ES2871116T3 - Composición farmacéutica de un AINE y atropina - Google Patents
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Abstract
Una composición farmacéutica que comprende (a) un AINE seleccionado de ketorolaco en una concentración del 0.05% al 1% en peso o diclofenaco en una concentración del 0.01% al 0.2% en peso; y (b) del 0.001% al 1% en peso de atropina.
Description
DESCRIPCIÓN
Composición farmacéutica de un AINE y atropina
Campo de tecnología
La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas y métodos para el tratamiento de la miopía.
Antecedentes de la invención
La miopía se debe al alargamiento progresivo del ojo y al estiramiento de los tejidos oculares. Es un problema de salud pública importante, ya que afecta aproximadamente al 25% de la población de EE. UU. y hasta al 80% de la población en algunos países asiáticos. La maculopatía de la alta miopía se ha convertido en la principal causa de cataratas, glaucoma, desprendimiento de retina, degeneración de retina miópica, discapacidad visual y ceguera intratable.
El documento WO 01/95913 describe prostaglandinas o un fármaco antiinflamatorio no esteroideo (AINE) que puede retrasar el desarrollo de la miopía. NY Jin et al. (Acta Oththalmologica Scandinavica, Vol. 78, N.° 5, Octubre de 2000, 495-500) enseñan que los AINE no tienen un efecto significativo en el desarrollo de la miopía en pollos con miopía. El documento EP 0465234 se refiere a una composición analgésica para el tratamiento del dolor y malestar gastrointestinal que comprende un AINE y una composición antidiarreica, antiflatulenta, antiespasmódica, digestiva y/o anticolinérgica. Se han utilizado técnicas correctivas ópticas y quirúrgicas con láser para alterar el estado refractivo del ojo miope. Sin embargo, estas terapias no abordan el alargamiento anormal del ojo y, por lo tanto, no tratan los cambios patológicos de los pacientes con alta miopía.
Todavía existe la necesidad de un tratamiento más eficaz y seguro para la miopía. La presente invención aborda esta necesidad.
Breve resumen de la invención
Se proporcionan en el presente documento composiciones farmacéuticas que comprenden un AINE seleccionado de ketorolaco en una concentración de 0.05% a 1% en peso o diclofenaco en una concentración de 0.01% a 0.2% en peso; y de 0.001% a 1% en peso, preferiblemente entre 0.005% y 0.05% en peso, de atropina. Las composiciones farmacéuticas son eficaces para tratar la miopía, reducir una o más proteínas condrogénicas y reducir la condrogénesis escleral.
También se proporciona un agente antiinflamatorio no esteroideo (AINE) para su uso en el tratamiento de la miopía, en donde el AINE se selecciona entre ketorolaco, diclofenaco, indometacina, bromfenaco, nepafenaco, flurbiprofeno o una combinación de los mismos y se administra con atropina.
La invención resultará más evidente cuando se lea con las figuras adjuntas y la descripción detallada que sigue.
Breve descripción de los dibujos
La Fig. 1 ilustra esquemáticamente un mecanismo para la miopía.
La Fig. 2 es un gráfico de barras que ilustra los niveles de ARNm de alfa-actina de músculo liso (a-SMA) y colágeno tipo 2 (Col2) normalizados respecto a la expresión de p-actina en células madre/progenitoras esclerales (SSPC) con o sin tratamiento con factor de crecimiento transformante beta (TGF-p). Los datos se expresan como magnitud de cambio frente a la muestra de control según se determina por el método delta-delta Ct. Barras, SD. ‘ representa estadísticamente significativo.
La Fig. 3 es un conjunto de imágenes que ilustran la expresión de a-SMA y Col2 en la esclerótica de ratones con miopía por privación de forma (FDM). El panel A es una fotografía de una transferencia Western que muestra que los niveles de expresión de Col2 y a-SMA esclerales eran mayores en ojos con FDM. El panel B es un gráfico de barras del análisis de densitometría que muestra que los niveles de Col2 escleral y a-SMA escleral en ojos con FDM son significativamente más altos que los de los ojos de control.
La Fig. 4 es un gráfico de barras que muestra que los niveles de expresión de ARNm de TGF-p1, TGF-p2 y TGF-p3 en el complejo EPR-coroides de los ojos con f Dm eran significativamente más altos que los de los ojos de control.
La Fig. 5A (un análisis de transferencia Western) y la Fig. 5B (un gráfico de barras) ilustran los perfiles de expresión de Col2 y a-SMA en SSPC humanas tratadas con TGF-p2 10 ng/ml, con o sin atropina, ketorolaco y diclofenaco.
La Fig. 6 es un gráfico de barras que ilustra la tasa de progresión de la miopía (dioptrías por año) en 11 sujetos con miopía tratados con colirios de atropina y colirios combinados de atropina y ketoloraco.
La Fig. 7 es un gráfico de barras que ilustra la tasa de progresión de la miopía de un sujeto con miopía sin ningún tratamiento, seguido de 3 meses de tratamiento con ketorolaco.
La Fig. 8A es un gráfico de barras que ilustra el nivel de ARNm de interleucina 6 (IL-6) normalizado respecto a la expresión de GADPH en las coroides de ratones con miopía por privación de forma (FDM) que es mayor que en ratones de control. La Fig. 8B es un gráfico de barras que ilustra que el nivel de factor de necrosis tumoral alfa (TNF-a) en las coroides es mayor en los ratones con FDM que en los ratones de control. La expresión de TNF-a se suprime mediante colirio de ketorolaco.
