ES2873893T3 - Métodos y composiciones para la inhibición específica de beta-catenina por RNA bicatenario - Google Patents

Abstract

Un ácido ribonucleico bicatenario aislado (dsRNA) que comprende la primera y la segunda cadenas de ácido nucleico, en el que cada una de las primera y segunda cadenas de ácido nucleico tiene una longitud de al menos 25 nucleótidos, en el que la primera y la segunda cadenas de ácido nucleico forman una región dúplex. de al menos 25 pares de bases, y en el que dicha segunda cadena del dsRNA es complementaria de al menos 22 nucleótidos de una secuencia de β-catenina objetivo, siendo la secuencia de β-catenina objetivo la SEQ ID NO: 2395, de modo que el dsRNA reduce la expresión del gen objetivo de la β-catenina cuando se introduce en una célula de mamífero.

Description

DESCRIPCIÓN

Métodos y composiciones para la inhibición específica de beta-catenina por RNA bicatenario

Campo de la invención

La presente invención se refiere a compuestos, composiciones, y métodos para el estudio, diagnóstico, y tratamiento de rasgos, enfermedades y condiciones que responden a la modulación de la expresión y/o actividad genética de CTNNB1 (p-catenina).

Antecedentes de la invención

La señalización por la vía Wnt media el desarrollo, la regeneración, la proliferación celular y la formación de células madre (Fuerer et al. EMBO Rep 9: 134-8). La señalización anormal por la vía Wnt ha sido asociada a una gama amplia de enfermedades, incluido el cáncer (Moon et al. Nat Rev Genet. 5: 691-701). Mutaciones en la p-catenina (codificadas por el gen CTNNB1 en humanos)- un oncogen que es el mediador clave de la señalización por Wnt - han sido específicamente asociadas al cáncer colorectal, desmoide, endométrico, gástrico, hepatocelular, hepatoblastoma, riñón (tumor de Wilms), meduloblastoma, melanoma, ovárico (endometrioide), pilomatricoma pancreático, próstata, tiroides (anaplástico) y uterino (endometrio) (Polakis P. Genes Dev. 14: 1837-51; Samowitz et al. Cancer Res. 59: 1442-4; Iwao et al. Cancer Res. 58: 1021-6; Mirabelli- Primdahl et al. Cancer Res. 59: 3346-51; Shitoh et al. J Clin Path. 52: 695-6; Tejpar et al. Oncogene 18: 6615- 20; Kitaeva et al. Cancer Res. 57: 4478-81; Sparks et al. Cancer Res. 58: 1130-4; Miyaki et al. Cancer Res. 59: 4506-9; Park et al. Cancer Res. 59: 4257-60; Huang et al. Am J Pathol.

155: 1795-801; Nhieu et al. Am J Pathol. 155: 703-10; Legoix et al. Oncogene 18: 4044-6; Jeng et al. Cancer Lett. 152: 45-51; Koch et al. Cancer Res. 59: 269-73; Wei et al. Oncogene 19: 498-504; Koesters et al. Cancer Res. 59: 3880-2; Maiti et al. Cancer Res. 60: 6288-92; Zurawel et al. Cancer Res. 58: 896-9; Gamallo et al. Am J Pathol. 155: 527-36; Palacios y Gamallo Cancer Res. 58: 1344-7; Wright et al. Int J Cancer 82: 625-9; Gerdes et al. Digestion 60: 544-8; Chan et al. Nat Genet. 21: 410-3; Voeller et al. Cancer Res. 58: 2520-3; Garcia-Rostan et al. Cancer Res. 59: 1811-5; Fukuchi et al. Cancer Res. 58: 3526-8). Muchas de estas mutaciones en la p-catenina se considera que imparten estabilidad aumentada a la proteína de p-catenina, haciendo la p-catenina un objetivo atractivo para el desarrollo de tratamientos que inhiben y/o reducen los niveles de la proteína de p-catenina. Dado el papel de p-catenina en el desarrollo del cáncer y otras enfermedades y/o trastornos (por ejemplo, una actividad de p- catenina apropiada es importante para la función de las células madre del folículo capilar/epitelial, lo que significa que ciertos inhibidores de la p-catenina poseen propiedades depilatorias), continúa existiendo una necesidad desconocida de inhibidores terapéuticamente eficaces de p-catenina.

Agentes de RNA bicatenario (dsRNA) que poseen longitudes de cadena de 25 a 35 nucleótidos se han descrito como inhibidores eficaces de expresión de genes objetivo en células mamíferas (Rossi et al., solicitudes de patente de EEUU Nos. 2005/0244858 y US 2005/0277610). Agentes de dsRNA de tal longitud se considera que son procesados por la enzima Dicer de la vía de interferencia de RNA (RNAi), llevando a tales agentes a denominarse agentes de "sírNa de sustrato de Dicer" ("DsiRNA"). Estructuras modificadas adicionales de agentes de DsiRNA fueron previamente descritas (Rossi et al., solicitud de patente de EEUU n° 2007/0265220).

La solicitud internacional publicada WO2008/109460 (Nastech Pharmaceutical Company, Inc.) describe dsRNAs destinados para direccionar la expresión de p-catenina.

Breve resumen de la invención

Los dsRNA de la invención son capaces de reducir la expresión de un gen CTNNB1 objetivo (que codifica p-catenina) en una célula, bien in vitro o en un sujeto mamífero. Más particularmente, la invención se dirige a siRNA de sustrato de Dicer ("DsiRNA") con estructuras y modelos de modificación que actúan como agentes inhibidores de la p-catenina eficaces y muy potentes, y también pueden poseer duración extendida del efecto inhibidor. Una cantidad de tales DsiRNA poseen potencias y eficacias inhibidoras específicas del objetivo que se mejoran significativamente con respecto a los siRNA de 21 nucleótidos dirigidos contra el mismo RNA objetivo.

Más particularmente, la presente invención proporciona un ácido ribonucleico bicatenario aislado (dsARN) que comprende primeras y segundas cadenas de ácido nucleico, donde cada una de las primeras y segundas cadenas tiene una longitud de al menos 25 nuclótidos, en donde las primera y segundas cadenas de ácido nucleico forman una región dúplex de al menos 25 pares de bases, y en donde la segunda cadena de oligonucleótidos de el dsARN es complementaria a al menos 22 nucleótidos de una secuencia de de cDNA de p-catenina objetivo, la secuencia de pcatenina objetivo es complementaria a al menos 20 nucleótidos de una secuencia de p-catenina objetivo, la secuencia de p-catenina objetivo es SEQ ID NO: 2348 y dicho dsARN reduce la expresión genética objetivo de p-catenina cuando dicho ácido nucleico bicatenario se introduce en una célula mamífera.

En una forma de realización adicional, empezando desde el primer nucleótido (posición 1) en el término 3' de la primera cadena oligonucleótida, la posición 1, 2 y/o 3 se sustituye con un nucleótido modificado. En formas de realización determinadas, el residuo de nucleótido modificado del término 3' de la primera cadena es un desoxirribonucleótido, un aciclonucleótido o una molécula fluorescente. En una forma de realización relativa, la posición 1 del término 3' de la primera cadena oligonucleótida es un desoxirribonucleótido.

En una forma de realización adicional, el término 3' de la primera cadena y el término 5' de la segunda cadena forman un extremo romo.

En otra forma de realización, la primera cadena es 25 nucleótidos de longitud y la segunda cadena es 27 nucleótidos de longitud.

En una forma de realización, la segunda cadena incluye una secuencia de SEQ ID NO: 1286.

En otra forma de realización, la primera cadena incluye una secuencia de SEQ ID NO: 177.

En una forma de realización adicional, los dsRNAs de la invención pueden incluir un par de secuencias de primera cadena/segunda cadena las cuales son SEQ ID NO: 177/ SEQ ID NO: 1286 como se muestra en la Tabla 3 a continuación.

En una forma de realización, cada una de la primera y la segunda cadenas tiene una longitud que es al menos 26 nucleótidos.

En otra forma de realización, los nucleótidos de una protuberancia en 3' incluyen un nucleótido modificado. Opcionalmente, el nucleótido modificado de la protuberancia en 3' es un 2'-O-metil ribonucleótido. En una forma de realización relacionada, todos los nucleótidos de la protuberancia en 3' son nucleótidos modificados.

En una forma de realización adicional, una o ambas de la primera y segunda cadenas de oligonucleótidos incluye un 5' fosfato.

En otra forma de realización, los residuos de nucleótido modificado del dsRNA son 2'-O-metil, 2'- metoxietoxi, 2'-fluoro, 2'-alil, 2'-O-[2-(metilamino)-2-oxoetil], 4'-tio, 4'-CH2-O-2'-puente, 4'-(CH2)2-O-2'-puente, 2'-LNA, 2'-amino o 2'-O-(N-metilcarbamato).

En una forma de realización, la protuberancia en 3' del dsRNA es 1-3 nucleótidos de longitud. Opcionalmente, la protuberancia en 3' es 1-2 nucleótidos de longitud. En una forma de realización relacionada, la protuberancia en 3' tiene dos nucleótidos de longitud y el nucleótido modificado de la protuberancia en 3' es un 2'-O-metil ribonucleótido modificado.

En otra forma de realización, la segunda cadena oligonucleótida, empezando desde el residuo de nucleótido de la segunda cadena que es complementario del residuo de nucleótido 5' terminal de la primera cadena oligonucleótida, incluye alternar residuos de nucleótido modificados y no modificados. En otra forma de realización, la segunda cadena oligonucleótida, empezando desde el residuo de nucleótido de la segunda cadena que es complementario al residuo de nucleótido 5' terminal de la primera cadena oligonucleótida, incluye residuos de nucleótido no modificados en todas las posiciones desde la posición 18 hasta el término 5' de la segunda cadena oligonucleótida.

En otra forma de realización, cada una de la primera y segunda cadenas tiene una longitud que es al menos 26 y como mucho 30 nucleótidos.

En una forma de realización, el dsRNA se divide endógenamente en la célula por Dicer.

En una forma de realización adicional, la cantidad del ácido nucleico bicatenario aislado suficiente para reducir la expresión del gen objetivo es 1 nanomolar o menos, 200 picomolar o menos, 100 picomolar o menos, picomolar o menos, 20 picomolar o menos, 10 picomolar o menos, 5 picomolar o menos, 2 picomolar o menos o 1 picomolar o menos en el ambiente de la célula.

En otra forma de realización, el dsRNA aislado posee fuerza superior que los siRNA 21meros aislados dirigidos a los al menos 15 nucleótidos idénticos del cDNA de p-catenina objetivo en la reducción de la expresión génica de pcatenina objetivo cuando se ensaya in vitro en una célula mamífera a una concentración eficaz en el ambiente de una célula de 1 nanomolar o menos, 200 picomolar o menos, 100 picomolar o menos, 50 picomolar o menos, 20 picomolar o menos, 10 picomolar o menos, 5 picomolar o menos, 2 picomolar o menos o 1 picomolar o menos.

En otra forma de realización, el dsRNA aislado es suficientemente complementario a la secuencia de cDNA de pcatenina objetivo para reducir la expresión del gen objetivo de p-catenina de al menos 10%, al menos 50%, al menos 80-90%, al menos 95%, al menos 98%, o al menos 99% cuando el ácido nucleico bicatenario se introduce en una célula mamífera.

En otra forma de realización, las primeras y segundas cadenas se unen por un enlazador químico. En una forma de realización relativa, el término 3' de la primera cadena y el 5' término de la segunda cadena se unen por un enlazador químico.

En una forma de realización, un nucleótido de la segunda o primera cadena se sustituye con un nucleótido modificado que dirige la orientación de clivaje por Dicer.

En otra forma de realización, el dsRNA tiene un nucleótido modificado que es un desoxirribonucleótido, un didesoxirribonudeótido, un aciclonudeótido, una 3'-desoxiadenosina (cordicepina), una 3'-azido-3'- desoxitimidina (AZT), una 2',3'-didesoxiinosina (DDI), una 2',3'-didesoxi-3'-tiacitidina (3TC), una 2',3'- dideshidro-2',3'-didesoxitimidina (d4T), un nucleótido de monofosfato de 3'-azido-3'-desoxitimidina (AZT), una 2',3'-didesoxi-3'-tiacitidina (3TC) y un nucleótido de monofosfato de 2',3'-dideshidro-2',3'-didesoxitimidina (d4T), un 4-tiouracilo, un 5-bromouracilo, un 5-yodouracilo, un 5-(3-aminoalil)-uracilo, un 2'-O-alquil ribonucleótido, un 2'-O-metil ribonucleótido, un 2'-amino ribonucleótido, un 2'-fluoro ribonucleótido, o un ácido nucleico bloqueado.

En una forma de realización adicional, el dsRNA tiene un fosfonato, un fosforotioato o una modificación de esqueleto de fosfotriesterfosfato. En una forma de realización adicional, el dsRNA contiene un ácido morfolino nucleico o un ácido peptídico nucleico (PNA).

En una forma de realización, la invención proporciona un método para reducir la expresión de un gen de p-catenina objetivo en una célula mamífera que comprende poner en contacto una célula mamífera in vitro con un dsRNA aislado de la invención en una cantidad suficiente para reducir la expresión de un gen de p-catenina objetivo en la célula.

En una forma de realización, la expresión génica de p-catenina objetivo se reduce por al menos 10%, al menos 50%, 0 al menos 80-90%. En otra forma de realización, los niveles de mRNA de p-catenina objetivo se reducen al menos 90% al menos 8 días después de que la célula se contacte con el dsRNA. En otra forma de realización, los niveles de mRNA de p-catenina se reducen de al menos 70% al menos 10 días después de que la célula se contacte con el dsRNA.

En una forma de realización adicional, la invención proporciona un dsRNA de la invención para uso en reducir la expresión de un gen de p-catenina objetivo en un mamífero mediante la administración de tal dsRNA aislado a un mamífero en una cantidad suficiente para reducir la expresión de un gen de p-catenina objetivo en el mamífero.

En una forma de realización, el dsRNA aislado se administra a una dosificación de 1 microgramo a 5 miligramos por kilogramo del mamífero al día, 100 microgramos a 0,5 miligramos por kilogramo, 0,001 a 0,25 miligramos por kilogramo, 0,01 a 20 microgramos por kilogramo, 0,01 a 10 microgramos por kilogramo, 0,10 a 5 microgramos por kilogramo, o 0,1 a 2,5 microgramos por kilogramo.

En otra forma de realización, el dsRNA aislado posee fuerza superior que siRNA aislados 21meros dirigidos a los al menos 15 nucleótidos idénticos del cDNA de p-catenina objetivo para reducir la expresión génica de p-catenina objetivo cuando se ensaya in vitro en una célula mamífera a una concentración eficaz en el ambiente de una célula de 1 nanomolar o menos.

En una forma de realización adicional, la etapa de administración incluye inyección por administración intravenosa, inyección intramuscular, inyección intraperitoneal, infusión, inyección subcutánea, transdérmica, aerosol, rectal, vaginal, tópica, oral o inhalada.

En otra forma de realización, la invención proporciona un método para inhibir selectivamente el crecimiento de una célula poniéndose en contacto con una célula con una cantidad de un dsRNA aislado de la invención, en una cantidad suficiente para inhibir el crecimiento de la célula.

En una forma de realización, la célula es una célula tumoral in vitro, por ejemplo una célula cancerosa hepatocelular (por ejemplo, HepG2 o HuH7) o colorrectal (por ejemplo, HCT1 16), o una célula HeLa u otra célula cancerosa. En determinadas formas de realización, la célula es una célula de mamífero. En una forma de realización relacionada, la célula es una célula humana.

En una forma de realización adicional, la invención proporciona una formulación que incluye un dsRNA aislado de la invención, donde el dsRNA está presente en una cantidad eficaz para reducir los niveles de p- catenina objetivo de RNA cuando el dsRNA se introduce en una célula mamífera in vitro por al menos 10%, al menos 50% o al menos 80-90%, y donde el dsRNA posee fuerza superior que siRNA 21meros aislados dirigidos a los al menos 15 nucleótidos idénticos del cDNA de p-catenina objetivo para reducir los niveles de RNA de la p-catenina objetivo cuando se ensaya in vitro en una célula mamífera a una concentración eficaz en el ambiente de una célula de 1 nanomolar o menos.

En una forma de realización, la cantidad eficaz es 1 nanomolar o menos, 200 picomolar o menos, 100 picomolar o menos, 50 picomolar o menos, 20 picomolar o menos, 10 picomolar o menos, 5 picomolar o menos, 2 picomolar o menos o 1 picomolar o menos en el ambiente de la célula.

En otra forma de realización, la invención proporciona una formulación que incluye un dsRNA aislado de la invención, donde el dsRNA está presente en una cantidad eficaz para reducir los niveles de RNA objetivo cuando el dsRNA se introduce en una célula de un sujeto mamífero por al menos 10%, al menos 50% o al menos 80-90%, y donde el dsRNA posee fuerza superior que siRNA 21meros aislados dirigidos al a los al menos 15 nucleótidos idénticos del cDNA de p-catenina objetivo para reducir los niveles de RNA de la p- catenina objetivo cuando se ensaya in vitro en una célula mamífera a una concentración eficaz en el ambiente de una célula de 1 nanomolar o menos.

En una forma de realización, la cantidad eficaz es una dosificación de 1 microgramo a 5 miligramos por kilogramo del sujeto al día, 100 microgramos a 0.5 miligramos por kilogramo, 0,001 a 0,25 miligramos por kilogramo, 0,01 a 20 microgramos por kilogramo, 0,01 a 10 microgramos por kilogramo, 0,10 a 5 microgramos por kilogramo, o 0,1 a 2,5 microgramos por kilogramo.

En una forma de realización adicional, la invención proporciona una célula mamífera in vitro que contiene un dsRNA aislado como se describe.

Otra forma de realización de la invención proporciona una composición farmacéutica que incluye un dsRNA aislado de la invención y un portador farmacéuticamente aceptable. Otra forma de realización de la invención proporciona un equipo con un dsRNA aislado de la invención e instrucciones para su uso.

En otra forma de realización, la invención proporciona un dsRNA de la invención para uso en tratar o evitar una enfermedad o trastorno asociado a la p-catenina en un sujeto por la administración de una composición dsRNA y/o que contiene dsRNA de la invención y un portador farmacéuticamente aceptable a un sujeto en una cantidad suficiente para tratar o prevenir una enfermedad o trastorno asociado a la p-catenina en el sujeto. En una forma de realización relacionada, la enfermedad o trastorno asociado a la p-catenina es cáncer colorectal o hepatocelular. Puede ser cáncer de riñón, mama, pulmón, ovario, cuello uterino, esófago, orofaringe o páncreas. Opcionalmente, la enfermedad o trastorno asociado a la p-catenina es melanoma.

En una forma de realización, el dsRNA es capaz de reducir la expresión de gen objetivo a una concentración inferior a 1 nanomolar en el ambiente de una célula. En otra forma de realización, como se indicó aquí anteriormente, cada una de la primera y la segunda cadenas tiene una longitud que es al menos 26 nucleótidos. En una forma de realización relacionada, cada una de la primera y la segunda cadenas tiene una longitud que es 26-30 nucleótidos. Opcionalmente, cada una de la primera y la segunda cadenas tiene una longitud que es 27 nucleótidos.

En una forma de realización, la segunda cadena del dsRNA aislado incluye una protuberancia monocatenaria de uno a cinco nucleótidos de la primera cadena en el término 3' de la segunda cadena. En otra forma de realización, la primera cadena tiene 25-35 nucleótidos de longitud. En una forma de realización adicional de la divulgación, la segunda cadena tiene 25-35 nucleótidos de longitud. Opcionalmente, la segunda cadena oligonucleótida es complementaria a una secuencia de cDNA de p-catenina objetivo de números de acceso de GenBank NM_001904.3, NM_001098209.1 o NM_001098210.1 a lo largo de como mucho 27 nucleótidos de la segunda longitud de cadena oligonucleótida, pero que incluye al menos 22 nucleótidos de la secuencia de p-catenina objetivo como se establece en la SEQ ID NO: 2395 aquí más adelante.

Breve descripción de los dibujos

La Figura 1 muestra las estructuras de agentes DsiRNA ejemplares que se dirigen a un sitio en el RNA de p-catenina denominado en este caso como el sitio objetivo "pc-1569". MAYÚSCULA = RNA no modificado, minúscula = DNA, negrita = malapareamiento de pares de bases de nucleótidos; flechas indican sitios de clivaje por la enzima Dicer protuberantes; línea discontinua indica secuencias de cadena sentido (cadena superior) correspondientes al sitio de clivaje protuberante por Argonaute 2 (Ago2) en la secuencia de p- catenina objetivo.

Las Figuras 2 y 3 muestran diagramas de eficacias inhibidoras de p-catenina humana observadas a 1 nM en el ambiente de células HeLa para dirigirse a sitios de DsiRNA que progresan de 5' a 3' a través de la transcripción de pcatenina humana. Niveles de p-catenina humana fueron normalizados a niveles de HPRT y SFRS9.

Las Figuras 4 y 5 muestran diagramas de eficacias inhibidoras de p-catenina de ratón observadas a 1 nM en el ambiente de 1-6 células Hepa para sitios objetivo de DsiRNA que progresan de 5' a 3' a través del transcrito de pcatenina de ratón. Niveles de p-catenina de ratón fueron normalizados a niveles de HPRT y Rp123.

La Figura 6 muestra que DsiRNA dirigidos a p-catenina redujeron eficazmente los niveles de RNA de p- catenina humana un 90% o más en células de carcinoma de colon HCT116 humanas. Células HCT116 fueron transfectadas in vitro con DsiRNA indicados a 3 nM o 10 nM, y células fueron ensayadas para niveles de p-catenina de RNA en un punto de tiempo de 24 horas.

La Figura 7 muestra que DsiRNA dirigidos a p-catenina humana inhibieron significativamente el crecimiento de células de hepatocarcinoma HepG2 humanas. Células HepG2 fueron transfectadas in vitro con DsiRNA indicados a 3 nM, y líneas celulares HepG2 fueron ensayadas para crecimiento en un punto de tiempo de tres días.

Las Figuras 8-11 muestran histogramas de eficacias inhibidoras de p-catenina humanas observadas para DsiRNA indicados. "PI" indica fase 1, mientras "P2" indica fase 2. En la fase 1, DsiRNA fueron evaluadas a 1 nM en el ambiente de células HeLa. En la fase 2, DsiRNA fueron evaluadas a 1 nM, a 0,3 nM y a 0,1 nM en el ambiente de células HeLa. Las barras individuales representan niveles medios de p-catenina humana observados por triplicado, con errores estándar mostrados. Niveles de p-catenina humana fueron normalizados para niveles HPRT y SFRS9. Niveles de expresión fueron ensayados con amplicones de sonda posicionados en ambas posiciones 1297-1397 y 3506-3659 en Hs CTNNB1. (Se indica que los histogramas de la figura 8 reflejan valores de fase 2 obtenidos para una transfección mediocre).

Las Figuras 12-15 muestran histogramas de eficacias inhibidoras de p-catenina de ratón observadas para DsiRNA indicados. "PI" indica fase 1, mientras "P2" indica fase 2. En la fase 1, DsiRNA fueron evaluados a 1 nM en el ambiente de 1-6 células Hepa de ratón. En la fase 2, DsiRNA fueron evaluados a 1 nM, a 0.3 nM y a 0.1 nM en el ambiente de 1-6 células Hepa de ratón. Barras individuales representan niveles medios de p-catenina humana observados por triplicado, con errores estándar mostrados. Niveles de p-catenina humana fueron normalizados para niveles de HPRT y RPL23. Niveles de expresión fueron ensayados con amplicones de sonda posicionados a ambas posiciones 1232­ 1394 como 2848-2930 en Mm CTNNB1. (Se indica que los histogramas de la figura 13 reflejan valores de fase 2 obtenidos para una transfección mediocre).

La Figura 16 muestra modelos de modificación por 2'-O-metil de la cadena (guía) antisentido empleados en los ensayos de fase 3.

Las Figuras 17-24 presentan histogramas que muestran datos de eficacia de fase 3 para seis modelos de modificación de la cadena guía diferentes cada uno a través de 32 DsiRNA dirigidos a p-catenina en células HeLa humanas a 0,1 nM (ensayos paralelos) y 1 nM. Niveles de expresión fueron ensayados con amplicones de sonda posicionados tanto en las posiciones 1297-1397 como 3506-3659 en Hs CTNNB1, con niveles de p-catenina humana normalizados para niveles de HPRT y SFRS9.

La Figura 25 muestra que DsiRNA ensayados dirigidos a p-catenina humana (pcat-h1569; pcat-h1683; pcat-h2612 y pcat-h3393) inhibieron eficazmente la expresión de Axin-2, un objetivo corriente abajo de p- catenina, en ambas líneas celulares HCT116 (carcinoma de colon) y HepG2 (carcinoma hepatocelular). Las células fueron ensayadas en dos días post-transfección en concentraciones indicadas (3 nM y 10 nM) con DsiRNA designados.

La Figura 26 muestra que la transfección de células HCT116 de la línea celular de cáncer colorectal humano con ciertos DsiRNA dirigidos a p-catenina humana (pc-h1683; pc-h2612 y pc-h3393) inhibieron el crecimiento de tales células en cinco días post-transfección, en comparación con células a las que se administra un DsiRNA de control. La inhibición del crecimiento celular fue ensayada utilizando un Ensayo de Viabilidad celular CellTiter-Blue® (Promega) en cinco días post-transfección.

La Figura 27 muestra que la transfección de células HuH7 de la línea celular de carcinoma hepatocelular humano con un DsiRNA dirigido a p-catenina humana inhibió el crecimiento de tales células en cinco días post-transfección, en comparación con células a las que se administró un DsiRNA de control. La inhibición del crecimiento celular fue ensayado utilizando un Ensayo de Viabilidad celular CellTiter-Blue® (Promega) en cinco días post-transfección.

La Figura 28 muestra que la transfección de células HuH7 de la línea celular de carcinoma hepatocelular humano con un DsiRNA dirigido a p-catenina humana (en concreto, un pc-h3393 25/27mero que posee una cadena (guía) antisentido modificada de "M11" consistente en modificaciones por2'-O-metil en las siguientes posicones empezando desde el término 5' (posición 1) de la cadena antisentido: 1, 2, 3, 4, 11, 13, 25 y 27) produjeron un knockdown de niveles de p-catenina de aproximadamente 80% en dos días post-transfección, cuando se administraron con un DsiRNA de control, en comparación con células administradas solo con el DsiRNA de control.

La Figura 29 muestra niveles de proteína de p-catenina humana fraccionada encontrados en líneas celulares HeLa (cáncer cervical), HepG2 (carcinoma de hígado hepatocelular) y HCT116 (carcinoma colorectal). Niveles nucleares y citoplásmicos de p-catenina fueron identificados para cada línea celular vía Western blot, con niveles de p-actina ensayados como un control interno. Extractos celulares fueron obtenidos de placas confluentes de seis pocillos, utilizando un kit NE-PER Nuclear and Cytoplasmic Extraction Reagents (Thermo Fisher Scientific Inc). 75 ug de proteína fueron cargados de cada línea celular. Una forma conocida mutante de truncamiento de la proteína p-catenina fue observada en células HepG2.

La Figura 30 demuestra que DsiRNA dirigidos a p-catenina humana fueron activos in vivo en el hígado de ratón normal, inhibiendo tanto los niveles de mRNA de p-catenina (panel superior) como de proteína (panel inferior) significativamente (por ejemplo, en muchos casos, aproximadamente 70-90% knockdown fue observado) cuando se administró como una dosis individual por vía intravenosa a ratones normales (n=5 ratones por grupo) a 10 mg/kg y se formuló en Invivofectamine® 2.0 (Invitrogen™, Carlsbad, CA). Tejido de hígado fue recogido a las 72 horas post­ administración. Todos los DsiRNA dirigidos a p-catenina humana poseían cadenas (guía) antisentido modificadas "M11".

La Figura 31 muestra que DsiRNA dirigidos a p-catenina humana fueron activos in vivo en el hígado de ratón normal, inhibiendo tanto los niveles de mRNA de p-catenina (panel superior) como mRNA de Axin-2 (panel inferior) significativamente (por ejemplo, en muchos casos, aproximadamente 70-90% knockdown fue observado) cuando se administró como una dosis individual por vía intravenosa a ratones normales (n=5 ratones por grupo) a 10 mg/kg y se formúló en Invivofectamine® 2.0 (Invitrogen™, Carlsbad, CA). Tejido de hígado fue recogido a las 72 horas post­ administración. DsiRNA dirigidos a p-catenina humana poseían modelos de modificación variables como se indica, con, por ejemplo, un modelo "M0/M11" que corresponde con un DsiRNA 25/27mero que poseía una cadena sentido (pasajero) no modificada y una cadena antisentido (guía) modificada que tenía el modelo "M11" de 2'-O-metilación. Se señala que el modelo de modificación "M14" de la cadena codificante corresponde a la modificación de la cadena sentido en las posiciones siguientes, empezando desde el término 5' (posición 1) de la cadena sentido: 2, 4, 6, 8, 12, 14, 16 y 18.

La Figura 32 demuestra que DsiRNA dirigidos a p-catenina humana fueron activos también en un punto de tiempo de 48 horas in vivo en el hígado de ratón normal, inhibiendo tanto los niveles de mRNA de p- catenina (panel superior) como de mRNA de Axin-2 (panel inferior) significativamente (por ejemplo, en muchos casos, aproximadamente 70-90% knockdown fue observado) cuando se administraron como una dosis individual por vía intravenosa a ratones normales (n=5 ratones por grupo) a 10 mg/kg y formulada en Invivofectamine® 2.0 (Invitrogen™, Carlsbad, CA). El tejido de hígado fue recogido a las 48 horas post- administración. DsiRNA dirigidos a p-catenina humana que poseían modelos de modificación variables como se indica y como se ha descrito anteriormente. DsiRNA de control poseía modelos similares de modificación de cadenas sentido y antisentido.

Descripción detallada

La siguiente divulgación se refiere a RNAs bicatenarios ("dsRNA"), y métodos para su preparación, que son capaces de reducir el nivel y/o expresión del gen de p-catenina in vivo o in vitro. Como se indicó anteriormente, la invención como se reivindica ahora proporciona más específicamente dsRNAs en los que una de las cadenas contiene una región de secuencia de nucleótidos que tiene una longitud de al menos 25 nucleótidos que puede dirigir la destrucción y/o inhibición de la traducción del transcrito de p-catenina objetivo. Esta cadena forma con la otra cadena una región dúplex de al menos 25 nucleótidos y es complementaria de al menos 22 nucleótidos de la secuencia de p-catenina objetivo como se establece en la SEQ ID NO: 2395.

Definiciones

A menos que se defina de otro modo, todos los términos técnicos y científicos usados aquí tienen el significado comúnmente entendido por un experto en la técnica a la que pertenece esta invención. Las

referencias siguientes proporcionan a un experto una definición general de muchos de los términos usados en esta invención: Singleton et al., Dictionary of Microbiology and Molecular Biology (2a ed. 1994); The Cambridge Dictionary of Science and Technology (Walker ed., 1988); The Glossary of Genetics, 5a Ed., R. Rieger et al. (eds.), Springer Verlag (1991); y Hale & Marham, The Harper Collins Dictionary of Biology (1991). Como se utiliza en este caso, los términos siguientes tienen los significados asignados a ellos a continuación, a menos que se especifique lo contrario.

La presente invención presenta una o más moléculas de DsiRNA que pueden modular (por ejemplo; inhibir) la expresión de p-catenina. Los DsiRNA de la invención opcionalmente se pueden usar en combinación con moduladores de otros genes y/o productos genéticos asociados al mantenimiento o desarrollo de enfermedades o trastornos asociados a la desregulación de p-catenina (por ejemplo, formación y/o crecimiento tumoral, etc.). Los agentes de DsiRNA de la invención modulan RNA de p-catenina tales como los correspondientes a las secuencias de cDNA a las que hace referencia los números de Acceso de GenBank NM_001904.3 (p-catenina humana, variante 1 de transcrito), Nm_001098209.1 (p-catenina humana, variante 2 de transcrito), NM_001098210.1 (p-catenina humana, variante 3 de transcrito) y NM_007614.2 & NM_007614.3 (p-catenina de ratón), que se enumeran a continuación y a los que se hace referencia en la presente generalmente como "p-catenina."

La siguiente descripción de los varios aspectos y formas de realización de la invención está provista con respecto a los RNA de p-catenina ejemplares, generalmente denominados en la presente como p-catenina. Sin embargo, tal referencia se entiende que es ejemplar solo y los varios aspectos y formas de realización de la invención están también dirigidos a RNA de p-catenina alternativos, tal como r Na de p-catenina mutantes o variantes de empalme de pcatenina adicionales. Aspectos y formas de realización determinados están también dirigidos para otros genes implicados en las vías de p-catenina, incluyendo genes cuya desregulación actúa en asociación con aquella de pcatenina (o es afectada o afecta la regulación de p-catenina) para producir efectos fenotípicos que pueden ser focalizados para su tratamiento (por ejemplo, formación y/o crecimiento tumoral, etc.). Tales genes adicionales pueden ser focalizados utilizando DsiRNA y los métodos descritos aquí para el uso de DsiRNA dirigidos a p-catenina. Así, la inhibición y los efectos de tal inhibición de los otros genes se puede realizar como se describe en este caso.

Los términos "p-catenina" y "CTNNB1" se refieren a secuencias de ácidos nucleicos que codifican una proteína, péptido, o polipéptido de p-catenina (por ejemplo, tránscritos de p-catenina, tal como las secuencias de p-catenina de números Acceso de Genbank NM_001904.3, NM_001098209.1, NM_001098210.1, NM_007614.2 y NM_007614.3). En formas de realización determinadas, el término "p-catenina" significa tambén que incluye otra secuencia codificante de p-catenina, tal como otras isoformas de p-catenina, genes de p-catenina mutantes, variantes de empalme de genes de p-catenina, y polimorfismos de genes de p- catenina. El término "p-catenina" se utiliza para referirse al producto génico de polipéptido de un gen/transcrito de p-catenina, por ejemplo, una proteína, péptido, o polipéptido de pcatenina, tal como aquellos codificados por p-catenina de números de Acceso de Genbank NM_001904.3, NM_001098209.1, NM_001098210.1, NM_007614.2 y NM_007614.3.

Como se utiliza en este caso, una "enfermedad o trastorno asociado a la p-catenina" se refiere a una enfermedad o trastorno conocida en la técnica para asociarse con la expresión, nivel y/o actividad alterada de p-catenina. Sobre todo, una "enfermedad o trastorno asociado con p-catenina" incluye enfermedades, condiciones, o trastornos cancerígenos y/o proliferativos. Dos "enfermedades o trastornos asociados a la p- catenina" ejemplares son cáncer colorectal y melanoma.

Por "enfermedad proliferativa" o "cáncer" como se utiliza en este caso se entiende, una enfermedad, condición, rasgo, genotipo o fenotipo caracterizado por un crecimiento o replicación celular no regulado como se conoce en la técnica; incluyendo leucemias, por ejemplo, leucemia mielógena aguda (AML), leucemia mielógena crónica (CML), leucemia linfocítica aguda (ALL), y leucemia linfocítica crónica, cánceres relacionados con SIDA tal como sarcoma de Kaposi; cánceres de pecho; cánceres de hueso tal como Osteosarcoma, Condrosarcomas, sarcoma de Ewing, Fibrosarcomas, tumores de células gigantes, Adamantinomas, y Cordomas; cánceres cerebrales tal como Meningiomas, Glioblastomas, Astrocitomas de bajo grado, Oligodendrocitomas, tumores de glándula pituitaria, Schwannomas, y cánceres de cerebro metastásicos; cánceres de la cabeza y cuello incluyendo varios linfomas tal como linfoma del manto celular, linfoma no Hodgkins, adenoma, carcinoma de célula escamosa, carcinoma laríngeo, cánceres de la vesícula biliar y del conducto biliar, cánceres de la retina tal como retinoblastoma, cánceres de esófago, cánceres gástricos, mieloma múltiple, cáncer ovárico, cáncer uterino, cáncer de tiroides, cáncer testicular, cáncer endométrico, melanoma, cáncer colorectal, cáncer pulmonar, cáncer de vejiga, cáncer de próstata, cáncer pulmonar (incluyendo carcinoma de pulmón de células no pequeñas), cáncer pancreático, sarcomas, tumor de Wilms, cáncer cervical, cáncer de cuello y de cabeza, cánceres de piel, carcinoma nasofaríngeo, liposarcoma, carcinoma epitelial, carcinoma de células renales, adenocarcinoma de vesícula biliar, adenocarcinoma parotídeo, sarcoma endométrico, cánceres resistentes a multifármacos; y enfermedades y condiciones proliferativas, tal como neovascularización asociada a angiogénesis tumoral, degeneración macular (por ejemplo, AMD mojado/seco), neovascularización corneal, retinopatía diabética, glaucoma neovascular, degeneración miópica y otras enfermedades y condiciones proliferativas tales como reestenosis y enfermedad renal poliquística, y otro cáncer o enfermedad, condición, rasgo, genotipo o fenotipo proliferativo que puede responder a la modulación de la expresión génica relacionada con la enfermedad en una célula o tejido, solo o en combinación con otras terapias.

En formas de realización determinadas, la inhibición mediada por dsRNA de una secuencia objetivo de p-catenina es evaluada. En tales formas de realización, niveles de RNA de p-catenina se pueden evaluar por métodos reconocidos en la técnica (por ejemplo, RT-PCR, Northern blot, matriz de expresión, etc.), opcionalmente vía comparación de niveles de p-catenina en presencia de un dsRNA anti-p-catenina de la invención relativamente a la ausencia de tal dsRNA anti-p-catenina. En formas de realización determinadas, niveles de p-catenina en presencia de un dsRNA antip-catenina son comparados con aquellos observados en presencia de vehículo solo, en presencia de un dsRNA dirigido contra un RNA objetivo no relacionado, o en ausencia de cualquier tratamiento.

Es también reconocido que los niveles de proteína de p-catenina se pueden evaluar como indicativo de niveles de RNA de p-catenina, pero solo en la medida en que es conocido, bajo un conjunto dado de condiciones celulares y/o tisulares, si el nivel de proteína p-catenina está directamente o indirectamente relacionado con los niveles de RNA de p-catenina y/o la extensión a la cual un dsRNA inhibe la expresión de p-catenina, así los métodos reconocidos en la técnica de evaluación de los niveles de proteína p-catenina (por ejemplo, Western blot, inmunoprecipitación, otros métodos a base de anticuerpos, etc.) también pueden ser empleados para examinar el efecto inhibidor de un dsRNA de la invención.

Se considera que un dsRNA de anti-p-catenina de la invención posee "actividad inhibidora de p-catenina" si una reducción significativa estadísticamente en el nivel de RNA de p-catenina es visto cuando un dsRNA anti-p-catenina de la invención se administra a un sistema (por ejemplo, sistema in vitro libre de células), célula, tejido u organismo, en comparación con un control seleccionado. La distribución de valores experimentales y el número de ensayos replicados realizados tenderá a dictar los parámetros de qué niveles de reducción en RNA de p-catenina (bien como un % o en términos absolutos) se consideran significativos estadísticamente (como se evalúa por métodos estándar para determinar la significación estadística conocida en la técnica). Sin embargo, en formas de realización determinadas, "actividad inhibidora de p-catenina" es definida basado en un % o nivel absoluto de reducción en el nivel de mRNA de p-catenina en un sistema, célula, tejido u organismo. Por ejemplo, en formas de realización determinadas, se considera que un DsiRNA de la invención posee actividad inhibidora de p-catenina si al menos una reducción del 5% o al menos una reducción del 10% en el RNA de p-catenina se observa en la presencia de un DsiRNA de la invención con respecto a los niveles de mRNA de p-catenina vistos para un control adecuado. (Por ejemplo, se puede considerar que los niveles de p- catenina in vivo en un tejido y/o sujeto, en formas de realización determinadas, son inhibidos por un agente de DsiRNA de la invención si, por ejemplo, una reducción del 5% o 10% en los niveles de p-catenina se observan con respecto a un control.) En otras determinadas formas de realización, se considera que un DsiRNA de la invención posee actividad inhibidora de p-catenina si se observa que los niveles de RNA de p-catenina son reducidos al menos un 15% con respecto a un control seleccionado, al menos un 20% con respecto a un control seleccionado, al menos un 25% con respecto a un control seleccionado, al menos un 30% con respecto a un control seleccionado, al menos un 35% con respecto a un control seleccionado, al menos un 40% con respecto a un control seleccionado, al menos un 45% con respecto a un control seleccionado, al menos un 50% con respecto a un control seleccionado, al menos un 55% con respecto a un control seleccionado, al menos un 60% con respecto a un control seleccionado, al menos un 65% con respecto a un control seleccionado, al menos un 70% con respecto a un control seleccionado, al menos un 75% con respecto a un control seleccionado, al menos un 80% con respecto a un control seleccionado, al menos un 85% con respecto a un control seleccionado, al menos un 90% con respecto a un control seleccionado, al menos un 95% con respecto a un control seleccionado, al menos un 96% con respecto a un control seleccionado, al menos un 97% con respecto a un control seleccionado, al menos un 98% con respecto a un control seleccionado o al menos un 99% con respecto a un control seleccionado. En algunas formas de realización, la inhibición completa de p- catenina se requiere para un DsiRNA que se considera que posee actividad inhibidora de p-catenina. En modelos determinados (por ejemplo, cultivo celular), se considera que un DsiRNA posee actividad inhibidora de p-catenina si al menos una reducción del 50% en los niveles de p-catenina se observa con respecto a un control adecuado. En otras formas de realización determinadas, un DsiRNA se considera que posee actividad inhibidora de p-catenina si al menos una reducción del 80% en los niveles de p-catenina se observa con respecto a un control adecuado.

A modo de ejemplo específico, en los ejemplos siguientes, una serie de DsiRNA dirigidos a p-catenina fueron evaluados por su capacidad de reducir los niveles de mRNA de p-catenina en 1-6 células HeLa humanas o Hepa de ratón in vitro, a concentraciones 1 nM en el ambiente de tales células y en presencia de un agente de transfección (Lipofectamine™ RNAiMAX, Invitrogen). En los ejemplos siguientes, la actividad inhibidora de p-catenina fue inicialmente asignada a aquellos DsiRNA que se observó que producían el efecto de una reducción de al menos el 70% de los niveles de mRNA de p-catenina bajo las condiciones ensayadas. Se contempla que la actividad inhibidora de p-catenina podría también ser atribuida a un dsRNA bajo condiciones más o menos astringentes que aquellas empleadas para los ejemplos siguientes, incluso cuando el mismo o un ensayo y condiciones similares son empleados. Por ejemplo, en formas de realización determinadas, se considera que un dsRNA evaluado de la invención posee actividad inhibidora de p-catenina si al menos una reducción del 10%, al menos una reducción del 20%, al menos una reducción del 30%, al menos una reducción del 40%, al menos una reducción del 50%, al menos una reducción del 60% , al menos una reducción del 75%, al menos una reducción del 80%, al menos una reducción del 85%, al menos una reducción del 90%, o al menos una reducción del 95% en los niveles de mRNA de p-catenina se observa en una línea celular mamífera in vitro a una concentración de dsRNA de 1 nM o más baja en el ambiente de una célula, con respecto a un control adecuado.

El uso de otros objetivos para la determinación de si un RNA bicatenario de la invención posee actividad inhibidora de p-catenina es contemplado también. Específicamente, en una forma de realización, además de o como una alternativa para evaluar los niveles de mRNA de p-catenina, se evalúa la capacidad de un dsRNA evaluado para reducir los niveles de proteína de p-catenina (por ejemplo, a las 48 horas después de contactar una célula mamífera in vitro o in vivo), y se considera que un dsRNA evaluado posee actividad inhibidora de p- catenina si al menos una reducción del 10%, al menos una reducción del 20%, al menos una reducción del 30%, al menos una reducción del 40%, al menos una reducción del 50%, al menos una reducción del 60%, al menos una reducción del 70%, al menos una reducción del 75%, al menos una reducción del 80%, al menos una reducción del 85%, al menos una reducción del 90%, o al menos una reducción del 95% en los niveles de proteína de p-catenina se observa en una célula mamífera contactada con el RNA bicatenario ensayado in vitro o in vivo, con respecto a un control adecuado. Objetivos adicionales contemplados incluyen, por ejemplo, evaluación de un fenotipo asociado con la reducción de niveles de p-catenina -por ejemplo, reducción de crecimiento de una línea celular de mamífero contactada in vitro y/o reducción del crecimiento de un tumor in vivo, incluyendo, por ejemplo, detención o reducción del crecimiento de los niveles de células tumorales o cancerígenas como se describe con mayor detalle en otra parte en la presente.

Actividad inhibidora de p-catenina puede también ser evaluada a lo largo del tiempo (duración) y sobre gamas de concentración (potencia), con evaluación de qué constituye un dsRNA que posee actividad inhibidora de p-catenina ajustada conforme a concentraciones administradas y duración de tiempo después de la administración. Así, en determinadas formas de realización, se considera que un DsiRNA de la invención posee actividad inhibidora de pcatenina si al menos una reducción del 50% en la actividad de p-catenina se observa a una duración de tiempo de 2 horas, 5 horas, 10 horas, 1 día, 2 días, 3 días, 4 días, 5 días, 6 días, 7 días, 8 días, 9 días, 10 días o más después de que la administración es observada/persiste. En formas de realización adicionales, se considera que un DsiRNA de la invención es un agente inhibidor potente de p-catenina si la actividad inhibidora de p-catenina (por ejemplo, en formas de realización determinadas, al menos una inhibición del 50% de p-catenina) se observa a una concentración de 1 nM o menos, 500 pM o menos, 200 pM o menos, 100 pM o menos, 50 pM o menos, 20 pM o menos, 10 pM o menos, 5 pM o menos, 2 pM o menos o incluso 1 pM o menos en el ambiente de una célula, por ejemplo, dentro de un ensayo in vitro para la actividad inhibidora de p-catenina como se describe en este caso. En formas de realización determinadas, un dsRNA inhibidor potente de p-catenina de la invención se define como uno que es capaz de actividad inhibidora de p-catenina (por ejemplo, en formas de realización determinadas, al menos una reducción del 20% de niveles de p-catenina) a una concentración formulada de 10 mg/kg o menos cuando se administra a un sujeto en un vehículo de entrega eficaz (por ejemplo, una formulación de nanopartícula lipídica eficaz). Preferiblemente, un dsRNA inhibidor potente de p-catenina de la invención es definido como uno que es capaz de actividad inhibidora de pcatenina (por ejemplo, en formas de realización determinadas, al menos una reducción del 50% de niveles de pcatenina) a una concentración formulada de 5 mg/kg o menos cuando se administra a un sujeto en un vehículo de administración eficaz. Más preferiblemente, un dsRNA inhibidor potente de p-catenina de la invención es definido como uno que es capaz de actividad inhibidora de p-catenina (por ejemplo, en formas de realización determinadas, al menos una reducción del 50% de los niveles de p-catenina) a una concentración formulada de 5 mg/kg o menos cuando se administra a un sujeto en un vehículo de administración eficaz. Opcionalmente, un dsRNA inhibidor potente de pcatenina de la invención es definido como uno que es capaz de actividad inhibidora de p-catenina (por ejemplo, en formas de realización determinadas, al menos una reducción del 50% de niveles de p-catenina) a una concentración formulada de 2 mg/kg o menos, o incluso 1 mg/kg o menos, cuando se administra a un sujeto en un vehículo de administración eficaz.

En formas de realización determinadas, la potencia de un dsRNA de la invención se determina en referencia al número de copias de un dsRNA presente en el citoplasma de una célula objetivo que se requiere para conseguir un nivel determinado de knockdown de genes objetivo. Por ejemplo, en formas de realización determinadas, un dsRNA potente es uno capaz de causar un knockdown del 50% o superior de un mRNA objetivo en caso de estar presente en el citoplasma de una célula objetivo a un número de copias de 1000 o menos cadenas antisentido cargadas por RISC por célula. Más preferiblemente, un dsRNA potente es uno capaz de producir un knockdown del 50% o superior de un mRNA objetivo en caso de estar presente en el citoplasma de una célula objetivo en un número de copias de 500 o menos cadenas antisentido cargadas por RISC por célula. Opcionalmente, un dsRNA potente es uno capaz de producir un knockdown del 50% o superior de un mRNA objetivo en caso de estar presente en el citoplasma de una célula objetivo en un número de copias de 300 o menos cadenas antisentido cargadas por RISC por célula.

En otras formas de realización, la fuerza de un DsiRNA de la invención se puede definir en referencia a un dsRNA 19 a 23mero dirigido a la misma secuencia objetivo en el mismo gen objetivo. Por ejemplo, un DsiRNA de la invención que posee fuerza mejorada con respecto a un dsRNA correspondiente 19 a 23mero puede ser un DsiRNA que reduce un gen objetivo por un adicional 5% o más, un adicional 10% o más, un adicional 20% o más, un adicional 30% o más, un adicional 40% o más, o un adicional 50% o más en comparación con un dsRNA correspondiente 19 a 23mero, cuando se ensaya en un ensayo in vitro como se describe en este caso a una concentración suficientemente baja para permitir la detección de una diferencia de fuerza (por ejemplo, concentraciones de transfección a o por debajo de 1 nM en el ambiente de una célula, a o por debajo de 100 pM en el ambiente de una célula, a o por debajo de 10 pM en el ambiente de una célula, a o por debajo de 1 nM en el ambiente de una célula, en un ensayo in vitro como se describe en la presente; sobre todo, se reconoce que diferencias de potencia pueden ser mejor detectadas por medio del rendimiento de tales ensayos a través de la gama de concentraciones - por ejemplo, 0,1 pM a 10 nM - con el fin de generar una curva de respuesta a la dosis e identificando un valor IC50 asociado a un DsiRNA/dsRNA).

Los niveles inhibidores de p-catenina y/o los niveles de p-catenina también se pueden evaluar indirectamente, por ejemplo, medición de una reducción en una proteína marcadora de enfermedad asociada a p-catenina o gen objetivo, tal como MYC, ciclina D1, o Axin2, o reducción del tamaño o número de pólipos o tumores (por ejemplo, tumores de colon) en un sujeto se pueden utilizar valorar niveles de p-catenina y/o eficacia inhibidora de p-catenina de un ácido nucleico bicatenario de la presente invención.

En formas de realización determinadas, la expresión "consiste esencialmente de" se usa en referencia a los dsRNA anti-p-catenina de la invención. En algunas tales formas de realización, "consiste esencialmente de" se refiere a una composición que comprende un dsRNA de la invención que posee al menos un nivel determinado de actividad inhibidora de p-catenina (por ejemplo, al menos 50% de actividad inhibidora de p-catenina) y que también comprende uno o más componentes adicionales y/o modificaciones que significativamente no impactan la actividad inhibidora de p-catenina del dsRNA. Por ejemplo, en formas de realización determinadas, una composición "consiste esencialmente de" un dsRNA de la invención donde modificaciones del dsRNA de la invención y/o componentes asociados a dsRNA de la composición no alteran la actividad inhibidora de p- catenina (opcionalmente incluyendo potencia o duración de actividad inhibidora de p-catenina) por más de 3%, más de 5%, más de 10%, más de 15%, más de 20%, más de 25%, más de 30%, más de 35%, más de 40%, más de 45%, o más de 50% con respecto al dsRNA de la invención en el aislamiento. En formas de realización determinadas, se considera que una composición consiste esencialmente en un dsRNA de la invención incluso si una reducción más espectacular de actividad inhibidora de p-catenina (por ejemplo, reducción del 80%, reducción del 90% , etc. en la eficacia, duración y/o potencia) ocurre en presencia de componentes adicionales o modificaciones, incluso donde la actividad inhibidora de p-catenina no se eleva significativamente (por ejemplo, los niveles observados de actividad inhibidora de p-catenina están dentro del 10% de aquellos observados para el dsRNA aislado de la invención) en presencia de componentes y/o modificaciones adicionales.

Como se utiliza en este caso, la expresión "dsRNA reduce los niveles de mRNA de p-catenina de al menos X% cuando se ensaya in vitro en una célula mamífera en una concentración efectiva en el ambiende de dicha célula de 1 nanomolar o menos" se refiere a un requisito para el dsRNA para reducir los niveles de mRNA de p-catenina nativa de una población de célula HeLa por al menos X%, cuando se ensaya a una concentración de transfección de 1 nanomolar o menos en presencia de Lipofectamine™ RNAiMAX (Invitrogen) y según las instrucciones del fabricante. Tales células HeLa son obtenidas de ATCC y mantenidas en DMEM (HyClone) suplementadas con 10% de suero bovino fetal (HyClone) a 37°C bajo 5% CO2. Los niveles de mRNA de p- catenina son luego ensayados a 24h o 48h posttransfección para valorar el % de inhibición, respecto a un control apropiado como se describe en otra parte en la presente. En formas de realización determinadas, las células HeLa de tales ensayos se sustituyen con HepG2; HCT116, HuH7 u otra línea celular.

Como se utiliza en este caso, el término "ácido nucleico" se refiere a desoxirribonucleótidos, ribonucleótidos, o nucleótidos modificados, y polímeros de los mismos en una forma mono- o bicatenaria. El término abarca ácidos nucleicos que contienen análogos de nucleótidos conocidos o residuos de esqueleto modificados o enlaces, que son, sintéticos, de origen natural, y de origen no natural, que tienen propiedades aglutinantes similares como el ácido nucleico de referencia, y que son metabolizados de modo similar a los nucleótidos de referencia. Ejemplos de tales análogos incluyen, sin limitación, fosforotioatos, fosforamidatos, metil fosfonatos, metil fosfonatos quirales, 2-O-metil ribonucleótidos, ácidos nucleicos peptídicos (PNAS).

Como se utiliza en este caso, "nucleótido" se usa como se reconoce en la técnica para incluir aquellos con bases naturales (estándar), y bases modificadas bien conocidas en la técnica. Tales bases son generalmente localizadas en la posición 1' de una fracción de azúcar de nucleótido. Nucleótidos generalmente comprenden una base, azúcar y un grupo fosfato. Los nucleótidos pueden ser no modificados o modificados en la fracción de azúcar, de fosfato y/o de base, (también referidos de forma intercambiable como análogos de nucleótidos, nucleótidos modificados, nucleótidos no naturales, nucleótidos no estándar y otros; véase, por ejemplo, Usman y McSwiggen US 2009/0137500; Eckstein et al., publicación de PCT internacional No. WO 92/07065; Usman et al., Publicación PCT internacional No. WO 93/15187; Uhlman & Peyman US 6,326,487). Hay diferentes ejemplos de bases de ácidos nucleicos modificadas conocidas en la técnica como se resume por Limbach et al., Nucleic Acids Res. 22:2183, 1994. Algunos de los ejemplos no limitativos de modificaciones de bases que se pueden introducir en las moléculas de ácidos nucleicos, incluyen hipoxantina, purina, piridin- 4-ona, piridin-2-ona, fenilo, pseudouracilo, 2,4,6-trimetoxi benceno, 3-metil uracilo, dihidrouridina, naftilo, aminofenilo, 5-alquilcitidinas (por ejemplo; 5-metilcitidina), 5-alquiluridinas (por ejemplo; ribotimidina), 5- halouridina (por ejemplo; 5-bromouridina) o 6-azapirimidinas o 6-alquilpirimidinas (por ejemplo 6-metiluridina), propino, y otras (Burgin, et al., Biochemistry 35:14090, 1996; Uhlman & Peyman, supra). Por "bases modificadas" en este aspecto se entiende bases de nucleótidos además de la adenina, guanina, citosina y uracilo en la posición 1' o sus equivalentes.

Como se utiliza en este caso, "nucleótido modificado" se refiere a un nucleótido que tiene una o más modificaciones en el nucleósido, la nucleobase, anillo de pentosa, o grupo fosfato. Por ejemplo, nucleótidos modificados excluyen ribonucleótidos que contienen adenosina monofosfato, guanosín monofosfato, monofosfato de uridina, y monofosfato de citidina y deoxiribonucleótidos que contiene monofosfato de desoxiadenosina, monofosfato de desoxiguanosina, monofosfato de desoxitimidina, y monofosfato de desoxicitidina. Modificaciones incluyen aquellas que se originan de forma natural que resultan de la modificación por enzimas que modifican nucleótidos, tales como metiltransferasas. Nucleótidos modificados también incluyen nucleótidos sintéticos o que no se originan de forma natural. Modificaciones sintéticas o que no se originan de forma natural en nucleótidos incluyen aquellas con modificaciones en 2', por ejemplo, 2'- metoxietoxi, 2'-fluoro, 2'-alil, 2'-O-[2-(metilamino)-2-oxoetil], 4'-tio, 4'-CH2-O-2'-puente, 4'-(CH2)2-O-2'-puente, 2'-LNA, y 2'-O-(N-metilcarbamato) o aquellos que comprenden análogos de base. En relación con nucleótidos 2'-modificados como se describe para la presente divulgación, por "amino" se entiende 2'-NH2 o 2'-O-NH2, que puede ser modificado o no modificado. Tales grupos modificados son descritos, por ejemplo, en Eckstein et al., Pat. de EEUU N° 5,672,695 y Matulic-Adamic et al., Pat. de EEUU N° 6,248,878.

En referencia a las moléculas de ácidos nucleicos de la presente descripción, modificaciones pueden existir sobre estos agentes en modelos en una o ambas cadenas del ácido ribonucleico bicatenario (dsRNA). Como se utiliza en este caso, "posiciones alternantes" se refiere a un modelo donde cada nucleótido es un nucleótido modificado o hay un nucleótido no modificado (por ejemplo, un ribonucleótido no modificado) entre cada nucleótido modificado sobre una longitud definida de una cadena del dsRNA (por ejemplo, 5'-MNMNMN-3'; 3'-MNMNMN-5'; donde M es un nucleótido modificado y N es un nucleótido no modificado). El modelo de modificación comienza desde la primera posición de nucleótidos en el término 5' o 3' según una convención de numeración de la posición, por ejemplo, como se describe en este caso (en formas de realización determinadas, la posición 1 se designa en referencia al residuo terminal de una cadena después de un evento de clivaje por Dicer protuberante de un agente de DsiRNA de la invención; así, la posición 1 no constituye siempre un residuo 3' terminal o 5' terminal de un agente pre-procesado de la invención). El modelo de nucleótidos modificados en las posiciones alternantes puede recorrer la longitud total de la cadena, pero en formas de realización determinadas incluye al menos 4, 6, 8, 10, 12,14 nucleótidos que contienen al menos 2, 3, 4, 5, 6 o 7 nucleótidos modificados, respectivamente. Como se utiliza en este caso, "pares alternantes de posiciones" se refiere a un modelo donde dos nucleótidos modificados consecutivos se separan por dos nucleótidos no modificados consecutivos sobre una longitud definida de una cadena del dsRNA (por ejemplo, 5'-MMNNMMNNMMNN-3'; 3'-MMNNMMNNMMNN-5'; donde M es un nucleótido modificado y N es un nucleótido no modificado). El modelo de modificación comienza desde la primera posición de nucleótidos en el término 5' o 3' según una convención de numeración de posición tal como se describe en la presente. El modelo de nucleótidos modificados en las posiciones alternantes puede recorrer la longitud total de la cadena, pero incluye preferiblemente al menos 8, 12, 16, 20, 24, 28 nucleótidos que contienen al menos 4, 6, 8, 10,12 o 14 nucleótidos modificados, respectivamente. Se enfatiza que los modelos de modificación anteriores son ejemplares y no se destinan como limitaciones en el ámbito de la invención.

Como se utiliza en este caso, "análogo de base" se refiere a una fracción heterocíclica que se localiza en la posición 1' de una fracción de azúcar de nucleótido en un nucleótido modificado que se puede incorporar en un ácido nucleico dúplex (o la posición equivalente en una sustitución de fracción de azúcar de nucleótido que se puede incorporar en un ácido nucleico dúplex). En los dsRNA de la invención, una base análoga es generalmente bien una base de purina o de pirimidina que excluye las bases comunes guanina (G), citosina (C), adenina (A), timina (T), y uracilo (U). Análogos de base pueden formar dúplex con otras bases o análogos de bases en dsRNA. Análogos de bases incluyen aquellos útiles en los compuestos y métodos de la invención, por ejemplo, aquellos descritos en las Pat. de EEUU Nos.

5,432,272 y 6,001,983 de Benner y en la publicación de Patente de EE.UU. n° 20080213891 de Manoharan. Ejemplos no limitativos de bases incluyen hipoxantina, xantina (X); 3p-D-ribofuranosil-(2,6-diaminopirimidina) (K), 3-p-D-ribofuranosil-(1-metil-pirazolo[4,3- d]pirimidina-5,7(4H,6H)-diona) (P), isocitosina (iso-C), isoguanina (iso-G); 1-p-D-ribofuranosil-(5-nitroindol), 1- p-D-ribofuranosil-(3-nitropirrol), 5-bromouracilo, 2-aminopurina, 4-tio-dT, 7-(2-tienil)-imidazo[4,5-b]piridina (Ds) y pirrol-2-carbaldehido (Pa), 2-amino-6-(2-tienil)purina (S), 2-oxopiridina (Y), difluorotolilo, 4-fluoro-6-metilbenzimidazol, 4-metilbenzimidazol, 3-metil isocarbostirililo, 5-metil isocarbostirililo, y 3-metil-7-propinil isocarbostirililo, 7-azaindolilo, 6-metil-7-azaindolilo, imidizopiridinilo, 9-metil-imidizopiridinilo, pirrolopirizinilo, isocarbostirililo, 7-propinil isocarbostirililo, propinil-7-azaindolilo, 2,4,5-trimetilfenilo, 4-metilindolilo, 4,6- dimetilindolilo, fenilo, naptalenilo, antracenilo, fenantracenilo, pirenilo, estilbencilo, tetracenilo, pentacenilo, y derivados estructurales del mismo (Schweitzer et al., J. Org. Chem., 59:7238-7242 (1994); Berger et al., NucleicAcids Research, 28(15):2911-2914 (2000); Moran et al., J. Am. Chem. Soc., 119:2056-2057 (1997) Morales et al., J. Am. Chem. Soc., 121:2323-2324 (1999) Guckian et al., J. Am. Chem. Soc., 118:8182-8183 (1996) Morales et al., J. Am. Chem. Soc., 122(6):1001-1007 (2000) McMinn et al., J. Am. Chem. Soc., 121:11585- 11586 (1999) Guckian et al., J. Org. Chem., 63:9652-9656 (1998) Moran et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 94:10506- 10511 (1997) Das et al., J. Chem. Soc., Perkin Trans., 1:197-206 (2002) Shibata et al., J. Chem. Soc., Perkin Trans., 1: 1605-1611 (2001) Wu et al., J. Am. Chem. Soc., 122(32):7621-7632 (2000) O'Neill et al., J. Org. Chem., 67:5869-5875 (2002) Chaudhuri et al., J. Am. Chem. Soc., 117:10434-10442 (1995); y Pat. de EEUU N° 6,218,108.). Análogos de bases también pueden ser una base universal.

Como se utiliza en este caso, "base universal" se refiere a una fracción heterocíclica localizada en la posición 1' de una fracción de azúcar de nucleótido en un nucleótido modificado, o la posición equivalente en una sustitución de fracción de azúcar de nucleótido, que, en caso de existir en un dúplex de ácido nucleico, se puede posicionar opuesto a más de un tipo de base sin alterar la estructura helicoidal doble (por ejemplo, la estructura del esqueleto de fosfato). Adicionalmente, la base universal no destruye la capacidad del ácido nucleico monocatenario donde reside para formar un dúplex en un ácido nucleico objetivo. La capacidad de un ácido nucleico monocatenario con una base universal para formar un dúplex en un ácido nucleico objetivo se puede ensayar por métodos aparentes para un experto en la técnica (por ejemplo, absorbancia UV, dicroismo circular, desvío de gel, sensibilidad de nucleasa monocatenaria, etc.). Adicionalmente, las condiciones bajo las cuales la formación de dúplex es observada se puede variar para determinar la estabilidad o formación de dúplex, por ejemplo, temperatura, como temperatura de fusión (Tm) se correlaciona con la estabilidad de dúplex de ácidos nucleicos. En comparación con un ácido nucleico monocatenario de referencia que es complementario exactamente a un ácido nucleico objetivo, el ácido nucleico monocatenario con una base universal forma un dúplex con el ácido nucleico objetivo que tiene una Tm inferior que un dúplex formado con el ácido nucleico complementario. Sin embargo, en comparación con un ácido nucleico monocatenario de referencia donde la base universal ha sido sustituida con una base para generar un malapareamiento único, el ácido nucleico monocatenario con la base universal forma un dúplex con el ácido nucleico objetivo que tiene una Tm más alta que un dúplex formado con el ácido nucleico que tiene la base malapareada.

Algunas bases universales son capaces del apareamiento de bases formando enlaces de hidrógeno entre la base universal y todas las bases guanina (G), citosina (C), adenina (A), timina (T), y uracilo (U) bajo condiciones de formación de pares de bases. Una base universal no es una base que forma un par de bases con solo una base complementaria única. En un dúplex, una base universal puede no formar ningún enlace de hidrógeno, un enlace de hidrógeno, o más de un enlace de hidrógeno con cada una de G, C, A, T, y U opuesta a ésta en la cadena opuesta de un dúplex. Preferiblemente, la base universal no interactúa con la base opuesta a ésta en la cadena opuesta de un dúplex. En un dúplex, el apareamiento de bases que implica una base universal ocurre sin alterar la estructura helicoidal doble del esqueleto de fosfato. Una base universal también puede interactuar con bases en nucleótidos adyacentes en la misma cadena de ácido nucleico por el apilamiento de interacciones. Tales interacciones de apilamiento estabilizan el dúplex, especialmente en situaciones donde la base universal no forma ningún enlace de hidrógeno con la base posicionada opuesta a ésta en la cadena opuesta del dúplex. Ejemplos no limitativos de los nucleótidos de unión universal incluyen inosina, 1-p-D-ribofuranosil-5-nitroindol, y/o 1 -p-D-ribofuranosil-3-nitropirrol (Pat. EEUU Appl. Publ. N° 20070254362 de Quay et al. Van Aerschot et al., An acyclic 5-nitroindazole nucleoside analogue as ambiguous nucleoside. Nucleic Acids Res. 1995 Nov 11;23(21):4363-70; Loakes et al., 3-Nitropyrrole and 5-nitroindole as universal bases in primers for DNA sequencing and PCR. Nucleic Acids Res. 1995 Jul 11;23(13):2361-6; Loakes and Brown, 5-Nitroindole as an universal base analogue. Nucleic Acids Res. 1994 Oct 11;22(20):4039-43).

Como se utiliza en este caso, "bucle" se refiere a una estructura formada por una cadena única de un ácido nucleico, donde regiones complementarias que flanquean una región de nucleótido monocatenario particular se hibridan de manera que la región de nucleótido monocatenario entre las regiones complementarias es excluida de la formación dúplex o apareamiento de bases de Watson-Crick. Un bucle es una región de nucleótidos monocatenario de cualquier longitud. Ejemplos de bucles incluyen los nucleótidos desapareados presentes en tales estructuras como horquillas, bucles de vástago, o bucles extendidos.

Como se utiliza en este caso, "bucle extendido" en el contexto de un dsRNA se refiere a un bucle monocatenario y además 1, 2, 3, 4, 5, 6 o hasta 20 pares de bases o dúplex que flanquean el bucle. En un bucle extendido, los nucleótidos que flanquean el bucle en el lado 5' forman un dúplex con los nucleótidos que flanquean el bucle en el lado 3'. Un bucle extendido puede formar una horquilla o bucle de vástago.

Como se utiliza en este caso, "tetrabucle" en el contexto de un dsRNA se refiere a un bucle (una región monocatenaria) consistente en cuatro nucleótidos que forman una estructura secundaria estable que contribuye a la estabilidad de unos nucleótidos hibridados adyacentes de Watson-Crick. Sin estar limitado a la teoría, un tetrabucle puede estabilizar un par de bases adyacente de Watson-Crick por el apilamiento de interacciones. Además, las interacciones entre los cuatro nucleótidos en un tetrabucle incluyen pero de forma no limitativa apareamiento de bases no de Watson-Crick, interacciones de apilamiento, unión de hidrógeno, e interacciones de contacto (Cheong et al., Nature 1990 Aug 16;346(6285):680-2; Heus and Pardi, Science 1991 Jul 12;253(5016):191-4). Un tetrabucle confiere un aumento en la temperatura de fusión (Tm) de un dúplex adyacente que es superior a la prevista de una secuencia de bucle de modelo simple consistente en cuatro bases aleatorias. Por ejemplo, un tetrabucle puede conferir una temperatura de fusión de al menos 55°C en 10mM NaHPO4 a una horquilla que comprende un dúplex de al menos 2 pares de bases de longitud. Un tetrabucle puede contener ribonucleótidos, desoxirribonucleótidos, nucleótidos modificados, y combinaciones de los mismos. Ejemplos de tetrabucles de RNA incluyen la familia UNCG de tetrabucles (por ejemplo; UUCG), la familia GNRA de tetrabucles (por ejemplo; GAAA), y el tetrabucle CUUG. (Woese et al., Proc Natl Acad Sci USA. 1990 Nov;87(21):8467-71; Antao et al., Nucleic Acids Res. 1991 Nov 11;19(21):5901-5). Ejemplos de tetrabucles de DNA incluyen la familia d(GNNA) de tetrabucles (por ejemplo; d(GTTA), la familia d(GNRA)) de tetrabucles, la familia d(GNAB) de tetrabucles, la familia d(CNNG) de tetrabucles, la familia d(TNCG) de tetrabucles (por ejemplo, d(TTCG)). (Nakano et al. Biochemistry, 41 (48), 14281 -14292, 2002.; SHINJI et al. Nippon Kagakkai Koen Yokoshu VOL.78th; NO.2; PAGE.731 (2000).)

Como se utiliza en este caso, el término "siRNA" se refiere a un ácido nucleico bicatenario en el que cada cadena comprende RNA, análogo(s) de RNA o RNA y DNA. El siRNA comprende entre 19 y 23 nucleótidos o comprende 21 nucleótidos. El siRNA típicamente tiene protuberancias de 2 bp en los extremos 3' de cada cadena de manera que la región dúplex en el siRNA comprende 17-21 nucleótidos, o 19 nucleótidos. Típicamente, la cadena no codificante del siRNA es suficientemente complementaria con la secuencia objetivo del gen de p-catenina/RNA.

Un DsiRNA anti-p-catenina de la presente invención posee longitudes de cadena de al menos 25 nucleótidos. Por consiguiente, en formas de realización determinadas, un DsiRNA anti-p-catenina contiene una secuencia oligonucleótida, una primera secuencia, que tiene al menos 25 nucleótidos de longitud y no más de 35 o hasta 50 o más nucleótidos. Esta secuencia de RNA puede tener entre 26 y 35, 26 y 34, 26 y 33, 26 y 32, 26 y 31, 26 y 30, y 26 y 29 nucleótidos de longitud. Esta secuencia puede tener 27 o 28 nucleótidos de longitud o 27 nucleótidos de longitud. La segunda secuencia del agente DsiRNA puede ser una secuencia que se hibrida a la primera secuencia bajo condiciones biológicas, tal como en el citoplasma de una célula eucariota. La segunda secuencia oligonucleótida tendrá al menos 22 pares de bases complementarios con la primera secuencia oligonucleótida, más típicamente la segunda secuencia oligonucleótida tendrá 25 o más pares de bases complementarios con la primera secuencia oligonucleótida. En una forma de realización, la segunda secuencia tiene la misma longitud que la primera secuencia, y el agente DsiRNA tiene extremos romos. En otra forma de realización, los extremos del agente DsiRNA tienen una o más protuberancias.

En formas de realización determinadas, las primeras y segundas secuencias oligonucleótidas del agente DsiRNA existen en cadenas oligonucleótidas separadas que pueden ser y típicamente son sintetizadas químicamente. En algunas formas de realización, ambas cadenas están entre 26 y 35 nucleótidos de longitud. En otras formas de realización, ambas cadenas están entre 25 y 30 o 26 y 30 nucleótidos de longitud. En una forma de realización, ambas cadenas tienen 27 nucleótidos de longitud, son completamente complementarias y tienen extremos romos. En formas de realización determinadas de la presente invención, las primeras y segundas secuencias de un DsiRNA anti-pcatenina existen en los oligonucleótidos (cadenas) de RNA separados. En una forma de realización, unas o ambas cadenas oligonucleótidas son capaces de servir como un sustrato para Dicer. En otras formas de realización, al menos una modificación está presente que promueve que Dicer se enlace a la estructura de RNA bicatenario en una orientación que maximiza la eficacia de la estructura de RNA bicatenario para inhibir la expresión génica. En formas de realización determinadas de la presente invención, el agente DsiRNA anti-p-catenina está compuesto de dos cadenas oligonucleótidas de longitudes diferentes, con el DsiRNA anti-p-catenina que posee un extremo romo en el término 3' de una primera cadena (cadena sentido) y un término 3' en el término 3' de una segunda cadena (cadena antisentido). El DsiRNA puede también contener una o más sustituciones de bases de ácidos desoxirribonucleicos (DNA).

Composiciones de DsiRNA adecuadas que contienen dos oligonucleótidos separados pueden ser químicamente enlazadas fuera de su región de hibridación por grupos de conexión química. Muchos grupos de conexión química adecuados se conocen en la técnica y pueden ser usados. Grupos adecuados no bloquearán la actividad de Dicer en el DsiRNA y no interferirán con la destrucción dirigida del RNA transcrito desde el gen objetivo. Alternativamente, los dos oligonucleótidos separados se pueden enlazar por un tercer oligonucleótido de manera que se produce una estructura de horquilla en la hibridación de los dos oligonucleótidos que componen la composición de DsiRNA. La estructura de horquilla no bloqueará la actividad de Dicer en el DsiRNA y no interferirá con la destrucción dirigida del RNA objetivo.

Como se utiliza en este caso, un dsRNA, por ejemplo, DsiRNA o siRNA, teniendo una secuencia "suficientemente complementaria" a una secuencia de RNA o cDNA objetivo (por ejemplo, mRNA de p- catenina) significa que el dsRNA tiene una secuencia suficiente para desencadenar la destrucción del RNA objetivo (donde una secuencia de cDNA es nombrada, la secuencia de RNA que corresponde con a la secuencia de cDNA nombrada) por la maquinaria o proceso de RNAi (por ejemplo, el complejo RISC). Por ejemplo, un dsRNA que es "suficientemente complementario" a un RNA objetivo o secuencia de cDNA para desencadenar la destrucción del RNA objetivo por la maquinaria o proceso de RNAi se puede identificar como un dsRNA que causa una reducción detectable en el nivel del RNA objetivo en un ensayo apropiado de actividad de dsRNA (por ejemplo, un ensayo in vitro como se describe en el ejemplo 2 a continuación), o, en otros ejemplos, un dsRNA que es suficientemente complementario a una secuencia de RNA objetivo o de cDNA para desencadenar la destrucción del RNA objetivo por la maquinaria o proceso de RNAi se puede identificar como un dsRNA que produce al menos una reducción del 5%, al menos del 10%, al menos del 15%, al menos del 20%, al menos del 25%, al menos del 30%, al menos del 35%, al menos del 40%, al menos del 45%, al menos del 50%, al menos del 55%, al menos del 60%, al menos del 65%, al menos del 70%, al menos del 75%, al menos del 80%, al menos del 85%, al menos del 90%, al menos del 95%, al menos del 98% o al menos del 99% en el nivel del RNA objetivo en un ensayo apropiado de actividad de dsRNA. En ejemplos adicionales, un dsRNA que es suficientemente complementario a una secuencia de RNA objetivo o de cDNA para desencadenar la destrucción del RNA objetivo por la maquinaria o proceso de RNAi se puede identificar basado en la evaluación de la duración de un nivel determinado de actividad inhibidora con respecto al RNA objetivo o niveles de proteína en una célula u organismo. Por ejemplo, un dsRNA que es suficientemente complementario a una secuencia de RNA objetivo o de cDNA para desencadenar la destrucción del RNA objetivo por la maquinaria o proceso de RNAi se puede identificar como un dsRNA capaz de reducir los niveles de mRNA objetivo de al menos 20% al menos 48 horas post-administración de dicho dsRNA a una célula u organismo. Preferiblemente, un dsRNA que es suficientemente complementario a una secuencia de RNA objetivo o de cDNA para desencadenar la destrucción del RNA objetivo por la maquinaria o proceso de RNAi se identifica como un dsRNA capaz de reducir los niveles de mRNA de al menos 40% al menos 72 horas post-administración de dicho dsRNA a una célula u organismo, de al menos 40% al menos cuatro, cinco o siete días post- administración de dicho dsRNA a una célula u organismo, de al menos 50% al menos 48 horas post­ administración de dicho dsRNA a una célula u organismo, de al menos 50% al menos 72 horas post- administración de dicho dsRNA a una célula u organismo, de al menos 50% al menos cuatro, cinco o siete días post-administración de dicho dsRNA a una célula u organismo, de al menos 80% al menos 48 horas post- administración de dicho dsRNA a una célula u organismo, de al menos 80% al menos 72 horas post- administración de dicho dsRNA a una célula u organismo, o de al menos 80% al menos cuatro, cinco o siete días post-administración de dicho dsRNA a una célula u organismo.

La molécula de dsRNA se puede diseñar de manera que cada residuo de la cadena antisentido es complementaria a un residuo en la molécula objetivo. Alternativamente, sustituciones pueden ser hechas en la molécula para aumentar la estabilidad y/o mejorar la actividad de procesamiento de dicha molécula. Se pueden hacer sustituciones en la cadena o pueden ser hechas a los residuos en los extremos de la cadena. En formas de realización determinadas, sustituciones y/o modificaciones han sido hechas en los residuos específicos dentro de un agente DsiRNA. Tales sustituciones y/o modificaciones pueden incluir, por ejemplo, modificaciones de desoxi en uno o más residuos de posiciones 1, 2 y 3 cuando la numeración desde la posición 3' terminal de la cadena codificante de un agente de DsiRNA; e introducción de modificaciones de 2'-O-alquil (por ejemplo; 2'-O-metil) en el residuo 3' terminal de la cadena no codificante de los agentes de DsiRNA, tales modificaciones también siendo realizadas en posiciones de protuberancia de la porción 3' de la cadena no codificante y en los residuos alternantes de la cadena no codificante del DsiRNA que se incluyen en la región de un agente de DsiRNA que se procesa para formar un agente de siRNA activo. Las modificaciones precedentes son ofrecidas como ejemplares, y no se destinan a ser limitativas de ninguna manera. Otra consideración de la estructura de los agentes de DsiRNA preferidos, incluyendo otra descripción de las modificaciones y sustituciones que se pueden realizar sobre los agentes de DsiRNA anti-p-catenina de la presente invención, se puede encontrar a continuación.

Cuando una primera secuencia es referida como "sustancialmente complementaria" respecto a una segunda secuencia en la presente, las dos secuencias pueden ser completamente complementarias, o pueden formar uno o más, pero generalmente no más de 4, 3 o 2 pares de bases malapareados tras la hibridación, mientras se mantiene la capacidad para hibridarse bajo las condiciones más pertinentes para su aplicación definitiva. Sin embargo, cuando dos oligonucleótidos se diseñan para formar, tras la hibridación, una o más protuberancias monocatenarias, tales protuberancias no se deben considerar como malapareamientos con respecto a la determinación de complementariedad. Por ejemplo, un dsRNA que comprende un oligonucleótido de 21 nucleótidos de longitud y otro oligonucleótido de 23 nucleótidos de longitud, donde el oligonucleótido más largo comprende una secuencia de 21 nucleótidos que es completamente complementaria al oligonucleótido más corto, puede aún denominarse "completamente complementaria" para los fines de la invención.

El término "RNA bicatenario" o "dsRNA", como se utiliza en este caso, se refiere a un complejo de moléculas de ácido ribonucleico, teniendo una estructura dúplex que comprende dos cadenas de ácido nucleico anti-paralelas y sustancialmente complementarias, tal como se ha definido anteriormente. Las dos cadenas que forman la estructura dúplex pueden ser partes diferentes de una molécula de RNA mayor, o pueden ser moléculas de RNA separadas. En moléculas de RNA separadas, tales dsRNA son frecuentemente referidas como siRNA ("RNA de interferencia breve") o DsiRNA ("siRNA de sustrato Dicer"). Donde las dos cadenas son la parte de una molécula mayor, y por lo tanto se conectan por una cadena ininterrumpida de nucleótidos entre el extremo 3' de una cadena y el extremo 5' de la otra cadena respectiva que forma la estructura dúplex, la cadena de RNA de conexión es referida como un "bucle de horquilla", "RNA de horquilla corta" o "shRNA". Donde las dos cadenas están conectadas de manera covalente mediante otra que no sea una cadena ininterrumpida de nucleótidos entre el extremo 3' de una cadena y el extremo 5' de la otra cadena respectiva que forma la estructura dúplex, la estructura de conexión es referida como un "enlazador". Las cadenas de RNA pueden tener el mismo o un número diferente de nucleótidos. El número máximo de pares de bases es el número de nucleótidos en la cadena más corta del dsRNA menos cualquier protuberancia que está presente en el dúplex. Además de la estructura dúplex, un dsRNA puede comprender una o más protuberancias de nucleótido. Además, como se utiliza en este caso "dsRNA" puede incluir modificaciones químicas para ribonucleótidos, enlaces de internucleósido, grupos terminales, caperuzas, y fracciones conjugadas, incluidas las modificaciones sustanciales en los nucleótidos múltiples e incluidos todos los tipos de modificaciones descritas aquí o conocidas en la técnica. Cualquiera de tales modificaciones, como se usa en una molécula tipo siRNA o DsiRNA, están comprendidas por "dsRNA" para los fines de esta especificación y reivindicaciones.

La expresión "región dúplex" se refiere a la región en dos oligonucleótidos complementarios o sustancialmente complementarios que forman pares de bases entre sí, bien por apareamiento de bases de Watson-Crick u otra manera que permite un dúplex entre cadenas oligonucleótidas que son complementarias o sustancialmente complementarias. Por ejemplo, una cadena oligonucleótida que tiene 21 unidades de nucleótidos pueden formar un par de bases con otro oligonucleótido de 21 unidades de nucleótido, aún solo 19 bases en cada cadena son complementarias o sustancialmente complementarias, de manera que la "región dúplex" consiste en 19 pares de bases. Los pares de bases restantes pueden, por ejemplo, existir como protuberancias 5' y 3'. Además, en la región dúplex, el 100% de complementariedad no es requerida; una complementariedad sustancial es admisible dentro de una región dúplex. La complementariedad sustancial se refiere a la complementariedad entre las cadenas de manera que son capaces de hibridarse bajo condiciones biológicas. Técnicas para determinar empíricamente si dos cadenas son capaces de hibridarse bajo condiciones biológicas son bien conocidas en la técnica. Alternativamente, dos cadenas se pueden sintetizar y adicionar juntas bajo condiciones biológicas para determinar si éstas se hibridan entre sí.

Ácidos nucleicos monocatenarios que forman pares de bases sobre un número de bases se dice que "se hibridan". La "hibridación" se determina típicamente bajo condiciones fisiológicas o biológicamente pertinentes (por ejemplo, pH intracelular: 7.2, 140 mM ión de potasio; pH extracelular 7.4,145 mM ión de sodio). Condiciones de hibridación generalmente contienen un catión monovalente y tampón aceptable biológicamente y pueden o no contener un catión bivalente, aniones complejos, por ejemplo gluconato de gluconato de potasio, especies sin carga tal como sacarosa, y polímeros inertes para reducir la actividad del agua en la muestra, por ejemplo PEG. Tales condiciones incluyen condiciones bajo las cuales se pueden formar pares de bases.

La hibridación se mide por la temperatura requerida para disociar ácidos nucleicos monocatenarios que forman un dúplex, es decir, (la temperatura de fusión; Tm). Las condiciones de hibridación son también condiciones bajo las cuales se pueden formar pares de bases. Varias condiciones de astringencia se pueden utilizar para determinar la hibridación (ver, por ejemplo, Wahl, G. M. y S. L. Berger (1987) Methods Enzymol. 152:399; Kimmel, A. R. (1987) Methods Enzymol. 152:507). Las condiciones de temperatura astringentes ordinariamente incluirán temperaturas de al menos aproximadamente 30° C, más preferiblemente de al menos aproximadamente 37° C, y de la forma más preferible de al menos aproximadamente 42° C. La temperatura de hibridación para híbridos se previó que fuera inferior que una longitud de 50 pares de bases debería ser 5 ~ 10°C menos que la temperatura de fusión (Tm) del híbrido, donde Tm se determina según las ecuaciones siguientes. Para híbridos de menos de 18 pares de bases de longitud, Tm(°C)=2(# de bases A+T)+4(# de bases G+C). Para híbridos entre 18 y 49 pares de bases de longitud, Tm(°C)=81.5+16.6(log 10[Na+])+0,41 (% G+C)-(600/N), donde N es el número de bases en el híbrido, y [Na+] es la concentración de iones de sodio en el tampón de hibridación ([Na+] para 1xSSC=0,165 M). Por ejemplo, un tampón de determinación de hibridación se muestra en la tabla 1.

Tabla 1.

Variaciones útiles en las condiciones de hibridación serán fácilmente aparentes para los expertos en la técnica. Las técnicas de hibridación se conocen por los expertos en la técnica y están descritas, por ejemplo, en Benton and Davis (Science 196:180, 1977); Grunstein and Hogness (Proc. Natl. Acad. Sci., USA 72:3961, 1975); Ausubel et al. (Current Protocols in Molecular Biology, Wiley Interscience, New York, 2001); Berger y Kimmel (Antisense to Molecular Cloning Techniques, 1987, Academic Press, New York); y Sambrook et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, New York.

Como se utiliza en este caso, "cadena oligonucleótida" es una molécula de ácido nucleico monocatenario. Un oligonucleótido puede comprender ribonucleótidos, desoxirribonucleótidos, nucleótidos modificados (por ejemplo, nucleótidos con modificaciones en 2', análogos de bases sintéticas, etc.) o combinaciones de los mismos. Tales oligonucleótidos modificados se pueden preferir sobre formas nativas debidas a propiedades tales como, por ejemplo, absorción celular mejorada y estabilidad aumentada en presencia de nucleasas.

Como se utiliza en este caso, el término "ribonucleótido" abarca, ribonucleótidos naturales y sintéticos no modificados y modificados. Modificaciones incluyen cambios en la fracción de azúcar, en la fracción de base y/o en los enlaces entre ribonucleótidos en el oligonucleótido. Como se utiliza en este caso, el término "ribonucleótido" específicamente excluye un desoxirribonucleótido, que es un nucleótido que posee un grupo de protones único en la posición 2' del anillo de ribosa.

Como se utiliza en este caso, el término "desoxirribonucleótido" abarca, desoxirribonucleótidos naturales y sintéticos no modificados y modificados. Modificaciones incluyen cambios en la fracción de azúcar, en la fracción de base y/o en los enlaces entre desoxirribonucleótido en el oligonucleótido. Como se utiliza en este caso, el término "desoxirribonucleótido" también incluye un ribonucleótido modificado que no permite el clivaje por Dicer de un agente de dsRNA, por ejemplo, un 2'-O-metil ribonucleótido, un residuo de ribonucleótido modificado por fosforotioato, etc., que no permite que ocurra el clivaje por Dicer en un enlace de tal residuo.

Como se utiliza en este caso, el término "PS-NA" se refiere a un residuo de nucleótido modificado por fosforotioato. El término "PS-NA" por lo tanto abarca ambos ribonucleótidos modificados por fosforotioato ("PS- RNAs") y desoxirribonucleótidos modificados por fosforotioato ("PS-DNAs").

Como se utiliza en este caso, "Dicer" se refiere a una endorribonucleasa en la familia III de ribonucleasa que realiza el clivaje de una molécula de dsRNA o que contiene dsRNA, por ejemplo, RNA bicatenario (dsRNA) o pre-microRNA (miRNA), en fragmentos de ácidos nucleicos bicatenarios de 19-25 nucleótidos de largo, normalmente con una protuberancia de dos bases en el extremo 3'. Con respecto a los dsRNA de la invención, el dúplex formado por una región de dsRNA de un agente de la invención se reconoce por Dicer y es un sustrato de Dicer en al menos una cadena del dúplex. Dicer cataliza la primera fase en la vía de interferencia de RNA, que en consecuencia produce la degradación de un RNA objetivo. La secuencia de proteína Dicer humana se proporciona en la base de datos NCBI bajo el número de accesión NP_085124, incorporado aquí como referencia.

"Clijave" por Dicer se determina de la siguiente manera (por ejemplo, véase Collingwood et al., Oligonucleotides 18:187-200 (2008)). En un ensayo de clivaje por Dicer, los dúplex de RNA (100 pmol) se incuban en 20 pL de 20 mM Tris pH 8.0,200 mM NaCl, 2.5 mM MgCl2 con o sin 1 unidad de Dicer recombinante humano (Stratagene, La Jolla, CA) a 37°C durante 18-24 horas. Muestras son desaladas utilizando una placa de 96 pocillos Performa SR (Edge Biosystems, Gaithersburg, MD). La espectroscopia de masas por cromatografía en fase líquida de ionización por electrospray (ESI-LCMS) de RNA dúplex pre- y post-tratamiento con Dicer se hace utilizando un sistema Oligo HTCS (Novatia, Princeton, NJ; Hail et al., 2004), que consiste en un sistema de datos ThermoFinnigan TSQ7000, Xcalibur, el software de procesamiento de datos ProMass y Paradigm MS4 HPLC (Michrom BioResources, Auburn, CA). En este ensayo, el clivaje por Dicer ocurre donde al menos 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, o incluso 100% del dsRNA del sustrato de Dicer, (es decir, 25- 30 par de bases, dsRNA, preferiblemente 26-30 par de bases dsRNA) se escinde a un dsRNA más corto (por ejemplo, dsRNA de 19-23 bp, preferiblemente, dsRNA de 21­ 23 bp).

Como se utiliza en este caso, "sitio de clivaje por Dicer" se refiere a los sitios en los que Dicer cliva un dsRNA (por ejemplo, la región de dsRNA de un agente de DsiRNA de la invención). Dicer contiene dos dominios de RNasa III que típicamente clivan las cadenas sentido y antisentido de un dsRNA. La distancia media entre los dominios RNasa III y el dominio PAZ determina la longitud de los fragmentos de ácidos nucleicos bicatenarios cortos que produce y esta distancia puede variar (Macrae et al. (2006) Science 311: 195-8). Como se muestra en figura 1, Dicer se proyecta para disociar ácidos ribonucleicos bicatenarios determinados de la presente invención que poseen una cadena no codificante con una protuberancia en 3' de 2 nucleótidos enun sitio entre los nucleótidos 21 y 22 quitados del término 3' de la cadena antisentido, y en un sitio correspondiente entre los nucleótidos 21 y 22 quitados del término 5' de la cadena sentido. El(los) sitio(s) de clivaje por Dicer protuberante(s) y/o predominante(s) para moléculas dsRNA diferentes de aquellas representadas en la figura 1 puede(n) ser identificado(s) de forma similar por medio de métodos reconocidos en la técnica, incluyendo aquellos descritos en Macrae et al. Mientras los eventos de clivaje por Dicer representados en la figura 1 generan sírNa de 21 nucleótidos, cabe señalar que el clivaje por Dicer de un dsRNA (por ejemplo; DsiRNA) puede resultar en la generación de longitudes de siRNA procesadas por Dicer de 19 a 23 nucleótidos de longitud. De hecho, en formas de realización determinadas, una región de DNA bicatenario se puede incluir dentro de un dsRNA para los fines de dirigir el clivaje por Dicer predominante de un siRNA 19mero o 20mero típicamente no preferido, antes que un 21mero.

Como se utiliza en este caso, "protuberancia" se refiere a nucleótidos desapareados, en el contexto de un dúplex que tiene uno o más extremos libres en el término 5' o término 3' de un dsRNA. En formas de realización determinadas, la protuberancia es una protuberancia en 3' o 5' en la cadena antisentido o cadena sentido. En algunas formas de realización, la protuberancia es una protuberancia en 3' que tiene una longitud de entre uno y seis nucleótidos, opcionalmente uno a cinco, uno a cuatro, uno a tres, uno a dos, dos a seis, dos a cinco, dos a cuatro, dos a tres, tres a seis, tres a cinco, tres a cuatro, cuatro a seis, cuatro a cinco, cinco a seis nucleótidos, o uno, dos, tres, cuatro, cinco o seis nucleótidos.

Un dsRNA de la invención comprende dos cadenas de RNA que son suficientemente complementarias para hibridarse para formar una estructura dúplex. Una cadena del dsRNA (la cadena antisentido) comprende una región de complementariedad que es sustancialmente complementaria, y generalmente completamente complementaria, de una secuencia objetivo, derivada de la secuencia de un mRNA formado durante la expresión del gen objetivo de p-catenina, la otra cadena (la cadena sentido) comprende una región que es complementaria de la cadena antisentido, de manera que las dos cadenas se hibridan y forman una estructura dúplex cuando se combinan bajo condiciones adecuadas. La estructura dúplex puede estar entre 25 y 30, o entre 26 y 30 pares de bases en longitud. De forma similar, la región de complementariedad a la secuencia objetivo puede estar entre 25 y 30 nucleótidos de longitud. El dsRNA de la invención puede comprender además una o más protuberancia(s) de nucleótidos monocatenarios. Se ha identificado que dsRNA que comprenden estructuras dúplex de entre 15 y 35 pares de bases en la longitud pueden ser eficaces en la inducción de interferencia de RNA, incluyendo DsiRNA (generalmente de al menos 25 pares de bases de longitud) y siRNA (en formas de realización determinadas, estructuras dúplex de siRNA están entre 20 y 23, y opcionalmente, específicamente 21 pares de bases (Elbashir et al., EMBO 20: 6877-6888)). Se ha identificado también que dúplex que poseen dsRNA más cortos que 20 pares de bases pueden ser eficaces también (por ejemplo, dúplex de 15, 16, l7,18 o 19 pares de bases).

En una forma de realización, al menos un extremo del dsRNA tiene una protuberancia de nucleótido monocatenario de 1 a 5, opcionalmente 1 a 4, en formas de realización determinadas, 1 o 2 nucleótidos. Determinadas estructuras de dsRNA que tienen al menos una protuberancia de nucleótido poseen propiedades inhibidoras superiores en comparación con duplicados que poseen extremos romos que forman pares de bases en ambos extremos de la molécula de dsRNA.

Como se utiliza en este caso, el término "procesamiento de RNA" se refiere a procesamiento de actividades realizadas por componentes de las vías siRNA, miRNA o RNasa H (por ejemplo, Drosha, Dicer, Argonaute2 u otras endorribonucleasas de RISC, y RNasaH), que se describen con más detalle a continuación (véase la sección "procesamiento de RNA" a continuación). El término es explícitamente distinguido desde los procesos postranscripcionales de la caperuza en 5' de RNA y degradación de RNA vía procesos mediados sin RISC o sin RNasa H. Tal "degradación" de un RNA puede adoptar diferentes formas, por ejemplo desadenilación (eliminación de una cola 3' poli(A)), y/o digestión de nucleasa de parte o todo el cuerpo del RNA por una o más de varias endo o exonucleasas (por ejemplo, RNasa III, RNasa P, RNasa T1, RNasa A (1, 2, 3,4/5), oligonucleotidasa, etc.).

