ES2864148T3

ES2864148T3 - Reducción de la carga tumoral mediante la administración de los antagonistas de CCR1 en combinación con inhibidores de PD-1 o inhibidores de PD-L1

Info

Publication number: ES2864148T3
Application number: ES17779801T
Authority: ES
Inventors: Israel Charo; Heiyoun Jung; Thomas J Schall; Penglie Zhang
Original assignee: Chemocentryx Inc
Current assignee: Chemocentryx Inc
Priority date: 2016-04-07
Filing date: 2017-04-06
Publication date: 2021-10-13
Anticipated expiration: 2037-04-06
Also published as: JP2019510832A; CA3019391A1; ZA201806633B; RU2018138828A; CN109310677A; KR102370704B1; JP7539231B2; US20200289472A1; JP2022130424A; RU2745195C2; TW201801724A; US10568870B2; AU2017246460A1; EP3439653B1; PL3439653T3; TWI808938B; MX2018012132A; IL261998B2; EP3439653A4; RU2018138828A3

Abstract

Una terapia de combinación que comprende un antagonista del receptor de quimiocinas CCR1, y un inhibidor de PD- 1 o un inhibidor de PD-L1 para su uso en un método de tratamiento del cáncer de mama triple negativo en un sujeto, comprendiendo dicho método administrar al sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz del antagonista del receptor de quimiocinas CCR1, y una cantidad terapéuticamente eficaz del inhibidor de PD-1 o del inhibidor de PD- L1, en la que el antagonista del receptor de quimiocinas CCR1 tiene la fórmula (IIIb1a): **(Ver fórmula)** en la que cada A es N o CH y al menos un A es N; R1 es halógeno; R3 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-8, cicloalquilo C3-8 y alquenilo C2-8; y R8 es alquilo C1-8; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

DESCRIPCIÓN

Reducción de la carga tumoral mediante la administración de los antagonistas de CCR1 en combinación con inhibidores de PD-1 o inhibidores de PD-L1

Referencias cruzadas a aplicaciones relacionadas

Esta solicitud es una solicitud que reclama beneficios bajo 35 U.S.C. § 119 (e) de la Solicitud Provisional de los Estados Unidos No. 62/319,689 presentada el 7 de abril de 2016.

Campo de la invención

La invención se refiere a una terapia de combinación que comprende un antagonista del receptor de quimiocinas CCR1 de fórmula (IIIb1a) como se define en las reivindicaciones, y un inhibidor de PD-1 o un inhibidor de PD-L1 para su uso en un método de tratamiento del cáncer de mama triple negativo en un sujeto. La invención también se refiere a una composición que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un antagonista del receptor de quimiocinas CCR1 de fórmula (IIIb1a), un inhibidor de PD-1 o un inhibidor de PD-L1 y un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable. La invención se refiere además a un kit que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un antagonista del receptor de quimiocinas CCR1 de fórmula (IIIb1a) y un inhibidor de PD-1 o un inhibidor de PD-L1, con instrucciones para una administración eficaz.

Antecedentes de la invención

Los tumores cancerosos explotan numerosos mecanismos para evadir la respuesta inmune citotóxica natural del cuerpo de manera que los tumores sean tolerados por el sistema inmune. Estos mecanismos incluyen señalización disfuncional de células T, células reguladoras supresoras y puntos de control inmunes que normalmente actúan para regular a la baja la intensidad de las respuestas inmunitarias adaptativas y proteger los tejidos sanos del daño colateral. Por ejemplo, los tumores desarrollan resistencia inmunitaria, en particular a las células T que son específicas de los antígenos tumorales, al reclutar células supresoras derivadas de mieloides (MDSC) en los tumores y su microambiente circundante.

Las MDSC expresan receptores de quimiocinas tales como el receptor de quimiocinas CCR1 y tienen funciones inmunosupresoras. Las MDSC juegan un papel clave en la capacidad de un tumor para suprimir las respuestas inmunitarias. Otro componente clave de esta supresión es la activación de los puntos de control inmunes que, a su vez, restringen la activación y la infiltración de las células T en los tumores. Los puntos de control inmunes se refieren a las vías inhibidoras del sistema inmunológico que son esenciales para mantener la autotolerancia y controlar las respuestas inmunitarias en los tejidos periféricos para minimizar el daño tisular colateral.

La muerte programada-1 (PD-1) es uno de los numerosos receptores de puntos de control inmunes que se expresan por las células T activadas y median la inmunosupresión. Los ligandos de PD-1 incluyen el ligando de muerte programada-1 (PD-L1) y el ligando de muerte programada-2 (PD-L2) que se expresan en células presentadoras de antígenos así como en muchas células cancerosas humanas. PD-L1 y PD-L2 pueden regular a la baja la activación de las células T y la secreción de citocinas al unirse a PD-1.

Se ha demostrado que los inhibidores de la interacción PD-1/PD-L1 pueden mediar una potente actividad antitumoral y son eficaces para tratar algunos cánceres. La inhibición de CCR1 se ha asociado con la reducción de la carga tumoral en un modelo de ratón de enfermedad ósea por mieloma (Dairaghi et al., Blood, 2012, 12(7):1449-1457). Sigue existiendo la necesidad de un tratamiento eficaz para cánceres tales como cánceres de tumores sólidos HEIYOUN JUNG et al. describen en J. Immunotherapy of Cancer, 3(Suppl. 2), 2015, P227 que la administración de un antagonista del receptor de quimiocinas de molécula pequeña (CCX9588, que bloquea CCR1) y un anticuerpo monoclonal PD-L1 reduce significativamente la carga tumoral en un modelo de ratón de cáncer de mama ortotópico.

Breve resumen de la invención

La invención está definida por las reivindicaciones. Cualquier tema que quede fuera del alcance de las reivindicaciones se proporciona únicamente con fines informativos. La invención se refiere a una terapia de combinación que comprende un antagonista del receptor de quimiocinas CCR1 de fórmula (IIIb1a) como se define en las reivindicaciones, y un inhibidor de PD-1 o un inhibidor de PD-L1 para su uso en un método de tratamiento del cáncer de mama triple negativo en un sujeto.

La invención también se refiere a una composición que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un antagonista del receptor de quimiocinas CCR1 de fórmula (IIIb1a), un inhibidor de PD-1 o un inhibidor de PD-L1 y un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable. La invención se refiere además a un kit que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un antagonista del receptor de quimiocinas CCR1 de fórmula (IIIb1a) y un inhibidor de PD-1 o un inhibidor de PD-L1, con instrucciones para una administración eficaz.

En un aspecto, se proporciona en este documento un método de tratamiento de un sujeto que tiene un cáncer de tumor sólido. El método comprende administrar al sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de un antagonista del receptor de quimiocinas CCR1 y una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de PD-1 o un inhibidor de PD-L1.

En otro aspecto, se proporciona en este documento una composición para tratar a un sujeto que tiene un cáncer de tumor sólido. La composición comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un antagonista del receptor de quimiocinas CCR1 y una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de PD-1 o un inhibidor de PD-L1 y un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable.

En otro aspecto más, se proporciona en este documento un kit para tratar un sujeto que tiene un cáncer de tumor sólido. El kit comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un antagonista del receptor de quimiocinas CCR1 y una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de PD-1 o un inhibidor de PD-L1, con instrucciones para una administración eficaz.

Otros objetos, características y ventajas de la presente invención serán evidentes para un experto en la técnica a partir de la siguiente descripción detallada y figuras.

Breve descripción de los dibujos

Las figuras 1A-1E muestran niveles de expresión de ligandos para el receptor de quimiocinas CCR1 (CCL3, CCL5 y CCL7), PD-L1 y CCR1 en muestras de pacientes con cáncer de mama. Se observó una expresión significativamente elevada de CCL5 (RANTES; Figura 1A), CCL7 (MCP-3; Figura IB) y PD-L1 (Figura ID) en pacientes con cáncer de mama triple negativo. El nivel de expresión de CCL3 (MIP-1a) se representa en la figura 1C. La figura IE muestra que la expresión de CCR1 y PD-L1 se correlacionó bien en muestras de pacientes con cáncer de mama humano.

La figura 2 representa el modelo de ratón de carcinoma mamario 4T1 que se puede usar como un modelo murino de cáncer de mama triple negativo.

Las figuras 3A-3E ilustran que la terapia de combinación de un antagonista de CCR1 con un anticuerpo anti-PD-L1 disminuye la progresión de tumores metastásicos agresivos (por ejemplo, tumores 4T1 establecidos). A los ratones con carcinoma mamario 4T1 se les administró vehículo (Figura 3A), antagonista de CCR1 solo (Figura 3B), anticuerpo PD-L1 solo (Figura 3C), o una combinación del antagonista de CCR1 y el anticuerpo PD-L1 (Figura 3D). La comparación del peso final del tumor en la figura 3E muestra que la terapia de combinación fue eficaz para minimizar o reducir la progresión del tumor.

Las figuras 4A y 4B muestran que el antagonista de CCR1 disminuyó la metástasis pulmonar en ratones portadores de tumores 4T1. La figura 4A ilustra que los ratones a los que se les administró el antagonista de CCR1 tenían menos ganglios metastásicos por pulmón en comparación con ratones similares a los que se les administró vehículo. La figura 4B proporciona imágenes de los ganglios metastásicos en los pulmones.

Las figuras 5A-5C muestran que las células supresoras derivadas de mieloides granulocíticos (G-MDSC) están presentes en ratones portadores de tumores 4T1. Las G-MDSC aumentan drásticamente en la sangre (Figura 5A) y el bazo (Figura 5B) de estos ratones. También se observaron ligeros aumentos de células supresoras derivadas de mieloides monocíticos (M-MDSC) en la sangre y el bazo. La mayoría de las células inmunes que infiltran los tumores 4T1 son G-MDSC (Figura 5C).

Las figuras 6A y 6B muestran que la mayoría de las células que expresan CCR1 en el bazo de ratones portadores de tumores 4T1 son GMDSC. El análisis de citometría de flujo se proporciona en la figura 6A. La figura 6B muestra que el porcentaje más alto de células que expresan CCR1 son G-MDSC.

Las figuras 7A y 7B ilustran una correlación entre el peso del tumor y la proporción de G-MDSC y células T CD8 positivas. La figura 7A compara el porcentaje de G-MDS^cen las células inmunes que se infiltran en el tumor y el peso del tumor. La figura 7B compara el porcentaje de células T CD8+ en las células inmunes que se infiltran en el tumor y el peso del tumor.

Las figuras 8A y 8B muestran que la terapia de combinación de un antagonista de CCR1 y mAb de PD-L1 disminuye los niveles de G-MDSC (Figura 8A), pero no los niveles de M-MDSC (Figura 8B) en sangre de ratones portadores de tumores 4T1.

Las figuras 9A-9D muestran los niveles de G-MDSC, M-MDSC, células T CD8 y células B que se infiltran en tumores 4T1 tras la administración de vehículo, antagonista de CCR1, mAb de PD-L1 y terapia de combinación. La figura 9A muestra que el antagonista de CCR1 reduce la infiltración de G-MDSC en los tumores 4T1. La figura 9B muestra el nivel de infiltración de M-MDSC en tumores 4T1 en ratones tratados. La figura 9C muestra aumentos de la infiltración de células T CD8 en tumores 4T1 en ratones tratados con antagonista de CCR1 solo o en combinación con un mAb de PD-L1. La figura 9D muestra el nivel de infiltración de células B en tumores 4T1 de ratones tratados.

La figura 10 representa un diagrama esquemático del reclutamiento de G-MDSC mediado por CCR1 en un microambiente tumoral. La figura 10 también muestra cómo esta vía puede promover la progresión del tumor.

Descripción detallada de la invención

I. Introducción

Se proporcionan en este documento métodos, composiciones y kits para tratar un cáncer tal como un cáncer de tumor sólido en un sujeto que lo necesite mediante la administración de una terapia de combinación de un antagonista de CCR1 y ya sea un inhibidor de PD-1 o un inhibidor de PD-L1. La presente invención se basa, en parte, en el efecto sinérgico tanto del antagonista de CCR1 en combinación con ya sea el inhibidor de PD-1 o con el inhibidor de PD-L1 que reduce o disminuye la carga tumoral, la progresión tumoral y/o la metástasis. En algunos casos, una terapia que comprende un antagonista de CCR1 solo puede reducir la metástasis, por ejemplo, la metástasis pulmonar.

II. Definiciones

Los términos "un", "una" o "el" como se usan en este documento no solo incluyen aspectos con un miembro, sino que también incluyen aspectos con más de un miembro. Por ejemplo, las formas singulares "un", "una" y "el" incluyen referentes plurales a menos que el contexto indique claramente lo contrario. De este modo, por ejemplo, la referencia a "una célula" incluye una pluralidad de tales células y la referencia al "agente" incluye la referencia a uno o más agentes conocidos para los expertos en la técnica, y así sucesivamente.

Los términos "alrededor de" y "aproximadamente" significarán generalmente un grado aceptable de error para la cantidad medida dada la naturaleza o precisión de las mediciones. Los grados de error típicos de ejemplo están dentro del 20 por ciento (%), preferiblemente dentro del 10 % y más preferiblemente dentro del 5 % de un valor o intervalo de valores dado. Alternativamente, y particularmente en sistemas biológicos, los términos "alrededor de" y "aproximadamente" pueden significar valores que están dentro de un orden de magnitud, preferiblemente dentro de 5 veces y más preferiblemente dentro de 2 veces de un valor dado. Las cantidades numéricas dadas en este documento son aproximadas a menos que se indique lo contrario, lo que significa que el término "alrededor de" o "aproximadamente" se puede inferir cuando no se indica expresamente.

El término "alquilo", por sí mismo o como parte de otro sustituyente, significa, a menos que se indique lo contrario, un radical hidrocarburo de cadena lineal o ramificada, que tiene el número de átomos de carbono designado (esto es, C1-8 significa de uno a ocho carbonos) Los ejemplos de grupos alquilo incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, tbutilo, isobutilo, sec-butilo, n-pentilo, n-hexilo, n-heptilo, n-octilo y similares. El término "alquenilo" se refiere a un grupo alquilo insaturado que tiene uno o más dobles enlaces. De manera similar, el término "alquinilo" se refiere a un grupo alquilo insaturado que tiene uno o más triples enlaces. Ejemplos de tales grupos alquilo insaturados incluyen vinilo, 2-propenilo, crotilo, 2-isopentenilo, 2-(butadienilo), 2 ,4-pentadienilo, 3-(1,4-pentadienilo), etinilo, 1- y 3-propinilo, 3-butinilo y los homólogos e isómeros superiores. El término "cicloalquilo" se refiere a anillos de hidrocarburos que tienen el número indicado de átomos en el anillo (por ejemplo, cicloalquilo C3-6) y que están completamente saturados o que no tienen más de un doble enlace entre los vértices del anillo. "Cicloalquilo" también se refiere a anillos de hidrocarburos bicíclicos y policíclicos tales como, por ejemplo, biciclo [2.2.1] heptano, biciclo [2.2.2] octano, etc. El término "heterocicloalcano" o "heterocicloalquilo" se refiere a un grupo cicloalquilo que contiene de uno a cinco heteroátomos seleccionados entre N, O y S, en el que los átomos de nitrógeno y azufre están opcionalmente oxidados, y el (los) átomo (s) de nitrógeno está (n) opcionalmente cuaternizados. El heterocicloalcano puede ser un sistema de anillo monocíclico, bicíclico o policíclico. Los ejemplos no limitantes de grupos heterocicloalcanos incluyen pirrolidina, imidazolidina, pirazolidina, butirolactama, valerolactama, imidazolidinona, hidantoína, dioxolano, ftalimida, piperidina, 1,4-dioxano, morfolina, tiomorfolina, tiomorfolina-S-oxido, tiomorfolina-S,S-óxido, piperazina, pirano, piridona, 3-pirrolina, tiopirano, pirona, tetrahidrofurano, tetrahidrotiofeno, quinuclidina y similares. Se puede unir un grupo heterocicloalcano al resto de la molécula a través de un anillo de carbono o un heteroátomo.

El término "alquileno" por sí mismo o como parte de otro sustituyente significa un radical divalente derivado de un alcano, como se ejemplifica por -CH2CH2CH2CH2-. Por lo general, un grupo alquilo (o alquileno) tendrá desde 1 a 24 átomos de carbono, siendo preferidos en la presente invención aquellos grupos que tengan 10 o menos átomos de carbono. Un "alquilo inferior" o "alquileno inferior" es un grupo alquilo o alquileno de cadena más corta, que generalmente tiene cuatro o menos átomos de carbono. De manera similar, "alquenileno" y "alquinileno" se refieren a las formas insaturadas de "alquileno" que tienen dobles o triples enlaces, respectivamente.

Como se usa en este documento, una línea ondulada, ■J™ ", que cruza un enlace simple, doble o triple en cualquier estructura química representada en este documento, representa el punto de unión del enlace simple, doble o triple al resto de la molécula.

Los términos "alcoxi", "alquilamino" y "alquiltio" (o tioalcoxi) se usan en su sentido convencional y se refieren a los grupos alquilo unidos al resto de la molécula mediante un átomo de oxígeno, un grupo amino o un átomo de azufre, respectivamente. Además, para los grupos dialquilamino, las porciones de alquilo pueden ser iguales o diferentes y también se pueden combinar para formar un anillo de 3-7 miembros con el átomo de nitrógeno al que está unido cada uno. De acuerdo con lo anterior, se pretende que un grupo representado como dialquilamino o -NRaRb incluya piperidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, azetidinilo y similares.

El término "di-(alcil C1-4) amino-alquilo C1-4" se refiere a un grupo amino que lleva dos grupos alquilo C1-4 que pueden ser iguales o diferentes (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo y tert-butilo) y que está unido al resto de la molécula a través de un grupo alquilo C1-4 (un grupo de enlace alquileno de uno a cuatro carbonos). Los ejemplos de grupos di-(alquil C1-4)amino-alquilo C1-4 incluyen dimetilaminometilo, 2-(etil(metil)amino)etilo, 3-(dimetilamino) butilo y similares.

Los términos "halo" o "halógeno", por sí mismos o como parte de otro sustituyente, significan, a menos que se indique lo contrario, un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo. Además, términos tales como "haloalquilo" pretenden incluir monohaloalquilo y polihaloalquilo. Por ejemplo, el término "haloalquilo C1-4" incluye trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 4-clorobutilo, 3-bromopropilo y similares.

El término "arilo" significa, a menos que se indique lo contrario, un grupo hidrocarburo poliinsaturado, por lo general aromático, que puede ser un solo anillo o múltiples anillos (hasta tres anillos) que están fusionados entre sí o unidos covalentemente. El término "heteroarilo" se refiere a grupos (o anillos) arilo que contienen de uno a cinco heteroátomos seleccionados entre N, O y S, en los que los átomos de nitrógeno y azufre están opcionalmente oxidados y los átomos de nitrógeno están opcionalmente cuaternizados. Se puede unir un grupo heteroarilo al resto de la molécula a través de un heteroátomo. Los ejemplos no limitantes de grupos arilo incluyen fenilo, naftilo y bifenilo, mientras que los ejemplos no limitantes de grupos heteroarilo incluyen piridilo, piridazinilo, pirazinilo, pirimindinilo, triazinilo, quinolinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, cinolinilo, ftalazinilo, benzotriazinilo, purinilo, bencimidazolilo, benzopirazolilo, benzotriazolilo, bencisoxazolilo, isobenzofurilo, isoindolilo, indolizinilo, benzotriazinilo, tienopiridinilo, tienopirimidinilo, pirazolopirimidinilo, imidazopiridinas, benzotiaxolilo, benzofuranilo, benzotienilo, indolilo, quinolilo, isoquinolilo, isotiazolilo, pirazolilo, indazolilo, pteridinilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiadiazolilo, pirrolilo, tiazolilo, furilo, tienilo y similares. Los sustituyentes para cada uno de los sistemas de anillos de arilo y heteroarilo indicados anteriormente se seleccionan del grupo de sustituyentes aceptables descritos a continuación.