La Fig. 9A es un gráfico de barras que ilustra el efecto supresor de atropina (A), ketorolaco (XI) y una composición farmacéutica que comprende atropina y ketorolaco en la expresión de a-SMA en SSPC en presencia de TGF-p2 (T2). La composición farmacéutica que comprende atropina y ketorolaco tiene un efecto sinérgico en la supresión de a SMA. La Fig.9B es un gráfico de barras que ilustra el efecto supresor de atropina (A), ketorolaco (XI) y una composición farmacéutica que comprende atropina y ketorolaco en la expresión de Col2 en SSPC en presencia de TGF-p2 (T2). La composición farmacéutica que comprende atropina y ketorolaco tiene un efecto sinérgico sobre la supresión de Col2.
Descripción detallada
Definiciones
Como se empleó anteriormente y a lo largo de la descripción, se entenderá que los siguientes términos, a menos que se indique lo contrario, tienen los siguientes significados.
Como se usa en el presente documento, las formas singulares "un", "una" y "el", "la" incluyen la referencia en plural a menos que el contexto indique claramente lo contrario.
Una "cantidad eficaz", como se usa en el presente documento, incluye una dosis de un agente anticondrogénesis que es suficiente para tratar o mejorar al menos un síntoma de miopía, o para reducir una o más proteínas condrogénicas oculares, la condrogénesis escleral o condrogénesis inducida por inflamación.
El término "tratar", "tratado" o "tratamiento", como se usa en el presente documento, se refiere a usos o resultados paliativos y/o a ralentizar o inhibir el avance de la progresión de la miopía y/o el cambio de índice de miopía.
El término "reducir" o "reduce" incluye ralentizar la formación de proteína condrogénica ocular, la condrogénesis escleral, condrogénesis inducida por inflamación o progresión de la miopía, o cambio miópico, o desensamblar las proteínas condrogénicas oculares que ya se han formado.
Las sales farmacéuticamente aceptables del agente terapéutico de la invención incluyen sales derivadas de una base apropiada, tal como un metal alcalino (por ejemplo, sodio y potasio), un metal alcalinotérreo (por ejemplo, calcio y magnesio), amonio y NX4+ (donde X es alquilo C1-C4). Las sales farmacéuticamente aceptables de un grupo amino incluyen sales de ácidos carboxílicos orgánicos, tales como clases de ácidos orgánicos tartárico, alifático, cicloalifático, aromático, heterocíclico, carboxílico y sulfónico, tales como, por ejemplo, ácido fórmico, glucurónico, málico, maleico, fumárico, pirúvico, aspártico, glutámico, benzoico, antranílico, mesílico, salicílico, hidroxibenzoico, fenilacético, mandélico, embónico (pamoico), metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico, pantoténico, toluensulfónico, 2-hidroxietanosulfónico, sulfanílico, esteárico, algénico, hidroxibutírico, ciclohexilaminosulfónico, galactárico y galacturónico y similares, ácidos lactobiónico, fumárico y succínico; ácidos sulfónicos orgánicos, tales como ácidos metaniosulfólico, etanosulfónico, isotiónico, bencenilsulfónico y p-toluenosulfónico; y ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, nítrico, carbónico, sulfúrico, sulfámico y fosfórico y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables de un compuesto que tiene un grupo hidroxi consisten en el anión de dicho compuesto en combinación con un catión adecuado tal como Na+ , NH4+ o NX4+ (donde X es, por ejemplo, un grupo alquilo C1 -C4), Ca++, Li+ , Mg++ o K+ y zinc o sales orgánicas preparadas a partir de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas cíclicas, N,N'-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina, meglumina (N-metilglucamina) y procaína y similares. Todas estas sales se pueden preparar por medios convencionales a partir del compuesto correspondiente haciendo reaccionar, por ejemplo, el ácido o base apropiados con el compuesto en forma libre.
El término "miopía", como se usa en el presente documento, se refiere a una afección asociada con un error de refracción de uno o más ojos, en donde los rayos de luz que entran en el ojo enfocan delante de la retina en lugar de directamente sobre la retina. El término "miopía", como se usa en el presente documento, abarca una variedad de niveles (miopía leve, de 0 a -3 dioptrías; miopía moderada, de -3 a -5 dioptrías; y miopía alta, de -5 o menor), y tipos y subtipos de miopía de diversas etiologías y causas, conocidas o desconocidas, que incluyen miopía simple, miopía degenerativa y miopía por privación de formas.
El término "dioptría", como se usa en el presente documento, incluye la medición de cuánto debe doblar la luz una lente correctiva para enfocar la luz sobre la retina para normalizar la visión. Se dice que una lente que puede doblar rayos de luz paralelos a un punto focal de 1 metro tiene una potencia de 1 dioptría (1.00D). Una lente de 2 dioptrías puede enfocar rayos de luz en un punto a 0.5 metros de sí misma.
