ES2873000T3 - Derivados del ácido borónico. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de formula (I) **(Ver fórmula)** donde LX indica CH2, donde 1 o 2 atomos de H pueden estar sustituidos por Hal, N3, R3a, OR4a, cicloalquilo C3-C6, (CH2)r-A2, (CH2)r-Ar2 y/o (CH2)r-Het2, y/o donde un grupo CH2 puede estar sustituido por un grupo cicloalquilo C3-C6; LY indica (CH2)m, donde de 1 a 5 atomos de H pueden estar sustituidos por Hal, R3b y/u OR4b, y/o donde 1 o 2 grupos CH2 no adyacentes pueden estar sustituidos por O, SO y/o SO2; X indica un carbociclo o heterociclo aromatico de 6 atomos, cada uno de ellos independientemente entre si no sustituido o mono, di, tri, tetra o pentasustituido por Hal, A1, N3, CN, OH, NR4aR4b, Ar1, Het1, OA1, OAr1, OHet1, COA1, COAr1, COHet1, CONR4aR4b, NR4aCOR3a, NR4aSO2R3a, SO2R3a, SOR3a, NR4aCOOR3a, OCONR3aR4a, O-(CH2)q-A1, (CH2)r-SR3a, (CH2)r-N(R4a)2 y/o (CH2)r-A2; Y indica OR3c o Cic; R1, R2 indican cada uno, independientemente entre si, H o alquilo C1-C6, o R1 y R2 forman juntos un resto segun la formula (CE) **(Ver fórmula)** R3a, R3b, R3c indican cada uno, independientemente entre si, un alquilo C1-C6 lineal o ramificado, donde de 1 a 5 atomos de H pueden estar sustituidos por Hal, OH y/u OAlq; R4a, R4b indican cada uno, independientemente entre si, H o R3a; A1 indica alquilo C1-C6 o cicloalquilo C3-C6 lineal o ramificado, cada uno no sustituido o mono, di, tri, tetra o pentasustituido por Hal, CN, R3a, SR3a, OR4a y/o (CH2)r-A2, donde 1, 2 o 3 grupos CH2 del cicloalquilo C3-C6 pueden estar sustituidos por O, C=O y/o N; A2 indica OR4a; Alq indica alquilo C1-C6 lineal o ramificado; Ar1 indica fenilo, que no esta sustituido o esta mono, di o trisustituido por Hal, NO2, CN, R3a, OR4a, CONR4aR4b, NR4aCOR3b, SO2R3a, SOR3a, NR4aR4b, Ar2, Het2 y/o (CH2)r-A2; Het1 indica un heterociclo de 5 o 6 atomos saturado, insaturado o aromatico con 1 a 4 atomos de N, O y/o S, donde cada heterociclo puede independientemente no estar sustituido o estar mono, di, tri, tetra o pentasustituido por Hal, NO2, CN, R3a, OR4a, CONR4aR4b, NR4aCOR3b, SO2R3a, SOR3a, NR4aR4b, Ar2, Het2 y/o (CH2)r-A2; Ar2 indica fenilo, bifenilo o naftilo, cada uno independientemente entre si, no sustituido o mono, di o trisustituido por Hal, CN, R3a, OR4a, CONR4aR4b, NR4aCOR3b, SO2R3a, SOR3a, NR4aR4b y/o (CH2)q-A2; Het2 indica un heterociclo de 5 o 6 atomos saturado, insaturado o aromatico con 1 a 4 atomos de N, O y/o S, que no esta sustituido o esta mono, di o trisustituido por Hal, CN, R3a, OR4a, CONHR3a, NR3aCOR3b, SO2R3a, SOR3a, NR4aR4b y/o (CH2)q-A2; Cic indica un hidrocarburo o heterociclo de 4, 5, 6, 7, 8, 9 o10 atomos mono o biciclico, cada uno, independientemente entre si, no sustituido o mono, di, tri, tetra o pentasustituido por Hal, CN, R3a, OR3a, CONR4aR4b, NR3aCOR3b, SO2R3a, SOR3a, NR4aR4b, Ar2, (CH2)r-SR3a, (CH2)r-N(R4a)2 y/o (CH2)r-A2, donde el sistema de hidrocarburo monociclico es aromatico y al menos un anillo del hidrocarburo o heterociclo biciclico es aromatico, y donde el sistema heterociclico contiene 1, 2 o 3 atomos de N y/u O y/o S; n, p indica cada uno, independientemente entre si, 1, 2, 3, 4, 5 o 6; m, q, r indica cada uno, independientemente entre si, 0, 1, 2, 3 o 4; Hal indica F, Cl, Br o I; y solvatos, tautomeros o estereoisomeros de los mismos, asi como las sales fisiologicamente aceptables de cada uno de los anteriores, incluidas sus mezclas en todas las proporciones.
Description
DESCRIPCIÓN
Derivados del ácido borónico
Campo de la invención
La presente invención se refiere a derivados del ácido a-amino borónico. Estos compuestos son útiles para inhibir la actividad del inmunoproteosoma (LMP7) y para el tratamiento y/o prevención de enfermedades que afectan a la actividad del inmunoproteosoma como enfermedades inflamatorias y autoinmunitarias, enfermedades neurodegenerativas, neoplasias malignas hematológicas y enfermedades proliferativas. En especial, los compuestos de la presente invención son inhibidores selectivos del inmunoproteosoma.
Antecedentes de la invención
El proteosoma (también conocido como macropaína, proteasa multicatalítica y proteasa 20S) es una proteasa multisubunidad de alto peso molecular que se ha identificado en todas las especies examinadas desde arqueobacterias a seres humanos. La enzima tiene un peso molecular nativo de aproximadamente 650000 y, como se mostró mediante microscopía electrónica, una morfología característica en forma de cilindro (Rivett, [1989] Arch. Biochem. Biophys.
268:1-8; y Orlowski, [1990] Biochemistry 29:10289-10297). Las subunidades del proteosoma tienen un peso molecular que oscila de 20000 a 35000 y son homólogas entre sí pero no con ninguna otra proteasa conocida.
El proteosoma 20S es un complejo proteasa multicatalítico con forma cilíndrica de 700 kDa compuesto de 28 subuni dades, clasificadas como de tipo a y p, que se disponen en 4 anillos heptaméricos apilados. En levaduras y otros eucariotas, los anillos externos están formados por 7 subunidades a diferentes y los anillos internos por 7 subunidades p diferentes. Las subunidades a sirven como sitios de unión para los complejos reguladores 19S (PA700) y 1 IS (PA28), así como una barrera física de la cámara proteolítica interna formada por los dos anillos de subunidades p. Por tanto, in vivo, se considera que el proteosoma aparece como una partícula 26s («el proteosoma 26S»). Experimentos in vivo han mostrado que la inhibición de la forma 20S del proteosoma puede correlacionarse fácilmente con la inhibición del proteosoma 26S.
La escisión de prosecuencias aminoterminales de subunidades p durante la formación de partículas deja expuestos restos de treonina aminoterminales, que sirven como los nucleófilos catalíticos. Las subunidades responsables de la actividad catalítica de los proteosomas poseen, por tanto, un resto nucleófilo aminoterminal, y estas subunidades pertenecen a la familia de hidrolasas nucleófilas N-terminales (Ntn) ATTY REF: 26500-0023WO1 (donde el resto nu cleófilo N-terminal es, por ejemplo, Cys, Ser, Thr y otros restos nucleófilos). Esta familia incluye, por ejemplo, penicilina G acilasa (PGA), penicilina V acilasa (PVA), glutamina PRPP amidotransferasa (GAT) y glicosilasparraginasa bacte riana. Además de las subunidades p expresadas de forma ubicua, los vertebrados superiores también poseen tres subunidades p inducibles por interferón-Y (LMP7, LMP2 y MECLl), que sustituyen a sus homólogos normales, p5, p1 y p2, respectivamente. Cuando están presentes todas las subunidades inducibles por IFN-y, el proteosoma se deno mina «inmunoproteosoma». Por tanto, las células eucariotas pueden poseer dos formas de proteosomas en diversas proporciones.
Mediante el uso de diferentes sustratos peptídicos, se han definido tres actividades proteolíticas principales del pro teosoma 20S eucariota: la actividad de tipo quimiotripsina (CT-L), que escinde detrás de restos hidrófobos grandes; la actividad de tipo tripsina (T-L), que escinde detrás de restos básicos; y la actividad que hidroliza el péptido peptidilglutamilo (PGPH), que escinde detrás de restos ácidos. También se han atribuido al proteosoma dos actividades adicio nales menos caracterizadas: la actividad BrAAP, que escinde detrás de aminoácidos de cadena ramificada; y la acti vidad SNAAP, que escinde detrás de aminoácidos neutros pequeños. Aunque ambas formas del proteosoma poseen las cinco actividades enzimáticas, se han descrito diferencias en el grado de actividades entre las formas en función de sustratos específicos. En ambas formas del proteosoma, las principales actividades proteolíticas del proteosoma parecen suponer la aportación de diferentes sitios catalíticos dentro del núcleo 20S.
En eucariotas, la degradación de proteínas se mide predominantemente a través de la vía de la ubiquitina en la que las proteínas destinadas a la destrucción se ligan al polipéptido de 76 aminoácidos ubiquitina. Una vez dirigidas, las proteínas ubiquitinadas sirven como sustratos para el proteosoma 26S, que escinde las proteínas en péptidos cortos mediante la acción de sus tres principales actividades proteolíticas. Aunque tiene una función general en el recambio de proteínas intracelulares, la degradación mediada por proteosomas también tiene un papel importante en muchos procesos como la presentación en el ámbito del complejo principal de histocompatibilidad (MHC) de clase I, la apoptosis y la viabilidad celular, el procesamiento de antígenos, la activación de NF-kB y la transducción de señales proin flamatorias.
La actividad del proteosoma es alta en las enfermedades de atrofia muscular progresiva que implican degradación de proteínas, como distrofia muscular, cáncer y SIDA. Las evidencias también sugieren una posible función del
proteosoma en el procesamiento de antígenos para las moléculas MHC de clase I (Goldberg y col. [1992] Nature 357:375-379).
Los proteosomas están implicados en enfermedades neurodegenerativas y enfermedades como la esclerosis lateral amiotrófica (ELA) (J Biol Chem 2003, Allen S y cols., Exp Neurol 2005, Puttaparthi K y cols.), síndrome de Sjogren (Arthritis & Rheumatism, 2006, Egerer T y cols.), lupus eritematoso sistémico y nefritis lúpica (LES/NL) (Arthritis & Rheuma 2011, Ichikawa y cols., J Immunol, 2010, Lang VR y cols., Nat Med, 2008, Neubert K y cols.), glomerulonefritis (J Am Soc Nephrol 2011, Bontscho y cols.), artritis reumatoide (Clin Exp Rheumatol, 2009, Van der Heiden JW y cols.), enfermedad inflamatoria intestinal (ElI), colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, (Gut 2010, Schmidt N y cols., J Immunol 2010, Basler M y cols., Clin Exp Immunol, 2009, Inoue S y cols.), esclerosis múltiple (Eur J Immunol 2008, Fissolo N y cols., J Mol Med 2003, Elliott PJ y cols., J Neuroimmunol 2001, Hosseini y cols., J Autoimmun 2000, Vanderlugt CL y cols.), esclerosis lateral amiotrófica (ELA), (Exp Neurol 2005, Puttaparthi K y cols., J Biol Chem 2003, Allen S y cols.), artrosis (Pain 2011, Ahmed S y cols., Biomed Mater Eng 2008, Etienne S y cols.), ateroesclerosis (J Cardiovasc Pharmacol 2010, Feng B y cols.), psoriasis (Genes & Immunity, 2007, Kramer U y cols.), miastenia gravis (J Immunol, 2011, Gomez AM y cols.), fibrosis dérmica (Thorax 2011, Mutlu GM y cols., Inflammation 2011, Koca s S y cols., Faseb J 2006, Fineschi S y cols.), fibrosis renal (Nephrology 2011 Sakairi T y cols.), fibrosis cardíaca (Biochem Pharmacol 2011, May y cols.), fibrosis hepática (Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2006, Anan A y cols.), fibrosis pulmonar (Faseb J 2006, Fineschi S y cols.), nefropatía por inmunoglobulina A (nefropatía por IgA) (Kidney Int, 2009, Coppo R y cols.), vasculitis (J Am Soc Nephrol 2011, Bontscho y cols.), rechazo de trasplante (Nephrol Dial Transplant 2011, Waiser J y cols.), neoplasias malignas hematológicas (Br J Haematol 2011, Singh AV y cols., Curr Cancer Drug Target 2011, Chen D y cols.) y asma.
Aún más, debe apreciarse que los inhibidores de proteosomas disponibles en el mercado inhiben tanto la forma cons titutiva como la inmunitaria del proteosoma. Incluso bortezomib, el inhibidor del proteosoma autorizado por la FDA para el tratamiento de pacientes con mieloma múltiple recidivante, no distingue entre las dos formas (Altun y cols., Cancer Res 65:7896, 2005). Adicionalmente, el uso de bortezomib se asocia con neuropatía periférica (NP) dolorosa surgida durante el tratamiento; esta neurodegeneración inducida por bortezomib in vitro se produce a través de un mecanismo independiente del proteosoma y bortezomib inhibe varias dianas no proteosómicas in vitro e in vivo (Clin. Cancer Res, 17(9), 1 de mayo de 2011).
Además de los inhibidores convencionales del proteosoma, una estrategia novedosa puede ser dirigirse específica mente al inmunoproteosoma específico hematológico, aumentando de este modo la eficacia general y reduciendo los efectos negativos inespecíficos. Se ha demostrado que el inhibidor específico del inmunoproteosoma podría mostrar una mejora de la eficacia en células de origen hematológico (Curr Cancer Drug Targets, 11(3), marzo, 2011).
Por tanto, existe la necesidad de proporcionar nuevos inhibidores del proteosoma que sean selectivos de una forma específica del proteosoma. En especial, existe la necesidad de proporcionar inhibidores selectivos del inmunoproteo soma que puedan utilizarse como fármacos para el tratamiento de, por ejemplo, el LES u otros trastornos inmunitarios o autoinmunitarios en el contexto de la artritis reumatoide. Los inhibidores selectivos del inmunoproteosoma son útiles para minimizar los efectos secundarios no deseados mediados por la inhibición del proteosoma constitutivo u otras dianas no proteosómicas.
En el documento WO 2013/092979 A1 se describen derivados del ácido borónico que muestran selectividad por la inhibición de la actividad LMP7. No obstante, el grado de selectividad que se puede conseguir con los tipos de com puestos descritos es limitado, especialmente con respecto a la división de la actividad inhibidora del proteosoma constitutivo.
Ness Steven y cols. («Structure-Based Design Guides the Improved Efficacy of Deacylation Transition State Analogue Inhibitors of TEM-1 beta-Lactamase», BIOCHEMISTRY, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, US, vol. 39, n.° 18, 1 de enero de 2000 [2000-01-01], páginas 5312-5321, XP002515524,n ISSN: 0006-2960, DOI: 10.1021/BI992505B) se describen determinados derivados etilboronato para su uso como inhibidores de betalactamasa.
En el documento WO 01/02424 A2 D3 se describen determinados derivados peptídicos del ácido borónico y su uso como inhibidores del VHC.
Se ha demostrado el valor clínico en la indicación de mieloma múltiple de inhibidores inespecíficos del proteosoma y el inmunoproteosoma como bortezomib y carfilzomib. Aunque este perfil inespecífico, que afecta a los componentes principales del inmunoproteosoma, así como al proteosoma constitutivo, se considera beneficioso en términos de in hibición de la diana y efectividad clínica, este perfil inespecífico limita la aplicabilidad clínica de estos fármacos al inducir efectos secundarios pronunciados como trombocitopenia, neutropenia y neuropatía periférica. A un determi nado grado, este perfil de efectos secundarios podría atribuirse a la amplia inhibición de la actividad catalítica, espe cialmente la inhibición combinada de las subunidades p5 del proteosoma constitutivo y el inmunoproteosoma. La es trategia para obtener inhibidores más selectivos del inmunoproteosoma (y específicamente de la subunidad p5i del inmunoproteosoma), para reducir los principales efectos secundarios fue descrita, por ejemplo, en 2011 por Singh y
cois. (Br. J. Hematology 152(2): 155-163) para PR-924, un inhibidor 100 veces más selectivo de la subunidad LMP7 del inmunoproteosoma. Los autores demostraron la presencia de altos niveles de expresión del inmunoproteosoma en el mieloma múltiple. Los autores también describen el efecto de un inhibidor selectivo de la subunidad LMP7 sobre la inducción de la muerte celular en líneas celulares de MM, así como en células primarias de pacientes con MM CD138+ sin disminución de la viabilidad de PBMC control de voluntarios sanos que puede considerarse como prueba de concepto. Además del concepto de un perfil de reducción de efectos secundarios para los inhibidores selectivos de p5i, otro grupo demostró la eficacia de los inhibidores selectivos de p5i sobre la viabilidad de líneas celulares resisten tes a bortezomib, lo que evidencia el valor y la posible perspectiva de la aplicación de inhibidores selectivos de LMP7 para las neoplasias malignas hematológicas (D. Niewerth y cols. Biochemical Pharmacology 89 [2014] 43-51).
Sorprendentemente, se ha encontrado que los derivados del ácido amino borónico según esta invención también inhiben LMP7. Estos compuestos muestran excelentes propiedades en términos de su uso en el tratamiento y/o prevención de enfermedades que afectan a la actividad del inmunoproteosoma. En especial, los compuestos de la presente invención son capaces de inhibir la actividad del inmunoproteosoma (LMP7) proporcionando una división significativa de la actividad inhibidora del proteosoma constitutivo. Además de esto, el ensamblaje estructural de los compuestos permite un ajuste sencillo y directo de las propiedades del compuesto. Sus buenos resultados con respecto a la unión a proteínas plasmáticas, la inhibición del CYP, el perfil FC y la biodisponibilidad oral son ventajas adicionales importantes.
Resumen de la invención
Los compuestos de la presente invención son inhibidores de la subunidad LMP7 del inmunoproteosoma. Estos mues tran una selectividad significativa sobre LMP7 con respecto a Beta5 (cP) y buenas propiedades en términos de solu bilidad, unión a proteínas plasmáticas, inhibición del CYP, perfil farmacocinético y biodisponibilidad oral.
La presente invención además proporciona compuestos de fórmula (I)
donde
LX indica CH2, donde 1 o 2 átomos de H pueden estar sustituidos por Hal, N3, R3a, OR4a, cicloalquilo C3-C6, (CH2)r-A2, (CH2)r-Ar2 y/o (CH2)r-Het2, y/o donde un grupo CH2 puede estar sustituido por un grupo cicloalquilo C3-C6;
LY indica (CH2)m, donde de 1 a 5 átomos de H pueden estar sustituidos por Hal, R3b y/u OR4b, y/o donde 1 o 2 grupos CH2 no adyacentes pueden estar sustituidos por O, SO y/o SO2;
X indica un carbociclo o heterociclo aromático de 6 átomos, cada uno de ellos independientemente entre sí no sustituido o mono, di, tri, tetra o pentasustituido por Hal, A1, N3, CN, OH, NR4aR4b, Ar1, Het1, OA1, OAr1, OHet1, COA1, COAr1, COHet1, CONR4aR4b, NR4aCOR3a, NR4aSO2R3a, SO2R3a, SOR3a, NR4aCOOR3a, OCONR3aR4a, O-(CH2)q-A1, (CH2)r-SR3a, (CH2)r-N(R4a)2 y/o (CH2)r-A2;
Y indica OR3c o Cic;
R1, R2 indican cada uno, independientemente entre sí, H o alquilo C1-C6, o R1 y R2 forman juntos un resto según la fórmula (CE)
R3a, R3b, R3c indican cada uno, independientemente entre sí, un alquilo C1-C6 lineal o ramificado, donde de 1 a 5 átomos de H pueden estar sustituidos por Hal, OH y/u OAlq;
R4a, R4b cada uno, independientemente entre sí, H o R3a; (en una realización específica R4a, R4b indica cada uno, independientemente entre sí, H o R3a);
A1 indica alquilo C1-C6 o cicloalquilo C3-C6 lineal o ramificado, cada uno no sustituido o mono, di, tri, tetra o pentasustituido por Hal, CN, R3a, SR3a, OR4a y/o (CH2)r-A2, donde 1, 2 o 3 grupos CH2 del cicloalquilo C3-C6 pueden estar sustituidos por O, C=O y/o N;
A2 indica OR4a;
Alq indica alquilo C1-C6 lineal o ramificado;
Ar1 indica fenilo, que no está sustituido o está mono, di o trisustituido por Hal, NO2, CN, R3a, OR4a,
CONR4aR4b, NR4aCOR3b, SO2R3a, SOR3a, NR4aR4b, Ar2, Het2 y/o (CH2)r-A2;
Het1 indica un heterociclo de 5 o 6 átomos saturado, insaturado o aromático con 1 a 4 átomos de N, O y/o S, donde cada heterociclo puede independientemente no estar sustituido o estar mono, di, tri, tetra o pen tasustituido por Hal, NO2, CN, R3a, OR4a, CONR4aR4b, NR4aCOR3b, SO2R3a, SOR3a, NR4aR4b, Ar2, Het2 y/o (CH2)r-A2;
Ar2 indica fenilo, bifenilo o naftilo, cada uno independientemente entre sí, no sustituido o mono, di o trisus tituido por Hal, CN, R3a, OR4a, CONR4aR4b, NR4aCOR3b, SO2R3a, SOR3a, NR4aR4b y/o (CH2)q-A2;
Het2 indica un heterociclo de 5 o 6 átomos saturado, insaturado o aromático con 1 a 4 átomos de N, O y/o S, que no está sustituido o está mono, di o trisustituido por Hal, CN, R3a, OR4a, CONHR3a, NR3aCOR3b, SO2R3a, SOR3a, NR4aR4b y/o (CH2)q-A2;
Cic indica un hidrocarburo o heterociclo de 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 átomos mono o bicíclico, cada uno, indepen dientemente entre sí, no sustituido o mono, di, tri, tetra o pentasustituido por Hal, CN, R3a, OR3a, CONR4aR4b, NR3aCOR3b, SO2R3a, SOR3a, NR4aR4b, Ar2, (CH2)r-SR3a, (CH2)r-N(R4a)2 y/o (CH2)r-A2, donde el sistema de hidrocarburo monocíclico es aromático y al menos un anillo del hidrocarburo o heterociclo bicíclico es aromático, y donde el sistema heterocíclico contiene 1,2, o 3 átomos de N y/u O y/o S;
n, p indica cada uno, independientemente entre sí, 1, 2, 3, 4, 5 o 6;
m, q, r indica cada uno, independientemente entre sí, 0, 1,2, 3 o 4;
Hal indica F, Cl, Br o I;
y solvatos, tautómeros o estereoisómeros de los mismos, así como las sales fisiológicamente aceptables de cada uno de los anteriores, incluidas sus mezclas en todas las proporciones.
Es sabido que los derivados del ácido borónico como los compuestos de fórmula (I) (y de fórmula [PI] según se describe a continuación), donde R1 y R2 indican H, forman oligómeros (Boronic Acids. Editado por Dennis G. Hall, Copyright © 2005 WILEY-VCH Verlag, GmbH & Co. KGaA, Weinheim, ISBN 3-527-30991-8). Estos oligómeros (en especial, pero sin limitaciones, dímeros o trímeros) de compuestos de fórmula (I) se incluyen dentro de esta invención. Los trímeros cíclicos de ácidos borónicos conocidos tienen, por ejemplo, la siguiente estructura:
Es de destacar que los compuestos de la presente invención contienen un centro estereogénico en el átomo de carbono adyacente al resto de ácido borónico; este se ha indicado con un asterisco (*) en la fórmula (I)* a continuación:
(I)*
Los compuestos según la fórmula (I) muestran, por tanto, dos configuraciones diferentes en este centro estereogénico, es decir, la configuración (R) y la configuración (S). Por tanto, los compuestos de la presente invención pueden estar presentes enantiopuros o como una mezcla racémica (1:1) de los dos enantiómeros de fórmula (R)-(Ia) y (S)-(Ia). Esto se aplica convenientemente a los compuestos según la fórmula (PI) como se describe a continuación.
R-(Ia) S-(Ia)
Los compuestos de fórmula (I) también pueden estar presentes en una mezcla en la que uno de los enantiómeros (R)-(Ia) o (S)-(Ia) esté presente en exceso con respecto al otro, por ejemplo, 60:40, 70:30, 80:20, 90:10, 95:5 o similares. En una realización en particular de la presente invención el estereoisómero de fórmula (R)-(Ia) del compuesto de fórmula (Ia) y el estereoisómero de fórmula (S)-(Ia) del compuesto de fórmula (Ia) están presentes en una relación de (R)-(Ia) con respecto a (S)-(Ia) de al menos 90 partes de (R)-(Ia) por no más de 10 partes de (S)-(Ia), preferiblemente de al menos 95 de (R)-(Ia) por no más de 5 de (S)-(Ia), más preferiblemente de al menos 99 de (R)-(Ia) por no más de 1 de (S)-(Ia), incluso más preferiblemente de al menos 99,5 de (R)-(Ia) por no más de 0,5 de (S)-(Ia). En otra realización en particular de la presente invención el estereoisómero de fórmula (S)-(Ia) del compuesto de fórmula (Ia) y el este reoisómero de fórmula (R)-(Ia) del compuesto de fórmula (Ia) están presentes en una relación de (S)-(Ia) con respecto a (R)-(Ia) de al menos 90 partes de (S)-(Ia) por no más de 10 de (R)-(Ia), preferiblemente de al menos 95 de (S)-(Ia) por no más de 5 (R)-(Ia), más preferiblemente de al menos 99 de (S)-(Ia) por no más de 1 de (R)-(Ia), incluso más preferiblemente de al menos 99,5 de (S)-(Ia) por no más de 0,5 de (R)-(Ia). Esto se aplica convenientemente a los compuestos según la fórmula (PI) como se describe a continuación.
Pueden obtenerse estereoisómeros enriquecidos o puros de fórmulas (R)-(Ia) y (S)-(Ia) mediante métodos habituales conocidos en la técnica y descritos a continuación en este documento. Un método en particular para su obtención es la cromatografía preparativa en columna, como HPLC o SFC, usando material quiral en columna. Esto se aplica con venientemente a los compuestos según la fórmula (PI) como se describe a continuación.
En una realización preferida de la presente invención, el centro estereogénico en el átomo de carbono adyacente al resto de ácido borónico muestra una configuración (R). Esto se aplica convenientemente a los compuestos según la fórmula (PI) como se describe a continuación.
Los compuestos según la fórmula (I) también podrían ser portadores de centros estereogénicos localizados en átomos de carbono distintos al átomo de carbono adyacente al resto de ácido borónico. Estos centros estereogénicos pueden presentarse en configuración (R) o (S). Esto se aplica convenientemente a los compuestos según la fórmula (PI) como se describe a continuación.
Anteriormente y a continuación, en esos casos, donde se muestra una estructura química con un centro estereogénico y no se indica una estereoquímica específica, las estructuras químicas incluyen todos los posibles estereoisómeros.
En general, todos los restos de los compuestos descritos en este documento que aparecen más de una vez pueden ser idénticos o diferentes, es decir, son independientes entre sí. Anteriormente y a continuación, los restos y paráme tros tienen el significado indicado para la fórmula (I), siempre que no se indique expresamente otra cosa. Por consi guiente, la invención se refiere, en particular, a los compuestos de fórmula (I) en los que al menos uno de dichos restos tiene uno de los significados preferidos indicados a continuación. Adicionalmente, todas las realizaciones específicas descritas a continuación deberían incluir solvatos, tautómeros o estereoisómeros de las mismas, así como las sales fisiológicamente aceptables de cada uno de los anteriores, incluidas sus mezclas en todas las proporciones.
En caso de que Cic indique un hidrocarburo bicíclico o heterocíclico, donde al menos uno de los dos anillos es un anillo aromático, el otro anillo puede ser un anillo saturado, insaturado o aromático. En realizaciones específicas, el enlace covalente entre Cic y el grupo LY adyacente se produce a través de al menos un anillo aromático de Cic. El hidrocarburo bicíclico o el heterociclo preferiblemente tiene 8, 9 o 10 átomos. Adicionalmente, en caso de que Cic sea un heterociclo monocíclico, si preferiblemente contiene 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados entre N, O y/o S, más preferiblemente contiene 1 o 2 heteroátomos. En caso de que Cic sea un heterociclo bicíclico, si preferiblemente contiene 1,2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados entre N, O y/o S, más preferiblemente contiene 1,2 o 3 heteroátomos.
En caso de que Cic indique un sistema de hidrocarburo aromático monocíclico este es preferiblemente fenilo, que no está sustituido o está mono, di o trisustituido por Hal, CN, R3a, OR3a, CONR4aR3a, NR3aCOR3b, SO2R3a, SOR3a, NR4aR3a, Ar2 y/o (CH2)r-A2. Son especialmente preferidas las realizaciones en las que Cic indica un fenilo di o trisus tituido. En aquellas realizaciones en las que Cic indica un fenilo disustituido, los dos sustituyentes están preferible mente en la posición 2,4- o 3,4-. Y en aquellas realizaciones donde Cic indica un fenilo trisustituido, los tres sustitu yentes están preferiblemente en posición 2,3,4- del anillo aromático.
En caso de que Cic indique un heterociclo monocíclico, este heterociclo puede estar saturado, insaturado o ser aro mático.
Una realización de la presente invención comprende compuestos donde:
R1, R2 indican H o alquilo C1-C4 o R1 y R2 forman juntos un resto según la fórmula (CE)
y
X indica un fenilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidilo, pirazinilo o triazinilo, cada uno de ellos independientemente entre sí no sustituido o mono, di, tri, tetra o pentasustituidos por Hal, N3, A1, CN, OH, NR4aR4b, Ar1, Het1, OA1, OAr1, OHet1, COA1, COAr1, COHet1, CONR4aR4b, NR4aCOR3a, NR4aSO2R3a, SO2R3a, SOR3a, NR4aCOOR3a, OCONR3aR4a, O-(CH2)q-A1, (CH2)r-SR3a, (CH2)r-N(R4a)2 y/o (CH2)r-A2;
Y indica Cic;
n, p, r, q indican cada uno, independientemente entre sí, 1, 2, 3 o 4; y
m indica 1 o 2;
y solvatos, tautómeros o estereoisómeros de los mismos, así como las sales fisiológicamente aceptables de cada uno de los anteriores, incluidas sus mezclas en todas las proporciones.
Otras realizaciones específicas de la invención comprenden compuestos según la fórmula (I), donde
LX indica -CH2-,1 o 2 átomos de H pueden estar sustituidos por Hal, R3a, OR4a, (CH2)r-A2, Ar2 y/o Het2, o un átomo de H o un grupo CH2 puede estar sustituido por ciclopropilo, ciclobutilo o ciclopentilo;
LY indica (CH2)m, donde de 1 a 4 átomos de H pueden estar sustituidos por Hal, R3b, OR4b;
Cic indica fenilo que no está sustituido o está mono, di o trisustituido por Hal, CN, R3a, OR3a, CONR4aR4b, NR3aCOR3b, SO2R3a, SOR3a, NR4aR4b, Ar2(CH2)r-SR3a, (CH2)r-N(R4a)2 y/o (CH2)r-A2; donde en caso de disus titución, los sustituyentes están en posición 2,4-, 2,5- o 3,4- y en caso de trisustitución, los sustituyentes están en posición 2,3,4-; o 1- o 2-naftilo, 4- o 5-indanilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-indolilo, 1-, 2-, 4-, 5- o 6-azulenilo, 1- o 2-tetrahidronaftalin-5- o -6-ilo, 2- o 3-furilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-benzofurilo, 2,3-dihidrobenzofuran-2- o -3-ilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- o -7-benzotiofenilo, metilendioxifenilo, benzodioxan-6- o 7-ilo o 3,4-dihidro-1,5-benzodioxepin-6- o -7-ilo, cada uno independientemente entre sí, no sustituido o mono, di o trisustituido por Hal, CN, R3a, OR3a, CONR4aR4b, NR3aCOR3b, SO2R3a, SOR3a, NR4aR4b, Ar2, Het2, (CH2)r-SR3a, (CH2)r-N(R4a)2 y/o (CH2)r-A2;
y solvatos, tautómeros o estereoisómeros de los mismos, así como las sales fisiológicamente aceptables de cada uno de los anteriores, incluidas sus mezclas en todas las proporciones.
En realizaciones en particular de la invención
LX indica CH2, 1 o 2 átomos de H pueden estar sustituidos por Hal, R3a, OR4a, (CH2)r-A2, fenilo, tolilo, etilfenilo, fluorofenilo, clorofenilo, bromofenilo, aminofenilo, furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, pirimidilo, morfolinilo y/o piperidinilo, o un H o un grupo CH2 puede estar sustituido por ciclopropilo, ciclobutilo o ciclopentilo; LY indica CH2 o CH2-CH2, donde de 1 a 4 átomos de H pueden estar sustituidos por Hal, R3b, OR4b;
Cic 1- o 2-naftilo, 2- o 3-benzofurilo, 2,3-dihidrobenzofuran-2- o -3-ilo, benzotiofen-2- o -3-ilo o 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-o 7-indolilo, cada uno independientemente entre sí, no sustituido, mono, di o trisustituido por Hal, CN, R3a, OR3a, CONHR3a, CONR3bR3a, CONH2, NR3aCOR3b, SO2R3a, SOR3a, NHR3a, N(R3a)2, (CH2)r-SR3a, (CH2)r-N(R4a)2 y/o (CH2)r-A2;
q, r indican cada uno, independientemente entre sí, 1, 2 o 3.
Realizaciones adicionales de la invención comprenden compuestos:
R1, R2 indican H o alquilo C1-C4 o R1 y R2 forman juntos un resto según la fórmula (CE)
LX indica -CH2-, donde 1 o 2 átomos de H pueden estar sustituidos por Hal, R3a, OR4a y/o (CH2)r-A2, o un átomo de H o un grupo CH2 puede estar sustituido por ciclopropilo, ciclobutilo o ciclopentilo; LY indica -CH2- o -CH2-CH2-;
X indica fenilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidilo, pirazinilo o triazinilo, cada uno de ellos independiente mente entre sí no sustituido o mono, di, tri, tetra o pentasustituido por Hal, N3, A1, CN, OH, NR4aR4b, Ar1, Het1, OA1, OAr1, OHet1, COA1, COAr1, COHet1, CONR4aR4b, NR4aCOR3a, NR4aSO2R3a, SO2R3a, SOR3a, NR4aCOOR3a, OCONR3aR4a, O-(CH2)q-A1 y/o (CH2)r-A2;
Y indica Cic;
R3a, R3b y R3c indican cada uno, independientemente entre sí, un alquilo C1-C4 lineal o ramificado, donde de 1 a 5 átomos de H pueden estar sustituidos por Hal, OH y/u OAlq;
A1 indica alquilo C1-C6 o cicloalquilo C3-C6, cada uno independientemente entre sí, no sustituido o mono o disustituido por Hal, c N, R3a, SR3a, OR4a y/o (CH2)r-A2, donde 1 o 2 grupos CH2 del cicloal quilo C3-C6 pueden estar sustituidos por O, C=O y/o N;
Alq indica metilo, etilo, n-propilo o isopropilo;
Cic
1- o 2-naftilo, 2- o 3-benzofurilo, 2,3-dihidrobenzofuran-2- o -3-ilo, benzotiofen-2- o -3-ilo o 1-, 2-, 3 , 4-, 5-, 6- o 7-indolilo, cada uno independientemente entre sí, no sustituido, mono, di o trisustituido por Hal, CN, R3a, OR3a, CONHR3a, CONR3bR3a, CONH2, NR3aCOR3b, SO2R3a, SOR3a, NHR3a, N(R3a)2, (CH2)r-SR3a, (CH2)r-N(R4a)2 y/o (CH2)r-A2;
q, r indican cada uno, independientemente entre sí, 0, 1, 2, 3 o 4;
y solvatos, tautómeros o estereoisómeros de los mismos, así como las sales fisiológicamente aceptables de cada uno de los anteriores, incluidas sus mezclas en todas las proporciones.
En realizaciones específicas de la invención Cic indica
1- o 2-naftilo o 2-, 3-benzotiofenilo no sustituido, mono o disustituido, donde los sustituyentes se seleccionan entre el grupo compuesto por Hal, CN, R3a, OR3a, CONR4aR4b, NR3aCOR3b, SO2R3a, SOR3a, NR4aR4b, Ar2, (CH2)r-SR3a, (CH2)r-N(R4a)2 y/o (CH2)r-A2 (preferiblemente F, Cl, CH3, C2H5, CF3, OCH3, OCF3 OC2H5, CH2OCH3);
o
Cic es un resto según la fórmula (Fa7) o (Fb7)
(Fa7) (Fb7)
donde
Ga indica F, Cl, Br, CN, R3a, OR3a, CONHR3a, CONR3bR3a, CONH2, NR3aCOR3b, SO2R3a, SOR3a, NHR3a, N(R3a)2, (CH2)r-SR3a, (CH2)r-N(R4a)2 y/o (CH2)r-A2;
Gb indica H, F, Cl, Br, CN, R3a, OR3a, CONHR3a, CONR3bR3a, CONH2, NR3aCOR3b, SO2R3a, SOR3a, NHR3a, N(R3a)2, (CH2)r-SR3a, (CH2)r-N(R4a)2 y/o (CH2)r-A2;
Ka, Kb indican cada uno, independientemente entre sí, H, F, Cl, Br, CN, R3a, OR3a, CONHR3a, CONR3bR3a, CONH2, NR3aCOR3b, SO2R3a, SOR3a, NHR3a, N(R3a)2, (CH2)r-SR3a, (CH2)r-N(R4a)2 y/o (CH2)r-A2;
R3a, R3b y R3c indican cada uno, independientemente entre sí, un alquilo C1-C3 lineal o ramificado, donde de 1 a 5 átomos de H pueden estar sustituidos por F, Cl, OH y OAlq, donde Alq es metilo o etilo;
r indica 1 o 2
y solvatos, tautómeros o estereoisómeros de los mismos, así como las sales fisiológicamente aceptables de cada uno de los anteriores, incluidas sus mezclas en todas las proporciones.
El resto según la fórmula (Fb7) contiene un centro estereogénico en el átomo de carbono próximo a LY; este se ha indicado con un asterisco (*) en la fórmula (Fb7)* a continuación:
(Fb7)*
(Fb7)*
Los restos según la fórmula (Fb7) muestran, por tanto, dos configuraciones diferentes en este centro estereogénico, es decir, la configuración (R) y la configuración (S). Por tanto, los compuestos de la presente invención pueden estar presentes enantiopuros o como una mezcla racémica (1:1) de los dos enantiómeros de fórmula (R)-(Fb7) y (S)-(Fb7).
(S)-(Fb7)* (R)-(Fb7)*
Los compuestos de fórmula (I) que incluyen restos según la fórmula (Fb7) también pueden estar presentes en una mezcla en la que uno de los enantiómeros (R)-(Fb) o (S)-(Fb) esté presente en exceso con respecto al otro, por ejemplo, 60:40, 70:30, 80:20, 90:10, 95:5 o similares. En una realización en particular de la presente invención, el estereoisómero de fórmula (R)-(Fb7) del compuesto de fórmula (Ia) y el estereoisómero de fórmula (S)-(Fb7) del com puesto de fórmula (Ia) están presentes en una relación de (R)-(Fb7) con respecto a (S)-(Fb7) de al menos 90 partes de (R)-(Fb7) por no más de 10 partes de (S)-(Fb7), preferiblemente de al menos 95 de (R)-(Fb7) por no más de 5 de (S)-(Fb7), más preferiblemente de al menos 99 de (R)-(Fb7) por no más de 1 de (S)-(Fb7), incluso más preferiblemente de al menos 99,5 de (R)-(Fb7) por no más de 0,5 de (S)-(Fb7). En otra realización en particular de la presente inven ción, el estereoisómero de fórmula (S)-(Fb7) del compuesto de fórmula (Fb7) y el estereoisómero de fórmula (R)-(Fb7) del compuesto de fórmula (I) están presentes en una relación de (S)-(Fb7) con respecto a (R)-(Fb7) de al menos 90 partes de (S)-(Fb7) por no más de 10 de (R)-(Fb7), preferiblemente de al menos 95 de (S)-(Fb7) por no más de 5 (R)-(Fb7), más preferiblemente de al menos 99 de (S)-(Fb7) por no más de 1 de (R)-(Fb7), incluso más preferiblemente de al menos 99,5 de (S)-(Fb7) por no más de 0,5 de (R)-(Fb7).
En una realización preferida de la presente invención el centro estereogénico en el átomo de carbono en posición 3 del resto dihidrofuranilo muestra una configuración (S). Por tanto, el resto es un resto (3S)-2,3,-dihidrobenzofuran-3-ilo (S)-(Fb7):
(S)-(Fb7)*
Por consiguiente, otra realización muy importante de la presente invención comprende compuestos según la fórmula (I), que incluye un resto según la fórmula (Fb7), donde el centro estereogénico del átomo de carbono en la posición 3 del resto dihidrofuranilo muestra una configuración (S) y el centro estereogénico del átomo de carbono adyacente al resto del ácido borónico muestra una configuración (R):
Realizaciones en particular de la invención comprenden compuestos en los que Cic indica 1- o 2-naftilo o 2-, 3-benzotiofenilo no sustituido, mono o disustituido, donde los sustituyentes se seleccionan entre el grupo compuesto por Hal, CN, R3a, OR3a, CONHR3a, CONR3bR3a, CONH2, NR3aCOR3b, SO2R3a, SOR3a, NHR3a, N(R3a)2, (CH2)r-SR3a, (CH2)r-N(R4a)2 y/o (CH2)r-A2 (preferiblemente F, Cl, CH3, C2H5, CF3, OCH3, OCF3 OC2H5, CH2OCH3);
o
Cic es un resto según la fórmula (Fa7) o (S)-(Fb7)
(Fa7) (S)-(Fb7)
donde
Ga indica F, Cl, Br, CN, R3a, OR3a, CONHR3a, CONR3bR3a, CONH2, NR3aCOR3b, SO2R3a, SOR3a, NHR3a, N(R3a)2, (CH2)r-SR3a, (CH2)r-N(R4a)2 y/o (CH2)r-A2;
Gb indica H, F, Cl, Br, CN, R3a, OR3a, CONHR3a, CONR3bR3a, CONH2, NR3aCOR3b, SO2R3a, SOR3a, NHR3a, N(R3a)2, (CH2)r-SR3a, (CH2)r-N(R4a)2 y/o (CH2)r-A2;
Ka, Kb indican cada uno, independientemente entre sí, H, F, Cl, Br, CN, R3a, OR3a, CONHR3a, CONR3bR3a, CONH2, NR3aCOR3b, SO2R3a, SOR3a, NHR3a, N(R3a)2, (CH2)r-SR3a, (CH2)r-N(R4a)2 y/o (CH2)r-A2;
R3a, R3b y R3c indican cada uno, independientemente entre sí, un alquilo C1-C3 lineal o ramificado, donde de 1 a 5 átomos de H pueden estar sustituidos por F, Cl, OH y OAlq, donde Alq es metilo o etilo;
r indica 1 o 2
y solvatos, tautómeros o estereoisómeros de los mismos, así como las sales fisiológicamente aceptables de cada uno de los anteriores, incluidas sus mezclas en todas las proporciones.
Realizaciones específicas adicionales comprenden compuestos en los que Cic indica 1- o 2-naftilo no sustituido o mono o disustituido, donde los sustituyentes, cada uno independientemente entre sí, se seleccionan a partir de un grupo compuesto por F, Cl, CH3, C2H5, CF3, OCH3, OC2H5, COCF3, SCH3, SC2H5, CH2OCH3, N(CH3)2, CH2N(CH3)2 o N(C2H5)2; (preferiblemente F, Cl, CH3, C2H5, CF3, OCH3, OCF3 OC2H5, CH2OCH3)
o
Cic es un resto según la fórmula (Fa7), (Fb7) o (S)-(Fb7), donde
Ga indica F, Cl, CH3, C2H5, CF3, OCH3, OC2H5, COCF3, SCH3, SC2H5, CH2OCH3, N(CH3)2, CH2N(CH3)2 o N(C2H5)2; Gb indica H, F, Cl, CH3, C2H5, CF3, OCH3, OC2H5, COCF3, SCH3, SC2H5, CH2OCH3, N(CH3)2, CH2N(CH3)2 o N(C2H5)2; Ka, Kb indican cada uno, independientemente entre sí, H, F, Cl, CH3, C2H5, CF3, OCH3, OC2H5, COCF3, SCH3, SC2H5, CH2OCH3, N(CH3)2, CH2N(CH3)2 o N(C2H5)2;
y solvatos, tautómeros o estereoisómeros de los mismos, así como las sales fisiológicamente aceptables de cada uno de los anteriores, incluidas sus mezclas en todas las proporciones.
Una realización en particular de la presente invención comprende compuestos en los que el centro estereogénico en el átomo de carbono adyacente al resto de ácido borónico muestra una configuración (R)
donde
LX indica CH2- donde 1 o 2 átomos de H pueden estar sustituidos por F o Cl y/o 1 o 2 átomos de H pueden estar sustituidos por OH, metilo, etilo, isopropilo, CF3, CF2CF3, OCH3, OCH2CH3, O-CH2-CH2-OH, O-CH2-CH2-OCH3; o donde 1 átomo de H o grupo CH2 puede estar sustituido por ciclopropilo y
LY indica -CH2- o -CH2-CH2-, donde de 1 a 4 átomos de H pueden estar sustituidos por F o Cl y/o 1 o 2 átomos de H pueden estar sustituidos por OH, metilo, etilo, isopropilo, CF3, CF2CF3, OCH3, OCH2CH3, O-CH2-CH2-OH y/u O-CH2-CH2-OCH3; y
X fenilo, piridinilo, piridazinilo, pirazinilo o triazinilo, cada uno de ellos independientemente entre sí no sustituido o mono, di, tri, tetra o pentasustituido por Hal, N3, A1, CN, OH, NR4aR4b, Ar1, Het1, OA1, OAr1, OHet1, COA1, COAr1, COHet1, CONR4aR4b, NR4aCOR3a, NR4aSO2R3a, SO2R3a, SOR3a, NR4aCOOR3a, OCONR3aR4a, O-(CH2)q-A1 y/o (CH2)r-A2;
Y indica Cic; y
R1, R2 indican cada uno, independientemente entre sí, H o alquilo C1-C4, o R1 y R2 forman juntos un resto según la fórmula (CE) como se describe anteriormente; y
R3a, R3b y R3c indican cada uno, independientemente entre sí, un alquilo C1-C3 lineal o ramificado, donde de 1 a 5 átomos de H pueden estar sustituidos por F, Cl, OH y OAlq, donde Alq es metilo o etilo; y
A1 indica etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo o ferc-butilo, además también pentilo, 1-, 2- o 3-metilbutilo, 1,1-, 1,2- o 2,2-dimetilpropilo, 1 -etilpropilo, hexilo, 1-, 2-, 3- o 4-metilpentilo, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- o 3,3-dimetilbutilo, 1- o 2-etilbutilo, 1 -etil-1-metilpropilo o 1 -etil-2-metilpropilo, cada uno no sustituido o mono, di, tri o tetrasustituido por Hal, CN, R3a, SR3a,OR3a, Ar1, Het1 y/o (CH2)r-A2; y
Ar1 indica fenilo, o-, m- o p-tolilo, o-, m- o p-etilfenilo, o-, m- o p-propilfenilo, o-, m- o p-isopropilfenilo, o-, m- o p-terc-butilfenilo, o-, m- o p-hidroxifenilo, o-, m- o p-nitrofenilo, o-, m- o p-aminofenilo, o-, m- o p-(N-metilamino)fenilo, o-, m- o p-(N-metilaminocarbonil)fenilo, o-, m- o p-acetamidofenilo, o-, m- o p-metoxifenilo, o-, m- o p-etoxifenilo, o-, m- o p-(N,N-dimetilamino)fenilo, o-, m- o p-(N-etilamino)fenilo, o-, m- o p-(N,N-dietilamino)fenilo, o-, m- o p-fluorofenilo, o-, m- o p-bromofenilo, o-, m- o p-clorofenilo, o-, m- o p-(metilsulfonil)fenilo, o-, m- o p-metilsulfanilfenilo, o-, m- o p-cianofenilo, o-, m- o p-(3-oxomorfolin-4-il)fenilo, o-, m- o p-(piperidinil)fenilo, o-, m- o p-(morfolin-4-il)fenilo, además pre feriblemente 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- o 3,5-dimetilfenilo, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- o 3,5-difluorofenilo, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2.6- , 3,4- o 3,5-diclorofenilo, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- o 3,5-dibromofenilo, 2,4- o 2,5-dinitrofenilo, 2,5- o 3,4-dimetoxifenilo, 3-nitro-4-clorofenilo, 3-amino-4-cloro-, 2-amino-3-cloro-, 2-amino-4-cloro-, 2-amino-5-cloro- o 2-amino-6-clorofenilo, 2-nitro-4-N,N-dimetilamino- o 3-nitro-4-N,N-dimetilaminofenilo, 2,3-diaminofenilo, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2.4.6- o 3,4,5-triclorofenilo, 2,4,6-trimetoxifenilo, 2-hidroxi-3,5-diclorofenilo, p-yodofenilo, 3,6-dicloro-4-aminofenilo, 4-fluoro-3-clorofenilo, 2-fluoro-4-bromofenilo, 2,5-difluoro-4-bromofenilo, 3-bromo-6-metoxifenilo, 3-cloro-6-metoxifenilo, 3-cloro-4-acetamidofenilo, 3-fluoro-4-metoxifenilo, 3-amino-6-metilfenilo, 3-cloro-4-acetamidofenilo o 2,5-dimetil-4- clorofenilo; y
Het1 indica 2- o 3-furilo, 2- o 3-tienilo, 1-, 2- o 3-pirrolilo, 1-, 2-, 4- o 5-imidazolilo, 1-, 3-, 4- o 5-pirazolilo, 2-, 4- o 5- oxazolilo, 3-, 4- o 5-isoxazolilo, 2-, 4- o 5-tiazolilo, 3-, 4- o 5-isotiazolilo, 2-, 3- o 4-piridilo, 2-, 4-, 5- o 6-pi rimidinilo, además preferiblemente 1,2,3-triazol-1-, -4- o -5-ilo, 1,2,4-triazol-1-, -3- o -5-ilo, 1- o 5-tetrazolilo, 1,2,3-oxadiazol-4-o -5-ilo, 1,2,4-oxadiazol-3- o -5-ilo, 1,3,4-tiadiazol-2- o -5-ilo, 1,2,4-tiadiazol-3- o -5-ilo, 1,2,3-tiadiazol-4- o -5-ilo, 3- o 4-piridazinilo o pirazinilo, 2,3-dihidro-2-, -3-, -4- o -5-furilo, 2,5-dihidro-2-, -3-, -4- o -5-furilo, tetrahidro-2- o -3-furilo, 1,3-dioxolan-4-ilo, tetrahidro-2- o -3-tienilo, 2,3-dihidro-1-, -2-, -3-, -4- o -5-pirrolilo, 2,5-dihidro-1-, -2-, -3-, -4- o -5-pi rrolilo, 1- , 2- o 3-pirrolidinilo, tetrahidro-1-, -2- o -4-imidazolilo, 2,3-dihidro-1-, -2-, -3-, -4- o -5-pirazolilo, tetrahidro-1-, -3- o -4-pirazolilo, 1,4-dihidro-1-, -2-, -3- o -4-piridilo, 1,2,3,4-tetrahidro-1-, -2-, -3-, -4-, -5- o -6-piridilo, 1-, 2-, 3- o 4-piperidinilo, 2- , 3- o 4-morfolinilo, tetrahidro-2-, -3- o -4-piranilo, 1,4-dioxaneílo, 1,3-dioxan-2-, -4- o -5-ilo, hexahidro-1-, -3- o -4-piridazinilo, hexahidro-1-, -2-, -4- o -5-pirimidinilo o 1-, 2- o 3-piperazinilo, cada uno, independientemente entre sí, no
sustituido o mono o disustituido por F, Cl, CH3,
CF3, OCH3, OC2H5, COCF3, SCH3, SC2H5, N(CH3)2, NHC CH2N(CH3)2 y/o N(C2H5)2; y
Cic 1- o 2-naftilo no sustituido o mono o disustituido, donde los sustituyentes se seleccionan entre el grupo compuesto por Hal, CN, R3a, OR3a, CONHR3a, CONR3bR3a, CONH2, NR3aCOR3b, SO2R3a, SOR3a, NHR3a, N(R3a)2, (CH2)r-SR3a, (CH2)r-N(R4a)2 y/o (CH2)r-A2 (preferiblemente F, Cl, CH3, C2H5, CF3, OCH3, OCF3 OC2H5, CH2OCH3);
o
un resto según la fórmula (Fa7), (Fb7) o (S)-(Fb7), donde
Ga indica F, Cl, Br, CN, R3a, OR3a, CONHR3a, CONR3bR3a, CONH2, NR3aCOR3b, SO2R3a, SOR3a, NHR3a, N(R3a)2, (CH2)r-SR3a, (CH2)r-N(R4a)2 y/o (CH2)r-A2;
Gb indica H, F, Cl, Br, CN, R3a, OR3a, CONHR3a, CONR3bR3a, CONH2, NR3aCOR3b, SO2R3a, SOR3a, NHR3a, N(R3a)2, (CH2)r-SR3a, (CH2)r-N(R4a)2 y/o (CH2)r-A2;
Ka, Kb indican cada uno, independientemente entre sí, H, F, Cl, Br, CN, R3a, OR3a, CONHR3a, CONR3bR3a, CONH2, NR3aCOR3b, SO2R3a, SOR3a, NHR3a, N(R3a)2, (CH2)r-SR3a, (CH2)r-N(R4a)2 y/o (CH2)r-A2;
A2 indica OH, OCH3, OCH2CH3, OCF3, O-CH2-CH2-OH u O-CH2-CH2-OCH3;
r indica 1, 2, 3 o 4;
y solvatos, tautómeros o estereoisómeros de los mismos, así como las sales fisiológicamente aceptables de cada uno de los anteriores, incluidas sus mezclas en todas las proporciones.