El término "arilalquilo" pretende incluir aquellos radicales en los que un grupo arilo está unido a un grupo alquilo (por ejemplo, bencilo, fenetilo y similares). De manera similar, el término "heteroaril-alquilo" pretende incluir aquellos radicales en los que un grupo heteroarilo está unido a un grupo alquilo (por ejemplo, piridilmetilo, tiazoliletilo y similares).

Los términos anteriores (por ejemplo, "alquilo", "arilo" y "heteroarilo"), en algunas realizaciones, se referirán a formas tanto sustituidas como no sustituidas del radical indicado. Los sustituyentes preferidos para cada tipo de radical se proporcionan a continuación.

Los sustituyentes para los radicales alquilo (incluidos los grupos a menudo denominados alquileno, alquenilo, alquinilo y cicloalquilo) pueden ser una variedad de grupos seleccionados de: -halógeno, -OR', NR'R", -SR', -SiR'R"R"', -OC(O)R', -C(O)R', -CO2R', -CONR'R", -OC(O)NR'R", NR"C(O)R', -NR'-C(O)NR"R"', -NR"C(O)2R', -NH-C(NH2)=NH, -NR'C(NH2)=NH, -NH-C(NH2)=NR', -S(O)R', -S(O)2R', -S(O)2NR'R", -NR'S(O)2R", -CN y -NO2 en un número que va desde cero a (2 m' 1), donde m' es el número total de átomos de carbono en dicho radical. R', R" y R'" se refieren cada uno independientemente a hidrógeno, alquilo C1-8 no sustituido, arilo no sustituido, arilo sustituido con 1-3 halógenos, grupos alquilo C1-8 no sustituidos, alcoxi C1-8 o tioalcoxi C1-8, o grupos aril-alquilo C1-4 no sustituidos. Cuando R' y R" están unidos al mismo átomo de nitrógeno, se pueden combinar con el átomo de nitrógeno para formar un anillo de 3, 4, 5, 6 o 7 miembros. Por ejemplo, -NR'R" pretende incluir 1-pirrolidinilo y 4-morfolinilo.

De manera similar, los sustituyentes para los grupos arilo y heteroarilo varían y generalmente se seleccionan entre: -halógeno, -OR', -OC(O)R', -NR'R", -SR', -R', -CN, -NO2, CO2R', -CONR'R", -C(O)R', -OC(O)NR'R", -NR"C(O)R', -NR"C(O)2R',,-NR'-C(O)NR"R'", -NH-C(NH2)=NH, -NR'C(NH2)=NH, -NH-C(NH2)=NR', -S(O)R', S(O)2R', -S(O)2NR'R", -NR'S(O)2R", -N3, perfluoro alcoxi (C1-C4) y perfluoro alquilo (C1-C4), en un número que varía desde cero hasta el número total de valencias abiertas en el sistema de anillo aromático; y donde R', R" y R'" se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C1-8, haloalquilo C1-8, cicloalquilo C3-6, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, arilo y heteroarilo no sustituidos, (arilo no sustituido)-alquilo C1-4 y ariloxi-alquilo C1-4 no sustituido. Otros sustituyentes apropiados incluyen cada uno de los sustituyentes arilo anteriores unidos a un átomo de anillo mediante un enlace de alquileno de 1 a 4 átomos de carbono.

Dos de los sustituyentes en átomos adyacentes del anillo de arilo o heteroarilo se pueden reemplazar opcionalmente con un sustituyente de fórmula -T-C(O)-(CH2)q-U-, en la que T y U son independientemente -NH-, -O-, -CH2- o un enlace sencillo, y q es un número entero desde 0 a 2. Alternativamente, dos de los sustituyentes en átomos adyacentes del anillo arilo o heteroarilo se pueden reemplazar opcionalmente con un sustituyente de fórmula -A-(CH2)r-B-, en la que A y B son independientemente -CH2-, -O-, -NH-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)2NR'- o un enlace sencillo, y r es un número entero desde 1 a 3. Uno de los enlaces sencillos del nuevo anillo así formado se puede reemplazar opcionalmente por un enlace doble. Alternativamente, dos de los sustituyentes en átomos adyacentes del anillo de arilo o heteroarilo se pueden reemplazar opcionalmente con un sustituyente de fórmula -(CH2)s-X-(CH2)t-, donde s y t son independientemente números enteros desde 0 a 3, y X es -O-, -NR'-, -S-, -S(O)-, S(O)2-, o -S(O)2NR'-. El sustituyente R' en -N^r'- y -S(O)2NR'- se selecciona entre hidrógeno o alquilo C1-6 no sustituido.

Como se usa en este documento, el término "heteroátomo" pretende incluir oxígeno (O), nitrógeno (N), azufre (S) y silicio (Si).

El término "sales farmacéuticamente aceptables" pretende incluir sales de los compuestos activos que se preparan con ácidos o bases relativamente no tóxicos, dependiendo de los sustituyentes particulares encontrados en los compuestos descritos en este documento. Cuando los compuestos de la presente invención contienen funcionalidades relativamente ácidas, se pueden obtener sales de adición de bases poniendo en contacto la forma neutra de tales compuestos con una cantidad suficiente de la base deseada, pura o en un disolvente inerte apropiado. Los ejemplos de sales derivadas de bases inorgánicas farmacéuticamente aceptables incluyen de aluminio, amonio, calcio, cobre, férrico, ferrosa, litio, magnesio, mangánica, manganosa, potasio, sodio, zinc y similares. Las sales derivadas de bases orgánicas farmacéuticamente aceptables incluyen sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, incluidas aminas sustituidas, aminas cíclicas, aminas de origen natural y similares, tales como arginina, betaína, cafeína, colina, N, N'-dibenciletilendiamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilendiamina, N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lisina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procaína, purinas, teobromina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, trometamina y similares. Cuando los compuestos de la presente invención contienen funcionalidades relativamente básicas, se pueden obtener sales de adición de ácido poniendo en contacto la forma neutra de tales compuestos con una cantidad suficiente del ácido deseado, ya sea puro o en un disolvente inerte apropiado. Ejemplos de sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables incluyen las derivadas de ácidos inorgánicos como los ácidos clorhídrico, bromhídrico, nítrico, carbónico, monohidrógenocarbónico, fosfórico, monohidrogenofosfórico, dihidrogenofosfórico, sulfúrico, monohidrogenosulfúrico, yodhídrico o fosforoso y similares, así como las sales derivadas de ácidos orgánicos relativamente no tóxicos como acético, propiónico, isobutírico, malónico, benzoico, succínico, subérico, fumárico, mandélico, Itálico, bencenosulfónico, p-tolilsulfónico, cítrico, tartárico, metanosulfónico y similares. También se incluyen sales de aminoácidos tales como arginato y similares, y sales de ácidos orgánicos como ácidos glucurónico o galactunórico y similares (véase, por ejemplo, Berge, S.M., et al, "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19). Determinados compuestos específicos de la presente invención contienen funcionalidades tanto básicas como ácidas que permiten que los compuestos se conviertan en sales de adición de base o de ácido.

Las formas neutras de los compuestos se pueden regenerar poniendo en contacto la sal con una base o ácido y aislando el compuesto original de la manera convencional. La forma original del compuesto difiere de las diversas formas de sal en ciertas propiedades físicas, tales como solubilidad en disolventes polares, pero por lo demás las sales son equivalentes a la forma original del compuesto para los propósitos de la presente invención.

Además de las formas de sal, la presente divulgación proporciona compuestos que están en forma de profármaco. Los profármacos de los compuestos descritos en este documento son aquellos compuestos que experimentan fácilmente cambios químicos en condiciones fisiológicas para proporcionar los compuestos de la presente divulgación. Adicionalmente, los profármacos se pueden convertir en los compuestos de la presente divulgación mediante métodos químicos o bioquímicos en un entorno ex vivo. Por ejemplo, los profármacos se pueden convertir lentamente en los compuestos de la presente divulgación cuando se colocan en un depósito de parche transdérmico con una enzima o un reactivo químico apropiados.

Determinados compuestos de la presente invención pueden existir en formas no solvatadas así como en formas solvatadas, incluidas formas hidratadas. En general, las formas solvatadas son equivalentes a las formas no solvatadas y se pretende que estén incluidas dentro del alcance de la presente invención. Determinados compuestos de la presente invención pueden existir en múltiples formas cristalinas o amorfas. En general, todas las formas físicas son equivalentes para los usos contemplados por la presente invención y se pretende que estén dentro del alcance de la presente invención.

Determinados compuestos de la presente invención poseen átomos de carbono asimétricos (centros ópticos) o dobles enlaces; se pretende que los racematos, diastereómeros, isómeros geométricos e isómeros individuales (por ejemplo, enantiómeros separados) estén incluidos dentro del alcance de la presente invención. Cuando se muestra una descripción estereoquímica, se entiende que se refiere al compuesto en el que está presente uno de los isómeros y sustancialmente libre del otro isómero. "Sustancialmente libre de" otro isómero indica al menos una relación 80/20 de los dos isómeros, más preferiblemente 90/10 o 95/5 o más. En algunas realizaciones, uno de los isómeros estará presente en una cantidad de al menos el 99 %.

Los compuestos de la presente invención también pueden contener proporciones no naturales de isótopos atómicos en uno o más de los átomos que constituyen tales compuestos. Las proporciones no naturales de un isótopo se pueden definir como que varían desde la cantidad que se encuentra en la naturaleza hasta una cantidad que consiste en el 100 % del átomo en cuestión. Por ejemplo, los compuestos pueden incorporar isótopos radiactivos, tales como por ejemplo tritio (3H), yodo-125 (125I) o carbono-14 (14C), o isótopos no radiactivos, tales como deuterio (2H) o carbono-13 (13C). Tales variaciones isotópicas pueden proporcionar utilidades adicionales a las descritas en otra parte de esta solicitud. Por ejemplo, las variantes isotópicas de los compuestos de la invención pueden encontrar una utilidad adicional, que incluye pero no se limita a, como reactivos de diagnóstico y/o formación de imágenes, o como agentes terapéuticos citotóxicos/radiotóxicos. Adicionalmente, las variantes isotópicas de los compuestos de la invención pueden tener características farmacocinéticas y farmacodinámicas alteradas que pueden contribuir a una mayor seguridad, tolerabilidad o eficacia durante el tratamiento. Se pretende que todas las variaciones isotópicas de los compuestos de la presente invención, sean radiactivos o no, estén incluidas dentro del alcance de la presente invención.

Los compuestos de la invención que tienen fórmulas I-V pueden existir en diferentes formas isoméricas. Como se usa en este documento, los términos cis o trans se usan en su sentido convencional en las técnicas químicas, esto es, se refieren a la posición de los sustituyentes entre sí con respecto a un plano de referencia, por ejemplo, Un doble enlace o un sistema de anillo, tal como como un sistema de anillo de tipo decalina o un sistema de anillo de hidroquinolona: en el isómero cis, los sustituyentes están en el mismo lado del plano de referencia, en el isómero trans los sustituyentes están en lados opuestos. Adicionalmente, la presente invención contempla diferentes confórmeros, así como distintos rotámeros. Los confórmeros son isómeros conformacionales que pueden diferir por rotaciones alrededor de uno o más enlaces a. Los rotámeros son conformadores que se diferencian por la rotación sobre un solo enlace a.

El término "cáncer" se refiere a una enfermedad caracterizada por el crecimiento incontrolado de células aberrantes. Las células cancerosas pueden diseminarse localmente o a través del torrente sanguíneo y el sistema linfático a otras partes del cuerpo. Los ejemplos de diversos cánceres se describen en este documento e incluyen, pero no se limitan a, cáncer de mama, cáncer de próstata, cáncer de ovario, cáncer de cuello uterino, cáncer de piel, cáncer de páncreas, cáncer colorrectal, cáncer de riñón, cáncer de hígado, cáncer de cerebro, linfoma, leucemia, cáncer de pulmón y similares. Los términos "tumor" y "cáncer" se usan indistintamente en este documento, por ejemplo, ambos términos abarcan tumores sólidos y líquidos, por ejemplo, tumores difusos o circulantes. Como se usa en este documento, el término "cáncer" o "tumor" incluye cánceres y tumores premalignos, así como malignos.

El término "PD-1" o "receptor de PD-1" se refiere a la proteína de muerte programada 1, un coinhibidor de células T, también conocido como CD279. La secuencia de aminoácidos de la proteína PD-1 humana de longitud completa se expone, por ejemplo, en Número de Acceso GenBank NP_005009.2. PD-1 es una proteína de 288 aminoácidos con un dominio N-terminal extracelular que es similar a IgV, un dominio transmembrana y un dominio intracelular que contiene un motivo inhibidor inmunoreceptor basado en tirosina (ITIM) y un motivo interruptor inmunoreceptor basado en tirosina (ITSM) (Chattopadhyay et al., Immunol Rev, 2009, 229(1):356-386). El término "PD-1" incluye PD-1 recombinante o un fragmento del mismo, o variantes del mismo. El receptor PD-1 tiene dos ligandos, PD-ligando-1 (PD-L1) y PD-ligando-2 (PD-L2).

El término "PD-L1" o "ligando 1 de muerte programada" se refiere a un ligando del receptor PD-1 también conocido como CD274 y B7H 1. La secuencia de aminoácidos de la proteína PD-L1 humana de longitud completa se establece, por ejemplo, en Número de Acceso GenBank NP_054862.1 PD-L1 es una proteína de 290 aminoácidos con un dominio extracelular similar a IgV, un dominio transmembrana y un dominio intracelular altamente conservado de aproximadamente 30 aminoácidos. PD-L1 se expresa constitutivamente en muchas células, tales como las células presentadoras de antígenos (por ejemplo, células dendríticas, macrófagos y células B) y en células hematopoyéticas y no hematopoyéticas (por ejemplo, células endoteliales vasculares, islotes pancreáticos y sitios de privilegio inmunitario). PD-L1 también se expresa en una amplia variedad de tumores, células infectadas por virus y tejido autoinmune.

La ruta de muerte programada 1 (PD-1/PD-L1) actúa como un punto de control para limitar las respuestas inmunes mediadas por células T. Ambos ligandos de PD-1, PD-L1 y PD-L2, pueden activar el receptor de PD-1 e inducir la señalización de PD-1 y la inhibición reversible de la activación y proliferación de células T. Cuando los ligandos de PD-1 se encuentran en la superficie o en las células cancerosas o en las células vecinas, estos ligandos se unen a las células efectoras inmunitarias positivas al receptor de PD-1 y usan la vía de PD-1 para evadir una respuesta inmune.

El término "inhibidor del punto de control inmune" o "bloqueo del punto de control inmune" se refiere a cualquier agente, molécula, compuesto, químico, proteína, polipéptido, macromolécula, etc. que bloquea o inhibe de una manera estadísticamente, clínica o biológicamente significativa, las vías inhibidoras del sistema inmunológico. Tales inhibidores pueden incluir inhibidores de moléculas pequeñas o pueden incluir anticuerpos, o fragmentos de unión a antígeno de los mismos, que se unen y bloquean o inhiben receptores de puntos de control inmunes o anticuerpos que se unen y bloquean o inhiben ligandos de receptores de puntos de control inmunes. Moléculas de puntos de control inmunes ilustrativas que pueden ser dirigidas para bloqueo o inhibición incluyen, pero no se limitan a, CTLA-4, 4-1BB (CD137), 4-1BBL (CD137L), PDL1, PDL2, PD-1, B7-H3, B7-H4, BTLA, HVEM, TIM3, GAL9, LAG3, TIM3, B7H3, B7H4, VISTA, KIR, 2B4 (pertenece a la familia de moléculas CD2 y se expresa en todas las células T NK, yS y CD8+ de memoria (ap)), CD160 (también denominada BY55) y CGEN-15049. Los inhibidores del punto de control inmune ilustrativos incluyen durvalumab (anticuerpo anti-PD-Ll; MEDI4736), pembrolizumab (anticuerpo monoclonal anti-PD-1), nivolumab (anticuerpo anti-PD-1), pidilizumab (CT-011; anticuerpo monoclonal humanizado anti-PD-1), AMP224 (proteína de fusión B7-DC-Fc recombinante), BMS-936559 (anticuerpo anti-PDL1), atezolizumab (MPLDL3280A; anticuerpo monoclonal humano anti-PD-Ll optimizado para Fc), avuelumab (MSB0010718C; anticuerpo humano anti-PD-Ll), ipilimumab (inhibidor del punto de control anti-CTLA-4), tremelimumab (anticuerpo bloqueante de CTLA-4) y anti-OX40.

Los términos "antagonista de CCR1" y "antagonista del receptor de quimiocinas CCR1" se usan indistintamente y se refieren a una molécula pequeña que antagoniza la interacción del receptor de quimiocinas CCR1 y cualquiera de sus ligandos. Dicho compuesto podría inhibir los procedimientos que normalmente se desencadenan por la interacción del ligando del receptor.

Como se usa en este documento, "respuesta completa" o "CR" se refiere a la desaparición de todas las lesiones diana; "respuesta parcial" o "PR" se refiere a al menos un 30 % de disminución en la suma de los diámetros más largos (SLD) de las lesiones diana, tomando como referencia la SLD basal; y "enfermedad estable" o "SD" se refiere a ni una reducción suficiente de las lesiones diana para calificar para PR, ni un aumento suficiente para calificar para PD, tomando como referencia la SLD más pequeña desde que comenzó el tratamiento.

Como se usa en este documento, "enfermedad progresiva" o "PD" se refiere a al menos un 20 % de aumento en la SLD de las lesiones diana, tomando como referencia la SLD más pequeña registrada desde el inicio del tratamiento o la presencia de una o más lesiones nuevas.

Como se usa en este documento, "supervivencia libre de progresión" (PFS) se refiere al período de tiempo durante y después del tratamiento durante el cual la enfermedad que se está tratando (por ejemplo, cáncer) no empeora. La supervivencia libre de progresión puede incluir la cantidad de tiempo que los pacientes han experimentado una respuesta completa o una respuesta parcial, así como la cantidad de tiempo que los pacientes han experimentado una enfermedad estable.

Como se usa en este documento, "tasa de respuesta general" (ORR) se refiere a la suma de la tasa de respuesta completa (CR) y la tasa de respuesta parcial (PR).

Como se usa en este documento, "supervivencia general" se refiere al porcentaje de individuos en un grupo que es probable que estén vivos después de un período de tiempo particular.

III. Descripciones detalladas de realizaciones

En un aspecto, la presente invención proporciona una terapia de combinación que comprende un antagonista del receptor de quimiocinas CCR1 de fórmula (IIIb1a) como se define en las reivindicaciones, y un inhibidor de PD-1 o un inhibidor de PD-L1 para su uso en un método de tratamiento del cáncer de mama triple negativo en un sujeto.

En algunas realizaciones, el método comprende administrar al sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de un antagonista del receptor de quimiocinas CCR1 y una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de PD-1.

En algunas realizaciones, el método comprende administrar al sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de un antagonista del receptor de quimiocinas CCR1 y una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de PD-L1.

En algunas realizaciones, el antagonista del receptor de quimiocinas CCR1 se selecciona de los compuestos de fórmulas IV, a continuación, más particularmente se selecciona de los compuestos 1.001, 3.002, 4.005, 5.005, y 3.001 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En algunas realizaciones, el antagonista del receptor de quimiocinas CCR1 se selecciona del grupo que consiste en BL-5923, UCB-35625, BX-471, BI-638683, PS-031291, MLN-3701, AZD-4818, MLN-3897, CP-481715, F-18-CCR1, AOPRANTES, PS-375179, y NSC-651016. Según la invención, el antagonista del receptor de quimiocinas CCR1 tiene la fórmula (IIIb1a).

En algunas realizaciones, el inhibidor de PD-1 se selecciona del grupo que consiste en pembrolizumab, nivolumab, IBI-308, mDX-400, BGB-108, MEDI-0680, SHR-1210, PF-06801591, PDR-001, GB-226, y STI-1110.

En algunas realizaciones, el inhibidor de PD-L1 se selecciona del grupo que consiste en durvalumab, atezolizumab, avelumab, BMS-936559, ALN-PDL, TSR-042, KD-033, CA-170, CA-327, STI-1014, y KY-1003.

En algunas realizaciones, el inhibidor de PD-1 y/o PD-L1 se selecciona de los compuestos descritos en los documentos US2015291549, WO16039749, WO15034820, y US2014294898 (BRISTOL MYERS SQUIBB CO).