El término "sujeto", como se usa en el presente documento, se refiere típicamente a un ser humano o un animal sometido a los métodos descritos en el presente documento. Debe entenderse que un sujeto puede ser un paciente
con trastorno de miopía conocido o sospechado, pero sujetos sin trastorno de miopía conocido o sospechado, tales como sujetos de investigación, también se incluyen dentro del alcance del término "sujeto".
Composición farmacéutica
En el presente documento se proporcionan composiciones farmacéuticas para tratar la miopía, reducir la proteína condrogénica ocular, reducir la condrogénesis escleral o reducir la condrogénesis inducida por inflamación. Se describen composiciones farmacéuticas que comprenden una combinación de dos agentes anticondrogénesis preferiblemente con efectos sinérgicos ventajosos de las combinaciones.
Un agente anticondrogénesis es cualquier agente que reduce o ralentiza el proceso de condrogénesis. En una realización, un agente anticondrogénesis en la composición farmacéutica es un AINE. En otra realización, un agente anticondrogénesis en la composición farmacéutica es un agente antimuscarínico.
Se describe una composición farmacéutica que incluye al menos un AINE y al menos un agente antimuscarínico.
Los AINE para su uso en el tratamiento de la miopía según la invención se seleccionan del grupo que consiste en ketorolaco, diclofenaco, indometacina, bromfenaco, nepafenaco y flurbiprofeno.
El agente antimuscarínico útil en la invención es la atropina.
Los agentes antimuscarínicos pueden causar efectos secundarios de visión borrosa y fotofobia. Estos efectos secundarios pueden superarse mediante la administración de dosis más bajas de agentes antimuscarínicos, en combinación con uno o más agentes anticondrogénesis, para lograr el efecto terapéutico deseado. El efecto sinérgico observado de una composición farmacéutica que comprende una combinación de una atropina y un AINE (como se describió anteriormente, p. ej., ketorolaco) puede proporcionar un tratamiento eficaz de la miopía en donde una o incluso todas las dosis más bajas de los agentes anticondrogénesis no serían suficientes para tener un efecto terapéutico cuando el agente anticondrogénesis respectivo se usa en monoterapia.
Las composiciones farmacéuticas que se van a administrar según los métodos de algunas realizaciones proporcionadas en el presente documento se pueden formular, preparar o administrar fácilmente con un vehículo farmacéuticamente aceptable. Tales preparaciones pueden prepararse por diversas técnicas. Dichas técnicas incluyen la asociación de componentes activos (tales como AINE o agente antimuscarínico) de las composiciones farmacéuticas y un vehículo apropiado. En una realización, las composiciones farmacéuticas se preparan por asociación de componentes activos de las composiciones farmacéuticas con vehículos líquidos, con vehículos sólidos o con ambos.
Las composiciones farmacéuticas se administran en una suspensión acuosa, una emulsión de aceite, emulsión de agua en aceite y emulsión de agua en aceite en agua, y en vehículos que incluyen cremas, geles, liposomas (neutros, aniónicos o catiónicos), nanoesferas o microesferas lipídicas, nanopartículas o micropartículas poliméricas neutras, aniónicas o catiónicas, emulsiones de sitio específico, emulsiones de duración prolongada, emulsiones pegajosas, microemulsiones, nanoemulsiones, microesferas, nanoesferas, nanopartículas y minibombas, y con varios polímeros naturales o sintéticos que permiten la liberación sostenida de la composición farmacéutica que incluyen polisacáridos aniónicos, neutros o catiónicos y polímeros o copolímeros aniónicos, catiónicos neutros, implantando las minibombas o polímeros en las proximidades de donde se requiere la administración de la composición.
Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en el presente documento pueden incluir opcionalmente antioxidantes, tampones, agentes bacteriostáticos, agentes de suspensión, agentes espesantes, conservantes, codisolventes y agentes que aumentan la viscosidad u otros ingredientes terapéuticos. El vehículo y otros ingredientes terapéuticos deben ser aceptables en el sentido de ser compatibles con los otros ingredientes de la composición y no perjudiciales para el receptor de los mismos. Los conservantes adecuados para preparaciones oftálmicas incluyen: cloruro de benzalconio, timerosal, clorobutanol, metilparabeno, propilparabeno, alcohol feniletílico, edetato disódico, ácido sórbico, Onamer M u otros agentes conocidos por los expertos en la técnica. En una realización, el conservante se emplea en un nivel de 0.004% a 0.02%.
Para la administración en un vehículo no acuoso, los componentes activos de las composiciones farmacéuticas proporcionadas en el presente documento se emulsionan con un aceite mineral o con un aceite neutro tal como un diglicérido, un triglicérido, un fosfolípido, un lípido, un aceite y mezclas de los mismos, en donde el aceite contiene una mezcla apropiada de ácidos grasos saturados y poliinsaturados. Los ejemplos incluyen aceite de soja, aceite de canola, aceite de palma, aceite de oliva y Miglyol, en donde el número de carbonos del ácido graso está entre 12 y 22 y en donde los ácidos grasos pueden ser saturados o insaturados. Opcionalmente, el lípido o fosfolípido cargado se suspende en el aceite neutro. Un fosfolípido adecuado es la fosfatidilserina, que se dirige a los receptores en macrófagos. Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en el presente documento se formulan opcionalmente en medios acuosos o como emulsiones usando técnicas conocidas.