En otra realización en particular de la invención, el resto de ácido borónico muestra una configuración (R)
donde
LX indica -CH2- donde 1 o 2 átomos de H pueden estar sustituidos por F o Cl y/o 1 o 2 átomos de H pueden estar sustituidos por OH, metilo, etilo, isopropilo, CF3, CF2CF3, OCH3, OCH2CH3, O-CH2-CH2-OH, O-CH2-CH2-OCH3; o donde 1 átomo de H o grupo CH2 puede estar sustituido por ciclopropilo; y
LY indica -CH2- o -CH2-CH2-, donde de 1 a 4 átomos de H pueden estar sustituidos por F o Cl y/o 1 o 2 átomos de H pueden estar sustituidos por OH, metilo, etilo, isopropilo, CF3, CF2CF3, OCH3, OCH2CH3, O-CH2-CH2-OH y/u O-CH2-CH2-OCH3; y
X fenilo, piridinilo, piridazinilo, pirazinilo o triazinilo, cada uno independientemente este sí no sustituido o mono, di o trisustituido por OH, CN, metilo, etilo, isopropilo, CF3, CF2CF3, OCH3, OCH2CH3, O-CH2-CH2-OH, COmorfolinilo, CO-piperazinilo, CON(CH3)2, CON(C2H5)2, CH2-OCH3 y/u O-CH2-CH2-OCH3;
Y indica Cic; y
R1, R2 indican cada uno, independientemente entre sí, H o alquilo C1-C4, o R1 y R2 forman juntos un resto según la fórmula (CE) como se describe anteriormente; y
R3a, R3b y R3c indican cada uno, independientemente entre sí, un alquilo C1-C3 lineal o ramificado, donde de 1 a 5 átomos de H pueden estar sustituidos por F, Cl, OH y OAlq, donde Alq es metilo o etilo; y
A1 indica etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo o ferc-butilo, además también pentilo, 1-, 2- o 3-metilbutilo,
1,1-, 1,2- o 2,2-dimetilpropilo, 1 -etilpropilo, hexilo, 1-, 2-, 3- o 4-metilpentilo, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- o 3,3-dimetilbutilo,
1- o 2-etilbutilo, 1 -etil-1 -metilpropilo o 1 -etil-2-metilpropilo;
Cic indica 1- o 2-naftilo no sustituido o mono o disustituido, donde los sustituyentes se seleccionan a partir del grupo compuesto por Hal, CN, R3a, OR3a, CONHR3a, CONR3bR3a, CONH2, NR3aCOR3b, SO2R3a, SOR3a, NHR3a, N(R3a)2, CH2-Z, CH2-SR3a, CH2-N(R4a)2;
o
un resto según la fórmula (Fa7) o (S)-(Fb7)
Ga indica F, Cl, CH3, C2H5, CF3, OCH3, OC2H5, COCF3, SCH3, SC2H5, CH2OCH3, N(CH3)2, CH2N(CH3)2 o N(C2H5)2;
Gb indica
3)2 o N(C2 Ka, Kb indican cada uno, independientemente entre sí, H, F, Cl, CH3, C2H5, CF3, OCH3, OC2H5, COCF3, SCH3, SC2H5, CH2OCH3, N(CH3)2, CH2N(CH3)2 o N(C2H5)2;
A2 indica OH, OCH3, OCH2CH3, OCF3, O-CH2-CH2-OH u O-CH2-CH2-OCH3;
r indica 1, 2, 3 o 4;
y solvatos, tautómeros o estereoisómeros de los mismos, así como las sales fisiológicamente aceptables de cada uno de los anteriores, incluidas sus mezclas en todas las proporciones.
En realizaciones específicas, Cic no está sustituido o está mono o disustituido por Hal, R3a u OR3a. En otras realiza ciones específicas Cic no está sustituido o está mono o disustituido por F, Cl, CH3, C2H5, C2F5, OCH3, OC2H5, CF3, OCF3, OC2F5.
La presente invención además proporciona compuestos de fórmula (PI):
donde
LX indica CH2, donde 1 o 2 átomos de H pueden estar sustituidos por Hal, A1, OR4a, (CH2)r-A2, (CH2)r-Ar2
y/o (CH2)r-Het2, y/o un grupo CH2 de Lx puede estar sustituido por un grupo cicloalquilo C3-C6;
LY indica (CH2)m, donde de 1 a 5 átomos de H pueden estar sustituidos por Hal, R3b y/u OR4b, y/o donde 1
o 2 grupos CH2 no adyacentes pueden estar sustituidos por O, SO y/o SO2;
X indica un carbociclo o heterociclo aromático de 6 átomos, cada uno independientemente ente sí no sus
tituido o mono, di, tri, tetra o pentasustituido por Hal, A1, CN, OH, NR4aR4b, Ar1, Het1, OA1, OAr1, OHet1, COA1, COAr1, COHet1, CONR4aR4b, NR4aCOR3a, NR4aSO2R3a, SO2R3a, SOR3a, NR4aCOOR3a, OCONR3aR4a, O-(CH2)q-A1 y/o (CH2)r-A2, donde el heterociclo preferiblemente contiene 1,2 o 3 átomos de N;
Y indica OR3c o Cic;
R1, R2 indican cada uno, independientemente entre sí, H o alquilo C1-C6, o R1 y R2 forman juntos un resto
según la fórmula (CE)
R3a, R3b, R3c indican cada uno, independientemente entre sí, un alquilo C1-C6 lineal o ramificado, donde de 1 a 5
átomos de H pueden estar sustituidos por Hal, OH y/u OAlq;
R4a, R4b indican cada uno, independientemente entre sí, H o R3a;
A1 indica alquilo C1-C6 o cicloalquilo C3-C6 lineal o ramificado, cada uno independientemente entre sí, no sustituido o mono, di, tri, tetra o pentasustituido por Hal, CN, R3a, OR4a y/o (CH2)r-A2, donde 1, 2 o 3 grupos CH2 del cicloalquilo C3-C6 pueden estar sustituidos por O, C=O y/o N;
A2 indica OR4a;
Alq indica alquilo C1-C6 lineal o ramificado;
Ar1 indica fenilo, que no está sustituido o está mono, di o trisustituido por Hal, NO2, CN, R3a, OR4a,
CONR4aR4b, NR4aCOR3b, SO2R3a, SOR3a, NR4aR4b, Ar2, Het2 y/o (CH2)r-A2;
Het1 indica un heterociclo de 5 o 6 átomos saturado, insaturado o aromático con 1 a 4 átomos de N, O y/o S, donde cada heterociclo puede independientemente no estar sustituido o estar mono, di, tri, tetra o pen tasustituido por Hal, NO2, CN, R3a, OR4a, CONR4aR4b, NR4aCOR3b, SO2R3a, SOR3a, NR4aR4b, Ar2, Het2 y/o (CH2)r-A2;
Ar2 indica fenilo, bifenilo o naftilo, cada uno independientemente entre sí, no sustituido o mono, di o trisus tituido por Hal, CN, R3a, OR4a, CONR4aR4b, NR4aCOR3b, SO2R3a, SOR3a, NR4aR4b y/o (CH2)q-A2;
Het2 indica un heterociclo de 5 o 6 átomos saturado, insaturado o aromático con 1 a 4 átomos de N, O y/o S, que no está sustituido o está mono, di o trisustituido por Hal, CN, R3a, OR4a, CONHR3a, NR3aCOR3b, SO2R3a, SOR3a, NR4aR4b y/o (CH2)q-A2;
Cic indica un hidrocarburo o heterociclo de 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 átomos mono o bicíclico, cada uno, indepen dientemente entre sí, no sustituido o mono, di, tri, tetra o pentasustituido por Hal, CN, R3a, OR3a, CONR4aR4b, NR3aCOR3b, SO2R3a, SOR3a, NR4aR4b, Ar2 y/o (CH2)r-A2, donde el sistema de hidrocarburo monocíclico es aromático y al menos un anillo del hidrocarburo o heterociclo bicíclico es aromático, y donde el sistema heterocíclico contiene 1,2 o 3 átomos de N y/u O y/o S;
n, p indica cada uno, independientemente entre sí, 1, 2, 3, 4, 5 o 6;
m, q, r indica cada uno, independientemente entre sí, 0, 1,2, 3 o 4;
Hal indica F, Cl, Br o I;
y solvatos, tautómeros o estereoisómeros de los mismos, así como las sales fisiológicamente aceptables de cada uno de los anteriores, incluidas sus mezclas en todas las proporciones.
Realizaciones adicionales específicas de la presente invención comprenden compuestos de fórmula (PI) donde R1, R2 indican cada uno, independientemente entre sí, H o alquilo C1-C4 (preferiblemente metilo o etilo) o R1 y R2 forman juntos un resto según la fórmula (CE)
y
X indica fenilo, piridinilo, pirimidilo, pirazinilo o triazinilo, cada uno de ellos independientemente entre sí no sustituido o mono, di, tri, tetra o pentasustituido por Hal, A1, CN, OH, NR4aR4b, Ar1, Het1, OA1, OAr1, OHet1, COA1, COAr1, COHet1, CONR4aR4b, NR4aCOR3a, NR4aSO2R3a, SO2R3a, SOR3a, NR4aCOOR3a, OCONR3aR4a, O-(CH2)q-A1 y/o (CH2)r-A2;
Y indica Cic;
n, p indican cada uno, independientemente entre sí, 1, 2, 3 o 4; y
m indica 1 o 2;
y solvatos, tautómeros o estereoisómeros de los mismos, así como las sales fisiológicamente aceptables de cada uno de los anteriores, incluidas sus mezclas en todas las proporciones.
En dicha realización, Cic puede indicar por ejemplo fenilo, 1- o 2-naftilo, 4- o 5-indanilo, 1-, 2-, 4-, 5- o 6-azulenilo, 1-o 2-tetrahidronaftalin-5- o -6-ilo, 2- o 3-furilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-benzofurilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-benzotiofenilo, benzodioxan-6- o -7-ilo o 3,4-dihidro-1,5-benzodioxepin-6- o -7-ilo, cada uno independientemente entre sí no sustituido o mono, di, tri, tetra o pentasustituido por Hal, CN, R3a, OR3a, CONR4aR4b, NR3aCOR3b, SO2R3a, SOR3a, NR4aR4b, Ar2 y/o (CH2)r-A2. En ejemplos específicos de esta realización, Cic no está sustituido o está mono, di o trisustituido. Adi cionalmente, en caso de que Cic este sustituido, los sustituyentes se seleccionan preferiblemente entre un grupo compuesto por Hal, R3a, OR3a, Ar2. Por tanto, en estas realizaciones los sustituyentes de Cic pueden seleccionarse, por ejemplo, a partir del grupo compuesto por F, Cl, Br, OCH3, OC2H5, CH2OCH3, CH3, C2H5, CF3, OCF3, fenilo, furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, morfolinilo, piperazinilo, benzofurilo, benzodioxolilo y/o piridilo o, incluso más preferible mente, seleccionados a partir de un grupo compuesto por F, Cl, Br, OCH3, CH2OCH3, CH3, C2H5, CF3, OCF3 y/o fenilo.
Otra realización específica de la presente invención comprende compuestos de fórmula (PI) donde:
LX indica -CH2-, donde 1 o 2 átomos pueden estar sustituidos por Hal, A1, OR4a, (CH2)r-A2, (CH2)r-Ar2 y/o (CH2)r-Het2,
o
ciclopropilo, ciclobutilo o ciclopentilo (donde el grupo cicloalquilo está unido preferiblemente a sus grupos adyacentes LX y C=O a través del mismo átomo del anillo, como ocurre en el ejemplo 36);
LY indica (CH2)m, donde de 1 a 4 átomos de H pueden estar sustituidos por Hal, R3b, OR4b;
Cic indica fenilo que no está sustituido o está mono, di o trisustituido por Hal, CN, R3a, OR3a, CONR4aR4b, NR3aCOR3b, SO2R3a, SOR3a, NR4aR4b, Ar2 y/o (CH2)r-A2; donde, en caso de disustitución, los sustituyentes están en posición 2,4-, 2,5- o 3,4- y en caso de trisustitución, los sustituyentes están en posición 2,3,4; o 1-o 2-naftilo, 4- o 5-indanilo, 1-, 2-, 4-, 5- o 6-azulenilo, 1- o 2-tetrahidronaftalin-5- o 6-ilo, 2- o 3-furilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-benzofurilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-benzotiofenilo, benzodioxan-6- o -7-ilo o 3,4-dihidro-1,5-benzodioxepin-6- o -7-ilo, cada uno independientemente entre sí no sustituido o mono, di o trisustituido por Hal, CN, R3a, OR3a, CONR4aR3a, NR3aCOR3b, SO2R3a, SOR3a, NR4aR3a, Ar2, Het2 y/o (CH2)r-A2;
y solvatos, tautómeros o estereoisómeros de los mismos, así como las sales fisiológicamente aceptables de cada uno de los anteriores, incluidas sus mezclas en todas las proporciones.
Después de todo, una realización específica y preferida de la presente invención comprende compuestos de fórmula (PI) donde:
R1, R2 indica H o alquilo C1-C4 (preferiblemente metilo o etilo) o R1 y R2 forman en conjunto un resto se gún la fórmula (CE) como se describe a continuación, preferiblemente en particular R1 y R2 indican H, metilo o etilo y, más preferiblemente, R1 y R2 indican H;
LX indica -CH2-, donde 1 o 2 átomos pueden estar sustituidos por Hal (preferiblemente F o Cl), A1,
OR4a, (CH2)r-A2, Ar2 y/o Het2, o ciclopropilo, ciclobutilo o ciclopentilo ciclopentilo (donde los grupos adyacentes LX y C=O están unidos preferiblemente al mismo átomo del anillo del cicloalquilo, como ocurre en el ejemplo 36);
LY indica -CH2- o -CH2-CH2-, preferiblemente CH2;
X indica fenilo, piridinilo, pirimidilo, pirazinilo o triazinilo, cada uno de ellos independientemente entre sí no sustituido o mono, di, tri, tetra o pentasustituido (preferiblemente mono, di o trisustituido y más preferiblemente mono o disustituido) por Hal, A1, CN, OH, NR4aR4b, Ar1, Het1, OA1, OAr1, OHet1, COA1, COAr1, COHet1, CONR4aR4b, NR4aCOR3a, NR4aSO2R3a, SO2R3a, SOR3a, NR4aCOOR3a, OCONR3aR4a, O-(CH2)q-A1 y/o (CH2)r-A2;
Y indica Cic;
R3a, R3b y R3c indican cada uno, independientemente entre sí, un alquilo C1-C4 lineal o ramificado, donde de 1 a 5 átomos de H pueden estar sustituidos por Hal, OH y/u Oalq; y preferiblemente en particular R3a, R3b y R3c indican cada uno, independientemente entre sí, metilo, etilo, propilo, isopropilo, CF3, C2F5, CH2OCH3, CH2OC2H5, CH2OCH(CH3)2 o C2H5OCH3;
A1 indica alquilo C1-C6 (preferiblemente alquilo C1-C3) o cicloalquilo C3-C6 (preferiblemente ciclopropilo, ciclopentilo o ciclohexilo), cada uno, independientemente entre sí, no sustituido o mono o disus tituido por Hal, CN, R3a, OR4a y/o (CH2)r-A2, donde 1 o 2 grupos CH2 del grupo cicloalquilo C3-C6 pueden estar sustituidos por O, C=O y/o N;
Alq indica metilo, etilo, n-propilo o isopropilo;
A2 indica OR4 e incluso más preferiblemente OH, OCH3, OCH2CH3, OCF3, O-CH2-CH2-OH u O-CH2-CH2-OCH3;
Ar1 indica fenilo, que no está sustituido o está mono, di o trisustituido por Hal, NO2, CN, R3a, OR4a,
CONR4aR4b, NR4aCOR3b, SO2R3a, SOR3a, NR4aR4b, Ar2, Het2 y/o (CH2)r-A2 y preferiblemente en particular A1 indica fenilo, o-, m- o p-tolilo, o-, m- o p-etilfenilo, o-, m- o p-propilfenilo, o-, m- o p-isopropilfenilo, o-, m- o p-ferc-butilfenilo, o-, m- o p-hidroxifenilo, o-, m- o p-nitrofenilo, o-, m- o p-aminofenilo, o-, m- o p-(N-metilamino)fenilo, o-, m- o p-(N-metilaminocarbonil)fenilo, o-, m- o p-acetamidofenilo, o-, m- o p-metoxifenilo, o-, m- o p-etoxifenilo, o-, m- o p-(N,N-dimetilamino)fenilo, o-, m- o p-(N-etilamino)fenilo, o-, m- o p-(N,N-dietilamino)fenilo, o-, m- o p-fluorofenilo, o-, m- o p-bromofenilo, o-, m- o p-clorofenilo, o-, m- o p-cianofenilo, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- o 3,5-dimetilfenilo, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- o 3,5-difluorofenilo, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- o 3,5-diclorofenilo, 2,4- o 2,5-dinitrofenilo, 2,5- o 3,4-dimetoxifenilo;
Het1 indica un heterociclo saturado, insaturado o aromático de 5 o 6 átomos con 1 a 4 átomos de N, O y/o S, que no está sustituido o está mono, di o trisustituido por Hal, CN, R3a, OR4a, CONHR3a, NR3aCOR3b, SO2R3a, SOR3a, NR4aR4b y/o (CH2)q-A2, y preferiblemente en particular Het 1 indica 2- o 3-furilo, 2- o 3-tienilo, 1-, 2- o 3-pirrolilo, 1-, 2-, 4- o 5-imidazolilo, 1-, 3-, 4- o 5-pirazolilo, 2-, 4- o 5-oxazolilo, 3-, 4- o 5-isoxazolilo, 2-, 4- o 5-tiazolilo, 3-, 4- o 5-isotiazolilo, 2-, 3- o 4-piridilo, 2-, 4-, 5- o 6-pirimidinilo, además preferiblemente 1,2,3-triazol-1-, -4- o -5-ilo, 1,2,4-triazol-1-, -3- o -5-ilo, 1- o 5-tetrazolilo, 1,2,3-oxadiazol-4- o -5-ilo, 1,2,4-oxadiazol-3- o -5-ilo, 1,3,4-tiadiazol-2- o -5-ilo, 1,2,4-tiadiazol-3- o -5-ilo, 1,2,3-tiadiazol-4- o -5-ilo, 3- o 4-piridazinilo o pirazinilo, 2,3-dihidro-2- , -3-, -4- o -5-furilo, 2,5-dihidro-2-, -3-, -4- o -5-furilo, tetrahidro-2- o -3-furilo, 1,3-dioxolan-4-ilo, tetrahidro-2- o -3-tienilo, 2,3-dihidro-1-, -2-, -3-, -4- o -5-pirrolilo, 2,5-dihidro-1-, -2-, -3-, -4- o -5-pirrolilo, 1-, 2- o 3-pirrolidinilo, tetrahidro-1-, -2- o -4-imidazolilo, 2,3-dihidro-1-, -2-, -3-, -4- o -5-pirazolilo, tetrahidro-1-, -3- o -4-pi razolilo, 1,4-di hidro-1-, -2-, -3- o -4-piridilo, 1,2,3,4-tetrahidro-1-, -2-, -3-, -4-, -5- o -6-piridilo, 1-, 2-, 3- o 4-piperidinilo, 2-, 3- o 4-morfolinilo, tetrahidro-2-, -3- o -4-piranilo, 1,4-dioxaneílo, 1,3-dioxan-2-, -4- o -5-ilo, hexahidro-1-, -3- o -4-piridazinilo, hexahidro-1-, -2-, -4- o -5-pirimidinilo o 1-, 2- o 3-piperazinilo; y
Cic indica fenilo que no está sustituido o está mono, di o trisustituido por Hal, CN, R3a, OR3a, CONR4aR4b,
NR3aCOR3b, SO2R3a, SOR3a, NR4aR4b, Ar2 y/o (CH2)r-A2; donde la disustitución está en posición 2,4 , 2,5- o 3,4- y la trisustitución está en posición 2,3,4-; o 1- o 2-naftilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-benzofurilo o benzodioxan-6- o -7-ilo, cada uno independientemente entre sí no sustituido o mono, di o trisusti tuido por Hal, CN, R3a, OR3a, CONR4aR4b, NR3aCOR3b, SO2R3a, SOR3a, NR4aR4b, Ar2, Het2 y/o (CH2)r-A2;
q, r indican cada uno, independientemente entre sí, 0, 1, 2, 3 o 4;
y solvatos, tautómeros o estereoisómeros de los mismos, así como las sales fisiológicamente aceptables de cada uno de los anteriores, incluidas sus mezclas en todas las proporciones.
En realizaciones adicionales preferidas en particular Cic no está sustituido o está mono, di o trisustituido por Hal, R3a u OR3a.
En general, los restos incluidos en la fórmula (I) y en la fórmula (PI) pueden tener el siguiente significado:
En LX indica CH2-. No obstante, en realizaciones preferidas en particular 1 o 2 átomos de H están sustituidos. En caso de que uno o más átomos de H de LX estén sustituidos por (CH2V-AM y (CH2)r-Het, r indica preferiblemente 0, 1 o 2 y más preferiblemente 0 o 1. Los grupos que sustituyen a los átomos de H se seleccionan preferiblemente entre el grupo compuesto por OH, metilo, etilo, isopropilo, CF3, CF2CF3, OCH3, OCH2CH3, OCH(CH3)2, O-(CH2)1-6-OH, O-(CH2)1-6-OCH3, O-(CH2)1-6-OCH(CH3)2, fenilo, tolilo, etilfenilo, fluorofenilo, clorofenilo, bromofenilo, aminofenilo, bencilo, metoxibencilo, fluorobencilo, aminobencilo, furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, pirimidilo, morfolinilo y/o piperidinilo.
LY indica preferiblemente -CH2-, -CH2-CH2- o -CH2-CH2-CH2- donde de 1 a 4 átomos de H pueden estar sustituidos por Hal y/o 1 átomo de H puede estar sustituido por Hal, R3b y/u OR4a, y/o donde 1 o 2 grupos CH2 no adyacentes
pueden estar sustituidos por O, SO y/o SO2. No obstante, el número máximo de átomos de H, que pueden estar sustituidos en LX es 5. Más preferiblemente, LY indica -CH2-, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-, donde de 1 a 4 átomos de H pueden estar sustituidos por F o Cl y/o 1 o 2 átomos de H pueden estar sustituidos por OH, metilo, etilo, isopropilo, CF3, CF2CF3, OCH3, OCH2CH3, O-CH2-CH2-OH y/u O-CH2-CH2-OCH3 y/o donde 1 grupo CH2 de LY puede sustituirse por O.
R1, R2 indican preferiblemente cada uno, independientemente entre sí, H o metilo, etilo, n-propilo o isopropilo, o R1 y R2 forman juntos un resto según la fórmula (CE) como se describe anteriormente.
R3a, R3b, R3c indican cada uno, independientemente entre sí, un alquilo C1, C2 o C3 lineal o ramificado, donde de 1 a 5 átomos de H pueden estar sustituidos por F, Cl, OH y OAlq, donde Alq es preferiblemente metilo o etilo. Más prefe riblemente R3a, R3b, R3c indican cada uno, independientemente entre sí, metilo, etilo, n-propilo o isopropilo, donde 1,2 0 3 átomos de H están sustituidos por F, Cl, OH, OCH3, OC2H5 u OCH(CH3)2.
R4a y R4b indican cada uno, independientemente entre sí, preferiblemente H, metilo, adicionalmente etilo, propilo, iso propilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, ferc-butilo o pentilo, donde 1, 2 o 3 átomos de H están sustituidos por F, Cl, OH, OCH3, OC2H5 u OCH(CH3)2.
En realizaciones donde A1 es un alquilo C1-C6 lineal o ramificado, indica preferiblemente metilo, además de etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, ferc-butilo, pentilo, 1-, 2- o 3-metilbutilo, 1,1-, 1,2- o 2,2-dimetilpropilo, 1 -etilpropilo, hexilo, 1-, 2-, 3- o 4-metilpentilo, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- o 3,3-dimetilbutilo, 1- o 2-etilbutilo, 1 -etil-1-metilpropilo, 1 -etil-2-metilpropilo, 1,1,2- o 1,2,2-trimetilpropilo, cada uno no sustituido o mono, di o trisustituido por Hal (preferiblemente F o Cl), Cn , R3a, OR4a y/o (CH2)r-A2. Más preferiblemente A1 se selecciona entre un grupo compuesto por metilo, adicionalmente etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, ferc-butilo, pentilo, 1-, 2- o 3-metilbutilo, 1,1-, 1,2- o 2,2-dimetilpropilo, 1 -etilpropilo, hexilo, 1-, 2-, 3- o 4-metilpentilo, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- o 3,3-dimetilbutilo, 1- o 2-etilbutilo, 1 -etil-1 -metilpropilo, 1 -etil-2-metilpropilo y 1,1,2- o 1,2,2-trimetilpropilo.
En realizaciones donde A1 es un grupo alquilo cíclico (cicloalquilo), preferiblemente indica ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo, cada uno no sustituido o mono, di o trisustituido por Hal (preferiblemente F o Cl), CN, R3a, OR4a y/o (CH2)r-A2, donde 1 o 2 grupos CH2 del anillo cicloalquilo pueden estar sustituidos por O, C=O o N. Más preferiblemente A1 indica ciclopropilo, ciclopentilo o ciclohexilo, cada uno no sustituido o mono o disustituido por R3a o Hal (preferiblemente F o Cl), donde 1 o 2 grupos CH2 del anillo cicloalquilo pueden estar sustituidos por O, C=O o N. Por tanto, en caso de que A1 sea un grupo cicloalquilo puede indicar, por ejemplo: ciclopropilo, ciclopentilo, morfolinilo, piperidinilo, 2-oxopirrolidinilo, 2-oxopiperidilo o tetrahidropiranilo.
Ar1 puede indicar por ejemplo fenilo, o-, m- o p-tolilo, o-, m- o p-etilfenilo, o-, m- o p-propilfenilo, o-, m- o p-isopropilfenilo, o-, m- o p-ferc-butilfenilo, o-, m- o p-hidroxifenilo, o-, m- o p-nitrofenilo, o-, m- o p-aminofenilo, o-, m- o p-(N-metilamino)fenilo, o-, m- o p-(N-metilaminocarbonil)fenilo, o-, m- o p-acetamidofenilo, o-, m- o p-metoxifenilo, o-, m- o p-etoxifenilo, o-, m- o p-(N,N-dimetilamino)fenilo, o-, m- o p-(N-etilamino)fenilo, o-, m- o p-(N,N-dietilamino)fenilo, o-, m- o p-fluorofenilo, o-, m- o p-bromofenilo, o-, m- o p-clorofenilo, o-, m- o p-(metilsulfonil)fenilo, o-, m- o p-metilsulfanilfenilo, o-, m- o p-cianofenilo, o-, m- o p-(3-oxomorfolin-4-il)fenilo, o-, m- o p-(piperidinil)fenilo, o-, m- o p-(morfolin-4-il)fenilo, o-, m- o p-trifluorometil-fenilo u o-, m- o p-triclorometil-fenilo, además preferiblemente 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4-o 3,5-dimetilfenilo, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- o 3,5-difluorofenilo, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- o 3,5-diclorofenilo, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- o 3,5-dibromofenilo, 2,4- o 2,5-dinitrofenilo, 2,5- o 3,4-dimetoxifenilo, 3-nitro-4-clorofenilo, 3-amino-4-cloro-, 2-amino-3-cloro-, 2-amino-4-cloro-, 2-amino-5-cloro- o 2-amino-6-clorofenilo, 2-nitro-4-N,N-dimetilamino- o 3-nitro-4-N,N-dimetilaminofenilo, 2,3-diaminofenilo, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- o 3,4,5-triclorofenilo, 2,4,6-trimetoxifenilo, 2- hidroxi-3,5-diclorofenilo, p-yodofenilo, 3,6-dicloro-4-aminofenilo, 4-fluoro-3-clorofenilo, 2-fluoro-4-bromofenilo, 2,5-difluoro-4-bromofenilo, 3-bromo-6-metoxifenilo, 3-cloro-6-metoxifenilo, 3-cloro-4-acetamidofenilo, 3-fluoro-4-metoxifenilo, 3-amino-6-metilfenilo, 3-cloro-4-acetamidofenilo o 2,5-dimetil-4-clorofenilo.
Más preferiblemente Ar1 indica fenilo que puede no estar sustituido o estar mono, di o trisustituido por F, Cl, Br, OCH3, CH2OCH3, CH3, C2H5, CF3, fenilo, bifenilo, naftilo, furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, morfolinilo, piperazinilo, benzofurilo, benzodioxolilo y/o piridilo.
Het1 puede indicar por ejemplo 2- o 3-furilo, 2- o 3-tienilo, 1-, 2- o 3-pirrolilo, 1-, 2-, 4- o 5-imidazolilo, 1-, 3-, 4- o 5-pirazolilo, 2-, 4- o 5-oxazolilo, 3-, 4- o 5-isoxazolilo, 2-, 4- o 5-tiazolilo, 3-, 4- o 5-isotiazolilo, 2-, 3- o 4-piridilo, 2-, 4-, 5- o 6-pirimidinilo, además preferiblemente 1,2,3-triazol-1-, -4- o -5-ilo, 1,2,4-triazol-1-, -3- o -5-ilo, 1- o 5-tetrazolilo, 1,2,3-oxadiazol-4- o -5-ilo, 1,2,4-oxadiazol-3- o -5-ilo, 1,3,4-tiadiazol-2- o -5-ilo, 1,2,4-tiadiazol-3- o -5-ilo, 1,2,3-tiadiazol-4- o -5-ilo, 3- o 4-piridazinilo o pirazinilo, cada uno no sustituido o mono, di, tri, tetra o pentasustituido (preferible mente no sustituido o mono, di o trisustituido) por Hal, NO2, CN, R3a, OR4a, CONR4aR4b, NR4aCOR3b, SO2R3a, SOR3a, NR4aR4b, Ar2, Het2 y/o (CH2)r-A2. En estas realizaciones Het1 más preferiblemente está no sustituido o está mono, di o trisustituido (más preferiblemente monosustituido) por F, Cl, Br, OCH3, CH2OCH3, CH3, CF3, fenilo, bifenilo, naftilo, furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, morfolinilo, piperazinilo, benzofurilo, benzodioxolilo y/o piridilo.
No obstante, Het1 también puede estar parcial o totalmente hidrogenado. Por tanto, Het1 también puede indicar, por ejemplo, 2,3-dihidro-2-, -3-, -4- o -5-furilo, 2,5-dihidro-2-, -3-, -4- o -5-furilo, tetrahidro-2- o -3-furilo, 1,3-dioxolan-4-ilo, tetrahidro-2- o -3-tienilo, 2,3-dihidro-1-, -2-, -3-, -4- o -5-pirrolilo, 2,5-dihidro-1-, -2-, -3-, -4- o -5-pirrolilo, 1-, 2- o 3-pirrolidinilo, tetrahidro-1-, -2- o -4-imidazolilo, 2,3-dihidro-1-, -2-, -3-, -4- o -5-pirazolilo, tetrahidro-1-, -3- o -4-pirazolilo,
1.4- dihidro-1-, -2-, -3- o -4-piridilo, 1,2,3,4-tetrahidro-1-, -2-, -3-, -4-, -5- o -6-piridilo, 1-, 2-, 3- o 4-piperidinilo, 2-, 3- o 4-morfolinilo, tetrahidro-2-, -3- o -4-piranilo, 1,4-dioxaneílo, 1,3-dioxan-2-, -4- o -5-ilo, hexahidro-1-, -3- o -4-piridazinilo, hexahidro-1-, -2-, -4- o -5-pirimidinilo o 1-, 2- o 3-piperazinilo, cada uno no sustituido o mono, di, tri, tetra o pentasustituido (preferiblemente no sustituido, mono, di o trisustituido) por Hal (preferiblemente F o Cl), NO2, CN, R3a, OR4a, CONR4aR4b, NR4aCOR3b, SO2R3a, SOR3a, NR4aR4b, Ar2, Het2 y/o (CH2)r-A2. En estas realizaciones Het1 preferible mente no está sustituido o está mono, di o trisustituido (más preferiblemente monosustituido) por F, Cl, Br, OCH3, CH2OCH3, CH3, CF3, fenilo, bifenilo, naftilo, furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, morfolinilo, piperazinilo, benzofurilo, benzodioxolilo y/o piridilo.
Cic indica preferiblemente fenilo, 1- o 2-naftilo, 4- o 5-indanilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-indolilo, 1-, 2-, 4-, 5- o 6-azulenilo,
1- o 2-tetrahidronaftalin-5- o -6-ilo, 2- o 3-furilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-benzofurilo, 2,3-dihidrobenzofuran-2- o -3-ilo, 2- o
3-tienilo, 2- o 3-benzotienilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-benzotiofenilo, metilendioxifenilo, benzodioxan-6- o -7-ilo o 3,4-dihidro-1.5- benzodioxepin-6- o -7-ilo, cada uno independientemente entre sí no sustituido, mono, di o trisustituido por Hal (preferiblemente F o Cl), CN, R3a, OR3a, CONR4aR4b, NR3aCOR3b, SO2R3a, SOR3a, NR4aR4b, Ar2 y/o (CH2)r-A2. Más preferiblemente, Cic indica fenilo, 1- o 2-naftilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-benzofurilo, 2,3-dihidrobenzofuran-2- o 3-ilo, 2- o
3-tienilo, 2- o 3-benzotienilo o benzodioxan-6- o 7-ilo, cada uno independientemente entre sí no sustituido, mono, disustituido o trisustituido por CH3, C2H5, CH2OCH3, OCH3, F, Cl, o CF3. En el caso de que Cic indique un fenilo disustituido, los sustituyentes están preferiblemente en posición 2,4-, 2,5- o 3,4-, más preferiblemente en posición 2,4-o 3,4-. En el caso de que Cic indique un fenilo trisustituido, los sustituyentes están preferiblemente en posición 2,3,4-
En particular, Cic puede indicar o-, m- o p-tolilo, o-, m- o p-etilfenilo, o-, m- o p-propilfenilo, o-, m- o p-isopropilfenilo, o-, m- o p-ferc-butilfenilo, o-, m- o p-acetamidofenilo, o-, m- o p-metoxifenilo, o-, m- o p-etoxifenilo, o-, m- o p-fluorofenilo, o-, m- o p-bromofenilo, o-, m- o p-clorofenilo, o-, m- o p-trifluorometil-fenilo, o-, m- o p-triclorometil-fenilo, o-, m- o p-(metilsulfonil)fenilo, o-, m- o p-fenoxifenilo, o-, m- o p-metoximetil-fenilo además, preferiblemente 2,4-, 2,5-, 2,6- o
3,4-dimetilfenilo, 2,4-, 2,5- o 3,4-difluorofenilo, 2,4-, 2,5- o 3,4-diclorofenilo, 2,4-, 2,5- o 3,4-dibromofenilo, 2,5- o 3,4-dimetoxifenilo, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- o 3,4,5-triclorofenilo, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- o 3,4,5-trifluorofenilo, 2,3,4-, 2.3.5- , 2,3,6-, 2,4,6- o 3,4,5-trimetilfenilo, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- o 3,4,5-tristrifluorometil-fenilo, 2,3,4-, 2,3,5-, 2.3.6- , 2,4,6- o 3,4,5-tristriclorometil-fenilo, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- o 3,4,5-trimetoximetil-fenilo, 2,4,6-trimetoxifenilo, p-yodofenilo, 2-fluoro-3-clorofenilo, 2-fluoro-3-bromofenilo, 2,3-difluoro-4-bromofenilo, 3-bromo-3-metoxifenilo,
2-cloro-3-metoxifenilo, 2-fluoro-3-metoxifenilo, 2-cloro-3-acetamidofenilo, 2-fluoro-3-metoxifenilo, 2-cloro-3-acetamidofenilo, 2,3-dimetil-4-clorofenilo, 2,3-dimetil-4-fluorofenilo.
Cic también puede indicar 1- o 2-naftilo, 4- o 5-indanilo, 1-, 2-, 4-, 5- o 6-azulenilo, 1- o 2-tetrahidronaftalin-5- o -6-ilo,
2- o 3-furilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-benzofurilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-benzotiofenilo, metilendioxifenilo, benzodioxan-6- o -7-ilo o 3,4-dihidro-1,5-benzodioxepin-6- o -7-ilo, cada uno independientemente entre sí no sustituido o mono, di o trisustituido por Hal, CN, R3a, OR3a, CONHR3a, NR3aCOR3b, SO2R3a, SOR3a, NH2, NHR3a, N(R3a)2, Ar2 Los sustituyentes especialmente preferidos de Cic se seleccionan entre un grupo compuesto por Hal, CN, R3a, OR3a.
X indica preferiblemente fenilo, piridinilo, pirimidilo o pirazinilo. En el caso en que X esté sustituido, los sustituyentes se seleccionan preferiblemente entre el grupo compuesto por F, Cl, metilo, etilo, metoxi, etoxi, CN, CF3, OCF3, A1, COA1, COAr1, COHet1, NR4aCOR3a, NR4aSO2R3a, NR4aCR3a y OA1.
Ar2 indica preferiblemente fenilo, que no está sustituido o está mono o disustituido por Hal, CN, R3a, OR3a, CONHR3a, NH2, NHR3a y/o N(R3a)2. Por tanto, Ar2 preferiblemente indica, por ejemplo, fenilo, o-, m- o p-tolilo, o-, m- o p-etilfenilo, o-, m- o p-propilfenilo, o-, m- o p-isopropilfenilo, o-, m- o p-ferc-butilfenilo, o-, m- o p-hidroxifenilo, o-, m- o p-nitrofenilo, o-, m- o p-aminofenilo, o-, m- o p-(N-metilamino)fenilo, o-, m- o p-(N-metilaminocarbonil)fenilo, o-, m- o p-acetamidofenilo, o-, m- o p-metoxifenilo, o-, m- o p-etoxifenilo, o-, m- o p-(N,N-dimetilamino)fenilo, o-, m- o p-(N-etilamino)fenilo, o-, m- o p-(N,N-dietilamino)fenilo, o-, m- o p-fluorofenilo, o-, m- o p-bromofenilo, o-, m- o p-clorofenilo, o-, m- o p-cianofenilo.
Het2 indica preferiblemente un heterociclo de 5 o 6 átomos saturado, insaturado o aromático que tiene de 1 a 4 átomos de N, O y/o S, que no está sustituido o está mono o disustituido por Hal, CN, R3a, OR3a, CONHR3a, NH2, NHR3a y/o N(R3a)2. Por tanto, Het2 puede, por ejemplo, indicar 2- o 3-furilo, 2- o 3-tienilo, 1-, 2- o 3-pirrolilo, 1-, 2-, 4- o 5-imidazolilo, 1-, 3-, 4- o 5-pi razolilo, 2-, 4- o 5-oxazolilo, 3-, 4- o 5-isoxazolilo, 2-, 4- o 5-tiazolilo, 3-, 4- o 5-isotiazolilo, 2-, 3- o
4-piridilo, 2-, 4-, 5- o 6-pirimidinilo, imidazolilo, morfolinilo o piperazinilo.
Alq indica preferiblemente metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo o ferc-butilo, pentilo o hexilo, más preferiblemente, metilo, etilo, propilo o isopropilo.
A2 indica preferiblemente OH, metilo, etilo, isopropilo, CF3, CF2CF3, OCH3, OCH2CH3, O-CH2-CH2-OH u O-CH2-CH2-OCH3.
Hal indica preferiblemente F, Cl o Br, más preferiblemente F o Cl.
n indica preferiblemente 1, 2, 3, o 4, más preferiblemente n es 2, 3 o 4 y más preferiblemente n es 2 o 3.
m indica preferiblemente 0, 1 o 2, más preferiblemente 1 o 2 y lo más preferiblemente 1.
q y r indican, independientemente entre sí, preferiblemente 0, 1, 2, 3 o 4 e incluso más preferiblemente 0, 1 o 2.
En el contexto de la presente invención «alquilo C1-C6» significa un resto alquilo con 1, 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono y de cadena recta o ramificada. El término «alquilo C3-C6» se refiere a grupos de hidrocarburo cíclico satu rado con 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono.
El término «no sustituido» significa que el radical, grupo o resto correspondiente no tiene sustituyentes distintos de H; el término «sustituido» significa que el radical, grupo o resto correspondiente tiene uno o más sustituyentes. Cuando un radical tiene varios sustituyentes, es decir, al menos dos, y se especifica una selección de diversos sustituyentes, los sustituyentes se seleccionan independientemente entre sí y no es necesario que sean idénticos.
Amino se refiere al grupo -NRR', donde R y R' son cada uno independientemente entre sí H o alquilo C1-C6 lineal o ramificado (especialmente metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo o ferc-butilo, pentilo, hexilo).
El grupo «CO», como por ejemplo cuando se incluye en el grupo CORa, es un grupo donde C y O están unidos a través de un enlace doble (C=o ).