Por "secuencia homóloga" se entiende, una secuencia de nucleótidos que se comparte por una o más secuencias polinucleótidas, tales como genes, tránscritos de genes y/o polinucleótidos no codificantes. Por ejemplo, una secuencia homóloga puede ser una secuencia de nucleótidos que se comparte por dos o más genes que codifican proteínas relacionadas pero diferentes, tales como miembros diferentes de una familia de genes, epítopos de proteína diferentes, isoformas de proteína diferentes o genes completamente divergentes, tal como una citocina y sus receptores correspondientes. Una secuencia homóloga puede ser una secuencia de nucleótidos que se comparte por dos o más polinucleótidos no codificantes, tal como d Na no codificante o RNA, secuencias reguladoras, intrones, y sitios de control o regulación transcripcional. Secuencias homólogas también pueden incluir regiones de secuencia conservadas compartidas por más de una secuencia de polinucleótidos. La homología no necesita ser homología perfecta (por ejemplo; 100%), ya que secuencias parcialmente homólogas están también contempladas por la presente invención (por ejemplo, 99%, 98%, 97%, 96%, 95%, 94%, 93%, 92%, 91%, 90%, 89%, 88%, 87%, 86%, 85%, 84%, 83%, 82%, 81%, 80% etc.). De hecho, el diseño y uso de los agentes de DsiRNA de la presente invención contempla la posibilidad del uso de tales agentes de DsiRNA no solo contra los RNA objetivos de p-catenina que posee complementariedad perfecta con los agentes de DsiRNA descritos actualmente, pero también contra los RNA de pcatenina objetivo que poseen secuencias que son, por ejemplo, solo 99%, 98%, 97%, 96%, 95%, 94%, 93%, 92%, 91%, 90%, 89%, 88%, 87%, 86%, 85%, 84%, 83%, 82%, 81%, 80% etc. complementarias de dichos agentes de DsiRNA. De forma similar, se contempla que los agentes de DsiRNA descritos actualmente de la presente invención se pueden alterar fácilmente por el experto en la materia para mejorar la extensión de complementariedad entre dichos agentes de DsiRNA y un RNA de p-catenina objetivo, por ejemplo, de una variante alélica específica de p-catenina (por ejemplo, un alelo de interés terapéutico mejorado). De hecho, secuencias de agentes de DsiRNA con inserciones, deleciones, y mutaciones puntuales únicas relativamente a la secuencia de p-catenina objetivo también pueden ser eficaces para la inhibición. Alternativamente, secuencias de agentes de DsiRNA con sustituciones o inserciones de análogos de nucleótidos pueden ser eficaces para la inhibición.

La identidad de secuencias se puede determinar por comparación de secuencias y algoritmos de alineamiento conocidos en la técnica. Para determinar el porcentaje de identidad de dos secuencias de ácidos nucleicos (o de dos secuencias de aminoácidos), las secuencias se alinean para fines de comparación (por ejemplo, se pueden introducir espacios en la primera secuencia o segunda secuencia para un alineamiento óptimo). Los nucleótidos (o residuos de aminoácidos) en las posiciones del nucleótido (o aminoácido) correspondientes son luego comparadas. Cuando una posición en la primera secuencia se ocupa por el mismo residuo que la posición correspondiente en la segunda secuencia, entonces las moléculas son idénticas en esta posición. El porcentaje de identidad entre las dos secuencias es una función del número de posiciones idénticas compartido por las secuencias (es decir, % homología=# de posiciones idénticas/totales # de posiciones.veces.100), opcionalmente penalizar la puntuación para el número de gaps introducidos y/o longitud de gaps introducidos.

La comparación de secuencias y determinación del porcentaje de identidad entre dos secuencias se puede obtener utilizando un algoritmo matemático. En una forma de realización, el alineamiento generado sobre una porción determinada de la secuencia alineada que tiene identidad suficiente pero no sobre las partes que tienen bajo grado de identidad (es decir, un alineamiento local). Un ejemplo no limitativo preferido de un algoritmo de alineamiento local utilizado para la comparación de secuencias es el algoritmo de Karlin y Altschul (1990) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87:2264-68, modificado como en Karlin and Altschul (1993) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:5873-77. Tal algoritmo se incorpora en los programas BLAST (versión 2.0) de Altschul, et al. (1990) J. Mol. Biol. 215:403-10.

En otra forma de realización de la divulgación, un alineamiento de gaps se forma por introducción de espacios, y el porcentaje de identidad se determina sobre la longitud de las secuencias alineadas. Para obtener alineamientos distanciados para fines de comparación, Gapped BLAST se puede utilizar como se describe en Altschul et al., (1997) Nucleic Acids Res. 25(17):3389-3402. En otra forma de realización, un alineamiento global se forma por introducción de gaps, y el porcentaje de identidad se determina sobre la longitud entera de las secuencias alineadas. Un ejemplo preferido no limitativo de un algoritmo matemático utilizado para la comparación global de secuencias es el algoritmo de Myers y Miller, CABIOS (1989). Tal algoritmo se incorpora en el programa ALIGN (versión 2.0) que es parte del paquete de software de alineamiento de secuencias GCG. Cuando se utiliza el programa ALIGN para comparar las secuencias de aminoácidos, una tabla de residuos de peso PAM120, una penalización de longitud de gap de 12, y una penalización de gap de 4 se pueden usar.

Más del 80% de identidad de secuencias, por ejemplo, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88 %, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% o incluso 100% de identidad de secuencias, entre la cadena antisentido de DsiRNA y la porción de la secuencia de RNA de p-catenina es preferida. Alternativamente, el DsiRNA se puede definir funcionalmente como una secuencia de nucleótidos (o secuencia oligonucleótida) que es capaz de hibridarse con una porción del RNA de p-catenina (por ejemplo, 400 mM NaCl, 40 mM PIPES pH 6.4,1 mM EDTA, hibridación a 50°C o 70°C durante 12-16 horas; seguido de lavado). Condiciones de hibridación preferidas adicionales incluyen hibridación a 70°C en 1xSSC o 50°C en 1xSSC, 50% de formamida seguida de lavado a 70°C en 0.3xSSC o hibridación a 70°C. En 4xSSC o 50°C en 4xSSC, 50% formamida seguida de lavado a 67°C en 1xSSC. La temperatura de hibridación para híbridos se previó que fuera inferior a 50 pares de bases en longitud debería ser 5-10°C menos que la temperatura de fusión (Tm) del híbrido, donde Tm se determina según las ecuaciones siguientes. Para híbridos de menos de 18 pares de bases de longitud, Tm(°C)=2(# de bases A+T )+4(# de bases G+C). Para híbridos entre 18 y 49 pares de bases de longitud, Tm(°C)=81.5+16.6(log 10[Na+])+0.41 (% G+C)-(600/N), donde N es el número de bases en el híbrido, y [Na+] es la concentración de iones de sodio en el tampón de hibridación ([Na+] para 1xSSC=0.165 M). Ejemplos adicionales de condiciones de astringencia para hibridación de polinucleótidos se proporcionan en Sambrook, J., E. F. Fritsch, y T. Maniatis, 1989, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y., capítulos 9 y 11, y Current Protocols in Molecular Biology, 1995, F. M. Ausubel et al., eds., John Wiley & Sons, Inc., secciones 2.10 y 6.3-6.4. La longitud de las secuencias de nucleótidos idénticas puede ser al menos 10, 12, 15, 17, 20, 22, 25, 27 o 30 bases.

Por "región de secuencia conservada" se entiende, una secuencia de nucleótidos de una o más regiones en un polinucleótido no varía significativamente entre generaciones o de un sistema biológico, sujeto, u organismo a otro sistema biológico, sujeto, u organismo. El polinucleótido puede incluir DNA y RNA codificante y no codificante.

Por "región sentido" se entiende una secuencia de nucleótidos de una molécula de DsiRNA que tiene complementariedad a una región antisentido de la molécula de DsiRNA. Además, la región sentido de una molécula de DsiRNA puede comprender una secuencia de ácidos nucleicos teniendo homología con una secuencia de ácidos nucleicos objetivo.

Por "región antisentido" se entiende una secuencia de nucleótidos de una molécula de DsiRNA que tiene complementariedad a una secuencia de ácidos nucleicos objetivo. Además, la región antisentido de una molécula de DsiRNA comprende una secuencia de ácidos nucleicos que tiene complementariedad de una región sentido de la molécula de DsiRNA.

Como se utiliza en este caso, "cadena antisentido" se refiere a una molécula de ácido nucleico monocatenario que tiene una secuencia complementaria a aquella de un RNA objetivo. Cuando la cadena antisentido contiene nucleótidos modificados con análogos de bases, no es complementaria necesariamente sobre su longitud entera, pero debe al menos hibridarse con un RNA objetivo.

Como se utiliza en este caso, "cadena sentido" se refiere a una molécula de ácido nucleico monocatenario que tiene una secuencia complementaria a aquella de una cadena antisentido. Cuando la cadena antisentido contiene nucleótidos modificados con análogos de bases, la cadena sentido no necesita ser complementaria sobre la longitud entera de la cadena antisentido, pero debe al menos formar un dúplex con la cadena antisentido.

Como se utiliza en este caso, “cadena guía" se refiere a una molécula de ácido nucleico monocatenario de una molécula de dsRNA o que contiene dsRNA, que tiene una secuencia suficientemente complementaria a aquella de un RNA objetivo para resultar en interferencia de RNA. Después del clivaje del dsRNA o molécula que contiene dsRNA por Dicer, un fragmento de la cadena guía permanece asociado a RISC, se enlaza a un RNA objetivo como un componente del complejo RISC, y promueve el clivaje de un RNA objetivo por RISC. Como se utiliza en este caso, la cadena guía necesariamente no se refiere a un ácido nucleico monocatenario continuo y puede comprender una discontinuidad, preferiblemente en un sitio que se cliva por Dicer. Una cadena guía es una cadena antisentido.

Como se utiliza en este caso, "cadena pasajera" se refiere una cadena oligonucleótida de una molécula de dsRNA o que contiene dsRNA, que tiene una secuencia que es complementaria a aquella de la cadena guía. Como se utiliza en este caso, la cadena pasajera necesariamente no se refiere a un ácido nucleico monocatenario continuo y puede comprender una discontinuidad, preferiblemente en un sitio que se cliva por Dicer. Una cadena pasajera es una cadena sentido.

Por "ácido nucleico objetivo" se entiende una secuencia de ácidos nucleicos cuya expresión, nivel o actividad debe ser modulado. El ácido nucleico objetivo puede ser DNA o RNA. Para agentes que se dirigen a AR, en determinadas formas de realización, el ácido nucleico objetivo es RNA de p-catenina. Sitios objetivo de RNA de p-catenina también pueden de forma intercambiable ser referenciados por secuencias de cDNA correspondientes. Niveles de p-catenina también pueden ser focalizados por medio de la focalización de efectores corriente arriba de p-catenina, o los efectos de p-catenina modulada o desregulada también se puede modular por la focalización de moléculas corriente abajo de p-catenina en la vía de señalización de p-catenina.

Por "complementariedad" se entiende que un ácido nucleico puede formar enlace(s) de hidrógeno con otra secuencia de ácidos nucleicos bien por Watson-Crick tradicional u otros tipos no tradicionales. En referencia a las moléculas nucleicas de la presente invención, la energía libre de unión para una molécula de ácido nucleico con su secuencia complementaria es suficiente para permitir que proceda la función pertinente del ácido nucleico, por ejemplo, actividad de RNAi. La determinación de las energías libres de unión para moléculas de ácidos nucleicos es bien conocida en la técnica (véase, por ejemplo, Turner et al., 1987, CSH Symp. Quant. Biol. LII págs. 123-133; Frier et al., 1986, Proc. Nat. Acad. Sci. USA 83:9373-9377; Turner et al., 1987, J. Am. Chem. Soc. 109:3783-3785). Un porcentaje de complementariedad indica el porcentaje de residuos contiguos en una molécula de ácido nucleico que puede formar enlaces de hidrógeno (por ejemplo, apareamiento de bases de Watson-Crick) con una segunda secuencia de ácidos nucleicos (por ejemplo, 5, 6, 7, 8, 9, o 10 nucleótidos de un total de 10 nucleótidos en el primer oligonucleótido que forma pares de bases en una segunda secuencia de ácidos nucleicos que tiene 10 nucleótidos representa 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, y 100% complementario respectivamente). "Perfectamente complementario" significa que todos los residuos contiguos de una secuencia de ácidos nucleicos formarán enlace de hidrógeno con el mismo número de residuos contiguos en una segunda secuencia de ácidos nucleicos. En una forma de realización, una molécula de DsiRNA de la invenciuón comprende 19 a 30 (por ejemplo, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, o 30 o más) nucleótidos que son complementarios de una o más moléculas de ácido nucleico objetivo o una porción de la misma.

En una forma de realización, moléculas de DsiRNA de la invención que regulan de forma decreciente o reducen la expresión génica de p-catenina se usan para tratar, prevenir o reducir enfermedades o trastornos relacionados con pcatenina (por ejemplo; cáncer) en un sujeto u organismo.

En una forma de realización de la presente invención, cada secuencia de una molécula de DsiRNA de la invención tiene independientemente 25 a 35 nucleótidos de longitud, en formas de realización específicas 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33,34 o 35 nucleótidos de longitud. En otra forma de realización, los duplex de DsiRNA de la invención independientemente comprenden 25 a 30 pares de bases (por ejemplo, 25, 26, 27, 28, 29, o 30). En otra forma de realización, una o más cadenas de la molécula de DsiRNA de la invención independientemente comprenden por ejemplo, 21,22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34 o 35 nucleótidos que son complementarios a una molécula objetivo (AR) de ácido nucleico. En formas de realización determinadas, una molécula DsiRNA de la invención posee una longitud de nucleótidos duplicados entre 25 y 34 nucleótidos de longitud (por ejemplo, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33 o 34 nucleótidos de longitud; opcionalmente, todos estos pares de bases de nucleótidos con nucleótidos cognados de la cadena opuesta).

Como se utiliza en este caso "célula" se usa en su sentido biológico usual, y no se refiere a un organismo multicelular entero, por ejemplo, específicamente no se refiere a un humano. La célula puede estar presente en un organismo, por ejemplo, pájaros, plantas y mamíferos tales como seres humanos, vacas, oveja, simios, monos, cerdos, perros, y gatos. La célula puede ser procariótica (por ejemplo, célula bacteriana) o eucariota (por ejemplo, célula de mamífero o vegetal). La célula puede ser de origen de línea germinal o somática, totipotente o pluripotente, divisible o no divisible. La célula puede también derivar de o puede comprender un gameto o embrión, una célula madre, o una célula completamente diferenciada. Dentro de aspectos determinados, el término"célula" se refiere específicamente a células mamíferas, tales como células humanas, que contienen una o más moléculas de dsRNA aisladas de la presente descripción. En aspectos particulares, una célula procesa dsRNA de procesos celulares o moléculas que contienen dsRNA dando como resultado interferencia de RNA de ácidos nucleicos objetivo, y contiene proteínas y complejos de proteína requeridos para RNAi, por ejemplo, Dicer y RISC.

En formas de realización determinadas, dsRNA de la invención son siRNA de sustrato de Dicer ("DsiRNA"). DsiRNA pueden poseer ciertas ventajas en comparación con ácidos nucleicos inhibidoress que no son sustratos de dicer ("no DsiRNA"). Tales ventajas incluyen, pero de forma no limitativa, duración mejorada del efecto de un DsiRNA con respecto a un no DsiRNA, al igual que actividad inhibidora mejorada de un DsiRNA en comparación con un no DsiRNA (por ejemplo, un siRNA 19-23mero) cuando cada ácido nucleico inhibidor se formula adecuadamente y se evalúa para la actividad inhibidora en una célula mamífera en la misma concentración (en este último escenario, el DsiRNA sería identificado como más potente que la no DsiRNA). La detección de la fuerza mejorada de un DsiRNA con respecto a un no DsiRNA es frecuentemente conseguida más fácilmente a una concentración formulada (por ejemplo, concentración de transfección del dsRNA) que resulta en el DsiRNA provocando aproximadamente 30-70% de actividad de knockdown sobre un RNA objetivo (por ejemplo, un mRNA). Para DsiRNA activos, tales niveles de actividad de knockdown son muy a menudo conseguidos en concentraciones de transfección de DsiRNA de células de mamífero in vitro de 1 nM o menos de como se formula adecuadamente, y en casos determinados se observan en concentraciones de transfección de DsiRNA de 200 pM o menos, 100 pM o menos, 50pM o menos, 20 pM o menos, 10 pM o menos, 5 pM o menos, o incluso 1 pM o menos. De hecho, debido a la variabilidad entre DsiRNA de la concentración precisa en la que 30-70% knockdown de un RNA objetivo es observado, la construcción de una curva de IC50 vía evaluación de la actividad inhibidora de DsiRNA y sin DsiRNA a través de una gama de concentraciones eficaces es un método preferido para la detección de la fuerza mejorada de un DsiRNA con respecto a un agente inhibidor sin DsiRNA.

En formas de realización determinadas, un DsiRNA (en un estado como se forma inicialmente, antes del clivaje por dicer) es más potente en la reducción de la expresión del gen objetivo de p-catenina en una célula mamífera que una secuencia de 19, 20, 21,22 o 23 pares de bases contenida dentro de ésta. En algunas de tales formas de realización, un DsiRNA antes del clivaje por Dicer es más potente que un contenido 19- 21mero dentro de éste. Opcionalmente, un DsiRNA antes del clivaje por Dicer es más potente que un dúplex de 19 pares de bases contenido dentro de éste que se sintetiza con protuberancias de dTdT simétricas (formando así un siRNA que posee longitudes de cadena de 21 nucleótidos que tienen protuberancias de dTdT). En formas de realización determinadas, el DsiRNA es más potente que un siRNA 19-23mero (por ejemplo, un dúplex de 19 pares de bases con protuberancias de dTdT) que se dirige a al menos 15 nucleótidos de la secuencia objetivo de 21 nucleótidos que se nombra para un DsiRNA de la invención (sin intención de estar ligado por la teoría, la identidad de un tal sitio objetivo para un DsiRNA es identificado por medio de la identificación del sitio de clivaje Ago2 para el DsiRNA; una vez que el sitio de clivaje Ago2 de un DsiRNA se determina para un DsiRNA, la identificación del sitio de clivaje Ago2 para cualquier otro dsRNA inhibidor se puede realizar y estos sitios de clivaje Ago2 pueden ser alineados, así determinando el alineamiento de secuencias de nucleótidos objetivo proyectadas para dsRNA múltiples). En determinadas formas de realización relacionadas, el DsiRNA es más potente que un siRNA 19-23mero que se dirige a al menos 20 nucleótidos de la secuencia objetivo de 21 nucleótidos que se nombra para un DsiRNA de la invención. Opcionalmente, el DsiRNA es más potente que un siRNA 19-23mero que se dirige a la misma secuencia objetivo de 21 nucleótidos que se nombra para un DsiRNA de la invención. En formas de realización determinadas, el DsiRNA es más potente que cualquier siRNA 21mero que se dirige a la misma secuencia objetivo de 21 nucleótidos que se nombra para un DsiRNA de la invención. Opcionalmente, el DsiRNA es más potente que cualquier siRNA 21 o 22mero que se dirige a la misma secuencia objetivo de 21 nucleótidos que se nombra para un DsiRNA de la invención. En formas de realización determinadas, el DsiRNA es más potente que cualquier siRNA 21, 22 o 23mero que se dirige a la misma secuencia objetivo de 21 nucleótidos que se nombra para un DsiRNA de la invención. Como se ha indicado anteriormente, tales valoraciones de potencia son realizadas más eficazmente sobre dsRNA que se formulan adecuadamente (por ejemplo, formulados con un reactivo de transfección apropiado) a una concentración de 1 nM o menos. Opcionalmente, una evaluación IC50 se realiza para evaluar la actividad a través de la gama de concentraciones inhibidoras eficaces, así permitiendo una comparación fuerte de las potencias relativas de dsRNA así ensayadas.

Las moléculas de dsRNA de la invención son agregados directamente, o pueden formar complejos con lípidos (por ejemplo, lípidos catiónicos), empaquetados dentro de liposomas, o administrados de otro modo para dirigirse a células o tejidos. El ácido nucleico o complejos de ácidos nucleicos pueden ser localmente administrados a tejidos pertinentes ex vivo, o in vivo a través de la aplicación dérmica directa, aplicación transdérmica, o inyección, con o sin su incorporación en biopolímeros.

En otro aspecto, la invención proporciona células mamíferas que contienen una o más moléculas de DsiRNA de esta invención. La o las moléculas de DsiRNA puede(n) independientemente ser dirigidas al mismo sitio o sitios diferentes.

Por "RNA" se entiende una molécula que comprende al menos uno, y preferiblemente al menos 4, 8 y 12 residuos de ribonucleótidos. Al menos 4, 8 o 12 residuos de RNA pueden ser contiguos. Por "ribonucleótido" se entiende un nucleótido con un grupo hidroxilo en la posición 2' de una fracción de p-D-ribofuranosa. Los términos incluyen RNA bicatenario, RNA monocatenario, RNA aislado tal como RNA purificado parcialmente, RNA esencialmente puro, RNA sintético, RNA producido recombinantemente, al igual que r Na alterado que difiere de RNA de origen natural por la adición, deleción, sustitución y/o alteración de uno o más nucleótidos. Tales alteraciones pueden incluir la adición de material sin nucleótido, tal como al(los) extremo(s) del DsiRNA o internamente, por ejemplo, en uno o más nucleótidos del RNA. Nucleótidos en las moléculas de RNA de la presente invención también pueden comprender nucleótidos no estándares, tales como nucleótidos que no ocurren de forma natural o nucleótidos sintetizados químicamente o desoxinucleótidos. Estos RNA alterados se pueden referir como análogos o análogos de RNA de origen natural.

Por "sujeto" se entiende un organismo, que es un donador o receptor de células explantadas o las células mismas. "Sujeto" también se refiere a un organismo al que los agentes de DsiRNA de la invención pueden ser administrados. Un sujeto puede ser un mamífero o células mamíferas, incluyendo un humano o células humanas.

La expresión "portador farmacéuticamente aceptable" se refiere a un portador para la administración de un agente terapéutico. Portadores ejemplares incluyen solución salina, solución salina tamponada, dextrosa, agua, glicerol, etanol, y combinaciones de los mismos. Para fármacos administrados por vía oral, portadores farmacéuticamente aceptables incluyen, pero de forma no limitativa excipientes farmacéuticamente aceptables tales como diluyentes inertes, agentes desintegrantes, agentes aglutinantes, agentes lubrificantes, agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes colorantes y conservantes. Diluyentes inertes adecuados incluyen carbonato sódico y cálcico, fosfato sódico y cálcico, y lactosa, mientras que el almidón de maíz y ácido algínico son agentes desintegrantes adecuados. Agentes aglutinantes pueden incluir almidón y gelatina, mientras el agente lubricante, si está presente, será generalmente estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Si se desea, los comprimidos pueden ser recubiertos con un material tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo, para retardar la absorción en el tracto gastrointestinal. El portador farmacéuticamente aceptable de las composiciones de dsRNA descritas pueden ser estructuras micelares, tales como liposomas, cápsidas, capsoides, nanocápsulas poliméricas, o microcápsulas poliméricas.

Nanocápsulas o microcápsulas poliméricas facilitan el transporte y liberación del dsRNA encapsulado o ligado en la célula. Éstas incluyen materiales poliméricos y monoméricos, especialmente incluyendo polibutilcianoacrilato. Un resumen de materiales y métodos de fabricación ha sido publicado (véase Kreuter, 1991). Los materiales poliméricos que están formados de precursores monoméricos y/u oligoméricos en la etapa de polimerización/generación de nanopartículas, son de por sí conocidos desde el estado de la técnica, como son los pesos moleculares y la distribución del peso molecular del material polimérico que un experto en la materia en el campo de la fabricación de nanopartículas puede adecuadamente seleccionar conforme a la habilidad usual.

Varias metodologías de la presente invención incluyen el paso que implica comparar un valor, nivel, rasgo, característica, propiedad, etc. a un "control adecuado", referido de forma intercambiable aquí como un "control apropiado". Un "control adecuado" o "control apropiado" es un control o estándar familiar para un técnico en la materia útil para fines comparativos. En una forma de realización, un "control adecuado" o "control apropiado" es un valor, nivel, rasgo, característica, propiedad, etc. determinado antes de realizar una metodología de RNAi, como se describe en este caso. Por ejemplo, un índice de transcripción, nivel de mRNA, índice de traducción, nivel de proteína, actividad biológica, característica o propiedad celular, genotipo, fenotipo, etc. se puede determinar antes de introducir un agente de silenciamiento de RNA (por ejemplo; DsiRNA) de la invención en una célula u organismo. En otra forma de realización, un "control adecuado" o "control apropiado" es un valor, nivel, rasgo, característica, propiedad, etc. determinado en una célula u organismo, por ejemplo, un control o célula u organismo normal, que muestra, por ejemplo, rasgos normales. En otra forma de realización, un "control adecuado" o "control apropiado" es un valor predefinido, nivel, rasgo, característica, propiedad, etc.

El término "in vitro" tiene su significado reconocido en la técnica, por ejemplo, que implica reactivos o extractos purificados, por ejemplo, extractos celulares. El término "in vivo" también tiene su significado reconocido en la técnica, por ejemplo, que implica células vivas, por ejemplo, células inmortalizadas, células primarias, líneas celulares, y/o células en un organismo.

"Tratamiento", o "que trata" como se utiliza en este caso, se define como la aplicación o administración de un agente terapéutico (por ejemplo, un agente de DsiRNA o un vector o transgen que lo codifica) a un paciente, o aplicación o administración de un agente terapéutico a un tejido aislado o línea celular de un paciente, que tiene un trastorno con el fin de curar, sanar, aliviar, mitigar, alterar, remediar, mejorar, corregir o afectar la enfermedad o trastorno, o síntomas de la enfermedad o trastorno. El término "tratamiento" o "que trata" es usado también aquí en el contexto de la administración de agentes profilácticamente. El término "dosis efectiva" o "dosificación efectiva" se define como una cantidad suficiente para conseguir o al menos conseguir parcialmente el efecto deseado. El término "dosis terapéuticamente efectiva" se define como una cantidad suficiente para curar o al menos detener parcialmente la enfermedad y sus complicaciones en un paciente que ya padece la enfermedad. El término "paciente" incluye sujetos humanos y otros sujetos mamíferos que reciben tratamiento terapéutico o bien profiláctico.

Estructuras de agentes de DsiRNA anti-p-catenina

En formas de realización determinadas, los agentes de DsiRNA anti-p-catenina de la invención tienen las estructuras siguientes:

En una tal forma de realización, el DsiRNA comprende:

5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3' 3'-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

donde "X" =RNA e "Y" es un dominio protuberante compuesto de 1-4 monómeros de RNA que son opcionalmente monómeros de 2'-O-metil RNA. En una forma de realización relacionada, el DsiRNA comprende:

5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'

3'-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

donde "X" =RNA, "Y" es un dominio protuberante compuesto de 1-4 monómeros de RNA que son opcionalmente monómeros de 2'-O-metil RNA, y "D" =DNA. En una forma de realización, la cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. Alternativamente, la cadena inferior es la cadena sentido y la cadena superior es la cadena antisentido.

DsiRNA de la invención pueden llevar una gama amplia de modelos de modificación (por ejemplo, modelos de 2'-O-metil RNA, por ejemplo, dentro de agentes de DsiRNA extendidos). Determinados modelos de modificación de la segunda cadena de DsiRNA de la invención están presentados a continuación.

En una forma de realización, el DsiRNA comprende:

5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'

3'-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

donde "X" =RNA, "X" =2'-O-metil RNA, "Y" es un dominio protuberante compuesto de 1-4 monómeros de RNA que son opcionalmente monómeros de 2'-O-metil RNA y residuos subrayados son monómeros de 2'-O-metil RNA. En una forma de realización relacionada, el DsiRNA comprende:

5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'

3'-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

donde "X" =RNA, "X" =2'-O-metil RNA "Y" es un dominio protuberante compuesto de 1-4 monómeros de RNA que son opcionalmente monómeros de 2'-O-metil RNA y residuos subrayados son monómeros de 2'-O-metil RNA, y "D" =DNA. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido.

En otra tal forma de realización, el DsiRNA comprende:

5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'

3'-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

donde "X" =RNA, "X" =2'-O-metil RNA, "Y" es un dominio protuberante compuesto de 1-4 monómeros de RNA que son opcionalmente monómeros de 2'-O-metil RNA y residuos subrayados son monómeros de 2'-O-metil RNA.

En una forma de realización relacionada, el DsiRNA comprende:

5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'

3'-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

donde "X" =RNA, "X" =2'-O-metil RNA, "Y" es un dominio protuberante compuesto de 1-4 monómeros de RNA que son opcionalmente monómeros de 2'-O-metil RNA, residuos subrayados son monómeros de 2'-O-metil RNA, y "D" =DNA. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido.

En otra tal forma de realización, el DsiRNA comprende:

5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'

3'-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

donde "X" =RNA, "X" =2'-O-metil RNA, "Y" es un dominio protuberante compuesto de 1-4 monómeros de RNA que son opcionalmente monómeros de 2'-O-metil RNA y residuos subrayados son monómeros de 2'-O-metil RNA. En una forma de realización relacionada, el DsiRNA comprende:

5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'

3'-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

donde "X" =RNA, "X" =2'-O-metil RNA, "Y" es un dominio protuberante compuesto de 1-4 monómeros de RNA que son opcionalmente monómeros de 2'-O-metil RNA, los residuos subrayados son monómeros de 2'-O-metil RNA, y "D" =DNA. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido.

En otras formas de realización, el DsiRNA comprende:

5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'

3'-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

donde "X" =RNA, "X" =2'-O-metil RNA, "Y" es un dominio protuberante compuesto de 1-4 monómeros de RNA que son opcionalmente monómeros de 2'-O-metil RNA y los residuos subrayados son monómeros de 2'-O- metil RNA. En una forma de realización relacionada, el DsiRNA comprende:

5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'

3'-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

donde "X" =RNA, "X" =2'-O-metil RNA, "Y" es un dominio protuberante compuesto de 1-4 monómeros de RNA que son opcionalmente monómeros de 2'-O-metil RNA, los residuos subrayados son monómeros de 2'-O-metil RNA, y "D" =DNA. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una forma de realización relacionada, el DsiRNA comprende:

5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'

3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

donde "X" =RNA y "X" =2'-O-metil RNA. En otra forma de realización relacionada, el DsiRNA comprende:

5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'

3-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

donde "X" =RNA, "X" =2'-O-metil RNA, y "D" =DNA.

La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido.

En formas de realización adicionales, el DsiRNA comprende:

5-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'

3-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

donde "X" =RNA, "X" =2'-O-metil RNA, "Y" es un dominio protuberante compuesto de 1-4 monómeros de RNA que son opcionalmente monómeros de 2'-O-metil RNA y los residuos subrayados son monómeros de 2'-O- metil RNA. En una forma de realización relacionada, el DsiRNA comprende:

5-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'

3-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

donde "X" =RNA, "X" =2'-O-metil RNA, "Y" es un dominio protuberante compuesto de 1-4 monómeros de RNA que son opcionalmente monómeros de 2'-O-metil RNA, los residuos subrayados son monómeros de 2'-O-metil RNA, y "D" =DNA. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido.

En otra forma de realización relacionada, el DsiRNA comprende:

5-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'

3-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

donde "X" =RNA y "X" =2'-O-metil RNA. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido.

En otra forma de realización relacionada, el DsiRNA comprende:

5-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'

3-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5' donde "X" =RNA, "X" =2'-O-metil RNA, y "D" =DNA. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido.

En otras formas de realización, el DsiRNA comprende:

5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'

3'-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

donde "X" =RNA, "X" =2'-O-metil RNA, "Y" es un dominio protuberante compuesto de 1-4 monómeros de RNA que son opcionalmente monómeros de 2'-O-metil RNA y los residuos subrayados son monómeros de 2'-O- metil r Na . La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una forma de realización relacionada, el DsiRNA comprende:

5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'

3'-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

donde "X" =RNA, "X" =2'-O-metil RNA, "Y" es un dominio protuberante compuesto de 1-4 monómeros de RNA que son opcionalmente monómeros de 2'-O-metil RNA, los residuos subrayados son monómeros de 2'-O-metil RNA, y "D" =DNA. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una forma de realización relacionada, el DsiRNA comprende:

5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'

3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

donde "X" =RNA y "X" =2'-O-metil RNA. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra forma de realización relacionada, el DsiRNA comprende:

5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'

3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

donde "X" =RNA, "X" =2'-O-metil RNA, y "D" =DNA. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido.

En otras formas de realización, el DsiRNA comprende:

5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'

3'-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

donde "X" =RNA, "X" =2'-O-metil RNA, "Y" es un dominio protuberante compuesto de 1-4 monómeros de RNA que son opcionalmente monómeros de 2'-O-metil RNA y los residuos subrayados son monómeros de 2'-O- metil RNA. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una forma de realización relacionada, el DsiRNA comprende:

5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'

3'-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

donde "X" =RNA, "X" =2'-O-metil RNA, "Y" es un dominio protuberante compuesto de 1-4 monómeros de RNA que son opcionalmente monómeros de 2'-O-metil RNA, los residuos subrayados son monómeros de 2'-O-metil RNA, y "D" =DNA. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una forma de realización relacionada, el DsiRNA comprende:

5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'

3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

donde "X" =RNA y "X" =2'-O-metil RNA. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra forma de realización relacionada, el DsiRNA comprende:

5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'

3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

donde "X" =RNA, "X" =2'-O-metil RNA, y "D" =DNA. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido.

En formas de realización adicionales, el DsiRNA comprende:

5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'

3'-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

donde "X" =RNA, "X" =2'-O-metil RNA, "Y" es un dominio protuberante compuesto de 1-4 monómeros de RNA que son protuberancia de monómeros de 2'-O-metil RNA y los residuos subrayados son monómeros de 2'-O- metil r Na . La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una forma de realización relacionada, el DsiRNA comprende:

5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'

3'-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

donde "X" =RNA, "X" =2'-O-metil RNA, "Y" es un dominio protuberante compuesto de 1-4 monómeros de RNA que son opcionalmente monómeros de 2'-O-metil RNA, los residuos subrayados son monómeros de 2'-O-metil RNA, y "D" =DNA. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra forma de realización relacionada, el DsiRNA comprende:

5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'

3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

donde "X" =RNA y "X" =2'-O-metil RNA. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra forma de realización relacionada, el DsiRNA comprende:

5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'

3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

donde "X" =RNA, "X" =2'-O-metil RNA, y "D" =DNA. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido.

En otras formas de realización, el DsiRNA comprende:

5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'

3'-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

donde "X" =RNA, "X" =2'-O-metil RNA, "Y" es un dominio protuberante compuesto de 1-4 monómeros de RNA que son opcionalmente monómeros de 2'-O-metil RNA y los residuos subrayados son monómeros de 2'-O- metil r Na . La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una forma de realización relacionada, el DsiRNA comprende:

5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'

3'-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

donde "X" =RNA, "X" =2'-O-metil RNA, "Y" es un dominio protuberante compuesto de 1-4 monómeros de RNA que son opcionalmente monómeros de 2'-O-metil RNA, los residuos subrayados son monómeros de 2'-O-metil RNA, y "D" =DNA. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra forma de realización relacionada, el DsiRNA comprende:

5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'

3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

donde "X" =RNA y "X" =2'-O-metil RNA. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra forma de realización relacionada, el DsiRNA comprende:

5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'

3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

donde "X" =RNA, "X" =2'-O-metil RNA y "D" =DNA. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido.

En formas de realización adicionales, el DsiRNA comprende:

5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'

3'-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

donde "X" =RNA, "X" =2'-O-metil RNA, "Y" es un dominio protuberante compuesto de 1-4 monómeros de RNA que son opcionalmente monómeros de 2'-O-metil RNA y los residuos subrayados son monómeros 2'-O-metil RNA. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una forma de realización relacionada, el DsiRNA comprende:

5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'

3'-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

donde "X" =RNA, "X" =2'-O-metil RNA, "Y" es un dominio protuberante compuesto de 1-4 monómeros de RNA que son opcionalmente monómeros de 2'-O-metil RNA, los residuos subrayados son monómeros de 2'-O-metil RNA, y "D" =DNA. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra forma de realización relacionada, el DsiRNA comprende:

5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'

3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

donde "X" =RNA y "X" =2'-O-metil RNA. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra forma de realización relacionada, el DsiRNA comprende:

5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'

3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

donde "X" =RNA, "X" =2'-O-metil RNA, y "D" =DNA. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido.

En otras formas de realización, el DsiRNA comprende:

5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'

3'-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

donde "X" =RNA, "X" =2'-O-metil RNA, "Y" es un dominio protuberante compuesto de 1-4 monómeros de RNA que son opcionalmente monómeros de 2'-O-metil RNA y los residuos subrayados son monómeros de 2'-O- metil r Na . La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una forma de realización relacionada, el DsiRNA comprende:

5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'

3'-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

donde "X" =RNA, "X" =2'-O-metil RNA, "Y" es un dominio protuberante compuesto de 1-4 monómeros de RNA que son opcionalmente monómeros de 2'-O-metil RNA, los residuos subrayados son monómeros de 2'-O-metil RNA, y "D" =DNA. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra forma de realización relacioanda, el DsiRNA comprende:

5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'

3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

donde "X" =RNA y "X" =2'-O-metil RNA. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra forma de realización relacionada, el DsiRNA comprende:

5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'

3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

donde "X" =RNA, "X" =2'-O-metil RNA, y "D" =DNA. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido.

En formas de realización adicionales, el DsiRNA comprende:

5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'

3'-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

donde "X" =RNA, "X" =2'-O-metil RNA, "Y" es un dominio protuberante compuesto de 1-4 monómeros de RNA que son opcionalmente monómeros de 2'-O-metil RNA y los residuos subrayados son monómeros de 2'-O- metil r Na . La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una forma de realización relacionada, el DsiRNA comprende:

5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'

3'-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

donde "X" =RNA, "X" =2'-O-metil RNA, "Y" es un dominio protuberante compuesto de 1-4 monómeros de RNA que son opcionalmente monómeros de 2'-O-metil RNA, los residuos subrayados son monómeros de 2'-O-metil RNA, y "D" =DNA. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra forma de realización relacionada, el DsiRNA comprende:

5'-xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx-3'

3 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5 '

donde "X" =RNA y "X" =2'-O-metil RNA. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra forma de realización relacionada, el DsiRNA comprende:

5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'

3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

donde "X" =RNA, "X" =2'-O-metil RNA, y "D" =DNA. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido.

En otras formas de realización, el DsiRNA comprende:

5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'

3'-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

donde "X" =RNA, "X" =2'-O-metil RNA, "Y" es un dominio protuberante compuesto de 1-4 monómeros de RNA que son opcionalmente monómeros de 2'-O-metil RNA y los residuos subrayados son monómeros de 2'-O- metil RNA. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una forma de realización relacionada, el DsiRNA comprende:

5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'

3'-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

donde "X" =RNA, "X" =2'-O-metil RNA, "Y" es un dominio protuberante compuesto de 1-4 monómeros de RNA que son opcionalmente monómeros de 2'-O-metil RNA, los residuos subrayados son monómeros de 2'-O-metil RNA, y "D" =DNA. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra forma de realización relacionada, el DsiRNA comprende:

5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'

3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

donde "X" =RNAy "X" =2'-O-metil RNA. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra forma de realización relacionada, el DsiRNA comprende:

5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'

3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

donde "X" =RNA, "X" =2'-O-metil RNA, y "D" =DNA. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido.

En otras formas de realización, el DsiRNA comprende:

5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'

3'-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

donde "X" =RNA, "X" =2'-O-metil RNA, "Y" es un dominio protuberante compuesto de 1-4 monómeros de RNA que son opcionalmente monómeros de 2'-O-metil RNA y los residuos subrayados son monómeros 2'-O- RNA metil. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una forma de realización relacionada, el DsiRNA comprende:

5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'

3'-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

donde "X" =RNA, "X" =2'-O-metil RNA, "Y" es un dominio protuberante compuesto de 1-4 monómeros de RNA que son opcionalmente monómeros de 2'-O-metil RNA, los residuos subrayados son monómeros de 2'-O-metil RNA, y "D" =DNA. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra forma de realización relacionada, el DsiRNA comprende:

5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'

3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

donde "X" =RNA y "X" =2'-O-metil RNA. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra forma de realización relacionada, el DsiRNA comprende:

5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'

3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

donde "X" =RNA, "X" =2'-O-metil RNA, y "D" =DNA. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido.

En formas de realización adicionales, el DsiRNA comprende:

5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'

3'-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

donde "X" =RNA, "X" =2'-O-metil RNA, "Y" es un dominio protuberante compuesto de 1-4 monómeros de RNA que son opcionalmente monómeros de 2'-O-metil RNA y los residuos subrayados son monómeros de 2'-O- metil r Na . La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una forma de realización relacionada, el DsiRNA comprende:

5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'

3'-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

donde "X" =RNA, "X" =2'-O-metil RNA, "Y" es un dominio protuberante compuesto de 1-4 monómeros de RNA que son opcionalmente monómeros de 2'-O-metil RNA, los residuos subrayados son monómeros de 2'-O-metil RNA, y "D" =DNA. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra forma de realización relacionada, el DsiRNA comprende:

5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'

3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

donde "X" =RNA y "X" =2'-O-metil RNA. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra forma de realización relacionada, el DsiRNA comprende:

5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'

3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

donde "X" =RNA, "X" =2'-O-metil RNA, y "D" =DNA. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido.

En otras formas de realización, el DsiRNA comprende:

5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'

3'-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

donde "X" =RNA, "X" =2'-O-metil RNA, "Y" es un dominio protuberante compuesto de 1-4 monómeros de RNA que son opcionalmente monómeros de 2'-O-metil RNA y los residuos subrayados son monómeros de 2'-O- metil r Na . La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una forma de realización relacionada, el DsiRNA comprende:

5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'

3'-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

donde "X" =RNA, "X" =2'-O-metil RNA, "Y" es un dominio protuberante compuesto de 1-4 monómeros de RNA que son opcionalmente monómeros de 2'-O-metil RNA, los residuos subrayados son monómeros de 2'-O-metil RNA, y "D" =DNA. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra forma de realización relacionada, el DsiRNA comprende:

5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'

3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

donde "X" =RNA y "X" =2'-O-metil RNA. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra forma de realización relacionada, el DsiRNA comprende:

5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'

3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

donde "X" =RNA, "X" =2'-O-metil RNA, y "D" =DNA. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido.

En otras formas de realización, el DsiRNA comprende:

5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'

3'-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

donde "X" =RNA, "X" =2'-O-metil RNa, "Y" es un dominio protuberante compuesto de 1-4 monómeros de RNA que son opcionalmente monómeros de 2'-O-metil y los residuos subrayados son monómeros de 2'-O-metil RNA. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra forma de realización relacionada, el DsiRNA comprende:

5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'

3'-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

donde "X" =RNA, "X" =2'-O-metil RNA, "Y" es un dominio protuberante compuesto de 1-4 monómeros de RNA que son opcionalmente monómeros de 2'-O-metil RNA, los residuos subrayados son monómeros de 2'-O-metil RNA, y "D" =DNA. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra forma de realización relacionada, el DsiRNA comprende:

5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'

3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

donde "X" =RNA y "X" =2'-O-metil RNA. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra forma de realización relacionada, el DsiRNA comprende:

5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'

3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

donde "X" =RNA, "X" =2'-O-metil RNA, y "D" =DNA. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido.

En otras formas de realización, el DsiRNA comprende:

5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'

3'-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

donde "X" =RNA, "X" =2'-O-metil RNA, "Y" es un dominio protuberante compuesto de 1-4 monómeros de RNA que son opcionalmente monómeros de 2'-O-metil RNA y los residuos subrayados son monómeros de 2'-O- metil r Na . La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una forma de realización relacionada, el DsiRNA comprende:

5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'

3'-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

donde "X" =RNA, "X" =2'-O-metil RNA, "Y" es un dominio protuberante compuesto de 1-4 monómeros de RNA que son opcionalmente monómeros de 2'-O-metil RNA, los residuos subrayados son monómeros de 2'-O-metil RNA, y "D" =DNA. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra forma de realización relacionada, el DsiRNA comprende:

5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'

3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

donde "X" =RNA y "X" =2'-O-metil RNA. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra forma de realización relacionada, el DsiRNA comprende:

5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'

3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

donde "X" =RNA, "X" =2'-O-metil RNA, y "D" =DNA. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido.

En formas de realización adicionales, el DsiRNA comprende:

5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'

3'-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

donde "X" =RNA, "X" =2'-O-metil RNA, "Y" es un dominio protuberante compuesto de 1-4 monómeros de RNA que son opcionalmente monómeros de 2'-O-metil RNA y los residuos subrayados son monómeros de 2'-O-metil RNA. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una forma de realización relacionada, el DsiRNA comprende:

5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'

3'-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

donde "X" =RNA, "X" =2'-O-metil RNA, "Y" es un dominio protuberante compuesto de 1-4 monómeros de RNA que son opcionalmente monómeros de 2'-O-metil RNA, los residuos subrayados son monómeros de 2'-O-metil RNA, y "D" =DNA. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra forma de realización relacionada, el DsiRNA comprende:

5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'

3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

donde "X" =RNA y "X" =2'-O-metil RNA. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra forma de realización relacionada, el DsiRNA comprende:

5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'

3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

donde "X" =RNA, "X" =2'-O-metil RNA, y "D" =DNA. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido.

En otras formas de realización, el DsiRNA comprende:

5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'

3'-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

donde "X" =RNA, "X" =2'-O-metil RNA, "Y" es un dominio protuberante compuesto de 1-4 monómeros de RNA que son opcionalmente monómeros de 2'-O-metil RNA y los residuos subrayados son monómeros de 2'-O- metil r Na . La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una forma de realización relacionada, el DsiRNA comprende:

5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'

3'-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

donde "X" =RNA, "X" =2'-O-metil RNA, "Y" es un dominio protuberante compuesto de 1-4 monómeros de RNA que son opcionalmente monómeros de 2'-O-metil RNA, los residuos subrayados son monómeros de 2'-O-metil RNA, y "D" =DNA. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra forma de realización relacionada, el DsiRNA comprende:

5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'

3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

donde "X" =RNA y "X" =2'-O-metil RNA. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra forma de realización relacionada, el DsiRNA comprende:

5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'

3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

donde "X" =RNA, "X" =2'-O-metil RNA, y "D" =DNA. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido.

En formas de realización adicionales, el DsiRNA comprende:

5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'

3'-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

donde "X" =RNA, "X" =2'-O-metil RNA, "Y" es un dominio protuberante compuesto de 1-4 monómeros de RNA que son opcionalmente monómeros de 2'-O-metil RNA y los residuos subrayados son monómeros de 2'-O- metil r Na . La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una forma de realización relacionada, el DsiRNA comprende:

5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'

3'-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

donde "X" =RNA, "X" =2'-O-metil RNA, "Y" es un dominio protuberante compuesto de 1-4 monómeros de RNA que son opcionalmente monómeros de 2'-O-metil RNA, los residuos subrayados son monómeros de 2'-O-metil RNA, y "D" =DNA. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra forma de realización relacionada, el DsiRNA comprende:

5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'

3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

donde "X" =RNA y "X" =2'-O-metil RNA. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra forma de realización relacionada, el DsiRNA comprende:

5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'

3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

donde "X" =RNA, "X" =2'-O-metil RNA, y "D" =DNA. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido.

En otras formas de realización, el DsiRNA comprende:

5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'

3'-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

donde "X" =RNA, "X" =2'-O-metil RNA, "Y" es un dominio protuberante compuesto de 1-4 monómeros de RNA que son opcionalmente monómeros de 2'-O-metil RNA y los residuos subrayados son monómeros de 2'-O- metil RNA. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una forma de realización relacionada, el DsiRNA comprende:

5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'

3'-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

donde "X" =RNA, "X" =2'-O-metil RNA, "Y" es un dominio protuberante compuesto de 1-4 monómeros de RNA que son opcionalmente monómeros de 2'-O-metil RNA, los residuos subrayados son monómeros de 2'-O-metil RNA, y "D" =DNA. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra forma de realización relacionada, el DsiRNA comprende:

5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'

3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

donde "X" =RNA y "X" =2'-O-metil RNA. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra forma de realización relacionada, el DsiRNA comprende:

5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'

3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

donde "X" =RNA, "X" =2'-O-metil RNA, y "D" =DNA. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido.

En formas de realización adicionales, el DsiRNA comprende:

5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'

3'-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

donde "X" =RNA, "X" =2'-O-metil RNA, "Y" es un dominio protuberante compuesto de 1-4 monómeros de RNA que son opcionalmente monómeros de 2'-O-metil RNA y los residuos subrayados son monómeros de 2'-O- metil r Na . La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una forma de realización relacionada, el DsiRNA comprende:

5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'

3'-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

donde "X" =RNA, "X" =2'-O-metil RNA, "Y" es un dominio protuberante compuesto de 1-4 monómeros de RNA que son opcionalmente monómeros de 2'-O-metil RNA, los residuos subrayados son monómeros de 2'-O-metil RNA, y "D" =DNA. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra forma de realización relacionada, el DsiRNA comprende:

5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'

3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

donde "X" =RNA y "X" =2'-O-metil RNA. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra forma de realización relacionada, el DsiRNA comprende:

5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'

3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

donde "X" =RNA, "X" =2'-O-metil RNA, y "D" =DNA. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido.

En otras formas de realización, el DsiRNA comprende:

5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'

3'-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

donde "X" =RNA, "X" =2'-O-metil RNA, "Y" es un dominio protuberante compuesto de 1-4 monómeros de RNA que son opcionalmente monómeros de 2'-O-metil RNA y los residuos subrayados son monómeros de 2'-O- metil RNA. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una forma de realización relacionada, el DsiRNA comprende:

5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'

3'-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

donde "X" =RNA, "X" =2'-O-metil RNA, "Y" es un dominio protuberante compuesto de 1-4 monómeros de RNA que son opcionalmente monómeros de 2'-O-metil RNA, los residuos subrayados son monómeros de 2'-O-metil RNA, y "D" =DNA. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra forma de realización relacionada, el DsiRNA comprende:

5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'

3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

donde "X" =RNA y "X" =2'-O-metil RNA. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra forma de realización relacionada, el DsiRNA comprende:

5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'

3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

donde "X" =RNA, "X" =2'-O-metil RNA, y "D" =DNA. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido.

En formas de realización adicionales, el DsiRNA comprende:

5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'

3' -YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

donde "X" =RNA, "X" =2'-O-metil RNA, "Y" es un dominio protuberante compuesto de 1-4 monómeros de RNA que son opcionalmente monómeros de 2’-O-metil RNA y los residuos subrayados son monómeros de 2’-O- metil r Na . La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una forma de realización relacionada, el DsiRNA comprende:

5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'

3' -YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

donde "X" =RNA, "X" =2'-O-metil RNA, "Y" es un dominio protuberante compuesto de 1-4 monómeros de RNA que son opcionalmente monómeros de 2’-O-metil RNA, los residuos subrayados son monómeros de 2’-O-metil RNA, y "D" =DNA. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra forma de realización relacionada, el DsiRNA comprende:

5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'

3' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

donde "X" =RNAy "X" =2'-O-metil RNA. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra forma de realización relacionada, el DsiRNA comprende:

5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'

3' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

donde "X" =RNA, "X" =2'-O-metil RNA, y "D" =DNA. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido.

Los modelos de modificación anteriores también pueden ser incorporados en, por ejemplo, las estructuras de DsiRNA extendidas y las estructuras de DsiRNA desapareadas y/o desgastadas descritas abajo.

En otra forma de realización, el DsiRNA comprende cadenas que tienen longitudes iguales que poseen 1-3 residuos malapareados que sirven para orientar el clivaje por Dicer (en concreto, una o más de las posiciones 1,2 o 3 en la primera cadena del DsiRNA, numeradas desde el residuo 3'-terminal, se malaparean con residuos correspondientes de la región 5'-terminal en la segunda cadena cuando las primera y segunda cadena se hibridan entre sí). Un agente de DsiRNA 27mero ejemplar con dos residuos malapareados terminales es mostrado:

5' -xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx ^m11^{M-3 '}

3'-xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxMMM -5 '

donde "X" =RNA, "M" =residuos de ácidos nucleicos (RNA, DNA o ácidos nucleicos no naturales o modificados) que no forman pares de bases (enlace de hidrógeno) con residuos "M" correspondientes de cadena complementaria de otro modo cuando las cadenas son hibridadas. Cualquiera de los residuos de tales agentes puede opcionalmente ser monómero de 2'-O-metil RNA-alternando la posición de monómeros de 2'-O-metil RNA comenzando desde el residuo 3'-terminal de la cadena inferior (segunda), como se muestra para los agentes asimétricos anteriores, también puede usarse el agente de DsiRNA "romo/desgastado". En una forma de realización, la cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. Alternativamente, la cadena inferior es la cadena sentido y la cadena superior es la cadena antisentido.

En determinadas formas de realización adicionales, la presente invención proporciona composiciones para interferencia de RNA (RNAi) que poseen uno o más deoxiribonucleótidos que forman pares de bases dentro de una región de un ácido ribonucleico bicatenario (dsRNA) que está posicionada en 3' de un sitio de clivaje por Dicer de la cadena sentido proyectada y correspondientemente 5' de un sitio de clivaje por Dicer de la cadena antisentido proyectada. Las composiciones de la invención comprenden un dsRNA que es una molécula precursora, es decir, el dsRNA de la presente invención se procesa in vivo para producir un ácido nucleico de interferencia pequeña activo (siRNA). El dsRNA se procesa por Dicer para un siRNA activo que se incorpora en RISC.

En formas de realización determinadas, los agentes de DsiRNA de la invención pueden tener las estructuras ejemplares siguientes (teniendo en cuenta que cualquiera de las estructuras ejemplares siguientes pueden combinarse, por ejemplo, con los modelos de modificación de cadena inferior de las estructuras descritas anteriormente - en un ejemplo específico, el modelo de modificación de cadena inferior mostrado en cualquiera de las estructuras anteriores se aplica a los 27 residuos más 3' de la cadena inferior de cualquiera de las estructuras siguientes; en otro ejemplo específico, el modelo de modificación de cadena inferior mostrado en cualquiera de las estructuras anteriores sobre los 23 residuos más 3' de la cadena inferior se aplica a los 23 residuos más 3' de la cadena inferior de cualquiera de las estructuras siguientes):

En una tal forma de realización, el DsiRNA comprende los siguientes (un DsiRNA "extendido a la derecha" ejemplar, "DNA extendido" ):

5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX ^n* D ⁿ DD-3'

3'-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX ^n* D ⁿ XX-5'

donde "X" =RNA, "Y" es un dominio protuberante opcional compuesto de 0-10 monómeros de RNA que son opcionalmente monómeros de 2'-O-metil RNA - en formas de realización determinadas, "Y" es un dominio protuberante compuesto de 1-4 monómeros de RNA que son opcionalmente monómeros de 2'-O-metil RNA, "D" =DNA, y "N" =1 a 50 o más, pero es opcionalmente 1-8 o 1-10. "N*" =0 a 15 o más, pero es opcionalmente 0, 1,2, 3, 4, 5 o 6. En una forma de realización, la cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. Alternativamente, la cadena inferior es la cadena sentido y la cadena superior es la cadena antisentido.

En una forma de realización relacionada, el DsiRNA comprende:

5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXn*DnD D -3 '

3 ' - YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXn*DnDD-5’

donde "X" =RNA, "Y" es un dominio protuberante opcional compuesto de 0-10 monómeros de RNA que son opcionalmente monómeros de 2'-O-metil RNA - en formas de realización determinadas, "Y" es un dominio protuberante compuesto de 1-4 monómeros de RNA que son opcionalmente monómeros de 2'-O-metil RNA, "D" =DNA, y "N" =1 a 50 o más, pero es opcionalmente 1-8 o 1-10. "N*" =0 a 15 o más, pero es opcionalmente 0, 1,2, 3, 4, 5 o 6. En una forma de realización, la cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. Alternativamente, la cadena inferior es la cadena sentido y la cadena superior es la cadena antisentido.

En una forma de realización adicional, el DsiRNA comprende:

5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX ⁿ *D ⁿ DD-3'

3'-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX ^n* D ⁿ ZZ-5'

donde "X" =RNA, "X" =2'-O-metil RNA, "Y" es un dominio protuberante opcional compuesto de 0-10 monómeros de RNA que son opcionalmente monómeros de 2'-O-metil RNA en ciertas formas de realización, "Y" es un dominio protuberante compuesto de 1-4 monómeros de RNA que son opcionalmente monómeros de 2'-O-metil RNA, "D" =DNA, "Z" =DNA o RNA, y "N" =1 a 50 o más, pero es opcionalmente 1-8 o 1-10. "N*" =0 a 15 o más, pero es opcionalmente 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6. En una forma de realización, la cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. Alternativamente, la cadena inferior es la cadena sentido y la cadena superior es la cadena antisentido, con monómeros de 2'-O-metil RNA localizados en residuos alternantes a lo largo de la cadena superior, antes que la cadena inferior actualmente representada en la esquemática anterior.

En otra tal forma de realización, el DsiRNA comprende:

5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX ^n* D ⁿ DD-3'

3' -YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX ^n* D ⁿ ZZ-5'

donde "X" =RNA, "X" =2'-O-metil RNA, "Y" es un dominio protuberante opcional compuesto de 0-10 monómeros de RNA que son opcionalmente monómeros de 2'-O-metil RNA en ciertas formas de realización, "Y" es un dominio protuberante compuesto de 1-4 monómeros de RNA que son opcionalmente monómeros de 2’-O-metil RNA, "D" =DNA, "Z" =DNA o RNA, y "N" =1 a 50 o más, pero es opcionalmente 1-8 o 1-10. "N*" =0 a 15 o más, pero es opcionalmente 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6. En una forma de realización, la cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. Alternativamente, la cadena inferior es la cadena sentido y la cadena superior es la cadena antisentido, con monómeros de 2’-O-metil RNA localizados en residuos alternantes a lo largo de la cadena superior, antes que la cadena inferior actualmente representada en la esquemática anterior.

En otra tal forma de realización, el DsiRNA comprende:

5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX ^n* D ⁿ DD-3'

3'-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX ^n* D ⁿ ZZ-5'

donde "X" =RNA, "X" =2'-O-metil RNA, "Y" es un dominio protuberante opcional compuesto de 0-10 monómeros de RNA que son opcionalmente monómeros de 2'-O-metil RNA en ciertas formas de realización, "Y" es un dominio protuberante compuesto de 1-4 monómeros de RNA que son opcionalmente monómeros de 2’-O-metil RNA, "D" =DNA, "Z" =DNA o RNA, y "N" =1 a 50 o más, pero es opcionalmente 1-8 o 1-10. "N*" =0 a 15 o más, pero es opcionalmente 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6. En una forma de realización, la cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. Alternativamente, la cadena inferior es la cadena sentido y la cadena superior es la cadena antisentido, con monómeros de 2’-O-metil RNA localizados en residuos alternantes a lo largo de la cadena superior, antes que la cadena inferior actualmente representada en el esquemática anterior.

En otra forma de realización, el DsiRNA comprende:

5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX ^n* [X1/D1] ⁿ DD-3'

3' -YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX ^n* [X2/D2] ⁿ ZZ-5'

donde "X" =RNA, "Y" es un dominio protuberante opcional compuesto de 0-10 monómeros de RNA que son opcionalmente monómeros de 2’-O-metil RNA - en formas de realización determinadas, "Y" es un dominio protuberante compuesto de 1-4 monómeros de RNA que son opcionalmente monómeros de 2’-O-metil RNA, "D" =DNA, "Z" =DNAo RNA, y "N" =1 a 50 o más, pero es opcionalmente 1-8 o 1-10, donde al menos un D1ⁿ está presente en la cadena superior y es base pareado con un correspondiente D2Nen la cadena inferior. Opcionalmente, D1ⁿ y D1 ⁿ+ⁱ son base pareó con correspondiente D2ⁿ y D2ⁿ+ⁱ D1ⁿ, D1 ⁿ+ⁱ y D1n+2 son base pareó con correspondiente D2ⁿ, D1ⁿ+1 y D1ⁿ+2, etc. "N*" =0 a 15 o más, pero es opcionalmente 0, 1,2, 3, 4,5 o

6. En una forma de realización, la cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. Alternativamente, la cadena inferior es la cadena sentido y la cadena superior es la cadena antisentido, con monómeros de 2’-O-metil RNA localizados en residuos alternantes a lo largo de la cadena superior, antes que la cadena inferior actualmente representada en el esquemática anterior.

En las estructuras representadas aquí, el extremo 5' de la cadena sentido o cadena antisentido puede opcionalmente comprender un grupo fosfato.

En otra forma de realización, un DsiRNA de DNA:DNA extendido comprende cadenas con longitudes iguales que poseen 1-3 residuos malapareados que sirven para orientar el clivaje por Dicer (en concreto, una o más de las posiciones 1, 2 o 3 en la primera cadena del DsiRNA, cuando la numeración desde el residuo 3'- terminal, se malaparean con residuos correspondientes de la región 5'-terminal en la segunda cadena cuando las primera y segunda cadenas se hibiridan entre sí). Un agente de DsiRNA de DNA:DNA extendido ejemplar con dos residuos terminales malapareados es mostrado:

^mM-3 '

5 ' - _{dnxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxn}*_m

3' - dnxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxn*m

mM-5'

donde "X" =RNA, "M" = residuos de ácidos nucleicos (RNA, DNA o ácidos nucleicos no naturales o modificados) que no forman par de bases (enlace de hidrógeno) con residuos "M” correspondientes de la cadena complementaria de otro modo cuando las cadenas son hibridadas, "D" =DNA y "N" =1 a 50 o más, pero es opcionalmente 1-15 o, opcionalmente, 1-8. "N*" =0 a 15 o más, pero es opcionalmente 0, 1,2 , 3, 4,5 o 6. Cualquiera de los residuos de tales agentes puede opcionalmente ser monómeros de 2’-O-metil RNA - alternando la posición de los monómeros de 2’-O-metil RNA que comienza desde el residuo 3'-terminal de la cadena inferior (segunda), como se muestra para agentes asimétricos arriba, también pueden usarse agente de DsiRNA “romo/desgastado” anterior. En una forma de realización, la cadena superior (primera cadena) es la cadena sentido, y la cadena inferior (segunda cadena) es la cadena antisentido. Alternativamente, la cadena inferior es la cadena sentido y la cadena superior es la cadena antisentido. Modificación y DNA: modelos de extensión de DNA que se alinean con aquellos mostrados arriba para agentes asimétricos/de protuberancia también pueden ser incorporados en tales agentes " romo/desgastados".

En una forma de realización, un agente de DsiRNA de longitud extendida se proporciona que comprende desoxirribonucleótidos posicionados en sitios modelados para funcionar por medio de la dirección específica de clivaje por Dicer, que todavía no requiere la presencia de un desoxirribonucleótido que forma par de base en la estructura de dsRNA. Una estructura ejemplar para este tipo de molécula es mostrada:

5'-x x x x x x x x x x x x x x x x x x x d d x x -3'

3'-YXXXXXXXXXXXXXXXXXDDXXXX-5'

donde "X" =RNA, "Y" es un dominio protuberante opcional compuesto de 0-10 monómeros de RNA que son opcionalmente monómeros de 2'-O-metil RNA - en formas de realización determinadas, "Y" es un dominio protuberante compuesto de 1-4 monómeros de RNA que son opcionalmente monómeros de 2'-O-metil RNA, y "D" =DNA. En una forma de realización, la cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. Alternativamente, la cadena inferior es la cadena sentido y la cadena superior es la cadena antisentido. La estructura anterior se modela para forzar que Dicer disocie un mínimo de un dúplex 21mero como su forma primaria posteriormente procesada. En formas de realización donde la cadena inferior de la estructura anterior es la cadena antisentido, la posición de dos residuos desoxirribonucleótidos en los residuos últimos y penúltimos del extremo 5' de la cadena antisentido puede reducir los efectos inespecíficos para un compuesto dado.

En una forma de realización, el DsiRNA comprende el siguiente (un DsiRNA "extendido a la izquierda" ejemplar, "DNA extendido"):

5'-D ⁿ XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX ⁿ *Y-3'

3'-D ⁿ XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX ^n* -5'

donde "X" =RNA, "Y" es un dominio protuberante opcional compuesto de 0-10 monómeros de RNA que son opcionalmente monómeros de 2'-O-metil RNA - en formas de realización determinadas, "Y" es un dominio protuberante compuesto de 1-4 monómeros de RNA que son opcionalmente monómeros de 2'-O-metil RNA, "D" =DNA, y "N" =1 a 50 o más, pero es opcionalmente 1-8 o 1-10. "N*" =0 a 15 o más, pero es opcionalmente 0, 1,2, 3, 4, 5 o 6. En una forma de realización, la cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. Alternativamente, la cadena inferior es la cadena sentido y la cadena superior es la cadena antisentido.

En una forma de realización relacionada, el DsiRNA comprende:

5'-D ⁿ XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX ^n* DD-3'

3'-D ⁿ XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX ⁿ *XX-5'

donde "X" =RNA, opcionalmente un monómero de 2'-O-metil RNA "D" =DNA, "N" =1 a 50 o más, pero es opcionalmente 1-8 o 1-10. "N*" =0 a 15 o más, pero es opcionalmente 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6. En una forma de realización, la cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. Alternativamente, la cadena inferior es la cadena sentido y la cadena superior es la cadena antisentido.

En una forma de realización adicional, el DsiRNA comprende:

5'-DNXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX ^n* DD-3'

3'-D ⁿ XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX ^n* ZZ-5'

donde "X" =RNA, opcionalmente un monómero de 2'-O-metil RNA "D" =DNA, "N" =1 a 50 o más, pero es opcionalmente 1-8 o 1-10. "N*" =0 a 15 o más, pero es opcionalmente 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6. "Z" =DNAo RNA. En una forma de realización, la cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. Alternativamente, la cadena inferior es la cadena sentido y la cadena superior es la cadena antisentido, con monómeros de 2'-O-metil RNA localizados en residuos alternantes a lo largo de la cadena superior, antes que la cadena inferior actualmente representada en el esquemática anterior.

En otra tal forma de realización, el DsiRNA comprende:

5'-D ⁿ XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX ^n* DD-3'

3'-D ⁿ XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX ^n* ZZ-5'

donde "X" =RNA, opcionalmente un monómero de 2'-O-metil RNA "D" =DNA, "N" =1 a 50 o más, pero es opcionalmente 1-8 o 1-10. "N*" =0 a 15 o más, pero es opcionalmente 0, 1, 2, 3, 4,5 o 6. "Z" =DNA o RNA. En una forma de realización, la cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. Alternativamente, la cadena inferior es la cadena sentido y la cadena superior es la cadena antisentido, con monómeros de 2'-O-metil RNA localizados en residuos alternantes a lo largo de la cadena superior, antes que la cadena inferior actualmente representada en el esquemática anterior.

En otra tal forma de realización, el DsiRNA comprende:

5'-D ⁿ ZZXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX ^n* DD-3'

3'-D ⁿ XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX ^n* ZZ-5'

donde "X" =RNA, "X" =2'-O-metil RNA, "D" =DNA, "Z" =DNA o RNA, y "N" =1 a 50 o más, pero es opcionalmente 1-8 o 1-10. "N*" =0 a 15 o más, pero es opcionalmente 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6. En una forma de realización, la cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. Alternativamente, la cadena inferior es la cadena sentido y la cadena superior es la cadena antisentido, con monómeros de 2’-O-metil RNA localizados en residuos alternantes a lo largo de la cadena superior, antes que la cadena inferior actualmente representada en la esquemática anterior.

En otra tal forma de realización, el DsiRNA comprende:

5 '-D ⁿZZXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX ⁿ*Y-3'

3 '-D ⁿ XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX ⁿ*-5'

donde "X" =RNA, "X" =2'-O-metil RNA, "D" =DNA, "Z" =DNA o RNA, y "N" =1 a 50 o más, pero es opcionalmente 1-8 o 1-10. "N*" =0 a 15 o más, pero es opcionalmente 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6. "Y" es un dominio protuberante opcional compuesto de 0-10 monómeros de RNA que son opcionalmente monómeros de 2’-O- metil RNA - en formas de realización determinadas, "Y" es un dominio protuberante compuesto de 1-4 monómeros de RNA que son opcionalmente monómeros de 2’-O-metil RNA. En una forma de realización, la cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. Alternativamente, la cadena inferior es la cadena sentido y la cadena superior es la cadena antisentido, con monómeros de 2’-O-metil RNA localizados en residuos alternantes a lo largo de la cadena superior, antes que la cadena inferior actualmente representada en la esquemática anterior.

En otra forma de realización, el DsiRNA comprende:

'-[X1/D1]ⁿXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX ⁿ*DD-3'

3 '-[X2/D2]ⁿXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX ⁿ*ZZ-5'

donde "X" =RNA, "D" =DNA, "Z" =DNA o RNA, y "N" =1 a 50 o más, pero es opcionalmente 1-8 o 1-10, donde al menos un D1 ⁿ está presente en la cadena superior y forma un par de bases con un D2ⁿ correspondiente en la cadena inferior. Opcionalmente, D1ⁿ y D1ⁿ+1 forman un par de bases con D2ⁿ y D2ⁿ+1 correspondiente; D1ⁿ, D1ⁿ+1 y D1ⁿ+2 forman un par de bases con D2ⁿ, D1 ⁿ+1 y D1 es opcionalmente 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6. En una forma de realización, la cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferiores la cadena antisentido. Alternativamente, la cadena inferior es la cadena sentido y la cadena superior es la cadena antisentido, con monómeros de 2’-O-metil RNA localizados en residuos alternantes a lo largo de la cadena superior, mejor que la cadena inferior actualmente representada en la esquemática anterior.

En una forma de realización relacionada, el DsiRNA comprende:

5'-[X1/D1]ⁿXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX^n*Y-3'

3'-[X2/D2]ⁿXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX^n*-5'

donde "X" =RNA, "D" =DNA, "Y" es un dominio protuberante opcional compuesto de 0-10 monómeros de RNA que son opcionalmente monómeros de 2’-O-metil RNA - en formas de realización determinadas, "Y" es un dominio protuberante compuesto de 1-4 monómeros de RNA que son opcionalmente monómeros de 2’-O-metil RNA, y "N" =1 a 50 o más, pero es opcionalmente 1-8 o 1-10, donde al menos un D1ⁿ está presente en la cadena superior y forma un par de bases con un D2ⁿ correspondiente en la cadena inferior. Opcionalmente, D1ⁿ y D1 ⁿ+1 forma un par de bases con D2ⁿ y D2ⁿ+1 correspondiente; D1ⁿ, D1ⁿ+1 y D1ⁿ+2 forman un par de bases con D2ⁿ, D1ⁿ+1 y D1ⁿ+2, correspondiente etc. "N*" =0 a 15 o más, pero es opcionalmente 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6. En una forma de realización, la cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. Alternativamente, la cadena inferior es la cadena sentido y la cadena superior es la cadena antisentido, con monómeros de 2’-O-metil RNA localizados en residuos alternantes a lo largo de la cadena superior, mejor que la cadena inferior actualmente representada en el esquemática anterior.

En otra forma de realización, el DsiRNA de DNA:DNA extendido comprende cadenas que tienen longitudes iguales que poseen 1-3 residuos malapareados que sirven para orientar el clivaje por Dicer (en concreto, una o más de las posiciones 1, 2 o 3 en la primera cadena del DsiRNA, cuando la numeración desde el residuo 3'-terminal, se malaparea con residuos correspondientes de la región 5'-terminal en la segunda cadena cuando las primeras y segundas cadenas se hibridan entre sí). Se muestra agente de DsiRNA de DNA:DNA extendido ejemplar con dos residuos malapareados terminales:

mM-3 '

5 ' - dnxxxxxxxx x x x x x x x x x x x x x x x x x x n*m

3 ' - dnxxxxxxxx x x x x x x x x x x x x x x x x x x n*m

mM -5'

donde "X"=RNA, "M '-residuos de ácidos nucleicos (RNA, DNA o ácidos nucleicos no naturales o modificados) que no forman un par de bases (enlace de hidrógeno) con residuos "M" correspondientes de cadena complementaria de otro modo cuando las cadenas son hibridadas, "D" =DNA y "N" =1 a 50 o más, pero es opcionalmente 1-8 o 1-10. "N*" =0 a 15 o más, pero es opcionalmente 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6. Cualquiera de los residuos de tales agentes pueden opcionalmente ser monómeros de 2'-O-metil RNA - posición alternante de monómeros de 2'-O-metil RNA que comienza desde el residuo 3'-terminal de la cadena inferior (segunda), como se muestra para los agentes asimétricos anteriormente, también puede usarse el anterior agente de DsiRNA "romo/desgastado". En una forma de realización, la cadena superior (primera cadena) es la cadena sentido, y la cadena inferior (segunda cadena) es la cadena antisentido. Alternativamente, la cadena inferior es la cadena sentido y la cadena superior es la cadena antisentido. Modelos de modificación y de DNA:extensión de DNA alineándose a aquellos mostrados anteriormente para agentes de asimétricos/protuberantes también pueden ser incorporados en tales agentes "romos/desgastados".

En otra forma de realización, un agente de DsiRNA extendido en longitud se proporciona que comprende desoxirribonucleótidos posicionados en sitios modelados para funcionar por medio de la dirección específica del clivaje por Dicer, que todavía no requiere la presencia de un desoxirribonucleótido que forma un par de bases en la estructura de dsRNA. Se muestran estructuras ejemplares para este tipo de molécula:

5'-XXDDXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXⁿ*Y-3'

3'-DDXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXⁿ*-5'

o

5'-XDXDXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXⁿ*Y-3'

3'-DXDXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXⁿ*-5'

donde "X"=RNA, "Y" es un dominio protuberante opcional compuesto de 0-10 monómeros de RNA que son opcionalmente monómeros de 2'-O-metil RNA - en formas de realización determinadas, "Y" es un dominio protuberante compuesto de 1-4 monómeros de RNA que son opcionalmente monómeros de 2'-O-metil RNA, y "D"=DNA. "N*" =0 a 15 o más, pero es opcionalmente 0,1, 2, 3,4, 5 o 6. En unaformade realización, la cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. Alternativamente, la cadena inferior es la cadena sentido y la cadena superior es la cadena antisentido.

En cualquiera de las formas de realización anteriores donde la cadena inferior de la estructura anterior es la cadena antisentido, la posición de dos residuos desoxirribonucleótidos en los residuos últimos y penúltimos del extremo 5' de la cadena antisentido puede reducir los efectos inespecíficos.

En formas de realización determinadas, los residuos "D" de las estructuras anteriores incluyen por lo menos un PS-DNA o PS-RNA. Opcionalmente, los residuos "D" de las estructuras anteriores incluyen por lo menos un nucleótido modificado que inhibe el clivaje por Dicer.

Mientras los agentes de DsiRNA "extendidos en el DNA" descritos anteriormente se pueden categorizar bien como "extendidos a la izquierda" o "extendidos a la derecha", los agentes de DsiRNA que comprenden ambas secuencias que contienen DNA extendido a la izquierda y a la derecha dentro de un agente único (por ejemplo, ambos flancos que rodean una estructura de dsRNA del núcleo son extensiones de dsDNA) también pueden ser generadas y usadas de manera similar a las descritas aquí para agentes "extendidos a la derecha" y "extendidos a la izquierda".

En algunas formas de realización, el DsiRNA de la presente invención comprende además una fracción o dominio de conexión que se une a las cadenas sentido y antisentido de un agente de DsiRNA de DNA:DNA extendido. Opcionalmente, tal dominio de fracción de conexión se une al extremo 3' de la cadena sentido y al extremo 5' de la cadena antisentido. La fracción de conexión puede ser un enlazador químico (no nucleótido), tal como un enlazador oligometilenodiol, enlazador de oligoetilenoglicol, u otra fracción de enlazador reconocido en la técnica. Alternativamente, el enlazador puede ser un enlazador de nucleótido, opcionalmente incluyendo un bucle extendido y/o tetrabucle.

En una forma de realización, el agente de DsiRNA tiene una estructura asimétrica, con la cadena sentido que tiene una longitud de 25 pares de bases, y la cadena antisentido que tiene una longitud de 27 pares de bases con una protuberancia en 3' de 1-4 bases (por ejemplo, una protuberancia en 3' de una base, una protuberancia en 3' de dos bases, una protuberancia en 3' de tres bases o una protuberancia en 3' de cuatro bases). En otra forma de realización, este agente de DsiRNA tiene una estructura asimétrica que además contiene 2 desoxinucleótidos en el extremo 3' de la cadena sentido.

En otra forma de realización, el agente de DsiRNA tiene una estructura asimétrica, con la cadena antisentido que tiene una longitud de 25 pares de bases, y la cadena sentido que tiene una longitud de 27 pares de bases con una protuberancia en 3' de 1-4 bases (por ejemplo, protuberancia en 3' de una base, protuberancia en 3' de dos bases, protuberancia en 3' de tres bases o protuberancia en 3' de cuatro bases). En otra forma de realización, este agente de DsiRNA tiene una estructura asimétrica que además contiene 2 desoxirribonucleótidos en el extremo 3' de la cadena antisentido.

A continuación se divulgan diversos agentes DsiRNA dirigidos a p-catenina. Estos incluyen en la Tabla 3 la SEQ ID NO: 2395 (el objetivo designado como pc-1568) que ejemplifica la invención reivindicada.

Tabla 2: DsiRNAs anti-p-catenina seleccionados, dúplex únicos Homo sapiens

5'-CUGAGGGUAUUUGAAGUAUACCAta-3' (SEQ ID NO: 8)

3'-GGGACUCCCAUAAACUUCAUAUGGUAU-5' (SEQ ID NO: 1117)

pc-240 Objetivo: 5'-CCCTGAGGGTATTTGAAGTATACCATA-3' (SEQ ID NO: 2226)

5'-GGGUAUUUGAAGUAUACCAUACAac-3' (SEQ ID NO: 9)

3'-CUCCCAUAAACUUCAUAUGGUAUGUUG-5' (SEQ ID NO: 1118)

pc-244 Objetivo: 5'-GAGGGTATTTGAAGTATACCATACAAC-3' (SEQ ID NO: 2227)

5'-AAGUAUACCAUACAACUGUUUUGaa-3' (SEQ ID NO: 10)

3'-ACUUCAUAUGGUAUGUUGACAAAACUU-5'(SEQ ID NO: 1119)

pc-253 Objetivo: 5'-TGAAGTATACCATACAACTGTTTTGAA-3' (SEQ ID NO: 2228)

5'-ACCAUACAACUGUUUUGAAAAUCca-3' (SEQ ID NO: 11)

3'-UAUGGUAUGUUGACAAAACUUUUAGGU-5' (SEQ ID NO: 1120)

pc-259 Objetivo: 5'-ATACCATACAACTGTTTTGAAAATCCA-3' (SEQ ID NO: 2229)

5'-ACAACUGUUUUGAAAAUCCAGCGtg-3' (SEQ ID NO: 12)

3'-UAUGUUGACAAAACUUUUAGGUCGCAC-5' (SEQ ID NO: 1121)

pc-264 Objetivo: 5'-ATACAACTGTTTTGAAAATCCAGCGTG-3' (SEQ ID NO: 2230)

5'-GGGAUUUUCUCAGUCCUUCACUCaa-3' (SEQ ID NO: 13)

3'-GUCCCUAAAAGAGUCAGGAAGUGAGUU-5' (SEQ ID NO: 1122)

pc-496 Objetivo: 5'-CAGGGATTTTCTCAGTCCTTCACTCAA-3' (SEQ ID NO: 2231)

5'-CUCAAGAACAAGUAGCUGAUAUUga-3' (SEQ ID NO: 14)

3'-GUGAGUUCUUGUUCAUCGACUAUAACU-5' (SEQ ID NO: 1123)

pc-516 Objetivo: 5'-CACTCAAGAACAAGTAGCTGATATTGA-3' (SEQ ID NO: 2232)

5'-AACAAGUAGCUGAUAUUGAUGGAca-3' (SEQ ID NO: 15)

3'-UCUUGUUCAUCGACUAUAACUACCUGU-5' (SEQ ID NO: 1124)

pc-522 Objetivo: 5'-AGAACAAGTAGCTGATATTGATGGACA-3' (SEQ ID NO: 2233)

5'-CAAGUAGCUGAUAUUGAUGGACAgt-3' (SEQ ID NO: 16)

3'-UUGUUCAUCGACUAUAACUACCUGUCA-5' (SEQ ID NO: 1125)

pc-524 Objetivo: 5'-AACAAGTAGCTGATATTGATGGACAGT-3' (SEQ ID NO: 2234)

5'-AUGGACAGUAUGCAAUGACUCGAgc-3' (SEQ ID NO: 17)

3'-ACUACCUGUCAUACGUUACUGAGCUCG-5' (SEQ ID NO: 1126)

pc-540 Objetivo: 5'-TGATGGACAGTATGCAATGACTCGAGC-3' (SEQ ID NO: 2235)

5'-CUAUGUUCCCUGAGACAUUAGAUga-3' (SEQ ID NO: 18)

3'-ACGAUACAAGGGACUCUGUAAUCUACU-5' (SEQ ID NO: 1127)

pc-582 Objetivo: 5'-TGCTATGTTCCCTGAGACATTAGATGA-3' (SEQ ID NO: 2236) 5'-CUGAAACAUGCAGUUGUAAACUUga-3' (SEQ ID NO: 19)

3'-ACGACUUUGUACGUCAACAUUUGAACU-5' (SEQ ID NO: 1128)

pc-686 Objetivo: 5'-TGCTGAAACATGCAGTTGTAAACTTGA-3' (SEQ ID NO: 2237)

5'-CAUGCAGUUGUAAACUUGAUUAAct-3' (SEQ ID NO: 20)

3'-UUGUACGUCAACAUUUGAACUAAUUGA-5' (SEQ ID NO: 1129)

pc-692 Objetivo: 5'-AACATGCAGTTGTAAACTTGATTAACT-3' (SEQ ID NO: 2238)

5'-AGUUGUAAACUUGAUUAACUAUCaa-3' (SEQ ID NO: 21)

3'-CGUCAACAUUUGAACUAAUUGAUAGUU-5' (SEQ ID NO: 1130)

pc-697 Objetivo: 5'-GCAGTTGTAAACTTGATTAACTATCAA-3' (SEQ ID NO: 2239)

5'-UUGAUUAACUAUCAAGAUGAUGCag-3' (SEQ ID NO: 22)

3'-UGAACUAAUUGAUAGUUCUACUACGUC-5' (SEQ ID NO: 1131)

pc-707 Objetivo: 5'-ACTTGATTAACTATCAAGATGATGCAG-3' (SEQ ID NO: 2240)

5'-CUGAACUGACAAAACUGCUAAAUga-3' (SEQ ID NO: 23)

3'-GGGACUUGACUGUUUUGACGAUUUACU-5' (SEQ ID NO: 1132)

pc-753 Objetivo: 5'-CCCTGAACTGACAAAACTGCTAAATGA-3' (SEQ ID NO: 2241)

5'-AGAUGGUGUCUGCUAUUGUACGUac-3' (SEQ ID NO: 24)

3'-AGUCUACCACAGACGAUAACAUGCAUG-5' (SEQ ID NO: 1133)

pc-870 Objetivo: 5'-TCAGATGGTGTCTGCTATTGTACGTAC-3' (SEQ ID NO: 2242)

5'-ACGUACCAUGCAGAAUACAAAUGat-3' (SEQ ID NO: 25)

3'-CAUGCAUGGUACGUCUUAUGUUUACUA-5' (SEQ ID NO: 1134)

pc-889 Objetivo: 5'-GTACGTACCATGCAGAATACAAATGAT-3' (SEQ ID NO: 2243)

5'-UACAACUCUCCACAACCUUUUAUta-3' (SEQ ID NO: 26)

3'-UAAUGUUGAGAGGUGUUGGAAAAUAAU-5' (SEQ ID NO: 1135)

pc-1060 Objetivo: 5'-ATTACAACTCTCCACAACCTTTTATTA-3' (SEQ ID NO: 2244)

5'-CUCUCCACAACCUUUUAUUACAUca-3' (SEQ ID NO: 27)

3'-UUGAGAGGUGUUGGAAAAUAAUGUAGU-5' (SEQ ID NO: 1136)

pc-1065 Objetivo: 5'-AACTCTCCACAACCTTTTATTACATCA-3' (SEQ ID NO: 2245)

5'-CACAACCUUUUAUUACAUCAAGAag-3' (SEQ ID NO: 28)

3'-AGGUGUUGGAAAAUAAUGUAGUUCUUC-5' (SEQ ID NO: 1137)

pc-1070 Objetivo: 5'-TCCACAACCTTTTATTACATCAAGAAG-3' (SEQ ID NO: 2246) 5'-CUUUUAUUACAUCAAGAAGGAGCta-3' (SEQ ID NO: 29)

3'-UGGAAAAUAAUGUAGUUCUUCCUCGAU-5' (SEQ ID NO: 1138)

pc-1076 Objetivo: 5'-ACCTTTTATTACATCAAGAAGGAGCTA-3' (SEQ ID NO: 2247) 5'-AAAACAAAUGUUAAAUUCUUGGCta-3' (SEQ ID NO: 30)

3'-UGUUUUGUUUACAAUUUAAGAACCGAU-5' (SEQ ID NO: 1139)

pc-1154 Objetivo: 5'-ACAAAACAAATGTTAAATTCTTGGCTA-3' (SEQ ID NO: 2248) 5'-UACGACAGACUGCCUUCAAAUUUta-3' (SEQ ID NO: 31)

3'-UAAUGCUGUCUGACGGAAGUUUAAAAU-5' (SEQ ID NO: 1140)

pc-1180 Objetivo: 5'-ATTACGACAGACTGCCTTCAAATTTTA-3' (SEQ ID NO: 2249) 5'-CAGACUGCCUUCAAAUUUUAGCUta-3' (SEQ ID NO: 32)

3'-CUGUCUGACGGAAGUUUAAAAUCGAAU-5' (SEQ ID NO: 1141)

pc-1185 Objetivo: 5'-GACAGACTGCCTTCAAATTTTAGCTTA-3' (SEQ ID NO: 2250) 5'-CUUUAGUAAAUAUAAUGAGGACCta-3' (SEQ ID NO: 33)

3'-UCGAAAUCAUUUAUAUUACUCCUGGAU-5' (SEQ ID NO: 1142)

pc-1260 Objetivo: 5'-AGCTTTAGTAAATATAATGAGGACCTA-3' (SEQ ID NO: 2251) 5'-AAAACUACUGUGGACCACAAGCAga-3' (SEQ ID NO: 34)

3'-CUUUUUGAUGACACCUGGUGUUCGUCU-5' (SEQ ID NO: 1143)

pc-1294 Objetivo: 5'-GAAAAACTACTGTGGACCACAAGCAGA-3' (SEQ ID NO: 2252) 5'-AGUCAACGUCUUGUUCAGAACUGtc-3' (SEQ ID NO: 35)

3'-GUUCAGUUGCAGAACAAGUCUUGACAG-5' (SEQ ID NO: 1144)

pc-1412 Objetivo: 5'-CAAGTCAACGTCTTGTTCAGAACTGTC-3' (SEQ ID NO: 2253) 5'-CGUCUUGUUCAGAACUGUCUUUGga-3' (SEQ ID NO: 36)

3'-UUGCAGAACAAGUCUUGACAGAAACCU-5' (SEQ ID NO: 1145)

Pc-1418 Objetivo: 5'-AACGTCTTGTTCAGAACTGTCTTTGGA-3' (SEQ ID NO: 2254) 5'-UGUUCAGAACUGUCUUUGGACUCtc-3' (SEQ ID NO: 37)

3'-GAACAAGUCUUGACAGAAACCUGAGAG-5' (SEQ ID NO: 1146)

pc-1423 Objetivo: 5'-CTTGTTCAGAACTGTCTTTGGACTCTC-3' (SEQ ID NO: 2255) 5'-GGUUCAGAUGAUAUAAAUGUGGUca-3' (SEQ ID NO: 38)

3'-ACCCAAGUCUACUAUAUUUACACCAGU-5' (SEQ ID NO: 1147)

pc-1520 Objetivo: 5'-TGGGTTCAGATGATATAAATGTGGTCA-3' (SEQ ID NO: 2256) 5'-UCUUUCUAACCUCACUUGCAAUAat-3' (SEQ ID NO: 39)

3'-UAAGAAAGAUUGGAGUGAACGUUAUUA-5' (SEQ ID NO: 1148)

pc-1561 Objetivo: 5'-ATTCTTTCTAACCTCACTTGCAATAAT-3' (SEQ ID NO: 2257) 5'-CUCACUUGCAAUAAUUAUAAGAAca-3' (SEQ ID NO: 40)

3'-UGGAGUGAACGUUAUUAAUAUUCUUGU-5' (SEQ ID NO: 1149)

pc-1571 Objetivo: 5'-ACCTCACTTGCAATAATTATAAGAACA-3' (SEQ ID NO: 2258) 5'-CAAUAAUUAUAAGAACAAGAUGAtg-3' (SEQ ID NO: 41)

3'-ACGUUAUUAAUAUUCUUGUUCUACUAC-5' (SEQ ID NO: 1150)

pc-1579 Objetivo: 5'-TGCAATAATTATAAGAACAAGATGATG-3' (SEQ ID NO: 2259) 5'-GUAUAGAGGCUCUUGUGCGUACUgt-3' (SEQ ID NO: 42)

3'-ACCAUAUCUCCGAGAACACGCAUGACA-5' (SEQ ID NO: 1151)

pc-1620 Objetivo: 5'-TGGTATAGAGGCTCTTGTGCGTACTGT-3' (SEQ ID NO: 2260) 5'-GGCUACUGUUGGAUUGAUUCGAAat-3' (SEQ ID NO: 43)

3'-UUCCGAUGACAACCUAACUAAGCUUUA-5' (SEQ ID NO: 1152)

pc-1816 Objetivo: 5'-AAGGCTACTGTTGGATTGATTCGAAAT-3' (SEQ ID NO: 2261) 5'-CAUGGAAGAAAUAGUUGAAGGUUgt-3' (SEQ ID NO: 44)

3'-GCGUACCUUCUUUAUCAACUUCCAACA-5' (SEQ ID NO: 1153)

pc-1987 Objetivo: 5'-CGCATGGAAGAAATAGTTGAAGGTTGT-3' (SEQ ID NO: 2262) 5'-UGGAAGAAAUAGUUGAAGGUUGUac-3' (SEQ ID NO: 45)

3'-GUACCUUCUUUAUCAACUUCCAACAUG-5' (SEQ ID NO: 1154)

pc-1989 Objetivo: 5'-CATGGAAGAAATAGTTGAAGGTTGTAC-3' (SEQ ID NO: 2263) 5'-AUUGAAAACAUCCAAAGAGUAGCtg-3' (SEQ ID NO: 46)

3'-GGUAACUUUUGUAGGUUUCUCAUCGAC-5' (SEQ ID NO: 1155)

pc-2111 Objetivo: 5'-CCATTGAAAACATCCAAAGAGTAGCTG-3' (SEQ ID NO: 2264) 5'-GAGGACAAGCCACAAGAUUACAAga-3' (SEQ ID NO: 47)

3'-GACUCCUGUUCGGUGUUCUAAUGUUCU-5' (SEQ ID NO: 1156)

pc-2282 Objetivo: 5'-CTGAGGACAAGCCACAAGATTACAAGA-3' (SEQ ID NO: 2265) 5'-GAUACUGACCUGUAAAUCAUCCUtt-3' (SEQ ID NO: 48)

3'-AACUAUGACUGGACAUUUAGUAGGAAA-5' (SEQ ID NO: 1157)

pc-2624 Objetivo: 5'-TTGATACTGACCTGTAAATCATCCTTT-3' (SEQ ID NO: 2266) 5'-UUAGGUAAGAAGUUUUAAAAAGCca-3' (SEQ ID NO: 49)

3'-GAAAUCCAUUCUUCAAAAUUUUUCGGU-5' (SEQ ID NO: 1158)

pc-2647 Objetivo: 5'-CTTTAGGTAAGAAGTTTTAAAAAGCCA-3' (SEQ ID NO: 2267) 5'-CAGGUAUAUACUUUGAAAGGAGAtg-3' (SEQ ID NO: 50)

3'-UUGUCCAUAUAUGAAACUUUCCUCUAC-5' (SEQ ID NO: 1159)

pc-2770 Objetivo: 5'-AACAGGTATATACTTTGAAAGGAGATG-3' (SEQ ID NO: 2268) 5'-GAAGUUAUUAACUUUAAUGUUUUtt-3' (SEQ ID NO: 51)

3'-ACCUUCAAUAAUUGAAAUUACAAAAAA-5' (SEQ ID NO: 1160)

pc-2848 Objetivo: 5'-TGGAAGTTATTAACTTTAATGTTTTTT-3' (SEQ ID NO: 2269) 5'-CCACAGCUUUUGCAACUUAAUACtc-3' (SEQ ID NO: 52)

3'-ACGGUGUCGAAAACGUUGAAUUAUGAG-5' (SEQ ID NO: 1161)

pc-2874 Objetivo: 5'-TGCCACAGCTTTTGCAACTTAATACTC-3' (SEQ ID NO: 2270) 5'-CAUUUGCUGUUUUAAACAUUAAUag-3' (SEQ ID NO: 53)

3'-UUGUAAACGACAAAAUUUGUAAUUAUC-5' (SEQ ID NO: 1162)

pc-2909 Objetivo: 5'-AACATTTGCTGTTTTAAACATTAATAG-3' (SEQ ID NO: 2271) 5'-CAAUUGAAGUAAACUUUUUGUUCtg-3' (SEQ ID NO: 54)

3'-UUGUUAACUUCAUUUGAAAAACAAGAC-5' (SEQ ID NO: 1163)

pc-3074 Objetivo: 5'-AACAATTGAAGTAAACTTTTTGTTCTG-3' (SEQ ID NO: 2272) 5'-ACCCUAGCCUUGCUUGUUAAAUUtt-3' (SEQ ID NO: 55)