En algunas realizaciones, el inhibidor de PD-1 y/o PD-L1 se selecciona de los compuestos descritos en los documentos WO14151634, WO15160641, WO16039749, WO16077518, WO16100608, WO16149351, WO2016057624, WO2016100285, US2016194307, US2016222060, y US2014294898 (BRISTOL MYERS SQUIBB CO).

En algunas realizaciones, el inhibidor de PD-1 o PD-L1 se selecciona de los compuestos descritos en la Solicitud de la Patente Provisional de los Estados Unidos No. 62/355,119 o 62/440,100.

En algunas realizaciones, el inhibidor de PD-1 y/o PD-L1 se selecciona del grupo que consiste en:

En algunas realizaciones, el inhibidor de PD-1 y/o PD-L1 se selecciona de los compuestos descritos en los documentos WO16142886, WO16142894, WO16142852, WO16142833, WO15033301, WO15033299, WO11161699, WO12168944, WO13132317, WO13144704, WO15033303, WO15036927, WO15044900, WO16142835, US2015073024, US8907053, US9044442, US9096642, US9233940, y US2016194295 (Aurigene discovery tech ltd).

En algunas realizaciones, el inhibidor de PD-1 y/o PD-L1 se selecciona del grupo que consiste en durvalumab, atezolizumab, pembrolizumab, nivolumab, AP-106, AP-105, MSB-2311, CBT-501, avelumab, AK-105, 10-102, 10-103, PDR-001, CX-072, SHR-1316, JTX-4014, GNS-1480, anti-PDl mAb humanizado recombinante (Shanghai Junshi Biosciences), REGN-2810, pelareorep, SHR-1210, vacuna inhibidora de PD1/PDL1 (THERAVECTYS), BGB-A317, mAb anti-PD-1 humanizado recombinante (Bio-Thera Solutions), Probody dirigido a PD-1 (CytomX), XmAb-20717, FS-118, PSI-001, SN-PDL01, SN-PD07, TIL modificado con PD-1 (Sangamo Therapeutics), PRS-332, FPT-155, mAb jienuo (Genor Biopharma), TSR-042, REGN-1979, REGN-2810, resminostat, FAZ-053, anticuerpo biespecífico PD-1/CTLA-4 (MacroGenics), ^mG^a- 012, MGD-013, M-7824, anticuerpo biespecífico basado en PD-1 (Beijing Hanmi Pharmaceutical), AK-112, AK-106, AK-104, AK- 103, BI-754091, ENUM-244C8, MCLA-145, MCLA-134, anticuerpo monoclonal oncolítico anti-PDl (Transgene SA), AGEN- 2034, IBI-308, WBP-3155, JNJ-63723283, MEDI-0680, SSI-361, CBT-502, anticuerpo biespecífico anti-PD-1, mAbs anti-PD-1/LAG-3 de doble objetivo (TESARO), anti-PD-1 de doble objetivo/TIM-3 mAbs (TESARO), PF-06801591, LY-3300054, BCD- 100, STI-1110, terapia con PD-L1-TGF-beta, KY-1003, STI-1014, GLS-010, AM-0001, GX-P2, anticuerpo biespecífico KD-033,PD-L1/BCMA (Immune Pharmaceuticals), anticuerpo biespecífico dirigido PD-1/Ox40 (Immune Pharmaceuticals), BMS- 936559, DARPins anti-PD-1/VEGF-A (Molecular Partners), mDX-400, ALN-PDL, péptido inhibidor de PD-1 (Aurigene), vacuna de células dendríticas cargadas de ARNip (Alnylam Pharmaceuticals), GB-226, inmunoterapia basada en CAR-TNK dirigida a PD-L1 (TNK Therapeutics/NantKwest), INSIX RA, INDUS-903, AMP-224, anticuerpo humanizado biespecífico anti-CTLA-4/anti-PD-1 (Akeso Biopharma), vacuna B7-H1 (State Key Laboratory of Cancer Biology/Fourth Military Medical University), y GX-D1.

El antagonista del receptor de quimiocinas CCR1 y el inhibidor de PD-1 o el inhibidor de PD-L1 se pueden administrar de forma concomitante. En algunos casos, el antagonista del receptor de quimiocinas CCR1 y el inhibidor de PD-1 se administran de forma concomitante. En algunos casos, el antagonista del receptor de quimiocinas CCR1 y el inhibidor de PD-L1 se administran de forma concomitante. En algunos casos, el antagonista del receptor de quimiocinas CCR1 y el inhibidor de PD-1 o el inhibidor de PD-L1 se administran en una formulación de combinación. El antagonista del receptor de quimiocinas CCR1 y el inhibidor de PD-1 se pueden administrar en una formulación de combinación. Opcionalmente, el antagonista del receptor de quimiocinas CCR1 y el inhibidor de PD-L1 se administran en una formulación de combinación.

En otras realizaciones, el antagonista del receptor de quimiocinas CCR1 y el inhibidor de PD-1 o el inhibidor de PD-L1 se administran secuencialmente. En algunos casos, el antagonista del receptor de quimiocinas CCR1 y el inhibidor de PD-1 se administran secuencialmente. En algunos casos, el antagonista del receptor de quimiocinas CCR1 y el inhibidor de PD-L1 se administran secuencialmente. El antagonista del receptor de quimiocinas CCR1 se puede administrar antes de la administración del inhibidor de PD-1 o del inhibidor de PD-L1.

En algunas realizaciones, el antagonista del receptor de quimiocinas CCR1 se puede administrar antes de la administración del inhibidor de PD-L1. El antagonista del receptor de quimiocinas CCR1 se puede administrar después de la administración del inhibidor de PD-1 o del inhibidor de PD-L1.

En algunas realizaciones, el antagonista del receptor de quimiocinas CCR1 se puede administrar después de la administración del inhibidor de PD-L1.

En algunas realizaciones, el sujeto es un sujeto humano.

En algunas realizaciones, el cáncer de tumor sólido puede ser un cáncer de cerebro, cáncer de mama, cáncer de vejiga, cáncer de huesos, cáncer colorrectal, cáncer de pulmón, cáncer de riñón, cáncer de hígado, cáncer de estómago, cáncer de próstata, sarcoma, melanoma, carcinoma, y linfoma.

En algunas realizaciones, el cáncer de tumor sólido es cáncer de mama.

Según la invención, el cáncer de tumor sólido es un cáncer de mama triple negativo.

En un segundo aspecto, la presente invención proporciona una composición que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un antagonista del receptor de quimiocinas CCR1 de fórmula (IIIb1a) como se define en las reivindicaciones, y una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de PD-1 o un inhibidor de PD-L1 y un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable.

En algunas realizaciones, la composición comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un antagonista del receptor de quimiocinas CCR1 y una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de PD-L1 y un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable.

En algunas realizaciones, el antagonista del receptor de quimiocinas CCR1 es un compuesto seleccionado de las siguientes fórmulas I-V.

En algunas realizaciones, el antagonista del receptor de quimiocinas CCR1 se selecciona del grupo que consiste en 1.001, 3.002, 4.005, 5.005, y 3.001 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En algunas realizaciones, el antagonista del receptor de quimiocinas CCR1 se selecciona del grupo que consiste en BL-5923, UCB-35625, BX-471, BI-638683, PS-031291, MLN-3701, AZD-4818, MLN-3897, CP-481715, F-18-CCR1, AOPRANTES, PS-375179, y NSC-651016.

Según la invención, el antagonista del receptor de quimiocinas CCR1 tiene la fórmula (IIIb1a).

En algunas realizaciones, el inhibidor de PD-1 y/o PD-L1 se selecciona de los compuestos descritos en los documentos WO14151634, WO15160641, WO16039749, WO16077518, WO16100608, WO16149351, WO2016057624, WO2016100285, US2016194307, US2016222060, US2014294898, US2015291549, y US2016194307 (BRISTOL MYERS SQUIBB CO).

En algunas realizaciones, el inhibidor de PD-1 y/o PD-L1 se selecciona del grupo que consiste en durvalumab, atezolizumab, pembrolizumab, nivolumab, AP-106, AP-105, MSB-2311, CBT-501, avelumab, AK-105, 10-102, 10-103, PDR-001, CX-072, SHR-1316, JTX-4014, GNS-1480, anti-PDl mAb humanizado recombinante (Shanghai Junshi Biosciences), REGN-2810, pelareorep, SHR-1210, vacuna inhibidora de PD1/PDL1 (THERAVECTYS), BGB-A317, anti-PD-1 mAb humanizado recombinante (Bio-Thera Solutions), Probody dirigido a PD-1 (CytomX), XmAb-20717, FS-118, PSI-001, SN-PDL01, SN-PD07, TIL modificados con PD-1 (Sangamo Therapeutics), PRS-332, FPT-155, mAb jienuo (Genor Biopharma), TSR-042, REGN-1979, REGN-2810, resminostat, FAZ-053, anticuerpo biespecífico PD-1/CTLA-4 (MacroGenics), m Ga - 012, MGD-013, M-7824, anticuerpo biespecífico basado en PD-1 (Beijing Hanmi Pharmaceutical), AK-112, AK-106, AK-104, AK- 103, BI-754091, ENUM-244C8, MCLA-145, MCLA-134, anticuerpo monoclonal oncolítico anti-PDl (Transgene SA), AGEN- 2034, IBI-308, WBP-3155, JNJ-63723283, MEDI-0680, SSI-361, CBT-502, anticuerpo biespecífico anti-PD-1, mAbs anti-PD-1/LAG-3 de doble objetivo (TESARO), mAbs anti-PD-1/TIM-3 de doble objetivo (TESARO), PF-06801591, LY-3300054, BCD- 100, STI-1110, terapia con PD-L1-TGF-beta, KY-1003, STI-1014, GLS-010, AM-0001, GX-P2, KD-033, anticuerpo biespecífico PD-L1/BCMA (Immune Pharmaceuticals), anticuerpo biespecífico dirigido PD-1/Ox40 (Immune Pharmaceuticals), BMS- 936559, DARPins anti-PD-1/VEGF-A (Molecular Partners), mDX-400, ALN-PDL, péptido inhibidor de PD-1 (Aurigene), vacuna de células dendríticas cargadas de ARNip (Alnylam Pharmaceuticals), GB-226, inmunoterapia basada en CAR-TNK dirigida a PD-L1 (TNK Therapeutics/NantKwest), INSIX RA, INDUS-903, AMP-224, anticuerpo humanizado biespecífico anti-CTLA-4/anti-PD-1 (Akeso Biopharma), vacuna B7-H1 (State Key Laboratory of Cancer Biology/Fourth Military Medical University), y GX-D1.

En algunas realizaciones, el antagonista del receptor de quimiocinas CCR1 y el inhibidor de PD-1 o el inhibidor de PD-L1 se formulan para administración concomitante.

En otras realizaciones, el antagonista del receptor de quimiocinas CCR1 y el inhibidor de PD-1 o el inhibidor de PD-L1 se formulan para administración secuencial.

En otro aspecto más, se proporciona en este documento un kit: que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un antagonista del receptor de quimiocinas CCR1 de fórmula (IIIb1a) y una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de PD-1 o un inhibidor de PD-L1, con instrucciones para una administración eficaz.

En algunas realizaciones, el kit comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un antagonista del receptor de quimiocinas CCR1 y una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de PD-L1, con instrucciones para una administración eficaz.

En algunas realizaciones, el antagonista del receptor de quimiocinas CCR1 se selecciona del grupo que consiste en 1.001, 3.002, 4.005, 5.005, y 3.001, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En algunas realizaciones, el inhibidor de PD-1 y/o PD-L1 se selecciona de los compuestos descritos en los documentos WO14151634, WO15160641, WO16039749, WO16077518, WO16100608, WO16149351, WO2016057624, WO2016100285, US2016194307, US2016222060, US2015291549, US2016194307 y US2014294898 (BRISTOL MYERS SQUIBB CO).

En algunas realizaciones, el inhibidor de PD-1 y/o PD-L1 se selecciona del grupo que consiste en durvalumab, atezolizumab, pembrolizumab, nivolumab, AP-106, AP-105, MSB-2311, CBT-501, avelumab, AK-105, 10-102, 10-103, PDR-001, CX-072, SHR-1316, JTX-4014, GNS-1480, anti-PDl mAb humanizado recombinante (Shanghai Junshi Biosciences), REGN-2810, pelareorep, SHR-1210, vacuna inhibidora de PD1/PDL1 (THERAVECTYS), BGB-A317, anti-PD-1 mAb humanizado recombinante (Bio-Thera Solutions), Probody dirigido a PD-1 (CytomX), XmAb-20717, FS-118, PSI-001, SN-PDL01, SN-PD07, TIL modificados con PD-1 (Sangamo Therapeutics), PRS-332, FPT-155, mAb jienuo (Genor Biopharma), TSR-042, REGN-1979, REGN-2810, resminostat, FAZ-053, anticuerpo biespecífico PD-1/CTLA-4 (MacroGenics), ^mG^a- 012, MGD-013, M-7824, anticuerpo biespecífico basado en PD-1 (Beijing Hanmi Pharmaceutical), AK-112, AK-106, AK-104, AK- 103, BI-754091, ENUM-244C8, MCLA-145, MCLA-134, anticuerpo monoclonal oncolítico anti-PDl (Transgene SA), AGEN- 2034, IBI-308, WBP-3155, JNJ-63723283, MEDI-0680, SSI-361, CBT-502, anticuerpo biespecífico anti-PD-1, mAbs anti-PD-1/LAG-3 de doble objetivo (TESARO), mAbs anti-PD-1/TIM-3 de doble objetivo (TESARO), PF-06801591, LY-3300054, BCD- 100, STI-1110, terapia con PD-L1-TGF-beta, KY-1003, STI-1014, GLS-010, AM-0001, GX-P2, KD-033, anticuerpo biespecífico PD-L1/BCMA (Immune Pharmaceuticals), anticuerpo biespecífico dirigido PD-1/Ox40 (Immune Pharmaceuticals), BMS- 936559, DARPins anti-PD-1/VEGF-A (Molecular Partners), mDX-400, ALN-PDL, péptido inhibidor de PD-1 (Aurigene), vacuna de células dendríticas cargadas de ARNip (Alnylam Pharmaceuticals), GB-226, inmunoterapia basada en CAR-TNK dirigida a PD-L1 (TNK Therapeutics/NantKwest), INSIX RA, INDUS-903, AMP-224, anticuerpo humanizado biespecífico anti-CTLA-4/anti-PD-1 (Akeso Biopharma), vacuna B7-H1 (State Key Laboratory of Cancer Biology/Fourth Military Medical University), y GX-D1.

A. Antagonistas de CCR1

Los métodos, composiciones y kits proporcionados en este documento incluyen un antagonista de CCR1. Según la invención, el antagonista del receptor de quimiocinas CCR1 tiene la fórmula (IIIb1a). En algunas realizaciones, el antagonista de CCR1 se selecciona de las fórmulas I, II, III, IV y V descritas a continuación, así como las subfórmulas proporcionadas. En algunas realizaciones, el antagonista de CCR1 se selecciona de los compuestos 1.001, 3.002, 4.005, 5.005 o 3.001 como se describe a continuación, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunos casos, el antagonista de CCR1 puede ser cualquier compuesto que pueda antagonizar o inhibir el receptor de quimiocinas CCR1, incluyendo, pero no limitando a, los descritos en, por ejemplo, las Patentes de los Estados Unidos Nos. 7,524,845; 7,576,106; 7,629,344; 8,343,975; 9,169,248; y las Solicitudes de Patente Nos. 2014/0171420, 2014/0179733.

En algunas realizaciones, se puede administrar un compuesto que inhibe una o más funciones de CCR1 a un sujeto para tratar un cáncer de tumor sólido. En otras realizaciones, se administra un compuesto que inhibe una o más funciones de CCR1 para estimular (inducir o potenciar) una respuesta inmune, dando como resultado la estimulación beneficiosa de una respuesta contra el cáncer.

En algunas realizaciones, se proporciona en este documento un método para disminuir la metástasis pulmonar mediante la administración de una monoterapia con antagonista de CCR1. El antagonista de CCR1 puede ser una cualquiera de los descritos en este documento.

En algunas realizaciones, los antagonistas de CCR1 tienen la fórmula:

o una sal, rotámero o isómero óptico farmacéuticamente aceptable del mismo.

En la fórmula I, el subíndice n es un número entero desde 0 a 3; cada R1a y R1b es un miembro independientemente seleccionado del grupo que consiste en H, alquilo C1-8, haloalquilo C1-8, cicloalquilo C3-6, -CORa, -CO2Ra, -CONRaRb, -NRaRb, -NRaCORb, -ORa, X1CORa, -X1CO2Ra, -X1CO NRaRb, -X1NRaCORb, -X1NRaRb y -X1ORa, en la que X1 es un miembro seleccionado del grupo que consiste en alquileno C1-4, y cada Ra y Rb se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-8, haloalquilo C1.8 y cicloalquilo C3-6, y opcionalmente dos grupos R1a en átomos de carbono adyacentes se unen para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5, 6 o 7 miembros; cada uno de R2a y R2b es un miembro seleccionado independientemente del grupo que consiste en H, hidroxilo, alquilo C1-8, haloalquilo C1-8, alcoxi C1-8, alcoxi C1-4-alquilo C1.4, hidroxialquilo C1.8, alcoxi C1-4-alcoxi C1.4, cicloalquilo C3-6, cicloalquilo

C3-6-alquilo C1.4, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros-alquilo C1-4, -X1CO2Ra, -X1CONRaRb, -X1NRaCORb, -X1NRaRb, en las que X1, Ra y Rb se definieron anteriormente.

El símbolo Ar1 representa un anillo arilo monocíclico o bicíclico condensado de seis o diez miembros, o un anillo heteroarilo monocíclico o bicíclico condensado de cinco a diez miembros; cada uno de los cuales está sustituido con de uno a cinco sustituyentes, R3, R3a, R3b, R4 y R4a que se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, halógeno, -ORc, -OC(O)Rc, -NRcRd, -SRc, -Re, -CN, NO2, -CO2Rc, -CONRcRd, -C(O)Rc, -OC(O)NRcRd, -NRdC(O)Rc, -NRdC(O)2Re, -NRc-C(O)NRcRd, -NH-C(NH2)=NH, -NReC(NH2)=NH, -NH-C(NH2)=NRe, -NH-C(NHRe)=NH, S(O)Re, -S(O)2Re, -NRcS(O)2Re, -S(O)2NRcRd, -N3, -X2ORc, -O-X2ORc, -X2OC(O)Rc, -X2NRcRd, -O-X2NRcRd, X2NO2, -X2CO2Rc, -O-X2CO2Rc, -X2CONRcRd, -O-X2CONRcRd, -X2C(O)Rc, -X2OC(O)NRcRd, -X2NRdC(O)Rc, -X2NRdC(O)2Re, -X2NRcC(O)NRcRd, -X2NH-C(NH2)=NH, -X2NReC(NH2)=NH, -X2NH-C(NH2)=NRe, -X2NH-C(NHRe)=NH, -X2S(O)Re, -X2S(O)2Re, -X2NRcS(O)2Re, -X2S(O)2NRcRd, -X2N3, -NRd-X2ORc, -NRd-X2NRcRd, -NRd-X2CO2Rc, y -NRd-X2CONRcRd, en los que cada X2 es un miembro seleccionado independientemente del grupo que consiste en alquileno

C1.4, y cada Rc y Rd se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C1-8, hidroxialquilo C1.8, haloalquilo C1.8 y cicloalquilo C3-6, u opcionalmente Rc y Rd cuando están unidos al mismo átomo de nitrógeno se puede combinar con el átomo de nitrógeno para formar un anillo de cinco o seis miembros que tiene desde 0 a 2 heteroátomos adicionales como miembros del anillo; y cada Re se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-8, hidroxialquilo C1-8, haloalquilo C1-8 y cicloalquilo C3-6.