Preferiblemente, los compuestos de la presente invención se seleccionan entre el grupo compuesto por:
Compuesto N.° 6: ácido [(1R)-2-(benzofuran-3-il)-1-[(2-fenilacetil)amino]-etil]borónico;
Compuesto N.° 8: ácido [(1R)-2-(benzofuran-3-il)-1-[[2-(3-piridil)acetil]amino]etil]-borónico;
Compuesto N.° 9: ácido [(1R)-2-(benzofuran-3-il)-1-[[2-(4-cianofenil)acetil]amino]etil]-borónico;
Compuesto N.° 10 ácido [(1R)-2-(benzofuran-3-il)-1-[[2-(4-metoxifenil)acetil]amino]-etil]borónico;
Compuesto N.° 12 ácido [(1R)-2-(benzofuran-3-il)-1-[[2-(6-metoxi-2-piridil)acetil]amino]-etil]borónico;
Compuesto N.° 13 ácido [(1R)-2-(benzofuran-3-il)-1-[[2-(5-etoxi-2-piridil)acetil]amino]-etil]borónico;
Compuesto N.° 14 ácido [(1 R)-1-[(2-fenilacetil)amino]-2-(p-tolil)etil]borónico;
Compuesto N.° 15 ácido [(1R)-2-(benzofuran-3-il)-1-[[2-(3-metoxifenil)acetil]amino]-etil]borónico;
Compuesto N.° 16 ácido [(1R)-1-[[(2R)-2-hidroxi-2-fenil-acetil]amino]-2-(p-tolil)etil]-borónico;
Compuesto N.° 17 ácido [(1R)-1-[[(2s)-2-hidroxi-2-fenil-acetil]amino]-2-(p-tolil)etil]-borónico;
Compuesto N.° 18 ácido [(1R)-2-(benzofuran-3-il)-1-[(2-pirazin-2-ilacetil)amino]etil]-borónico;
Compuesto N.° 19 ácido [(1R)-2-(benzofuran-3-il)-1-[[2-(4-piridil)acetil]amino]etil]-borónico;
Compuesto N.° 20 ácido [(1R)-2-(benzofuran-3-il)-1-[(2-pirimidin-2-ilacetil)amino]etil]-borónico;
Compuesto N.° 21 ácido [(1R)-1-[[2-(4-acetamidofenil)acetil]amino]-2-(p-tolil)etil]-borónico;
Compuesto N.° 22 ácido [(1R)-2-(benzofuran-3-il)-1-[[2-(3,4,5-trifluorofenil)acetil]amino]-etil]borónico;
Compuesto N.° 23 ácido [(1R)-2-(benzofuran-3-il)-1-[(2,2-difluoro-2-fenil-acetil)amino]-etil]borónico;
Compuesto N.° 24 ácido [(1R)-2-(benzofuran-3-il)-1-[[2-[2-(trifluorometil)fenil]acetil]-amino]etil]borónico;
Compuesto N.° 25 ácido [(1R)-2-(benzofuran-3-il)-1-[[2-(2,6-diclorofenil)acetil]-amino]-etil]borónico;
Compuesto N.° 26 ácido [(1R)-1-[[2-(4-acetamidofenil)acetil]amino]-2-(benzofuran-3-il)etil]borónico;
Compuesto N.° 27 ácido [(1R)-2-(benzofuran-3-il)-1-[[2-(2-metoxifenil)acetil]amino]-etil]borónico;
Compuesto N.° 28 ácido [(1R)-2-(benzofuran-3-il)-1-[[2-[2-(trifluorometoxi)fenil]acetil]-amino]etil]borónico;
Compuesto N.° 29 ácido [(1R)-2-(2,4-dimetilfenil)-1-[(2-fenilacetil)amino]etil]-borónico;
Compuesto N.° 30 ácido [(1R)-2-(benzofuran-3-il)-1-[[2-[4-(metoximetil)fenil]acetil]-amino]etil]borónico;
Compuesto N.° 31 ácido [(1R)-2-(benzofuran-3-il)-1-[[2-[3-(3-hidroxipropoxi)fenil]-acetil]amino]etil]borónico;
Compuesto N.° 32 ácido [(1R)-1-[[2-(3-acetamidofenil)acetil]amino]-2-(benzofuran-3-il)etil]borónico;
Compuesto N.° 33 ácido [(1R)-2-(benzofuran-3-il)-1-[[(2S)-2-metoxi-2-fenil-acetil]amino]etil]borónico;
Compuesto N.° 34 ácido [(1R)-2-(benzofuran-3-il)-1-[[(2R)-2-metoxi-2-fenil-acetil]amino]etil]borónico;
Compuesto N.° 35 ácido [(1R)-2-(2,4-dimetilfenil)-1-[[2-(2,6-dimetilfenil)acetil]-amino]etil]borónico;
Compuesto N.° 36 ácido [(1R)-2-(2,4-dimetilfenil)-1-[(1-fenilciclopropanocarbonil)-amino]etil]borónico;
Compuesto N.° 37 ácido [(1R)-2-(benzofuran-3-il)-1-[[(2S)-2-fenilpropanoil]amino]etil]-borónico;
Compuesto N.° 38 ácido [(1R)-1-[[2-(4-acetamidofenil)acetil]amino]-2-(2,4-dimetilfenil)etil]borónico;
Compuesto N.° 39 ácido [(1R)-2-(benzofuran-3-il)-1-[[2-[4-(2-hidroxietoxi)fenil]acetil]-amino]etil]borónico;
Compuesto N.° 40 ácido [(1R)-2-(benzofuran-3-il)-1-[[2-[4-(3-hidroxipropoxi)-fenil]acetil]-amino]etil]borónico;
Compuesto N.° 41 ácido [(1R)-2-(benzofuran-3-il)-1-[[2-[3-(2-hidroxietoxi)fenil]acetil]-amino]etil]borónico;
Compuesto N.° 42 ácido [(1R)-1-[[2-(2,6-dimetoxifenil)acetil]amino]-2-(2,4-dimetilfenil)etil]borónico;
Compuesto N.° 43 ácido [(1 R)-2-(2,4-dimetilfenil)-1-[[2-[4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil]-acetil]amino]etil]borónico;
Compuesto N.° 44 ácido [(1R)- 1- [[2-(4-dimetilaminofenil)acetil]amino]-2-(2,4-dimetilfenil)etil]borónico;
Compuesto N.° 45 ácido [(1R) 2- (benzofuran-3-il)-1-[[(2R)-2-fenilpropanoil]amino]etil]-borónico;
Compuesto N.° 46 ácido [(1R) 2-(2,4-dimetilfenil)-1-[[2-[4-(metanosulfonamido)-fenil]acetil]amino]etil]borónico; Compuesto N.° 47 ácido [(1R) 2-(2,4-dimetilfenil)-1-[[2-[4-[(2-metoxiacetil)amino]-fenil]acetil]amino]etil]borónico; Compuesto N.° 48 ácido [(1R) 2-(benzofuran-3-i )-1-[[2-[2-(metoximetil)fenil]acetil]-amino]etil]borónico;
Compuesto N.° 49 ácido [(1R) 2-(benzofuran-3-i )-1-[[2-[3-(metoximetil)fenil]acetil]-amino]etil]borónico;
Compuesto N.° 50 ácido [(1R) 2-(benzofuran-3-i )-1-[[2-[2-(2-hidroxietoxi)fenil]acetil]-amino]etil]borónico;
Compuesto N.° 51 ácido [(1R) 2-(benzofuran-3-i )-1-[[2,2-difluoro-2-(4-metoxifenil)-acetil]amino]etil]borónico; Compuesto N.° 52 ácido [(1R) 2-(benzofuran-3-i )-1-[[2-(3,4,5-trimetoxifenil)acetil]-amino]etil]borónico;
Compuesto N.° 53 ácido [(1R) ■2-(2,4-dimetilfenil)-1-[[2-[4-[(2,2,2-trifluoroacetil)amino]-fenil]acetil]amino]etil]-borónico;
Compuesto N.° 54 ácido [(1R)- ■2-(benzofuran-3-¡l)-1-[[2-(2-tetrah¡drop¡ran-4-¡lox¡fen¡l)-acet¡l]ammo]etil]borón¡co; Compuesto N.° 55 ácido [(1R) 2-(benzofuran-3-il)-1-[[2-[2-(3-hidroxipropoxi)fenil]-acetil]amino]etil]borónico; Compuesto N.° 56 ácido [(1S)- 2-(benzofuran-3-il)-1-[[(2S)-3-hidroxi-2-fenil-propanoil]-amino]etil]borónico;
Compuesto N.° 57 ácido [(1R)- ■2-(benzofuran-3-il)-1-[[(2S)-3-hidroxi-2-fenil-propanoil]amino]etil]borónico;
Compuesto N.° 58 ácido [(1R) ■2-(benzofuran-3-il)-1-[[2-(2,5-dimetoxifenil)acetil]-amino]etil]borónico;
Compuesto N.° 59 ácido [(1R) ■2-(benzofuran-3-il)-1-[[(2R)-3-hidroxi-2-fenil-propanoil]-amino]etil]borónico;
Compuesto N.° 60 ácido [(1R) ■2-(benzofuran-3-il)-1-[[2-(2,3,4-trimetoxifenil)acetil]-amino]etil]borónico;
Compuesto N.° 61 ácido [(1S)- 2-(benzofuran-3-il)-1-[[2-[2-(3-hidroxipropoxi)fenil]-acetil]amino]etil]borónico; Compuesto N.° 62 ácido [(1s )- 2-(benzofuran-3-il)-1-[[(2R)-3-hidroxi-2-fenil-propanoil]-amino]etil]borónico;
Compuesto N.° 63 ácido [(1R)- ■2-(benzofuran-3-il)-1-[[2-[2-(morfolin-4-carbonil)fenil]-acetil]amino]etil]borónico; Compuesto N.° 64 ácido [(1R) ■2-(benzofuran-3-il)-1-[[2-[4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil]-acetil]amino]etil]borónico; Compuesto N.° 65 ácido [(1R) ■2-(benzofuran-3-il)-1-[[2-[2-(etilcarbamoil)fenil]acetil]-amino]etil]borónico;
Compuesto N.° 66 ácido [(1R) ■2-(benzofuran-3-il)-1-[[2-[2-(dimetilcarbamoil)fenil]-acetil]amino]etil]borónico; Compuesto N.° 67 ácido [(1R) ■2-(benzofuran-3-il)-1-[[2-(4-fenilfenil)acetil]amino]-etil]borónico;
Compuesto N.° 68 ácido [(1R) ■2-(benzofuran-3-il)-1-[(2,2-difenilacetil)amino]etil]-borónico;
Compuesto N.° 69 ácido [(1S)- 2-(benzofuran-3-il)-1-[[2-(4-fenilfenil)acetil]amino]-etil]borónico;
Compuesto N.° 70 ácido [(1R)- ■2-(benzofuran-3-il)-1-[[(2R)-2-etoxi-2-fenil-acetil]-amino]etil]borónico;
Compuesto N.° 71 ácido [(1R) ■2-(benzofuran-3-il)-1-[[3-(4-metoxifenil)-2-fenil-propanoil]amino]etil]borónico; Compuesto N.° 72 ácido [(1R) ■2-(benzofuran-3-il)-1-[[2-[3-(etoxicarbonilamino)fenil]-acetil]amino]etil]borónico; Compuesto N.° 73 ácido [(1R) ■2-(2-clorobenzofuran-3-il)-1-[(2-fenilacetil)amino]etil]-borónico;
Compuesto N.° 74 ácido [(1R) ■2-(2,3-dihidrobenzofuran-3-il)-1-[(2-fenilacetil)amino]-etil]borónico;
Compuesto N.° 75 ácido [(1R) ■2-(7-metilbenzofuran-3-il)-1-[(2-fenilacetil)amino]-etil]borónico;
Compuesto N.° 76 ácido [(1R) ■1-[[(2R)-2-metoxi-2-fenil-acetil]amino]-2-(7-metilbenzofuran-3-il)etil]borónico; Compuesto N.° 77 ácido [(1R) ■2-(7-metil-2,3-dihidrobenzofuran-3-il)-1-[(2-fenilacetil)amino]etil]borónico;
Compuesto N.° 78 ácido [(1R) ■1-[[2-(2,5-dimetoxifenil)acetil]amino]-2-(7-metilbenzofuran-3-il)etil]borónico; Compuesto N.° 79 ácido [(1R) ■1-[[(2S)-3-hidroxi-2-fenil-propanoil]amino]-2-(7-metilbenzofuran-3-il)etil]borónico; Compuesto N.° 80 ácido [(1s )- 1-[[(2S)-3-hidroxi-2-fenil-propanoil]amino]-2-(7-metilbenzofuran-3-il)etil]borónico; Compuesto N.° 81 ácido [(1s )- 1-[[2-(4-metoxifenil)acetil]amino]-2-(7-metilbenzofuran-3-il)etil]borónico;
Compuesto N.° 82 ácido [(1R)- ■1-[[2-(4-metoxifenil)acetil]amino]-2-(7-metilbenzofuran-3-il)etil]borónico;
Compuesto N.° 83 ácido [(1R)- ■1-[[(2R)-3-hidroxi-2-fenil-propanoil]amino]-2-(7-metilbenzofuran-3-il)etil]borónico; Compuesto N.° 84 ácido [(1s )- 1-[[(2R)-3-hidroxi-2-fenil-propanoil]amino]-2-(7-metilbenzofuran-3-il)etil]borónico; Compuesto N.° 85 ácido [(1R)- ■2-(7-clorobenzofuran-3-il)-1-[(2-fenilacetil)amino]etil]borónico;
Compuesto N.° 88 ácido [(1R)- ■1-[[2-(4-metoxifenil)acetil]amino]-2-[(3R)-7-metil-2,3-dihidrobenzofuran-3-il]etil]-borónico;
Compuesto N.° 89: ácido [(1R)-1-[[2-(4-metoxifenil)acetil]amino]-2-[(3S)-7-metil-2,3-dihidrobenzofuran-3-il]etil]-borónico;
Compuesto N.° 90 ácido [(1R)- 2-(benzofuran-3-il)-1-[[2-(2-cianofenil)acetil]amino]etil]borónico;
Compuesto N.° 91 ácido [(1R)- 2-(benzofuran-3-il)-1-[[2-[4-(1-hidroxi-1-metil-etil)fenil]acetil]amino]etil]borónico; Compuesto N.° 92 ácido [(1R) 2-(7-metoxibenzofuran-3-il)-1-[(2-fenilacetil)amino]etil]borónico;
Compuesto N.° 93 ácido [(1R)- 1- [[(2R)-2-metoxi-2-fenil-acetil]amino]-2-(7-metil-2,3-dihidrobenzofuran-3-il)etil]-borónico;
Compuesto N.° 94: ácido [(1R)- 2- (6,7-dimetilbenzofuran-3-il)-1-[(2-fenilacetil)amino]etil]borónico;
Compuesto N.° 96: ácido [(1R) 2-(benzofuran-3-il)-1-[[(2S)-2-[2-(dimetilcarbamoil)fenil]propanoil]amino]etil]-borónico;
Compuesto N.° 97: ácido [(1R)-2-(benzofuran-3-il)-1-[[(2R)-2-[2-(dimetilcarbamoil)fenil]propanoil]amino]etil]-borónico;
Compuesto N.° 98: ácido [(1R)- ■2-(benzofuran-3-il)-1-[[2-(2-fenilfenil)acetil]amino]etil]borónico;
Compuesto N.° 99: ácido [(1R) ■2-[(3S)-2,3-dihidrobenzofuran-3-il]-1-[[(2R)-2-[2-(dimetilcarbamoil)fenil]-propanoil]amino]etil]borónico;
Compuesto N.° 100: ácido [(1R)- ■1-[[2-[2-(dimetilcarbamoil)fenil]acetil]amino]-2-(7-metil-2,3-dihidrobenzofuran-3-il)-etil]borónico;
Compuesto N.° 101: ácido [(1R)- ■2-(6,7-dimetil-2,3-dihidrobenzofuran-3-il)-1-[(2-fenilacetil)amino]etil]borónico; Compuesto N.° 103: ácido [(1R) ■1-[[2-(2-acetamidofenil)acetil]amino]-2-(benzofuran-3-il)etil]borónico;
Compuesto N.° 1041:: ácido [(1R)-1-[[2-(2-cianofenil)acetil]amino]-2-(7-metilbenzofuran-3-il)etil]borónico;
Compuesto N.° 1055:: ácido [(1R)-1-[[2-(2-cianofenil)acetil]amino]-2-[(3S)-2,3-dihidrobenzofuran-3-il]etil]borónico; Compuesto N.° 1065:: ácido [(1R)-2-[(3R)-2,3-dihidrobenzofuran-3-il]-1-[[(2S)-2-[2-(dimetilcarbamoil)fenil]-propanoil]amino]etil]borónico;
Compuesto N.° 107: ácido [(1R)-2-[(3S)-2,3-dihidrobenzofuran-3-il]-1-[[(2S)-2-[2-(dimetilcarbamoil)fenil]-propanoil]amino]etil]borónico;
Compuesto N.° 108: ácido [(1R)-2-(benzofuran-2-il)-1-[[2-(4-metoxifenil)acetil]amino]etil]borónico;
Compuesto N.° 109: ácido [(1R)-1-[[(2R)-2-etoxi-2-fenil-acetil]amino]-2-(7-metil-2,3-dihidrobenzofuran-3-il)etil]-borónico;
Compuesto N.° 110: ácido [(1R)-2-(benzofuran-2-il)-1-[(2-fenilacetil)amino]etil]borónico;
Compuesto N.° 111 ácido [(1R)-2-(2,3-dihidrobenzofuran-3-il)-1-[[(2R)-2-etoxi-2-fenil-acetil]amino]etil]borónico; Compuesto N.° 112 ácido [2-(benzofuran-3-il)-1-[[2-(2-piridil)acetil]amino]etil]borónico;
Compuesto N.° 113 ácido [(1R)-2-(7-clorobenzofuran-3-il)-1-[[2-(5-etoxi-2-piridil)acetil]amino]etil]borónico;
Compuesto N.° 114 ácido [(1R)-2-[(3S)-2,3-dihidrobenzofuran-3-il]1-[[2-(4-metoxifenil)acetil]amino]etil]borónico; Compuesto N.° 115 ácido [(1R)-2-[(3R)-2,3-dihidrobenzofuran-3-il]-1-[[2-(4-metoxifenil)acetil]amino]etil]borónico; Compuesto N.° 116 ácido [(1R)-2-(7-clorobenzofuran-3-il)-1-[[2-(2-cianofenil)acetil]amino]etil]borónico;
Compuesto N.° 117 ácido [(1S)-2-[(3S)-2,3-dihidrobenzofuran-3-il]-1-[[2-(4-metoxifenil)acetil]amino]etil]borónico; Compuesto N.° 118 ácido [(1S)-2-[(3R)-2,3-dihidrobenzofuran-3-il]-1-[[2-(4-metoxifenil)acetil]amino]etil]borónico; Compuesto N.° 119 ácido [(1R)-2-(benzofuran-3-il)-1-[[2-[3-(morfolin-4-carbonil)-2-piridil]acetil]amino]etil]borónico; Compuesto N.° 120 ácido [(1R)-2-[(3S)-7-metoxi-2,3-dihidrobenzofuran-3-il]-1-[[2-(4-metoxifenil)acetil]amino]etil]-borónico;
Compuesto N.° 121 ácido [2-(7-fluorobenzofuran-3-il)-1-[(2-fenilacetil)amino]etil]borónico;
Compuesto N.° 122 ácido [(1R)-2-[(3R)-2,3-dihidrobenzofuran-3-il]-1-[[2-(4-metoxifenil)acetil]amino]etil]borónico; Compuesto N.° 123 ácido [(1R)-2-(benzofuran-3-il)-1-[[2-(3-cianofenil)acetil]amino]etil]borónico;
Compuesto N.° 124 ácido [(1R)-2-[(3S)-7-metil-2,3-dihidrobenzofuran-3-il]-1-[(2-fenilacetil)amino]etil]borónico; Compuesto N.° 125 ácido [(1R)-2-(7-fluorobenzofuran-3-il)-1-[(2-fenilacetil)amino]etil]borónico;
Compuesto N.° 126 ácido [(1R)-2-(6-cloro-7-metil-benzofuran-3-il)-1-[(2-fenilacetil)amino]etil]borónico;
Compuesto N.° 127 ácido [(1R)-2-[(3R)-7-metil-2,3-dihidrobenzofuran-3-il]-1-[(2-fenilacetil)amino]etil]borónico; Compuesto N.° 128 ácido [(1R)-2-(4,7-dimetilbenzofuran-3-il)-1-[(2-fenilacetil)amino]etil]borónico;
Compuesto N.° 129 ácido [(1R)-2-(4,7-dimetilbenzofuran-3-il)-1-[[2-(4-metoxifenil)acetil]amino]etil]borónico;
Compuesto N.° 130 ácido [(1R)-1-[[2-(2-cianofenil)acetil]amino]-2-[(3S)-7-metil-2,3-dihidrobenzofuran-3-il]etil]-borónico;
Compuesto N.° 131 ácido [(1R)-2-[(3S)-2,3-dihidrobenzofuran-3-il]-1-[[2-(5-etoxi-2-piridil)acetil]amino]etil]borónico; Compuesto N.° 132 ácido [(1R)-2-[(3S)-7-cloro-2,3-dihidrobenzofuran-3-il]-1-[(2-fenilacetil)amino]etil]borónico; Compuesto N.° 133 ácido [(1R)-2-[(3R)-7-cloro-2,3-dihidrobenzofuran-3-il]-1-[(2-fenilacetil)amino]etil]borónico; Compuesto N.° 134 ácido [(1R)-2-[(3s)-7-cloro-2,3-dihidrobenzofuran-3-il]-1-[[2-(2-cianofenil)acetil]amino]etil]-borónico;
Compuesto N.° 135: ácido [(1R)-2-[(3R)-7-cloro-2,3-dihidrobenzofuran-3-il]-1-[[2-(2-cianofenil)acetil]amino]etil]-borónico;
Compuesto N.° 136: ácido [(1R)-2-[(3S)-2,3-dihidrobenzofuran-3-il]-1-(3-fenoxipropanoilamino)etil]borónico;
y solvatos, tautómeros o estereoisómeros de los mismos, así como las sales fisiológicamente aceptables de cada uno de los anteriores, incluidas sus mezclas en todas las proporciones.
Un proceso preferido para la síntesis de compuestos de fórmula (I) según se define anteriormente y sus sales, tautó meros y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, se caracteriza porque un compuesto de fórmula (III)
se acopla con un compuesto de fórmula (VI)
(IV )
donde todos los restos de fórmula (III) y fórmula (IV) son como se define anteriormente y donde el compuesto obtenido de fórmula (Ib) se convierte posteriormente en un compuesto de fórmula (Ia), mediante el tratamiento con HCl, HBr, HI y/o TFA, en presencia o ausencia de un exceso de ácido borónico de bajo peso molecular (como por ejemplo, pero sin limitaciones, i-BuB(OH)2):
(Ib) (Ia) .
Todos los restos de los compuestos de fórmula (III) y fórmula (IV) son como se define anteriormente.
Las siguientes abreviaturas se refieren a las abreviaturas que se utilizan a continuación:
ACN (acetonitrilo), AcOH (ácido acético), BINAP (2,2'-bis(disfenilfosfino)-1,1'-binaftaleno), dba (dibencilidenacetona), tBu (ferc-butilo), tBuOK (ferc-butóxido de potasio), CDI (1,1'-carbonildiimidazol), DBU (1,8-dizabiciclo[5.4.0]undec-7-eno), DCC (diciclohexilcarbodiimida), DCM (diclorometano), DIAD (diisobutilazodicarboxilato), DIC (diisopropilcarbodiimida), DIEA (di-isopropil etilamina), DMA (dimetil acetamida), DMAP (4-dimetilaminopiridina), DMSO (dimetilsulfóxido), DMF (N,N-dimetilformamida), EDC.HCl (clohidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida), EtOAc (acetato de etilo), EtOH (etanol), g (gramo), cHex (ciclohexano), HATU (hexafluorofosfato de dimetilamino-([1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-iloxi)-metilen]-dimetil-amonio), HOBt (W-hidroxibenzotriazol), HPLC (cromatografía líquida de alta resolución), h (hora), MHz (megahercio), MeOH (metanol), min (minuto), ml (mililitro), mmol (milimol), mM (milimolar), pf (punto de fusión), EM (espectrometría de masas), MO (microondas), NMM (N-metil morfolina), RMN (resonancia magnética nuclear), NBS (N-bromo succinimida), PBS (solución salina tamponada con fosfato), PMB (para-metoxibencilo), PyBOP (hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxitripirrolidinofosfonio), TA (temperatura ambiente), TBAF (fluoruro de tetra-butilamonio), TBTU (tetrafluoroborato de N,N,N',N-tetrametil-O-(benzotriazoM-il)uronio), T3P (anhí drido del ácido propanofosfónico), TEA (trietilamina), TFA (ácido trifluoroacético), THF (tetrahidrofurano), ÉterPet (éter de petróleo), TBME (éter de metil ferc-butilo), TLC (cromatografía en capa fina), TMS (trimetilsililo), TMSI (yoduro de trimetilsililo), UV (ultravioleta).
En general, los compuestos de fórmula (I), donde todos los restos se definen como anteriormente, pueden obtenerse a partir de un compuesto de fórmula (III) como se describe en el esquema 1.
Esquema 1
c o m o s a l d e T F A o
( III) ( IV ) (I)
La primera etapa consiste en la reacción de un compuesto de fórmula (III), donde X y LX son como se define anterior mente, con un compuesto de fórmula (IV), donde R1, R2, LY e Y son como se define anteriormente. La reacción se realiza utilizando condiciones y métodos bien conocidos por los expertos en la materia para la preparación de amidas a partir de un ácido carboxílico con agentes de acoplamiento convencionales, como por ejemplo, pero sin limitaciones, HATU, TBTU, sal de 1 -alquil-2-cloropiridinio con soporte de polímero (reactivo de Mukaiyama con soporte de polí mero), yoduro de 1 -metil-2-cloropiridinio (reactivo de Mukaiyama), una carbodiimida (como DCC, DIC, EDC) y HOBt, PyBOP® y otros reactivos bien conocidos por los expertos en la materia, preferiblemente TBTU, en presencia o au sencia de bases como TEA, DIEA, NMM, morfolina con soporte de polímero, preferiblemente DIEA, en un solvente adecuado como DCM, THF o DMF, a una temperatura de entre -10 °C y 50 °C, preferiblemente a 0 °C, durante algunas horas, por ejemplo, de una hora a 24 h. Alternativamente, los compuestos de fórmula (III) pueden convertirse en deri vados de ácido carboxílico como haluros o anhídridos de acilo, mediante métodos bien conocidos por los expertos en la materia, como por ejemplo, pero sin limitaciones, el tratamiento con SOCh, POCb, PCl5, (COCl)2, en presencia o ausencia de cantidades catalíticas de DMF, en presencia o ausencia de un solvente adecuado como tolueno, DCM, THF, a una temperatura que se eleva de 20 °C a 100 °C, preferiblemente a 50 °C, durante algunas horas, por ejemplo de una hora a 24 h. La conversión de los derivados del ácido carboxílico en compuestos de fórmula (I) puede conse guirse utilizando condiciones y métodos bien conocidos por los expertos en la materia para la preparación de amidas a partir de un derivado de ácido carboxílico (p. ej., cloruro de acilo) con alquil aminas, en presencia de bases como t Ea , DIEA, NMM en un solvente adecuado como DCM, THF o DMF, a una temperatura que se eleva de 20 °C a 100 °C, preferiblemente a 50 °C, durante algunas horas, por ejemplo de una hora a 24 h.
En el proceso descrito anteriormente, la reacción entre el compuesto de fórmula (III) y el compuesto de fórmula (IV) se lleva a cabo preferiblemente en presencia de un agente de acoplamiento seleccionado entre HATU, TBTU, sal de 1 -alquil-2-cloropiridinio con soporte de polímero (reactivo de Mukaiyama con soporte de polímero), yoduro de 1-metil-2-cloropiridinio (reactivo de Mukaiyama) y una carbodiimida.
Los compuestos de fórmula (Ia), donde LX, X, LY e Y se definen como anteriormente o donde R1 y R2 son H, pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula (Ib) usando métodos bien conocidos por los expertos en la materia para la hidrólisis de ésteres borónicos, como por ejemplo, pero sin limitaciones, el tratamiento con HCl, HBr, HI, TFA, en presencia o ausencia de un exceso de un ácido borónico de bajo peso molecular, como por ejemplo, pero sin limitaciones, i-BuB(OH)2 (esquema 2).
Esquema 2
,Y / Y
O LY O LY
A /O R Ácido X OH
LX N B LX N ^ B
H OR2 H
iBuB(OH)2 OH
(Ib) (Ia)
Los compuestos de fórmula (III) o (IV) están disponibles en el mercado o pueden prepararse mediante métodos bien conocidos por los expertos en la materia.
En general, los compuestos de fórmula (IV) son accesibles, por ejemplo, mediante el siguiente esquema 3a:
Esquema 3a
-
y
Los compuestos de fórmula (IV-1), donde Y es 2,3-dihidrobenzofuran-3-iIo, son accesibles, por ejemplo, mediante el siguiente esquema 3b:
Esquema 3b:
Diastereoselectlvidad
~90
QUIRAL QUIRAL
( Éster boronato
En este caso típicamente se forman ambos isómeros en la posición 3 del 2,3-dihidrobenzofurano.
Los ácidos amino borónicos de fórmula IV-1a o IV-1 b que contienen 2,3-dihidrobenzofurano estereoquímicamente puro son accesible mediante el siguiente esquema 4a:
Esquema 4:
Los compuestos de fórmula I-1 a y I-1b, donde Y es 2,3-dihidrobenzofuran-3-ilo, son accesibles, por ejemplo, me diante el siguiente esquema 5:
Esquema 5:
I-1a I-1b
La separación quiral puede realizarse, por ejemplo, mediante HPLC quiral.
Los compuestos de fórmula (III) se pueden adquirir en el mercado o pueden ser preparados por expertos en la materia utilizando procedimientos establecidos.
Si los métodos de síntesis generales establecidos anteriormente no fueran aplicables para la obtención de compuestos según la fórmula (I) y/o compuestos intermedios necesarios para la síntesis de compuestos de fórmula (I), podrán usarse métodos de preparación adecuados conocidos por un experto en la materia.
En general, la ruta de síntesis para cualquier compuesto individual de fórmula (I) dependerá de los sustituyentes específicos de cada molécula y de la fácil disponibilidad de los productos intermedios necesarios, siendo una vez más apreciados estos factores por los expertos en la materia. Para obtener información sobre todos los métodos de pro tección y desprotección, consulte Philip J. Kocienski, en «Protecting Groups», Georg Thieme Verlag Stuttgart, Nueva York, 1994 y Theodora W. Greene and Peter G. M. Wuts en «Protective Groups in Organic Synthesis», Wiley Interscience, 3a Edición 1999.
Los compuestos de esta invención pueden aislarse asociados con moléculas de solvente mediante cristalización a partir de la evaporación de un solvente apropiado. Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I), que contienen un centro básico, pueden prepararse de forma convencional. Por ejemplo, una solución de la base libre puede tratarse con un ácido adecuado, bien puro o en una solución adecuada, y la sal resultante puede aislarse mediante filtración o evaporación al vacío del solvente de la reacción. Las sales de adición de base farmacéuticamente aceptables pueden obtenerse de forma análoga tratando una solución de compuestos de fórmula (I), que contiene un centro ácido, con una base adecuada. Ambos tipos de sales pueden obtenerse o inter convertirse usando técnicas de resina de intercambio iónico.
Dependiendo de las condiciones usadas, los tiempos de reacción generalmente están entre algunos minutos y 14 días, y la temperatura de reacción está entre aproximadamente -30 °C y 140 °C, normalmente entre -10 °C y 90 °C, en particular entre aproximadamente 0 °C y aproximadamente 70 °C.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden obtener además mediante la liberación de compuestos de fórmula (I) a partir de uno de sus derivados funcionales mediante el tratamiento con un agente solvolizante o hidrogenolizante.
Los materiales de partida preferidos para la solvólisis o hidrogenólisis son aquellos que conforman la fórmula (I), pero que contienen los correspondientes grupos amino y/o hidroxilo protegidos, en lugar de uno o más grupos amino y/o hidroxilo libres, preferiblemente aquellos que llevan un grupo protector de amino en lugar de un átomo de H unido a un átomo de N, en particular aquellos que llevan un grupo R'-N, donde R' indica un grupo protector de amino, en lugar de un grupo HN, y/o aquellos que llevan un grupo protector de hidroxilo en lugar del átomo de H de un grupo hidroxilo, por ejemplo aquellos que conforman la fórmula (I), pero que llevan un grupo -COOR'', donde R'' indica un grupo pro tector de hidroxilo, en lugar de un grupo -COOH.
También es posible que en la molécula del material de partida se encuentren diversos grupos (idénticos o diferentes) amino y/o hidroxilo protegidos. Si los grupos protectores presentes son diferentes entre sí, en muchos casos, estos pueden escindirse de forma selectiva.
El término «grupo protector de amino» se conoce en términos generales y se refiere a grupos que son adecuados para proteger (bloquear) un grupo amino frente a reacciones químicas, pero que se eliminan fácilmente después de que se haya llevado a cabo la reacción química deseada en cualquier otra parte de la molécula. Son típicos entre estos grupos, en particular, los grupos acilo, arilo, aralcoximetilo o aralquilo sustituidos o no sustituidos. Puesto que los grupos protectores de amino se eliminan tras la reacción deseada (o secuencia de reacciones), su tipo y tamaño no son por otra parte cruciales; sin embargo, se da preferencia a aquellos que tienen de 1 a 20, en particular de 1 a 8 átomos de carbono. El término «grupo acilo» debe entenderse en el sentido más amplio en conexión con el presente proceso. Incluye grupos acilo derivados de ácidos sulfónicos o ácidos carboxílicos alifáticos, aralifáticos, aromáticos o heterocíclicos, y en particular, grupos alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo y especialmente aralcoxicarbonilo. Ejemplos de tales grupos acilo son alcanoílo, como acetilo, propionilo y butirilo; aralcanoílo, como fenilacetilo; aroílo, como benzoílo y tolilo; ariloxialcanoílo, como POA; alcoxicarbonilo, como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo, BOC (ferc-butoxicarbonilo) y 2-yodoetoxicarbonilo; aralcoxicarbonilo, como CBZ («carbobenzoxi»), 4-metoxibenciloxicarbonilo y FMOC; y arilsulfonilo, como Mtr. Los grupos protectores de amino preferidos son BOC y Mtr, además de CBZ, Fmoc, bencilo y acetilo.
El término «grupo protector de hidroxilo» es igualmente conocido en términos generales y se refiere a grupos que son adecuados para proteger un grupo hidroxilo frente a reacciones químicas, pero que se elimina fácilmente después de que se ha llevado a cabo la reacción química deseada en cualquier otra parte de la molécula. Son típicos entre estos grupos los grupos arilo, aralquilo o acilo sustituidos o no sustituidos mencionados anteriormente, además de los grupos alquilo. La naturaleza y tamaño de los grupos protectores de hidroxilo no son cruciales, ya que se eliminan de nuevo después de la reacción química (o secuencia de reacciones químicas) deseada; se da preferencia a grupos que tienen de 1 a 20, en particular de 1 a 10 átomos de carbono. Ejemplos de grupos protectores de hidroxilo son, entre otros, bencilo, 4-metoxibencilo, p-nitrobenzoílo, p-toluenosulfonilo, terc-butilo y acetilo, donde bencilo y terc-butilo son espe cialmente preferidos.
El término «solvatos de los compuestos» se refiere a aducciones de moléculas solventes inertes en los compuestos que se forman gracias a su fuerza de atracción mutua. Los solvatos son, por ejemplo, mono o dihidratos o alcoholatos.
Los compuestos de fórmula (I) se liberan a partir de sus derivados funcionales (dependiendo del grupo protector utili zado), por ejemplo, usando ácidos fuertes, usando de forma ventajosa TFA o ácido perclórico, pero también usando otros ácidos inorgánicos fuertes, como ácido clorhídrico o ácido sulfúrico, ácidos carboxílicos orgánicos fuertes, como ácido tricloroacético, o ácidos sulfónicos, como ácido benceno- o p-toluenosulfónico. Es posible la presencia de un solvente inerte adicional, pero no siempre es necesario. Los solventes inertes adecuados son, preferiblemente, orgá nicos, por ejemplo ácidos carboxílicos, como ácido acético, éteres, como THF o dioxano, amidas, como DMF, hidro carburos halogenados, como DCM, además también alcoholes como metanol, etanol o isopropanol, y agua. Adicio nalmente, son adecuadas mezclas de los solventes mencionados anteriormente. Se usa preferiblemente TFA en ex ceso sin adición de otro solvente, y el ácido perclórico se usa preferiblemente en forma de mezcla de ácido acético y ácido perclórico al 70 % en la proporción 9:1. Las temperaturas de reacción para la escisión están, de forma ventajosa, entre aproximadamente 0 y aproximadamente 50 °C, preferiblemente entre 15 y 30 °C (TA).
Los grupos BOC, OBut y Mtr pueden, por ejemplo, escindirse preferiblemente usando TFA en DCM o usando HCl a aproximadamente 3 a 5 N en dioxano a 15-30 °C, y el grupo FMOC puede escindirse usando una solución de aproxi madamente el 5 al 50 % de dimetilamina, dietilamina o piperidina en DMF a 15-30 °C.
Los grupos protectores que pueden eliminarse hidrogenolíticamente (por ejemplo, CBZ, bencilo o la liberación del grupo amidino del derivado de oxadiazol de los mismos) pueden escindirse, por ejemplo, mediante tratamiento con hidrógeno en presencia de un catalizador (por ejemplo, un catalizador de un metal noble, como paladio, de forma ventajosa sobre un soporte como carbono). Los solventes adecuados aquí son aquellos indicados anteriormente, en particular, por ejemplo, alcoholes, como metanol o etanol, o amidas, como DMF. Generalmente, la hidrogenólisis se realiza a temperaturas de entre aproximadamente 0 y 100 °C y presiones de entre aproximadamente 1 y 200 bares, preferiblemente a 20-30 °C y 1-10 bares. La hidrogenólisis del grupo CBZ se produce bien, por ejemplo, en del 5 al 10 % de Pd/C en metanol o usando formato de amonio (en lugar de hidrógeno) en Pd/C en metanol/DMF a 20-30 °C.
Son ejemplos de solventes inertes adecuados hidrocarburos, como hexano, éter de petróleo, benceno, tolueno o xileno; hidrocarburos clorados, como tricloroetileno, 1,2-dicloroetano, tetraclorometano, trifluorometilbenceno, cloro formo o DCM; alcoholes, como metanol, etanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol o terc-butanol; éteres, como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano (THF) o dioxano; éteres glicólicos, como éter monometílico o monoetílico de etilenglicol o éter dimetílico de etilenglicol (diglima); cetonas, como acetona o butanona; amidas, como acetamida, dimetilacetamida, N-metilpirrolidona (NMP) o dimetilformamida (DMF); nitrilos, como acetonitrilo; sulfóxidos, como dimetilsulfóxido (DMSO); disulfuro de carbono; ácidos carboxílicos, como ácido fórmico o ácido acético; compuestos nitrogenados, como nitrometano o nitrobenceno; ésteres, como EtOAc, o mezclas de dichos solventes.
Los ésteres pueden saponificarse, por ejemplo, usando LiOH, NaOH o KOH en agua, agua/THF, agua/THF/etanol o agua/dioxano, a temperaturas de entre 0 y 100 °C. Además, el éster puede hidrolizarse, por ejemplo, usando ácido acético, TFA o HCl.
Los grupos amino libres pueden además acilarse de forma convencional usando un cloruro o un anhídrido de acilo o alquilarse usando un haluro de alquilo sin sustituir o sustituido o hacerse reaccionar con CH3-C(=NH)-OEt, de forma ventajosa en un solvente inerte, como DCM o THF y/o en presencia de una base, como trietilamina o piridina, a temperaturas de entre -60 °C y 30 °C.
A lo largo de la memoria descriptiva, el término grupo saliente preferiblemente indica Cl, Br, I o un grupo OH modificado reactivamente, como por ejemplo, un éster activado, una imidazolida o un grupo alquilsulfoniloxi con 1-6 átomos de carbono (preferiblemente metilsulfoniloxi o trifluorometilsulfoniloxi) o arilsulfoniloxi con 6-10 átomos de carbono (pre feriblemente fenil- o p-tolilsulfoniloxi).
En la literatura (por ejemplo en trabajos convencionales, como Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Mé todos de química orgánica], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart) se describen radicales de este tipo para la activación del grupo carboxilo en reacciones típicas de acilación.
Los ésteres activados se forman ventajosamente in situ, por ejemplo, mediante la adición de HOBt o N-hidroxisuccinimida.
El término «derivados farmacéuticamente útiles» se refiere, por ejemplo, a las sales de los compuestos de fórmula I y los denominados compuestos profármaco.
El término «derivados profármaco» se refiere a compuestos de fórmula I que han sido modificados, por ejemplo, con grupos alquilo o acilo, azúcares u oligopéptidos y que son rápidamente escindidos en el organismo para formar los compuestos activos.
Estos también incluyen derivados de polímeros biodegradables de los compuestos según la invención, como se des cribe, por ejemplo, en Int. J. Pharm. 115, 61-67 (1995).
La presente invención se refiere a un proceso de fabricación de los compuestos según la fórmula (I) y fórmulas rela cionadas.
La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden al menos un compuesto de fórmula (I) donde todos los restos son como se define anteriormente, o sus solvatos, tautómeros o estereoisómeros, así como las sales fisiológicamente aceptables de cada uno de los anteriores, incluidas sus mezclas en todas las proporciones, como principio activo, junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
A los fines de la presente invención, el término «composición farmacéutica» se refiere a una composición o producto que comprende uno o más principios activos, y uno o más excipientes que constituyen el vehículo, así como cualquier producto que sea el resultado, directo o indirecto, de la combinación, formación de complejos o agregación de cual quiera de dos o más de los componentes, o de la disociación de uno o más de los componentes, o de otros tipos de reacciones o interacciones de uno o más de los componentes. Por consiguiente, las composiciones farmacéuticas de la presente invención abarcan cualquier composición obtenida mezclando al menos un compuesto de la presente invención y un transportador, excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable. Las composiciones farmacéuticas
de la presente invención también abarcan cualquier composición que además comprende un segundo principio activo o sus solvatos, tautómeros o estereoisómeros, así como las sales fisiológicamente aceptables de cada uno de los anteriores, incluidas sus mezclas en todas las proporciones, en la que ese segundo principio activo es distinto de un compuesto de fórmula (I) donde todos los restos se definen como anteriormente.
La invención se refiere a compuestos según la fórmula (I) o cualquier realización específica descrita anteriormente y las sales, tautómeros, solvatos y estereoisómeros de los mismos farmacéuticamente útiles, incluidas sus mezclas en todas las proporciones, para su uso en el tratamiento y/o profilaxis (prevención) de una anomalía inmunorreguladora o neoplasias malignas hematológicas.
A los fines de la presente invención la anomalía inmunorreguladora es una enfermedad autoinmunitaria o inflamatoria crónica seleccionada entre el grupo compuesto por: lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide crónica, enferme dad inflamatoria intestinal, esclerosis múltiple, esclerosis lateral amiotrófica (ELA), ateroesclerosis, escleroderma, he patitis autoinmune, síndrome de Sjogren, nefritis lúpica, glomerulonefritis, artritis reumatoide, psoriasis, miastenia gravis, nefropatía por inmunoglobulina A, vasculitis, rechazo de trasplante, miositis, púrpura de Henoch-Schonlein y asma.
La invención se refiere a compuestos según la fórmula (I) o cualquier realización específica descrita anteriormente y sus solvatos, tautómeros o estereoisómeros, así como las sales fisiológicamente aceptables de cada una de las ante riores, incluidas sus mezclas en todas las proporciones, para su uso en la prevención y/o tratamiento de enfermedades que se ven afectadas por la inhibición de LMP7. La invención también se refiere a compuestos según la fórmula (I) a o cualquier realización específica descrita anteriormente y sus solvatos, tautómeros o estereoisómeros, así como las sales fisiológicamente aceptables de cada uno de los anteriores, incluidas sus mezclas en todas las proporciones, para su uso en la prevención y/o tratamiento de una anomalía inmunorreguladora o neoplasias malignas hematológi cas. En particular, en aquellos casos en que la anomalía inmunorreguladora se selecciona entre esclerosis lateral amiotrófica, síndrome de Sjogren, lupus eritematoso sistémico, nefritis lúpica, glomerulonefritis, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, esclerosis múltiple, esclerosis lateral amio trófica, artrosis, ateroesclerosis, psoriasis, miastenia gravis, fibrosis dérmica, fibrosis renal, fibrosis cardíaca, fibrosis hepática, fibrosis pulmonar, nefropatía por inmunoglobulina A, vasculitis, rechazo de trasplante, neoplasias malignas hematológicas y asma.
Las preparaciones farmacéuticas pueden emplearse como medicamentos en medicina humana y veterinaria.
La presente invención también se refiere a un set (kit) compuesto de envases independientes de
(a) una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) y/o sales, tautómeros y estereoisómeros farmacéutica mente aceptables del mismo, incluidas sus mezclas en todas las proporciones,
y
(b) una cantidad eficaz de un principio activo adicional de un medicamento.
Sales farmacéuticas y otras formas
Dichos compuestos de fórmula (I) pueden usarse en su forma final no salina. Por otro lado, la presente invención también se refiere al uso de estos compuestos en forma de sus sales farmacéuticamente aceptables, que pueden derivar de diversos ácidos y bases orgánicos e inorgánicos mediante procedimientos conocidos en la técnica. Las formas salinas farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula I se preparan, en su mayor parte, me diante métodos convencionales. Si el compuesto de fórmula I contiene un centro ácido, como un grupo carboxilo, se puede formar una de sus sales adecuadas haciendo reaccionar el compuesto con una base adecuada para obtener la correspondiente sal de adición de base. Dichas bases son, por ejemplo, hidróxidos de metales alcalinos, como hidróxido de potasio e hidróxido de sodio; hidróxidos de metales alcalinotérreos, como hidróxido de magnesio e hidróxido de calcio; y diversas bases orgánicas como piperidina, dietanolamina y N-metil-glucamina (meglumina), benzatina, colina, dietanolamina, etilendiamina, benetamina, dietilamina, piperazina, lisina, L-arginina, amoníaco, trietanolamina, betaína, etanolamina, morfolina y trometamina. En el caso de determinados compuestos de fórmula I, que con tienen un centro básico, se pueden formar sales de adición de ácido tratando estos compuestos con ácidos orgánicos e inorgánicos farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, haluros de hidrógeno, como cloruro de hidrógeno o bromuro de hidrógeno, otros ácidos minerales y sus sales correspondientes, como sulfato, nitrato o fosfato y similares, y sulfonatos de alquilo y monoarilo, como metanosulfonato, etanosulfonato, toluenosulfonato y bencenosulfonato, y otros ácidos orgánicos y sus sales correspondientes, como carbonato, acetato, trifluoroacetato, tartrato, maleato, succinato, citrato, benzoato, salicilato, ascorbato y similares. Por consiguiente, entre las sales de adición de ácido farmacéutica mente aceptables de los compuestos de fórmula I se incluyen las siguientes: acetato, adipato, alginato, aspartato, benzoato, bencenosulfonato (besilato), bisulfato, bisulfito, bromuro, alcanforato, alcanforsulfonato, caprato, caprilato, cloruro, clorobenzoato, citrato, ciclamato, cinamato, digluconato, dihidrogenofosfato, dinitrobenzoato, dodecilsulfato, etanosulfonato, formato, glicolato, fumarato, galacterato (a partir de ácido múcico), galacturonato, glucoheptanoato, gluconato, glutamato, glicerofosfato, hemisuccinato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, hipurato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, 2-hidroxi-etano-sulfonato, yoduro, isetionato, isobutirato, lactato, lactobionato, malato, maleato,
malonato, mandelato, metafosfato, metanosulfonato, metilbenzoato, monohidrógeno-fosfato, 2-naftalenosulfonato, nicotinato, nitrato, oxalato, oleato, palmoato, pectinato, persulfato, fenilacetato, 3-fenilpropionato, fosfato, fosfonato, ftalato, aunque esto no representa una limitación. Ambos tipos de sales pueden obtenerse o interconvertirse preferible mente usando técnicas de resina de intercambio iónico.
Además, entre las sales de bases de los compuestos de fórmula I se incluyen las sales de aluminio, amonio, calcio, cobre, hierro(III), hierro(II), litio, magnesio, manganeso(III), manganeso(II), potasio, sodio y cinc, aunque esto no pre tende representar una limitación. De las sales mencionadas anteriormente, se da preferencia a las de amonio, a las sales de metales alcalinos de sodio y potasio y a las sales de metales alcalinotérreos de calcio y magnesio. Las sales de los compuestos de fórmula I que derivan de bases orgánicas no tóxicas farmacéuticamente aceptables incluyen sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas, también incluyen aminas naturales sustituidas, aminas cíclicas y resinas básicas de intercambio iónico, por ejemplo, arginina, betaína, cafeína, cloroprocaína, colina, N,N'-dibencil-etilen-diamina (benzatina), diciclohexilamina, dietanolamina, dietilamina, 2-dietil-amino-etanol, 2-dimetilamino-etanol, etanolamina, etilendiamina, N-etilmorfolina, N-etil-piperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lidocaína, lisina, meglumina (N-metil-D-glucamina), morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procaína, purinas, teobromina, trietanolamina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina y tris(hidroxi-metil)-metilamina (trometamina), aunque esto no pretende representar una limitación.
Los compuestos de fórmula I de la presente invención que contienen grupos básicos que contiene N2 pueden cuaternizarse usando agentes como haluros de alquilo (C1-C4), por ejemplo cloruro, bromuro y yoduro de metilo, etilo, isopropilo y terc-butilo; sulfatos de dialquilo (C1-C4), por ejemplo, sulfato de dimetilo, dietilo y diamilo; haluros de alquilo (C10-C18), por ejemplo, cloruro, bromuro y yoduro de decilo, dodecilo, laurilo, miristilo y estearilo, y haluros de arilalquilo (C1-C4), por ejemplo cloruro de bencilo y bromuro de fenetilo. Tanto los compuestos hidrosolubles como los liposolubles de fórmula I pueden prepararse usando estas sales.
Entre las sales farmacéuticas mencionadas anteriormente preferidas se incluyen acetato, trifluoroacetato, besilato, citrato, fumarato, gluconato, hemisuccinato, hipurato, clorhidrato, bromhidrato, isetionato, mandelato, meglumina, ni trato, oleato, fosfonato, pivalato, fosfato sódico, estearato, sulfato, sulfosalicilato, tartrato, tiomalato, tosilato y trometa mina, aunque esto no pretende representar una limitación.
Las sales de adición de ácido de compuestos básicos de fórmula (I) se preparan poniendo la forma de base libre en contacto con una cantidad suficiente del ácido deseado, provocando la formación de la sal de manera convencional. La base libre puede regenerarse poniendo la forma salina en contacto con una base y aislando la base libre de manera convencional. Las formas de base libre difieren en cierto modo de sus formas salinas correspondientes con respecto a determinadas propiedades físicas, como la solubilidad en solventes polares; sin embargo, para los fines de la inven ción, las sales se corresponden de otro modo con sus respectivas formas de base libre.
Como se ha mencionado, las sales de adición de base farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula I se forman con metales o aminas, como metales alcalinos y metales alcalinotérreos o aminas orgánicas. Los metales preferidos son sodio, potasio, magnesio y calcio. Las aminas orgánicas preferidas son N,N'-dibenciletilendiamina, clo roprocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina, N-metil-D-glucamina y procaína.
Las sales de adición de base de compuestos ácidos de fórmula I se preparan poniendo la forma de ácido libre en contacto con una cantidad suficiente de la base deseada, lo que provoca la formación de la sal de manera convencio nal. El ácido libre puede regenerarse poniendo la forma salina en contacto con un ácido y aislando el ácido libre de manera convencional. Las formas de ácido libre difieren en cierto modo de sus formas salinas correspondientes con respecto a determinadas propiedades físicas, como la solubilidad en solventes polares; sin embargo, para los fines de la invención, las sales se corresponden por lo demás con sus respectivas formas de ácido libre.
Si un compuesto de fórmula (I) contiene más de un grupo que es capaz de formar sales farmacéuticamente aceptables de este tipo, la fórmula I abarca también sales múltiples. Entre las formas de sales múltiples típicas se incluyen, por ejemplo, bitartrato, diacetato, difumarato, dimeglumina, difosfato, disodio y triclorhidrato, aunque esto no pretende representar una limitación.
Con respecto a lo indicado anteriormente, puede observarse que el término «sal farmacéuticamente aceptable» en el presente contexto se entiende como un principio activo que comprende un compuesto de fórmula I en forma de una de sus sales, en particular si esta forma salina aporta propiedades farmacocinéticas mejoradas al principio activo en comparación con la forma libre del principio activo o cualquier otra forma salina del principio activo utilizado anterior mente. La forma salina farmacéuticamente aceptable del principio activo también puede proporcionar este principio activo por primera vez con una propiedad farmacocinética deseada que no tenía antes y puede incluso tener una influencia positiva sobre la farmacodinámica de este principio activo con respecto a su eficacia terapéutica en el orga nismo.
Debido a su estructura molecular, los compuestos de fórmula (I) son quirales y pueden, en consecuencia, aparecer en diversas formas enantioméricas. Por tanto, pueden existir en forma racémica u ópticamente activa.
Puesto que la actividad farmacéutica de los racematos o estereoisómeros de los compuestos según la invención puede diferir, sería deseable usar los enantiómeros. En estos casos, el producto final, o incluso los productos intermedios, pueden separarse en compuestos enantioméricos por medios químicos o físicos conocidos por el experto en la materia o incluso emplearse tal cual en la síntesis.
En el caso de aminas racémicas, los diastereómeros se forman a partir de la mezcla mediante reacción con un agente de resolución ópticamente activo. Son ejemplos de agentes de resolución adecuados los ácidos ópticamente activos, como las formas R y S del ácido tartárico, ácido diacetiltartárico, ácido dibenzoiltartárico, ácido mandélico, ácido málico, ácido láctico, aminoácidos N-protegidos adecuados (p. ej., N-benzoilprolina o N-bencenosulfonilprolina) o los di versos ácidos alcanforsulfónicos ópticamente activos. También resulta ventajosa la resolución cromatográfica de enan tiómeros con la ayuda de un agente de resolución ópticamente activo (por ejemplo, dinitrobenzoilfenilglicina, triacetato de celulosa u otros derivados de hidratos de carbono o polímeros de metacrilato quiralmente derivatizados inmoviliza dos en gel de sílice). Los eluyentes adecuados para este objetivo son mezclas de solventes acuosos o alcohólicos, como por ejemplo, hexano/isopropanol/acetonitrilo, por ejemplo en una proporción 82:15:3.
La invención adicionalmente se refiere al uso de compuestos de fórmula I y formulas relacionadas en combinación con al menos un principio activo de medicamento adicional, preferiblemente los medicamentos utilizados en el trata miento de la esclerosis múltiple, como cladribina u otros coagentes, como interferón, por ejemplo, interferones pegilados o no pegilados, preferiblemente interferón beta y/o con compuestos que mejoran la función vascular o en combi nación con fármacos inmunomoduladores, por ejemplo, fingolimod; ciclosporinas, rapamicinas o ascomicinas, o sus análogos inmunodepresores, por ejemplo, ciclosporina A, ciclosporina G, FK-506, ABT-281, ASM981, rapamicina, 40-O-(2-hidroxi)etil-rapamicina, etc.; corticoesteroides; ciclofosfamida; azatiopreno; metotrexato; leflunomida; mizoribina; ácido micofenólico; micofenolato de mofetilo; 15-deoxispergualina; valerato de diflucortolona; difluprednato; dipropionato de alclometasona; amcinonida; amsacrina; asparaginasa; azatioprina; basiliximab; dipropionato de beclometasona; betametasona; acetato de betametasona; dipropionato de betametasona; fosfato sódico de betametasona; valerato de betametasona; budesonida; captoprilo; clorhidrato de clormetina; cladribina; propionato de clobetasol; ace tato de cortisona; cortivazol; ciclofosfamida; citarabina; daclizumab; dactinomicina; desonida; desoximetasona; dexametasona; acetato de dexametasona; isonicotinato de dexametasona; metasulfobenzoato sódico de dexametasona; fosfato de dexametasona; tebutato de dexametasona; acetato de diclorisona; clorhidrato de doxorubicina; clorhidrato de epirubicina; acetonida de fluclorolona; acetato de fludrocortisona; fludroxicortida; pivalato de flumetasona; flunisolida; acetonida de fluocinolona; fluocinonida; fluocortolona; hexanoato de fluocortolona; pivalato de fluocortolona; fluorometolona; acetato de fluprednideno; propionato de fluticasona; clorhidrato de gemcitabina; halcinonida; hidrocortisona, acetato de hidrocortisona, butirato de hidrocortisona, hemisuccinato de hidrocortisona; melfalán; meprednisona; mercaptopurina; metilprednisolona; acetato de metilprednisolona; hemisuccinato de metilprednisolona; misoprostol; muromonab-cd3; micofenolato de mofetilo; acetato de parametasona; prednazolina, prednisolona; acetato de prednisolona; caproato de prednisolona; metasulfobenzoato sódico de prednisolona; fosfato sódico de prednisolona; prednisona; prednilideno; rifampicina; rifampicina sódica; tacrolimús; teriflunomida; talidomida; tiotepa; pivalato de tixocortol; triamcinolona; hemisuccinato acetónido de triamcinolona; benetónido de triamcinolona; diacetato de triamcinolona; hexacetónido de triamcinolona; anticuerpos monoclonales inmunodepresores, por ejemplo, anticuerpos monoclonales frente a receptores de leucocitos, como MHC, CD2, CD3, CD4, CD7, CD25, Cd 28, B7, CD40, Cd 45 o CD58, o sus ligandos; u otros compuestos inmunomoduladores, por ejemplo CTLA41g, u otros inhibidores de moléculas de adhesión, por ejemplo AcM o inhibidores de bajo peso molecular como antagonistas de selectinas y antagonistas de VLA-4. Una composición preferida es con ciclosporina A, FK506, rapamicina o 40-(2-hidroxi)etil-rapamicina y fingoli mod. Estos medicamentos adicionales, como el interferón beta, pueden administrarse de forma concomitante o secuencial, por ejemplo, a través de las vías subcutánea, intramuscular u oral.
Estas composiciones pueden usarse como medicamentos en los campos de la medicina y la veterinaria.
Las formulaciones farmacéuticas pueden administrarse en forma de unidades de dosis, que comprenden una cantidad predeterminada de principio activo por unidad de dosis. Esta unidad puede comprender, por ejemplo, de 0,5 mg a 1 g, preferiblemente de 1 mg a 700 mg, en especial, preferiblemente de 5 mg a 100 mg, de un compuesto según la inven ción, dependiendo de la afección tratada, el método de administración y la edad, peso y condición del paciente, o las formulaciones farmacéuticas pueden administrarse en forma de unidades de dosis que comprenden una cantidad predeterminada del principio activo por unidad de dosis. Las formulaciones de unidad de dosis preferidas son aquellas que comprenden una dosis diaria, o parte de la dosis, como se indica anteriormente, o una fracción correspondiente de la misma de un principio activo. Además, las formulaciones farmacéuticas de este tipo pueden prepararse usando un proceso, que generalmente es conocido en la técnica farmacéutica.
Las formulaciones farmacéuticas pueden adaptarse para su administración mediante cualquier método adecuado deseado, por ejemplo, mediante métodos orales (incluyendo bucal o sublingual), rectales, nasales, tópicos (incluyendo bucal, sublingual o transdérmico), vaginales o parenterales (incluyendo subcutáneo, intramuscular, intravenoso o
intradérmico). Estas formulaciones pueden prepararse usando todos los procesos conocidos en la técnica farmacéu tica mediante, por ejemplo, combinación del principio activo con el excipiente (o excipientes) o el adyuvante (o adyu vantes).
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para la administración oral pueden administrarse como unidades inde pendientes, como por ejemplo, cápsulas o comprimidos; polvos o gránulos; soluciones o suspensiones en líquidos acuosos o no acuosos; espumas comestibles o alimentos en forma de espuma; o emulsiones líquidas de aceite en agua o emulsiones líquidas de agua en aceite.
Por tanto, por ejemplo, en el caso de administración oral en forma de comprimido o cápsula, el principio activo puede combinarse con un excipiente inerte, oral, no tóxico y farmacéuticamente aceptable, como por ejemplo, etanol, glicerol, agua y similar. Los polvos se preparan triturando el compuesto hasta un tamaño fino adecuado y mezclándolo con un excipiente farmacéutico triturado de forma similar, como por ejemplo, un hidrato de carbono comestible, como por ejemplo, almidón o manitol. También pueden estar presentes un agente aromatizante, un conservante, un dispersante y un colorante.
