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ES2796923T3 - Inhibición terapéutica de la lactato deshidrogenasa y agentes para esto - Google Patents

Inhibición terapéutica de la lactato deshidrogenasa y agentes para esto Download PDF

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ES2796923T3
ES2796923T3 ES15790325T ES15790325T ES2796923T3 ES 2796923 T3 ES2796923 T3 ES 2796923T3 ES 15790325 T ES15790325 T ES 15790325T ES 15790325 T ES15790325 T ES 15790325T ES 2796923 T3 ES2796923 T3 ES 2796923T3
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Bob D Brown
Henryk T Dudek
Cheng Lai
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Dicerna Pharmaceuticals Inc
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Abstract

Un agente que reduce la expresión del gen LDHA para usar en el tratamiento de un sujeto que tiene PH1, PH2, PH3 (hiperoxaluria primaria tipo 1, tipo 2 o tipo 3) o hiperoxaluria idiopática, en donde el agente es una molécula de iARN o un oligonucleótido antisentido monocatenario que se dirige al ARN de la lactato deshidrogenasa.

Description

DESCRIPCIÓN
Inhibición terapéutica de la lactato deshidrogenasa y agentes para esto
Campo de la invención
La presente invención se refiere a agentes que reducen la expresión del gen de la lactato deshidrogenasa A para usar en el tratamiento de afecciones que responden a la modulación del gen LDHA de esta manera, más particularmente moléculas de iARN y oligonucleótidos antisentido monocatenarios para este propósito, por ejemplo, para usar en el tratamiento de la hiperoxaluria primaria (PH1).
Antecedentes de la invención
La PHI es un error innato autosómico recesivo raro del metabolismo del glioxilato, causada por una deficiencia de la enzima específica del hígado alanina:glioxilato aminotransferasa (también llamada serina-piruvato aminotransferasa). El trastorno resulta en una sobreproducción y una excreción urinaria excesiva de oxalato, lo que causa urolitiasis y nefrocalcinosis recurrentes. A medida que la velocidad de filtración glomerular disminuye debido a la afectación renal progresiva, el oxalato se acumula lo que conduce a la oxalosis sistémica. El diagnóstico se basa en hallazgos clínicos y ecográficos, evaluación de oxalato en orina, enzimología y/o análisis de ADN. Si bien el tratamiento conservador temprano ha tenido como objetivo mantener la función renal, en la enfermedad renal crónica en los Etapas 4 y 5, los mejores resultados hasta la fecha se han logrado con el trasplante combinado de hígado y riñón (Cochat y otros, Nephrol Dial Transplant 27: 1729-36).
La PH1 es la forma más común de hiperoxaluria primaria y tiene una prevalencia estimada de 1 a 3 casos por 1 millón de habitantes y una tasa de incidencia de aproximadamente 1 caso por 120000 nacimientos vivos por año en Europa (Cochat y otros, Nephrol Dial Transplant 10 (Supl 8): 3-7; van Woerden y otros, Nephrol Dial Transplant 18: 273-9). Representa del 1 al 2 % de los casos de enfermedad renal pediátrica en etapa terminal (ESRD), de acuerdo con registros de Europa, Estados Unidos y Japón (Harambat y otros, Clin JAm Soc Nephrol 7: 458-65), pero parece ser más frecuente en países en los que los matrimonios consanguíneos son comunes (con una prevalencia del 10 % o más en algunas naciones del norte de África y Medio Oriente; Kamoun y Lakhoua Pediatr Nephrol 10: 479-82; ver Cochat y Rumsby N Engl J Med 369 (7): 649-58).
La lactato deshidrogenasa (LDH) es la enzima responsable de convertir el glioxilato en oxalato en la vía metabólica mitocondrial/peroxisomal de la glicina en el hígado y el páncreas. En presencia de LDH, la mayor producción de glioxilato (a través de, por ejemplo, la mutación AGT1) impulsa la acumulación de oxalato (ver Figura 2), lo que finalmente resulta en la enfermedad de PH1.