Las composiciones farmacéuticas se administran en una cantidad eficaz para reducir la proteína condrogénica ocular, reducir la condrogénesis escleral, reducir la condrogénesis inducida por inflamación o para inducir una respuesta terapéutica en un animal, incluido un ser humano con miopía. La dosis de la composición farmacéutica administrada
dependerá de la gravedad de la afección que se esté tratando, la formulación particular y otros factores clínicos tales como el peso y el estado general del receptor y la vía de administración. En una realización de ejemplo, la cantidad de composición farmacéutica administrada corresponde de aproximadamente 0.001% a aproximadamente 1% en peso de atropina. En otra realización de ejemplo, la cantidad de la composición farmacéutica administrada corresponde a aproximadamente 0.005%, 0.01%, 0.015%, 0.02%, 0.025%, 0.03%, 0.035%, 0.04%, 0.045%, 0.05%, 0.055%, 0.06%, 0.065%, 0.07%, 0.075%, 0.08%, 0.085%, 0.09%, 0.095%, 0.1% en peso de atropina, o cualquier % entre 0.001% y 1% en incrementos de 0.001%. En otra realización de ejemplo, la cantidad de composición farmacéutica administrada corresponde de aproximadamente 0.05% a aproximadamente 1% en peso de ketorolaco. En otra realización de ejemplo, la cantidad de la composición farmacéutica administrada corresponde a aproximadamente 0.1%, 0.2%, 0.25%, 0.3%, 0.35%, 0.4%, 0.45%, 0.5%, 0.55%, 0.6%, 0.65%, 0.7%, 0.75%, 0.8%, 0.85%, 0.9%, 0.95% en peso de ketorolaco, o cualquier % intermedio en incrementos de 0.01%. En otra realización de ejemplo, la cantidad de composición farmacéutica administrada corresponde a aproximadamente 0.5% en peso de ketorolaco. En otra realización de ejemplo, la cantidad de composición farmacéutica administrada corresponde de aproximadamente 0.01%, 0.025%, 0.05%, 0.1%, 0.15% a aproximadamente 0.2% de diclofenaco en peso o cualquier % intermedio en incrementos de 0.01%. Las dosis útiles de las composiciones farmacéuticas proporcionadas en el presente documento se determinan comparando su actividad in vitro y actividad in vivo en modelos animales. Se conocen en la técnica métodos para la extrapolación de dosis eficaces en ratones y otros animales a seres humanos; por ejemplo, véase la patente de EE. UU. n.° 4.938.949.
Según los métodos proporcionados en el presente documento, la composición farmacéutica se administra por cualquiera de una variedad de rutas que incluyen inyección (p. ej., subcutánea, intramuscular, intravenosa, intraarterial, intraperitoneal, intradérmica, intravítrea); vía cutánea; dérmica; transdérmica; oral (p. ej., comprimido, píldora, medicamento líquido, tira de película comestible); bombas osmóticas implantadas; supositorio, pulverización de aerosol, tópica, intraarticular, ocular, inhalación nasal, inhalación pulmonar, impresión en la piel y electroporación. En una realización, la composición farmacéutica de la presente invención se puede administrar como solución en un vehículo oftálmico adecuado.
Al formar las composiciones farmacéuticas para la administración ocular tópica, la combinación comprende de 0.001% a aproximadamente 0.005% en peso de atropina y de 0.1% a aproximadamente 0.5% en peso de solución de ketorolaco en agua a pH de 4.5 a 8.0, p. ej. aproximadamente 6.9. Se recomienda que la solución se aplique por vía tópica poniendo una gota en el ojo afectado una vez al día.
La composición farmacéutica se puede administrar en un tratamiento de dosis única o en tratamientos de dosis múltiples, durante un período de tiempo apropiado para la afección que se está tratando. La composición farmacéutica se puede administrar convenientemente a intervalos apropiados, por ejemplo, una vez al día, dos veces al día, tres veces al día, una vez cada dos días, una vez cada tres días o una vez a la semana, durante un período de al menos 3 meses, al menos 1 año, o hasta que se resuelvan los síntomas y señales de la miopía.
Métodos para reducir la condrogénesis escleral
La regulación por disminución de proteínas condrogénicas oculares y/o marcadores de inflamación oculares reduce la condrogénesis escleral.
En una realización, el uso de una cantidad eficaz de uno o más agentes anticondrogénesis o una composición farmacéutica descrita en el presente documento puede alterar o reducir la cantidad de una o más proteínas condrogénicas oculares en un sujeto que lo necesite.
Un ejemplo de proteína condrogénica ocular es TGF-p. En una realización, la proteína TGF-p se selecciona del grupo que consiste en TGF-p1, TGF-p2 y TGF-p3, todos los cuales se localizan predominantemente en la coroides. Otro ejemplo de proteína condrogénica ocular es la a-SMA. Otro ejemplo de proteína condrogénica ocular es el Col2. Tanto la a-SMA como el Col2 se encuentran predominantemente en la esclerótica.
En el presente documento se describe el uso de una cantidad eficaz de uno o más agentes anticondrogénesis o una composición farmacéutica descrita en el presente documento para reducir la condrogénesis inducida por inflamación en un sujeto que lo necesite. Los marcadores de inflamación responsables de inducir la condrogénesis escleral incluyen IL-6 y TNF-a.
