrasónico 30 está adaptado para generar energía eléctrica que se puede convertir en el transductor fuente 22 en energía ultrasónica adecuada para penetrar en una zona de tratamiento de un paciente. En un aspecto, el excitador ultrasónico 30 incluye un generador de funciones 40, un amplificador 50 y una red de adaptación 60. El excitador ultrasónico 30 está conectado eléctricamente al transductor fuente 22 con un cable 62, de tal manera que el sistema para inducir y detectar pasivamente la cavitación estable 10 está adaptado para proporcionar un nivel determinado de energía ultrasónica sustancialmente a través de toda la zona de tratamiento de un paciente. El excitador ultrasónico 30 puede tener un diseño convencional con un generador de frecuencia ajustable y/o un amplificador de potencia ajustable. El excitador ultrasónico 30 se debería configurar de tal manera que las ondas ultrasónicas o la energía se puedan seleccionar para proporcionar un nivel determinado de energía ultrasónica sustancialmente a través de toda la zona de tratamiento de un paciente.
En una realización, el generador de funciones 40 está conectado eléctricamente al amplificador 50 con un cable 42. El amplificador 50 amplifica la energía eléctrica generada por el generador de funciones 40.
En otra realización, la red de adaptación 60 está conectada eléctricamente al amplificador 50 con un cable 52. La red de adaptación 60 aumenta la eficiencia del excitador ultrasónico 30 mediante la circuitería de adaptación de impedancia entre el amplificador 50 y el transductor fuente 22. En este aspecto particular, la red de adaptación 60 está conectada eléctricamente al transductor fuente 22 con un cable 62.
El transductor detector 24 convierte el nivel disperso de energía ultrasónica recibida en una señal electrónica. En este aspecto particular, la frecuencia derivada recibida por el transductor detector 24 comprende una señal. En un aspecto adicional de esta realización particular, la señal recibida por el transductor detector 24 se interrumpe. En una realización, la señal se filtra de tal manera que el transductor detector 24 reciba frecuencias ultrasónicas que son sustancialmente una frecuencia derivada de la frecuencia ultrasónica fundamental. En un aspecto particular, la frecuencia derivada de la frecuencia fundamental recibida por el transductor detector 24 se selecciona del grupo que consiste en una frecuencia subarmónica, una frecuencia ultraarmónica y combinaciones de las mismas.
En aún otro aspecto de esta realización, el sistema para inducir y detectar pasivamente la cavitación estable 10 comprende, además, un preamplificador 70. El preamplificador 70 está conectado eléctricamente al transductor detector 24 con un cable 72. El preamplificador 70 amplifica la señal recibida por el transductor detector 24.
En otro aspecto más de esta realización, el sistema para inducir y detectar pasivamente la cavitación estable 10 comprende, además, un osciloscopio digital 80. El osciloscopio digital 80 está conectado eléctricamente al preamplificador 70 con un cable 82. El osciloscopio digital 80 almacena la señal amplificada por el preamplificador 70.
En otro aspecto más de esta realización, el sistema para inducir y detectar pasivamente la cavitación estable 10 comprende, además, un ordenador 90. El ordenador 90 está conectado eléctricamente al osciloscopio digital 80 con un cable 92. El ordenador 90 adquiere la señal almacenada en el osciloscopio digital 80. El ordenador 90 proporciona la adquisición de datos a partir de la señal almacenada en el osciloscopio digital 80.
En aún otro aspecto más de esta realización, el sistema para inducir y detectar pasivamente la cavitación estable 10 comprende, además, un hidrófono (que no se muestra). El hidrófono está adaptado para recibir un nivel disperso de energía ultrasónica sustancialmente a través de toda la zona de tratamiento de un paciente. En un aspecto particular, el hidrófono convierte el nivel disperso de energía ultrasónica recibida en una señal electrónica. En este aspecto particular, la frecuencia derivada recibida por el hidrófono comprende una señal. En un aspecto adicional, la señal recibida por el hidrófono se interrumpe, de tal manera que el hidrófono recibe un nivel disperso de energía ultrasónica que se trunca para recibir únicamente señales desde una distancia seleccionada.
En otra realización de la presente descripción, se proporciona un método para inducir y detectar pasivamente la cavitación estable durante la sonotrombólisis, comprendiendo el método proporcionar un nivel determinado de energía ultrasónica sustancialmente a través de una zona de tratamiento de un paciente y detectar un nivel disperso de energía ultrasónica. El nivel determinado de energía ultrasónica es producido por un transductor fuente 22 y comprende una frecuencia ultrasónica fundamental. El nivel disperso de energía ultrasónica es recibido por un transductor detector 24 y comprende una frecuencia derivada de la frecuencia ultrasónica fundamental seleccionada del grupo que consiste en una frecuencia subarmónica, una frecuencia ultraarmónica y combinaciones de las mismas, en donde la detección de la frecuencia derivada es indicativa de una cavitación estable durante la sonotrombólisis.
El método para detectar pasivamente la cavitación estable comprende proporcionar un nivel determinado de energía ultrasónica sustancialmente a través de toda la zona de tratamiento de un paciente, en donde el nivel determinado de energía ultrasónica es producido por un transductor fuente 22, y detectar un nivel disperso de energía ultrasónica, en donde el nivel disperso de energía ultrasónica es recibido por un transductor detector 24. En un aspecto particular, el transductor fuente 22 y el transductor detector 24 comprenden una matriz de transductor anular de dos elementos 20. En un aspecto adicional, el transductor fuente 22 tiene una sección transversal circular que tiene un diámetro de aproximadamente 3 centímetros, y el transductor detector 24 tiene una sección transversal anular que tiene un diámetro interno de aproximadamente 3 centímetros y un diámetro externo de aproximadamente 4 centímetros. En otro aspecto, el transductor detector 24 tiene una sección transversal circular que tiene un diámetro de aproximadamente 3 centímetros, y el transductor fuente 22 tiene una sección transversal anular que tiene un diámetro interno de aproximadamente 3 centímetros y un diámetro externo de aproximadamente 4 centímetros. Sin embargo, la matriz de transductor anular de dos elementos 20 puede comprender cualquier configuración en donde el transductor fuente 22 esté alineado confocalmente con el transductor detector 24.
El método también comprende proporcionar un nivel determinado de energía ultrasónica sustancialmente a través de toda la zona de tratamiento de un paciente, en donde el nivel determinado de energía ultrasónica es producido por un transductor fuente 22. El nivel determinado de energía ultrasónica es producido por un transductor fuente 22 y comprende una frecuencia ultrasónica fundamental. Las frecuencias fundamentales adecuadas producidas por el transductor fuente 22 pueden ser, por ejemplo, de aproximadamente 100 kHz a aproximadamente 10 MHz. En un aspecto particular, el transductor fuente 22 puede producir una frecuencia ultrasónica fundamental de aproximadamente 100 kHz a aproximadamente 2 MHz. En otro aspecto, el transductor fuente 22 puede producir una frecuencia ultrasónica fundamental de aproximadamente 120 kHz.