Los agentes de ARN bicatenarios (ARNbc) que poseen longitudes de cadena de 25 a 35 nucleótidos se han descrito como inhibidores eficaces de la expresión génica diana en células de mamífero (Rossi y otros, US 8,084,599 y Solicitud de Patente de los Estados Unidos Núm. 2005/0277610). Se cree que los agentes de ARNbc de tal longitud son procesados por la enzima Dicer de la vía de interferencia de ARN (iARN), lo que conduce a tales agentes a denominarse agentes "siRNA sustrato de Dicer" ("DsiRNA"). Se describieron previamente estructuras modificadas adicionales de agentes de DsiRNA (Rossi y otros, Solicitud de Patente de los Estados Unidos Núm. 2007/0265220). También se han descrito recientemente formas extendidas eficaces de sustratos de Dicer (ver, por ejemplo, Brown, US 8,349,809 y US 8,513,207).
El uso de agentes de ARN que reducen la expresión del gen LDHA ha sido previamente descrito pero en el contexto de interés en el tratamiento del cáncer, ver por ejemplo, Maio y otros, (2013) IUBMB Life 65, 904-910, " Lactate Dehydrogenase A in Cancer: A promising target for diagnosis and therapy"; Sheng y otros, (2012) FEBS J. 279, 3898­ 3910, "Knockdown of lactate dehydrogenase A suppresses tumor growth and metastasis of human hepatocellular carcinoma"; Wang y otros, (2011) in Breast Cancer Research and Treatment (Kluwer) 131 (3) 791-800, "LDH-A silencing suppresses breast cancer tumorigenicity through induction of oxidative stress mediated mitochondrial pathway apoptosis" y Langhammery otros, (2008) European J. Cancer, Suppl. 6, 21-22, "LDH-A gene suppression affects cell growth of colon carcinoma xenografts but not in culture conditions."
Breve resumen de la invención
La presente invención proporciona nuevos usos terapéuticos para la atenuación génica basada en ARN (por ejemplo, basado en ARNbc) de LDHA. Más particularmente, la presente invención proporciona un agente que reduce la expresión del gen LDHA para usar en el tratamiento de la PH1, PH2, PH3 o hiperoxaluria idiopática, en donde el agente es una molécula de íaRn o un oligonucleótido antisentido monocatenario que se dirige al ARN de la lactato deshidrogenasa.
Se ha identificado sorprendentemente que la atenuación génica dirigida de la lactato deshidrogenasa A parece excluir el tejido muscular como un órgano diana para la atenuación génica de la LDHA (por ejemplo, principalmente la atenuación génica dirigida al hígado, por ejemplo, con el uso de suministro mediado por LNP y/o conjugados de ANbc GalNAc), tal como se puede lograr a través del uso de ARNbc como se describe en la presente descripción junto con las modalidades de suministro (por ejemplo, nanopartículas lipídicas, conjugados de GalNAc, etc.) puede proporcionar un beneficio terapéutico contra la PH1 (ver, por ejemplo, Ejemplo 4 y Figuras 5A a 5G en la presente descripción) y otros trastornos asociados a la lactato deshidrogenasa, que incluyen, más particularmente, PH2 (véase, por ejemplo, Ejemplo 5 y Figura 5H en la presente descripción), PH3 e hiperoxaluria idiopática. El suministro de ARNbc en una manera que tiende a dirigirse a las células del hígado mientras que es ineficiente para el suministro al músculo, por ejemplo, dentro de un LNP - ver, por ejemplo, Ejemplo 7 y Figuras 10A a 10B en la presente descripción), se observó como notable, al menos en parte debido al papel crítico de la lactato deshidrogenasa en la glucólisis. En particular, se conoce que los niveles elevados de lactosa son altamente nocivos para las células y los tejidos, por ejemplo, particularmente en el músculo y otros tejidos, y los niveles robustos de atenuación génica de la lactato deshidrogenasa que probablemente se logren con el uso de agentes de iARN, por lo tanto, se habrían predicho que serían perjudiciales para un sujeto, en ausencia de evidencia de lo contrario. Sin embargo, el potencial terapéutico de tales estrategias ahora se ha identificado en la presente descripción, ya que las modalidades terapéuticas descritas en la presente descripción se han establecido en la presente descripción no solo como eficaces sino también bien toleradas (es decir, se ha descubierto en la presente descripción que la atenuación génica robusta de LDHA en el hígado no produce una elevación correspondiente y potencialmente nociva de los niveles de lactato en la circulación de ratones (véase, por ejemplo, el Ejemplo 8 y la Figura 11 en la presente descripción).