3'-UUUGGGAUCGGAACGAACAAUUUAAAA-5' (SEQ ID NO: 1164)

pc-3197 Objetivo: 5'-AAACCCTAGCCTTGCTTGTTAAATTTT-3' (SEQ ID NO: 2273) 5'-GCCUUGCUUGUUAAAUUUUUUUUtt-3' (SEQ ID NO: 56)

3'-AUCGGAACGAACAAUUUAAAAAAAAAA-5' (SEQ ID NO: 1165)

pc-3203 Objetivo: 5'-TAGCCTTGCTTGTTAAATTTTTTTTTT-3' (SEQ ID NO: 2274) 5'-GAAGUAGCUCUUUUUUUUUUUUUtt-3' (SEQ ID NO: 57)

3'-AACUUCAUCGAGAAAAAAAAAAAAAAA-5' (SEQ ID NO: 1166)

pc-3273 Objetivo: 5'-TTGAAGTAGCTCTTTTTTTTTTTTTTT-3' (SEQ ID NO: 2275) 5'-GUAGUGUUAAGUUAUAGUGAAUAct-3' (SEQ ID NO: 58)

3'-AGCAUCACAAUUCAAUAUCACUUAUGA-5' (SEQ ID NO: 1167)

pc-3333 Objetivo: 5'-TCGTAGTGTTAAGTTATAGTGAATACT-3' (SEQ ID NO: 2276) 5'-GUGAAUACUGCUACAGCAAUUUCta-3' (SEQ ID NO: 59)

3'-AUCACUUAUGACGAUGUCGUUAAAGAU-5' (SEQ ID NO: 1168)

pc-3349 Objetivo: 5'-TAGTGAATACTGCTACAGCAATTTCTA-3' (SEQ ID NO: 2277) 5'-UACUGCUACAGCAAUUUCUAAUUtt-3' (SEQ ID NO: 60)

3'-UUAUGACGAUGUCGUUAAAGAUUAAAA-5' (SEQ ID NO: 1169)

pc-3354 Objetivo: 5'-AATACTGCTACAGCAATTTCTAATTTT-3' (SEQ ID NO: 2278) 5'-CUAAUUUUUAAGAAUUGAGUAAUgg-3' (SEQ ID NO: 61)

3'-AAGAUUAAAAAUUCUUAACUCAUUACC-5' (SEQ ID NO: 1170)

pc-3371 Objetivo: 5'-TTCTAATTTTTAAGAATTGAGTAATGG-3' (SEQ ID NO: 2279) 5'-UUUUAAGAAUUGAGUAAUGGUGUag-3' (SEQ ID NO: 62)

3'-UAAAAAUUCUUAACUCAUUACCACAUC-5' (SEQ ID NO: 1171)

pc-3376 Objetivo: 5'-ATTTTTAAGAATTGAGTAATGGTGTAG-3' (SEQ ID NO: 2280) 5'-CAUAAUCACUCUAAUUAAUUGUAat-3' (SEQ ID NO: 63)

3'-AAGUAUUAGUGAGAUUAAUUAACAUUA-5' (SEQ ID NO: 1172)

pc-3411 Objetivo: 5'-TTCATAATCACTCTAATTAATTGTAAT-3' (SEQ ID NO: 2281) 5'-UAAUUGUAAUCUGAAUAAAGUGUaa-3' (SEQ ID NO: 64)

3'-UAAUUAACAUUAGACUUAUUUCACAUU-5' (SEQ ID NO: 1173)

pc-3426 Objetivo: 5'-ATTAATTGTAATCTGAATAAAGTGTAA-3' (SEQ ID NO: 2282) 5'-GUAAUCUGAAUAAAGUGUAACAAtt-3' (SEQ ID NO: 65)

3'-AACAUUAGACUUAUUUCACAUUGUUAA-5' (SEQ ID NO: 1174)

pc-3431 Objetivo: 5'-TTGTAATCTGAATAAAGTGTAACAATT-3' (SEQ ID NO: 2283) 5'-UGAAUAAAGUGUAACAAUUGUGUag-3' (SEQ ID NO: 66)

3'-AGACUUAUUUCACAUUGUUAACACAUC-5' (SEQ ID NO: 1175)

pc-3437 Objetivo: 5'-TCTGAATAAAGTGTAACAATTGTGTAG-3' (SEQ ID NO: 2284) 5'-GUAGCCUUUUUGUAUAAAAUAGAca-3' (SEQ ID NO: 67)

3'-CACAUCGGAAAAACAUAUUUUAUCUGU-5' (SEQ ID NO: 1176)

pc-3458 Objetivo: 5'-GTGTAGCCTTTTTGTATAAAATAGACA-3' (SEQ ID NO: 2285) 5'-UGUAUAAAAUAGACAAAUAGAAAat-3' (SEQ ID NO: 68)

3'-AAACAUAUUUUAUCUGUUUAUCUUUUA-5' (SEQ ID NO: 1177)

pc-3468 Objetivo: 5'-TTTGTATAAAATAGACAAATAGAAAAT-3' (SEQ ID NO: 2286) 5'-AAAAUGGUCCAAUUAGUUUCCUUtt-3' (SEQ ID NO: 69)

3'-UCUUUUACCAGGUUAAUCAAAGGAAAA-5' (SEQ ID NO: 1178)

pc-3488 Objetivo: 5'-AGAAAATGGTCCAATTAGTTTCCTTTT-3' (SEQ ID NO: 2287) 5'-CCAAUUAGUUUCCUUUUUAAUAUgc-3' (SEQ ID NO: 70)

3'-CAGGUUAAUCAAAGGAAAAAUUAUACG-5' (SEQ ID NO: 1179)

pc-3496 Objetivo: 5'-GTCCAATTAGTTTCCTTTTTAATATGC-3' (SEQ ID NO: 2288) 5'-UUUGAUCAAAAACUAUUUGGGAUat-3' (SEQ ID NO: 71)

3'-AAAAACUAGUUUUUGAUAAACCCUAUA-5' (SEQ ID NO: 1180)

pc-3552 Objetivo: 5'-TTTTTGATCAAAAACTATTTGGGATAT-3' (SEQ ID NO: 2289) 5'-GAGGUGUUAUUUGGAACCUUGUUtt-3' (SEQ ID NO: 72)

3'-UUCUCCACAAUAAACCUUGGAACAAAA-5' (SEQ ID NO: 1181)

pc-3600 Objetivo: 5'-AAGAGGTGTTATTTGGAACCTTGTTTT-3' (SEQ ID NO: 2290) 5'-GUUAUUUGGAACCUUGUUUUGGAca-3' (SEQ ID NO: 73)

3'-CACAAUAAACCUUGGAACAAAACCUGU-5' (SEQ ID NO: 1182)

pc-3605 Objetivo: 5'-GTGTTATTTGGAACCTTGTTTTGGACA-3' (SEQ ID NO: 2291) 5'-ACCUUGUUUUGGACAGUUUACCAgt-3' (SEQ ID NO: 74)

3'-CUUGGAACAAAACCUGUCAAAUGGUCA-5' (SEQ ID NO: 1183)

Pc-3615 Objetivo: 5'-GAACCTTGTTTTGGACAGTTTACCAGT-3' (SEQ ID NO: 2292) 5'-GAUACGAUGCUUCAAGAGAAAAUgc-3' (SEQ ID NO: 75)

3'-CACUAUGCUACGAAGUUCUCUUUUACG-5' (SEQ ID NO: 1184)

pc-3674 Objetivo: 5'-GTGATACGATGCTTCAAGAGAAAATGC-3' (SEQ ID NO: 2293) 5'-CAAGAGAAAAUGCGGUUAUAAAAaa-3' (SEQ ID NO: 76)

3'-AAGUUCUCUUUUACGCCAAUAUUUUUU-5' (SEQ ID NO: 1185)

pc-3686 Objetivo: 5'-TTCAAGAGAAAATGCGGTTATAAAAAA-3' (SEQ ID NO: 2294) 5'-GAAAAUGCGGUUAUAAAAAAUGGtt-3' (SEQ ID NO: 77)

3'-CUCUUUUACGCCAAUAUUUUUUACCAA-5' (SEQ ID NO: 1186)

pc-3691 Objetivo: 5'-GAGAAAATGCGGTTATAAAAAATGGTT-3' (SEQ ID NO: 2295) 5'-GUUAUAAAAAAUGGUUCAGAAUUaa-3' (SEQ ID NO: 78)

3'-GCCAAUAUUUUUUACCAAGUCUUAAUU-5' (SEQ ID NO: 1187)

pc-3700 Objetivo: 5'-CGGTTATAAAAAATGGTTCAGAATTAA-3' (SEQ ID NO: 2296) 5'-AAAAUGGUUCAGAAUUAAACUUUta-3' (SEQ ID NO: 79)

3'-UUUUUUACCAAGUCUUAAUUUGAAAAU-5' (SEQ ID NO: 1188)

pc-3707 Objetivo: 5'-AAAAAATGGTTCAGAATTAAACTTTTA-3' (SEQ ID NO: 2297)

Tabla 3: DsiRNAs anti-p-catenin seleccionados, dúplex dirigidos a ambas secuencias humanas y de ratón 5'-GCGUGGACAAUGGCUACUCAAGCtg-3' (SEQ ID NO: 80)

3'-GUCGCACCUGUUACCGAUGAGUUCGAC-5' (SEQ ID NO: 1189)

pc-284 Objetivo: 5'-CAGCGTGGACAATGGCTACTCAAGCTG-3' (SEQ ID NO: 2298)

5'-CGUGGACAAUGGCUACUCAAGCUga-3' (SEQ ID NO: 81)

3'-UCGCACCUGUUACCGAUGAGUUCGACU-5' (SEQ ID NO: 1190)

pc-285 Objetivo: 5'-AGCGTGGACAATGGCTACTCAAGCTGA-3' (SEQ ID NO: 2299)

5'-GUGGACAAUGGCUACUCAAGCUGat-3' (SEQ ID NO: 82)

3'-CGCACCUGUUACCGAUGAGUUCGACUA-5' (SEQ ID NO: 1191)

pc-286 Objetivo: 5'-GCGTGGACAATGGCTACTCAAGCTGAT-3' (SEQ ID NO: 2300)

5'-UGGACAAUGGCUACUCAAGCUGAtt-3' (SEQ ID NO: 83)

3'-GCACCUGUUACCGAUGAGUUCGACUAA-5' (SEQ ID NO: 1192)

pc-287 Objetivo: 5'-CGTGGACAATGGCTACTCAAGCTGATT-3' (SEQ ID NO: 2301)

5'-GGACAAUGGCUACUCAAGCUGAUtt-3' (SEQ ID NO: 84)

3'-CACCUGUUACCGAUGAGUUCGACUAAA-5' (SEQ ID NO: 1193)

pc-288 Objetivo: 5'-GTGGACAATGGCTACTCAAGCTGATTT-3' (SEQ ID NO: 2302)

5'-GACAAUGGCUACUCAAGCUGAUUtg-3' (SEQ ID NO: 85)

3'-ACCUGUUACCGAUGAGUUCGACUAAAC-5' (SEQ ID NO: 1194)

pc-289 Objetivo: 5'-TGGACAATGGCTACTCAAGCTGATTTG-3' (SEQ ID NO: 2303)

5'-ACAAUGGCUACUCAAGCUGAUUUga-3' (SEQ ID NO: 86)

3'-CCUGUUACCGAUGAGUUCGACUAAACU-5' (SEQ ID NO: 1195) pc-290 Objetivo: 5'-GGACAATGGCTACTCAAGCTGATTTGA-3' (SEQ ID NO: 2304) 5'-CAAUGGCUACUCAAGCUGAUUUGat-3' (SEQ ID NO: 87)

3'-CUGUUACCGAUGAGUUCGACUAAACUA-5' (SEQ ID NO: 1196)

pc-291 Objetivo: 5'-GACAATGGCTACTCAAGCTGATTTGAT-3' (SEQ ID NO: 2305) 5'-UGAUGGAGUUGGACAUGGCCAUGga-3' (SEQ ID NO: 88)

3'-AAACUACCUCAACCUGUACCGGUACCU-5' (SEQ ID NO: 1197)

pc-312 Objetivo: 5'-TTTGATGGAGTTGGACATGGCCATGGA-3' (SEQ ID NO: 2306) 5'-GAUGGAGUUGGACAUGGCCAUGGaa-3' (SEQ ID NO: 89)

3'-AACUACCUCAACCUGUACCGGUACCUU-5' (SEQ ID NO: 1198)

pc-313 Objetivo: 5'-TTGATGGAGTTGGACATGGCCATGGAA-3' (SEQ ID NO: 2307) 5'-AUGGAGUUGGACAUGGCCAUGGAac-3' (SEQ ID NO: 90)

3'-ACUACCUCAACCUGUACCGGUACCUUG-5' (SEQ ID NO: 1199)

pc-314 Objetivo: 5'-TGATGGAGTTGGACATGGCCATGGAAC-3' (SEQ ID NO: 2308) 5'-UGGAGUUGGACAUGGCCAUGGAAcc-3' (SEQ ID NO: 91)

3'-CUACCUCAACCUGUACCGGUACCUUGG-5' (SEQ ID NO: 1200)

pc-315 Objetivo: 5'-GATGGAGTTGGACATGGCCATGGAACC-3' (SEQ ID NO: 2309) 5'-GGAGUUGGACAUGGCCAUGGAACca-3' (SEQ ID NO: 92)

3'-UACCUCAACCUGUACCGGUACCUUGGU-5' (SEQ ID NO: 1201)

pc-316 Objetivo: 5'-ATGGAGTTGGACATGGCCATGGAACCA-3' (SEQ ID NO: 2310) 5'-GAGUUGGACAUGGCCAUGGAACCag-3' (SEQ ID NO: 93)

3'-ACCUCAACCUGUACCGGUACCUUGGUC-5' (SEQ ID NO: 1202)

pc-317 Objetivo: 5'-TGGAGTTGGACATGGCCATGGAACCAG-3' (SEQ ID NO: 2311) 5'-AGUUGGACAUGGCCAUGGAACCAga-3' (SEQ ID NO: 94)

3'-CCUCAACCUGUACCGGUACCUUGGUCU-5' (SEQ ID NO: 1203)

pc-318 Objetivo: 5'-GGAGTTGGACATGGCCATGGAACCAGA-3' (SEQ ID NO: 2312) 5'-UCUGGAAUCCAUUCUGGUGCCACta-3' (SEQ ID NO: 95)

3'-UGAGACCUUAGGUAAGACCACGGUGAU-5' (SEQ ID NO: 1204)

pc-389 Objetivo: 5'-ACTCTGGAATCCATTCTGGTGCCACTA-3' (SEQ ID NO: 2313) 5'-CUGGAAUCCAUUCUGGUGCCACUac-3' (SEQ ID NO: 96)

3'-GAGACCUUAGGUAAGACCACGGUGAUG-5' (SEQ ID NO: 1205)

pc-390 Objetivo: 5'-CTCTGGAATCCATTCTGGTGCCACTAC-3' (SEQ ID NO: 2314) 5'-UGGAAUCCAUUCUGGUGCCACUAcc-3' (SEQ ID NO: 97)

3'-AGACCUUAGGUAAGACCACGGUGAUGG-5' (SEQ ID NO: 1206)

pc-391 Objetivo: 5'-TCTGGAATCCATTCTGGTGCCACTACC-3' (SEQ ID NO: 2315) 5'-GGAAUCCAUUCUGGUGCCACUACca-3' (SEQ ID NO: 98)

3'-GACCUUAGGUAAGACCACGGUGAUGGU-5' (SEQ ID NO: 1207)

pc-392 Objetivo: 5'-CTGGAATCCATTCTGGTGCCACTACCA-3' (SEQ ID NO: 2316) 5'-GAAUCCAUUCUGGUGCCACUACCac-3' (SEQ ID NO: 99)

3'-ACCUUAGGUAAGACCACGGUGAUGGUG-5' (SEQ ID NO: 1208)

pc-393 Objetivo: 5'-TGGAATCCATTCTGGTGCCACTACCAC-3' (SEQ ID NO: 2317) 5'-UAGAUGAGGGCAUGCAGAUCCCAtc-3' (SEQ ID NO: 100)

3'-UAAUCUACUCCCGUACGUCUAGGGUAG-5' (SEQ ID NO: 1209)

pc-600 Objetivo: 5'-ATTAGATGAGGGCATGCAGATCCCATC-3' (SEQ ID NO: 2318) 5'-AGAUGAGGGCAUGCAGAUCCCAUct-3' (SEQ ID NO: 101)

3'-AAUCUACUCCCGUACGUCUAGGGUAGA-5' (SEQ ID NO: 1210)

pc-601 Objetivo: 5'-TTAGATGAGGGCATGCAGATCCCATCT-3' (SEQ ID NO: 2319) 5'-GAUGAGGGCAUGCAGAUCCCAUCta-3' (SEQ ID NO: 102)

3'-AUCUACUCCCGUACGUCUAGGGUAGAU-5' (SEQ ID NO: 1211)

pc-602 Objetivo: 5'-TAGATGAGGGCATGCAGATCCCATCTA-3' (SEQ ID NO: 2320) 5'-AUGAGGGCAUGCAGAUCCCAUCUac-3' (SEQ ID NO: 103)

3'-UCUACUCCCGUACGUCUAGGGUAGAUG-5' (SEQ ID NO: 1212)

pc-603 Objetivo: 5'-AGATGAGGGCATGCAGATCCCATCTAC-3' (SEQ ID NO: 2321) 5'-UGAGGGCAUGCAGAUCCCAUCUAca-3' (SEQ ID NO: 104)

3'-CUACUCCCGUACGUCUAGGGUAGAUGU-5' (SEQ ID NO: 1213)

pc-604 Objetivo: 5'-GATGAGGGCATGCAGATCCCATCTACA-3' (SEQ ID NO: 2322) 5'-GAGGGCAUGCAGAUCCCAUCUACac-3' (SEQ ID NO: 105)

3'-UACUCCCGUACGUCUAGGGUAGAUGUG-5' (SEQ ID NO: 1214)

pc-605 Objetivo: 5'-ATGAGGGCATGCAGATCCCATCTACAC-3' (SEQ ID NO: 2323) 5'-GCUGCUCAUCCCACUAAUGUCCAgc-3' (SEQ ID NO: 106)

3'-UACGACGAGUAGGGUGAUUACAGGUCG-5' (SEQ ID NO: 1215)

pc-638 Objetivo: 5'-ATGCTGCTCATCCCACTAATGTCCAGC-3' (SEQ ID NO: 2324) 5'-CUGCUCAUCCCACUAAUGUCCAGcg-3' (SEQ ID NO: 107)

3'-ACGACGAGUAGGGUGAUUACAGGUCGC-5' (SEQ ID NO: 1216)

pc-639 Objetivo: 5'-TGCTGCTCATCCCACTAATGTCCAGCG-3' (SEQ ID NO: 2325) 5'-UGCUCAUCCCACUAAUGUCCAGCgt-3' (SEQ ID NO: 108)

3'-CGACGAGUAGGGUGAUUACAGGUCGCA-5' (SEQ ID NO: 1217)

pc-640 Objetivo: 5'-GCTGCTCATCCCACTAATGTCCAGCGT-3' (SEQ ID NO: 2326) 5'-GCUCAUCCCACUAAUGUCCAGCGtt-3' (SEQ ID NO: 109)

3'-GACGAGUAGGGUGAUUACAGGUCGCAA-5' (SEQ ID NO: 1218)

pc-641 Objetivo: 5'-CTGCTCATCCCACTAATGTCCAGCGTT-3' (SEQ ID NO: 2327) 5'-CUCAUCCCACUAAUGUCCAGCGUtt-3' (SEQ ID NO: 110)

3'-ACGAGUAGGGUGAUUACAGGUCGCAAA-5' (SEQ ID NO: 1219)

pc-642 Objetivo: 5'-TGCTCATCCCACTAATGTCCAGCGTTT-3' (SEQ ID NO: 2328) 5'-UCAUCCCACUAAUGUCCAGCGUUtg-3' (SEQ ID NO: 111)

3'-CGAGUAGGGUGAUUACAGGUCGCAAAC-5' (SEQ ID NO: 1220)

pc-643 Objetivo: 5'-GCTCATCCCACTAATGTCCAGCGTTTG-3' (SEQ ID NO: 2329) 5'-CAUCCCACUAAUGUCCAGCGUUUgg-3' (SEQ ID NO: 112)

3'-GAGUAGGGUGAUUACAGGUCGCAAACC-5' (SEQ ID NO: 1221)

pc-644 Objetivo: 5'-CTCATCCCACTAATGTCCAGCGTTTGG-3' (SEQ ID NO: 2330) 5'-AUCCCACUAAUGUCCAGCGUUUGgc-3' (SEQ ID NO: 113)

3'-AGUAGGGUGAUUACAGGUCGCAAACCG-5' (SEQ ID NO: 1222)

pc-645 Objetivo: 5'-TCATCCCACTAATGTCCAGCGTTTGGC-3' (SEQ ID NO: 2331) 5'-UUGGCUGAACCAUCACAGAUGCUga-3' (SEQ ID NO: 114)

3'-CAAACCGACUUGGUAGUGUCUACGACU-5' (SEQ ID NO: 1223)

pc-665 Objetivo: 5'-GTTTGGCTGAACCATCACAGATGCTGA-3' (SEQ ID NO: 2332) 5'-UGGCUGAACCAUCACAGAUGCUGaa-3' (SEQ ID NO: 115)

3'-AAACCGACUUGGUAGUGUCUACGACUU-5' (SEQ ID NO: 1224)

pc-666 Objetivo: 5'-TTTGGCTGAACCATCACAGATGCTGAA-3' (SEQ ID NO: 2333) 5'-GGCUGAACCAUCACAGAUGCUGAaa-3' (SEQ ID NO: 116)

3'-AACCGACUUGGUAGUGUCUACGACUUU-5' (SEQ ID NO: 1225)

pc-667 Objetivo: 5'-TTGGCTGAACCATCACAGATGCTGAAA-3' (SEQ ID NO: 2334) 5'-GAACUUGCCACACGUGCAAUCCCtg-3' (SEQ ID NO: 117)

3'-GUCUUGAACGGUGUGCACGUUAGGGAC-5' (SEQ ID NO: 1226)

pc-731 Objetivo: 5'-CAGAACTTGCCACACGTGCAATCCCTG-3' (SEQ ID NO: 2335) 5'-AACUUGCCACACGUGCAAUCCCUga-3' (SEQ ID NO: 118)

3'-UCUUGAACGGUGUGCACGUUAGGGACU-5' (SEQ ID NO: 1227)

pc-732 Objetivo: 5'-AGAACTTGCCACACGTGCAATCCCTGA-3' (SEQ ID NO: 2336) 5'-GUUAUGGUCCAUCAGCUUUCUAAaa-3' (SEQ ID NO: 119)

3'-GUCAAUACCAGGUAGUCGAAAGAUUUU-5' (SEQ ID NO: 1228)

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Pc-3710 Objetivo: 5'-AAATGGTTCAGAATTAAACTTTTAATT-3' (SEQ ID NO: 2662) 5'-GGUUCAGAAUUAAACUUUUAAUUca-3' (SEQ ID NO: 445)

3'-UACCAAGUCUUAAUUUGAAAAUUAAGU-5' (SEQ ID NO: 1554)

pc-3712 Objetivo: 5'-ATGGTTCAGAATTAAACTTTTAATTCA-3' (SEQ ID NO: 2663) 5'-UUCAGAAUUAAACUUUUAAUUCAtt-3' (SEQ ID NO: 446)

3'-CCAAGUCUUAAUUUGAAAAUUAAGUAA-5' (SEQ ID NO: 1555)

pc-3714 Objetivo: 5'-GGTTCAGAATTAAACTTTTAATTCATT-3' (SEQ ID NO: 2664) 5'-CAGAAUUAAACUUUUAAUUCAUUcg-3' (SEQ ID NO: 447)

3'-AAGUCUUAAUUUGAAAAUUAAGUAAGC-5' (SEQ ID NO: 1556)

pc-3716 Objetivo: 5'-TTCAGAATTAAACTTTTAATTCATTCG-3' (SEQ ID NO: 2665)

Tabla 4: DsiRNAs anti-p-catenina seleccionados, dúplex únicos Mus musculus

5'-GCAGCAGUCUUACUUGGAUUCUGga-3' (SEQ ID NO: 448)

3'-GUCGUCGUCAGAAUGAACCUAAGACCU-5' (SEQ ID NO: 1557)

pc-m314 Objetivo: 5'-CAGCAGCAGTCTTACTTGGATTCTGGA-3' (SEQ ID NO: 2666) 5'-ACUUGGAUUCUGGAAUCCAUUCUgg-3' (SEQ ID NO: 449)

3'-AAUGAACCUAAGACCUUAGGUAAGACC-5' (SEQ ID NO: 1558)

pc-m325 Objetivo: 5'-TTACTTGGATTCTGGAATCCATTCTGG-3' (SEQ ID NO: 2667) 5'-GACACCUCCCAAGUCCUUUAUGAat-3' (SEQ ID NO: 450)

3'-AACUGUGGAGGGUUCAGGAAAUACUUA-5' (SEQ ID NO: 1559)

pc-m408 Objetivo: 5'-TTGACACCTCCCAAGTCCTTTATGAAT-3' (SEQ ID NO: 2668) 5'-CGCAAGAGCAAGUAGCUGAUAUUga-3' (SEQ ID NO: 451)

3'-GUGCGUUCUCGUUCAUCGACUAUAACU-5' (SEQ ID NO: 1560)

pc-m460 Objetivo: 5'-CACGCAAGAGCAAGTAGCTGATATTGA-3' (SEQ ID NO: 2669) 5'-CCAUGUUCCCUGAGACGCUAGAUga-3' (SEQ ID NO: 452)

3'-ACGGUACAAGGGACUCUGCGAUCUACU-5' (SEQ ID NO: 1561)

pc-m526 Objetivo: 5'-TGCCATGTTCCCTGAGACGCTAGATGA-3' (SEQ ID NO: 2670) 5'-UGAAACAUGCAGUUGUCAAUUUGat-3' (SEQ ID NO: 453)

3'-CAACUUUGUACGUCAACAGUUAAACUA-5' (SEQ ID NO: 1562)

pc-m631 Objetivo: 5'-GTTGAAACATGCAGTTGTCAATTTGAT-3' (SEQ ID NO: 2671) 5'-CAUGCAGUUGUCAAUUUGAUUAAct-3' (SEQ ID NO: 454)

3'-UUGUACGUCAACAGUUAAACUAAUUGA-5' (SEQ ID NO: 1563)

pc-m636 Objetivo: 5'-AACATGCAGTTGTCAATTTGATTAACT-3' (SEQ ID NO: 2672) 5'-GUUGUCAAUUUGAUUAACUAUCAgg-3' (SEQ ID NO: 455)

3'-GUCAACAGUUAAACUAAUUGAUAGUCC-5' (SEQ ID NO: 1564)

pc-m642 Objetivo: 5'-CAGTTGTCAATTTGATTAACTATCAGG-3' (SEQ ID NO: 2673) 5'-GAGGACCAGGUGGUAGUUAAUAAag-3' (SEQ ID NO: 456)

3'-UACUCCUGGUCCACCAUCAAUUAUUUC-5' (SEQ ID NO: 1565)

pc-m723 Objetivo: 5'-ATGAGGACCAGGTGGTAGTTAATAAAG-3' (SEQ ID NO: 2674) 5'-GGUCACCAGUGGAUUCUGUACUGtt-3' (SEQ ID NO: 457)

3'-ACCCAGUGGUCACCUAAGACAUGACAA-5' (SEQ ID NO: 1566)

pc-m970 Objetivo: 5'-TGGGTCACCAGTGGATTCTGTACTGTT-3' (SEQ ID NO: 2675) 5'-CAGUGGAUUCUGUACUGUUCUACgc-3' (SEQ ID NO: 458)

3'-UGGUCACCUAAGACAUGACAAGAUGCG-5' (SEQ ID NO: 1567)

pc-m976 Objetivo: 5'-ACCAGTGGATTCTGTACTGTTCTACGC-3' (SEQ ID NO: 2676) 5'-GAUUCUGUACUGUUCUACGCCAUca-3' (SEQ ID NO: 459)

3'-ACCUAAGACAUGACAAGAUGCGGUAGU-5' (SEQ ID NO: 1568)

pc-m981 Objetivo: 5'-TGGATTCTGTACTGTTCTACGCCATCA-3' (SEQ ID NO: 2677) 5'-GUGGACUGCAGAAAAUGGUUGCUtt-3' (SEQ ID NO: 460)

3'-ACCACCUGACGUCUUUUACCAACGAAA-5' (SEQ ID NO: 1569)

pc-m1066 Objetivo: 5'-TGGTGGACTGCAGAAAATGGTTGCTTT-3' (SEQ ID NO: 2678) 5'-CGUGAAAUUCUUGGCUAUUACAAca-3' (SEQ ID NO: 461)

3'-UUGCACUUUAAGAACCGAUAAUGUUGU-5' (SEQ ID NO: 1570)

pc-m1106 Objetivo: 5'-AACGTGAAATTCTTGGCTATTACAACA-3' (SEQ ID NO: 2679) 5'-CAAGUCAGCGACUUGUUCAAAACtg-3' (SEQ ID NO: 462)

3'-GGGUUCAGUCGCUGAACAAGUUUUGAC-5' (SEQ ID NO: 1571)

pc-m1354 Objetivo: 5'-CCCAAGTCAGCGACTTGTTCAAAACTG-3' (SEQ ID NO: 2680) 5'-GACUUGUUCAAAACUGUCUUUGGac-3' (SEQ ID NO: 463)

3'-CGCUGAACAAGUUUUGACAGAAACCUG-5' (SEQ ID NO: 1572)

pc-m1363 Objetivo: 5'-GCGACTTGTTCAAAACTGTCTTTGGAC-3' (SEQ ID NO: 2681) 5'-AAACUGUCUUUGGACUCUCAGAAac-3' (SEQ ID NO: 464)

3'-GUUUUGACAGAAACCUGAGAGUCUUUG-5' (SEQ ID NO: 1573)

pc-m1373 Objetivo: 5'-CAAAACTGTCTTTGGACTCTCAGAAAC-3' (SEQ ID NO: 2682) 5'-CUCUAACCUCACUUGCAAUAAUUac-3' (SEQ ID NO: 465)

3'-GAGAGAUUGGAGUGAACGUUAUUAAUG-5' (SEQ ID NO: 1574)

pc-m1508 Objetivo: 5'-CTCTCTAACCTCACTTGCAATAATTAC-3' (SEQ ID NO: 2683) 5'-CUCACUUGCAAUAAUUACAAAAAca-3' (SEQ ID NO: 466)

3'-UGGAGUGAACGUUAUUAAUGUUUUUGU-5' (SEQ ID NO: 1575)

pc-m1515 Objetivo: 5'-ACCTCACTTGCAATAATTACAAAAACA-3' (SEQ ID NO: 2684) 5'-GAAUGCCGUUCGCCUUCAUUAUGga-3' (SEQ ID NO: 467)

3'-GUCUUACGGCAAGCGGAAGUAAUACCU-5' (SEQ ID NO: 1576)

pc-m1682 Objetivo: 5'-CAGAATGCCGTTCGCCTTCATTATGGA-3' (SEQ ID NO: 2685) 5'-GCCUUCAUUAUGGACUGCCUGUUgt-3' (SEQ ID NO: 468)

3'-AGCGGAAGUAAUACCUGACGGACAACA-5' (SEQ ID NO: 1577)

pc-m1693 Objetivo: 5'-TCGCCTTCATTATGGACTGCCTGTTGT-3' (SEQ ID NO: 2686) 5'-CAUUAUGGACUGCCUGUUGUGGUta-3' (SEQ ID NO: 469)

3'-AAGUAAUACCUGACGGACAACACCAAU-5' (SEQ ID NO: 1578)

pc-m1698 Objetivo: 5'-TTCATTATGGACTGCCTGTTGTGGTTA-3' (SEQ ID NO: 2687) 5'-GACUGCCUGUUGUGGUUAAACUCct-3' (SEQ ID NO: 470)

3'-ACCUGACGGACAACACCAAUUUGAGGA-5' (SEQ ID NO: 1579)

pc-m1705 Objetivo: 5'-TGGACTGCCTGTTGTGGTTAAACTCCT-3' (SEQ ID NO: 2688) 5'-AACUGUUGGAUUGAUUCGAAACCtt-3' (SEQ ID NO: 471)

3'-CGUUGACAACCUAACUAAGCUUUGGAA-5' (SEQ ID NO: 1580)

pc-m1763 Objetivo: 5'-GCAACTGTTGGATTGATTCGAAACCTT-3' (SEQ ID NO: 2689) 5'-GAGGACUCAAUACCAUUCCAUUGtt-3' (SEQ ID NO: 472)

3'-GGCUCCUGAGUUAUGGUAAGGUAACAA-5' (SEQ ID NO: 1581)

pc-m2008 Objetivo: 5'-CCGAGGACTCAATACCATTCCATTGTT-3' (SEQ ID NO: 2690) 5'-GAGGACAAGCCACAGGAUUACAAga-3' (SEQ ID NO: 473)

3'-GACUCCUGUUCGGUGUCCUAAUGUUCU-5' (SEQ ID NO: 1582)

pc-m2226 Objetivo: 5'-CTGAGGACAAGCCACAGGATTACAAGA-3' (SEQ ID NO: 2691) 5'-AUGGACCCUAUGAUGGAGCAUGAga-3' (SEQ ID NO: 474)

3'-CCUACCUGGGAUACUACCUCGUACUCU-5' (SEQ ID NO: 1583)

pc-m2427 Objetivo: 5'-GGATGGACCCTATGATGGAGCATGAGA-3' (SEQ ID NO: 2692) 5'-GAUACUGACCUGUAAAUCGUCCUtt-3' (SEQ ID NO: 475)

3'-AACUAUGACUGGACAUUUAGCAGGAAA-5' (SEQ ID NO: 1584)

pc-m2568 Objetivo: 5'-TTGATACTGACCTGTAAATCGTCCTTT-3' (SEQ ID NO: 2693) 5'-CCAGUGUGGGUGAAUACUUUACUct-3' (SEQ ID NO: 476)

3'-UCGGUCACACCCACUUAUGAAAUGAGA-5' (SEQ ID NO: 1585)

pc-m2614 Objetivo: 5'-AGCCAGTGTGGGTGAATACTTTACTCT-3' (SEQ ID NO: 2694) 5'-CCACAGCUUUUGCAGCGUUAUACtc-3' (SEQ ID NO: 477)

3'-ACGGUGUCGAAAACGUCGCAAUAUGAG-5' (SEQ ID NO: 1586)

pc-m2770 Objetivo: 5'-TGCCACAGCTTTTGCAGCGTTATACTC-3' (SEQ ID NO: 2695) 5'-UUUUGCAGCGUUAUACUCAGAUGag-3' (SEQ ID NO: 478)

3'-CGAAAACGUCGCAAUAUGAGUCUACUC-5' (SEQ ID NO: 1587)

pc-m2777 Objetivo: 5'-GCTTTTGCAGCGTTATACTCAGATGAG-3' (SEQ ID NO: 2696) 5'-GCGUUAUACUCAGAUGAGUAACAtt-3' (SEQ ID NO: 479)

3'-GUCGCAAUAUGAGUCUACUCAUUGUAA-5' (SEQ ID NO: 1588)

pc-m2784 Objetivo: 5'-CAGCGTTATACTCAGATGAGTAACATT-3' (SEQ ID NO: 2697) 5'-AUUUGCUGUUUUCAACAUUAAUAgc-3' (SEQ ID NO: 480)

3'-UGUAAACGACAAAAGUUGUAAUUAUCG-5' (SEQ ID NO: 1589)

pc-m2806 Objetivo: 5'-ACATTTGCTGTTTTCAACATTAATAGC-3' (SEQ ID NO: 2698) 5'-CUGUAGUGUCUGAACGUGCAUUGtg-3' (SEQ ID NO: 481)

3'-UCGACAUCACAGACUUGCACGUAACAC-5' (SEQ ID NO: 1590)

pc-m2850 Objetivo: 5'-AGCTGTAGTGTCTGAACGTGCATTGTG-3' (SEQ ID NO: 2699) 5'-GAACAGUCGAAGUACGCUUUUUGtt-3' (SEQ ID NO: 482)

3'-CCCUUGUCAGCUUCAUGCGAAAAACAA-5' (SEQ ID NO: 1591)

pc-m2965 Objetivo: 5'-GGGAACAGTCGAAGTACGCTTTTTGTT-3' (SEQ ID NO: 2700) 5'-GUCGAAGUACGCUUUUUGUUCUGgt-3' (SEQ ID NO: 483)

3'-GUCAGCUUCAUGCGAAAAACAAGACCA-5' (SEQ ID NO: 1592)

pc-m2970 Objetivo: 5'-CAGTCGAAGTACGCTTTTTGTTCTGGT-3' (SEQ ID NO: 2701) 5'-GUACGCUUUUUGUUCUGGUCCUUtt-3' (SEQ ID NO: 484)

3'-UUCAUGCGAAAAACAAGACCAGGAAAA-5' (SEQ ID NO: 1593)

pc-m2976 Objetivo: 5'-AAGTACGCTTTTTGTTCTGGTCCTTTT-3' (SEQ ID NO: 2702) 5'-CCUAGCCUUGCUUGUUCUUUGUUtt-3' (SEQ ID NO: 485)

3'-UGGGAUCGGAACGAACAAGAAACAAAA-5' (SEQ ID NO: 1594)

pc-m3092 Objetivo: 5'-ACCCTAGCCTTGCTTGTTCTTTGTTTT-3' (SEQ ID NO: 2703) 5'-CCUUGCUUGUUCUUUGUUUUAAUat-3' (SEQ ID NO: 486)

3'-UCGGAACGAACAAGAAACAAAAUUAUA-5' (SEQ ID NO: 1595)

pc-m3097 Objetivo: 5'-AGCCTTGCTTGTTCTTTGTTTTAATAT-3' (SEQ ID NO: 2704)

5'-AACCUGCUACAGCAAUUUCUGAUtt-3' (SEQ ID NO: 487)

3'-ACUUGGACGAUGUCGUUAAAGACUAAA-5' (SEQ ID NO: 1596)

pc-m3198 Objetivo: 5'-TGAACCTGCTACAGCAATTTCTGATTT-3' (SEQ ID NO: 2705)

5'-CAGCAAUUUCUGAUUUCUAAGAAcc-3' (SEQ ID NO: 488)

3'-AUGUCGUUAAAGACUAAAGAUUCUUGG-5' (SEQ ID NO: 1597)

pc-m3207 Objetivo: 5'-TACAGCAATTTCTGATTTCTAAGAACC-3' (SEQ ID NO: 2706)

5'-GUAAGAGGUGUUAUUUGAGCCUUgt-3' (SEQ ID NO: 489)

3'-GUCAUUCUCCACAAUAAACUCGGAACA-5' (SEQ ID NO: 1598)

pc-m3433 Objetivo: 5'-CAGTAAGAGGTGTTATTTGAGCCTTGT-3' (SEQ ID NO: 2707)

5'-GGUGUUAUUUGAGCCUUGUUUUGga-3' (SEQ ID NO: 490)

3'-CUCCACAAUAAACUCGGAACAAAACCU-5' (SEQ ID NO: 1599)

pc-m3439 Objetivo: 5'-GAGGTGTTATTTGAGCCTTGTTTTGGA-3' (SEQ ID NO: 2708)

5'-UAUUUGAGCCUUGUUUUGGACAGta-3' (SEQ ID NO: 491)

3'-CAAUAAACUCGGAACAAAACCUGUCAU-5' (SEQ ID NO: 1600)

pc-m3444 Objetivo: 5'-GTTATTTGAGCCTTGTTTTGGACAGTA-3' (SEQ ID NO: 2709)

5'-GAGCCUUGUUUUGGACAGUAUACca-3' (SEQ ID NO: 492)

3'-AACUCGGAACAAAACCUGUCAUAUGGU-5' (SEQ ID NO: 1601)

pc-m3449 Objetivo: 5'-TTGAGCCTTGTTTTGGACAGTATACCA-3' (SEQ ID NO: 2710)

5'-CAACAGAUGCGGUUAUAGAAAUGgt-3' (SEQ ID NO: 493)

3'-AAGUUGUCUACGCCAAUAUCUUUACCA-5' (SEQ ID NO: 1602)

pc-m3522 Objetivo: 5'-TTCAACAGATGCGGTTATAGAAATGGT-3' (SEQ ID NO: 2711)

5'-GUUAUAGAAAUGGUUCAGAAUUAaa-3' (SEQ ID NO: 494)

3'-GCCAAUAUCUUUACCAAGUCUUAAUUU-5' (SEQ ID NO: 1603)

pc-m3533 Objetivo: 5'-CGGTTATAGAAATGGTTCAGAATTAAA-3' (SEQ ID NO: 2712)

5'-AGAAAUGGUUCAGAAUUAAACUUtt-3' (SEQ ID NO: 495)

3'-UAUCUUUACCAAGUCUUAAUUUGAAAA-5' (SEQ ID NO: 1604)

pc-m3538 Objetivo: 5'-ATAGAAATGGTTCAGAATTAAACTTTT-3' (SEQ ID NO: 2713)

Secuencia objetivo de 21 nucleótidos proyectadas para cada DsiRNA de Tablas 2-4 anteriores y de las Tablas 6-8 a continuación se presentan en la tabla 5.

Tabla 5: Secuencias objetivo de 21 nucleótidos de DsiRNAs seleccionados

pc-240 21 nt Objetivo: 5'-CCCTGAGGGTATTTGAAGTAT-3' (SEQ ID NO: 4444) pc-244 21 nt Objetivo: 5'-GAGGGTATTTGAAGTATACCA-3' (SEQ ID NO: 4445) pc-253 21 nt Objetivo: 5'-TGAAGTATACCATACAACTGT-3' (SEQ ID NO: 4446) pc-259 21 nt Objetivo: 5'-ATACCATACAACTGTTTTGAA-3' (SEQ ID NO: 4447) pc-264 21 nt Objetivo 5-ATACAACTGTTTTGAAAATCC-3' (SEQ ID NO : 4448) pc-496 21 nt Objetivo : 5'-CAGGGATTTTCTCAGTCCTTC-3' (SEQ ID NO : 4449) pc-516 21 nt Objetivo : 5'-CACTCAAGAACAAGTAGCTGA-3' (SEQ ID NO : 4450) pc-522 21 nt Objetivo : 5'-AGAACAAGTAGCTGATATTGA-3' (SEQ ID NO 4451) pc-524 21 nt Objetivo : 5'-AACAAGTAGCTGATATTGATG-3' (SEQ ID NO : 4452) pc-540 21 nt Objetivo : 5'-TGATGGACAGTATGCAATGAC-3' (SEQ ID NO : 4453) pc-582 21 nt Objetivo : 5'-TGCTATGTTCCCTGAGACATT-3' (SEQ ID NO : 4454) pc-686 21 nt Objetivo : 5'-TGCTGAAACATGCAGTTGTAA-3' (SEQ ID NO : 4455) pc-692 21 nt Objetivo : 5'-AACATGCAGTTGTAAACTTGA-3' (SEQ ID NO : 4456) pc-697 21 nt Objetivo : 5'-GCAGTTGTAAACTTGATTAAC-3' (SEQ ID NO : 4457) pc-707 21 nt Objetivo : 5'-ACTTGATTAACTATCAAGATG-3' (SEQ ID NO : 4458) pc-753 21 nt Objetivo : 5'-CCCTGAACTGACAAAACTGCT-3' (SEQ ID NO : 4459) pc-870 21 nt Objetivo : 5'-TCAGATGGTGTCTGCTATTGT-3' (SEQ ID NO : 4460) pc-889 21 nt Objetivo : 5'-GTACGTACCATGCAGAATACA-3' (SEQ ID NO 4461) pc-1060 21 nt Objetivo : 5'-ATTACAACTCTCCACAACCTT-3' (SEQ ID NO : 4462) pc-1065 21 nt Objetivo : 5'-AACTCTCCACAACCTTTTATT-3' (SEQ ID NO : 4463) pc-1070 21 nt Objetivo : 5'-TCCACAACCTTTTATTACATC-3' (SEQ ID NO : 4464) pc-1076 21 nt Objetivo : 5'-ACCTTTTATTACATCAAGAAG-3' (SEQ ID NO : 4465) pc-1154 21 nt Objetivo : 5'-ACAAAACAAATGTTAAATTCT-3' (SEQ ID NO : 4466) pc-1180 21 nt Objetivo : 5'-ATTACGACAGACTGCCTTCAA-3' (SEQ ID NO : 4467) pc-1185 21 nt Objetivo : 5'-GACAGACTGCCTTCAAATTTT-3' (SEQ ID NO : 4468) pc-1260 21 nt Objetivo : 5'-AGCTTTAGTAAATATAATGAG-3' (SEQ ID NO : 4469) pc-1294 21 nt Objetivo : 5'-GAAAAACTACTGTGGACCACA-3' (SEQ ID NO : 4470) pc-1412 21 nt Objetivo : 5'-CAAGTCAACGTCTTGTTCAGA-3' (SEQ ID NO 4471) pc-1418 21 nt Objetivo : 5'-AACGTCTTGTTCAGAACTGTC-3' (SEQ ID NO 4472) pc-1423 21 nt Objetivo : 5'-CTTGTTCAGAACTGTCTTTGG-3' (SEQ ID NO 4473) pc-1520 21 nt Objetivo : 5'-TGGGTTCAGATGATATAAATG-3' (SEQ ID NO 4474) pc-1561 21 nt Objetivo : 5'-ATTCTTTCTAACCTCACTTGC-3' (SEQ ID NO 4475) pc-1571 21 nt Objetivo : 5'-ACCTCACTTGCAATAATTATA-3' (SEQ ID NO 4476) pc-1579 21 nt Objetivo : 5'-TGCAATAATTATAAGAACAAG-3' (SEQ ID NO 4477) pc-1620 21 nt Objetivo : 5'-TGGTATAGAGGCTCTTGTGCG-3' (SEQ ID NO 4478) pc-1816 21 nt Objetivo : 5'-AAGGCTACTGTTGGATTGATT-3' (SEQ ID NO 4479) pc-1987 21 nt Objetivo : 5'-CGCATGGAAGAAATAGTTGAA-3' (SEQ ID NO 4480) pc-1989 21 nt Objetivo : 5'-CATGGAAGAAATAGTTGAAGG-3' (SEQ ID NO 4481) pc-2111 21 nt Objetivo : 5'-CCATTGAAAACATCCAAAGAG-3' (SEQ ID NO 4482) pc-2282 21 nt Objetivo : 5'-CTGAGGACAAGCCACAAGATT-3' (SEQ ID NO 4483) pc-2624 21 nt Objetivo : 5'-TTGATACTGACCTGTAAATCA-3' (SEQ ID NO 4484) pc-2647 21 nt Objetivo : 5'-CTTTAGGTAAGAAGTTTTAAA-3' (SEQ ID NO 4485) pc-2770 21 nt Objetivo : 5'-AACAGGTATATACTTTGAAAG-3' (SEQ ID NO 4486) pc-2848 21 nt Objetivo : 5'-TGGAAGTTATTAACTTTAATG-3' (SEQ ID NO 4487) pc-2874 21 nt Objetivo : 5'-TGCCACAGCTTTTGCAACTTA-3' (SEQ ID NO 4488) pc-2909 21 nt Objetivo : 5'-AACATTTGCTGTTTTAAACAT-3' (SEQ ID NO 4489) pc-3074 21 nt Objetivo : 5'-AACAATTGAAGTAAACTTTTT-3' (SEQ ID NO 4490) pc-3197 21 nt Objetivo : 5'-AAACCCTAGCCTTGCTTGTTA-3' (SEQ ID NO 4491) pc-3203 21 nt Objetivo : 5'-TAGCCTTGCTTGTTAAATTTT-3' (SEQ ID NO 4492) pc-3273 21 nt Objetivo : 5'-TTGAAGTAGCTCTTTTTTTTT-3' (SEQ ID NO 4493) pc-3333 21 nt Objetivo : 5'-TCGTAGTGTTAAGTTATAGTG-3' (SEQ ID NO 4494) pc-3349 21 nt Objetivo : 5'-TAGTGAATACTGCTACAGCAA-3' (SEQ ID NO 4495) pc-3354 21 nt Objetivo : 5'-AATACTGCTACAGCAATTTCT-3' (SEQ ID NO 4496) pc-3371 21 nt Objetivo : 5'-TTCTAATTTTTAAGAATTGAG-3' (SEQ ID NO 4497) pc-3376 21 nt Objetivo : 5'-ATTTTTAAGAATTGAGTAATG-3' (SEQ ID NO 4498) pc-3411 21 nt Objetivo 5'-TTCATAATCACTCTAATTAAT-3' (SEQ ID NO 4499) pc-3426 21 nt Objetivo 5'-ATTAATTGTAATCTGAATAAA-3' (SEQ ID NO 4500) pc-3431 21 nt Objetivo : 5'-TTGTAATCTGAATAAAGTGTA-3' (SEQ ID NO 4501) pc-3437 21 nt Objetivo : 5'-TCTGAATAAAGTGTAACAATT-3' (SEQ ID NO 4502) pc-3458 21 nt Objetivo : 5'-GTGTAGCCTTTTTGTATAAAA-3' (SEQ ID NO 4503) pc-3468 21 nt Objetivo : 5'-TTTGTATAAAATAGACAAATA-3' (SEQ ID NO 4504) pc-3488 21 nt Objetivo : 5'-AGAAAATGGTCCAATTAGTTT-3' (SEQ ID NO 4505) pc-3496 21 nt Objetivo : 5'-GTCCAATTAGTTTCCTTTTTA-3' (SEQ ID NO 4506) pc-3552 21 nt Objetivo : 5'-TTTTTGATCAAAAACTATTTG-3' (SEQ ID NO 4507) pc-3600 21 nt Objetivo : 5'-AAGAGGTGTTATTTGGAACCT-3' (SEQ ID NO 4508) pc-3605 21 nt Objetivo : 5'-GTGTTATTTGGAACCTTGTTT-3' (SEQ ID NO 4509) pc-3615 21 nt Objetivo : 5'-GAACCTTGTTTTGGACAGTTT-3' (SEQ ID NO 4510) pc-3674 21 nt Objetivo : 5'-GTGATACGATGCTTCAAGAGA-3' (SEQ ID NO 4511) pc-3686 21 nt Objetivo : 5'-TTCAAGAGAAAATGCGGTTAT-3' (SEQ ID NO 4512) pc-3691 21 nt Objetivo : 5'-GAGAAAATGCGGTTATAAAAA-3' (SEQ ID NO 4513) pc-3700 21 nt Objetivo : 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5'-TTACTTGGATTCTGGAATCCA-3' (SEQ ID NO 4885) pc-m408 21 nt Objetivo : 5'-TTGACACCTCCCAAGTCCTTT-3' (SEQ ID NO 4886) pc-m460 21 nt Objetivo : 5'-CACGCAAGAGCAAGTAGCTGA-3' (SEQ ID NO 4887) pc-m526 21 nt Objetivo : 5'-TGCCATGTTCCCTGAGACGCT-3' (SEQ ID NO 4888) pc-m631 21 nt Objetivo : 5'-GTTGAAACATGCAGTTGTCAA-3' (SEQ ID NO 4889) pc-m636 21 nt Objetivo : 5'-AACATGCAGTTGTCAATTTGA-3' (SEQ ID NO 4890) pc-m642 21 nt Objetivo : 5'-CAGTTGTCAATTTGATTAACT-3' (SEQ ID NO 4891) pc-m723 21 nt Objetivo : 5'-ATGAGGACCAGGTGGTAGTTA-3' (SEQ ID NO 4892) pc-m970 21 nt Objetivo : 5'-TGGGTCACCAGTGGATTCTGT-3' (SEQ ID NO 4893) pc-m976 21 nt Objetivo : 5'-ACCAGTGGATTCTGTACTGTT-3' (SEQ ID NO 4894) pc-m981 21 nt Objetivo : 5'-TGGATTCTGTACTGTTCTACG-3' (SEQ ID NO 4895) pc-m1066 21 nt Objetivo 5'-TGGTGGACTGCAGAAAATGGT-3' (SEQ ID NO 4896) pc-m1106 21 nt Objetivo : 5'-AACGTGAAATTCTTGGCTATT-3' (SEQ ID NO 4897) pc-m1354 21 nt Objetivo : 5'-CCCAAGTCAGCGACTTGTTCA-3' (SEQ ID NO 4898) pc-m1363 21 nt Objetivo : 5'-GCGACTTGTTCAAAACTGTCT-3' (SEQ ID NO 4899) pc-m1373 21 nt Objetivo : 5'-CAAAACTGTCTTTGGACTCTC-3' (SEQ ID NO 4900) pc-m1508 21 nt Objetivo : 5'-CTCTCTAACCTCACTTGCAAT-3' (SEQ ID NO 4901) pc-m1515 21 nt Objetivo : 5'-ACCTCACTTGCAATAATTACA-3' (SEQ ID NO 4902) pc-m1682 21 nt Objetivo : 5'-CAGAATGCCGTTCGCCTTCAT-3' (SEQ ID NO 4903) pc-m1693 21 nt Objetivo : 5'-TCGCCTTCATTATGGACTGCC-3' (SEQ ID NO 4904) pc-m1698 21 nt Objetivo : 5'-TTCATTATGGACTGCCTGTTG-3' (SEQ ID NO 4905) pc-m1705 21 nt Objetivo : 5'-TGGACTGCCTGTTGTGGTTAA-3' (SEQ ID NO 4906) pc-m1763 21 nt Objetivo 5'-GCAACTGTTGGATTGATTCGA-3' (SEQ ID NO : 4907) pc-m2008 21 nt Objetivo : 5'-CCGAGGACTCAATACCATTCC-3' (SEQ ID NO : 4908) pc-m2226 21 nt Objetivo : 5'-CTGAGGACAAGCCACAGGATT-3' (SEQ ID NO : 4909) pc-m2427 21 nt Objetivo : 5'-GGATGGACCCTATGATGGAGC-3' (SEQ ID NO 4910) pc-m2568 21 nt Objetivo : 5'-TTGATACTGACCTGTAAATCG-3' (SEQ ID NO 4911) pc-m2614 21 nt Objetivo : 5'-AGCCAGTGTGGGTGAATACTT-3' (SEQ ID NO : 4912) pc-m2770 21 nt Objetivo : 5'-TGCCACAGCTTTTGCAGCGTT-3' (SEQ ID NO 4913) pc-m2777 21 nt Objetivo : 5'-GCTTTTGCAGCGTTATACTCA-3' (SEQ ID NO : 4914) pc-m2784 21 nt Objetivo : 5'-CAGCGTTATACTCAGATGAGT-3' (SEQ ID NO 4915) pc-m2806 21 nt Objetivo : 5'-ACATTTGCTGTTTTCAACATT-3' (SEQ ID NO : 4916) pc-m2850 21 nt Objetivo : 5'-AGCTGTAGTGTCTGAACGTGC-3' (SEQ ID NO 4917) pc-m2965 21 nt Objetivo : 5'-GGGAACAGTCGAAGTACGCTT-3' (SEQ ID NO 4918) pc-m2970 21 nt Objetivo : 5'-CAGTCGAAGTACGCTTTTTGT-3' (SEQ ID NO 4919) pc-m2976 21 nt Objetivo : 5'-AAGTACGCTTTTTGTTCTGGT-3' (SEQ ID NO : 4920) pc-m3092 21 nt Objetivo : 5'-ACCCTAGCCTTGCTTGTTCTT-3' (SEQ ID NO 4921) pc-m3097 21 nt Objetivo : 5'-AGCCTTGCTTGTTCTTTGTTT-3' (SEQ ID NO : 4922) pc-m3198 21 nt Objetivo : 5'-TGAACCTGCTACAGCAATTTC-3' (SEQ ID NO : 4923) pc-m3207 21 nt Objetivo : 5'-TACAGCAATTTCTGATTTCTA-3' (SEQ ID NO : 4924) pc-m3433 21 nt Objetivo : 5'-CAGTAAGAGGTGTTATTTGAG-3' (SEQ ID NO : 4925) pc-m3439 21 nt Objetivo : 5'-GAGGTGTTATTTGAGCCTTGT-3' (SEQ ID NO : 4926) pc-m3444 21 nt Objetivo : 5'-GTTATTTGAGCCTTGTTTTGG-3' (SEQ ID NO : 4927) pc-m3449 21 nt Objetivo : 5'-TTGAGCCTTGTTTTGGACAGT-3' (SEQ ID NO : 4928) pc-m3522 21 nt Objetivo : 5'-TTCAACAGATGCGGTTATAGA-3' (SEQ ID NO : 4929) pc-m3533 21 nt Objetivo : 5'-CGGTTATAGAAATGGTTCAGA-3' (SEQ ID NO : 4930) pc-m3538 21 nt Objetivo : 5'-ATAGAAATGGTTCAGAATTAA-3' (SEQ ID NO 4931)

Tabla 6: Agentes de DsiRNA anti-p-catenina seleccionados, dúplex no modificados

5'-CUGAGGGUAUUUGAAGUAUACCAUA-3' (SEQ ID NO: 3335)

3'-GGGACUCCCAUAAACUUCAUAUGGUAU-5' (SEQ ID NO: 1117)

pc-240 Objetivo: 5'-CCCTGAGGGTATTTGAAGTATACCATA-3' (SEQ ID NO: 2226)

5'-GGGUAUUUGAAGUAUACCAUACAAC-3' (SEQ ID NO: 3336)

3'-CUCCCAUAAACUUCAUAUGGUAUGUUG-5' (SEQ ID NO: 1118)

pc-244 Objetivo: 5'-GAGGGTATTTGAAGTATACCATACAAC-3' (SEQ ID NO: 2227)

5'-AAGUAUACCAUACAACUGUUUUGAA-3' (SEQ ID NO: 3337)

3'-ACUUCAUAUGGUAUGUUGACAAAACUU-5'(SEQ ID NO: 1119)

pc-253 Objetivo: 5'-TGAAGTATACCATACAACTGTTTTGAA-3' (SEQ ID NO: 2228)

5'-ACCAUACAACUGUUUUGAAAAUCCA-3' (SEQ ID NO: 3338)

3'-UAUGGUAUGUUGACAAAACUUUUAGGU-5' (SEQ ID NO: 1120)

pc-259 Objetivo: 5'-ATACCATACAACTGTTTTGAAAATCCA-3' (SEQ ID NO: 2229)

5'-ACAACUGUUUUGAAAAUCCAGCGUG-3' (SEQ ID NO: 3339)

3'-UAUGUUGACAAAACUUUUAGGUCGCAC-5' (SEQ ID NO: 1121)

pc-264 Objetivo: 5'-ATACAACTGTTTTGAAAATCCAGCGTG-3' (SEQ ID NO: 2230)

5'-GGGAUUUUCUCAGUCCUUCACUCAA-3' (SEQ ID NO: 3340)

3'-GUCCCUAAAAGAGUCAGGAAGUGAGUU-5' (SEQ ID NO: 1122)

pc-496 Objetivo: 5'-CAGGGATTTTCTCAGTCCTTCACTCAA-3' (SEQ ID NO: 2231) 5'-CUCAAGAACAAGUAGCUGAUAUUGA-3' (SEQ ID NO: 3341)

3'-GUGAGUUCUUGUUCAUCGACUAUAACU-5' (SEQ ID NO: 1123)

pc-516 Objetivo: 5'-CACTCAAGAACAAGTAGCTGATATTGA-3' (SEQ ID NO: 2232) 5'-AACAAGUAGCUGAUAUUGAUGGACA-3' (SEQ ID NO: 3342)

3'-UCUUGUUCAUCGACUAUAACUACCUGU-5' (SEQ ID NO: 1124)

pc-522 Objetivo: 5'-AGAACAAGTAGCTGATATTGATGGACA-3' (SEQ ID NO: 2233) 5'-CAAGUAGCUGAUAUUGAUGGACAGU-3' (SEQ ID NO: 3343)

3'-UUGUUCAUCGACUAUAACUACCUGUCA-5' (SEQ ID NO: 1125)

pc-524 Objetivo: 5'-AACAAGTAGCTGATATTGATGGACAGT-3' (SEQ ID NO: 2234) 5'-AUGGACAGUAUGCAAUGACUCGAGC-3' (SEQ ID NO: 3344)

3'-ACUACCUGUCAUACGUUACUGAGCUCG-5' (SEQ ID NO: 1126)

pc-540 Objetivo: 5'-TGATGGACAGTATGCAATGACTCGAGC-3' (SEQ ID NO: 2235) 5'-CUAUGUUCCCUGAGACAUUAGAUGA-3' (SEQ ID NO: 3345)

3'-ACGAUACAAGGGACUCUGUAAUCUACU-5' (SEQ ID NO: 1127)

pc-582 Objetivo: 5'-TGCTATGTTCCCTGAGACATTAGATGA-3' (SEQ ID NO: 2236) 5'-CUGAAACAUGCAGUUGUAAACUUGA-3' (SEQ ID NO: 3346)

3'-ACGACUUUGUACGUCAACAUUUGAACU-5' (SEQ ID NO: 1128)

pc-686 Objetivo: 5'-TGCTGAAACATGCAGTTGTAAACTTGA-3' (SEQ ID NO: 2237) 5'-CAUGCAGUUGUAAACUUGAUUAACU-3' (SEQ ID NO: 3347)

3'-UUGUACGUCAACAUUUGAACUAAUUGA-5'(SEQ ID NO: 1129)

pc-692 Objetivo: 5'-AACATGCAGTTGTAAACTTGATTAACT-3' (SEQ ID NO: 2238) 5'-AGUUGUAAACUUGAUUAACUAUCAA-3' (SEQ ID NO: 3348)

3'-CGUCAACAUUUGAACUAAUUGAUAGUU-5'(SEQ ID NO: 1130)

pc-697 Objetivo: 5'-GCAGTTGTAAACTTGATTAACTATCAA-3' (SEQ ID NO: 2239) 5-UUGAUUAACUAUCAAGAUGAUGCAG-3' (SEQ ID NO: 3349)

3'-UGAACUAAUUGAUAGUUCUACUACGUC-5' (SEQ ID NO: 1131)

pc-707 Objetivo: 5'-ACTTGATTAACTATCAAGATGATGCAG-3' (SEQ ID NO: 2240) 5'-CUGAACUGACAAAACUGCUAAAUGA-3' (SEQ ID NO: 3350)

3-GGGACUUGACUGUUUUGACGAUUUACU-5' (SEQ ID NO: 1132)

pc-753 Objetivo: 5'-CCCTGAACTGACAAAACTGCTAAATGA-3' (SEQ ID NO: 2241) 5-AGAUGGUGUCUGCUAUUGUACGUAC-3' (SEQ ID NO: 3351)

3'-AGUCUACCACAGACGAUAACAUGCAUG-5' (SEQ ID NO: 1133)

pc-870 Objetivo: 5'-TCAGATGGTGTCTGCTATTGTACGTAC-3' (SEQ ID NO: 2242) 5'-ACGUACCAUGCAGAAUACAAAUGAU-3' (SEQ ID NO: 3352)

3-CAUGCAUGGUACGUCUUAUGUUUACUA-5' (SEQ ID NO: 1134)

pc-889 Objetivo: 5'-GTACGTACCATGCAGAATACAAATGAT-3' (SEQ ID NO: 2243) 5'-UACAACUCUCCACAACCUUUUAUUA-3' (SEQ ID NO: 3353)

3'-UAAUGUUGAGAGGUGUUGGAAAAUAAU-5' (SEQ ID NO: 1135)

pc-1060 Objetivo: 5'-ATTACAACTCTCCACAACCTTTTATTA-3' (SEQ ID NO: 2244) 5'-CUCUCCACAACCUUUUAUUACAUCA-3' (SEQ ID NO: 3354)

3'-UUGAGAGGUGUUGGAAAAUAAUGUAGU-5' (SEQ ID NO: 1136)

pc-1065 Objetivo: 5'-AACTCTCCACAACCTTTTATTACATCA-3' (SEQ ID NO: 2245) 5'-CACAACCUUUUAUUACAUCAAGAAG-3' (SEQ ID NO: 3355)

3'-AGGUGUUGGAAAAUAAUGUAGUUCUUC-5' (SEQ ID NO: 1137)

pc-1070 Objetivo: 5'-TCCACAACCTTTTATTACATCAAGAAG-3' (SEQ ID NO: 2246) 5'-CUUUUAUUACAUCAAGAAGGAGCUA-3' (SEQ ID NO: 3356)

3'-UGGAAAAUAAUGUAGUUCUUCCUCGAU-5' (SEQ ID NO: 1138)

pc-1076 Objetivo: 5'-ACCTTTTATTACATCAAGAAGGAGCTA-3' (SEQ ID NO: 2247) 5'-AAAACAAAUGUUAAAUUCUUGGCUA-3' (SEQ ID NO: 3357)

3-UGUUUUGUUUACAAUUUAAGAACCGAU-5' (SEQ ID NO: 1139)

pc-1154 Objetivo: 5'-ACAAAACAAATGTTAAATTCTTGGCTA-3' (SEQ ID NO: 2248) 5-UACGACAGACUGCCUUCAAAUUUUA-3' (SEQ ID NO: 3358)

3'-UAAUGCUGUCUGACGGAAGUUUAAAAU-5' (SEQ ID NO: 1140)

pc-1180 Objetivo: 5'-ATTACGACAGACTGCCTTCAAATTTTA-3' (SEQ ID NO: 2249) 5'-CAGACUGCCUUCAAAUUUUAGCUUA-3' (SEQ ID NO: 3359)

3'-CUGUCUGACGGAAGUUUAAAAUCGAAU-5' (SEQ ID NO: 1141)

pc-1185 Objetivo: 5'-GACAGACTGCCTTCAAATTTTAGCTTA-3' (SEQ ID NO: 2250) 5'-CUUUAGUAAAUAUAAUGAGGACCUA-3' (SEQ ID NO: 3360)

3'-UCGAAAUCAUUUAUAUUACUCCUGGAU-5'(SEQ ID NO: 1142)

pc-1260 Objetivo: 5'-AGCTTTAGTAAATATAATGAGGACCTA-3' (SEQ ID NO: 2251) 5'-AAAACUACUGUGGACCACAAGCAGA-3' (SEQ ID NO: 3361)

3'-CUUUUUGAUGACACCUGGUGUUCGUCU-5' (SEQ ID NO: 1143)

pc-1294 Objetivo: 5'-GAAAAACTACTGTGGACCACAAGCAGA-3' (SEQ ID NO: 2252) 5'-AGUCAACGUCUUGUUCAGAACUGUC-3' (SEQ ID NO: 3362)

3-GUUCAGUUGCAGAACAAGUCUUGACAG-5' (SEQ ID NO: 1144)

pc-1412 Objetivo: 5'-CAAGTCAACGTCTTGTTCAGAACTGTC-3' (SEQ ID NO: 2253) 5'-CGUCUUGUUCAGAACUGUCUUUGGA-3' (SEQ ID NO: 3363)

3-UUGCAGAACAAGUCUUGACAGAAACCU-5' (SEQ ID NO: 1145)

pc-1418 Objetivo: 5-AACGTCTTGTTCAGAACTGTCTTTGGA-3' (SEQ ID NO: 2254) 5'-UGUUCAGAACUGUCUUUGGACUCUC-3' (SEQ ID NO: 3364)

3'-GAACAAGUCUUGACAGAAACCUGAGAG-5' (SEQ ID NO: 1146)

pc-1423 Objetivo: 5'-CTTGTTCAGAACTGTCTTTGGACTCTC-3' (SEQ ID NO: 2255) 5'-GGUUCAGAUGAUAUAAAUGUGGUCA-3' (SEQ ID NO: 3365)

3'-ACCCAAGUCUACUAUAUUUACACCAGU-5' (SEQ ID NO: 1147)

pc-1520 Objetivo: 5'-TGGGTTCAGATGATATAAATGTGGTCA-3' (SEQ ID NO: 2256) 5'-UCUUUCUAACCUCACUUGCAAUAAU-3' (SEQ ID NO: 3366)

3'-UAAGAAAGAUUGGAGUGAACGUUAUUA-5' (SEQ ID NO: 1148)

pc-1561 Objetivo: 5'-ATTCTTTCTAACCTCACTTGCAATAAT-3' (SEQ ID NO: 2257) 5'-CUCACUUGCAAUAAUUAUAAGAACA-3' (SEQ ID NO: 3367)

3'-UGGAGUGAACGUUAUUAAUAUUCUUGU-5' (SEQ ID NO: 1149)

pc-1571 Objetivo: 5'-ACCTCACTTGCAATAATTATAAGAACA-3' (SEQ ID NO: 2258) 5'-CAAUAAUUAUAAGAACAAGAUGAUG-3' (SEQ ID NO: 3368)

3'-ACGUUAUUAAUAUUCUUGUUCUACUAC-5'(SEQ ID NO: 1150)

pc-1579 Objetivo: 5'-TGCAATAATTATAAGAACAAGATGATG-3' (SEQ ID NO: 2259) 5'-GUAUAGAGGCUCUUGUGCGUACUGU-3' (SEQ ID NO: 3369)

3'-ACCAUAUCUCCGAGAACACGCAUGACA-5' (SEQ ID NO: 1151)

pc-1620 Objetivo: 5'-TGGTATAGAGGCTCTTGTGCGTACTGT-3' (SEQ ID NO: 2260) 5'-GGCUACUGUUGGAUUGAUUCGAAAU-3' (SEQ ID NO: 3370)

3'-UUCCGAUGACAACCUAACUAAGCUUUA-5' (SEQ ID NO: 1152)

pc-1816 Objetivo: 5'-AAGGCTACTGTTGGATTGATTCGAAAT-3' (SEQ ID NO: 2261) 5'-CAUGGAAGAAAUAGUUGAAGGUUGU-3' (SEQ ID NO: 3371)

3'-GCGUACCUUCUUUAUCAACUUCCAACA-5' (SEQ ID NO: 1153)

pc-1987 Objetivo: 5'-CGCATGGAAGAAATAGTTGAAGGTTGT-3' (SEQ ID NO: 2262) 5'-UGGAAGAAAUAGUUGAAGGUUGUAC-3' (SEQ ID NO: 3372)

3'-GUACCUUCUUUAUCAACUUCCAACAUG-5'(SEQ ID NO: 1154)

pc-1989 Objetivo: 5'-CATGGAAGAAATAGTTGAAGGTTGTAC-3' (SEQ ID NO: 2263) 5'-AUUGAAAACAUCCAAAGAGUAGCUG-3' (SEQ ID NO: 3373)

3'-GGUAACUUUUGUAGGUUUCUCAUCGAC-5' (SEQ ID NO: 1155)

pc-2111 Objetivo: 5'-CCATTGAAAACATCCAAAGAGTAGCTG-3' (SEQ ID NO: 2264) 5'-GAGGACAAGCCACAAGAUUACAAGA-3' (SEQ ID NO: 3374)

3'-GACUCCUGUUCGGUGUUCUAAUGUUCU-5' (SEQ ID NO: 1156)

pc-2282 Objetivo: 5'-CTGAGGACAAGCCACAAGATTACAAGA-3' (SEQ ID NO: 2265) 5'-GAUACUGACCUGUAAAUCAUCCUUU-3' (SEQ ID NO: 3375)

3'-AACUAUGACUGGACAUUUAGUAGGAAA-5' (SEQ ID NO: 1157)

pc-2624 Objetivo: 5-TTGATACTGACCTGTAAATCATCCTTT-3' (SEQ ID NO: 2266) 5'-UUAGGUAAGAAGUUUUAAAAAGCCA-3' (SEQ ID NO: 3376)

3'-GAAAUCCAUUCUUCAAAAUUUUUCGGU-5'(SEQ ID NO: 1158)

pc-2647 Objetivo: 5'-CTTTAGGTAAGAAGTTTTAAAAAGCCA-3' (SEQ ID NO: 2267) 5'-CAGGUAUAUACUUUGAAAGGAGAUG-3' (SEQ ID NO: 3377)

3'-UUGUCCAUAUAUGAAACUUUCCUCUAC-5' (SEQ ID NO: 1159)

pc-2770 Objetivo: 5'-AACAGGTATATACTTTGAAAGGAGATG-3' (SEQ ID NO: 2268) 5'-GAAGUUAUUAACUUUAAUGUUUUUU-3' (SEQ ID NO: 3378)

3'-ACCUUCAAUAAUUGAAAUUACAAAAAA-5' (SEQ ID NO: 1160)

pc-2848 Objetivo: 5'-TGGAAGTTATTAACTTTAATGTTTTTT-3' (SEQ ID NO: 2269) 5'-CCACAGCUUUUGCAACUUAAUACUC-3' (SEQ ID NO: 3379)

3'-ACGGUGUCGAAAACGUUGAAUUAUGAG-5' (SEQ ID NO: 1161)

pc-2874 Objetivo: 5'-TGCCACAGCTTTTGCAACTTAATACTC-3' (SEQ ID NO: 2270) 5'-CAUUUGCUGUUUUAAACAUUAAUAG-3' (SEQ ID NO: 3380)

3'-UUGUAAACGACAAAAUUUGUAAUUAUC-5' (SEQ ID NO: 1162)

pc-2909 Objetivo: 5'-AACATTTGCTGTTTTAAACATTAATAG-3' (SEQ ID NO: 2271) 5'-CAAUUGAAGUAAACUUUUUGUUCUG-3' (SEQ ID NO: 3381)

3'-UUGUUAACUUCAUUUGAAAAACAAGAC-5' (SEQ ID NO: 1163)

pc-3074 Objetivo: 5'-AACAATTGAAGTAAACTTTTTGTTCTG-3' (SEQ ID NO: 2272) 5'-ACCCUAGCCUUGCUUGUUAAAUUUU-3' (SEQ ID NO: 3382)

3'-UUUGGGAUCGGAACGAACAAUUUAAAA-5' (SEQ ID NO: 1164)

pc-3197 Objetivo: 5'-AAACCCTAGCCTTGCTTGTTAAATTTT-3' (SEQ ID NO: 2273) 5'-GCCUUGCUUGUUAAAUUUUUUUUUU-3' (SEQ ID NO: 3383)

3'-AUCGGAACGAACAAUUUAAAAAAAAAA-5' (SEQ ID NO: 1165)

pc-3203 Objetivo: 5'-TAGCCTTGCTTGTTAAATTTTTTTTTT-3' (SEQ ID NO: 2274) 5-GAAGUAGCUCUUUUUUUUUUUUUUU-3' (SEQ ID NO: 3384)

3'-AACUUCAUCGAGAAAAAAAAAAAAAAA-5' (SEQ ID NO: 1166)

pc-3273 Objetivo: 5'-TTGAAGTAGCTCTTTTTTTTTTTTTTT-3' (SEQ ID NO: 2275) 5'-GUAGUGUUAAGUUAUAGUGAAUACU-3' (SEQ ID NO: 3385)

3'-AGCAUCACAAUUCAAUAUCACUUAUGA-5' (SEQ ID NO: 1167)

pc-3333 Objetivo: 5'-TCGTAGTGTTAAGTTATAGTGAATACT-3' (SEQ ID NO: 2276) 5'-GUGAAUACUGCUACAGCAAUUUCUA-3' (SEQ ID NO: 3386)

3'-AUCACUUAUGACGAUGUCGUUAAAGAU-5' (SEQ ID NO: 1168)

pc-3349 Objetivo: 5'-TAGTGAATACTGCTACAGCAATTTCTA-3' (SEQ ID NO: 2277) 5'-UACUGCUACAGCAAUUUCUAAUUUU-3' (SEQ ID NO: 3387)

3'-UUAUGACGAUGUCGUUAAAGAUUAAAA-5' (SEQ ID NO: 1169)

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pc-2511 Objetivo: 5'-GGGTGGCCACCACCCTGGTGCTGACTA-3' (SEQ ID NO: 2520) 5'-UGGCCACCACCCUGGUGCUGACUAU-3' (SEQ ID NO: 3630)

3'-CCACCGGUGGUGGGACCACGACUGAUA-5' (SEQ ID NO: 1412)

pc-2512 Objetivo: 5'-GGTGGCCACCACCCTGGTGCTGACTAT-3' (SEQ ID NO: 2521) 5'-GGCCACCACCCUGGUGCUGACUAUC-3' (SEQ ID NO: 3631)

3'-CACCGGUGGUGGGACCACGACUGAUAG-5' (SEQ ID NO: 1413)

Pc-2513 Objetivo: 5'-GTGGCCACCACCCTGGTGCTGACTATC-3' (SEQ ID NO: 2522) 5'-GCCACCACCCUGGUGCUGACUAUCC-3' (SEQ ID NO: 3632)

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pc-2514 Objetivo: 5'-TGGCCACCACCCTGGTGCTGACTATCC-3' (SEQ ID NO: 2523) 5'-CCACCACCCUGGUGCUGACUAUCCA-3' (SEQ ID NO: 3633)

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Pc-2515 Objetivo: 5'-GGCCACCACCCTGGTGCTGACTATCCA-3' (SEQ ID NO: 2524) 5'-CACCACCCUGGUGCUGACUAUCCAG-3' (SEQ ID NO: 3634)

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pc-2527 Objetivo: 5'-GGTGCTGACTATCCAGTTGATGGGCTG-3' (SEQ ID NO: 2536) 5'-GCUGACUAUCCAGUUGAUGGGCUGC-3' (SEQ ID NO: 3646)

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pc-2531 Objetivo: 5'-CTGACTATCCAGTTGATGGGCTGCCAG-3' (SEQ ID NO: 2540) 5'-ACUAUCCAGUUGAUGGGCUGCCAGA-3' (SEQ ID NO: 3650)

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pc-2534 Objetivo: 5'-ACTATCCAGTTGATGGGCTGCCAGATC-3' (SEQ ID NO: 2543) 5'-AUCCAGUUGAUGGGCUGCCAGAUCU-3' (SEQ ID NO: 3653)

3'-GAUAGGUCAACUACCCGACGGUCUAGA-5' (SEQ ID NO: 1435)

pc-2535 Objetivo: 5'-CTATCCAGTTGATGGGCTGCCAGATCT-3' (SEQ ID NO: 2544) 5'-GCCCAGGACCUCAUGGAUGGGCUGC-3' (SEQ ID NO: 3654)

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pc-2567 Objetivo: 5'-ATGCCCAGGACCTCATGGATGGGCTGC-3' (SEQ ID NO: 2545) 5'-CCCAGGACCUCAUGGAUGGGCUGCC-3' (SEQ ID NO: 3655)

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pc-2608 Objetivo: 5'-AATCAGCTGGCCTGGTTTGATACTGAC-3' (SEQ ID NO: 2553) 5'-CAGCUGGCCUGGUUUGAUACUGACC-3' (SEQ ID NO: 3663)

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pc-2609 Objetivo: 5'-ATCAGCTGGCCTGGTTTGATACTGACC-3' (SEQ ID NO: 2554) 5'-AGCUGGCCUGGUUUGAUACUGACCU-3' (SEQ ID NO: 3664)

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pc-2610 Objetivo: 5'-TCAGCTGGCCTGGTTTGATACTGACCT-3' (SEQ ID NO: 2555) 5'-GCUGGCCUGGUUUGAUACUGACCUG-3' (SEQ ID NO: 3665)

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pc-2611 Objetivo: 5'-CAGCTGGCCTGGTTTGATACTGACCTG-3' (SEQ ID NO: 2556) 5'-CUGGCCUGGUUUGAUACUGACCUGU-3' (SEQ ID NO: 3666)

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Pc-2613 Objetivo: 5'-GCTGGCCTGGTTTGATACTGACCTGTA-3' (SEQ ID NO: 2558) 5'-GGCCUGGUUUGAUACUGACCUGUAA-3' (SEQ ID NO: 3668)

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3'-ACCGGACCAAACUAUGACUGGACAUUU-5' (SEQ ID NO: 1451)

pc-2615 Objetivo: 5'-TGGCCTGGTTTGATACTGACCTGTAAA-3' (SEQ ID NO: 2560) 5'-CCUGGUUUGAUACUGACCUGUAAAU-3' (SEQ ID NO: 3670)

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pc-2616 Objetivo: 5'-GGCCTGGTTTGATACTGACCTGTAAAT-3' (SEQ ID NO: 2561) 5'-CUGGUUUGAUACUGACCUGUAAAUC-3' (SEQ ID NO: 3671)

3'-CGGACCAAACUAUGACUGGACAUUUAG-5' (SEQ ID NO: 1453)

pc-2617 Objetivo: 5'-GCCTGGTTTGATACTGACCTGTAAATC-3' (SEQ ID NO: 2562) 5'-UGGUUUGAUACUGACCUGUAAAUCA-3' (SEQ ID NO: 3672)

3'-GGACCAAACUAUGACUGGACAUUUAGU-5' (SEQ ID NO: 1454)

Pc-2618 Objetivo: 5'-CCTGGTTTGATACTGACCTGTAAATCA-3' (SEQ ID NO: 2563) 5'-GGUUUGAUACUGACCUGUAAAUCAU-3' (SEQ ID NO: 3673)

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pc-2923 Objetivo: 5'-TAAACATTAATAGCAGCCTTTCTCTCT-3' (SEQ ID NO: 2571) 5-CAUUAAUAGCAGCCUUUCUCUCUUU-3' (SEQ ID NO: 3681)

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pc-2925 Objetivo: 5'-AACATTAATAGCAGCCTTTCTCTCTTT-3' (SEQ ID NO: 2572) 5-UUAAUAGCAGCCUUUCUCUCUUUAU-3' (SEQ ID NO: 3682)

3'-GUAAUUAUCGUCGGAAAGAGAGAAAUA-5' (SEQ ID NO: 1464)

pc-2927 Objetivo: 5'-CATTAATAGCAGCCTTTCTCTCTTTAT-3' (SEQ ID NO: 2573) 5-AAUAGCAGCCUUUCUCUCUUUAUAC-3' (SEQ ID NO: 3683)

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pc-2973 Objetivo: 5'-TTGCATTGTGATTGGCCTGTAGAGTTG-3' (SEQ ID NO: 2575) 5'-AUUGUGAUUGGCCUGUAGAGUUGCU-3' (SEQ ID NO: 3685)

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pc-2979 Objetivo: 5'-TGTGATTGGCCTGTAGAGTTGCTGAGA-3' (SEQ ID NO: 2578) 5'-AUUGGCCUGUAGAGUUGCUGAGAGG-3' (SEQ ID NO: 3688)

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pc-2981 Objetivo: 5'-TGATTGGCCTGTAGAGTTGCTGAGAGG-3' (SEQ ID NO: 2579) 5'-UGGCCUGUAGAGUUGCUGAGAGGGC-3' (SEQ ID NO: 3689)

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pc-2983 Objetivo: 5'-ATTGGCCTGTAGAGTTGCTGAGAGGGC-3' (SEQ ID NO: 2580) 5'-GCCUGUAGAGUUGCUGAGAGGGCUC-3' (SEQ ID NO: 3690)

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pc-2985 Objetivo: 5'-TGGCCTGTAGAGTTGCTGAGAGGGCTC-3' (SEQ ID NO: 2581) 5'-CUGUAGAGUUGCUGAGAGGGCUCGA-3' (SEQ ID NO: 3691)

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pc-2987 Objetivo: 5'-GCCTGTAGAGTTGCTGAGAGGGCTCGA-3' (SEQ ID NO: 2582) 5'-GUAGAGUUGCUGAGAGGGCUCGAGG-3' (SEQ ID NO: 3692)

3'-GACAUCUCAACGACUCUCCCGAGCUCC-5' (SEQ ID NO: 1474)

pc-2989 Objetivo: 5'-CTGTAGAGTTGCTGAGAGGGCTCGAGG-3' (SEQ ID NO: 2583) 5'-GUGGGCUGGUAUCUCAGAAAGUGCC-3' (SEQ ID NO: 3693)

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Pc-3015 Objetivo: 5'-GGGTGGGCTGGTATCTCAGAAAGTGCC-3' (SEQ ID NO: 2584) 5'-GGGCUGGUAUCUCAGAAAGUGCCUG-3' (SEQ ID NO: 3694)

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Pc-3017 Objetivo: 5'-GTGGGCTGGTATCTCAGAAAGTGCCTG-3' (SEQ ID NO: 2585) 5'-GCUGGUAUCUCAGAAAGUGCCUGAC-3' (SEQ ID NO: 3695)

3'-CCCGACCAUAGAGUCUUUCACGGACUG-5' (SEQ ID NO: 1477)

Pc-3019 Objetivo: 5'-GGGCTGGTATCTCAGAAAGTGCCTGAC-3' (SEQ ID NO: 2586) 5'-UGGUAUCUCAGAAAGUGCCUGACAC-3' (SEQ ID NO: 3696)

3'-CGACCAUAGAGUCUUUCACGGACUGUG-5' (SEQ ID NO: 1478)

pc-3021 Objetivo: 5'-GCTGGTATCTCAGAAAGTGCCTGACAC-3' (SEQ ID NO: 2587) 5'-ACUAACCAAGCUGAGUUUCCUAUGG-3' (SEQ ID NO: 3697)

3'-UGUGAUUGGUUCGACUCAAAGGAUACC-5' (SEQ ID NO: 1479)

pc-3046 Objetivo: 5'-ACACTAACCAAGCTGAGTTTCCTATGG-3' (SEQ ID NO: 2588) 5'-UAACCAAGCUGAGUUUCCUAUGGGA-3' (SEQ ID NO: 3698)

3'-UGAUUGGUUCGACUCAAAGGAUACCCU-5' (SEQ ID NO: 1480)

pc-3048 Objetivo: 5'-ACTAACCAAGCTGAGTTTCCTATGGGA-3' (SEQ ID NO: 2589) 5'-ACCAAGCUGAGUUUCCUAUGGGAAC-3' (SEQ ID NO: 3699)

3'-AUUGGUUCGACUCAAAGGAUACCCUUG-5' (SEQ ID NO: 1481)

pc-3050 Objetivo: 5'-TAACCAAGCTGAGTTTCCTATGGGAAC-3' (SEQ ID NO: 2590) 5'-CAAGCUGAGUUUCCUAUGGGAACAA-3' (SEQ ID NO: 3700)

3'-UGGUUCGACUCAAAGGAUACCCUUGUU-5' (SEQ ID NO: 1482)

pc-3052 Objetivo: 5'-ACCAAGCTGAGTTTCCTATGGGAACAA-3' (SEQ ID NO: 2591) 5'-AGCUGAGUUUCCUAUGGGAACAAUU-3' (SEQ ID NO: 3701)

3'-GUUCGACUCAAAGGAUACCCUUGUUAA-5' (SEQ ID NO: 1483)

pc-3054 Objetivo: 5'-CAAGCTGAGTTTCCTATGGGAACAATT-3' (SEQ ID NO: 2592) 5'-CUGAGUUUCCUAUGGGAACAAUUGA-3' (SEQ ID NO: 3702)

3'-UCGACUCAAAGGAUACCCUUGUUAACU-5' (SEQ ID NO: 1484)

pc-3056 Objetivo: 5'-AGCTGAGTTTCCTATGGGAACAATTGA-3' (SEQ ID NO: 2593) 5'-CUUUUUGUUCUGGUCCUUUUUGGUC-3' (SEQ ID NO: 3703)

3'-UUGAAAAACAAGACCAGGAAAAACCAG-5' (SEQ ID NO: 1485)

pc-3087 Objetivo: 5'-AACTTTTTGTTCTGGTCCTTTTTGGTC-3' (SEQ ID NO: 2594) 5-UUUUGUUCUGGUCCUUUUUGGUCGA-3' (SEQ ID NO: 3704)

3'-GAAAAACAAGACCAGGAAAAACCAGCU-5' (SEQ ID NO: 1486)

pc-3089 Objetivo: 5'-CTTTTTGTTCTGGTCCTTTTTGGTCGA-3' (SEQ ID NO: 2595) 5'-UUGUUCUGGUCCUUUUUGGUCGAGG-3' (SEQ ID NO: 3705)

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pc-3091 Objetivo: 5'-TTTTGTTCTGGTCCTTTTTGGTCGAGG-3' (SEQ ID NO: 2596) 5'-GUUCUGGUCCUUUUUGGUCGAGGAG-3' (SEQ ID NO: 3706)

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pc-3093 Objetivo: 5'-TTGTTCTGGTCCTTTTTGGTCGAGGAG-3' (SEQ ID NO: 2597) 5'-UCUGGUCCUUUUUGGUCGAGGAGUA-3' (SEQ ID NO: 3707)

3'-CAAGACCAGGAAAAACCAGCUCCUCAU-5' (SEQ ID NO: 1489)

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pc-3097 Objetivo: 5'-TCTGGTCCTTTTTGGTCGAGGAGTAAC-3' (SEQ ID NO: 2599) 5'-GUCCUUUUUGGUCGAGGAGUAACAA-3' (SEQ ID NO: 3709)

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3'-GUUUUGACAGAAACCUGAGAGUCUUUG-5' (SEQ ID NO: 1573)

pc-m1373 Objetivo: 5'-CAAAACTGTCTTTGGACTCTCAGAAAC-3' (SEQ ID NO: 2682) 5'-CUCUAACCUCACUUGCAAUAAUUAC-3' (SEQ ID NO: 3792)

3'-GAGAGAUUGGAGUGAACGUUAUUAAUG-5' (SEQ ID NO: 1574)

pc-m1508 Objetivo: 5'-CTCTCTAACCTCACTTGCAATAATTAC-3' (SEQ ID NO: 2683)

5'-CUCACUUGCAAUAAUUACAAAAACA-3' (SEQ ID NO: 3793)

3'-UGGAGUGAACGUUAUUAAUGUUUUUGU-5' (SEQ ID NO: 1575)

pc-m1515 Objetivo: 5'-ACCTCACTTGCAATAATTACAAAAACA-3' (SEQ ID NO: 2684)

-GAAUGCCGUUCGCCUUCAUUAUGGA-3' (SEQ ID NO: 3794)

3'-GUCUUACGGCAAGCGGAAGUAAUACCU-5' (SEQ ID NO: 1576)

pc-m1682 Objetivo: 5'-CAGAATGCCGTTCGCCTTCATTATGGA-3' (SEQ ID NO: 2685)

5'-GCCUUCAUUAUGGACUGCCUGUUGU-3' (SEQ ID NO: 3795)

3'-AGCGGAAGUAAUACCUGACGGACAACA-5' (SEQ ID NO: 1577)

pc-m1693 Objetivo: 5'-TCGCCTTCATTATGGACTGCCTGTTGT-3' (SEQ ID NO: 2686)

5-CAUUAUGGACUGCCUGUUGUGGUUA-3' (SEQ ID NO: 3796)

3'-AAGUAAUACCUGACGGACAACACCAAU-5' (SEQ ID NO: 1578)

pc-m1698 Objetivo: 5'-TTCATTATGGACTGCCTGTTGTGGTTA-3' (SEQ ID NO: 2687)

5'-GACUGCCUGUUGUGGUUAAACUCCU-3' (SEQ ID NO: 3797)

3'-ACCUGACGGACAACACCAAUUUGAGGA-5' (SEQ ID NO: 1579)

pc-m1705 Objetivo: 5'-TGGACTGCCTGTTGTGGTTAAACTCCT-3' (SEQ ID NO: 2688)

5'-AACUGUUGGAUUGAUUCGAAACCUU-3' (SEQ ID NO: 3798)

3-CGUUGACAACCUAACUAAGCUUUGGAA-5' (SEQ ID NO: 1580)

pc-m1763 Objetivo: 5'-GCAACTGTTGGATTGATTCGAAACCTT-3' (SEQ ID NO: 2689) 5'-GAGGACUCAAUACCAUUCCAUUGUU-3' (SEQ ID NO: 3799)

3'-GGCUCCUGAGUUAUGGUAAGGUAACAA-5' (SEQ ID NO: 1581)

pc-m2008 Objetivo: 5'-CCGAGGACTCAATACCATTCCATTGTT-3' (SEQ ID NO: 2690) 5'-GAGGACAAGCCACAGGAUUACAAGA-3' (SEQ ID NO: 3800)

3'-GACUCCUGUUCGGUGUCCUAAUGUUCU-5' (SEQ ID NO: 1582)

pc-m2226 Objetivo: 5'-CTGAGGACAAGCCACAGGATTACAAGA-3' (SEQ ID NO: 2691) 5'-AUGGACCCUAUGAUGGAGCAUGAGA-3' (SEQ ID NO: 3801)

3'-CCUACCUGGGAUACUACCUCGUACUCU-5' (SEQ ID NO: 1583)

pc-m2427 Objetivo: 5'-GGATGGACCCTATGATGGAGCATGAGA-3' (SEQ ID NO: 2692) 5'-GAUACUGACCUGUAAAUCGUCCUUU-3' (SEQ ID NO: 3802)

3'-AACUAUGACUGGACAUUUAGCAGGAAA-5' (SEQ ID NO: 1584)

pc-m2568 Objetivo: 5'-TTGATACTGACCTGTAAATCGTCCTTT-3' (SEQ ID NO: 2693) 5'-CCAGUGUGGGUGAAUACUUUACUCU-3' (SEQ ID NO: 3803)

3'-UCGGUCACACCCACUUAUGAAAUGAGA-5' (SEQ ID NO: 1585)

pc-m2614 Objetivo: 5'-AGCCAGTGTGGGTGAATACTTTACTCT-3' (SEQ ID NO: 2694) 5-CCACAGCUUUUGCAGCGUUAUACUC-3' (SEQ ID NO: 3804)

3'-ACGGUGUCGAAAACGUCGCAAUAUGAG-5' (SEQ ID NO: 1586)

pc-m2770 Objetivo: 5'-TGCCACAGCTTTTGCAGCGTTATACTC-3' (SEQ ID NO: 2695) 5'-UUUUGCAGCGUUAUACUCAGAUGAG-3' (SEQ ID NO: 3805)

3-CGAAAACGUCGCAAUAUGAGUCUACUC-5' (SEQ ID NO: 1587)

pc-m2777 Objetivo: 5'-GCTTTTGCAGCGTTATACTCAGATGAG-3' (SEQ ID NO: 2696) 5-GCGUUAUACUCAGAUGAGUAACAUU-3' (SEQ ID NO: 3806)

3'-GUCGCAAUAUGAGUCUACUCAUUGUAA-5' (SEQ ID NO: 1588)

pc-m2784 Objetivo: 5'-CAGCGTTATACTCAGATGAGTAACATT-3' (SEQ ID NO: 2697) 5'-AUUUGCUGUUUUCAACAUUAAUAGC-3' (SEQ ID NO: 3807)

3-UGUAAACGACAAAAGUUGUAAUUAUCG-5' (SEQ ID NO: 1589)

pc-m2806 Objetivo: 5-ACATTTGCTGTTTTCAACATTAATAGC-3' (SEQ ID NO: 2698) 5'-CUGUAGUGUCUGAACGUGCAUUGUG-3' (SEQ ID NO: 3808)