También se describe el uso de una cantidad eficaz de uno o más agentes anticondrogénesis o una composición farmacéutica descrita en el presente documento para reducir la condrogénesis escleral en un sujeto que lo necesite.
El agente anticondrogénesis puede administrarse de forma concomitante o no concomitante.
Métodos para tratar o reducir la gravedad de la miopía
Sin estar ligado a ninguna teoría en particular, se creía que los perfiles de expresión de marcadores de inflamación oculares y proteínas condrogénicas oculares, tales como TGF-p, a-SMA y Col2, se correlacionan con la condrogénesis escleral y la miopía. La figura 1, por ejemplo y sin limitación, ilustra un mecanismo para el desarrollo de la miopía, en el donde el aumento de los niveles de TGF-p y marcadores inflamatorios (tales como IL-6 y TNF-a) en la coroides
conducen a la formación de a-SMA y Col2 en la esclerótica y condrogénesis escleral. Luego, la esclerótica sufre remodelación y alargamiento, seguido del desarrollo de miopía.
Se describen en el presente documento métodos para tratar o reducir la gravedad de la miopía, mediante la administración de un agente anticondrogénesis que es AINE en combinación con un agente antimuscarínico en una cantidad eficaz o la composición farmacéutica descrita en el presente documento a un sujeto miope que necesita tratamiento para la miopía. El agente anticondrogénesis se puede administrar de forma concomitante o no concomitante. Los métodos también abarcan métodos de investigación y usos, que incluyen métodos in vitro e in vivo para tratar o inhibir la progresión de la miopía en el sujeto.
Se describe además un método para tratar la miopía que comprende identificar a un sujeto miope que presenta efectos secundarios al agente antimuscarínico y tratar a dicho sujeto con una cantidad eficaz de AINE, sin el agente antimuscarínico o con una dosis menor de agente antimuscarínico (p. ej., 0.05% de atropina).
Durante los estudios descritos en los siguientes ejemplos, se siguieron procedimientos convencionales, a menos que se indique lo contrario. Algunos de los procedimientos se describen a continuación con fines ilustrativos.
Descripción de materiales y métodos usados en los ejemplos
Ratones: En los ejemplos se utilizaron ratones macho C57BL/6 de tipo salvaje (Jackson Labs). Todos los procedimientos se realizaron de acuerdo con un protocolo institucional aprobado por IACUC, así como con la Declaración de ARVO para el uso de animales en la investigación oftálmica y visual.
Aislamiento y cultivo de células madre/progenitoras esclerales (SSPC): Las SSPC se aislaron y cultivaron como describieron previamente CL Tsai et al. ("Identification of multipotent stem/progenitor cells in murine sclera". Invest Ophthalmol Vis Sci 52: 5481-5487, 2011). En resumen, se obtuvo la esclerótica del ratón y se diseccionó cuidadosamente del limbo y el disco óptico bajo un microscopio de disección. Después de que se extrajeron los tejidos de la retina y la coroides, el tejido escleral se cortó en trozos pequeños y se digirió con colagenasa tipo I 1.5 mg/ml (Worthington Biochemical, Lakewood, EE. UU.) y dispasa 2 mg/ml (Roche, Basilea, Suiza) en PBS durante 1 h a 37°C para liberar células individuales. Las células individuales se cultivaron en a-MEM (Invitrogen, Carlsbad, EE. UU.), complementado con FBS de lote seleccionado al 20% (Equitech-Bio, Kerrville, EE. UU.), glutamina, penicilina/estreptomicina y 2-mercaptoetanol 100 mM (Invitrogen) durante 8 a 10 días al 5% de CO2 , 37°C.
Tratamiento con TGF-p: Se añadieron diferentes concentraciones de TGF-p2 en 12 pocillos de SSPC. Después de 24 horas, se registraron las imágenes de morfología de las SSPC. Se extrajo el ARN total para su posterior análisis. Se realizó un cultivo en portaobjetos de cámara para el estudio de inmunofluorescencia en las mismas condiciones.
Inducción de diferenciación condrogénica. En semiconfluencia, las SSPC se tripsinizaron y se contaron para hacer partes alícuotas, de 2 x 105 células en 2 ml de medio de crecimiento, que se centrifugaron a 500 g durante 10 min para obtener el sedimento. Los sedimentos se incubaron a 37°C, con 5% de CO2. En el espacio de 12-24 h de incubación, las células formaron un agregado esencialmente esférico que no se adhirió a las paredes del tubo. Se añadió medio de cultivo con TGF-p2 10 ng/ml y se cambió el medio a intervalos de 2 a 3 días. A continuación, se recogieron los sedimentos a las 4 semanas. Posteriormente, se lavaron dos veces en PBS, se fijaron en paraformaldehído al 4% durante 3 h a temperatura ambiente y se prepararon para su inserción en parafina. Se obtuvieron secciones de ocho gm de espesor para inmunohistoquímica,
Estudio de inmunohistoquímica e inmunofluorescencia: Se realizaron estudios de inmunohistoquímica e inmunofluorescencia para demostrar la presencia de proteína a-SMA y Col2 durante la condrogénesis. Para la inmunohistoquímica, las secciones de parafina se trataron con un suero de cabra bloqueante al 20% durante 30 min, luego se incubaron con anticuerpos primarios que eran mAb IgG de conejo anti-SMA en una dilución 1:200 (Abcam, Temecula, CA) y mAb IgG2a de ratón anti-colágeno tipo II en una dilución 1:100 (Abcam, Temecula, CA) a 4°C durante la noche. A continuación, las secciones se trataron con anticuerpos secundarios conjugados con peroxidasa de rábano picante (HRP) a 1:200 (Santa Cruz Biotechnology, Santa Cruz, CA) durante 1 hora. Posteriormente se utilizó el reactivo DAB (tetrahidrocloruro de diaminobencidina) para detectar la inmunoactividad. Para la inmunofluorescencia, las secciones de criostato y las secciones de parafina rehidratadas se trataron con suero de bloqueo, se incubaron con anticuerpo primario, se hicieron reaccionar con el correspondiente anticuerpo secundario conjugado con fluoresceínaisotiocianato y finalmente se evaluaron por microscopía de fluorescencia.