Las cápsulas se producen preparando una mezcla en polvo como se describe anteriormente y rellenando el envoltorio de gelatina conformado con la mezcla. Antes de la operación de llenado pueden añadirse a la mezcla en polvo agentes deslizantes y lubricantes, como por ejemplo, ácido silícico altamente disperso, talco, estearato de magnesio, estearato de calcio o polietilenglicol en forma sólida. Del mismo modo, puede añadirse un agente desintegrante o solubilizante, como por ejemplo, agar-agar, carbonato de calcio o carbonato sódico, para mejorar la disponibilidad del medicamento después de que se haya tomado la cápsula.
Además, si se desea o es necesario, pueden incorporarse también a la mezcla agentes aglutinantes, lubricantes y desintegrantes adecuados, así como colorantes. Entre los aglutinantes adecuados se incluyen almidón, gelatina, azú cares naturales, como por ejemplo, glucosa o beta-lactosa, edulcorantes a base de maíz, caucho natural y sintético, como por ejemplo, de acacia, tragacanto o alginato de sodio, carboximetilcelulosa, polietilenglicol, ceras y similares. Entre los agentes lubricantes utilizados en estas formas farmacéuticas se incluyen oleato sódico, estearato sódico, estearato de magnesio, benzoato sódico, acetato sódico, cloruro sódico y similares. Entre los agentes desintegrantes se incluyen, sin restricciones, almidón, metilcelulosa, agar, bentonita, goma de xantano y similares. Los comprimidos se formulan, por ejemplo, preparando una mezcla en polvo, granulando o prensando en seco la mezcla, añadiendo un lubricante y un desintegrante y prensando la mezcla completa para obtener los comprimidos. Se prepara una mezcla en polvo mezclando el compuesto triturado de forma adecuada con un diluyente o una base, como se describe ante riormente, y opcionalmente con un aglutinante, como por ejemplo, carboximetilcelulosa, un alginato, gelatina o polivinilpirrolidona, un retardante de disolución, como por ejemplo, parafina, un acelerador de la absorción, como por ejem plo, una sal cuaternaria, y/o un absorbente, como por ejemplo, bentonita, caolina o fosfato dicálcico. La mezcla en polvo puede granularse humedeciéndola con un aglutinante, como por ejemplo, sirope, pasta de almidón, mucílago de acadia o soluciones de celulosa o materiales poliméricos y haciéndola pasar a través de un tamiz. Como alternativa a la granulación, la mezcla en polvo puede hacerse pasar a través de una máquina de comprimidos, dando lugar a trozos de forma no uniforme que se rompen para formar los gránulos. Los gránulos pueden lubricarse mediante la adición de ácido esteárico, una sal de estearato, talco o aceite mineral para evitar que se peguen a los moldes de vaciado de comprimidos. La mezcla con lubricante se prensa a continuación para obtener los comprimidos. Los prin cipios activos pueden también combinarse con un excipiente inerte de flujo libre y, a continuación, prensarse directa mente para obtener los comprimidos sin realizar las etapas de granulación o prensado en seco. Puede haber una capa protectora transparente u opaca compuesta por una capa de sellado de laca shellac, una capa de azúcar o material polimérico y una capa brillante de cera. Pueden añadirse colorantes a estos recubrimientos para diferenciar entre distintas unidades de dosis.
Pueden prepararse líquidos orales, como por ejemplo, soluciones, jarabes y elixires, en forma de unidades de dosis, de modo que una cantidad determinada comprenda una cantidad preespecificada de los compuestos. Los jarabes pueden prepararse disolviendo los compuestos en una solución acuosa con un aromatizante adecuado, mientras que los elixires se preparan usando un vehículo alcohólico no tóxico. Las suspensiones pueden formularse mediante dis persión de los compuestos en un vehículo no tóxico. Pueden, asimismo, añadirse solubilizantes y emulsionantes, como por ejemplo, alcoholes de isostearilo etoxilados y éteres de polioxietilensorbitol, conservantes, aditivos aromatizantes, como por ejemplo, aceite de menta o edulcorantes naturales o sacarina, u otros aromatizantes artificiales y similares.
Las formulaciones de unidad de dosis para administración oral pueden, si se desea, encapsularse en microcápsulas. La formulación también puede prepararse de manera que se prolongue o retrase la liberación, por ejemplo, recu briendo o incluyendo el material particulado en polímeros, cera y similares.
Los compuestos de fórmula (I) y las sales y solvatos de los mismos y los demás principios activos pueden también administrarse en forma de sistemas de administración de liposomas, como por ejemplo, vesículas unilamelares pe queñas, vesículas unilamelares grandes y vesículas multilamelares. Los liposomas pueden formarse a partir de varios fosfolípidos como, por ejemplo, colesterol, estearilamina o fosfatidilcolinas.
Los compuestos de fórmula (I) y sus sales, solvatos y los demás principios activos también pueden administrarse usando anticuerpos monoclonales como vehículos individuales a los que están acopladas las moléculas del com puesto. Los compuestos también pueden acoplarse con polímeros solubles como vehículos que dirigen el medica mento. Estos polímeros pueden incluir polivinilpirrolidona, copolímero de pirano, polihidroxipropil-metacrilamidofenol, polihidroxietilaspartamido-fenol u óxido de polietileno-polilisina, sustituidos por radicales palmitoílo. Los compuestos pueden además estar acoplados a una clase de polímeros biodegradables que son adecuados para conseguir la liberación controlada de un medicamento, por ejemplo, ácido poliláctico, poliépsilon-caprolactona, ácido polihidroxi bu tírico, poliortoésteres, poliacetales, polidihidroxipiranos, policianoacrilatos y copolímeros de hidrogeles entrecruzados o de bloque anfipáticos.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para administración transdérmica pueden administrarse como yesos in dependientes para un contacto próximo y prolongado con la epidermis del receptor. Por tanto, por ejemplo, el principio activo puede administrarse a partir del yeso mediante iontoforesis, como se describe en términos generales en Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986).
Los compuestos farmacéuticos adaptados para la administración tópica pueden formularse como pomadas, cremas, suspensiones, lociones, polvos, soluciones, pastas, geles, pulverizadores, aerosoles o aceites.
Para el tratamiento de los ojos u otros tejidos externos, por ejemplo, la boca y la piel, las formulaciones se aplican preferiblemente como una pomada o crema tópica. En el caso de la formulación para obtener una pomada, el principio activo puede emplearse con una base de crema parafínica o miscible con agua. Alternativamente, el principio activo puede formularse para obtener una crema con una base de crema de aceite en agua o una base de agua en aceite.
Entre las formulaciones farmacéuticas adaptadas para aplicación tópica en los ojos se incluyen colirios, en los que el principio activo se disuelve o resuspende en un vehículo adecuado, en particular, un solvente acuoso.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para aplicación tópica en la boca abarcan pastillas para chupar, pastillas y colutorios.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para la administración rectal pueden administrarse en forma de suposito rios o enemas.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para administración nasal en las que la sustancia vehículo es un sólido comprenden un polvo grueso con un tamaño de partícula, por ejemplo, en el intervalo de 20 a 500 micrómetros, que se administra de manera que se aspira, es decir, mediante inhalación rápida a través de las fosas nasales a partir de un recipiente que contiene el polvo mantenido cerca de la nariz. Las formulaciones adecuadas para su administración como aerosol nasal o gotas nasales con un líquido como sustancia vehículo abarcan soluciones de principios activos en agua o aceite.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para la administración mediante inhalación abarcan polvos o vaporizados finamente particulados, que pueden generarse mediante diversos tipos de dispensadores presurizados con aerosoles, nebulizadores o insufladores.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para la administración vaginal pueden administrarse como formulaciones de dispositivos intrauterinos, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o en aerosol.
Entre las formulaciones farmacéuticas adaptadas para administración parenteral se incluyen soluciones acuosas y no acuosas estériles para inyección que comprenden antioxidantes, tampones, bacteriostáticos y solutos, mediante las cuales la formulación se hace isotónica con la sangre del receptor que se va a tratar; y suspensiones acuosas y no acuosas estériles, que pueden comprender medios de suspensión y espesantes. Las formulaciones pueden adminis trarse en recipientes de dosis única o multidosis, por ejemplo, en ampollas y viales sellados, y conservarse liofilizadas, de modo que solo sea necesaria la adición del líquido vehículo estéril, por ejemplo agua para inyección, inmediata mente antes de que sea necesario su uso.
Las soluciones y suspensiones para inyección preparadas según la receta pueden prepararse a partir de polvos, gránulos y comprimidos estériles.
Resulta evidente que, además de los constituyentes especialmente mencionados anteriormente, las formulaciones también pueden comprender otros agentes habituales en la técnica con respecto al tipo de formulación en particular; por tanto, por ejemplo, las formulaciones que son adecuadas para la administración oral pueden comprender aroma tizantes.
Una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I y del otro principio activo depende de diversos factores, como por ejemplo, la edad y el peso del animal, la enfermedad exacta que necesita tratamiento y su gravedad, la naturaleza de la formulación y el método de administración y, en última instancia, viene determinada por el médico o veterinario responsable del tratamiento. Sin embargo, una cantidad eficaz de un compuesto está generalmente en el intervalo de 0,1 a 100 mg/kg de peso corporal del receptor (mamífero) al día y, en particular, normalmente en el intervalo de 1 a 10 mg/kg de peso corporal al día. Por tanto, la cantidad real al día para un mamífero adulto que pesa 70 kg normalmente está entre 70 y 700 mg, donde esta cantidad puede administrarse como una dosis individual al día o normalmente en una serie de dosis divididas (como, por ejemplo, dos, tres, cuatro, cinco o seis) al día, de modo que la dosis total diaria sea la misma. Una cantidad eficaz de una sal o solvato del mismo puede determinarse como la fracción de la cantidad eficaz del compuesto per se.
En la presente invención además se describe un método de tratamiento de un sujeto que padece una anomalía inmunorreguladora o neoplasias malignas hematológicas, que comprende la administración a dicho sujeto de compuestos de fórmula (I) en una cantidad que sea eficaz para el tratamiento de dicha anomalía inmunorreguladora o neoplasia maligna hematológica. En la presente invención preferiblemente se describe un método donde la anomalía inmuno rreguladora es una enfermedad autoinmunitaria o inflamatoria crónica.
Ejemplos
RMN 1H:
Bruker 400 MHz
HPLC:
Método A
Método: A: TFA al 0,1 % en H2O, B: TFA al 0,1 % en ACN; caudal: 2,0 ml/min; gradiente: 0 min 5 % de B, 8,0 min: 100 % de B, 8,1 min: 100 % de B, 8,5 min: 5 % de B, 10,0 min: 5 % de B.
Columna: XBridge C8 (50 x 4,6 mm; 3,5 |jm).
Método B
Método: 10 min 5-100 % de acetonitrilo 0,05 % de TFA.
Columna: XBridge C8 (50 x 4,6 mm; 3,5 jm).
Método C
Método: 10 min; 2 ml/min; 215 nm; tampón A TFA al 0,05 %/H2O; tampón B TFA al 0,04 %/ACN; 0,0-0,2 min 5 % de tampón B; 0,2-8,5 min 5-100 % de tampón B; 8,5-10,0 min 99-5 % de tampón B.
Columna: XBridge C8-3,5jm, 4,6 x 502 mm.
Compuesto intermedio 1a:
Etapa 1: benzofuran-3-ilmetanol
Una solución de 1-benzofuran-3-carbaldehído (5 g; 34,2 mmol) en metanol (50 ml) se enfrió con hielo y se añadió borohidruro de sodio (1,9 g; 51,3 mmol) en porciones. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se repartió entre cloruro de amonio saturado y etilacetato. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El producto sin procesar (5,0 g; líquido inco loro; 98 %) se utilizó tal cual para la siguiente etapa sin purificación adicional.
RMN 1H (400 MHz, CDCb): 57,70-7,68 (m, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,52-7,50 (m, 1H), 7,36-7,26 (m, 2H), 4,86 (s, 2H).
Etapa 2: 3-(bromometil)benzofurano
Una solución fría (0 °C) de benzofuran-3-ilmetanol (5,0 g; 33,7 mmol) en éter dietílico (50 ml) se trató con tribromuro de fósforo (1,1 ml; 11,2 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 30 min. A continuación, la mezcla de reacción se vertió en hielo y se extrajo con éter. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico y se concentró. El material sin procesar (7,1 g; líquido de color amarillo; 100 %) se utilizó tal cual para la siguiente etapa sin purificación adicional.
RMN 1H (400 MHz, CDCla): 57,74-7,71 (m, 2H), 7,53 (s, 1H), 7,39-7,31 (m, 2H), 4,65 (s, 2H).
Etapa 3: 2-(benzofuran-3-ilmetil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano
Una solución de 3-(bromometil)benzofurano (7,1 g; 33,8 mmol) en 1,4-dioxano degaseado (70 ml) se trató con bis(pinacolato)diboro (10,3 g; 40,5 mmol), carbonato de potasio (13,9 g; 101,0 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina) paladio(0) (1,9 g; 1,7 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante 12 horas. El contenido del matraz se enfrió hasta temperatura ambiente y se filtró a través de un lecho de celite. El filtrado se concentró y el producto sin procesar se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida de gel de sílice, que se eluyó con el 2-5 % de acetato de etilo en éter de petróleo para obtener el compuesto del título (6,1 g; 69 %) como un aceite de color amarillo.
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 57,57-7,52 (m, 2H), 7,46-7,44 (m, 1H), 7,30-7,21 (m, 2H), 2,23 (s, 2H), 1,29 (s, 12H).
Etapa 4: éster de (+)-pinanediol del ácido 2-(benzofuran-3-ilmetil)borónico
Una solución de 2-(benzofuran-3-ilmetil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (6,1 g; 23,6 mmol) en éter dietílico (60 ml) se trató con (1S, 2S, 3R, 5S)-(+)-pinanediol (6,0 g; 35,4 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 h, a continuación la mezcla se lavó dos veces con agua, después con salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró. El producto sin procesar se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice, que se eluyó con un 5 % de acetato de etilo en éter de petróleo, para obtener el compuesto del título (6,3 g; 82 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCb): 57,58-7,56 (m, 1H), 7,55-7,53 (m, 1H), 7,46-7,44 (m, 1H), 7,28-7,23 (m, 2H), 4,33 (dd, J = 1,88, 8,76 Hz, 1H), 2,34-2,32 (m, 1H), 2,28 (s, 2H), 2,22-2,21 (m, 1H), 2,08 (t, J = 5,88 Hz, 1H), 1,42 (s, 3H), 1,29 (s, 3H), 1,13 (d, J = 10,92 Hz, 1H), 0,85 (s, 3H). CG/EM: m/z: 310.
Etapa 5: éster de (+)-pinanediol del ácido [(1S)-1-cloro-2-(benzofuran-3-ilmetil)borónico
A una mezcla enfriada (-100 °C) de diclorometano (6,3 ml; 60,9 mmol) y tetrahidrofurano anhidro (36 ml) se añadió nbutilo de litio (1,6 M en hexanos; 14,0 ml; 22,3 mmol) durante 20 min. Tras agitar durante 20 min a -100 °C, se añadió una solución de éster de (+)-pinanediol del ácido 2-(benzofuran-3-ilmetil)borónico (6,3 g; 20,3 mmol) en THF anhidro (22 ml) durante 20 min. A continuación se añadió una solución de cloruro de cinc (0,5 M en THF; 36,5 ml; 18,2 mmol) a -100 °C durante 30 min. Se permitió que la mezcla alcanzara la temperatura ambiente, se agitó durante 18 h y se concentró. Al aceite resultante se añadió éter dietílico y cloruro de amonio saturado. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. El residuo (7,3 g; 99 %) se utilizó tal cual para la siguiente etapa.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 57,60-7,57 (m, 2H), 7,49-7,47 (m, 1H), 7,31-7,25 (m, 2H), 4,36-4,34 (m, 1H), 3,31 3,29 (m, 1H), 3,24-3,22 (m, 1H), 2,35-2,31 (m, 1H), 2,14-2,12 (m, 1H), 2,06 (t, J = 5,84 Hz, 1H), 1,90-1,86 (m, 2H), 1,42 (s, 3H), 1,04 (d, J = 11,04 Hz, 1H), 0,85 (s, 3H). CG/EM: m/z: 358,2.
Etapa 6: éster de (+)-pinanediol del ácido [(1R)-1-[bis(trimetMsiNl)ammo]-2-(benzofuran-3-ilmetil) borónico
A una solución enfriada (-78 °C) de éster de (+)-pinanediol del ácido [(1S)-1-cloro-2-(benzofuran-3-ilmetil)borónico (7,3 g; 20,3 mmol) en 40 ml de tetrahidrofurano anhidro se añadió bis(trimetilsilil)amida de litio (1 M en THF; 25,5 ml; 25,5 mmol). Se permitió que la mezcla alcanzara la temperatura ambiente, se agitó durante 18 h y se concentró hasta sequedad. Al residuo resultante se añadió hexano y a continuación el sólido precipitado se recogió por filtración. El filtrado se concentró para obtener el producto sin procesar requerido (6,7 g; 68 %), que se utilizó tal cual para la siguiente etapa sin purificación adicional.
RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 57,60-7,59 (m, 1H), 7,50-7,45 (m, 2H), 7,28-7,24 (m, 2H), 4,31 (dd, J = 1,56, 8,70 Hz, 1H), 3,18-3,14 (m, 1H), 2,92-2,90 (m, 1H), 2,75-2,72 (m, 1H), 2,34-2,30 (m, 1H), 2,15-2,14 (m, 1H), 2,03 (t, J = 5,68 Hz, 1H), 1,88-1,80 (m, 2H), 1,39 (s, 3H), 1,30 (s, 3H), 1,01 (d, J = 10,88 Hz, 1H), 0,84 (s, 3H), 0,09 (s, 18H).
Etapa 7: trifluoroacetato del éster de (+)-pinanediol del ácido [(1R)-1-ammo-2-(benzofuran-3-ilmetil) borónico
Una solución enfriada (0 °C) de éster de (+)-pinanediol del ácido [(1R)-1-[bis(trimetilsilil)amino]-2-(benzofuran-3-ilmetil)borónico (6,7 g; 13,9 mmol) en éter dietílico (30 ml) se trató con ácido trifluoroacético (3,2 ml; 41,7 mmol) añadido gota a gota. La mezcla de reacción se agitó a continuación a TA durante 3 horas. Se observó precipitación. La mezcla de reacción se enfrió hasta 0 °C y se filtró. El sólido filtrado se lavó con éter frío y se secó al vacío para obtener el compuesto del título (2,3 g; sólido de color blanco; 36 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 57,66 (s, 1H), 7,61-7,60 (m, 1H), 7,47-7,45 (m, 1H), 7,29-7,20 (m, 2H), 4,30-4,28 (m, 1H), 3,27-3,16 (m, 3H), 2,25-2,13 (m, 3H), 1,94 (t, J = 5,56 Hz, 1H), 1,86-1,81 (m, 2H), 1,25 (s, 6H), 1,01 (d, J = 8,00 Hz, 1H), 0,75 (s, 3H).
Compuesto intermedio 1b: clorhidrato de 2-(7-metil-benzofuran-3-il)-1-((1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetM-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.02,6]dec-4-il)-etilamina
Etapa 1: éster etílico del ácido 7-metil-benzofuran-3-carboxílico
A una solución de 2-hidroxi-3-metil-benzaldehído (20,00 g; 139,55 mmol; 1,00 eq.) en diclorometano (120 ml) se aña dió complejo de ácido tetrafluorobórico y éter dietílico (1,88 ml; 13,96 mmol; 0,10 eq.). A la mezcla de color rojo oscuro resultante se añadió etildiazoacetato (31,70 ml; 300,04 mmol; 2,15 eq.) en diclorometano (80 ml) gota a gota lenta mente a 25-30 °C (temperatura interna) durante aproximadamente 50 min (nota: se observó la evolución de N2). Des pués de 16 h, se añadió H2SO4 concentrado. La mezcla de reacción se agitó durante 30 min. A continuación, la mezcla de reacción se neutralizó con NaHCO3 sólido, se filtró a través de celite y el filtrado se concentró para obtener un residuo sin procesar. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna usando acetato de etilo al 2 % en éter de petróleo para obtener éster etílico del ácido 7-metil-benzofuran-3-carboxílico (19,00 g; 86,83 mmol; 62,2 %; aceite de color amarillo; producto purificado).
HPLC (método A): tR 4,98 min (pureza en HPLC 93 %).
RMN 1H, 400 MHz, CDCla: 8,27 (s, 1H), 7,88-7,90 (m, 1H), 7,25-7,29 (m, 1H), 7,17 (d, J = 7,32 Hz, 1H), 4,39-4,45 (m, 2H), 2,55 (s, 3H), 1,44 (t, J = 7,16 Hz, 3H).
Etapa 2: (7-metil-benzofuran-3-il)-metanol
A una solución de éster etílico del ácido 7-metil-benzofuran-3-carboxílico (19,00 g; 86,83 mmol; 1,00 eq.) en dicloro metano (190,00 ml; 10,00 V) bajo atmósfera de nitrógeno se añadió hidruro de diisobutilaluminio (1,0 M en tolueno) (191,03 ml; 191,03 mmol; 2,20 eq.) gota a gota a -78 °C. Se permitió que la mezcla de reacción llegara a temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió en un baño de hielo y se detuvo con una solución acuosa de HCl 1,5 N. La mezcla resultante (que era una masa sólida pegajosa resuspendida en solvente) se diluyó con acetato de etilo y se filtró a través de celite. El lecho de celite se lavó abundantemente con acetato de etilo y diclorometano. El filtrado se evaporó para obtener un residuo sin procesar. Se recogió el sólido que permaneció en el
lecho de celite y se trituró con acetato de etilo y se filtró. El filtrado se mezcló junto con el residuo sin procesar y se evaporó. De este modo, el residuo obtenido se recogió en acetato de etilo y se lavó con una solución acuosa de HCl 1,5 N y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida usando acetato de etilo al 40-50 % en éter de petróleo como eluyente para obtener (7-metil-benzofuran-3-il)metanol (8,20 g; 48,40 mmol; 55,7 %, aceite de color amarillo claro; producto purificado).
HPLC (método A): tR 3,33 min, (pureza en HPLC 95,7 %).
RMN 1H, 400 MHz, CDCla: 7,64 (s, 1H), 7,50-7,52 (m, 1H), 7,17-7,21 (m, 1H), 7,14 (d, J = 7,20 Hz, 1H), 4,86-4,86 (m, 2H), 2,54 (s, 3H).
Etapa 3: 3-(bromometil)-7-metil-benzofurano
A una solución enfriada en hielo de (7-metil-benzofuran-3-il)-metanol (8,20 g; 48,40 mmol; 1,00 eq.) en éter dietílico (82,00 ml; 10,00 V) bajo atmósfera de nitrógeno se añadió gota a gota tribromuro de fósforo (1,53 ml; 16,12 mmol; 0,33 eq.) y la mezcla de reacción se agitó en condiciones de enfriamiento en hielo durante 30 minutos. La mezcla de reacción se vertió sobre hielo y se extrajo con éter dietílico. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró para obtener 3-bromometil-7-metil-benzofurano (10,00 g; 44,43 mmol; 91,8 %; aceite incoloro). El producto sin procesar se llevó a la siguiente etapa sin purificación.
RMN 1H, 400 MHz, CDCla: 7,71 (s, 1H), 7,53-7,55 (m, 1H), 7,21-7,25 (m, 1H), 7,16 (d, J = 7,32 Hz, 1H), 4,65 (s, 2H), 2,48 (s, 3H).
Etapa 4: 7-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-ilmetil)-benzofurano
A una solución de 3-bromometil-7-metil-benzofurano (10,00 g; 44,43 mmol; 1,00 eq.) en dioxano-1,4 degaseado (100,00 ml; 10,00 V) se añadió bis(pinacolato)diboro (13,68 g; 53,31 mmol; 1,20 eq.), se secó con K2CO3 (18,61 g; 133,28 mmol; 3,00 eq.) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (2,57 g; 2,22 mmol; 0,05 eq.). A continuación, la mezcla de reacción se calentó a 100 °C bajo atmósfera de nitrógeno durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano y se filtró a través de celite. El filtrado se concentró. El residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró. El material sin procesar se purificó me diante cromatografía en columna utilizando acetato de etilo al 2 % en éter de petróleo para obtener 7-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-ilmetil)-benzofurano (5,00 g; 18,37 mmol; 41,4 %; líquido incoloro; producto purifi cado).
RMN 1H, 400 MHz, DMSO-d6: 7,65 (s, 1H), 7,33-7,35 (m, 1H), 7,07-7,13 (m, 2H), 2,43 (s, 3H), 2,13 (s, 2H), 1,16 (s, 12H).
Etapa 5: trimetil-4-(7-metil-benzofuran-3-ilmetil)-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.02,6]decano
A una solución enfriada en hielo de 7-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-ilmetil)-benzofurano (5,00 g; 18,37 mmol; 1,00 eq.) en Et2Ü (50,00 ml; 10,00 V) bajo atmósfera de nitrógeno se añadió 1S, 2S, 3R, 5S-(+)-2,3-pinanodiol (4,69 g; 27,56 mmol; 1,50 eq.) y la mezcla de reacción se agitó a TA durante 14 h. El análisis mediante TLC mostró la finalización de la reacción. La mezcla de reacción se lavó con salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SÜ4 anhidro y se concentró. El material sin procesar se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna utilizando acetato de etilo al 2 % en éter de petróleo para obtener (1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-4-(7-metil-benzofuran-3-ilmetil)-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.02,6]decano (5,00 g; 13,00 mmol; 70,7 %; líquido incoloro; producto purifi cado).
CG/EM: m/z: 324,2
RMN 1H, 400 MHz, CDCla: 7,53-7,55 (m, 1H), 7,39-7,40 (m, 1H), 7,12-7,27 (m, 1H), 7,06-7,08 (m, 1H), 4,31-4,34 (m, 1H), 2,53 (s, 3H), 2,30-2,37 (m, 1H), 2,26 (s, 2H), 2,18-2,23 (m, 1H), 2,07 (t, J = 5,76 Hz, 1H), 1,84-1,93 (m, 2H), 1,42 (s, 3H), 1,29 (s, 3H), 1,12-1,15 (m, 1H), 0,85 (s, 3H).
Etapa 6: (1S,2S,6R,8S)-4-[1-cloro-2-(7-metil-benzofuran-3-il)-etil]-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo-[6.1.1.02,6]decano
Se tomó diclorometano (2,96 ml; 46,26 mmol; 3,00 eq.) en THF (40 ml) en un matraz RB a presión positiva de nitró geno y se enfrió a -95 °C usando una mezcla de nitrógeno líquido y etanol. A esta se añadió n-butilo de litio (1,6 M en hexanos) (10,60 ml; 16,96 mmol; 1,10 eq.) gota a gota por las paredes del matraz RB (a una velocidad media, la adición llevó aproximadamente 30 min) de modo que la temperatura interna se mantuvo entre -95 °C y -100 °C. Tras la adición, la mezcla de reacción se agitó durante 20 minutos. Durante el transcurso de la reacción se formó un preci pitado de color blanco (la temperatura interna se mantuvo entre -95 °C y -100 °C). A continuación se añadió una solución de (1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-4-(7-metil-benzofuran-3-ilmetil)-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.02,6]decano (5,00 g; 15,42 mmol; 1,00 eq.) en THF (20 ml) gota a gota por las paredes del matraz RB (aproximadamente 25 min) de modo que la temperatura interna se mantuvo entre -95 °C y -100 °C. Tras la adición, se añadió inmediatamente cloruro de cinc (0,5 M en THF) (27,76 ml; 13,88 mmol; 0,90 eq.) gota a gota por las paredes del matraz RB (a una velocidad media, la adición llevó aproximadamente 45 min) de modo que la temperatura interna se mantuvo entre -95 °C y -100 °C. A continuación, se dejó que la mezcla de reacción alcanzara lentamente la TA y se agitó a TA durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró (temperatura del baño 30 °C). El residuo se repartió entre éter dietílico y solución saturada de NH4CL La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SÜ4 anhidro y se concentró (temperatura del baño 30 °C) para obtener (1S,2s,6R,8S)-4-[1-cloro-2-(7-metil-benzofuran-3-il)-etil]-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.02,6]decano (5,90 g; 15,83 mmol; 102,7 %; líquido de color marrón; producto sin procesar).
RMN 1H, 400 MHz, CDCI3: 7,57 (s, 1H), 7,42-7,44 (m, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,09-7,18 (m, 1H), 4,34-4,36 (m, 1H), 3,74 3,76 (m, 1H), 3,28-3,30 (m, 1H), 3,20-3,22 (m, 1H), 2,52 (s, 3H), 2,32-2,34 (m, 1H), 2,07 (t, J = 5,88 Hz, 1H), 1,85-1,91 (m, 2H), 1,42 (s, 3H), 1,29 (s, 3H), 1,06-1,09 (m, 1H), 0,85 (s, 3H).
Etapa 7: ((1S,2S,6R,8S)-4-[1-(1,1,1,3,3,3-hexametil-disilazan-2-il)-2-(7-metil-benzofuran-3-il)-etil]-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.02,6]decano
Una solución de (1S,2S,6R,8S)-4-[1-doro-2-(7-metil-benzofuran-3-il)-etil]-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-tricido-[6.1.1.02.6] decano (5,90 g; 15,83 mmol; 1,00 eq.) en THF (40,00 ml; 6,78 V) a presión positiva de atmósfera de nitró geno se enfrió a -78 °C. A esta solución se añadió (bistrimetilsilil)amida de litio (1,0 M en THF) (17,41 ml; 17,41 mmol; 1,10 eq.) gota a gota durante un periodo de 30 minutos. Se dejó que la mezcla de reacción alcanzara la TA y se agitó a TA durante 18 h. La mezcla de reacción se evaporó a 30 °C. El residuo se trituró con n-hexano y el sólido formado se filtró. El filtrado se concentró a 30 °C para obtener (1S,2S,6R,8S)-4-[1-(1,1,1,3,3,3-hexametil-disilazan-2-il)-2-(7-metil-benzofuran-3-il)-etil]-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.02,6]decano (6,00 g; 12,06 mmol; 76 ,2 %; aceite de color marrón oscuro; producto sin procesar).
El producto sin procesar se llevó a la siguiente etapa sin purificación. El producto se confirmó mediante RMN 1H y era inestable en condiciones de CL/EM.
RMN 1H, 400 MHz, CDCla: 7,50 (s, 1H), 7,41-7,43 (m, 1H), 7,12-7,16 (m, 1H), 7,06-7,08 (m, 1H), 4,29-4,32 (m, 1H), 3,17-3,09 (m, 1H), 2,70-2,89 (m, 1H), 2,52-2,70 (m, 1H), 2,52 (s, 3H), 2,28-2,31 (m, 1H), 2,14-2,14 (m, 1H), 2,03 (t, J = 5,68 Hz, 1H), 1,78-1,89 (m, 2H), 1,39 (s, 3H), 1,31 (s, 3H), 1,01-1,04 (m, 1H), 0,90-0,92 (m, 2H), 0,88 (s, 3H), 0,12 (s, 18H).
Etapa 8: clorhidrato de 2-(7-metil-benzofuran-3-il)-1-((1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo-[6.1.1.02.6] dec-4-il)-etilamina
Una solución en agitación de (1S,2S,6R,8S)-4-[1-(1,1,1,3,3,3-hexametil-disilazan-2-il)-2-(7-metil-benzofuran-3-il)-etil]-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.02,6]decano (6,00 g; 12,06 mmol; 1,00 eq.) en éter dietílico (60,00 ml; 10,00 V) bajo atmósfera de nitrógeno se enfrió a -10 °C. A esta solución se añadió gota a gota ácido clorhídrico 2 M en éter dietílico (15,07 ml; 30,14 mmol; 2,50 eq.). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 2 h. La mezcla de reacción se evaporó a 30 °C. Se añadió éter dietílico (20 ml) al residuo y el sólido formado se recogió mediante
filtración, se lavó con éter dietílico frío y se secó al vacío para obtener clorhidrato de 2-(7-metil-benzofuran-3-il)-1-((1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.02,6]dec-4-il)-etilamina (3,50 g; 8,98 mmol; 74,5 %; sólido de color marrón anaranjado; producto sin procesar).
RMN 1H, 400 MHz, DMSO-d6: 8,09 (s, 3H), 7,83 (s, 1H), 7,52-7,53 (m, 1H), 7,12-7,19 (m, 2H), 4,39 (dd, J = 1,84, 8,62 Hz, 1H), 3,07-3,13 (m, 1H), 3,03-3,07 (m, 2H), 2,43 (s, 4H), 2,28-2,30 (m, 1H), 2,07-2,08 (m, 1H), 1,92 (t, J = 5,68 Hz, 1H), 1,82-1,84 (m, 1H), 1,71-1,75 (m, 1H), 1,19-1,25 (m, 8H), 1,00-1,08 (m, 1H), 0,78 (s, 3H).
Compuesto intermedio 1c: clorhidrato de (R)-2-(2,3-dihidro-benzofuran-3-N)-1-((1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetM-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.02,6]dec-4-il)-etilamina
Etapa 1: (1S,2S,6R,8S)-4-(2,3-dihidro-benzofuran-3-ilmetil)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.02,6]decano
A una solución de (1S,2S,6R,8S)-4-benzofuran-3-ilmetil-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.02,6]decano (5,00 g; 10,72 mmol; 1,00 eq.) en metanol (100,00 ml; 20,00 V) en un minirreactor a presión se añadió paladio en carbono (10 % en peso) (2,28 g; 2,14 mmol; 0,20 eq.). El contenido se hidrogenó a presión de H2 de 5 kg/cm2 durante 3 h. El análisis mediante TLC mostró una conversión completa. La mezcla de reacción se filtró a través de celite y el filtrado se evaporó. El producto sin procesar se purificó mediante cromatografía en columna Biotage-isolera (columna C18; fase móvil: ACN/H2O; 50:50 isocrático) para obtener (1S,2S,6R,8S)-4-(2,3-dihidro-benzofuran-3-ilmetil)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.02,6]decano (4,10 g; 13,13 mmol; 122,5 %; líquido de color amarillo pálido; pro ducto sin purificar).
CG/EM: m/z: 312,3.
Etapa 2: (1S,2S,6R,8S)-4-[1-cloro-2-(7-metil-benzofuran-3-il)-etil]-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo-[6.1.1.02,6]decano
Se tomó diclorometano (2,46 ml; 38,44 mmol; 3,00 eq.) en THF (40,00 ml; 10,00 V) en un matraz RB a presión positiva de nitrógeno y se enfrió hasta -95 °C usando una mezcla de nitrógeno líquido y etanol. A esta se añadió n-butilo de litio (1,6 M en THF) (8,81 ml; 14,09 mmol; 1,10 eq.) gota a gota por las paredes del matraz RB (a una velocidad media, la adición llevó aproximadamente 20 min) de modo que la temperatura interna se mantuvo entre -95 °C y -100 °C. Tras la adición, la mezcla de reacción se agitó durante 25 minutos. Durante el transcurso de la reacción se formó un precipitado de color blanco (la temperatura interna se mantuvo entre -95 °C y -100 °C). A continuación se añadió una solución de (1S,2S,6R,8S)-4-(2,3-dihidro-benzofuran-3-ilmetil)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.02,6]-decano (4,00 g; 12,81 mmol; 1,00 eq.) en THF (15,00 ml; 3,75 V) gota a gota por las paredes del matraz RB (aproxi madamente 25 min) de modo que la temperatura interna se mantuvo entre -95 °C y -100 °C. Tras la adición, se añadió inmediatamente cloruro de cinc (0,5 M en THF) (25,62 ml; 12,81 mmol; 1,00 eq.) gota a gota por las paredes del matraz RB (a una velocidad media, la adición llevó aproximadamente 25 min) de modo que la temperatura interna se mantuvo entre -95 °C y -100 °C. A continuación, se dejó que la mezcla de reacción alcanzara lentamente la TA y se agitó a TA
durante 18 h. La mezcla de reacción se concentró (temperatura del baño 30 °C). El residuo se repartió entre éter dietílico y solución saturada de NH4CL La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró (temperatura del baño 30 °C) para obtener (1S,2S,6R,8S)-4-[(S)-1-cloro-2-(2,3-dihidro-benzofuran-3-il)-etil]-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.02,6]decano (4,60 g; 12,75 mmol; 99,5 %; aceite de color amarillo; producto sin procesar). El pro ducto era inestable en condiciones de CL/EM y HPLC y se confirmó mediante RMN 1H.
No pudieron obtenerse datos de quiralidad del producto. Se asumió que el producto era el isómero S principal.
RMN 1H, 400 MHz, CDCb: 7,29 (d, J = 6,72 Hz, 1H), 7,21-7,10 (m, 1H), 6,90-6,77 (m, 2H), 4,68-4,65 (m, 1H), 4,32 4,29 (m, 2H), 3,65-3,60 (m, 1H), 2,40-2,08 (m, 4H), 1,94-1,85 (m, 2H), 1,42 (s, 3H), 1,33 (s, 3H), 1,22 (s, 3H), 1,17 1,15 (m, 1H), 0,86 (s, 3H).
Etapa 3: (1S,2S,6R,8S)-4-[(R)-2-(2,3-dihidro-benzofuran-3-il)-1-(1,1,1,3,3,3-hexametil-disilazan-2-il)-etil]-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.02,6]decano
Una solución de (1S,2S,6R,8S)-4-[(S)-1-cloro-2-(2,3-dihidro-benzofuran-3-il)-etil]-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.02,6]decano (4,60 g; 12,75 mmol; 1,00 eq.) en THF (45,00 ml; 9,78 V) a presión positiva de atmósfera de nitrógeno se enfrió hasta -78 °C. A esta solución se añadió (bistrimetilsilil)amida de litio (1,0 M en THF) (16,58 ml; 16,58 mmol; 1,30 eq.) gota a gota durante un periodo de 30 minutos. Se dejó que la mezcla de reacción alcanzara la TA y se agitó a TA durante 18 h. La mezcla de reacción se evaporó a 30 °C. El residuo se trituró con hexano y el sólido formado se filtró. Se dejó reposar el filtrado durante algún tiempo al vacío y se filtró de nuevo si se formaba material sólido. El filtrado se concentró a 30 °C para obtener (1S,2S,6R,8S)-4-[(R)-2-(2,3-dihidro-benzofuran-3-il)-1-(1,1,1,3,3,3-hexametil-disilazan-2-il)-etil]-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.02,6]decano (3,77 g; 7,76 mmol; 60,9 %; aceite de color amarillo; producto sin procesar). El producto sin procesar se llevó a la siguiente etapa sin purificación. El producto se confirmó mediante RMN 1H y era inestable en condiciones de CL/EM.
El producto principal formado es el isómero R.
RMN 1H, 400 MHz, CDCla: 7,22-7,10 (m, 2H), 6,90-6,79 (m, 2H), 4,62-4,59 (m, 1H), 4,33-4,27 (m, 1H), 2,34-2,20 (m, 2H), 2,07-2,05 (m, 1H), 1,94-1,84 (m, 2H), 1,40 (s, 3H), 1,30 (s, 3H), 1,15-1,13 (m, 1H), 0,86 (s, 3H), 0,10 (s, 18H).
Etapa 4: clorhidrato de (R)-2-(2,3-dihidro-benzofuran-3-il)-1-((1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.02,6]dec-4-il)-etilamina
Una solución en agitación de (1S,2S,6R,8S)-4-[(R)-2-(2,3-dihidro-benzofuran-3-il)-1-(1,1,1,3,3,3-hexametil-disilazan-2- il)-etil]-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-tricido[6.1.1.02,6]decano (3,77 g; 7,76 mmol; 1,00 eq.) en Et2O (35,00 ml; 9,28 V) bajo atmósfera de nitrógeno se enfrió hasta -10 °C. A esta solución se añadió ácido clorhídrico 2 M en éter dietílico (9,70 ml; 19,41 mmol; 2,50 eq.) gota a gota. La mezcla de reacción se agitó a TA durante 2 h. La mezcla de reacción se evaporó hasta sequedad a presión reducida para obtener un sólido. El sólido formado se trituró con éter dietílico, se filtró, se lavó con éter dietílico y se secó al vacío para obtener clorhidrato de (R)-2-(2,3-dihidro-benzofuran-3- il)-1-((1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.02,6]dec-4-il)-etilamina (2,30 g; 5,25 mmol; 67,7 %; sólido de color marrón pálido; producto purificado).
El análisis mostró la presencia de isómeros (~65,50 % 20,75 %) en la posición indicada (*).
CL/EM: 4,73 min; 86,25 % (máx.); 80,47 % (220 nm), 342,20 (M+1).
RMN 1H, 400 MHz, DMSO-d6: 8,11 (s, 3H), 7,23-7,19 (m, 1H), 7,13-7,10 (m, 1H), 6,85 (t, J = 7,40 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 8,04 Hz, 1H), 4,61-4,57 (m, 1H), 4,48-4,45 (m, 1H), 4,25-4,22 (m, 1H), 3,68-3,62 (m, 1H), 2,90-2,85 (m, 1H), 2,34 2,32 (m, 1H), 2,19-2,17 (m, 1H), 2,02-1,99 (m, 2H), 1,89-1,77 (m, 3H), 1,39 (s, 3H), 1,25 (s, 3H), 1,17-1,14 (m, 1H), 0,82 (s, 3H).
Compuesto intermedio 2:
Etapa 1: 4,4,5,5-tetrametil-2-(4-metilbencil)-1,3,2-dioxaborolano
Una solución de bromuro de 4-metilbencilo (10,0 g; 53,5 mmol) en 1,4-dioxano degaseado (100 ml) se trató con bis(pinacolato)diboro (16,5 g; 64,2 mmol), carbonato de potasio (22,6 g; 160,5 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina) paladio(0) (3,1 g; 2,7 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante 12 h. El contenido del matraz se enfrió a tem peratura ambiente y se filtró a través de un lecho de celite. El filtrado se concentró y el residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico y se concentró. El producto sin procesar se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida en gel de sílice, que se eluyó con un 2 % de acetato de etilo en éter de petróleo para obtener el compuesto del título (9,3 g; 70%) como un líquido incoloro.
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 57,10-7,04 (m, 4H), 2,30 (s, 3H), 2,26 (s, 2H), 1,24 (s, 12H).
Etapa 2: éster de (+)-pinanediol del ácido 2-(4-metilbencil)borónico
Una solución de 4,4,5,5-tetrametil-2-(4-metilbencil)-1,3,2-dioxaborolano (9,3 g; 37,6 mmol) en éter dietílico (90 ml) se trató con (1S, 2S, 3R, 5S)-(+)-pinanediol (9,7 g; 56,4 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 h, a continuación la mezcla se lavó dos veces con agua, después con salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró. El producto sin procesar se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida en gel de sílice, que se eluyó con un 3 % de acetato de etilo en éter de petróleo, para obtener el compuesto del título (11,0 g; líquido incoloro; 93%).
RMN 1H (400 MHz, CDCla): 5400 MHz, CDCl3: 5 7,08 (s, 4H), 4,28 (dd, J = 1,88, 8,74 Hz, 1H), 2,34-2,28 (m, 6H), 2,21-2,17 (m, 1H), 2,06 (t, J = 5,80 Hz, 1H), 1,91-1,81 (m, 2H), 1,39 (s, 3H), 1,29 (s, 3H), 1,07-0,91 (m, 1H), 0,84 (s, 3H). CG/EM: m/z: 284,3.
Etapa 3: éster de (+)-pinanediol del ácido [(1S)-1-cloro-2-(4-metilbencil)borónico
A una mezcla enfriada (-100 °C) de diclorometano (4,0 ml; 62,3 mmol) y tetrahidrofurano anhidro (40 ml) se añadió nbutilo de litio (1,6 M en hexanos; 14,3 ml; 22,8 mmol) durante 20 min. Tras agitar durante 20 min a -100 °C, se añadió una solución de éster de (+)-pinanediol del ácido 2-(4-metilbencil)borónico (5,9 g; 20,7 mmol) en THF anhidro (20 ml)
durante 20 min. A continuación se añadió una solución de cloruro de cinc (0,5 M en THF; 37,3 ml; 20,7 mmol) a -100 °C durante 30 min. Se permitió que la mezcla alcanzara la temperatura ambiente, se agitó durante 18 h y se concentró. Al aceite resultante se añadió éter dietílico y cloruro de amonio saturado. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. El residuo (6,5 g; aceite de color amarillo pálido; 94%) se usó tal cual para la siguiente etapa.
RMN 1H (400 MHz, CDCb): 57,18-7,08 (m, 5H), 4,37 (dd, J = 1,32, 8,74 Hz, 1H), 3,77-3,75 (m, 1H), 3,67-3,63 (m, 1H), 3,19-3,17 (m, 1H), 3,10-3,08 (m, 1H), 2,36-2,31 (m, 5H), 2,09 (t, J = 5,84 Hz, 1H), 1,93-1,86 (m, 4H), 1,39 (s, 3H), 1,30 (s, 3H), 1,13-1,10 (m, 1H), 0,84 (s, 3H). CG/EM: m/z: 332,0.
Etapa 4: éster de (+)-pinanediol del ácido [(1R)-1-[bis(tnmetMsiNl)ammo]-2-(4-metilbencN)borómco
A una solución enfriada (-78 °C) de éster de (+)-pinanediol del ácido [(1S)-1-cloro-2-(4-metilbencil)borónico (6,5 g; 19,5 mmol) en 40 ml de tetrahidrofurano anhidro se añadió bis(trimetilsilil)amida de litio (1 M en THF; 24,4 ml; 24,4 mmol). Se permitió que la mezcla alcanzara la temperatura ambiente, se agitó durante 18 h y se concentró hasta sequedad. Al residuo resultante se añadió hexano y a continuación el sólido precipitado se recogió por filtración. El filtrado se concentró para obtener el producto sin procesar requerido (7,5 g; aceite de color marrón; 84 %), que se utilizó tal cual para la siguiente etapa sin purificación.
RMN 1H (400 MHz, CDCla): 57,15-7,11 (m, 2H), 7,08-7,05 (m, 2H), 4,28 (dd, J = 1,88, 8,72 Hz, 1H), 3,02-2,99 (m, 1H), 2,80-2,78 (m, 1H), 2,64-2,61 (m, 1H), 2,33-2,30 (m, 5H), 2,29-2,29 (m, 1H), 2,01 (t, J = 5,80 Hz, 1H), 2,00-1,81 (m, 2H), 1,38 (s, 3H), 1,29 (s, 3H), 0,98-0,96 (m, 1H), 0,84 (s, 3H), 0,09 (s, 18H).
Etapa 5: trifluoroacetato del éster de (+)-pinanediol del ácido [(1R)-1-ammo-2-(4-metilbencil)borómco
Una solución enfriada (0 °C) de éster de (+)-pinanediol del ácido [(1R)-1-[bis(trimetilsilil)amino]-2-(4-metilbencil)-borónico (7,5 g; 16,4 mmol) en éter dietílico (35 ml) se trató con ácido trifluoroacético (3,8 ml; 49,1 mmol) añadido gota a gota. La mezcla de reacción se agitó a continuación a TA durante 3 horas. Se observó precipitación. La mezcla de reacción se enfrió hasta 0 °C y se filtró. El sólido filtrado se lavó con éter frío y se secó al vacío para obtener el compuesto del título (2,8 g; sólido de color blanco; 40 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCb): 57,75 (s, 3H), 7,17-7,11 (m, 4H), 4,32-4,30 (m, 1H), 3,18-3,11 (m, 2H), 3,09-2,97 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,27-2,15 (m, 3H), 1,97 (t, J = 5,52 Hz, 1H), 1,97-1,95 (m, 1H), 1,89-1,89 (m, 1H), 1,37 (s, 3H), 1,28 (s, 3H), 1,09-1,08 (m, 1H), 0,84 (s, 3H).
Mediante secuencias similares pueden prepararse los siguientes compuestos:
SAL de HCI o TFA
donde el grupo Y indica uno de los siguientes grupos:
Según las definiciones anteriores, Rx y Ry pueden indicar independientemente Hal, CN, R3a, OR3a, CONHR3a, CONR3bR3a, CONH2, NR3aCOR3b, SO2R3a, SOR3a, NHR3a, N(R3a)2, (CH2)q-SR3a, (CH2)q-N(R3a)2 y/o (CH2)q-Z. En espe cial, R puede seleccionarse a partir del grupo compuesto por F, Cl, Br, OCH3, OC2H5, CH2OCH3, CH3, C2H5, CF3, OCF3, fenilo, bifenilo, naftilo, furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, morfolinilo, piperazinilo, benzofurilo, benzodioxolilo y/o piridilo o incluso más preferiblemente se selecciona entre el grupo compuesto por F, Cl, Br, CH3, C2H5, CF3, OCH3, OC2H5, COCF3, SCH3, SC2H5, N(CH3)2, CH2N(CH3)2 y/o N(C2H5)2.
Ejemplo 1: ácido [(1R)-1-[[2-[(3,5-dicloro-2-piridil)oxi]acetil]amino]-2-fenil-etil]borónico (compuesto N.° 1, compuesto de referencia)
Quiral
Chiral
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) ppm = 8,07-8,01 (m, 2H), 7,19-7,08 (m, 3H), 7,07-7,01 (m, 2H), 4,77-4,66 (m, 2H), 3,31 (dd, J=8,2, 5,2, 1H), 2,80 (dd, J=13,8, 5,2, 1H), 2,69 (dd, J=13,8, 8,2, 1H). EM (ESI+): 351,1 [M+H-H2O]. HPLC (método B): tR 3,0 min.
Ejemplo 2: ácido [(1R)-2-fenil-1-[[2-(2-piridiloxi)acetil]amino]etil]borónico (compuesto N.° 2, compuesto de referencia)
Quiral
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) ppm = 8,10 (ddd, J=5,1, 2,0, 0,8, 1H), 7,73 (ddd, J=8,4, 7,1, 2,0, 1H), 7,19-7,09 (m, 3H), 7,07-7,00 (m, 3H), 6,88-6,82 (m, 1H), 4,69 (d, J=14,9, 1H), 4,61 (d, J=14,9, 1H), 3,34 (dd, J=8,0, 5,4, 1H), 2,81 (dd, J=13,7, 5,5, 1H), 2,72 (dd, J=13,7, 8,0, 1H). EM (ESI+): 283,1 [M+H-H2O]. HPLC (método B): tR 3,75 min.
Ejemplo 3: ácido [(1R)-1-[(2-fenoxiacetil)amino]-2-fenil-etil]borónico (compuesto N.° 3, compuesto de referencia)
Quiral
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) ppm = 7,30-7,24 (m, 2H), 7,23-7,11 (m, 3H), 7,10-7,05 (m, 2H), 6,97 (tt, J=7,4, 1,1, 1H), 6,87-6,83 (m, 2H), 4,40 (d, J=14,8, 1H), 4,35 (d, J=14,8, 1H), 3,39 (dd, J=8,2, 5,4, 1H), 2,85 (dd, J=13,7, 5,4, 1H), 2,74 (dd, J=13,7, 8,3, 1H). EM (ESI+): 282,2 [M+H-H2O]. HPLC (método B): tR 4,48 min.
Ejemplo 4: ácido [(1R)-1-(3-fenoxipropanoilamino)-2-(p-tolil)etil]borónico (compuesto N.° 4, compuesto de referencia)
Quiral
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) ppm = 7,29-7,23 (m, 2H), 7,04-6,96 (m, 4H), 6,94-6,89 (m, 1H), 6,87-6,82 (m, 2H), 4,07 (dd, J=6,1, 2H), 3,17 (dd, J=8,2, 5,5, 1H), 2,75 (dd, J=13,7, 5,5, 1H), 2,63 (dd, J=13,7, 8,3, 1H), 2,50-2,45 (m, 2H), 2,20 (s, 3H). EM (ESI+): 310,0 [M+H-H2O]. HPLC (método B): tR 4,56 min.