3'-UCGACAUCACAGACUUGCACGUAACAC-5' (SEQ ID NO: 1590)

pc-m2850 Objetivo: 5'-AGCTGTAGTGTCTGAACGTGCATTGTG-3' (SEQ ID NO: 2699) 5'-GAACAGUCGAAGUACGCUUUUUGUU-3' (SEQ ID NO: 3809)

3'-CCCUUGUCAGCUUCAUGCGAAAAACAA-5' (SEQ ID NO: 1591)

pc-m2965 Objetivo: 5'-GGGAACAGTCGAAGTACGCTTTTTGTT-3' (SEQ ID NO: 2700) 5-GUCGAAGUACGCUUUUUGUUCUGGU-3' (SEQ ID NO: 3810)

3'-GUCAGCUUCAUGCGAAAAACAAGACCA-5' (SEQ ID NO: 1592)

pc-m2970 Objetivo: 5'-CAGTCGAAGTACGCTTTTTGTTCTGGT-3' (SEQ ID NO: 2701) 5'-GUACGCUUUUUGUUCUGGUCCUUUU-3' (SEQ ID NO: 3811) 3'-UUCAUGCGAAAAACAAGACCAGGAAAA-5' (SEQ ID NO: 1593)

pc-m2976 Objetivo: 5-AAGTACGCTTTTTGTTCTGGTCCTTTT-3' (SEQ ID NO: 2702) 5'-CCUAGCCUUGCUUGUUCUUUGUUUU-3' (SEQ ID NO: 3812)

3'-UGGGAUCGGAACGAACAAGAAACAAAA-5' (SEQ ID NO: 1594)

pc-m3092 Objetivo: 5'-ACCCTAGCCTTGCTTGTTCTTTGTTTT-3' (SEQ ID NO: 2703) 5-CCUUGCUUGUUCUUUGUUUUAAUAU-3' (SEQ ID NO: 3813)

3'-UCGGAACGAACAAGAAACAAAAUUAUA-5' (SEQ ID NO: 1595)

pc-m3097 Objetivo: 5'-AGCCTTGCTTGTTCTTTGTTTTAATAT-3' (SEQ ID NO: 2704) 5'-AACCUGCUACAGCAAUUUCUGAUUU-3' (SEQ ID NO: 3814)

3'-ACUUGGACGAUGUCGUUAAAGACUAAA-5' (SEQ ID NO: 1596)

pc-m3198 Objetivo: 5'-TGAACCTGCTACAGCAATTTCTGATTT-3' (SEQ ID NO: 2705) 5'-CAGCAAUUUCUGAUUUCUAAGAACC-3' (SEQ ID NO: 3815)

3'-AUGUCGUUAAAGACUAAAGAUUCUUGG-5' (SEQ ID NO: 1597)

pc-m3207 Objetivo: 5'-TACAGCAATTTCTGATTTCTAAGAACC-3' (SEQ ID NO: 2706) 5-GUAAGAGGUGUUAUUUGAGCCUUGU-3' (SEQ ID NO: 3816)

3'-GUCAUUCUCCACAAUAAACUCGGAACA-5' (SEQ ID NO: 1598)

pc-m3433 Objetivo: 5'-CAGTAAGAGGTGTTATTTGAGCCTTGT-3' (SEQ ID NO: 2707) 5-GGUGUUAUUUGAGCCUUGUUUUGGA-3' (SEQ ID NO: 3817)

3'-CUCCACAAUAAACUCGGAACAAAACCU-5' (SEQ ID NO: 1599)

pc-m3439 Objetivo: 5'-GAGGTGTTATTTGAGCCTTGTTTTGGA-3' (SEQ ID NO: 2708) 5'-UAUUUGAGCCUUGUUUUGGACAGUA-3' (SEQ ID NO: 3818)

3-CAAUAAACUCGGAACAAAACCUGUCAU-5' (SEQ ID NO: 1600)

pc-m3444 Objetivo: 5-GTTATTTGAGCCTTGTTTTGGACAGTA-3' (SEQ ID NO: 2709) 5'-GAGCCUUGUUUUGGACAGUAUACCA-3' (SEQ ID NO: 3819)

3-AACUCGGAACAAAACCUGUCAUAUGGU-5' (SEQ ID NO: 1601)

pc-m3449 Objetivo: 5'-TTGAGCCTTGTTTTGGACAGTATACCA-3' (SEQ ID NO: 2710) 5-CAACAGAUGCGGUUAUAGAAAUGGU-3' (SEQ ID NO: 3820)

3'-AAGUUGUCUACGCCAAUAUCUUUACCA-5' (SEQ ID NO: 1602)

pc-m3522 Objetivo: 5'-TTCAACAGATGCGGTTATAGAAATGGT-3' (SEQ ID NO: 2711) 5'-GUUAUAGAAAUGGUUCAGAAUUAAA-3' (SEQ ID NO: 3821)

3-GCCAAUAUCUUUACCAAGUCUUAAUUU-5' (SEQ ID NO: 1603)

pc-m3533 Objetivo: 5-CGGTTATAGAAATGGTTCAGAATTAAA-3' (SEQ ID NO: 2712) 5'-AGAAAUGGUUCAGAAUUAAACUUUU-3' (SEQ ID NO: 3822)

3-UAUCUUUACCAAGUCUUAAUUUGAAAA-5' (SEQ ID NO: 1604)

pc-m3538 Objetivo: 5'-ATAGAAATGGTTCAGAATTAAACTTTT-3' (SEQ ID NO: 2713) Tabla 7: Agentes de DsiRNA anti-p-catenina seleccionados, dúplex romos/desgastados

rC -3 '

5'-CCCUGAGGGUAUUUGAAGUAUACCAC (SEQ ID NO: 5553)

pc-240 Objetivo: 5'-CCCTGAGGGTATTTGAAGTATACCATA-3' (SEQ ID NO: 2226) 5'-GAGGGUAUUUGAAGUAUACCAUACAcA-3 (SEQ ID NO: 5554)

3'-CUCCCAUAAACUUCAUAUGGUAUGU,j g (SEQ ID NO: 1118)

pc-244 Objetivo: 5'-GAGGGTATTTGAAGTATACCATACAAC-3' (SEQ ID NO: 2227) rC -3 '

5'-JGAAGJAJACCAJACAACJGJJJUG c (SEQ ID NO: 5555)

3'-ACJJCAJAJGGJAJGJUGACAAAACj (SEQ ID NO: 1119)

pc-253 Objetivo: 5'-TGAAGTATACCATACAACTGTTTTGAA-3' (SEQ ID NO: 2228) 5'-AJACCAJACAACJGJJJJGAAAAUCaC-3 (SEQ ID NO: 5556)

3'-JAJG G JAJG JJG ACAAAACJJJUAG

pc-259 Objetivo: 5'-ATACCATACAACTGTTTTGAAAATCCA-3' (SEQ ID NO: 2229) 5'-AJACAACJGJJJJGAAAAUCCAGCGcA-3 (SEQ ID NO: 5557)

3 '-JAJG JJG ACAAAACJJJJAG G

pc-264 Objetivo: 5'-ATACAACTGTTTTGAAAATCCAGCGTG-3' (SEQ ID NO: 2230) rC -3 '

5'-CAGGGAJJJJCJCAGJCCJJCACUC c (SEQ ID NO: 5558)

3'-GJCCCJAAAAGAGJCAGGAAGUGAGj (SEQ ID NO: 1122)

Pc-496 Objetivo: 5'-CAGGGATTTTCTCAGTCCTTCACTCAA-3'(SEQ ID NO: 2231) 5'-CACJCAAGAACAAGJAGCJGAJAJUaC-3 (SEQ ID NO: 5559)

3'-G JG AG JJCJJG JJCAJCG ACJAUAAc (SEQ ID NO: 1123)

pc-516 Objetivo: 5'-CACTCAAGAACAAGTAGCTGATATTGA-3' (SEQ ID NO: 2232)

5'-AGAACAAGJAGCJGAJAJJGAUGGAaC-3 (SEQ ID NO: 5560)

3'-JCJJG JJCAJCG ACJAJAACJACCU

pc-522 Objetivo: 5'-AGAACAAGTAGCTGATATTGATGGACA-3' (SEQ ID NO: 2233)

5'-AACAAGJAGCJGAJAJJGAUGGACAaC-3 (SEQ ID NO: 5561)

3'-JJG JJCAJCG ACJAJAACJACCJG

pc-524 Objetivo: 5'-AACAAGTAGCTGATATTGATGGACAGT-3' (SEQ ID NO: 2234)

5'-JGAJGGACAGJAJGCAAJGACUCGAaA-3 (SEQ ID NO: 5562)

3'-ACUACCUGUCAUACGUUACUGAGCUC (SEQ ID NO: 1126)

pc-540 Objetivo: 5'-TGATGGACAGTATGCAATGACTCGAGC-3' (SEQ ID NO: 2235)

5'-UGCUAUGUUCCCUGAGACAUUAGAUaC-3 (SEQ ID NO: 5563)

3'-ACGAUACAAGGGACUCUGUAAUCUAC (SEQ ID NO: 1127)

pc-582 Objetivo: 5'-TGCTATGTTCCCTGAGACATTAGATGA-3' (SEQ ID NO: 2236)

5'-UGCUGAAACAUGCAGUUGUAAACUUaC-3 (SEQ ID NO: 5564)

3'-ACGACUUUGUACGUCAACAUUUGAAC (SEQ ID NO: 1128)

pc-686 Objetivo: 5'-TGCTGAAACATGCAGTTGTAAACTTGA-3' (SEQ ID NO: 2237)

5'-AACAUGCAGUUGUAAACUUGAUUAAaC-3 (SEQ ID NO: 5565)

3'-UUGUACGUCAACAUUUGAACUAAUUg (SEQ ID NO: 1129)

pc-692 Objetivo: 5'-AACATGCAGTTGTAAACTTGATTAACT-3' (SEQ ID NO: 2238)

rC -3 '

5'-GCAGUUGUAAACUUGAUUAACUAUCC (SEQ ID NO: 5566)

3'-CGUCAACAUUUGAACUAAUUGAUAGUl| (SEQ ID NO: 1130)

pc-697 Objetivo: 5'-GCAGTTGTAAACTTGATTAACTATCAA-3' (SEQ ID NO: 2239)

5'-ACUUGAUUAACUAUCAAGAUGAUGCcA-3 (SEQ ID NO: 5567)

3'-UGAACUAAUUGAUAGUUCUACUACG|jc (SEQ ID NO: 1131)

pc-707 Objetivo: 5'-ACTTGATTAACTATCAAGATGATGCAG-3' (SEQ ID NO: 2240)

5'-CCCJGAACJGACAAAACJGCJAAAUAC-3 (SEQ ID NO: 5568)

3 '-G G G ACJJG ACJG JJJJG ACG AJJUAC (SEQ ID NO: 1132)

pc-753 Objetivo: 5'-CCCTGAACTGACAAAACTGCTAAATGA-3' (SEQ ID NO: 2241)

5'-JCAG AJG G JG JCJG CJAJJG JACG UcA-3 (SEQ ID NO: 5569)

'-A A A A A A AA A A E ID N : 11

pc-889 Objetivo: 5'-GTACGTACCATGCAGAATACAAATGAT-3' (SEQ ID NO: 2243)

C-3'

5 '-AJJACAACJCJCCACAACCJJJJAUC (SEQ ID NO: 5571)

3'-JAAJGJJGAGAGGJGJJGGAAAAUAA (SEQ ID NO: 1135)

pc-1060 Objetivo: 5'-ATTACAACTCTCCACAACCTTTTATTA-3' (SEQ ID NO: 2244) 5'-AACUCUCCACAACCUUUUAUUACAUaC-3 (SEQ ID NO: 5572)

pc-1065 Objetivo: 5'-AACTCTCCACAACCTTTTATTACATCA-3' (SEQ ID NO: 2245) 5'-UCCACAACCUUUUAUUACAUCAAGAcA-3 (SEQ ID NO: 5573)

3'-AGGUGUUGGAAAAUAAUGUAGUUCU,j c (SEQ ID NO: 1137)

pc-1070 Objetivo: 5'-TCCACAACCTTTTATTACATCAAGAAG-3' (SEQ ID NO: 2246) rC -3 '

5'-ACCJJJJAJJACAUCAAGAAGGAGCc (SEQ ID NO: 5574)

pc-1185 Objetivo: 5'-GACAGACTGCCTTCAAATTTTAGCTTA-3' (SEQ ID NO: 2250) rC -3 '

5'-AGCJJJAGJAAAJAJAAUGAGGACCc (SEQ ID NO: 5578)

3 '-JCG AAAJC AJJJAJAJJAC JC CJG G A (SEQ ID NO: 1142)

pc-1260 Objetivo: 5'-AGCTTTAGTAAATATAATGAGGACCTA-3' (SEQ ID NO: 2251) 5'-GAAAAACJACUGUGGACCACAAGCAaC-3 (SEQ ID NO: 5579)

pc-1294 Objetivo: 5'-GAAAAACTACTGTGGACCACAAGCAGA-3' (SEQ ID NO: 2252) 5'-CAAGJCAACGJCJJGJJCAGAACUGcA-3 (SEQ ID NO: 5580)

3'-GJJCAGJJGCAGAACAAGJCJJGACA (SEQ ID NO: 1144)

pc-1412 Objetivo: 5'-CAAGTCAACGTCTTGTTCAGAACTGTC-3' (SEQ ID NO: 2253) 5 '-AACG JCJJG JJCAG AACJG JCJJUG aC-3 (SEQ ID NO: 5581)

3'-UUGCAGAACAAGUCUUGACAGAAACC (SEQ ID NO: 1145)

pc-1418 Objetivo: 5'-AACGTCTTGTTCAGAACTGTCTTTGGA-3' (SEQ ID NO: 2254)

5'-CUUGUUCAGAACUGUCUUUGGACUCcA-3 (SEQ ID NO: 5582)

3'-GAACAAGJCUJGACAGAAACCUGAGAg (SEQ ID NO: 1146)

pc-1423 Objetivo: 5'-CTTGTTCAGAACTGTCTTTGGACTCTC-3' (SEQ ID NO: 2255)

5'-UGGGUUCAGAUGAUAUAAAUGUGGUaC-3 (SEQ ID NO: 5583)

pc-1520 Objetivo: 5'-TGGGTTCAGATGATATAAATGTGGTCA-3' (SEQ ID NO: 2256) rC -3 '

5'-AUUCUUUCUAACCUCACUUGCAAUAC (SEQ ID NO: 5584)

3'-UAAGAAAGAUUGGAGUGAACGUUAU|jA (SEQ ID NO: 1148)

pc-1561 Objetivo: 5'-ATTCTTTCTAACCTCACTTGCAATAAT-3' (SEQ ID NO: 2257)

5'-ACCJCACJJGCAAJAAJJAUAAGAAAC-3 (SEQ ID NO: 5585)

3 '-JG G A G JG A A C G JJA JJA A JA JJC JU ^ (SEQ ID NO: 1149)

pc-1571 Objetivo: 5'-ACCTCACTTGCAATAATTATAAGAACA-3' (SEQ ID NO: 2258)

5'-JGCAAJAAJJAJAAGAACAAGAUGAcA-3 (SEQ ID NO: 5586)

3 '-A C G JJA JJA A JA JJC JJG JJC JA C U A (SEQ ID NO: 1150)

pc-1579 Objetivo: 5'-TGCAATAATTATAAGAACAAGATGATG-3' (SEQ ID NO: 2259)

5'-JGGJAJAGAGGCJCJJGJGCGJACUAC-3 (SEQ ID NO: 5587)

3'-ACCAJAJCJCCGAGAACACGCAUGAC (SEQ ID NO: 1151)

pc-1620 Objetivo: 5'-TGGTATAGAGGCTCTTGTGCGTACTGT-3' (SEQ ID NO: 2260)

C-3'

5 '-AAGGCJACJGJJGGAJJGAJUCGAAC (SEQ ID NO: 5588)

3'-JJCCGAJGACAACCJAACJAAGCJUJ (SEQ ID NO: 1152)

pc-1816 Objetivo: 5'-AAGGCTACTGTTGGATTGATTCGAAAT-3' (SEQ ID NO: 2261)

5'-CGCAJGGAAGAAAJAGJJGAAGGJUAC-3 (SEQ ID NO: 5589)

3'-GCGJACCJJCJJJAJCAACJUCCAAC (SEQ ID NO: 1153)

pc-1987 Objetivo: 5'-CGCATGGAAGAAATAGTTGAAGGTTGT-3' (SEQ ID NO: 2262)

5'-CAJGGAAGAAAJAGJJGAAGGJJGUcA-3 (SEQ ID NO: 5590)

3'-GJACCJJCJJJAJCAACJUCCAACAJ (SEQ ID NO: 1154)

pc-1989 Objetivo: 5'-CATGGAAGAAATAGTTGAAGGTTGTAC-3' (SEQ ID NO: 2263)

5'-CCAUUGAAAACAUCCAAAGAGUAGCcA-3 (SEQ ID NO: 5591)

pc-2282 Objetivo: 5'-CTGAGGACAAGCCACAAGATTACAAGA-3' (SEQ ID NO: 2265) rC -3 '

5'-UUGAUACUGACCUGUAAAUCAUCCUc (SEQ ID NO: 5593)

3'-AACUAUGACUGGACAUUUAGUAGGAA (SEQ ID NO: 1157)

pc-2624 Objetivo: 5'-TTGATACTGACCTGTAAATCATCCTTT-3' (SEQ ID NO: 2266)

5'-CUUUAGGUAAGAAGUUUUAAAAAGCaC-3 (SEQ ID NO: 5594)

3'-GAAAUCCAUUCUUCAAAAUUUUUCGg (SEQ ID NO: 1158)

pc-2647 Objetivo: 5'-CTTTAGGTAAGAAGTTTTAAAAAGCCA-3' (SEQ ID NO: 2267)

5'-AACAGGUAUAUACUUUGAAAGGAGAcA-3 (SEQ ID NO: 5595)

3'-UUGUCCAUAUAUGAAACUUUCCUCUA (SEQ ID NO: 1159)

pc-2770 Objetivo: 5'-AACAGGTATATACTTTGAAAGGAGATG-3' (SEQ ID NO: 2268) rC -3 '

5'-UGGAAGUUAUUAACUUUAAUGUUUUc (SEQ ID NO: 5596)

3'-ACCUUCAAUAAUUGAAAUUACAAAAA (SEQ ID NO: 1160)

pc-2848 Objetivo: 5'-TGGAAGTTATTAACTTTAATGTTTTTT-3' (SEQ ID NO: 2269)

5'-UGCCACAGCUUUUGCAACUUAAUACcA-3 (SEQ ID NO: 5597)

3'-ACGGUGUCGAAAACGUUGAAUUAUGA (SEQ ID NO: 1161)

pc-2874 Objetivo: 5'-TGCCACAGCTTTTGCAACTTAATACTC-3' (SEQ ID NO: 2270)

5'-AACAUUUGCUGUUUUAAACAUUAAUcA-3 (SEQ ID NO: 5598)

3'-UUGUAAACGACAAAAUUUGUAAUUA,j c (SEQ ID NO: 1162)

pc-2909 Objetivo: 5'-AACATTTGCTGTTTTAAACATTAATAG-3' (SEQ ID NO: 2271)

5 '-AACAAJJG AAG JAAACJJJJJG JUCcA-3 (SEQ ID NO: 5599)

3'-JJGJJAACJJCAJJUGAAAAACAAGAc (SEQ ID NO: 1163)

pc-3074 Objetivo: 5'-AACAATTGAAGTAAACTTTTTGTTCTG-3' (SEQ ID NO: 2272) r C-3'

5'-AAACCCUAGCCUUGCUUGUUAAAUUC (SEQ ID NO: 5600)

3'-JJJGGGAJCGGAACGAACAAJJUAAAa (SEQ ID NO: 1164)

pc-3197 Objetivo: 5'-AAACCCTAGCCTTGCTTGTTAAATTTT-3' (SEQ ID NO: 2273)

C-3'

5'-UAGCCUUGCUUGUUAAAUUUUUUUUC (SEQ ID NO: 5601)

pc-3273 Objetivo: 5'-TTGAAGTAGCTCTTTTTTTTTTTTTTT-3' (SEQ ID NO: 2275) 5'-UCGUAGUGUUAAGUUAUAGUGAAUAaC-3 (SEQ ID NO: 5603)

3'-AGCAUCACAAUUCAAUAUCACUUAUg (SEQ ID NO: 1167)

pc-3333 Objetivo: 5'-TCGTAGTGTTAAGTTATAGTGAATACT-3' (SEQ ID NO: 2276)

^t C-3'

5'-UAGUGAAUACUGCUACAGCAAUUUCc (SEQ ID NO: 5604)

pc-3349 Objetivo: 5'-TAGTGAATACTGCTACAGCAATTTCTA-3' (SEQ ID NO: 2277) rC -3 '

5'-AAUACUGCUACAGCAAUUUCUAAUUc (SEQ ID NO: 5605)

3'-UUAUGACGAUGUCGUUAAAGAUUAAa (SEQ ID NO: 1169)

pc-3354 Objetivo: 5'-AATACTGCTACAGCAATTTCTAATTTT-3' (SEQ ID NO: 2278) 5'-u u c u a a u u u u u a a g a a u u g a g u a a u aA-3 (SEQ ID NO: 5606)

3'-AAGAUUAAAAAUUCUUAACUCAUUAp r , (SEQ ID NO: 1170)

c C-5

pc-3371 Objetivo: 5'-TTCTAATTTTTAAGAATTGAGTAATGG-3' (SEQ ID NO: 2279) 5'-AUUUUUAAGAAUUGAGUAAUGGUGUcA-3 (SEQ ID NO: 5607)

3'-UAAAAAUUCUUAACUCAUUACCACA|j c (SEQ ID NO: 1171)

pc-3376 Objetivo: 5'-ATTTTTAAGAATTGAGTAATGGTGTAG-3' (SEQ ID NO: 2280) rC -3 '

5'-JJC AJAAJC AC JC JAAJJAAJJG U A c (SEQ ID NO: 5608)

3'-AAG JAJJAG JGAGAJJAAJJAACAU j

pc-3411 Objetivo: 5'-TTCATAATCACTCTAATTAATTGTAAT-3' (SEQ ID NO: 2281) 5'-AJJAAJJ ^{rC -3 '}GJAAJCJGAAJAAAGJGU_c (SEQ ID NO: 5609)

3'-JAAJJAACAJJAGACJJAJJJCACAJ l| (SEQ ID NO: 1173)

pc-3426 Objetivo: 5'-ATTAATTGTAATCTGAATAAAGTGTAA-3' (SEQ ID NO: 2282) r C-3'

5'-UUGUAAUCUGAAUAAAGUGUAACAAC (SEQ ID NO: 5610)

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3'-AGACUUAUUUCACAUUGUUAACACA,j c (SEQ ID NO: 1175)

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5'-AGAAAAJGGJCCAAJJAGJJJCCJU c (SEQ ID NO: 5614)

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5'-AAG AG G JG JJAJJJG G AACCJJG JU c (SEQ ID NO: 5617)

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5'-UUCAAGAGAAAAUGCGGUUAUAAAAC (SEQ ID NO: 5621)

'-

pc-3691 Objetivo: 5'-GAGAAAATGCGGTTATAAAAAATGGTT-3' (SEQ ID NO: 2295)

C-3'

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5'-AAAAAAUGGUUCAGAAUUAAACUUUC (SEQ ID NO: 5624)

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C-3'

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rC-3 '

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CC-5

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pc-895 Objetivo: 5'-ACCATGCAGAATACAAATGATGTAGAA-3' (SEQ ID NO: 2343) C-3'

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pc-1094 Objetivo: 5'-AAGGAGCTAAAATGGCAGTGCGTTTAG-3' (SEQ ID NO: 2354)

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rC-3 '

5'-ACJGJGGACCACAAGCAGAGJGCUGc (SEQ ID NO: 5684)

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5'-j g j g g a c c a c a a g c a g a g j g c j g a a aA-3 (SEQ ID NO: 5686)

3'-ACACCJGGJGJJCGJCJCACGACJUp „ r , (SEQ ID NO: 1250)

c C-5

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3'-CUGGUGUUCGUCUCACGACUUCCACg (SEQ ID NO: 1254)

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5'-ACCACAAGCAGAGUGCUGAAGGUGCc (SEQ ID NO: 5691)

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pc-1309 Objetivo: 5'-ACCACAAGCAGAGTGCTGAAGGTGCTA-3' (SEQ ID NO: 2364) rC -3 '

5'-CCACAAGCAGAGUGCUGAAGGUGCUc (SEQ ID NO: 5692)

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Pc-1310 Objetivo: 5'-CCACAAGCAGAGTGCTGAAGGTGCTAT-3' (SEQ ID NO: 2365) 5'-CACAAGCAGAGJGCJGAAGGJGCUAcA-3 (SEQ ID NO: 5693)

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pc-1312 Objetivo: 5'-ACAAGCAGAGTGCTGAAGGTGCTATCT-3' (SEQ ID NO: 2367) 5'-CAAGCAGAGJGCJGAAGGJGCJAUCcA-3 (SEQ ID NO: 5695)

pc-1314 Objetivo: 5'-AAGCAGAGTGCTGAAGGTGCTATCTGT-3' (SEQ ID NO: 2369) 5'-AGAACUGUCUUUGGACUCUCAGGAAcA-3 (SEQ ID NO: 5697)

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pc-1430 Objetivo: 5'-AGAACTGTCTTTGGACTCTCAGGAATC-3' (SEQ ID NO: 2370)

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pc-1431 Objetivo: 5'-GAACTGTCTTTGGACTCTCAGGAATCT-3' (SEQ ID NO: 2371)

5'-CAGAUGAUAUAAAUGUGGUCACCUGcA-3 (SEQ ID NO: 5699)

'

pc-1528 Objetivo: 5'-GATGATATAAATGTGGTCACCTGTGCA-3' (SEQ ID NO: 2374)

5'-AUGAUAUAAAUGUGGUCACCUGUGCcA-3 (SEQ ID NO: 5702)

3'-UACUAUAUUUACACCAGUGGACACG,j c (SEQ ID NO: 1266)

pc-1529 Objetivo: 5'-ATGATATAAATGTGGTCACCTGTGCAG-3' (SEQ ID NO: 2375)

5'-JGAJAJAAAJGJGGJCACCJGUGCAaA-3 (SEQ ID NO: 5703)

3 '-AC JAJA JJJAC AC C AG JG G AC AC G J^ (SEQ ID NO: 1267)

pc-1530 Objetivo: 5'-TGATATAAATGTGGTCACCTGTGCAGC-3' (SEQ ID NO: 2376)

5'-GAJAJAAAJGJGGJCACCJGUGCAGaC-3 (SEQ ID NO: 5704)

pc-1532 Objetivo: 5'-ATATAAATGTGGTCACCTGTGCAGCTG-3' (SEQ ID NO: 2378) 5'-JAJAAAJGJGGJCACCJGJGCAGCUaA-3 (SEQ ID NO: 5706)

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CC-5

pc-1533 Objetivo: 5'-TATAAATGTGGTCACCTGTGCAGCTGG-3' (SEQ ID NO: 2379)

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pc-1534 Objetivo: 5'-ATAAATGTGGTCACCTGTGCAGCTGGA-3' (SEQ ID NO: 2380) rC -3 '

5'-UAAAUGUGGUCACCUGUGCAGCUGGC (SEQ ID NO: 5708)

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pc-1535 Objetivo: 5'-TAAATGTGGTCACCTGTGCAGCTGGAA-3' (SEQ ID NO: 2381)

C-3'

5'-AAAUGUGGUCACCUGUGCAGCUGGAC (SEQ ID NO: 5709)

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pc-2348 Objetivo: 5'-CAGAGCCAATGGCTTGGAATGAGACTG-3' (SEQ ID NO: 2492)

5'-AGAGCCAAUGGCUUGGAAUGAGACUaA-3 (SEQ ID NO: 5820)

3'-UCUCGGUUACCGAACCUUACUCUGAC (SEQ ID NO: 1384)

pc-2349 Objetivo: 5'-AGAGCCAATGGCTTGGAATGAGACTGC-3' (SEQ ID NO: 2493)

5'-GAGCCAAUGGCUUGGAAUGAGACUGaC-3 (SEQ ID NO: 5821)

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^t C-3'

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5'-u c g u u c u u u u c a c u c u g g u g g a u a u aA-3 (SEQ ID NO: 5833)

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c C-5

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CC-5

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5'-GGGJGGCCACCACCCJGGJGCUGACc (SEQ ID NO: 5847)

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Pc-2511 Objetivo: 5'-GGGTGGCCACCACCCTGGTGCTGACTA-3' (SEQ ID NO: 2520) r C-3'

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Pc-2515 Objetivo: 5'-GGCCACCACCCTGGTGCTGACTATCCA-3' (SEQ ID NO: 2524) 5'-GCCACCACCCJGGJGCJGACJAUCCcA-3 (SEQ ID NO: 5852)

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Pc-2517 Objetivo: 5'-CCACCACCCTGGTGCTGACTATCCAGT-3' (SEQ ID NO: 2526)

C-3'

5'-CACCACCCJGGJGCJGACJAUCCAGC (SEQ ID NO: 5854)

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Pc-2518 Objetivo: 5'-CACCACCCTGGTGCTGACTATCCAGTT-3' (SEQ ID NO: 2527) 5'-ACCACCCJGGJGCJGACJAJCCAGUcA-3 (SEQ ID NO: 5855)

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Pc-2519 Objetivo: 5'-ACCACCCTGGTGCTGACTATCCAGTTG-3' (SEQ ID NO: 2528) 5'-CCACCCJGGJGCJGACJAJCCAGJUAC-3 (SEQ ID NO: 5856)

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Pc-2520 Objetivo: 5'-CCACCCTGGTGCTGACTATCCAGTTGA-3' (SEQ ID NO: 2529) r C-3'

5'-CACCCUGGUGCUGACUAUCCAGUUGC (SEQ ID NO: 5857)

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pc-2521 Objetivo: 5'-CACCCTGGTGCTGACTATCCAGTTGAT-3' (SEQ ID NO: 2530)

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pc-2522 Objetivo: 5'-ACCCTGGTGCTGACTATCCAGTTGATG-3' (SEQ ID NO: 2531)

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CC-5

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CC-5

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pc-2526 Objetivo: 5'-TGGTGCTGACTATCCAGTTGATGGGCT-3' (SEQ ID NO: 2535)

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pc-2528 Objetivo: 5'-GTGCTGACTATCCAGTTGATGGGCTGC-3' (SEQ ID NO: 2537)

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pc-2531 Objetivo: 5'-CTGACTATCCAGTTGATGGGCTGCCAG-3' (SEQ ID NO: 2540) 5'-UGACUAUCCAGUUGAUGGGCUGCCAaC-3 (SEQ ID NO: 5868)

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pc-2532 Objetivo: 5'-TGACTATCCAGTTGATGGGCTGCCAGA-3' (SEQ ID NO: 2541) rC -3 '

5'-GACUAUCCAGUUGAUGGGCUGCCAGc (SEQ ID NO: 5869)

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pc-2607 Objetivo: 5'-CAATCAGCTGGCCTGGTTTGATACTGA-3' (SEQ ID NO: 2552) 5'-AAJCAGCJGGCCJGGJJJGAJACUGcA-3 (SEQ ID NO: 5880)

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pc-2615 Objetivo: 5'-TGGCCTGGTTTGATACTGACCTGTAAA-3' (SEQ ID NO: 2560)

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pc-2869 Objetivo: 5'-TTTTTTGCCACAGCTTTTGCAACTTAA-3' (SEQ ID NO: 2569)

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^t C-3'

5'-CAUUAAUAGCAGCCUUUCUCUCUUUc (SEQ ID NO: 5900)

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pc-2927 Objetivo: 5'-CATTAATAGCAGCCTTTCTCTCTTTAT-3' (SEQ ID NO: 2573)

5 '-JJA A JA G C AG C C JJJC JC JC JJJA U cA-3 (SEQ ID NO: 5901)

3'-AAJJAJCGJCGGAAAGAGAGAAAUAJ g (SEQ ID NO: 1465)

pc-2929 Objetivo: 5'-TTAATAGCAGCCTTTCTCTCTTTATAC-3' (SEQ ID NO: 2574)

5 '-JJG CAJJG JG AJJG G CCJG JAG AG UcA-3 (SEQ ID NO: 5902)

'

pc-2977 Objetivo: 5'-ATTGTGATTGGCCTGTAGAGTTGCTGA-3' (SEQ ID NO: 2577)

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pc-2979 Objetivo: 5'-TGTGATTGGCCTGTAGAGTTGCTGAGA-3' (SEQ ID NO: 2578)

5'-j g a j j g g c c j g j a g a g j j g c j g a g a aA-3 (SEQ ID NO: 5906)

3'-a c j a a c c g g a c a j c j c a a c g a c j c j <- r , (SEQ ID NO: 1470)

c C-5

pc-2981 Objetivo: 5'-TGATTGGCCTGTAGAGTTGCTGAGAGG-3' (SEQ ID NO: 2579) 5'-AUUGGCCUGUAGAGUUGCUGAGAGGaA-3 (SEQ ID NO: 5907)

pc-2983 Objetivo: 5'-ATTGGCCTGTAGAGTTGCTGAGAGGGC-3' (SEQ ID NO: 2580)

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pc-2985 Objetivo: 5'-TGGCCTGTAGAGTTGCTGAGAGGGCTC-3' (SEQ ID NO: 2581)

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pc-2987 Objetivo: 5'-GCCTGTAGAGTTGCTGAGAGGGCTCGA-3' (SEQ ID NO: 2582)

5'-c u g u a g a g u u g c u g a g a g g g c u c g a aA-3 (SEQ ID NO: 5910)

3'-GACAJCJCAACGACJCJCCCGAGCJ<- r , (SEQ ID NO: 1474)

c C-5

pc-2989 Objetivo: 5'-CTGTAGAGTTGCTGAGAGGGCTCGAGG-3' (SEQ ID NO: 2583)

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Pc-3015 Objetivo: 5'-GGGTGGGCTGGTATCTCAGAAAGTGCC-3' (SEQ ID NO: 2584)

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C-3'

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t C-3'

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t C-3'

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t C-3'

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^t C-3'

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c C-5

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^t C-3'

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C-3'

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pc-3659 Objetivo: 5'-TTGTTGTAACCTGCTGTGATACGATGC-3' (SEQ ID NO: 2660) C-3'

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Pc-3710 Objetivo: 5'-AAATGGTTCAGAATTAAACTTTTAATT-3' (SEQ ID NO: 2662) 5 '-AJG G JJC AG AAJJAAAC JJJJAAJU AC-3 (SEQ ID NO: 5990)

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C-3'

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5'-u u c a g a a u u a a a c u u u u a a u u c a u u aA-3 (SEQ ID NO: 5992)

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CC-5

pc-m325 Objetivo: 5'-TTACTTGGATTCTGGAATCCATTCTGG-3' (SEQ ID NO: 2667) rC -3 '

5'-UUGACACCUCCCAAGUCCUUUAUGAC (SEQ ID NO: 5995)

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pc-m408 Objetivo: 5'-TTGACACCTCCCAAGTCCTTTATGAAT-3' (SEQ ID NO: 2668)

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C-3'

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CC-5

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3'-UACUCCUGGUCCACCAUCAAUUAUU|j c (SEQ ID NO: 1565)

pc-m723 Objetivo: 5'-ATGAGGACCAGGTGGTAGTTAATAAAG-3' (SEQ ID NO: 2674) rC -3 '

5'-JGGGJCACCAGJGGAJJCJGJACUGc (SEQ ID NO: 6002)

pc-m970 Objetivo: 5'-TGGGTCACCAGTGGATTCTGTACTGTT-3' (SEQ ID NO: 2675)

5'-ACCAGJGGAJJCJGJACJGJJCUACaA-3 (SEQ ID NO: 6003)

3'-JGGJCACCJAAGACAJGACAAGAUGc (SEQ ID NO: 1567)

pc-m976 Objetivo: 5'-ACCAGTGGATTCTGTACTGTTCTACGC-3' (SEQ ID NO: 2676)

5 '-JG G AJJCJG JACJG JJCJACG CCAUaC-3 (SEQ ID NO: 6004)

pc-m981 Objetivo: 5'-TGGATTCTGTACTGTTCTACGCCATCA-3' (SEQ ID NO: 2677) rC -3 '

5'-JGGJGGACJGCAGAAAAJGGJJGCUc (SEQ ID NO: 6005)

3'-ACCACCJGACGJCJJJJACCAACGAA (SEQ ID NO: 1569)

pc-m1066 Objetivo: 5'-TGGTGGACTGCAGAAAATGGTTGCTTT-3' (SEQ ID NO: 2678)

5'-AACGJGAAAJJCJJGGCJAJUACAAaC-3 (SEQ ID NO: 6006)

3'-JJGCACJJJAAGAACCGAJAAJGJU g (SEQ ID NO: 1570)

pc-m1106 Objetivo: 5'-AACGTGAAATTCTTGGCTATTACAACA-3' (SEQ ID NO: 2679)

5'-CCCAAGJCAGCGACJJGJUCAAAACcA-3 (SEQ ID NO: 6007)

3'-GGGJJCAGJCGCJGAACAAGJJJJGA (SEQ ID NO: 1571)

pc-m1354 Objetivo: 5'-CCCAAGTCAGCGACTTGTTCAAAACTG-3' (SEQ ID NO: 2680)

5 '-GCGACJJGJJCAAAACJG JCJJUGGcA-3 (SEQ ID NO: 6008)

pc-m1373 Objetivo: 5'-CAAAACTGTCTTTGGACTCTCAGAAAC-3' (SEQ ID NO: 2682)

5 '-CJCJCJAACCJCACJJGCAAJAAJUcA-3 (SEQ ID NO: 6010)

3'-GAGAGAUUGGAGUGAACGUUAUUAA^{u g} (SEQ ID NO: 1574)

pc-m1508 Objetivo: 5'-CTCTCTAACCTCACTTGCAATAATTAC-3' (SEQ ID NO: 2683) 5'-ACCUCACUUGCAAUAAUUACAAAAAaC-3 (SEQ ID NO: 6011)

pc-m1515 Objetivo: 5'-ACCTCACTTGCAATAATTACAAAAACA-3' (SEQ ID NO: 2684) 5'-CAGAAUGCCGUUCGCCUUCAUUAUGaC-3 (SEQ ID NO: 6012)

3'-GUCUUACGGCAAGCGGAAGUAAUACc (SEQ ID NO: 1576)

pc-m1682 Objetivo: 5'-CAGAATGCCGTTCGCCTTCATTATGGA-3' (SEQ ID NO: 2685) 5'-UCGCCUUCAUUAUGGACUGCCUGUUaC-3 (SEQ ID NO: 6013)

pc-m2226 Objetivo: 5'-CTGAGGACAAGCCACAGGATTACAAGA-3' (SEQ ID NO: 2691) 5'-GGAUGGACCCUAUGAUGGAGCAUGAaC-3 (SEQ ID NO: 6019)

3'-CCUACCUGGGAUACUACCUCGUACUc (SEQ ID NO: 1583)

pc-m2427 Objetivo: 5'-GGATGGACCCTATGATGGAGCATGAGA-3' (SEQ ID NO: 2692) r C-3'

5'-UUGAUACUGACCUGUAAAUCGUCCUC (SEQ ID NO: 6020)

pc-m2568 Objetivo: 5'-TTGATACTGACCTGTAAATCGTCCTTT-3' (SEQ ID NO: 2693) 5'-AGCCAGUGUGGGUGAAUACUUUACUaC-3 (SEQ ID NO: 6021)

3'-UCGGUCACACCCACUUAUGAAAUGAGa (SEQ ID NO: 1585)

pc-m2614 Objetivo: 5'-AGCCAGTGTGGGTGAATACTTTACTCT-3' (SEQ ID NO: 2694) 5'-UGCCACAGCUUUUGCAGCGUUAUACcA-3 (SEQ ID NO: 6022)

3'-ACGGUGUCGAAAACGUCGCAAUAUGA (SEQ ID NO: 1586)

pc-m2770 Objetivo: 5'-TGCCACAGCTTTTGCAGCGTTATACTC-3' (SEQ ID NO: 2695) 5'-GCUUUUGCAGCGUUAUACUCAGAUGcA-3 (SEQ ID NO: 6023)

3'-CGAAAACGUCGCAAUAUGAGUCUAC,j c (SEQ ID NO: 1587)

pc-m2777 Objetivo: 5'-GCTTTTGCAGCGTTATACTCAGATGAG-3' (SEQ ID NO: 2696) rC -3 '

5'-CAGCGJJAJACJCAGAJGAGUAACAc (SEQ ID NO: 6024)

3'-G JCG CAAJAJG AG JCJACJCAJJG JA (SEQ ID NO: 1588)

pc-m2784 Objetivo: 5'-CAGCGTTATACTCAGATGAGTAACATT-3' (SEQ ID NO: 2697) 5 '-AC AJJJG C JG JJJJC AAC AJJAAU AaA-3 (SEQ ID NO: 6025)

3'-JGJAAACGACAAAAGJJGJAAJJAUc (SEQ ID NO: 1589)

pc-m2806 Objetivo: 5'-ACATTTGCTGTTTTCAACATTAATAGC-3' (SEQ ID NO: 2698) 5'-AGCJGJAGJGJCJGAACGJGCAJUGcA-3 (SEQ ID NO: 6026)

3'-JCGACAJCACAGACJJGCACGJAACA (SEQ ID NO: 1590)

pc-m2850 Objetivo: 5'-AGCTGTAGTGTCTGAACGTGCATTGTG-3' (SEQ ID NO: 2699) rC -3 '

5'-GGGAACAGJCGAAGJACGCJJJJUGc (SEQ ID NO: 6027)

3'-CCCJJGJCAGCJJCAJGCGAAAAACA (SEQ ID NO: 1591)

pc-m2965 Objetivo: 5'-GGGAACAGTCGAAGTACGCTTTTTGTT-3' (SEQ ID NO: 2700) 5 '-CAG JCG AAG JACG CJJJJJG JJCUG aC-3 (SEQ ID NO: 6028)

pc-m2970 Objetivo: 5'-CAGTCGAAGTACGCTTTTTGTTCTGGT-3' (SEQ ID NO: 2701) r C-3'

5'-AAGUACGCUUUUUGUUCUGGUCCUUC (SEQ ID NO: 6029)

3'-UUCAUGCGAAAAACAAGACCAGGAAAa (SEQ ID NO: 1593)

pc-m2976 Objetivo: 5'-AAGTACGCTTTTTGTTCTGGTCCTTTT-3' (SEQ ID NO: 2702)

C-3'

5'-ACCCUAGCCUUGCUUGUUCUUUGUUC (SEQ ID NO: 6030)

3'-UGGGAUCGGAACGAACAAGAAACAA^ (SEQ ID NO: 1594)

pc-m3092 Objetivo: 5'-ACCCTAGCCTTGCTTGTTCTTTGTTTT-3' (SEQ ID NO: 2703)

C-3'

5'-AGCCUUGCUUGUUCUUUGUUUUAAUC (SEQ ID NO: 6031)

3'-UCGGAACGAACAAGAAACAAAAUUA^ (SEQ ID NO: 1595)

pc-m3097 Objetivo: 5'-AGCCTTGCTTGTTCTTTGTTTTAATAT-3' (SEQ ID NO: 2704)

C-3'

5'-UGAACCUGCUACAGCAAUUUCUGAUC (SEQ ID NO: 6032)

pc-m3439 Objetivo: 5'-GAGGTGTTATTTGAGCCTTGTTTTGGA-3' (SEQ ID NO: 2708) rC -3 '

5'-GUUAUUUGAGCCUUGUUUUGGACAGc (SEQ ID NO: 6036)

3'-CAAUAAACUCGGAACAAAACCUGUCa (SEQ ID NO: 1600)

pc-m3444 Objetivo: 5'-GTTATTTGAGCCTTGTTTTGGACAGTA-3' (SEQ ID NO: 2709)

5'-UUGAGCCUUGUUUUGGACAGUAUACaC-3 (SEQ ID NO: 6037)

3'-AACUCGGAACAAAACCUGUCAUAUGg (SEQ ID NO: 1601)

pc-m3449 Objetivo: 5'-TTGAGCCTTGTTTTGGACAGTATACCA-3' (SEQ ID NO: 2710)

5'-UUCAACAGAUGCGGUUAUAGAAAUGaC-3 (SEQ ID NO: 6038)

3'-AAGUUGUCUACGCCAAUAUCUUUACC (SEQ ID NO: 1602)

pc-m3522 Objetivo: 5'-TTCAACAGATGCGGTTATAGAAATGGT-3' (SEQ ID NO: 2711) r C-3'

5'-CGGUUAUAGAAAUGGUUCAGAAUUAC (SEQ ID NO: 6039)

3'-GCCAAUAUCUUUACCAAGUCUUAAUU (SEQ ID NO: 1603)

U-5'

pc-m3533 Objetivo: 5'-CGGTTATAGAAATGGTTCAGAATTAAA-3' (SEQ ID NO: 2712) C-3'

5'-AUAGAAAUGGUUCAGAAUUAAACUUC (SEQ ID NO: 6040)

pc-m3538 Objetivo: 5'-ATAGAAATGGTTCAGAATTAAACTTTT-3' (SEQ ID NO: 2713)

Tabla 8: Agentes de DsiRNA anti-p-catenina, dúplex romos

5'-CCCUGAGGGUAUUUGAAGUAUACCAUA-3' (SEQ ID NO: 6662)

3'-GGGACUCCCAUAAACUUCAUAUGGUAU-5' (SEQ ID NO: 1117)

pc-240 Objetivo: 5'-CCCTGAGGGTATTTGAAGTATACCATA-3' (SEQ ID NO: 2226)

5'-GAGGGUAUUUGAAGUAUACCAUACAAC-3' (SEQ ID NO: 6663)

3'-CUCCCAUAAACUUCAUAUGGUAUGUUG-5' (SEQ ID NO: 1118)

pc-244 Objetivo: 5'-GAGGGTATTTGAAGTATACCATACAAC-3' (SEQ ID NO: 2227)

5'-UGAAGUAUACCAUACAACUGUUUUGAA-3' (SEQ ID NO: 6664)

3'-ACUUCAUAUGGUAUGUUGACAAAACUU-5'(SEQ ID NO: 1119)

pc-253 Objetivo: 5'-TGAAGTATACCATACAACTGTTTTGAA-3' (SEQ ID NO: 2228)

5'-AUACCAUACAACUGUUUUGAAAAUCCA-3' (SEQ ID NO: 6665)

3'-UAUGGUAUGUUGACAAAACUUUUAGGU-5' (SEQ ID NO: 1120)

pc-259 Objetivo: 5'-ATACCATACAACTGTTTTGAAAATCCA-3' (SEQ ID NO: 2229)

5'-AUACAACUGUUUUGAAAAUCCAGCGUG-3' (SEQ ID NO: 6666)

3'-UAUGUUGACAAAACUUUUAGGUCGCAC-5' (SEQ ID NO: 1121)

pc-264 Objetivo: 5'-ATACAACTGTTTTGAAAATCCAGCGTG-3' (SEQ ID NO: 2230)

5'-CAGGGAUUUUCUCAGUCCUUCACUCAA-3' (SEQ ID NO: 6667)

3'-GUCCCUAAAAGAGUCAGGAAGUGAGUU-5' (SEQ ID NO: 1122)

pc-496 Objetivo: 5'-CAGGGATTTTCTCAGTCCTTCACTCAA-3' (SEQ ID NO: 2231)

5'-CACUCAAGAACAAGUAGCUGAUAUUGA-3' (SEQ ID NO: 6668)

3'-GUGAGUUCUUGUUCAUCGACUAUAACU-5' (SEQ ID NO: 1123)

pc-516 Objetivo: 5'-CACTCAAGAACAAGTAGCTGATATTGA-3' (SEQ ID NO: 2232)

5'-AGAACAAGUAGCUGAUAUUGAUGGACA-3' (SEQ ID NO: 6669)

3'-UCUUGUUCAUCGACUAUAACUACCUGU-5' (SEQ ID NO: 1124)

pc-522 Objetivo: 5'-AGAACAAGTAGCTGATATTGATGGACA-3' (SEQ ID NO: 2233) 5'-AACAAGUAGCUGAUAUUGAUGGACAGU-3' (SEQ ID NO: 6670)

3'-UUGUUCAUCGACUAUAACUACCUGUCA-5' (SEQ ID NO: 1125)

pc-524 Objetivo: 5'-AACAAGTAGCTGATATTGATGGACAGT-3' (SEQ ID NO: 2234)

5'-UGAUGGACAGUAUGCAAUGACUCGAGC-3' (SEQ ID NO: 6671)

3'-ACUACCUGUCAUACGUUACUGAGCUCG-5' (SEQ ID NO: 1126)

pc-540 Objetivo: 5'-TGATGGACAGTATGCAATGACTCGAGC-3' (SEQ ID NO: 2235)

5'-UGCUAUGUUCCCUGAGACAUUAGAUGA-3' (SEQ ID NO: 6672)

3'-ACGAUACAAGGGACUCUGUAAUCUACU-5' (SEQ ID NO: 1127)

pc-582 Objetivo: 5'-TGCTATGTTCCCTGAGACATTAGATGA-3' (SEQ ID NO: 2236)

5'-UGCUGAAACAUGCAGUUGUAAACUUGA-3' (SEQ ID NO: 6673)

3'-ACGACUUUGUACGUCAACAUUUGAACU-5' (SEQ ID NO: 1128)

pc-686 Objetivo: 5'-TGCTGAAACATGCAGTTGTAAACTTGA-3' (SEQ ID NO: 2237)

5'-AACAUGCAGUUGUAAACUUGAUUAACU-3' (SEQ ID NO: 6674)

3'-UUGUACGUCAACAUUUGAACUAAUUGA-5'(SEQ ID NO: 1129)

pc-692 Objetivo: 5'-AACATGCAGTTGTAAACTTGATTAACT-3' (SEQ ID NO: 2238)

5'-GCAGUUGUAAACUUGAUUAACUAUCAA-3' (SEQ ID NO: 6675)

3'-CGUCAACAUUUGAACUAAUUGAUAGUU-5'(SEQ ID NO: 1130)

pc-697 Objetivo: 5'-GCAGTTGTAAACTTGATTAACTATCAA-3' (SEQ ID NO: 2239) 5'-ACUUGAUUAACUAUCAAGAUGAUGCAG-3' (SEQ ID NO: 6676)

3'-UGAACUAAUUGAUAGUUCUACUACGUC-5' (SEQ ID NO: 1131)

pc-707 Objetivo: 5'-ACTTGATTAACTATCAAGATGATGCAG-3' (SEQ ID NO: 2240) 5'-CCCUGAACUGACAAAACUGCUAAAUGA-3' (SEQ ID NO: 6677)

3'-GGGACUUGACUGUUUUGACGAUUUACU-5' (SEQ ID NO: 1132)

pc-753 Objetivo: 5'-CCCTGAACTGACAAAACTGCTAAATGA-3' (SEQ ID NO: 2241) 5'-UCAGAUGGUGUCUGCUAUUGUACGUAC-3' (SEQ ID NO: 6678)

3'-AGUCUACCACAGACGAUAACAUGCAUG-5' (SEQ ID NO: 1133)

pc-870 Objetivo: 5'-TCAGATGGTGTCTGCTATTGTACGTAC-3' (SEQ ID NO: 2242) 5'-GUACGUACCAUGCAGAAUACAAAUGAU-3' (SEQ ID NO: 6679)

3'-CAUGCAUGGUACGUCUUAUGUUUACUA-5' (SEQ ID NO: 1134)

pc-889 Objetivo: 5'-GTACGTACCATGCAGAATACAAATGAT-3' (SEQ ID NO: 2243) 5'-AUUACAACUCUCCACAACCUUUUAUUA-3' (SEQ ID NO: 6680)

3'-UAAUGUUGAGAGGUGUUGGAAAAUAAU-5' (SEQ ID NO: 1135)

pc-1060 Objetivo: 5-ATTACAACTCTCCACAACCTTTTATTA-3' (SEQ ID NO: 2244) 5'-AACUCUCCACAACCUUUUAUUACAUCA-3' (SEQ ID NO: 6681)

3'-UUGAGAGGUGUUGGAAAAUAAUGUAGU-5' (SEQ ID NO: 1136)

pc-1065 Objetivo: 5'-AACTCTCCACAACCTTTTATTACATCA-3' (SEQ ID NO: 2245) 5'-UCCACAACCUUUUAUUACAUCAAGAAG-3' (SEQ ID NO: 6682)

3'-AGGUGUUGGAAAAUAAUGUAGUUCUUC-5' (SEQ ID NO: 1137)

pc-1070 Objetivo: 5'-TCCACAACCTTTTATTACATCAAGAAG-3' (SEQ ID NO: 2246) 5'-ACCUUUUAUUACAUCAAGAAGGAGCUA-3' (SEQ ID NO: 6683)

3'-UGGAAAAUAAUGUAGUUCUUCCUCGAU-5' (SEQ ID NO: 1138)

pc-1076 Objetivo: 5'-ACCTTTTATTACATCAAGAAGGAGCTA-3' (SEQ ID NO: 2247) 5'-ACAAAACAAAUGUUAAAUUCUUGGCUA-3' (SEQ ID NO: 6684)

3'-UGUUUUGUUUACAAUUUAAGAACCGAU-5' (SEQ ID NO: 1139)

pc-1154 Objetivo: 5'-ACAAAACAAATGTTAAATTCTTGGCTA-3' (SEQ ID NO: 2248) 5'-AUUACGACAGACUGCCUUCAAAUUUUA-3' (SEQ ID NO: 6685)

3-UAAUGCUGUCUGACGGAAGUUUAAAAU-5' (SEQ ID NO: 1140)

pc-1180 Objetivo: 5'-ATTACGACAGACTGCCTTCAAATTTTA-3' (SEQ ID NO: 2249) 5-GACAGACUGCCUUCAAAUUUUAGCUUA-3' (SEQ ID NO: 6686)

3'-CUGUCUGACGGAAGUUUAAAAUCGAAU-5' (SEQ ID NO: 1141)

pc-1185 Objetivo: 5'-GACAGACTGCCTTCAAATTTTAGCTTA-3' (SEQ ID NO: 2250) 5'-AGCUUUAGUAAAUAUAAUGAGGACCUA-3' (SEQ ID NO: 6687)

3'-UCGAAAUCAUUUAUAUUACUCCUGGAU-5'(SEQ ID NO: 1142)

pc-1260 Objetivo: 5'-AGCTTTAGTAAATATAATGAGGACCTA-3' (SEQ ID NO: 2251) 5'-GAAAAACUACUGUGGACCACAAGCAGA-3' (SEQ ID NO: 6688)

3-CUUUUUGAUGACACCUGGUGUUCGUCU-5' (SEQ ID NO: 1143)

pc-1294 Objetivo: 5'-GAAAAACTACTGTGGACCACAAGCAGA-3' (SEQ ID NO: 2252) 5'-CAAGUCAACGUCUUGUUCAGAACUGUC-3' (SEQ ID NO: 6689)

3'-GUUCAGUUGCAGAACAAGUCUUGACAG-5' (SEQ ID NO: 1144)

pc-1412 Objetivo: 5'-CAAGTCAACGTCTTGTTCAGAACTGTC-3' (SEQ ID NO: 2253) 5'-AACGUCUUGUUCAGAACUGUCUUUGGA-3' (SEQ ID NO: 6690)

3-UUGCAGAACAAGUCUUGACAGAAACCU-5' (SEQ ID NO: 1145)

pc-1418 Objetivo: 5'-AACGTCTTGTTCAGAACTGTCTTTGGA-3' (SEQ ID NO: 2254) 5'-CUUGUUCAGAACUGUCUUUGGACUCUC-3' (SEQ ID NO: 6691)

3-GAACAAGUCUUGACAGAAACCUGAGAG-5' (SEQ ID NO: 1146)

pc-1423 Objetivo: 5-CTTGTTCAGAACTGTCTTTGGACTCTC-3' (SEQ ID NO: 2255) 5'-UGGGUUCAGAUGAUAUAAAUGUGGUCA-3' (SEQ ID NO: 6692)

3'-ACCCAAGUCUACUAUAUUUACACCAGU-5' (SEQ ID NO: 1147)

pc-1520 Objetivo: 5'-TGGGTTCAGATGATATAAATGTGGTCA-3' (SEQ ID NO: 2256) 5'-AUUCUUUCUAACCUCACUUGCAAUAAU-3' (SEQ ID NO: 6693)

3'-UAAGAAAGAUUGGAGUGAACGUUAUUA-5' (SEQ ID NO: 1148)

pc-1561 Objetivo: 5'-ATTCTTTCTAACCTCACTTGCAATAAT-3' (SEQ ID NO: 2257) 5'-ACCUCACUUGCAAUAAUUAUAAGAACA-3' (SEQ ID NO: 6694)

3'-UGGAGUGAACGUUAUUAAUAUUCUUGU-5' (SEQ ID NO: 1149)

pc-1571 Objetivo: 5'-ACCTCACTTGCAATAATTATAAGAACA-3' (SEQ ID NO: 2258) 5'-UGCAAUAAUUAUAAGAACAAGAUGAUG-3' (SEQ ID NO: 6695)

3'-ACGUUAUUAAUAUUCUUGUUCUACUAC-5'(SEQ ID NO: 1150)

pc-1579 Objetivo: 5'-TGCAATAATTATAAGAACAAGATGATG-3' (SEQ ID NO: 2259) 5'-UGGUAUAGAGGCUCUUGUGCGUACUGU-3' (SEQ ID NO: 6696)

3'-ACCAUAUCUCCGAGAACACGCAUGACA-5' (SEQ ID NO: 1151)

pc-1620 Objetivo: 5'-TGGTATAGAGGCTCTTGTGCGTACTGT-3' (SEQ ID NO: 2260) 5'-AAGGCUACUGUUGGAUUGAUUCGAAAU-3' (SEQ ID NO: 6697)

3'-UUCCGAUGACAACCUAACUAAGCUUUA-5' (SEQ ID NO: 1152)

pc-1816 Objetivo: 5'-AAGGCTACTGTTGGATTGATTCGAAAT-3' (SEQ ID NO: 2261) 5'-CGCAUGGAAGAAAUAGUUGAAGGUUGU-3' (SEQ ID NO: 6698)

3'-GCGUACCUUCUUUAUCAACUUCCAACA-5' (SEQ ID NO: 1153)

pc-1987 Objetivo: 5'-CGCATGGAAGAAATAGTTGAAGGTTGT-3' (SEQ ID NO: 2262) 5'-CAUGGAAGAAAUAGUUGAAGGUUGUAC-3' (SEQ ID NO: 6699)

3'-GUACCUUCUUUAUCAACUUCCAACAUG-5'(SEQ ID NO: 1154)

pc-1989 Objetivo: 5'-CATGGAAGAAATAGTTGAAGGTTGTAC-3' (SEQ ID NO: 2263) 5'-CCAUUGAAAACAUCCAAAGAGUAGCUG-3' (SEQ ID NO: 6700)

3'-GGUAACUUUUGUAGGUUUCUCAUCGAC-5' (SEQ ID NO: 1155)

pc-2111 Objetivo: 5'-CCATTGAAAACATCCAAAGAGTAGCTG-3' (SEQ ID NO: 2264) 5'-CUGAGGACAAGCCACAAGAUUACAAGA-3' (SEQ ID NO: 6701)

3'-GACUCCUGUUCGGUGUUCUAAUGUUCU-5' (SEQ ID NO: 1156)

pc-2282 Objetivo: 5'-CTGAGGACAAGCCACAAGATTACAAGA-3' (SEQ ID NO: 2265) 5'-UUGAUACUGACCUGUAAAUCAUCCUUU-3' (SEQ ID NO: 6702)

3'-AACUAUGACUGGACAUUUAGUAGGAAA-5' (SEQ ID NO: 1157)

pc-2624 Objetivo: 5'-TTGATACTGACCTGTAAATCATCCTTT-3' (SEQ ID NO: 2266) 5'-CUUUAGGUAAGAAGUUUUAAAAAGCCA-3' (SEQ ID NO: 6703)

3'-GAAAUCCAUUCUUCAAAAUUUUUCGGU-5'(SEQ ID NO: 1158)

pc-2647 Objetivo: 5'-CTTTAGGTAAGAAGTTTTAAAAAGCCA-3' (SEQ ID NO: 2267) 5'-AACAGGUAUAUACUUUGAAAGGAGAUG-3' (SEQ ID NO: 6704)

3'-UUGUCCAUAUAUGAAACUUUCCUCUAC-5' (SEQ ID NO: 1159)

pc-2770 Objetivo: 5'-AACAGGTATATACTTTGAAAGGAGATG-3' (SEQ ID NO: 2268) 5'-UGGAAGUUAUUAACUUUAAUGUUUUUU-3' (SEQ ID NO: 6705)

3'-ACCUUCAAUAAUUGAAAUUACAAAAAA-5' (SEQ ID NO: 1160)

pc-2848 Objetivo: 5'-TGGAAGTTATTAACTTTAATGTTTTTT-3' (SEQ ID NO: 2269) 5'-UGCCACAGCUUUUGCAACUUAAUACUC-3' (SEQ ID NO: 6706)

3'-ACGGUGUCGAAAACGUUGAAUUAUGAG-5' (SEQ ID NO: 1161)

pc-2874 Objetivo: 5'-TGCCACAGCTTTTGCAACTTAATACTC-3' (SEQ ID NO: 2270) 5'-AACAUUUGCUGUUUUAAACAUUAAUAG-3' (SEQ ID NO: 6707)

3'-UUGUAAACGACAAAAUUUGUAAUUAUC-5' (SEQ ID NO: 1162)

pc-2909 Objetivo: 5'-AACATTTGCTGTTTTAAACATTAATAG-3' (SEQ ID NO: 2271) 5-AACAAUUGAAGUAAACUUUUUGUUCUG-3' (SEQ ID NO: 6708)

3'-UUGUUAACUUCAUUUGAAAAACAAGAC-5' (SEQ ID NO: 1163)

pc-3074 Objetivo: 5'-AACAATTGAAGTAAACTTTTTGTTCTG-3' (SEQ ID NO: 2272) 5-AAACCCUAGCCUUGCUUGUUAAAUUUU-3' (SEQ ID NO: 6709)

3'-UUUGGGAUCGGAACGAACAAUUUAAAA-5' (SEQ ID NO: 1164)

pc-3197 Objetivo: 5'-AAACCCTAGCCTTGCTTGTTAAATTTT-3' (SEQ ID NO: 2273) 5'-UAGCCUUGCUUGUUAAAUUUUUUUUUU-3' (SEQ ID NO: 6710)

3-AUCGGAACGAACAAUUUAAAAAAAAAA-5' (SEQ ID NO: 1165)

pc-3203 Objetivo: 5'-TAGCCTTGCTTGTTAAATTTTTTTTTT-3' (SEQ ID NO: 2274) 5'-UUGAAGUAGCUCUUUUUUUUUUUUUUU-3' (SEQ ID NO: 6711)

3-AACUUCAUCGAGAAAAAAAAAAAAAAA-5' (SEQ ID NO: 1166)

pc-3273 Objetivo: 5'-TTGAAGTAGCTCTTTTTTTTTTTTTTT-3' (SEQ ID NO: 2275) 5'-UCGUAGUGUUAAGUUAUAGUGAAUACU-3' (SEQ ID NO: 6712)

3-AGCAUCACAAUUCAAUAUCACUUAUGA-5' (SEQ ID NO: 1167)

pc-3333 Objetivo: 5'-TCGTAGTGTTAAGTTATAGTGAATACT-3' (SEQ ID NO: 2276) 5'-UAGUGAAUACUGCUACAGCAAUUUCUA-3' (SEQ ID NO: 6713)

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pc-2508 Objetivo: 5'-GATGGGTGGCCACCACCCTGGTGCTGA-3' (SEQ ID NO: 2517) 5'-AUGGGUGGCCACCACCCUGGUGCUGAC-3' (SEQ ID NO: 6954)

3'-UACCCACCGGUGGUGGGACCACGACUG-5' (SEQ ID NO: 1409)

pc-2509 Objetivo: 5'-ATGGGTGGCCACCACCCTGGTGCTGAC-3' (SEQ ID NO: 2518) 5'-UGGGUGGCCACCACCCUGGUGCUGACU-3' (SEQ ID NO: 6955)

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pc-2985 Objetivo: 5'-TGGCCTGTAGAGTTGCTGAGAGGGCTC-3' (SEQ ID NO: 2581) 5'-GCCUGUAGAGUUGCUGAGAGGGCUCGA-3' (SEQ ID NO: 7018)

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pc-2987 Objetivo: 5'-GCCTGTAGAGTTGCTGAGAGGGCTCGA-3' (SEQ ID NO: 2582) 5'-CUGUAGAGUUGCUGAGAGGGCUCGAGG-3' (SEQ ID NO: 7019)

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pc-2989 Objetivo: 5'-CTGTAGAGTTGCTGAGAGGGCTCGAGG-3' (SEQ ID NO: 2583) 5'-GGGUGGGCUGGUAUCUCAGAAAGUGCC-3' (SEQ ID NO: 7020)

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Pc-3015 Objetivo: 5'-GGGTGGGCTGGTATCTCAGAAAGTGCC-3' (SEQ ID NO: 2584) 5'-GUGGGCUGGUAUCUCAGAAAGUGCCUG-3' (SEQ ID NO: 7021)

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Pc-3017 Objetivo: 5'-GTGGGCTGGTATCTCAGAAAGTGCCTG-3' (SEQ ID NO: 2585) 5'-GGGCUGGUAUCUCAGAAAGUGCCUGAC-3' (SEQ ID NO: 7022)

3'-CCCGACCAUAGAGUCUUUCACGGACUG-5' (SEQ ID NO: 1477)

Pc-3019 Objetivo: 5'-GGGCTGGTATCTCAGAAAGTGCCTGAC-3' (SEQ ID NO: 2586) 5'-GCUGGUAUCUCAGAAAGUGCCUGACAC-3' (SEQ ID NO: 7023)

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Pc-3021 Objetivo: 5'-GCTGGTATCTCAGAAAGTGCCTGACAC-3' (SEQ ID NO: 2587) 5'-ACACUAACCAAGCUGAGUUUCCUAUGG-3' (SEQ ID NO: 7024)

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Pc-3046 Objetivo: 5'-ACACTAACCAAGCTGAGTTTCCTATGG-3' (SEQ ID NO: 2588) 5'-ACUAACCAAGCUGAGUUUCCUAUGGGA-3' (SEQ ID NO: 7025)

3'-UGAUUGGUUCGACUCAAAGGAUACCCU-5' (SEQ ID NO: 1480)

Pc-3048 Objetivo: 5'-ACTAACCAAGCTGAGTTTCCTATGGGA-3' (SEQ ID NO: 2589) 5'-UAACCAAGCUGAGUUUCCUAUGGGAAC-3' (SEQ ID NO: 7026)

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pc-3050 Objetivo: 5'-TAACCAAGCTGAGTTTCCTATGGGAAC-3' (SEQ ID NO: 2590) 5'-ACCAAGCUGAGUUUCCUAUGGGAACAA-3' (SEQ ID NO: 7027)

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pc-3052 Objetivo: 5'-ACCAAGCTGAGTTTCCTATGGGAACAA-3' (SEQ ID NO: 2591) 5'-CAAGCUGAGUUUCCUAUGGGAACAAUU-3' (SEQ ID NO: 7028)

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pc-m981 Objetivo: 5'-TGGATTCTGTACTGTTCTACGCCATCA-3' (SEQ ID NO: 2677) 5-UGGUGGACUGCAGAAAAUGGUUGCUUU-3' (SEQ ID NO: 7114)

3'-ACCACCUGACGUCUUUUACCAACGAAA-5' (SEQ ID NO: 1569)

pc-m1066 Objetivo: 5'-TGGTGGACTGCAGAAAATGGTTGCTTT-3' (SEQ ID NO: 2678) 5'-AACGUGAAAUUCUUGGCUAUUACAACA-3' (SEQ ID NO: 7115)

3-UUGCACUUUAAGAACCGAUAAUGUUGU-5' (SEQ ID NO: 1570)

pc-m1106 Objetivo: 5'-AACGTGAAATTCTTGGCTATTACAACA-3' (SEQ ID NO: 2679) 5'-CCCAAGUCAGCGACUUGUUCAAAACUG-3' (SEQ ID NO: 7116)

3'-GGGUUCAGUCGCUGAACAAGUUUUGAC-5' (SEQ ID NO: 1571)

pc-m1354 Objetivo: 5'-CCCAAGTCAGCGACTTGTTCAAAACTG-3' (SEQ ID NO: 2680) 5'-GCGACUUGUUCAAAACUGUCUUUGGAC-3' (SEQ ID NO: 7117)

3-CGCUGAACAAGUUUUGACAGAAACCUG-5' (SEQ ID NO: 1572)

pc-m1363 Objetivo: 5'-GCGACTTGTTCAAAACTGTCTTTGGAC-3' (SEQ ID NO: 2681) 5'-CAAAACUGUCUUUGGACUCUCAGAAAC-3' (SEQ ID NO: 7118)

3'-GUUUUGACAGAAACCUGAGAGUCUUUG-5' (SEQ ID NO: 1573)

pc-m1373 Objetivo: 5'-CAAAACTGTCTTTGGACTCTCAGAAAC-3' (SEQ ID NO: 2682) 5'-CUCUCUAACCUCACUUGCAAUAAUUAC-3' (SEQ ID NO: 7119)

3'-GAGAGAUUGGAGUGAACGUUAUUAAUG-5' (SEQ ID NO: 1574)

pc-m1508 Objetivo: 5'-CTCTCTAACCTCACTTGCAATAATTAC-3' (SEQ ID NO: 2683) 5'-ACCUCACUUGCAAUAAUUACAAAAACA-3' (SEQ ID NO: 7120)

3-UGGAGUGAACGUUAUUAAUGUUUUUGU-5' (SEQ ID NO: 1575)

pc-m1515 Objetivo: 5'-ACCTCACTTGCAATAATTACAAAAACA-3' (SEQ ID NO: 2684) 5'-CAGAAUGCCGUUCGCCUUCAUUAUGGA-3' (SEQ ID NO: 7121)

3'-GUCUUACGGCAAGCGGAAGUAAUACCU-5' (SEQ ID NO: 1576)

pc-m1682 Objetivo: 5'-CAGAATGCCGTTCGCCTTCATTATGGA-3' (SEQ ID NO: 2685) 5'-UCGCCUUCAUUAUGGACUGCCUGUUGU-3' (SEQ ID NO: 7122)

3'-AGCGGAAGUAAUACCUGACGGACAACA-5' (SEQ ID NO: 1577)

pc-m1693 Objetivo: 5'-TCGCCTTCATTATGGACTGCCTGTTGT-3' (SEQ ID NO: 2686) 5'-UUCAUUAUGGACUGCCUGUUGUGGUUA-3' (SEQ ID NO: 7123)

3-AAGUAAUACCUGACGGACAACACCAAU-5' (SEQ ID NO: 1578)

pc-m1698 Objetivo: 5'-TTCATTATGGACTGCCTGTTGTGGTTA-3' (SEQ ID NO: 2687) 5'-UGGACUGCCUGUUGUGGUUAAACUCCU-3' (SEQ ID NO: 7124)

3'-ACCUGACGGACAACACCAAUUUGAGGA-5' (SEQ ID NO: 1579)

pc-m1705 Objetivo: 5'-TGGACTGCCTGTTGTGGTTAAACTCCT-3' (SEQ ID NO: 2688) 5'-GCAACUGUUGGAUUGAUUCGAAACCUU-3' (SEQ ID NO: 7125)

3-CGUUGACAACCUAACUAAGCUUUGGAA-5' (SEQ ID NO: 1580)

pc-m1763 Objetivo: 5'-GCAACTGTTGGATTGATTCGAAACCTT-3' (SEQ ID NO: 2689) 5'-CCGAGGACUCAAUACCAUUCCAUUGUU-3' (SEQ ID NO: 7126)

3-GGCUCCUGAGUUAUGGUAAGGUAACAA-5' (SEQ ID NO: 1581)

pc-m2008 Objetivo: 5'-CCGAGGACTCAATACCATTCCATTGTT-3' (SEQ ID NO: 2690) 5'-CUGAGGACAAGCCACAGGAUUACAAGA-3' (SEQ ID NO: 7127)

3'-GACUCCUGUUCGGUGUCCUAAUGUUCU-5' (SEQ ID NO: 1582)

pc-m2226 Objetivo: 5'-CTGAGGACAAGCCACAGGATTACAAGA-3' (SEQ ID NO: 2691) 5'-GGAUGGACCCUAUGAUGGAGCAUGAGA-3' (SEQ ID NO: 7128)

3'-CCUACCUGGGAUACUACCUCGUACUCU-5' (SEQ ID NO: 1583)

pc-m2427 Objetivo: 5'-GGATGGACCCTATGATGGAGCATGAGA-3' (SEQ ID NO: 2692) 5-UUGAUACUGACCUGUAAAUCGUCCUUU-3' (SEQ ID NO: 7129)

3'-AACUAUGACUGGACAUUUAGCAGGAAA-5' (SEQ ID NO: 1584)

pc-m2568 Objetivo: 5-TTGATACTGACCTGTAAATCGTCCTTT-3' (SEQ ID NO: 2693) 5'-AGCCAGUGUGGGUGAAUACUUUACUCU-3' (SEQ ID NO: 7130)

3'-UCGGUCACACCCACUUAUGAAAUGAGA-5' (SEQ ID NO: 1585)

pc-m2614 Objetivo: 5'-AGCCAGTGTGGGTGAATACTTTACTCT-3' (SEQ ID NO: 2694) 5'-UGCCACAGCUUUUGCAGCGUUAUACUC-3' (SEQ ID NO: 7131)

3'-ACGGUGUCGAAAACGUCGCAAUAUGAG-5' (SEQ ID NO: 1586)

pc-m2770 Objetivo: 5'-TGCCACAGCTTTTGCAGCGTTATACTC-3' (SEQ ID NO: 2695) 5'-GCUUUUGCAGCGUUAUACUCAGAUGAG-3' (SEQ ID NO: 7132)

3-CGAAAACGUCGCAAUAUGAGUCUACUC-5' (SEQ ID NO: 1587)

pc-m2777 Objetivo: 5'-GCTTTTGCAGCGTTATACTCAGATGAG-3' (SEQ ID NO: 2696) 5'-CAGCGUUAUACUCAGAUGAGUAACAUU-3' (SEQ ID NO: 7133)

3-GUCGCAAUAUGAGUCUACUCAUUGUAA-5' (SEQ ID NO: 1588)

pc-m2784 Objetivo: 5'-CAGCGTTATACTCAGATGAGTAACATT-3' (SEQ ID NO: 2697) 5'-ACAUUUGCUGUUUUCAACAUUAAUAGC-3' (SEQ ID NO: 7134)

3-UGUAAACGACAAAAGUUGUAAUUAUCG-5' (SEQ ID NO: 1589)

pc-m2806 Objetivo: 5'-ACATTTGCTGTTTTCAACATTAATAGC-3' (SEQ ID NO: 2698) 5'-AGCUGUAGUGUCUGAACGUGCAUUGUG-3' (SEQ ID NO: 7135)

3'-UCGACAUCACAGACUUGCACGUAACAC-5' (SEQ ID NO: 1590)

pc-m2850 Objetivo: 5'-AGCTGTAGTGTCTGAACGTGCATTGTG-3' (SEQ ID NO: 2699) 5-GGGAACAGUCGAAGUACGCUUUUUGUU-3' (SEQ ID NO: 7136)

3'-CCCUUGUCAGCUUCAUGCGAAAAACAA-5' (SEQ ID NO: 1591)

pc-m2965 Objetivo: 5'-GGGAACAGTCGAAGTACGCTTTTTGTT-3' (SEQ ID NO: 2700) 5-CAGUCGAAGUACGCUUUUUGUUCUGGU-3' (SEQ ID NO: 7137)

3'-GUCAGCUUCAUGCGAAAAACAAGACCA-5' (SEQ ID NO: 1592)

pc-m2970 Objetivo: 5'-CAGTCGAAGTACGCTTTTTGTTCTGGT-3' (SEQ ID NO: 2701) 5-AAGUACGCUUUUUGUUCUGGUCCUUUU-3' (SEQ ID NO: 7138)

3'-UUCAUGCGAAAAACAAGACCAGGAAAA-5' (SEQ ID NO: 1593)

pc-m2976 Objetivo: 5'-AAGTACGCTTTTTGTTCTGGTCCTTTT-3' (SEQ ID NO: 2702) 5-ACCCUAGCCUUGCUUGUUCUUUGUUUU-3' (SEQ ID NO: 7139)

3'-UGGGAUCGGAACGAACAAGAAACAAAA-5' (SEQ ID NO: 1594)

pc-m3092 Objetivo: 5'-ACCCTAGCCTTGCTTGTTCTTTGTTTT-3' (SEQ ID NO: 2703) 5-AGCCUUGCUUGUUCUUUGUUUUAAUAU-3' (SEQ ID NO: 7140)

3'-UCGGAACGAACAAGAAACAAAAUUAUA-5' (SEQ ID NO: 1595)

pc-m3097 Objetivo: 5'-AGCCTTGCTTGTTCTTTGTTTTAATAT-3' (SEQ ID NO: 2704) 5'-UGAACCUGCUACAGCAAUUUCUGAUUU-3' (SEQ ID NO: 7141)

3'-ACUUGGACGAUGUCGUUAAAGACUAAA-5' (SEQ ID NO: 1596)

pc-m3198 Objetivo: 5'-TGAACCTGCTACAGCAATTTCTGATTT-3' (SEQ ID NO: 2705) 5'-UACAGCAAUUUCUGAUUUCUAAGAACC-3' (SEQ ID NO: 7142)

3'-AUGUCGUUAAAGACUAAAGAUUCUUGG-5' (SEQ ID NO: 1597)

pc-m3207 Objetivo: 5'-TACAGCAATTTCTGATTTCTAAGAACC-3' (SEQ ID NO: 2706) 5'-CAGUAAGAGGUGUUAUUUGAGCCUUGU-3' (SEQ ID NO: 7143)

3'-GUCAUUCUCCACAAUAAACUCGGAACA-5' (SEQ ID NO: 1598)

pc-m3433 Objetivo: 5'-CAGTAAGAGGTGTTATTTGAGCCTTGT-3' (SEQ ID NO: 2707) 5'-GAGGUGUUAUUUGAGCCUUGUUUUGGA-3' (SEQ ID NO: 7144)

3'-CUCCACAAUAAACUCGGAACAAAACCU-5' (SEQ ID NO: 1599)

pc-m3439 Objetivo: 5'-GAGGTGTTATTTGAGCCTTGTTTTGGA-3' (SEQ ID NO: 2708) 5'-GUUAUUUGAGCCUUGUUUUGGACAGUA-3' (SEQ ID NO: 7145)

3'-CAAUAAACUCGGAACAAAACCUGUCAU-5' (SEQ ID NO: 1600)

pc-m3444 Objetivo: 5'-GTTATTTGAGCCTTGTTTTGGACAGTA-3' (SEQ ID NO: 2709) 5'-UUGAGCCUUGUUUUGGACAGUAUACCA-3' (SEQ ID NO: 7146)

3'-AACUCGGAACAAAACCUGUCAUAUGGU-5' (SEQ ID NO: 1601)

pc-m3449 Objetivo: 5'-TTGAGCCTTGTTTTGGACAGTATACCA-3' (SEQ ID NO: 2710) 5'-UUCAACAGAUGCGGUUAUAGAAAUGGU-3' (SEQ ID NO: 7147)

3'-AAGUUGUCUACGCCAAUAUCUUUACCA-5' (SEQ ID NO: 1602)

pc-m3522 Objetivo: 5'-TTCAACAGATGCGGTTATAGAAATGGT-3' (SEQ ID NO: 2711) 5'-CGGUUAUAGAAAUGGUUCAGAAUUAAA-3' (SEQ ID NO: 7148)

3'-GCCAAUAUCUUUACCAAGUCUUAAUUU-5' (SEQ ID NO: 1603)

pc-m3533 Objetivo: 5'-CGGTTATAGAAATGGTTCAGAATTAAA-3' (SEQ ID NO: 2712) 5'-AUAGAAAUGGUUCAGAAUUAAACUUUU-3' (SEQ ID NO: 7149)

3'-UAUCUUUACCAAGUCUUAAUUUGAAAA-5' (SEQ ID NO: 1604)

pc-m3538 Objetivo: 5'-ATAGAAATGGTTCAGAATTAAACTTTT-3' (SEQ ID NO: 2713) Tabla 9: DsiRNAs anti-p-catenina seleccionados adicionales, dúplex 25/27meros

5'-UGUAUGGUAUACUUCAAAUACCCtc-3' (SEQ ID NO: 496)

3'-CAACAUACCAUAUGAAGUUUAUGGGAG-5' (SEQ ID NO: 1605)

pc-244 Objetivo: 5'-GTTGTATGGTATACTTCAAATACCCTC-3' (SEQ ID NO: 2714)

5'-AAACAGUUGUAUGGUAUACUUCAaa-3' (SEQ ID NO: 497)

3'-GUUUUGUCAACAUACCAUAUGAAGUUU-5' (SEQ ID NO: 1606)

pc-251 Objetivo: 5'-CAAAACAGTTGTATGGTATACTTCAAA-3' (SEQ ID NO: 2715) 5'-AAAACAGUUGUAUGGUAUACUUCaa-3' (SEQ ID NO: 498)

3'-AGUUUUGUCAACAUACCAUAUGAAGUU-5' (SEQ ID NO: 1607)

pc-252 Objetivo: 5'-TCAAAACAGTTGTATGGTATACTTCAA-3' (SEQ ID NO: 2716) 5'-UCAAAACAGUUGUAUGGUAUACUtc-3' (SEQ ID NO: 499)

3'-AAAGUUUUGUCAACAUACCAUAUGAAG-5' (SEQ ID NO: 1608)

pc-254 Objetivo: 5'-TTTCAAAACAGTTGTATGGTATACTTC-3' (SEQ ID NO: 2717) 5'-UUCAAAACAGUUGUAUGGUAUACtt-3' (SEQ ID NO: 500)

3'-AAAAGUUUUGUCAACAUACCAUAUGAA-5' (SEQ ID NO: 1609)

pc-255 Objetivo: 5'-TTTTCAAAACAGTTGTATGGTATACTT-3' (SEQ ID NO: 2718) 5'-UUUCAAAACAGUUGUAUGGUAUAct-3' (SEQ ID NO: 501)

3'-UAAAAGUUUUGUCAACAUACCAUAUGA-5' (SEQ ID NO: 1610)

pc-256 Objetivo: 5'-ATTTTCAAAACAGTTGTATGGTATACT-3' (SEQ ID NO: 2719) 5'-GUCCACGCUGGAUUUUCAAAACAgt-3' (SEQ ID NO: 502)

3'-AACAGGUGCGACCUAAAAGUUUUGUCA-5' (SEQ ID NO: 1611)

pc-269 Objetivo: 5'-TTGTCCACGCTGGATTTTCAAAACAGT-3' (SEQ ID NO: 2720) 5'-UGUCCACGCUGGAUUUUCAAAACag-3' (SEQ ID NO: 503)

3'-UAACAGGUGCGACCUAAAAGUUUUGUC-5' (SEQ ID NO: 1612)

pc-270 Objetivo: 5'-ATTGTCCACGCTGGATTTTCAAAACAG-3' (SEQ ID NO: 2721) 5'-AUCAAAUCAGCUUGAGUAGCCAUtg-3' (SEQ ID NO: 504)

3'-GGUAGUUUAGUCGAACUCAUCGGUAAC-5' (SEQ ID NO: 1613)

pc-293 Objetivo: 5'-CCATCAAATCAGCTTGAGTAGCCATTG-3' (SEQ ID NO: 2722) 5'-UCCAACUCCAUCAAAUCAGCUUGag-3' (SEQ ID NO: 505)

3'-ACAGGUUGAGGUAGUUUAGUCGAACUC-5' (SEQ ID NO: 1614)

pc-302 Objetivo: 5'-TGTCCAACTCCATCAAATCAGCTTGAG-3' (SEQ ID NO: 2723) 5'-UCCUCAGGAUUGCCUUUACCACUca-3' (SEQ ID NO: 506)

3'-GAAGGAGUCCUAACGGAAAUGGUGAGU-5' (SEQ ID NO: 1615)

pc-431 Objetivo: 5'-CTTCCTCAGGATTGCCTTTACCACTCA-3' (SEQ ID NO: 2724) 5'-UUCCUCAGGAUUGCCUUUACCACtc-3' (SEQ ID NO: 507)

3'-AGAAGGAGUCCUAACGGAAAUGGUGAG-5' (SEQ ID NO: 1616)

pc-432 Objetivo: 5'-TCTTCCTCAGGATTGCCTTTACCACTC-3' (SEQ ID NO: 2725) 5'-UCAAUAUCAGCUACUUGUUCUUGag-3' (SEQ ID NO: 508)

3'-GUAGUUAUAGUCGAUGAACAAGAACUC-5' (SEQ ID NO: 1617)

pc-518 Objetivo: 5'-CATCAATATCAGCTACTTGTTCTTGAG-3' (SEQ ID NO: 2726) 5'-AUCAAUAUCAGCUACUUGUUCUUga-3' (SEQ ID NO: 509)

3'-GGUAGUUAUAGUCGAUGAACAAGAACU-5' (SEQ ID NO: 1618)

pc-519 Objetivo: 5'-CCATCAATATCAGCTACTTGTTCTTGA-3' (SEQ ID NO: 2727) 5'-UGUCCAUCAAUAUCAGCUACUUGtt-3' (SEQ ID NO: 510) 3'-UGACAGGUAGUUAUAGUCGAUGAACAA-5' (SEQ ID NO: 1619)

pc-524 Objetivo: 5'-ACTGTCCATCAATATCAGCTACTTGTT-3' (SEQ ID NO: 2728) 5'-UGCAUACUGUCCAUCAAUAUCAGct-3' (SEQ ID NO: 511)

3'-UAACGUAUGACAGGUAGUUAUAGUCGA-5' (SEQ ID NO: 1620)

pc-531 Objetivo: 5'-ATTGCATACTGTCCATCAATATCAGCT-3' (SEQ ID NO: 2729) 5'-AGUCAUUGCAUACUGUCCAUCAAta-3' (SEQ ID NO: 512)

3'-GCUCAGUAACGUAUGACAGGUAGUUAU-5' (SEQ ID NO: 1621)

pc-537 Objetivo: 5'-CGAGTCATTGCATACTGTCCATCAATA-3' (SEQ ID NO: 2730) 5'-UCAUCUAAUGUCUCAGGGAACAUag-3' (SEQ ID NO: 513)

3'-GGAGUAGAUUACAGAGUCCCUUGUAUC-5' (SEQ ID NO: 1622)

pc-584 Objetivo: 5'-CCTCATCTAATGTCTCAGGGAACATAG-3' (SEQ ID NO: 2731) 5'-ACAACUGCAUGUUUCAGCAUCUGtg-3' (SEQ ID NO: 514)

3'-AAUGUUGACGUACAAAGUCGUAGACAC-5' (SEQ ID NO: 1623)

pc-680 Objetivo: 5'-TTACAACTGCATGTTTCAGCATCTGTG-3' (SEQ ID NO: 2732) 5'-UUACAACUGCAUGUUUCAGCAUCtg-3' (SEQ ID NO: 515)

3'-CAAAUGUUGACGUACAAAGUCGUAGAC-5' (SEQ ID NO: 1624)

pc-682 Objetivo: 5'-GTTTACAACTGCATGTTTCAGCATCTG-3' (SEQ ID NO: 2733) 5'-UUAAUCAAGUUUACAACUGCAUGtt-3' (SEQ ID NO: 516)

3'-UCAAUUAGUUCAAAUGUUGACGUACAA-5' (SEQ ID NO: 1625)

pc-692 Objetivo: 5'-AGTTAATCAAGTTTACAACTGCATGTT-3' (SEQ ID NO: 2734) 5'-UGAUAGUUAAUCAAGUUUACAACtg-3' (SEQ ID NO: 517)

3'-GAACUAUCAAUUAGUUCAAAUGUUGAC-5' (SEQ ID NO: 1626)

pc-698 Objetivo: 5'-CTTGATAGTTAATCAAGTTTACAACTG-3' (SEQ ID NO: 2735) 5'-GCAUCAUCUUGAUAGUUAAUCAAgt-3' (SEQ ID NO: 518)

3'-GACGUAGUAGAACUAUCAAUUAGUUCA-5' (SEQ ID NO: 1627)

pc-707 Objetivo: 5'-CTGCATCATCTTGATAGTTAATCAAGT-3' (SEQ ID NO: 2736) 5'-UGCAUCAUCUUGAUAGUUAAUCAag-3' (SEQ ID NO: 519)

3'-AGACGUAGUAGAACUAUCAAUUAGUUC-5' (SEQ ID NO: 1628)

pc-708 Objetivo: 5'-TCTGCATCATCTTGATAGTTAATCAAG-3' (SEQ ID NO: 2737) 5'-GGUCCUCGUCAUUUAGCAGUUUUgt-3' (SEQ ID NO: 520)

3'-GACCAGGAGCAGUAAAUCGUCAAAACA-5' (SEQ ID NO: 1629)

pc-763 Objetivo: 5'-CTGGTCCTCGTCATTTAGCAGTTTTGT-3' (SEQ ID NO: 2738) 5'-UAACUGCAGCCUUAUUAACCACCac-3' (SEQ ID NO: 521)

3'-GUAUUGACGUCGGAAUAAUUGGUGGUG-5' (SEQ ID NO: 1630)

pc-790 Objetivo: 5'-CATAACTGCAGCCTTATTAACCACCAC-3' (SEQ ID NO: 2739) 5'-AUAACUGCAGCCUUAUUAACCACca-3' (SEQ ID NO: 522)

3'-GGUAUUGACGUCGGAAUAAUUGGUGGU-5' (SEQ ID NO: 1631)

pc-791 Objetivo: 5'-CCATAACTGCAGCCTTATTAACCACCA-3' (SEQ ID NO: 2740) 5'-ACCAUAACUGCAGCCUUAUUAACca-3' (SEQ ID NO: 523)

3'-CCUGGUAUUGACGUCGGAAUAAUUGGU-5' (SEQ ID NO: 1632)

pc-794 Objetivo: 5'-GGACCATAACTGCAGCCTTATTAACCA-3' (SEQ ID NO: 2741)

5'-UUUUUAGAAAGCUGAUGGACCAUaa-3' (SEQ ID NO: 524)

3'-GGAAAAAUCUUUCGACUACCUGGUAUU-5' (SEQ ID NO: 1633)

pc-812 Objetivo: 5'-CCTTTTTAGAAAGCTGATGGACCATAA-3' (SEQ ID NO: 2742)

5'-GGUACGUACAAUAGCAGACACCAtc-3' (SEQ ID NO: 525)

3'-UACCAUGCAUGUUAUCGUCUGUGGUAG-5' (SEQ ID NO: 1634)

pc-873 Objetivo: 5'-ATGGTACGTACAATAGCAGACACCATC-3' (SEQ ID NO: 2743)

5'-UCAUUUGUAUUCUGCAUGGUACGta-3' (SEQ ID NO: 526)

3'-GUAGUAAACAUAAGACGUACCAUGCAU-5' (SEQ ID NO: 1635)

pc-890 Objetivo: 5'-CATCATTTGTATTCTGCATGGTACGTA-3' (SEQ ID NO: 2744)

5'-GUUUCUACAUCAUUUGUAUUCUGca-3' (SEQ ID NO: 527)

3'-GACAAAGAUGUAGUAAACAUAAGACGU-5' (SEQ ID NO: 1636)

pc-899 Objetivo: 5'-CTGTTTCTACATCATTTGTATTCTGCA-3' (SEQ ID NO: 2745)

5'-UGUUUCUACAUCAUUUGUAUUCUgc-3' (SEQ ID NO: 528)

3'-CGACAAAGAUGUAGUAAACAUAAGACG-5' (SEQ ID NO: 1637)

pc-900 Objetivo: 5'-GCTGTTTCTACATCATTTGTATTCTGC-3' (SEQ ID NO: 2746)

5'-ACAACGAGCUGUUUCUACAUCAUtt-3' (SEQ ID NO: 529)

3'-CAUGUUGCUCGACAAAGAUGUAGUAAA-5' (SEQ ID NO: 1638)

pc-909 Objetivo: 5'-GTACAACGAGCTGTTTCTACATCATTT-3' (SEQ ID NO: 2747)

5'-GUACAACGAGCUGUUUCUACAUCat-3' (SEQ ID NO: 530)

3'-GCCAUGUUGCUCGACAAAGAUGUAGUA-5' (SEQ ID NO: 1639)

pc-911 Objetivo: 5'-CGGTACAACGAGCTGTTTCTACATC-3' (SEQ ID NO: 2748)

5'-GGUACAACGAGCUGUUUCUACAUca-3' (SEQ ID NO: 531)

3'-CGCCAUGUUGCUCGACAAAGAUGUAGU-5' (SEQ ID NO: 1640)

pc-912 Objetivo: 5'-GCGGTACAACGAGCTGTTTCTACATCA-3' (SEQ ID NO: 2749)

5'-AUAAAACAACACAGAAUCCACUGgt-3' (SEQ ID NO: 532)

3'-CGUAUUUUGUUGUGUCUUAGGUGACCA-5' (SEQ ID NO: 1641)

pc-1032 Objetivo: 5'-GCATAAAACAACACAGAATCCACTGGT-3' (SEQ ID NO: 2750) 5'-GCAUAAAACAACACAGAAUCCACtg-3' (SEQ ID NO: 533)

3'-ACCGUAUUUUGUUGUGUCUUAGGUGAC-5' (SEQ ID NO: 1642)

pc-1034 Objetivo: 5'-TGGCATAAAACAACACAGAATCCACTG-3' (SEQ ID NO: 2751) 5'-GGCAUAAAACAACACAGAAUCCAct-3' (SEQ ID NO: 534)

3'-UACCGUAUUUUGUUGUGUCUUAGGUGA-5' (SEQ ID NO: 1643)

pc-1035 Objetivo: 5'-ATGGCATAAAACAACACAGAATCCACT-3' (SEQ ID NO: 2752) 5'-GCUCCUUCUUGAUGUAAUAAAAGgt-3' (SEQ ID NO: 535)

3'-AUCGAGGAAGAACUACAUUAUUUUCCA-5' (SEQ ID NO: 1644)

pc-1076 Objetivo: 5'-TAGCTCCTTCTTGATGTAATAAAAGGT-3' (SEQ ID NO: 2753) 5'-AGCUCCUUCUUGAUGUAAUAAAAgg-3' (SEQ ID NO: 536)

3'-AAUCGAGGAAGAACUACAUUAUUUUCC-5' (SEQ ID NO: 1645)

pc-1077 Objetivo: 5'-TTAGCTCCTTCTTGATGTAATAAAAGG-3' (SEQ ID NO: 2754) 5'-UAACAUUUGUUUUGUUGAGCAAGgc-3' (SEQ ID NO: 537)

3'-AAAUUGUAAACAAAACAACUCGUUCCG-5' (SEQ ID NO: 1646)

pc-1144 Objetivo: 5'-TTTAACATTTGTTTTGTTGAGCAAGGC-3' (SEQ ID NO: 2755) 5'-GCCAAGAAUUUAACAUUUGUUUUgt-3' (SEQ ID NO: 538)

3'-AUCGGUUCUUAAAUUGUAAACAAAACA-5' (SEQ ID NO: 1647)

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3'-ACUUAAUUUUCAAAUUAAGACUUGGUA-5' (SEQ ID NO: 2217)

pc-m3544 Objetivo: 5'-TGAATTAAAAGTTTAATTCTGAACC-3' (SEQ ID NO: 3326)

5'-UGAAUGAAUUAAAAGUUUAAUUCtg-3' (SEQ ID NO: 1109)

3'-AAACUUACUUAAUUUUCAAAUUAAGAC-5' (SEQ ID NO: 2218)

pc-m3550 Objetivo: 5'-TTTGAATGAATTAAAAGTTTAATTCTG-3' (SEQ ID NO: 3327)

5'-UUUUUGAAUGAAUUAAAAGUUUAat-3' (SEQ ID NO: 1110)

3'-AAAAAAACUUACUUAAUUUUCAAAUUA-5' (SEQ ID NO: 2219)

pc-m3554 Objetivo: 5'-TTTTTTTGAATGAATTAAAAGTTTAAT-3' (SEQ ID NO: 3328)

5'-UUUUUUUUUGAAUGAAUUAAAAGtt-3' (SEQ ID NO: 1111)

3'-AAAAAAAAAAACUUACUUAAUUUUCAA-5' (SEQ ID NO: 2220)

pc-m3558 Objetivo: 5'-TTTTTTTTTTTGAATGAATTAAAAGTT-3' (SEQ ID NO: 3329)

5'-UUUUUUUUUUGAAUGAAUUAAAAgt-3' (SEQ ID NO: 1112)

3'-AAAAAAAAAAAACUUACUUAAUUUUCA-5' (SEQ ID NO: 2221)

pc-m3559 Objetivo: 5'-TTTTTTTTTTTTGAATGAATTAAAAGT-3' (SEQ ID NO: 3330)

5'-UUUUUUUUUUUGAAUGAAUUAAAag-3' (SEQ ID NO: 1113)

3'-AAAAAAAAAAAAACUUACUUAAUUUUC-5' (SEQ ID NO: 2222)

pc-m3560 Objetivo: 5'-TTTTTTTTTTTTTGAATGAATTAAAAG-3' (SEQ ID NO: 3331)

5'-UUUUUUUUUUUUGAAUGAAUUAAaa-3' (SEQ ID NO: 1114)

3'-AAAAAAAAAAAAAACUUACUUAAUUUU-5' (SEQ ID NO: 2223)

pc-m3561 Objetivo: 5'-TTTTTTTTTTTTTTGAATGAATTAAAA-3' (SEQ ID NO: 3332)

5'-UUUUUUUUUUUUUGAAUGAAUUAaa-3' (SEQ ID NO: 1115)

3'-AAAAAAAAAAAAAAACUUACUUAAUUU-5' (SEQ ID NO: 2224)

pc-m3562 Objetivo: 5'-TTTTTTTTTTTTTTTGAATGAATTAAA-3' (SEQ ID NO: 3333)

5'-UUUUUUUUUUUUUUGAAUGAAUUaa-3' (SEQ ID NO: 1116)

3'-AAAAAAAAAAAAAAAACUUACUUAAUU-5' (SEQ ID NO: 2225)

pc-m3563 Objetivo: 5'-TTTTTTTTTTTTTTTTGAATGAATTAA-3' (SEQ ID NO: 3334)

Secuencias objetivo de 21 nucleótidos proyectadas para cada DsiRNA de la Tabla 9 anterior y de las tablas 11-13 a continuación se presentan en la Tabla 10.