Las terapias dirigidas a LDHA descritas actualmente se pueden distinguir fácilmente de los estrategias basados en moléculas pequeñas para realizar la inhibición de LDHA (consulte, por ejemplo, a Shi y Pinto PLoS ONE 9(1): e86365 para ciertos inhibidores de molécula pequeña de LDHA). En particular, la inhibición de LDHA con el uso de inhibidores de molécula pequeña no puede dirigirse fácilmente a órganos específicos sin ningún impacto sobre otros órganos (por ejemplo, sin una partición significativa a las células musculares), debido al menos en parte a los tamaños pequeños y los coeficientes de partición de tales moléculas pequeñas.
Otra desventaja de los estrategias basados en moléculas pequeñas para inhibir LDHA que se supera con los estrategias basados en oligonucleótidos de la presente invención es la tendencia de los inhibidores de molécula pequeña de LDHA también a dirigirse a otras formas de LDH, por ejemplo, LDHB y/o LDHC. Tal direccionamiento no selectivo de múltiples formas de LDH puede conducir a efectos secundarios negativos más graves en un individuo tratado que las terapias basadas en oligonucleótidos verdaderamente específicas de LDHA descritas en la presente descripción.
El direccionamiento de LDHA, especialmente con el uso de inhibidores de molécula pequeña que no son preferentemente selectivos para LDHA con relación a LDHB y/o LDHC, se ha identificado previamente como una terapia oncológica; sin embargo, el uso de formas de suministro terapéutico de oligonucleótidos mediado por LNP se identifican en la presente descripción como que permite el suministro de actividad inhibidora de LDHA a órganos y/o tumores diana óptimos, al tiempo que previene en gran medida la actividad anti-LDHA en tejidos y/o órganos donde la atenuación génica de LDHA podría ser altamente nociva en ciertos individuos (por ejemplo, en las células musculares de individuos que tienen enfermedad renal crónica, deficiencia del complejo de la piruvato deshidrogenasa, PH1 y/o cualquier otra enfermedad o trastorno asociados a la lactato deshidrogenasa, que incluye, por ejemplo, PH2, PH3 e hiperoxaluria idiopática, así como también ciertos tipos de cáncer). Por lo tanto, el suministro del agente de iARN anti-LDHA mediado por LNP que tiende a no suministrarse a las células musculares de un sujeto pero que se suministra a otros órganos diana (que incluye, por ejemplo, tumor) también se identifica en la presente descripción como un método altamente atractivo para tratar la neoplasia en un sujeto.
Como se indicó anteriormente, la invención proporciona una molécula de iARN o un oligonucleótido antisentido monocatenario que se dirige al ARN de la lactato deshidrogenasa y, por lo tanto, reduce la expresión del gen LDHA para usar en el tratamiento de un sujeto que tiene PH1, PH2, PH3 o hiperoxaluria idiopática.
En una modalidad, el agente que reduce la expresión del gen LDHA es un agente de iARN, opcionalmente un ácido nucleico bicatenario ("ANbc"). Opcionalmente, el agente es un agente de iARN que tiene una horquilla o una estructura de tetrabucle.