Ejemplo 5: ácido [(1R)-1-[3-(4-metoxifenoxi)propanoilamino]-2-(p-tolil)etil]borónico (compuesto N.° 5, com puesto de referencia)
Quiral
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) ppm = 7,11-7,02 (m, 4H), 6,92-6,81 (m, 4H), 4,07 (t, J=6,1, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,20 (dd, J=8,3, 5,5, 1H), 2,81 (dd, J=13,7, 5,5, 1H), 2,68 (dd, J=13,8, 8,4, 1H), 2,55-2,49 (m, 2H), 2,26 (s, 3H). EM (ESI+): 340,2 [M+H-H2O]. HPLC (método B): tR 4,58 min.
Ejemplo 6: ácido [(1R)-2-(benzofuran-3-il)-1-[(2-fenilacetil)amino]etil]borónico (compuesto N.° 6)
Quiral
EM (ESI+): 306,1 [M+H-H2O]. HPLC (método B): tR 4,66 min.
Ejemplo 7: ácido [(1R)-2-(benzofuran-3-il)-1-[3-(4-metilfenoxi)propanoilamino]-etil]borónico (compuesto N.° 7)
N-[(R)-2-Benzofuran-3-il-1-((1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.02,6]dec-4-il)-etil]-3-p-toliloxipropionamida:
A una solución de trifluoroacetato de 2-benzofuran-3-il-1-((1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo-[6.1.1.02,6]dec-4-il)-etilamina (0,55 mmol; 0,25 g) en 12 ml de DMF se añadió ácido 3-p-toliloxi-propiónico (0,55 mmol; 0,1 g) a -10 °C bajo atmósfera de nitrógeno. A continuación, se añadieron N-etil-diisopropil-amina (1,65 mmol; 0,29 ml) y tetrafluoroborato de [(benzotriazol-1-iloxi)-dimetilamino-metilen]-dimetil-amonio (TBTU) (0,66 mmol; 0,21 g). La so lución de color marrón claro se agitó durante 3 h a -10 °C. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y salmuera. La fase orgánica se lavó con salmuera (5 * 10 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, se concentró al vacío (temperatura del baño: 30 °C) y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, éter de petróleo/acetato de etilo; gradiente de acetato de etilo del 0 al 30 %) para obtener 0,25 g (78 %) del compuesto del título como un sólido de color blanco.
HPLC/EM (Agilent - Waters XBridge C8 [50 * 4,6 mm; 3,5 |jm]); 2,0 ml/min; 254 nm; tampón A: TFA al 0,1 %/H2O;
tampón B: TFA al 0,1 %/ACN; (0,0-8,0 min 5-100 % de tampón B; 8,0-8,1 min 100 % de tampón B; 8,1-8,5 min 100 5 % de tampón B; 8,5-10,0 min 5-5 % de tampón B): (M+H) 502,2; tR 6,21 min.
Ácido [(1R)-2-(benzofuran-3-il)-1-[3-(4-metilfenoxi)propanoilamino]-etil]borónico (compuesto N.° 7):
OH
Se disolvió N-[(R)-2-benzofuran-3-il-1-((1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.02,6]dec-4-il)-etil]-3-p-toliloxi-propionamida (0,43 mmol; 0,25 g) en 10 ml de n-pentano y 10 ml de metanol y se enfrió hasta 0 °C. A continuación, se añadió ácido isobutilborónico (1,72 mmol; 0,18 g) y ácido clorhídrico 1,5 M (3,75 mmol; 2,5 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 1 h a 0 °C y, a continuación, durante toda la noche a TA. La mezcla de reacción se lavó con pentano (5 x 20 ml). La capa acuosa metanólica se evaporó (temperatura del baño: 30 °C), el residuo se basificó con NaOH 1 N y se extrajo con DCM (3 x 20 ml). La fase acuosa se acidificó con HCl 1,5 N y se extrajo de nuevo con DCM (5 x 10 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, se redujeron hasta sequedad y se liofilizaron para obtener 54 mg (31 %) del compuesto del título como un sólido de color blanco.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) ppm = 7,59-7,57 (m, 2H), 7,47 (d, J = 8,12 Hz, 1H), 7,28-7,24 (m, 1H), 7,22-7,18 (m, 1H), 7,01 (d, J = 8,28 Hz, 2H), 6,69-6,67 (m, 2H), 4,03 (t, J = 6,04 Hz, 2H), 3,18-3,14 (m, 1H), 2,88-2,83 (m, 1H), 2,76 2,71 (m, 1H), 2,50-2,49 (m, 2H), 2,16 (s, 3H). EM (ESI+): 350,3 [M+H-H2O]. HPLC (método B): tR 3,98 min.
Todos los demás ejemplos son accesibles mediante secuencias similares de acoplamiento y desprotección. Los ácidos carboxílicos requeridos están accesibles en el mercado o pueden ser preparados por expertos en la materia utilizando procedimientos establecidos.
Ejemplo 8: ácido [(1R)-2-(benzofuran-3-il)-1-[[2-(3-piridin)acetil]amino]etil]borónico (compuesto N.° 8)
Quiral
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) ppm = 8,66-8,61 (m, 1H), 8,60-8,55 (m, 1H), 8,26-8,19 (m, 1H), 7,85 (dd, J=8,0, 5,6, 1H), 7,60-7,53 (m, 2H), 7,46 (d, J=8,1, 1H), 7,30-7,22 (m, 1H), 7,22-7,15 (m, 1H), 3,63 (s, 2H), 3,29 (dd, J=8,8, 5,5, 1H), 2,89 (dd, J=14,8, 5,4, 1H), 2,77 (dd, J=14,9, 8,8, 1H). EM (ESI+): 325,1 [M+H-H2O]. HPLC (método B): tR 3,1 min.
Ejemplo 9: ácido [(1R)-2-(benzofuran-3-il)-1-[[2-(4-cianofenil)acetil]amino]etil]-borónico (compuesto N.° 9)
Quiral
EM (ESI+): 331,1 [M+H-H2O]. HPLC (método B): tR 4,54 min.
Ejemplo 10: ácido [(1R)-2-(benzofuran-3-il)-1-[[2-(4-metoxifenil)acetil]amino]etil]-borónico (compuesto N.° 10)
Quiral
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) ppm = 7,54 (d, J=7,6, 1H), 7,50-7,42 (m, 2H), 7,26 (t, J=7,3, 1H), 7,19 (t, J=7,4, 1H), 7,04 (d, J=8,5, 2H), 6,76 (d, J=8,5, 2H), 3,67 (s, 3H), 3,39-3,27 (m, 2H), 3,18-3,08 (m, 1H), 2,83 (dd, J=15,0, 5,5, 1H), 2,71 (dd, J=14,9, 8,4, 1H). EM (ESI+): 336,2 [M+H-H2O]. HPLC (método B): tR 4,63 min.
Ejemplo 11: ácido [(1R)-2-(benzofuran-3-il)-1-[[2-(3-piridiloxi)acetil]amino]etil]-borónico (compuesto N.° 11, compuesto de referencia)
Quiral
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) ppm = 8,27-8,23 (m, 1H), 8,18 (dd, J=3,9, 2,0, 1H), 7,74 (d, J=7,1, 1H), 7,65 (d, J=7,3, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,51 (d, J=8,2, 1H), 7,37-7,27 (m, 3H), 7,23 (t, J=7,0, 1H), 4,63-4,37 (m, 2H), 3,54-3,36 (m, 1H), 2,98 (dd, J=14,7, 5,1, 1H), 2,88 (dd, J=14,9, 8,5, 1H). EM (ESI+): 323,1 [M+H-H2O]. HPLC (método B): tR 3,4 min.
Ejemplo 12: ácido [(1R)-2-(benzofuran-3-il)-1-[[2-(6-metoxi-2-piridil)acetil]amino]-etil]borónico (compuesto N.° 12)
Quiral
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 7,61-7,52 (m, 2H), 7,50-7,43 (m, 2H), 7,28-7,22 (m, 1H), 7,17 (t, J=7,3, 1H), 6,80 (d, J=7,2, 1H), 6,62 (d, J=8,3, 1H), 3,63 (s, 3H), 3,52-3,47 (m, 2H), 3,28 (dd, J=7,7, 5,6, 1H), 2,89 (dd, J=15,0, 5,3, 1H), 2,78 (dd, J=14,9, 7,9, 1H). EM (ESI+): 337,2 [M+H-H2O]. HPLC (método B): tR 4,38 min.
Ejemplo 13: ácido [(1R)-2-(benzofuran-3-il)-1-[[2-(5-etoxi-2-piridil)acetil]amino]-etil]borónico (compuesto N.° 13)
Quiral
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 8,03 (d, J=2,9, 1H), 7,59-7,51 (m, 2H), 7,46 (d, J=8,2, 1H), 7,31-7,22 (m, 2H), 7,19 (t, J=7,4, 1H), 7,15 (d, J=8,6, 1H), 4,03 (c, J=7,0, 2H), 3,51 (s, 2H), 3,22 (dd, J=8,5, 5,5, 1H), 2,87 (dd, J=14,9, 5,2, 1H), 2,76 (dd, J=14,9, 8,7, 1H), 1,29 (t, J=7,0, 3H). EM (ESI+): 351,1 [M+H-H2O]. HPLC (método B): tR 3,9 min.
Ejemplo 14: ácido [(1R)-1-[(2-fenilacetil)amino]-2-(p-tolil)etil]borónico (compuesto N.° 14)
Quiral
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 7,26-7,17 (m, 3H), 7,11 (d, J=6,8, 2H), 6,97 (d, J=7,9, 2H), 6,91 (d, J=7,9, 2H), 3,41-3,27 (m, 2H), 3,08 (dd, J=8,6, 5,5, 1H), 2,70 (dd, J=13,8, 5,4, 1H), 2,55 (dd, J=13,8, 8,7, 1H), 2,20 (s, 3H). EM (ESI+): 280,1 [M+H-H2O]. HPLC (método B): tR 4,58 min.
Ejemplo 15: ácido [(1R)-2-(benzofuran-3-il)-1-[[2-(3-metoxifenil)acetil]amino]etil]-borónico (compuesto N.° 15)
Quiral
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) ppm = 7,56-7,52 (m, 1H), 7,48-7,44 (m, 2H), 7,29-7,23 (m, 1H), 7,22-7,11 (m, 2H), 6,78 6,70 (m, 3H), 3,65 (s, 3H), 3,37 (s, 2H), 3,16 (dd, J=8,4, 5,5, 1H), 2,84 (dd, J=14,8, 5,4, 1H), 2,73 (dd, J=14,9, 8,4, 1H). EM (ESI+): 336,1 [M+H-H2O]. HPLC (método B): tR 4,68 min.
Ejemplo 16: ácido [(1R)-1-[[(2R)-2-hidroxi-2-fenil-acetil]amino]-2-(p-tolil)etil]borónico (compuesto N.° 16)
Quiral
EM (ESI+): 296,1 [M+H-H2O]. HPLC (método B): tR 4,68 min.
Ejemplo 17: ácido [(1R)-1-[[(2S)-2-hidroxi-2-fenil-acetil]amino]-2-(p-tolil)etil]-borónico (compuesto N.° 17) Quiral
EM (ESI+): 296,1 [M+H-H2O]. HPLC (método B): tR 4,42 min.
Ejemplo 18: ácido [(1R)-2-(benzofuran-3-il)-1-[(2-pirazin-2-ilacetil)amino]etil]borónico (compuesto N.° 18) Quiral
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) ppm = 8,48-8,42 (m, 3H), 7,59-7,53 (m, 2H), 7,46 (d, J=8,1, 1H), 7,29-7,23 (m, 1H), 7,23-7,16 (m, 1H), 3,67-3,62 (m, 2H), 3,24 (dd, J=8,5, 5,5, 1H), 2,92-2,84 (m, 1H), 2,77 (dd, J=14,9, 8,7, 1H). EM (ESI+): 296,1 [M+H-H2O]. HPLC (método B): tR 4,42 min. EM (ESI+): 308,1 [M+H-H2O]. HPLC (método B): tR 3,62 min. Ejemplo 19: ácido [(1R)-2-(benzofuran-3-il)-1-[[2-(4-piridin)acetil]amino]etil]borónico (compuesto N.° 19) Quiral
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) ppm = 8,65-8,59 (m, 2H), 7,78-7,72 (m, 2H), 7,59-7,52 (m, 2H), 7,45 (d, J=8,1, 1H), 7,29-7,22 (m, 1H), 7,21-7,14 (m, 1H), 3,32 (dd, J=9,0, 5,4, 1H), 2,89 (dd, J=15,0, 5,5, 1H), 2,77 (dd, J=14,9, 9,1, 1H). EM (ESI+): 325,1 [M+H-H2O]. HPLC (método B): tR 2,7 min.
Ejemplo 20: ácido [(1R)-2-(benzofuran-3-il)-1-[(2-pirimidin-2-ilacetil)amino]etil]borónico (compuesto N.° 20)
Quiral
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) ppm = 8,65 (d, J=5,0, 2H), 7,62-7,55 (m, 2H), 7,48-7,44 (m, 1H), 7,35 (t, J=5,0, 1H), 7,29-7,23 (m, 1H), 7,23-7,16 (m, 1H), 3,26 (dd, J=8,5, 5,4, 1H), 2,94-2,86 (m, 1H), 2,79 (dd, J=14,9, 8,5, 1H). EM (ESI+): 308,1 [M+H-H2O]. HPLC (método B): tR 3,61 min.
Ejemplo 21: ácido [(1R)-1-[[2-(4-acetamidofenil)acetil]amino]-2-(p-tolil)etil]borónico (compuesto N.° 21)
Quiral
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) ppm = 7,39-7,34 (m, 2H), 7,05-7,01 (m, 2H), 6,98-6,94 (m, 2H), 6,91-6,86 (m, 2H), 3,36 3,24 (m, 2H), 3,07 (dd, J=8,8, 5,4, 1H), 2,73-2,65 (m, 1H), 2,59-2,51 (m, 1H), 2,19 (s, 3H), 2,00 (s, 3H). EM (ESI+): 337,2 [M+H-H2O]. HPLC (método B): tR 3,77 min.
Ejemplo 22: ácido [(1R)-2-(benzofuran-3-il)-1-[[2-(3,4,5-trifluorofenil)acetil]amino]-etil]borónico (compuesto N.° 22)
Quiral
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) ppm = 7,62-7,57 (m, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,52-7,47 (m, 1H), 7,33-7,26 (m, 1H), 7,26-7,19 (m, 1H), 7,08-6,99 (m, 2H), 3,40 (s, 2H), 3,32 (dd, J=8,9, 5,4, 1H), 2,96-2,87 (m, 1H), 2,80 (dd, J=14,9, 9,0, 1H). HPLC (método B): tR 5,17 min.
Ejemplo 23: ácido [(1R)-2-(benzofuran-3-il)-1-[(2,2-difluoro-2-fenil-acetil)amino]-etil]borónico (compuesto N.° 23)
Quiral
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) ppm = 7,66-7,62 (m, 1H), 7,56-7,49 (m, 3H), 7,46-7,36 (m, 4H), 7,36-7,29 (m, 1H), 7,28 7,22 (m, 1H), 3,55 (dd, J=9,6, 5,2, 1H), 3,05-2,97 (m, 1H), 2,93 (dd, J=15,0, 9,6, 1H). EM (ESI+): 342,1 [M+H-H2O]. HPLC (método B): tR 5,41 min.
Ejemplo 24: ácido [(1R)-2-(benzofuran-3-il)-1-[[2-[2-(trifluorometil)fenil]acetil]-amino]etil]borónico (com puesto N.° 24)
Quiral
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) ppm = 7,71-7,67 (m, 1H), 7,65-7,61 (m, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,56-7,51 (m, 2H), 7,50-7,44 (m, 1H), 7,36-7,30 (m, 2H), 7,27 (td, J=7,4, 1,1, 1H), 3,67 (s, 2H), 3,30 (dd, J=8,6, 5,6, 1H), 2,93 (dd, J=15,1, 5,4, 1H), 2,81 (dd, J=15,0, 8,6, 1H). EM (ESI+): 374,1 [M+H-H2O]. HPLC (método B): tR 5,16 min.
Ejemplo 25: ácido [(1R)-2-(benzofuran-3-il)-1-[[2-(2,6-diclorofenil)acetil]amino]-etil]borónico (compuesto N.° 25)
Quiral
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) ppm = 7,68-7,61 (m, 2H), 7,55-7,50 (m, 1H), 7,45-7,39 (m, 2H), 7,36-7,24 (m, 3H), 3,89 3,75 (m, 2H), 3,35 (dd, J=8,3, 5,5, 1H), 2,95 (dd, J=14,6, 5,5, 1H), 2,83 (dd, J=15,0, 8,3, 1H). EM (ESI+): 374,0 [M+H-H2O]. HPLC (método B): tR 5,14 min.
Ejemplo 26: ácido [(1R)-1-[[2-(4-acetamidofenil)acetil]amino]-2-(benzofuran-3-il)etil]borónico (compuesto N.° 26)
Quiral
2-(4-Acetilamino-fenil)-N-[(R)-2-benzofuran-3-il-1-((1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-tricido-[6.1.1.02,6]dec-4-il)-etil]-acetamida:
A una solución de clorhidrato de (R)-2-benzofuran-3-il-1-((1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo-[6.1.1.02,6]dec-4-il)-etilamina (0,61 mmol; 0,25 g) en 10 ml de DMF se añadió ácido (4-acetilamino-fenil)-acético (0,67 mmol; 0,13 g) a -10 °C bajo atmósfera de nitrógeno. A continuación, se añadieron N-etil-diisopropil-amina (1,83 mmol; 0,32 ml) y tetrafluoroborato de [(benzotriazol-1-iloxi)-dimetilamino-metilen]-dimetil-amonio (TBTU) (0,73 mmol; 0,23 g). La solución se agitó durante 3 h a -10 °C. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y salmuera. La fase orgánica se lavó con salmuera (5 x 10 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, se concentró al vacío (temperatura del baño: 30 °C) y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, éter de petróleo/acetato de etilo; gradiente de acetato de etilo del 0 al 100 %) para obtener 0,27 g (78 %) del compuesto del título como una goma de color marrón.
HPLC/EM (Agilent - Waters XBridge C8 [50 x 4,6 mm; 3,5 |jm]); 2,0 ml/min; 254 nm; tampón A: TFA al 0,1 %/H2O; tampón B: TFA al 0,1 %/ACN; (0,0-8,0 min 5-100 % de tampón B; 8,0-8,1 min 100 % de tampón B; 8,1-8,5 min 100 5 % de tampón B; 8,5-10,0 min 5-5 % de tampón B): (M+H) 515,0; tR 5,10 min.
Ácido [(1R)-1-[[2-(4-acetamidofenil)acetil]amino]-2-(benzofuran-3-il)etil]borónico (compuesto N.° 26):
OH
Se disolvió 2-(4-acetilamino-fenil)-N-[(R)-2-benzofuran-3-il-1-((1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo-[6.1.1.02,6]dec-4-il)-etil]-acetamida (0,48 mmol; 0,27 g) en 15 ml de n-pentano y 15 ml de metanol y se enfrió hasta 0 °C. A continuación, se añadió ácido isobutilborónico (1,92 mmol; 0,2 g) y ácido clorhídrico 1,5 M (2,25 mmol; 1,5 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 1 h a 0 °C y, a continuación, durante toda la noche a TA. La mezcla de reacción se lavó con pentano (5 x 20 ml). La capa acuosa metanólica se evaporó (temperatura del baño: 30 °C), el residuo se basificó con NaOH 1 N y se extrajo con DCM (3 x 20 ml). La fase acuosa se acidificó con HCl 1,5 N y se extrajo de nuevo con DCM (5 x 10 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, se redujeron hasta sequedad y se liofilizaron para obtener 50 mg (24 %) del compuesto del título como un sólido blanquecino.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) ppm = 7,53 (d, J = 7,48 Hz, 1H), 7,48-7,45 (m, 2H), 7,34-7,36 (m, 2H), 7,28-7,24 (m, 1H), 7,21-7,17 (m, 1H), 7,05 (d, J = 8,52 Hz, 2H), 3,35 (s, 2H), 3,13-3,09 (m, 1H), 2,85-2,80 (m, 1H), 2,73-2,67 (m, 1H), 1,99 (s, 3H). EM (ESI+): 363,0 [M+H-H2O]. HPLC (método B): tR 2,67 min.
Ejemplo 27: ácido [(1R)-2-(benzofuran-3-il)-1-[[2-(2-metoxifenil)acetil]amino]etil]-borónico (compuesto N.° 27)
Quiral
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) ppm = 7,58-7,54 (m, 1H), 7,51-7,45 (m, 2H), 7,31-7,23 (m, 1H), 7,23-7,16 (m, 2H), 7,09 7,02 (m, 1H), 6,90 (d, J=8,2, 1H), 6,85-6,79 (m, 1H), 3,63 (s, 3H), 3,42-3,32 (m, 2H), 3,26-3,16 (m, 1H), 2,86 (dd, J=15,0, 5,6, 1H), 2,74 (dd, J=15,0, 8,1, 1H). EM (ESI+): 336,0 [M+H-H2O]. HPLC (método B): tR 4,73 min.
Ejemplo 28: ácido [(1R)-2-(benzofuran-3-il)-1-[[2-[2-(trifluorometoxi)fenil]acetil]-amino]etil]borónico (com puesto N.° 28)
Quiral
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) ppm = 7,60-7,55 (m, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,50-7,44 (m, 1H), 7,36-7,30 (m, 1H), 7,29-7,18 (m, 5H), 3,47 (s, 2H), 3,27 (dd, J=8,3, 5,6, 1H), 2,88 (dd, J=14,8, 5,7, 1H), 2,76 (dd, J=14,9, 8,3, 1H). EM (ESI+): 390,0 [M+H-H2O]. HPLC (método B): tR 5,32 min.
Ejemplo 29: ácido [(1R)-2-(2,4-dimetilfenil)-1-[(2-fenilacetil)amino]etil]borónico (compuesto N.° 29)
Quiral
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 7,30-7,17 (m, 3H), 7,14-7,10 (m, 2H), 6,87-6,83 (m, 2H), 6,80-6,77 (m, 1H), 3,39 3,31 (m, 2H), 3,07-3,02 (m, 1H), 2,71 (dd, J=14,1, 5,8, 1H), 2,56 (dd, J=14,1, 9,3, 1H), 2,17 (s, 3H), 2,12 (s, 3H). EM (ESI+): 294,1 [M+H-H2O]. HPLC (método B): tR 4,8 min.
Ejemplo 30: ácido [(1R)-2-(benzofuran-3-il)-1-[[2-[4-(metoximetil)fenil]acetil]-amino]etil]borónico (compuesto N.° 30)
Quiral
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) ppm = 8,91-8,74 (m, 1H), 7,60-7,55 (m, 1H), 7,50-7,42 (m, 2H), 7,29-7,23 (m, 1H), 7,21 7,10 (m, 5H), 4,28-4,23 (m, 2H), 3,54 (s, 2H), 3,22-3,18 (m, 3H), 2,83-2,76 (m, 1H), 2,75-2,65 (m, 1H), 2,58-2,50 (m, 1H). EM (ESI+): 350,1 [M+H-H2O]. HPLC (método B): tR 4,54 min.
Ejemplo 31: ácido [(1R)-2-(benzofuran-3-il)-1-[[2-[3-(3-hidroxipropoxi)fenil]acetil]-amino]etil]borónico (com puesto N.° 31)
Quiral
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 8,91-8,71 (m, 1H), 7,57-7,51 (m, 1H), 7,49-7,40 (m, 2H), 7,27-7,22 (m, 1H), 7,19 7,13 (m, 1H), 7,13-7,07 (m, 1H), 6,81-6,77 (m, 1H), 6,78-6,71 (m, 2H), 4,51-4,45 (m, 1H), 3,95-3,89 (m, 2H), 3,53-3,46 (m, 4H), 2,82-2,75 (m, 1H), 2,73-2,67 (m, 1H), 2,56-2,50 (m, 1H), 1,81-1,75 (m, 2H). EM (ESI+): 380,1 [M+H-H2O]. HPLC (método B): tR 4,3 min.
Ejemplo 32: ácido [(1R)-1-[[2-(3-acetamidofenil)acetil]amino]-2-(benzofuran-3-il)etil]borónico (compuesto N.° 32)
Quiral
Éster metílico del ácido (3-nitro-fenil)-acético:
A una solución en agitación de ácido (3-nitro-fenil)-acético (0,50 g; 2,76 mmol) en metanol seco (30,00 ml) enfriada hasta 0 °C, se añadió lentamente cloruro de tionilo (0,31 ml; 4,14 mmol). La mezcla de reacción se calentó durante 3 h. Tras la eliminación del solvente, el material sin procesar se basificó con una solución de bicarbonato sódico al 10 % y se extrajo con diclorometano (2 * 40 ml) y se lavó con solución de salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó al vacío para obtener 0,50 g (92,4 %) de éster metílico del ácido (3-nitro-fenil)-acético como un aceite de color marrón.
HPLC/EM (Agilent - Waters XBridge C8 [50 x 4,6 mm; 3,5 |jm]); 1,0 ml/min; 254 nm; tampón A: NH
4
HCO
3
10 mM/H
2
O, tampón B: ACN; (0,0-8,0 min 5-100 % de tampón B; 8,0-8,1 min 100 % de tampón B; 8,1-8,5 min 100-5 % de tampón B; 8,5-10,0 min 5-5 % de tampón B): (M-H) 194,0; tR 5,03 min.
Éster metílico del ácido (3-amino-fenil)-acético:
A una solución de éster metílico del ácido (3-nitro-fenil)-acético (0,50 g; 2,55 mmol) en metanol (30,0 ml) se añadió paladio en carbono (10 % p/p) (0,20 g; 0,19 mmol) en porciones bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se hidrógeno bajo atmósfera de hidrógeno (presión de vejiga) a TA durante 16 h. La mezcla de reacción se filtró a través de celite, se lavó con metanol (75 ml) y el filtrado se concentró hasta obtener 0,40 g (91 %) de éster metílico del ácido (3-amino-fenil)-acético como un sólido de color marrón.
HPLC/EM (Agilent - Waters XBridge C8 [50 x 4,6 mm; 3,5 jm]); 2,0 ml/min; 220 nm; tampón A: TFA al 0,1 %/H2O; tampón B: TFA al 0,1 %/ACN; (0,0-8,0 min 5-100 % de tampón B; 8,0-8,1 min 100 % de tampón B; 8,1-8,5 min 100 5 % de tampón B; 8,5-10,0 min 5-5 % de tampón B): (M+H) 166,0, tR 1,39 min.
Éster metílico del ácido (3-acetilamino-fenil)-acético:
A una solución de éster metílico del ácido (3-amino-fenil)-acético (0,40 g; 2,34 mmol) en DCM (20,00 ml), se añadió piridina (0,57 ml; 7,01 mmol). La solución se enfrió hasta 0 °C y se añadió cloruro de acetilo (0,19 ml; 2,57 mmol). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 4 h. A esta mezcla de reacción se añadió una solución de HCl 1,5 N (20 ml) y se separó la capa orgánica. La capa acuosa se extrajo con DCM (2 x 25 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución de salmuera saturada, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se evaporó hasta obtener éster metílico del ácido (3-acetilamino-fenil)-acético 0,4 g (81 %) como un líquido aceitoso.
HPLC/EM (Agilent - Waters XBridge C8 [50 x 4,6 mm; 3,5 jm]); 2,0 ml/min; 254 nm; tampón A: TFA al 0,1 %/H2O; tampón B: TFA al 0,1 %/ACN; (0,0-8,0 min 5-100 % de tampón B; 8,0-8,1 min 100 % de tampón B; 8,1-8,5 min 100 5 % de tampón B; 8,5-10,0 min 5-5 % de tampón B): (M+H) 208,0, tR 2,43 min.
Ácido (3-acetilamino-fenil)-acético:
A una solución de éster metílico del ácido (3-acetilamino-fenil)-acético (0,40 g; 1,90 mmol) en tetrahidrofurano (8,00 ml), se añadió agua (2,00 ml) y LiOH (0,24 g; 5,69 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Los solventes se evaporaron y el residuo se acidificó con HCl 1,5 N (pH ajustado a 2) y se extrajo con diclorometano (3 x 15 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentró hasta obtener ácido (3-acetilamino-fenil)-acético 0,30 g (79,9 %) como un sólido de color blanco.
HPLC/EM (Agilent - Waters XBridge C8 [50 x 4,6 mm; 3,5 jm]); 2,0 ml/min; 254 nm; tampón A: TFA al 0,1 %/H2O; tampón B: TFA al 0,1 %/ACN; (0,0-8,0 min 5-100 % de tampón B; 8,0-8,1 min 100 % de tampón B; 8,1-8,5 min 100 5 % de tampón B; 8,5-10,0 min 5-5 % de tampón B): (M+H) 194,0, tR 1,79 min.
2-(3-Acetilamino-fenil)-N-[(R)-2-benzofuran-3-il-1-((1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo-[6.1.1.02,6]dec-4-il)-etil]-acetamida:
A una solución de clorhidrato de (R)-2-benzofuran-3-il-1-((1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo-[6.1.1.02,6]dec-4-il)-etilamina (0,61 mmol; 0,25 g) en 10 ml de DMF se añadió ácido (3-acetilamino-fenil)-acético (0,61 mmol; 0,12 g) a -10 °C bajo atmósfera de nitrógeno. A continuación, se añadieron N-etil-diisopropil-amina (1,83 mmol; 0,32 ml) y tetrafluoroborato de [(benzotriazol-1-iloxi)-dimetilamino-metilen]-dimetil-amonio (TBTU) (0,73 mmol; 0,23 g). La solución se agitó durante 3 h a -10 °C. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y salmuera. La fase orgánica se lavó con salmuera (5 x 10 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, se concentró al vacío (temperatura del baño: 30 °C) y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, éter de petróleo/acetato de etilo; gradiente de acetato de etilo del 0 al 100 %) para obtener 0,3 g (81%) del compuesto del título como una goma de color marrón.
HPLC/EM (Agilent - Waters XBridge C8 [50 x 4,6 mm; 3,5 |jm]); 254 nm; tampón A: TFA al 0,1 %/H2O; tampón B: TFA al 0,1 %/a Cn ; (0,0-8,0 min 5-100 % de tampón B; 8,0-8,1 min 100 % de tampón B; 8,1-8,5 min 100-5 % de tampón B; 8,5-10,0 min 5-5 % de tampón B): (M+H) 515,2, tR 5,22 min.
Ácido [(1R)-1-[[2-(3-acetamidofenil)acetil]amino]-2-(benzofuran-3-il)etil]borónico (compuesto N.° 32):
Qui
Se disolvió 2-(3-acetilamino-fenil)-N-[(R)-2-benzofuran-3-il-1-((1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo-[6.1.1.02,6]dec-4-il)-etil]-acetamida (0,5 mmol; 0,3 g) en 15 ml de n-pentano y 15 ml de metanol y se enfrió hasta 0 °C. A continuación, se añadió ácido isobutilborónico (2,0 mmol; 0,21 g) y ácido clorhídrico 1,5 M (2,25 mmol; 1,5 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 1 h a 0 °C y, a continuación, durante toda la noche a TA. La mezcla de reacción se lavó con pentano (5 x 20 ml). La capa acuosa metanólica se evaporó (temperatura del baño: 30 °C), el residuo se basificó con NaOH 1 N y se extrajo con DCM (3 x 20 ml). La fase acuosa se acidificó con HCl 1,5 N y se extrajo de nuevo con DCM (5 x 10 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, se redujeron hasta sequedad y se liofilizaron para obtener 80 mg (38 %) del compuesto del título como un sólido blanquecino.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) ppm = 7,52 (d, J = 7,48 Hz, 1H), 7,47-7,44 (m, 2H), 7,34-7,33 (m, 2H), 7,27-7,23 (m, 1H), 7,20-7,14 (m, 2H), 6,84 (d, J = 7,68 Hz, 1H), 3,42 (s, 2H), 3,10-3,07 (m, 1H), 2,84-2,79 (m, 1H), 2,73-2,67 (m, 1H), 2,00 (s, 3H). EM (ESI+): 363,1 [M+H-H2O]. HPLC (método B): tR 2,82 min.
Ejemplo 33: ácido [(1R)-2-(benzofuran-3-il)-1-[[(2S)-2-metoxi-2-fenil-acetil]amino]-etil]borónico (compuesto N.° 33)
Quiral
(S)-N-((R)-2-(benzofuran-3-il)-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)-etil)-2-metoxi-2-fenilacetamida:
A una solución de clorhidrato de (R)-2-benzofuran-3-il-1-((1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo-[6.1.1.02,6]dec-4-il)-etilamina (0,85 mmol; 0,35 g) en 15 ml de DMF se añadió ácido (S)-metoxi-fenil-acético (0,85 mmol; 0,14 g) a -10 °C bajo atmósfera de nitrógeno. A continuación, se añadieron N-etil-diisopropil-amina (2,56 mmol; 0,45 ml) y tetrafluoroborato de [(benzotriazol-1-iloxi)-dimetilamino-metilen]-dimetil-amonio (TBTU) (1,02 mmol; 0,33 g). La solución se agitó durante 3 h a -10 °C. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y salmuera. La fase orgánica se lavó con salmuera (5 x 20 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, se concentró al vacío (temperatura del baño: 30 °C) y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, éter de petróleo/acetato de etilo; gradiente de acetato de etilo del 0 al 50 %) para obtener 0,3 g (53 %) del compuesto del título como un sólido de color verde pálido.
HPLC/EM (Agilent - Waters XBridge C8 [50 x 4,6 mm; 3,5 |jm]); 254 nm; tampón A: TFA al 0,1 %/H2O; tampón B: TFA al 0,1 %/a Cn ; (0,0-8,0 min 5-100 % de tampón B; 8,0-8,1 min 100 % de tampón B; 8,1-8,5 min 100-5 % de tampón B; 8,5-10,0 min 5-5 % de tampón B): (M+H) 488,0; tR 6,24 min.
ácido [(1R)-2-(benzofuran-3-il)-1-[[(2S)-2-metoxi-2-fenil-acetil]amino]-etil]borónico (compuesto N.° 33)
Quiral
Se disolvió (S)-N-((R)-2-(benzofuran-3-il)-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]-dioxaborol-2-il)etil)-2-metoxi-2-fenilacetamida (0,33 mmol; 0,3 g) en 12 ml de n-pentano y 12 ml de metanol y se enfrió hasta 0 °C. A continuación, se añadió ácido isobutilborónico (1,3 mmol; 0,14 g) y ácido clorhídrico 1,5 M (2,40 mmol; 1,4 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 1 h a 0 °C y, a continuación, durante toda la noche a TA. La mezcla de reacción se lavó con pentano (5 x 20 ml). La capa acuosa metanólica se evaporó (temperatura del baño: 30 °C), el residuo se basificó con NaOH 1 N y se extrajo con DCM (3 x 20 ml). La fase acuosa se acidificó con HCl 1,5 N y se extrajo de nuevo con DCM (3 x 10 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, se redujeron hasta sequedad y se liofilizaron para obtener 110 mg (86 %) del compuesto del título como un sólido de color rosa pálido.
RMN 1H: (400 MHz, DMSO-d6) ppm = 7,53 (d, J = 7,40 Hz, 1H), 7,47-7,45 (m, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,28-7,16 (m, 5H), 7,11-7,09 (m, 2H), 4,51 (s, 1H), 3,43-3,40 (m, 1H), 3,15 (s, 3H), 2,87-2,82 (m, 2H). EM (ESI+): 336,0 [M+H-H2O]. HPLC (método B): tR 3,93 min.
Ejemplo 34: ácido [(1R)-2-(benzofuran-3-il)-1-[[(2R)-2-metoxi-2-fenil-acetil]amino]-etil]borónico (compuesto N.° 34)
Quiral
(R)-N-((R)-2-(benzofuran-3-il)-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)-etil)-2-metoxi-2-fenilacetamida:
A una solución de clorhidrato de (R)-2-benzofuran-3-il-1-((1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo-[6.1.1.02,6]dec-4-il)-etilamina (0,85 mmol; 0,35 g) en 10 ml de DMF se añadió ácido (R)-metoxi-fenil-acético (0,85 mmol; 0,14 g) a -10 °C bajo atmósfera de nitrógeno. A continuación, se añadieron N-etil-diisopropil-amina (2,56 mmol; 0,45 ml) y tetrafluoroborato de [(benzotriazol-1-iloxi)-dimetilamino-metilen]-dimetil-amonio (TBTU) (1,02 mmol; 0,33 g). La solución se agitó durante 3 h a -10 °C. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y salmuera. La fase orgánica se lavó con salmuera (5 x 20 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, se concentró al vacío (temperatura del baño: 30 °C) y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, éter de petróleo/acetato de etilo; gradiente de acetato de etilo del 0 al 50 %) para obtener 0,35 g (58 %) del compuesto del título como una goma de color marrón.
HPLC/EM (Agilent - Waters XBridge C8 [50 x 4,6 mm; 3,5 |jm]); 254 nm; tampón A: TFA al 0,1 %/H2O; tampón B: TFA al 0,1 %/a Cn ; (0,0-8,0 min 5-100 % de tampón B; 8,0-8,1 min 100 % de tampón B; 8,1-8,5 min 100-5 % de tampón B; 8,5-10,0 min 5-5 % de tampón B): (M+H) 488,0, tR 6,24 min.
Ácido (R)-(1-(2-(3-acetamidofenil)acetamido)-2-(benzofuran-3-il)etil)borónico:
Quiral
Se disolvió (R)-N-((R)-2-(benzofuran-3-il)-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]-dioxaborol-2-il)etil)-2-metoxi-2-fenilacetamida (0,5 mmol; 0,35 g) en 15 ml de n-pentano y 15 ml de metanol y se enfrió hasta 0 °C. A continuación, se añadió ácido isobutilborónico (2,0 mmol; 0,21 g) y ácido clorhídrico 1,5 M (2,40 mmol; 1,5 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 1 h a 0 °C y, a continuación, durante toda la noche a TA. La mezcla de reacción se lavó con pentano (5 x 20 ml). La capa acuosa metanólica se evaporó (temperatura del baño: 30 °C), el residuo se basificó con NaOH 1 N y se extrajo con DCM (3 x 20 ml). La fase acuosa se acidificó con HCl 1,5 N y se extrajo de nuevo con DCM (3 x 10 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, se redujeron hasta sequedad y se liofilizaron para obtener 50 mg (24 %) del compuesto del título como un sólido blanquecino.
RMN 1H: (400 MHz, DMSO-d6) ppm = 7,58-7,56 (m, 1H), 7,47-7,45 (m, 2H), 7,28-7,21 (m, 7H), 4,53 (s, 1H), 3,39-3,35 (m, 1H), 3,12 (s, 3H), 2,93-2,88 (m, 1H), 2,84-2,79 (m, 1H). EM (ESI+): 336,0 [M+H-H2O]. HPLC (método B): tR 3,89 min.
Ejemplo 35: ácido [(1R)-2-(2,4-dimetilfenil)-1-[[2-(2,6-dimetilfenil)acetil]amino]-etil]borónico (compuesto N.° 35)
Quiral
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) ppm = 7,02-6,97 (m, 1H), 6,96-6,91 (m, 2H), 6,87-6,82 (m, 2H), 6,82-6,78 (m, 1H), 3,41 (s, 2H), 3,04 (dd, J=9,4, 5,5, 1H), 2,70 (dd, J=14,1, 5,7, 1H), 2,58-2,51 (m, 1H), 2,17 (s, 3H), 2,13-2,07 (m, 9H). EM (ESI+): 320,2 [M+H-H2O]. HPLC (método B): tR 5,24 min.
Ejemplo 36: ácido [(1R)-2-(2,4-dimetilfenil)-1-[(1-fenilciclopropanocarbonil)-amino]etil]borónico (compuesto N.° 36)
Quiral
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) ppm = 7,29-7,16 (m, 5H), 6,85-6,81 (m, 1H), 6,77-6,72 (m, 1H), 6,68 (d, J=7,7, 1H), 2,90 (dd, J=9,2, 5,2, 1H), 2,66 (dd, J=14,0, 5,3, 1H), 2,49-2,41 (m, 1H), 2,15 (s, 3H), 2,06 (s, 3H), 1,37-1,24 (m, 2H), 1,00-0,90 (m, 2H). EM (ESI+): 336,0 [M+H-H2O]. HPLC (método B): tR 3,89 min. EM (ESI+): 320,2 [M+H-H2O]. HPLC (método B): tR 5,17 min.
Ejemplo 37: ácido [(1R)-2-(benzofuran-3-il)-1-[[(2S)-2-fenilpropanoil]amino]etil]-borónico (compuesto N.° 37)
(S)-N-((R)-2-(benzofuran-3-il)-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)-etil)-2-fenilpropanamida:
A una solución de clorhidrato de (R)-2-benzofuran-3-il-1-((1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo-[6.1.1.02,6]dec-4-il)-etilamina (0,61 mmol; 0,25 g) en 10 ml de d Mf se añadió ácido (S)-2-fenil-propiónico (0,61 mmol; 0,09 g) a -10 °C bajo atmósfera de nitrógeno. A continuación, se añadieron N-etil-diisopropil-amina (1,83 mmol; 0,32 ml) y tetrafluoroborato de [(benzotriazol-1-iloxi)-dimetilamino-metilen]-dimetil-amonio (TBTU) (0,73 mmol; 0,23 g). La solución se agitó durante 3 h a -10 °C. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y salmuera. La fase orgánica se lavó con salmuera (5 * 20 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, se concentró al vacío (temperatura del baño: 30 °C) y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, éter de petróleo/acetato de etilo; gradiente de acetato de etilo del 0 al 40 %) para obtener 0,3 g (80 %) del compuesto del título como una goma incolora.
HPLC/EM (Agilent - Waters XBridge C8 [50 * 4,6 mm; 3,5 |jm]); 254 nm; tampón A: TFA al 0,1 %/H2O; tampón B: TFA al 0,1 %/a Cn ; (0,0-8,0 min 5-100 % de tampón B; 8,0-8,1 min 100 % de tampón B; 8,1-8,5 min 100-5 % de tampón B; 8,5-10,0 min 5-5 % de tampón B): (M+H) 472,2, tR 6,12 min.
Ácido [(1R)-2-(benzofuran-3-il)-1-[[(2S)-2-fenilpropanoil]amino]etil]-borónico (compuesto N.° 37):
Quiral
Se disolvió (S)-N-((R)-2-(benzofuran-3-il)-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]-dioxaborol-2-il)etil)-2-fenilpropanamida (0,49 mmol; 0,3 g) en 15 ml de n-pentano y 15 ml de metanol y se enfrió hasta 0 °C. A continuación, se añadió ácido isobutilborónico (1,95 mmol; 0,21 g) y ácido clorhídrico 1,5 M (3,75 mmol; 2,5 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 1 h a 0 °C y, a continuación, durante toda la noche a TA. La mezcla de reacción se lavó con pentano (5 x 20 ml). La capa acuosa metanólica se evaporó (temperatura del baño: 30 °C), el residuo se basificó con NaOH 1 N y se extrajo con DCM (3 x 20 ml). La fase acuosa se acidificó con HCl 1,5 N y se extrajo de nuevo con DCM (3 x 10 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, se redujeron hasta sequedad y se liofilizaron para obtener 56 mg (29 %) del compuesto del título como un sólido de color blanco.
RMN 1H: (400 MHz, DMSO-d6) ppm = 7,50-7,43 (m, 2H), 7,33-7,16 (m, 8H), 3,63-3,54 (m, 1H), 3,15-2,98 (m, 1H), 2,82-2,70 (m, 1H), 2,67-2,61 (m, 1H), 1,31-1,23 (m, 3H). EM (ESI+): 320,2 [M+H-H2O]. HPLC (método B): tR 3,65 min.
Ejemplo 38: ácido (1R)-1-[[2-(4-acetamidofenil)acetil]amino]-2-(2,4-dimetilfenil)-etil]borónico (compuesto N.° 38)
Quiral
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) ppm = 7,46-7,40 (m, 2H), 7,12-7,05 (m, 2H), 6,92-6,89 (m, 1H), 6,89-6,86 (m, 1H), 6,84 6,80 (m, 1H), 3,39-3,29 (m, 2H), 3,10 (dd, J=9,3, 5,7, 1H), 2,79-2,72 (m, 1H), 2,64-2,56 (m, 1H), 2,22 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,05 (s, 3H). EM (ESI+): 351,1 [M+H-H2O]. HPLC (método B): tR 4,0 min.
Ejemplo 39: ácido [(1R)-2-(benzofuran-3-il)-1-[[2-[4-(2-hidroxietoxi)fenil]acetil]-amino]etil]borónico (com puesto N.° 39)
Quiral
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) ppm = 7,57-7,53 (m, 1H), 7,50-7,45 (m, 2H), 7,30-7,24 (m, 1H), 7,23-7,17 (m, 1H), 7,07 7,02 (m, 2H), 6,80-6,75 (m, 2H), 3,93-3,87 (m, 2H), 3,71-3,65 (m, 2H), 3,38-3,27 (m, 2H), 3,17 (dd, J=8,3, 5,6, 1H), 2,84 (dd, J=15,1, 5,3, 1H), 2,73 (dd, J=14,9, 8,3, 1H). EM (ESI+): 366,2 [M+H-H2O]. HPLC (método B): tR 3,97 min.
Ejemplo 40: ácido [(1R)-2-(benzofuran-3-il)-1-[[2-[4-(3-hidroxipropoxi)fenil]acetil]-amino]etil]borónico (com puesto N.° 40)
Quiral
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) ppm = 7,62-7,57 (m, 1H), 7,55-7,50 (m, 2H), 7,31 (td, J=8,2, 7,8, 1,4, 1H), 7,24 (td, J=7,4, 1,1, 1H), 7,12-7,06 (m, 2H), 6,84-6,78 (m, 2H), 3,99 (t, J=6,4, 2H), 3,56 (t, J=6,3, 2H), 3,39-3,30 (m, 2H), 3,23 (dd, J=8,2, 5,6, 1H), 2,89 (dd, J=15,1, 5,4, 1H), 2,78 (dd, J=14,9, 8,2, 1H), 1,86 (p, J=6,4, 2H). EM (ESI+): 380,1 [M+H-H2O]. HPLC (método B): tR 4,2 min.
Ejemplo 41: ácido [(1R)-2-(benzofuran-3-il)-1-[[2-[3-(2-hidroxietoxi)fenil]acetil]-amino]etil]borónico (com puesto N.° 41)
Quiral
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) ppm = 7,62-7,58 (m, 1H), 7,54-7,49 (m, 2H), 7,33-7,27 (m, 1H), 7,24 (td, J=7,4, 1,1, 1H), 7,21-7,15 (m, 1H), 6,83-6,74 (m, 3H), 3,95-3,90 (m, 2H), 3,73-3,68 (m, 2H), 3,39 (s, 2H), 3,25 (dd, J=8,1, 5,6, 1H), 2,95-2,84 (m, 1H), 2,79 (dd, J=14,9, 8,1, 1H). EM (ESI+): 366,1 [M+H-H2O]. HPLC (método B): tR 4,1 min.
Ejemplo 42: ácido [(1R)-1-[[2-(2,6-dimetoxifenil)acetil]amino]-2-(2,4-dimetilfenil)etil]borónico (compuesto N.° 42)
Quiral
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) ppm = 7,26 (t, J=8,4, 1H), 6,95-6,84 (m, 3H), 6,66 (d, J=8,4, 2H), 3,72 (s, 6H), 3,48 3,41 (m, 2H), 2,98 (dd, J=8,8, 5,4, 1H), 2,73 (dd, J=14,2, 5,5, 1H), 2,61-2,51 (m, 1H), 2,22 (s, 3H), 2,16 (s, 3H). EM (ESI+): 354,1 [M+H-H2O]. HPLC (método B): tR 5,07 min.
Ejemplo 43: ácido [(1R)-2-(2,4-dimetilfenil)-1-[[2-[4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil]-acetil]amino]etil]borónico (com puesto N.° 43)
Quiral
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) ppm = 7,62-7,47 (m, 2H), 7,33-7,13 (m, 2H), 7,06-6,81 (m, 3H), 3,88-3,79 (m, 2H), 3,44 3,34 (m, 2H), 3,09 (dd, J=9,4, 5,7, 1H), 2,76 (dd, J=14,1, 5,7, 1H), 2,65-2,57 (m, 1H), 2,55-2,48 (m, 2H), 2,26-2,15 (m, 6H), 2,13-2,06 (m, 2H). EM (ESI+): 377,2 [M+H-H2O]. HPLC (método B): tR 4,35 min.
Ejemplo 44: ácido [(1R)-1-[[2-(4-dimetilaminofenil)acetil]amino]-2-(2,4-dimetilfenil)etil]borónico (compuesto N.° 44)
Quiral
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 6,98-6,93 (m, 2H), 6,87-6,85 (m, 1H), 6,84-6,77 (m, 2H), 6,65-6,60 (m, 2H), 3,33 3,23 (m, 2H), 2,90-2,83 (m, 1H), 2,78 (s, 6H), 2,67 (dd, J=14,2, 5,4, 1H), 2,49-2,45 (m, 1H), 2,15 (s, 3H), 2,10 (s, 3H). EM (ESI+): 337,1 [M+H-H2O]. HPLC (método B): tR 3,56 min.
Ejemplo 45: ácido [(1R)-2-(benzofuran-3-il)-1-[[(2R)-2-fenilpropanoil]amino]etil]-borónico (compuesto N.° 45)
Quiral
(R)-N-((R)-2-(Benzofuran-3-il)-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etil)-2-fenilpropanamida:
A una solución de clorhidrato de (R)-2-benzofuran-3-il-1-((1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo-[6.1.1.02,6]dec-4-il)-etilamina (0,85 mmol; 0,35 g) en 10 ml de d Mf se añadió ácido (R)-2-fenil-propiónico (0,61 mmol; 0,09 g) a -10 °C bajo atmósfera de nitrógeno. A continuación, se añadieron N-etil-diisopropil-amina (2,56 mmol; 0,45 ml) y tetrafluoroborato de [(benzotriazol-1-iloxi)-dimetilamino-metilen]-dimetil-amonio (TBTU) (1,02 mmol; 0,33 g). La solución se agitó durante 3 h a -10 °C. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y salmuera. La fase
orgánica se lavó con salmuera (5 x 20 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, se concentró al vacío (temperatura del baño: 30 °C) y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, éter de petróleo/acetato de etilo; gradiente de acetato de etilo del 0 al 40 %) para obtener 0,28 g (41 %) del compuesto del título como una goma de color marrón pálido.
HPLC/EM (Agilent - Waters XBridge C8 [50 x 4,6 mm; 3,5 |jm]); 254 nm; tampón A: TFA al 0,1 %/H2O; tampón B: TFA al 0,1 %/a Cn ; (0,0-8,0 min 5-100 % de tampón B; 8,0-8,1 min 100 % de tampón B; 8,1-8,5 min 100-5 % de tampón B; 8,5-10,0 min 5-5 % de tampón B): (M+H) 472,0; tR 6,12 min.
Ácido ((R)-2-(benzofuran-3-il)-1-((S)-2-fenilpropanamido)etil)borónico:
Quiral
Se disolvió (R)-N-((R)-2-(benzofuran-3-il)-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]-dioxaborol-2-il)etil)-2-fenilpropanamida (0,49 mmol; 0,28 g) en 15 ml de n-pentano y 15 ml de metanol y se enfrió hasta 0 °C. A continuación, se añadió ácido isobutilborónico (1,64 mmol; 0,17 g) y ácido clorhídrico 1,5 M (2,25 mmol; 1,5 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 1 h a 0 °C y, a continuación, durante toda la noche a TA. La mezcla de reacción se lavó con pentano (5 x 20 ml). La capa acuosa metanólica se evaporó (temperatura del baño: 30 °C), el residuo se basificó con NaOH 1 N y se extrajo con DCM (3 x 20 ml). La fase acuosa se acidificó con HCl 1,5 N y se extrajo de nuevo con DCM (3 x 10 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, se redujeron hasta sequedad y se liofilizaron para obtener 20 mg (14 %) del compuesto del título como un sólido blanquecino.