Tabla 10: secuencias de nucleótido objetivo de DsiRNAs seleccinado adicional pc-244 21 nt Objetivo: 5'-GTTGTATGGTATACTTCAAAT-3' (SEQ ID NO: 4932)

pc-251 21 nt Objetivo: 5'-CAAAACAGTTGTATGGTATAC-3' (SEQ ID NO: 4933) pc-252 21 nt Objetivo: 5'-TCAAAACAGTTGTATGGTATA-3' (SEQ ID NO: 4934) pc-254 21 nt Objetivo: 5'-TTTCAAAACAGTTGTATGGTA-3' (SEQ ID NO: 4935) pc-255 21 nt Objetivo: 5'-TTTTCAAAACAGTTGTATGGT-3' (SEQ ID NO: 4936) pc-256 21 nt Objetivo: 5'-ATTTTCAAAACAGTTGTATGG-3' (SEQ ID NO: 4937) pc-269 21 nt Objetivo: 5'-TTGTCCACGCTGGATTTTCAA-3' (SEQ ID NO: 4938) pc-270 21 nt Objetivo: 5'-ATTGTCCACGCTGGATTTTCA-3' (SEQ ID NO: 4939) pc-293 21 nt Objetivo: 5'-CCATCAAATCAGCTTGAGTAG-3' (SEQ ID NO: 4940) pc-302 21 nt Objetivo: 5'-TGTCCAACTCCATCAAATCAG-3' (SEQ ID NO: 4941) pc-431 21 nt Objetivo: 5'-CTTCCTCAGGATTGCCTTTAC-3' (SEQ ID NO: 4942) pc-432 21 nt Objetivo: 5'-TCTTCCTCAGGATTGCCTTTA-3' (SEQ ID NO: 4943) pc-518 21 nt Objetivo: 5'-CATCAATATCAGCTACTTGTT-3' (SEQ ID NO: 4944) pc-519 21 nt Objetivo: 5'-CCATCAATATCAGCTACTTGT-3' (SEQ ID NO: 4945) pc-524 21 nt Objetivo: 5'-ACTGTCCATCAATATCAGCTA-3' (SEQ ID NO: 4946) pc-531 21 nt Objetivo: 5'-ATTGCATACTGTCCATCAATA-3' (SEQ ID NO: 4947) pc-537 21 nt Objetivo: 5'-CGAGTCATTGCATACTGTCCA-3' (SEQ ID NO: 4948) pc-584 21 nt Objetivo: 5'-CCTCATCTAATGTCTCAGGGA-3' (SEQ ID NO: 4949) pc-680 21 nt Objetivo: 5'-TTACAACTGCATGTTTCAGCA-3' (SEQ ID NO: 4950) pc-682 21 nt Objetivo: 5'-GTTTACAACTGCATGTTTCAG-3' (SEQ ID NO: 4951) pc-692 21 nt Objetivo: 5'-AGTTAATCAAGTTTACAACTG-3' (SEQ ID NO: 4952) pc-698 21 nt Objetivo: 5'-CTTGATAGTTAATCAAGTTTA-3' (SEQ ID NO: 4953) pc-707 21 nt Objetivo: 5'-CTGCATCATCTTGATAGTTAA-3' (SEQ ID NO: 4954) pc-708 21 nt Objetivo: 5'-TCTGCATCATCTTGATAGTTA-3' (SEQ ID NO: 4955) pc-763 21 nt Objetivo: 5'-CTGGTCCTCGTCATTTAGCAG-3' (SEQ ID NO: 4956) pc-790 21 nt Objetivo: 5'-CATAACTGCAGCCTTATTAAC-3' (SEQ ID NO: 4957) pc-791 21 nt Objetivo: 5'-CCATAACTGCAGCCTTATTAA-3' (SEQ ID NO: 4958) pc-794 21 nt Objetivo: 5'-GGACCATAACTGCAGCCTTAT-3' (SEQ ID NO: 4959) pc-812 21 nt Objetivo: 5'-CCTTTTTAGAAAGCTGATGGA-3' (SEQ ID NO: 4960) pc-873 21 nt Objetivo : 5'-ATGGTACGTACAATAGCAGAC-3' (SEQ ID NO: 4961) pc-890 21 nt Objetivo : 5'-CATCATTTGTATTCTGCATGG-3' (SEQ ID NO: 4962) pc-899 21 nt Objetivo : 5'-CTGTTTCTACATCATTTGTAT-3' (SEQ ID NO: 4963) pc-900 21 nt Objetivo : 5'-GCTGTTTCTACATCATTTGTA-3' (SEQ ID NO: 4964) pc-909 21 nt Objetivo : 5'-GTACAACGAGCTGTTTCTACA-3' (SEQ ID NO: 4965) pc-911 21 nt Objetivo : 5'-CGGTACAACGAGCTGTTTCTA-3' (SEQ ID NO: 4966) pc-912 21 nt Objetivo : 5'-GCGGTACAACGAGCTGTTTCT-3' (SEQ ID NO: 4967) pc-1032 21 nt Objetivo : 5'-GCATAAAACAACACAGAATCC-3' (SEQ ID NO: 4968) pc-1034 21 nt Objetivo : 5'-TGGCATAAAACAACACAGAAT-3' (SEQ ID NO: 4969) pc-1035 21 nt Objetivo : 5'-ATGGCATAAAACAACACAGAA-3' (SEQ ID NO: 4970) pc-1076 21 nt Objetivo : 5'-TAGCTCCTTCTTGATGTAATA-3' (SEQ ID NO: 4971) pc-1077 21 nt Objetivo : 5'-TTAGCTCCTTCTTGATGTAAT-3' (SEQ ID NO: 4972) pc-1144 21 nt Objetivo : 5'-TTTAACATTTGTTTTGTTGAG-3' (SEQ ID NO: 4973) pc-1154 21 nt Objetivo : 5'-TAGCCAAGAATTTAACATTTG-3' (SEQ ID NO: 4974) pc-1159 21 nt Objetivo : 5'-CGTAATAGCCAAGAATTTAAC-3' (SEQ ID NO: 4975) pc-1160 21 nt Objetivo : 5'-TCGTAATAGCCAAGAATTTAA-3' (SEQ ID NO: 4976) pc-1185 21 nt Objetivo : 5'-TAAGCTAAAATTTGAAGGCAG-3' (SEQ ID NO: 4977) pc-1260 21 nt Objetivo : 5'-TAGGTCCTCATTATATTTACT-3' (SEQ ID NO: 4978) pc-1265 21 nt Objetivo : 5'-AAGTATAGGTCCTCATTATAT-3' (SEQ ID NO: 4979) pc-1266 21 nt Objetivo : 5'-TAAGTATAGGTCCTCATTATA-3' (SEQ ID NO: 4980) pc-1274 21 nt Objetivo : 5'-GTTTTTCGTAAGTATAGGTCC-3' (SEQ ID NO: 4981) pc-1275 21 nt Objetivo : 5'-AGTTTTTCGTAAGTATAGGTC-3' (SEQ ID NO: 4982) pc-1276 21 nt Objetivo : 5'-TAGTTTTTCGTAAGTATAGGT-3' (SEQ ID NO: 4983) pc-1277 21 nt Objetivo: 5'-GTAGTTTTTCGTAAGTATAGG-3' (SEQ ID NO: 4984) pc-1287 21 nt Objetivo: 5'-GTGGTCCACAGTAGTTTTTCG-3' (SEQ ID NO: 4985) pc-1344 21 nt Objetivo: 5'-TCTACAATAGCCGGCTTATTA-3' (SEQ ID NO: 4986) pc-1346 21 nt Objetivo: 5'-CTTCTACAATAGCCGGCTTAT-3' (SEQ ID NO: 4987) pc-1371 21 nt Objetivo: 5'-AGTCCTAAAGCTTGCATTCCA-3' (SEQ ID NO: 4988) pc-1372 21 nt Objetivo: 5'-AAGTCCTAAAGCTTGCATTCC-3' (SEQ ID NO: 4989) pc-1373 21 nt Objetivo: 5'-GAAGTCCTAAAGCTTGCATTC-3' (SEQ ID NO: 4990) pc-1410 21 nt Objetivo: 5'-CAGTTCTGAACAAGACGTTGA-3' (SEQ ID NO: 4991) pc-1411 21 nt Objetivo: 5'-ACAGTTCTGAACAAGACGTTG-3' (SEQ ID NO: 4992) pc-1421 21 nt Objetivo: 5'-GAGTCCAAAGACAGTTCTGAA-3' (SEQ ID NO: 4993) pc-1458 21 nt Objetivo: 5'-CCTTCCTGTTTAGTTGCAGCA-3' (SEQ ID NO: 4994) pc-1517 21 nt Objetivo: 5'-CCACATTTATATCATCTGAAC-3' (SEQ ID NO: 4995) pc-1520 21 nt Objetivo: 5'-TGACCACATTTATATCATCTG-3' (SEQ ID NO: 4996) pc-1529 21 nt Objetivo: 5'-CTGCACAGGTGACCACATTTA-3' (SEQ ID NO: 4997) pc-1530 21 nt Objetivo: 5'-GCTGCACAGGTGACCACATTT-3' (SEQ ID NO: 4998) pc-1558 21 nt Objetivo: 5'-ATTGCAAGTGAGGTTAGAAAG-3' (SEQ ID NO: 4999) pc-1566 21 nt Objetivo: 5'-TTATAATTATTGCAAGTGAGG-3' (SEQ ID NO: 5000) pc-1579 21 nt Objetivo: 5'-CATCATCTTGTTCTTATAATT-3' (SEQ ID NO: 5001) pc-1580 21 nt Objetivo: 5'-CCATCATCTTGTTCTTATAAT-3' (SEQ ID NO: 5002) pc-1583 21 nt Objetivo: 5'-AGACCATCATCTTGTTCTTAT-3' (SEQ ID NO: 5003) pc-1585 21 nt Objetivo: 5'-GCAGACCATCATCTTGTTCTT-3' (SEQ ID NO: 5004) pc-1808 21 nt Objetivo: 5'-TCAATCCAACAGTAGCCTTTA-3' (SEQ ID NO: 5005) pc-1813 21 nt Objetivo: 5'-TCGAATCAATCCAACAGTAGC-3' (SEQ ID NO: 5006) pc-1955 21 nt Objetivo: 5'-CCTCCACAAATTGCTGCTGTG-3' (SEQ ID NO: 5007) pc-1989 21 nt Objetivo: 5'-GTACAACCTTCAACTATTTCT-3' (SEQ ID NO: 5008) pc-1990 21 nt Objetivo: 5'-GGTACAACCTTCAACTATTTC-3' (SEQ ID NO: 5009) pc-1991 21 nt Objetivo: 5'-CGGTACAACCTTCAACTATTT-3' (SEQ ID NO: 5010) pc-1992 21 nt Objetivo: 5'-CCGGTACAACCTTCAACTATT-3' (SEQ ID NO: 5011) pc-1997 21 nt Objetivo: 5'-GGGCTCCGGTACAACCTTCAA-3' (SEQ ID NO: 5012) pc-2036 21 nt Objetivo : 5'-TAACAATTCGGTTGTGAACAT-3' (SEQ ID NO: 5013) pc-2037 21 nt Objetivo : 5'-ATAACAATTCGGTTGTGAACA-3' (SEQ ID NO: 5014) pc-2038 21 nt Objetivo : 5'-GATAACAATTCGGTTGTGAAC-3' (SEQ ID NO: 5015) pc-2039 21 nt Objetivo : 5'-TGATAACAATTCGGTTGTGAA-3' (SEQ ID NO: 5016) pc-2040 21 nt Objetivo : 5'-CTGATAACAATTCGGTTGTGA-3' (SEQ ID NO: 5017) pc-2041 21 nt Objetivo : 5'-TCTGATAACAATTCGGTTGTG-3' (SEQ ID NO: 5018) pc-2052 21 nt Objetivo : 5'-GTATTTAGTCCTCTGATAACA-3' (SEQ ID NO: 5019) pc-2053 21 nt Objetivo : 5'-GGTATTTAGTCCTCTGATAAC-3' (SEQ ID NO: 5020) pc-2054 21 nt Objetivo : 5'-TGGTATTTAGTCCTCTGATAA-3' (SEQ ID NO: 5021) pc-2055 21 nt Objetivo : 5'-ATGGTATTTAGTCCTCTGATA-3' (SEQ ID NO: 5022) pc-2065 21 nt Objetivo : 5'-AAACAATGGAATGGTATTTAG-3' (SEQ ID NO: 5023) pc-2069 21 nt Objetivo : 5'-GCACAAACAATGGAATGGTAT-3' (SEQ ID NO: 5024) pc-2071 21 nt Objetivo : 5'-CTGCACAAACAATGGAATGGT-3' (SEQ ID NO: 5025) pc-2072 21 nt Objetivo : 5'-GCTGCACAAACAATGGAATGG-3' (SEQ ID NO: 5026) pc-2111 21 nt Objetivo : 5'-CAGCTACTCTTTGGATGTTTT-3' (SEQ ID NO: 5027) pc-2112 21 nt Objetivo : 5'-GCAGCTACTCTTTGGATGTTT-3' (SEQ ID NO: 5028) pc-2168 21 nt Objetivo : 5'-CAGCTTCAATAGCTTCTGCAG-3' (SEQ ID NO: 5029) pc-2175 21 nt Objetivo : 5'-GCTCCCTCAGCTTCAATAGCT-3' (SEQ ID NO: 5030) pc-2177 21 nt Objetivo : 5'-TGGCTCCCTCAGCTTCAATAG-3' (SEQ ID NO: 5031) pc-2214 21 nt Objetivo : 5'-TCATTCCTAGAGTGAAGTAAC-3' (SEQ ID NO: 5032) pc-2216 21 nt Objetivo : 5'-CTTCATTCCTAGAGTGAAGTA-3' (SEQ ID NO: 5033) pc-2217 21 nt Objetivo : 5'-CCTTCATTCCTAGAGTGAAGT-3' (SEQ ID NO: 5034) pc-2264 21 nt Objetivo 5'-TGTCCTCAGACATTCGGAACA-3' (SEQ ID NO : 5035) pc-2266 21 nt Objetivo : 5'-CTTGTCCTCAGACATTCGGAA-3' (SEQ ID NO : 5036) pc-2287 21 nt Objetivo : 5'-CCGTTTCTTGTAATCTTGTGG-3' (SEQ ID NO : 5037) pc-2295 21 nt Objetivo : 5'-ACTGAAAGCCGTTTCTTGTAA-3' (SEQ ID NO : 5038) pc-2302 21 nt Objetivo : 5'-CAGCTCAACTGAAAGCCGTTT-3' (SEQ ID NO : 5039) pc-2363 21 nt Objetivo : 5'-CAAGTCCAAGATCAGCAGTCT-3' (SEQ ID NO : 5040) pc-2373 21 nt Objetivo : 5'-GCACCAATATCAAGTCCAAGA-3' (SEQ ID NO 5041) pc-2424 21 nt Objetivo : 5'-AAAGAACGATAGCTAGGATCA-3' (SEQ ID NO : 5042) pc-2441 21 nt Objetivo : 5'-CATATCCACCAGAGTGAAAAG-3' (SEQ ID NO : 5043) pc-2618 21 nt Objetivo : 5'-TGATTTACAGGTCAGTATCAA-3' (SEQ ID NO : 5044) pc-2619 21 nt Objetivo : 5'-ATGATTTACAGGTCAGTATCA-3' (SEQ ID NO : 5045) pc-2620 21 nt Objetivo : 5'-GATGATTTACAGGTCAGTATC-3' (SEQ ID NO : 5046) pc-2634 21 nt Objetivo : 5'-CTTCTTACCTAAAGGATGATT-3' (SEQ ID NO : 5047) pc-2635 21 nt Objetivo : 5'-ACTTCTTACCTAAAGGATGAT-3' (SEQ ID NO : 5048) pc-2637 21 nt Objetivo : 5'-AAACTTCTTACCTAAAGGATG-3' (SEQ ID NO : 5049) pc-2645 21 nt Objetivo : 5'-GCTTTTTAAAACTTCTTACCT-3' (SEQ ID NO : 5050) pc-2647 21 nt Objetivo : 5'-TGGCTTTTTAAAACTTCTTAC-3' (SEQ ID NO 5051) pc-2653 21 nt Objetivo : 5'-CCAAACTGGCTTTTTAAAACT-3' (SEQ ID NO : 5052) pc-2657 21 nt Objetivo : 5'-TTACCCAAACTGGCTTTTTAA-3' (SEQ ID NO : 5053) pc-2658 21 nt Objetivo : 5'-TTTACCCAAACTGGCTTTTTA-3' (SEQ ID NO : 5054) pc-2659 21 nt Objetivo : 5'-TTTTACCCAAACTGGCTTTTT-3' (SEQ ID NO : 5055) pc-2660 21 nt Objetivo : 5'-ATTTTACCCAAACTGGCTTTT-3' (SEQ ID NO : 5056) pc-2701 21 nt Objetivo : 5'-CCAACCAAGTCTTTCTGAAGT-3' (SEQ ID NO : 5057) pc-2709 21 nt Objetivo : 5'-CCACCCTACCAACCAAGTCTT-3' (SEQ ID NO : 5058) pc-2733 21 nt Objetivo : 5'-ATTTACAAATAGCCTAAACCA-3' (SEQ ID NO : 5059) pc-2734 21 nt Objetivo : 5'-GATTTACAAATAGCCTAAACC-3' (SEQ ID NO : 5060) pc-2735 21 nt Objetivo : 5'-AGATTTACAAATAGCCTAAAC-3' (SEQ ID NO 5061) pc-2736 21 nt Objetivo : 5'-CAGATTTACAAATAGCCTAAA-3' (SEQ ID NO : 5062) pc-2747 21 nt Objetivo : 5'-TGTTTTTGTGGCAGATTTACA-3' (SEQ ID NO : 5063) pc-2748 21 nt Objetivo : 5'-CTGTTTTTGTGGCAGATTTAC-3' (SEQ ID NO : 5064) pc-2749 21 nt Objetivo : 5'-CCTGTTTTTGTGGCAGATTTA-3' (SEQ ID NO : 5065) pc-2754 21 nt Objetivo : 5'-ATATACCTGTTTTTGTGGCAG-3' (SEQ ID NO : 5066) pc-2764 21 nt Objetivo : 5'-CTTTCAAAGTATATACCTGTT-3' (SEQ ID NO : 5067) pc-2770 21 nt Objetivo : 5'-CATCTCCTTTCAAAGTATATA-3' (SEQ ID NO : 5068) pc-2771 21 nt Objetivo : 5'-ACATCTCCTTTCAAAGTATAT-3' (SEQ ID NO : 5069) pc-2773 21 nt Objetivo : 5'-AGACATCTCCTTTCAAAGTAT-3' (SEQ ID NO : 5070) pc-2774 21 nt Objetivo : 5'-AAGACATCTCCTTTCAAAGTA-3' (SEQ ID NO 5071) pc-2775 21 nt Objetivo : 5'-CAAGACATCTCCTTTCAAAGT-3' (SEQ ID NO 5072) pc-2780 21 nt Objetivo : 5'-TGTTCCAAGACATCTCCTTTC-3' (SEQ ID NO 5073) pc-2788 21 nt Objetivo : 5'-CATTCCAATGTTCCAAGACAT-3' (SEQ ID NO 5074) pc-2789 21 nt Objetivo : 5'-ACATTCCAATGTTCCAAGACA-3' (SEQ ID NO 5075) pc-2791 21 nt Objetivo : 5'-GAACATTCCAATGTTCCAAGA-3' (SEQ ID NO 5076) pc-2803 21 nt Objetivo : 5'-CCAGAAATCTGAGAACATTCC-3' (SEQ ID NO 5077) pc-2807 21 nt Objetivo : 5'-ACAACCAGAAATCTGAGAACA-3' (SEQ ID NO 5078) pc-2809 21 nt Objetivo : 5'-TAACAACCAGAAATCTGAGAA-3' (SEQ ID NO 5079) pc-2810 21 nt Objetivo : 5'-ATAACAACCAGAAATCTGAGA-3' (SEQ ID NO 5080) pc-2811 21 nt Objetivo : 5'-CATAACAACCAGAAATCTGAG-3' (SEQ ID NO 5081) pc-2817 21 nt Objetivo : 5'-TGATCACATAACAACCAGAAA-3' (SEQ ID NO 5082) pc-2818 21 nt Objetivo : 5'-ATGATCACATAACAACCAGAA-3' (SEQ ID NO 5083) pc-2824 21 nt Objetivo : 5'-CCACACATGATCACATAACAA-3' (SEQ ID NO 5084) pc-2827 21 nt Objetivo : 5'-CTTCCACACATGATCACATAA-3' (SEQ ID NO 5085) pc-2832 21 nt Objetivo 5'-AATAACTTCCACACATGATCA-3' (SEQ ID NO 5086) pc-2833 21 nt Objetivo 5'-TAATAACTTCCACACATGATC-3' (SEQ ID NO 5087) pc-2834 21 nt Objetivo 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ID NO 5473) pc-m3267 21 nt Objetivo 5'-GTTACACGTCTCCAGATTACA-3' (SEQ ID NO 5474) pc-m3269 21 nt Objetivo 5'-ATGTTACACGTCTCCAGATTA-3' (SEQ ID NO 5475) pc-m3277 21 nt Objetivo 5'-GCTACACAATGTTACACGTCT-3' (SEQ ID NO 5476) pc-m3279 21 nt Objetivo 5'-AGGCTACACAATGTTACACGT-3' (SEQ ID NO 5477) pc-m3286 21 nt Objetivo 5'-ATACAAAAGGCTACACAATGT-3' (SEQ ID NO 5478) pc-m3287 21 nt Objetivo 5'-TATACAAAAGGCTACACAATG-3' (SEQ ID NO 5479) pc-m3291 21 nt Objetivo 5'-TATTTATACAAAAGGCTACAC-3' (SEQ ID NO 5480) pc-m3292 21 nt Objetivo 5'-CTATTTATACAAAAGGCTACA-3' (SEQ ID NO 5481) pc-m3295 21 nt Objetivo 5'-TGTCTATTTATACAAAAGGCT-3' (SEQ ID NO 5482) pc-m3296 21 nt Objetivo 5'-CTGTCTATTTATACAAAAGGC-3' (SEQ ID NO 5483) pc-m3297 21 nt Objetivo 5'-TCTGTCTATTTATACAAAAGG-3' (SEQ ID NO 5484) pc-m3303 21 nt Objetivo 5'-TTTCTATCTGTCTATTTATAC-3' (SEQ ID NO 5485) pc-m3304 21 nt Objetivo 5'-ATTTCTATCTGTCTATTTATA-3' (SEQ ID NO 5486) pc-m3305 21 nt Objetivo 5'-CATTTCTATCTGTCTATTTAT-3' (SEQ ID NO 5487) pc-m3306 21 nt Objetivo 5'-CCATTTCTATCTGTCTATTTA-3' (SEQ ID NO 5488) pc-m3310 21 nt Objetivo 5'-CGGACCATTTCTATCTGTCTA-3' (SEQ ID NO 5489) pc-m3311 21 nt Objetivo 5'-TCGGACCATTTCTATCTGTCT-3' (SEQ ID NO 5490) pc-m3318 21 nt Objetivo 5'-AAACTAATCGGACCATTTCTA-3' (SEQ ID NO 5491) pc-m3319 21 nt Objetivo 5'-GAAACTAATCGGACCATTTCT-3' (SEQ ID NO 5492) pc-m3320 21 nt Objetivo 5'-GGAAACTAATCGGACCATTTC-3' (SEQ ID NO 5493) pc-m3321 21 nt Objetivo 5'-AGGAAACTAATCGGACCATTT-3' (SEQ ID NO 5494) pc-m3328 21 nt Objetivo : 5'-ATTAAAAAGGAAACTAATCGG-3' (SEQ ID NO 5495) pc-m3334 21 nt Objetivo : 5'-AAGCATATTAAAAAGGAAACT-3' (SEQ ID NO 5496) pc-m3335 21 nt Objetivo : 5'-TAAGCATATTAAAAAGGAAAC-3' (SEQ ID NO 5497) pc-m3339 21 nt Objetivo 5'-ATTTTAAGCATATTAAAAAGG-3' (SEQ ID NO 5498) pc-m3345 21 nt Objetivo : 5'-CTGCTTATTTTAAGCATATTA-3' (SEQ ID NO 5499) pc-m3346 21 nt Objetivo : 5'-CCTGCTTATTTTAAGCATATT-3' (SEQ ID NO 5500) pc-m3352 21 nt Objetivo : 5'-GATCCACCTGCTTATTTTAAG-3' (SEQ ID NO 5501) pc-m3367 21 nt Objetivo : 5'-CAAAAACATGAAATAGATCCA-3' (SEQ ID NO 5502) pc-m3368 21 nt Objetivo : 5'-TCAAAAACATGAAATAGATCC-3' (SEQ ID NO 5503) pc-m3370 21 nt Objetivo : 5'-GTTCAAAAACATGAAATAGAT-3' (SEQ ID NO 5504) pc-m3371 21 nt Objetivo : 5'-TGTTCAAAAACATGAAATAGA-3' (SEQ ID NO 5505) pc-m3372 21 nt Objetivo : 5'-TTGTTCAAAAACATGAAATAG-3' (SEQ ID NO 5506) pc-m3377 21 nt Objetivo : 5'-AGTTTTTGTTCAAAAACATGA-3' (SEQ ID NO 5507) pc-m3383 21 nt Objetivo : 5'-CGATAAAGTTTTTGTTCAAAA-3' (SEQ ID NO 5508) pc-m3389 21 nt Objetivo : 5'-TATCCCCGATAAAGTTTTTGT-3' (SEQ ID NO 5509) pc-m3390 21 nt Objetivo : 5'-GTATCCCCGATAAAGTTTTTG-3' (SEQ ID NO 5510) pc-m3419 21 nt Objetivo : 5'-ACACCTCTTACTGATTTACCC-3' (SEQ ID NO 5511) pc-m3421 21 nt Objetivo : 5'-TAACACCTCTTACTGATTTAC-3' (SEQ ID NO 5512) pc-m3422 21 nt Objetivo : 5'-ATAACACCTCTTACTGATTTA-3' (SEQ ID NO 5513) pc-m3423 21 nt Objetivo : 5'-AATAACACCTCTTACTGATTT-3' (SEQ ID NO 5514) pc-m3424 21 nt Objetivo : 5'-AAATAACACCTCTTACTGATT-3' (SEQ ID NO 5515) pc-m3425 21 nt Objetivo : 5'-CAAATAACACCTCTTACTGAT-3' (SEQ ID NO 5516) pc-m3431 21 nt Objetivo : 5'-AAGGCTCAAATAACACCTCTT-3' (SEQ ID NO 5517) pc-m3436 21 nt Objetivo : 5'-AAAACAAGGCTCAAATAACAC-3' (SEQ ID NO 5518) pc-m3437 21 nt Objetivo : 5'-CAAAACAAGGCTCAAATAACA-3' (SEQ ID NO 5519) pc-m3438 21 nt Objetivo 5'-CCAAAACAAGGCTCAAATAAC-3' (SEQ ID NO 5520) pc-m3441 21 nt Objetivo 5'-TGTCCAAAACAAGGCTCAAAT-3' (SEQ ID NO 5521) pc-m3443 21 nt Objetivo 5'-ACTGTCCAAAACAAGGCTCAA-3' (SEQ ID NO 5522) pc-m3448 21 nt Objetivo 5'-GGTATACTGTCCAAAACAAGG-3' (SEQ ID NO 5523) pc-m3456 21 nt Objetivo 5'-AGGCAACTGGTATACTGTCCA-3' (SEQ ID NO 5524) pc-m3464 21 nt Objetivo 5'-GGGATAAAAGGCAACTGGTAT-3' (SEQ ID NO 5525) pc-m3465 21 nt Objetivo 5'-TGGGATAAAAGGCAACTGGTA-3' (SEQ ID NO 5526) pc-m3472 21 nt Objetivo 5'-ACAACTTTGGGATAAAAGGCA-3' (SEQ ID NO 5527) pc-m3474 21 nt Objetivo 5'-CAACAACTTTGGGATAAAAGG-3' (SEQ ID NO 5528) pc-m3479 21 nt Objetivo 5'-GGTTACAACAACTTTGGGATA-3' (SEQ ID NO 5529) pc-m3480 21 nt Objetivo 5'-AGGTTACAACAACTTTGGGAT-3' (SEQ ID NO 5530) pc-m3481 21 nt Objetivo 5'-CAGGTTACAACAACTTTGGGA-3' (SEQ ID NO 5531) pc-m3489 21 nt Objetivo 5'-TATCACAGCAGGTTACAACAA-3' (SEQ ID NO 5532) pc-m3490 21 nt Objetivo 5'-GTATCACAGCAGGTTACAACA-3' (SEQ ID NO 5533) pc-m3492 21 nt Objetivo 5'-TTGTATCACAGCAGGTTACAA-3' (SEQ ID NO 5534) pc-m3509 21 nt Objetivo 5'-CCGCATCTGTTGAAGCATTGT-3' (SEQ ID NO 5535) pc-m3527 21 nt Objetivo 5'-TCTGAACCATTTCTATAACCG-3' (SEQ ID NO 5536) pc-m3531 21 nt Objetivo 5'-TAATTCTGAACCATTTCTATA-3' (SEQ ID NO 5537) pc-m3533 21 nt Objetivo 5'-TTTAATTCTGAACCATTTCTA-3' (SEQ ID NO 5538) pc-m3534 21 nt Objetivo 5'-GTTTAATTCTGAACCATTTCT-3' (SEQ ID NO 5539) pc-m3535 21 nt Objetivo 5'-AGTTTAATTCTGAACCATTTC-3' (SEQ ID NO 5540) pc-m3536 21 nt Objetivo 5'-AAGTTTAATTCTGAACCATTT-3' (SEQ ID NO 5541) pc-m3541 21 nt Objetivo 5'-ATTAAAAGTTTAATTCTGAAC-3' (SEQ ID NO 5542) pc-m3542 21 nt Objetivo 5'-AATTAAAAGTTTAATTCTGAA-3' (SEQ ID NO 5543) pc-m3544 21 nt Objetivo 5'-TGAATTAAAAGTTTAATTCTG-3' (SEQ ID NO 5544) pc-m3550 21 nt Objetivo 5'-TTTGAATGAATTAAAAGTTTA-3' (SEQ ID NO : 5545) pc-m3554 21 nt Objetivo : 5'-TTTTTTTGAATGAATTAAAAG-3' (SEQ ID NO : 5546) pc-m3558 21 nt Objetivo : 5'-TTTTTTTTTTTGAATGAATTA-3' (SEQ ID NO : 5547) pc-m3559 21 nt Objetivo : 5'-TTTTTTTTTTTTGAATGAATT-3' (SEQ ID NO : 5548) pc-m3560 21 nt Objetivo : 5'-TTTTTTTTTTTTTGAATGAAT-3' (SEQ ID NO : 5549) pc-m3561 21 nt Objetivo : 5'-TTTTTTTTTTTTTTGAATGAA-3' (SEQ ID NO : 5550) pc-m3562 21 nt Objetivo : 5'-TTTTTTTTTTTTTTTGAATGA-3' (SEQ ID NO 5551) pc-m3563 21 nt Objetivo : 5'-TTTTTTTTTTTTTTTTGAATG-3' (SEQ ID NO : 5552)

Tabla 11: DsiRNAs anti-p-catenina seleccionados adicionales, dúplex 25/27meros no modificados 5'-UGUAUGGUAUACUUCAAAUACCCUC-3' (SEQ ID NO: 3823)

3'-CAACAUACCAUAUGAAGUUUAUGGGAG-5' (SEQ ID NO: 1605)

Pc-244 Objetivo: 5'-GTTGTATGGTATACTTCAAATACCCTC-3'(SEQ ID NO: 2714) 5'-AAACAGUUGUAUGGUAUACUUCAAA-3' (SEQ ID NO: 3824)

3'-GUUUUGUCAACAUACCAUAUGAAGUUU-5' (SEQ ID NO: 1606)

pc-251 Objetivo: 5'-CAAAACAGTTGTATGGTATACTTCAAA-3' (SEQ ID NO: 2715) 5'-AAAACAGUUGUAUGGUAUACUUCAA-3' (SEQ ID NO: 3825)

3'-AGUUUUGUCAACAUACCAUAUGAAGUU-5' (SEQ ID NO: 1607)

pc-252 Objetivo: 5'-TCAAAACAGTTGTATGGTATACTTCAA-3' (SEQ ID NO: 2716) 5'-UCAAAACAGUUGUAUGGUAUACUUC-3' (SEQ ID NO: 3826)

3'-AAAGUUUUGUCAACAUACCAUAUGAAG-5' (SEQ ID NO: 1608)

pc-254 Objetivo: 5'-TTTCAAAACAGTTGTATGGTATACTTC-3' (SEQ ID NO: 2717) 5'-UUCAAAACAGUUGUAUGGUAUACUU-3' (SEQ ID NO: 3827)

3'-AAAAGUUUUGUCAACAUACCAUAUGAA-5' (SEQ ID NO: 1609)

pc-255 Objetivo: 5'-TTTTCAAAACAGTTGTATGGTATACTT-3' (SEQ ID NO: 2718) 5'-UUUCAAAACAGUUGUAUGGUAUACU-3' (SEQ ID NO: 3828)

3'-UAAAAGUUUUGUCAACAUACCAUAUGA-5' (SEQ ID NO: 1610)

Pc-256 Objetivo: 5'-ATTTTCAAAACAGTTGTATGGTATACT-3'(SEQ ID NO: 2719) 5'-GUCCACGCUGGAUUUUCAAAACAGU-3' (SEQ ID NO: 3829)

3'-AACAGGUGCGACCUAAAAGUUUUGUCA-5' (SEQ ID NO: 1611)

pc-269 Objetivo: 5'-TTGTCCACGCTGGATTTTCAAAACAGT-3' (SEQ ID NO: 2720) 5'-UGUCCACGCUGGAUUUUCAAAACAG-3' (SEQ ID NO: 3830)

3'-UAACAGGUGCGACCUAAAAGUUUUGUC-5' (SEQ ID NO: 1612)

pc-270 Objetivo: 5'-ATTGTCCACGCTGGATTTTCAAAACAG-3' (SEQ ID NO: 2721)

5'-AUCAAAUCAGCUUGAGUAGCCAUUG-3' (SEQ ID NO: 3831)

3'-GGUAGUUUAGUCGAACUCAUCGGUAAC-5' (SEQ ID NO: 1613)

pc-293 Objetivo: 5'-CCATCAAATCAGCTTGAGTAGCCATTG-3' (SEQ ID NO: 2722)

5'-UCCAACUCCAUCAAAUCAGCUUGAG-3' (SEQ ID NO: 3832)

3'-ACAGGUUGAGGUAGUUUAGUCGAACUC-5' (SEQ ID NO: 1614)

pc-302 Objetivo: 5'-TGTCCAACTCCATCAAATCAGCTTGAG-3' (SEQ ID NO: 2723) 5'-UCCUCAGGAUUGCCUUUACCACUCA-3' (SEQ ID NO: 3833)

3'-GAAGGAGUCCUAACGGAAAUGGUGAGU-5' (SEQ ID NO: 1615)

pc-431 Objetivo: 5'-CTTCCTCAGGATTGCCTTTACCACTCA-3' (SEQ ID NO: 2724) 5'-UUCCUCAGGAUUGCCUUUACCACUC-3' (SEQ ID NO: 3834)

3'-AGAAGGAGUCCUAACGGAAAUGGUGAG-5' (SEQ ID NO: 1616)

pc-432 Objetivo: 5'-TCTTCCTCAGGATTGCCTTTACCACTC-3' (SEQ ID NO: 2725) 5'-UCAAUAUCAGCUACUUGUUCUUGAG-3' (SEQ ID NO: 3835)

3'-GUAGUUAUAGUCGAUGAACAAGAACUC-5' (SEQ ID NO: 1617)

pc-518 Objetivo: 5'-CATCAATATCAGCTACTTGTTCTTGAG-3' (SEQ ID NO: 2726) 5'-AUCAAUAUCAGCUACUUGUUCUUGA-3' (SEQ ID NO: 3836)

3'-GGUAGUUAUAGUCGAUGAACAAGAACU-5' (SEQ ID NO: 1618)

pc-519 Objetivo: 5'-CCATCAATATCAGCTACTTGTTCTTGA-3' (SEQ ID NO: 2727) 5'-UGUCCAUCAAUAUCAGCUACUUGUU-3' (SEQ ID NO: 3837)

3'-UGACAGGUAGUUAUAGUCGAUGAACAA-5' (SEQ ID NO: 1619)

pc-524 Objetivo: 5'-ACTGTCCATCAATATCAGCTACTTGTT-3' (SEQ ID NO: 2728) 5'-UGCAUACUGUCCAUCAAUAUCAGCU-3' (SEQ ID NO: 3838)

3'-UAACGUAUGACAGGUAGUUAUAGUCGA-5' (SEQ ID NO: 1620)

pc-531 Objetivo: 5'-ATTGCATACTGTCCATCAATATCAGCT-3' (SEQ ID NO: 2729) 5'-AGUCAUUGCAUACUGUCCAUCAAUA-3' (SEQ ID NO: 3839)

3'-GCUCAGUAACGUAUGACAGGUAGUUAU-5' (SEQ ID NO: 1621)

pc-537 Objetivo: 5'-CGAGTCATTGCATACTGTCCATCAATA-3' (SEQ ID NO: 2730) 5'-UCAUCUAAUGUCUCAGGGAACAUAG-3' (SEQ ID NO: 3840)

3'-GGAGUAGAUUACAGAGUCCCUUGUAUC-5' (SEQ ID NO: 1622)

pc-584 Objetivo: 5'-CCTCATCTAATGTCTCAGGGAACATAG-3' (SEQ ID NO: 2731) 5'-ACAACUGCAUGUUUCAGCAUCUGUG-3' (SEQ ID NO: 3841)

3'-AAUGUUGACGUACAAAGUCGUAGACAC-5' (SEQ ID NO: 1623)

pc-680 Objetivo: 5'-TTACAACTGCATGTTTCAGCATCTGTG-3' (SEQ ID NO: 2732) 5'-UUACAACUGCAUGUUUCAGCAUCUG-3' (SEQ ID NO: 3842)

3'-CAAAUGUUGACGUACAAAGUCGUAGAC-5' (SEQ ID NO: 1624)

pc-682 Objetivo: 5'-GTTTACAACTGCATGTTTCAGCATCTG-3' (SEQ ID NO: 2733) 5'-UUAAUCAAGUUUACAACUGCAUGUU-3' (SEQ ID NO: 3843)

3'-UCAAUUAGUUCAAAUGUUGACGUACAA-5' (SEQ ID NO: 1625)

pc-692 Objetivo: 5'-AGTTAATCAAGTTTACAACTGCATGTT-3' (SEQ ID NO: 2734) 5'-UGAUAGUUAAUCAAGUUUACAACUG-3' (SEQ ID NO: 3844)

3'-GAACUAUCAAUUAGUUCAAAUGUUGAC-5' (SEQ ID NO: 1626)

pc-698 Objetivo: 5'-CTTGATAGTTAATCAAGTTTACAACTG-3' (SEQ ID NO: 2735) 5'-GCAUCAUCUUGAUAGUUAAUCAAGU-3' (SEQ ID NO: 3845)

3'-GACGUAGUAGAACUAUCAAUUAGUUCA-5' (SEQ ID NO: 1627)

pc-707 Objetivo: 5'-CTGCATCATCTTGATAGTTAATCAAGT-3' (SEQ ID NO: 2736) 5'-UGCAUCAUCUUGAUAGUUAAUCAAG-3' (SEQ ID NO: 3846)

3'-AGACGUAGUAGAACUAUCAAUUAGUUC-5' (SEQ ID NO: 1628)

pc-708 Objetivo: 5'-TCTGCATCATCTTGATAGTTAATCAAG-3' (SEQ ID NO: 2737) 5'-GGUCCUCGUCAUUUAGCAGUUUUGU-3' (SEQ ID NO: 3847)

3'-GACCAGGAGCAGUAAAUCGUCAAAACA-5' (SEQ ID NO: 1629)

pc-763 Objetivo: 5'-CTGGTCCTCGTCATTTAGCAGTTTTGT-3' (SEQ ID NO: 2738) 5'-UAACUGCAGCCUUAUUAACCACCAC-3' (SEQ ID NO: 3848)

3'-GUAUUGACGUCGGAAUAAUUGGUGGUG-5' (SEQ ID NO: 1630)

pc-790 Objetivo: 5'-CATAACTGCAGCCTTATTAACCACCAC-3' (SEQ ID NO: 2739) 5'-AUAACUGCAGCCUUAUUAACCACCA-3' (SEQ ID NO: 3849)

3'-GGUAUUGACGUCGGAAUAAUUGGUGGU-5' (SEQ ID NO: 1631)

pc-791 Objetivo: 5'-CCATAACTGCAGCCTTATTAACCACCA-3' (SEQ ID NO: 2740) 5'-ACCAUAACUGCAGCCUUAUUAACCA-3' (SEQ ID NO: 3850)

3'-CCUGGUAUUGACGUCGGAAUAAUUGGU-5' (SEQ ID NO: 1632)

pc-794 Objetivo: 5'-GGACCATAACTGCAGCCTTATTAACCA-3' (SEQ ID NO: 2741) 5'-UUUUUAGAAAGCUGAUGGACCAUAA-3' (SEQ ID NO: 3851)

3'-GGAAAAAUCUUUCGACUACCUGGUAUU-5' (SEQ ID NO: 1633)

pc-812 Objetivo: 5'-CCTTTTTAGAAAGCTGATGGACCATAA-3' (SEQ ID NO: 2742) 5'-GGUACGUACAAUAGCAGACACCAUC-3' (SEQ ID NO: 3852)

3'-UACCAUGCAUGUUAUCGUCUGUGGUAG-5' (SEQ ID NO: 1634)

pc-873 Objetivo: 5'-ATGGTACGTACAATAGCAGACACCATC-3' (SEQ ID NO: 2743) 5'-UCAUUUGUAUUCUGCAUGGUACGUA-3' (SEQ ID NO: 3853)

3'-GUAGUAAACAUAAGACGUACCAUGCAU-5' (SEQ ID NO: 1635)

pc-890 Objetivo: 5'-CATCATTTGTATTCTGCATGGTACGTA-3' (SEQ ID NO: 2744) 5'-GUUUCUACAUCAUUUGUAUUCUGCA-3' (SEQ ID NO: 3854)

3'-GACAAAGAUGUAGUAAACAUAAGACGU-5' (SEQ ID NO: 1636)

pc-899 Objetivo: 5'-CTGTTTCTACATCATTTGTATTCTGCA-3' (SEQ ID NO: 2745) 5-UGUUUCUACAUCAUUUGUAUUCUGC-3' (SEQ ID NO: 3855)

3'-CGACAAAGAUGUAGUAAACAUAAGACG-5' (SEQ ID NO: 1637)

pc-900 Objetivo: 5'-GCTGTTTCTACATCATTTGTATTCTGC-3' (SEQ ID NO: 2746) 5-ACAACGAGCUGUUUCUACAUCAUUU-3' (SEQ ID NO: 3856)

3'-CAUGUUGCUCGACAAAGAUGUAGUAAA-5' (SEQ ID NO: 1638)

pc-909 Objetivo: 5'-GTACAACGAGCTGTTTCTACATCATTT-3' (SEQ ID NO: 2747) 5'-GUACAACGAGCUGUUUCUACAUCAU-3' (SEQ ID NO: 3857)

3'-GCCAUGUUGCUCGACAAAGAUGUAGUA-5' (SEQ ID NO: 1639)

pc-911 Objetivo: 5'-CGGTACAACGAGCTGTTTCTACATC-3' (SEQ ID NO: 2748)

5'-GGUACAACGAGCUGUUUCUACAUCA-3' (SEQ ID NO: 3858)

3'-CGCCAUGUUGCUCGACAAAGAUGUAGU-5' (SEQ ID NO: 1640)

pc-912 Objetivo: 5'-GCGGTACAACGAGCTGTTTCTACATCA-3' (SEQ ID NO: 2749)

5'-AUAAAACAACACAGAAUCCACUGGU-3' (SEQ ID NO: 3859)

3'-CGUAUUUUGUUGUGUCUUAGGUGACCA-5' (SEQ ID NO: 1641)

pc-1032 Objetivo: 5-GCATAAAACAACACAGAATCCACTGGT-3' (SEQ ID NO: 2750) 5'-GCAUAAAACAACACAGAAUCCACUG-3' (SEQ ID NO: 3860)

3'-ACCGUAUUUUGUUGUGUCUUAGGUGAC-5' (SEQ ID NO: 1642)

Pc-1034 Objetivo: 5'-TGGCATAAAACAACACAGAATCCACTG-3' (SEQ ID NO: 2751) 5'-GGCAUAAAACAACACAGAAUCCACU-3' (SEQ ID NO: 3861)

3'-UACCGUAUUUUGUUGUGUCUUAGGUGA-5' (SEQ ID NO: 1643)

pc-1035 Objetivo: 5-ATGGCATAAAACAACACAGAATCCACT-3' (SEQ ID NO: 2752) 5'-GCUCCUUCUUGAUGUAAUAAAAGGU-3' (SEQ ID NO: 3862)

3-AUCGAGGAAGAACUACAUUAUUUUCCA-5' (SEQ ID NO: 1644)

pc-1076 Objetivo: 5-TAGCTCCTTCTTGATGTAATAAAAGGT-3' (SEQ ID NO: 2753) 5'-AGCUCCUUCUUGAUGUAAUAAAAGG-3' (SEQ ID NO: 3863)

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pc-m3465 Objetivo: 5'-TGGGATAAAAGGCAACTGGTATACTGT-3' (SEQ ID NO: 3308) 5'-AACUUUGGGAUAAAAGGCAACUGGU-3' (SEQ ID NO: 4418)

3'-UGUUGAAACCCUAUUUUCCGUUGACCA-5' (SEQ ID NO: 2200)

pc-m3472 Objetivo: 5'-ACAACTTTGGGATAAAAGGCAACTGGT-3' (SEQ ID NO: 3309) 5'-ACAACUUUGGGAUAAAAGGCAACUG-3' (SEQ ID NO: 4419)

3'-GUUGUUGAAACCCUAUUUUCCGUUGAC-5' (SEQ ID NO: 2201)

pc-m3474 Objetivo: 5'-CAACAACTTTGGGATAAAAGGCAACTG-3' (SEQ ID NO: 3310) 5'-UUACAACAACUUUGGGAUAAAAGGC-3' (SEQ ID NO: 4420)

3'-CCAAUGUUGUUGAAACCCUAUUUUCCG-5' (SEQ ID NO: 2202)

pc-m3479 Objetivo: 5'-GGTTACAACAACTTTGGGATAAAAGGC-3' (SEQ ID NO: 3311) 5'-GUUACAACAACUUUGGGAUAAAAGG-3' (SEQ ID NO: 4421)

3'-UCCAAUGUUGUUGAAACCCUAUUUUCC-5' (SEQ ID NO: 2203)

pc-m3480 Objetivo: 5'-AGGTTACAACAACTTTGGGATAAAAGG-3' (SEQ ID NO: 3312) 5'-GGUUACAACAACUUUGGGAUAAAAG-3' (SEQ ID NO: 4422)

3'-GUCCAAUGUUGUUGAAACCCUAUUUUC-5' (SEQ ID NO: 2204)

pc-m3481 Objetivo: 5'-CAGGTTACAACAACTTTGGGATAAAAG-3' (SEQ ID NO: 3313) 5'-UCACAGCAGGUUACAACAACUUUGG-3' (SEQ ID NO: 4423)

3'-AUAGUGUCGUCCAAUGUUGUUGAAACC-5' (SEQ ID NO: 2205)

pc-m3489 Objetivo: 5'-TATCACAGCAGGTTACAACAACTTTGG-3' (SEQ ID NO: 3314) 5'-AUCACAGCAGGUUACAACAACUUUG-3' (SEQ ID NO: 4424)

3'-CAUAGUGUCGUCCAAUGUUGUUGAAAC-5' (SEQ ID NO: 2206)

pc-m3490 Objetivo: 5'-GTATCACAGCAGGTTACAACAACTTTG-3' (SEQ ID NO: 3315) 5'-GUAUCACAGCAGGUUACAACAACUU-3' (SEQ ID NO: 4425)

3'-AACAUAGUGUCGUCCAAUGUUGUUGAA-5' (SEQ ID NO: 2207)

pc-m3492 Objetivo: 5'-TTGTATCACAGCAGGTTACAACAACTT-3' (SEQ ID NO: 3316) 5'-GCAUCUGUUGAAGCAUUGUAUCACA-3' (SEQ ID NO: 4426) 3'-GGCGUAGACAACUUCGUAACAUAGUGU-5' (SEQ ID NO: 2208) pc-m3509 Objetivo: 5'-CCGCATCTGTTGAAGCATTGTATCACA-3' (SEQ ID NO: 3317) 5'-UGAACCAUUUCUAUAACCGCAUCUG-3' (SEQ ID NO: 4427)

3'-AGACUUGGUAAAGAUAUUGGCGUAGAC-5' (SEQ ID NO: 2209)

pc-m3527 Objetivo: 5'-TCTGAACCATTTCTATAACCGCATCTG-3' (SEQ ID NO: 3318) 5'-AUUCUGAACCAUUUCUAUAACCGCA-3' (SEQ ID NO: 4428)

3'-AUUAAGACUUGGUAAAGAUAUUGGCGU-5' (SEQ ID NO: 2210)

pc-m3531 Objetivo: 5'-TAATTCTGAACCATTTCTATAACCGCA-3' (SEQ ID NO: 3319) 5'-UAAUUCUGAACCAUUUCUAUAACCG-3' (SEQ ID NO: 4429)

3'-AAAUUAAGACUUGGUAAAGAUAUUGGC-5' (SEQ ID NO: 2211)

pc-m3533 Objetivo: 5'-TTTAATTCTGAACCATTTCTATAACCG-3' (SEQ ID NO: 3320) 5'-UUAAUUCUGAACCAUUUCUAUAACC-3' (SEQ ID NO: 4430)

3'-CAAAUUAAGACUUGGUAAAGAUAUUGG-5' (SEQ ID NO: 2212)

pc-m3534 Objetivo: 5'-GTTTAATTCTGAACCATTTCTATAACC-3' (SEQ ID NO: 3321) 5'-UUUAAUUCUGAACCAUUUCUAUAAC-3' (SEQ ID NO: 4431)

3'-UCAAAUUAAGACUUGGUAAAGAUAUUG-5' (SEQ ID NO: 2213)

pc-m3535 Objetivo: 5'-AGTTTAATTCTGAACCATTTCTATAAC-3' (SEQ ID NO: 3322) 5'-GUUUAAUUCUGAACCAUUUCUAUAA-3' (SEQ ID NO: 4432)

3'-UUCAAAUUAAGACUUGGUAAAGAUAUU-5' (SEQ ID NO: 2214)

pc-m3536 Objetivo: 5'-AAGTTTAATTCTGAACCATTTCTATAA-3' (SEQ ID NO: 3323) 5'-UAAAAGUUUAAUUCUGAACCAUUUC-3' (SEQ ID NO: 4433)

3'-UAAUUUUCAAAUUAAGACUUGGUAAAG-5' (SEQ ID NO: 2215)

pc-m3541 Objetivo: 5'-ATTAAAAGTTTAATTCTGAACCATTTC-3' (SEQ ID NO: 3324) 5'-UUAAAAGUUUAAUUCUGAACCAUUU-3' (SEQ ID NO: 4434)

3'-UUAAUUUUCAAAUUAAGACUUGGUAAA-5' (SEQ ID NO: 2216)

pc-m3542 Objetivo: 5'-AATTAAAAGTTTAATTCTGAACCATTT-3' (SEQ ID NO: 3325) 5'-AAUUAAAAGUUUAAUUCUGAACCAU-3' (SEQ ID NO: 4435)

3'-ACUUAAUUUUCAAAUUAAGACUUGGUA-5' (SEQ ID NO: 2217)

pc-m3544 Objetivo: 5'-TGAATTAAAAGTTTAATTCTGAACC-3' (SEQ ID NO: 3326) 5'-UGAAUGAAUUAAAAGUUUAAUUCUG-3' (SEQ ID NO: 4436)

3'-AAACUUACUUAAUUUUCAAAUUAAGAC-5' (SEQ ID NO: 2218)

pc-m3550 Objetivo: 5'-TTTGAATGAATTAAAAGTTTAATTCTG-3' (SEQ ID NO: 3327) 5'-UUUUUGAAUGAAUUAAAAGUUUAAU-3' (SEQ ID NO: 4437)

3-AAAAAAACUUACUUAAUUUUCAAAUUA-5' (SEQ ID NO: 2219)

pc-m3554 Objetivo: 5-TTTTTTTGAATGAATTAAAAGTTTAAT-3' (SEQ ID NO: 3328) 5'-UUUUUUUUUGAAUGAAUUAAAAGUU-3' (SEQ ID NO: 4438)

3-AAAAAAAAAAACUUACUUAAUUUUCAA-5' (SEQ ID NO: 2220)

pc-m3558 Objetivo: 5lTTTTTTTTTTTGAATGAATTAAAAGTT-3' (SEQ ID NO: 3329) 5'-UUUUUUUUUUGAAUGAAUUAAAAGU-3' (SEQ ID NO: 4439)

3'-AAAAAAAAAAAACUUACUUAAUUUUCA-5' (SEQ ID NO: 2221)

pc-m3559 Objetivo: 5'-TTTTTTTTTTTTGAATGAATTAAAAGT-3' (SEQ ID NO: 3330) -UUUUUUUUUUUGAAUGAAUUAAAAG-3' (SEQ ID NO: 4440)

3'-AAAAAAAAAAAAACUUACUUAAUUUUC-5' (SEQ ID NO: 2222)

pc-m3560 Objetivo: 5'-TTTTTTTTTTTTTGAATGAATTAAAAG-3' (SEQ ID NO: 3331)

5'-UUUUUUUUUUUUGAAUGAAUUAAAA-3' (SEQ ID NO: 4441)

3'-AAAAAAAAAAAAAACUUACUUAAUUUU-5' (SEQ ID NO: 2223)

pc-m3561 Objetivo: 5'-TTTTTTTTTTTTTTGAATGAATTAAAA-3' (SEQ ID NO: 3332)

5-UUUUUUUUUUUUUGAAUGAAUUAAA-3' (SEQ ID NO: 4442)

3'-AAAAAAAAAAAAAAACUUACUUAAUUU-5' (SEQ ID NO: 2224)

pc-m3562 Objetivo: 5'-TTTTTTTTTTTTTTTGAATGAATTAAA-3' (SEQ ID NO: 3333)

5'-UUUUUUUUUUUUUUGAAUGAAUUAA-3' (SEQ ID NO: 4443)

3'-AAAAAAAAAAAAAAAACUUACUUAAUU-5' (SEQ ID NO: 2225)

pc-m3563 Objetivo: 5'-TTTTTTTTTTTTTTTTGAATGAATTAA-3' (SEQ ID NO: 3334)

Tabla 12: DsiRNAs anti-p-catenina seleccionados adicionales, dúplex romos/desgastados

5'-GUUGUAUGGUAUACUUCAAAUACCCcA-3 (SEQ ID NO: 6041)

3'-CAACAUACCAUAUGAAGUUUAUGGGAq (SEQ ID NO: 1605)

pc-244 Objetivo: 5'-GTTGTATGGTATACTTCAAATACCCTC-3' (SEQ ID NO: 2714) rC -3 '

5'-CAAAACAGUUGUAUGGUAUACUUCAC (SEQ ID NO: 6042)

3'-GUUUUGUCAACAUACCAUAUGAAGUUl| (SEQ ID NO: 1606)

pc-251 Objetivo: 5'-CAAAACAGTTGTATGGTATACTTCAAA-3' (SEQ ID NO: 2715)

C-3'

5'-UCAAAACAGUUGUAUGGUAUACUUCC (SEQ ID NO: 6043)

3'-AGUUUUGUCAACAUACCAUAUGAAGUl| (SEQ ID NO: 1607)

pc-252 Objetivo: 5'-TCAAAACAGTTGTATGGTATACTTCAA-3' (SEQ ID NO: 2716)

5'-UUUCAAAACAGUUGUAUGGUAUACUcA-3 (SEQ ID NO: 6044)

3'-AAAGUUUUGUCAACAUACCAUAUGAAq (SEQ ID NO: 1608)

pc-254 Objetivo: 5'-TTTCAAAACAGTTGTATGGTATACTTC-3' (SEQ ID NO: 2717)

C-3'

5'-UUUUCAAAACAGUUGUAUGGUAUACC (SEQ ID NO: 6045)

pc-255 Objetivo: 5'-TTTTCAAAACAGTTGTATGGTATACTT-3' (SEQ ID NO: 2718) 5'-AUUUUCAAAACAGUUGUAUGGUAUAaC-3 (SEQ ID NO: 6046)

3'-UAAAAGUUUUGUCAACAUACCAUAUg (SEQ ID NO: 1610)

pc-256 Objetivo: 5'-ATTTTCAAAACAGTTGTATGGTATACT-3'(SEQ ID NO: 2719)

5'-UUGUCCACGCUGGAUUUUCAAAACAaC-3 (SEQ ID NO: 6047)

pc-269 Objetivo: 5'-TTGTCCACGCTGGATTTTCAAAACAGT-3' (SEQ ID NO: 2720)

5'-AUUGUCCACGCUGGAUUUUCAAAACcA-3 (SEQ ID NO: 6048)

3'-UAACAGGUGCGACCUAAAAGUUUUG,j c (SEQ ID NO: 1612)

pc-270 Objetivo: 5'-ATTGTCCACGCTGGATTTTCAAAACAG-3' (SEQ ID NO: 2721)

5'-CCAJCAAAJCAGCJJGAGJAGCCAUcA-3 (SEQ ID NO: 6049)

'-

pc-431 Objetivo: 5'-CTTCCTCAGGATTGCCTTTACCACTCA-3' (SEQ ID NO: 2724)

5'-JCJJCCJCAGGAJJGCCJJUACCACcA-3 (SEQ ID NO: 6052)

3'-AGAAGGAGJCCJAACGGAAAJGGUGAg (SEQ ID NO: 1616)

pc-432 Objetivo: 5'-TCTTCCTCAGGATTGCCTTTACCACTC-3' (SEQ ID NO: 2725)

5'-CAJCAAJAJCAG CJACJJG JJCJUG cA-3 (SEQ ID NO: 6053)

pc-524 Objetivo: 5'-ACTGTCCATCAATATCAGCTACTTGTT-3' (SEQ ID NO: 2728) 5'-AUUGCAUACUGUCCAUCAAUAUCAGaC-3 (SEQ ID NO: 6056)

3'-UAACGUAUGACAGGUAGUUAUAGUCg (SEQ ID NO: 1620)

pc-531 Objetivo: 5'-ATTGCATACTGTCCATCAATATCAGCT-3' (SEQ ID NO: 2729) rC -3 '

5'-CGAGUCAUUGCAUACUGUCCAUCAAc (SEQ ID NO: 6057)

3'-GCUCAGUAACGUAUGACAGGUAGUUA (SEQ ID NO: 1621)

pc-537 Objetivo: 5'-CGAGTCATTGCATACTGTCCATCAATA-3' (SEQ ID NO: 2730) 5'-CCUCAUCUAAUGUCUCAGGGAACAUcA-3 (SEQ ID NO: 6058)

3'-GGAGUAGAUUACAGAGUCCCUUGUA,j c (SEQ ID NO: 1622)

pc-584 Objetivo: 5'-CCTCATCTAATGTCTCAGGGAACATAG-3' (SEQ ID NO: 2731) 5'-JJACAACJGCAJGJJJCAGCAJCUGcA-3 (SEQ ID NO: 6059)

3'-AAJGJJGACGJACAAAGJCGJAGACA (SEQ ID NO: 1623)

pc-680 Objetivo: 5'-TTACAACTGCATGTTTCAGCATCTGTG-3' (SEQ ID NO: 2732) 5'-GJJJACAACJGCAJGJJJCAGCAUCcA-3 (SEQ ID NO: 6060)

3'-CAAAJGJJGACGJACAAAGJCGJAGA (SEQ ID NO: 1624)

pc-682 Objetivo: 5'-GTTTACAACTGCATGTTTCAGCATCTG-3' (SEQ ID NO: 2733) rC -3 '

5'-AGJJAAJCAAGJJJACAACJGCAUGc (SEQ ID NO: 6061)

3'-JCAAJJAG JJCAAAJG JJG ACG JACA (SEQ ID NO: 1625)

pc-692 Objetivo: 5'-AGTTAATCAAGTTTACAACTGCATGTT-3' (SEQ ID NO: 2734) 5'-CJJG AJAG JJAAJCAAGJJUACAACcA-3 (SEQ ID NO: 6062)

3 '-G AACJAJCAAJJAG JJCAAAJG JJG A (SEQ ID NO: 1626)

pc-698 Objetivo: 5'-CTTGATAGTTAATCAAGTTTACAACTG-3' (SEQ ID NO: 2735) 5'-CJGCAJCAJCJJGAJAGJJAAUCAAaC-3 (SEQ ID NO: 6063)

3'-GACGJAGJAGAACJAJCAAJJAGJUc (SEQ ID NO: 1627)

pc-707 Objetivo: 5'-CTGCATCATCTTGATAGTTAATCAAGT-3' (SEQ ID NO: 2736) 5'-JCJG CAJCAJCJJG AJAG JJAAUCAcA-3 (SEQ ID NO: 6064)

3'-AGACGJAGJAGAACJAJCAAJJAGUj (SEQ ID NO: 1628)

pc-708 Objetivo: 5'-TCTGCATCATCTTGATAGTTAATCAAG-3' (SEQ ID NO: 2737) 5 '-CJG G JC CJC G JC AJJJAG C AG JJJU aC-3 (SEQ ID NO: 6065)

3'-GACCAGGAGCAGJAAAUCGUCAAAAc (SEQ ID NO: 1629)

pc-763 Objetivo: 5'-CTGGTCCTCGTCATTTAGCAGTTTTGT-3' (SEQ ID NO: 2738) 5'-CAUAACUGCAGCCUUAUUAACCACCcA-3 (SEQ ID NO: 6066)

3'-GUAUUGACGUCGGAAUAAUUGGUGG|j g (SEQ ID NO: 1630)

pc-790 Objetivo: 5'-CATAACTGCAGCCTTATTAACCACCAC-3' (SEQ ID NO: 2739)

5'-CCAJAACJGCAGCCJJAJUAACCACaC-3 (SEQ ID NO: 6067)

Pc-812 Objetivo: 5'-CCTTTTTAGAAAGCTGATGGACCATAA-3'(SEQ ID NO: 2742) 5'-AJGGJACGJACAAUAGCAGACACCAcA-3 (SEQ ID NO: 6070)

3'-JACCAJG CAJG JJAJCG JCJG JG G UAg (SEQ ID NO: 1634)

pc-873 Objetivo: 5'-ATGGTACGTACAATAGCAGACACCATC-3' (SEQ ID NO: 2743) rC-3 '

5'-CAJCAJJJG JAJJCJG CAJG G UACG c (SEQ ID NO: 6071)

3'-GJAGJAAACAJAAGACGJACCAJGCA (SEQ ID NO: 1635)

pc-890 Objetivo: 5'-CATCATTTGTATTCTGCATGGTACGTA-3' (SEQ ID NO: 2744) 5 '-C JG JJJC JA C A JC A JJJG JA JJC U G aC-3 (SEQ ID NO: 6072)

pc-909 Objetivo: 5'-GTACAACGAGCTGTTTCTACATCATTT-3' (SEQ ID NO: 2747)

^t C-3'

5'-CGGJACAACGAGCJGJJJCJACAUCc (SEQ ID NO: 6075)

3'-GCCAJGJJGCJCGACAAAGAJGUAGj (SEQ ID NO: 1639)

Pc-911 Objetivo: 5'-CGGTACAACGAGCTGTTTCTACATC-3' (SEQ ID NO: 2748)

5'-GCGGUACAACGAGCUGUUUCUACAUaC-3 (SEQ ID NO: 6076)

Pc-912 Objetivo: 5'-GCGGTACAACGAGCTGTTTCTACATCA-3' (SEQ ID NO: 2749)

5'-GCAUAAAACAACACAGAAUCCACUGaC-3 (SEQ ID NO: 6077)

3'-CGUAUUUUGUUGUGUCUUAGGUGACc (SEQ ID NO: 1641)

pc-1032 Objetivo: 5'-GCATAAAACAACACAGAATCCACTGGT-3' (SEQ ID NO: 2750)

5'-UGGCAUAAAACAACACAGAAUCCACcA-3 (SEQ ID NO: 6078)

3'-ACCGUAUUUUGUUGUGUCUUAGGUGA (SEQ ID NO: 1642)

pc-1034 Objetivo: 5'-TGGCATAAAACAACACAGAATCCACTG-3' (SEQ ID NO: 2751)

5'-AUGGCAUAAAACAACACAGAAUCCAaC-3 (SEQ ID NO: 6079)

3'-UACCGUAUUUUGUUGUGUCUUAGGUg (SEQ ID NO: 1643)

Pc-1035 Objetivo: 5'-ATGGCATAAAACAACACAGAATCCACT-3' (SEQ ID NO: 2752)

5'-UAGCUCCUUCUUGAUGUAAUAAAAGaC-3 (SEQ ID NO: 6080)

Pc-1076 Objetivo: 5'-TAGCTCCTTCTTGATGTAATAAAAGGT-3' (SEQ ID NO: 2753)

5'-u u a g c u c c u u c u u g a u g u a a u a a a a aA-3 (SEQ ID NO: 6081)

3'-AAUCGAGGAAGAACUACAUUAUUUU<- r , (SEQ ID NO: 1645)

c C-5

pc-1077 Objetivo: 5'-TTAGCTCCTTCTTGATGTAATAAAAGG-3' (SEQ ID NO: 2754)

5'-UUUAACAUUUGUUUUGUUGAGCAAGaA-3 (SEQ ID NO: 6082)

3'-AAAUUGUAAACAAAACAACUCGUUCCq (SEQ ID NO: 1646)

Pc-1144 Objetivo: 5'-TTTAACATTTGTTTTGTTGAGCAAGGC-3' (SEQ ID NO: 2755)

5'-UAGCCAAGAAUUUAACAUUUGUUUUaC-3 (SEQ ID NO: 6083)

3'-AUCGGUUCUUAAAUUGUAAACAAAAc (SEQ ID NO: 1647)

Pc-1154 Objetivo: 5'-TAGCCAAGAATTTAACATTTGTTTTGT-3' (SEQ ID NO: 2756)

5'-CGUAAUAGCCAAGAAUUUAACAUUUaC-3 (SEQ ID NO: 6084)

3'-GCAUUAUCGGUUCUUAAAUUGUAAAc (SEQ ID NO: 1648)

Pc-1159 Objetivo: 5'-CGTAATAGCCAAGAATTTAACATTTGT-3' (SEQ ID NO: 2757) 5'-UCGUAAUAGCCAAGAAUUUAACAUUcA-3 (SEQ ID NO: 6085)

3'-AGCAUUAUCGGUUCUUAAAUUGUAAa (SEQ ID NO: 1649)

pc-1160 Objetivo: 5'-TCGTAATAGCCAAGAATTTAACATTTG-3' (SEQ ID NO: 2758) 5'-UAAGCUAAAAUUUGAAGGCAGUCUGcA-3 (SEQ ID NO: 6086)

3'-AUUCGAUUUUAAACUUCCGUCAGACAq (SEQ ID NO: 1650)

pc-1185 Objetivo: 5'-TAAGCTAAAATTTGAAGGCAGTCTGTC-3' (SEQ ID NO: 2759) 5'-UAGGUCCUCAUUAUAUUUACUAAAGaC-3 (SEQ ID NO: 6087)

pc-1266 Objetivo: 5'-TAAGTATAGGTCCTCATTATATTTACT-3' (SEQ ID NO: 2762) rC -3 '

5'-GUUUUUCGUAAGUAUAGGUCCUCAUc (SEQ ID NO: 6090)

3'-CAAAAAGCAUUCAUAUCCAGGAGUAA (SEQ ID NO: 1654)

pc-1274 Objetivo: 5'-GTTTTTCGTAAGTATAGGTCCTCATTA-3' (SEQ ID NO: 2763)

rC -3 '

5'-AGUUUUUCGUAAGUAUAGGUCCUCAc (SEQ ID NO: 6091)

3'-UCAAAAAGCAUUCAUAUCCAGGAGUA (SEQ ID NO: 1655)

pc-1275 Objetivo: 5'-AGTTTTTCGTAAGTATAGGTCCTCATT-3' (SEQ ID NO: 2764)

^t C-3'

5'-UAGUUUUUCGUAAGUAUAGGUCCUCc (SEQ ID NO: 6092)

3'-AUCAAAAAGCAUUCAUAUCCAGGAG,j a (SEQ ID NO: 1656)

pc-1276 Objetivo: 5'-TAGTTTTTCGTAAGTATAGGTCCTC-3' (SEQ ID NO: 2765)

5'-G JAG JJJJJC G JAAG JAJAG G JCC U aC-3 (SEQ ID NO: 6093)

pc-1277 Objetivo: 5'-GTAGTTTTTCGTAAGTATAGGTCCTCA-3' (SEQ ID NO: 2766)

^t C-3'

5'-GJGGJCCACAGJAGJJJJJCGUAAG c (SEQ ID NO: 6094)

3'-CACCAGGJGJCAJCAAAAAGCAJJCA (SEQ ID NO: 1658)

pc-1287 Objetivo: 5'-GTGGTCCACAGTAGTTTTTCGTAAGTA-3' (SEQ ID NO: 2767) 5'-UCUACAAUAGCCGGCUUAUUACUAGcA-3 (SEQ ID NO: 6095)

3'-AGAUGUUAUCGGCCGAAUAAUGAUC,jc (SEQ ID NO: 1659)

pc-1344 Objetivo: 5'-TCTACAATAGCCGGCTTATTACTAGAG-3' (SEQ ID NO: 2768) 5 '-CJJCJACAAJAGCCGGCJJAJJACUcA-3 (SEQ ID NO: 6096)

3'-GAAGAJGJJAJCGGCCGAAJAAUGAJ (SEQ ID NO: 1660)

pc-1346 Objetivo: 5'-CTTCTACAATAGCCGGCTTATTACTAG-3' (SEQ ID NO: 2769) 5'-AGJCCJAAAGCJJGCAJUCCACCAGAC-3 (SEQ ID NO: 6097)

3'-JCAGGAJJJCGAACGJAAGGJGGUCG (SEQ ID NO: 1661)

pc-1371 Objetivo: 5'-AGTCCTAAAGCTTGCATTCCACCAGCT-3' (SEQ ID NO: 2770) 5'-AAGJCCJAAAGCJJGCAJUCCACCAAA-3 (SEQ ID NO: 6098)

3'-JJCAGGAJJJCGAACGJAAGGJGGUC (SEQ ID NO: 1662)

pc-1372 Objetivo: 5'-AAGTCCTAAAGCTTGCATTCCACCAGC-3' (SEQ ID NO: 2771) 5'-GAAGJCCJAAAGCJJGCAJUCCACCcA-3 (SEQ ID NO: 6099)

3'-CJJCAGGAJJJCGAACGJAAGGUGGJ (SEQ ID NO: 1663)

pc-1373 Objetivo: 5'-GAAGTCCTAAAGCTTGCATTCCACCAG-3' (SEQ ID NO: 2772) 5'-CAGJJCJGAACAAGACGJJGACJUGAC-3 (SEQ ID NO: 6100)

3'-GJCAAGACJJGJJCJGCAACUGAACC (SEQ ID NO: 1664)

Pc-1410 Objetivo: 5'-CAGTTCTGAACAAGACGTTGACTTGGA-3' (SEQ ID NO: 2773) 5'-ACAGJJCJGAACAAGACGJJGACJUAA-3 (SEQ ID NO: 6101)

3'-JGJCAAGACJJGJJCJGCAACUGAACc (SEQ ID NO: 1665)

pc-1411 Objetivo: 5'-ACAGTTCTGAACAAGACGTTGACTTGG-3' (SEQ ID NO: 2774) 5'-GAGJCCAAAGACAGJJCUGAACAAGcA-3 (SEQ ID NO: 6102)

3'-CJCAG G JJJCJG JCAAG ACJJG JUCJ (SEQ ID NO: 1666)

pc-1421 Objetivo: 5'-GAGTCCAAAGACAGTTCTGAACAAGAC-3' (SEQ ID NO: 2775) rC -3 '

5 '-CCJJCCJG JJJAG JJG CAG CAJCUG C (SEQ ID NO: 6103)

3'-GGAAGGACAAAJCAACGJCGUAGACJ (SEQ ID NO: 1667)

pc-1458 Objetivo: 5'-CCTTCCTGTTTAGTTGCAGCATCTGAA-3' (SEQ ID NO: 2776) rC -3 '

5'-CCACAUUUAUAUCAUCUGAACCCAGC (SEQ ID NO: 6104)

3 '-GGJGJAAAJAJAGJAGACJJGGGJCJ l| (SEQ ID NO: 1668)

pc-1517 Objetivo: 5'-CCACATTTATATCATCTGAACCCAGAA-3' (SEQ ID NO: 2777)

5'-UGACCACAUUUAUAUCAUCUGAACCaC-3 (SEQ ID NO: 6105)

pc-1520 Objetivo: 5'-TGACCACATTTATATCATCTGAACCCA-3' (SEQ ID NO: 2778) rC -3 '

5'-CUGCACAGGUGACCACAUUUAUAUCc (SEQ ID NO: 6106)

3'-GACGUGUCCACUGGUGUAAAUAUAG,j a (SEQ ID NO: 1670)

pc-1529 Objetivo: 5'-CTGCACAGGTGACCACATTTATATC-3' (SEQ ID NO: 2779)

5'-GCJGCACAGGJGACCACAJJJAJAUaC-3 (SEQ ID NO: 6107)

pc-1558 Objetivo: 5'-ATTGCAAGTGAGGTTAGAAAGAATTCC-3' (SEQ ID NO: 2781) rC -3 '

5'-JJAJAAJJAJJG CAAG JG AG G JUAG c (SEQ ID NO: 6109)

3'-AAJAJJAAJAACGJJCACJCCAAUCj (SEQ ID NO: 1673)

pc-1566 Objetivo: 5'-TTATAATTATTGCAAGTGAGGTTAGAA-3' (SEQ ID NO: 2782)

5 '-C A JC A JC JJG JJC JJA JA A JJA JU G aC-3 (SEQ ID NO: 6110)

pc-1583 Objetivo: 5'-AGACCATCATCTTGTTCTTATAATTAT-3' (SEQ ID NO: 2785) rC -3 '

5'-GCAGACCAJCAJCJJG JJCJJAUAAc (SEQ ID NO: 6113)

3'-CGJCJGGJAGJAGAACAAGAAJAJJA (SEQ ID NO: 1677)

pc-1585 Objetivo: 5'-GCAGACCATCATCTTGTTCTTATAATT-3' (SEQ ID NO: 2786) 5'-UCAAUCCAACAGUAGCCUUUAUCAGcA-3 (SEQ ID NO: 6114)

3'-AGUUAGGUUGUCAUCGGAAAUAGUC,jc (SEQ ID NO: 1678)

pc-1808 Objetivo: 5'-TCAATCCAACAGTAGCCTTTATCAGAG-3' (SEQ ID NO: 2787) r C-3'

5'-JCGAAJCAAJCCAACAGJAGCCJJJC (SEQ ID NO: 6115)

3'-AGCJJAG JJAGGJJG JCAJCGGAAAJ a (SEQ ID NO: 1679)

Pc-1813 Objetivo: 5'-TCGAATCAATCCAACAGTAGCCTTTAT-3' (SEQ ID NO: 2788) 5'-CCJCCACAAAJJGCJGCJGJGUCCCcA-3 (SEQ ID NO: 6116)

3'-GGAGGJGJJUAACGACGACACAGGGJ (SEQ ID NO: 1680)

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3'-CAJGJJGGAAGJJGAJAAAGAAGGUA (SEQ ID NO: 1681)

pc-1989 Objetivo: 5'-GTACAACCTTCAACTATTTCTTCCATG-3' (SEQ ID NO: 2790) C-3'

5 '-GGJACAACCJJCAACJAJJJCJUCCC (SEQ ID NO: 6118)

3'-CCAJGJJGGAAGJJGAUAAAGAAGGJ (SEQ ID NO: 1682)

pc-1990 Objetivo: 5'-GGTACAACCTTCAACTATTTCTTCC-3' (SEQ ID NO: 2791)

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3'-GCCAJGJJGGAAGJJGAUAAAGAAGG (SEQ ID NO: 1683)

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5'-CCGGJACAACCJJCAACJAJJJCJUAA-3 (SEQ ID NO: 6120)

3'-GGCCAJGJJGGAAGJJGAUAAAGAAG (SEQ ID NO: 1684)

pc-1992 Objetivo: 5'-CCGGTACAACCTTCAACTATTTCTTCC-3' (SEQ ID NO: 2793)

C-3'

5'-GGGCJCCGGJACAACCJJCAACJAUC (SEQ ID NO: 6121)

3'-CCCGAGGCCAJGJJGGAAGJJGAUAA (SEQ ID NO: 1685)

pc-1997 Objetivo: 5'-GGGCTCCGGTACAACCTTCAACTATTT-3' (SEQ ID NO: 2794) 5'-JAACAAJJCGGJJGJGAACAUCCCGcA-3 (SEQ ID NO: 6122)

3'-AJJGJJAAGCCAACACJJGUAGGGCJ (SEQ ID NO: 1686)

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3'-CUAUUGUUAAGCCAACACUUGUAGGGc (SEQ ID NO: 1688)

pc-2038 Objetivo: 5'-GATAACAATTCGGTTGTGAACATCCCG-3' (SEQ ID NO: 2797) 5'-UGAUAACAAUUCGGUUGUGAACAUCaA-3 (SEQ ID NO: 6125)

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pc-2039 Objetivo: 5'-TGATAACAATTCGGTTGTGAACATCCC-3' (SEQ ID NO: 2798) 5'-CUGAUAACAAUUCGGUUGUGAACAUaA-3 (SEQ ID NO: 6126)

3'-GACUAUUGUUAAGCCAACACUUGUAGg (SEQ ID NO: 1690)

pc-2040 Objetivo: 5'-CTGATAACAATTCGGTTGTGAACATCC-3' (SEQ ID NO: 2799) 5'-UCUGAUAACAAUUCGGUUGUGAACAcA-3 (SEQ ID NO: 6127)

3'-AGACUAUUGUUAAGCCAACACUUGUAq (SEQ ID NO: 1691)

pc-2041 Objetivo: 5'-TCTGATAACAATTCGGTTGTGAACATC-3' (SEQ ID NO: 2800) 5'-g u a u u u a g u c c u c u g a u a a c a a u u c aA-3 (SEQ ID NO: 6128)

3'-CAUAAAUCAGGAGACUAUUGUUAAG<- r , (SEQ ID NO: 1692)

c C-5

pc-2052 Objetivo: 5'-GTATTTAGTCCTCTGATAACAATTCGG-3' (SEQ ID NO: 2801) 5'-g g u a u u u a g u c c u c u g a u a a c a a u u aA-3 (SEQ ID NO: 6129)

3'-CCAUAAAUCAGGAGACUAUUGUUAAGc (SEQ ID NO: 1693)

pc-2053 Objetivo: 5'-GGTATTTAGTCCTCTGATAACAATTCG-3' (SEQ ID NO: 2802) 5'-UGGUAUUUAGUCCUCUGAUAACAAUcA-3 (SEQ ID NO: 6130)

3'-ACCAUAAAUCAGGAGACUAUUGUUAAq (SEQ ID NO: 1694)

pc-2054 Objetivo: 5'-TGGTATTTAGTCCTCTGATAACAATTC-3' (SEQ ID NO: 2803) rC -3 '

5'-AUGGUAUUUAGUCCUCUGAUAACAAc (SEQ ID NO: 6131)

3'-UACCAUAAAUCAGGAGACUAUUGUUA (SEQ ID NO: 1695)

pc-2055 Objetivo: 5'-ATGGTATTTAGTCCTCTGATAACAATT-3' (SEQ ID NO: 2804) 5'-AAACAAUGGAAUGGUAUUUAGUCCUaC-3 (SEQ ID NO: 6132)

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pc-2065 Objetivo: 5'-AAACAATGGAATGGTATTTAGTCCTCT-3' (SEQ ID NO: 2805)

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3'-GACGUGUUUGUUACCUUACCAUAAA,j c (SEQ ID NO: 1698)

pc-2071 Objetivo: 5'-CTGCACAAACAATGGAATGGTATTTAG-3' (SEQ ID NO: 2807) rC -3 '

5'-GCJGCACAAACAAJGGAAJGGJAJUc (SEQ ID NO: 6135)

3'-CG ACG JG JJJG JJACCJJACCAJAAA (SEQ ID NO: 1699)

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5'-c a g c j a c j c j j j g g a j g j j j j c a a j aA-3 (SEQ ID NO: 6136)

3'-GJCGAJGAGAAACCJACAAAAGJUAp „ r , (SEQ ID NO: 1700)

c C-5

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Pc-2217 Objetivo: 5'-CCTTCATTCCTAGAGTGAAGTAACTCT-3' (SEQ ID NO: 2816) 5'-UGUCCUCAGACAUUCGGAACAAAACcA-3 (SEQ ID NO: 6144)

3'-ACAGGAGUCUGUAAGCCUUGUUUUG,j c (SEQ ID NO: 1708)

pc-2264 Objetivo: 5'-TGTCCTCAGACATTCGGAACAAAACAG-3' (SEQ ID NO: 2817) 5'-CJJGJCCJCAGACAJUCGGAACAAAcA-3 (SEQ ID NO: 6145)

pc-2266 Objetivo: 5'-CTTGTCCTCAGACATTCGGAACAAAAC-3' (SEQ ID NO: 2818) 5 '-C C G JJJC JJG JA AJC JJG JG G C JU G cA-3 (SEQ ID NO: 6146)

3'-GGCAAAGAACAJJAGAACACCGAACAq (SEQ ID NO: 1710)

pc-2287 Objetivo: 5'-CCGTTTCTTGTAATCTTGTGGCTTGTC-3' (SEQ ID NO: 2819) 5 '-ACJG AAAG CCG JJJCJJG JAAJCJUaC-3 (SEQ ID NO: 6147)

pc-2295 Objetivo: 5'-ACTGAAAGCCGTTTCTTGTAATCTTGT-3' (SEQ ID NO: 2820)

^t C-3'

5'-CAGCJCAACJGAAAGCCGJJJCJUGc (SEQ ID NO: 6148)

3'-GJCGAGJJGACJJJCGGCAAAGAACA (SEQ ID NO: 1712)

pc-2302 Objetivo: 5'-CAGCTCAACTGAAAGCCGTTTCTTGTA-3' (SEQ ID NO: 2821) 5'-CAAGJCCAAGAJCAGCAGJCJCAJUaA-3 (SEQ ID NO: 6149)

pc-2373 Objetivo: 5'-GCACCAATATCAAGTCCAAGATCAGCA-3' (SEQ ID NO: 2823) 5'-AAAGAACGAUAGCUAGGAUCAUCCUaA-3 (SEQ ID NO: 6151)

3'-UUUCUUGCUAUCGAUCCUAGUAGGACc , (SEQ ID NO: 1715)

pc-2424 Objetivo: 5'-AAAGAACGATAGCTAGGATCATCCTGG-3' (SEQ ID NO: 2824) rC -3 '

5'-CAUAUCCACCAGAGUGAAAAGAACGC (SEQ ID NO: 6152)

3'-GUAUAGGUGGUCUCACUUUUCUUGC,j a (SEQ ID NO: 1716)

pc-2441 Objetivo: 5'-CATATCCACCAGAGTGAAAAGAACGAT-3' (SEQ ID NO: 2825)

5'-j g a j j j a c a g g j c a g j a j c a a a c c a aA-3 (SEQ ID NO: 6153)

3'-a c j a a a j g j c c a g j c a j a g j j j g g j Cc , (SEQ ID NO: 1717)

Pc-2618 Objetivo: 5'-TGATTTACAGGTCAGTATCAAACCAGG-3' (SEQ ID NO: 2826)

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3'-JACJAAAJG JCCAGJCAJAG J

Pc-2619 Objetivo: 5'-ATGATTTACAGGTCAGTATCAAACCAG-3' (SEQ ID NO: 2827)

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3'-CJACJAAAJGJCCAG JCAJAGJJUG g (SEQ ID NO: 1719)

pc-2620 Objetivo: 5'-GATGATTTACAGGTCAGTATCAAACCA-3' (SEQ ID NO: 2828)

5'-c j j c j j a c c j a a a g g a j g a j j j a c a aA-3 (SEQ ID NO: 6156)

3'-g a a g a a j g g a j j j c c j a c j a a a j g j Cc (SEQ ID NO: 1720)

pc-2634 Objetivo: 5'-CTTCTTACCTAAAGGATGATTTACAGG-3' (SEQ ID NO: 2829)

5 '-ACJJCJJACCJAAAGGAJG AJJUACcA-3 (SEQ ID NO: 6157)

3'-JGAAGAAJGGAJJJCCJACJAAAUG j (SEQ ID NO: 1721)

pc-2635 Objetivo: 5'-ACTTCTTACCTAAAGGATGATTTACAG-3' (SEQ ID NO: 2830)

5'-AAACJJCJJACCJAAAG GAJGAJJUcA-3 (SEQ ID NO: 6158)

3'-JJJGAAGAAJGG

pc-2637 Objetivo: 5'-AAACTTCTTACCTAAAGGATGATTTAC-3' (SEQ ID NO: 2831)

5'-G CJJJJJAAAACJJCJJACCUAAAG aC-3 (SEQ ID NO: 6159)

3'-CGAAAAAJJJJGAAGAAJGGAJJUCc (SEQ ID NO: 1723)

pc-2645 Objetivo: 5'-GCTTTTTAAAACTTCTTACCTAAAGGA-3' (SEQ ID NO: 2832)

5 '-JG G C JJJJJAAAAC JJC JJAC C U AAcA-3 (SEQ ID NO: 6160)

3'-ACCGAAAAAUUUUGAAGAAUGGAUU,jc (SEQ ID NO: 1724)

pc-2647 Objetivo: 5'-TGGCTTTTTAAAACTTCTTACCTAAAG-3' (SEQ ID NO: 2833)

5'-CCAAACJG G CJJJJJAAAACJJCJUcA-3 (SEQ ID NO: 6161)

3'-GGJJJGACCGAAAAAJJJJGAAGAAJ g (SEQ ID NO: 1725)

pc-2653 Objetivo: 5'-CCAAACTGGCTTTTTAAAACTTCTTAC-3' (SEQ ID NO: 2834)

5 '-JJACCCAAACJGGCJJJJJAAAACUcA-3 (SEQ ID NO: 6162)

3'-AAJGGGJJJGACCGAAAAAJJJUGAAG (SEQ ID NO: 1726)

pc-2657 Objetivo: 5'-TTACCCAAACTGGCTTTTTAAAACTTC-3' (SEQ ID NO: 2835) rC -3 '

5 '-JJJACCCAAACJGGCJJJJUAAAACC (SEQ ID NO: 6163)

3'-AAAJGGGJJJGACCGAAAAAJJJUGA (SEQ ID NO: 1727)

pc-2658 Objetivo: 5'-TTTACCCAAACTGGCTTTTTAAAACTT-3' (SEQ ID NO: 2836)

5 '-JJJJACCCAAACJG G CJJJJUAAAAAC-3 (SEQ ID NO: 6164)

3'-AAAAJGGGJJJGACCGAAAAAJJJUG (SEQ ID NO: 1728)

pc-2659 Objetivo: 5'-TTTTACCCAAACTGGCTTTTTAAAACT-3' (SEQ ID NO: 2837)

5 '-AJJJJACCCAAACJG G CJJJJUAAAcA-3 (SEQ ID NO: 6165)

3'-JAAAAJGGGJJJGACCGAAAAAJJUJ (SEQ ID NO: 1729)

pc-2660 Objetivo: 5'-ATTTTACCCAAACTGGCTTTTTAAAAC-3' (SEQ ID NO: 2838)

C-3'

5'-CCAACCAAGJCJJJCJGAAGJJCUGC (SEQ ID NO: 6166)

3'-GGJJGGJJCAGAAAGACJUCAAGACA (SEQ ID NO: 1730)

pc-2701 Objetivo: 5'-CCAACCAAGTCTTTCTGAAGTTCTGTA-3' (SEQ ID NO: 2839)

C-3'

5'-CCACCCJACCAACCAAGJCJJJCUGC (SEQ ID NO: 6167)

3'-GGJGGGAJGGJJGGJUCAGAAAGACJ (SEQ ID NO: 1731)

pc-2709 Objetivo: 5'-CCACCCTACCAACCAAGTCTTTCTGAA-3' (SEQ ID NO: 2840)

5'-AJJJACAAAJAGCCJAAACCACUCCAC-3 (SEQ ID NO: 6168)

3 '-JAAAJG JJJAJCG G AJJJG G UG AG G G (SEQ ID NO: 1732)

pc-2733 Objetivo: 5'-ATTTACAAATAGCCTAAACCACTCCCA-3' (SEQ ID NO: 2841)

5'-GAJJJACAAAJAGCCJAAACCACUCAA-3 (SEQ ID NO: 6169)

3 '-CJAAAJG JJJAJCG G AJJJG G UG AG G (SEQ ID NO: 1733)

pc-2734 Objetivo: 5'-GATTTACAAATAGCCTAAACCACTCCC-3' (SEQ ID NO: 2842) 5'-AGAUUUACAAAUAGCCUAAACCACUaA-3 (SEQ ID NO: 6170)

3'-UCUAAAUGUUUAUCGGAUUUGGUGAg (SEQ ID NO: 1734)

pc-2735 Objetivo: 5'-AGATTTACAAATAGCCTAAACCACTCC-3' (SEQ ID NO: 2843) 5'-CAGAUUUACAAAUAGCCUAAACCACcA-3 (SEQ ID NO: 6171)

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pc-2736 Objetivo: 5'-CAGATTTACAAATAGCCTAAACCACTC-3' (SEQ ID NO: 2844) 5'-UGUUUUUGUGGCAGAUUUACAAAUAaA-3 (SEQ ID NO: 6172)

3'-ACAAAAACACCGJCJAAAJGJJJAUCg (SEQ ID NO: 1736)

pc-2747 Objetivo: 5'-TGTTTTTGTGGCAGATTTACAAATAGC-3' (SEQ ID NO: 2845) 5'-CUGUUUUUGUGGCAGAUUUACAAAUcA-3 (SEQ ID NO: 6173)

3'-GACAAAAACACCGUCUAAAUGUUUA,j c (SEQ ID NO: 1737)

pc-2748 Objetivo: 5'-CTGTTTTTGTGGCAGATTTACAAATAG-3' (SEQ ID NO: 2846) rC -3 '

5'-CCJG JJJJJG JG G CAG AJJUACAAAc (SEQ ID NO: 6174)