PCR en tiempo real: El ARN total de las SSPC o el tejido coroideo de cada ojo se aisló usando Trizol (Invitrogen, Carlsbad, CA) según el protocolo del fabricante. El análisis de qRT-PCR se llevó a cabo utilizando el kit de RT-PCR iScript de un solo paso con SYBR Green (Bio-Rad, Hercules, e E. UU.) en un sistema de detección de secuencia ABI PRISM 7900 HT (Applied Biosystems, Foster City, EE. UU.), según las instrucciones del fabricante. Los cebadores utilizados para el experimento eran: a-SMA (Cebador directo: 5'-ATGCCTCTGGACGTACAACTG-3', Cebador inverso: 5'-CGGCAGTAGTCACGAAGGAAT-3'), Col2 (Cebador directo: 5'-GTCCTTCTGGCCCTAGAGGT-3', Cebador inverso: 5'- TGTTTCTCCTGAGCGTCCA-3'), p-actina (Cebador directo: 5'- CATTGCTGACAGGATGCAGA-3', Cebador inverso: 5'-CTGATCCACATCTGCTGGAA-3') y gliceraldehído 3-fosfato deshidrogenasa (GAPDH) (Cebador directo: 5'- AACTTTGGCATTGTGGAAGG-3', Cebador inverso: 5'-ACACATTGGGGGTAGGAACA-3'). GAPDH y pactina servían como controles. Los valores de Ct del gen de control se restaron de los de a-SMA y Col2 para
proporcionar un análisis semicuantitativo, y se evaluó el número de veces de cambio en relación con ningún tratamiento.
Miopía por privación de ratones. El día del experimento (día postnatal [P] 21~24), los ratones C57BL/6J se anestesiaron por inyección intraperitoneal de ketamina (90 mg/kg) y xilacina (10 mg/kg), y se suturaron los parches oculares difusores a la piel alrededor del ojo derecho, mientras que el ojo izquierdo servía como control. Los parches oculares difusores de plástico hemisféricos se fabricaron con tapas de tubos de plástico de PCR de 0.5 ml. Los ratones se recuperaron y se controlaron en una almohadilla térmica hasta que estuvieron completamente móviles. Los ratones con miopía de privación se alojaron en jaulas de plástico transparente con 12 horas de luz (200 ± 15 lux de iluminación horizontal) y 12 horas de oscuridad durante 21 días. Se utilizó una tomografía de coherencia óptica de dominio espectral para la medición biométrica ocular antes y después de la inducción de la miopía por privación de forma.
Análisis de transferencia Western: La proteína total de la esclerótica se extrajo utilizando tampón de extracción de proteínas RIPA. Después de la homogeneización del tejido escleral, la muestra se centrifugó y se recogió el líquido sobrenadante. La concentración de proteína de cada muestra se midió usando un kit de ensayo de proteínas BCA™ (Bio-Rad). Las muestras de proteína escleral se estandarizaron y se sometieron a electroforesis en gel SDS-PAGE al 10%, luego se transfirieron a una membrana de transferencia de poli(fluoruro de vinilideno) (Immun-Blot PVDF Membrane, BIO-RAD) a 21 V durante 1 h. Las membranas se bloquearon durante 1 h a temperatura ambiente con leche en polvo al 5% en PBS con Tween al 0.1% y se incubaron a 4°C durante la noche con anticuerpos primarios. Las membranas se lavaron e incubaron con anticuerpos de cabra anti-IgG de ratón o anti-IgG de conejo 1:10000 conjugados con peroxidasa de rábano picante (Santa Cruz) durante 1 h a temperatura ambiente y se lavaron nuevamente. Las membranas se revelaron por quimioluminiscencia con el reactivo Lumigen TMA-6 (GE Healthcare UK limited, Buckinghumshire, Reino Unido) y las imágenes se capturaron con el sistema de imágenes LAS-4000 (Fujifilm, Tokio, Japón). Las bandas de proteínas se cuantificaron utilizando el software ImageJ.
Análisis estadístico:
Para los estudios in vitro, la significación estadística se calculó mediante la prueba ANOVA con la prueba a posteriori de Bonferroni. Para los estudios in vivo, la significación estadística se calculó por análisis de varianza (la prueba t de datos emparejados). La significación estadística se definió como un valor de p menor que 0.05.