En otro aspecto, el transductor fuente 22 está configurado de tal manera que sea ajustable para variar la distancia de Rayleigh para ayudar a concentrar o dirigir ondas de ultrasonido o energía a la zona de tratamiento, de tal manera que las ondas de ultrasonido o la energía se puedan proporcionar sustancialmente a través de toda la zona de tratamiento de un paciente. En un aspecto particular, la energía ultrasónica se emite desde el transductor fuente 22 con una distancia de Rayleigh de aproximadamente 0,1 centímetros a aproximadamente 30 centímetros. En un aspecto adicional, la energía ultrasónica se emite desde el transductor fuente 22 con una distancia de Rayleigh de aproximadamente 0,1 centímetros a aproximadamente 10 centímetros. Por otra parte, el transductor fuente 22 está configurado de tal manera que sea ajustable para variar la anchura de haz de la energía ultrasónica producida. La anchura de haz se puede variar de tal manera que el transductor fuente 22 proporcione un nivel determinado de energía ultrasónica sustancialmente a través de toda la zona de tratamiento de un paciente. En un aspecto, el transductor fuente 22 está configurado para proporcionar una anchura de haz de aproximadamente 0,1 centímetros a aproximadamente 10 centímetros.
El método también comprende detectar un nivel disperso de energía ultrasónica, en donde el nivel disperso de energía ultrasónica es recibido por un transductor detector 24. El nivel disperso de energía ultrasónica es recibido por el transductor detector 24 y comprende una frecuencia derivada de la frecuencia ultrasónica fundamental seleccionada del grupo que consiste en una frecuencia subarmónica, una frecuencia ultraarmónica y una combinación de las mismas. En un aspecto específico, el transductor detector 24 detecta una frecuencia subarmónica de la frecuencia ultrasónica fundamental de aproximadamente 60 kHz. Como se ha expuesto anteriormente, la detección de una frecuencia derivada seleccionada del grupo que consiste en una frecuencia subarmónica, una frecuencia ultraarmónica y combinaciones de las mismas, es indicativa de una cavitación estable durante la sonotrombólisis, ya que la presencia de la mitad de la frecuencia fundamental (el subarmónico) y sus múltiplos impares (ultraarmónicos) indican la presencia de microburbujas o nanoburbujas que están cavitando de manera estable.
En aún otro aspecto más de esta realización, el método para detectar pasivamente la cavitación estable comprende, además, detectar el nivel disperso de energía ultrasónica con un hidrófono.
En realizaciones de la invención, se proporcionan un agente nucleante y un agente trombolítico para su uso en un método para mejorar la cavitación estable durante la sonotrombólisis, comprendiendo el método administrar el agente nucleante y el agente trombolítico a una zona de tratamiento de un paciente y proporcionar un nivel determinado de energía ultrasónica sustancialmente a través de toda la zona de tratamiento del paciente. El nivel determinado de energía ultrasónica es producido por un transductor fuente y comprende una frecuencia ultrasónica fundamental, en donde el nivel determinado de energía ultrasónica se proporciona en intervalos separados por períodos de descanso, en donde sustancialmente no se proporciona energía ultrasónica durante los períodos de descanso, y modificar la duración de intervalo y de período de descanso para mejorar la cavitación estable durante la sonotrombólisis dejando el transductor fuente encendido cuando el nivel disperso de energía ultrasónica recibida por el detector indica actividad continua de burbujas, e iniciar un período de descanso cuando el nivel disperso de energía ultrasónica recibida por el detector disminuye o no se detecta cavitación.
El método de mejora de la cavitación estable comprende, además, detectar un nivel disperso de energía ultrasónica. El nivel disperso de energía ultrasónica es recibido por un transductor detector y comprende una frecuencia derivada de la frecuencia ultrasónica fundamental seleccionada del grupo que consiste en una frecuencia subarmónica, una frecuencia ultraarmónica y combinaciones de las mismas.
El método de mejora de la cavitación estable comprende administrar un agente nucleante a una zona de tratamiento de un paciente. El agente nucleante inicia la cavitación y se puede utilizar cualquier agente capaz de iniciar la cavitación. En un aspecto, el agente nucleante son burbujas de gas estabilizadas contra la disolución en un fluido. En un aspecto adicional, el agente nucleante es un gas contenido de manera liberable por un material protector.
El material protector está configurado para permitir que el agente nucleante se libere cuando se expone a un nivel determinado de energía ultrasónica; en un aspecto, el material protector es capaz de ser roto por la energía ultrasónica generada por el transductor fuente. El material protector también está configurado para permitir la circulación del agente nucleante encapsulado a través de todo el paciente. Los materiales protectores adecuados incluyen, pero no se limitan a, lípidos y/o liposomas. Los liposomas pueden atrapar microburbujas y nanoburbujas, lo cual permite una nucleación de ecogenicidad y de cavitación mejoradas. En un aspecto particular, el liposoma es un liposoma ecogénico ("ELIP").
Los liposomas ecogénicos se pueden dirigir a ciertos tejidos mediante la unión de péptidos, ligandos o anticuerpos específicos contra la superficie del liposoma. De manera adicional, los liposomas ecogénicos se pueden fragmentar con ultrasonido cerca de un tejido diana. En un aspecto específico, los liposomas ecogénicos se pueden dirigir con péptidos o ligandos para aglutinarse a receptores característicos de enfermedades intravasculares (o coágulos de sangre). Dirigirse a liposomas ecogénicos permite la acumulación selectiva del agente nucleante en un área específica. En un aspecto particular, los liposomas ecogénicos se podrían dirigir a un área de tratamiento que comprenda un coágulo de sangre.
En otro aspecto, el agente nucleante se puede seleccionar del grupo que consiste en nanoburbujas, microburbujas y agentes de contraste de ultrasonido. En una realización, los agentes de contraste de ultrasonido actúan como núcleos de cavitación en el sitio de un coágulo de sangre. Por otra parte, las infusiones de agentes de contraste de ultrasonido pueden mantener la actividad suave de las burbujas que es indicativa de una cavitación estable. En un aspecto específico, el agente de contraste de ultrasonido son microesferas lipídicas que contienen perflutren, o Definity® (Lantheus Medical Imaging, N. Billerica, MA).
El método de mejora de la cavitación estable también comprende administrar un agente trombolítico a una zona de tratamiento de un paciente. En un aspecto, el agente trombolítico puede comprender un activador de plasminógeno tisular ("t-PA"); un t-PA es una proteína fabricada por células endoteliales vasculares que regula la descomposición de los coágulos en el cuerpo. El t-PA se puede fabricar utilizando técnicas de biotecnología recombinante. W. F. Bennett & D. L. Higgins, Tissue Plasminogen Activator: The Biochemistry and Pharmacology of Variants Produced by Mutagenesis, 30 Annual Review of Pharmacology and Toxicology 91,91-121 (1990). Ejemplos adicionales de agentes trombolíticos incluyen, pero no se limitan a, un activador de plasminógeno tisular recombinante ("rt-PA"), estreptoquinasa, uroquinasa y tenecteplasa.