'- A AAAAA A AAA A E ID N : 17

pc-2754 Objetivo: 5'-ATATACCTGTTTTTGTGGCAGATTTAC-3' (SEQ ID NO: 2848) 5 '-C JJJC A AAG JAJAJA C C JG JJJJU G cA-3 (SEQ ID NO: 6176)

3'-GAAAGJJJCAJAJAJGGACAAAAACA (SEQ ID NO: 1740)

pc-2764 Objetivo: 5'-CTTTCAAAGTATATACCTGTTTTTGTG-3' (SEQ ID NO: 2849)

^t C-3'

5'-CAJCJCCJJJCAAAGJAJAJACCUG c (SEQ ID NO: 6177)

'-

pc-2771 Objetivo: 5'-ACATCTCCTTTCAAAGTATATACCTGT-3' (SEQ ID NO: 2851) 5'-AGACAUCUCCUUUCAAAGUAUAUACaC-3 (SEQ ID NO: 6179)

3'-UCUGUAGAGGAAAGUUUCAUAUAUGg (SEQ ID NO: 1743)

pc-2773 Objetivo: 5'-AGACATCTCCTTTCAAAGTATATACCT-3' (SEQ ID NO: 2852) 5'-AAGACAUCUCCUUUCAAAGUAUAUAaA-3 (SEQ ID NO: 6180)

pc-2774 Objetivo: 5'-AAGACATCTCCTTTCAAAGTATATACC-3' (SEQ ID NO: 2853) 5'-CAAGACAUCUCCUUUCAAAGUAUAUcA-3 (SEQ ID NO: 6181)

3'-GUUCUGUAGAGGAAAGUUUCAUAUA,j g (SEQ ID NO: 1745)

pc-2775 Objetivo: 5'-CAAGACATCTCCTTTCAAAGTATATAC-3' (SEQ ID NO: 2854) rC -3 '

5'-JGJJCCAAGACAJCJCCJJUCAAAGc (SEQ ID NO: 6182)

3'-ACAAGGJJCJGJAGAGGAAAGJJJCA (SEQ ID NO: 1746)

pc-2780 Objetivo: 5'-TGTTCCAAGACATCTCCTTTCAAAGTA-3' (SEQ ID NO: 2855) rC -3 '

5'-CAJJCCAAJGJJCCAAGACAJCUCCc (SEQ ID NO: 6183)

'

pc-2789 Objetivo: 5'-ACATTCCAATGTTCCAAGACATCTCCT-3' (SEQ ID NO: 2857) 5'-GAACAJJCCAAJGJJCCAAGACAUCcA-3 (SEQ ID NO: 6185)

3'-CJJGJAAGGJJACAAGGJJCJGUAGAg (SEQ ID NO: 1749)

pc-2791 Objetivo: 5'-GAACATTCCAATGTTCCAAGACATCTC-3' (SEQ ID NO: 2858) rC -3 '

5'-CCAGAAAJCJGAGAACAJJCCAAUGc (SEQ ID NO: 6186)

3 '-G G JC JJJA G A C JC JJG JA A G G JJA C ^ (SEQ ID NO: 1750)

pc-2803 Objetivo: 5'-CCAGAAATCTGAGAACATTCCAATGTT-3' (SEQ ID NO: 2859) rC -3 '

5'-ACAACCAGAAAJCJGAGAACAJUCCc (SEQ ID NO: 6187)

pc-2807 Objetivo: 5'-ACAACCAGAAATCTGAGAACATTCCAA-3' (SEQ ID NO: 2860) 5'-JAACAACCAGAAAJCJGAGAACAJUaA-3 (SEQ ID NO: 6188)

3'-AUUGUUGGUCUUUAGACUCUUGUAA^g (SEQ ID NO: 1752)

pc-2809 Objetivo: 5'-TAACAACCAGAAATCTGAGAACATTCC-3' (SEQ ID NO: 2861) 5'-AUAACAACCAGAAAUCUGAGAACAUcA-3 (SEQ ID NO: 6189)

3'-JA JJG JJG G JC JJJA G A C JC JJG U A Ag (SEQ ID NO: 1753)

pc-2810 Objetivo: 5'-ATAACAACCAGAAATCTGAGAACATTC-3' (SEQ ID NO: 2862) t C-3'

5'-CAUAACAACCAGAAAUCUGAGAACAc (SEQ ID NO: 6190)

3'-GUAUUGUUGGUCUUUAGACUCUUGUA (SEQ ID NO: 1754)

pc-2811 Objetivo: 5'-CATAACAACCAGAAATCTGAGAACATT-3' (SEQ ID NO: 2863) 5'-UGAUCACAUAACAACCAGAAAUCUGcA-3 (SEQ ID NO: 6191)

3'-ACUAGUGUAUUGUUGGUCUUUAGAC,j c (SEQ ID NO: 1755)

Pc-2817 Objetivo: 5'-TGATCACATAACAACCAGAAATCTGAG-3' (SEQ ID NO: 2864) 5'-AJGAJCACAJAACAACCAGAAAJCUaC-3 (SEQ ID NO: 6192)

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5'-JJAAJAACJJCCACACAJGAUCACAc (SEQ ID NO: 6197)

3'-AAJJAJJG AAG G JG JG JAC JAG JG JA (SEQ ID NO: 1761)

pc-2834 Objetivo: 5'-TTAATAACTTCCACACATGATCACATA-3' (SEQ ID NO: 2870) rC -3 ’

5'-GUUAAUAACUUCCACACAUGAUCACC (SEQ ID NO: 6198)

3'-CAAUUAUUGAAGGUGUGUACUAGUG,j a (SEQ ID NO: 1762)

pc-2835 Objetivo: 5'-GTTAATAACTTCCACACATGATCAC-3' (SEQ ID NO: 2871)

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5'-AAAACAJJAAAGJJAAJAACJUCCAaC-3 (SEQ ID NO: 6202)

3'-JJJJG JA A JJJC A A JJA JJG A A G G U g (SEQ ID NO: 1766)

pc-2846 Objetivo: 5'-AAAACATTAAAGTTAATAACTTCCACA-3' (SEQ ID NO: 2875)

5'-AAAAACAJJAAAGJJAAJAACJUCCcA-3 (SEQ ID NO: 6203)

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t C-3'

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C-3'

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C-3'

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'-

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^t C-3'

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C-3'

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c C-5

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'- A A AA A AA A E ID N : 2 7

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C-3'

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C-3'

5 '-JJG G C AC AC C AJC AJC JJG JJJJU G C (SEQ ID NO: 6475)

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r C-3'

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pc-m2043 Objetivo: 5'-GGATATTTTCAATGGGAGAATAAAGCA-3' (SEQ ID NO: 3164) 5'-UGGAUAUUUUCAAUGGGAGAAUAAAaA-3 (SEQ ID NO: 6492)

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pc-m2044 Objetivo: 5'-TGGATATTTTCAATGGGAGAATAAAGC-3' (SEQ ID NO: 3165) 5'-UUGGAUAUUUUCAAUGGGAGAAUAAcA-3 (SEQ ID NO: 6493)

pc-m2045 Objetivo: 5'-TTGGATATTTTCAATGGGAGAATAAAG-3' (SEQ ID NO: 3166) 5'-c a g c u a c u c u u u g g a u a u u u u c a a u aA-3 (SEQ ID NO: 6494)

3'-GUCGAUGAGAAACCUAUAAAAGUUA<- r , (SEQ ID NO: 2058)

c C-5

pc-m2055 Objetivo: 5'-CAGCTACTCTTTGGATATTTTCAATGG-3' (SEQ ID NO: 3167) 5'-GCAGCUACUCUUUGGAUAUUUUCAAcA-3 (SEQ ID NO: 6495)

3'-CGUCGAUGAGAAACCUAUAAAAGUUAq (SEQ ID NO: 2059)

pc-m2056 Objetivo: 5'-GCAGCTACTCTTTGGATATTTTCAATG-3' (SEQ ID NO: 3168) 5'-CCGCUUCUUGUAAUCCUGUGGCUUGcA-3 (SEQ ID NO: 6496)

3'-GGCGAAGAACAUUAGGACACCGAACA (SEQ ID NO: 2060)

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CC-5

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CC-5

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'- AAA A AA E ID N : 2 7

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'-

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C-3'

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CC-5

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C-3'

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t C-3'

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pc-m3328 Objetivo: 5'-ATTAAAAAGGAAACTAATCGGACCATT-3' (SEQ ID NO: 3277)

5'-AAGCAUAUUAAAAAGGAAACUAAUCaA-3 (SEQ ID NO: 6605)

3'-UUCGUAUAAUUUUUCCUUUGAUUAGc (SEQ ID NO: 2169)

pc-m3334 Objetivo: 5'-AAGCATATTAAAAAGGAAACTAATCGG-3' (SEQ ID NO: 3278)

5'-u a a g c a u a u u a a a a a g g a a a c u a a u aA-3 (SEQ ID NO: 6606)

3'-AUUCGUAUAAUUUUUCCUUUGAUUAGc , (SEQ ID NO: 2170)

pc-m3335 Objetivo: 5'-TAAGCATATTAAAAAGGAAACTAATCG-3' (SEQ ID NO: 3279) rC -3 '

5'-AUUUUAAGCAUAUUAAAAAGGAAACc (SEQ ID NO: 6607)

3'-UAAAAUUCGUAUAAUUUUUCCUUUGA (SEQ ID NO: 2171)

pc-m3339 Objetivo: 5'-ATTTTAAGCATATTAAAAAGGAAACTA-3' (SEQ ID NO: 3280)

5'-c u g c u u a u u u u a a g c a u a u u a a a a a aA-3 (SEQ ID NO: 6608)

3'-GACGAAUAAAAUUCGUAUAAUUUUUCc (SEQ ID NO: 2172)

pc-m3345 Objetivo: 5'-CTGCTTATTTTAAGCATATTAAAAAGG-3' (SEQ ID NO: 3281)

5'-CCUGCUUAUUUUAAGCAUAUUAAAAcA-3 (SEQ ID NO: 6609)

3'-GGACGAAUAAAAUUCGUAUAAUUUU,j c (SEQ ID NO: 2173)

pc-m3346 Objetivo: 5'-CCTGCTTATTTTAAGCATATTAAAAAG-3' (SEQ ID NO: 3282) r C-3'

5'-GAUCCACCUGCUUAUUUUAAGCAUAC (SEQ ID NO: 6610)

pc-m3352 Objetivo: 5'-GATCCACCTGCTTATTTTAAGCATATT-3' (SEQ ID NO: 3283)

5'-CAAAAACAUGAAAUAGAUCCACCUGaC-3 (SEQ ID NO: 6611)

3'-GUUUUUGUACUUUAUCUAGGUGGACg (SEQ ID NO: 2175)

pc-m3367 Objetivo: 5'-CAAAAACATGAAATAGATCCACCTGCT-3' (SEQ ID NO: 3284)

5'-UCAAAAACAUGAAAUAGAUCCACCUaA-3 (SEQ ID NO: 6612)

3'-AGUUUUUGUACUUUAUCUAGGUGGAc (SEQ ID NO: 2176)

pc-m3368 Objetivo: 5'-TCAAAAACATGAAATAGATCCACCTGC-3' (SEQ ID NO: 3285)

5'-GUUCAAAAACAUGAAAUAGAUCCACaC-3 (SEQ ID NO: 6613)

pc-m3371 Objetivo: 5'-TGTTCAAAAACATGAAATAGATCCACC-3' (SEQ ID NO: 3287)

5'-UUGUUCAAAAACAUGAAAUAGAUCCcA-3 (SEQ ID NO: 6615)

3'-AACAAGUUUUUGUACUUUAUCUAGG,j g (SEQ ID NO: 2179)

pc-m3372 Objetivo: 5'-TTGTTCAAAAACATGAAATAGATCCAC-3' (SEQ ID NO: 3288)

5 '-AGJJJJJGJJCAAAAACAJGAAAUAaC-3 (SEQ ID NO: 6616)

pc-m3377 Objetivo: 5'-AGTTTTTGTTCAAAAACATGAAATAGA-3' (SEQ ID NO: 3289)

5 '-CGAJAAAGJJJJJGJJCAAAAACAUaC-3 (SEQ ID NO: 6617)

3'-G CJAJJJCAAAAACAAG JJJJJG UAc (SEQ ID NO: 2181)

pc-m3383 Objetivo: 5'-CGATAAAGTTTTTGTTCAAAAACATGA-3' (SEQ ID NO: 3290) rC -3 '

5'-JAJCCCCG AJAAAG JJJJJG JUCAAc (SEQ ID NO: 6618)

3'-AJAGGGGCJAJJJCAAAAACAAGJUj (SEQ ID NO: 2182)

pc-m3389 Objetivo: 5'-TATCCCCGATAAAGTTTTTGTTCAAAA-3' (SEQ ID NO: 3291) r C-3'

5'-GUAUCCCCGAUAAAGUUUUUGUUCAC (SEQ ID NO: 6619)

3'-CAJAGGGGCJAJJJCAAAAACAAGJJ l| (SEQ ID NO: 2183)

pc-m3390 Objetivo: 5'-GTATCCCCGATAAAGTTTTTGTTCAAA-3' (SEQ ID NO: 3292) 5'-ACACCUCUUACUGAUUUACCCUACCAA-3' (SEQ ID NO: 6620)

3'-JGJGGAGAAJGACJAAAJGGGAUGGCg (SEQ ID NO: 2184)

pc-m3419 Objetivo: 5'-ACACCTCTTACTGATTTACCCTACCGC-3' (SEQ ID NO: 3293) 5'-UAACACCUCUUACUGAUUUACCCUAaA-3 (SEQ ID NO: 6621)

3'-AJJGJGGAGAAJGACJAAAJGGGAJ<3g (SEQ ID NO: 2185)

pc-m3421 Objetivo: 5'-TAACACCTCTTACTGATTTACCCTACC-3' (SEQ ID NO: 3294) 5'-AUAACACCUCUUACUGAUUUACCCUCA-3' (SEQ ID NO: 6622)

3'-JAJJGJGGAGAAJGACJAAAUGGGAJ g (SEQ ID NO: 2186)

pc-m3422 Objetivo: 5'-ATAACACCTCTTACTGATTTACCCTAC-3' (SEQ ID NO: 3295) C-3'

5'-AAUAACACCUCUUACUGAUUUACCCC (SEQ ID NO: 6623)

pc-m3423 Objetivo: 5'-AATAACACCTCTTACTGATTTACCCTA-3' (SEQ ID NO: 3296) 5'-AAAUAACACCUCUUACUGAUUUACCaC-3 (SEQ ID NO: 6624)

3'-UUUAUUGUGGAGAAUGACUAAAUGGg (SEQ ID NO: 2188)

pc-m3424 Objetivo: 5'-AAATAACACCTCTTACTGATTTACCCT-3' (SEQ ID NO: 3297) 5'-CAAAUAACACCUCUUACUGAUUUACaA-3 (SEQ ID NO: 6625)

pc-m3425 Objetivo: 5'-CAAATAACACCTCTTACTGATTTACCC-3' (SEQ ID NO: 3298) rC -3 '

5'-AAGGCUCAAAUAACACCUCUUACUGc (SEQ ID NO: 6626)

3'-UUCCGAGUUUAUUGUGGAGAAUGAC,j a (SEQ ID NO: 2190)

pc-m3431 Objetivo: 5'-AAGGCTCAAATAACACCTCTTACTGAT-3' (SEQ ID NO: 3299) rC -3 '

5'-AAAACAAGGCJCAAAJAACACCJCUc (SEQ ID NO: 6627)

pc-m3436 Objetivo: 5'-AAAACAAGGCTCAAATAACACCTCTTA-3' (SEQ ID NO: 3300) t C-3'

5'-CAAAACAAGGCJCAAAUAACACCUCc (SEQ ID NO: 6628)

3'-GUUUUGUUCCGAGUUUAUUGUGGAG^a (SEQ ID NO: 2192)

pc-m3437 Objetivo: 5'-CAAAACAAGGCTCAAATAACACCTCTT-3' (SEQ ID NO: 3301) 5'-CCAAAACAAGGCUCAAAUAACACCUaC-3 (SEQ ID NO: 6629)

3'-GGUUUUGUUCCGAGUUUAUUGUGGA^ (SEQ ID NO: 2193)

pc-m3438 Objetivo: 5'-CCAAAACAAGGCTCAAATAACACCTCT-3' (SEQ ID NO: 3302) 5'-UGUCCAAAACAAGGCUCAAAUAACAaA-3 (SEQ ID NO: 6630)

pc-m3441 Objetivo: 5'-TGTCCAAAACAAGGCTCAAATAACACC-3' (SEQ ID NO: 3303) 5'-ACUGUCCAAAACAAGGCUCAAAUAAaC-3 (SEQ ID NO: 6631)

3'-UGACAGGUUUUGUUCCGAGUUUAUUg (SEQ ID NO: 2195)

pc-m3443 Objetivo: 5'-ACTGTCCAAAACAAGGCTCAAATAACA-3' (SEQ ID NO: 3304) rC -3 '

5'-GGUAUACUGUCCAAAACAAGGCUCAc (SEQ ID NO: 6632)

3'-CCAUAUGACAGGUUUUGUUCCGAGUUl| (SEQ ID NO: 2196)

pc-m3448 Objetivo: 5'-GGTATACTGTCCAAAACAAGGCTCAAA-3' (SEQ ID NO: 3305) rC -3 '

5'-AGGCAACUGGUAUACUGUCCAAAACc (SEQ ID NO: 6633)

3'-UCCGUUGACCAUAUGACAGGUUUUGUl| (SEQ ID NO: 2197)

pc-m3456 Objetivo: 5'-AGGCAACTGGTATACTGTCCAAAACAA-3' (SEQ ID NO: 3306) 5'-GGGAUAAAAGGCAACUGGUAUACUGcA-3 (SEQ ID NO: 6634)

3'-CCCUAUUUUCCGUUGACCAUAUGACa (SEQ ID NO: 2198)

pc-m3464 Objetivo: 5'-GGGATAAAAGGCAACTGGTATACTGTC-3' (SEQ ID NO: 3307) 5'-UGGGAUAAAAGGCAACUGGUAUACUaC-3 (SEQ ID NO: 6635)

pc-m3472 Objetivo: 5'-ACAACTTTGGGATAAAAGGCAACTGGT-3' (SEQ ID NO: 3309) 5'-CAACAACUUUGGGAUAAAAGGCAACcA-3 (SEQ ID NO: 6637)

3'-GUUGUUGAAACCCUAUUUUCCGUUGa (SEQ ID NO: 2201)

pc-m3474 Objetivo: 5'-CAACAACTTTGGGATAAAAGGCAACTG-3' (SEQ ID NO: 3310)

5'-GGUUACAACAACUUUGGGAUAAAAGaA-3 (SEQ ID NO: 6638)

3'-CCAAUGUUGUUGAAACCCUAUUUUCC (SEQ ID NO: 2202)

pc-m3479 Objetivo: 5'-GGTTACAACAACTTTGGGATAAAAGGC-3' (SEQ ID NO: 3311)

5'-a g g u u a c a a c a a c u u u g g g a u a a a a aA-3 (SEQ ID NO: 6639)

3'-UCCAAUGUUGUUGAAACCCUAUUUUCc , (SEQ ID NO: 2203)

pc-m3480 Objetivo: 5'-AGGTTACAACAACTTTGGGATAAAAGG-3' (SEQ ID NO: 3312)

5'-CAGGUUACAACAACUUUGGGAUAAAcA-3 (SEQ ID NO: 6640)

3'-GUCCAAUGUUGUUGAAACCCUAUUU|jc (SEQ ID NO: 2204)

pc-m3481 Objetivo: 5'-CAGGTTACAACAACTTTGGGATAAAAG-3' (SEQ ID NO: 3313)

5'-JAJCACAGCAGGJJACAACAACJJUAA-3 (SEQ ID NO: 6641)

3'-AJAGJGJCGJCCAAJGJJGJUGAAACc (SEQ ID NO: 2205)

pc-m3489 Objetivo: 5'-TATCACAGCAGGTTACAACAACTTTGG-3' (SEQ ID NO: 3314)

5'-GJAJCACAGCAGGJJACAACAACJUcA-3 (SEQ ID NO: 6642)

3 '-CAJAGJGJCGJCCAAJGJJGJUGAAA (SEQ ID NO: 2206)

pc-m3490 Objetivo: 5'-GTATCACAGCAGGTTACAACAACTTTG-3' (SEQ ID NO: 3315) rC -3 '

5'-JJGJAJCACAGCAGGJUACAACAACC (SEQ ID NO: 6643)

3 '-AACAJAGJGJCGJCCAAJGJJGJUGA (SEQ ID NO: 2207)

pc-m3492 Objetivo: 5'-TTGTATCACAGCAGGTTACAACAACTT-3' (SEQ ID NO: 3316)

5'-CCGCAJCJGJJGAAGCAJJGJAUCAAC-3 (SEQ ID NO: 6644)

3'-GGCGJAGACAACJJCGJAACAJAGUG (SEQ ID NO: 2208)

pc-m3509 Objetivo: 5'-CCGCATCTGTTGAAGCATTGTATCACA-3' (SEQ ID NO: 3317)

5'-JCJGAACCAJJJCJAJAACCGCAUCcA-3 (SEQ ID NO: 6645)

3'-AGACJJGGJAAAGAJAJJGGCGUAGA (SEQ ID NO: 2209)

pc-m3527 Objetivo: 5'-TCTGAACCATTTCTATAACCGCATCTG-3' (SEQ ID NO: 3318)

5'-JAAJJCJGAACCAJJJCJAUAACCGAC-3 (SEQ ID NO: 6646)

3'-AJJAAGACJJGGJAAAGAJAJUGGCG (SEQ ID NO: 2210)

pc-m3531 Objetivo: 5'-TAATTCTGAACCATTTCTATAACCGCA-3' (SEQ ID NO: 3319) 5'-UUUAAUUCUGAACCAUUUCUAUAACaA-3 (SEQ ID NO: 6647)

3'-AAAUUAAGACUUGGUAAAGAUAUUGGc (SEQ ID NO: 2211)

pc-m3533 Objetivo: 5'-TTTAATTCTGAACCATTTCTATAACCG-3' (SEQ ID NO: 3320) 5'-GUUUAAUUCUGAACCAUUUCUAUAAaA-3 (SEQ ID NO: 6648)

pc-m3534 Objetivo: 5'-GTTTAATTCTGAACCATTTCTATAACC-3' (SEQ ID NO: 3321) 5'-AGUUUAAUUCUGAACCAUUUCUAUAcA-3 (SEQ ID NO: 6649)

3'-UCAAAUUAAGACUUGGUAAAGAUAU,j g (SEQ ID NO: 2213)

pc-m3535 Objetivo: 5'-AGTTTAATTCTGAACCATTTCTATAAC-3' (SEQ ID NO: 3322) rC -3 '

5'-AAG JJJAAJJC JG AAC C AJJJC JAU c (SEQ ID NO: 6650)

pc-m3536 Objetivo: 5'-AAGTTTAATTCTGAACCATTTCTATAA-3' (SEQ ID NO: 3323) 5 '-AJJAAAAG JJJAAJJCJG AACCAJUcA-3 (SEQ ID NO: 6651)

3'-JAAJJJJCAAAJJAAG ACJJG G UAAAg (SEQ ID NO: 2215)

pc-m3541 Objetivo: 5'-ATTAAAAGTTTAATTCTGAACCATTTC-3' (SEQ ID NO: 3324) rC -3 '

5'-AAJJAAAAGJJJAAJJCJGAACCAU c (SEQ ID NO: 6652)

pc-m3542 Objetivo: 5'-AATTAAAAGTTTAATTCTGAACCATTT-3' (SEQ ID NO: 3325)

^t C-3'

5'-JGAAJJAAAAGJJJAAJJCUGAACC c (SEQ ID NO: 6653)

3 '-ACJJAAJJJJCAAAJJAAG

pc-m3544 Objetivo: 5'-TGAATTAAAAGTTTAATTCTGAACC-3' (SEQ ID NO: 3326)

5 '-JJJG AAJG AAJJAAAAG JJJAAJU C cA-3 (SEQ ID NO: 6654)

pc-m3554 Objetivo: 5'-TTTTTTTGAATGAATTAAAAGTTTAAT-3' (SEQ ID NO: 3328) JJJJJJJJJJG A A ^t C-3'

5 '-J JG A A JU A A A A G c (SEQ ID NO: 6656)

3'-AAAAAAAAAAACJJACJJAAJJJJCA (SEQ ID NO: 2220)

pc-m3558 Objetivo: 5-TTTTTTTTTTTGAATGAATTAAAAGTT-3' (SEQ ID NO: 3329)

5'-UUUUUUUUUUUUGAAUGAAUUAAAAa ° -3 (SEQ ID NO: 6657)

3'-AAAAAAAAAAAACUUACUUAAUUUUCa (SEQ ID NO: 2221)

pc-m3559 Objetivo: 5'-TTTTTTTTTTTTGAATGAATTAAAAGT-3' (SEQ ID NO: 3330)

5'-UUUUUUUUUUUUUGAAUGAAUUAAAcA-3 (SEQ ID NO: 6658)

3'-AAAAAAAAAAAAACUUACUUAAUUUUc (SEQ ID NO: 2222)

pc-m3560 Objetivo: 5'-TTTTTTTTTTTTTGAATGAATTAAAAG-3' (SEQ ID NO: 3331) rC -3 '

5'-UUUUUUUUUUUUUUGAAUGAAUUAAC (SEQ ID NO: 6659)

3'-AAAAAAAAAAAAAACUUACUUAAUUUl| (SEQ ID NO: 2223)

pc-m3561 Objetivo: 5'-TTTTTTTTTTTTTTGAATGAATTAAAA-3' (SEQ ID NO: 3332)

C-3'

5'-UUUUUUUUUUUUUUUGAAUGAAUUAC (SEQ ID NO: 6660)

3'-AAAAAAAAAAAAAAACUUACUUAAUUl| (SEQ ID NO: 2224)

pc-m3562 Objetivo: 5'-TTTTTTTTTTTTTTTGAATGAATTAAA-3' (SEQ ID NO: 3333)

C-3'

5'-UUUUUUUUUUUUUUUUGAAUGAAUUC (SEQ ID NO: 6661)

3'-AAAAAAAAAAAAAAAACUUACUUAAUl| (SEQ ID NO: 2225)

pc-m3563 Objetivo: 5'-TTTTTTTTTTTTTTTTGAATGAATTAA-3' (SEQ ID NO: 3334)

Tabla 13: DsiRNAs anti-p-catenina seleccionados adicionales, dúplex romos, no desgastados

5-GUUGUAUGGUAUACUUCAAAUACCCUC-3' (SEQ ID NO: 7150)

3-CAACAUACCAUAUGAAGUUUAUGGGAG-5' (SEQ ID NO: 1605)

pc-244 Objetivo: 5'-GTTGTATGGTATACTTCAAATACCCTC-3' (SEQ ID NO: 2714) 5'-CAAAACAGUUGUAUGGUAUACUUCAAA-3' (SEQ ID NO: 7151)

3-GUUUUGUCAACAUACCAUAUGAAGUUU-5' (SEQ ID NO: 1606)

pc-251 Objetivo: 5'-CAAAACAGTTGTATGGTATACTTCAAA-3' (SEQ ID NO: 2715) 5'-UCAAAACAGUUGUAUGGUAUACUUCAA-3' (SEQ ID NO: 7152)

3-AGUUUUGUCAACAUACCAUAUGAAGUU-5' (SEQ ID NO: 1607)

pc-252 Objetivo: 5'-TCAAAACAGTTGTATGGTATACTTCAA-3' (SEQ ID NO: 2716) 5'-UUUCAAAACAGUUGUAUGGUAUACUUC-3' (SEQ ID NO: 7153)

3-AAAGUUUUGUCAACAUACCAUAUGAAG-5' (SEQ ID NO: 1608)

pc-254 Objetivo: 5'-TTTCAAAACAGTTGTATGGTATACTTC-3' (SEQ ID NO: 2717) 5'-UUUUCAAAACAGUUGUAUGGUAUACUU-3' (SEQ ID NO: 7154)

3-AAAAGUUUUGUCAACAUACCAUAUGAA-5' (SEQ ID NO: 1609)

pc-255 Objetivo: 5-TTTTCAAAACAGTTGTATGGTATACTT-3' (SEQ ID NO: 2718) 5'-AUUUUCAAAACAGUUGUAUGGUAUACU-3' (SEQ ID NO: 7155)

3'-UAAAAGUUUUGUCAACAUACCAUAUGA-5' (SEQ ID NO: 1610)

pc-256 Objetivo: 5'-ATTTTCAAAACAGTTGTATGGTATACT-3' (SEQ ID NO: 2719) 5'-UUGUCCACGCUGGAUUUUCAAAACAGU-3' (SEQ ID NO: 7156)

3'-AACAGGUGCGACCUAAAAGUUUUGUCA-5' (SEQ ID NO: 1611)

pc-269 Objetivo: 5'-TTGTCCACGCTGGATTTTCAAAACAGT-3' (SEQ ID NO: 2720)

5'-AUUGUCCACGCUGGAUUUUCAAAACAG-3' (SEQ ID NO: 7157)

3'-UAACAGGUGCGACCUAAAAGUUUUGUC-5' (SEQ ID NO: 1612)

pc-270 Objetivo: 5'-ATTGTCCACGCTGGATTTTCAAAACAG-3' (SEQ ID NO: 2721)

5'-CCAUCAAAUCAGCUUGAGUAGCCAUUG-3' (SEQ ID NO: 7158)

3'-GGUAGUUUAGUCGAACUCAUCGGUAAC-5' (SEQ ID NO: 1613)

pc-293 Objetivo: 5'-CCATCAAATCAGCTTGAGTAGCCATTG-3' (SEQ ID NO: 2722)

5'-UGUCCAACUCCAUCAAAUCAGCUUGAG-3' (SEQ ID NO: 7159)

3'-ACAGGUUGAGGUAGUUUAGUCGAACUC-5' (SEQ ID NO: 1614)

pc-302 Objetivo: 5'-TGTCCAACTCCATCAAATCAGCTTGAG-3' (SEQ ID NO: 2723)

5'-CUUCCUCAGGAUUGCCUUUACCACUCA-3' (SEQ ID NO: 7160)

3'-GAAGGAGUCCUAACGGAAAUGGUGAGU-5' (SEQ ID NO: 1615)

pc-431 Objetivo: 5'-CTTCCTCAGGATTGCCTTTACCACTCA-3' (SEQ ID NO: 2724)

5'-UCUUCCUCAGGAUUGCCUUUACCACUC-3' (SEQ ID NO: 7161)

3'-AGAAGGAGUCCUAACGGAAAUGGUGAG-5' (SEQ ID NO: 1616)

pc-432 Objetivo: 5'-TCTTCCTCAGGATTGCCTTTACCACTC-3' (SEQ ID NO: 2725)

5'-CAUCAAUAUCAGCUACUUGUUCUUGAG-3' (SEQ ID NO: 7162)

3-GUAGUUAUAGUCGAUGAACAAGAACUC-5' (SEQ ID NO: 1617)

pc-518 Objetivo: 5'-CATCAATATCAGCTACTTGTTCTTGAG-3' (SEQ ID NO: 2726)

5-CCAUCAAUAUCAGCUACUUGUUCUUGA-3' (SEQ ID NO: 7163)

3'-GGUAGUUAUAGUCGAUGAACAAGAACU-5' (SEQ ID NO: 1618)

pc-519 Objetivo: 5'-CCATCAATATCAGCTACTTGTTCTTGA-3' (SEQ ID NO: 2727)

5-ACUGUCCAUCAAUAUCAGCUACUUGUU-3' (SEQ ID NO: 7164)

3'-UGACAGGUAGUUAUAGUCGAUGAACAA-5' (SEQ ID NO: 1619)

pc-524 Objetivo: 5'-ACTGTCCATCAATATCAGCTACTTGTT-3' (SEQ ID NO: 2728)

5'-AUUGCAUACUGUCCAUCAAUAUCAGCU-3' (SEQ ID NO: 7165)

3-UAACGUAUGACAGGUAGUUAUAGUCGA-5' (SEQ ID NO: 1620)

pc-531 Objetivo: 5'-ATTGCATACTGTCCATCAATATCAGCT-3' (SEQ ID NO: 2729)

5'-CGAGUCAUUGCAUACUGUCCAUCAAUA-3' (SEQ ID NO: 7166)

3-GCUCAGUAACGUAUGACAGGUAGUUAU-5' (SEQ ID NO: 1621)

pc-537 Objetivo: 5'-CGAGTCATTGCATACTGTCCATCAATA-3' (SEQ ID NO: 2730) 5'-CCUCAUCUAAUGUCUCAGGGAACAUAG-3' (SEQ ID NO: 7167)

3'-GGAGUAGAUUACAGAGUCCCUUGUAUC-5' (SEQ ID NO: 1622)

pc-584 Objetivo: 5'-CCTCATCTAATGTCTCAGGGAACATAG-3' (SEQ ID NO: 2731) 5'-UUACAACUGCAUGUUUCAGCAUCUGUG-3' (SEQ ID NO: 7168)

3'-AAUGUUGACGUACAAAGUCGUAGACAC-5' (SEQ ID NO: 1623)

pc-680 Objetivo: 5'-TTACAACTGCATGTTTCAGCATCTGTG-3' (SEQ ID NO: 2732) 5'-GUUUACAACUGCAUGUUUCAGCAUCUG-3' (SEQ ID NO: 7169)

3'-CAAAUGUUGACGUACAAAGUCGUAGAC-5' (SEQ ID NO: 1624)

pc-682 Objetivo: 5'-GTTTACAACTGCATGTTTCAGCATCTG-3' (SEQ ID NO: 2733) 5'-AGUUAAUCAAGUUUACAACUGCAUGUU-3' (SEQ ID NO: 7170)

3'-UCAAUUAGUUCAAAUGUUGACGUACAA-5' (SEQ ID NO: 1625)

pc-692 Objetivo: 5'-AGTTAATCAAGTTTACAACTGCATGTT-3' (SEQ ID NO: 2734) 5-CUUGAUAGUUAAUCAAGUUUACAACUG-3' (SEQ ID NO: 7171)

3'-GAACUAUCAAUUAGUUCAAAUGUUGAC-5' (SEQ ID NO: 1626)

pc-698 Objetivo: 5'-CTTGATAGTTAATCAAGTTTACAACTG-3' (SEQ ID NO: 2735) 5-CUGCAUCAUCUUGAUAGUUAAUCAAGU-3' (SEQ ID NO: 7172)

3'-GACGUAGUAGAACUAUCAAUUAGUUCA-5' (SEQ ID NO: 1627)

pc-707 Objetivo: 5'-CTGCATCATCTTGATAGTTAATCAAGT-3' (SEQ ID NO: 2736) 5-UCUGCAUCAUCUUGAUAGUUAAUCAAG-3' (SEQ ID NO: 7173)

3'-AGACGUAGUAGAACUAUCAAUUAGUUC-5' (SEQ ID NO: 1628)

pc-708 Objetivo: 5'-TCTGCATCATCTTGATAGTTAATCAAG-3' (SEQ ID NO: 2737) 5-CUGGUCCUCGUCAUUUAGCAGUUUUGU-3' (SEQ ID NO: 7174)

3'-GACCAGGAGCAGUAAAUCGUCAAAACA-5' (SEQ ID NO: 1629)

pc-763 Objetivo: 5'-CTGGTCCTCGTCATTTAGCAGTTTTGT-3' (SEQ ID NO: 2738) 5-CAUAACUGCAGCCUUAUUAACCACCAC-3' (SEQ ID NO: 7175)

3'-GUAUUGACGUCGGAAUAAUUGGUGGUG-5' (SEQ ID NO: 1630)

pc-790 Objetivo: 5'-CATAACTGCAGCCTTATTAACCACCAC-3' (SEQ ID NO: 2739) 5-CCAUAACUGCAGCCUUAUUAACCACCA-3' (SEQ ID NO: 7176)

3'-GGUAUUGACGUCGGAAUAAUUGGUGGU-5' (SEQ ID NO: 1631)

pc-791 Objetivo: 5'-CCATAACTGCAGCCTTATTAACCACCA-3' (SEQ ID NO: 2740) 5-GGACCAUAACUGCAGCCUUAUUAACCA-3' (SEQ ID NO: 7177)

3'-CCUGGUAUUGACGUCGGAAUAAUUGGU-5' (SEQ ID NO: 1632)

pc-794 Objetivo: 5'-GGACCATAACTGCAGCCTTATTAACCA-3' (SEQ ID NO: 2741) 5'-CCUUUUUAGAAAGCUGAUGGACCAUAA-3' (SEQ ID NO: 7178)

3-GGAAAAAUCUUUCGACUACCUGGUAUU-5' (SEQ ID NO: 1633)

pc-812 Objetivo: 5'-CCTTTTTAGAAAGCTGATGGACCATAA-3' (SEQ ID NO: 2742) 5'-AUGGUACGUACAAUAGCAGACACCAUC-3' (SEQ ID NO: 7179)

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En las Tablas 2-4 y 9 anteriores, los residuos subrayados indican residuos de 2'-O-metil. En las tablas 2-4, 6-9 y 11­ 13 anteriores, MAYÚSCULA indica ribonucleótidos, y minúscula indica desoxirribonucleótidos. Los agentes de DsiRNA de las Tablas 2-4 y 9 anteriores son agentes 25/27meros que poseen un extremo romo. Las estructuras y/o modelo de modificación de los agentes de las Tablas 2-4, 6, 9 y 11 anteriores pueden ser fácilmente adaptadas a las estructuras de la secuencia genérica anterior, por ejemplo, la protuberancia en 3' de la segunda cadena se puede extender o contraer, 2'-O-metilación de la segunda cadena se puede expandir hacia el extremo 5' de la segunda cadena, opcionalmente en sitios alternantes, etc. Tales otras modificaciones son opcionales, ya que DsiRNAs 25/27meros con tales modificaciones también pueden ser fácilmente diseñados como agentes de DsiRNA anteriores y se supone que son inhibidores funcionales de la expresión de p-catenina. De forma similar, las estructuras 27 meras de DsiRNA "romo/desgastadas" y "romo/romo" y/o modelos de modificación de los agentes de las Tablas 7-8 y 12-13 anteriores también pueden ser fácilmente adaptadas a las estructuras de secuencia genérica anteriores, por ejemplo, para aplicación de modelo de modificación de la cadena antisentido para tales estructuras y/o adaptación de tales secuencias a las estructuras genéricas anteriores.

Longitudes de cadena independientes que poseen DsiRNA 27meros cada uno de 27 nucleótidos se diseñan y sintetizan para focalizar los mismos sitios dentro del transcrito de p-catenina como las estructuras "25/27" asimétricas mostradas en las Tablas 2-4, 6, 9 y 11 en la presente. DsiRNA "27/27" ejemplares son opcionalmente diseñados con una estructura "romo/desgastada" como se muestra para los DsiRNA de las Tablas 7 y 12 anteriores, o con una estructura "romo/romo"como se muestra para los DsiRNA de las Tablas 8 y 13 anteriores.

Los agentes de DsiRNA de la invención requieren, al menos 22, por ejemplo al menos 23, al menos 24, al menos 25 o al menos 26 residuos de la primera cadena sean complementarios a los residuos correspondientes de la segunda cadena. En determinadas formas de realización relacionadas, estos residuos de la primera cadena complementarios a los residuos correspondientes de la segunda cadena son opcionalmente residuos consecutivos.

Como se utiliza en este caso "DsiRNAmm" se refiere a un DisRNA con una "región tolerante malapareada" que contiene uno, dos, tres o cuatro pares de bases desequilibrados del dúplex formado por las cadenas sentido y antisentido del DsiRNA, donde tales malapareamientos se posicionan en el DsiRNA en una(s) ubicación(es) extendida(s) entre (y por lo tanto sin incluir) los dos pares de bases terminales de cada extremo del DsiRNA. Los pares de bases malapareados se sitúan dentro de una "región tolerante de malapareamiento" que se define en la presente con respecto a la ubicación del sitio de corte Ago2 protuberante del ácido nucleico objetivo correspondiente. La región tolerante de malapareamiento se localiza "corriente arriba de" el sitio de corte Ago2 protuberante de la cadena objetivo. "Corriente arriba" en este contexto se entenderá como la porción más 5' del dúplex de DsiRNAmm, donde 5' se refiere a la orientación de la cadena sentido del dúplex de DsiRNA. Por lo tanto, la región tolerante de desapareamiento está corriente arriba de la base en la cadena sentido (pasajero) que corresponde al sitio de corte Ago2 protuberante del ácido nucleico objetivo (véase figura 1); alternativamente, cuando se refiere a la cadena antisentido (guía) del DsiRNAmm, la región tolerante de malapareamiento puede también describirse como posicionada corriente abajo de la base que es complementaria al sitio de corte Ago2 protuberante del ácido nucleico objetivo, es decir, la porción más 3' de la cadena antisentido del DsiRNAmm (donde la posición 1 de la cadena antisentido es el nucleótido 5' terminal de la cadena antisentido, véase figura 1).

En una forma de realización, por ejemplo, con la numeración como se representa en la figura 1, la región tolerante de malapareamiento está situada entre e incluye pares de bases 3-9 cuando se numera desde el nucleótido empezando por el extremo 5' de la cadena sentido del dúplex. Por lo tanto, un DsiRNAmm de la invención posee un único par de bases malapareado en cualquiera de las posiciones 3, 4, 5, 6, 7, 8 o 9 de la cadena sentido de un DsiRNA extendido a la derecha (donde la posición 1 es el nucleótido 5' terminal de la cadena sentido y la posición 9 es el residuo de nucleótido de la cadena sentido que es inmediatamente 5' del sitio de corte Ago2 protuberante de la secuencia de RNA de p-catenina objetivo que corresponde con la secuencia de la cadena sentido). En formas de realización determinadas, para un DsiRNAmm que posee un par de bases nucleótido malapareado en cualquiera de las posiciones 3, 4, 5, 6, 7, 8 o 9 de la cadena sentido, el nucleótido del par de bases malapareado correspondiente de la cadena antisentido no solo forma un par de bases malapareado con la secuencia de cadena sentido de DsiRNAmm, sino que también forma un par de bases malapareado con una secuencia de RNA de p-catenina objetivo de DsiRNAmm (así, la complementariedad entre la secuencia de la cadena antisentido y la secuencia de la cadena sentido se interrumpe en el par de bases malapareado en el DsiRNAmm, y la complementariedad es de forma similar interrumpida entre la secuencia de la cadena antisentido del DsiRNAmm y la secuencia de RNA de p-catenina objetivo). En formas de realización alternativas, el nucleótido del par de bases de la cadena antisentido de un DsiRNAmm solo forma un par de bases malapareado con un nucleótido correspondiente de la secuencia de la cadena sentido del DsiRNAmm, incluso pares de bases con su nucleótido de la secuencia de RNA de p- catenina objetivo correspondiente (así, la complementariedad entre la secuencia de la cadena antisentido y la secuencia de la cadena sentido se interrumpe en el par de bases malapareado dentro del DsiRNAmm, incluso la complementariedad es mantenida entre la secuencia de la cadena antisentido del DsiRNAmm y la secuencia de RNA de p-catenina objetivo).

Un DsiRNAmm de la invención que posee un par de bases malapareado único dentro de la región tolerante de malapareamiento (región de malapareamiento) como se ha descrito anteriormente (por ejemplo, un DsiRNAmm que contiene un residuo de nucleótido malapareado en cualquiera de las posiciones 3, 4, 5, 6, 7, 8 o 9 de la cadena de sentido) pueden además incluir uno, dos o incluso tres pares de bases malapareados adicionales. En formas de realización preferidas, estos uno, dos o tres pares de bases malapareados adicionales del DsiRNAmm ocurren en la(s) posición(es) 3, 4, 5, 6, 7, 8 y/o 9 de la cadena sentido (y en los residuos correspondientes de la cadena antisentido). En una forma de realización donde un par de bases malapareado adicional está presente dentro de un DsiRNAmm, los dos pares de bases malapareados de la cadena sentido pueden ocurrir, por ejemplo, en los nucleótidos tanto de posición 4 como de posición 6 de la cadena sentido (ocurriendo también malapareamiento en los residuos de nucleótidos correspondientes de la cadena antisentido).

En agentes de DsiRNAmm que poseen dos pares de bases malapareados, los malapareamientos pueden ocurrir consecutivamente (por ejemplo, en posiciones consecutivas a lo largo de la secuencia de nucleótidos de la cadena sentido). Alternativamente, los nucleótidos de la cadena sentido que forman pares de bases malapareados con la secuencia de la cadena antisentido se pueden dispersar por nucleótidos que forman un par de bases con la secuencia de la cadena antisentido (por ejemplo, para un DsiRNAmm que posee nucleótidos malapareados en las posiciones 3 y 6, pero no en las posiciones 4 y 5, los residuos malapareados de las posiciones 3 y 6 de la cadena sentido se dispersan por dos nucleótidos que forman pares de bases apareados con residuos correspondientes de la cadena antisentido). Por ejemplo, dos residuos de la cadena sentido (situados en la región tolerante de malapareamiento de la cadena sentido) que forman pares de bases malapareados con la secuencia de la cadena antisentido correspondiente pueden ocurrir con cero, uno, dos, tres, cuatro o cinco pares de bases unidos situados entre estos pares de bases malapareados.

Para ciertos agentes de DsiRNAmm que poseen tres pares de bases malapareados, los malapareamientos pueden ocurrir consecutivamente (por ejemplo, en un triplete a lo largo de la secuencia de nucleótidos de la cadena sentido). Alternativamente, nucleótidos de la cadena sentido que forman pares de bases malapareados con la secuencia de la cadena antisentido se pueden dispersar por nucleótidos que forman pares de bases unidos con la secuencia de la cadena antisentido (por ejemplo, para un DsiRNAmm que posee nucleótidos malapareados en las posiciones 3, 4 y 8, pero no en las posiciones 5, 6 y 7, los residuos malapareados de las posiciones 3 y 4 de la cadena sentido son adyacentes entre sí, mientras los residuos malapareados de las posiciones 4 y 8 de la cadena sentido se dispersan por tres nucleótidos que forman pares de bases unidos con los residuos correspondientes de la cadena antisentido). Por ejemplo, tres residuos de la cadena sentido (situados en la región tolerante de malapareamiento de la cadena sentido) que forman pares de bases malapareados con la secuencia de la cadena antisentido correspondiente pueden ocurrir con cero, uno, dos, tres o cuatro pares de bases unidos situados entre dos cualquiera de estos pares de bases malapareados.

Para ciertos agentes de DsiRNAmm que poseen cuatro pares de bases malapareados, los malapareamientos pueden ocurrir consecutivamente (por ejemplo, en una tétrada a lo largo de la secuencia de nucleótidos de la cadena sentido). Alternativamente, nucleótidos de la cadena sentido que forman pares de bases malapareados con la secuencia de la cadena antisentido se pueden dispersar por nucleótidos que forman pares de bases unidos con la secuencia de la cadena antisentido (por ejemplo, para un DsiRNAmm que posee nucleótidos malapareados en las posiciones 3, 5, 7 y 8, pero no en las posiciones 4 y 6, los residuos malapareados de las posiciones 7 y 8 de la cadena sentido son adyacentes entre sí, mientras los residuos malapareados de las posiciones 3 y 5 de la cadena sentido se dispersan por un nucleótido que forma un par de bases unido con el residuo correspondiente de la cadena antisentido - de forma similar, los residuos malapareados de las posiciones de la cadena sentido 5 y 7 son también dispersados por un nucleótido que forma un par de bases unido con el residuo correspondiente de la cadena antisentido). Por ejemplo, cuatro residuos de la cadena sentido (situados en la región tolerante de malapareamiento de la cadena sentido) que forman pares de bases malapareados con la secuencia de la cadena antisentido correspondiente pueden ocurrir con cero, uno, dos o tres pares de bases unidos situados entre dos cualquiera de estos pares de bases malapareados.

En otra forma de realización, por ejemplo con la numeración también como se representa en la figura 1, un DsiRNAmm de la invención comprende una región tolerante de malapareamiento que posee un nucleótido de par de bases malapareado único en cualquiera de las posiciones 17, 18, 19, 20, 21, 22 o 23 de la cadena antisentido del DsiRNA (donde la posición 1 es el nucleótido 5' terminal de la cadena antisentido y la posición 17 es el residuo de nucleótido de la cadena antisentido que es inmediatamente 3' (corriente abajo) en la cadena antisentido del sitio de corte Ago2 protuberante de la secuencia de RNA de p-catenina objetivo suficientemente complementaria a la secuencia de la cadena antisentido). En formas de realización determinadas, para un DsiRNAmm que posee un nucleótido de par de bases malapareado en cualquiera de las posiciones 17, 18, 19, 20, 21,22 o 23 de la cadena antisentido con respecto a la cadena sentido del DsiRNAmm, el nucleótido del par de bases malapareado de la cadena antisentido no solo forma un par de bases malapareado con la secuencia de la cadena sentido de DsiRNAmm, sino que también forma un par de bases malapareado con una secuencia de RNA de p-catenina objetivo de DsiRNAmm (así, la complementariedad entre la secuencia de la cadena antisentido y la secuencia de la cadena sentido se interrumpe en el par de bases malapareado dentro del DsiRNAmm, y la complementariedad es de forma similar interrumpida entre la secuencia de la cadena antisentido del DsiRNAmm y la secuencia de RNA de p-catenina objetivo). En formas de realización alternativas, el nucleótido del par de bases malapareado de la cadena antisentido de un DsiRNAmm solo forma un par de bases malapareado con un nucleótido correspondiente de la secuencia de la cadena sentido del DsiRNAmm, incluso pares de bases con su nucleótido de la secuencia de RNA de p-catenina objetivo correspondiente (así, la complementariedad entre la secuencia de la cadena antisentido y la secuencia de la cadena sentido se interrumpe en el par de bases malapareado en el DsiRNAmm, incluso la complementariedad es mantenida entre la secuencia de la cadena antisentido del DsiRNAmm y la secuencia de RNA de p-catenina objetivo).

Un DsiRNAmm de la invención que posee un par de bases malapareado único en la región tolerante de malapareamiento como se ha descrito anteriormente (por ejemplo, un DsiRNAmm que contiene un residuo de nucleótido malapareado en las posiciones 17, 18, 19, 20, 21, 22 o 23 de la cadena antisentido) puede además incluir uno, dos o incluso tres pares de bases malapareados adicionales. En formas de realización preferidas, estos uno, dos o tres pares de bases malapareados adicionales del DsiRNAmm ocurren en la(s) posición(es) 17, 18, 19, 20, 21, 22 y/o 23 de la cadena antisentido (y en los residuos correspondientes de la cadena sentido). En una forma de realización donde un par de bases malapareado adicional está presente dentro de un DsiRNAmm, los dos pares de bases malapareados de la cadena antisentido pueden ocurrir, por ejemplo, en los nucleótidos tanto de la posición 18 como de la posición 20 de la cadena antisentido (con malapareamiento ocurriendo también en los residuos de nucleótido correspondientes de la cadena sentido).

En los agentes de DsiRNAmm que poseen dos pares de bases malapareados, los malapareamientos pueden ocurrir consecutivamente (por ejemplo, en posiciones consecutivas a lo largo de la secuencia de nucleótidos de la cadena antisentido). Alternativamente, los nucleótidos de la cadena antisentido que forman pares de bases malapareados con la secuencia de la cadena sentido se pueden dispersar por nucleótidos que forman pares de bases con la secuencia de la cadena sentido (por ejemplo, para un DsiRNAmm que posee nucleótidos malapareados en las posiciones 17 y 20, pero no en las posiciones 18 y 19, los residuos malapareados de las posiciones 17 y 20 de la cadena antisentido se dispersan por dos nucleótidos que forman pares de bases unidos con los residuos correspondientes de la cadena sentido). Por ejemplo, dos residuos de la cadena antisentido (situados en la región tolerante de malapareamiento de la cadena sentido) que forman pares de bases malapareados con la secuencia de la cadena sentido correspondiente pueden ocurrir con cero, uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis o siete pares de bases unidos situados entre estos pares de bases malapareados.

Para ciertos agentes de DsiRNAmm que poseen tres pares de bases malapareados, los malapareamientos pueden ocurrir consecutivamente (por ejemplo, en un triplete a lo largo de la secuencia de nucleótidos de la cadena antisentido). Alternativamente, los nucleótidos de la cadena antisentido que forman pares de bases malapareados con la secuencia de la cadena sentido se pueden dispersar por nucleótidos que forman pares de bases unidos con la secuencia de la cadena sentido (por ejemplo, para un DsiRNAmm que posee nucleótidos malapareados en las posiciones 17, 18 y 22, pero no en las posiciones 19, 20 y 21, los residuos malapareados de las posiciones 17 y 18 de la cadena antisentido son adyacentes entre sí, mientras los residuos malapareados de las posiciones 18 y 122 de la cadena antisentido se dispersan por tres nucleótidos que forman pares de bases unidos con residuos correspondientes de la cadena sentido). Por ejemplo, tres residuos de la cadena antisentido (situados en la región tolerante de malapareamiento de la cadena antisentido) que forman pares de bases malapareados con la secuencia de la cadena sentido correspondiente puede ocurrir con cero, uno, dos, tres, cuatro, cinco o seis pares de bases unidos situados entre cualquiera de dos de estos pares de bases malapareados.

Para ciertos agentes de DsiRNAmm que poseen cuatro pares de bases malapareados, malapareamientos pueden ocurrir consecutivamente (por ejemplo, en una tétrada a lo largo de la secuencia de nucleótidos de la cadena antisentido). Alternativamente, los nucleótidos de la cadena antisentido que forman pares de bases malapareados con la secuencia de la cadena sentido se pueden dispersar por nucleótidos que forman pares de bases unidos con la secuencia de la cadena sentido (por ejemplo, para un DsiRNAmm que posee nucleótidos malapareados en las posiciones 18, 20, 22 y 23, pero no en las posiciones 19 y 21, los residuos malapareados de las posiciones 22 y 23 de la cadena antisentido son adyacentes entre sí, mientras los residuos malapareados de las posiciones 18 y 20 de la cadena antisentido se dispersan por un nucleótido que forma un par de bases apareado con el residuo correspondiente de la cadena sentido - de forma similar, los residuos malapareados de las posiciones 20 y 22 de la cadena antisentido son también dispersadas por un nucleótido que forma un par de bases apareado con el residuo correspondiente de la cadena sentido). Por ejemplo, cuatro residuos de la cadena antisentido (situados en la región tolerante de malapareamiento de la cadena antisentido) que forman pares de bases malapareados con la secuencia de la cadena sentido correspondiente pueden ocurrir con cero, uno, dos, tres, cuatro o cinco pares de bases unidos situados entre dos cualquiera de estos pares de bases malapareados.

Por motivos de claridad, la(s) ubicación(es) de los residuos de nucleótidos malapareados en los agentes de DsiRNAmm anteriores se numeran en referencia al residuo 5' terminal de bien las cadenas sentido o antisentido del DsiRNAmm. La numeración de posiciones situada en la región tolerante de malapareamiento (región de malapareamiento) de la cadena antisentido puede cambiar con variaciones en la proximidad del término 5' de la cadena sentido o antisentido al sitio de clivaje Ago2 protuberante. Así, la(s) ubicación(es) de sitios de malapareamiento preferidos dentro de bien la cadena antisentido o la cadena sentido también puede(n) ser identificada(s) como la proximidad permisible de tales malapareamientos al sitio de corte Ago2 protuberante. Por consiguiente, en una forma de realización preferida, la posición de un nucleótido de malapareamiento de la cadena sentido de un DsiRNAmm es el residuo de nucleótido de la cadena sentido que se sitúa inmediatamente en 5' (corriente arriba) del sitio de clivaje Ago2 protuberante de la secuencia de RNA de p-catenina objetivo correspondiente. En otras formas de realización preferidas, un nucleótido de malapareamiento de la cadena sentido de un DsiRNAmm se sitúa en el residuo de nucleótido de la cadena sentido que se sitúa dos nucleótidos 5' (corriente arriba) del sitio de clivaje Ago2 protuberante, tres nucleótidos 5' (corriente arriba) del sitio de clivaje Ago2 protuberante, cuatro nucleótidos 5' (corriente arriba) del sitio de clivaje Ago2 protuberante, cinco nucleótidos 5' (corriente arriba) del sitio de clivaje Ago2 protuberante, seis nucleótidos 5' (corriente arriba) del sitio de clivaje Ago2 protuberante, siete nucleótidos 5' (corriente arriba) del sitio de clivaje Ago2 protuberante, ocho nucleótidos 5' (corriente arriba) del sitio de clivaje Ago2 protuberante, o nueve nucleótidos 5' (corriente arriba) del sitio de clivaje Ago2 protuberante.

DsiRNAs 25/27meros que contienen malapareamientos únicos ejemplares (DsiRNAmm) incluyen las estructuras siguientes (tales estructuras que contienen malapareamiento también se pueden incorporar en otras estructuras de DsiRNA ejemplares mostradas en la presente).

3 ' - x x x x x x x x x x m x x x x x x x x x x x x x x x x -

donde "X" =RNA, "D" =DNA y "M" = residuos de ácidos nucleicos (RNA, DNA o ácidos nucleicos no naturales o modificados) que no forman pares de bases (enlace de hidrógeno) con residuos "M" correspondientes de cadena complementaria de otro modo cuando las cadenas son hibridadas. Cualesquiera de los residuos de tales agentes pueden opcionalmente ser monómeros de 2'-O-metil RNA - posición alternante de monómeros de 2'-O-metil RNA que comienza desde el residuo 3'-terminal de la cadena inferior (segunda), como se muestra anteriormente, también puede usarse en los agentes de DsiRNAmm anteriores. Para las estructuras de malapareamiento anteriores, la cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido.

En determinadas formas de realización, un DsiRNA de la invención puede contener malapareamientos que existen en referencia a la secuencia de RNA de p-catenina objetivo no necesariamente existen como pares de bases malapareados en las dos cadenas del DsiRNA - por lo tanto, un DsiRNA puede poseer complementariedad perfecta entre las primeras y segundas cadenas de un DsiRNA, incluso todavía poseen residuos malapareados en referencia a un RNA de p-catenina objetivo (que, en formas de realización determinadas, puede ser ventajoso en la promoción de la eficacia y/o potencia y/o duración del efecto). En formas de realización determinadas, donde ocurren malapareamientos entre la cadena antisentido y la secuencia de RNA de p-catenina objetivo, la posición de un malapareamiento se localiza en la cadena antisentido en una(s) posición(es) que corresponde a una secuencia de la cadena sentido situada en 5' del sitio de corte Ago2 protuberante de la región objetivo - por ejemplo, el(los) residuo(s) de la cadena antisentido posicionado(s) en la cadena antisentido al 3' del residuo antisentido que es complementario al sitio de corte Ago2 protuberante de la secuencia objetivo.

DsiRNA 25/27meros ejemplares que albergan un residuo malapareado único en referencia a las 30 secuencias objetivo incluyen las estructuras siguientes.

Secuencia de RNA objetivo * 5 ' - . . . a x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x . . . - 3 '

Cadena sentido de DsiRNAmm : 5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3 *

Cadena antisentido de DsiRNAmm : 3 ' -EXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5 '

Secuencia de RNA objetivo : 5 ' - . . . XAXXXXXXXXXXXXXXXXXXX . . . - 3 '

Cadena sentido de DsiRNAmm : 5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3 1

Cadena antisentido de DsiRNAmm ; 3 ' -XEXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5 '

Secuencia de RNA objetivo : 5 ' - . . . AXXXXXXXXXXXXXXXXXX . . . - 3 '

Cadena sentido de DsiRNAmm : 5 ' -BXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3 ’

Cadena antisentido de DsiRNAmm : 3 ' -XXEXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5 '

Secuencia de RNA objetivo : 5 ' - . . . XAXXXXXXXXXXXXXXXXX . . . - 3 '

Cadena sentido de DsiRNAmm : 5 ' -XBXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3 ’

Cadena antisentido de DsiRNAmm = 3 ' -XXXEXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5 '

Secuencia de RNA objetivo : 5 ' - . . . XXAXXXXXXXXXXXXXXXX . . . - 3 '

Cadena sentido de DsiRNAmm : 5 ' -XXBXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3 1

Cadena antisentido de DsiRNAmm : 3 ' -XXXXEXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

Secuencia de RNA objetivo : 5 ' - . . . XXXAXXXXXXXXXXXXXXX . . . - 3 '

Cadena sentido de DsiRNAmm: 5 ' -XXXBXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3 ’

Cadena antisentido de DsiRNAmm : 3 ' -XXXXXEXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

Secuenca de RNA objetivo : 5 # - . . . XXXXAXXXXXXXXXXXXXX . . . - 3 '

Cadena sentido de DsiRNAmm: 5 ' -XXXXBXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3 '

Cadena antisentido de DsiRNAmm : 3 ' -XXXXXXEXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

Secuencia de RNA objetivo : 5 ' - . . . XXXXXAXXXXXXXXXXXXX . . . - 3 '

Cadena sentido de DsiRNAmm: 5 ' -XXXXXBXXXXXXXXXXXXXXXXXDD- 3 *

Cadena antisentido de DsiRNAmm : 3 ' -XXXXXXXEXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

Secuencia de RNA objetivo : 5 ' - . . . XXXXXXAXXXXXXXXXXXX . . . - 3 '

Cadena sentido de DsiRNAmm: 5 ' -XXXXXXBXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3 1

Cadena antisentido de DsiRNAmm : 3 ' -XXXXXXXXEXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

Secuencia de RNA objetivo : 5 ' - . . . XXXXXXXAXXXXXXXXXXX . . . - 3 '

Cadena sentido de DsiRNAmm: 5 ' -XXXXXXXBXXXXXXXXXXXXXXXDD-3 1

Cadena antisentido de DsiRNAmm : 3 ' -XXXXXXXXXEXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

Secuencia de RNA objetivo : 5 ' - . . . XXXXXXXXAXXXXXXXXXX . . . - 3 '

Cadena sentido de DsiRNAmm: 5 ' -XXXXXXXXBXXXXXXXXXXXXXXDD-3 1

Cadena antisentido de DsiRNAmm : 3 ' -XXXXXXXXXXEXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

donde "X" =RNA, "D" =DNA y "E" = residuos de ácidos nucleicos (RNA, DNA o ácidos nucleicos no naturales o modificados) que no forman pares de bases (enlace de hidrógeno) con residuos de RNA "A" correspondientes de la cadena complementaria (objetivo) cuando las cadenas son hibridadas, aún opcionalmente no forman pares de bases con los residuos "B" correspondientes (residuos "B" son también RNA, DNA o ácidos nucleicos no naturales o modificados). Cualquiera de los residuos de tales agentes puede opcionalmente ser monómero de 2'-O-metil RNA posición alternante de monómeros de 2'-O-metil RNA que comienza desde el residuo 3 '-terminal de la cadena inferior (segunda), como se muestra anteriormente, también puede usarse en los agentes de DsiRNA anteriores.

Además de las estructuras ejemplificadas anteriores, DsiRNAs de la invención también pueden poseer uno, dos o tres residuos adicionales que forman otros malapareamientos con la secuencia de RNA de p- catenina objetivo. Tales malapareamientos pueden ser consecutivos, o se pueden dispersar por nucleótidos que forman pares de bases unidos con la secuencia de RNA de p-catenina objetivo. Cuando se interdispersa por nucleótidos que forman pares de bases unidos, los residuos malapareados se pueden distanciar entre sí dentro de una cadena única en un intervalo de uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete o incluso ocho nucleótidos que forman pares de bases entre tales residuos que forman malapareamiento.

En cuanto a los agentes de DsiRNAmm descritos anteriormente, una ubicación preferida dentro de DsiRNAs para nucleótidos de la cadena antisentido que forman pares de bases malapareados con la secuencia de RNA de p-catenina objetivo (que pueden o no pueden formar malapareamientos con nucleótidos de la cadena sentido correspondiente) está en la región de la cadena antisentido que está situada en 3' (corriente abajo) de la secuencia de la cadena antisentido que es complementaria al sitio de corte Ago2 protuberante del DsiRNA (por ejemplo, en la figura 1, la región de la cadena antisentido que está en 3' del sitio de corte Ago2 protuberante se prefiere para la formación de malapareamiento de residuos y resulta estar situada en las posiciones 17-23 de la cadena antisentido para el agente 25/27mero mostrado en la figura 1). Así, en una forma de realización, la posición de un nucleótido de malapareamiento (con respecto a la secuencia de RNA de p-catenina objetivo) de la cadena antisentido de un DsiRNAmm es el residuo de nucleótido de la cadena antisentido que se sitúa inmediatamente en 3' (corriente abajo) en la secuencia de la cadena antisentido del sitio de clivaje Ago2 protuberante de la secuencia de RNA de p-catenina objetivo correspondiente. En otras formas de realización preferidas, un nucleótido de malapareamiento de la cadena antisentido de un DsiRNAmm (con respecto a la secuencia de RNA de p- catenina objetivo) se sitúa en el residuo de nucleótido de la cadena antisentido que se sitúa dos nucleótidos 3' (corriente abajo) del sitio de clivaje Ago2 protuberante correspondiente, tres nucleótidos 3' (corriente abajo) del sitio de clivaje Ago2 protuberante correspondiente, cuatro nucleótidos 3' (corriente abajo) del sitio de clivaje Ago2 protuberante correspondiente, cinco nucleótidos 3' (corriente abajo) del sitio de clivaje Ago2 protuberante correspondiente, seis nucleótidos 3' (corriente abajo) del sitio de clivaje Ago2 protuberante, siete nucleótidos 3' (corriente abajo) del sitio de clivaje Ago2 protuberante, ocho nucleótidos 3' (corriente abajo) del sitio de clivaje Ago2 protuberante, o nueve nucleótidos 3' (corriente abajo) del sitio de clivaje Ago2 protuberante.

En agentes de DsiRNA que poseen dos nucleótidos de formación de malapareamiento de la cadena antisentido (donde los nucleótidos que forman malapareamiento forman malapareamiento con respecto a la secuencia de RNA de pcatenina objetivo), malapareamientos pueden ocurrir consecutivamente (por ejemplo, en posiciones consecutivas a lo largo de la secuencia de nucleótidos de la cadena antisentido). Alternativamente, los nucleótidos de la cadena antisentido que forman pares de bases malapareados con la secuencia de RNA de p-catenina objetivo se pueden interdispersar por nucleótidos que forman par de bases con la secuencia de RNA de p-catenina objetivo (por ejemplo, para un DsiRNA que posee nucleótidos que forman malapareamiento en las posiciones 17 y 20 (empezando desde el término 5' (posición 1) de la cadena antisentido del agente 25/27mero mostrado en la figura 1), pero no en las posiciones 18 y 19, los residuos malapareados de las posiciones 17 y 20 de la cadena sentido se dispersan por dos nucleótidos que forman pares de bases apareados con los residuos correspondientes de la secuencia de RNA de pcatenina objetivo). Por ejemplo, dos residuos de la cadena antisentido (situados en la región tolerante de malapareamiento de la cadena antisentido) que forman pares de bases malapareados con la secuencia de RNA de pcatenina objetivo correspondiente puede ocurrir con cero, uno, dos, tres, cuatro o cinco pares de bases unidos (con respecto a la secuencia de RNA de p-catenina objetivo) situada entre estos pares de bases que forman malapareamiento.

Para ciertos DsiRNAs que poseen tres pares de bases que forman malapareamiento (formación de malapareamiento respecto a la secuencia de RNA de p-catenina objetivo), nucleótidos que forman malapareamiento pueden ocurrir consecutivamente (por ejemplo, en un triplete a lo largo de la secuencia de nucleótidos de la cadena antisentido). Alternativamente, nucleótidos de la cadena antisentido que forman pares de bases malapareados con la secuencia de RNA de p-catenina objetivo se pueden dispersar por nucleótidos que forman pares de bases apareados con la secuencia de RNA de p-catenina objetivo (por ejemplo, para un DsiRNA que posee nucleótidos malapareados en las posiciones 17, 18 y 22, pero no en las posiciones 19, 20 y 21, los residuos que forman malapareamiento de las posiciones 17 y 18 de cadena antisentido son adyacentes entre sí, mientras los residuos que forman malapareamiento de las posiciones 18 y 22 de la cadena antisentido se dispersan por tres nucleótidos que forman pares de bases apareados con residuos correspondientes del RNA de p-catenina objetivo). Por ejemplo, tres residuos de la cadena antisentido (situados en la región tolerante de malapareamiento de la cadena antisentido) que forman pares de bases malapareados con la secuencia de RNA de p-catenina objetivo correspondiente puede ocurrir con cero, uno, dos, tres o cuatro pares de bases apareados situados entre cualquiera de dos de estos pares de bases que forman malapareamiento.

Para ciertos DsiRNAs que poseen cuatro pares de bases que forman malapareamiento (que forman malapareamiento respecto a la secuencia de RNA de p-catenina objetivo), nucleótidos que forman malapareamiento pueden ocurrir consecutivamente (por ejemplo, en una tétrada a lo largo de la secuencia de nucleótidos de la cadena sentido). Alternativamente, nucleótidos de la cadena antisentido que forman pares de bases malapareados con la secuencia de RNA de p-catenina objetivo se pueden interdispersar por nucleótidos que forman pares de bases apareados con la secuencia de RNA de p-catenina objetivo (por ejemplo, para un DsiRNA que posee nucleótidos que forman malapareamiento en las posiciones 17, 19, 21 y 22, pero no en las posiciones 18 y 20, los residuos que forman malapareamiento de las posiciones 21 y 22 de la cadena antisentido son adyacentes entre sí, mientras los residuos que forman malapareamiento de las posiciones 17 y 19 de la cadena antisentido se dispersan por un nucleótido que forma un par de bases apareado con el residuo correspondiente de la secuencia de RNA de p-catenina objetivo - de forma similar, los residuos que forman malapareamiento de las posiciones 19 y 21 de la cadena antisentido son también dispersados por un nucleótido que forma un par de bases apareado con el residuo correspondiente de la secuencia de RNA de p- catenina objetivo). Por ejemplo, cuatro residuos de la cadena antisentido (situados en la región tolerante de malapareamiento de la cadena antisentido) que forman pares de bases malapareados con la secuencia de RNA de p-catenina objetivo correspondiente pueden ocurrir con cero, uno, dos o tres pares de bases apareados situados entre cualquiera de dos de estos pares de bases que forman malapareamiento.

Las estructuras anteriores de DsiRNAmm y otras de DsiRNA se describen para ejemplificar ciertas estructuras de DsiRNAmm y agentes de DsiRNA. El diseño de las estructuras anteriores de DsiRNAmm y de DsiRNA se pueden adaptar para generar, por ejemplo, formas de DsiRNAmm de otras estructuras de DsiRNA mostradas infra. Como se ejemplifica anteriormente, DsiRNAs pueden también ser diseñados que poseen malapareamientos únicos (o dos, tres o cuatro malapareamientos) entre la cadena antisentido del DsiRNA y una secuencia objetivo, aún opcionalmente puede retener complementariedad perfecta entre las secuencias de la cadena antisentido y sentido de un DsiRNA. Es además notado que los agentes de DsiRNA ejemplificada infra también pueden poseer estructuras de inserción/deleción (in/del) dentro de sus estructuras alineadas de RNA de p-catenina bicatenaria y/o objetivo. Por consiguiente, los DsiRNAs de la invención se pueden diseñar para poseer variaciones in/del en, por ejemplo, secuencia de la cadena antisentido en comparación con la secuencia de RNA de p-catenina objetivo y/o la secuencia de cadena antisentido en comparación con la secuencia de cadena sentido, con ubicación(es) preferida(s) para colocación de tales nucleótidos in/del correspondientes a aquellas ubicaciones anteriormente descritas para la posición de pares de bases malapareadas y/o que forman malapareamiento.

Es también notado que los DsiRNAs de la presente invención pueden tolerar malapareamientos en la región 3'-terminal de la región de la cadena sentido/5'-terminal de la cadena antisentido, ya que esta región se modela para ser procesada por Dicer y liberada de la secuencia de la cadena guía que se carga en RISC. Estructuras de DsiRNA ejemplares de la invención que albergan tales malapareamientos incluyen las siguientes:

Secuencia de RNA objetivo: 5' -... XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXHXXX...-3

Cadena sentido de DsiRNA 5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXIXDD-3'

Cadena antisentido de DsiRNAd: 3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXJXXX-5'

Secuencia de RNA objetivo: 5'-... XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXHXX... -3

Cadena sentido de DsiRNA: 5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXIDD-3'

Cadena antisentido de DsiRNAd: 3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXJXX-5'

Secuencia de RNA objetivo: 5'-... XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXHX... -3

Cadena sentido de DsiRNAd: 5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXID-3'

Cadena antisentido de DsiRNAd: 3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXJX-5'

Secuencia de RNA objetivo: 5'-... XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXH...-3

Cadena sentido de DsiRNAd: 5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDI-3'

Cadena antisentido de DsiRNAd: 3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXJ-5'

donde "X" =RNA, "D" =DNA y "I" y "J" = residuos de ácidos nucleicos (RNA, DNA o ácidos nucleicos no naturales o modificados) que no forman pares de bases (enlace de hidrógeno) entre sí, aún opcionalmente "J" es complementario al nucleótido "H" de la secuencia de RNA objetivo. Cualquiera de los residuos de tales agentes puede opcionalmente ser monómero de 2'-O-metil RNA - posición alternante de monómeros de 2'-O- metil RNA que comienza desde el residuo 3'-terminal de la cadena inferior (segunda), como se muestra arriba - o cualquiera de los modelos de metilación descritos anteriormente - también pueden usarse en los agentes de DsiRNA anteriores. Los malapareamientos anteriores también pueden ser combinados en los DsiRNAs de la presente invención.

En las estructuras siguientes, tales malapareamientos se introducen en el DsiRNA de pc-1569 asimétrico (los residuos malapareados recién introducidos están en cursiva): DsiRNA de pc-156925/27mero, posición de malapareamiento = 22 de la cadena sentido (del término 5')

5'-ACCUCACCUUGCAAUAAUUAUAcGaa-3' (SEQ ID NO: 7775)

3'-AUUGGAGUGAACGUUAUUAAUAUu CUU-5' (SEQ ID NO: 1287)

Opcionalmente, el residuo "C" malapareado de la posición 22 de la cadena sentido es alternativamente "U" o "G".

DsiRNA de pc-156925/27mero, posición de malapareamiento = 23 de la cadena sentido

5'-ACCUCACUUGCAAUAAUUAUAA°aa-3' (SEQ ID NO: 7776)

3'-AUUGGAGUGAACGUUAUUAAUAUUc UU-5' (SEQ ID NO: 1287)

Opcionalmente, el residuo malapareado "U" de la posición 23 de la cadena sentido es alternativamente "A" o "C". DsiRNA de pc-156925/27mero, posición de malapareamiento = 24 de la cadena sentido

5'-ACUUCACUUGCAAUAAUUAUAAGca-3' (SEQ ID NO: 7777)

3'-AUUGGAGUGAACGUUAUUAAUAUUCu U-5' (SEQ ID NO: 1287)

Opcionalmente, el residuo "C" malapareado de la posición 24 de la cadena sentido es alternativamente "t" o "g". DsiRNA de pc-156925/27mero, posición de malapareamiento = 25 de la cadena sentido

5'-ACCUCACUUGCAAUAAUUAUAAGac-3' (SEQ ID NO: 7778)

3'-AUUGGAGUGAACGUUAUUAAUAUUCUU-5' (SEQ ID NO: 1287)

Opcionalmente, el residuo "C" malapareado de la posición 25 de la cadena sentido es alternativamente "t" o "g". DsiRNA de pc-156925/27mero, posición de malapareamiento = 1 de la cadena antisentido

5'-ACCUCACUUGCAAUAAUUAUAAGaa-3' (SEQ ID NO: 178)

3'-AUUGGAGUGAACGUUAUUAAUAUUCUG-5' (SEQ ID NO: 7779)

Opcionalmente, el residuo "G" malapareado de la posición 1 de la cadena antisentido es alternativamente "A" o "C". DsiRNA de pc-156925/27mero, posición de malapareamiento = 2 de la cadena antisentido

5'-ACCUCACUUGCAAUAAUUAUAAGaa-3' (SEQ ID NO: 178)

3'-AUUGGAGUGAACGUUAUUAAUAUUCg U-5' (SEQ ID NO: 7780)

Opcionalmente, el residuo "G" malapareado de la posición 2 de la cadena antisentido es alternativamente "A" o "C". DsiRNA de pc-156925/27mero, posición de malapareamiento = 3 de la cadena antisentido

5'-ACCUCACUUGCAAUAAUUAUAAGaa-3' (SEQ ID NO: 178)

3'-AUUGGAGUGAACGUUAUUAAUAUU¿UU-5' (SEQ ID NO: 7781)

Opcionalmente, el residuo "A" malapareado de posición 3 de la cadena antisentido es alternativamente "U" o "G". DsiRNA de pc-156925/27mero, posición de malapareamiento = 4 de la cadena antisentido

5'-ACCUCACUUGCAAUAAUUAUAAGaa-3' (SEQ ID NO: 178)

3'-AUUGGAGUGAACGUUAUUAAUAUg CUU-5' (SEQ ID NO: 7782)

Opcionalmente, el residuo "G" malapareado de la posición 4 de la cadena antisentido es alternativamente "A" o "C". Como un ejemplo adicional, tales malapareamientos se introducen en el DsiRNA de pc-3393 asimétrico (los residuos malapareados recién introducidos están en cursiva): DsiRNA de pc-339325/27mero, posición de malapareamiento = 22 de la cadena sentido (de término 5') 5'-UGGUGUAGAACACUAAUUCAUcA^-3 ' (SEC ID N.°: 7787)

3'-UUACCACAUCUUGUGAUUAAGUAu UAG-5' (SEC ID N.°: 1506)

Opcionalmente, el residuo "C" malapareado de la posición 22 de la cadena sentido es alternativamente "U" o "G". DsiRNA de pc-3393 25/27mero, posición de malapareamiento = 23 de la cadena sentido 5'-UGGUGUAGAACACUAAUUCAUA^c-3' (SEC ID N.°: 7788)

3'-UUACCACAUCUUGUGAUUAAGUAUuAG-5' (SEC ID N.°: 1506)

Opcionalmente, el residuo "C" malapareado de la posición 23 de la cadena sentido es alternativamente "G" o "U". DsiRNA de pc-3393 25/27mero, posición de malapareamiento = 24 de la cadena sentido 5'

UG G UG U AG AAC AC U AAU U C AU AAcc-3' (SEC ID N.°: 7789)

3 '-UU ACCAC AUCU UG UG AUUA AG U AUUAG -5' (SEC ID N.°: 1506)

O pcionalm ente, el residuo "c" m alapareado de la posición 24 de la cadena sentido es alternativam ente "a" o "g". DsiRNA de pc-3393 25/27m ero, posición de m alapaream iento = 25 de la cadena sentido 5'-U G G UG UAG AACAC UAAUU CAUAAta-3' (SEC ID N.°: 7790)

3 '-UU ACCAC AUCU UG UG AUUA AG U AUUAG -5' (SEC ID N.°: 1506)

O pcionalm ente, el residuo "a" m alapareado de la posición 25 de la cadena sentido es alternativam ente "t" o "g". DsiRNA de pc-3393 25/27m ero, posición de m alapaream iento = 1 de la cadena antisentido 5'-U G G UG UAG AACAC UAAUU CAUAAtC-3' (SEC ID N.°: 397)

3 '-U U AC C AC AU C U U G U G AU U A AG U AU U AA-5' (SEC ID N.°: 7791)

O pcionalm ente, el residuo "A" m alapareado de la posición 1 de la cadena antisentido es alternativam ente "U" o "C". DsiRNA de pc-3393 25/27m ero, posición de m alapaream iento = 2 de la cadena antisentido 5'-UG G UG UAG AACAC UAAUU CAUAA‘c-3' (SEC ID N.°: 397)

3 '-U U AC C AC AU C U U G U G AU U A AG U AU Uc G-5' (SEC ID N.°: 7792)

O pcionalm ente, el residuo "C" m alapareado de la posición 2 de la cadena antisentido es a lternativam ente "G" o "U". DsiRNA de pc-3393 25/27m ero, posición de m alapaream iento = 3 de la cadena antisentido 5'-U G G UG UAG AACAC UAAUU CAUAAtc-3' (SEC ID N.°: 397)

3 '-U U AC C AC AU C U U G U G AU U A AG U AUc AG -5' (SEC ID N.°: 7793)

O pcionalm ente, el residuo "C" m alapareado de la posición 3 de la cadena antisentido es a lternativam ente "U" o "A". DsiRNA de pc-3393 25/27m ero, posición de m alapaream iento = 4 de la cadena antisentido 5'-U G G UG UAG AACAC UAAUU CAUAAtc-3 ' (SEC ID N.°: 397)

3 '-U U AC C AC AU C U U G U G AU U A AG U Ac UAG-5' (SEC ID N.°: 7794)

O pcionalm ente, el residuo "C" m alapareado de la posición 4 de la cadena antisentido es a lternativam ente "U" o "A". Como se ha indicado anteriorm ente, la introducción de tales m alapaream ientos se puede realizar sobre cualquiera de los DsiRNAs descritos aquí.

Los desapaream ientos de ta les estructuras de DsiRNA se pueden com binar para producir un DsiRNA que posee, por ejemplo, dos, tres o incluso cuatro m alapaream ientos en los cuatro nucleótidos 3'-term inales de los cuatro nucleótidos de la cadena sentido/5 '-term inal de la cadena antisentido.

De hecho, v ista la flexib ilidad de secuencias que se pueden incorporar en DsiRNAs en los residuos 3'- term inales de los residuos de la cadena sentido/5 '-term inal de la cadena antisentido, en form as de realización determ inadas, los requisitos de secuencia de un DsiRNA asim étrico de la invención instantánea se pueden representar como la estructura (m in im alista) siguiente (m ostrada para una secuencia de DsiRNA pc-1569 ejemplar):

5 '-ACC UCAC UUG CAAU AAUU AUAXXX[X ]n-3 ' (SEQ ID NO: 7783)

3'-AUU G G AG UG AACG UU AUUAAU XXXXX[X ]n-5 ' (SEQ ID NO: 7784)

donde n= 1 a 5,1 a a 20,1 a 50, o 1 a 80 o más.

pc-1569 Objetivo: 5 '-TAACCTCAC TTG CAATAATTAXXXXXX-3 ' (SEQ ID NO: 7785)

El sitio objetivo de p-catenina tam bién puede ser un sitio que es focalizado por uno o más de diferentes o ligonucleótidos cuyos sitios objetivo com plem entarios se superponen con un sitio objetivo declarado. Por ejem plo, para un DsiRNA pc-288 ejemplar, cabe señalar que ciertos DsiRNAs que focalizan la superposición y sólo com pensan ligeram ente las secuencias de p-catenina pueden m ostrar niveles de actividad sim ilares a los de pc-288 (en concreto, véase DsiRNAs pc-284; pc-285; pc-286; pc-287; pc-289; pc-290 y pc-291 de la tab la 14 a continuación). Así, en ciertas form as de realización, una región de secuencia objetivo designada puede ser foca lizada eficazm ente por una serie de DsiRNA que posee secuencias que se superponen en gran medida. (Por ejemplo, si se consideran DsiRNA que rodean el stio pc-288, una secuencia objetivo de p-catenina englobante se puede nom brar como, por ejemplo, 5'-CAG CG TG G ACAATG G C TAC TC AAG CTG ATTTG AT-3 ' (SEQ ID NO: 7786), donde cualquier DsiRNA dado (por ejemplo, un DsiRNA seleccionado de pc-284; pc-285; pc-286; pc-287; pc-288; pc-289; pc-290 y pc-291) solo focaliza una subsecuencia dentro de tal región de la secuencia, incluso la secuencia entera se puede considerar un objetivo viable para este tipo de serie de DsiRNAs).

Adicionalmente y/o alternativamente, desapareamientos en los cuatro nucleótidos 3'-terminales de los cuatro nucleótidos de la cadena sentido/5'-terminales de la cadena antisentido se pueden combinar con malapareamientos posicionados en otras posiciones tolerantes de malapareamiento, como se ha descrito anteriormente.

Vista la presente identificación de los agentes de sustrato de Dicer (DsiRNAs) anteriormente descritos como inhibidores de niveles de p-catenina por medio de la focalización de secuencias de p-catenina específicas, es también reconocido que DsiRNAs que tienen estructuras similares a aquellas descritas aquí también pueden ser sintetizadas que focalizan otras secuencias en la secuencia de p-catenina de SEQ ID NOs: 1-3 o SEQ iD NOs: 5-6, o dentro de variantes de las mismas (por ejemplo, secuencias objetivo que poseen 80% de identidad, 90% de identidad, 95% de identidad, 96% de identidad, 97% de identidad, 98% de identidad, 99% o más de identidad a una secuencia de SEQ ID NOs: 1-3 o SEQ ID NOs: 5-6).

Diseño/Síntesis de DsiRNA anti-p-catenina

Se ha descubierto empíricamente que especies de dsRNA más largas de 25 a 35 nucleótidos (DsiRNAs) y especialmente de 25 a 3o nucleótidos dan resultados inesperadamente eficaces en términos de potencia y duración de acción, en comparación con agentes siRNA 19-23meros. Sin deseo de ceñirse a la teoría subyacente del mecanismo de procesamiento de dsRNA, se piensa que las especies de dsRNA más largas sirven como un sustrato para la enzima Dicer en el citoplasma de una célula. Además de clivar el dsRNA de la invención en segmentos más cortos, se considera que Dicer facilita la incorporación de un producto de clivaje monocatenario derivado del dsRNA clivado en el complejo RISC que es responsable de la destrucción del RNA citoplasmático (por ejemplo, RNA de pcatenina) de o derivado del gen objetivo, p-catenina (u otro gen asociado a una enfermedad o trastorno asociado a la p-catenina). Estudios previos (Rossi et al., solicitud de patente de EEUU n° 2007/0265220) han mostrado que la clivabilidad de una especie de dsRNA (en concreto, un agente de DsiRNA) por Dicer corresponde con una potencia aumentada y duración de acción de las especies de dsRNA.

Determinados agentes de DsiRNA anti-p-catenina preferidos fueron seleccionados a partir de una población preseleccionada. El diseño de DsiRNAs puede opcionalmente implicar el uso de algoritmos de puntuación predictivos que actúan en valoraciones de silico de la actividad/eficacia proyectada de un número de agentes de DsiRNA posibles que abarcan una región de la secuencia. Información con respecto al diseño de tales algoritmos de puntuación puede encontrarse, por ejemplo, en Gong et al. (BMC Bioinformatics 2006,7:516), aunque un algoritmo "v3" más reciente representa un algoritmo mejorado teóricamente con respecto a algoritmos de puntuación de siRNA disponibles previamente en la técnica. (Por ejemplo, los algoritmos de puntuación "v3" y "v4" son algoritmos de aprendizaje automáticos que no dependen de ningún sesgo en la secuencia humana. Además, los algoritmos "v3" y "v4" derivan de conjuntos de datos que son varias veces mayores que aquel de un algoritmo "v2" más viejo tal como el que se describe en Gong et al. derives.)

Los primeros y segundos oligonucleótidos de los agentes de DsiRNA de la presente invención no se requiere que sean completamente complementarios. De hecho, en una forma de realización, el término 3' de la cadena sentido contiene uno o más malapareamientos. En un aspecto, dos malapareamientos se incorporan en el término 3' de la cadena sentido. En otra forma de realización, el DsiRNA de la invención es una molécula de RNA bicatenaria que contiene dos oligonucleótidos de RNA cada uno de los cuales tiene 27 nucleótidos de longitud y, cuando se hibridan entre sí, tienen extremos romos y un malapareamiento de dos nucleótidos en el término 3' de la cadena sentido (el término 5' de la cadena antisentido). El uso de malapareamientos o estabilidad termodinámica disminuida (en concreto en la posición sentido 3'/antisentido 5') ha sido propuesto para facilitar o favorecer la introducción de la cadena antisentido en RISC (Schwarz et al., 2003, Cell 115: l99-208; Khvorova et al., 2003, Cell 115: 209-216), supuestamente afectando algunos pasos limitadores de desenrollado que ocurren con la introducción del siRNA en RISC. Así, la composición de base terminal ha sido incluida en los algoritmos de diseño para la selección de dúplex de siRNA 21meros activos (Ui-Tei et al., 2004, Nucleic Acids Res 32: 936-948; Reynolds et al., 2004, Nat Biotechnol 22: 326-330). Con clivaje por Dicer del dsRNA de esta forma de realización, la secuencia terminal de extremo pequeño que contiene los malapareamientos bien quedará desapareada con la cadena antisentido (se volverá parte de una protuberancia en 3') o se clivará totalmente fuera del siRNA final 21-mero. Estos "malapareamientos", por lo tanto, no persisten como malapareamientos en el componente de RNA final de RISC. El descubrimiento de que los malapareamientos o desestabilización de bases de segmentos en el extremo 3' de la cadena sentido de sustrato de Dicer mejoró la fuerza de dúplex sintéticos en el RNAi, supuestamente facilitando el procesamiento por Dicer, fue un descubrimiento sorprendente de los trabajos anteriores que describían el diseño y uso de dsRNA 25-30meros (denominados también "DsiRNAs" aquí; Rossi et al., solicitudes de patente de EEUU Nos. 2005/0277610, 2005/0244858 y 2007/0265220).

Modificación de DsiRNAs anti-p-catenina

Un factor principal que inhibe el efecto de RNA bicatenarios ("dsRNAs") es la degradación de dsRNA (por ejemplo, siRNA y DsiRNAs) por nucleasas. Una exonucleasa 3' es la actividad de nucleasa primaria presente en suero y modificación de los extremos 3' de oligonucleótidos de DNA antisentido es crucial para prevenir la degradación (Eder et al., 1991, Antisense Res Dev, 1: 141-151). Una nucleasa de la familia RNasa T ha sido identificada llamada ERI-1 que tiene actividad de exonucleasa 3' a 5' que se implica en la regulación y degradación de siRNA (Kennedy et al., 2004, Nature 427: 645-649; Hong et al., 2005, Biochem J, 390: 675- 679). Este gen es conocido también como Thex1 (NM_02067) en ratones o THEX1 (NM_153332) en seres humanos y está implicado en la degradación de histona mRNA; éste también media la degradación de protuberancias en 3' en siRNA, pero no degrada RNA del dúplex (Yang et al., 2006, J Biol Chem, 281: 30447- 30454). Es por lo tanto razonable esperar que la estabilización en el extremo 3' de dsRNA, con el DsiRNAs de la presente invención, mejorará la estabilidad.

XRN1 (NM_019001) es una exonucleasa 5' a 3' que reside en cuerpos de P y ha sido implicada en la degradación de mRNA prevista por miRNA (Rehwinkel et al., 2005, RNA 11: 1640-1647) y también puede ser responsable de completar la degradación iniciada por clivaje interno como se dirige por un siRNA. XRN2 (NM_012255) es una exonucleasa 5' a 3' diferente que se implica en el procesamiento de RNA nuclear.

RNasa A es una gran actividad de endonucleasa en mamíferos que degrada RNA. Es específica para ssRNA y cliva en el extremo 3' de bases de pirimidina. Productos de degradación de siRNA acordes con el clivaje de RNasa A se pueden detectar por espectrometría de masas tras la incubación en el suero (Turner et al., 2007, Mol Biosyst 3: 43­ 50). Las protuberancias en 3' mejoran la susceptibilidad de siRNA para la degradación de RNasa. La disminución de RNasa A de suero reduce la degradación de siRNA; esta degradación muestra alguna preferencia de secuencias y es peor para secuencias que tienen la secuencia poli A/U en los extremos (Haupenthal et al., 2006 Biochem Pharmacol 71: 702-710). Esto sugiere la posibilidad de que regiones de estabilidad más baja del dúplex pueden "respirar" y ofrecen especies monocatenarias transitorias disponibles para degradación por RNasa A. Inhibidores de RNasa A se pueden añadir a suero y mejorar la longevidad de siRNA y potencia (Haupenthal et al., 2007, Int J. Cancer 121: 206­ 210).

En 21meros, modificaciones de fosforotioato o de boranofosfato directamente estabilizan la unión de fosfato internucleósido. RNA modificados de boranofosfato son altamente resistentes a la nucleasa, potentes como agentes de silenciamiento, y son relativamente no tóxicos. RNA modificados de boranofosfato no se pueden fabricar usando métodos químicos de síntesis estándar y en cambio han sido hechos por transcripción in vitro (IVT) (Hall et al., 2004, Nucleic Acids Res 32: 5991-6000; Hall et al., 2006, Nucleic Acids Res 34: 2773- 2781). Modificaciones de fosforotioato (PS) pueden ser fácilmente colocados en el dúplex de RNA en cualquier posición deseada y pueden ser hechos utilizando métodos químicos de síntesis estándar. La modificación de PS muestra toxicidad dependiente de la dosis, de modo que la mayoría de investigadores han recomendado incorporación limitada en siRNA, favoreciendo los extremos 3' donde la protección de nucleasas es más importante (Harborth et al., 2003, Antisense Nucleic Acid Drug Dev 13: 83-105; Chiu and Rana, 2003, Mol Cell 10: 549-561; Braasch et al., 2003, Biochemistry 42: 7967-7975; Amarzguioui et al., 2003, Nucleic Acids Research 31: 589-595). La modificación de PS más extensa puede ser compatible con la actividad de RNAi

potente; sin embargo, el uso de modificaciones de azúcar (tales como 2'-O-metil RNA) puede ser superior (Choung et al., 2006, Biochem Biophys Res Commun 342: 919-927).

Una variedad de sustituciones se pueden colocar en la posición 2' de la ribosa que aumenta generalmente la estabilidad del dúplex (Tm) y pueden mejorar inmensamente la resistencia de nucleasa. 2'-O- metil RNA es una modificación de origen natural encontrada en RNA ribosómicos mamíferos y RNA de transferencia. La modificación por 2'-O-metil en siRNA es conocida, pero la posición precisa de bases modificadas en el dúplex es importante para retener potencia y completar la sustitución de 2'-O-metil RNA para RNA inactivará el siRNA. Por ejemplo, un modelo que emplea bases de 2'-O-metil alternantes puede tener potencia equivalente a RNA no modificado y es bastante estable en el suero (Choung et al., 2006, Biochem Biophys Res Commun 342: 919-927; Czauderna et al., 2003, Nucleic Acids Research 31: 2705-2716).