El símbolo Ar2 representa un anillo arilo monocíclico o bicíclico condensado de seis o diez miembros, o un anillo heteroarilo monocíclico o bicíclico condensado de cinco a diez miembros; cada uno de los cuales está sustituido con de uno a cinco sustituyentes, R5, R6, R7, R8 y R9, seleccionados independientemente del grupo que consiste en H, halógeno, -ORf, -OC(O)Rf, -NRfRg, -SRf, -Rh, -CN, -NO2, -CO2Rf, -CONRfRg, -C(O)Rf, -OC(O)NRfRg, -NRgC(O)Rf, -NRgC(O)2Rh, -NRf-C(O)NRfRg, -NHC(NH2)=NH, -NRhC(NH2)=NH, -NH-C(NH2)=NRh, -NH-C(NHRh)=NH, -S(O)Rh, -S(O)2Rh, -NRfS(O)2Rh, -S(O)2NRfRg, -NRfS(O)2NRfRg, -N3, -X3ORf, -X3OC(O)Rf, -X3NRfRg, -X3SRf, -X3CN, X3CO2Rf, -X3CONRfRg, -X3C(O)Rf, -X3OC(O)NRfRg, -X3NRgC(O)Rf, -X3NRgC(O)2Rh, -X3NRf-C(O)NRfRg, -X3NH-C(NH2)=NH, -X3NRhC(NH2)=NH, -X3NHC(NH2)=NRh, -X3NH-C(NHRh)=NH, -X3S(O)Rh, -X3S(O)2Rh, -X3NRfS(OhRh, -X3S(O)2NRfRg, -Y, -X3Y, -S(O)2Y, -C(O)Y, -X3N3, -O-X3ORf, -O-X3NRfRg, -O-X3CO2Rf, -O-X3CONRfRg, -NRg-X3ORf, -NRg-X3NRfRg, -NRg-X3CO2Rf, y -NRg-X3CONRfRg, en los que Y es un anillo arilo, heteroarilo o heterocíclico de cinco o seis miembros, opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno,

ORf -OC(O)Rf, -NRfRg, -Rh, -SRf -CN, -NO2, -CO2Rf, -CONRfRg, -C(O)Rf, -NRgC(O)Rf, -NRgC(O)2Rh, -S(O)Rh, -S(O)2Rh, -NRfS(O)2Rh, -S(O)2NRfRg, -X3ORf, -X3SRf, -X3CN, -X3NO2, -X3CO2Rf, -X3CONRfRg, -X3C(O)Rf, -X3OC(O)NRfRg, -X3NRgC(O)Rf, -X3NRgC(O)2Rh, -X3NRf-C(O)NRfRg, -X3OC(O)Rf, -X3S(O)Rh, -X3S(O)2Rh, -X3NRfS(O)2Rh, -X3S(O)2NRfRg,

-O-X3ORf, -O-X3NRfRg, -O-X3CO2Rf, -O-X3CONRfRg, -NRg-X3ORf, -NRg-X3NRfRg, -NRg-X3CO2Rf, y -NRg-X3CONRfRg y en los que cada X3 se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquileno C1-4, y cada Rf y Rg se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-8, hidroxialquilo C1.8, haloalquilo C1.8 y cicloalquilo C3-6, o cuando están unidos al mismo átomo de nitrógeno se pueden combinar con el átomo de nitrógeno para formar un anillo de cinco o seis miembros que tiene desde 0 a 2 heteroátomos adicionales como miembros del anillo, y cada Rh se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, hidroxialquilo C1-8, haloalquilo C1-8 y cicloalquilo C3-6; o cuando dos de R5, R6, R7, R8 y R9, están unidos a vértices del anillo adyacentes de

Ar2, se combinan opcionalmente para formar un anillo de cinco o seis miembros que tiene cero, uno o dos heteroátomos seleccionados de O y N como miembros del anillo.

En algunas realizaciones, los compuestos de fórmula I son aquellos en los que Ar1 se selecciona del grupo que consiste en fenilo, naftilo, piridilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, triazinilo, quinolinilo, quinoxalinilo y purinilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con R3, R3a, R3b, R4 y R4a

En otras realizaciones, los compuestos de fórmula I son aquellos en los que Ar1 se selecciona del grupo que consiste en fenilo, naftilo y piridilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con R3, R3a, R3b, R4 y R4a.

En otras realizaciones más, los compuestos de fórmula I son aquellos en los que Ar2 se selecciona del grupo que consiste en fenilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, oxatiadiazolilo, pirrolilo, tiazolilo, isotiazolilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, benzopirazolilo, benzotriazolilo, pirazolo[3,4-b]piridina, pirazolo [3,4-d] pirimidina, imidazo [4,5-b] piridina, imidazo[1,5-a]piridina y pirrolo[2,3-b]piridina, cada una de las cuales está opcionalmente sustituida con R5, R6 y R7.

En otras realizaciones más, los compuestos de fórmula I son aquellos en los que Ar2 se selecciona del grupo que consiste en pirazolilo, imidazolilo y triazolilo, cada uno de los cuales está sustituido con R5, R6 y R7

En determinadas realizaciones, los compuestos de fórmula I son aquellos en los que Ar1 se selecciona del grupo que consiste en fenilo, naftilo y piridilo, cada uno de los cuales está sustituido con de uno a cinco sustituyentes, R3, R3a, R3b, R4 y R4a; y Ar2 se selecciona del grupo que consiste en pirazolilo, imidazolilo y triazolilo, cada uno de los cuales está sustituido con R5, R6 y R7.

En realizaciones seleccionadas, los compuestos de fórmula I son aquellos en los que Ar1 es fenilo, que está sustituido con de uno a cinco sustituyentes, R3, R3a, R3b, R4 y R4a, y Ar2 se selecciona del grupo que consiste en pirazolilo, imidazolilo, benzoimidazolilo, benzopirazolilo, pirazolo[3,4-b]piridina, pirazolo[3,4-d]pirimidina, imidazo[4,5-b]piridina, imidazo[1,5-a]piridina y pirrolo[ 2,3-b]piridina, cada una de las cuales está opcionalmente sustituida con R5, R6 y R7 Aún otras realizaciones de la invención son los compuestos de fórmulas Ia, Ia1, Ia2, Ib, Ic, Id, II, IIa, IIb, IIb1, IIb2, IIb2a, IIb2b, IIb2c, IIc, IIb3, IIb2d, IIb2e, IIb2f, III, IIIa, IIIb, IIIc, IIb1, IIIb1a, IIIb1b, IIIb1c, IIIb2, IIIb3a, IIIb3b, IIIb3c, IV, IVa, IVb, IVc, IVd, V, Va y Vb.

De acuerdo con lo anterior, en algunas realizaciones, los compuestos son los de fórmula Ia:

o una sal, rotámero o isómero óptico farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, halógeno, -Re, -CN y -SO²Re; y los grupos R1a, R2a y Ar2 tienen los significados proporcionados con referencia a la fórmula I anterior, o las otras realizaciones proporcionadas.

En otras realizaciones más de fórmula I o Ia, Ar2 es un grupo heteroarilo; en otras realizaciones, Ar2 es un grupo heteroarilo, opcionalmente sustituido y unido al resto de la molécula a través de un vértice del anillo del átomo de nitrógeno; y aún en otras realizaciones, Ar2 tiene la fórmula:

en las que R5, R6 y R7 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, halógeno, -Rh, -CN, -SO²Rh, -CO²Rf, -CONRfRg e Y, donde -Rh, Rf, Rg e Y tienen los significados proporcionados anteriormente con respecto a la fórmula I.

En un grupo de realizaciones seleccionadas, los compuestos tienen la fórmula:

o una sal, rotámero o isómero óptico farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R4 se selecciona del grupo que consiste en F y Cl; y los grupos R1a, R2a, R3 y Ar2 tienen los significados proporcionados con referencia a la fórmula I o Ia anterior, o las otras realizaciones proporcionadas.

En otro grupo de realizaciones seleccionadas, los compuestos tienen la fórmula:

o una sal, rotámero o isómero óptico farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R3 se selecciona del grupo que consiste en H, halógeno, alquilo C¹-⁸, haloalquilo C^1-8y alcoxi C¹-⁸; R1a y R2a se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C¹-⁸, haloalquilo C¹-⁸, alcoxi C^1-8e hidroxialquilo C¹-⁸; y Ar2 tiene el significado proporcionado con referencia a la fórmula I o Ia anterior, o las realizaciones proporcionadas.

En otro grupo más de realizaciones seleccionadas, los compuestos tienen la fórmula:

o una sal, rotámero o isómero óptico farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R1a y R2a se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C¹-⁸, haloalquilo C¹-⁸, alcoxi C^1-8e hidroxialquilo C¹-⁸; y R5, R6 y R7 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, halógeno, -Rh, -CN, -SO²Rh, -CO²Rf; -CONRfRg e Y; en las que -Rh, Rf, Rg e Y tienen los significados proporcionados anteriormente con respecto a la fórmula I.

o una sal, rotámero o isómero óptico farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R1a y R2a se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C¹-⁸, haloalquilo C¹-⁸, alcoxi C^1-8e hidroxialquilo C¹-⁸; y R5 y R7 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H, halógeno, -Rh, -CN, -SO²Rh, -CO²Rf; -CONRfRg e Y; en los que -Rh, Rf, Rg e Y tienen los significados proporcionados anteriormente con respecto a la fórmula I.

Para cualquiera de las realizaciones anteriores, cuando Y está presente, las realizaciones seleccionadas son aquellas en las que Y se selecciona del grupo que consiste en piridilo, pirimidinilo, imidazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiazolilo, imidazolinilo y pirazolilo.

En algunas realizaciones, el antagonista de CCR1 es un compuesto seleccionado de

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En una realización particular, el antagonista de CCR1 es el compuesto 1.001,

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En otras realizaciones más, el antagonista de CCR1 es un compuesto de fórmula II:

o sal, hidrato, solvato, N-óxido o rotámero farmacéuticamente aceptable del mismo. En la fórmula II, cada A se selecciona independientemente del grupo que consiste en N y CH;

X y Z se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste

(i) arilo y heteroarilo monocíclicos o bicíclicos condensados, en los que el grupo heteroarilo tiene desde 1-4 heteroátomos como miembros del anillo seleccionados entre N, O y S;

(ii) anillo monocíclico de cuatro, cinco, seis o siete miembros seleccionados del grupo que consiste en cicloalcano y heterocicloalcano, en el que los anillos de heterocicloalcano tienen desde 1 a 3 heteroátomos como miembros del anillo seleccionados entre N, O y S;

en la que cada uno de los anillos en (i) y (ii) está opcionalmente sustituido con desde 1 a 5 sustituyentes seleccionados de halógeno, CN, alquilo C1-8, cicloalquilo C3-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, haloalquilo C1-8, hidroxialquilo C1-8, -ORa, -CO2Ra, -SO2Ra, -NRaRb, -CONRaRb, arilo, heteroarilo de 5 o 6 miembros y heterocicloalcano de 3, 4, 5 o 6 miembros en el que los heteroátomos presentes como vértices del anillo de los anillos heteroarilo y heterocicloalcano se seleccionan

entre N, O y S, y en los que las porciones alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterocicloalcano de los sustituyentes

están opcionalmente sustituidas adicionalmente con 1-3 Ra; y opcionalmente, dos sustituyentes en vértices del anillo adyacentes están conectados para formar un anillo adicional de 5 o 6 miembros que es saturado, insaturado o aromático que tiene vértices del anillo seleccionados entre C, O, N y S; R3 es un miembro seleccionado del grupo que consiste en H, halógeno, CN, alquilo C1-8, cicloalquilo C3-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, haloalquilo C1-8, hidroxialquilo

C1-8, -ORa, CO2Ra, -NRaRb, -CONRaRb, arilo, heteroarilo de 5 o 6 miembros y heterocíclico de 3, 4, 5 o 6 miembros en el que los heteroátomos presentes como vértices del anillo del heteroarilo y los anillos heterocíclicos se seleccionan entre

N, O y S, y en el que las porciones alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterocíclico de R3 están opcionalmente sustituidas adicionalmente con 1-3 Ra;

R4 es un miembro seleccionado del grupo que consiste en H, -ORa y alquilo C1-8 opcionalmente sustituido con -ORa o -NRaRb; o R4 se combina con X para formar un sistema de anillo condensado bicíclico; y

cada Ra y Rb se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, hidroxilo, halógeno, ciano, alquilo

C1-8, alcoxi C1-8, haloalquilo C1-8, cicloalquilo C3-6, cicloalquilalquilo C3-6, amino, alquilamino C1-8, di alquil carboxamida, carboxi alquilo C1-4 éster, ácido carboxílico y -SO2-alquilo C1-8.

Un experto en la técnica apreciará que las descripciones de sustituyentes solo se refieren a aquellas que son generalmente estables (por ejemplo, menos del 20 % de degradación durante el almacenamiento), de modo que el grupo -ORa no incluye aquellos componentes en los que Ra es alcoxi (que proporcionaría un grupo peroxi u -OO-alquilo).

En algunas realizaciones seleccionadas, los compuestos de fórmula II están representados por la fórmula IIa:

en la que A1 es N o C(R5); A2 es N o C(R7); y R5, R6, R7 y R8 se seleccionan cada uno independientemente de H, halógeno, CN, alquilo C¹-⁸, cicloalquilo C³-⁸, alquenilo C²-⁸, alquinilo C²-⁸, haloalquilo C¹-⁸, hidroxialquilo C¹-⁸, -ORa, -CO²Ra, -NRaRb, -CONRaRb, arilo, heteroarilo de 5 o 6 miembros y heterocicloalcano de 3, 4, 5 o 6 miembros en la que se seleccionan los heteroátomos presentes como vértices del anillo de los anillos heteroarilo y heterocicloalcano de N, O y S, y en la que las porciones alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterocicloalcano de R5, R6, R7 y R8 están opcionalmente sustituidas adicionalmente con 1-3 Ra; y opcionalmente, y opcionalmente, R4 y R5, R4 y R8, o los miembros adyacentes de R5, R6, R7 y R8 están conectados para formar un anillo adicional de 5 o 6 miembros que está saturado, insaturado o aromático con vértices del anillo seleccionados de C, O, N y S; o una sal, hidrato, solvato, rotámero o N-óxido farmacéuticamente aceptable del mismo.

En otras realizaciones seleccionadas, los compuestos de fórmula IIa son aquellos en los que R8 es distinto de H.

En otras realizaciones seleccionadas, los compuestos de fórmula IIa están representados por la fórmula IIb:

en la que R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente de H, halógeno, CN, alquilo C1-8, cicloalquilo C3-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, haloalquilo C1-8, hidroxialquilo C1-8, -ORa, -CO2Ra, -SO2Ra, -NRaRb, -CONRaRb y heterocicloalcano de 3, 4, 5 o 6 miembros en la que los heteroátomos presentes como vértices del anillo del anillo heterocicloalcano se seleccionan entre N, O y S, y en la que el alquilo, cicloalquilo y las porciones de heterocicloalcano de R1 y R2 están opcionalmente sustituidas adicionalmente con 1-3 Ra.

En realizaciones seleccionadas de fórmula IIb, cada R1 y R2 se selecciona independientemente entre H, halógeno, CN, alquilo C1-8, haloalquilo C1-8, -CO2Ray -SO2Ra.

En otras realizaciones seleccionadas para los compuestos de fórmula IIb, los compuestos están representados por la estructura:

En otras realizaciones seleccionadas para los compuestos de fórmula IIb y IIb1, la porción del anillo que tiene N, A1 y A2 como vértices del anillo se selecciona entre:

En aún otras realizaciones seleccionadas para los compuestos de fórmula IIb y IIb1, la porción del anillo que tiene N, A1 y A2 como vértices del anillo se selecciona entre:

en la que R7 es H o Cl, y R8 es alquilo C^1-8opcionalmente sustituido con 1 o 2 Ra.

En aún otras realizaciones seleccionadas de fórmula IIb o IIb1, R⁴es H o CH³

Volviendo a la fórmula II, algunas realizaciones seleccionadas son aquellos compuestos representados por la fórmula IIb2:

en la que R1 es Cl o F; R3 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C¹-⁸, haloalquilo C¹-⁸, hidroxialquilo C¹-⁸, en la que las porciones alquilo de R3 están opcionalmente sustituidas adicionalmente con 1-3 Ra; y en la que R7 y R8 no están unidos para formar un anillo.

En aún otras realizaciones seleccionadas, los compuestos de fórmula II, IIb, IIb1 y IIb2 están representados por las fórmulas IIb2a, IIb2b y IIb2c.

En algunas realizaciones seleccionadas, los compuestos están representados por la fórmula IIc:

en la que el subíndice n es 0 o 1.

En algunas realizaciones seleccionadas, los compuestos están representados por la fórmula IIb3:

En algunas realizaciones seleccionadas de fórmula IIb, los compuestos están representados por las fórmulas IIb2d, IIb2e y IIb2f.

En realizaciones seleccionadas de cualquiera de las fórmulas II, IIa, IIb, IIb1, IIb2, IIb2a, IIb2b, IIb2c, IIb2d, IIb2e, IIb2f, IIb3 y IIc, R3 es alquilo C¹-⁸.

En otras realizaciones, los antagonistas de CCR1 que son útiles en los métodos y composiciones de este documento están representados por la fórmula III:

o sal, hidrato, solvato, N-óxido o rotámero farmacéuticamente aceptable del mismo. En la fórmula III, la letra n es un número entero desde 0 a 3;

cada A se selecciona independientemente del grupo que consiste en N y CH;

X y Z se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste

(ii) anillo monocíclico de cuatro, cinco, seis o siete miembros seleccionados del grupo que consiste en cicloalcano y heterocicloalcano, en el que los anillos de heterocicloalcano tienen desde 1-3 heteroátomos como miembros del anillo seleccionados entre N, O y S;

en la que cada uno de los anillos en (i) y (ii) está opcionalmente sustituido con desde 1 a 5 sustituyentes seleccionados de halógeno, CN, alquilo C1-8, cicloalquilo C3-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, haloalquilo C1-8, hidroxialquilo C1-8, -ORa, -CO2Ra, -SO2Ra, -NRaRb, -CONRaRb, arilo, heteroarilo de 5 o 6 miembros y heterocicloalcano de 3, 4, 5 o 6 miembros en la que los heteroátomos presentes como vértices del anillo de los anillos heteroarilo y heterocicloalcano se seleccionan entre N, O y S, y en la que las porciones alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterocicloalcano de los sustituyentes están opcionalmente sustituidas adicionalmente con 1-3 Ra; y opcionalmente, dos sustituyentes en vértices del anillo adyacentes están conectados para formar un anillo adicional de 5 o 6 miembros que es saturado, insaturado o aromático que tiene vértices del anillo seleccionados entre C, O, N y S;

R3 es un miembro seleccionado del grupo que consiste en H, halógeno, CN, alquilo C1-8, cicloalquilo C3-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, haloalquilo C1-8, hidroxialquilo C1-8, -ORa, CO2Ra, -NRaRb, -CONRaRb, arilo, heteroarilo de 5 o 6 miembros y heterocíclico de 3, 4, 5 o 6 miembros en las que los heteroátomos presentes como vértices del anillo del heteroarilo y los anillos heterocíclicos se seleccionan entre N, O y S, y en las que las porciones alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterocíclico de R3 están opcionalmente sustituidas adicionalmente con 1-3 Ra;

R4 es un miembro seleccionado del grupo que consiste en H, -ORa y alquilo C1-8 opcionalmente sustituido con -ORa; R9 es un miembro seleccionado del grupo que consiste en H y alquilo C1-8 opcionalmente sustituido con -ORa; cada Ra y Rb se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, hidroxilo, halógeno, ciano, alquilo C1-8, alcoxi C1-8, haloalquilo C1-8, cicloalquilo C3-6, cicloalquilalquilo C3-6, amino, alquilo C1-8 amino, di alquilo C1-8 amino, carboxamida, carboxi alquil C1-4 éster, ácido carboxílico y -SO2 alquilo C1-8.