El método de mejora de la cavitación estable también comprende proporcionar un nivel determinado de energía ultrasónica sustancialmente a través de toda la zona de tratamiento de un paciente. En un aspecto, el nivel determinado de energía ultrasónica es producido por un transductor fuente 22 y comprende una frecuencia ultrasónica fundamental. En un aspecto particular, el transductor fuente 22 puede ser un transductor de un único elemento, un transductor de matriz lineal, o un transductor de matriz bidimensional. En un aspecto adicional, el transductor fuente 22 puede tener una sección transversal circular con un diámetro de aproximadamente 3 centímetros.
En otro aspecto más, el transductor fuente 22 está configurado de tal manera que sea ajustable para variar la distancia de Rayleigh, el enfoque natural o el enfoque para ayudar a concentrar o dirigir ondas de ultrasonido o energía a la zona de tratamiento, de modo que las ondas de ultrasonido o la energía se puedan proporcionar sustancialmente a través de toda la zona de tratamiento de un paciente.
En un aspecto adicional, la energía ultrasónica puede ser emitida desde el transductor fuente 22 con una distancia de Rayleigh, un enfoque natural o un enfoque de aproximadamente 0,1 cm a aproximadamente 30 cm. En un aspecto adicional más, la energía ultrasónica puede ser emitida desde el transductor fuente 22 con una distancia de Rayleigh, un enfoque natural o un enfoque de aproximadamente 0,1 cm a aproximadamente 10 cm. Como se muestra en la figura 3, el nivel determinado de energía ultrasónica producida por un transductor fuente 22 se proporciona en intervalos separados por períodos de descanso, en donde sustancialmente no se proporciona energía ultrasónica durante los períodos de descanso. El intervalo comprende ultrasonido de onda continua o de onda pulsada producido por el transductor fuente 22; el período de descanso comprende un período inactivo. La duración de intervalo viene dictada por la duración de la cavitación estable y la duración de período de descanso viene dictada por el flujo de entrada del agente nucleante o del agente de contraste de ultrasonido. El nivel determinado de energía ultrasónica se proporciona en intervalos para mejorar la cavitación estable. Al proporcionar un nivel determinado de energía ultrasónica en intervalos separados por períodos de descanso, se permite que el agente nucleante fluya hacia la zona de tratamiento del paciente. La actividad de las burbujas que provoca frecuencias subarmónicas, frecuencias ultraarmónicas y combinaciones de las mismas, se puede mantener utilizando una infusión intermitente o continua de un agente de contraste comercial; de este modo, proporcionar un nivel determinado de energía ultrasónica en intervalos separados por períodos de descanso permite que el agente nucleante fluya hacia la zona de tratamiento del paciente y mejora la cavitación estable.
En un aspecto de esta realización, el nivel determinado de energía ultrasónica se proporciona durante una duración de intervalo de aproximadamente 10 milisegundos a aproximadamente 5 minutos. En un aspecto adicional, el nivel determinado de energía ultrasónica se proporciona durante una duración de intervalo de aproximadamente 10 milisegundos a aproximadamente 10 segundos. En un aspecto adicional más, el nivel determinado de energía ultrasónica se proporciona durante una duración de intervalo de aproximadamente 8,5 segundos. En otro aspecto más de esta realización, la duración de período de descanso es de aproximadamente 1 segundo a aproximadamente 5 minutos. En un aspecto adicional, la duración de período de descanso es de aproximadamente 1 segundo a aproximadamente 60 segundos. En un aspecto más específico, la duración de período de descanso es de aproximadamente 1 segundo a aproximadamente 30 segundos. En un aspecto muy específico, la duración de período de descanso es de aproximadamente 19 segundos.
El transductor fuente 22 proporciona un nivel determinado de energía ultrasónica sustancialmente a través de toda la zona de tratamiento de un paciente, en donde el nivel determinado de energía ultrasónica es producido por un transductor fuente 22 y comprende una frecuencia ultrasónica fundamental. El nivel determinado de energía ultrasónica puede comprender ultrasonido de onda pulsada o de onda continua. Las frecuencias fundamentales adecuadas producidas por el transductor fuente 22 incluyen frecuencias de aproximadamente 100 kHz a aproximadamente 10 MHz. En un aspecto particular, el transductor fuente 22 produce una frecuencia ultrasónica fundamental de aproximadamente 100 kHz a aproximadamente 2 MHz. En otro aspecto, la zona de tratamiento comprende un coágulo y el transductor fuente 22 produce una frecuencia ultrasónica fundamental de aproximadamente 120 kHz.
Como se muestra en la figura 4, en otro aspecto, el método de mejora de la cavitación estable comprende, además, detectar un nivel disperso de energía ultrasónica. El nivel disperso de energía ultrasónica es recibido por un transductor detector 24 y comprende una frecuencia derivada de la frecuencia fundamental seleccionada del grupo que consiste en una frecuencia subarmónica, una frecuencia ultraarmónica y combinaciones de las mismas. En un aspecto, el nivel disperso de energía ultrasónica es recibido por un detector de cavitación pasivo. En un aspecto adicional, el detector de cavitación pasivo se selecciona del grupo que consiste en un hidrófono, un transductor detector y una matriz de transductor pasiva.
En un aspecto adicional de esta realización, el método de mejora de la cavitación estable comprende, además, ajustar el nivel determinado de energía ultrasónica producida por el transductor fuente 22 de conformidad con el nivel disperso detectado de energía ultrasónica recibida por un detector de cavitación pasivo. Al monitorizar el nivel disperso detectado de energía ultrasónica recibida por un detector de cavitación pasivo, la cavitación estable puede ser. En respuesta a la monitorización de la cavitación estable, el transductor fuente 22 se puede ajustar para proporcionar un nivel determinado modificado de energía ultrasónica; de manera adicional, en respuesta a la monitorización de la cavitación estable, la duración de intervalo y la duración de período de descanso también se pueden modificar para permitir un flujo de entrada del agente nucleante. Por ejemplo, si el nivel disperso de energía ultrasónica recibida por el detector de cavitación pasivo indica actividad continua de burbujas, el transductor fuente 22 permanece encendido. En un ejemplo adicional, si el nivel disperso de energía ultrasónica recibida por el detector de cavitación pasivo disminuye o si no se detecta cavitación, se inicia un período de descanso para permitir que el agente nucleante fluya hacia la zona de tratamiento. En una realización específica, cuando el nivel disperso de energía ultrasónica de la frecuencia derivada cae por debajo de aproximadamente el doble del nivel de ruido de fondo en el sistema de detección de cavitación pasiva, se inicia un período de descanso.