Ejemplos
Ejemplo 1 (referencia): Cambio de morfología de SSPC después del tratamiento con TGF-p
Se realizó un estudio in vitro del cambio de morfología de las SSPC después del tratamiento con TGF-p. Las SSPC se incubaron con tratamiento con TGF-p2 (0.1-10 ng/ml) durante 24 horas como se ha descrito previamente. El estudio de microscopía muestra que sin tratamiento con TGF-p2 o con una concentración baja de tratamiento con TGF-p2 (0.1 ng/ml), muchas SSPC tenían forma de huso delgado y mostraban un fenotipo ampliado. Además, los filamentos del citoesqueleto de las SSPC no eran prominentes. Después de exposición a una concentración más alta de TGF-p2 (1 a 10 ng/ml), las SSPC se volvieron anchas con filamentos citoesqueléticos prominentes. La microscopía de inmunofluorescencia mostró un mayor número de SSPC positivas para la a-SMA (con tinción de filamentos de a-SMA intracelulares prominentes) después del tratamiento con 10 ng/ml de TGF-p2.
Ejemplo 2 (referencia): Efecto del tratamiento con TGF-p en la expresión de a-SMA y Col2
Se realizó un estudio in vitro del efecto del tratamiento con TGF-p en la expresión de a-SMA y Col2 utilizando SSPC y sedimentos 3-D de SSPC. Las SSPC y los sedimentos 3-D de SSPC se trataron con diversas concentraciones de TGF-p2, como se describió previamente.
Se analizó el ARNm total para determinar si había alguna alteración en la expresión génica de a-SMA y Col2después de tratamiento con TGF-p2 de 0.1 a 10 ng/ml durante 24 horas. La figura 2 muestra que hay un aumento estadísticamente significativo en las expresiones génicas de a-SMA y Col2 después del tratamiento con TGF-p2 usando análisis cuantitativo de PCR en tiempo real, de forma dependiente de la dosis (p<0.0001 y =0.011 respectivamente).
Los sedimentos de SSPC se cultivaron en medio de control y medio que contenía 10 ng/ml de TGF-p2 (sedimentos TM) durante 4 semanas. El análisis histológico mostró que la mayoría de las SSPC estaban ubicadas en la zona de mitad de la periferia y periférica que rodeaba el tejido de la matriz central en los sedimentos TM. El análisis inmunohistoquímico mostró que Col2 se expresaba en la zona de mitad de la periferia local de los sedimentos TM mientras que la expresión de a-SMA era más extensa dentro de los sedimentos TM, especialmente en la zona de mitad de la periferia y zona periférica. En contraste, las expresiones de Col2 y a-SMA eran menores en el grupo de control.
Ejemplo 3 (referencia): La expresión de Col2 y a-SMA en la esclerótica de ratones con FDM
Se evaluó un estudio in vivo que evaluaba la expresión de Col2 y a-SMA en la esclerótica utilizando ratones con FDM. Se indujo FDM en el ojo derecho del ratón como se ha descrito previamente y el ojo izquierdo sirvió como control. Las
diferencias entre los dos ojos de cada ratón en longitud axial no fueron significativas al principio (p = 0.378). Para el día 21, los ojos con privación de forma tenían miopía con una longitud axial de 3055 ± 39 pm que era significativamente más larga que los ojos contralaterales de control (3015 ± 40 pm, p <0.001)
La Fig. 3 muestra que después de 21 días de privación visual, las expresiones de Col2 y a-SMA eran mayores en la esclerótica de los ojos con FDM usando análisis de transferencia Western. Las figuras 3A y 3B muestran que las expresiones de Col2 y a-SMA en ojos con FDM eran significativamente más altas que en los ojos contralaterales de control en el mismo ratón (P = 0.021 para Col2 y (p = 0.042 para a-SMA). La inmunotinción muestra que la expresión de Col2 era mayor en la región escleral de los ojos con FDM que en los ojos de control, mientras que la expresión de a-SMA era mayor en las zonas escleral (cerca del lado coroideo) y coroides de los ojos con FDM en comparación con los ojos de control.
Ejemplo 4 (referencia): La expresión de los niveles de ARNm de TGF-p en la coroides de ratones con FDM
Se realizó un estudio in vivo para evaluar la expresión de TGF-p en la coroides utilizando ratones con FDM. Se indujo FDM en ratones como se ha descrito previamente.
Las expresiones relativas de ARNm de TGF-p1, TGF-p2 y TGF-p3 en las coroides de ratones con FDM eran significativamente más altas que en las coroides contralaterales de control (cambio de 2.98, 4.44 y 3.86 veces, p = 0.042, 0.045 y 0.041, respectivamente, Fig. 4).
Ejemplo 5: El efecto del agente antimuscarínico y AINE en la expresión de Col2 y a-SMA
Se realizó un estudio in vitro que examina el efecto de un agente antimuscarínico y AINE sobre las expresiones de Col2 y a-SMA utilizando SSPC humanas. Las SSPC se trataron con atropina 1 mM, ketorolaco 5 mM y diclofenaco 1 mM en presencia de TGF-p2 (10 ng/ml), como se ha descrito previamente.
Las figuras 5A y 5B muestran que las expresiones de Col2 y a-SMA eran suprimidas por la atropina, ketorolaco y diclofenaco, en presencia de TGF-p2.