En algunas realizaciones seleccionadas, los compuestos de fórmula III están representados por la fórmula IIIa:

en la que A1 es N o C(Rs); A2 es N o C(R7); y R5, R6, R7 y R8 se seleccionan cada uno independientemente de H, halógeno, CN, alquilo C1-8, cicloalquilo C3-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, haloalquilo C1-8, hidroxialquilo C1-8, -ORa, -CO2Ra, -NRaRb, -CONRaRb, arilo, heteroarilo de 5 o 6 miembros y heterocicloalcano de 3, 4, 5 o 6 miembros en la que se seleccionan los heteroátomos presentes como vértices del anillo de los anillos heteroarilo y heterocicloalcano de N, O y S, y en la que las porciones alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterocicloalcano de R5, R6, R7 y R8 están opcionalmente sustituidas adicionalmente con 1-3 Ra; y opcionalmente, los miembros adyacentes de R5, R6, R7 y R8 están conectados para formar un anillo adicional de 5 o 6 miembros que está saturado, insaturado o aromático con vértices del anillo seleccionados entre C, O, N y S; o una sal, hidrato, solvato, rotámero o N-óxido farmacéuticamente aceptable del mismo.

En otras realizaciones seleccionadas, los compuestos de fórmula IIIa son aquellos en los que R8 es distinto de H.

En otras realizaciones seleccionadas, los compuestos de fórmula IIIa están representados por la fórmula IIIb:

en la que R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente de H, halógeno, CN, alquilo C1-8, cicloalquilo C3-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, haloalquilo C1-8, hidroxialquilo

C1-8, -ORa, -CO2Ra, -SO2Ra, -NRaRb, -CONRaRb y heterocicloalcano de 3, 4, 5 o 6 miembros en la que los heteroátomos presentes como vértices del anillo del anillo heterocicloalcano se seleccionan entre N, O y S, y en la que las porciones de alquilo, cicloalquilo y heterocicloalcano de R1 y R2 están opcionalmente sustituidas adicionalmente con 1-3 Ra. En realizaciones seleccionadas de fórmula IIIb, cada R1 y R2 se selecciona independientemente de H, halógeno, CN, alquilo C1-8, haloalquilo C1-8, -CO2Ray -SO2Ra.

En otras realizaciones seleccionadas para los compuestos de fórmula IIIb, la porción del anillo que tiene N, A1 y A2 como vértices del anillo se selecciona entre:

En aún otras realizaciones seleccionadas para los compuestos de fórmula IIIb, la porción del anillo que tiene N, A1 y A2 como vértices del anillo se selecciona entre:

En aún otras realizaciones seleccionadas de fórmula IIIb, R⁹es H o CH³.

Volviendo a la fórmula III, algunas realizaciones seleccionadas son aquellos compuestos representados por la fórmula IIIc:

en la que la letra n es 1, 2 o 3. Otras realizaciones seleccionadas son aquellas en la que n es 1.

En aún otras realizaciones seleccionadas, los compuestos de fórmula IIIb son los representados por la fórmula IIIb1:

en la que R1 es Cl o F.

En aún otras realizaciones seleccionadas, los compuestos de fórmula IIIb1 están representados por las fórmulas IIIb1a, IIIb1b y IIIb1c. Según la invención, los compuestos son de fórmula (IIIb1a).

En algunas realizaciones seleccionadas de fórmula IlIb, los compuestos están representados por la fórmula IIIb2:

en la que R1 es Cl o F.

En algunas realizaciones seleccionadas de fórmula IIIb, los compuestos están representados por las fórmulas IIIb3a, IIIb3b y IIIb3c.

En realizaciones seleccionadas de cualquiera de las fórmulas III, IIIa, IIIb, IIIc, IIIb1, IIIb1a, IIIb1b, IIIb1c, IIIb2, IIIb3a, IIIb3b y IIIb3c, R3 se selecciona de H, alquilo C¹-⁸, cicloalquilo C^3-8y alquenilo C²-⁸.

En algunas realizaciones seleccionadas según la invención, el antagonista de CCR1 se selecciona entre:

En algunas realizaciones seleccionadas según la invención, el antagonista de CCR1 es:

En otras realizaciones, los antagonistas de CCR1 que son útiles en los métodos y composiciones de este documento están representados por la fórmula IV:

o sal, hidrato o N-óxido farmacéuticamente aceptable del mismo. En la fórmula IV, R1 es alquilo C1-4 o haloalquilo C1-4, y el subíndice m es un número entero desde 0 a 1. En la fórmula IV, R2a, R2c, R2d son cada uno un miembro seleccionado independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alcoxi C1-4, alquilo C1-4, -O-haloalquilo C1-4 y haloalquilo C1-4; R3 es un miembro seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-4; y R4 es alquilo C1-4, y el subíndice n es un número entero desde 0-2. En una realización, R3 es hidrógeno.

En otra realización, R3 es hidrógeno y el subíndice n es 0.

En otra realización, R1 en la fórmula IV es metilo, trifluorometilo o etilo y el subíndice m es 1.

En otra realización, el subíndice m es 0.

En otra realización más, R2a, R2c y R2d se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en flúor, cloro, bromo, yodo, metoxi, etoxi, trifluorometoxi, metilo, etilo, trifluorometilo y 2-fluoroetoxi.

En otra realización más, R2a es hidrógeno y R2c y R2d se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en flúor, cloro, bromo, yodo, metoxi, etoxi, trifluorometoxi, metilo, etilo, trifluorometilo y 2-fluoroetoxi.

En una realización preferida, los antagonistas de CCR1 son de fórmula IVa o IVb.

En una realización, R2a y R2c en la fórmula IVa o IVb, se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en flúor, cloro, bromo y yodo; y R2d se selecciona del grupo que consiste en metoxi, etoxi, trifluorometoxi, metilo, etilo, trifluorometilo y 2-fluoroetoxi.

En una realización específica, los compuestos de fórmula IVa o IVb se seleccionan del grupo que consiste en:

En otra realización específica, los compuestos de la invención son de fórmula IVc o IVd:

En la fórmula IVc y IVd, en determinadas realizaciones, R2c se selecciona del grupo que consiste en flúor, cloro, bromo y yodo; y R2d se selecciona del grupo que consiste en metoxi, etoxi, trifluorometoxi, metilo, etilo, trifluorometilo y 2-fluoroetoxi.

En una realización específica, los compuestos de fórmula IVc o IVd se seleccionan del grupo que consiste en:

En otra realización más de la divulgación, el compuesto de fórmula IVd tiene la siguiente estructura:

En otras realizaciones, se representan los antagonistas de CCR1 que son útiles en los métodos y composiciones en este documento por la fórmula V:

o sales, hidratos o N-óxidos farmacéuticamente aceptables de los mismos. En la fórmula V, cada uno de R1a y R1b se selecciona independientemente del grupo que consiste en H y CH3; R2a se selecciona del grupo que consiste en H y F; y R2d se selecciona del grupo que consiste en H, alcoxi C1-4 y haloalcoxi C1-4. En una realización, R2a es hidrógeno.

En otra realización, R1a y R1b son cada uno H.

En otra realización, R1b es metilo y R1a es H.

En otra realización más, R1a y R1b son cada uno metilo.

En aún otra realización más, R2a es hidrógeno y R2d se selecciona del grupo que consiste en metoxi, etoxi y trifluorometoxi.

En una realización preferida, los compuestos son de fórmula Va o Vb:

en la que R2a se selecciona del grupo que consiste en H y F; y R2d se selecciona del grupo que consiste en metoxi, etoxi y trifluorometoxi.

En una realización específica, los compuestos antagonistas de CCR1 se seleccionan del grupo que consiste en:

En otra realización específica, los compuestos antagonistas de CCR1 se seleccionan del grupo que consiste en: Ċ

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

B. Inhibidores de PD-1 e inhibidores de PD-L1

Los métodos, composiciones y kits proporcionados en este documento incluyen inhibidores de puntos de control inmunes tales como inhibidores (agentes) de la ruta de PD-1/PDL1.

En algunas realizaciones, el inhibidor de la ruta de PD-1 puede ser un antagonista de PD-1, un antagonista de unión de PD-1, un antagonista de PD-1 de molécula pequeña, un inhibidor de PD-1, un producto biológico anti-PD-1 (por ejemplo, un anticuerpo o fragmento del mismo que se une específicamente a PD-1), antagonista de PD-L1, antagonista de PD-L1 de molécula pequeña, antagonista de unión de PD-L1, inhibidor de PD-L1, producto biológico anti-PD-L1 (por ejemplo, un anticuerpo o fragmento del mismo que se une específicamente a PD-L1), y similares.

En algunas realizaciones, un inhibidor de PD-L1 puede ser durvalumab o atezolizumab o avelumab o BMS-936559 (MDX-1105) o ALN-PDL o TSR-042 o KD-033 o CA-170 o CA-327 o STI-1014 o MEDI-0680 o KY-1003.

En algunas realizaciones, un inhibidor de PD-L1 puede ser durvalumab o atezolizumab o avelumab o BMS-936559 (MDX-1105) o ALN-PDL o TSR-042 o KD-033 o CA-170 o STI-1014 o MEDI-0680 o KY-1003. Durvalumab (MEDI4736) es un anticuerpo monoclonal humano dirigido contra PD-L1. Atrexolizumab (MPDL3280A) es un anticuerpo monoclonal IgG1 diseñado y completamente humanizado contra PD-L1. Avelumab (MSB0010718C) es un anticuerpo monoclonal IgG1 diseñado completamente humanizado contra PD-L1. BMS-936559 (MDX-1105) es un anticuerpo monoclonal IgG4 completamente humano contra PD-L1. ALN-PDL es un ARN inhibidor (ARNi) dirigido a PD-L1. TSR-042 se refiere a un anticuerpo quimérico diseñado que se dirige contra la ruta PD-1/PD-L1. KD-033 se refiere a una proteína de fusión anti-PD-L1/IL-15 bifuncional en la que el anticuerpo anti-PD-L1 está unido en su cola a la citocina IL-15 por el dominio sushi del receptor de IL-15. CA-170 se refiere a un antagonista de molécula pequeña de PD-L1 y VISTA. STI-1014 se refiere a un anticuerpo anti-PD-LI. KY-1003 es un anticuerpo monoclonal contra PD-L1. CA-327 se refiere a un antagonista de molécula pequeña de PD-L1 y TIM3.

En algunas realizaciones, el inhibidor de PD-1 y/o PD-L1 se selecciona del grupo que consiste en durvalumab, atezolizumab, pembrolizumab, nivolumab, AP-106, AP-105, MSB-2311, CBT-501, avelumab, AK-105, 10-102, 10-103, PDR-001, CX-072, SHR-1316, JTX-4014, GNS-1480, anti-PDl mAb humanizado recombinante (Shanghai Junshi Biosciences), REGN-2810, pelareorep, SHR-1210, vacuna inhibidora de PD1/PDL1 (THERAVECTYS), BGB-A317, anti-PD-1 mAb humanizado recombinante (Bio-Thera Solutions), Probody dirigido a PD-1 (CytomX), XmAb-20717, FS-118, PSI-001, SN-PDL01, SN-PD07, TIL modificados con PD-1 (Sangamo Therapeutics), PRS-332, FPT-155, mAb jienuo (Genor Biopharma), TSR-042, REGN-1979, REGN-2810, resminostat, FAZ-053, anticuerpo biespecífico PD-1/CTLA-4 (MacroGenics), m Ga - 012, MGD-013, M-7824, anticuerpo biespecífico basado en PD-1 (Beijing Hanmi Pharmaceutical), AK-112, AK-106, AK-104, AK- 103, BI-754091, ENUM-244C8, MCLA-145, MCLA-134, anticuerpo monoclonal oncolítico anti-PD1 (Transgene SA), AGEN- 2034, IBI-308, WBP-3155, JNJ-63723283, MEDI-0680, SSI-361, CBT-502, anticuerpo biespecífico anti-PD-1, mAbs anti-PD-1/LAG-3 de doble objetivo (TESARO), mAbs anti-PD-1/TIM-3 de doble objetivo (TESARO), PF-06801591, LY-3300054, BCD- 100, STI-1110, terapia con PD-L1-TGF-beta, KY-1003, STI-1014, GLS-010, AM-0001, GX-P2, KD-033, PD-L1/BCMA anticuerpo biespecífico (Immune Pharmaceuticals), anticuerpo biespecífico dirigido a PD-1/Ox40 (Immune Pharmaceuticals), BMS- 936559, DARPins anti-PD-1/VEGF-A (Molecular Partners), mDX-400, ALN-PDL, péptido inhibidor de PD-1 (Aurigene), vacuna de células dendríticas cargadas de ARNip (Alnylam Pharmaceuticals), GB-226, inmunoterapia basada en CAR-TNK dirigida a PD-L1 (TNK Therapeutics/NantKwest), INSIX RA, INDUS-903, AMP-224, anticuerpo humanizado biespecífico anti-CTLA-4/anti-PD-1 (Akeso Biopharma), vacuna B7-H1 (State Key Laboratory of Cancer Biology/Fourth Military Medical University), y GX-D1.

En algunas realizaciones, un inhibidor de PD-1 puede ser pembrolizumab o nivolumab o IBI-308 o mDX-400 o BGB-108 o MEDI-0680 o SHR-1210 o PF-06801591 o PDR-001 o GB-226 o STI-1110. Nivolumab (también conocido como OPDIVO™, MDX-1106, BMS-936558, y ONO-4538) es un anticuerpo monoclonal IgG4 humano contra PD-1. Pembrolizumab (también conocido como KEYTRUDA®, lambrolizumab y MK-34) es un anticuerpo monoclonal de isotipo IgG4 kappa humanizado contra PD-1. IBI-308 se refiere a un anticuerpo monoclonal dirigido a PD-1. mDX-400 se refiere a un anticuerpo de ratón contra PD-1. BGB-108 es un anticuerpo monoclonal humanizado contra PD-1. MEDI-0680 (AMP-514) es un anticuerpo monoclonal IgG4 humanizado contra PD-1. SHR-1210 se refiere a un anticuerpo monoclonal contra PD-1. PF-06801591 es un anticuerpo monoclonal contra PD-1. PDR-001 se refiere a un anticuerpo monoclonal contra PD-1. GB-226 se refiere a un anticuerpo monoclonal contra PD-1. STI-1110 se refiere a un anticuerpo monoclonal contra PD-1.

Los anticuerpos anti-PD-1 y los fragmentos de anticuerpos descritos en este documento abarcan proteínas que tienen secuencias de aminoácidos que varían de las de los anticuerpos descritos, pero que retienen la capacidad de unirse a PD-1.

En algunas realizaciones, los anticuerpos anti-PD-1 incluyen anticuerpos biespecíficos y proteínas terapéuticas similares a anticuerpos que incluyen DARTs®, DUOBODIES®, BITES®, XmAbs®, TandAbs®, derivados de Fab, y similares que se unen a PD-1.

Los anticuerpos anti-PD-L1 y los fragmentos de anticuerpos descritos en este documento abarcan proteínas que tienen secuencias de aminoácidos que varían de las de los anticuerpos descritos, pero que retienen la capacidad de unirse a PD-L1.

En algunas realizaciones, los anticuerpos anti-PD-L1 incluyen anticuerpos biespecíficos y proteínas terapéuticas similares a anticuerpos que incluyen DARTs®, DUOBODIES®, BITES®, XmAbs®, TandAbs®, derivados de Fab, y similares que se unen a PD-L1.

Se describen ejemplos no limitantes de inhibidores de la ruta de PD-1/PD-L1 adicionales en, por ejemplo, Chen and Han, Jour Clin Invest, 2015, 125(9):3384-3391, las Patentes de los Estados Unidos Nos. 8,168,757; 8,354,509; 8,552,154; 8,741,295; y 9,212,224; U.S. Patent App. Publ. Nos. 2014/0341917; 2015/0203580 y 2015/0320859; International Patent App. Publ. No. WO2015/026634.

C. Composiciones farmacéuticas

Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en este documento, como las que incluyen compuestos para modular la actividad de CCR1 y agentes para bloquear la ruta de PD-1/PD-L1, pueden contener un portador o diluyente farmacéutico.

El término "composición", como se usa en este documento, pretende abarcar un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como cualquier producto que resulte, directa o indirectamente, de la combinación de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas. Por "farmacéuticamente aceptable" se entiende que el portador, diluyente o excipiente debe ser compatible con los demás ingredientes de la formulación y no perjudicial para el receptor de la misma.

Los productos biológicos tales como los anticuerpos de la presente invención pueden estar constituidos en una composición farmacéutica que contenga uno o anticuerpos o un fragmento de los mismos y un portador farmacéuticamente aceptable. Como se usa en este documento, un "portador farmacéuticamente aceptable" incluye todos y cada uno de los disolventes, medios de dispersión, recubrimientos, agentes antibacterianos y antifúngicos, agentes isotónicos y retardantes de la absorción y similares que sean fisiológicamente compatibles. Preferiblemente, el portador es apropiado para administración intravenosa, intramuscular, subcutánea, parenteral, espinal o epidérmica (por ejemplo, mediante inyección o infusión). Una composición farmacéutica de la invención puede incluir una o más sales farmacéuticamente aceptables, portadores antioxidantes, acuosos y no acuosos y/o adyuvantes tales como conservantes, agentes humectantes, agentes emulsionantes y agentes dispersantes.

Las composiciones farmacéuticas para la administración de los compuestos y agentes de esta invención pueden presentarse convenientemente en forma de dosificación unitaria y se pueden preparar mediante cualquiera de los métodos bien conocidos en la técnica de la farmacia y la administración de fármacos. Todos los métodos incluyen la etapa de asociar el ingrediente activo con el portador que constituye uno o más ingredientes accesorios. En general, las composiciones farmacéuticas se preparan asociando uniforme e íntimamente el ingrediente activo en asociación con un portador líquido o un portador sólido finamente dividido o ambos, y luego, si es necesario, dando forma al producto en la formulación deseada. En la composición farmacéutica, el compuesto objeto activo se incluye en una cantidad suficiente para producir el efecto deseado sobre el procedimiento o el estado de las enfermedades.

Las composiciones farmacéuticas que contienen el ingrediente activo pueden estar en una forma apropiada para uso oral, por ejemplo, como comprimidos, grageas, comprimidos para deshacer en la boca, suspensiones acuosas u oleosas, polvos o gránulos dispersables, emulsiones y autoemulsificaciones como se describe en la Patente de los Estados Unidos No. 6,451,339, cápsulas duras o blandas, jarabes, elixires, soluciones, parche bucal, gel oral, chicle, comprimidos masticables, polvos efervescentes y comprimidos efervescentes. Las composiciones destinadas a uso oral se pueden preparar según cualquier método conocido en la técnica para la fabricación de composiciones farmacéuticas y tales composiciones pueden contener uno o más agentes seleccionados del grupo que consiste en agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes colorantes, antioxidantes y agentes conservantes, con el fin de proporcionar preparaciones farmacéuticamente atrayentes y apetecibles. Los comprimidos contienen el ingrediente activo mezclado con excipientes no tóxicos farmacéuticamente aceptables que son apropiados para la fabricación de comprimidos. Estos excipientes pueden ser, por ejemplo, diluyentes inertes, tales como celulosa, dióxido de silicio, óxido de aluminio, carbonato cálcico, carbonato sódico, glucosa, manitol, sorbitol, lactosa, fosfato cálcico o fosfato sódico; agentes de granulación y desintegración, por ejemplo, almidón de maíz o ácido algínico; agentes aglutinantes, por ejemplo, PVP, celulosa, PEG, almidón, gelatina o goma arábiga, y agentes lubricantes, por ejemplo, estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Los comprimidos pueden no estar recubiertos o se pueden recubrir, entéricamente o de otro modo, mediante técnicas conocidas para retrasar la desintegración y absorción en el tracto gastrointestinal y de ese modo proporcionar una acción sostenida durante un período más largo. Por ejemplo, se puede emplear un material de retardo de tiempo tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo. También se pueden recubrir mediante las técnicas descritas en las Patentes de los Estados Unidos Nos. 4,256,108; 4,166,452; y 4,265,874 para formar comprimidos terapéuticos osmóticos para controlar la liberación.

Las formulaciones para uso oral también se pueden presentar como cápsulas de gelatina dura en las que el ingrediente activo se mezcla con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, carbonato cálcico, fosfato de calcio o caolín, o como cápsulas de gelatina blanda en las que el ingrediente activo se mezcla con agua o un medio oleoso, por ejemplo aceite de cacahuete, parafina líquida o aceite de oliva. Adicionalmente, las emulsiones se pueden preparar con un ingrediente no miscible en agua, tal como aceites, y estabilizarse con surfactantes tales como mono-diglicéridos, ésteres de PEG y similares.