En un aspecto particular de esta realización, la zona de tratamiento comprende un coágulo de sangre y la trombólisis se mejora sustancialmente a través de toda la zona de tratamiento. En una realización, la trombólisis mejorada incluye un porcentaje de pérdida de masa de coágulo de aproximadamente 20% a aproximadamente 500% mayor que la observada sin la provisión de ultrasonido. Véase, por ejemplo, la figura 5, en donde el porcentaje de masa de coágulo perdido es mayor que aproximadamente 80% ± 1% de desviación estándar en donde un coágulo de sangre se trata con rt-PA, Definity®, y ultrasonido; por el contrario, el porcentaje de pérdida de masa de coágulo es inferior a aproximadamente 35% ± 1% de desviación estándar en donde el coágulo de sangre se trata con rt-PA y Definity®, en donde sustancialmente no se proporciona ningún ultrasonido.
Se apreciará que el sistema y los métodos descritos en esta memoria son útiles en la sonotrombólisis. De manera adicional, se apreciará que el sistema y los métodos descritos en esta memoria son útiles en el tratamiento de enfermedades trombo-oclusivas que incluyen, pero no se limitan a, ictus, émbolos pulmonares, infarto de miocardio, trombosis venosa profunda y/o trombosis de fístula arteriovenosa. Por otra parte, se apreciará que la mejora de la cavitación estable mediada por ultrasonido aumenta la trombólisis sustancialmente a través de toda la zona de tratamiento.
Ejemplos
Los siguientes ejemplos no limitantes ilustran los métodos y sistemas de la presente descripción.
Ejemplo 1: Detección de cavitación pasiva con matriz anular de dos elementos
Matriz anular de dos elementos para sonotrombólisis de 120 kHz y detección de cavitación pasiva de 60 kHz. Se diseñó una matriz anular de dos elementos (figura 1) para permitir la inducción y la detección pasiva de la cavitación estable durante la sonotrombólisis. Para poner a prueba la viabilidad de este enfoque de diseño, se computó una radiación acústica la fuente de 3 cm y de 120 kHz utilizando una solución en serie exacta para el campo de un radiador circular con deflectores en un medio homogéneo. Utilizando el mismo método, el patrón de sensibilidad espacial del detector de cavitación pasivo anular circundante (diámetro interior 3 cm, diámetro exterior 4 cm) se computó a la frecuencia subarmónica de 60 kHz. Las secciones transversales de los patrones de haz se muestran en la figura 6. El campo de la fuente de 120 kHz tenía una profundidad de campo de -6 dB de 46 mm y una anchura de haz de -6 dB de 1,4 cm. El detector de cavitación pasivo de banda ancha anular tenía un haz colimado con una amplitud de 0,84 (­ 1,5 dB con respecto a la excitación de la superficie) y una anchura de haz de 1,6 cm a la distancia de Rayleigh de la fuente de 120 kHz. Los resultados demostraron que tanto la sonicación uniforme como la detección de cavitación pasiva se pueden lograr a través de la totalidad de la región de interés que contiene un coágulo de sangre.
Evaluación de la distorsión de haz de matriz de dos elementos de 120 kHz/60 kHz. Se realizaron perfiles de campo acústico de la emisión de matriz de prototipo. Se montó un hidrófono omnidireccional en un sistema de microposicionamiento controlado por ordenador para escanear el interior de los cráneos de un humano y un cerdo. La penetración del ultrasonido (tanto de 120 kHz como de 60 kHz) fue a través de los huesos temporal y frontal de los cráneos de un humano y un cerdo, respectivamente.
Detección de cavitación pasiva. Se empleó un detector de cavitación pasivo de banda ancha (PCD) para detectar burbujas de tamaño micrométrico cavitantes. Se utilizó un transductor de matriz de dos elementos de 120 kHz/60 kHz como detector de cavitación pasivo con coágulos de sangre porcina en un modelo de arteria carótida porcina ex vivo. El anillo confocal de 60 kHz (Sonic Concepts, Inc., Woodburn, WA) se empleó para detectar la actividad de cavitación pasivamente en el volumen de muestra como se muestra en la figura 2. El transductor de matriz de dos elementos se montó en una etapa de traslación de 3 ejes controlada por micrómetro (Newport 423, Irvine, CA, EE.UU.) para una alineación precisa con los coágulos de sangre. Por otra parte, como se muestra en la figura 6, el transductor detector 24 permite monitorizar la cavitación estable a lo largo de la totalidad del volumen del coágulo.
Análisis de señales detectadas. Las señales adquiridas por el PCD se interrumpieron para tener en cuenta el tiempo de desplazamiento del pulso desde el transductor de 120 kHz al coágulo y de regreso al elemento de 60 kHz. La señal recibida por el PCD se amplificó mediante un preamplificador (Signal Recovery 5185, Oak Ridge, TN, EE. UU.) y se almacenó utilizando un osciloscopio digital (LeCroy Waver Surfer 424, Chestnut Ridge, NY, EE.UU.). La señal adquirida por el PCD también se interrumpió para garantizar que se monitorizara la cavitación en una región que abarcase la totalidad del coágulo y el líquido circundante. Los espectros de frecuencia al cuadrado de los pulsos recibidos se procesaron en el dominio de frecuencia.
Determinación de umbral de presión acústica. Utilizando el PCD, el umbral de presión acústica de cavitación estable e inercial a 120 kHz se determinó en un modelo de flujo de arteria carótida porcina ex vivo con 1) plasma solo, y 2) rt-PA y Definity® en el plasma que fluye. Se ubicaron coágulos de sangre entera porcina en arterias carótidas porcinas vivas y extirpadas, a través de las cuales fluyó plasma porcino, y se mantuvieron en un baño de agua con temperatura controlada a 37 °C. La amplitud de presión de rarefacción pico se incrementó lentamente hasta que inicialmente se estabilizó y luego el PCD detectó la cavitación inercial. La amplitud de presión de rarefacción pico más baja que produjo cavitación estable e inercial se registró como la presión umbral para cada fluido.
Ejemplo 2: Efectos de la cavitación estable en la trombólisis
Nucleación de cavitación con infusión de agente de contraste en un modelo de coágulo humano in vitro. Un enfoque para inducir la cavitación mediante la infusión de un agente de contraste, Definity®, fue puesto a prueba experimentalmente in vitro. Se ubicaron coágulos de sangre humana entera y rt-PA (96 pg/ml) en plasma humano fresco congelado en un portamuestras de látex de pared delgada que se ubicó en un tanque de agua a 37 °C. El porcentaje de pérdida de masa de coágulo se evaluó en función de la presión acústica de pico a pico para los siguientes tratamientos: (a) sin rt-PA, sin Definity®, sin ultrasonido pulsado (el control); (b) rt-PA solo; (c) rt-PA, infusiones Definity®, y ultrasonido pulsado (amplitud de presión de pico a pico de ~ 0,12 MPa); (d) rt-PA, infusiones Definity®, y ultrasonido pulsado (amplitud de presión de pico a pico de -0,21 MPa); (e) sin rt-PA, infusiones Definity®, y ultrasonido pulsado (amplitud de presión de pico a pico de -0,32 MPa); (f) rt-PA, infusiones de solución salina tamponada con fosfato (sin Definity®) y ultrasonido pulsado (amplitud de presión de pico a pico de -0,32 MPa); y (g) rt-PA, infusiones Definity®, y ultrasonido pulsado (amplitud de presión de pico a pico de -0,32 MPa). Se utilizó un tamaño de muestra de seis para cada tratamiento.