RMN 1H: (400 MHz, DMSO-d6) ppm = 7,48-7,46 (m, 1H), 7,43-7,41 (m, 1H), 7,25-7,13 (m, 8H), 3,61-3,56 (m, 1H), 3,13 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 2,79-2,65 (m, 2H), 1,27 (d, J = 7,2 Hz, 3H). EM (ESI+): 320,0 [M+H-H2O]. HPLC (método B): tR 3,7 min.
Ejemplo 46: ácido [(1R)-2-(2,4-dimetilfenil)-1-[[2-[4-(metanosulfonamido)fenil]-acetil]amino]etil]borónico (compuesto N.° 46)
Quiral
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) ppm = 7,15-7,08 (m, 4H), 6,92-6,87 (m, 2H), 6,83 (d, J=8,2, 1H), 3,40-3,30 (m, 2H), 3,13 (dd, J=9,2, 5,7, 1H), 2,95 (s, 3H), 2,76 (dd, J=14,1, 5,6, 1H), 2,62 (dd, J=14,1, 9,3, 1H), 2,22 (s, 3H), 2,17 (s, 3H). EM (ESI+): 387,0 [M+H-H2O]. HPLC (método B): tR 4,25 min.
Ejemplo 47: ácido [(1R)-2-(2,4-dimetilfenil)-1-[[2-[4-[(2-metoxiacetil)amino]-fenil]acetil]amino]etil]borónico (compuesto N.° 47)
Quiral
Chiral
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) ppm = 7,53-7,48 (m, 2H), 7,15-7,08 (m, 2H), 6,93-6,90 (m, 1H), 6,88 (d, J=7,6, 1H), 6,86-6,81 (m, 1H), 4,00 (s, 2H), 3,42-,3,32 (m, 5H), 3,10 (dd, J=9,4, 5,6, 1H), 2,79-2,72 (m, 1H), 2,61 (dd, J=14,1, 9,4, 1H), 2,22 (s, 3H), 2,17 (s, 3H). EM (ESI+): 381,1 [M+H-H2O]. HPLC (método B): tR 4,21 min.
Ejemplo 48: ácido [(1R)-2-(benzofuran-3-il)-1-[[2-[2-(metoximetil)fenil]acetil]-amino]etil]borónico (compuesto N.° 48)
Quiral
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) ppm = 7,64-7,59 (m, 1H), 7,54-7,49 (m, 2H), 7,34-7,28 (m, 2H), 7,28-7,13 (m, 4H), 4,41 4,32 (m, 2H), 3,50 (s, 2H), 3,27 (dd, J=8,2, 5,5, 1H), 3,21 (s, 3H), 2,90 (dd, J=14,5, 5,8, 1H), 2,79 (dd, J=14,9, 8,3, 1H). EM (ESI+): 350,2 [M+H-H2O]. HPLC (método B): tR 4,73 min.
Ejemplo 49: ácido [(1R)-2-(benzofuran-3-il)-1-[[2-[3-(metoximetil)fenil]acetil]-amino]etil]borónico (compuesto N.° 49)
Quiral
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) ppm = 7,63-7,59 (m, 1H), 7,55-7,50 (m, 2H), 7,35-7,30 (m, 1H), 7,30-7,23 (m, 2H), 7,21 7,17 (m, 1H), 7,17-,7,10 (m, 2H), 4,35 (s, 2H), 3,51-3,42 (m, 2H), 3,28 (s, 3H), 3,21 (dd, J=8,5, 5,6, 1H), 2,94-2,86 (m, 1H), 2,78 (dd, J=15,0, 8,7, 1H). EM (ESI+): 350,2 [M+H-H2O]. HPLC (método B): tR 4,6 min.
Ejemplo 50: ácido [(1R)-2-(benzofuran-3-il)-1-[[2-[2-(2-hidroxietoxi)fenil]acetil]-amino]etil]borónico (com puesto N.° 50)
Quiral
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) ppm = 7,64-7,59 (m, 1H), 7,54-7,49 (m, 2H), 7,30 (td, J=8,2, 7,7, 1,4, 1H), 7,27-7,19 (m, 2H), 7,12 (dd, J=7,4, 1,7, 1H), 6,94 (d, J=8,1, 1H), 6,86 (td, J=7,4, 1,0, 1H), 3,93 (t, J=4,8, 2H), 3,66 (t, J=4,8, 2H), 3,46 (s, 2H), 3,23 (dd, J=7,9, 5,8, 1H), 2,89 (dd, J=15,0, 5,8, 1H), 2,79 (dd, J=14,9, 7,9, 1H). EM (ESI+): 366,1 [M+H-H2O]. HPLC (método B): tR 4,4 min.
Ejemplo 51: ácido [(1R)-2-(benzofuran-3-il)-1-[[2,2-difluoro-2-(4-metoxifenil)acetil]-amino]etil]borónico (com puesto N.° 51)
N-((R)-2-(benzofuran-3-il)-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etil)-2,2-difluoro-2-(4-metoxifenil)acetamida:
A una solución de clorhidrato de (R)-2-benzofuran-3-il-1-((1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo-[6.1.1.02,6]dec-4-il)-etilamina (1,22 mmol; 0,5 g) en 10 ml de DMF se añadió ácido (4-metoxi-fenil)-acético (1,22 mmol; 0,25 g) a -10 °C bajo atmósfera de nitrógeno. A continuación, se añadieron N-etil-diisopropil-amina (3,66 mmol; 0,65 ml) y tetrafluoroborato de [(benzotriazol-1-iloxi)-dimetilamino-metilen]-dimetil-amonio (TBTU) (1,46 mmol; 0,47 g). La solución se agitó durante 3 h a -10 °C. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y salmuera. La fase orgánica se lavó con salmuera (5 * 20 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, se concentró al vacío (temperatura del baño: 30 °C) y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, éter de petróleo/acetato de etilo; gradiente de acetato de etilo del 0 al 20 %) para obtener 0,6 g (66 %) del compuesto del título como una goma incolora.
HPLC/EM (Agilent - Waters XBridge C8 [50 * 4,6 mm; 3,5 |jm]); 254 nm; tampón A: TFA al 0,1 %/H2O; tampón B: TFA al 0,1 %/a Cn ; (0,0-8,0 min 5-100 % de tampón B; 8,0-8,1 min 100 % de tampón B; 8,1-8,5 min 100-5 % de tampón B; 8,5-10,0 min 5-5 % de tampón B): (M+H) 524,3; tR 6,41 min.
Ácido [(1R)-2-(benzofuran-3-il)-1-[[2,2-difluoro-2-(4-metoxifenil)acetil]-amino]etil]borónico (compuesto N.° 51):
Quiral
Se disolvió N-((R)-2-(benzofuran-3-il)-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]-dioxaborol-2-il)etil)-2,2-difluoro-2-(4-metoxifenil) acetamida (0,81 mmol; 0,6 g) en 15 ml de n-pentano y 15 ml de metanol y se enfrió hasta 0 °C. A continuación, se añadió ácido isobutilborónico (3,24 mmol; 0,34 g) y ácido clorhídrico 1,5 M (4,5 mmol; 3,0 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 1 h a 0 °C y, a continuación, durante toda la noche a TA. La mezcla de reacción se lavó con pentano (5 * 20 ml). La capa acuosa metanólica se evaporó (temperatura del baño: 30 °C), el residuo se basificó con NaOH 1 N y se extrajo con DCM (3 * 20 ml). La fase acuosa se acidificó con HCl 1,5 N y se extrajo de nuevo con DCM (3 * 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, se redujeron hasta sequedad y se liofilizaron para obtener 200 mg (54 %) del compuesto del título como un sólido blanquecino.
RMN 1H: (400 MHz, DMSO-d6) ppm = 7,56 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,46-7,44 (m, 2H), 7,27-7,16 (m, 4H), 6,85 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,49-3,45 (m, 1H), 2,95-2,82 (m, 2H). EM (ESI+): 372,3 [M+H-H2O]. HPLC (método B): tR 4,25 min.
Ejemplo 52: ácido [(1R)-2-(benzofuran-3-il)-1-[[2-(3,4,5-trimetoxifenil)acetil]amino]-etil]borónico (compuesto N.° 52)
Quiral
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 7,59 (d, J=7,6, 1H), 7,54-7,44 (m, 2H), 7,33-7,27 (m, 1H), 7,24 (t, J=7,2, 1H), 6,53 (s, 2H), 3,69 (s, 6H), 3,64 (s, 3H), 3,37 (s, 2H), 3,26 (dd, J=8,4, 5,4, 1H), 2,91 (dd, J=15,0, 5,2, 1H), 2,80 (dd, J=15,0, 8,5, 1H). EM (ESI+): 396,1 [M+H-H2O]. HPLC (método B): tR 4,46 min.
Ejemplo 53: ácido [(1R)-2-(2,4-dimetilfenil)-1-[[2-[4-[(2,2,2-trifluoroacetil)amino]-fenil]acetil]amino]etil]-borónico (compuesto N.° 53)
Quiral
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) ppm = 7,55-7,48 (m, 2H), 7,22-7,15 (m, 2H), 6,93-6,89 (m, 1H), 6,87 (d, J=7,6, 1H), 6,84-6,79 (m, 1H), 3,47-3,35 (s, 2H), 3,11 (dd, J=9,7, 5,5, 1H), 2,80-2,73 (m, 1H), 2,65-2,58 (m, 1H), 2,21 (s, 3H), 2,17 (s, 3H). EM (ESI+): 405,1 [M+H-H2O]. HPLC (método B): tR 5,02 min.
Ejemplo 54: ácido [(1R)-2-(benzofuran-3-il)-1-[[2-(2-tetrahidropiran-4-iloxifenil)-acetil]amino]etil]borónico (compuesto N.° 54)
Quiral
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) ppm = 7,63-7,57 (m, 1H), 7,52 (d, J=8,2, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,36-7,27 (m, 1H), 7,28-7,19 (m, 2H), 7,14 (dd, J=7,5, 1,7, 1H), 6,98 (d, J=8,1, 1H), 6,91-6,84 (m, 1H), 4,53-4,43 (m, 1H), 3,77-3,66 (m, 2H), 3,51 3,35 (m, 4H), 3,25 (dd, J=7,7, 5,7, 1H), 2,96-2,86 (m, 1H), 2,79 (dd, J=15,0, 7,8, 1H), 1,87-1,74 (m, 2H), 1,56-1,42 (m, 2H). EM (ESI+): 406,2 [M+H-H2O]. HPLC (método B): tR 4,81 min.
Ejemplo 55: ácido [(1R)-2-(benzofuran-3-il)-1-[[2-[2-(3-hidroxipropoxi)fenil]acetil]-amino]etil]borónico (com puesto N.° 55)
Quiral
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) ppm = 7,63-7,59 (m, 1H), 7,55-7,47 (m, 2H), 7,32 (td, J=8,2, 7,8, 1,4, 1H), 7,29-7,20 (m, 2H), 7,11 (dd, J=7,5, 1,7, 1H), 6,94 (d, J=8,2, 1H), 6,89-6,83 (m, 1H), 3,94 (t, J=6,2, 2H), 3,51 (t, J=6,2, 2H), 3,43 (s, 2H), 3,23 (dd, J=7,8, 5,8, 1H), 2,90 (dd, J=15,0, 5,7, 1H), 2,79 (dd, J=14,9, 7,8, 1H), 1,77 (p, J=6,2, 2H). EM (ESI+): 380,1 [M+H-H2O]. HPLC (método B): tR 4,46 min.
Ejemplo 56: ácido [(1S)-2-(benzofuran-3-il)-1-[[(2S)-3-hidroxi-2-fenil-propanoil]-amino]etil]borónico (com puesto N.° 56)
Quiral
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) ppm = 7,54 (d, J=7,6, 1H), 7,45 (d, J=8,2, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,29-7,21 (m, 6H), 7,21 7,15 (m, 1H), 3,87 (dd, J=9,8, 8,1, 1H), 3,64-3,51 (m, 2H), 3,14-3,07 (m, 1H), 2,84 (dd, J=14,9, 5,6, 1H), 2,71 (dd, J=14,9, 8,2, 1H). EM (ESI+): 336,1 [M+H-H2O]. HPLC (método B): tR 4,4 min.
Ejemplo 57: ácido [(1R)-2-(benzofuran-3-il)-1-[[(2S)-3-hidroxi-2-fenil-propanoil]-amino]etil]borónico (com puesto N.° 57)
Quiral
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) ppm = 7,50-7,40 (m, 2H), 7,29-7,19 (m, 7H), 7,16-7,11 (m, 1H), 3,90 (dd, J=10,2, 8,6, 1H), 3,61 (dd, J=8,6, 5,7, 1H), 3,54 (dd, J=10,2, 5,7, 1H), 3,23 (dd, J=7,7, 5,6, 1H), 2,80 (dd, J=15,2, 5,4, 1H), 2,72 (dd, J=14,9, 7,8, 1H). EM (ESI+): 354,1 [M+H-H2O]. HPLC (método B): tR 4,41 min.
Ejemplo 58: ácido [(1R)-2-(benzofuran-3-il)-1-[[2-(2,5-dimetoxifenil)acetil]amino]-etil]borónico (compuesto N.° 58)
Quiral
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) ppm = 7,63-7,57 (m, 1H), 7,55-7,49 (m, 2H), 7,35-7,28 (m, 1H), 7,25 (td, J=7,5, 1,0, 1H), 6,88 (d, J=8,8, 1H), 6,80 (dd, J=8,9, 3,1, 1H), 6,76 (d, J=3,1, 1H), 3,67 (s, 3H), 3,63 (s, 3H), 3,46-3,36 (m, 2H), 3,23 (dd, J=8,0, 5,5, 1H), 2,95-2,87 (m, 1H), 2,78 (dd, J=15,1, 8,1, 1H). EM (ESI+): 366,1 [M+H-H2O]. HPLC (método B): tR 4,81 min.
Ejemplo 59: ácido [(1R)-2-(benzofuran-3-il)-1-[[(2R)-3-hidroxi-2-fenil-propanoil]-amino]etil]borónico (com puesto N.° 59)
Quiral
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 7,57-7,53 (m, 1H), 7,48-7,44 (m, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,29-7,15 (m, 7H), 3,90-3,85 (m, 1H), 3,60 (dd, J=8,3, 5,8, 1H), 3,55 (dd, J=10,0, 5,8, 1H), 3,15 (dd, J=7,8, 5,7, 1H), 2,85 (dd, J=14,9, 5,6, 1H), 2,73 (dd, J=14,8, 7,9, 1H). EM (ESI+): 336,2 [M+H-H2O]. HPLC (método B): tR 4,36 min.
Ejemplo 60: ácido [(1R)-2-(benzofuran-3-il)-1-[[2-(2,3,4-trimetoxifenil)acetil]amino]-etil]borónico (compuesto N.° 60)
Quiral
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) ppm = 7,68-7,53 (m, 2H), 7,49 (d, J=8,0, 1H), 7,35-7,15 (m, 2H), 6,80 (d, J=8,6, 1H), 6,66 (d, J=8,6, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,67 (s, 3H), 3,64 (s, 3H), 3,34 (s, 2H), 3,25-3,14 (m, 1H), 2,95-2,69 (m, 2H). EM (ESI+): 396,1 [M+H-H2O]. HPLC (método B): tR 4,7 min.
Ejemplo 61: ácido [(1S)-2-(benzofuran-3-il)-1-[[2-[2-(3-hidroxipropoxi)fenil]acetil]-amino]etil]borónico (com puesto N.° 61)
Quiral
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) ppm = 7,63-7,59 (m, 1H), 7,55-7,47 (m, 2H), 7,32 (td, J=8,2, 7,8, 1,4, 1H), 7,29-7,20 (m, 2H), 7,11 (dd, J=7,5, 1,7, 1H), 6,94 (d, J=8,2, 1H), 6,89-6,83 (m, 1H), 3,94 (t, J=6,2, 2H), 3,51 (t, J=6,2, 2H), 3,43 (s, 2H), 3,23 (dd, J=7,8, 5,8, 1H), 2,90 (dd, J=15,0, 5,7, 1H), 2,79 (dd, J=14,9, 7,8, 1H), 1,77 (p, J=6,2, 2H). EM (ESI+): 380,1 [M+H-H2O]. HPLC (método B): tR 4,46 min.
Ejemplo 62: ácido [(1S)-2-(benzofuran-3-il)-1-[[(2R)-3-hidroxi-2-fenil-propanoil]-amino]etil]borónico (com puesto N.° 62)
Quiral
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) ppm = 7,50-7,41 (m, 2H), 7,29-7,19 (m, 7H), 7,16-7,10 (m, 1H), 3,90 (dd, J=10,1, 8,5, 1H), 3,65-3,56 (m, 1H), 3,53 (dd, J=10,1, 5,7, 1H), 3,31-3,24 (m, 1H), 2,86-2,68 (m, 2H). EM (ESI+): 354,1 [M+H-H2O].
Ejemplo 63: ácido [(1R)-2-(benzofuran-3-il)-1-[[2-[2-(morfolin-4-carbonil)fenil]-acetil]amino]etil]borónico (compuesto N.° 63)
Quiral
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) ppm = 7,65-7,49 (m, 3H), 7,38-7,29 (m, 3H), 7,29-7,19 (m, 3H), 3,70-3,38 (m, 8H), 3,25 (dd, J=8,4, 5,4, 1H), 3,19-3,06 (m, 2H), 2,91 (dd, J=14,9, 5,5, 1H), 2,79 (dd, J=15,0, 8,6, 1H). EM (ESI+): 419,1 [M+H-H2O]. HPLC (método B): tR 2,22 min.
Ejemplo 64: ácido [(1R)-2-(benzofuran-3-il)-1-[[2-[4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil]acetil]-amino]etil]borónico (com puesto N.° 64)
Quiral
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) ppm = 7,54 (d, J=7,6, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,46 (d, J=8,2, 1H), 7,45-7,40 (m, 2H), 7,29 7,23 (m, 1H), 7,19 (t, J=7,4, 1H), 7,15-7,10 (m, 2H), 3,76 (t, J=7,0, 2H), 3,41-3,33 (m, 2H), 3,17 (dd, J=8,4, 5,7, 1H), 2,84 (dd, J=15,0, 5,6, 1H), 2,73 (dd, J=14,9, 8,5, 1H), 2,46 (t, J=8,1, 2H), 2,09-1,98 (m, 2H). EM (ESI+): 389,1 [M+H-H2O]. HPLC (método B): tR 4,27 min.
Ejemplo 65: ácido [(1R)-2-(benzofuran-3-il)-1-[[2-[2-(etilcarbamoil)fenil]acetil]-amino]etil]borónico (com puesto N.° 65)
Quiral
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) ppm = 7,63-7,59 (m, 1H), 7,54-7,50 (m, 2H), 7,42 (dd, J=7,1, 2,0, 1H), 7,40-7,30 (m, 3H), 7,26 (td, J=7,4, 1,1, 1H), 7,20 (dd, J=7,2, 1,7, 1H), 3,59 (s, 2H), 3,29-3,20 (m, 3H), 2,91 (dd, J=14,9, 4,8, 1H), 2,79 (dd, J=14,9, 8,8, 1H), 1,10 (t, J=7,2, 3H). EM (ESI+): 377,1 [M+H-H2O]. HPLC (método B): tR 4,42 min.
Ejemplo 66: ácido [(1R)-2-(benzofuran-3-il)-1-[[2-[2-(dimetilcarbamoil)fenil]acetil]-amino]etil]borónico (com puesto N.° 66)
Quiral
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) ppm = 7,60-7,55 (m, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,49-7,45 (m, 1H), 7,30-7,24 (m, 3H), 7,23-7,20 (m, 1H), 7,19-7,16 (m, 1H), 7,15-7,10 (m, 1H), 3,36 (s, 2H), 3,19 (dd, J=8,5, 5,5, 1H), 2,91 (s, 3H), 2,84 (dd, J=14,6, 5,7, 1H), 2,73 (dd, J=15,0, 8,5, 1H), 2,66 (s, 3H). EM (ESI+): 377,1 [M+H-H2O]. HPLC (método B): tR 4,34 min. Ejemplo 67: ácido [(1R)-2-(benzofuran-3-il)-1-[[2-(4-fenilfenil)acetil]amino]etil]-borónico (compuesto N.° 67)
Quiral
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) ppm = 7,62-7,54 (m, 3H), 7,52-7,40 (m, 6H), 7,36-7,30 (m, 1H), 7,29-7,17 (m, 4H), 3,49 3,39 (m, 2H), 3,22 (dd, J=8,4, 5,6, 1H), 2,90-2,83 (m, 1H), 2,80-2,70 (m, 1H). EM (ESI+): 382,1 [M+H-H2O]. HPLC (método B): tR 5,86 min.
Ejemplo 68: ácido [(1R)-2-(benzofuran-3-il)-1-[(2,2-difenilacetil)amino]etil]borónico (compuesto N.° 68)
Quiral
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6/D2O) ppm = 7,56-7,39 (m, 2H), 7,39-7,05 (m, 13H), 4,91 (s, 1H), 3,30 (dd, J=8,1, 5,6, 1H), 3,01-2,66 (m, 2H). EM (ESI+): 382,1 [M+H-H2O]. HPLC (método B): tR 5,85 min.
Ejemplo 69: ácido [(1S)-2-(benzofuran-3-il)-1-[[2-(4-fenilfenil)acetil]amino]etil]-borónico (compuesto N.° 69)
Quiral
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6/D2O) ppm = 7,65-7,53 (m, 3H), 7,53-7,38 (m, 6H), 7,37-7,29 (m, 1H), 7,29-7,14 (m, 4H), 3,57-3,33 (m, 2H), 3,22 (dd, J=8,4, 5,7, 1H), 2,97-2,65 (m, 2H). EM (ESI+): 382,1 [M+H-H2O]. HPLC (método B): tR 5,68 min.
Ejemplo 70: ácido [(1R)-2-(benzofuran-3-il)-1-[[(2R)-2-etoxi-2-fenil-acetil]amino]-etil]borónico (compuesto N.° 70)
Etil-(R)-2-etoxi-2-fenilacetato:
Quiral ■al
OJ
Se colocó una solución en agitación de ácido (R)-hidroxi-fenil-acético (1,00 g; 6,51 mmol) en yoduro de etilo (27,25 ml; 325,34 mmol) en un tubo de presión. Se añadió óxido de plata (3,02 g; 13,01 mmol) y la reacción se agitó a TA durante 20 h. La mezcla de reacción se pasó a través de un lecho de celite y se lavó con d Cm (100 ml). El filtrado se lavó con una solución de salmuera (1 x 50 ml). La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío. El producto sin procesar se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, éter de petróleo/acetato de etilo; gradiente de acetato de etilo del 0 al 10 %) para obtener 0,85 g (57 %) del compuesto del título como un líquido incoloro.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6/D2O): 7,39-7,33 (m, 5H), 4,96 (s, 1H), 4,15-4,02 (m, 2H), 3,57-3,50 (m, 1H), 3,46-3,38 (m, 1H), 1,16-1,10 (m, 6H). HPLC (Agilent - Waters XBridge C8 [50 x 4,6 mm; 3,5 |jm]); 220 nm; tampón A: TFA al 0,1 %/H2O; tampón B: TfA al 0,1%/ACN; (0,0-8,0 min 5-100 % de tampón B; 8,0-8,1 min 100 % de tampón B; 8,1 8,5 min 100-5 % de tampón B; 8,5-10,0 min 5-5 % de tampón B); (porcentaje de área) 98,56 %; tR 4,32 min.
Ácido (R)-2-etoxi-2-fenilacético:
Quiral ral
A una solución de etil-(R)-2-etoxi-2-fenilacetato (0,85 g; 3,97 mmol) se añadió una mezcla de THF (24,00 ml), agua (6,00 ml) e hidróxido de litio monohidrato (0,34 g; 7,93 mmol) a TA. La masa de reacción se agitó a TA durante 1 h. El progreso de la reacción se confirmó mediante TLC. La masa de reacción se evaporó por completo a presión reducida y se extrajo con diclorometano (20 ml x 3) para eliminar todas las impurezas. La capa acuosa se acidificó con una solución acuosa de ácido clorhídrico 1,5 N y se extrajo con diclorometano (10 ml x 2). La capa orgánica obtenida de este modo se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró hasta obtener 0,64 g (89 %) del compuesto del título como una goma de color marrón pálido.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6/D2O): 7,39-7,34 (m, 5H), 4,81 (s, 1H), 3,57-3,51 (m, 1H), 3,42-3,35 (m, 1H), 1,14 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
(R)-N-((R)-2-(benzofuran-3-il)-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)-etil)-2-etoxi-2-fenilacetamida:
A una solución de clorhidrato de (R)-2-benzofuran-3-il-1-((1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo-[6.1.1.02,6]dec-4-il)-etilamina (0,85 mmol; 0,35 g) en 10 ml de DMF se añadió ácido (R)-etoxi-fenil-acético (1,02 mmol; 0,18 g) a -10 °C bajo atmósfera de nitrógeno. A continuación, se añadieron N-etil-diisopropil-amina (2,56 mmol; 0,45 ml) y tetrafluoroborato de [(benzotriazol-1-iloxi)-dimetilamino-metilen]-dimetil-amonio (TBTU) (1,02 mmol; 0,33 g). La solución se agitó durante 3 h a -10 °C. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y salmuera. La fase orgánica se lavó con salmuera (5 x 20 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, se concentró al vacío (temperatura del baño: 30 °C) y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, éter de petróleo/acetato de etilo; gradiente de metanol del 0 al 0,5 %) para obtener 0,45 g (78 %) del compuesto del título como una goma de color marrón.
HPLC/EM (Agilent - Waters XBridge C8 [50 x 4,6 mm; 3,5 |jm]); 254 nm; tampón A: TFA al 0,1 %/H2O; tampón B: TFA al 0,1 %/a Cn ; (0,0-8,0 min 5-100 % de tampón B; 8,0-8,1 min 100 % de tampón B; 8,1-8,5 min 100-5 % de tampón B; 8,5-10,0 min 5-5 % de tampón B): (M+H) 502,0; tR 6,59 min.
Ácido [(1R)-2-(benzofuran-3-il)-1-[[(2R)-2-etoxi-2-fenil-acetil]amino]-etil]borónico (compuesto N.° 70):
Quiral
Se disolvió (R)-N-((R)-2-(benzofuran-3-il)-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]-dioxaborol-2-il)etil)-2-etoxi-2-fenilacetamida (0,67 mmol; 0,45 g) en 15 ml de n-pentano y 15 ml de metanol y se enfrió hasta 0 °C. A continuación, se añadió ácido isobutilborónico (2,67 mmol; 0,28 g) y ácido clorhídrico 1,5 M (3,0 mmol; 2,0 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 1 h a 0 °C y, a continuación, durante toda la noche a TA. La mezcla de reacción se lavó con pentano (5 x 20 ml). La capa acuosa metanólica se evaporó (temperatura del baño: 30 °C), el residuo se basificó con NaOH 1 N y se extrajo con DCM (3 x 25 ml). La fase acuosa se acidificó con HCl 1,5 N y se extrajo de nuevo con DCM (3 x 25 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, se redujeron hasta sequedad y se liofilizaron para obtener 120 mg (47 %) del compuesto del título como un sólido blanquecino.
RMN 1H: (400 MHz, DMSO-d6) ppm = 7,59-7,52 (m, 1H), 7,49-7,36 (m, 2H), 7,29-7,13 (m, 7H), 4,61 (s, 1H), 3,42-3,35 (m, 1H), 3,33-3,25 (m, 2H), 2,95-2,81 (m, 2H), 1,05-0,96 (m, 3H). EM (ESI+): 350,3 [M+H-H2O]. HPLC (método B): tR 4,25 min.
Ejemplo 71: ácido [(1R)-2-(benzofuran-3-il)-1-[[3-(4-metoxifenil)-2-fenil-propanoil]amino]etil]borónico (com puesto N.° 71)
Quiral
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6/D2O) ppm = 7,52-7,44 (m, 2H), 7,38-7,12 (m, 7H), 7,12-7,04 (m, 2H), 7,02 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 6,77, 6,75 (2x d, J = 8,6 Hz, 2H, relación 2:3, mezcla de diastereómeros), 3,76 (m, 1H), 3,68, 3,65 (2x s, 3H, relación 2:3, mezcla de diastereómeros), 3,33-3,09 (m, 2H), 2,95-2,61 (m, 3H). EM (ESI+): 426,2 [M+H-H2O]. HPLC (método B): tR 5,86 min.
Ejemplo 72: ácido [(1R)-2-(benzofuran-3-il)-1-[[2-[3-(etoxicarbonilamino)fenil]-acetil]amino]etil]borónico (compuesto N.° 72)
Quiral
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6/D2O) ppm = 7,56-7,52 (m, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,45 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,30-7,21 (m, 3H), 7,21-7,16 (m, 1H), 7,13 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,82-6,78 (m, 1H), 4,07 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 3,39-3,31 (m, 2H), 3,17 (dd, J = 8,1, 5,8 Hz, 1H), 2,88-2,80 (m, 1H), 2,73 (dd, J = 14,9, 8,2 Hz, 1H), 1,20 (t, J = 7,1 Hz, 3H). EM (ESI+): 393,1 [M+H-H2O]. HPLC (método B): tR 4,72 min.
Ejemplo 73: ácido [(1R)-2-(2-clorobenzofuran-3-il)-1-[(2-fenilacetil)amino]etil]borónico (compuesto N.° 73)
Quiral
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6/D2O) ppm = 7,57-7,53 (m, 1H), 7,51-7,47 (m, 1H), 7,32-7,15 (m, 5H), 7,13-7,10 (m, 2H), 3,38-3,30 (m, 2H), 3,19 (dd, J=8,8, 5,6, 1H), 2,82 (dd, J = 14,3, 5,5, 1H), 2,75 (dd, J = 14,3, 8,9, 1H). EM (ESI+): 340,0 [M+H-H2O]. HPLC (método B): tR 5,11 min.
Ejemplo 74 ácido [(1R)-2-(2,3-dihidobenzofuran-3-il)-1-[(2-fenilacetil)amino]-etil]borónico (compuesto N.° 74)
Quiral
RMN 1H: (400 MHz, DMSO-d6): 7,17-7,28 (m, 5H), 7,03-7,14 (m, 2H), 6,76-6,81 (m, 1H), 6,67-6,69 (m, 1H), 4,39-4,45 (m, 1H), 4,00-4,11 (m, 1H), 3,45 (m, 2H), 3,24-3,32 (m, 1H), 2,80-2,85 (m, 1H), 1,76-1,85 (m, 1H), 1,52-1,60 (m, 1H). EM (ESl+): 308,2 [M+H-H2O]. Columna de Hp Lc : XBridge C8, 3,5 jm , 4,6 * 50 mm; solvente A: agua con TFA al 0,1 %; solvente B: ACN con TFA al 0,1 %; caudal: 2 ml/min; gradiente: 0 min: 5 % de B, 8 min: 100 % de B, 8,1 min: 100 % de B, 8,5 min: 5 % de B, 10 min 5 % de B. tR 3,20 min.
Ejemplo 75: ácido [(1R)-2-(7-metilbenzofuran-3-il)-1-[(2-fenilacetil)amino]-etil]borónico (compuesto N.° 75)
Quiral
RMN 1H: (400 MHz, DMSO-d6): 7,47 (s, 1H), 7,33 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 7,24-7,18 (m, 3H), 7,10-7,05 (m, 4H), 3,42 (s, 2H), 3,04-3,01 (m, 1H), 2,82-2,77 (m, 1H), 2,69-2,63 (m, 1H), 2,37 (s, 3H). EM (ESI+): 320,2 [M+H-H2O]. Columna de HPLC: XBridge C8, 3,5 |jm, 4,6 * 50 mm; solvente A: agua con TFA al 0,1 %; solvente B: ACN con TFA al 0,1 %; caudal: 2 ml/min; gradiente: 0 min: 5 % de B, 8 min: 100 % de B, 8,1 min: 100 % de B, 8,5 min: 5 % de B, 10 min 5 % de B. tR 3,77 min.
Ejemplo 76: ácido [(1R)-1-[[(2R)-2-metoxi-2-fenil-acetil]amino]-2-(7-metilbenzofuran-3-il)etil]borónico (com puesto N.° 76)
Quiral
RMN 1H: (400 MHz, DMSO-d6): 7,43-7,43 (m, 1H), 7,33-7,35 (m, 1H), 7,24-7,27 (m, 3H), 7,19-7,23 (m, 2H), 7,05-7,11 (m, 2H), 4,53 (s, 1H), 3,31-3,35 (m, 1H), 3,13 (s, 3H), 2,75-2,90 (m, 2H), 2,37 (s, 3H). EM (ESI+): 350,2 [M+H-H2O]. Columna de HPLC: XBridge C8, 3,5 jm , 4,6 * 50 mm; solvente A: agua con TFA al 0,1 %; solvente B: a Cn con TfA al 0,1 %; caudal: 2 ml/min; gradiente: 0 min: 5 % de B, 8 min: 100 % de B, 8,1 min: 100 % de B, 8,5 min: 5 % de B, 10 min 5 % de B. tR 4,21 min.
Ejemplo 77: ácido [(1R)-2-(7-metil-2,3-dihidrobenzofuran-3-il)-1-[(2-fenilacetil)-amino]etil]borónico (com puesto N.° 77)
Quiral
RMN 1H: (400 MHz, DMSO-d6): 7,18-7,29 (m, 5H), 6,87-6,96 (m, 2H), 6,67-6,72 (m, 1H), 4,42-4,47 (m, 1H), 4,02-4,11 (m, 1H), 3,48 (s, 3H), 3,28-3,32 (m, 1H), 2,71-2,77 (m, 1H), 2,03 (s, 3H), 1,73-1,81 (m, 1H), 1,47-1,58 (m, 1H). EM (ESI+): 322,2 [M+H-H2O]. Columna de Hp LC: XBridge C8, 3,5 jm , 4,6 * 50 mm; solvente A: agua con TFA al 0,1 %; solvente B: a Cn con TFA al 0,1 %; caudal: 2 ml/min; gradiente: 0 min: 5 % de B, 8 min: 100 % de B, 8,1 min: 100 % de B, 8,5 min: 5 % de B, 10 min 5 % de B. tR 3,63 min.
Ejemplo 78: ácido [(1R)-1-[[2-(2,5-dimetoxifenil)acetil]amino]-2-(7-metilbenzofuran-3-il)etil]borónico (com puesto N.° 78)
400 MHz, DMSO-d6: 7,45 (s, 1H), 7,34 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,11-7,05 (m, 2H), 6,83 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 6,75 (dd, J = 3,0, 8,9 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 3,60 (s, 3H), 3,56 (s, 3H), 3,35 (d, J = 1,8 Hz, 2H), 3,13-3,10 (m, 1H), 2,84 2,79 (m, 1H), 2,72-2,66 (m, 1H), 2,38 (s, 3H). EM (ESI+): 380,2 [M+H-H2O]. Columna de HPLC: XBridge C8, 3,5 |jm, 4,6 * 50 mm; solvente A: agua con TFA al 0,1 %; solvente B: ACN con TFA al 0,1 %; caudal: 2 ml/min; gradiente: 0 min: 5 % de B, 8 min: 100 % de B, 8,1 min: 100 % de B, 8,5 min: 5 % de B, 10 min 5 % de B. tR 3,89 min.
Ejemplo 79: ácido [(1R)-1-[[(2S)-3-hidroxi-2-fenil-propanoil]amino]-2-(7-metilbenzofuran-3-il)etil]borónico (compuesto N.° 79)
Quiral
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6/D2O): 7,45 (m, 1H), 7,40-7,36 (m, 1H), 7,29-7,19 (m, 5H), 7,10-7,05 (m, 2H), 3,91-3,86 (m, 1H), 3,61-3,57 (m, 1H), 3,56-3,52 (m, 1H), 3,18 (dd, J = 7,5, 5,8 Hz, 1H), 2,90-2,82 (m, 1H), 2,74 (dd, J = 14,8, 7,6 Hz, 1H), 2,40 (s, 3H). EM (ESI+): 350,2 [M+H-H2O]. HPLC Waters XBrigde C83,5 jm ; 4,6 * 50 mm; EliteLa Chrom 70173815; 8,1 min; 2 ml/min; 215 nm; tampón A: TFA al 0,05 %/H2O; tampón B: TFA al 0,04 %/ACN; 0,0-0,2 min 5 % de tampón B; 0,2-8,5 min 5-100 % de tampón B; 8,5-10,0 min 99-5 % de tampón B. tR 4,71 min.
Ejemplo 80: ácido [(1S)-1-[[(2S)-3-hidroxi-2-fenil-propanoil]amino]-2-(7-metilbenzofuran-3-il)etil]borónico (compuesto N.° 80)
Quiral
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6/D2O): 7,31-7,19 (m, 7H), 7,06-7,00 (m, 2H), 3,89 (dd, J = 10,2, 8,6 Hz, 1H), 3,60 (dd, J = 8,6, 5,8 Hz, 1H), 3,52 (dd, J = 10,2, 5,8 Hz, 1H), 3,28 (dd, J = 7,5, 5,7 Hz, 1H), 2,79 (dd, J = 14,9, 5,5 Hz, 1H), 2,72 (dd, J = 14,8, 7,6 Hz, 1H), 2,38 (s, 3H). EM (ESI+): 350,2 [M+H-H2O]. HPLC Waters XBrigde C83,5 |jm; 4,6 * 50 mm; EliteLa Chrom 70173815; 8,1 min; 2 ml/min; 215 nm; tampón A: TFA al 0,05 %/H2O; tampón B: TFA al 0,04 %/ACN; 0,0-0,2 min 5 % de tampón B; 0,2-8,5 min 5-100 % de tampón B; 8,5-10,0 min 99-5 % de tampón B. tR 4,75 min.
Ejemplo 81: ácido [(1S)-1-[[2-(4-metoxifenil)acetil]amino]-2-(7-metilbenzofuran-3-il)etil]borónico (compuesto N.° 81)
Quiral
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6/D2O): 7,48 (s, 1H), 7,37-7,32 (m, 1H), 7,11-7,02 (m, 4H), 6,79-6,73 (m, 2H), 3,67 (s, 3H), 3,35-3,27 (m, 2H), 3,15 (dd, J = 8,4, 5,7 Hz, 1H), 2,85-2,79 (m, 1H), 2,71 (dd, J = 14,8, 8,4 Hz, 1H), 2,40 (s, 3H). EM (ESI+): 350,2 [M+H-H2O]. HPLC Waters XBrigde C8 3,5 jm ; 4,6 * 50 mm; EliteLa Chrom 70173815; 8,1 min; 2 ml/min; 215 nm; tampón A: TFA al 0,05 %/H2O; tampón B: t Fa al 0,04 %/ACN; 0,0-0,2 min 5 % de tampón B; 0,2 8,5 min 5-100 % de tampón B; 8,5-10,0 min 99-5 % de tampón B. tR 5,02 min.
Ejemplo 82: ácido [(1R)-1-[[2-(4-metoxifenil)acetil]amino]-2-(7-metilbenzofuran-3-il)etil]borónico (compuesto N.° 82)
Quiral
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6/D2O) ppm = 7,53 (s, 1H), 7,43-7,37 (m, 1H), 7,18-7,06 (m, 4H), 6,85-6,78 (m, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,43-3,31 (m, 2H), 3,20 (dd, J = 8,4, 5,6 Hz, 1H), 2,87 (dd, J = 14,9, 5,6 Hz, 1H), 2,76 (dd, J = 14,9, 8,5 Hz, 1H), 2,45 (s, 3H). EM (ESI+): 350,2 [M+H-H2O]. HPLC Waters XBrigde C8 3,5 jm ; 4,6 * 50 mm; EliteLa Chrom
70173815; 8,1 min; 2 ml/min; 215 nm; tampón A: TFA al 0,05 %/H2O; tampón B: TFA al 0,04 %/ACN; 0,0-0,2 min 5 % de tampón B; 0,2-8,5 min 5-100 % de tampón B; 8,5-10,0 min 99-5 % de tampón B. tR 5,02 min.
Ejemplo 83: ácido [(1R)-1-[[(2R)-3-hidroxi-2-fenil-propanoil]amino]-2-(7-metilbenzofuran-3-il)etil]borónico (compuesto N.° 83)
Quiral
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6/D2O) ppm = 7,36-7,22 (m, 7H), 7,11-7,04 (m, 2H), 3,94 (dd, J = 10,1, 8,5 Hz, 1H), 3,64 (dd, J = 8,4, 5,7 Hz, 1H), 3,57 (dd, J = 10,0, 5,7 Hz, 1H), 3,31 (dd, J = 7,6, 5,7 Hz, 1H), 2,87-2,72 (m, 2H), 2,42 (s, 3H). EM (ESI+): 350,2 [M+H-H2O]. HPLC Waters XBrigde C8 3,5 |jm; 4,6 * 50 mm; EliteLa Chrom 70173815; 8,1 min; 2 ml/min; 215 nm; tampón A: TFA al 0,05 %/H2O; tampón B: t Fa al 0,04 %/ACN; 0,0-0,2 min 5 % de tampón B; 0,2 8,5 min 5-100 % de tampón B; 8,5-10,0 min 99-5 % de tampón B. tR 4,75 min.
Ejemplo 84: ácido [(1S)-1-[[(2R)-3-hidroxi-2-fenil-propanoil]amino]-2-(7-metilbenzofuran-3-il)etil]borónico (compuesto N.° 84)
Quiral
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6/D2O) ppm = 7,44 (s, 1H), 7,39-7,34 (m, 1H), 7,29-7,18 (m, 5H), 7,11-7,04 (m, 2H), 3,91 3,86 (m, 1H), 3,64-3,52 (m, 2H), 3,15 (dd, J = 7,6, 5,8 Hz, 1H), 2,85 (dd, J = 14,8, 5,7 Hz, 1H), 2,72 (dd, J = 14,6, 7,7 Hz, 1H), 2,39 (s, 3H). EM (ESI+): 350,2 [M+H-H2O]. HPLC Waters XBrigde C83,5 jm ; 4,6 * 50 mm; EliteLa Chrom 70173815; 8,1 min; 2 ml/min; 215 nm; tampón A: TFA al 0,05 %/H2O; tampón B: TFA al 0,04 %/ACN; 0,0-0,2 min 5 % de tampón B; 0,2-8,5 min 5-100 % de tampón B; 8,5-10,0 min 99-5 % de tampón B. tR 4,70 min.
Ejemplo 85: ácido [(1R)-2-(7-clorobenzofuran-3-il)-1-[(2-fenilacetil)amino]etil]borónico (compuesto N.° 85)
Quiral
400 MHz, DMSO-d6: 7,58 (s, 1H), 7,52 (d, J = 0,9, 7,8 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 0,7, 7,7 Hz, 1H), 7,22-7,17 (m, 4H), 7,09 7,07 (m, 2H), 3,42-3,34 (m, 2H), 3,13-3,10 (m, 1H), 2,85-2,80 (m, 1H), 2,74-2,67 (m, 1H). EM (ESI+): 340,6 [M+H-H2O]. Columna de HPLC: XBridge C8, 3,5 jm , 4,6 * 50 mm; solvente A: agua con TFA al 0,1 %; solvente B: ACN con
TFA al 0,1 %; caudal: 2 ml/min; gradiente: 0 min: 5 % de B, 8 min: 100 % de B, 8,1 min: 100 % de B, 8,5 min: 5 % de B, 10 min 5 % de B. tR 3,91 min.
Ejemplo 86: ácido [(1R)-1-[3-(5-metoxi-2-piridM)propanoNammo]-2-(7-metN-2,3-dihidrobenzofuran-3-N)etN]-borónico (compuesto N.° 86, compuesto de referencia)
Quiral
400 MHz, DMSO-d6: 8,03-8,02 (m, 1H), 7,23-7,18 (m, 2H), 6,87 (t, J = 7,00 Hz, 1H), 6,70 (t, J = 7,40 Hz, 1H), 4,35 (t, J = 8,84 Hz, 1H), 4,06-4,04 (m, 1H), 3,60 (s, 3H), 3,03-3,01 (m, 1H), 2,93-2,87 (m, 2H), 2,85-2,80 (m, 1H), 2,51-2,49 (m, 2H), 2,05 (s, 3H), 1,72-1,65 (m, 1H), 1,47-1,39 (m, 1H). EM (ESI+): 390,0 [M+H]. Columna de HPLC: XBridge C8, 3,5 |jm, 4,6 x 50 mm; solvente A: agua con TFA al 0,1 %; solvente B: ACN con TFA al 0,1 %; caudal: 2 ml/min; gra diente: 0 min: 5 % de B, 8 min: 100 % de B, 8,1 min: 100 % de B, 8,5 min: 5 % de B, 10 min 5 % de B. tR 2,52 min.
Ejemplo 87: ácido [(1S)-1-[3-(5-metoxi-2-piridM)propanoMammo]-2-(7-metN-2,3-dihidrobenzofuran-3-N)etN]-borónico (compuesto N.° 87, compuesto de referencia)
Quiral
400 MHz, DMSO-d6: 8,06-8,05 (m, 1H), 7,26-7,18 (m, 2H), 6,94 (d, J = 7,28 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 7,44 Hz, 1H), 6,69 (t, J = 7,44 Hz, 1H), 4,42 (t, J = 8,84 Hz, 1H), 4,01-3,97 (m, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,18-3,14 (m, 1H), 2,91-2,87 (m, 2H), 2,82-2,78 (m, 1H), 2,05 (s, 3H), 1,78-1,72 (m, 1H), 1,53-1,45 (m, 1H). EM (ESI+): 390,0 [M+H]. Columna de HPLC: XBridge C8, 3,5 jm , 4,6 x 50 mm; solvente A: agua con TFA al 0,1 %; solvente B: ACN con TfA al 0,1 %; caudal: 2 ml/min; gradiente: 0 min: 5 % de B, 8 min: 100 % de B, 8,1 min: 100 % de B, 8,5 min: 5 % de B, 10 min 5 % de B. tR 2,52 min.
Ejemplo 88: ácido [(1R)-1-[[2-(4-metoxifenil)acetil]amino]-2-[(3R)-7-metil-2,3-dihidrobenzofuran-3-il]etil]-borónico (compuesto N.° 88)
Quiral
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6/D2O) d 7,21-7,15 (m, 2H), 6,96 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 6,86-6,80 (m, 2H), 6,69 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 4,46 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 4,06 (dd, J = 8,9, 6,5 Hz, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,41-3,33 (m,
2H), 3,33-3,25 (m, 1H), 2,96 (dd, J = 8,6, 6,4 Hz, 1H), 2,06 (s, 3H), 1,91-1,81 (m, 1H), 1,63-1,53 (m, 1H). EM (ESI+): 352,2 [M+H-H2O]. HPLC Waters XBrigde C8 3,5 |jm; 4,6 x 50 mm; EliteLa Chrom 70173815; 8,1 min; 2 ml/min; 215 nm; tampón A: TFA al 0,05 %/H2O; tampón B: TFA al 0,04 %/ACN; 0,0-0,2 min 5 % de tampón B; 0,2-8,5 min 5 100 % de tampón B; 8,5-10,0 min 99-5 % de tampón B. tR 4,55 min.
Ejemplo 89: ácido [(1R)-1-[[2-(4-metoxifeml)acetM]ammo]-2-[(3S)-7-metM-2,3-dihidrobenzofuran-3-M]etN]-borónico (compuesto N.° 89)
Quiral
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6/D2O) 7,22-7,13 (m, 2H), 7,09-6,63 (m, 5H), 4,46-4,37 (m, 1H), 4,14-4,04 (m, 1H), 3,70 3,55 (m, 3H), 3,42-3,15 (m, 3H), 2,92-2,76 (m, 1H), 2,08-1,96 (m, 3H), 1,89-1,66 (m, 1H), 1,57-1,46 (m, 1H). EM (ESI+): 352,2 [M+H-H2O]. HPLC Waters XBrigde C8 3,5 jm ; 4,6 x 50 mm; EliteLa Chrom 70173815; 8,1 min; 2 ml/min; 215 nm; tampón A: TFA al 0,05 %/H2O; tampón B: TfA al 0,04 %/ACN; 0,0-0,2 min 5 % de tampón B; 0,2-8,5 min 5 100 % de tampón B; 8,5-10,0 min 99-5 % de tampón B. tR 4,75 min.
Ejemplo 90: ácido [(1R)-2-(benzofuran-3-il)-1-[[2-(2-cianofenil)acetil]amino]etil]-borónico (compuesto N.° 90)
Quiral
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6/D2O) ppm = 7,73-7,68 (m, 1H), 7,61-7,56 (m, 2H), 7,56-7,51 (m, 1H), 7,47 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,39 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,31-7,24 (m, 2H), 7,21 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 3,67-3,57 (m, 2H), 3,29 (dd, J = 8,2, 5,7 Hz, 1H), 2,89 (dd, J = 14,9, 5,4 Hz, 1H), 2,78 (dd, J = 14,9, 8,4 Hz, 1H). EM (ESI+): 331,2 [M+H-H2O]. HPLC Waters XBrigde c 83,5 jm ; 4,6 x 50 mm; EliteLa Chrom 70173815; 8,1 min; 2 ml/min; 215 nm; tampón A: TFA al 0,05 %/H2O; tampón B: TFA al 0,04 %/ACN; 0,0-0,2 min 5 % de tampón B; 0,2-8,5 min 5-100 % de tampón B; 8,5-10,0 min 99-5 % de tampón B. tR 4,61 min
Ejemplo 91: ácido [(1R)-2-(benzofuran-3-il)-1-[[2-[4-(1-hidroxi-1-metil-etil)fenil]acetil]amino]etil]borónico (compuesto N.° 91)
Quiral
RMN 1H, 400 MHz, DMSO-d6: 7,54 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,46-7,42 (m, 2H), 7,28-7,24 (m, 2H), 7,21-7,17 (m, 2H), 7,09 7,04 (m, 2H), 3,38 (s, 2H), 3,10-3,05 (m, 1H), 2,84-2,79 (m, 1H), 2,72-2,66 (m, 1H), 1,36 (s, 6H). EM (ESI+): 364,2 [M+H-H2O]. Columna de HPLC: XBridge C8, 3,5 |jm, 4,6 x 50 mm; solvente A: agua con TfA al 0,1 %; solvente B: ACN con TFA al 0,1 %; caudal: 2 ml/min; gradiente: 0 min: 5 % de B, 8 min: 100 % de B, 8,1 min: 100 % de B, 8,5 min: 5 % de B, 10 min 5 % de B. tR 3,11 min.
Ejemplo 92: ácido [(1R)-2-(7-metoxibenzofuran-3-il)-1-[(2-fenilacetil)amino]etil]borónico (compuesto N.° 92)
Quiral
RMN 1H, 400 MHz, DMSO-d6: 7,43 (s, 1H), 7,24-7,18 (m, 3H), 7,14-7,10 (m, 4H), 6,87-6,85 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,39 (s, 2H), 3,11-3,08 (m, 1H), 2,82-2,77 (m, 1H), 2,71-2,65 (m, 1H). EM (ESI+): 336,2 [M+H-H2O]. Columna de HPLC: XBridge C8, 3,5 jm , 4,6 x 50 mm; solvente A: agua con TFA al 0,1 %; solvente B: ACN con TfA al 0,1 %; caudal: 2 ml/min; gradiente: 0 min: 5 % de B, 8 min: 100 % de B, 8,1 min: 100 % de B, 8,5 min: 5 % de B, 10 min 5 % de B. tR 3,29 min.