Las suspensiones acuosas contienen los materiales activos mezclados con excipientes apropiados para la fabricación de suspensiones acuosas. Tales excipientes son agentes de suspensión, por ejemplo, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato de sodio, polivinilpirrolidona, goma de tragacanto y goma arábiga; los agentes dispersantes o humectantes pueden ser un fosfátido de origen natural, por ejemplo lecitina, o productos de condensación de un óxido de alquileno con ácidos grasos, por ejemplo estearato de polioxietileno, o productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo heptadecaetilenoxicetanol, o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y un hexitol tal como monooleato de polioxietilensorbitol, o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo monooleato de polietilensorbitán. Las suspensiones acuosas también pueden contener uno o más conservantes, por ejemplo, p-hidroxibenzoato de etilo o n-propilo, uno o más agentes colorantes, uno o más agentes aromatizantes y uno o más agentes edulcorantes, tales como sacarosa o sacarina.

Las suspensiones oleosas se pueden formular suspendiendo el ingrediente activo en un aceite vegetal, por ejemplo aceite de cacahuete, aceite de oliva, aceite de sésamo o aceite de coco, o en un aceite mineral tal como parafina líquida. Las suspensiones oleosas pueden contener un agente espesante, por ejemplo cera de abejas, parafina dura o alcohol cetílico. Se pueden agregar agentes edulcorantes tales como los expuestos anteriormente y agentes aromatizantes para proporcionar una preparación oral apetecible. Estas composiciones se pueden conservar mediante la adición de un antioxidante tal como el ácido ascórbico.

Los polvos y gránulos dispersables apropiados para la preparación de una suspensión acuosa mediante la adición de agua proporcionan el ingrediente activo mezclado con un agente dispersante o humectante, un agente de suspensión y uno o más conservantes. Los agentes dispersantes o humectantes y los agentes de suspensión apropiados se ejemplifican por los ya mencionados anteriormente. También pueden estar presentes excipientes adicionales, por ejemplo, agentes edulcorantes, aromatizantes y colorantes.

Las composiciones farmacéuticas de la invención también pueden estar en forma de emulsiones de aceite en agua. La fase aceitosa puede ser un aceite vegetal, por ejemplo aceite de oliva o aceite de cacahuete, o un aceite mineral, por ejemplo parafina líquida o mezclas de estos. Los agentes emulsionantes apropiados pueden ser gomas de origen natural, por ejemplo goma arábiga o goma tragacanto, fosfátidos de origen natural, por ejemplo soja, lecitina y ésteres o ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo monooleato de sorbitán, y productos de condensación de dichos ésteres parciales con óxido de etileno, por ejemplo, monooleato de polioxietilensorbitán. Las emulsiones también pueden contener agentes edulcorantes y aromatizantes.

Los jarabes y elixires se pueden formular con agentes edulcorantes, por ejemplo, glicerol, propilenglicol, sorbitol o sacarosa. Tales formulaciones también pueden contener un demulcente, un conservante y agentes aromatizantes y colorantes. Las soluciones orales se pueden preparar en combinación con, por ejemplo, ciclodextrina, PEG y surfactantes.

Las composiciones farmacéuticas pueden estar en forma de suspensión acuosa u oleaginosa inyectable estéril. Esta suspensión se puede formular según la técnica conocida usando aquellos agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión apropiados que se han mencionado anteriormente. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente parenteralmente aceptable no tóxico, por ejemplo como una solución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que se pueden emplear se encuentran el agua, la solución de Ringer y solución de cloruro de sodio isotónica. Además, los aceites fijos estériles se emplean convencionalmente como disolvente o medio de suspensión. Para este propósito, se puede emplear cualquier aceite fijo suave, incluidos mono o diglicéridos sintéticos. Además, los ácidos grasos tales como el ácido oleico encuentran uso en la preparación de inyectables.

Los compuestos y agentes de la presente divulgación también se pueden administrar en forma de supositorios para la administración rectal del fármaco. Estas composiciones se pueden preparar mezclando el fármaco con un excipiente no irritante apropiado que es sólido a temperaturas ordinarias pero líquido a la temperatura rectal y, por lo tanto, se derretirá en el recto para liberar el fármaco. Tales materiales incluyen manteca de cacao y polietilenglicoles. Además, los compuestos se pueden administrar por vía ocular mediante soluciones o ungüentos. Adicionalmente, la administración transdérmica de los compuestos objeto se puede lograr por medio de parches iontoforéticos y similares. Para uso tópico, se emplean cremas, ungüentos, gelatinas, soluciones o suspensiones, etc., que contienen los compuestos de la presente invención. Como se usa en este documento, la aplicación tópica también incluye el uso de enjuagues bucales y colutorios.

Los compuestos de esta divulgación también se pueden acoplar a un portador que sea un polímero apropiado como portadores de fármacos dirigibles. Tales polímeros pueden incluir polivinilpirrolidona, copolímero de pirano, polihidroxipropil-metacrilamida-fenol, polihidroxietil-aspartamida-fenol o polietilenoóxido-polilisina sustituida con residuos de palmitoilo. Además, los compuestos de la divulgación se pueden acoplar a un portador que sea una clase de polímeros biodegradables útiles para lograr la liberación controlada de un fármaco, por ejemplo, ácido poliláctico, ácido poliglicólico, copolímeros de ácido poliláctico y poliglicólico, poliepsilon caprolactona, ácido polihidroxibutírico, poliortoésteres, poliacetales, polidihidropiranos, policianoacrilatos y copolímeros de bloques de hidrogeles reticulados o anfipáticos. Los polímeros y las matrices de polímeros semipermeables se pueden formar en artículos conformados, tales como válvulas, stents, tubos, prótesis y similares. En una realización de la divulgación, el compuesto de la divulgación se acopla a un polímero o matriz de polímero semipermeable que se forma como un stent o dispositivo de injerto de stent.

Los compuestos y agentes de la divulgación se pueden formular para depositarse en un dispositivo médico, que puede incluir cualquier variedad de injertos, stents convencionales, incluidos injertos de stent, catéteres, globos, cestas u otro dispositivo que se pueda desplegar o implantar permanentemente dentro de un lumen corporal. Como ejemplo particular, sería deseable tener dispositivos y métodos que puedan administrar compuestos de la divulgación a la región de un cuerpo que ha sido tratado mediante una técnica intervencionista. Por ejemplo, el compuesto y el agente se pueden administrar al tumor o al microambiente que lo rodea.

En algunas realizaciones, los compuestos y agentes se pueden depositar dentro de un dispositivo médico, tal como un stent, y administrarse al sitio de tratamiento para el tratamiento de una porción del cuerpo. Se han usado stents como vehículos de administración de agentes terapéuticos. Los stents intravasculares se implantan generalmente de forma permanente en vasos coronarios o periféricos. Los diseños de stent incluyen los de las Patentes de los Estados Unidos Nos. 4,733,655; 4,800,882; y 4,886,062. Tales diseños incluyen stents tanto metálicos como poliméricos, así como stents autoexpandibles y expandibles con globo. Los stents también se pueden usar para administrar agentes terapéuticos en el sitio de contacto con la vasculatura, como se describe en la Patente de los Estados Unidos No.

5,102,417 y la Solicitudes de Patentes Internacionales Nos. WO 91/12779 y WO 90/13332, las Patentes de los Estados Unidos Nos. 5,419,760 y 5,429,634, por ejemplo.

El término "depositado" significa que el compuesto y el agente se recubren, adsorben, colocan o incorporan de otro modo en el dispositivo mediante métodos conocidos en la técnica. Por ejemplo, el compuesto y el agente pueden estar incrustados y liberados desde dentro ("tipo de matriz") o rodeados y liberados a través de ("tipo de depósito") materiales poliméricos que recubren o extienden el dispositivo médico. En el último ejemplo, el compuesto y el agente pueden quedar atrapados dentro de los materiales poliméricos o acoplarse a los materiales poliméricos usando una o más de las técnicas para generar tales materiales conocidas en la técnica. En otras formulaciones, el compuesto y el agente se pueden unir a la superficie del dispositivo médico sin la necesidad de un recubrimiento por medio de enlaces desprendibles y liberarse con el tiempo, se pueden eliminar mediante procedimientos mecánicos o químicos activos, o están inmovilizados de forma permanentemente que presenta el agente inhibidor en el sitio de implantación.

En una realización, el compuesto y el agente se pueden incorporar con composiciones poliméricas durante la formación de recubrimientos biocompatibles para dispositivos médicos, tales como stents. Los recubrimientos producidos a partir de estos componentes son por lo general homogéneos y son útiles para recubrir un número de dispositivos diseñados para la implantación.

El polímero puede ser un polímero ya sea bioestable o bioabsorbible dependiendo de la tasa de liberación deseada o el grado deseado de estabilidad del polímero, pero se prefiere un polímero bioabsorbible para esta realización ya que, a diferencia de un polímero bioestable, no estará presente mucho tiempo después de la implantación para provocar una respuesta local crónica y adversa. Los polímeros bioabsorbibles que se podrían usar incluyen, pero no se limitan a, poli(ácido L-láctico), policaprolactona, poliglicólido (PGA), poli(lactida-co-glicólido) (PLLA/PGA), poli(hidroxibutirato), poli(hidroxibutirato-co-valerato), polidioxanona, poliortoéster, polianhídrido, poli(ácido glicólico), poli(ácido D-láctico), poli(ácido L-láctico), poli(D, L-ácido láctico), poli(D, L -lactida) (PLA), poli(L-lactida) (PLLA), poli(ácido glicólico-cotrimetilen carbonato) (PGA/PTMC), óxido de polietileno (PEO), polidioxanona (PDS), polifosfoéster, polifosfoéster de uretano, poli(aminoácidos), cianoacrilatos, poli(carbonato de trimetileno), poli(iminocarbonato), copoli(éter-ésteres) (por ejemplo, PEO/PLA), oxalatos de polialquileno, polifosfacenos y biomoléculas tales como fibrina, fibrinógeno, celulosa, almidón, colágeno y ácido hialurónico, poliepsilon caprolactona, ácido polihidroxibutírico, poliortoésteres, poliacetales, polidihidropiranos, policianoacrilatos, copolímeros de bloques de hidrogeles reticulados o anfipáticos y otros popolímeros bioabsorbibles apropiados conocidos en la técnica. Además, se podrían usar polímeros bioestables con una respuesta tisular crónica relativamente baja, tales como poliuretanos, siliconas y poliésteres, y también se podrían usar otros polímeros si se pueden disolver y curar o polimerizar en el dispositivo médico, tales como poliolefinas, poliisobutileno y copolímeros de etileno-alfaolefina; polímeros y copolímeros acrílicos, polímeros y copolímeros de haluro de vinilo, tales como cloruro de polivinilo; polivinilpirrolidona; éteres de polivinilo, tales como éter de polivinilmetilo; haluros de polivinilideno, tales como fluoruro de polivinilideno y cloruro de polivinilideno; poliacrilonitrilo, polivinil cetonas; aromáticos de polivinilo, tales como poliestireno, ésteres de polivinilo, tales como acetato de polivinilo; copolímeros de monómeros de vinilo entre sí y olefinas, tales como copolímeros de etileno-metacrilato de metilo, copolímeros de acrilonitrilo-estireno, resinas ABS y copolímeros de etileno-acetato de vinilo; copolímero de pirano; polihidroxi-propil-metacrilamida-fenol; polihidroxietil-aspartamida-fenol; polietilenoóxido-polilisina sustituida con residuos de palmitoilo; poliamidas, tales como Nylon 66 y policaprolactama; resinas alquídicas, policarbonatos; polioximetilenos; poliimidas; poliéteres; resinas epoxi, poliuretanos; rayón; rayón-triacetato; celulosa, acetato de celulosa, butirato de celulosa; butirato de acetato de celulosa; celofán; nitrato de celulosa; propionato de celulosa; éteres de celulosa; y carboximetilcelulosa.

En algunas realizaciones, el compuesto y el agente se formulan para su liberación del recubrimiento de polímero al entorno en el que se coloca el dispositivo médico. Preferiblemente, el compuesto y el agente se liberan de manera controlada durante un período de tiempo prolongado (por ejemplo, semanas o meses) usando al menos una de varias técnicas bien conocidas que implican capas o portadores poliméricos para controlar la elución. Algunas de estas técnicas se describieron previamente en la Publicación de la Solicitud de Patente de los Estados Unidos No.

20040243225.

D. Métodos de tratamiento de los cánceres de tumores sólidos

En algunos aspectos, la presente divulgación proporciona métodos de tratamiento de un cáncer de tumor sólido en un sujeto que lo necesita mediante la administración al sujeto que tiene el cáncer, una cantidad de efecto terapéutico de un antagonista de CCR1 y una cantidad de efecto terapéutico de un inhibidor de PD-1 o un inhibidor de PD-L1. Al sujeto se le puede administrar un antagonista de CCR1 y un inhibidor de PD-1. Alternativamente, al sujeto se le puede administrar un antagonista de CCR1 y un inhibidor de PD-L1.

En algunas realizaciones, el antagonista de CCR1 y el inhibidor de PD-1 o PD-L1 descritos en este documento se pueden usar o combinar con uno o más agentes terapéuticos o tratamientos terapéuticos adicionales (que incluyen, pero no se limitan a, radioterapia).

El "sujeto" se define en este documento para incluir animales tales como mamíferos, incluyendo, pero no limitando a, seres humanos, otros primates, vacas, ovejas, cabras, caballos, perros, gatos, conejos, ratas, ratones y similares. Los compuestos, agentes y composiciones descritos en este documento son útiles para tratar una amplia variedad de cánceres, incluidos los cánceres de tumores sólidos. Según la invención, el cáncer es un cáncer de mama triple negativo.

Las composiciones, métodos y kits descritos en este documento se pueden usar para tratar a un sujeto diagnosticado con un cáncer o un tumor.

En algunas realizaciones, el tumor puede ser una neoplasia maligna o potencialmente maligna o una masa tisular de cualquier tamaño, e incluye tumores primarios y neoplasmas secundarios. Un tumor sólido puede ser un crecimiento anormal o una masa de tejido que no contiene quistes ni áreas líquidas.

En algunas realizaciones, la administración de los compuestos, agentes y composiciones de la presente divulgación puede disminuir o reducir el peso tumoral, la carga tumoral, el tamaño del tumor y/o el número de tumores en un sujeto. En algunos casos, los compuestos, agentes y composiciones pueden prevenir o minimizar la metástasis tumoral. En otros casos, los compuestos, agentes y composiciones pueden promover o aumentar la necrosis del tumor.

En algunas realizaciones, la administración de los compuestos, agentes y composiciones de la presente divulgación puede conducir a una respuesta parcial o una respuesta completa (supervivencia libre de progresión), retrasar la progresión de la enfermedad y/o mejorar la supervivencia global. En algunos casos, los compuestos, agentes y composiciones pueden aumentar la durabilidad de la respuesta general al tratamiento, promover la regresión del tumor, la regresión del cáncer o la estabilización de la enfermedad y/o proporcionar un beneficio clínico. En otros casos, los compuestos, agentes y composiciones pueden disminuir la gravedad de al menos un síntoma de la enfermedad, aumentar la frecuencia y duración de los períodos sin síntomas de la enfermedad o prevenir el deterioro o la discapacidad debidos al cáncer. En algunos casos, se puede reducir el desarrollo o la recurrencia del cáncer.

Un sujeto que necesita el tratamiento puede tener un cáncer o un cáncer de tumor sólido que incluye, pero no se limita a, adenocarcinoma, cáncer de vejiga, cáncer de mama, cáncer de mama triple negativo, cáncer colorrectal, cáncer de colon, cáncer de hígado, cáncer de pulmón, cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de intestino delgado, cáncer de riñón, carcinoma de células renales, cáncer de esófago, sarcoma, melanoma, mieloma múltiple, cáncer de huesos, cáncer de páncreas, cáncer de próstata, cáncer de estómago, cáncer de piel, cáncer de cabeza y cáncer de cuello, melanoma maligno cutáneo o intraocular, cáncer gástrico, cáncer de vejiga, cáncer de vejiga urotelial, cáncer de útero, cáncer de ovario, cáncer de recto, cáncer de la región anal, cáncer de testículo, cáncer de útero, carcinoma de las trompas de Falopio, carcinoma de endometrio, carcinoma de cuello uterino, carcinoma de vagina, carcinoma de vulva, carcinoma de células de Merkel metastásico, linfoma de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, cáncer del sistema endocrino, cáncer de la glándula tiroides, cáncer de glándula paratiroidea, cáncer de glándula suprarrenal, sarcoma de tejido blando, cáncer de uretra, cáncer de pene, tumores sólidos de la niñez, carcinoma de pelvis renal, neoplasia del sistema nervioso central (SNC), linfoma del SNC primario, glioblastoma, glioma, angiogénesis tumoral, tumor del eje espinal, glioma de tronco encefálico, adenoma pituitario, sarcoma de Kaposi, cáncer epidermoide, cáncer de células escamosas, linfoma de células T, un cáncer inducido ambientalmente, cualquier combinación de dichos cánceres, lesiones metastásicas de dicho cánceres, un cáncer avanzado o una neoplasia maligna y un tumor sólido avanzado.

Los ejemplos adicionales de cánceres de tumores sólidos incluyen, pero no se limitan a, fibrosarcoma, mixosarcoma, liposarcoma, condrosarcoma, sarcoma osteogénico, cordoma, angiosarcoma, endoteliosarcoma, linfangiosarcoma, linfangioendoteliosarcoma, sinovioma, mesotelioma, tumor de Ewing, leiomiosarcoma, rabdomiosarcoma, carcinoma de colon, carcinoma de células escamosas, carcinoma de células basales, carcinoma de glándulas sudoríparas, carcinoma de glándulas sebáceas, carcinoma papilar, adenocarcinomas papilares, cistadenocarcinoma, carcinoma medular, carcinoma broncogénico, carcinoma de células renales, hepatoma, carcinoma de vías biliares, coriocarcinoma, seminoma, carcinoma embrionario, tumor de Wilms, tumor testicular, carcinoma de pulmón, carcinoma de pulmón de células pequeñas, carcinoma de vejiga, carcinoma epitelial, glioma, astrocitoma, meduloblastimoma, craneofaringioma, ependimoma, pinealoma, hemangioblastoma, neuroma acústico, oligodendroglioma, meningioma, melanoma, neuroblastoma, y retinoblastoma. Según la invención, el cáncer es cáncer de mama triple negativo.

En algunas realizaciones, el antagonista de CCR1 y el inhibidor de PD-1 o PD-L1 se pueden usar o combinar con uno o más agentes terapéuticos o tratamientos terapéuticos adicionales (que incluyen, pero no se limitan a, quimioterapia, radioterapia y otros tratamientos para el cáncer).

En algunas realizaciones, el antagonista de CCR1 y el inhibidor de PD-1 o PD-L1 descritos en este documento se pueden usar o combinar con uno o más de un agente quimioterapéutico, un agente anticanceroso, un agente antiangiogénico, un agente antiproliferativo/antimitótico, un inhibidor de la poli(ADP-ribosa) polimerasa, un agente que daña el ADN que incluye fármacos de platino, un agente antifibrótico, un agente antihormonal, un agente inmunoterapéutico, un anticuerpo terapéutico, un anticuerpo biespecífico, una proteína terapéutica "tipo anticuerpo" (tal como DARTs®, Duobodies®, Bites®, XmAbs®, TandAbs®, derivados de Fab), un conjugado anticuerpo-fármaco (ADC), un agente radioterapéutico, un agente antineoplásico, un agente antiproliferación, un virus oncolítico, un modificador o editor de genes tal como CRISPR (incluyendo CRISPR/Cas9), nucleasas con dedos de zinc o nucleasas sintéticas (TALEN), un agente inmunoterapéutico de células T con CAR (receptor de antígeno quimérico) o cualquier combinación de los mismos.

En algunas realizaciones, estos agentes terapéuticos están en forma de compuestos, anticuerpos, polipéptidos o polinucleótidos.