Los coágulos de sangre humana entera, cuando se expusieron a una actividad de cavitación estable en presencia de rt-PA, dieron como resultado la mayor pérdida de masa de 26,0 ± 4%.
T ransductor de sonotrombólisis. Se hizo funcionar un transductor fuente de un único elemento de 120 kHz en modo pulsado durante un intervalo de amplitudes de presión de pico a pico, con un ciclo de servicio de 80% y una frecuencia de repetición de pulso de 1667 Hz. Las amplitudes de presión de pico a pico se seleccionaron de tal manera que no se indujera cavitación (-0,12 MPa y -0,21 MPa) o cavitación estable (-0,32 MPa).
Detección de cavitación estable. La cavitación estable se detectó utilizando un hidrófono de difluoruro de polivinilideno enfocado (PVDF) sumergido en el tanque de agua alineado confocalmente con el transductor de sonotrombólisis.
Seguimiento de emisiones para obtener retroalimentación. La cavitación estable se controló mediante el seguimiento de las emisiones de ultraarmónicos durante las exposiciones combinadas de ultrasonido y trombolíticos en el modelo de coágulo de sangre humana in vitro. La actividad de cavitación se controló mediante el seguimiento de las emisiones subarmónicas y ultraarmónicas durante el tratamiento. La energía de la emisión se integró a lo largo del tiempo como una métrica para la cantidad de cavitación estable. Se observó una correlación significativa entre la pérdida de masa de coágulo y las señales ultraarmónicas (r=0,8549, p<0,0001, n=24).
Promoción de la cavitación estable con agente de contraste de ultrasonido. Se empleó una técnica de inmunofluorescencia de doble anticuerpo para medir las profundidades de penetración de rt-PA y plasminógeno en los coágulos. La mayor profundidad de penetración media de rt-PA (222 pm) y plasminógeno (241 pm) se observó en presencia de actividad de cavitación estable. De este modo, se demostró que se puede utilizar un agente de contraste para nuclear la cavitación y puede dar como resultado un efecto terapéutico deseado.
Un agente de contraste, Definity®, se utilizó con éxito para promover y mantener la nucleación de la cavitación estable durante la exposición de ultrasonido pulsado a 120 kHz durante 30 minutos. El mayor porcentaje de pérdida de masa de coágulo de 26,2 ± 2,6% se observó en coágulos de sangre entera humana en presencia de una actividad de cavitación estable sostenida.
Umbrales de modelo para la actividad de las burbujas frente al tamaño de las burbujas para determinar el tamaño óptimo. El umbral de cavitación inercial mínimo estimado por la respuesta de microburbujas se observó en el tamaño de resonancia de la microburbuja para todas las frecuencias estudiadas. El umbral de cavitación inercial mínimo aumentaba con una frecuencia creciente. El intervalo de tamaños de burbujas que pueden cavitar disminuye de manera estable a frecuencias más altas. Esto sugirió que las frecuencias más altas requerirían la presencia de un núcleo de tamaño óptimo para generar una cavitación estable.
Ejemplo 3: Efectos de la cavitación estable en la trombólisis en un modelo de arteria porcina ex vivo con ultrasonido de intervalo
Modelo de arteria carótida porcina ex vivo con flujos y presiones fisiológicas. Se insertaron coágulos de sangre entera porcina en arterias carótidas porcinas extirpadas y vivas y se mantuvieron viables en una cámara de látex de paredes delgadas llena de líquido cefalorraquídeo artificial desgasificado mientras el plasma oxigenado fluía a través del lumen. La cámara se ubicó en un tanque que contenía agua filtrada desgasificada a 37 °C. Se realizó una serie de experimentos mediante la infusión de 1 ml/min de plasma con 0,31 pl de Definity® por 1 ml de plasma a través de una arteria porcina llena con un coágulo de sangre entera porcina a una presión fisiológica de 100 ± 15 mmHg. Cada coágulo y arteria se insonaron con ultrasonido de onda continua de 120 kHz a presiones de pico a pico que oscilaban de 0,37 MPa a 0,54 MPa durante 45 segundos. Las señales se analizaron para determinar la potencia de cavitación estable e inercial.
T ransductor fuente de ultrasonido y detector de cavitación pasivo. Se utilizó un transductor de un único elemento que funcionaba a 120 kHz para insonar los coágulos porcinos en arterias carótidas porcinas extirpadas y vivas. Se utilizó un transductor de frecuencia central de 2,25 MHz como detector de cavitación pasivo para recibir señales acústicas dispersas desde el interior del vaso. Estas señales se digitalizaron y se convirtieron en espectros de potencia.
Para detectar la cavitación estable, los espectros de potencia a frecuencias ultraarmónicas (de 300 kHz a 3,8 MHz) de la frecuencia fundamental se sumaron acumulativamente durante el período de tratamiento para producir una dosis de cavitación estable total. De una manera similar, la cavitación inercial se detectó sumando los espectros de potencia en las frecuencias entre las frecuencias armónicas y las frecuencias ultraarmónicas (de 300 kHz a 3,8 MHz) de la frecuencia fundamental. Más particularmente, los espectros de potencia se sumaron acumulativamente durante el período de tratamiento para producir una dosis de cavitación inercial.
Determinación de presión. Se seleccionó una emisión de presión de pico a pico "óptima" en función de maximizar la cantidad de cavitación estable ("la dosis") teniendo en cuenta los tiempos de activación y desactivación variables (es decir, intervalos y períodos de descanso, respectivamente). La figura 7 es un gráfico que ilustra la dosis de cavitación relativa estable promedio en el modelo de arteria carótida porcina ex vivo con flujos y presiones fisiológicas. La dosis de cavitación estable se midió en un intervalo de presiones acústicas de pico a pico dentro de una arteria carótida porcina extirpada viva y se normalizó mediante la dosis de cavitación estable máxima dentro de ese vaso para producir una dosis relativa en unidades arbitrarias. Las barras de error representan la desviación estándar. Los datos indican que la amplitud de presión de pico a pico de aproximadamente 0,44 MPa proporcionó la mayor dosis de cavitación estable en promedio.