Ejemplo 6: Tratamiento de sujetos con miopía con una composición farmacéutica que comprende un agente antimuscarínico y AINE
Se realizó un estudio clínico de 11 pacientes con miopía usando atropina y una composición farmacéutica que comprende atropina y ketorolaco.
Los 11 pacientes miopes recibieron tratamiento con atropina durante al menos un año, con una dosis de atropina en el intervalo de 0.005% a 1% en peso de atropina por dosis unitaria (aproximadamente de 0.05 a 0.5 ml). Se administró una gota a cada ojo afectado (aproximadamente de 0.05 a 0.5 ml) de solución oftálmica de atropina por la noche. Durante el tratamiento con atropina, la tasa de progresión de la miopía promedio para estos 11 pacientes miopes fue de -0.9 dioptrías/año.
Posteriormente, estos 11 pacientes miopes recibieron una composición farmacéutica que comprendía atropina y ketorolaco durante al menos 3 meses. La dosis de atropina estaba en el intervalo de aproximadamente 0.005% a aproximadamente 1% en peso de atropina por dosis unitaria (aproximadamente de 0.05 a 0.5 ml) y la dosis de ketorolaco estaba en el intervalo de aproximadamente 0.25% a aproximadamente 0.5% en peso de ketorolaco por dosis unitaria (0.5 ml). Se administró una gota a cada ojo afectado (aproximadamente de 0.05 a 0.5 ml) de atropina combinada con solución oftálmica de ketorolaco por la noche. Durante el tratamiento combinado de atropina con ketorolaco, la tasa de progresión de la miopía promedio para estos 11 pacientes con miopía se redujo a -0,38 dioptrías/año (Fig. 6).
Ejemplo 7 (referencia): Tratamiento de un sujeto con miopía con AINE
Un paciente miope no podía tolerar los efectos secundarios de la atropina y se le administró AINE para tratar su miopía. La dosis de ketorolaco era aproximadamente 0.5% en peso de ketorolaco por dosis unitaria (aproximadamente de 0.05 a 0.5 ml) y se administró al ojo afectado una gota (aproximadamente de 0.05 a 0.5 ml) de solución oftálmica de ketorolaco por la noche.
La tasa de progresión de la miopía promedio para este paciente fue de -0,78 dioptrías por año en el ojo derecho y de -0,91 dioptrías por año en el ojo izquierdo sin ningún tratamiento. Después de tres meses de tratamiento con AINE, no hubo progresión de la miopía en ambos ojos (Fig. 7).
Ejemplo 8 (referencia): La expresión de marcadores de inflamación en coroides de ratones con FDM
Se evaluó un estudio in vivo que evaluaba la expresión de marcadores de inflamación en la coroides utilizando ratones con FDM. Se indujo FDM en el ojo derecho del ratón como se ha descrito previamente y el ojo izquierdo sirvió como control.
La Fig. 8A muestra que el nivel de IL-6 por PCR en tiempo real en la coroides del ojo con FDM era más alto que el del ojo de control. La Fig. 8b muestra que el nivel de TNF-a por PCR en tiempo real en la coroides del ojo con FDM era más alto que el del ojo de control. El nivel de TNF-a se suprimió administrando un colirio de ketorolaco una vez al día en el ojo con FDM.
Ejemplo 9: El tratamiento de SSPC con una composición farmacéutica que comprende atropina y ketorolaco reducía la a-SMA y el Col2
Se realizó un estudio in vitro del efecto de una composición farmacéutica que comprende atropina y ketorolaco en las expresiones de a-SMA y Col2 utilizando SSPC. Las SSPC se trataron con TGF-p2 10 ng/ml, como se ha descrito previamente.
La Fig. 9A muestra la expresión de a-SMA mayor en presencia de TGF-p2 (T2) pero menor con atropina 0.5 mM (A), ketorolaco 0.25 mM (XI) y una composición farmacéutica que comprendía atropina y ketorolaco, en presencia de TGF-P2.
La Fig. 9B muestra la expresión de Col2 mayor en presencia de TGF-p2 (T2) pero menor con atropina 0.5 mM (A), ketorolaco 0.25 mM (XI) y una composición farmacéutica que comprendía atropina y ketorolaco, en presencia de TGF-p2.
Los resultados muestran que una composición farmacéutica que comprende atropina y ketorolaco tiene un efecto sinérgico en la reducción de a-SMA y Col2.
Claims (5)
1. Una composición farmacéutica que comprende
(a) un AINE seleccionado de ketorolaco en una concentración del 0.05% al 1% en peso o diclofenaco en una concentración del 0.01% al 0.2% en peso; y
(b) del 0.001% al 1% en peso de atropina.
2. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, que comprende entre el 0.005% y el 0.05% en peso de atropina.
3. Un agente anticondrogénesis para su uso en el tratamiento de la miopía en un sujeto, en donde el agente anticondrogénesis es un AINE seleccionado de ketorolaco, diclofenaco, indometacina, bromfenaco, nepafenaco, flurbiprofeno, o una combinación de los mismos y es para administrarse en combinación con atropina.
4. El agente anticondrogénesis para su uso según la reivindicación 3, en donde el AINE es ketorolaco.
5. El agente anticondrogénesis para su uso según la reivindicación 4, en donde la atropina está en una concentración del 0.001% al 1% en peso, preferiblemente entre el 0.005% y el 0.05% en peso.
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