Ejemplo 93: ácido [(1R)-1-[[(2R)-2-metoxi-2-fenil-acetil]amino]-2-(7-metil-2,3-dihidrobenzofuran-3-il)etil]-borónico (compuesto N.° 93)
RMN 1H, 400 MHz, DMSO-d6: 7,35-7,26 (m, 5H), 6,96-6,85 (m, 2H), 6,71-6,67 (m, 1H), 4,62-4,59 (m, 1H), 4,46-4,40 (m, 1H), 4,05-4,02 (m, 1H), 3,25 (s, 3H), 3,24-3,23 (m, 1H), 3,13-3,09 (m, 1H), 2,04 (s, 3H), 1,89-1,79 (m, 1H), 1,66 1,57 (m, 1H). EM (Es I+): 352,0 [M+H-H2O]. Columna de Hp LC: XBridge C8, 3,5 jm , 4,6 x 50 mm; solvente A: agua con TFA al 0,1 %; solvente B: ACN con TFA al 0,1 %; caudal: 2 ml/min; gradiente: 0 min: 5 % de B, 8 min: 100 % de B, 8,1 min: 100 % de B, 8,5 min: 5 % de B, 10 min 5 % de B. tR 3,95 min.
Ejemplo 94: ácido [(1R)-2-(6,7-dimetilbenzofuran-3-il)-1-[(2-fenilacetil)amino]etil]borónico (compuesto N.° 94)
RMN 1H (400 MHz): 7,42-7,42 (m, 1H), 7,18-7,25 (m, 4H), 7,12-7,14 (m, 2H), 6,98-7,00 (m, 1H), 3,37 (s, 2H), 3,17 3,20 (m, 1H), 2,78-2,83 (m, 1H), 2,66-2,72 (m, 1H), 2,28-2,30 (m, 6H). EM (ESI+): 334,0 [M+H-H2O]. Columna de HPLC: XBridge C8, 3,5 jm , 4,6 x 50 mm; solvente A: agua con TFA al 0,1 %; solvente B: ACN con TFA al 0,1 %; caudal: 2 ml/min; gradiente: 0 min: 5 % de B, 8 min: 100 % de B, 8,1 min: 100 % de B, 8,5 min: 5 % de B, 10 min 5 % de B. tR 4,02 min.
Ejemplo 95: ácido [(1R)-2-(6,7-dimetilbenzofuran-3-il)-1-[3-(5-metoxi-2-piridil)propanoilamino]etil]borónico (compuesto N.° 95, compuesto de referencia)
400 MHz, DMSO-d6: 8,06-8,00 (m, 1H), 7,40 (d, J = 22,2 Hz, 1H), 7,31-7,12 (m, 3H), 7,01-6,98 (m, 1H), 6,98 (s, 3H), 2,95-2,63 (m, 6H), 2,50-2,49 (m, 1H), 2,29 (m, 3H), 2,26 (s, 3H). Columna de HPLC: XBridge C8, 3,5 |jm, 4,6 x 50 mm; solvente A: agua con TFA al 0,1 %; solvente B: ACN con TFA al 0,1 %; caudal: 2 ml/min; gradiente: 0 min: 5 % de B, 8 min: 100 % de B, 8,1 min: 100 % de B, 8,5 min: 5 % de B, 10 min 5 % de B. tR 3,55 min.
Ejemplo 96: ácido [(1R)-2-(benzofuran-3-N)-1-[[(2S)-2-[2-(dimetMcarbamoM)feml]-propanoN]ammo]etM]-borónico (compuesto N.° 96)
Quiral
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6/D2O) 7,57-7,05 (m, 9H), 3,54-3,43 (m, 1H), 3,07-2,42 (m, 9H), 1,24 (d, J = 7,1 Hz, 3H). EM (ESI+): 391,2 [M+H-H2O]. HPLC Waters XBrigde C8 3,5 jm ; 4,6 x 50 mm; EliteLa Chrom 70173815; 8,1 min; 2 ml/min; 215 nm; tampón A: TFA al 0,05 %/H2O; tampón B: t Fa al 0,04 %/ACN; 0,0-0,2 min 5 % de tampón B; 0,2 8,5 min 5-100 % de tampón B; 8,5-10,0 min 99-5 % de tampón B. tR 4,58 min.
Ejemplo 97: ácido [(1R)-2-(benzofuran-3-il)-1-[[(2R)-2-[2-(dimetilcarbamoil)fenil]propanoil]amino]etil]-borónico (compuesto N.° 97)
Quiral
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6/D2O) 7,49 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,38-7,01 (m, 7H), 3,53-3,43 (m, 1H), 3,23-3,15 (m, 1H), 3,03-2,40 (m, 8H), 1,26 (d, J = 7,0 Hz, 3H). EM (ESI+): 391,2 [M+H-H2O]. HPLC Waters XBrigde C8 3,5 jm ; 4,6 x 50 mm; EliteLa Chrom 70173815; 8,1 min; 2 ml/min; 215 nm; tampón A: TFA al 0,05 %/H2O; tampón B: TFA al 0,04 %/ACN; 0,0-0,2 min 5 % de tampón B; 0,2-8,5 min 5-100 % de tampón B; 8,5-10,0 min 99-5 % de tampón B. tR 4,64 min.
Ejemplo 98: ácido [(1R)-2-(benzofuran-3-il)-1-[[2-(2-fenilfenil)acetil]amino]-etil]borónico (compuesto N.° 98)
Quiral
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 4-5 gotas de D2O): 7,60 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,52 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,41-7,14 (m, 11H), 3,35 (s, 2H), 3,26 (dd, J = 8,4, 5,6 Hz, 1H), 2,87 (dd, J = 14,9, 5,1 Hz, 1H), 2,75 (dd, J = 15,1, 8,5 Hz, 1H). EM (ESI+): 382,3 [M+H-H2O]. HPLC Waters XBrigde C83,5 |jm; 4,6 * 50 mm; EliteLa Chrom 70173815; 8,1 min; 2 ml/min; 215 nm; tampón A: TfA al 0,05 %/H2O; tampón B: TFA al 0,04 %/ACN; 0,0-0,2 min 5 % de tampón B; 0,2-8,5 min 5-100 % de tampón B; 8,5-10,0 min 99-5 % de tampón B. tR 5,74 min.
Ejemplo 99: ácido [(1R)-2-[(3S)-2,3-dihidrobenzofuran-3-N]-1-[[(2R)-2-[2-(dimetNcarbamoM)feml]-propanoil]am ino]etil]borónico (compuesto N.° 99)
Quiral
EM (ESI+): 393,2 [M+H-H2O]. HPLC Waters XBrigde C8 3,5 jm ; 4,6 * 50 mm; EliteLa Chrom 70173815; 8,1 min; 2 ml/min; 215 nm; tampón A: TFA al 0,05 %/H2O; tampón B: t Fa al 0,04 %/ACN; 0,0-0,2 min 5 % de tampón B; 0,2 8,5 min 5-100 % de tampón B; 8,5-10,0 min 99-5 % de tampón B. tR 4,34 min.
Ejemplo 100: ácido [(1R)-1-[[2-[2-(dimetMcarbamoN)feml]acetN]ammo]-2-(7-metN-2,3-dihidrobenzofuran-3-N)-etil]borónico (compuesto N.° 100)
RMN 1H, 400 MHz, DMSO-d6: 7,33-7,25 (m, 3H), 7,16-7,14 (m, 1H), 6,98-6,88 (m, 1H), 6,73-6,72 (m, 1H), 4,49-4,41 (m, 1H), 4,12-4,10 (m, 1H), 3,43 (s, 2H), 3,28-3,26 (m, 1H), 2,95 (s, 2H), 2,94-2,92 (m, 2H), 2,73 (s, 3H), 2,05 (s, 3H), 1,85-1,76 (m, 1H), 1,61-1,52 (m, 1H). EM (ESI+): 393,2 [M+H-H2O]. Columna de HPLC: XBridge C8, 3,5 jm , 4,6 * 50 mm; solvente A: agua con TFA al 0,1 %; solvente B: ACN con TFA al 0,1 %; caudal: 2 ml/min; gradiente: 0 min: 5 % de B, 8 min: 100 % de B, 8,1 min: 100 % de B, 8,5 min: 5 % de B, 10 min 5 % de B. tR 3,25 min.
Ejemplo 101: ácido [(1R)-2-(6,7-dimetil-2,3-dihidrobenzofuran-3-il)-1-[(2-fenilacetil)-amino]etil]borónico (com puesto N.° 101)
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 7,27-7,24 (m, 4H), 7,22-7,17 (m, 1H), 6,85-6,78 (m, 1H), 6,61-6,57 (m, 1H), 4,44-4,39 (m, 1H), 4,12-4,02 (m, 1H), 3,42 (s, 2H), 3,27-3,24 (m, 1H), 2,98-2,94 (m, 1H), 2,11 (s, 3H), 1,97 (s, 3H), 1,83-1,74 (m, 1H), 1,60-1,43 (m, 1H). EM (ESI+): 336,2 [M+H-H2O]. Columna de HPLC: XBridge C8, 3,5 jm , 4,6 * 50 mm; solvente A: agua con TFA al 0,1 %; solvente B: a Cn con TFA al 0,1 %; caudal: 2 ml/min; gradiente: 0 min: 5 % de B, 8 min:
100 % de B, 8,1 min: 100 % de B, 8,5 min: 5 % de B, 10 min 5 % de B. tR 3,80 min.
Ejemplo 102: ácido [(1R)-2-(6,7-dimetM-2,3-dihidrobenzofuran-3-N)-1-[3-(5-metoxi-2-piridM)propanoNammo]-e til]borónico (compuesto N.° 102, compuesto de referencia)
RMN 1H, 400 MHz, DMSO-d6: 8,09-8,06 (m, 1H), 7,26-7,16 (m, 2H), 6,86-6,75 (m, 1H), 6,59 (d, J = 7,60 Hz, 1H), 4,43 4,35 (m, 1H), 4,08-3,99 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,16-3,14 (m, 1H), 2,95-2,86 (m, 3H), 2,50-2,48 (m, 2H), 2,12 (s, 3H), 1,98 (s, 3H), 1,78-1,70 (m, 1H), 1,53-1,43 (m, 1H). EM (ESI+): 398,3 [M+H-H2O]. Columna de HPLC: XBridge C8, 3,5 |jm, 4,6 * 50 mm; solvente A: agua con TFA al 0,1 %; solvente B: A c N con TFA al 0,1 %; caudal: 2 ml/min; gra diente: 0 min: 5 % de B, 8 min: 100 % de B, 8,1 min: 100 % de B, 8,5 min: 5 % de B, 10 min 5 % de B. tR 2,80 min.
Ejemplo 103 ácido [(1R)-1-[[2-(2-acetamidofenil)acetil]amino]-2-(benzofuran-3-il)etil]borónico (compuesto N.° 103)
Quiral
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6/D2O) ppm = 7,55 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,49-7,43 (m, 2H), 7,40 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,29 7,16 (m, 3H), 7,13 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,10-7,03 (m, 1H), 3,47-3,37 (m, 2H), 3,23-3,15 (m, 1H), 2,85 (dd, J = 15,0 Hz, 5,6 Hz, 1H), 2,74 (dd, J = 14,9 Hz, 8,6 Hz, 1H), 1,99 (s, 3H). EM (ESI+): 363,2 [M+H-H2O]. HPLC Waters XBrigde C8 3,5 jm ; 4,6 * 50 mm; EliteLa Chrom 70173815; 8,1 min; 2 ml/min; 215 nm; tampón A: TFA al 0,05 %/H2O; tampón B: TFA al 0,04 %/ACN; 0,0-0,2 min 5 % de tampón B; 0,2-8,5 min 5-100 % de tampón B; 8,5-10,0 min 99-5 % de tampón B. tR 4,12 min
Ejemplo 104: ácido [(1R)-1-[[2-(2-cianofenil)acetil]amino]-2-(7-metilbenzofuran-3-il)etil]borónico (compuesto N.° 104)
Quiral
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6/D2O) ppm = 7,76 (dd, J = 7,8, 1,4 Hz, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,59 (td, J = 7,7, 1,5 Hz, 1H), 7,48-7,42 (m, 2H), 7,33 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,18-7,11 (m, 2H), 3,67 (s, 2H), 3,32 (dd, J = 8,3, 5,6 Hz, 1H), 2,92 (dd, J = 15,1, 5,3 Hz, 1H), 2,82 (dd, J = 14,8, 8,3 Hz, 1H), 2,45 (s, 3H). EM (ESI+): 345,2 [M+H-H2O]. HPLC Waters XBrigde C8 3,5 |jm; 4,6 * 50 mm; EliteLa Chrom 70173815; 8,1 min; 2 ml/min; 215 nm; tampón A: TfA al 0,05 %/H2O; tampón B: TFA al 0,04 %/ACN; 0,0-0,2 min 5 % de tampón B; 0,2-8,5 min 5-100 % de tampón B; 8,5-10,0 min 99-5 % de tampón B. tR 4,93 min.
Ejemplo 105: ácido [(1R)-1-[[2-(2-cianofenil)acetil]amino]-2-[(3S)-2,3-dihidrobenzofuran-3-il]etil]borónico (compuesto N.° 105)
Quiral
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6/D2O) ppm = 7,78 (dd, J = 7,8, 1,4 Hz, 1H), 7,66 (td, J = 7,7, 1,4 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,46 (td, J = 7,6, 1,2 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,14-7,07 (m, 1H), 6,89-6,82 (m, 1H), 6,74 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 4,52 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 4,21 (dd, J = 9,0, 6,7 Hz, 1H), 3,81-3,68 (m, 2H), 3,52-3,40 (m, 1H), 3,12 (dd, J = 10,9, 4,3 Hz, 1H), 1,96-1,85 (m, 1H), 1,67-1,57 (m, 1H). EM (ESI+): 333,0 [M+H-H2O]. HPLC Waters XBrigde C8 3,5 jm ; 4,6 * 50 mm; EliteLa Chrom 70173815; 8,1 min; 2 ml/min; 215 nm; tampón A: t Fa al 0,05 %/H2O; tampón B: TFA al 0,04 %/ACN; 0,0-0,2 min 5 % de tampón B; 0,2-8,5 min 5-100 % de tampón B; 8,5-10,0 min 99-5 % de tampón B. tR 4,38 min.
Ejemplo 106: ácido [(1R)-2-[(3R)-2,3-dihidrobenzofuran-3-N]-1-[[(2S)-2-[2-(dimetMcarbamoM)feml]-propanoil]am ino]etil]borónico (compuesto N.° 106)
Quiral
Sin datos de RMN EM (ESI+): 392,2 [M+H-H2O]. HPLC Waters XBrigde C8 3,5 |jm; 4,6 x 50 mm; EliteLa Chrom 70173815; 8,1 min; 2 ml/min; 215 nm; tampón A: TFA al 0,05 %/H2O; tampón B: TfA al 0,04 %/ACN; 0,0-0,2 min 5 % de tampón B; 0,2-8,5 min 5-100 % de tampón B; 8,5-10,0 min 99-5 % de tampón B. tR 4,37 min.
Ejemplo 107: ácido [(1R)-2-[(3S)-2,3-dihidrobenzofuran-3-N]-1-[[(2S)-2-[2-(dimetMcarbamoM)feml]-propanoil]am ino]etil]borónico (compuesto N.° 107)
Quiral
Sin datos de RMN EM (ESI+): 393,2 [M+H-H2O]. HPLC Waters XBrigde C8 3,5 jm ; 4,6 x 50 mm; EliteLa Chrom 70173815; 8,1 min; 2 ml/min; 215 nm; tampón A: TfA al 0,05 %/H2O; tampón B: TfA al 0,04 %/ACN; 0,0-0,2 min 5 % de tampón B; 0,2-8,5 min 5-100 % de tampón B; 8,5-10,0 min 99-5 % de tampón B. tR 3,55 min.
Ejemplo 108: ácido [(1R)-2-(benzofuran-2-il)-1-[[2-(4-metoxifenil)acetil]-amino]etil]borónico (compuesto N.° 108)
Quiral
RMN 1H, 400 MHz, DMSO-d6: 7,48-7,45 (m, 1H), 7,37 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,21-7,14 (m, 2H), 7,04 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,72 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,42 (s, 1H), 3,64 (s, 3H), 3,45-3,37 (m, 2H), 3,04-3,00 (m, 1H), 2,93-2,88 (m, 1H), 2,79-2,73 (m, 1H). EM (ESI+): 336,2 [M+H-H2O]. Columna de HPLC: XBridge C8, 3,5 jm , 4,6 x 50 mm; solvente A: agua con TFA al 0,1 %; solvente B: Ac N con TFA al 0,1 %; caudal: 2 ml/min; gradiente: 0 min: 5 % de B, 8 min: 100 % de B, 8,1 min: 100 % de B, 8,5 min: 5 % de B, 10 min 5 % de B. tR 3,55 min.
Ejemplo 109: ácido [(1R)-1-[[(2R)-2-etoxi-2-feml-acetN]ammo]-2-(7-metNo-2,3-dihidrobenzofuran-3-M)etN]-borónico (compuesto N.° 109)
RMN 1H, 400 MHz, DMSO-d6: 7,35-7,25 (m, 5H), 6,94-6,84 (m, 2H), 6,72-6,68 (m, 1H), 4,71-4,69 (m, 1H), 4,45-4,41 (m, 1H), 4,12-4,02 (m, 1H), 3,49-3,36 (s, 2H), 3,24-3,22 (m, 1H), 3,09-3,05 (m, 1H), 2,01 (s, 3H), 1,87-1,79 (m, 1H), 1,63-1,55 (m, 1H), 1,13-1,08 (m, 3H). EM (ESI+): 366,2 [M+H-H2O]. Columna de HPLC: XBridge C8, 3,5 jm , 4,6 x 50 mm; solvente A: agua con TFA al 0,1 %; solvente B: ACN con TFA al 0,1 %; caudal: 2 ml/min; gradiente: 0 min: 5 % de B, 8 min: 100 % de B, 8,1 min: 100 % de B, 8,5 min: 5 % de B, 10 min 5 % de B. tR 4,35 min.
Ejemplo 110: ácido [(1R)-2-(benzofuran-2-il)-1-[(2-fenilacetil)amino]etil]borónico (compuesto N.° 110)
Quiral
RMN 1H (400 MHz), 7,44-7,47 (m, 1H), 7,36-7,38 (m, 1H), 7,10-7,21 (m, 7H), 6,40 (s, 1H), 3,41-3,49 (m, 2H), 3,03 3,06 (m, 1H), 2,87-2,92 (m, 1H), 2,73-2,79 (m, 1H). EM (ESI+): 323,3 [M+H-H2O]. Columna de HPLC: XBridge C8, 3,5 |jm, 4,6 x 50 mm; solvente A: agua con TFA al 0,1 %; solvente B: ACN con TFA al 0,1 %; caudal: 2 ml/min; gra diente: 0 min: 5 % de B, 8 min: 100 % de B, 8,1 min: 100 % de B, 8,5 min: 5 % de B, 10 min 5 % de B. tR 3,57 min.
Ejemplo 111: ácido [(1 R)-2-(2,3-dihidrobenzofuran-3-il)-1 -[[(2R)-2-etoxi-2-fenil-acetil]amino]etil]borónico (com puesto N.° 111)
Quiral
RMN 1H (400 MHz) 7,24-7,36 (m, 5H), 7,01-7,12 (m, 2H), 6,76-6,81 (m, 1H), 6,64-6,69 (m, 1H), 4,70-4,71 (m, 1H), 4,34-4,42 (m, 1H), 3,99-4,09 (m, 1H), 3,21-3,48 (m, 2H), 3,21-3,21 (m, 1H), 3,04-3,09 (m, 1H), 1,81-1,85 (m, 1H), 1,55 1,57 (m, 1H), 1,07-1,12 (m, 3H). EM (ESI+): 369,2 [M+H-H2O]. Columna de HPLC: XBridge C8, 3,5 jm , 4,6 x 50 mm; solvente A: agua con TFA al 0,1 %; solvente B: ACN con TFA al 0,1 %; caudal: 2 ml/min; gradiente: 0 min: 5 % de B, 8 min: 100 % de B, 8,1 min: 100 % de B, 8,5 min: 5 % de B, 10 min 5 % de B. tR 4,04 min.
Ejemplo 112: ácido [2-(benzofuran-3-il)-1-[[2-(2-piridil)acetil]amino]etil]borónico (compuesto N.°)
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) d 8,41-8,37 (m, 1H), 7,68 (td, J = 7,7, 1,9 Hz, 1H), 7,61-7,58 (m, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,50 7,46 (m, 1H), 7,30-7,18 (m, 4H), 3,62-3,55 (m, 2H), 3,28 (dd, J = 8,6, 5,4 Hz, 1H), 2,93-2,87 (m, 1H), 2,79 (dd, J = 14,9, 8,6 Hz, 1H). EM (ESI+): 307,1 [M+H-H2O]. HPLC Waters XBrigde C83,5 |jm; 4,6 * 50 mm; EliteLa Chrom 70173815; 8,1 min; 2 ml/min; 215 nm; tampón A: TfA al 0,05 %/H2O; tampón B: TFA al 0,04 %/ACN; 0,0-0,2 min 5 % de tampón B; 0,2-8,5 min 5-100 % de tampón B; 8,5-10,0 min 99-5 % de tampón B. tR 2,85 min.
Ejemplo 113: ácido [(1R)-2-(7-clorobenzofuran-3-il)-1-[[2-(5-etoxi-2-piridil)acetil]amino]etil]borónico (com puesto N.° 113)
Quiral
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6/D2O) d 8,03 (d, J = 2,9, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,55 (dd, J = 7,8, 1,1 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 7,8, 1,0 Hz, 1H), 7,25-7,19 (m, 2H), 7,12 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,03 (c, J = 6,9 Hz, 2H), 3,49 (s, 2H), 3,24 (dd, J = 8,7, 5,4 Hz, 1H), 2,88 (dd, J = 14,8, 5,1 Hz, 1H), 2,77 (dd, J = 14,9, 8,7 Hz, 1H), 1,30 (t, J = 7,0 Hz, 3H). EM (ESI+): 385,1 [M+H-H2O]. HPlC Waters XBrigde C8 3,5 jm ; 4,6 * 50 mm; EliteLa Chrom 70173815; 8,1 min; 2 ml/min; 215 nm; tampón A: TFA al 0,05 %/H2O; tampón B: t Fa al 0,04 %/ACN; 0,0-0,2 min 5 % de tampón B; 0,2-8,5 min 5-100 % de tampón B; 8,5-10,0 min 99-5 % de tampón B. tR 2,56 min.
Ejemplo 114: ácido [(1R)-2-[(3S)-2,3-dihidrobenzofuran-3-il]-1-[[2-(4-metoxifenil)-acetil]amino]etil]borónico (compuesto N.° 114)
Quiral
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6/D2O) d 7,20-7,16 (m, 2H), 7,16-7,09 (m, 1H), 7,08-7,03 (m, 1H), 6,85-6,81 (m, 2H), 6,81-6,76 (m, 1H), 6,72-6,68 (m, 1H), 4,49-4,42 (m, 1H), 4,14-4,03 (m, 1H), 3,70-3,66 (m, 3H), 3,40-3,32 (m, 2H), 3,32 3,26 (m, 1H), 3,01-2,94 (m, 1H), 1,91-1,78 (m, 1H), 1,63-1,52 (m, 1H). EM (ESI+): 338,0 [M+H-H2O]. HPLC Waters XBrigde C83,5 |jm; 4,6 * 50 mm; EliteLa Chrom 70173815; 8,1 min; 2 ml/min; 215 nm; tampón A: TfA al 0,05 %/H2O; tampón B: TFA al 0,04 %/ACN; 0,0-0,2 min 5 % de tampón B; 0,2-8,5 min 5-100 % de tampón B; 8,5-10,0 min 99-5 % de tampón B. tR 2,91 min.
Ejemplo 115: ácido [(1R)-2-[(3R)-2,3-dihidrobenzofuran-3-il]-1-[[2-(4-metoxifenil)-acetil]amino]etil]borónico (compuesto N.° 115)
Quiral
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6/D2O) d 7,20-7,16 (m, 2H), 7,16-7,09 (m, 1H), 7,08-7,03 (m, 1H), 6,85-6,81 (m, 2H), 6,81-6,76 (m, 1H), 6,72-6,68 (m, 1H), 4,49-4,42 (m, 1H), 4,14-4,03 (m, 1H), 3,70-3,66 (m, 3H), 3,40-3,32 (m, 2H), 3,32 3,26 (m, 1H), 3,01-2,94 (m, 1H), 1,91-1,78 (m, 1H), 1,63-1,52 (m, 1H). EM (ESI+): 338,0 [M+H-H2O]. HPLC Waters XBrigde C83,5 jm ; 4,6 * 50 mm; EliteLa Chrom 70173815; 8,1 min; 2 ml/min; 215 nm; tampón A: TfA al 0,05 %/H2O; tampón B: TFA al 0,04 %/ACN; 0,0-0,2 min 5 % de tampón B; 0,2-8,5 min 5-100 % de tampón B; 8,5-10,0 min 99-5 % de tampón B. tR 2,99 min.
Ejemplo 116: ácido [(1R)-2-(7-clorobenzofuran-3-il)-1-[[2-(2-cianofenil)acetil]amino]-etil]borónico (compuesto N.° 116)
Quiral
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6/D2O) d 7,69-7,64 (m, 2H), 7,56-7,49 (m, 2H), 7,41-7,35 (m, 1H), 7,34 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,26-7,18 (m, 2H), 3,61 (s, 2H), 3,24 (dd, J = 8,8, 5,5 Hz, 1H), 2,87 (dd, J = 15,0, 5,5 Hz, 1H), 2,76 (dd, J = 14,9, 8,9 Hz, 1H). EM (ESI+): 365,1 [M+H-H2O]. HPLC Waters XBrigde C83,5 jm ; 4,6 * 50 mm; EliteLa Chrom 70173815; 8,1 min; 2 ml/min; 215 nm; tampón A: TfA al 0,05 %/H2O; tampón B: TFA al 0,04 %/ACN; 0,0-0,2 min 5 % de tampón B; 0,2-8,5 min 5-100 % de tampón B; 8,5-10,0 min 99-5 % de tampón B. tR 4,85 min.
Ejemplo 117: ácido [(1S)-2-[(3S)-2,3-dihidrobenzofuran-3-il]-1-[[2-(4-metoxifenil)-acetil]amino]etil]borónico (compuesto N.° 117)
Quiral
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6/D2O) d 7,21-7,15 (m, 2H), 7,15-7,08 (m, 1H), 7,05 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,85-6,76 (m, 3H), 6,69 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,48-4,40 (m, 1H), 4,15-4,02 (m, 1H), 3,69-3,66 (m, 3H), 3,41-3,32 (m, 2H), 3,32-3,24 (m, 1H), 2,96 (dd, J = 10,1, 5,0 Hz, 1H), 1,90-1,76 (m, 1H), 1,62-1,49 (m, 1H). EM (ESI+): 338,0 [M+H-H2O]. HPLC Waters XBrigde C83,5 jm ; 4,6 * 50 mm; EliteLa Chrom 70173815; 8,1 min; 2 ml/min; 215 nm; tampón A: TfA al 0,05 %/H2O; tampón B: TFA al 0,04 %/ACN; 0,0-0,2 min 5 % de tampón B; 0,2-8,5 min 5-100 % de tampón B; 8,5-10,0 min 99-5 % de tampón B. tR 4,21 min.
Ejemplo 118: ácido [(1S)-2-[(3R)-2,3-dihidrobenzofuran-3-il]-1-[[2-(4-metoxifenil)-acetil]amino]etil]borónico (compuesto N.° 118)
Quiral
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6/D2O) d 7,19-7,15 (m, 2H), 7,13 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,08-7,02 (m, 1H), 6,85-6,76 (m, 3H), 6,69 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 4,45 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 4,03 (dd, J = 9,0, 6,4 Hz, 1H), 3,67 (s, 3H), 3,44-3,35 (m, 2H), 3,33-3,24 (m, 1H), 2,86-2,79 (m, 1H), 1,88-1,77 (m, 1H), 1,61-1,51 (m, 1H). EM (ESI+): 338,0 [M+H-H2O]. HPLC Waters XBrigde C83,5 |jm; 4,6 * 50 mm; EliteLa Chrom 70173815; 8,1 min; 2 ml/min; 215 nm; tampón A: TFA al 0,05 %/H2O; tampón B: TFA al 0,04 %/ACN; 0,0-0,2 min 5 % de tampón B; 0,2-8,5 min 5-100 % de tampón B; 8,5-10,0 min 99-5 % de tampón B. tR 4,11 min.
Ejemplo 119: ácido [(1R)-2-(benzofuran-3-il)-1-[[2-[3-(morfolin-4-carbonil)-2-piridil]acetil]amino]etil]borónico (compuesto N.° 119)
Quiral
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6/D2O) d 8,51 (dd, J = 4,9, 1,7 Hz, 1H), 7,68 (dd, J = 7,7, 1,7 Hz, 1H), 7,66-7,60 (m, 2H), 7,50 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 7,7, 4,9 Hz, 1H), 7,32-7,27 (m, 1H), 7,26-7,22 (m, 1H), 3,73-3,42 (m, 8H), 3,35 3,29 (m, 1H), 3,22-3,08 (m, 2H), 2,93 (dd, J = 14,9, 5,2 Hz, 1H), 2,81 (dd, J = 14,9, 8,4 Hz, 1H). EM (ESI+): 420,2 [M+H-H2O]. HPLC Waters XBrigde C8 3,5 |jm; 4,6 * 50 mm; EliteLa Chrom 70173815; 8,1 min; 2 ml/min; 215 nm; tampón A: TFA al 0,05 %/H2O; tampón B: t Fa al 0,04 %/ACN; 0,0-0,2 min 5 % de tampón B; 0,2-8,5 min 5-100 % de tampón B; 8,5-10,0 min 99-5 % de tampón B. tR 3,36 min.
Ejemplo 120: ácido [(1R)-2-[(3S)-7-metoxi-2,3-dihidrobenzofuran-3-M]-1-[[2-(4-metoxifenM)-acetN]ammo]etN]-borónico (compuesto N.° 120)
Quiral
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6/D2O) d 7,20-7,14 (m, 2H), 6,85-6,79 (m, 2H), 6,76 (d, J = 4,4 Hz, 2H), 6,74-6,68 (m, 1H), 4,43 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 4,15-4,07 (m, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,66 (s, 3H), 3,42-3,33 (m, 2H), 3,32-3,24 (m, 1H), 2,88 (dd, J = 10,1,4,9 Hz, 1H), 1,83-1,74 (m, 1H), 1,58-1,48 (m, 1H). EM (ESI+): 368,2 [M+H-H2O]. HPLC Waters XBrigde C8 3,5 jm ; 4,6 * 50 mm; EliteLa Chrom 70173815; 8,1 min; 2 ml/min; 215 nm; tampón A: TfA al 0,05 %/H2O; tampón B: TFA al 0,04 %/ACN; 0,0-0,2 min 5 % de tampón B; 0,2-8,5 min 5-100 % de tampón B; 8,5-10,0 min 99-5 % de tampón B. tR 4,22 min.
Ejemplo 121: ácido [2-(7-fluorobenzofuran-3-il)-1-[(2-fenilacetil)amino]etil]borónico (compuesto N.° 121)
RMN 1H 400 MHz, MeOD: 7,65 (s, 1H), 7,38-7,27 (m, 6H), 7,22-7,17 (m, 1H), 7,09-7,04 (m, 1H), 3,72 (s, 2H), 2,99 2,96 (m, 1H), 2,92-2,87 (m, 1H), 2,74-2,68 (m, 1H). EM (ESI+): 324,0 [M+H-H2O]. Columna de HPLC: XBridge C8, 3,5 jm , 4,6 * 50 mm; solvente A: agua con TFA al 0,1 %; solvente B: ACN con TFA al 0,1 %; caudal: 2 ml/min; gra diente: 0 min: 5 % de B, 8 min: 100 % de B, 8,1 min: 100 % de B, 8,5 min: 5 % de B, 10 min 5 % de B. tR 3,63 min.
Ejemplo 122: ácido [(1R)-2-[(3R)-2,3-dihidrobenzofuran-3-il]-1-[[2-(4-metoxifenil)-acetil]amino]etil]borónico (compuesto N.° 122)
Quiral
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6/D2O) d 7,20-7,15 (m, 2H), 7,14 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,08-7,02 (m, 1H), 6,85-6,75 (m, 3H), 6,69 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 4,45 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 4,05-3,93 (m, 1H), 3,68-3,65 (m, 3H), 3,43-3,33 (m, 2H), 3,33 3,23 (m, 1H), 2,93-2,86 (m, 1H), 1,89-1,80 (m, 1H), 1,62-1,52 (m, 1H). EM (ESI+): 338,2 [M+H-H2O]. HPLC Waters XBrigde C83,5 |jm; 4,6 x 50 mm; EliteLa Chrom 70173815; 8,1 min; 2 ml/min; 215 nm; tampón A: TfA al 0,05 %/H2O; tampón B: TFA al 0,04 %/ACN; 0,0-0,2 min 5 % de tampón B; 0,2-8,5 min 5-100 % de tampón B; 8,5-10,0 min 99-5 % de tampón B. tR 4,07 min.
Ejemplo 123: ácido [(1R)-2-(benzofuran-3-il)-1-[[2-(3-cianofenil)acetil]amino]etil]-borónico (compuesto N.° 123)
Quiral
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6/D2O) d 7,63-7,58 (m, 1H), 7,53 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,50-7,38 (m, 5H), 7,29-7,22 (m, 1H), 7,18 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 3,49-3,39 (m, 2H), 3,21 (dd, J = 9,0, 5,4 Hz, 1H), 2,85 (dd, J = 15,0, 5,4 Hz, 1H), 2,73 (dd, J = 14,9, 9,0 Hz, 1H). EM (ESI+): 331,1 [M+H-H2O]. HPLC Waters XBrigde C8 3,5 jm ; 4,6 x 50 mm; EliteLa Chrom 70173815; 8,1 min; 2 ml/min; 215 nm; tampón A: t Fa al 0,05 %/H2O; tampón B: TFA al 0,04 %/ACN; 0,0-0,2 min 5 % de tampón B; 0,2-8,5 min 5-100 % de tampón B; 8,5-10,0 min 99-5 % de tampón B. tR 4,46 min.
Ejemplo 124: ácido [(1R)-2-[(3S)-7-metil-2,3-dihidrobenzofuran-3-il]-1-[(2-fenilacetil)amino]etil]borónico (com puesto N.° 124)
Quiral
Chiral
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 7,313 (m, 5H), 6,988 (d, 1H), 6,902 (d, 1H), 6,755 (t, 1H), 4,538 (t, 1H), 4,206 (m, 1H), 3,793 (s, 2H), 3,502 (m, 1H), 2,689 (m, 1H), 2,159 (s, 3H), 1,861 (m, 1H), 1,697 (m, 1H). EM (ESI+): 322,2 [M+H-H2O]. HPLC A19/533 EliteLa Chrom 70173815; Waters XBridge C83,5 jm 4,6 * 50 mm - 8,1 min; 2 ml/min; 215 nm; tampón A: TFA al 0,05 %/H2O; tampón B: TFA al 0,04 %/ACN; 0,0-0,2 min 5 % de tampón B; 0,2-8,1 min 5-100 % de tampón B; 8,1-10,0 min 100-5 % de tampón B. tR 4,61 min.
Ejemplo 125: ácido [(1R)-2-(7-fluorobenzofuran-3-il)-1-[(2-fenilacetil)amino]etil]-borónico (compuesto N.° 125)
Quiral
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6/D2O) d 7,56 (s, 1H), 7,38 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,29-7,06 (m, 7H), 3,38 (s, 2H), 3,22-3,11 (m, 1H), 2,85 (dd, J = 14,9, 5,1 Hz, 1H), 2,74 (dd, J = 14,8, 8,7 Hz, 1H). EM (ESI+): 324,1 [M+H-H2O]. HPLC Waters XBrigde C83,5 |jm; 4,6 * 50 mm; EliteLa Chrom 70173815; 8,1 min; 2 ml/min; 215 nm; tampón A: TFA al 0,05 %/H2O; tampón B: TFA al 0,04 %/ACN; 0,0-0,2 min 5 % de tampón B; 0,2-8,5 min 5-100 % de tampón B; 8,5-10,0 min 99-5 % de tampón B. tR 4,69 min.
Ejemplo 126: ácido [(1R)-2-(6-cloro-7-metil-benzofuran-3-il)-1-[(2-fenilacetil)-amino]etil]borónico (compuesto N.° 126)
Quiral
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6/D2O) d 7,53 (s, 1H), 7,38 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,24-7,17 (m, 4H), 7,13-7,09 (m, 2H), 3,42 3,32 (m, 2H), 3,18 (dd, J = 8,5, 5,7 Hz, 1H), 2,85-2,79 (m, 1H), 2,71 (dd, J = 14,8, 8,5 Hz, 1H), 2,42 (s, 3H). EM (ESI+): 354,0 [M+H-H2O]. HPLC Waters XBrigde C8 3,5 jm ; 4,6 * 50 mm; EliteLa Chrom 70173815; 8,1 min; 2 ml/min; 215 nm; tampón A: TFA al 0,05 %/H2O; tampón B: TfA al 0,04 %/ACN; 0,0-0,2 min 5 % de tampón B; 0,2-8,5 min 5 100 % de tampón B; 8,5-10,0 min 99-5 % de tampón B. tR 5,26 min.
Ejemplo 127: ácido [(1R)-2-[(3R)-7-metil-2,3-dihidrobenzofuran-3-il]-1-[(2-fenilacetil)amino]etil]borónico (com puesto N.° 127)
Quiral
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6/D2O) d 7,31-7,17 (m, 5H), 6,95 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,69 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 4,45 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 4,05 (dd, J = 9,0, 6,4 Hz, 1H), 3,50-3,39 (m, 2H), 3,34-3,24 (m, 1H), 2,93 (dd, J = 8,6, 6,5 Hz, 1H), 2,05 (s, 3H), 1,88-1,79 (m, 1H), 1,62-1,53 (m, 1H). EM (ESI+): 322,1 [M+H-H2O]. HPLC Waters XBrigde C83,5 |jm; 4,6 * 50 mm; EliteLa Chrom 70173815; 8,1 min; 2 ml/min; 215 nm; tampón A: TfA al 0,05 %/H2O; tampón B: TFA al 0,04 %/ACN; 0,0-0,2 min 5 % de tampón B; 0,2-8,5 min 5-100 % de tampón B; 8,5-10,0 min 99-5 % de tampón B. tR 4,53 min.
Ejemplo 128: ácido [(1R)-2-(4,7-dimetilbenzofuran-3-il)-1-[(2-fenilacetil)-amino]etil]borónico (compuesto N.° 128)
Quiral
RMN 1H (400 MHz): 7,42-7,40 (m, 1H), 7,26-7,20 (m, 3H), 7,17-7,15 (m, 2H), 6,94-6,92 (m, 1H), 6,84-6,82 (m, 1H), 3,44 (s, 2H), 3,01-2,96 (m, 2H), 2,83-2,76 (m, 1H), 2,47 (s, 3H), 2,33 (m, 3H). EM (ESI+): 334,0 [M+H-H2O]. Columna de HpLC: XBridge C8, 3,5 jm , 4,6 * 50 mm; solvente A: agua con t Fa al 0,1 %; solvente B: a Cn con TFA al 0,1 %; caudal: 2 ml/min; gradiente: 0 min: 5 % de B, 8 min: 100 % de B, 8,1 min: 100 % de B, 8,5 min: 5 % de B, 10 min 5 % de B. tR 3,96 min.
Ejemplo 129: ácido [(1R)-2-(4,7-dimetilbenzofuran-3-il)-1-[[2-(4-metoxifenil)-acetil]amino]etil]borónico (com puesto N.° 129)
Quiral
RMN 1H (400 MHz): 7,50-7,48 (m, 1H), 7,26-7,24 (m, 2H), 6,96-6,85 (m, 4H), 3,80 (s, 3H), 3,69 (s, 2H), 3,10-3,04 (m, 1H), 2,94-2,91 (m, 1H), 2,83-2,77 (m, 1H), 2,58 (s, 3H), 2,43 (s, 3H). EM (ESI+): 364,2 [M+H-H2O]. Columna de HPLC: XBridge C8, 3,5 jm , 4,6 * 50 mm; solvente A: agua con TFA al 0,1 %; solvente B: Ac N con TFA al 0,1 %; caudal:
2 ml/min; gradiente: 0 min: 5 % de B, 8 min: 100 % de B, 8,1 min: 100 % de B, 8,5 min: 5 % de B, 10 min 5 % de B. tR 3,98 min.
Ejemplo 130: ácido [(1R)-1-[[2-(2-cianofenM)acetM]ammo]-2-[(3S)-7-metN-2,3-dihidrobenzofuran-3-N]etM]-borónico (compuesto N.° 130)
Quiral
RMN 1H (400 MHz, DMSO) 7,813 (d, 1H, J = 8), 7,714 (t,1H, J=7,6), 7,585 (m, 2H), 7,028 (d, 1H, J=7,2), 6,906 (d, 1H, J=7,6), 6,743 (t, 1H, J=7,2), 4,607 (t, 1H, J=8,8), 4,234 (m, 1H), 4,079 (s, 2H), 3,532 (m, 1H), 2,754 (m, 1H), 2,165 (s, 3H), 1,893 (m,1H), 1,698 (m,1H). EM (ESI+): 347,2 [M+H-H2O]. Columna de HPLC: Shim-pack XR-ODS, 2,0 * 50 mm, 1,6 |jm; fase móvil A: agua/TFA al 0,05 %, fase móvil B: ACN/TFA al 0,05 %; caudal: 0,7 ml/min; gradiente: del 5 % de B al 100 % de B en 2,1 min, mantenido 0,5 min; 220 nm. tR 1,27 min.
Ejemplo 131: ácido [(1R)-2-[(3S)-2,3-dihidrobenzofuran-3-il]-1-[[2-(5-etoxi-2-piridil)acetil]amino]etil]borónico (compuesto N.° 131)
Quiral
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6/D2O) d 8,32 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,82 (dd, J = 8,8, 2,9 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,09-7,03 (m, 1H), 6,84-6,79 (m, 1H), 6,70 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 4,48 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 4,18 4,10 (m, 3H), 3,91-3,75 (m, 2H), 3,44-3,32 (m, 1H), 3,07 (dd, J = 10,6, 4,5 Hz, 1H), 1,93-1,82 (m, 1H), 1,65-1,54 (m, 1H), 1,32 (t, J = 6,9 Hz, 3H). EM (ESI+): 353,3 [M+H-H2O]. HPLC Waters XBrigde C8 3,5 |jm; 4,6 * 50 mm; EliteLa Chrom 70173815; 8,1 min; 2 ml/min; 215 nm; tampón A: TFA al 0,05 %/H2O; tampón B: TfA al 0,04 %/ACN; 0,0 0,2 min 5 % de tampón B; 0,2-8,5 min 5-100 % de tampón B; 8,5-10,0 min 99-5 % de tampón B. tR 3,63 min.
Ejemplo 132: ácido [(1R)-2-[(3S)-7-cloro-2,3-dihidrobenzofuran-3-il]-1-[(2-fenilacetil)amino]etil]borónico (com puesto N.° 132)
Quiral
RMN 1H (400 MHz, CD3OD, ppm): 7,364-7,319 (m, 5H), 7,103-7,084 (t, 2H), 6,823-6,785 (t, 1H), 4,697-4,653 (t, 1H), 4,338-4,300 (m, 1H), 3,775 (s, 2H), 3,660-3,560 (m, 1H), 2,710-2,620 (m, 1H), 1,920-1,820 (m, 1H), 1,740-1,650 (m, 1H). EM (ESI+): 342,3 [M+H-H2O]. Columna de HPLC: Shim-pack XR-ODS, 2,0 x 50 mm, 1,6 jm; fase móvil A: agua/TFA al 0,05 %, fase móvil B: ACN/TFA al 0,05 %; caudal: 0,7 ml/min; gradiente: del 5 % de B al 100 % de B en 2,1 min, mantenido 0,5 min; 220 nm. tR 1,34 min.
Ejemplo 133: ácido [(1R)-2-[(3R)-7-cloro-2,3-dihidrobenzofuran-3-il]-1-[(2-fenilacetil)amino]etil]borónico (compuesto N.° 133)
Quiral
RMN 1H (400 MHz, CD3OD, ppm) 7,55-7,26 (m, 5H), 7,15 (dt, J = 7,4, 1,1 Hz, 1H), 7,09 (dt, J = 8,1, 0,9 Hz, 1H), 6,80 (dd, J = 8,1, 7,4 Hz, 1H), 4,68 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 4,30 (dd, J = 8,9, 6,2 Hz, 1H), 3,77 (s, 2H), 3,57 (td, J = 8,9, 4,4 Hz, 1H), 2,63 (dd, J = 8,8, 6,9 Hz, 1H), 2,00-1,89 (m, 1H), 1,66 (ddd, J = 13,2, 8,9, 6,8 Hz, 1H). EM (ESI+): 342,1 [M+H-H2O]. Columna de HPLC: Shim-pack XR-ODS, 2,0 x 50 mm, 1,6 |jm; fase móvil A: agua/TFA al 0,05 %, fase móvil B: ACN/TFA al 0,05 %; caudal: 0,7 ml/min; gradiente: del 5 % de B al 100 % de B en 2,1 min, mantenido 0,5 min; 220 nm. tR 1,30 min.
Ejemplo 134: ácido [(1R)-2-[(3S)-7-cloro-2,3-dihidrobenzofuran-3-il]-1-[[2-(2-cianofenil)acetil]amino]etil]-borónico (compuesto N.° 134)
Quiral
RMN 1H (CD3OD, 400 MHz, ppm) 7,789-7,690 (m, 1H), 7,693-7,671 (m, 1H), 7,578-7,517 (m, 1H), 7,180-7,161 (d, 1H), 7,110-7,090 (d, 2H), 6,832-6,791 (t, 1H), 4,335-4,298 (m, 1H), 4,053 (s, 1H), 3,597-3,567 (m, 1H), 3,315-3,299 (m, 1H), 2,733-2,694 (t, 1H), 1,996-1,927 (m, 1H), 1,741-1,686 (m, 1H). EM (ESI+): 368,2 [M+H-H2O]. Columna de HPLC: SPhenomenex Kinetext 2,6 |jm, 3,0 x 50 mm; fase móvil A: agua/FA al 0,1 %, fase móvil B: ACN/FA al 0,1%; caudal: 1,5 ml/min; gradiente: del 10 % de B al 100 % de B en 1,5 min, mantenido 1,0 min; 254 nm. tR 1,32 min. Ejemplo 135: ácido [(1R)-2-[(3R)-7-doro-2,3-dihidrobenzofuran-3-M]-1-[[2-(2-cianofeml)acetN]ammo]etN]-borónico (compuesto N.° 135)
Quiral
RMN 1H (CD3OD, 400 MHz, ppm) 7,792-7,712 (m, 1H), 7,696-7,673 (m, 1H), 7,585-7,516 (m, 1H), 7,499-7,087 (m, 1H), 7,131-7,087 (m, 2H), 6,830-6,791 (m, 1H), 4,728-4,683 (m, 1H), 4,369-4,331 (m, 1H), 4,062 (m, 1H), 3,628 (t, 2H), 2,748-2,711 (m, 1H), 1,939-1,882 (m, 1H), 1,762-1,703 (m, 1H). EM (ESI+): 369,2 [M+H-H2O]. Columna de HPLC: SPhenomenex Kinetext 2,6 jm , 3,0 x 50 mm; fase móvil A: agua/FA al 0,1 %, fase móvil B: ACN/FA al 0,1%; caudal: 1,5 ml/min; gradiente: del 10 % de B al 100 % de B en 1,5 min, mantenido 1,0 min; 254 nm. tR 1,34 min.
Ejemplo 136: ácido [(1R)-2-[(3S)-2,3-dihidrobenzofuran-3-il]-1-(3-fenoxipropanoilamino)etil]borónico (com puesto N.° 136)
Quiral
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6/D2O) d 7,24-7,16 (m, 2H), 7,11 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,88 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 6,85-6,78 (m, 3H), 6,70 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 4,48 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 4,20-4,10 (m, 3H), 3,47-3,36 (m, 1H), 3,06 (dd, J = 10,6, 4,5 Hz, 1H), 2,65-2,51 (m, 2H), 1,90-1,81 (m, 1H), 1,61-1,52 (m, 1H). EM (ESI+): 338,2 [M+H-H2O]. HPLC Waters XBrigde C83,5 |jm; 4,6 x 50 mm; EliteLa Chrom 70173815; 8,1 min; 2 ml/min; 215 nm; tampón A: TfA al 0,05 %/H2O; tampón B: TFA al 0,04 %/ACN; 0,0-0,2 min 5 % de tampón B; 0,2-8,5 min 5-100 % de tampón B; 8,5 10,0 min 99-5 % de tampón B. tR 4,60 min.
Ejemplo 137: Actividad biológica
Determinación de la actividad LMP7:
La medición de la inhibición de LMP7 se realiza en un formato de 384 pocillos basado en un ensayo de intensidad de fluorescencia.
El inmunoproteosoma humano purificado (0,25 nM) y los compuestos diluidos en serie en DMSO (intervalo de con centraciones de 30 jM a 15 pM) o los controles se incubaron durante 20 minutos a 25 °C en tampón de ensayo que contenía Tris 50 mM pH 7,4, s Ds al 0,03 %, EDTA 1 mM y DMSO al 1 %. La reacción se inicia con la adición del sustrato peptídico fluorogénico, Suc-LLVY-AMC (Bachem I-1395), a una concentración de 40 jM . Después de 60 mi nutos de incubación a 37 °C, se mide la intensidad de fluorescencia a Xex = 350 nm y Xem = 450 nm con un lector de fluorescencia (lector Perkin Elmer Envision o equivalente).
La actividad LMP7 de los compuestos se resume en la tabla 1.
Determinación de la actividad Beta5:
La medición de la inhibición de Beta5 se realiza en un formato de 384 pocilios basado en un ensayo de intensidad de fluorescencia.
El proteosoma constitutivo humano purificado (1,25 nM) y los compuestos diluidos en serie en DMSO (intervalo de concentraciones de 30 |jM a 15 pM) o los controles se incubaron durante 20 minutos a 25 °C en tampón de ensayo que contenía Tris 50 mM pH 7,4, s Ds al 0,03 %, EDTA 1 mM y DMSO al 1 %. La reacción se inicia con la adición del sustrato peptídico fluorogénico, Suc-LLVY-AMC (Bachem I-1395), a una concentración de 40 j M. Después de 60 minutos de incubación a 37 °C, se mide la intensidad de fluorescencia a Xex = 350 nm y Xem = 450 nm con un lector de fluorescencia (lector Perkin Elmer Envision o equivalente).
En la tabla 1 se muestra la actividad Beta5 de los compuestos según la invención y su selectividad por LMP7 frente a Beta5.
T l 1:
Los ejemplos siguientes hacen referencia a medicamentos:
Ejemplo A: Viales para inyección
Una solución de 100 g de un principio activo de fórmula I y 5 g de hidrogenofosfato disódico en 3 litros de agua bidestilada se ajusta a pH 6,5 usando ácido clorhídrico 2 N, se esteriliza por filtración, se transfiere a viales para inyección, se liofiliza en condiciones estériles y se sella en condiciones estériles. Cada vial para inyección contiene 5 mg del principio activo.
Ejemplo B: Supositorios
Una mezcla de 20 g de un principio activo de fórmula I se funde con 100 g de lecitina de soja y 1400 g de manteca de cacao, se vierte en los moldes y se deja enfriar. Cada supositorio contiene 20 mg del principio activo.
Ejemplo C: Solución
Se prepara una solución de 1 g de un principio activo de fórmula I, 9,38 g de NaH2PO4-2 H2O, 28,48 g de Na2HPO4-12 H2O y 0,1 g de cloruro de benzalconio en 940 ml de agua bidestilada. El pH se ajusta a 6,8, la solución se lleva a 1 litro y se esteriliza mediante radiación. Esta solución puede usarse en forma de colirio.
Ejemplo D: Pomada
Se mezclan 500 mg de un principio activo de fórmula I con 99,5 g de vaselina en condiciones asépticas.
Ejemplo E: Comprimidos
Una mezcla de 1 kg de un principio activo de fórmula I, 4 kg de lactosa, 1,2 kg de almidón de patata, 0,2 kg de talco y 0,1 kg de estearato de magnesio se prensa de forma habitual para obtener comprimidos, de manera que cada com primido contiene 10 mg del principio activo.