Optimización de duración de ultrasonido. La duración del tiempo de activación de ultrasonido se optimizó para la amplitud de presión de pico a pico particular que produce la mayor dosis de cavitación estable promedio. Como se muestra en la figura 8 (izquierda), la actividad de cavitación estable se registró pasivamente en función del tiempo. Como se muestra en la figura 8 (derecha), la dosis de cavitación estable total durante un período de tratamiento se calculó en función del tiempo de activación de ultrasonido. Se consideró que el tiempo de activación que produjo la dosis de cavitación estable total máxima era el tiempo de activación óptimo para promover la sonotrombólisis. El tiempo de activación óptimo se muestra en la figura 9 para doce experimentos en el modelo de arteria carótida porcina ex vivo con flujos y presiones fisiológicas. Las barras de error se extienden a lo largo de los tiempos que produjeron al menos 90% de la dosis de cavitación estable máxima. La media de estos valores de tiempo de activación óptimos fue de 8,5 segundos y este valor de tiempo de activación se utilizó para experimentos de sonotrombólisis posteriores, que se muestran en la figura 5.
Pérdida de masa de coágulo con tratamiento. Se realizó una segunda serie de experimentos para determinar la eficacia trombolítica de la trombólisis mejorada por ultrasonido utilizando la exposición de ultrasonido de intervalo optimizado en el modelo de arteria carótida porcina ex vivo con flujos y presiones fisiológicas. La presión fue 100 ± 15 mmHg y la velocidad de flujo media fue 2,7 ± 1,8 ml/min. Los parámetros de insonación de ultrasonido fueron una frecuencia central de 120 kHz y una amplitud de presión de o a pico de 0,44 MPa durante 8,5 segundos y un período de descanso durante un período de tratamiento de 30 minutos. Los períodos de descanso se emplearon dentro de una secuencia pulsante para permitir que el agente de contraste rellenase el volumen diana en su totalidad. Tratamientos incluidos: 1) plasma solo, 2) plasma y 3,15 pl de rt-PA/ml de plasma, 3) plasma con ultrasonido de intervalo, 4) plasma con 3,15 de rt-PA y 0,31 pl/ml de agente de contraste de microburbujas Definity®, 5) plasma con 3,15 de rt-PA y ultrasonido de intervalo, y 6) plasma con 3,15 de rt-PA, 0,31 pl/ml de Definity® y ultrasonido de intervalo. Los coágulos se pesaron antes y después del tratamiento para producir el porcentaje de pérdida de masa de coágulo.
La figura 5 muestra la pérdida de masa de coágulo media para cada tratamiento en el modelo vascular, representando unas barras de error verticales ± una desviación estándar. Un análisis de varianza de dos vías ("ANOVA") con mediciones repetidas reveló que existían diferencias significativas en la pérdida de masa entre las arterias perfundidas con la mezcla de rt-PA y Definity® y las perfundidas con plasma solo, con y sin ultrasonido (F = 60,5, p < 0,0001). El ANOVA mostró, además, que los efectos de rt-PA con Definity® interactúan significativamente con los efectos de ultrasonido.
Este fenómeno se estudió más a fondo con cuatro pruebas t pareadas (de dos colas). Para mantener el nivel global de significancia en 0,05, cada prueba t individual se realizó con un alfa de 0,0125 (0,05/4) con el fin de ser considerada significativa. Con ultrasonido, hubo diferencia entre los grupos con y sin rt-PA con Definity® (p <0,0001), y para aquellas arterias expuestas a ultrasonido y aquellas arterias que no lo estuvieron (p<0,0001). En ausencia de ultrasonido, rt-PA con Definity® produce una pérdida de masa significativamente mayor que el plasma solo (p=0,0001). Sin rt-PA o Definity® presente, sin embargo, el efecto de ultrasonido no fue significativo (p=0,19). La prueba t de un estudiante de seguimiento no mostró diferencias entre las arterias tratadas con rt-PA con o sin Definity® y sin ultrasonido.
Cabe destacar que términos como "preferiblemente", "generalmente", "comúnmente", y "habitualmente" no se emplean en esta memoria para limitar el alcance de la invención reivindicada o para implicar que ciertas características son críticas, esenciales o, incluso, importantes para la estructura o función de la invención reivindicada. En su lugar, estos términos están destinados meramente a resaltar características alternativas o adicionales que pueden o no ser utilizadas en una realización particular de la presente invención.
Para los fines de describir y definir la presente invención, cabe destacar que el término "sustancialmente" se emplea en esta memoria para representar el grado inherente de incertidumbre que se puede atribuir a cualquier comparación cuantitativa, valor, medición u otra representación. El término "sustancialmente" también se emplea en esta memoria para representar el grado por el que una representación cuantitativa puede variar de una referencia establecida sin dar como resultado un cambio en la función básica de la materia objeto en cuestión.
Si bien se han ilustrado y descrito realizaciones particulares de la presente invención y descripción, resultaría obvio para un experto en la técnica que se pueden realizar otros diversos cambios y modificaciones sin apartarse del alcance de la invención. Por lo tanto, se pretende cubrir, en las reivindicaciones adjuntas, todos los cambios y modificaciones de este tipo que están dentro del alcance de esta invención.

Claims (13)

REIVINDICACIONES
1. Un agente nucleante y un agente trombolítico para su uso en un método para mejorar la cavitación estable durante la sonotrombólisis, comprendiendo el método:
administrar el agente nucleante y el agente trombolítico a una zona de tratamiento de un paciente;
proporcionar un nivel determinado de energía ultrasónica sustancialmente a través de toda la zona de tratamiento del paciente, en donde el nivel determinado de energía ultrasónica es producido por un transductor fuente (22) y comprende una frecuencia ultrasónica fundamental;
detectar un nivel disperso de energía ultrasónica, en donde el nivel disperso de energía ultrasónica es recibido por un transductor detector (24) y comprende una frecuencia derivada de la frecuencia ultrasónica fundamental seleccionada del grupo que consiste en una frecuencia subarmónica, una frecuencia ultraarmónica, y combinaciones de las mismas;
caracterizado por que el nivel determinado de energía ultrasónica se proporciona en intervalos separados por períodos de descanso, durando cada intervalo una duración de intervalo y durando cada período de descanso una duración de período de descanso, en donde no se proporciona energía ultrasónica durante los períodos de descanso, y el método comprende, además:
modificar la duración de intervalo y de período de descanso para mejorar la cavitación estable durante la sonotrombólisis dejando el transductor fuente encendido cuando el nivel disperso de energía ultrasónica recibida por el detector indica actividad continua de burbujas, e iniciar un período de descanso cuando el nivel disperso de energía ultrasónica recibida por el detector disminuye o no se detecta cavitación.
2. El agente nucleante y el agente trombolítico para su uso según la reivindicación 1, en donde la energía ultrasónica se emite desde el transductor fuente (22) con una distancia de Rayleigh de desde aproximadamente 0,1 cm hasta aproximadamente 30 cm.
3. El agente nucleante y el agente trombolítico para su uso según la reivindicación 1, en donde el nivel determinado de energía ultrasónica comprende ultrasonido de onda pulsada o de onda continua.