La modificación por 2'-fluoro (2'-F) es compatible también con la función de dsRNA (por ejemplo, siRNA y DsiRNA); ésta es más comúnmente colocada en sitios de pirimidina (debido al coste y disponibilidad del reactivo) y se puede combinar con modificación de 2'-O-metil en las posiciones de purina; purinas 2'-F están disponibles y también pueden usarse. Dúplex fuertemente modificados de esta especie pueden ser activadores potentes de RNAi in vitro (Allerson et al., 2005, J Med Chem 48: 901-904; Prakash et al., 2005, J Med Chem 48: 4247-4253; Kraynack y Baker, 2006, RNA 12: 163-176) y pueden mejorar el rendimiento y extender la duración de acción cuando se usa in vivo (Morrissey et al., 2005, Hepatology 41: 1349-1356; Morrissey et al., 2005, Nat Biotechnol 23: 1002-1007). Un dúplex 19mero romo, altamente potente, estable a la nucleasa, que contiene bases 2'-F y 2'-O-Me alternativas se enseña por Allerson. En este diseño, residuos de 2'-O-Me alternantes se posicionan en un modelo idéntico al empleado por Czauderna, sin embargo los residuos de RNA restantes se convierten en bases modificadas de 2'-F. Un siRNA altamente potente, resistente a la nucleasa empleado por Morrissey empleó un siRNA altamente potente, resistente a la nucleasa in vivo. Además de 2'- O-Me RNA y 2'-F RNA, este dúplex incluye DNA, RNA, residuos abásicos invertidos, y una unión de internucleósido PS 3'-terminal. Mientras modificación extensa tiene ciertos beneficios, modificación más limitada del dúplex puede también mejorar el rendimiento in vivo y son ambos más simples y menos costosos de producir. Soutschek et al. (2004, Nature 432: 173-178) empleó un dúplex in vivo y fue en su mayoría RNA con dos bases de 2'-O-Me RNA y limitó las uniones de internucleósido PS 3'-terminales.

Ácidos nucleicos bloqueados (LNAs) son una clase diferente de 2'-modificación que puede utilizarse para estabilizar dsRNA (por ejemplo, siRNA y DsiRNA). Modelos de incorporación de LNA que retienen potencia son más restringidos que bases de 2'-O-metil o 2'-F, de modo que la modificación limitada es preferida (Braasch et al., 2003, Biochemistry 42: 7967-7975; Grunweller et al., 2003, Nucleic Acids Res 31: 3185-3193; Elmen et al., 2005, Nucleic Acids Res 33: 439-447). Incluso con incorporación limitada, el uso de modificaciones de LNA puede mejorar el rendimiento de dsRNA in vivo y también puede alterar o mejorar perfiles de efecto inespecífico (Mook et al., 2007, Mol Cancer Ther 6: 833­ 843).

Ácidos nucleicos sintéticos introducidos en células o animales vivos se pueden reconocer como "extranjeros" y desencadenar una respuesta inmune. La estimulación inmune constituye una gran clase de efectos inespecíficos que pueden cambiar espectacularmente los resultados experimentales e incluso conducir a la muerte celular. El sistema inmunológico innato incluye una colección de moléculas receptoras que específicamente interactúan con DNA y RNA que median estas respuestas, algunas de las cuales están situadas en el citoplasma y algunas de las cuales residen en los endosomas (Marques y Williams, 2005, Nat Biotechnol 23: 1399-1405; Schlee et al., 2006, Mol Ther 14: 463­ 470). La entrega de siRNA por lípidos catiónicos o liposomas expone el siRNA a ambos compartimentos citoplasmáticos y endosomales, maximizando el riesgo de activación de una respuesta de interferón de tipo 1 (IFN) tanto in vitro como in vivo (Morrissey et al., 2005, Nat Biotechnol 23: 1002-1007; Sioud and Sorensen, 2003, Biochem Biophys Res Commun 312: 1220-1225; Sioud, 2005, J Mol Biol 348: 1079-1090; Ma et al., 2005, Biochem Biophys Res Commun 330: 755-759). RNA transcritos en la célula son menos inmunogénicos (Robbins et al., 2006, Nat Biotechnol 24: 566-571) y RNA sintéticos que son inmunogénicos cuando se entregan usando métodos basados en lípidos pueden evadir la estimulación inmune cuando se introduce en células por medios mecánicos, incluso in vivo (Heidel et al., 2004, Nat biotechnol 22: 1579-1582). Sin embargo, métodos de entrega basados en lípidos son convenientes, eficaces, y muy usados. Alguna estrategia general para prevenir respuestas inmunológicas es necesitada, especialmente para aplicación in vivo donde todos los tipos de células están presentes y el riesgo de generar una respuesta inmune es máximo. El uso de RNA modificados químicamente puede resolver la mayoría o incluso todos estos problemas.

En formas de realización determinadas, modificaciones se pueden incluir en los agentes de DsiRNA anti-p-catenina de la presente invención mientras la modificación no previene que el agente de DsiRNA posea actividad inhibidora de p-catenina. En una forma de realización, una o más modificaciones han sido hechas que mejoran el procesamiento por Dicer del agente de DsiRNA (un ensayo para la determinación del procesamiento por Dicer de un DsiRNA es descrito supra). En una segunda forma de realización, una o más modificaciones han sido hechas que resultan en la inhibición de p-catenina más eficaz (como se describe aquí, inhibición de p-catenina / actividad inhibidora de p-catenina de un DsiRNA se puede ensayar por medio de métodos reconocidos en la técnica para determinar los niveles de RNA, o para determinar los niveles de polipéptido de p-catenina, en el caso de que tales niveles sean evaluados en lugar de o además de la evaluación de, por ejemplo, niveles de mRNA de p-catenina). En una tercera forma de realización, una o más modificaciones han sido hechas que soportan una actividad inhibidora de p-catenina superior (medios de determinación de la actividad inhibidora de p-catenina son descritos supra). En una cuarta forma de realización, una o más modificaciones han sido hechas que resultan en una potencia superior de actividad inhibidora de p- catenina por cada molécula de agente de DsiRNA que se debe entregar a la célula (potencia de actividad inhibidora de pcatenina es descrita supra). Modificaciones se pueden incorporar en la región 3'-terminal, en la región 5'-terminal, en la región 3'-terminal y 5'-terminal o en algunos casos en varias posiciones en la secuencia. Teniendo en cuenta las restricciones indicadas arriba, números y combinaciones de modificaciones se pueden incorporar en el agente de DsiRNA. Cuando modificaciones múltiples están presentes, pueden ser iguales o diferentes. Modificaciones para bases, fracciones de azúcar, el esqueleto de fosfato, y sus combinaciones son contempladas. Cualquier término 5' puede ser fosforilado.

Ejemplos de modificaciones contemplados para el esqueleto de fosfato incluyen fosfonatos, incluyendo metilfosfonato, fosforotioato, y modificaciones de fosfotriéster tales como alquilfosfotriésteres, y similares. Ejemplos de modificaciones contempladas para la fracción de azúcar incluyen 2'-alquil pirimidina, tal como modificaciones de 2'-O-metil, 2'-fluoro, amino, y desoxi y similares (véase, por ejemplo, Amarzguioui et al., 2003, Nucleic Acids Research 31: 589-595). Ejemplos de modificaciones contemplados para los grupos de base incluyen azúcares abásicos, pirimidinas modificadas por 2-O-alquilo, 4-tiouracilo, 5-bromouracilo, 5- yodouracilo, y 5-(3-aminoalil)-uracilo y similares. Ácidos nucleicos bloqueados, o LNA, podrían también ser incorporados. Muchas otras modificaciones se conocen y se pueden usar mientras los criterios anteriores son satisfechos. Ejemplos de modificaciones son también descritos en las Pat. de EEUU Nos. 5,684,143, 5,858,988 y 6,291,438 y en la solicitud de patente publicada de EEUU n° 2004/0203145 A1. Otras modificaciones se describen en Herdewijn (2000, Antisense Nucleic Acid Drug Dev 10: 297­ 310), Eckstein 2000, Antisense Nucleic Acid Drug Dev 10: 117-21), Rusckowski et al. (2000, Antisense Nucleic Acid Drug Dev 10: 333-345), Stein et al. (2001, Antisense Nucleic Acid Drug Dev 11: 317-25); Vorobjev et al. (2001, Antisense Nucleic Acid Drug Dev 11: 77-85).

Una o más modificaciones contempladas se pueden incorporar en cualquier cadena. La colocación de las modificaciones en el agente de DsiRNA puede afectar inmensamente en las características del agente de DsiRNA, incluyendo la atribución de potencia y estabilidad superior, reducción de la toxicidad, mejora del procesamiento por Dicer, y minimización de una respuesta inmune. En una forma de realización, la cadena antisentido o la cadena sentido o ambas cadenas tienen uno o más nucleótidos modificados por 2'-O-metil. En otra forma de realización, la cadena antisentido contiene nucleótidos modificados por 2'-O-metil. En otra forma de realización, la cadena antisentido contiene una protuberancia en 3' que está compuesta de nucleótidos modificados por 2'-O-metil. La cadena antisentido podría tam bién incluir nucleótidos m odificados por 2'-O -m etil adicionales.

En form as de realización determ inadas de la presente invención, el agente de DsiRNA anti-p-catenina tiene una o varias de las siguientes propiedades: (i) el agente de DsiRNA es asim étrico, por ejemplo, tiene una protuberancia en

3' en la cadena antisentido y (ii) el agente de DsiRNA tiene un extrem o 3' m odificado en la cadena sentido para dirigir la orientación de unión y procesam iento por D icer del dsR N A a un siR NA activo. Según esta form a de realización, la cadena más larga en el dsR NA com prende 25-35 nucleótidos (por ejemplo, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33,34 o 35 nucleótidos). En algunas de tales form as de realización, el agente de DsiRNA es asim étrico de m anera que la cadena sentido com prende 25-34 nucleótidos y el extrem o 3' de la cadena sentido form a un extrem o romo con el extrem o 5' de la cadena antisentido m ientras la cadena antisentido com prende 26-35 nucleótidos y form a una protuberancia en el extrem o 3' de la cadena antisentido. En una form a de realización, el agente de DsiRNA es asim étrico de manera que la cadena sentido com prende 25-28 nucleótidos y la cadena antisentido com prende 25-30 nucleótidos. Así, el dsR NA resultante tiene una protuberancia en el extrem o 3' de la cadena antisentido. La protuberancia es 1-4 nucleótidos, por ejem plo 2 nucleótidos. La cadena sentido tam bién puede tener un fosfato 5'.

En otras form as de realización, la cadena sentido del agente de DsiRNA se m odifica para el procesam iento por D icer por m odificadores adecuados localizados en el extrem o 3' de la cadena sentido, es decir, el agente de DsiRNA se diseña para d irig ir la orientación de unión y procesam iento por Dicer. M odificadores adecuados incluyen nucleótidos tales como desoxiribonucleótidos, d idesoxirribonucleótidos, aciclonucleótidos y sim ilares y m oléculas estéricam ente impedidas, ta les com o m oléculas fluorescentes y sim ilares. Aciclonucleótidos sustituyen un grupo 2-h idroxie toxim etilo por el azúcar 2 '-desoxirribofuranosilo norm alm ente presente en dNMPs. O tros m odificadores de nucleótidos podrían inclu ir 3 '-desoxiadenosina (cordicepina), 3 '-azido-3 '-desoxitim id ina (AZT), 2 ',3 '-d idesoxiinosina (ddl), 2 ',3 '-d idesoxi-3 '-tiacitid ina (3TC), 2 ',3 '-d ideshidro-2 ',3 '-d idesoxitim id ina (d4T) y los nucleótidos de m onofosfato de 3'-azido-3'-desoxitim idina (AZT), 2 ',3 '-d idesoxi-3 '-tiacitid ina (3TC) y 2 ',3 '-d idesh idro-2 ',3 '-d idesoxitim id ina (d4T). En una form a de realización, los desoxinucleótidos se usan como m odificadores. Cuando los m odificadores de nucleótidos son utilizados, los m odificadores de 1-3 nucleótidos, o los m odificadores de 2 nucleótidos se sustituyen por los ribonucleótidos en el extrem o 3' de la cadena sentido. Cuando m oléculas estéricam ente im pedidas son utilizadas, se unen al ribonucleótido en el extrem o 3' de la cadena antisentido. Así, la longitud de la cadena no cam bia con la incorporación de los m odificadores. En otra form a de realización, la invención contem pla substitu ir dos bases de DNA en el agente de DsiRNA para dirig ir la orientación del procesam iento por D icer de la cadena antisentido. En otra forma de realización de la presente invención, dos bases de DNA term inales se sustituyen por dos ribonucleótidos en el extrem o 3' de la cadena sentido que form a un extrem o romo del dúplex en el extremo 3' de la cadena sentido y el extrem o 5' de la cadena antisentido, y una protuberancia de RNA de dos nucleótidos se localiza en el extemo 3' de la cadena antisentido. Esta es una com posición asim étrica con DNA en el extrem o romo y bases de RNA en el extremo protuberante.

Las cadenas sentido y antisentido de un agente de DsiRNA de la presente invención se hibridan bajo condiciones biológicas, tales com o las condiciones encontradas en el citoplasm a de una célula. Adem ás, una región de una de las secuencias, particularm ente de la cadena antisentido, del agente de DsiRNA tiene una longitud de secuencia de al menos 15 (en form as de realización determ inadas, 19) nucleótidos, donde estos nucleótidos son adyacentes al extrem o 3' de la cadena antisentido (por ejemplo, en la región de 21-nucleótidos adyacente al extrem o 3' de la cadena antisentido) y son suficientem ente com plem entarios a una secuencia de nucleótidos del RNA de p-catenina objetivo.

Adicionalmente, la estructura del agente de DsiRNA se puede optim izar para asegurar que el segm ento oligonucleótido generado del clivaje por D icer será la porción del oligonucleótido que es más eficaz en inhib ir la expresión génica. Por ejemplo, en una form a de realización de la invención, un oligonucleótido de 27-bp de la estructura del agente de DsiRNA se sintetiza donde el segm ento de 21 a 22-bp anticipado que inhibirá la expresión génica se localiza en el extrem o 3' de la cadena antisentido. Las bases restantes situadas en el extrem o 5' de la cadena antisentido serán divididas por D icer y serán descartadas. Esta porción clivada puede ser hom óloga (es decir, basada en la secuencia de la secuencia ob je tivo) o no hom óloga y añadida para extender la cadena de ácido nucleico.

El agente de DsiRNA puede tam bién tener una o varias de las siguientes propiedades adicionales: (a) la cadena antisentido tiene un desvío a la derecha desde el típ ico 21m ero (por ejemplo, el D siRNA com prende una longitud de nucleótidos de la cadena antisentido que se extiende hasta el 5' de un sitio de clivaje por D icer protuberante en el DsiRNA, con tales nucleótidos de la cadena antisentido que form an un par de bases con los nucleótidos correspondientes de la cadena sentido que se extienden en 3' de un sitio de clivaje por D icer protuberante en la cadena sentido), (b) las cadenas no pueden ser com pletam ente com plem entarias, es decir, las cadenas pueden contener pares de bases m alapareados sim ples (en form as de realización determ inadas, los DsiRNAs de la invención poseen

1, 2, 3, 4 o incluso 5 o más pares de bases m alapareados, siem pre que la actividad inhibidora de p-catenina del DsiRNA que posee pares de bases m alapareados se retiene en suficientes niveles (por ejemplo, retiene al menos 50% de actividad inhibidora de p-catenina o más, al menos 60% de actividad inhibidora de p-catenina o más, al menos 70% de actividad inhibidora de p-catenina o más, al menos 80% de actividad inhibidora de p-catenina o más, al menos 90% de actividad inhibidora de p-catenina o más o al menos 95% de actividad inhibidora de p-catenina o más en com paración con un DsiRNA correspondiente que no posee pares de bases m alapareados. En form as de realización determ inadas, pares de bases m alapareados existen entre las cadenas antisentido y sentido de un DsiRNA. En algunas form as de realización, pares de bases m alapareados existen (o se prevé que existan) entre la cadena antisentido y el RNA objetivo. En form as de realización determ inadas, la presencia de un(os) par(es) de bases

m alapareados entre un residuo de cadena antisentido y un residuo correspondiente en el RNA objetivo que se sitúa en 3' en la secuencia de RNA objetivo de un sitio de clivaje Ago2 protuberante retiene y puede incluso m ejorar la actividad inhibidora de p-catenina de un DsiRNA de la invención) y (c) m odificaciones de base tales como ácido(s) nucle ico(s) bloqueado(s) se pueden incluir en el extremo 5' de la cadena sentido. Un siRNA "típico" 21m ero es diseñado utilizando técn icas convencionales. En una técnica, una variedad de sitios son com únm ente evaluados en paralelo o depósitos que contienen varios dúplex de siRNA diferentes específicos del m ismo objetivo con la esperanza de que uno de los reactivos sea eficaz (Ji et al., 2003, FEBS Lett 552: 247-252). Otras técn icas usan reglas de diseño y algoritmos para aum entar la probabilidad de obtener m oléculas efectoras de RNAi activas (Schwarz et al., 2003, Cell 115: 199-208; Khvorova et al., 2003, Cell 115: 209-216; Ui-Tei et al., 2004, Nucleic Acids Res 32: 936-948; Reynolds et al., 2004, Nat B iotechnol 22: 326-330; Krol et al., 2004, J Biol Chem 279: 42230-42239; Yuan et al., 2004, Nucl Acids Res 32(W ebserver issue):W 130- 134; Boese et al., 2005, M ethods Enzym ol 392: 73-96). La selección de rendim iento alto de siRNA tam bién ha sido desarro llada (solicitud de patente publicada de EEUU n° 2005/0042641 A1). Sitios objetivo potenciales tam bién pueden ser analizados por predicciones de estructura secundaria (Heale et al., 2005, Nucleic Acids Res 33(3): e30). Este 21m ero es luego usado para d iseñar un desvío a la derecha para incluir 3-9 nucleótidos adicionales en el extrem o 5' del 21m ero. La secuencia de estos nucleótidos adicionales no es restringida. En una form a de realización, los ribonucleótidos adicionados se basan en la secuencia del gen objetivo. Incluso en esta form a de realización, no se requiere una com plem entariedad total entre la secuencia objetivo y el siRNA antisentido.

No se requiere que los prim eros y segundos oligonucleótidos de un agente de DsiRNA de la presente invención sean tota lm ente com plem entarios. Ellos solo necesitan ser suficientem ente com plem entarios para hibridarse bajo condiciones biológicas y para proporcionar un sustrato para D icer que produce un siRNA suficientem ente com plem entario a la secuencia objetivo. Ácidos nucleicos bloqueados, o LNA, son conocidos por un experto en la m ateria (Elmen et al., 2005, Nucleic Acids Res 33: 439-447; Kurreck et al., 2002, Nucleic Acids Res 30: 1911-1918; Crinelli et al., 2002, Nucleic A cids Res 30: 2435-2443; Braasch and Corey, 2001, Chem Biol 8: 1-7; Bondensgaard et al., 2000, Chem istry 6: 2687-2695; W ahlestedt et al., 2000, Proc Natl Acad Sci USA 97: 5633-5638). En una form a de realización, un LNA se incorpora en el térm ino 5' de la cadena sentido. En otra form a de realización, un LNA se incorpora en el térm ino 5' de la cadena sentido en dúplex diseñados para incluir una protuberancia en 3' en la cadena antisentido.

En form as de realización determ inadas, el agente de DsiRNA de la presente invención tiene una estructura asimétrica, con la cadena sentido ten iendo una longitud de 25 pares de bases, y la cadena antisentido ten iendo una longitud de 27 pares de bases con una protuberancia en 3' de 2 bases. En otras form as de realización, este agente de DsiRNA que tiene una estructura asim étrica adem ás contiene 2 desoxinucleótidos en el extrem o 3' de la cadena sentido en lugar de dos de los ribonucleótidos.

C iertas com posic iones de agentes de DsiRNA que contienen dos o ligonucleótidos separados se pueden en lazar por una tercera estructura. La tercera estructura no bloqueará la actividad de D icer en el agente de DsiRNA y no interferirá con la destrucción dirigida del RNA transcrito desde el gen objetivo. En una form a de realización, la tercera estructura puede ser un grupo de enlace químico. M uchos grupos de enlace quím ico adecuados se conocen en la técnica y pueden ser usados. A lternativam ente, la tercera estructura puede ser un oligonucleótido que enlaza los dos o ligonucleótidos del agente de DsiRNA en cierto modo que se produce una estructura de horquilla tras la hibridación de los dos oligonucleótidos que conform an la com posición de dsRNA. La estructura de horquilla no bloqueará la actividad de D icer en el agente de DsiRNA y no interferirá con la destrucción dirigida del RNA de p-catenina.

En form as de realización determ inadas, el agente de DsiRNA anti-p-catenina de la invención tiene diferentes propiedades que mejoran su procesam iento por Dicer. Según ta les form as de realización, el agente de DsiRNA tiene una longitud suficiente de m anera que se procesa por D icer para producir un siRNA y al m enos una de las siguientes propiedades: (i) el agente de DsiRNA es asim étrico, por ejemplo, tiene una protuberancia en 3' en la cadena sentido y (ii) el agente de DsiRNA tiene un extrem o 3' m odificado en la cadena antisentido para d irig ir la orientación de unión y procesam iento por D icer del dsR NA a un siR NA activo. Según estas form as de realización, la cadena más larga en el agente de DsiRNA com prende 25-30 nucleótidos. En una form a de realización, la cadena sentido com prende 25-30 nucleótidos y la cadena antisentido com prende 25-28 nucleótidos. Así, el dsR N A resultante tiene una protuberancia en el extrem o 3' de la cadena sentido. La protuberancia es 1-4 nucleótidos, tal como 2 nucleótidos. La cadena antisentido tam bién puede tener un fosfato 5'.

En form as de realización determ inadas, la cadena sentido de un agente de DsiRNA se modifica para el procesamiento por D icer por m odificadores adecuados localizados en el extrem o 3' de la cadena sentido, es decir, el agente de DsiRNA se diseña para d irig ir la orientación de unión y procesam iento por Dicer. M odificadores adecuados incluyen nucleótidos tales como desoxirribonucleótidos, d idesoxirribonucleótidos, aciclonucleótidos y sim ilares y m oléculas estéricam ente impedidas, ta les com o m oléculas fluorescentes y sim ilares. Los acic lonucleótidos sustituyen un grupo 2-h idroxie toxim etilo para el azúcar 2 '-desoxirribofuranosilo norm alm ente presente en dNMPs. O tros m odificadores de nucleótido podrían incluir 3 '-desoxiadenosina (cordicepina), 3 '-azido-3 '-desoxitim id ina (AZT), 2 ',3 '-d idesoxiinosina (ddl), 2 ',3 '-d idesoxi-3 '-tiacitid ina (3TC), 2 ',3 '-d ideshidro-2 ',3 '-d idesoxitim id ina (d4T) y los nucleótidos de m onofosfato de 3 '-azido-3 '-desoxitim id ina (AZT), 2 ',3 '-d idesoxi-3 '-tiacitid ina (3TC) y 2 ',3 '-d ideshidro-2 ',3 '-d idesoxitim id ina (d4T). En una form a de realización, los desoxinucleótidos se usan como los m odificadores. Cuando los m odificadores de nucleótidos son utilizados, 1-3 m odificadores de nucleótidos, o m odificadores de 2 nucleótidos se sustituyen por los ribonucleótidos en el extrem o 3' de la cadena sentido. Cuando m oléculas estéricam ente impedidas son utilizadas, éstas se unen al ribonucleótido en el extrem o 3' de la cadena antisentido. Así, la longitud de la cadena no cam bia con la incorporación de los m odificadores. En otra form a de realización, la invención contem pla la substitución de dos bases de DNA en el dsR N A para d irirg ir la orientación de procesam iento por Dicer. En otra invención, dos bases de DNA term inales se sitúan en el extremo 3' de la cadena sentido en lugar de dos ribonucleótidos que forman un extremo romo del dúplex en el extrem o 5' de la cadena antisentido y el extrem o 3' de la cadena sentido, y una protuberancia de RNA de dos nucleótidos se localiza en el extrem o 3' de la cadena antisentido. Esta es una com posición asim étrica con DNA en el extrem o romo y bases de RNA en el extrem o protuberante.

En ciertas form as de realización adicionales, la cadena antisentido de un agente de DsiRNA se modifica para el procesam iento por D icer por m odificadores adecuados localizados en el extrem o 3' de la cadena antisentido, es decir, el agente de DsiRNA se diseña para d irig ir la orientación de unión y procesam iento por Dicer. M odificadores adecuados incluyen nucleótidos tales como desoxirribonucleótidos, d idesoxirribonucleótidos, aciclonucleótidos y sim ilares y m oléculas estéricam ente impedidas, tales com o m oléculas fluorescentes y sim ilares. Los aciclonucleótidos sustituyen un grupo de 2-h idroxie toxim etilo por el azúcar de 2'-desoxirribofuranosilo norm alm ente presente en dNMPs. Otros m odificadores de nucleótidos podrían inclu ir 3 '-desoxiadenosina (cordicepina), 3 '-azido-3 '-desoxitim id ina (AZT), 2',3'-d idesoxiinosina (ddI), 2 ',3 '-d idesoxi-3 '-tiacitid ina (3TC), 2 ',3 '-d ideshidro-2 ',3 '-d idesoxitim id ina (d4T) y los nucleótidos de m onofosfato de 3 '-azido-3 '-desoxitim id ina (AZT), 2 ',3 '-d idesoxi-3 '-tiacitid ina (3TC) y 2',3 '-d ideshidro-2 ',3 '-d idesoxitim idina (d4T). En una form a de realización, los desoxinucleótidos se usan com o los m odificadores. Cuando los m odificadores de nucleótidos son utilizados, los m odificadores de 1-3 nucleótidos, o los m odificadores de 2 nucleótidos se sustituyen por los ribonucleótidos en el extrem o 3' de la cadena antisentido. Cuando m oléculas estéricam ente impedidas son utilizadas, éstas se unen al ribonucleótido en el extrem o 3' de la cadena antisentido. Así, la longitud de la cadena no cambia con la incorporación de los modificadores. En otra form a de realización, la invención contem pla substitu ir dos bases de DNA en el dsRNA para d irig ir la orientación del procesam iento por Dicer. En otra invención, dos bases de DNA term inales se sitúan en el extrem o 3' de la cadena antisentido en lugar de dos ribonucleótidos que form an un extrem o romo del dúplex en el extrem o 5' de la cadena sentido y el extrem o 3' de la cadena antisentido, y una protuberancia de RNA de dos nucleótidos se localiza en el extrem o 3' de la cadena sentido. Esta es tam bién una com posición asimétrica con DNA en el extremo romo y bases de RNA en el extremo protuberante. Las cadenas sentido y antisentido se hibridan bajo condiciones biológicas, ta l com o las condiciones encontradas en el c itoplasm a de una célula. Adem ás, una región de una de las secuencias, particularm ente de la cadena antisentido, del dsR NA tiene una longitud de secuencia de al m enos 19 nucleótidos, donde estos nucleótidos son adyacentes al extrem o 3' de la cadena antisentido y son suficientem ente com plem entarios a una secuencia de nucleótidos del RNA de p-catenina objetivo.

Adicionalm ente, la estructura del agente de DsiRNA contiene dos partes basadas en clivaje por Dicer, una primera porción que sobrevive al proceso de clivaje por D icer y procede a acoplarse activam ente al RNA objetivo com o parte del com plejo RISC y una segunda porción que es inactiva en RISC. La primera porción contendrá la secuencia conocida por ser más eficaz en la interferencia de RNA a nivel del RNA objetivo/R ISC, m ientras que la segunda parte puede o no puede ser com plem entaria a la secuencia objetivo. Por ejemplo, en una form a de realización de la invención, un oligonucleótido de 27-bp de la estructura del agente de DsiRNA se sintetiza donde el segm ento antic ipado de 21 a 22-bp que form a un híbrido con el ácido nucleico objetivo y por lo tanto inhibe la expresión génica se localiza en el extremo 3' de la cadena antisentido. Las bases restantes situadas en el extrem o 5' de la cadena antisentido serán clivadas por D icer y por lo tanto no será una parte contigua de la m olécula de RNAi clivada por Dicer. Esta segunda parte puede ser hom óloga (es decir, basada en la secuencia de la secuencia objetivo) o no hom óloga y añadida para extender la cadena de ácidos nucleicos.

US 2007/0265220 divulga que DsiRNAs 27m eros presentan estabilidad m ejorada en el suero en las com posiciones de siRNA 21m ero com parables, incluso si no hay m odificación química. Las m odificaciones de agentes de DsiRNA, tal como inclusión de 2'-O-metil RNA en la cadena antisentido, en modelos tales como se detalla anteriormente, cuando se acoplan con la adición de un fosfato 5', pueden m ejorar la estabilidad de agentes de DsiRNA. La adición de 5'-fosfato a todas las cadenas en los dúplex de RNA sintético pueden ser un m étodo económ ico y fis io lógico para conferir algún grado lim itado de estabilidad de nucleasa.

Los m odelos de m odificación quím ica de los agentes de dsR N A de la presente invención se diseñan para m ejorar la eficacia de tales agentes. Por consiguiente, tales m odificaciones se diseñan para evitar reducir la potencia de agentes de dsRNA; para evita r in terferencia con procesam iento por D icer de agentes de DsiRNA; para m ejorar la estabilidad en fluidos biológicos (reducir la sensibilidad de nucleasa) de agentes de dsRNA; o para b loquear o evadir la detección por el sistem a inm unológico innato. Tales m odificaciones son tam bién diseñadas para evita r ser tóxicas y para evitar aum entar el coste o im pactar en la facilidad de la fabricación de los agentes de dsR NA instantáneos de la invención. B iología y bioquím ica de p-catenina

cDN A de p-catenina hum ana y de ratón conocido y secuencias po lipeptíd icas incluyen lo siguiente: Secuencia de pcatenina hum ana de tipo salvaje (proteína asociada a la cadherina), varian te de transcrito 1 (SEQ ID NO: 1; C T N N B l Homo sapiens, variante de transcrito 1; Número de acceso de GenBank NM_001994.3):

AGGAT AC AGCGGCTT CT GCGCGACTT AT AAGAGCTCCTT GT GCGGCGCC A TTTTAAGCCTCTCGGTCTGTGGCAGCAGCGTTGGCCCGGCCCCGGGAGCG GAGAGCGAGGGGAGGCGGAGACGGAGGAAGGTCTGAGGAGCAGCTTCAG TCCCCGCCGAGCCGCCACCGCAGGTCGAGGACGGTCGGACTCCCGCGGCG GGAGGAGCCTGTTCCCCT GAGGGT ATTT GAAGTATACC AT AC AACT GTTTT G AAAATCC AGC GT GG AC AAT GGCT ACT C AAGCT G ATTT G ATGG AGTT GG A CATGGCCATGGAACCAGACAGAAAAGCGGCTGTTAGTCACTGGCAGCAAC AGT CTTACCT GGACT CT GGAATCC ATTCT GGT GCC ACT ACC AC AGCTCCTT CTCTGAGTGGTAAAGGCAATCCTGAGGAAGAGGATGTGGATACCTCCCAA GTCCT GT ATGAGT GGGAAC AGGGATTTT CT C AGTCCTT C ACT C AAGAAC A AGT AGCT G AT ATT G AT GG AC AGT AT GC AAT G ACTCG AGCT C AG AGGGT AC G AGCT GCT AT GTT C CCT G AG AC ATT AG AT G AGGGC AT GC AG ATCC C AT CT AC AC AGTTT GAT GCT GCT C ATCCC ACT AATGTCC AGCGTTT GGCT GAACC A T C AC AG AT GCT G AAAC AT GC AGTT GT AAACTT G ATT AACT AT C AAG AT G A T GC AGAACTT GCC AC ACGT GC AATCCCT GAACT GAC AAAACT GCT AAAT G ACG AGGACC AGGTGGTGGTT AAT AAGGCT GC AGTTAT GGTCC AT C AGCTT TCT AAA AAGG AAGCTT C C AG AC ACGCT AT C ATGCGTT CTCCT C AG AT GGT GT CTGCT ATT GT AC GT AC C AT GC AG AAT AC AAAT G AT GT AG AA AC AGCT C GTTGT ACCGCT GGGACCTT GC AT AACCTTTCCC ATC ATCGT GAGGGCTT AC TGGCCATCTTTAAGTCTGGAGGCATTCCTGCCCTGGTGAAAATGCTTGGTT C ACC AGT GG ATT CT GT GTT GTTTT AT GC C ATT AC AACT CTCC AC AAC CTTTT ATT AC AT CAAG AAGG AGCT AAAAT GGC AGT GCGTTT AGCT GGT GGGCTGC AG AAAAT GGTT GC CTTGCT C AAC AAAAC AAAT GTT AAATT CTTGGCT ATT A CGACAGACTGCCTTCAAATTTTAGCTTATGGCAACCAAGAAAGCAAGCTC AT C AT ACTGGCT AGT GGT GG ACC CC AAGCTTT AGT AAAT AT AAT G AGG AC CT ATACTT ACGAAAAACT ACT GTGG ACC AC AAGC AGAGT GCT GAAGGT GC T AT CT GT CTGCTCT AGT AAT AAGC CGGCT ATT GT AG AAGCT GGT GG AAT GC AAGCTTT AGG ACTT C ACCT G AC AG ATCC AAGT C AACGT CTT GTT C AG AACT GTCTTT GG ACT CT C AGG AAT CTTT C AG AT GCT GC A ACT AAAC AGG AAGGG AT GG AAGGTCTCCTT GGG ACT CTTGTT C AGCTTCTGGGTT C AG AT G AT AT A AATGTGGTCACCTGTGCAGCTGGAATTCTTTCTAACCTCACTTGCAATAAT T AT AAG AAC AAG AT G AT GGT CT GCC AAGT GGGT GGT AT AG AGGCTCTT GT GCGT ACTGTCCTT C GGGCT GGT G AC AGGG AAG AC AT C ACT G AGC CTGC C A TCTGTGCTCTTCGTCATCTGACCAGCCGACACCAAGAAGCAGAGATGGCC C AG AAT GC AGTT C GCCTT C ACT AT GG ACT ACC AGTT GT GGTT AAGCTCTT A CACCCACCATCCCACTGGCCTCTGATAAAGGCTACTGTTGGATTGATTCGA AATCTTGCCCTTTGTCCCGCAAATCATGCACCTTTGCGTGAGCAGGGTGCC ATTCCACGACTAGTTCAGTTGCTTGTTCGTGCACATCAGGATACCCAGCGC CGT ACGTCC ATGGGT GGGAC AC AGC AGC AATTTGT GGAGGGGGTCCGC AT GGAAGAAAT AGTTGAAGGTT GT ACCGGAGCCCTT C AC ATCCT AGCTCGGG AT GTT C AC AACC G AATT GTT AT C AG AGG ACT AAAT ACC ATTCC ATT GTTTG T GC AGCT GCTTT ATT CTCCC ATT GAAAAC ATCC AAAGAGT AGCT GC AGGG GTCCT CT GT G AACTTGCT C AGG AC AAGG AAGCTGCAG AAGCT ATT G A AGC T GAGGGAGCC AC AGCTCCT CT GAC AGAGTT ACTTC ACT CT AGGAAT GAAG GT GT GGC G AC AT AT GC AGCT GCT GTTTT GTTCC G AAT GTCT G AGG AC AAGC C AC AAG ATT AC AAG AA ACGGCTTT C AGTT G AGCTG AC C AGCT CTCTCTT C A G AAC AG AGC C AAT GGCTT GG AAT G AG ACT GCT G AT CTT GG ACTT G AT ATT GGTGCCCAGGGAGAACCCCTTGGATATCGCCAGGATGATCCTAGCTATCG TTCTTTTCACTCTGGTGGATATGGCCAGGATGCCTTGGGTATGGACCCCAT GAT GGAAC AT GAGATGGGT GGCC ACC ACCCTGGT GCT GACT ATCC AGTT G ATGGGCTGCCAGATCTGGGGCATGCCCAGGACCTCATGGATGGGCTGCCT

CC AGGT G AC AGC AAT C AGCT GGC CT GGTTT G AT ACT G ACCTGT AAAT C AT CCTTT AGGT AAGAAGTTTT AAAAAGCC AGTTT GGGT AAAAT ACTTTT ACT C T GCCT AC AG AACTTC AGAAAGACTT GGTT GGT AGGGT GGG AGT GGTTT AG GCT ATTT GT AAAT CTGC C AC AAAA AC AGGT AT AT ACTTT G AAAGG AG AT G TCTT GG AAC ATT GG AAT GTT CT C AG ATTT C T GGTT GTT AT GT G AT C AT GT G T GG AAGTT ATT AACTTT AAT GTTTTTT GCC AC AGCTTTT GC AACTT AAT ACT C A AAT G AGT AAC ATTT GCT GTTTT AAAC ATT AAT AGC AGC CTTTCTCTCTT T AT AC AGCT GT ATT GT CT G AACTT GC ATT GT G ATT GGC CT GT AG AGTT GCT GAGAGGGCTCGAGGGGT GGGCT GGT ATCTC AGAAAGT GCCT GAC AC ACT A ACC AAGCT G AGTTT C CT AT GGG AAC AATT G AAGT AAACTTTTT GTTCTGGT CCTTTTTGGT C G AGG AGT AAC AAT AC AA AT GG ATTTT GGG AGT G ACTC AA G AAGT G AAG AAT GC AC AAG AAT GG AT C AC AAG AT GG AATTT AT C A AACC CTAGCCTTGCTTGTTAAATTTTTTTTTTTTTTTTTTTAAGAATATCTGTAATG GTACTGACTTTGCTTGCTTTGAAGTAGCTCTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTT TT GC AGT AACT GTTTTTT AAGT CTCTC GT AGT GTT AAGTT AT AGT G AAT AC TGCT AC AGC AATTT CT AATTTTT AAG AATT G AGT AAT GGT GT AG AAC ACT A ATT C AT AAT C ACT CT AATT AATT GT AATCTG AAT AAAGT GT AAC A ATT GT G T AGCCTTTTT GT AT AAAAT AG AC AAAT AG AAAATGGT C C AATT AGTTT C CT TTTT AAT AT GCTT AAAAT AAGC AGGT GG ATCT ATTT C AT GTTTTT G AT CAA AAACT ATTT GGG AT AT GT AT GGGT AGGGT AAAT C AGT AAG AGGT GTT ATT T GG AACCTT GTTTTGGAC AGTTT ACC AGTT GC CTTTT AT C CC AAAGTT GTT GT AACCT GCTGT G AT ACG AT GCTT C AAG AG AAAAT GC GGTT AT AAAAAAT GGTT C AG AATT AAACTTTT AATT C ATTCG ATT G

Secuencia de p-catenina humana de tipo salvaje (proteína asociada a cadherina), variante de transcrito 2 (SEQ ID NO: 2; CTNNB1 Homo sapiens, variante de transcrito 2; Número de acceso de GenBank NM_001098209.1):

AGGAT AC AGCGGCTTCTGCGCG ACTTAT AAG AGCTCCTT GT GCGGCGCC A TTTTAAGCCTCTCGGTCTGTGGCAGCAGCGTTGGCCCGGCCCCGGGAGCG GAGAGCGAGGGGAGGCGGAGACGGAGGAAGGTCTGAGGAGCAGCTTCAG TCCCCGCCGAGCCGCCACCGCAGGTCGAGGACGGTCGGACTCCCGCGGCG GG AGG AGC CT GTTCC CCT G AGGGT ATTT G AAGT AT AC C AT AC AACTGTTTT GAAAATCCAGCGTGGACAATGGCTACTCAAGCTGATTTGATGGAGTTGGA CATGGCCATGGAACCAGACAGAAAAGCGGCTGTTAGTCACTGGCAGCAAC AGT CTTACCT GGACT CT GGAATCC ATTCT GGT GCC ACT ACC AC AGCTCCTT CTCTGAGTGGTAAAGGCAATCCTGAGGAAGAGGATGTGGATACCTCCCAA GTCCTGTATGAGTGGGAACAGGGATTTTCTCAGTCCTTCACTCAAGAACA AGT AGCT G AT ATT G AT GG AC AGT AT GC AAT G ACT C G AGCT C AG AGGGT AC G AGCT GCT AT GTT C CCT G AG AC ATT AG AT G AGGGC AT GC AG ATCC C AT CT AC AC AGTTT GAT GCT GCT C ATCCC ACT AATGTCC AGCGTTT GGCT GAACC A T C AC AG AT GCT G AAAC AT GC AGTT GT AAACTT G ATT AACT AT C AAG AT G A T GC AGAACTT GCC AC ACGT GC AATCCCT GAACTGAC AAAACTGCT AAAT G ACG AGGACC AGGTGGTGGTT AAT AAGGCT GC AGTTAT GGTCC ATC AGCTT TCT AAA AAGG AAGCTT C C AG AC ACGCT AT C ATGCGTT CTCCT C AG AT GGT GT CTGCT ATT GT AC GT AC C AT GC AG AAT AC AAAT GAT GT AG AAAC AGCT C GTTGT ACCGCT GGGACCTT GC AT AACCTTTCCC ATC ATCGT GAGGGCTT AC T GGCC ATCTTT AAGT CT GGAGGC ATTCCTGCCCT GGT GAAAAT GCTT GGTT C ACC AGT GG ATT CT GT GTT GTTTT AT GC C ATT AC AACT CTCC AC AACCTTTT ATT AC AT C AAG AAGG AGCT AAAAT GGC AGT GCGTTT AGCT GGT GGGCTGC AG AAAAT GGTT GC CTTGCT C AAC AAAAC AAAT GTT AAATT CTTGGCT ATT A CGACAGACTGCCTTCAAATTTTAGCTTATGGCAACCAAGAAAGCAAGCTC AT C AT ACTGGCT AGT GGT GG ACC CC A AGCTTT AGT AAAT AT AAT G AGG AC CT ATACTT ACGAAAAACT ACT GTGG ACC AC AAGC AGAGT GCT GAAGGT GC T AT CT GT CTGCTCT AGT AAT AAGC CGGCT ATT GT AG AAGCT GGT GG AAT GC AAGCTTT AGG ACTT C ACCT GACAG ATCC AAGT C AACGT CTT GTT C AG AACT GTCTTT GGACT CT C AGG AAT CTTT C AG AT GCT GC A ACT AAAC AGG AAGGG ATGGAAGGTCTCCTTGGGACTCTTGTTCAGCTTCTGGGTTCAGATGATATA AATGTGGTCACCTGTGCAGCTGGAATTCTTTCTAACCTCACTTGCAATAAT T AT AAG AAC AAG AT GAT GGT CT GCC A AGT GGGT GGT AT AG AGGCTCTT GT GCGT ACTGTCCTT C GGGCT GGT G AC AGGG AAG AC AT C ACT G AGC CTGC C A TCTGTGCTCTTCGTCATCTGACCAGCCGACACCAAGAAGCAGAGATGGCC C AG AAT GC AGTT C GCCTT C ACT AT GGACT ACC AGTT GT GGTT AAGCTCTT A CACCCACCATCCCACTGGCCTCTGATAAAGGCTACTGTTGGATTGATTCGA AATCTTGCCCTTTGTCCCGCAAATCATGCACCTTTGCGTGAGCAGGGTGCC ATTCCACGACTAGTTCAGTTGCTTGTTCGTGCACATCAGGATACCCAGCGC CGT ACGTCC ATGGGT GGGAC AC AGC AGC AATTTGT GGAGGGGGTCCGC AT GGAAGAAAT AGTTGAAGGTT GT ACCGGAGCCCTT C AC ATCCT AGCTCGGG AT GTT C AC AACC G AATT GTT ATC AG AGG ACT AAAT ACC ATTCC ATT GTTTG TGCAGCTGCTTTATTCTCCCATTGAAAACATCCAAAGAGTAGCTGCAGGG GTCCTCTGTGAACTTGCTCAGGACAAGGAAGCTGCAGAAGCTATTGAAGC TGAGGGAGCCACAGCTCCTCTGACAGAGTTACTTCACTCTAGGAATGAAG GTGTGGCGACATATGCAGCTGCTGTTTTGTTCCGAATGTCTGAGGACAAGC C AC AAG ATT AC AAG AA ACGGCTTT C AGTT G AGC T G AC C AGCT CTCTCTT C A GAAC AGAGCC AATGGCTT GGAAT G AGACTGCT GATCTT GGACTT GATATT GGTGCCCAGGGAGAACCCCTTGGATATCGCCAGGATGATCCTAGCTATCG TTCTTTTCACTCTGGTGGATATGGCCAGGATGCCTTGGGTATGGACCCCAT GAT GGAAC AT G AGATGGGT GGCC ACC ACCCTGGT GCT GACT ATCC AGTT G ATGGGCT GCC AG ATCTGGGGC AT GCC C AGGACCT C AT GGAT GGGCT GCCT CC AGGT G AC AG C AAT C AGCT GGC CT GGTTT GAT ACT G AC CTGT AAAT C AT CCTTT AG CTGT ATT GT CT G AACTT GC ATT GT G ATT GGC CT GT AG AGTT GCT GAGAGGGCTCGAGGGGTGGGCTGGTATCTCAGAAAGTGCCTGACACACTA ACC AAGCT GAGTTTCCTAT GGGAAC AATT GAAGT AAACTTTTT GTTCTGGT CCTTTTT GGT CGAGGAGT AAC AAT AC AAAT GGATTTT GGGAGT GACT CAA GAAGT G AAG AAT GC AC AAG AAT GGAT C AC AAG AT GG AATTT AT C A AACC CT AGCC TT GCTT GTT AAATTTTTTTTTTTTTTTTTTT AAG AAT ATCT GT AAT G GTACTGACTTTGCTTGCTTTGAAGTAGCTCTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTT TT GC AGT AACT GTTTTTT AAGT CTCTC GT AGT GTT AAGTT AT AGT G AAT AC TGCT AC AGC AATTT C T A ATTTTT A A G AATT G AG T AAT GGT GT AG AAC ACT A ATT C AT AAT C ACT CT AATT AATT GT AATCTG AA T AAAGT GT AAC A ATT GT G T AGCCTTTTT GT AT AAAAT AG AC AAAT AG AAAATGGT C C AATT AG TTT C CT TTTT AAT AT GCTT AAAAT AAGC AGGT GG ATCT ATTT C AT GTTTTT GAT CAA AAACT ATTT GGG AT AT GT AT GGGT AGGGT AAAT C AGT AAG AGGT GTT ATT T GG AACCTT GTTTT GGAC AGTTT AC C AGTT GC CTTTT ATCC C AAAGTT GTT GTAACCTGCTGTGATACGATGCTTCAAGAGAAAATGCGGTTATAAAAAAT GGTTC AGAATT AAACTTTT AATTC ATTCG ATT G

Secuencia de fi-catenina humana de tipo salvaje (proteína asociada a cadherina), variante de transcrito 3 (SEQ ID NO: 3; CTNNB1 Homo sapiens, variante de transcrito 3; Número de acceso de GenBank NM_001098210.1):

AGGAT AC AGCGGCTT CT GCGCG ACTTAT AAG AGCTCCTT GT GCGGCGCC A TTTTAAGCCTCTCGGTCTGTGGCAGCAGCGTTGGCCCGGCCCCGGGAGCG GAGAGCGAGGGGAGGCGGAGACGGAGGAAGGTCTGAGGAGCAGCTTCAG TCCCCGCCGAGCCGCCACCGCAGGTCGAGGACGGTCGGACTCCCGCGGCG GGAGGAGCCTGTTCCCCTGAGGGTATTTGAAGTATACCATACAACTGTTTT G AAAATCC AGC GT GG AC AAT GGCT ACTC AAGCT G ATTT G AT GG AGTT GG A CATGGCCATGGAACCAGACAGAAAAGCGGCTGTTAGTCACTGGCAGCAAC AGT CTTACCT GGACT CT GGAATCC ATTCT GGT GCC ACT ACC AC AGCTCCTT CTCTGAGTGGTAAAGGCAATCCTGAGGAAGAGGATGTGGATACCTCCCAA GTCCT GT AT G AGT GGG AAC AGGG ATTTT CT C AGT C CTT C ACT C AAG AAC A AGT AGCT G AT ATT G AT GG AC AGT AT GC AAT G ACT C G AGCT C AG AGGGT AC G AGCT GCT AT GTT C CCT G AG AC ATT AG AT G AGGGC AT GC AG ATCC C AT CT AC AC AGTTT GAT GCT GCT C ATCCC ACT AATGTCC AGCGTTT GGCT GAACC A T C AC AG AT GCT G AAAC AT GC AGTT GT AAACTT G ATT AACT AT C AAG AT G A T GC AGAACTT GCC AC ACGT GC AATCCCT GAACT GAC AAAACT GCT AAAT G ACG AGGACC AGGTGGTGGTT AAT AAGGCT GC AGTTAT GGTCC ATC AGCTT TCT AAA AAGG AAGCTT C C AG AC ACGCT AT C ATGCGTT CTCCT C AG AT GGT GT CTGCT ATT GT AC GT AC C AT GC AG AAT AC AAAT GAT GT AG AAAC AGCT C GTTGT ACCGCT GGGACCTT GC AT AACCTTTCCC ATC ATCGT GAGGGCTT AC TGGCCATCTTTAAGTCTGGAGGCATTCCTGCCCTGGTGAAAATGCTTGGTT C ACC AGT GG ATT CT GT GTT GTTTT AT GC C ATT AC AACT CTCC AC AACCTTTT ATT AC AT C AAG AAGG AGCT AAAAT GGC AGT GCGTTT AGCT GGT GGGCTGC AG AAAAT GGTT GC CTTGCT C AAC AAAAC AAAT GTT AAATT CTTGGCT ATT A CGACAGACTGCCTTCAAATTTTAGCTTATGGCAACCAAGAAAGCAAGCTC AT C AT ACT GGCT AGT GGT GG ACC CC AAGCTTT AGT AAAT AT AAT G AGG AC CT ATACTT ACGAAAAACT ACT GTGG ACC AC AAGC AGAGT GCT GAAGGT GC T AT CT GT CTGCTCT AGT AAT AAGC CGGCT ATT GT AG AAGCT GGT GG AAT GC AAGCTTT AGG ACTT C ACCT G AC AG ATCC AAGT C AACGT CTT GTT C AG AACT GTCTTT GGACT CT C AGG AAT CTTT C AG AT GCT GC A ACT AAAC AGG AAGGG AT GG AAGGTCTCCTT GGG ACT CTT GTT C AGCTT CT GGGTT C AG AT GAT AT A AATGTGGTCACCTGTGCAGCTGGAATTCTTTCTAACCTCACTTGCAATAAT T AT AAG AAC AAG AT GAT GGT CT GCC A AGT GGGT GGT AT AG AGGCTCTT GT GCGT ACTGTCCTT C GGGCT GGT GAC AGGG AAG ACAT C ACT G AGC CTGC C A TCTGTGCTCTTCGTCATCTGACCAGCCGACACCAAGAAGCAGAGATGGCC CAGAATGCAGTTCGCCTTCACTATGGACTACCAGTTGTGGTTAAGCTCTTA CACCCACCATCCCACTGGCCTCTGATAAAGGCTACTGTTGGATTGATTCGA AATCTTGCCCTTTGTCCCGCAAATCATGCACCTTTGCGTGAGCAGGGTGCC ATTCCACGACTAGTTCAGTTGCTTGTTCGTGCACATCAGGATACCCAGCGC CGTACGTCCATGGGTGGGACACAGCAGCAATTTGTGGAGGGGGTCCGCAT GGAAGAAATAGTTGAAGGTTGTACCGGAGCCCTTCACATCCTAGCTCGGG AT GTT C AC AACC G AATT GTT ATC AG AGG ACT AAAT ACC ATTCC ATT GTTTG TGCAGCTGCTTTATTCTCCCATTGAAAACATCCAAAGAGTAGCTGCAGGG GTCCTCT GT G AACTT G CT C AGG AC AAGG AAGCTGC AG AAGCT ATT G A AGC T GAGGGAGCC AC AGCTCCT CT GAC AGAGTT ACTTC ACT CT AGGAAT GAAG GTGTGGC G AC AT AT GC AGCT GCTGTTTTGTT C CG AAT GTC T G AGG AC AAGC C AC AAG ATT AC AAG AA ACGGCTTT C AGTT G AGC T GAC C AGCT CTCTCTT C A GAAC AGAGCC AATGGCTT GGAAT G AGACTGCT GATCTT GGACTT GATATT GGTGCCCAGGGAGAACCCCTTGGATATCGCCAGGATGATCCTAGCTATCG TTCTTTTCACTCTGGTGGATATGGCCAGGATGCCTTGGGTATGGACCCCAT GATGGAACATGAGATGGGTGGCCACCACCCTGGTGCTGACTATCCAGTTG ATGGGCTGCCAGATCTGGGGCATGCCCAGGACCTCATGGATGGGCTGCCT CC AGGT G AC AG C AAT C AGCT GGC CT GGTTT G AT ACT GAC CTGT AAAT C AT CCTTTAGGAGTAACAATACAAATGGATTTTGGGAGTGACTCAAGAAGTGA AG AAT GC AC A AG AAT GG AT C AC A AG ATGG AATTT AT C AAACC CT AGC CTT GCTT GTT AAATTTTTTTTTTTTTTTTTTT AAG AAT ATCTGT AATGGT ACTG A CTTTGCTTGCTTTGAAGTAGCTCTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTGCAGT AACTGTTTTTTAAGTCTCTCGTAGTGTTAAGTTATAGTGAATACTGCTACA GC AATTTCT AATTTTT AAG AATT G AGT AAT G GT GT AGAAC ACT AATT C AT A AT C ACT CT AATT AATT GT AAT CT G AAT AA AGT GT AAC AATT GT GT AGCCTT TTTGT ATAAAAT AGAC AAAT AGAAAATGGTCC AATT AGTTTCCTTTTTAAT AT GCTT AAAAT AAGC AGGT GGAT CT ATTT C AT GTTTTT GAT C AAAAACT AT TT GGG AT AT GT ATGGGT AGGGT AAAT C AGT AAG AGGT GTT ATTT GG AACC TTGTTTTGGACAGTTTACCAGTTGCCTTTTATCCCAAAGTTGTTGTAACCTG CT GT GAT ACG ATGCTT C AAG AG AAAAT GCGGTT AT AAAAAAT GGTT CAGA ATT AAACTTTT AATT C ATTCG ATT G

Secuencia de fi-catenina humana de tipo salvaje, secuencia de aminoácidos NP_001895.1 (SEQ ID NO: 4; traducción de NM_001904.3, NM_001098209.1 o NM_001098210.1):

MATQADLMELDMAMEPDRKAAVSHWQQQSYLDSGIHSGATTTAPSLSGKG NPEEEDVDTSQVLYEWEQGFSQSFTQEQVADIDGQYAMTRAQRVRAAMFPE

TLDEGM QIPSTQFDAAHPTNVQRLAEPSQM LKHAVVNLINYQDDAELATRAI PELTKLLNDEDQVVVNKAAVM VHQLSKKEASRHAIM RSPQM VSAIVRTM QN TNDVETARCTAGTLHNLSHHREGLLAIFKSGGIPALVKM LGSPVDSVLFYAIT TFH N FFFH Q EG A K M A V RFA G G FQ K M V A FFN K TN V K FFA ITTD CFQ IFA Y G N QE SK FIIF AS GGPQ A F VNIM RT YT Y EK FF W TTSRVFK VF S VC S SNKP AI VE AG GMQ ALGLHLTDPSQRLV QN CL W TLRNLSD AATKQEGM EGLLGTLV QLLGSD DINVVT C AAGILSNLT CNNYKNKM M VCQ V GGIE ALVRT VLRAGDREDITEP A ICALRHLTSRHQEAEM AQNAVRLHYGLPVVVKLLHPPSHW PLIKATVGLIRN LALCPANHAPLREQGAIPRLYQLLVRAHQDTQRRTSM GGTQQQFVEGVRM E EIVEGCTGALHILARDVHNRIVIRGLNTIPLFVQLLYSPIENIQRVAAGVLCELA QDKEAAEAIEAEGATAPLTELLHSRNEGVATYAAAVLFRM SEDKPQDYKKR LSVELTSSLFRTEPM AW NETADLGLDIGAQGEPLGYRQDDPSYRSFHSGGYG QDALGM DPM M EHEM GGHHPGADYPVDGLPDLGHAQDLM DGLPPGDSNQL AW FDTDL

Secuencia de p-catenina de tipo salvaje de ratón (SEQ ID NO: 5; catenina Mus m usculus (proteína asociada a la cadherina), beta 1 (Ctnnb1), varian te de transcrito 1 en C57BL/6; Número de Acceso de GenBank NM_007614.3; Nota: posiciones de la secuencia objetivo de DsiRNA de ratón corresponden a NM_007614.2 a continuación):

GCGCGGCGGAACGCTCCGCGCGGAGCGGCAGCGGCAGGATACACGGTGC CGCGCCGCTTATAAATCGCTCCTTGTGCGGCGCCATCTTAAGCCCTCGCTC GGTGGCGGCCGCGTCAGCTCGTGTCCTGTGAAGCCCGCGGCCCGGGGAGG CGGAGACGGAGCACGGTGGGCGCCGAGCCGTCAGTGCAGGAGGCCGAGG CCGAGCGGGCGGCCGCGAGTGAGCAGCGCGCGGGCCTGAGGGTACCTGA AGCTCAGCGCACAGCTGCTGTGACACCGCTGCGTGGACAATGGCTACTCA AGCTGACCTGATGGAGTTGGACATGGCCATGGAGCCGGACAGAAAAGCT GCTGTCAGCCACTGGCAGCAGCAGTCTTACTTGGATTCTGGAATCCATTCT GGTGCCACCACCACAGCTCCTTCCCTGAGTGGCAAGGGCAACCCTGAGGA AGAAGATGTTGACACCTCCCAAGTCCTTTATGAATGGGAGCAAGGCTTTT CCCAGTCCTTCACGCAAGAGCAAGTAGCTGATATTGACGGGCAGTATGCA ATGACTAGGGCTCAGAGGGTCCGAGCTGCCATGTTCCCTGAGACGCTAGA TGAGGGCATGCAGATCCCATCCACGCAGTTTGACGCTGCTCATCCCACTA ATGTCCAGCGCTTGGCTGAACCATCACAGATGTTGAAACATGCAGTTGTC AATTTGATTAACTATCAGGATGACGCGGAACTTGCCACACGTGCAATTCCT GAGCTGACAAAACTGCTAAACGATGAGGACCAGGTGGTAGTTAATAAAG CTGCTGTTATGGTCCATCAGCTTTCCAAAAAGGAAGCTTCCAGACATGCCA TCATGCGCTCCCCTCAGATGGTGTCTGCCATTGTACGCACCATGCAGAATA CAAATGATGTAGAGACAGCTCGTTGTACTGCTGGGACTCTGCACAACCTTT CTCACCACCGCGAGGGCTTGCTGGCCATCTTTAAGTCTGGTGGCATCCCAG CGCTGGTGAAAATGCTTGGGTCACCAGTGGATTCTGTACTGTTCTACGCCA TCACGACACTGCATAATCTCCTGCTCCATCAGGAAGGAGCTAAAATGGCA GTGCGCCTAGCTGGTGGACTGCAGAAAATGGTTGCTTTGCTCAACAAAAC AAACGTGAAATTCTTGGCTATTACAACAGACTGCCTTCAGATCTTAGCTTA TGGCAATCAAGAGAGCAAGCTCATCATTCTGGCCAGTGGTGGACCCCAAG CCTT AGTAAACAT AATG AGG ACCT ACACTT ATG AGAAGCTTCTGTGGACC ACAAGCAGAGTGCTGAAGGTGCTGTCTGTCTGCTCTAGCAACAAGCCGGC CATTGTAGAAGCTGGTGGGATGCAGGCACTGGGGCTTCATCTGACAGACC CAAGTCAGCGACTTGTTCAAAACTGTCTTTGGACTCTCAGAAACCTTTCAG ATGCAGCGACTAAGCAGGAAGGGATGGAAGGCCTCCTTGGGACTCTAGTG CAGCTTCTGGGTTCCGATGATATAAATGTGGTCACCTGTGCAGCTGGAATT CTCTCT AACCTC ACTTGC AAT AATT ACAAAAACAAGATGATGGTGTGCCA AGTGGGTGGCATAGAGGCTCTTGTACGCACCGTCCTTCGTGCTGGTGACA GGGAAGACATCACTGAGCCTGCCATCTGTGCTCTTCGTCATCTGACCAGCC GGCATCAGGAAGCCGAGATGGCCCAGAATGCCGTTCGCCTTCATTATGGA CTGCCTGTTGTGGTTAAACTCCTGCACCCACCATCCCACTGGCCTCTGATA AAGGCAACTGTTGGATTGATTCGAAACCTTGCCCTTTGCCCAGCAAATCAT GCGCCTTT GCGGG AAC AGGGT GCT ATTCC ACG ACT AGTT CAGCT GCTTGT A CGAGCACATCAGGACACCCAACGGCGCACCTCCATGGGTGGAACGCAGC AGC AGTTTGTGG AGGGCGT GCGC AT GG AGG AG AT AGT AG AAGGGTGT ACT GGAGCTCTCCACATCCTTGCTCGGGACGTTCACAACCGGATTGTAATCCGA GGACTCAATACCATTCCATTGTTTGTGCAGTTGCTTTATTCTCCCATTGAA AATATCC AAAG AGT AGCTGC AGGGGTCCTCTGTG AACTTGCTCAGG ACAA GGAGGCTGCAGAGGCCATTGAAGCTGAGGGAGCCACAGCTCCCCTGACA GAGTTACTCCACTCCAGGAATGAAGGCGTGGCAACATACGCAGCTGCTGT CCTATTCCGAATGTCTGAGGACAAGCCACAGGATTACAAGAAGCGGCTTT CAGTCGAGCTGACCAGTTCCCTCTTCAGGACAGAGCCAATGGCTTGGAAT GAGACTGCAGATCTTGGACTGGACATTGGTGCCCAGGGAGAAGCCCTTGG ATATCGCCAGGATGATCCCAGCTACCGTTCTTTTCACTCTGGTGGATACGG CCAGGATGCCTTGGGGATGGACCCTATGATGGAGCATGAGATGGGTGGCC ACCACCCTGGTGCTGACTATCCAGTTGATGGGCTGCCTGATCTGGGACAC GCCCAGGACCTCATGGATGGGCTGCCCCCAGGTGATAGCAATCAGCTGGC

GTTTTTGCCACAGCTTTTGCAGCGTTATACTCAGATGAGTAACATTTGCTG TTTTC A ACA TT A AT AGC AGCCTTTCTCTCTAT A CAGCTG T A GTGTCTG AAC GTGCATTGTGA I ! GGCCTGTAGAGTTGC I'G AG AGGGCTCGAGGGGTGGGC TGGTATCTCAGAAAGTGCCTGACACACTAACCAAGCTGAGTTTCCTATGG GAACAGTCGAAGTACGCTTTTTGTTCTGGTCCTTTTTGGTCG AGGAGTAAC AATACAAATGGATTTGGGGAGTGACTCACGCAGTGAAGAATGCACACGA ATGGATCACAAGATGGCGTTATCAAACCCTAGCCTTGCTTGTTCTTTGTTT TAATATCTGTAGTGGTGCTGACTTTGCTTGCTTTTATTTTTTGCAGTAACTG TTAGTTTTTAAGTAGTGTTATGTTCTAGTGAACCTGCTACAGCAATTTCTG A TTTCT AAG AACCG AGT AATGG TGT AG AAC A CT AATT C AT AATC ACGCT A ATTGTAATCTGGAGACGTGTAACATTGTGTAGCCTTTTGTATAAATAGACA GATAGAAATGGTCCGATTAGTTTCCTTTTTAATATGCTTAAAATAAGCAGG TGGATCTATTTCATGTTTTTGAACAAAAACTTTATCGGGGATACGTGCGGT AGGGTAAATCAGTAAGAGGTGTTATTTGAGCCTTGTTTTGGACAGTATACC AGTTGCCTTTTATCCCAAAGTTGTTGTAACCTGCTGTGATACAATGCTTCA ACAG ATGCGGTT AT AGAAATGGTT CAG AATTAAACTTTT AATTC ATTC AAA AAAAAAAAAAAAAAA

Secuencia de p-catenina de tipo salvaje de ratón (SEQ ID NO: 6; catenina Mus m usculus (proteína asociada a la cadherina), beta 1 (C tnnb1) en C57BL/6; Número de acceso de GenBank NM_007614.2; posiciones de secuencia objetivo de DsiRNA de ratón corresponden a NM_007614.2):

GCGGCGCCATCTT AAGCCCTCGCTCGGTGGCGGCCGCGTC AGCT CGT GTCC TGTGAAGCCCGCGGCCCGGGGAGGCGGAGACGGAGCACGGTGGGCGCCG AGCCGTCAGTGCAGGAGGCCGAGGCCGAGCGGGCGGCCGCGAGTGAGCA GCGCGCGGGCCTGAGGGTACCTGAAGCTCAGCGCACAGCTGCTGTGACAC CGCTGCGTGGACAATGGCTACTCAAGCTGACCTGATGGAGTTGGACATGG CCATGGAGCCGGACAGAAAAGCTGCTGTCAGCCACTGGCAGCAGCAGTCT TACTTGGATTCTGGAATCCATTCTGGTGCCACCACCACAGCTCCTTCCCTG AGTGGCAAGGGCAACCCTGAGGAAGAAGATGTTGACACCTCCCAAGTCCT TTATGAATGGGAGCAAGGCTTTTCCCAGTCCTTCACGCAAGAGCAAGTAG CTGATATTGACGGGCAGTATGCAATGACTAGGGCTCAGAGGGTCCGAGCT GCCATGTTCCCTGAGACGCTAGATGAGGGCATGCAGATCCCATCCACGCA GTTTGACGCTGCTCATCCCACTAATGTCCAGCGCTTGGCTGAACCATCACA GATGTTGAAACATGCAGTTGTCAATTTGATTAACTATCAGGATGACGCGG AACTTGCCACACGTGCAATTCCTGAGCTGACAAAACTGCTAAACGATGAG GACCAGGTGGTAGTTAATAAAGCTGCTGTTATGGTCCATCAGCTTTCCAAA AAGG AAGCTT CC AG AC AT GCC AT C ATGCGCTCCCCTC AG AT GGTGTCT GC C ATTGT ACGCACC A TGCAG AAT ACAAATGATGTAG AGACAGCT CGTTGT A CT GCT GGG ACTCTGC ACAACCTTTCTCACCACCGCG AGGGCTT GCT GGCC A TCTTTAAGTCTGGTGGCATCCCAGCGCTGGTGAAAATGCTTGGGTCACCAG TGGATTCTGTACTGTTCTACGCCATCACGACACTGCATAATCTCCTGCTCC ATCAGG AAGG AGCT AAAATGGCAGTGCGCCTAGCTGGTGGACTGCAGAA AATGGTTGCTTTGCTCAACAAAACAAACGTGAAATTCTTGGCTATTACAAC AGACTGCCTTCAGATCTTAGCTTATGGCAATCAAGAGAGCAAGCTCATCA TTCTGGCCAGTGGTGGACCCCAAGCCTTAGTAAACATAATGAGGACCTAC ACTT AT GAG AAGCTT CTGTGGACC AC AAGC AG AGTG CT G AAGGTGCTGTC TGTCTGCTCTAGCAACAAGCCGGCCATTGTAGAAGCTGGTGGGATGCAGG CACTGGGGCTTCATCTGACAGACCCAAGTCAGCGACTTGTTCAAAACTGT CTTTGGACTCTCAGAAACCTTTCAGATGCAGCGACTAAGCAGGAAGGGAT GGAAGGCCTCCTTGGGACTCTAGTGCAGCTTCTGGGTTCCGATGATATAA ATGTGGTCACCTGTGCAGCTGGAATTCTCTCTAACCTCACTTGCAATAATT ACAAAAACAAGATGATGGTGTGCCAAGTGGGTGGCATAGAGGCTCTTGTA CGCACCGTCCTTCGTGCTGGTGACAGGGAAGACATCACTGAGCCTGCCAT CTGT GCTCTT CGTC AT CT G ACC AGCCGGC ATC AGG AAGCCGAG ATGGCCC AGAATGCCGTTCGCCTTCATTATGGACTGCCTGTTGTGGTTAAACTCCTGC ACCCACCATCCCACTGGCCTCTGATAAAGGCAACTGTTGGATTGATTCGA AACCTTGCCCTTTGCCCAGCAAATCATGCGCCTTTGCGGGAACAGGGTGCT ATTCC ACG ACTAGTTC AGCT GCTTGT ACG AGCACATC AGG AC ACCC AACG GCGCACCTCCATGGGTGGAACGCAGCAGCAGTTTGTGGAGGGCGTGCGCA TGGAGGAGATAGTAGAAGGGTGTACTGGAGCTCTCCACATCCTTGCTCGG GACGTTCACAACCGGATTGTAATCCGAGGACTCAATACCATTCCATTGTTT GTGCAGTTGCTTTATTCTCCCATTGAAAATATCCAAAGAGTAGCTGCAGGG GTCCTCTGTGAACTTGCTCAGGACAAGGAGGCTGCAGAGGCCATTGAAGC TGAGGGAGCCACAGCTCCCCTGACAGAGTTACTCCACTCCAGGAATGAAG GCGTGGC AAC A T ACGC AGCT G CTGT CCTATT CCG AATG TCTG AGG AC AAG CCACAGGATTACAAGAAGCGGCTTTCAGTCGAGCTGACCAGTTCCCTCTTC AGGACAGAGCCAATGGCTTGGAATGAGACTGCAGATCTTGGACTGGACAT TGGTGCCCAGGGAGAAGCCCTTGGATATCGCCAGGATGATCCCAGCTACC GTTCTTTTCACTCTGGTGGATACGGCCAGGATGCCTTGGGGATGGACCCTA TGATGGAGCATGAGATGGGTGGCCACCACCCTGGTGCTGACTATCCAGTT GATGGGCTGCCTGATCTGGGACACGCCCAGGACCTCATGGATGGGCTGCC CCCAGGTGATAGCAATCAGCTGGCCTGGTTTGATACTGACCTGTAAATCGT CCTTT AGGT A AG AA A G CTT AT AAAAGCC AGTGTGGGTG A A T ACTTT ACTCT GCCTGCAGAACTCCAGAAAGACTTGGTAGGGTGGGAATGGTTTTAGGCCT GTTTGTAAATCTGCCACCAAACAGATACATACCTTGGAAGGAGATGTTCA TGTGTGGAAGTTTCTCACGTTGATGTTTTTGCCACAGCTTTTGCAGCGTTAT ACTCAGATGAGTAACATTTGCTGTTTTCAACATTAATAGCAGCCTTTCTCT CTATACAGCTGT AGTGTCTGAACGTGCATTGTGATTGGCCTGT AGAGTTGC TGAGAGGGCTCGAGGGGTGGGCTGGTATCTCAGAAAGTGCCTGACACACT AACCAAGCTGAGTTTCCTATGGGAACAGTCGAAGTACGCTTTTTGTTCTGG TCCTTTTTGGTCGAGGAGTAACAATACAAATGGATTTGGGGAGTGACTCA CGCAGTGAAGAATGCACACGAATGGATCACAAGATGGCGTTATCAAACCC TAGCCTTGCTTGTTCTTTGTTTTAATATCTGTAGTGGTGCTGACTTTGCTTG CTTTT ATTTTTTGC A G T AACTGTT A G TTTTT AAGT AGTGTT ATGTTCT AGTG AACCTGCTACAGCAATTTCTG ATTTCT AAGAACCG AGT AATGGTGTAG A A CACTAATTCATAATCACGCTAATTGTAATCTGGAGACGTGTAACATTGTGT AGCCTTTTGTATAAATAGACAGATAGAAATGGTCCGATTAGTTTCCTTTTT

AAT AT GCTT AAAATAAGC AGGT GG ATCT ATTTC AT GTTTTTG A ACAAAAAC TTTATCGGGGATACGTGCGGTAGGGTAAATCAGTAAGAGGTGTTATTTGA GCCTTGTTTT GG AC AGTAT ACC AGTT GCCTTTT ATCCC AAAGTTGTTGTAA CCTGCTGTGATACAATGCTTCAACAGATGCGGTTATAGAAATGGTTCAGA ATT AAACTTTTAATTCATTC AAAAAAAAAAAAAAAAAA

Secuencia de aminoácidos de p-catenina de tipo salvaje de ratón NP_031640.1 (SEQ ID NO: 7; traducción de NM_007614.2 o NM_007614.3):

M ATQ ADLMELDM AMEPDRKAA VSH W QQQS YLDSGIHSG ATTT APSLSGKG NPEEEDVDTSQVL YEWEQGFSQSFTQEQV ADIDGQ Y AMTRAQR VRAAMFPE TLDEGMQIPSTQFDAAHPTNVQRLAEPSQMLKHAVVNLINYQDDAELATRAI PELTKLLNDEDQVVVNK.AAVMVHQLSKKEASRHAIMRSPQMVSAIVRTMQN

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p-catenina es una proteína que en seres humanos se codifica por el gen CTNNB1 (Kraus et al. Genomics 23: 272-4) - por consiguiente, referencia aquí al "gen de p-catenina" humano específicamente se refiere al gen CTNNB1. pcatenina es una subunidad del complejo de proteína de cadherina y se ha demostrado que es un componente integral en la vía de señalización Wnt. Drosophila armadillo es un homólogo de p-catenina, que vuelve la p-catenina un miembro de la familia armadillo.

Como un miembro de la familia armadillo, la proteína de p-catenina contiene copias múltiples del dominio de repetición denominado armadillo, que es un dominio especializado para unión de proteína-proteína. Cuando la p-catenina no se asocia con cadherinas y alfa-catenina, puede interactuar con otras proteínas tales como ICAT y APC.

Funcionalmente, complejos de cadherina constituyen uniones adherens (Ajs), que se requieren para creación y mantenimiento de capas de celula epitelial vía regulación de crecimiento celular y adhesión entre células limítrofes. pcatenina también ancla el citoesqueleto de actina y se modela por ser responsable de transmitir las señales de inhibición de contacto que causan que las células detengan la división una vez que una hoja epitelial está completa (EntrezGene: catenina). p-catenina ha sido mostrada para jugar un papel significativo en la biología de hígado, por ejemplo, desarrollo de hígado (tanto embrionario comoposnatal), regeneración de hígado después de la hepatectomía parcial, hepatomegalia inducida por HGF, zonación hepática, y patogénesis de cáncer de hígado (Thompson y Monga. Hepatology 45: 1298-1305).

Sin pretender imponer ninguna teoría, la p-catenina se modela para funcionar en la vía de señalización Wnt de la siguiente manera. Cuando Wnt no está presente, GSK-3 (una quinasa) fosforila constitutivamente la proteína de pcatenina. p-catenina se une con axina (proteína andamio) que forma un complejo con GSK3 y APC (adenomatosis polyposis coli). La creación de este complejo actúa para aumentar sustancialmente la fosforilación de la p-catenina facilitando la acción de GSK3. Cuando la p-catenina es fosforilada, es degradada y, por lo tanto, la p-catenina no se desarrolla en la célula a un nivel significativo. Cuando Wnt se enlaza a frizzled (Fz), su receptor, dishevelled (Dsh), se recluta en la membrana. GSK3 se inhibe por la activación de Dsh por Fz. Debido a esto, la p-catenina se deja desarrollar en el citosol y puede ser posteriormente translocada en el núcleo, donde éste ejecuta una variedad de funciones. La p-catenina puede actuar conjuntamente en TCF y LEF para activar genes diana específicos implicados en procesos diferentes.

La p-catenina es un oncogen. Un aumento en la producción de p-catenina ha sido notado en sujetos con carcinoma de células basales, y tal aumento lleva al aumento en la proliferación de tumores relacionados (Saldanha et al. Br. J Dermatol. 151: 157-64). Mutaciones en la p-catenina son una causa de cáncer colorectal

(CRC), pilomatrixoma (PTR), meduloblastoma (MDB), y cáncer ovárico. p-catenina también se enlaza al producto del gen APC, que se muta en la poliposis adenomatosa del colon.

La capacidad de la p-catenina para enlazarse a otras proteínas se regula por tirosina quinasas (Lilien y Balsamo Curr. Opin. Cell Biol. 17: 459-65) y serina quinasas tales como GSK-3 (Castellone et al. Science 310: 1504-10). Cuando la p-catenina no se ensambla en complejos con cadherinas, puede formar un complejo con axina. Mientras se une a la axina, la p-catenina se puede fosforilar por GSK-3, que crea una señal para la degradación dependiente de ubiquitina rápida de p-catenina por proteosomas. Varias señales tales como la vía de señalización Wnt puede inhibir la fosforilación mediada por GSK-3 de p-catenina (Liu et al. Curr. Biol. 15: 1989-97), permitiendo que la p-catenina vaya al núcleo celular, interactúe con factores de transcripción, y regule la transcripción de genes.

La p-catenina se puede fosforilar por otras quinasas tales como proteína quinasa A (PKA). La fosforilación de la pcatenina por PKA ha sido asociada a la degradación reducida de p-catenina, niveles aumentados de p-catenina en el núcleo e interacción de p-catenina con factores de transcripción de la familia TCF para regular la expresión génica (Hino et al. Mol. Cell. Biol. 25: 9063-72).

La p-catenina también ha sido mostrada para interactuar con las proteínas siguientes: receptor andrógeno, APC, AXIN1, CBY1, CDH1, CDH2, CDH3, CDK5R1, CHUK, CTNNA1, CTNND1, EGFR, FHL2; GSK3B, HER2/neu, HNF4A, IKK2, LEF1, MAGI1, MUC1, NR5A1, PCAF, PHF17, Placoglobina, PTPN14, PTPRF, PRPRK, PSEN1, tipo RuvB 1, SMAD7, SLC9A3R1, SMARCA4; USP9X y VE-cadherina ( http://en.wikipedia.org/wiki/Beta-catenin). Ensayo in vitro para valorar la actividad inhibidora de p-catenina de DsiRNA

Un ensayo in vitro que recapitula RNAi en un sistema libre de células puede utilizarse para evaluar constructos de DsiRNA que focalizan la(s) secuencia(s) de RNA de p-catenina objetivo, y por lo tanto para valorar la actividad inhibidora del gen específica de p-catenina (también denominada aquí como actividad inhibidora de p-catenina) de un DsiRNA. El ensayo comprende el sistema descrito por Tuschl et al., 1999, Genes and Development, 13, 3191-3197 y Zamore et al., 2000, Cell, 101, 25-33 adaptado para uso con agentes de DsiRNA dirigidos contra RNA de p-catenina. Un extracto de Drosophila derivado de blastodermo sincitial se utiliza para reconstituir la actividad de r Naí in vitro. RNA objetivo es generado vía transcripción in vitro a partir de un plásmido de expresión de p-catenina seleccionado usando T7 RNA-polimerasa o vía síntesis química. Cadenas de DsiRNA sentido y antisentido (por ejemplo 20 uM cada una) se hibridan por incubación en el tampón (tal como 100 mM acetato de potasio, 30 mM HEPES-KOH, pH 7.4,2 mM acetato de magnesio) durante 1 minuto a 90°C seguido de 1 hora a 37°C, luego diluido en el tampón de lisis (por ejemplo 100 mM de acetato de potasio, 30 mM HEPES-KOH a pH 7.4,2 mM acetato de magnesio). La hibridación se puede monitorear por electroforesis en gel en un gel de agarosa en el tampón TBE y teñido con bromuro de etidio. El lisado de Drosophila se prepara utilizando embriones de cero a dos horas de edad de moscas Oregon R recogidas en agar con levadura que son decorionizadas y lisadas. El lisado se centrifuga y se aisla el sobrenadante. El ensayo comprende una mezcla reactiva conteniendo 50% de lisado [vol/vol], RNA (10-50 pM concentración final), y 10% [vol/vol] tampón de lisis que contiene DsiRNA (10 nM concentración final). La mezcla reactiva también contiene 10 mM de fosfato de creatina, 10 ug/ml de creatina fosfoquinasa, 100 um GTP, 100 uM UTP, 100 uM CTP, 500 uM ATP, 5 mM DTT, 0.1 U/uL RNasina (Promega), y 100 uM de cada aminoácido. La concentración final de acetato de potasio se ajusta a 100 mM. Las reacciones se pre-ensamblan en hielo y se preincuban a 25°C durante 10 minutos antes de añadir RNA, luego se incuban a 25°C durante 60 minutos adicionales. Las reacciones se apagan con 4 volumenes de 1.25xPassive Lysis Buffer (Promega). El clivaje de RNA objetivo se ensaya por análisis RT-PCR u otros métodos conocidos en la técnica y se comparan con reacciones de control donde DsiRNA es omitido de la reacción.

Alternativamente, RNA objetivo marcado internamente para el ensayo se prepara por transcripción in vitro en presencia de [alpha-32P] CTP, pasado sobre una columna G50 Sephadex por cromatografía por centrifugado y se usa como RNA objetivo sin purificación adicional. Opcionalmente, RNA objetivo es marcado en el extremo 5'-32P usando la enzima T4 polinucleótido quinasa. Los ensayos se realizan como se ha descrito anteriormente y RNA objetivo y los productos de clivaje de RNA específicos generados por RNAi se visualizan en una autorradiografía de un gel. El porcentaje de clivaje se determina por cuantificación en PHOSPHOR IMAGER® (autorradiografía) de bandas que representan RNA de control intacto o RNA de reacciones de control sin DsiRNA y los productos de clivaje generados por el ensayo.

En una forma de realización, este ensayo se utiliza para determinar sitios objetivo en el RNA objetivo de p-catenina para el clivaje de RNAi mediado por DsiRNA, donde una pluralidad de constructos de DsiRNA se seleccionan para el clivaje mediado por RNAi del r Na objetivo de p-catenina, por ejemplo, por el análisis de la reacción de ensayo por electrofóresis de RNA objetivo marcado, o por el método de Northern blot, al igual que por otra metodología bien conocida en la técnica.

En formas de realización determinadas, se cree que DsiRNA de la invención posee actividad inhibidora de p-catenina si, por ejemplo, una reducción del 50% en los niveles de RNA de p-catenina se observan en un sistema, célula, tejido u organismo, con respecto a un control adecuado. Medidas y límites adicionales para la determinación de actividad inhibidora de p-catenina de un DsiRNA de la invención se describen supra.

Conjugación y entrega de agentes de DsiRNA anti-p-catenina

En formas de realización determinadas la presente invención se refiere a un método para tratar un sujeto con una enfermedad o trastorno asociado con p-catenina, o en riesgo de desarrollar una enfermedad o trastorno asociado con p-catenina. En tales formas de realización, DsiRNA pueden actuar como agentes terapéuticos nuevos para el control de la enfermedad o trastorno asociado con p-catenina. El método comprende administrar una composición farmacéutica de la invención al paciente (por ejemplo; humano), de manera que la expresión, nivel y/o actividad de un RNA de p-catenina se reduce. La expresión, nivel y/o actividad de un polipéptido codificado por un RNA de p-catenina puede también resumirse por un DsiRNA de la presente invención, incluso donde dicho DsiRNA se dirige contra una región no codificante del transcrito de p-catenina (por ejemplo, una secuencia 5' UTR o 3' UTR focalizada). Debido a su especificidad alta, los DsiRNAs de la presente invención pueden focalizar específicamente secuencias de pcatenina de células y tejidos, opcionalmente en una manera específica de alelos donde alelos polimórficos existen dentro de un individuo y/o población.

En el tratamiento de una enfermedad o trastorno asociado a la p-catenina, el DsiRNA puede ser puesto en contacto con las células o tejido de un sujeto, por ejemplo, las células o tejido de un sujeto que presenta desregulación de pcatenina y/o de otro modo prevista para reducción de niveles de p- catenina. Por ejemplo, DsiRNA sustancialmente idéntico a toda o parte de una secuencia de RNA de p- catenina, se puede llevar en contacto con o introducida en tal célula, bien in vivo o in vitro. De forma similar, DsiRNA sustancialmente idéntico a toda o parte de una secuencia de RNA de p-catenina puede ser administrado directamente a un sujeto que tiene o está en riesgo de desarrollar una enfermedad o trastorno asociado con la p-catenina.

El uso terapéutico de los agentes de DsiRNA de la presente invención puede implicar el uso de formulaciones de agentes de DsiRNA que comprende varias secuencias de agente DsiRNA. Por ejemplo, dos o más, tres o más, cuatro o más, cinco o más, etc. de los agentes descritos actualmente se pueden combinar para producir una formulación que, por ejemplo, focaliza varias regiones del RNA de p-catenina, o que no solo focaliza RNA de p-catenina sino también el objetivo, por ejemplo, genes diana celulares asociados a una enfermedad o trastorno asociado con la p-catenina. Un agente de DsiRNA de la presente invención también se puede construir de manera que cada cadena del agente de DsiRNA independientemente focaliza dos o más regiones de RNA de p-catenina, o de manera que una de las cadenas del agente de DsiRNA focaliza un gen objetivo celular de p-catenina conocido en la técnica.

El uso de moléculas de DsiRNA multifuncionales que focalizan más de una región de una molécula de ácido nucleico objetivo también puede proporcionar inhibición potente de los niveles y expresión de RNA de p- catenina. Por ejemplo, un constructo de DsíRnA multifuncional único de la invención puede focalizar los sitios pc-1569 y pc-l683 simultáneamente; adicionalmente y/o alternativamente, agentes únicos o multifuncionales de la invención se pueden diseñar para focalizar selectivamente una variante de empalme de p-catenina sobre otra.

Así, los agentes de DsiRNA de la presente invención, individualmente, o en combinación o conjuntamente con otros fármacos, pueden utilizarse para tratar, inhibir, reducir, o prevenir una enfermedad o trastorno asociado con la pcatenina. Por ejemplo, las moléculas de DsiRNA se pueden administrar a un sujeto o se pueden administrar a otras células apropiadas evidentes para los expertos en la técnica, individualmente o en combinación con uno o más fármacos bajo condiciones adecuadas para el tratamiento.

Las moléculas de DsiRNA también se pueden usar en combinación con otros tratamientos conocidos para tratar, inhibir, reducir, o prevenir una enfermedad o trastorno asociado con la p-catenina en un sujeto u organismo. Por ejemplo, las moléculas descritas podrían usarse en combinación con uno o más compuestos conocidos, tratamientos, o procedimientos para tratar, inhibir, reducir, o prevenir una enfermedad o trastorno asociada con la p-catenina en un sujeto u organismo como se conoce en la técnica.

Un agente de DsiRNA de la invención se puede conjugar (por ejemplo, en su término 5' o 3' de su cadena sentido o antisentido) o no conjugar con otra fracción (por ejemplo una fracción de ácido no nucleico tal como un péptido), un mineral orgánico (por ejemplo, un tinte, colesterol, o similar). Modificar agentes de DsiRNA de esta manera puede mejorar la absorción celular o mejorar actividades de focalización celular del derivado del agente de DsiRNA resultante en comparación con el agente de DsiRNA no conjugado correspondiente, son útiles para el trazado del derivado del agente de DsiRNA en la célula, o mejorar la estabilidad del derivado del agente de DsiRNA en comparación con el agente de DsiRNA no conjugado correspondiente.

M étodos de introducción de los ácidos nucleicos, vectores, y células huésped

A gentes de DsiRNA de la invención pueden ser d irectam ente introducidos en una célula (es decir, intracelularm ente); o introducidos extrace lu larm ente en una cavidad, espacio intersticial, en la circulación de un organism o, introducidos por vía oral, o se pueden in troducir por el baño de una célula u organism o en una solución que contiene el ácido nucleico. La circulación vascu la r o extravascular, el sistema sanguíneo o linfático, y el líquido cefalorraquídeo son sitios donde el ácido nucleico puede ser introducido.

Los agentes de DsiRNA de la invención se pueden in troducir usando m étodos de entrega de ácidos nucleicos conocidos en la técnica incluyendo inyección de una solución que contiene el ácido nucleico, bom bardeo por partículas cubierto por el ácido nucleico, rem ojo de la célula u organism o en una solución del ácido nucleico, o e lectroporación de m em branas celulares en presencia del ácido nucleico. O tros m étodos conocidos en la técnica para introducir ácidos nucleicos en células pueden ser utilizados, tal com o transporte de portador m ediado por lípidos, transporte m ediado por químico, y transfección de liposom a catiónico ta l como fosfato cálcico, y sim ilar. El ácido nucleico se puede in troducir jun to con otros com ponentes que realizan una o varias de las siguientes actividades: m ejorar la absorción de ácidos nucle icos por la célula o aum entar la inhibición de otro modo del RNA de p-catenina objetivo.

Una célula con un RNA de p-catenina objetivo puede ser desde la línea germ inal o somática, totipotente o pluripotente, divisib le o no divisible, parénquim a o epitelio, inm orta lizada o transform ada, o sim ilar. La célula puede ser una célula madre o una célula diferenciada. T ipos celulares que son diferenciados incluyen adipocitos, fibroblastos, miocitos, cardiom iocitos, endotelio, neuronas, glia, glóbulos rojos, megacariocitos, linfocitos, macrófagos, neutrófilos, eosinófilos, basófilos, mastocitos, leucocitos, granulocitos, queratinocitos, condrocitos, osteoblastos, osteoclastos, hepatocitos, y células de las glándulas endocrinas o exocrinas.

Dependiendo de la secuencia de RNA de p-catenina objetivo particular y la dosis de material de agente DsiRNA entregado, este proceso puede proporcionar una pérdida parcial o com pleta de función para el RNA de p-catenina. Una reducción o pérdida de niveles o expresión de RNA (bien expresión de RNA de p-catenina o expresión de polipéptido codificado) en al m enos 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% o 99% o más de las células foca lizadas es ejemplar. La inhibición de niveles o expresión de RNA de p-catenina se refiere a la ausencia (o reducción observable) a nivel del RNA de p-catenina o proteína codificada por RNA de p-catenina. Especific idad se refiere a la capacidad para inhibir el RNA de p-catenina sin efectos evidentes en otros genes de la célula. Las consecuencias de la inhibición se pueden confirm ar por el exam en de las propiedades externas de la célula u organism o o por técn icas bioquím icas tales com o hibridación de la solución de RNA, protección de nucleasa, hibridación por Northern, transcripción inversa, control de la expresión génica con un m icroarray, unión de anticuerpos, ensayo inm unosorbente en lazado enzim ático (ELISA), W estern blot, rad io inm unoensayo (radioinm unoanálisis), otros inm unoensayos, y análisis celu lar activado de fluorescencia (FACS). Inhibición de secuencia(s) de RNA de p-catenina objetivo por los agentes de DsiRNA de la invención tam bién se pueden m edir basándose en el efecto de adm inistración de tales agentes de DsiRNA sobre el desarro llo /progresión de una enferm edad o trastorno asociado con la p-catenina, por ejemplo, form ación tumoral, crecim iento, metástasis, etc., bien in v ivo o in vitro. Tratam iento y/o reducciones en los niveles tum ora les o de células cancerosas puede incluir detener o reducir el crecim iento de los niveles tum ora les o de células cancerosas o reducciones de, por ejemplo, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% o 99% o más, y tam bién pueden ser m edidos en térm inos logarítm icos, por ejemplo, reducción de 10 veces, 100 veces, 1000 veces, 105 veces, 106 veces, 107 veces en los niveles de células cancerosas podrían ser conseguidos vía adm inistración de los agentes de DsiRNA de la invención a células, un tejido, o un sujeto.

Para inhibición m ediada por RNA en una línea celu lar u organism o entero, la expresión de un gen reportero o de resistencia farm acológica cuyo producto proteínico se ensaya fácilm ente puede ser medida. Tales genes indicadores incluyen acetohidroxiácido sintasa (AHAS), fosfatasa alcalina (AP), p galactosidasa (lacZ), p g lucoronidasa (GUS), cloranfenico l acetiltransferasa (CAT), proteína verde fluorescente (GFP), peroxidasa de rábano (HRP), luciferasa (Luc), nopalina sintasa (NOS), octopina sintasa (OCS), y derivados de los m ismos. M arcadores seleccionables m últip les están disponib les que confieren resistencia a la am picilina, bleom icina, cloranfenicol, gentarnicina, higrom icina, canam icina, lincom icina, m etotrexato, fosfinotric ina, purom icina, y tetraciclina. Dependiendo del ensayo, la cuantificación de la cantidad de expresión génica perm ite a uno determ inar un grado de inhibición que es m ayor de 10%, 33%, 50%, 90%, 95% o 99% en com paración con una célula no tratada según la presente invención.

Dosis inferiores de m aterial inyectado y tiem pos más largos después de la adm inistración de agente de silenciam iento de RNA pueden resultar en la inhibición en una fracción m enor de células (por ejemplo, al m enos 10%, 20%, 50%, 75%, 90%, o 95% de células focalizadas). La cuantificación de la expresión génica en una célula puede m ostrar cantidades sim ilares de inhibición en el nivel de acum ulación de RNA de p-catenina objetivo o traducción de proteína objetivo. Com o un ejemplo, la eficiencia de inhibición se puede determ inar por la evaluación de la cantidad de producto génico en la célula; el RNA se puede de tectar con una sonda de hibridación que tiene una secuencia de nucleótidos fuera de la región usada para el DsiRNA inhibitorio, o polipéptido traducido se puede detectar con un anticuerpo dirigido contra la secuencia polipeptíd ica de esta región.

El agente de DsiRNA se puede introducir en una cantidad que permite la entrega de al m enos una copia por célula. Dosis más altas (por ejemplo, al m enos 5, 10, 100, 500 o 1000 copias por célula) de m aterial puede producir una inhibición más eficaz; dosis más bajas tam bién pueden ser útiles para ap licaciones específicas.

Com posiciones farm acéuticas

En form as de realización determ inadas, la presente invención proporciona una com posición farm acéutica que com prende el agente de DsiRNA de la presente invención. La m uestra de agente de DsiRNA se puede form ular adecuadam ente e in troducir en el am biente de la célula por cua lquier medio que permite que una porción suficiente de la muestra se introduzca en la célula para inducir el silenciam iento del gen, si fuera a ocurrir. M uchas form ulaciones para dsR NA se conocen en la técnica y se pueden usar m ientras el dsR NA gana entrada a las células diana de modo que pueda actuar. Véase, por ejemplo, solic itudes de patente publicadas estadounidenses Nos. 2004/0203145 A1 y 2005/0054598 A1. Por ejem plo, el agente de DsiRNA de la presente invención se puede form ular en las soluciones tam pón tales com o soluciones de suero salino tam ponado con fosfato, liposom as, estructuras m icelares, y cápsidas. Form ulaciones de agente de DsiRNA con lípidos catiónicos pueden utilizarse para fac ilita r la transfección del agente de DsiRNA en células. Por ejemplo, lípidos catiónicos, tal com o lipofectina (Pat. estadounidense N° 5,705,188), derivados de glicerol catiónico, y m oléculas policatiónicas, tal com o polilisina (solicitud internacional PCT publicada W O 97/30731), se pueden usar. Lípidos adecuados incluyen O ligofectam ina, Lipofectam ina (Life Technologies), NC388 (R ibozym e Pharm aceuticals, Inc., Boulder, Colo.), o F uG ene6 (Roche) todos los cuales se pueden usar según las instrucciones del fabricante.