En algunas realizaciones, el antagonista de CCR1 y el inhibidor de PD-1 o PD-L1 descritos en este documento se combinan con uno o más de un inhibidor, agonista, antagonista, ligando, modulador, estimulador, bloqueador, activador o supresor de: proteína Hedgehog, receptor de FGF, factor de crecimiento placentario, tirosina quinasa (que incluye, pero no limita a, Axl, MET, Abl, proteína Bcr, familia EPH, Fyn, Kit, Ltk, Lck, Src, Yes, Flt3, RET, Raf, Erbb, Erbb4, Erbb2, Jak, Jak1, Jak2, Btk, EGFR), DHFR, factor de crecimiento epidérmico, quinasa dependiente de ciclina, interferón beta, ligando VEGF, ligando PDGF-B, VEGF, CSF-1, tubulina, mTOR, HDAC, PARP, Poli ADP ribosa polimerasa, proteasoma, ciclooxigenasa 2, GNRH, receptor de estrógeno, receptor de somatostatina, aromatasa, timidilato sintasa, transferasa, proteína 4 de linfocitos T citotóxicos, receptor de manosa de macrófagos 1, proteína quinasa MEK-1, proteína quinasa MEK-2, Timidilato sintasa, receptor GCSF, gen CSF2, receptor retinoide X, ADN polimerasa, topoisomerasa II, dihidropirimidina deshidrogenasa, orotato fosforribosiltransferasa, ADN girasa, citosina ADN metiltransferasa, topoisomerasa I, gonadotropina coriónica, receptor de hormona luteinizante, ligando de interleucina-2, interleucina-2, estradiol 17 beta deshidrogenasa, glucocorticoide, receptor de progesterona, receptor de dopamina D2, gen IL17, interleucina 17E, receptor de neuroquinina, receptor de retinoide X, ornitina descarboxilasa, interferón alfa 2, ligando de interleucina-2, interleucina-2, albúmina, microtúbulos, ciclina G1 timidilato sintasa, inhibidor del punto de control, CTLA-4, 4-1BB (CD137), 4-1BBL (CD137L), B7-H3, B7-H4, BTLA, HVEM, TIM3, GAL9, LAG3, TIM3, B7H3, B7H4, VISTA, KIR, 2B4 CD160 (también denominado BY55) CGEN-15049, OX40, o cualquier combinación de los mismos.

En algunas realizaciones, el antagonista de CCR1 y el inhibidor de PD-1 o PD-L1 descritos en este documento se pueden usar o combinar con uno o más de sonidegib, nintedanib, aflibercept, sorafenib, mesilato de eribulina, pralatrexato, cetuximab, palbociclib, bevacizumab, interferón beta-la recombinante, dasatinib, ramucirumab, pazopanib, trastuzumab emtansina, everolimus, sunitinib, perflubutano, ácido zoledrónico, ruxolitinib, ibrutinib, panobinostat, lapatinib, olaparib, bortezomib, celecoxib, gefitinib, acetato de goserelina, raloxifeno, acetato de octreotida, octreotida, anastrozol, gemcitabina, letrozol, pemetrexed disódico, cabozantinib, ipilimumab, tecnecio Tc 99m tilmanocept, cobimetinib, paclitaxel, pertuzumab, capecitabina, erlotinib, filgrastim, talimogén laherparepvec, trastuzumab, bazedoxifeno, nimotuzumab, trabectedina, bexaroteno, doxorrubicina, docetaxel, CS-055, abiraterona, vorinostat, afatinib, acetato de leuprolida, vandetanib, pamoato de triptorelina, tegafur, gimeracilo, oteracil de potasio, pixantrona, carboplatino, exemestano, mitoxantrona, tecnecio Tc 99m, tetrofosmina, acetato de ganirelix, decitabina, irinotecán, bosutinib, epirrubicina, apatinib, temsirolimus, coriogonadotropina alfa, vinorelbina, tamoxifeno, acetato de triptorelina, triptorelina, aldesleucina, mifepristona, vinflunina, gadobutrol, octafluoropropano, talaporfina, miltefosina, bromocriptina, DaunoXome, cetrorelix, pamidronato, virulizina, DLBS-1425, 99mTc sestamibi, arcitumomab, nafarelina, alitretinoína, formestano, trilostano, pirarubicina, eflornitina, histrelina, 111 In-satumomab pendetida, interferón alfa-2b, interleucina-2, interleucina-2 humana recombinante, gadofosveset, Glutoxim, Rexin-G, doxifluridina, Prosorba, fadrozol, ipilimumab, tremelimumab, AGEN-1884, ADC-1015, PSI-001, JHL-1155 y lobaplatin, o cualquier combinación de los mismos.

En algunas realizaciones, el antagonista de CCR1 y ya sea el inhibidor de PD-1 o el inhibidor de PD-L1 de la presente invención se pueden administrar en combinación con otros agentes terapéuticos anticancerosos apropiados, incluidos, por ejemplo, agentes quimioterapéuticos, radiación, productos biológicos, inmunoterapias, etc. La selección de los agentes apropiados para su uso en terapia de combinación puede realizarla un experto en la técnica, según los principios farmacéuticos convencionales. La combinación de agentes terapéuticos puede actuar de forma sinérgica para efectuar el tratamiento o la prevención de diversos trastornos tales como, por ejemplo, el cáncer. Usando este enfoque, se puede lograr la eficacia terapéutica con dosificaciones más bajas de cada agente, reduciendo de este modo el potencial de efectos secundarios adversos.

En algunas realizaciones, el antagonista de CCR1 y el inhibidor de PD-1 o PD-L1 descritos en este documento y uno o más agentes terapéuticos adicionales se administran de forma simultánea, separada o secuencial.

E. Métodos de administración

Dependiendo del cáncer y de la afección o estado de la enfermedad del sujeto, los compuestos, agentes y composiciones de la presente divulgación se pueden administrar por vía oral, parenteral (por ejemplo, intramuscular, intraperitoneal, intravenosa, ICV, inyección o infusión intracistemal, inyección subcutánea, o implante), por implantación (por ejemplo, como cuando el compuesto está acoplado a un dispositivo de stent), por pulverizador de inhalación, vías de administración nasal, vaginal, rectal, sublingual o tópica y se pueden formular, solos o juntos, en formulaciones de unidad de dosificación apropiadas que contienen portadores, adyuvantes y vehículos convencionales no tóxicos farmacéuticamente aceptables apropiados para cada vía de administración.

En el tratamiento de cánceres, por ejemplo, tumores sólidos que requieren modulación del receptor de quimiocinas, un nivel de dosificación apropiado de un antagonista de CCR1 será generalmente de aproximadamente 0.001 a 100 mg por kg de peso corporal del paciente por día, que se puede administrar en dosis únicas o múltiples. Preferiblemente, el nivel de dosificación será de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 25 mg/kg por día; más preferiblemente de aproximadamente 0.05 a aproximadamente 10 mg/kg por día. Un nivel de dosificación apropiado puede ser de aproximadamente 0.01 a 25 mg/kg por día, aproximadamente de 0.05 a 10 mg/kg por día o aproximadamente de 0.1 a 5 mg/kg por día. Dentro de este intervalo, la dosificación puede ser de 0.005 a 0.05, de 0.05 a 0.5 o de 0.5 a 5.0 mg/kg por día. Para la administración oral, las composiciones se proporcionan preferiblemente en forma de comprimidos que contienen de 1.0 a 1000 miligramos del ingrediente activo, particularmente 1.0, 5.0, 10.0, 15.0, 20.0, 25.0, 50.0, 75.0, 100.0, 150.0, 200.0, 250.0, 300.0, 400.0, 500.0, 600.0, 750.0, 800.0, 900.0, y 1000.0 miligramos del ingrediente activo para el ajuste sintomático de la dosificación al paciente a tratar. Los compuestos se pueden administrar en un régimen de 1 a 4 veces al día, preferiblemente una o dos veces al día.

Un nivel de dosificación apropiado de un inhibidor de PD-1 o un inhibidor de PD-L1 será generalmente de aproximadamente 0.0001 a aproximadamente 100 mg/kg, habitualmente desde aproximadamente 0.001 a aproximadamente 20 mg/kg, y más habitualmente desde aproximadamente 0.01 a aproximadamente 10 mg/kg, del peso corporal del sujeto. Preferiblemente, la dosificación está dentro del intervalo de 0.1-10 mg/kg de peso corporal. Por ejemplo, las dosificaciones pueden ser de 0.1, 0.3, 1, 3, 5 o 10 mg/kg de peso corporal y, más preferiblemente, 0.3, 1, 3, o 10 mg/kg de peso corporal. El programa de dosificación se puede diseñar por lo general para lograr exposiciones que den como resultado una ocupación sostenida del receptor (RO) en base a las propiedades farmacocinéticas típicas de un anticuerpo. Un régimen de tratamiento ejemplar implica la administración una vez por semana, una vez cada dos semanas, una vez cada tres semanas, una vez cada cuatro semanas, una vez al mes, una vez cada 3 meses o una vez cada tres a seis meses. La dosificación y la programación pueden cambiar durante el curso del tratamiento. Por ejemplo, un programa de dosificación puede comprender la administración de un anticuerpo: (i) cada dos semanas en ciclos de 6 semanas; (ii) cada cuatro semanas para seis dosificaciones, luego cada tres meses; (iii) cada tres semanas; (iv) 3-10 mg/kg de peso corporal una vez seguido de 1 mg/kg de peso corporal cada 2-3 semanas. Considerando que un anticuerpo IgG4 por lo general tiene una semivida de 2-3 semanas, un régimen de dosificación preferido para un anticuerpo anti-PD-1 o anti-PD-L1 comprende 0.3-10 mg/kg de peso corporal, preferiblemente 3-10 mg/kg de peso corporal, más preferiblemente 3 mg/kg de peso corporal mediante administración intravenosa, administrándose el anticuerpo cada 14 días en ciclos de hasta 6 semanas o 12 semanas hasta una respuesta completa o enfermedad progresiva confirmada.

En algunas realizaciones, se administran simultáneamente dos o más anticuerpos con diferentes especificidades de unión, en cuyo caso la dosificación de cada anticuerpo administrado cae dentro de los intervalos indicados. El anticuerpo se puede administrar en múltiples ocasiones. Los intervalos entre dosificaciones únicas pueden ser, por ejemplo, semanales, cada 2 semanas, cada 3 semanas, mensualmente, cada tres meses o anualmente. Los intervalos también pueden ser irregulares, como se indica midiendo los niveles sanguíneos de anticuerpos contra el antígeno diana en el paciente. En algunos métodos, la dosificación se ajusta para lograr una concentración de anticuerpo en plasma de aproximadamente 1-1000 mg/ml y en algunos métodos aproximadamente 25-300 mg/ml.

Alternativamente, se puede administrar un anticuerpo como una formulación de liberación sostenida, en cuyo caso se requiere una administración menos frecuente. La dosificación y la frecuencia varían según la semivida del anticuerpo en el paciente. En general, los anticuerpos humanos muestran la semivida más larga, seguidos de los anticuerpos humanizados, los anticuerpos quiméricos y los anticuerpos no humanos. La dosificación y la frecuencia de administración pueden variar dependiendo de si el tratamiento es profiláctico o terapéutico. En aplicaciones profilácticas, se administra una dosis relativamente baja a intervalos relativamente infrecuentes durante un largo período de tiempo. Algunos pacientes continúan recibiendo tratamiento por el resto de sus vidas. En aplicaciones terapéuticas, a veces se requiere una dosificación relativamente alta a intervalos relativamente cortos hasta que se reduce o termina la progresión de la enfermedad, y preferiblemente hasta que el paciente muestra una mejoría parcial o completa de los síntomas de la enfermedad. A partir de entonces, se puede administrar al paciente un régimen profiláctico.

Los niveles de dosificación reales de los ingredientes activos en las composiciones farmacéuticas se pueden variar para obtener una cantidad del ingrediente activo que sea eficaz para lograr la respuesta terapéutica deseada para un paciente, composición y modo de administración en particular, sin ser indebidamente tóxico para el paciente. El nivel de dosificación seleccionado dependerá de una variedad de factores farmacocinéticos que incluyen la actividad de las composiciones particulares de la presente invención empleadas, la vía de administración, el tiempo de administración, la velocidad de excreción del compuesto particular que se emplea, la duración de la tratamiento, otros fármacos, compuestos y/o materiales utilizados en combinación con las composiciones particulares empleadas, edad, sexo, peso, estado, salud general e historial médico previo del paciente que está siendo tratado, y factores similares bien conocidos en la técnica médica. Una composición se puede administrar mediante una o más vías de administración usando uno o más de una variedad de métodos bien conocidos en la técnica. Como apreciará el experto en la técnica, la vía y/o el modo de administración variarán dependiendo de los resultados deseados.

El compuesto terapéutico y el agente en la terapia de combinación descritos en este documento se pueden administrar ya sea solos o en una composición farmacéutica que comprende el compuesto terapéutico y el agente y uno o más portadores, excipientes y diluyentes farmacéuticamente aceptables.

En algunas realizaciones, el compuesto terapéutico y el agente se proporcionan cada uno en una cantidad que sería subterapéutica si se proporcionaran solos o sin el otro. Los expertos en la técnica apreciarán que las "combinaciones" pueden implicar combinaciones en tratamientos (esto es, se pueden administrar dos o más fármacos como una mezcla, o al menos al mismo tiempo o al menos introducirse en un sujeto en momentos diferentes, pero de tal manera que ambos estén en el sujeto al mismo tiempo).

Asimismo, los compuestos, agentes y composiciones de la presente divulgación se pueden usar en combinación con otros fármacos que se usan en el tratamiento, prevención, supresión o mejora del cáncer. Tales otros fármacos se pueden administrar, por una vía y en una cantidad comúnmente usada para los mismos, de forma simultánea o secuencial con un compuesto, agente o composición de la presente divulgación. Cuando un compuesto, agente o composición de la presente invención se usa simultáneamente con uno o más de otros fármacos, se prefiere una composición farmacéutica que contenga tales otros fármacos además del compuesto, agente o composición de la presente divulgación. De acuerdo con lo anterior, las composiciones farmacéuticas pueden incluir aquellas que también contienen uno o más de otros ingredientes activos o agentes terapéuticos, además de un compuesto, agente o composición de la presente.

Los compuestos, agentes y composiciones descritos en este documento se pueden proporcionar a un nivel de dosificación y frecuencia de dosificación para proporcionar un efecto sinérgico del antagonista de CCR1 en combinación con el inhibidor de PD-1 o el inhibidor de PD-L1.

Sin embargo, se entenderá que el nivel de dosis específico y la frecuencia de dosificación para cualquier paciente en particular pueden variar y dependerán de una variedad de factores que incluyen la actividad del compuesto específico empleado, la estabilidad metabólica y la duración de la acción de ese compuesto, la edad, el peso corporal, las características hereditarias, la salud general, el sexo y la dieta del sujeto, así como el modo y el momento de la administración, la velocidad de excreción, la combinación de fármacos y la gravedad de la afección particular del sujeto que se somete a la terapia.

La terapia de combinación incluye la coadministración del antagonista de CCR1 y el inhibidor de la ruta PD-1 o PD-L1, administración secuencial del antagonista de CCR1 y el inhibidor de la ruta de PD-1 o PD-L1, administración de una composición que contiene el antagonista de CCR1 y el inhibidor de la ruta de PD-1 o PD-L1, o administración simultánea de composiciones separadas de manera que una composición contenga el antagonista de CCR1 y otra composición contenga el inhibidor de la ruta PD-1 o PD-L1.

F. Kits

En algunos aspectos, se proporcionan en este documento kits que contienen un antagonista del receptor de quimiocinas CCR1 descrito en este documento y ya sea un inhibidor de PD-1 o un inhibidor de PD-L1 descritos en este documento. Tales kits son útiles para tratar a un sujeto con un cáncer, tal como un cáncer de tumor sólido. El kit puede contener una composición farmacéutica que contenga un antagonista del receptor de quimiocinas CCR1 y un inhibidor de PD-1 o un inhibidor de PD-L1. El kit puede contener una composición farmacéutica que contenga un antagonista del receptor de quimiocinas CCR1 y un inhibidor de PD-1. El kit puede contener una composición farmacéutica que contenga un antagonista del receptor de quimiocinas CCR1 y un inhibidor de PD-L1. El antagonista del receptor de quimiocinas CCR1 puede ser 1.001, 3.002, 4.005, 5.005, o 3.001, un análogo del mismo, o un derivado del mismo.

En algunas realizaciones, el antagonista del receptor de quimiocinas CCR1 se selecciona del grupo que consiste en BL-5923, UCB-35625, BX-471, BI-638683, PS-031291, MLN-3701, AZD-4818, MLN-3897, CP-481715, F-18-CCR1, AOPRANTES, PS-375179, y NSC-651016. Según la invención, el antagonista del receptor de quimiocinas CCR1 tiene la fórmula (IIIb1a). El inhibidor de PD-1 puede ser pembrolizumab, nivolumab, IBI-308, mDX-400, BGB-108, MEDI-0680, SHR- 1210, PF-06801591, PDR-001, GB-226, o STI-1110. El inhibidor de PD-L1 puede ser durvalumab, atezolizumab, avelumab, BMS-936559, ALN-PDL, TSR-042, KD-033, CA-170, CA-327, STI-1014, o KY-1003.

En algunas realizaciones, el inhibidor de PD-1 y/o PD-L1 se selecciona del grupo que consiste en durvalumab, atezolizumab, pembrolizumab, nivolumab, AP-106, AP-105, MSB-2311, CBT-501, avelumab, AK-105, 10-102, 10-103, PDR-001, CX-072, SHR-1316, JTX-4014, GNS-1480, anti-PDl mAb humanizado recombinante (Shanghai Junshi Biosciences), REGN-2810, pelareorep, SHR-1210, vacuna inhibidora de PD1/PDL1 (THERAVECTYS), BGB-A317, anti-PD-1 mAb humanizado recombinante (Bio-Thera Solutions), Probody dirigido a PD-1 (CytomX), XmAb-20717, FS-118, PSI-001, SN-PDL01, SN-PD07, TIL modificados con PD-1 (Sangamo Therapeutics), PRS-332, FPT-155, mAb jienuo (Genor Biopharma), TSR-042, REGN-1979, REGN-2810, resminostat, FAZ-053, anticuerpo biespecífico PD-1/CTLA-4 (MacroGenics), ^mG^a- 012, MGD-013, M-7824, anticuerpo biespecífico basado en PD-1 (Beijing Hanmi Pharmaceutical), AK-112, AK-106, AK-104, AK- 103, BI-754091, ENUM-244C8, MCLA-145, MCLA-134, anticuerpo monoclonal oncolítico anti-PD1 (Transgene SA), AGEN- 2034, IBI-308, WBP-3155, JNJ-63723283, MEDI-0680, SSI-361, CBT-502, anticuerpo biespecífico anti-PD-1, mAbs anti-PD-1/LAG-3 de doble objetivo (TESARO), mAbs anti-PD-1/TIM-3 de doble objetivo (TESARO), PF-06801591, LY-3300054, BCD- 100, STI-1110, terapia con PD-L1-TGF-beta, KY-1003, STI-1014, GLS-010, AM-0001, GX-P2, KD-033,PD-L1/BCMA anticuerpo biespecífico (Immune Pharmaceuticals), anticuerpo biespecífico dirigido a PD-1/Ox40 (Immune Pharmaceuticals), BMS- 936559, DARPins anti-PD-1/VEGF-A (Molecular Partners), mDX-400, ALN-PDL, péptido inhibidor de PD-1 (Aurigene), vacuna de células dendríticas cargadas de ARNip (Alnylam Pharmaceuticals), GB-226, inmunoterapia basada en CAR-TNK dirigida a PD-L1 (TNK Therapeutics/NantKwest), INSIX RA, INDUS-903, AMP-224, anticuerpo humanizado biespecífico anti-CTLA-4/anti-PD-1 (Akeso Biopharma), vacuna B7-H1 (State Key Laboratory of Cancer Biology/Fourth Military Medical University), y GX-D1.

En algunos casos, el kit incluye materiales escritos, por ejemplo, instrucciones para uso del compuesto, agente, anticuerpo o composiciones farmacéuticas del mismo. Sin limitación, el kit puede incluir soluciones reguladoras, diluyentes, filtros, agujas, jeringas y prospectos con instrucciones para realizar cualquier método descrito en este documento.