4. El agente nucleante y el agente trombolítico para su uso según la reivindicación 1, en donde el nivel determinado de energía ultrasónica se proporciona durante una duración de intervalo de desde aproximadamente 10 milisegundos hasta aproximadamente 5 minutos, preferiblemente aproximadamente 8,5 segundos.
5. El agente nucleante y el agente trombolítico para su uso según la reivindicación 1, en donde la duración de período de descanso es de desde aproximadamente 1 segundo hasta aproximadamente 5 minutos, preferiblemente aproximadamente 19 segundos.
6. El agente nucleante y el agente trombolítico para su uso según la reivindicación 1, en donde el transductor fuente (22) produce una frecuencia ultrasónica fundamental de desde aproximadamente 100 kHz hasta aproximadamente 10 MHz, preferiblemente desde aproximadamente 100 kHz hasta aproximadamente 2 MHz.
7. El agente nucleante y el agente trombolítico para su uso según la reivindicación 1, en donde la zona de tratamiento comprende un coágulo y el transductor fuente (22) produce una frecuencia ultrasónica fundamental de aproximadamente 120 kHz.
8. El agente nucleante y el agente trombolítico para su uso según la reivindicación 1, en donde el nivel disperso de energía ultrasónica es recibido por un detector de cavitación pasivo (24).
9. El agente nucleante y el agente trombolítico para su uso según la reivindicación 1, que comprende además monitorizar el nivel disperso detectado de energía ultrasónica recibida por un detector de cavitación pasivo (24) y ajustar el nivel determinado de energía ultrasónica producida por el transductor fuente (22) con el fin de optimizar la cavitación estable.
10. El agente nucleante y el agente trombolítico para su uso según la reivindicación 1, en donde el agente nucleante se selecciona del grupo que consiste en nanoburbujas, microburbujas y agentes de contraste de ultrasonido, preferiblemente en donde el agente de contraste de ultrasonido son microesferas lipídicas que contienen perflutren.
11. El agente nucleante y el agente trombolítico para su uso según la reivindicación 10, en donde el agente nucleante comprende un gas contenido de manera liberable por un material protector que permite que el agente nucleante se libere cuando se expone a un nivel determinado de energía ultrasónica.
12. El agente nucleante y el agente trombolítico para su uso según la reivindicación 11, en donde el material protector es un liposoma, preferiblemente en donde el liposoma es un liposoma ecogénico.
13. El agente nucleante y el agente trombolítico para su uso según la reivindicación 1, en donde la zona de tratamiento comprende un coágulo de sangre y la trombólisis se mejora sustancialmente a través de toda la zona de tratamiento.
ES17164338T 2009-03-20 2010-03-19 Inducción, detección y mejora mediada por ultrasonido de la cavitación estable Active ES2885054T3 (es)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US16206109P 2009-03-20 2009-03-20

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2885054T3 true ES2885054T3 (es) 2021-12-13

Family

ID=42740017

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES17164338T Active ES2885054T3 (es) 2009-03-20 2010-03-19 Inducción, detección y mejora mediada por ultrasonido de la cavitación estable

Country Status (5)

Country Link
US (2) US20120130288A1 (es)
EP (2) EP3210540B1 (es)
CA (2) CA2756038A1 (es)
ES (1) ES2885054T3 (es)
WO (1) WO2010108104A1 (es)

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2770452C (en) 2009-08-17 2017-09-19 Histosonics, Inc. Disposable acoustic coupling medium container
EP2470087B1 (en) 2009-08-26 2015-03-25 The Regents Of The University Of Michigan Devices for using controlled bubble cloud cavitation in fractionating urinary stones
WO2011028603A2 (en) 2009-08-26 2011-03-10 The Regents Of The University Of Michigan Micromanipulator control arm for therapeutic and imaging ultrasound transducers
US8539813B2 (en) * 2009-09-22 2013-09-24 The Regents Of The University Of Michigan Gel phantoms for testing cavitational ultrasound (histotripsy) transducers
US9669203B2 (en) * 2011-03-01 2017-06-06 University Of Cincinnati Methods of enhancing delivery of drugs using ultrasonic waves and systems for performing the same
EP2726152B1 (en) * 2011-06-29 2022-08-24 Sunnybrook Health Sciences Centre System for controlling focused ultrasound treatment
US9144694B2 (en) 2011-08-10 2015-09-29 The Regents Of The University Of Michigan Lesion generation through bone using histotripsy therapy without aberration correction
CN103826699B (zh) * 2011-09-27 2018-07-17 皇家飞利浦有限公司 由空化增强的高强度聚焦超声
US9049783B2 (en) 2012-04-13 2015-06-02 Histosonics, Inc. Systems and methods for obtaining large creepage isolation on printed circuit boards
WO2013166019A1 (en) 2012-04-30 2013-11-07 The Regents Of The University Of Michigan Ultrasound transducer manufacturing using rapid-prototyping method
WO2014055906A1 (en) 2012-10-05 2014-04-10 The Regents Of The University Of Michigan Bubble-induced color doppler feedback during histotripsy
CN105530869B (zh) 2013-07-03 2019-10-29 希斯托索尼克斯公司 利用冲击散射对气泡云形成进行优化的组织摧毁术激发序列
WO2015003154A1 (en) 2013-07-03 2015-01-08 Histosonics, Inc. Articulating arm limiter for cavitational ultrasound therapy system
WO2015027164A1 (en) 2013-08-22 2015-02-26 The Regents Of The University Of Michigan Histotripsy using very short ultrasound pulses
US10258313B2 (en) * 2014-12-11 2019-04-16 Koninklijke Philips N.V. Microbubble signal based temporal-bone thickness compensation for sonothrombolysis
US20190030374A1 (en) 2014-12-19 2019-01-31 Universite Pierre Et Marie Curie (Paris 6) Implantable ultrasound generating treating device for brain treatment, apparatus comprising such device and method implementing such device
EP4193939A1 (en) * 2015-03-26 2023-06-14 Vensica Medical Ltd. Ultrasonic urinary bladder drug delivery
EP4230262A3 (en) 2015-06-24 2023-11-22 The Regents Of The University Of Michigan Histotripsy therapy systems for the treatment of brain tissue
CA3007514C (en) 2015-12-09 2024-03-19 Koninklijke Philips N.V. Interleaved beam pattern for sonothrombolysis and other vascular acoustic resonator mediated therapies
CN109414595A (zh) * 2016-03-11 2019-03-01 索邦大学 用于脊髓和/或脊神经治疗的可植入超声产生治疗装置、包括该装置的设备及方法