Ejemplo F: Grageas
Los comprimidos se prensan de forma análoga al ejemplo E y, posteriormente, se recubren de forma habitual con un recubrimiento de sacarosa, almidón de patata, talco, goma de tragacanto y colorante.
Ejemplo G: Cápsulas
Se introducen 2 kg de principio activo de fórmula I dentro de cápsulas duras de gelatina de forma habitual, de modo que cada cápsula contiene 20 mg de principio activo.
Ejemplo H: Ampollas
Una solución de 1 kg de principio activo de fórmula I en 60 litros de agua bidestilada se esteriliza por filtración, se transfiere a ampollas, se liofiliza en condiciones estériles y se sella en condiciones estériles. Cada ampolla contiene 10 mg del principio activo.
Claims (21)
- REIVINDICACIONESUn compuesto de fórmula (I)dondeLX indica CH2, donde 1 o 2 átomos de H pueden estar sustituidos por Hal, N3, R3a, OR4a, cicloalquilo C3-C6, (CH2)r-A2, (CH2)r-Ar2 y/o (CH2)r-Het2, y/o donde un grupo CH2 puede estar sustituido por un grupo cicloalquilo C3-C6;LY indica (CH2)m, donde de 1 a 5 átomos de H pueden estar sustituidos por Hal, R3b y/u OR4b, y/o donde 1 o 2 grupos CH2 no adyacentes pueden estar sustituidos por O, SO y/o SO2; X indica un carbociclo o heterociclo aromático de 6 átomos, cada uno de ellos independientemente entre sí no sustituido o mono, di, tri, tetra o pentasustituido por Hal, A1, N3, CN, OH, NR4aR4b, Ar1, Het1, OA1, OAr1, OHet1, COA1, COAr1, COHet1, CONR4aR4b, NR4aCOR3a, NR4aSO2R3a, SO2R3a, SOR3a, NR4aCOOR3a, OCONR3aR4a, O-(CH2)q-A1, (CH2)r-SR3a, (CH2)r-N(R4a)2 y/o (CH2)r-A2;Y indica OR3c o Cic;R1, R2 indican cada uno, independientemente entre sí, H o alquilo C1-C6, o R1 y R2 forman juntos un resto según la fórmula (CE)R3a, R3b, R3c indican cada uno, independientemente entre sí, un alquilo C1-C6 lineal o ramificado, donde de 1 a 5 átomos de H pueden estar sustituidos por Hal, OH y/u OAlq;R4a, R4b indican cada uno, independientemente entre sí, H o R3a;A1 indica alquilo C1-C6 o cicloalquilo C3-C6 lineal o ramificado, cada uno no sustituido o mono, di, tri, tetra o pentasustituido por Hal, CN, R3a, SR3a, OR4a y/o (CH2)r-A2, donde 1, 2 o 3 grupos CH2 del cicloalquilo C3-C6 pueden estar sustituidos por O, C=O y/o N;A2 indica OR4a;Alq indica alquilo C1-C6 lineal o ramificado;Ar1 indica fenilo, que no está sustituido o está mono, di o trisustituido por Hal, NO2, CN, R3a, OR4a,CONR4aR4b, NR4aCOR3b, SO2R3a, SOR3a, NR4aR4b, Ar2, Het2 y/o (CH2)r-A2;Het1 indica un heterociclo de 5 o 6 átomos saturado, insaturado o aromático con 1 a 4 átomos de N,O y/o S, donde cada heterociclo puede independientemente no estar sustituido o estar mono, di, tri, tetra o pentasustituido por Hal, NO2, CN, R3a, OR4a, CONR4aR4b, NR4aCOR3b, SO2R3a, SOR3a, NR4aR4b, Ar2, Het2 y/o (CH2)r-A2;Ar2 indica fenilo, bifenilo o naftilo, cada uno independientemente entre sí, no sustituido o mono, di o trisustituido por Hal, CN, R3a, OR4a, CONR4aR4b, NR4aCOR3b, SO2R3a, SOR3a, NR4aR4b y/o (CH2)q-A2;Het2 indica un heterociclo de 5 o 6 átomos saturado, insaturado o aromático con 1 a 4 átomos de N, O y/o S, que no está sustituido o está mono, di o trisustituido por Hal, CN, R3a, OR4a, CONHR3a, NR3aCOR3b, SO2R3a, SOR3a, NR4aR4b y/o (CH2)q-A2;Cic indica un hidrocarburo o heterociclo de 4, 5, 6, 7, 8, 9 o10 átomos mono o bicíclico, cada uno, independientemente entre sí, no sustituido o mono, di, tri, tetra o pentasustituido por Hal, CN, R3a, OR3a, CONR4aR4b, NR3aCOR3b, SO2R3a, SOR3a, NR4aR4b, Ar2, (CH2)r-SR3a, (CH2)r-N(R4a)2 y/o (CH2)r-A2, donde el sistema de hidrocarburo monocíclico es aromático y al menos un anillo del hidrocarburo o heterociclo bicíclico es aromático, y donde el sistema heterocíclico contiene 1, 2 o 3 átomos de N y/u O y/o S;n, p indica cada uno, independientemente entre sí, 1, 2, 3, 4, 5 o 6;m, q, r indica cada uno, independientemente entre sí, 0, 1,2, 3 o 4;Hal indica F, Cl, Br o I;y solvatos, tautómeros o estereoisómeros de los mismos, así como las sales fisiológicamente aceptables de cada uno de los anteriores, incluidas sus mezclas en todas las proporciones.Un compuesto según la reivindicación 1, en el que:R1, R2 indican H o alquilo C1-C4 o R1 y R2 forman juntos un resto según la fórmula (CE)yX indica un fenilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidilo, pirazinilo o triazinilo, cada uno de ellos indepen dientemente entre sí no sustituido o mono, di, tri, tetra o pentasustituidos por Hal, N3, A1, CN, OH, NR4aR4b, Ar1, Het1, OA1, OAr1, OHet1, COA1, COAr1, COHet1, CONR4aR4b, NR4aCOR3a, NR4aSO2R3a, SO2R3a, SOR3a, NR4aCOOR3a, OCONR3aR4a, O-(CH2)q-A1, (CH2)r-SR3a, (CH2)r-N(R4a)2 y/o (CH2)r-A2;Y indica Cic;n, p, r, q indican cada uno, independientemente entre sí, 1, 2, 3 o 4; ym indica 1 o 2;y solvatos, tautómeros o estereoisómeros de los mismos, así como las sales fisiológicamente aceptables de cada uno de los anteriores, incluidas sus mezclas en todas las proporciones.Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, dondeLX indica -CH2-, donde 1 o 2 átomos de H pueden estar sustituidos por Hal, R3a, OR4a, (CH2)r-A2, Ar2 y/o Het2, o un átomo de H o un grupo CH2 puede estar sustituido por ciclopropilo, ciclobutilo o ciclopentilo;LY indica (CH2)m, donde de 1 a 4 átomos de H pueden estar sustituidos por Hal, R3b, OR4b;Cic indica fenilo que no está sustituido o está mono, di o trisustituido por Hal, CN, R3a, OR3a, CONR4aR4b, NR3aCOR3b, SO2R3a, SOR3a, NR4aR4b, Ar2, (CH2)r-SR3a, (CH2)r-N(R4a)2 y/o (CH2)r-A2; donde en caso de disustitución, los sustituyentes están en posición 2,4-, 2,5- o 3,4- y en caso de trisustitución, los sustituyentes están en posición 2,3,4-; o 1- o 2-naftilo, 4- o 5- indanilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-indolilo, 1-, 2-, 4-, 5- o 6-azulenilo, 1- o 2-tetrahidronaftalin-5- o -6-ilo, 2- o 3-furilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-benzofurilo, 2,3-dihidrobenzofuran-2- o -3-ilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-benzotiofenilo, metilendioxifenilo, benzodioxan-6- o -7-ilo o 3,4-dihidro-1,5-benzodioxepin-6- o -7-ilo, cada uno independientemente entre sí, no sustituido o mono, di o trisustituido por Hal, CN, R3a, OR3a, CONR4aR4b, NR3aCOR3b, SO2R3a, SOR3a, NR4aR4b, Ar2, (CH2)r-SR3a, (CH2)r-N(R4a)2 y/o (CH2)r-A2;y solvatos, tautómeros o estereoisómeros de los mismos, así como las sales fisiológicamente aceptables de cada uno de los anteriores, incluidas sus mezclas en todas las proporciones.Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, dondeLX indica -CH2- donde 1 o 2 átomos de H pueden estar sustituidos por Hal, R3a, OR4a, (CH2)r-A2, fenilo, tolilo, etilfenilo, fluorofenilo, clorofenilo, bromofenilo, aminofenilo, furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, pirimidilo, morfolinilo y/o piperidinilo, o un H o un grupo CH2 puede estar sustituido por ciclopropilo, ciclobutilo o ciclopentilo;LY indica CH2 o CH2-CH2, donde de 1 a 4 átomos de H pueden estar sustituidos por Hal, R3b, OR4b; Cic 1- o 2-naftilo, 2- o 3-benzofurilo, 2,3-dihidrobenzofuran-2- o -3-ilo, benzotiofen-2- o -3-ilo o 1-, 2-, 3 , 4-, 5-, 6- o 7-indolilo, cada uno independientemente entre sí, no sustituido o mono, di o trisustituido por Hal, CN, R3a, OR3a, CONR4aR4b, NR3aCOR3b, SO2R3a, SOR3a, NR4aR4b, Ar2, (CH2)r-SR3a, (CH2)r-N(R4a)2 y/o (CH2)r-A2;q, r indican cada uno, independientemente entre sí, 1, 2 o 3;y solvatos, tautómeros o estereoisómeros de los mismos, así como las sales fisiológicamente aceptables de cada uno de los anteriores, incluidas sus mezclas en todas las proporciones.Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde:R1, R2 indican H o alquilo C1-C4 o R1 y R2 forman juntos un resto según la fórmula (CE)LX indica -CH2- donde de 1 o 2 átomos de H pueden estar sustituidos por Hal, R3a, OR4a y/o (CH2)r-A2, o un átomo de H o un grupo CH2 puede estar sustituido por ciclopropilo, ciclobutilo o ciclo pentilo;LY indica -CH2- o -CH2-CH2-;X indica fenilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidilo, pirazinilo o triazinilo, cada uno de ellos indepen dientemente entre sí no sustituido o mono, di, tri, tetra o pentasustituido por Hal, N3, A1, CN, OH, NR4aR4b, Ar1, Het1, OA1, OAr1, OHet1, COA1, COAr1, COHet1, CONR4aR4b, NR4aCOR3a, NR4aSO2R3a, SO2R3a, SOR3a, NR4aCOOR3a, OCONR3aR4a, O-(CH2)q-A1 y/o (CH2)r-A2;Y indica Cic;R3a, R3b y R3c indican cada uno, independientemente entre sí, un alquilo C1-C4 lineal o ramificado, donde de 1 a 5 átomos de H pueden estar sustituidos por Hal, OH y/u OAlq;A1 indica alquilo C1-C6 o cicloalquilo C3-C6, cada uno independientemente entre sí, no sustituido o mono o disustituido por Hal, CN, R3a, SR3a, OR4a y/o (CH2)r-A2, donde 1 o 2 grupos CH2 del cicloalquilo C3-C6 pueden estar sustituidos por O, C=O y/o N;Alq indica metilo, etilo, n-propilo o isopropilo;Cic1- o 2-naftilo, 2- o 3-benzofurilo, 2,3-dihidrobenzofuran-2- o 3-ilo, benzotiofen-2- o -3-ilo o 1-,
- 2 ,
- 3-,
- 4-,
- 5-,
- 6- o 7-indolilo, cada uno independientemente entre sí, no sustituido o mono, di o trisustituido por Hal, CN, R3a, OR3a, CONR4aR4b, NR3aCOR3b, SO2R3a, SOR3a, NR4aR4b, Ar2, (CH2)r-SR3a, (CH2)r-N(R4a)2 y/o (CH2)r-A2;q, r indican cada uno, independientemente entre sí, 0, 1, 2, 3 o 4;y solvatos, tautómeros o estereoisómeros de los mismos, así como las sales fisiológicamente aceptables de cada uno de los anteriores, incluidas sus mezclas en todas las proporciones.Un compuesto según la reivindicación 5, donde Cic indica1- o 2-naftilo o 2-, 3-benzotiofenilo no sustituido o mono o disustituido, donde los sustituyentes se seleccionan entre el grupo compuesto por Hal, CN, R3a, OR3a, CONR4aR4b, NR3aCOR3b, SO2R3a, SOR3a, NR4aR4b, Ar2, (CH2)r-SR3a, (CH2)r-N(R4a)2 y/o (CH2)r-A2;oCic es un resto según la fórmula (Fa7) o (Fb7)(Fa7) (Fb7)dondeGa indica F, Cl, Br, CN, R3a, OR3a, CONHR3a, CONR3bR3a, CONH2, NR3aCOR3b, SO2R3a, SOR3a, NHR3a, N(R3a)2, (CH2)r-SR3a, (CH2)r-N(R4a)2 y/o (CH2)r-A2;Gb indica H, F, Cl, Br, CN, R3a, OR3a, CONHR3a, CONR3bR3a, CONH2, NR3aCOR3b, SO2R3a, SOR3a, NHR3a, N(R3a)2, (CH2)r-SR3a, (CH2)r-N(R4a)2 y/o (CH2)r-A2;Ka, Kb indican cada uno, independientemente entre sí, H, F, Cl, Br, CN, R3a, OR3a, CONHR3a, CONR3bR3a, CONH2, NR3aCOR3b, SO2R3a, SOR3a, NHR3a, N(R3a)2, (CH2)r-SR3a, (CH2)r-N(R4a)2 y/o (CH2)r-A2;R3a, R3b y R3c indican cada uno, independientemente entre sí, un alquilo C1-C3 lineal o ramificado, donde de 1 a 5 átomos de H pueden estar sustituidos por F, Cl, OH y OAlq, donde Alq es metilo o etilo;r indica 1 o 2y solvatos, tautómeros o estereoisómeros de los mismos, así como las sales fisiológicamente aceptables de cada uno de los anteriores, incluidas sus mezclas en todas las proporciones.Un compuesto según la reivindicación 6, donde Cic indica1- o 2-naftilo o 2-, 3-benzotiofenilo no sustituido o mono o disustituido, donde los sustituyentes se seleccionan entre el grupo compuesto por Hal, CN, R3a, OR3a, CONHR3a, CONR3bR3a, CONH2, NR3aCOR3b, SO2R3a, SOR3a, NHR3a, N(R3a)2, (CH2)r-SR3a, (CH2)r-N(R4a)2 y/o (CH2)r-A2;oCic es un resto según la fórmula (Fa7) o (S)-(Fb7)
- (Fa7) (S )-(Fb7)dondeGa indica F, Cl, Br, CN, R3a, OR3a, CONHR3a, CONR3bR3a, CONH2, NR3aCOR3b, SO2R3a, SOR3a, NHR3a, N(R3a)2, (CH2)r-SR3a, (CH2)r-N(R4a)2 y/o (CH2)r-A2;Gb indica H, F, Cl, Br, CN, R3a, OR3a, CONHR3a, CONR3bR3a, CONH2, NR3aCOR3b, SO2R3a, SOR3a, NHR3a, N(R3a)2, (CH2)r-SR3a, (CH2)r-N(R4a)2 y/o (CH2)r-A2;Ka, Kb indican cada uno, independientemente entre sí, H, F, Cl, Br, CN, R3a, OR3a, CONHR3a, CONR3bR3a, CONH2, NR3aCOR3b, SO2R3a, SOR3a, NHR3a, N(R3a)2, (CH2)r-SR3a, (CH2)r-N(R4a)2 y/o (CH2)r-A2;R3a, R3b y R3c indican cada uno, independientemente entre sí, un alquilo C1-C3 lineal o ramificado, donde de 1 a 5 átomos de H pueden estar sustituidos por F, Cl, OH y OAlq, donde Alq es metilo o etilo;r indica 1 o 2y solvatos, tautómeros o estereoisómeros de los mismos, así como las sales fisiológicamente aceptables de cada uno de los anteriores, incluidas sus mezclas en todas las proporciones.
- 8. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 6 o 7, donde Cic indica1- o 2-naftilo no sustituido o mono o disustituido, donde los sustituyentes se seleccionan cada uno, indepen dientemente entre sí, entre el grupo compuesto por F, Cl, CH3, C2H5, CF3, OCH3, OC2H5, COCF3, SCH3, SC2H5, CH2OCH3, N(CH3)2, CH2N(CH3)2 o N(C2H5)2;oCic es un resto según la fórmula (Fa7), (Fb7) o (S)-(Fb7), dondeGa indicaCH3)2, CH2N( N(C2H5)2;Gb indicaCH3)2, CH2N( N(C2H5)2;Ka, Kb indican cada uno, independientemente entre sí, H, F, Cl, CH3, C2H5, CF3, OCH3, OC2H5, COCF3, SCH3, SC2H5, CH2OCH3, N(CH3)2, CH2N(CH3)2 o N(C2H5)2;y solvatos, tautómeros o estereoisómeros de los mismos, así como las sales fisiológicamente aceptables de cada uno de los anteriores, incluidas sus mezclas en todas las proporciones.
- 9. Un compuesto según la reivindicación 9, en el que el centro estereogénico en el átomo de carbono adyacenteal resto de ácido borónico muestra una configuración (R)LX indica -CH2-, donde 1 o 2 átomos de H pueden estar sustituidos por F o Cl y/o 1 o 2 átomos deH pueden estar sustituidos por OH, metilo, etilo, isopropilo, CF3, CF2CF3, OCH3, OCH2CH3, O-CH2-CH2-OH, O-CH2-CH2-OCH3; o donde 1 átomo de H o grupo CH2 puede estar sustituido por ciclopropilo yLY indica -CH2- o -CH2-CH2- donde de 1 a 4 átomos de H pueden estar sustituidos por F o Cl y/o1 o 2 átomos de H pueden estar sustituidos por OH, metilo, etilo, isopropilo, CF3, CF2CF3, OCH3, OCH2CH3, O-CH2-CH2-OH y/u O-CH2-CH2-OCH3; yX indica fenilo, piridinilo, piridazinilo, pirazinilo o triazinilo, cada uno de ellos independientementeentre sí no sustituido o mono, di, tri, tetra o pentasustituido por Hal, N3, A1, CN, OH, NR4aR4b,Ar1, Het1, OA1, OAr1, OHet1, COA1, COAr1, COHet1, CONR4aR4b, NR4aCOR3a, NR4aSO2R3a, SO2R3a, SOR3a, NR4aCOOR3a, OCONR3aR4a, O-(CH2)q-A1 y/o (CH2)r-A2;Y indica Cic; yR1, R2 indican cada uno, independientemente entre sí, H o alquilo C1-C4, o R1 y R2 forman juntos unresto según la fórmula (CE) como se describe anteriormente; yR3a, R3b y R3c indican cada uno, independientemente entre sí, un alquilo C1-C3 lineal o ramificado, donde de1 a 5 átomos de H pueden estar sustituidos por F, Cl, OH y OAlq, donde Alq es metilo o etilo;yA1 indica etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo o ferc-butilo, además también pentilo, 1-, 2- o 3-metilbutilo, 1,1-, 1,2- o 2,2-dimetilpropilo, 1-etilpropilo, hexilo, 1-, 2-, 3- o 4-metilpentilo, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- o 3,3-dimetilbutilo, 1- o 2-etilbutilo, 1 -etil-1 -metilpropilo o 1 -etil-2-metilpropilo, cada uno no sustituido o mono, di, tri o tetrasustituido por Hal, CN, R3a, SR3a,OR3a, Ar1, Het1 y/o (CH2)r-A2; yAr1 indica fenilo, o-, m- o p-tolilo, o-, m- o p-etilfenilo, o-, m- o p-propilfenilo, o-, m- o p-isopropilfenilo, o-, m- o p-ferc-butilfenilo, o-, m- o p-hidroxifenilo, o-, m- o p-nitrofenilo, o-, m- o p-aminofenilo, o-, m- o p-(N-metilamino)fenilo, o-, m- o p-(N-metilaminocarbonil)fenilo, o-, m- o p-acetamidofenilo, o-, m- o p-metoxifenilo, o-, m- o p-etoxifenilo, o-, m- o p-(N,N-dimetilamino)fenilo, o-, m- o p-(N-etilamino)fenilo, o-, m- o p-(N,N-dietilamino)fenilo, o-, m- o p-fluorofenilo, o-, m- o p-bromofenilo, o-, m- o p-clorofenilo, o-, m- o p-(metilsulfonil)fenilo, o-, m- o p-metilsulfanilfenilo, 0- , m- o p-cianofenilo, o-, m- o p-(3-oxomorfolin-4-il)fenilo, o-, m- o p-(piperidinil)fenilo, o-, m- o p-(morfolin-4-il)fenilo, además preferiblemente 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- o 3,5-dimetilfenilo, 2,3-, 2.4- , 2,5-, 2,6-, 3,4- o 3,5-difluorofenilo, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- o 3,5-diclorofenilo, 2,3-, 2,4-, 2.5- , 2,6-, 3,4- o 3,5-dibromofenilo, 2,4- o 2,5-dinitrofenilo, 2,5- o 3,4-dimetoxifenilo, 3-nitro-4-clorofenilo, 3-amino-4-cloro-, 2-amino-3-cloro-, 2-amino-4-cloro-, 2-amino-5-cloro- o 2-amino-6-clorofenilo, 2-nitro-4-N,N-dimetilamino- o 3-nitro-4-N,N-dimetilaminofenilo, 2,3-diaminofenilo, 2.3.4- , 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- o 3,4,5-triclorofenilo, 2,4,6-trimetoxifenilo, 2-hidroxi-3,5-diclorofenilo, p-yodofenilo, 3,6-dicloro-4-aminofenilo, 4-fluoro-3-clorofenilo, 2-fluoro-4-bromofenilo, 2,5-difluoro-4-bromofenilo, 3-bromo-6-metoxifenilo, 3-cloro-6-metoxifenilo, 3-cloro-4-acetamidofenilo, 3-fluoro-4-metoxifenilo, 3-amino-6-metilfenilo, 3-cloro-4-acetamidofenilo o 2,5-dimetil-4-clorofenilo; yHet1 indica 2- o 3-furilo, 2- o 3-tienilo, 1-, 2- o 3-pirrolilo, 1-, 2-, 4- o 5-imidazolilo, 1-, 3-, 4- o 5-pirazolilo, 2-, 4- o 5-oxazolilo, 3-, 4- o 5-isoxazolilo, 2-, 4- o 5-tiazolilo, 3-, 4- o 5-isotiazolilo, 2-, 3- o 4-piridilo, 2-, 4-, 5- o 6-pirimidinilo, además preferiblemente 1,2,3-triazol-1-, -4- o -5-ilo, 1,2,4-triazol-1-, -3- o -5-ilo, 1- o 5-tetrazolilo, 1,2,3-oxadiazol-4- o -5-ilo, 1,2,4-oxadiazol-3- o -5-ilo, 1.3.4- tiadiazol-2- o -5-ilo, 1,2,4-tiadiazol-3- o -5-ilo, 1,2,3-tiadiazol-4- o -5-ilo, 3- o 4-pi ridazinilo o pirazinilo, 2,3-dihidro-2-, -3-, -4- o -5-furilo, 2,5-dihidro-2-, -3-, -4- o -5-furilo, tetrahidro-2- o -3-furilo, 1,3-dioxolan-4-ilo, tetrahidro-2- o -3-tienilo, 2,3-dihidro-1-, -2-, -3-, -4- o -5-pirrolilo, 2,5-dihidro-1-, -2-, -3-, -4- o -5-pirrolilo, 1-, 2- o 3-pirrolidinilo, tetrahidro-1-, -2- o -4-imidazolilo, 2,3-dihidro-1-, -2-, -3-, -4- o -5-pirazolilo, tetrahidro-1-, -3- o -4-pirazolilo, 1,4-dihidro-1-, -2-, -3- o -4-piridilo, 1,2,3,4-tetrahidro-1-, -2-, -3-, -4-, -5- o -6-piridilo, 1-, 2-, 3- o 4-piperidinilo, 2-, 3- o 4-morfolinilo, tetrahidro-2-, -3- o -4-pi ranilo, 1,4-dioxaneílo, 1,3-dioxan-2-, -4- o -5-ilo, hexahidro-1- , -3- o -4-piridazinilo, hexahidro-1-, -2-, -4- o -5-pirimidinilo o 1-, 2- o 3-piperazinilo, cada uno, independientemente entre sí, no sustituido o mono o disustituido por F, Cl, CH3, C2H5, CF3, OCH3, OC2H5, COCF3, SCH3, SC2H5, N(CH3)2, NHCH3, CH2N(CH3)2 y/o N(C2H5)2; yCic 1- o 2-naftilo no sustituido o mono o disustituido, donde los sustituyentes se seleccionan entre el grupo compuesto por Hal, CN, R3a, OR3a, CONHR3a, CONR3bR3a, CONH2, NR3aCOR3b, SO2R3a, SOR3a, NHR3a, N(R3a)2, (CH2)r-SR3a, (CH2)r-N(R4a)2 y/o (CH2)r-A2; o un resto según la fórmula (Fa7), (Fb7) o (S)-(Fb7), dondeGa indica F, Cl, Br, CN, R3a, OR3a, CONHR3a, CONR3bR3a, CONH2, NR3aCOR3b, SO2R3a, SOR3a,NHR3a, N(R3a)2, (CH2)r-SR3a, (CH2)r-N(R4a)2 y/o (CH2)r-A2;Gb indica H, F, Cl, Br, CN, R3a, OR3a, CONHR3a, CONR3bR3a, CONH2, NR3aCOR3b, SO2R3a, SOR3a,NHR3a, N(R3a)2, (CH2)r-SR3a, (CH2)r-N(R4a)2 y/o (CH2)r-A2;Ka, Kb indican cada uno, independientemente entre sí, H, F, Cl, Br, CN, R3a, OR3a, CONHR3a,CONR3bR3a, CONH2, NR3aCOR3b, SO2R3a, SOR3a, NHR3a, N(R3a)2, (CH2)r-SR3a, (CH2)r-N(R4a)2 y/o (CH2)r-A2;A2 indica OH, OCH3, OCH2CH3, OCF3, O-CH2-CH2-OH u O-CH2-CH2-OCH3;r indica 1, 2, 3 o 4;y solvatos, tautómeros o estereoisómeros de los mismos, así como las sales fisiológicamente aceptables de cada uno de los anteriores, incluidas sus mezclas en todas las proporciones.
- 10. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el resto de ácido borónico muestra una configuración (R)LX indica -CH2-, donde 1 o 2 átomos de H pueden estar sustituidos por F o Cl y/o 1 o 2 átomos de H pueden estar sustituidos por OH, metilo, etilo, isopropilo, CF3, CF2CF3, OCH3, OCH2CH3, O-CH2-CH2-OH, O-CH2-CH2-OCH3; o donde 1 átomo de H o grupo CH2 puede estar sustituido por ciclopropilo; yLY indica -CH2- o -CH2-CH2-, donde de 1 a 4 átomos de H pueden estar sustituidos por F o Cl y/o 1 o 2 átomos de H pueden estar sustituidos por OH, metilo, etilo, isopropilo, CF3, CF2CF3, OCH3, OCH2CH3, O-CH2-CH2-OH y/u O-CH2-CH2-OCH3; yX indica fenilo, piridinilo, piridazinilo, pirazinilo o triazinilo, cada uno independientemente este sí no sustituido o están mono, di o trisustituidos por OH, CN, metilo, etilo, isopropilo, CF3, CF2CF3, OCH3, OCH2CH3, O-CH2-CH2-OH, COmorfolinilo, COpiperazinilo, CON(CH3)2, CON(C2H5)2, CH2-OCH3, y/u O-CH2-CH2-OCH3;Y indica Cic; yR1, R2 indican cada uno, independientemente entre sí, H o alquilo C1-C4, o R1 y R2 forman juntos un resto según la fórmula (CE) como se describe anteriormente; yR3a, R3b y R3c indican cada uno, independientemente entre sí, un alquilo C1-C3 lineal o ramificado, donde de 1 a 5 átomos de H pueden estar sustituidos por F, Cl, OH y OAlq, donde Alq es metilo o etilo; yA1 indica etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo o ferc-butilo, además también pentilo, 1-, 2- o 3-metilbutilo, 1,1-, 1,2- o 2,2-dimetilpropilo, 1 -etilpropilo, hexilo, 1-, 2-, 3- o 4-metilpentilo, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- o 3,3-dimetilbutilo, 1- o 2-etilbutilo, 1 -etil-1 -metilpropilo o 1 -etil-2-metilpropilo;Cic indica 1- o 2-naftilo no sustituido o mono o disustituido, donde los sustituyentes se seleccionan a partir del grupo compuesto por Hal, CN, R3a, OR3a, CONHR3a, CONR3bR3a, CONH2, NR3aCOR3b, SO2R3a, SOR3a, NHR3a, N(R3a)2, CH2-Z, CH2-SR3a, CH2-N(R4a)2; o un resto según la fórmula (Fa7) o (S)-(Fb7)Ga indica F, Cl, CH3, C2H5, CF3, OCH3, OC2H5, COCF3, SCH3, SC2H5, CH2OCH3, N(CH3)2, CH2N(CH3)2 o N(C2H5)2;Gb indica H, F, Cl, CH3, C2H5, CF3, OCH3, OC2H5, COCF3, SCH3, SC2H5, CH2OCH3, N(CH3)2, CH2N(CH3)2 o N(C2H5)2;Ka, Kb indican cada uno, independientemente entre sí, H, F, Cl, CH3, C2H5, CF3, OCH3, OC2H5, COCF3, SCH3, SC2H5, CH2OCH3, N(CH3)2, CH2N(CH3)2 o N(C2H5)2;A2 indica OH, OCH3, OCH2CH3, OCF3, O-CH2-CH2-OH u O-CH2-CH2-OCH3;r indica 1, 2, 3 o 4;y solvatos, tautómeros o estereoisómeros de los mismos, así como las sales fisiológicamente aceptables de cada uno de los anteriores, incluidas sus mezclas en todas las proporciones.
- 11. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde Cic no está sustituido o está mono o disustituido por Hal, R3a u OR3a.
- 12. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde Cic no está sustituido o está mono o disustituido por F, Cl, CH3, C2H5, C2F5, OCH3, OC2H5, CF3, OCF3, OC2F5.
- 13. Compuestos según la reivindicación 1, seleccionados entre el grupo compuesto por:ácido [(1R)-2-(benzofuran-3-il)-1-[(2-fenilacetil)amino]-etil]borónico;ácido [(1R)-2-(benzofuran-3-il)-1-[[2-(3-piridil)acetil]amino]etil]-borónico;ácido [(1R)-2-(benzofuran-3-il)-1-[[2-(4-cianofenil)acetil]amino]etil]-borónico;ácido [(1R)-2-(benzofuran-3-il)-1-[[2-(4-metoxifenil)acetil]amino]-etil]borónico;ácido [(1R)-2-(benzofuran-3-il)-1-[[2-(6-metoxi-2-piridil)acetil]amino]-etil]borónico;ácido [(1R)-2-(benzofuran-3-il)-1-[[2-(5-etoxi-2-piridil)acetil]amino]-etil]borónico;ácido [(1R)-1-[(2-fenilacetil)amino]-2-(p-tolil)etil]borónico;ácido [(1R)-2-(benzofuran-3-il)-1-[[2-(3-metoxifenil)acetil]amino]-etil]borónico;ácido [(lR)-1-[[(2R)-2-hidroxi-2-fenil-acetil]amino]-2-(p-tolil)etil]-borónico;ácido [(1R)-1-[[(2S)-2-hidroxi-2-fenil-acetil]amino]-2-(p-tolil)etil]-borónico;ácido [(1R)-2-(benzofuran-3-il)-1-[(2-pirazin-2-ilacetil)amino]etil]-borónico;ácido [(1R)-2-(benzofuran-3-il)-1-[[2-(4-piridil)acetil]amino]etil]-borónico;ácido [(1R)-2-(benzofuran-3-il)-1-[(2-pirimidin-2-ilacetil)amino]etil]-borónico;ácido [(1R)-1-[[2-(4-acetamidofenil)acetil]amino]-2-(p-tolil)etil]-borónico;ácido [(1R)-2-(benzofuran-3-il)-1-[[2-(3,4,5-trifluorofenil)acetil]amino]-etil]borónico;ácido [(1R)-2-(benzofuran-3-il)-1-[(2,2-difluoro-2-fenil-acetil)amino]-etil]borónico;ácido [(1R)-2-(benzofuran-3-il)-1-[[2-[2-(trifluorometil)fenil]acetil]amino]etil]-borónico;ácido [(1R)-2-(benzofuran-3-il)-1-[[2-(2,6-diclorofenil)acetil]-amino]-etil]borónico;ácido [(1R)-1-[[2-(4-acetamidofenil)acetil]ammo]-2-(benzofuran-3-il)etil]borónico;ácido [(1R)-2-(benzofuran-3-il)-1-[[2-(2-metoxifenil)acetil]amino]-etil]borónico;ácido [(1R)-2-(benzofuran-3-il)-1-[[2-[2-(trifluorometoxi)fenil]acetil]amino]-etil]borónico; ácido [(1R)-2-(2,4-dimetilfenil)-1-[(2-fenilacetil)amino]etil]-borónico;ácido [(1R)-2-(benzofuran-3-il)-1-[[2-[4-(metoximetil)fenil]acetil]ammo]etil]-borónico;ácido [(1R)-2-(benzofuran-3-il)-1-[[2-[3-(3-hidroxipropoxi)fenil]acetil]amino]etil]-borónico; ácido [(1R)-1-[[2-(3-acetamidofenil)acetil]amino]-2-(benzofuran-3-il)etil]borónico;ácido [(1R)-2-(benzofuran-3-il)-1-[[(2S)-2-metoxi-2-fenil-acetil]amino]etil]borónico;ácido [(1R)-2-(benzofuran-3-il)-1-[[(2R)-2-metoxi-2-fenil-acetil]amino]etil]borónico;ácido [(lR)-2-(2,4-dimetilfenil)-1-[[2-(2,6-dimetilfenil)acetil]-amino]etil]borónico;ácido [(1R)-2-(2,4-dimetilfenil)-1-[(l-fenilciclopropanocarbonil)amino]etil]-borónico;ácido [(1R)-2-(benzofuran-3-il)-1-[[(2S)-2-fenilpropanoil]amino]etil]-borónico;ácido [(1R)-1-[[2-(4-acetamidofenil)acetil]amino]-2-(2,4-dimetilfenil)etil]borónico;ácido [(1R)-2-(benzofuran-3-il)-1-[[2-[4-(2-hidroxietoxi)fenil]acetil]amino]etil]-borónico;ácido [(1R)-2-(benzofuran-3-il)-1-[[2-[4-(3-hidroxipropoxi)-fenil]acetil]amino]etil]-borónico; ácido [(1R)-2-(benzofuran-3-il)-1-[[2-[3-(2-hidroxietoxi)fenil]acetil]amino]etil]-borónico;ácido [(1R)-1-[[2-(2,6-dimetoxifenil)acetil]amino]-2-(2,4-dimetilfenil)etil]-borónico;ácido [(1 R)-2-(2,4-dimetilfenil)-1 -[[2-[4-(2-oxopi rrolidin-1 -il)fenil]acetil]-amino]etil]borónico; ácido [(1R)-1-[[2-(4-dimetilaminofenil)acetil]amino]-2-(2,4-dimetilfenil)etil]-borónico;ácido [(1R)-2-(benzofuran-3-il)-1-[[(2R)-2-fenilpropanoil]amino]etil]-borónico;ácido [(1R)-2-(2,4-dimetilfenil)-1-[[2-[4-(metanosulfonamido)fenil]acetil]-amino]etil]borónico; ácido [(1R)-2-(2,4-dimetilfenil)-1-[[2-[4-[(2-metoxiacetil)amino]fenil]acetil]-amino]etil]borónico; ácido [(1R)-2-(benzofuran-3-il)-1-[[2-[2-(metoximetil)fenil]acetil]-amino]etil]-borónico;ácido [(1R)-2-(benzofuran-3-il)-1-[[2-[3-(metoximetil)fenil]acetil]-amino]etil]-borónico;ácido [(1R)-2-(benzofuran-3-il)-1-[[2-[2-(2-hidroxietoxi)fenil]acetil]-amino]etil]-borónico; ácido [(1R)-2-(benzofuran-3-il)-1-[[2,2-difluoro-2-(4-metoxifenil)acetil]amino]etil]-borónico; ácido [(1R)-2-(benzofuran-3-il)-1-[[2-(3,4,5-trimetoxifenil)acetil]amino]etil]-borónico;ácido [(1R)-2-(2,4-dimetilfenil)-1-[[2-[4-[(2,2,2-trifluoroacetil)amino]fenil]-acetil]-amino]etil]borónico; ácido [(1R)-2-(benzofuran-3-il)-1-[[2-(2-tetrahidropiran-4-iloxifenil)acetil]amino]-etil]borónico; ácido [(1R)-2-(benzofuran-3-il)-1-[[2-[2-(3-hidroxipropoxi)fenil]-acetil]amino]-etil]borónico; ácido [(1S)-2-(benzofuran-3-il)-1-[[(2S)-3-hidroxi-2-fenil-propanoil]-amino]etil]-borónico; ácido [(1R)-2-(benzofuran-3-il)-1-[[(2S)-3-hidroxi-2-fenil-propanoil]-amino]etil]-borónico; ácido [(1R)-2-(benzofuran-3-il)-1-[[2-(2,5-dimetoxifenil)acetil]-amino]etil]borónico;ácido [(1R)-2-(benzofuran-3-il)-1-[[(2R)-3-hidroxi-2-fenil-propanoil]-amino]etil]-borónico; ácido [(1R)-2-(benzofuran-3-il)-1-[[2-(2,3,4-trimetoxifenil)acetil]amino]etil]-borónico;ácido [(1S)-2-(benzofuran-3-il)-1-[[2-[2-(3-hidroxipropoxi)fenil]acetil]amino]etil]-borónico; ácido [(1S)-2-(benzofuran-3-il)-1-[[(2R)-3-hidroxi-2-fenil-propanoil]amino]etil]-borónico; ácido [(1R)-2-(benzofuran-3-il)-1-[[2-[2-(morfolin-4-carbonil)fenil]acetil]amino]-etil]borónico; ácido [(1R)-2-(benzofuran-3-il)-1-[[2-[4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil]-acetil]amino]-etil]borónico; ácido [(1R)-2-(benzofuran-3-il)-1-[[2-[2-(etilcarbamoil)fenil]acetil]-amino]etil]-borónico;ácido [(1R)-2-(benzofuran-3-il)-1-[[2-[2-(dimetilcarbamoil)fenil]acetil]amino]-etil]borónico; ácido [(1R)-2-(benzofuran-3-il)-1-[[2-(4-fenilfenil)acetil]amino]etil]borónico;ácido [(1R)-2-(benzofuran-3-il)-1-[(2,2-difenilacetil)amino]etil]borónico;ácido [(1S)-2-(benzofuran-3-il)-1-[[2-(4-fenilfenil)acetil]amino]etil]borónico;ácido [(1R)-2-(benzofuran-3-il)-1-[[(2R)-2-etoxi-2-fenil-acetil]amino]etil]borónico;ácido [(1R)-2-(benzofuran-3-il)-1-[[3-(4-metoxifenil)-2-fenil-propanoil]amino]-etil]borónico; ácido [(1R)-2-(benzofuran-3-il)-1-[[2-[3-(etoxicarbonilamino)fenil]-acetil]amino]-etil]borónico; ácido [(1R)-2-(2-clorobenzofuran-3-il)-1-[(2-fenilacetil)amino]etil]-borónico;ácido [(1R)-2-(2,3-dihidrobenzofuran-3-il)-1-[(2-fenilacetil)amino]-etil]borónico;ácido [(1R)-2-(7-metilbenzofuran-3-il)-1-[(2-fenilacetil)amino]-etil]borónico;ácido [(1R)-1-[[(2R)-2-metoxi-2-fenil-acetil]amino]-2-(7-metilbenzofuran-3-il)etil]borónico; ácido [(1R)-2-(7-metil-2,3-dihidrobenzofuran-3-il)-1-[(2-fenilacetil)amino]etil]borónico;ácido [(1R)-1-[[2-(2,5-dimetoxifenil)acetil]amino]-2-(7-metilbenzofuran-3-il)etil]borónico; ácido [(1R)-1-[[(2S)-3-hidroxi-2-fenil-propanoil]amino]-2-(7-metilbenzofuran-3-il)etil]borónico;ácido [(1S)-1-[[(2S)-3-hidroxi-2-fenil-propanoil]amino]-2-(7-metilbenzofuran-3-il)etil]borónico;ácido [(1S)-1-[[2-(4-metoxifenil)acetil]amino]-2-(7-metilbenzofuran-3-il)etil]borónico;ácido [(1R)-1-[[2-(4-metoxifenil)acetil]amino]-2-(7-metilbenzofuran-3-il)etil]borónico;ácido [(1R)-1-[[(2R)-3-hidroxi-2-fenil-propanoil]amino]-2-(7-metilbenzofuran-3-il)etil]borónico;ácido [(1S)-1-[[(2R)-3-hidroxi-2-fenil-propanoil]amino]-2-(7-metilbenzofuran-3-il)etil]borónico;ácido [(1R)-2-(7-clorobenzofuran-3-il)-1-[(2-fenilacetil)amino]etil]borónico;ácido [(1R)-1-[[2-(4-metoxifenil)acetil]amino]-2-[(3R)-7-metil-2,3-dihidrobenzofuran-3-il]etil]borónico; ácido [(1R)-1-[[2-(4-metoxifenil)acetil]amino]-2-[(3S)-7-metil-2,3-dihidrobenzofuran-3-il]etil]borónico; ácido [(1R)-2-(benzofuran-3-il)-1-[[2-(2-cianofenil)acetil]amino]etil]borónico;ácido [(1R)-2-(benzofuran-3-il)-1-[[2-[4-(1-hidroxi-1-metil-etil)fenil]acetil]amino]etil]borónico;ácido [(1R)-2-(7-metoxibenzofuran-3-il)-1-[(2-fenilacetil)amino]etil]borónico;ácido [(1R)-1-[[(2R)-2-metoxi-2-fenil-acetil]amino]-2-(7-metil-2,3-dihidrobenzofuran-3-il)etil]borónico; ácido [(1R)-2-(6,7-dimetilbenzofuran-3-il)-1-[(2-fenilacetil)amino]etil]borónico;ácido [(1R)-2-(benzofuran-3-il)-1-[[(2S)-2-[2-(dimetilcarbamoil)fenil]propanoil]amino]etil]borónico; ácido [(1R)-2-(benzofuran-3-il)-1-[[(2R)-2-[2-(dimetilcarbamoil)fenil]propanoil]amino]etil]borónico; ácido [(1R)-2-(benzofuran-3-il)-1-[[2-(2-fenilfenil)acetil]amino]etil]borónico;ácido [(lR)-2-[(3S)-2,3-dihidrobenzofuran-3-il]-1-[[(2R)-2-[2-(dimetilcarbamoil)fenil]propanoil]amino]etil]-borónico;ácido [(1R)-1-[[2-[2-(dimetilcarbamoil)fenil]acetil]amino]-2-(7-metil-2,3-dihidrobenzofuran-3-il)etil]borónico; ácido [(1R)-2-(6,7-dimetil-2,3-dihidrobenzofuran-3-il)-1-[(2-fenilacetil)amino]etil]borónico;ácido [(1R)-1-[[2-(2-acetamidofenil)acetil]amino]-2-(benzofuran-3-il)etil]borónico;ácido [(1R)-1-[[2-(2-cianofenil)acetil]amino]-2-(7-metilbenzofuran-3-il)etil]borónico;ácido [(1R)-1-[[2-(2-cianofenil)acetil]amino]-2-[(3S)-2,3-dihidrobenzofuran-3-il]etil]borónico;ácido [(lR)-2-[(3R)-2,3-dihidrobenzofuran-3-il]-1-[[(2S)-2-[2-(dimetilcarbamoil)fenil]propanoil]amino]etil]-borónico;ácido [(1R)-2-[(3S)-2,3-dihidrobenzofuran-3-il]-1-[[(2S)-2-[2-(dimetilcarbamoil)fenil]propanoil]amino]etil]-borónico;ácido [(1R)-2-(benzofuran-2-il)-1-[[2-(4-metoxifenil)acetil]amino]etil]borónico;ácido [(1R)-1-[[(2R)-2-etoxi-2-fenil-acetil]amino]-2-(7-metil-2,3-dihidrobenzofuran-3-il)etil]borónico; ácido [(1R)-2-(benzofuran-2-il)-1-[(2-fenilacetil)amino]etil]borónico;ácido [(1R)-2-(2,3-dihidrobenzofuran-3-il)-1-[[(2R)-2-etoxi-2-fenil-acetil]amino]etil]borónico;ácido [2-(benzofuran-3-il)-1-[[2-(2-piridil)acetil]amino]etil]borónico;ácido [(1R)-2-(7-clorobenzofuran-3-il)-1-[[2-(5-etoxi-2-piridil)acetil]amino]etil]borónico;ácido [(1R)-2-[(3S)-2,3-dihidrobenzofuran-3-il]1-[[2-(4-metoxifenil)acetil]amino]etil]borónico;ácido [(1R)-2-[(3R)-2,3-dihidrobenzofuran-3-il]-1-[[2-(4-metoxifenil)acetil]amino]etil]borónico;ácido [(1R)-2-(7-clorobenzofuran-3-il)-1-[[2-(2-cianofenil)acetil]amino]etil]borónico;ácido [(1s)-2-[(3S)-2,3-dihidrobenzofuran-3-il]-1-[[2-(4-metoxifenil)acetil]amino]etil]borónico;ácido [(1S)-2-[(3R)-2,3-dihidrobenzofuran-3-il]-1-[[2-(4-metoxifenil)acetil]amino]etil]borónico;ácido [(1R)-2-(benzofuran-3-il)-1-[[2-[3-(morfolin-4-carbonil)-2-piridil]acetil]amino]etil]borónico;ácido [(1R)-2-[(3S)-7-metoxi-2,3-dihidrobenzofuran-3-il]-1-[[2-(4-metoxifenil)acetil]amino]etil]borónico; ácido [2-(7-fluorobenzofuran-3-il)-1-[(2-fenilacetil)amino]etil]borónico;ácido [(1R)-2-[(3R)-2,3-dihidrobenzofuran-3-il]-1-[[2-(4-metoxifenil)acetil]amino]etil]borónico;ácido [(1R)-2-(benzofuran-3-il)-1-[[2-(3-cianofenil)acetil]amino]etil]borónico;ácido [(1R)-2-[(3S)-7-metil-2,3-dihidrobenzofuran-3-il]-1-[(2-fenilacetil)amino]etil]borónico;ácido [(1R)-2-(7-fluorobenzofuran-3-il)-1-[(2-fenilacetil)amino]etil]borónico;ácido [(1R)-2-(6-cloro-7-metil-benzofuran-3-il)-1-[(2-fenilacetil)amino]etil]borónico;ácido [(1R)-2-[(3R)-7-metil-2,3-dihidrobenzofuran-3-il]-1-[(2-fenilacetil)amino]etil]borónico;ácido [(1R)-2-(4,7-dimetilbenzofuran-3-il)-1-[(2-fenilacetil)amino]etil]borónico;ácido [(1R)-2-(4,7-dimetilbenzofuran-3-il)-1-[[2-(4-metoxifenil)acetil]amino]etil]borónico;ácido [(1R)-1-[[2-(2-cianofenil)acetil]amino]-2-[(3s)-7-metil-2,3-dihidrobenzofuran-3-il]etil]borónico; ácido [(1R)-2-[(3S)-2,3-dihidrobenzofuran-3-il]-1-[[2-(5-etoxi-2-piridil)acetil]amino]etil]borónico;ácido [(1R)-2-[(3S)-7-cloro-2,3-dihidrobenzofuran-3-il]-1-[(2-fenilacetil)amino]etil]borónico;ácido [(1R)-2-[(3R)-7-cloro-2,3-dihidrobenzofuran-3-il]-1-[(2-fenilacetil)amino]etil]borónico;ácido [(1R)-2-[(3S)-7-cloro-2,3-dihidrobenzofuran-3-il]-1-[[2-(2-cianofenil)acetil]amino]etil]borónico; ácido [(1R)-2-[(3R)-7-cloro-2,3-dihidrobenzofuran-3-il]-1-[[2-(2-cianofenil)acetil]amino]etil]borónico; ácido [(1R)-2-[(3S)-2,3-dihidrobenzofuran-3-il]-1-(3-fenoxipropanoilamino)etil]-borónico;y solvatos, tautómeros o estereoisómeros de los mismos, así como las sales fisiológicamente aceptables de cada uno de los anteriores, incluidas sus mezclas en todas las proporciones.
- 14. Proceso para la preparación de compuestos de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 1314 y sales, tautómeros y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos, caracterizado porque un compuesto de fórmula (III)se acopla con un compuesto de fórmula (IV)(IV )donde todos los restos de fórmula (III) y fórmula (IV) son como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 y donde el compuesto obtenido de fórmula (Ib) se convierte posteriormente en un compuesto de fórmula (Ia) mediante el tratamiento con HCl, HBr, HI y/o TFA, en presencia o ausencia de un exceso de ácido borónico de bajo peso molecular(Ib) (Ia)
- 15. Una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de fórmula (I) y sus solvatos, tautómeros o estereoisómeros, así como las sales fisiológicamente aceptables de cada uno de los anteriores, incluidas sus mezclas en todas las proporciones, como principio activo, junto con un vehículo farmacéuticamente acep table.
- 16. Una composición farmacéutica según la reivindicación 15 que además comprende un segundo principio activo y sus solvatos, tautómeros o estereoisómeros, así como las sales fisiológicamente aceptables de cada uno de los anteriores, incluidas sus mezclas en todas las proporciones, donde ese segundo principio activo es distinto de un compuesto de fórmula (I) donde todos los restos son como se definen en una cualquiera de las reivindi caciones 1 a 6.
- 17. Medicamentos que comprenden al menos un compuesto de fórmula (I) y/o sus solvatos, tautómeros o estereoi sómeros, así como las sales fisiológicamente aceptables de cada uno de los anteriores, incluidas sus mezclas en todas las proporciones, y opcionalmente un transportador, excipiente o vehículo farmacéuticamente acep table.
- 18. Medicamentos según la reivindicación 17 que comprenden al menos un principio activo de medicamento adi cional.
- 19. Compuestos según la fórmula (I) y sus solvatos, tautómeros o estereoisómeros, así como las sales fisiológica mente aceptables de cada uno de los anteriores, incluidas sus mezclas en todas las proporciones, para su uso en la prevención y/o tratamiento de enfermedades que se ven afectadas por la inhibición de LMP7, donde la enfermedad es una anomalía inmunorreguladora o una neoplasia maligna hematológica.
- 20. Compuestos según la reivindicación 19, en los que la anomalía inmunorreguladora es una enfermedad autoinmunitaria o inflamatoria crónica seleccionada entre el grupo compuesto por: lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide crónica, enfermedad inflamatoria intestinal, esclerosis múltiple, esclerosis lateral amiotrófica (ELA), ateroesclerosis, escleroderma, hepatitis autoinmune, síndrome de Sjogren, nefritis lúpica, glomerulonefritis, artritis reumatoide, psoriasis, miastenia gravis, nefropatía por inmunoglobulina A, vasculitis, rechazo de tras plante, miositis, púrpura de Henoch-Schonlein y asma; y donde la neoplasia maligna hematológica es una enfermedad seleccionada entre el grupo compuesto por: mieloma múltiple, leucemia linfoide crónica, leucemia mieloide aguda, linfoma de células del manto.
- 21. Set (kit) compuesto por envases independientes de(a) una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) y/o sales, tautómeros y estereoisómeros farmacéu ticamente aceptables del mismo, incluidas sus mezclas en todas las proporciones,y(b) una cantidad eficaz de un principio activo adicional de un medicamento.
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