G. Metástasis

En algunas realizaciones, se proporciona un método para disminuir o prevenir la metástasis en un sujeto que tiene un cáncer de tumor sólido, que comprende administrar al sujeto que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un antagonista del receptor de quimiocinas CCR1.

En algunas realizaciones, la metástasis es metástasis pulmonar.

Según la invención, el antagonista del receptor de quimiocinas CCR1 tiene la fórmula (IIIb1a):

en la que cada A es N o CH y al menos un A es N; R1 es halógeno; R3 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C¹-⁸, cicloalquilo C^3-8y alquenilo C²-⁸; y R8 es alquilo C¹-⁸; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Según la invención, en algunas realizaciones, el antagonista del receptor de quimiocinas CCR1 se selecciona del grupo que consiste en:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En algunas realizaciones, el antagonista del receptor de quimiocinas CCR1 se selecciona del grupo que consiste en:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En algunas realizaciones, el sujeto es un sujeto humano.

En algunas realizaciones, el cáncer de tumor sólido se selecciona del grupo que consiste en cáncer de cerebro, cáncer de mama, cáncer de mama triple negativo, cáncer de vejiga, cáncer de huesos, cáncer colorrectal, cáncer de pulmón, cáncer de riñón, cáncer de hígado, cáncer de estómago, cáncer de próstata, sarcoma, melanoma, carcinoma y linfoma. Según la invención, el cáncer de tumor sólido es un cáncer de mama triple negativo.

En algunas realizaciones, el antagonista de CCR1 se administra con uno o más agentes terapéuticos adicionales. En algunas realizaciones, el uno o más agentes terapéuticos adicionales es un inhibidor de PD-1 o un inhibidor de PD-L1.

En algunas realizaciones, el inhibidor de PD-1 y/o PD-L1 se selecciona del grupo que consiste en durvalumab, atezolizumab, pembrolizumab, nivolumab, AP-106, AP-105, MSB-2311, CBT-501, avelumab, AK-105, 10-102, 10-103, PDR-001, CX-072, SHR-1316, JTX-4014, GNS-1480, anti-PD1 mAb humanizado recombinante (Shanghai Junshi Biosciences), REGN-2810, pelareorep, SHR-1210, vacuna inhibidora de PD1/PDL1 (THERAVECTYS), BGB-A317, anti-PD-1 mAb humanizado recombinante (Bio-Thera Solutions), Probody dirigido a PD-1 (CytomX), XmAb-20717, FS-118, PSI-001, SN-PDL01, SN-PD07, TIL modificados con PD-1 (Sangamo Therapeutics), PRS-332, FPT-155, mAb jienuo (Genor Biopharma),TSR-042, REGN-1979, REGN-2810, resminostat, FAZ-053, anticuerpo biespecífico PD-1/CTLA-4 (MacroGenics), MGA- 012, MGD-013, M-7824, anticuerpo biespecífico basado en PD-1 (Beijing Hanmi Pharmaceutical), AK-112, AK-106, AK-104, AK- 103, BI-754091, ENUM-244C8, MCLA-145, MCLA-134, anticuerpo monoclonal oncolítico anti-PD1 (Transgene SA), AGEN- 2034, IBI-308, WBP-3155, JNJ-63723283, MEDI-0680, SSI-361, CBT-502, anticuerpo biespecífico anti-PD-1, mAbs anti-PD-1/LAG-3 de doble objetivo (TESARO), mAbs anti-PD-1/TIM-3 de doble objetivo (TESARO), PF-06801591, LY-3300054, BCD- 100, STI-1110, terapia con PD-L1-TGF-beta, KY-1003, STI-1014, GLS-010, AM-0001, GX-P2, KD-033,PD-L1/BCMA anticuerpo biespecífico (Immune Pharmaceuticals), anticuerpo biespecífico dirigido a PD-1/Ox40 (Immune Pharmaceuticals), BMS- 936559, DARPins anti-PD-1/VEGF-A (Molecular Partners), mDX-400, ALN-PDL, péptido inhibidor de PD-1 (Aurigene), vacuna de células dendríticas cargadas de ARNip (Alnylam Pharmaceuticals), GB-226, inmunoterapia basada en CAR-TNK dirigida a PD-L1 (TNK Therapeutics/NantKwest), INSIX RA, INDUS-903, AMP-224, anticuerpo humanizado biespecífico anti-CTLA-4/anti-PD-1 (Akeso Biopharma), vacuna B7-H1 (State Key Laboratory of Cancer Biology/Fourth Military Medical University), y GX-D1.

IV. Ejemplos

Los siguientes ejemplos se ofrecen para ilustrar, pero no limitar, la invención reivindicada.

El antagonista de CCR1 de molécula pequeña usado es el compuesto 3.002 y el anticuerpo monoclonal anti-PD-L1 es BioLegend® 10F.9G2.

Ejemplo 1. La terapia combinada de inhibición del receptor de quimiocinas más el bloqueo de PD-L1 potencia los efectos antitumorales en un modelo murino de cáncer de mama

El tráfico y la expansión de células supresoras derivadas de mieloides (MDSC) desempeñan un papel principal en la inmunosupresión del tumor. Las MDSC expresan receptores de quimiocinas que probablemente median su reclutamiento en el microambiente tumoral. La supresión de las células T también está mediada por la interacción de la muerte programada-1 (PD-1) y sus ligandos, que se expresan abundantemente en células cancerosas e infiltrados inmunitarios, incluidas las MDSC.

El cáncer de mama es una de las principales causas de muerte relacionada con el cáncer. Se estimaron 231,840 casos nuevos en 2015. Las terapias dirigidas son exitosas para algunos subtipos de cáncer de mama, por ejemplo, trastuzumab (Herceptin®) para el subtipo HER2+ y terapia hormonal para los subtipos de receptor de estrógeno (ER)+ o receptor de progesterona PR)+. Desafortunadamente, no existen terapias dirigidas eficaces para el cáncer de mama triple negativo (TNBC; HER2-ER-PR-). TNBC es más inmunogénico que otros tipos. El cáncer de mama triple negativo es altamente mutagénico y produce neoantígenos que pueden inducir una respuesta inmunitaria. La terapia inmunomoduladora puede ser eficaz para tratar este y otros cánceres similares.

Este ejemplo muestra que dirigirse a ambas vías mediante la administración de un antagonista del receptor de quimiocinas de molécula pequeña (Compuesto 3.002 que bloquea CCR1) y un anticuerpo monoclonal anti-PD-L1 (BioLegend® 10F.9G2) redujo significativamente la carga tumoral en un modelo de ratón de cáncer mama ortotópico. El análisis de muestras de pacientes con cáncer de mama humano de la base de datos The Cancer Genome Atlas (TCGA) reveló que los ligandos CCR1, MCP-7 (CCL7) y RANTES (CCL5) están presentes en niveles significativamente más altos en los cánceres de mama en comparación con los tejidos de mama normal. Además, CCR1 y sus ligandos, así como PD-L1, son significativamente más altos en muestras de cáncer de mama triple negativo que en los otros subtipos de cáncer de mama.

Niveles de expresión más altos de los ligandos CCR1 del receptor de quimiocinas CCL5 (RANTES; Figura 1A) y CCL7 (MCP-3; Figura IB), así como del ligando PD-1 (PD-L1; Figura 1D) se detectaron en muestras de tejido de pacientes humanos con cáncer de mama triple negativo en comparación con muestras de tejido normal y muestra de tejido de todos los demás tipos de cáncer de mama. La expresión elevada fue estadísticamente significativa. La expresión de ARNm del ligando CCR1 CCL3 (MIP-1 a; Figura 1C) no se elevó en las muestras de cáncer de mama, por ejemplo, muestras de cáncer de mama triple negativo.

La expresión de CCR1 y PD-L1 se correlacionó bien en muestras de pacientes con cáncer de mama humano (Figura 1E). Cada punto del gráfico representa una muestra de tumor de mama de un paciente individual con cáncer de mama. En la figura 1E, "r" representa el coeficiente de correlación de Pearson.

En este estudio, se usó un modelo murino de cáncer de mama triple negativo (el modelo de carcinoma mamario de ratón 4T1) para investigar el efecto terapéutico del bloqueo de CCR1 en combinación con el anticuerpo monoclonal PD-L1.

Se inyectaron de forma ortotópica 5 x 104 células de cáncer de mama 4T1 en la glándula mamaria de ratones BALB/C hembra de 6-8 semanas. 13 días después de la implantación, los ratones se asignaron al azar en base al volumen del tumor, de modo que cada grupo tenía un volumen promedio similar alrededor de 150 mm3. Los volúmenes tumorales se midieron mediante una medición con calibre y se calcularon por ancho x (largo)2/2. El día 13 después de la implantación, se dosificó el antagonista de CCR1 3.002 durante los siguientes 10 días, a 15 mg/kg mediante sonda oral, dos veces al día. El anticuerpo monoclonal anti-PD-L1 (BioLegend, 10F.9G2) se dosificó el día 13, 17 y 20 por vía intraperitoneal, 200 |ig por ratón. Se dosificó el mismo volumen de vehículo (PEG400) y la misma cantidad de anticuerpo de control de isotipo (Rat IgG, BioLegend) en los ratones del grupo de vehículo. Los volúmenes tumorales se midieron tres veces por semana hasta el día 23 después de la implantación (Figuras 3A-3D). Los ratones que recibieron el tratamiento combinado exhibieron una progresión tumoral reducida (Figura 3D) en comparación con los ratones que recibieron antagonista de CCR1 solo (Figura 3B), los ratones que recibieron mAb de PD-L1 (Figura 3C) y los ratones que recibieron vehículo (Figura 3A).

El día 23 después de la implantación, se sacrificaron los ratones y se recolectaron los tumores y los pulmones. Se midieron los pesos húmedos en bruto de los tumores. La figura 3E muestra que los ratones a los que se administró una terapia que incluía un antagonista de CCR1 junto con un anticuerpo monoclonal anti-PD-L1 tenían los pesos tumorales más bajos.

El crecimiento del tumor primario no cambió significativamente por ninguno de los agentes solos (Figura 3B y 3C), pero la combinación de inhibidor de CCR1 más anticuerpo anti-PD-L1 (Figura 3D) dio como resultado una carga tumoral significativamente reducida. El peso del tumor se redujo significativamente en los ratones que recibieron terapia de combinación (Figura 3E).

Se fijaron los pulmones con solución de Bouin durante la noche y se contó el número de ganglios de metástasis superficiales a simple vista. (Figura 4A). Se realizó la prueba t de Student para el análisis estadístico. *; p<0.05, **; p<0.005, ****; p<0.0001. Los ratones a los que se les administró antagonista de CCR1 solo tenían menos ganglios metastásicos por pulmón en comparación con los ratones tratados con vehículo (Figura 4B).

La metástasis pulmonar disminuyó estadísticamente tras la administración del antagonista de CCR1 solo al modelo de ratón 4T1. La figura 4A muestra que el número de ganglios metastásicos por pulmón se redujo en ratones que recibieron tratamiento con antagonistas de CCR1 en comparación con el vehículo.

Las células supresoras derivadas de mieloides (MDSC) se expanden rápidamente durante la inflamación, la infección y el cáncer e inhiben las respuestas inmunes. Las MDSC están fuertemente implicadas en la supresión de la respuesta inmune inducida por tumores. Hay dos tipos principales de MDSC, como se muestra en la tabla 1.

Tabla 1.

El injerto ortotópico de células de cáncer de mama indujo una expansión robusta de CD11bposLy6GhiLy6Chi MDSC o GMDSC, una subpoblación de las cuales expresa CCR1. La figura 5A muestra un aumento espectacular de G-MDSC en la sangre (Figura 5A) y el bazo (Figura 5B) de ratones portadores de tumores 4T1. La mayoría de las células inmunes que se infiltran en los tumores 4T1 eran GMDSC (Figura 5C). Además, la mayoría de las células que expresan CCR1 en el bazo de ratones con tumor 4T1 eran G-MDSC. El análisis FACS como se muestra en la figura 6A muestra una población de células CD45pos y CCR1pos del bazo. Esta población se analizó más a fondo para determinar el porcentaje de G-MDSC (CD11bposLy6GaltaLy6Calta), M-MDSCs (CD11bposLy6GnegLy6Calta), y macrófagos (CD11bposLy6GnegLy6CnegF4/80pos) en estas células. El análisis también reveló que los tumores con más C-MDSC y menos infiltración de células T eran más grandes. Por ejemplo, la figura 7A muestra que el peso del tumor se correlaciona con una proporción creciente de G-MDSC en las células inmunes que se infiltran en el tumor. La figura 7B muestra que el peso del tumor también se correlacionó con un porcentaje reducido de células T CD8+ en las células inmunes que se infiltran en el tumor.

El número o porcentaje de G-MDSC en las células de infiltración tumoral de la sangre de ratones con tumor 4T1 se redujo drásticamente después de que los ratones se trataron con una terapia de combinación de un antagonista de CCR1 de molécula pequeña (3.002) y un mAb de PD-L1. (Figura 8A). La terapia de combinación no afectó el número o el porcentaje de M-MDSC en la sangre (Figura 8B).

El análisis de las células que infiltran el tumor reveló que 3.002 solo o en combinación con un mAb de PD-L1 redujo significativamente el número de G-MDSC en los tumores primarios (Figura 9A). Los resultados muestran que el bloqueo CCR1 del tráfico de G-MDSC se traduce en una reducción de la carga tumoral. Los regímenes de tratamiento no cambiaron el número o el porcentaje de M-MDSC en los tumores primarios (Figura 9B). El tratamiento con el antagonista de CCR1 solo o en combinación con un mAb de PD-L1 aumentó significativamente el porcentaje de células T CD8+ (Figura 9C). En algunos tumores 4T1, 3.002 solo o en combinación con un mAb de PD-L1 también aumentó la infiltración de células B.

En resumen, los datos muestran que CCR1 media el reclutamiento de G-MDSC al tumor o al microambiente del tumor y promueve la progresión del tumor (Figura 10). Los ligandos del receptor CCR1 y la expresión de PD-L1 están significativamente elevados en los tumores de cáncer de mama humano, y particularmente en los cánceres de mama triple negativos. Las G-MDSC aumentan en ratones que tienen tumores de mama 4T1 triple negativo y se correlacionan positivamente con tumores más grandes. La administración del antagonista de CCR1 de molécula pequeña, 3.002, en combinación con un mAb de PD-L1 reduce significativamente la progresión del tumor primario. La administración del antagonista de CCR1 de molécula pequeña, 3.002 reduce significativamente la metástasis pulmonar (no reivindicado). Además, el antagonista de CCR1 y el mAb de PD-L1 disminuyen las G-MDSC circulantes y que se infiltran en el tumor y aumentan la infiltración de células T CD8 y células B en los tumores 4T1 triple negativos. Esta terapia de combinación potencia la respuesta inmune antitumoral. De este modo, la terapia de combinación que incluye un antagonista de CCR1 y un mAb de PD-L1 puede tener eficacia terapéutica en el tratamiento de pacientes humanos con cáncer de mama triple negativo.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Una terapia de combinación que comprende un antagonista del receptor de quimiocinas CCR1, y un inhibidor de PD-1 o un inhibidor de PD-L1 para su uso en un método de tratamiento del cáncer de mama triple negativo en un sujeto, comprendiendo dicho método administrar al sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz del antagonista del receptor de quimiocinas CCR1, y una cantidad terapéuticamente eficaz del inhibidor de PD-1 o del inhibidor de PD-L1, en la que el antagonista del receptor de quimiocinas CCR1 tiene la fórmula (IIIb1a):

2. La terapia de combinación para el uso de la reivindicación 1, en la que la terapia de combinación comprende el antagonista del receptor de quimiocinas CCR1 y el inhibidor de PD-1.

3. La terapia de combinación para el uso de la reivindicación 1, en la que la terapia de combinación comprende el antagonista del receptor de quimiocinas CCR1 y el inhibidor de PD-L1.

4. La terapia de combinación para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que el antagonista del receptor de quimiocinas CCR1 y el inhibidor de PD-1 o el inhibidor de PD-L1 se administran de forma concomitante; opcionalmente, en la que el antagonista del receptor de quimiocinas CCR1 y el inhibidor de PD-1 o el inhibidor de PD-L1 se administran en una formulación de combinación.

5. La terapia de combinación para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que el antagonista del receptor de quimiocinas CCR1, y el inhibidor de PD-1 o el inhibidor de PD-L1 se administran secuencialmente; opcionalmente en la que:

(i) el antagonista del receptor de quimiocinas CCR1 se administra antes de la administración del inhibidor de PD-1 o el inhibidor de PD-L1; o

(ii) el antagonista del receptor de quimiocinas CCR1 se administra después de la administración del inhibidor de PD-1 o del inhibidor de PD-L1.

6. La terapia de combinación para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la que el antagonista del receptor de quimiocinas CCR1 se administra por vía oral y el inhibidor de PD-1 o el inhibidor de PD-L1 se administra por vía intravenosa.

7. La terapia de combinación para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la que el sujeto es un sujeto humano.

8. Una composición que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un antagonista del receptor de quimiocinas CCR1, una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de PD-1 o un inhibidor de PD-L1, y un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable, en la que el antagonista del receptor de quimiocinas CCR1 tiene la fórmula (IIIb1a):

9. La composición de la reivindicación 8, que comprende el antagonista del receptor de quimiocinas CCR1, el inhibidor de PD-1, y el portador o excipiente farmacéuticamente aceptable.

10. La composición de la reivindicación 8, que comprende el antagonista del receptor de quimiocinas CCR1, el inhibidor de PD-L1, y el portador o excipiente farmacéuticamente aceptable.

11. Un kit que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un antagonista del receptor de quimiocinas CCR1 y una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de PD-1 o un inhibidor de PD-L1, con instrucciones para una administración eficaz, en el que el antagonista del receptor de quimiocinas CCR1 tiene la fórmula (IIIb1a):

en la que cada A es N o CH y al menos un A es N; R1 es halógeno; R3 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C¹-⁸, cicloalquilo C^3-8y alquenilo C²-⁸; y R8 es alquilo C¹-⁸; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; opcionalmente en la que

(i) el kit comprende el antagonista del receptor de quimiocinas CCR1 y el inhibidor de PD-1 con instrucciones para una administración eficaz; o

(ii) el kit comprende el antagonista del receptor de quimiocinas CCR1 y el inhibidor de PD-L1 con instrucciones para una administración eficaz.

12. El kit de la reivindicación 11, en el que:

(i) el antagonista del receptor de quimiocinas CCR1 y el inhibidor de PD-1 o el inhibidor de PD-L1 se formulan para administración concomitante; o

(ii) el antagonista del receptor de quimiocinas CCR1 y el inhibidor de PD-1 y/o el inhibidor de PD-L1 se formulan para administración secuencial.

13. La terapia de combinación para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, la composición de una cualquiera de las reivindicaciones 8 a 10, o el kit de la reivindicación 11 o la reivindicación 12, en la que:

el antagonista del receptor de quimiocinas CCR1 se selecciona del grupo que consiste en:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

14. La terapia de combinación para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 o 4 a 7, la composición de la reivindicación 8 o la reivindicación 9, o el kit de la reivindicación 11 o la reivindicación 12, en la que el inhibidor de PD-1 se selecciona del grupo que consiste en pembrolizumab, nivolumab, IBI-308, mDX-400, BGB-108, MEDI-0680, SHR-1210, PF-06801591, PDR-001, GB-226, y STI-1110; opcionalmente, en la que el antagonista del receptor de quimiocinas CCR1 es como se define en la reivindicación 13.

15. La terapia de combinación para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 3 a 7, la composición de la reivindicación 8 o la reivindicación 10, o el kit de la reivindicación 11 o la reivindicación 12, en la que el inhibidor de PD-L1 se selecciona del grupo que consiste en durvalumab, atezolizumab, avelumab, BMS-936559, ALN-PDL, TSR-042, KD-033, CA-170, CA-327, ^sTⁱ-1014, y KY-1003, opcionalmente en la que el antagonista del receptor de quimiocinas CCR1 es como se define en la reivindicación 13.