Tales com posiciones típ icam ente incluyen la molécula de ácido nucleico y un portador farm acéuticam ente aceptable. Com o se utiliza en este caso los térm inos "portador farm acéuticam ente aceptable" incluye solución salina, solventes, m edios de dispersión, recubrim ientos, agentes antibacterianos y antifúngicos, agentes isotónicos y retardantes de la absorción, y sim ilares, com patib les con la adm in istración farm acéutica. Com puestos activos suplem entarios tam bién pueden ser incorporados en las com posiciones.

Una com posición farm acéutica se form ula por ser com patib le con su form a de adm in istración prevista. E jem plos de vías de adm inistración incluyen adm inistración parenteral, por ejemplo, intravenosa, intradérm ica, subcutánea, oral (por ejemplo, inhalación), transdérm ica (tópica), transm ucosa, y adm inistración rectal. Soluciones o suspensiones usadas para aplicación parenteral, intradérmica, o subcutánea pueden incluir los com ponentes siguientes: un diluyente estéril ta l com o agua para inyección, solución salina, aceites fijos, polietilenglicoles, glicerina, propilenglicol u otros solventes sintéticos; agentes antibacterianos tal como bencil alcohol o metil parabenos; antioxidantes tales como ácido ascórbico o bisulfito sódico sodio; agentes quelantes tales com o ácido etilenodiam inatetraacético; tam pones tales com o acetatos, c itratos o fosfatos y agentes para el ajuste de ton ic idad tal com o cloruro sódico o dextrosa. El pH se puede ajustar con ácidos o bases, tal com o ácido clorhídrico o hidróxido sódico. La preparación parenteral se puede inclu ir en ampollas, je ringas desechables o v ia les m ultidosis hechos de v idrio o plástico.

Com posiciones farm acéuticas adecuadas para uso inyectable incluyen soluciones acuosas estériles (donde hidrosolubles) o d ispersiones y polvos estériles para la preparación extem poránea de soluciones inyectables estériles o dispersión. Para adm inistración intravenosa, portadores adecuados incluyen solución salina fisio lógica, agua bacterioestática, C rem ophor EL.TM. (BASF, Parsippany, N.J.) o solución salina tam ponada con fosfato (PBS). En cua lquier caso, la com posición debe ser estéril y debería ser flu ida en la m edida en que exista inyectabilidad fácil. Debe ser estable bajo las condiciones de producción y a lm acenam iento y deben ser conservadas contra la acción contam inante de m icroorganism os tales como bacterias y hongos. El portador puede ser un solvente o medio de dispersión que contiene, por ejemplo, agua, etanol, poliol (por ejemplo, glicerol, propilenglicol, y polietilenglicol líquido, y sim ilar), y m ezclas derivadas adecuadas. La flu idez apropiada puede ser m antenida, por ejemplo, por el uso de un recubrim iento tal com o lecitina, por el m antenim iento del tam año de partícula requerido en el caso de dispersión y por el uso de surfactantes. La prevención de la acción de m icroorganism os se puede conseguir por varios agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido ascórbico, tim erosal, y sim ilares. En m uchos casos, será preferible incluir agentes isotónicos, por ejemplo, azúcares, polia lcoholes tal como manitol, sorbitol, cloruro sódico en la com posición. La absorción prolongada de las com posiciones inyectables se puede producir incluyendo en la com posición un agente que retrasa la absorción, por ejemplo, m onoestearato de alum inio y gelatina.

Soluciones inyectables estériles se pueden preparar por la incorporación del com puesto activo en la cantidad requerida en un solvente seleccionado con un o una com binación de ingredientes enum erados arriba, según sea necesario, seguido de esterilización filtrada. Generalm ente, las d ispersiones son preparadas incorporando el com puesto activo en un vehículo estéril, que contiene un medio de dispersión básica y los otros ingredientes requeridos de aquellos enum erados arriba. En el caso de polvos estériles para la preparación de soluciones inyectables estériles, los m étodos preferidos de preparación son secado al vacío y liofilización que produce un polvo de la sustancia activa más cualquier ingrediente deseado adicional a partir de una solución filtrada de form a estéril previam ente del mismo. Com posiciones orales generalm ente incluyen un diluyente inerte o un portador com estible. Con m otivo de adm inistración terapéutica oral, el com puesto activo se puede incorporar con excipientes y usar en la form a de com prim idos, pastillas, o cápsula, por ejemplo, cápsulas de gelatina. Com posiciones orales tam bién pueden prepararse utilizando un portador fluido para uso com o un enjuague bucal. A gentes ag lu tinantes com patib les farm acéuticam ente, y/o m ateriales adyuvantes se pueden incluir com o parte de la com posición. Los com prim idos, píldoras, cápsulas, pastillas y sim ilares pueden contener cualquiera de los ingredientes siguientes, o com puestos de una naturaleza sim ilar: un ligante tal como celulosa m icrocristalina, gom a tragacanto o gelatina; un excipiente como el alm idón o lactosa, un agente desintegrante tal com o ácido algínico, Primogel, o alm idón de maíz; un lubricante tal como estearato de magnesio o Sterotes; un agente lubricante tal como dióxido de silicio coloidal; un agente edulcorante tal como sacarosa o sacarina; o un agente arom atizante tal com o menta, metilsalicilato, o arom atizante de naranja.

Para adm in istración por inhalación, los com puestos se adm inistran en form a de un espray aerosol de contenedor o d ispensador presurizado que contiene un propulsor adecuado, por ejemplo, un gas tal com o dióxido de carbono, o un nebulizador. Tales m étodos incluyen aquellos descritos en la Pat. de EEUU N° 6,468,798.

La adm inistración sistém ica puede tam bién ser por medios transm ucosos o transdérm icos. Para la adm inistración transm ucosa o transdérm ica, los penetrantes apropiados para la barrera que se debe penetrar se usan en la formulación. Tales penetrantes son generalm ente conocidos en la técnica, e incluyen, por ejemplo, para adm inistración transm ucosa, detergentes, sales de bilis, y derivados de ácido fusídico. La adm inistración transm ucosa se puede rea lizar a través del uso de esprays nasales o supositorios. Para adm inistración transdérm ica, los com puestos activos se form ulan en pomadas, bálsamos, geles, o crem as com o se conocen generalm ente en la técnica.

Los com puestos tam bién pueden ser preparados en form a de supositorios (por ejemplo, con bases de supositorio convencionales tales com o m anteca de cacao y otros g licéridos) o enem as de retención para adm inistración rectal. Los com puestos tam bién pueden ser adm inistrados por transfección o infección usando m étodos conocidos en la técnica, incluyendo pero no lim itados a los m étodos descritos en M cCaffrey et al. (2002), Nature, 418(6893), 38-9 (hydrodynam ic transfection); X ia et al. (2002), Nature Biotechnol., 20(10), 1006-10 (vira l-m ediated delivery); o Putnam (1996), Am. J. Health Syst. Pharm. 53(2), 151-160, erratum at Am. J. Health Syst. Pharm. 53(3), 325 (1996).

Los com puestos tam bién pueden ser adm inistrados por un m étodo adecuado para adm inistración de agentes de ácido nucleico, tal com o una vacuna de DNA. Estos m étodos incluyen pistolas de gen, bioinyectores, y parches de piel al igual que m étodos sin aguja com o la tecnología de vacuna de DNA en m icropartículas descrita en la Pat. de EEUU N° 6,194,389, y la vacunación sin aguja transdérm ica m am ífera con vacuna en form a de polvo como se describe en la Pat. de EEUU N° 6,168,587. Adicionalm ente, la adm inistración intranasal es posible, como se describe en, entre otros, Ham ajim a et al. (1998), Clin. Immunol. Im m unopathol., 88(2), 205-10. L iposom as (por ejem plo, com o se describe en la Pat. de EEUU N° 6,472,375) y m icroencapsulación tam bién pueden usarse. Sistem as de entrega de m icropartículas focalizables biodegradables tam bién pueden usarse (por ejemplo, como se describe en la Pat. de EEUU N° 6,471,996). En una form a de realización, los com puestos activos se preparan con portadores que protegerán el com puesto contra la e lim inación rápida del cuerpo, tal com o una form ulación de liberación contro lada, incluyendo im plantes y sistem as de entrega m icroencapsulados. Polím eros biodegradables biocom patib les pueden ser usados, tal como acetato de vin ilo y etileno, polianhídridos, ácido poliglicólico, colágeno, poliortoésteres, y ácido poliláctico. Tales form ulaciones se pueden preparar utilizando técn icas estándar. Los m ateriales tam bién pueden ser obtenidos com ercia lm ente de Alza Corporation y Nova Pharm aceuticals, Inc. Suspensiones liposómicas (incluyendo liposom as previstos para células infectadas con anticuerpos m onoclonales para antígenos víricos) tam bién pueden usarse com o portadores farm acéuticam ente aceptables. Estos se pueden preparar según m étodos conocidos por los expertos en la técnica, por ejemplo, com o se describe en la Pat. de EEUU N° 4,522,811.

Toxicidad y eficacia terapéutica de tales com puestos se puede determ inar por procedim ientos farm acéuticos estándares en cultivos de células o anim ales experim entales, por ejemplo, para la determ inación del LD50 (la dosis letal para el 50% de la población) y el ED50 (la dosis eficaz terapéuticam ente eficaz en el 50% de la población). La proporción de dosis entre efectos tóxicos y terapéuticos es el índice terapéutico y se puede expresar como la proporción LD50/ED50. Com puestos que m uestran altos índices terapéuticos son preferidos. M ientras com puestos que presentan efectos secundarios tóxicos pueden ser utilizados, se debería tener cuidado en diseñar un sistem a de adm insitración que se dirija a estos com puestos hasta el sitio de te jido afectado para m in im izar el daño potencial a células no infectadoes y, así, reducir los efectos secundarios.

Los datos obtenidos desde los ensayos de cultivo celu lar y estudios anim ales se pueden usar en la form ulación de una gama de dosificación para el uso en seres humanos. La dosificación de ta les com puestos se extiende preferib lem ente dentro de una gama de concentraciones circulantes que incluyen el ED50 con poca o ninguna toxicidad. La dosificación puede varia r dentro de esta gam a dependiendo de la form a de dosificación em pleada y la form a de adm in istración utilizada. Para un com puesto usado en el m étodo de la invención, la dosis terapéuticam ente efectiva se puede estim ar in icialm ente de ensayos de cultivos celulares. Una dosis se puede form ular en m odelos anim ales para conseguir una gama de concentración en el plasma circulante que incluye el IC50 (es decir, la concentración del com puesto de prueba que consigue una inhib ición sem i-m áxim a de síntom as) com o se determ ina en el cultivo celular. Tal información puede utilizarse para determ inar con más precisión dosis útiles en seres humanos. N iveles en el plasma pueden ser medidos, por ejemplo, por crom atografía líquida de alto rendimiento.

Tal y com o se define aquí, una cantidad terapéuticam ente eficaz de una molécula de ácido nucleico (es decir, una dosificación eficaz) depende del ácido nucle ico seleccionado. Por ejemplo, si un plásm ido que codifica un agente de DsiRNA es seleccionado, cantidades de dosis individuales en el rango de aproxim adam ente 1 pg a 1000 mg pueden ser adm inistrados; en algunas form as de realización, 10, 30, 100, o 1000 pg, o 10, 30, 100, o 1000 ng, o 10, 30, 100, o 1000 pg, o 10, 30, 100, o 1000 mg pueden ser adm inistrados. En algunas form as de realización, 1-5 g de las com posiciones pueden ser adm inistrados. Las com posiciones se pueden adm in istrar de una en una o más veces al día una o más veces por semana; incluso una vez cada dos días. El experto en la materia apreciará que ciertos factores pueden influ ir la dosificación y sincronización requerida para tra tar eficazm ente un sujeto, incluyendo pero no lim itado a la gravedad de la enferm edad o trastorno, tratam ientos anteriores, la salud general y/o edad del sujeto, y otras enferm edades presentes. Adem ás, el tratam iento de un sujeto con una cantidad terapéuticam ente eficaz de una proteína, polipéptido, o anticuerpo puede incluir un tratam iento único o, preferib lem ente, puede incluir una serie de tratam ientos.

Las moléculas de ácido nucleico de la invención se pueden insertar en los constructos de expresión, por ejemplo, vectores víricos, vectores retrovíricos, cassetes de expresión, o vectores víricos de plásm idos, por ejemplo, usando m étodos conocidos en la técnica, incluyendo pero sin lim itarse a aquellos descritos en X ia et al., (2002), supra. Constructos de expresión se pueden entregar a un sujeto por, por ejemplo, por inhalación, por vía oral, inyección intravenosa, adm inistración local (véase Pat. de EEUU N° 5,328,470) o por inyección estereotáctica (véase por ejemplo, Chen et al. (1994), Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 91,3054-3057). El producto farm acéutico del vector de entrega puede incluir el vector en un diluyente aceptable, o puede com prender una matriz de liberación lenta donde el vehículo de entrega es insertado. A lternativam ente, donde el vecto r de entrega com pleto se puede producir intacto de células recom binantes, por ejemplo, vectores retrovíricos, el preparado farm acéutico puede incluir una o más células que producen el sistem a de entrega de genes.

Los constructos de expresión pueden ser constructos adecuados para usar en el sistem a de expresión apropiado e incluyen, pero de form a no lim itativa vecto res retrovíricos, cassetes de expresión lineal, plásm idos y vectores víricos o derivados de form a vírica, com o se conocen en la técnica. Tales constructos de expresión pueden incluir uno o más prom otores inducibles, sistem as prom otores de RNA Pol III ta les como prom otores de U6s snR N A o prom otores de H1 RNA-polim erasa III, u otros prom otores conocidos en la técnica. Los constructos pueden incluir una o ambas cadenas del siRNA. Constructos de expresión que expresan ambas cadenas tam bién pueden incluir estructuras de bucle que conectan am bas cadenas, o cada cadena puede ser transcrita separadam ente de prom otores separados en el m ismo constructo. Cada cadena puede tam bién ser transcrita a partir de un constructo de expresión separado, por ejemplo, Tuschl (2002, Nature Biotechnol 20: 500-505).

Se puede apreciar que el m étodo de introducción de los agentes de DsiRNA en el am biente de la célula dependerá del tipo de célula y com posición de su am biente. Por ejemplo, cuando las células se encuentran dentro de un líquido, una form ulación preferible es con una form ulación lípidica tal com o en la lipofectam ina y los agentes de DsiRNA se pueden añad ir directam ente al am biente líquido de las células. Form ulaciones lípidicas tam bién pueden ser adm in istradas a anim ales ta l como por inyección intravenosa, intram uscular, o intraperitoneal, o por vía oral o por inhalación u otros m étodos com o se conocen en la técnica. Cuando la form ulación es adecuada para adm in istración en anim ales tales como m am íferos y más específicam ente seres humanos, la form ulación es farm acéuticam ente aceptable tam bién. Form ulaciones farm acéuticam ente aceptables para adm in istrar o ligonucleótidos se conocen y pueden ser usadas. En algunos casos, puede ser preferible form ular agentes de DsiRNA en un tam pón o solución salina y directam ente inyectar los agentes de DsiRNA form ulados en células, com o en estudios con ovocitos. La inyección directa de dúplex de agentes de DsiRNA tam bién puede ser hecha. Para m étodos adecuados de introducción de dsR NA (por ejemplo, agentes de DsiRNA), véase la solicitud de patente publicada de EEUU n° 2004/0203145 A1.

Cantidades adecuadas de un agente de DsiRNA deben ser introducidas y estas cantidades se pueden determ inar em píricam ente uando m étodos estándar. Típ icam ente, concentraciones eficaces de especies de agentes de DsiRNA individuales en el am biente de una célula serán 50 nanom olar o menos, 10 nanom olar o menos, o com posic iones en las que se pueden usar concentraciones de 1 nanom olar o menos. En otra form a de realización, m étodos que utilizan una concentración de 200 picom olar o menos, 100 picom olar o menos, 50 picom olar o menos, 20 picom olar o menos, e incluso tienen una concentración de 10 picom olar o menos, 5 picom olar o menos, 2 picom olar o menos o 1 picom olar o m enos se pueden usar en m uchas circunstancias.

El método puede llevarse a cabo por adición de com posiciones de agentes de DsiRNA a una matriz extrace lu lar donde las células pueden v iv ir siem pre que la com posición de agente de DsiRNA es form ulada de modo que una cantidad suficiente del agente de DsiRNA puede introducirse en la célula para ejercer su efecto. Por ejemplo, el m étodo se puede usar con células presentes en un líquido tal como un cultivo líquido o m edios de crecim iento celular, en explantes tisulares, o en organism os completos, incluyendo anim ales, ta les com o m am íferos y especialm ente seres humanos.

El nivel o actividad de un RNA de p-catenina se puede determ inar por un m étodo adecuado ahora conocido en la técnica o que es posteriorm ente desarrollado. Se puede apreciar que el método usado para m edir un RNA objetivo y/o la "expresión" de un gen objetivo puede depender de la naturaleza del gen objetivo y su RNA codificado. Por ejemplo, donde la secuencia de RNA de p-catenina objetivo codifica una proteína, el térm ino "expresión" puede referirse a una proteína o el RNA/transcrito de p-catenina derivado del gen de p- catenina (bien de origen genóm ico o exógeno). En ta les casos la expresión del RNA de p-catenina objetivo se puede determ inar por la medición de la cantidad de RNA/transcrito de p-catenina directam ente o por m edición de la cantidad de proteína de p-catenina. La proteína se puede m edir en los ensayos proteicos tal como por coloración o inm unotransferencia o, si la proteína cataliza una reacción que puede ser medida, m idiendo los índices de reacción. Todos ta les m étodos se conocen en la técn ica y pueden ser usados. Donde los niveles de RNA de p-catenina objetivo deben ser medidos, los m étodos reconocidos en la técnica para la detección de niveles de RNA se pueden usar (por ejemplo, RT-PCR, transferencia Northern, etc.). A l dirig irse a RNAs de p- catenina con los agentes de DsiRNA de la presente invención, se anticipa tam bién que la medición de la eficacia de un agente de DsiRNA en la reducción de niveles de RNA de p-catenina o proteína en un sujeto, tejido, en células, bien in vitro o in vivo, o en extractos celulares también pueden usarse para determinar la extensión de reducción de fenotipos asociados a la p-catenina (por ejemplo, enfermedad o trastornos, por ejemplo, cáncer o formación tumoral, crecimiento, metástasis, extensión, etc.). Las mediciones anteriores pueden ser hechas en células, extractos celulares, tejidos, extractos tisulares u otro material de base adecuado.

La determinación de si la expresión de un RNA de p-catenina ha sido "reducida" puede hacerse por un método adecuado que puede detectar de una forma fiable cambios en los niveles de RNA. Típicamente, la determinación se hace por la introducción en el ambiente de una célula DsiRNA no digerido de manera que al menos una porción de este agente de DsiRNA se introduce en el citoplasma, y luego se mide el nivel del RNA objetivo. La misma medición se hace en células no tratadas idénticas y los resultados obtenidos de cada medición son comparados.

El agente de DsiRNA se puede formular como una composición farmacéutica que comprende una cantidad farmacológicamente eficaz de un agente de DsiRNA y portador farmacéuticamente aceptable. Una cantidad farmacológicamente o terapéuticamente eficaz se refiere a aquella cantidad de un agente de DsiRNA eficaz para producir el resultado previsto farmacológico, terapéutico o preventivo. Las expresiones "cantidad farmacológicamente eficaz" y "cantidad terapéuticamente eficaz" o sencillamente "cantidad eficaz" se refieren a esta cantidad de un RNA eficaz para producir el resultado previsto farmacológico, terapéutico o preventivo. Por ejemplo, si un tratamiento clínico dado es considerado eficaz cuando hay al menos una reducción del 20% en un parámetro que se puede medir asociado a una enfermedad o trastorno, una cantidad terapéuticamente eficaz de un fármaco para el tratamiento de esta enfermedad o trastorno es la cantidad necesaria para producir el efecto de al menos una reducción del 20% en ese parámetro.

Composiciones farmacéuticas formuladas adecuadamente de esta invención se pueden administrar por medios conocidos en la técnica tal como por vías parenterales, incluyendo administración intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, subcutánea, transdérmica, por vía respiratoria (aerosol), rectal, vaginal y tópica (incluyendo bucal y sublingual). En algunas formas de realización, las composiciones farmacéuticas se administran por infusión o inyección intravenosa o intraparenteral.

En general, una unidad de dosificación adecuada de dsRNA estará en el rango de 0,001 a 0,25 miligramos por kilogramo de peso corporal del receptor al día, o en el rango de 0,01 a 20 microgramos por kilogramo de peso corporal al día, o en el rango de 0,01 a 10 microgramos por kilogramo de peso corporal al día, o en el rango de 0,10 a 5 microgramos por kilogramo de peso corporal al día, o en el rango de 0,1 a 2.5 microgramos por kilogramo de peso corporal al día. La composición farmacéutica que comprende el dsRNA se puede administrar una vez al día. Sin embargo, el agente terapéutico también se puede dosificar en las unidades de dosificación que contienen dos, tres, cuatro, cinco, seis o más sub-dosis administradas a intervalos apropiados en todo el día. En este caso, el dsRNA contenido en cada sub-dosis debe ser correspondientemente menor para conseguir la unidad de dosificación diaria total. La unidad de dosificación puede también ser compuesta para una dosis individual de varios días, por ejemplo, utilizando una formulación de liberación prolongada convencional que proporciona liberación prolongada y consistente del dsRNA durante un periodo de varios días. Formulaciones de liberación prolongada se conocen en la técnica. En esta forma de realización, la unidad de dosificación contiene un múltiple correspondiente de la dosis diaria. Independientemente de la formulación, la composición farmacéutica debe contener dsRNA en una cantidad suficiente para inhibir la expresión del gen objetivo en el animal o ser humano tratado. La composición puede ser compuesta de manera que la suma de las unidades múltiples de dsRNA juntas contienen una dosis suficiente.

Los datos se pueden obtener de ensayos de cultivo celular y estudios animales para formular una gama de dosificación adecuada para seres humanos. La dosificación de composiciones de la invención se extiende dentro de una gama de concentraciones circulantes que incluyen el ED50 (como determinado por métodos conocidos) con poca o ninguna toxicidad. La dosificación puede variar dentro de esta gama dependiendo de la forma de dosificación empleada y la forma de administración utilizada. Para un compuesto usado en el método de la invención, la dosis terapéuticamente efectiva se puede estimar inicialmente de ensayos de cultivos celulares. Una dosis se puede formular en modelos animales para conseguir una gama de concentración en el plasma circulante del compuesto que incluye IC50 (es decir, la concentración del compuesto de prueba que consigue una inhibición semi-máxima de los síntomas) como se determina en el cultivo celular. Tal información puede utilizarse para determinar con más precisión dosis útiles en seres humanos. Los niveles de dsRNA en el plasma se pueden medir por métodos estándar, por ejemplo, por cromatografía líquida de alto rendimiento.

Las composiciones farmacéuticas se pueden incluir en un equipo, contenedor, paquete, o dispensador junto con instrucciones para la administración.

dsRNAs para uso en tratamiento

La presente invención proporciona dsRNAs de la invención para uso en ambos métodos profilácticos y terapéuticos de tratar un sujeto en riesgo de (o susceptible de) una enfermedad o trastorno provocado, completamente o en parte, por p-catenina (por ejemplo, desregulación y/o elevación de transcrito de p-catenina y/o niveles de proteína de pcatenina), o tratables por medio de focalización selectiva de p-catenina.

"Tratam iento", o "tratar" como se utiliza en este caso, se define com o la aplicación o adm inistración de un agente terapéutico (por ejemplo, un agente de DsiRNA o vecto r o transgen que lo codifica) a un paciente, o aplicación o adm in istración de un agente terapéutico a un te jido o línea celu lar a islado de un paciente, que tiene la enferm edad o trastorno, un síntom a de enferm edad o trastorno o una predisposición hacia una enferm edad o trastorno, con el propósito de curar, sanar, aliviar, calmar, alterar, rem ediar, m ejorar, correg ir o a fecta r la enferm edad o trastorno, los síntom as de la enferm edad o trastorno, o la predisposición hacia la enfermedad.

En un aspecto, la invención proporciona dsR NA de la invención para uso en prevenir en un sujeto, una enferm edad o trastorno como se ha descrito anteriorm ente (incluyendo, por ejemplo, prevención del inicio de los eventos de transform ación en un sujeto por m edio de la inhib ición de la expresión de p-catenina), por la adm in istración al sujeto de un agente terapéu tico (por ejem plo, un agente de DsiRNA o vecto r o transgen que lo codifica). Sujetos en riesgo de la enferm edad se pueden identificar por, por ejemplo, un o una com binación de ensayos de diagnóstico o de pronóstico com o se describen en este caso. La adm inistración de un agente profiláctico puede ocurrir antes de la detección de, por ejemplo, cáncer en un sujeto, o la m anifestación de síntom as característicos de la enferm edad o trastorno, de m anera que la enferm edad o trastorno es evitado o, alternativam ente, retardado en su progresión. Otro aspecto de la invención se refiere a dsRNAs de la invención para uso en m étodos para tra tar sujetos terapéuticam ente, es decir, a lte rar la aparición de síntom as de la enferm edad o trastorno. Estos m étodos se pueden rea lizar in vitro (por ejem plo, cultivando la célula con el agente de DsiRNA) o, alternativam ente, in vivo (por ejemplo, por la adm in istración del agente de DsiRNA a un sujeto).

Con respecto a am bos m étodos profilácticos y terapéuticos de tratam iento, ta les tratam ientos pueden ser en concreto confeccionados o modificados, basándose en el conocim iento obtenido desde el cam po de farm acogenóm ica. "Farm acogenóm ica", como se utiliza en este caso, se refiere a la aplicación de tecnologías genóm icas tal como secuenciación de genes, genética estadística, y análisis de expresión génica para fárm acos en el desarro llo clínico y en el mercado. Más específicam ente, el térm ino se refiere al estudio de cómo uno de los genes del paciente determ ina su respuesta a un fárm aco (por ejemplo, un "fenotipo de respuesta al fárm aco" del paciente, o "genotipo de respuesta al fármaco"). Así, otro aspecto de la divulgación proporciona m étodos para la confección de un tratam iento terapéutico o profiláctico del individuo con las m oléculas de RNA de p-catenina objetivo de la presente invención o m oduladores de RNA de p-catenina objetivo según este genotipo de respuesta al fárm aco del individuo. La farm acogenóm ica perm ite a un clínico o m édico d irig ir tra tam ientos profilácticos o terapéuticos a pacientes que se beneficiarán más del tra tam iento y para evita r el tratam iento de pacientes que experim enten efectos secundarios tóxicos re lacionados con el fármaco.

A gentes terapéuticos en un m odelo animal seleccionado. Por ejemplo, un agente de DsiRNA (o vecto r de expresión o transgen que lo codifica) como se describe en este caso se puede usar en un m odelo animal para determ inar la eficacia, toxicidad, o efectos secundarios de tratam iento con dicho agente. A lternativam ente, un agente (por ejemplo, un agente terapéutico) se puede usar en un m odelo animal para determ inar el m ecanism o de acción de tal agente. M odelos útiles para evaluar la reducción de niveles y expresión de m RNA de p-catenina

Cultivo celular

Los agentes de DsiRNA de la invención se pueden eva luar para actividad de clivaje in vivo, por ejemplo, utilizando el procedim iento siguiente. Las secuencias de nucleótidos en el cDNA de p-catenina previstas por los agentes de DsiRNA de la invención se m uestran en las secuencias de p-catenina anteriores.

Los reactivos de DsiRNA de la invención se pueden eva luar en el cultivo celu lar usando células HeLa u otras células m am íferas para determ inar la extensión de RNA de p-catenina e inhib ición de proteína de p- catenina. Reactivos de DsiRNA (por ejemplo, ve r figura 1, y estructuras anteriorm ente nom bradas) se seleccionan contra el objetivo de pcatenina como se describe en este caso. La inhibición de RNA de p-catenina es m edida después de la entrega de estos reactivos por un agente de transfección adecuado a, por ejemplo, células HeLa cultivadas u otras células m am íferas transform adas o no transform adas en el cultivo. Cantidades relativas de RNA de p-catenina objetivo se m iden contra actina u otro contro l apropiado utilizando supervisión de PCR en tiem po real de am plificación (por ejemplo, ABI 7700 TAQ M AN ®). Una com paración se hace a una m ezcla de secuencias o ligonucleótidas hecha para objetivos no relacionados o a un control de DsiRNA aleatorizado con la m isma longitud total y química, pero sustituido de form a aleatoria en cada posición, o sencillam ente para contro les tratados con el vehículo apropiado o no tratados. Reactivos dirigentes prim arios y secundarios se eligen para el objetivo y optim ización realizados. Después de que una concentración de agente de transfección óptim a es elegida, un transcurso de tiem po de RNA de inhibición se realiza con la m olécula de DsiRNA dirigente.

TAQMAN® (monitoreo de PCR en tiempo real de amplificación) y cuantificación de mRNA por Lightcycler RNA total se prepara a partir de células después de la adm inistración de DsiRNA, por ejemplo, usando un kit de purificación 4-PCR Am bion Rnaqueous para extracciones a gran escala, o Promega SV96 para ensayos de 96 pocillos. Para análisis de Taqm an, sondas m arcadas dobles son sintetizadas con, por ejemplo, los tin tes indicadores FAM o VIC enlazados de manera covalente en el extrem o 5' y el tin te am ortiguador TAM ARA conjugado al extrem o 3'. Am plificaciones PCR son realizadas en, por ejemplo, un detector de secuencias ABI PRISM 7700 utilizando reacciones de 50 uL consistentes en 10 uL de RNA total, 100 nM de cebador sentido, 100 mM de cebador antisentido, 100 nM de sonda, 1xTaqMan tampón de reacción por PCR (PE-Applied Bio systems), 5.5 mM MgCl2,100 uM cada dATP, dCTP, dGTP y dTTP, 0.2U (Promega) de inhibidor de ribonucleasa, 0.025u AmpliTaq Gold (PE-Applied Biosystems) y 0.2U M-MLV de transcriptasa inversa (Promega). Las condiciones de prueba de ciclo térmico pueden consistir en 30 minutos a 48°C, 10 minutos a 95°C, seguidos de 40 ciclos de 15 segundos a 95°C y 1 minuto a 60°C. Cuantificación del nivel de mRNA de p-catenina objetivo se determina con respecto a estándares generados de RNA celular total diluido en serie (300, 100, 30,10 ng/rxn) y normalización para, por ejemplo, 36B4 mRNA en reacciones TaqMan de tubo paralelo o igual.

Transferencia Western

Extractos de proteína celular se pueden preparar utilizando una técnica de micropreparación estándar (por ejemplo usando tampón RIPA). Extractos de proteína celular son ejecutados en 4-12% gel de poliacrilamida de tris-glicina y transferidos a las membranas. La unión inespecífica se puede bloquear por incubación, por ejemplo, con 5% de leche desnatada durante 1 hora seguida de anticuerpo primario durante 16 horas a 4°C. Después de los lavados, el anticuerpo secundario es aplicado, por ejemplo (dilución 1:10,000) durante 1 hora a temperatura ambiente y la señal detectada en un sistema de formación de imágenes VersaDoc

En diferentes sistemas de cultivo celular, lípidos catiónicos han sido mostrados por mejorar la biodisponibilidad de oligonucleótidos para células en el cultivo (Bennet, et al., 1992, Mol. Pharmacology, 41,1023-1033). En una forma de realización, las moléculas de DsiRNA de la invención forman un complejo con lípidos catiónicos para experimentos de cultivo celular. DsiRNA y mezclas de lípidos catiónicos se preparan en OptimMEM sin suero (InVitrogen) inmediatamente antes de la adición a las células. OPTIMEM se calienta a temperatura ambiente (aproximadamente 20-25°C) y el lípido catiónico se añade a la concentración deseada final. Moléculas de DsiRNA se agregan a OPTIMEM a la concentración deseada y la solución se añade al DsiRNA diluido y se incuba durante 15 minutos a temperatura ambiente. En los experimentos de respuesta a la dosis, el complejo de RNA es diluido en serie en OPTIMEM antes de la adición del lípido catiónico.

Modelos animales

La evaluación de la eficacia de agentes de DsiRNA anti-p-catenina en modelos animales es realizada de la siguiente manera. Modelos animales de cáncer y/o enfermedades proliferativas, condiciones, o trastornos como se conocen en la técnica se pueden usar para la evaluación de la eficacia, potencia, toxicidad, etc. de DsiRNAs anti-p-catenina. Modelos animales adecuados de enfermedad proliferativa incluyen, por ejemplo, roedores transgénicos (por ejemplo, ratones, ratas) que llevan una ganancia de función de protoncogenes (por ejemplo, Myc, Src) y/o una pérdida de función de proteínas supresoras de tumores (por ejemplo, p53, Rb) o roedores que han sido expuestos a radiación o mutágenos químicos que inducen cambios en el DNA que facilitan la transformación neoplásica. Muchos de estos modelos animales están disponibles comercialmente, por ejemplo, de The Jackson Laboratory, Bar Harbor, ME, USA. Estos modelos animales se pueden utilizar como unas células o tejido fuente para ensayos de las composiciones de la invención. Tales modelos también pueden usarse o adaptarse para uso para la evaluación preclínica de la eficacia de composiciones de DsiRNA de la invención para modular la expresión génica de p-catenina hacia el uso terapéutico.

Como en los modelos de cultivo celular, los xenotransplantes de tumor de ratón más pertinentes de p- catenina son aquellos derivados de células cancerosas que expresan proteínas de p-catenina, tales como las células de cáncer de colon SW480 o HCT116. Modelos de xenoinjerto de cáncer de colon pertinentes para el estudio del efecto antitumoral de la modulación de p-catenina se han descrito por varios grupos. Un modelo animal de xenoinjerto útil según la invención es descrito en Verma et al. 2003, Clinical Cancer Research 9: 1291-1300. El uso de estos modelos ha demostrado que la inhibición de la expresión de p-catenina por agentes anti-p-catenina causa la inhibición del crecimiento tumoral en animales.

Tales modelos se pueden usar en la evaluación de la eficacia de moléculas de DsiRNA de la invención para inhibir niveles de p-catenina, expresión, formación de tumor/cancer, crecimiento, extensión, desarrollo de otros fenotipos asociados con la p-catenina, enfermedades o trastornos, etc. Estos modelos y otros pueden ser usados de forma similar para evaluar la seguridad/toxicidad y eficacia de moléculas de DsiRNA de la invención en un ajuste preclínico.

Ejemplos de sistemas de modelos animales útiles para la evaluación de los DsiRNA dirigidos a p- catenina de la invención incluyen ratones tipo salvaje, y ratones de modelo de tumor de xenoinjerto SW480 o HCT116 ortotópico o subcutáneo. En un experimento in vivo ejemplar, DsiRNAs de la invención son inyectados en la vena de cola en tales modelos de ratón a dosis que varían de 1 a 10 mg/kg o, alternativamente, dosis repetidas se administran a niveles de IC50 monodosis, y órganos (por ejemplo, próstata, hígado, riñón, pulmón, páncreas, colon, piel, bazo, médula ósea, ganglios linfáticos, relleno de grasa mamaria, etc.) son recogidas 24 horas después de la administración de la dosis final. Tales órganos son luego evaluados para niveles de p- catenina de ratón y/o humana, dependiendo del modelo usado. La duración de acción puede también ser examinada a, por ejemplo, 1, 4, 7, 14, 21 o más días después de la dministración de DsiRNA final.

La práctica de la presente invención emplea, a menos que se indique lo contrario, técnicas convencionales de química, biología molecular, microbiología, DNA recombinante, genética, inmunología, biología celular, cultivo celular y biología transgénica, que están en la habilidad de la ténica. Véase, por ejemplo, Maniatis et al., 1982, M olecular C loning (Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y.); Sam brook et al., 1989, M olecular Cloning, 2a Ed. (Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y.); Sam brook and Russell, 2001, M olecular Cloning, 3a Ed. (Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y.); Ausubel et al., 1992), Current Protocols in M olecular B iology (John W iley & Sons, including periodic updates); Glover, 1985, DNA Cloning (IRL Press, Oxford); Anand, 1992; Guthrie and Fink, 1991; Harlow and Lane, 1988, Antibodies, (Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y.); Jakoby and Pastan, 1979; Nucleic Acid Hybridization (B. D. Hames & S. J. H iggins eds. 1984); Transcription And Translation (B. D. Ham es & S. J. H iggins eds. 1984); Culture O f Anim al Cells (R. I. Freshney, A lan R. Liss, Inc., 1987); Im m obilized Cells And Enzym es (IRL Press, 1986); B. Perbal, A Practical Guide To M olecular C loning (1984); the treatise, M ethods In Enzym ology (Academ ic Press, Inc., N.Y.); Gene T ransfer Vectors For M am m alian Cells (J. H. M iller y M. P. Calos eds., 1987, Cold Spring Harbor Laboratory); M ethods In Enzymology, Vols. 154 and 155 (Wu et al. eds.), Im m unochem ical M ethods In Cell And M olecular B iology (M ayer and W alker, eds., Academ ic Press, London, 1987); Handbook O f Experim ental Immunology, Volum es I-IV (D. M. W eir y C. C. Blackwell, eds., 1986); Riott, Essential Immunology, 6th Edition, B lackwell Scientific Publications, Oxford, 1988; Hogan et al., M anipulating the Mouse Embryo, (Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y., 1986); W esterfie ld, M., The zebrafish book. A guide for the laboratory use o f zebrafish (Danio rerio), (4th Ed., Univ. o f O regon Press, Eugene, 2000).

A menos que se defina de otro modo, todos los térm inos técn icos y científicos usados aquí tienen el m ismo sentido com o lo entiende com únm ente un experto en la m ateria a la que esta invención pertenece. Aunque m étodos y m ateriales sim ilares o equivalentes a aquellos descritos aquí se pueden usar en la práctica o prueba de la presente invención, m étodos adecuados y m ateriales son descritos abajo. En caso de conflicto, la presente descripción, incluyendo definiciones, predom inarán. Adem ás, los materiales, métodos, y ejem plos son ilustrativos solo y no destinados a ser lim itativos.

Ejem plos

La presente invención es descrita por referencia a los e jem plos siguientes, que se ofrecen a modo de ilustración y no se destinan a lim itar la invención de ninguna manera. Técnicas estándar bien conocidas en la técn ica o las técn icas específicam ente descritas abajo fueron utilizadas.

DsiRNA anti-p-catenina

A gentes de DsiRNA anti-p-catenina fueron proporcionados de la siguiente manera.

E jem plo 1: preparación y evaluación de o ligonucleótidos de RNA bicatenario

Síntesis y purificación de oligonucleótidos

Moléculas de DsiRNA según la invención se dirigen a sitios en las secuencias de p-catenina hum ana o secuencias de p-catenina de ratón (tales DsiRNAs son denom inados DsiRNA "com unes"). La secuencia de una cadena de cada m olécula de DsiRNA fue com plem entaria a las secuencias de sitio de p-catenina objetivo anteriorm ente descritas. Las m oléculas de DsiRNA fueron sintetizadas quím icam ente usando los m étodos descritos aquí. Generalm ente, constructos de DsiRNA fueron sintetizados usando m étodos de síntesis de oligonucleótidos de fase sólida com o se describe para si RNA 19-23m ero (ver por ejem plo Usman et al., Pat. de EEUU Nos. 5,804,683, 5,831,071, 5,998,203, 6,117,657, 6,353,098, 6,362,323, 6,437,117, 6,469,158; Scaringe et al., Pat. de EEUU Nos. 6,111,086; 6,008,400; 6,111,086).

Cadenas de RNA individuales fueron sintetizadas y purificadas por HPLC según m étodos estándares (Integrated DNA Technologies, Coralville, Iowa). Por ejemplo, oligonucleótidos de RNA fueron sintetizados usando quím ica de fosforam idita de fase sólida, desprotegidos y desalados en colum nas NAP-5 (Am ersham Pharm acia Biotech, Piscataway, N.J.) usando técn icas estándar (Dam ha and O lgivie, 1993, M ethods Mol Biol 20: 81-114; W inco tt et al., 1995, Nucleic Acids Res 23: 2677-84). Los oligóm eros fueron purificados usando crom atografía líquida de alto rendim iento de intercam bio de iones (IE-HPLC) en una colum na Am ersham Source 15Q (1.0 cm x 25 cm; Am ersham Pharm acia B iotech, Piscataway, N.J.) utilizando un gradiente lineal de etapas de 15 min. El gradiente varía de 90:10 tam pones A :B a 52:48 tam pones A:B, donde tam pón A es 100 mM Tris pH 8.5 y tam pón B es 100 mM Tris pH 8.5,1 M NaCl. Las muestras fueron m onitoreadas a 260 nm y picos correspondientes a las especies o ligonucleótidas en toda su longitud son recogidos, agrupados, desalados en colum nas NAP-5, y liofilizados.

La pureza de cada oligóm ero fue determ inada por e lectrofóresis cap ila r (CE) en un Beckm an PACE 5000 (Beckm an Coulter, Inc., Fullerton, Calif.). Los capilares CE tienen un diám etro interno de 100 pm y contiene ssDNA 100R Gel (Beckm an-Coulter). T íp icam ente, aproxim adam ente 0,6 nmol de oligonucleótido fue inyectado en un capilar, ejecutado en un cam po eléctrico de 444 V /cm y detectado por absorbancia UV a 260 nm. Tam pón de m igración de Tris-Borato-7 M -urea desnaturalizante fue com prado a Beckm an-Coulter. O ligorribonucleótidos fueron obtenidos que son al menos 90% puro com o evaluado por CE para el uso en experim entos descritos abajo. Identidad de com puesto fue verificada por espectrom etría de masas de tiem po de vuelo por desorción/ionización láser asistida por m atriz (M ALD I-TO F) en una Voyager DE.TM. B iospectom etry W ork Station (Applied B iosystems, Foster City, Calif.) según el protocolo recom endado del fabricante. M asas m oleculares relativas de todos los o ligóm eros fueron obtenidas, frecuentem ente dentro de 0,2% de masa m olecular prevista.

Preparación de dúplex

O ligóm eros de RNA m onocatenarios (ssRNA) fueron resuspendidos, por ejemplo, a una concentración 100 pM en el tam pón dúplex consistente en 100 mM de acetato de potasio, 30 mM, HEPES pH 7.5. Cadenas sentido y antisentido com plem entarias fueron m ezcladas en cantidades m olares iguales para producir una solución final de, por ejemplo, 50 pM de dúplex. M uestras fueron calentadas a 100°C para 5' en el tam pón de RNA (IDT) y se dejaron enfriar a tem peratura am biente antes de usar. Los oligóm eros de RNA bicatenario (dsRNA) fueron alm acenados a -20°C. Los oligóm eros de RNA m onocatenario fueron alm acenados liofilizados o en agua sin nucleasa a -80°C.

Nom enclatura

Por consistencia, la nom enclatura siguiente ha sido em pleada en la especificación instantánea. Los nom bres dados a los dúplex indican la longitud de los o ligóm eros y la presencia o ausencia de protuberancias. Un "25/27" es un dúplex asim étrico con una cadena sentido de 25 bases y una cadena antisentido de 27 bases con una protuberancia en 3' de 2 bases. Un "27/25" es un dúplex asim étrico con una cadena sentido de 27 bases y una cadena antisentido de 25 bases.

Cultivo celu lar y transfección de RNA

Células HeLa fueron obtenidas a partir de ATCC y m antenidas en DMEM (HyC lone) suplem entadas con 10% de suero bovino fetal (HyC lone) a 37°C bajo 5% CO2. 1-6 células Hepa fueron obtenidas de ATCC y m antenidas en DMEM (HyC lone) suplem entadas con 10% de suero bovino fetal (HyC lone) a 37°C bajo 5% CO2. Para transfecciones de RNA, las células fueron transfectadas con DsiRNAs como se indica a una concentración final de 1 nM o 0.1 nM usando Lipofectam ine™ RNAiM AX (Invitrogen) y según las instrucciones del fabricante. Brevemente, una parte alícuota de solución madre de cada DsiRNA fue mezclada con Opti-M EM I (Invitrogen) para alcanzar un volum en de 87.5uL; L ipofectam ine™ R N AiM AX fue dilu ido en el OPTIM EM a 87.5uL. La m ezcla resultante de 150pL fue añadida a 50uL bien en pocillos individuales trip licados de 96 pocillos e incubada durante 20 min a RT para perm itir que se form en com plejos de DsiRNA:Lipofectam ine™ RNAiMAX. M ientras tanto, las células HeLa fueron tripsin izadas y resuspendidas en el medio. Finalmente, 100uL de la suspensión celu lar fueron añadidas a cada pocillo (volum en final 150uL) y las placas fueron colocadas en la incubadora durante 24 horas.

Evaluación de inhibición de p-catenina

Knockdown de genes objetivos de p-catenina fue determ inado por qRT-PCR, con valores norm alizados para genes de m antenim iento HPRT y SFRS9, y para transfecciones con DsiRNAs de control.

A is lam iento y análisis de RNA

Los m edios fueron aspirados, y RNA tota l fue extraído utilizando el kit SV96 (Prom ega). Aproxim adam ente 100ng de RNA total fue retrotranscrito utilizando SuperscriptlI, O ligo dT, y hexám eros aleatorios según las instrucciones del fabricante. Típicam ente, un sexto del cDNA resultante fue analizado por qPCR usando cebadores y sondas específicas para tanto el gen de p-catenina y para los genes hum anos HPRT-1 y SFRS9. Un ABI 7700 fue usado para las reacciones de amplificación. Cada m uestra fue evaluada por trip licado. Los niveles de RNA de p-catenina relativos fueron norm alizados para niveles de RNA de HPRT1 y SFRS9 y com parados con niveles de RNA obtenidos en m uestras de control tratadas con DsiRNA de control.

E jem plo 2: Inhibición de DsiRNA de p-catenina - Selección primaria

M oléculas de DsiRNA dirigidas a p-catenina fueron diseñadas y sintetizadas com o se ha descrito anteriorm ente y eva luadas en células HeLa para inhibición. Para transfección, DsiRNAs hibridados fueron m ezclados con el reactivo de transfección (Lipofectam ine™ RNAiMAX, Invitrogen) en un volum en de 50 pl/pocillo e incubados durante 20 m inutos a tem peratura ambiente. Las 1-6 células HeLa (hum anas) o Hepa (de ratón) fueron tripsin izadas, resuspendidas en medios, y añadidas a pocillos (100uL por pocillo) para dar una concentración de DsiRNA final de 1 nM en un volum en de 150 pl. Cada m ezcla de transfección de D siRNA se añadió a 3 pocillos para trip lica r los tra tam ientos de DsiRNA. Células fueron incubadas a 37°C durante 24 horas en la presencia continua de la m ezcla de transfección de DsiRNA. A las 24 horas, el RNA fue preparado de cada pocillo de células tratadas. Los sobrenadantes con las m ezclas de transfección fueron primero quitados y descartados, luego las células fueron lisadas y el RNA preparado de cada pocillo. Los niveles de RNA de p- catenina objetivo después del tra tam iento fueron evaluados por qRT-PCR para el gen objetivo de p-catenina, con valores norm alizados a los obtenidos para controles. Datos trip licados fueron calculados según el prom edio y el % de error determ inado para cada tratam iento. Datos norm alizados fueron dispuestos en gráficos y la reducción de m RNA objetivo por DsiRNAs activos en com paración con controles fue determ inada.

DsiRNAs dirig idos a p-catenina de las tab las 2-4 arriba fueron exam inados para eficacia inhib idora de p-catenina. 488 DsiRNAs asim étricos (DsiRNAs evaluados poseían una estructura 25/27m era) fueron preparados y evaluados para eficacia inhibidora de p-catenina en 1-6 células HeLa hum anas y Hepa de ratón incubadas en presencia de tales DsiRNAs a una concentración de 1 nM. Secuencias y estructuras de los 488 DsiRNA asim étricos evaluados se m uestran arriba en las tab las 2-4, con residuos de nucleótidos subrayados indicando residuos m odificados de 2'-O -metil; residuos de ribonucleótidos se m uestran com o M AYÚSCULA, m ientras residuos desoxirribonucleótidos se m uestran com o minúscula.

El ensayo de estos 488 DsiRNAs dirig idos a p-catenina en 1-6 células HeLa hum anas y Hepa de ratón a 1 nM reveló las s iguientes eficacias inhib idoras de p-catenina, presentadas en las tab las 14-17. Los niveles de p-catenina fueron determ inados utilizando ensayos qPCR posicionados en ubicaciones en el transcrito de p-catenina (para experim entos de célula HeLa humana, ensayos qPCR apareados fueron realizados para la p- catenina humana 1297-1397 amplicon (Yakim a Yellow) y la p-catenina humana 3506-3659 am plicon (FAM); para experim entos de 1-6 células Hepa de ratón, ensayos qPCR apareados fueron realizados para la p- catenina de ratón 1232-1394 am plicon (FAM ) y p-catenina de ratón 2848-2930 am plicon (MAX); va lores presentados en tab las 14-17 a continuación son va lores calculados según el prom edio de estos ensayos qPCR apareados).

Tabla 14: eficacia inhib idora de p-catenina de DsiRNAs ensayados a 1 nM en células HeLa hum anas

Los datos m ostrados en la tab la 14 anterio r fueron presentados tam bién gráficam ente (véase figuras 2 y 3). Tabla 15: 100 DsiRNA digiridos a p-catenina (O rdenados por rango de inhibición)

Tabla 16: eficacia inhib idora de p-catenina de DsiRNA a 1 nM en 1-6 células Hepa de ratón

Los datos m ostrados en la tab la 16 anterio r fueron presentados tam bién gráficam ente (véase figuras 4 y 5). Tabla 17: 100 DsiRNAs dirig idos a p-catenina de ratón (ordenados por rango de inhibición)

Com o se m uestra en la tabla 14 anterior, 348 de 440 DsiRNAs asim étricos exam inados en células HeLa humanas m ostraron una reducción superior al 70% de niveles de p-catenina humana en células HeLa a 1 nM. De estos 348 DsiRNAs, 317 m ostraron una reducción del 80% o superior de niveles de p-catenina hum ana en células HeLa a 1 nM, y 229 m ostraron una reducción del 90% o superior de niveles de p-catenina humana en células HeLa a 1 nM. Un núm ero de estos DsiRNAs solo focalizaron p-catenina humana.

Com o se m uestra en la tab la 16 anterior, 295 de 416 DsiRNAs asim étricos exam inados en 1-6 células Hepa de ratón m ostraron más del 70% de reducción de niveles de p-catenina de ratón en 1-6 células Hepa a 1 nM. De estos 295 DsiRNAs, 225 m ostraron una reducción del 80% o superior de niveles de p-catenina de ratón en 1-6 células Hepa a 1 nM, y 68 m ostraron una reducción del 90% o superior de niveles de p-catenina de ratón en 1-6 células Hepa a 1 nM. Un núm ero de estos DsiRNAs solo focalizaron p-catenina de ratón.

E jem plo 3: DsiRNAs que focalizan p-catenina, redujeron eficazm ente los niveles de RNA de p-catenina en células tum ora les e inhibieron el crecim iento de células tum ora les

C u ltivo ce lu la r, tra n s fe cc ió n y an á lis is de R N A

Células HCT116 fueron m antenidas en medio de M cCoy 5a con 10% de suero bovino Fetal (FBS); células HepG2 fueron m antenidas en MEM con 10% FBS (ambos medios contenían penicilina y estreptom icina). Para la transfección, las células fueron sem bradas en placas de 24 pocillos a 40,000 células por pocillo la víspera de la transfección, en un medio sin antibiótico. Para transfectar, DsiRNAs form aron un com plejo con el reactivo de transfección lípidica RNAiMAX, en un m edioOPTIM EM y luego se añadieron a las células en el medio para producir las concentraciones de DsiRNA finales indicadas. Controles incluían células no transfectadas, células M ock tratadas con RNAiM AX sin DsiRNA, y Control DsiRNA #114 (con secuencia no específica). Después de seis horas de exposición, el medio de cultivo celu lar fue quitado, las células fueron lavadas, y medio fresco fue añadido.

Para análisis de expresión de RNA, RNA fue aislado un día después de la transfección, utilizando el kit de aislam iento de RNA Prom ega SV96. RNA fue transcrito a la inversa, y luego PCR cuantitativa Taqm an fue realizada en un BioRad CFX96, en multiplex usando conjuntos de cebador y sonda específicos para CTNNB1/B-caten ina y el gen constitutivo HPRT1 para norm alización.

El crecim iento celu lar fue ensayado tres días después de la transfección, utilizando el reactivo Prom ega Cell T iter (CTB). Brevemente, el medio de cultivo fue sustitu ido con medio fresco que contenía reactivo CTB; después de una hora, la fluorescencia en la longitud de onda apropiada fue m edida en un lector de placas. Valores de números de células fueron graficados con respecto a tratam ientos Mock.

Para exam inar si p-catenina humana dirigida a DsiRNAs identificados como eficaces para reducir los niveles de transcrito de p-catenina en células HeLa fueron inhib idores eficaces tam bién de p-catenina en las células de cáncer de colon, cuatro DsiRNAs (pc-1569; pc-1683; pc-2612 y pc-3393) fueron transfectados en la línea celular de carcinoma de colon HCT116. Como se m uestra en la figura 6; pc-1569; pc-1683; pc-2612 y pc- 3393 DsiRNAs redujeron espectacu larm ente (>80% ) los niveles de transcrito de p-catenina hum ana en las células HC T116 de la línea celu lar de carcinom a de colon a concentraciones de 3 nM y 10 nM en el am biente de estas células.

Los efectos de p-catenina dirigida a DsiRNAs pc-1569; pc-1683; pc-2612 y pc-3393 fueron tam bién exam inados en la línea celu lar de hepatocarcinom a HepG2, con el efecto de evaluar el tratam iento de DsiRNA en el crecim iento de la línea celu lar de hepatocarcinom a. Como se muestra en la figura 7, después de tres días de incubación a una concentración 3 nM en el am biente de células HepG2, los cuatro DsiRNAs dirigidos a p- catenina ensayados mostraron una reducción significativa en el número de células tum ora les (con respecto a células tratadas con m ock y células tra tadas con DsiRNA, aproxim adam ente 30% a 60% o inhibición de crecim iento ce lu lar superior fue observado en el día 3 post-transfección). En particular, el DsiRNA pc-1569 dirigido a p-catenina mostró aproxim adam ente 70% de reducción en los núm eros de células tum ora les, que dem uestra la eficacia destacable de este DsiRNA dirigido a pcatenina sobre un fenotipo de im portancia terapéutica.

E jem plo 4: inhibición de DsiRNA de p-catenina - exam en secundario

96 DsiRNAs asim étricos del experim ento anteriorm ente m encionado se exam inan en un ensayo secundario ("fase 2"). Específicam ente, 96 DsiRNAs asim étricos (por ejemplo, pc-284; pc-288; pc-639; pc-830; pc-893; pc-894; pc-895; pc-900; pc-1306; pc-1310; pc-1314; pc-1541; pc-1545; pc-1566; pc-1567; pc-1568; pc-1569; pc-1652; pc-1662; pc-1667; pc-1681; pc-1682; pc-1683; pc-1820; pc-2097; pc-2144; pc-2151; pc- 2277; pc-2350; pc-2442; pc-2445; pc-2517; pc-2521; pc-2525; pc-2611; pc-2612; pc-2620; pc-3111; pc-3195; pc-3389; pc-3393; pc-3399; pc-3500; pc-3534; pc-3589; pc-3591; pc-3653; pc-3659; pc-3708; pc-3712; p c - ; pc-244; pc-253; pc-259; pc-264; pc-496; pc-516; pc-540; pc-582; pc-686; pc-692; pc-697; pc-707; pc-753; pc-870; pc-889; pc-1060; pc-1070; pc-1154; pc-1180; pc-1412; pc-1418; pc-1579; pc-1620; pc-1816; pc-2282; pc-3203; pc-3333; pc-3354; pc-3426; pc-3431; pc-3605; pc-3615; pc-3674; pc-3686; pc-3691; pc-m1354; pc- m1515; pc-m 1763; pc-m 2568; pc-m2806; pc-m3092; pc-m 3207; pc-m 3444; pc-m 3449 y pcm 3533) fueron evaluados para inhibición de p-catenina humana a 1 nM, 0.3 nM y 0.1 nM en el am biente de células HeLa humanas. Estos 96 DsiRNAs asim étricos son tam bién evaluados para inhibición de p-catenina de ratón a 1 nM, .3 nM y 0.1 nM en el am biente de 1-6 células Hepa de ratón. Com o se m uestra en las figuras 8-11, un número destacable de DsiRNAs asim étricos m ostraron eficacias inhibidoras de p-catenina humana reproductivam ente fuertes a concentraciones sub-nanom olares cuando se ensayaron en el ambiente de células HeLa. Adem ás, com o se muestra en las figuras 12-15, un número de estos DsiRNAs asim étricos tam bién m ostraron eficacias inhibidoras fuertes de HIF-1p de ratón a 1 nM, 300 pM y 100 pM cuando se ensayaron en el am biente de 1-6 células Hepa de ratón. (M ientras tanto, am bos DsiRNAs asim étricos inhibidores específicos de p-catenina humana y específicos de p-catenina de ratón fueron tam bién identificados.)

M ientras va lores IC50 no fueron calculados form alm ente durante la selección secundaria, está claro de las figuras 8­ 11 que valores IC50 sub-nanom olares (y, de hecho, sub-100 pM) fueron observados para la gran mayoría de DsiRNAs. Así, se dem ostró que DsiRNAs dirig idos a p-catenina fueron inhibidores notablem ente potentes y e ficaces de expresión de p-catenina.

E jem plo 5: form as m odificadas de DsiRNA dirig idos a p-catenina reducen los niveles de p-catenina in v itro

32 DsiRNAs dirig idos a p-catenina (pc-1545; pc-1683; pc-2097; pc-2277; pc-2612; pc-3111; pc-3195; pc-3389; pc 3393; pc-3399; pc-3534; pc-3653; pc-3659; pc-3708; pc-3712; pc-253; pc-259; pc-686; pc-692; pc-697; pc-870; pc-889; pc-1154; pc-1180; pc-1412; pc-2282; pc-3203; pc-3431; pc-m1763; pc-m2806; pc- m3207 y pc-m 3533) fueron preparados con m odelos de modificación de 2'-O -m etil com o se muestra en la esquem ática de la figura 16. Para cada una de las 32 secuencias de DsiRNA, DsiRNAs que poseían cada uno de los seis m odelos de modificación de la cadena antisentido (guía) fueron ensayados para inhibición de p- catenina en células HeLa hum anas a 0.1 nM (en ensayos paralelos) y concentraciones 1.0 nM en el am biente de las células HeLa. Los resultados de estos experim entos se presentan como histogram as en las Figuras 17 a 24. En general, las 32 secuencias de DsiRNA m ostraron una tendencia hacia la eficacia algo reducida de inhibición de p-catenina al aum entar la extensión de la m odificación de 2'-O -m etil de la cadena de guía. Sin embargo, para casi todas las secuencias de DsiRNA examinadas, un m odelo de modificación podría ser identificado que permitía al DsiRNA retener eficacia inhibidora de p-catenina significativa in vitro. Fue notable tam bién que m uchos DsiRNAs (por ejemplo, pc-1545; pc-1683; pc-3195; pc-3389; pc-3393; pc-3399; pc-3534; pc-3659; pc-3712; pc-253 y pc-3203) presentaron eficacia inhibidora fuerte de p-catenina incluso en los estados más altam ente m odificados exam inados. Estos datos confirm an que es posible identificar DsiRNAs inhibidores de p-catenina muy eficaces que son firm em ente to lerantes a la modificación, de manera que niveles de m odificación suficientes para estab ilizar ta les DsiRNAs y/o reducir la inm unogenicidad de ta les DsiRNAs cuando se adm inistran terapéuticam ente a un sujeto in v ivo se pueden aplicar a estos DsiRNAs.

Tabla 18: Seleccionar DsiRNA dirig idos a p-catenina

Entre los DsiRNAs de tabla 18 que fueron evaluados en los ensayos de DsiRNA m odificados descritos anteriorm ente, pc-1545; pc-3203 y pc-3399 dem ostraron ser secuencias de DsiRNA firm em ente eficaces aún cuando se m odificaron (y pc-1545 y pc-3399 fueron observados para ser inhibidores altam ente eficaces de p- catenina bajo todas las condiciones de m odificación exam inada(s).

E jem plo 6: DsiRNAs dirig idos a p-catenina redujeron los niveles de Axin-2 in v itro

El im pacto de DsiRNAs dirigidos a p-catenina sobre Axin-2, un objetivo corriente abajo conocido por p- catenina fue exam inado en ambas líneas celulares HCT116 (carcinom a de colon) y HepG2 (carcinom a hepatocelular). Como se muestra en la figura 26; pcat-h1569; pcat-h1683; pcat-h2612 y pcat-h3393 fueron todos inhibidores fuertes de Axin-2, con aproxim adam ente 80% -90% de knockdown observado para cada uno de estos DsiRNAs en ambas líneas celulares. Células fueron ensayadas dos días post-transfección a las concentraciones indicadas (3 nM y 10 nM) con D siRNA designados. Así, el efecto de knockdown de p-catenina fue tam bién observado en los niveles de m RNA del objetivo corriente abajo de p-catenina, Axin-2.

E jem plo 7: DsiRNAs dirig idos a p-catenina inhibieron el crecim iento de células tum ora les en las líneas celulares de carcinom a colorecta l y hepatocelu lar

Com o se ha descrito anteriorm ente, La F igura 7 m uestra el im pacto inhib idor del crecim iento de DsiRNAs dirig idos a p-catenina sobre células de carcinoma hepatocelular HepG2. Para identificar si tales efectos inhibidores de crecim iento celu lar podrían tam bién ser observados en otras líneas celulares cancerosas, el impacto de DsiRNAs dirigidos a pcatenina con el crecim iento de am bas líneas celulares HCT116 (carcinom a colorecta l) y HuH7 (carcinom a hepatocelular) fue exam inado tam bién. Com o se m uestra en la figura 26, transfección de células HCT116 de línea celular de cáncer colorectal humano con ciertos DsiRNAs dirigidos a p-catenina humana pc-1683; pc-2612 y pc-3393) inhibió el crecim iento de tales células cinco días post- transfección, en com paración con células adm in istradas un DsiRNA de control. La inhibición del crecim iento celu lar fue ensayada utilizando un ensayo de viabilidad celu lar de CellT iter-B lue® (Prom ega) a los cinco días post-transfección.

Inhibición más fuerte del crecim iento de línea celular de cáncer fue observada después de la adm inistración de DsiRNA pc-3393 a las células HuH7 de la línea ce lu lar de carcinom a hepatocelu lar hum ano (figura 27). A los cinco días posttransfección, aproxim adam ente 40% de inhibición del crecim iento celu lar de HuH7 fue observado, en com paración con células a las que se adm inistró un DsiRNA de control. La inhibición del crecim iento celular fue ensayada utilizando un Ensayo de Viabilidad CellT iter-B lue® (Prom ega) a los cinco días post-transfección. Así, el efecto inhib idor del crecim iento de línea celular cancerosa de DsiRNAs dirigidos a p-catenina fue observado por ser generalizable a través de al m enos tres líneas celulares diferentes (y fue sorprendentem ente firm e en las dos líneas celulares distintas de carcinom a hepatocelu lar exam inadas, HepG2 y HuH7).

Com o se m uestra en la figura 28, transfección de células HuH7 de línea celu lar de carcinom a hepatocelu lar hum ano con un DsiRNA dirigido a p-catenina hum ana (en concreto, un pc-3393 25/27m ero que posee una cadena antisentido (guía) m odificada "M 11" consistente en m odificaciones de 2 '-O -m etil en las s iguientes posiciones em pezando desde el 5 '-térm ino (posición 1) de la cadena antisentido: 1, 2, 3, 4, 11, 13, 25 y 27) produjo knockdown de los niveles de m RNA de p-catenina de aproximadam ente 80% a dos días post-transfección, cuando se adm inistraron con un DsiRNA de control, en com paración con células a las que se adm inistró solo el DsiRNA de control. Así, DsiRNAs dirigidos a pcatenina fueron inhibidores potentes de ambos niveles de expresión de p-catenina y de crecim iento celu lar en las líneas celulares HepG2 y HuH7de carcinom a hepatocelular.

La expresión de p-catenina en líneas celulares HeLa, HepG2 y HCT116 de carcinom a humano fue confirm ada in vitro, con distribución subcelu lar de proteína de p-catenina expresada tam bién exam inada. Niveles nucleares y c itop lasm áticos de p-catenina fueron identificados para cada línea ce lu lar vía W estern blot (figura 29), con niveles de p-actina ensayados como un control interno. Extractos celulares fueron obtenidos de placas de 6 pocillos confluyentes, utilizando un kit NE-PER Nuclear and Cytoplasm ic Extraction Reagents (Therm o F isher Scientific Inc). 75 Ug de proteína fueron cargados de cada línea celular. Líneas celulares HeLa (cáncer cervical), HepG2 (carcinom a de hígado hepatocelu lar) y HCT116 (carcinom a colorecta l) cada una expresó la proteína de p-catenina a niveles fuertes, con la proteína p-catenina principalm ente encontrada en el citoplasm a de cada tipo celu lar (aunque fracciones nucleares significativas fueron tam bién observadas para cada tipo de célula). En particular, una form a m utante de truncam iento conocida por la proteína p-catenina fue observada en células HepG2.

E jem plo 8: DsiRNAs dirigidos a p-catenina redujeron m RNA de p-catenina y niveles de proteína in v ivo

El im pacto de DsiRNAs dirig idos a p-catenina sobre niveles de expresión de p-catenina fue exam inado in vivo. Específicam ente, DsiRNAs dirig idos a p-catenina humana pc-1683; pc-1820 y pc-3393 (previam ente indicada com o tam bién siendo inhibidores activos de p-catenina de ratón) fueron dem ostrados por ser inhibidores notablem ente eficaces de expresión de p-catenina de ratón in vivo en el hígado de ratón normal, inhibiendo am bos niveles de m RNA de p-catenina (figura 30, panel superior) y proteína (figura 30, panel inferior) significativam ente (por ejemplo, para estos DsiRNAs, aproxim adam ente 70-90% de knockdown fue observado) cuando se adm in istraron com o una dosis individual por vía intravenosa a ratones normales (n=5 ratones por grupo) a 10 mg/kg y form ulados en Invivofectam ine® 2.0 (Invitrogen™ , Carlsbad, CA). En tales experimentos, tejido de hígado fue recogido a las 72 horas post-adm inistración. Todos los DsiRNAs dirigidos a p-catenina poseían cadenas antisentido (guía) m odificadas "M11". De form a notable, pc-1563 tam bién mostró inhibición fuerte de los niveles de m RNA de p-catenina in vivo; sin embargo, niveles de p-proteína correspondientes no fueron evaluados para este DsiRNA. M ientras tanto, pc-2612 fue tam bién observado para inhib ir los niveles de m RNA de p-catenina, aunque no a la extensión observada para pc-1563; pc-1683; pc-1820 y pc-3393, o a la extensión observada para ciertas form as m odificadas de pc-2612 en experim entos adicionales descritos abajo.

Los resultados in v ivo anteriores fueron confirm ados y am pliados bajo condiciones que difieren en experim entos posteriores que tam bién em plearon form as m odificadas de ciertos DsiRNAs. Como se muestra en la figura 31, DsiRNAs dirig idos a p-catenina dem ostraron ser inhib idores activos in v ivo tan to de p-catenina com o de Axin-2 en el hígado de ratón normal, inhibiendo am bos niveles de m RNA de p-catenina (panel superior) y m RNA de Axin-2 (panel inferior) s ign ificativam ente (por ejemplo, en m uchos casos, aproxim adam ente 70-90% de knockdown fue observado) cuando se adm inistró com o una dosis individual por vía intravenosa a ratones norm ales (n=5 ratones por grupo) a 10 mg/kg y form ulados en Invivofectam ine® 2.0 (Invitrogen™ , Carlsbad, CA). Para este tipo de experim entos, te jido de hígado fue recogido a las 72 horas post- adm inistración. En estos experimentos, DsiRNAs pc-3393 y pc-2612 poseían m odelos de m odificación variab les com o se indica en la figura 31, con, por ejemplo, un m odelo "M O /M 11" que corresponde con un DsiRNA 25/27m ero que poseía una cadena sentido (pasajero) no m odificada y una cadena antisentido (guía) m odificada ten iendo el m odelo "M 11" de 2'-O -m etilación. (M ientras tanto, el m odelo de m odificación "M 14" de la cadena sentido em pleado para pc-3393-M 14/M 12 corresponde a la modificación de la cadena sentido en las posiciones siguientes, em pezando desde el térm ino 5' (posición 1) de la cadena sentido: 2, 4, 6, 8, 12, 14, 16 y 18. Los tres DsiRNAs ensayados (pc-2612-M 0/M 11 y form as m odificadas diferencialm ente paralelas de pc- 3393) m ostraron una inhibición de más del 80% de niveles de p-catenina in v ivo en el hígado de ratón normal, y al m enos 60% de knockdown de Axin-2.

Form as m odificadas de DsiRNAs pc-3393 y pc-2612 fueron tam bién observadas por ser inhibidores activos de pcatenina y la expresión de Axin-2 en un punto de tiem po de 48 horas in vivo en el hígado de ratón normal.

Específicam ente, com o se m uestra en la figura 32; pc-3393-M 0/M 11 (MS), pc-3393-M 0/M 11 (LS), pc- 3393-M 14/M 12 y pc-2612-M 0/M 11 DsiRNAs todos inhibieron firm em ente am bos niveles de m RNA de p- catenina (panel superior) y m RNA de Axin-2 (panel inferior) significativam ente (por ejemplo, en todos los casos, aproxim adam ente 70-90% de knockdown fue observado) cuando se adm inistra como una dosis individual por vía intravenosa a ratones norm ales (n=5 ratones por grupo) a 10 mg/kg y se form ula en Invivofectam ine® 2.0 (Invitrogen™ , Carlsbad, CA). En estos experim entos, tejido de hígado fue recogido a las 48 horas post- adm inistración. DsiRNA dirigidos a p-catenina poseían m odelos de m odificación variab les com o se indica en la figura 32 y com o se ha descrito anteriorm ente. DsiRNAs de control poseían modelos sim ilares de m odificación de cadenas sentido y antisentido.

Así, DsiRNAs de p-catenina fueron observados por ser inhibidores sorprendentem ente potentes y eficaces de expresión de p-catenina in vivo.

Ejem plo 9: Inhibición de p-catenina por DsiRNAs preferidos adicionales

Las m oléculas de DsiRNA restantes m ostradas en la tabla 9, que poseían secuencias de cadena antisentido y sentido com o se m uestra y dirigidas a secuencias de tipo salvaje de p-catenina (y secuencias variantes donde aplicable) se diseñan y sintetizan como se ha descrito anteriorm ente y se evalúan en células HeLa (y, opcionalm ente, en 1-6 células Hepa de ratón) por su eficacia inhib idora com o se describe en los ejem plos 3 y 4 anteriores. La capacidad de estos agentes de DsiRNA para inhib ir la expresión de p-catenina es opcionalm ente evaluada en com paración con siRNA 21m eros dirigidos a la secuencia objetivo de p-catenina correspondiente (secuencias objetivo de 21 nucleótidos de agentes de dsRNA de p-catenina descritos aquí se presentan en las tab las 5 y 10 anteriores). Estos DsiRNAs adicionales y los DsiRNAs evaluados aquí son tam bién exam inados por la capacidad de superar siRNA cognados, como se determ ina por la medición de eficacia en niveles decrecientes de p-catenina objetivo con respecto a un agente s iR NA 21m ero cognado. La duración de ta les efectos inhib idores es exam inada tam bién a 24 horas y 48 horas post­ adm inistración, con concentraciones evaluadas de 0.1 nM, 0.3nM, 1 nM y 5 nM. DsiRNAs de la presente invención se exam inan para la capacidad de superar su siR NA 21m ero cognado, com o se determ ina vía medición de potencia y/o duración de efecto.

O pcionalm ente, las m oléculas de DsiRNA m ostradas en tab las 6-8 y 11-13 arriba son tam bién de form a sim ilar sintetizadas y evaluadas.

E jem plo 10: Indicaciones

Como se describe en este caso, las m oléculas de ácido nucleico de la presente invención se usan en ensayos para d iagnosticar el estado de la enferm edad relacionada con niveles de p-catenina. Adem ás, las m oléculas de ácido nucleico pueden utilizarse para tra tar un estado de enferm edad relacionado con desregulación de p-catenina, niveles, etc.

Trastornos particulares y estados de enferm edad que se pueden asociar a m odulación de expresión de p-catenina incluyen, pero de form a no lim itativa enferm edades cancerosas y/o proliferativas, condiciones, o trastornos y otras enferm edades, condiciones o trastornos que se relacionan con o responderán a los niveles de p-catenina en una célula o tejido, sola o en combinación con otras terapias. Estados de enferm edad y degenerativos particulares que se asocian con la m odulación de la expresión de p-catenina incluyen pero de form a no lim itativa, por ejem plo cáncer de próstata, cáncer pulmonar, cáncer colorectal, cáncer de vejiga, cáncer pancreático, y cáncer de mama.

En determ inadas form as de realización terapéuticas, la enferm edad o trastorno que se debe tra tar es seleccionada del grupo consistente en un trastorno hiperproliferativo, tal com o cáncer, tal com o un cáncer seleccionado del grupo que consiste en cáncer colorectal, cáncer hepatocelular, cáncer endom étrico, m elanom a maligno, cáncer ovárico, cáncer pancreático, cáncer de la glándula pituitaria, cáncer esofágico, cáncer pulmonar, cáncer de mama, cáncer de riñón, cáncer de sistema hematopoyético, cáncer cervical, cáncer del CNS, cáncer de hueso, cáncer del tracto biliar y cáncer de la glándula suprarrenal. Opcionalm ente, la enferm edad o trastorno es un cáncer seleccionado del grupo que consiste en cáncer colorectal, cáncer hepatocelular, cáncer endom étrico, y m elanom a maligno. En form as de realización determ inadas, el trastorno es un cáncer seleccionado del grupo que consiste en cáncer de hígado y cáncer de

riñón. En ciertas form as de realización, la enferm edad o trastorno se une con una m utación en el gen de p- catenina o un gen cuyo producto proteico se une con o interactúa con p-catenina, ta l como el gen de APC. Por lo tanto, en varias form as de realización, el m RNA objetivo es una form a m utada de la secuencia de p-catenina, por ejemplo, puede com prender una o más m utaciones puntuales únicas, tal com o SNPs asociados con el cáncer.

Ejem plos de tales enferm edades donde m utaciones en la p-catenina o gen de APC conducen a niveles anorm ales de actividad de p-catenina son: (1) cáncer colorectal, APC y p-catenina se mutan m utuam ente en más del 70% de todos los casos (Powell et al., Nature, 1992; Morin et al., Science, 1997; Sparks et al., Cancer Res, 1998); (2) cáncer hepatocelular, p-catenina se muta en más del 25% de los casos (de La Coste A, PNAS, 1998); (3) cáncer endométrico, p-catenina se muta >10%; y (4) m elanom a maligno, p-catenina se muta >10% (Rubinfeld et al., Science, 1997).

O tros e jem plos de tales enferm edades son el cáncer de ovario, de páncreas, de la glándula pituitaria, de esófago, de pulmón, de mama, de riñón, del sistem a hematopoyético, cervical, del CNS, de hueso, del tracto biliar y de la glándula suprarrenal. Se ha dem ostrado que m utaciones en la p-catenina o gen de APC se asocian con estas enferm edades (catálogo de m utaciones som áticas en cáncer disponib le del Sanger Institute (Reino Unido) página web h ttp ://w w w .sanger.ac.uk/).

En form as de realización determ inadas, la enfermedad o trastorno se une con niveles anorm ales de una form a mutada de p-catenina. En form as de realización determ inadas, la enferm edad o trastorno se une con niveles anorm ales de una form a tipo salvaje de p-catenina. Un aspecto de la invención se refiere a un m étodo para tra tar un m am ífero que sufre de o susceptible de condiciones asociadas con niveles anorm ales de p- catenina, que com prende adm inistración al m am ífero de una cantidad terapéuticam ente eficaz de un DsiRNA de la invención previsto para p-catenina o varias com posiciones o conjugados de la misma.

G em citabina y ciclofosfam ida son ejem plos no lim itativos de agentes quim ioterapéuticos que se pueden com binar con o usar en conjunción con las m oléculas de ácidos nucleicos (por ejem plo m oléculas de DsiRNA) de la presente invención. Expertos en la técn ica reconocerán que otros fárm acos ta les com o com puestos anti- cáncer y terap ias pueden ser com binados fácilm ente de form a sim ilar con las m oléculas de ácidos nucleicos de la presente invención (por ejem plo m oléculas de DsiRNA). Tales com puestos y terap ias se conocen bien en la técn ica (véase por ejem plo Cancer: Principles and Practice o f Oncology, Volúm enes 1 y 2, eds Devita, V. T., Hellman, S., y Rosenberg, S. A., J.B. L ipp incott Com pany, Philadelphia, USA) e incluyen, sin lim itaciones, antifolatos; fluorpirim idinas; citarabina; análogos de purina; análogos de adenosina; am sacrina; inhib idores de topoisom erasa I; antrapirazoles; retinoides; antibióticos ta les com o bleom icina, antaciclinas, m itom icina C, dactinom icina, y m itram icina; hexam etilm elam ina; dacarbazina; 1-asperginasa; análogos de platino; agentes alquilantes tales com o m ostaza de nitrógeno, melfalán, cloram bucilo, busulfano, ifosfamida, 4 - hidroperoxiciclofosfam ida, nitrosoureas, tiotepa; com puestos derivados de plantas tales como alcalo ides de la vinca, epipodofilo toxinas, taxol; tam oxifeno; terap ia de radiación; cirugía; suplem entos nutricionales; terap ia génica; radioterapia tal como 3D-CRT; terapia de inm unotoxina tal como ricina, anticuerpos m onoclonales Herceptina; y sim ilares. Para terapia com binatoria, los ácidos nucleicos de la invención se preparan en una de dos vías. Primero, los agentes son físicam ente com binados en una preparación de ácido nucleico y agente quim ioterapéutico, ta l com o una m ezcla de un ácido nucleico de la invención encapsulado en liposom as e ifosfam ida en una solución para adm inistración intravenosa, donde ambos agentes están presentes en una concentración terapéuticam ente eficaz (por ejemplo, ifosfamida en la solución para adm inistrar 1000-1250 mg/m2/día y ácido nucleico asociado al liposom a de la invención en la m isma solución para entregar 0,1-100 mg/kg/día). A lternativam ente, los agentes se adm inistran separadam ente pero s im ultáneam ente en sus dosis eficaces respectivas (por ejemplo, 1000­ 1250 mg/m2/d de ifosfam ida y 0,1 a 100 m g/kg/día de ácido nucleico de la invención).

Expertos en la técn ica reconocerán que otros com puestos y terap ias usados para tra tar las enferm edades y condiciones descritos aquí pueden de forma sim ilar ser com binados con las moléculas de ácido nucleico de la presente invención (por ejem plo m oléculas siNA).

E jem plo 11: Estabilidad en suero de DsiRNAs

La estabilidad en suero de agentes de DsiRNA es evaluada vía incubación de agentes de DsiRNA en 50% de suero bovino fetal durante varios periodos de tiem po (hasta 24 h) a 37°C. Suero es extraído y los ácidos nucleicos se separan en un 20% en PAGE no desnaturalizante y se pueden visualizar con tinción de Gelstar. N iveles relativos de protección de degradación de nucleasa se evalúan para DsiRNAs (con y sin m odificaciones).

E jem plo 12: Uso de modelos de cultivo celu lar adicionales para evaluar la reducción de la expresión génica de pcatenina

Una variedad de objetivos han sido usados en los modelos de cultivo celu lar para ve r los efectos m ediados por pcatenina después del tratam iento con agentes anti-p-catenina. O bjetivos fenotíp icos incluyen inhibición de proliferación celular, expresión de RNA, y reducción de expresión de proteína de p-catenina. Porque mutaciones de p-catenina son directam ente asociadas a la proliferación aum entada de ciertas células tum orales, un criterio de evaluación de la proliferación para ensayos de cultivo celu lar se puede usar com o una selección, por ejemplo, com o se docum enta en los ejem plos anteriores. Hay diferentes m étodos por los cuales este criterio de evaluación puede ser medido. Después del tratam iento de células con DsiRNA, las células se dejan crecer (típicam ente 5 días), después de lo cual la viabilidad celular, la incorporación de brom odesoxiurid ina (brdU) en el DNA celu lar y/o la densidad celu lar son medidas. El ensayo de densidad celu lar puede hacerse en un form ato de 96 pocillos, por ejem plo usando tinciones de ácidos nucle icos fluorescentes disponibles com ercialm ente (tal com o Syto® 13 o CyQuant®). Com o un criterio de evaluación secundario confirm atorio, una reducción m ediada por DsiRNA en el nivel de expresión de proteína de p- catenina se puede eva luar utilizando un ELISA específico de p-catenina.

Ejemplo 13: Evaluación de eficacia de DsiRNA anti-p-catenina en un m odelo de ratón de desregulación de p-catenina DsiRNA anti-p-catenina elegido de ensayos in v itro pueden ser adem ás evaluados en los m odelos de ratón, incluyendo, por ejemplo, xenoin jerto y otros modelos anim ales com o se indica arriba. En un ejemplo, ratones que poseen niveles de p-catenina desregulados (por ejemplo; elevados) se adm inistran a un agente de DsiRNA de la presente invención por inyección en la vena caudal hidrodinám ica. 3-4 ratones por grupo (divididos basados en agente de DsiRNA específico evaluado) se inyectan con 50 |jg o 200 |jg de DsiRNA. Niveles de RNA de p-catenina son evaluados utilizando RT-qPCR. Adicionalm ente o alternativam ente, niveles de p-catenina (por ejemplo, niveles de proteína de p-catenina y/o form ación, crecim iento o extensión de células/tum ores cancerosos) se puede evaluar utilizando un m étodo reconocido en la técnica, o fenotipos asociados a la desregulación de p-catenina (por ejemplo, form ación tum oral, crecim iento, metástasis, etc.) se m onitorean (opcionalm ente como un proxy para m edición del transcrito de p-catenina o niveles de proteína de p-catenina). DsiRNA activo en tales modelos anim ales tam bién pueden ser posteriorm ente evaluados en com binación con qu im ioterapias estándar.

E jem plo 14: usos diagnósticos

Las m oléculas de DsiRNA de la invención se pueden usar en una variedad de ap licaciones de diagnóstico, tal com o en la identificación de objetivos m oleculares (por ejemplo; RNA) en una variedad de aplicaciones, por ejemplo, en ajustes clínicos, industriales, m edioam bienta les, agríco las y/o de investigación. Tal uso diagnóstico de m oléculas de DsiRNA implica la utilización de sistem as de RNAi reconstituidos, por ejemplo, usando lisatos celulares o lisatos celulares purificados parcialm ente. M oléculas de DsiRNA de esta invención se pueden usar com o herram ientas de diagnóstico para exam inar deriva genética y m utaciones dentro de células enfermas. La relación cercana entre actividad de DsiRNA y la estructura del RNA de p- catenina objetivo permite la detección de mutaciones en una región de la m olécula de p-catenina, que altera el apaream iento de bases y estructura trid im ensional del RNA de p-catenina objetivo. Usando m oléculas de DsiRNA múltiples descritas en esta invención, uno puede esquem atizar cam bios de nucleótidos, que son im portantes para la estructura y función de RNA in vitro, al igual que en células y tejidos. El clivaje de RNA de p-catenina objetivo con m oléculas de DsiRNA pueden utilizarse para inhib ir la expresión génica y definir el papel de productos genéticos específicos en la progresión de una enferm edad o trastorno asociado con la p- catenina. De esta manera, otros ob je tivos genéticos se pueden defin ir com o m ediadores im portantes de la enferm edad. Estos experim entos llevarán a m ejor tratam iento de la progresión de la enferm edad proporcionando la posibilidad de terapias de com binación (por ejemplo, m oléculas de DsiRNA múltiples dirigidas a genes diferentes, m oléculas de DsiRNA acopladas con inhibidores de m oléculas pequeñas conocidos, o tratam iento interm itente con com binaciones de moléculas de DsiRNA y/u otras m oléculas quím icas o biológicas). Otros usos in v itro de m oléculas de DsiRNA de esta invención se conocen bien en la técnica, e incluyen detección de la presencia de RNA asociados a una enferm edad o condición relacionada. Tal RNA se detecta por la determ inación de la presencia de un producto de clivaje después del tratam iento con una DsiRNA usando m etodologías estándar, por ejemplo, transferencia de em isión de resonancia de fluorescencia (FRET).

En un ejem plo específico, m oléculas de DsiRNA que clivan solo form as tipo salvaje o mutantes o polimórficas del RNA de p-catenina objetivo se usan para el ensayo. Las prim eras m oléculas de DsiRNA (es decir, aquellas que clivan solo form as tipo salvaje de RNA de p-catenina ob jetivo) se utilizan para identificar el RNA de p-catenina tipo salvaje presente en la m uestra y las segundas m oléculas de DsiRNA (es decir, aquellas que clivan solo form as m utantes o polim órficas de RNA objetivo) se utilizan para identificar RNA de p-catenina mutante o polimórfico en la muestra. Como contro les de reacción, sustratos sintéticos tanto de RNA de p- catenina de tipo salvaje com o m utante o polim órfico se cliva por am bas m oléculas de DsiRNA para dem ostrar las eficacias de DsiRNA relativas en las reacciones y la ausencia de clivaje de especies de RNA de p-catenina "no focalizada". Los productos de clivaje desde los sustratos sintéticos tam bién sirven para generar m arcadores de tam año para el análisis de tipo salvaje y RNAs de p-catenina m utante en la población de muestra. Así, cada análisis requiere dos m oléculas de DsiRNA, dos sustratos y una muestra desconocida, que se com bina en seis reacciones. La presencia de productos de clivaje es determ inada utilizando un ensayo de protección de RNasa de modo que fragm entos de longitud com pleta y de clivaje de cada RNA de p-catenina se pueden analizar en un carril de un gel de poliacrilam ida. No es absolutam ente requerido cuantificar los resultados para ganar com prensión en la expresión de RNAs de p-catenina mutantes o polim órficos y riesgo putativo de cambios fenotíp icos de p-catenina en células objetivo. La expresión de m RNA de p-catenina cuyo producto proteínico se implica en el desarro llo del fenotipo (es decir, enferm edad re lacionada/asociada) es adecuada para estab lecer el riesgo. Si sondas de actividad específica com parables se usan para ambos transcritos, luego una com paración cualitativa de niveles de RNA de p-catenina es adecuada y reduce el coste del diagnóstico inicial. Un m utante m ayor o form a polim órfica para proporciones tipo salvaje se corre lacionan con un riesgo más alto si niveles de RNA de p-catenina se com paran de form a cualitativa o cuantitativa.

Todas las patentes y publicaciones m encionadas en la especificación son indicativas de los niveles de conocim iento de los expertos en la técn ica a la que la invención pertenece.

La presente divulgación enseña a un experto en la técn ica a probar varias com binaciones y/o sustituciones de m odificaciones quím icas descritas aquí hacia la generación de constructos de ácidos nucleicos con actividad mejorada para la m ediación de la actividad de RNAi. Tal actividad mejorada puede com prender estabilidad m ejorada, b iodisponibilidad m ejorada, y/o activación m ejorada de respuestas celulares m ediando RNAi. Por lo tanto, las form as de realización específicas descritas aquí no son lim itantes y un experto en la técn ica puede rápidam ente apreciar que com binaciones específicas de las m odificaciones descritas aquí se pueden evaluar sin experimentación excesiva hacia la identificación de m oléculas de DsiRNA con actividad de RNAi mejorada.

La invención descrita aquí ilustrativam ente adecuadam ente se puede practicar en ausencia de cua lqu ier e lem ento o elementos, lim itación o lim itaciones que no están específicam ente descritos aquí. Así, por ejemplo, en cada caso aquí cualquiera de los térm inos "que com prende", "que consiste esencia lm ente en", y "que consiste en" se puede sustitu ir por cualquiera de los otros dos térm inos. Los térm inos y expresiones que han sido em pleados se usan com o térm inos de descripción y no de lim itación, y no hay intención de que con el uso de tales térm inos y expresiones se excluya cua lquier equivalente de las características m ostradas y descritas o partes de la misma, pero es reconocido que varias m odificaciones son posibles dentro del cam po de la invención reivindicada.

Adem ás, donde características o aspectos de la invención son descritos en térm inos de grupos M arkush u otro agolpam iento de alternativas, los expertos en la técn ica reconocerán que la invención es tam bién así descrita en térm inos de cua lquier elem ento individual o subgrupo de elem entos del grupo M arkush u otro grupo.

El uso de los térm inos "a" y "un" y "el" y referentes s im ilares en el contexto de describ ir la invención (especialm ente en el contexto de las siguientes re ivind icaciones) se deben in terpre tar para cubrir el s ingu lar y el plural, a m enos que se indique lo contrario aquí o se contradiga claram ente por el contexto. Los térm inos "que com prende," "que tiene," "que incluye," y "que contiene" se deben in terpretar com o térm inos abiertos (es decir, que significa "que incluye, pero no se limita a,") a m enos que se indique de otro modo. La enum eración de gamas de valores aquí se destina m eram ente a servir com o un m étodo abreviado de referirse indiv idualm ente a cada va lo r separado decreciente en la gama, a menos que se indique lo contrario aquí, y cada va lor separado se incorpora en la especificación com o si éste fuera individualm ente nom brado en la presente. Todos los m étodos descritos aquí se pueden rea lizar en cualquier orden adecuado a menos que se indique lo contrario aquí o se contradiga claram ente por el contexto. El uso de cualquier y todos los ejemplos, o idioma ejem plar (por ejemplo, "tal como") proporcionado aquí, se destina meram ente a ilum inar m ejor la invención y no plantea una lim itación en el ám bito de la invención a m enos que se reivind ique de otro modo. Ningún idioma en la especificación debería ser interpretado como indicando cua lquier elem ento no reivindicado com o esencial para la práctica de la invención.

Form as de realización de esta invención son descritas aquí, incluido el m ejor modo conocido por los inventores para la realización de la invención. Variaciones de aquellas form as de realización pueden resultar aparentes para los expertos en la técn ica con la lectura de la descripción precedente.

Claims (14)

REIVINDICACIONES

1. Un ácido ribonucle ico bicatenario aislado (dsRNA) que com prende la primera y la segunda cadenas de ácido nucleico, en el que cada una de las prim era y segunda cadenas de ácido nucle ico tiene una longitud de al m enos 25 nucleótidos, en el que la prim era y la segunda cadenas de ácido nucle ico form an una región dúplex. de al m enos 25 pares de bases, y en el que dicha segunda cadena del dsR NA es com plem entaria de al m enos 22 nucleótidos de una secuencia de p-catenina objetivo, siendo la secuencia de p-catenina objetivo la SEQ ID NO: 2395, de modo que el dsR NA reduce la expresión del gen objetivo de la p-catenina cuando se introduce en una célula de mamífero.

2. Un dsR N A aislado de acuerdo con la re ivindicación 1, en el que la segunda cadena del dsR NA es com pletam ente com plem entaria a la secuencia de SEQ ID NO: 2395.

3. Un dsR NA aislado de acuerdo con la reivindicación 2, en el que la secuencia de nucleótidos de la prim era cadena de ácido nucleico es la secuencia de nucleótidos de SEQ ID NO: 177 y la secuencia de nucleótidos de la segunda cadena de ácido nucleico es la secuencia de nucleótidos de SEQ ID NO: 1286 .

4. Un dsRNA aislado de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el dsR NA com prende una m odificación de una fracción de base, una fracción de azúcar y/o un enlace internucleotíd ico y más preferib lem ente en el que la m odificación es 2'-O-m etilo, 2'-m etoxietoxi, 2'-fluoro, 2'-alilo, 2 '-O -[2-(m etilam ino)-2-oxoetil], 4'-tio, 4'-CH2-O-2'-puente, 4'-(CH2)2-O-2'-puente, 2'-LNA, 2 '-am ino o 2'-O -(N-m etilcarbam ato).

5. Un dsR NA aislado de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el dsR NA tiene uno o más salientes.

6. Una com posición farm acéutica que com prende un dsRNA aislado de acuerdo con una cualquiera de las re ivindicaciones 1 a 5 y un vehículo farm acéuticam ente aceptable.

7. Un dsRNA aislado o com posición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para uso como m edicam ento reduciendo la expresión de p-catenina en un mamífero.

8. Un m étodo in vitro para reducir la expresión de un gen de p-catenina objetivo en una célula de m am ífero que com prende poner en contacto una célula de m amífero con un dsRNA aislado de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en una cantidad suficiente para reducir la expresión de un gen de p-catenina objetivo en la célula, preferiblem ente en el que la expresión del gen de p-catenina objetivo se reduce en una cantidad (expresada en %) de al menos el 70% al menos 10 días después de que la célula se ponga en contacto con el dsRNA.

9. Un m étodo de acuerdo con la reivindicación 8 para inhib ir selectivam ente el crecim iento de una célula que com prende poner en contacto una célula con una cantidad de un dsR NA aislado de una cualquiera de las re ivind icaciones 1 a 5 suficiente para inhib ir el crecim iento de la célula, preferib lem ente en el que la célula es una célula tum ora l de un sujeto.

10. Un dsRNA aislado o com posición como se reivindica en la reivindicación 7 para uso en el tratam iento o la prevención de un cáncer asociado a p-catenina.

11. Un dsR NA aislado o com posición como se reivindica en la reivindicación 10 para uso en el tratam iento o la prevención de un cáncer seleccionado de cáncer colorrectal, cáncer hepatocelular, cáncer renal, cáncer de mama, cáncer de pulmón, cáncer de ovario, cáncer cervical, cáncer de esófago, cáncer de orofaringe y cáncer de páncreas.

12. Un dsR NA aislado com o se reivindica en la reivindicación 7 para uso com o m edicam ento en el que dicho dsR NA se adm inistra en una dosificación seleccionada del grupo que consiste en 1 m icrogram o a 5 m iligram os por kilogramo de m am ífero por día, 100 m icrogram os a 0.5 m iligram os por kilogramo, 0.001 a 0.25 m iligram os por kilogramo, 0.01 a 20 m icrogram os por kilogramo, 0.01 a 10 m icrogram os por kilogramo, 0.10 a 5 m icrogram os por kilogram o y 0.1 a 2.5 m icrogram os por kilogramo.

13. Un dsRNA aislado o com posición para uso de acuerdo con la reivindicación 7, en el que el modo de administración del dsRNA aislado o com posición com prende un modo seleccionado del grupo que consiste en inyección intravenosa, inyección intram uscular, inyección intraperitoneal, infusión, inyección subcutánea, adm inistración transdérm ica, aerosol, rectal, vaginal, tópica, oral e inhalado.

14. Una célula de m am ífero aislada que contiene un dsR NA aislado de una cualquiera de las re ivindicaciones 1 a 5.