ES2912885T3 (es) * 2016-03-11 2022-05-30 Univ Sorbonne Dispositivo de tratamiento externo de generación de ultrasonidos para el tratamiento de la médula espinal y de los nervios espinales
DE102017219177A1 (de) * 2017-10-26 2019-05-02 Robert Bosch Gmbh System und Verfahren zur Überwachung einer schwingungsübertragenden Einheit, insbesondere einer Sonotrode für eine Ultraschalllyse
CN107898453A (zh) * 2017-12-01 2018-04-13 陈继红 用于监测动静脉内瘘的便携式设备
FR3087642B1 (fr) * 2018-10-24 2020-11-06 Commissariat Energie Atomique Procede et systeme d'analyse spectrale et de determination d'un marqueur permettant d'assurer la securite d'interventions d'ultrasons therapeutiques
JP2022510654A (ja) 2018-11-28 2022-01-27 ヒストソニックス,インコーポレーテッド 組織破砕システムおよび方法
KR102123072B1 (ko) * 2019-01-29 2020-06-16 제주대학교 산학협력단 수동 공동 영상을 표시하는 방법 및 장치
CN114126709A (zh) * 2019-07-16 2022-03-01 阿普劳德医疗公司 用于使用微泡粉碎生物矿化的系统和方法
CA3169465A1 (en) 2020-01-28 2021-08-05 The Regents Of The University Of Michigan Systems and methods for histotripsy immunosensitization
TW202317041A (zh) * 2021-07-06 2023-05-01 以色列商腺細胞有限公司 用於誘導大面積穩定空腔化及控制慣性空腔化的裝置及方法
WO2023049446A1 (en) * 2021-09-24 2023-03-30 Washington University Systems and methods for focused ultrasound-enabled liquid biopsy
WO2023102104A1 (en) * 2021-12-01 2023-06-08 North Carolina State University Sequencing and strategies for enhancing intravascular thrombus disruption with phase-change cavitation enhancing agents
KR102627552B1 (ko) 2022-01-24 2024-01-19 금오공과대학교 산학협력단 가스 포화도 조절 시스템 및 이를 포함하는 초음파 캐비테이션 조사 시스템

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5158071A (en) * 1988-07-01 1992-10-27 Hitachi, Ltd. Ultrasonic apparatus for therapeutical use
US5509896A (en) * 1994-09-09 1996-04-23 Coraje, Inc. Enhancement of thrombolysis with external ultrasound
US6575922B1 (en) * 2000-10-17 2003-06-10 Walnut Technologies Ultrasound signal and temperature monitoring during sono-thrombolysis therapy
US20030153077A1 (en) * 2001-04-18 2003-08-14 Pitt William G. Method to increase the rate of cell growth
PL1663394T3 (pl) * 2003-09-08 2014-10-31 Univ Arkansas Urządzenie ultradźwiękowe do wspomaganego rozpuszczania skrzepu
EP1711109B1 (en) * 2004-02-06 2013-05-08 Technion Research And Development Foundation Ltd. Localized production of microbubbles and control of cavitational and heating effects by use of enhanced ultrasound
JP2008536562A (ja) * 2005-04-12 2008-09-11 イコス コーポレイション 空洞形成推進面が設けられた超音波カテーテル
EP2015846A2 (en) * 2006-04-24 2009-01-21 Ekos Corporation Ultrasound therapy system
US20100056924A1 (en) * 2006-11-20 2010-03-04 Koninklijke Philips Electronics N.V. Control and display of ultrasonic microbubble cavitation
WO2008120998A2 (en) * 2007-03-30 2008-10-09 Epitarget As Acoustically sensitive drug delivery particles
WO2008157422A1 (en) * 2007-06-13 2008-12-24 Charles Thomas Hardy Materials, methods, and systems for cavitation-mediated ultrasonic drug delivery
US8568339B2 (en) * 2007-08-16 2013-10-29 Ultrashape Ltd. Single element ultrasound transducer with multiple driving circuits

Also Published As

Publication number Publication date
WO2010108104A1 (en) 2010-09-23
CA2756038A1 (en) 2010-09-23
US20120130288A1 (en) 2012-05-24
EP3210540B1 (en) 2021-05-05
CA2973013A1 (en) 2010-09-23
EP2413806A1 (en) 2012-02-08
US9675820B2 (en) 2017-06-13
CA2973013C (en) 2023-01-24
EP3210540A1 (en) 2017-08-30
US20160144203A1 (en) 2016-05-26
EP2413806A4 (en) 2014-05-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2885054T3 (es) Inducción, detección y mejora mediada por ultrasonido de la cavitación estable
Stride et al. Nucleation, mapping and control of cavitation for drug delivery
Izadifar et al. Ultrasound cavitation/microbubble detection and medical applications
US9669203B2 (en) Methods of enhancing delivery of drugs using ultrasonic waves and systems for performing the same
Izadifar et al. Mechanical and biological effects of ultrasound: a review of present knowledge
Goertz An overview of the influence of therapeutic ultrasound exposures on the vasculature: high intensity ultrasound and microbubble-mediated bioeffects
Sassaroli et al. Cavitation threshold of microbubbles in gel tunnels by focused ultrasound
Behrens et al. Transcranial ultrasound-improved thrombolysis: diagnostic vs. therapeutic ultrasound
Arvanitis et al. Cavitation-enhanced nonthermal ablation in deep brain targets: feasibility in a large animal model
Xu et al. Correlation between brain tissue damage and inertial cavitation dose quantified using passive cavitation imaging
Christian et al. Focused ultrasound: relevant history and prospects for the addition of mechanical energy to the neurosurgical armamentarium
Tung et al. Identifying the inertial cavitation threshold and skull effects in a vessel phantom using focused ultrasound and microbubbles
Mannaris et al. Investigation of microbubble response to long pulses used in ultrasound-enhanced drug delivery
Guo et al. Reduced clot debris size in sonothrombolysis assisted with phase-change nanodroplets
EP2480144A1 (en) Systems and methods for opening of a tissue barrier
Kripfgans et al. Acceleration of ultrasound thermal therapy by patterned acoustic droplet vaporization
Kopechek et al. The impact of bubbles on measurement of drug release from echogenic liposomes
Xu et al. Histotripsy: a method for mechanical tissue ablation with ultrasound
Colen et al. Future potential of MRI-guided focused ultrasound brain surgery
Xu et al. Precision control of lesions by high-intensity focused ultrasound cavitation-based histotripsy through varying pulse duration
Bhadane High intensity focused ultrasound and microbubble induced tissue ablation: effect of treatment parameters on thermal lesion volume and temperature
Pellow et al. Synchronous Intravital Imaging and Cavitation Monitoring of Antivascular Focused Ultrasound in Tumor Microvasculature Using Monodisperse Low Boiling Point Nanodroplets
Lewis Jr et al. Time-reversal techniques in ultrasound-assisted convection-enhanced drug delivery to the brain: technology development and in vivo evaluation
ES2980263T3 (es) Sistema de análisis espectral y determinación de un marcador que permite garantizar la seguridad de intervenciones ultrasónicas terapéuticas
Li Cavitation monitoring and spatial mapping for pulsed high-intensity focused ultrasound enhanced drug delivery