En ciertas modalidades, un agente para usar de acuerdo con la invención se administra en una nanopartícula lipídica. En modalidades relacionadas, la administración del agente se dirige principalmente al hígado. En ciertas modalidades, el agente no se suministra al tejido muscular (o se suministra al tejido muscular a niveles muy bajos en comparación con, por ejemplo, el tejido hepático).
En otra modalidad, la administración del agente no reduce la expresión génica de LDHA en los tejidos musculares del sujeto.
Opcionalmente, el agente reduce preferentemente la expresión génica de LDHA en comparación con la expresión génica de LDHB en el sujeto. En una modalidad relacionada, la expresión génica de LDHB no se reduce en el sujeto.
Un agente de ácido nucleico para usar de acuerdo con la invención puede ser un oligonucleótido modificado. Opcionalmente, el agente incluye una o más de las siguientes modificaciones: modificaciones de azúcar 2'-fluoro (2'-F), 2'-OMetil (2'-OMe) y/o 2'-metoxi etoxi (2'-MOE), caperuzas abásicas invertidas, desoxinucleobases y/o análogos de nucleobase bicíclicos tales como ácidos nucleicos bloqueados (que incluyen LNA) y/o ENA
En una modalidad, el agente incluye un oligonucleótido de entre 12 y 80 o más nucleótidos de longitud.
En ciertas modalidades, el agente es un agente de iARN que tiene una de las siguientes estructuras:
un ANbc que tiene una primera cadena oligonucleotídica que tiene un terminal 5' y un terminal 3' y una segunda cadena oligonucleotídica que tiene un terminal 5' y un terminal 3', donde cada uno de los terminales 5' tiene un nucleótido terminal 5' y cada uno de los terminales 3' tiene un nucleótido terminal 3', donde la primera cadena tiene una longitud de 15-30 residuos de nucleótidos, donde a partir del nucleótido terminal 5' (posición 1), las posiciones 1 a 15 de la primera cadena incluyen al menos 8 ribonucleótidos; la segunda cadena tiene una longitud de 36-80 residuos de nucleótidos y, a partir del nucleótido terminal 3', incluye al menos 8 ribonucleótidos en las posiciones pareadas con las posiciones 1-15 de la primera cadena para formar un dúplex; donde al menos el nucleótido terminal 3' de la segunda cadena no se aparea con la primera cadena, y hasta 6 nucleótidos terminales 3' consecutivos no se aparean con la primera cadena, formando de esta manera un saliente monocatenario 3' de 1-6 nucleótidos; donde el terminal 5' de la segunda cadena incluye de 5-64 nucleótidos consecutivos que no se aparean con la primera cadena, formando de esta manera un saliente monocatenario 5' de 5-64 nucleótidos; donde al menos los nucleótidos 5' terminales y 3' terminales de la primera cadena se aparean con los nucleótidos de la segunda cadena cuando las cadenas primera y segunda cadenas están alineadas para una complementariedad máxima, formando de esta manera una región sustancialmente en dúplex entre las cadenas primera y segunda; y la segunda cadena es suficientemente complementaria a un ARN diana a lo largo de al menos 19 ribonucleótidos de longitud de la segunda cadena para reducir la expresión del gen diana cuando el ácido nucleico bicatenario se introduce en una célula de mamífero;
un ANbc que tiene una primera cadena oligonucleotídica que tiene un terminal 5' y un terminal 3' y una segunda cadena oligonucleotídica que tiene un terminal 5' y un terminal 3', donde cada uno de los terminales 5' tiene un nucleótido terminal 5' y cada uno de los terminales 3' tiene un nucleótido terminal 3', donde la segunda cadena tiene una longitud de 19-30 residuos de nucleótidos, donde a partir del nucleótido terminal 5' (posición 1) las posiciones 1 a 19 de la segunda cadena incluyen al menos 8 ribonucleótidos; la primera cadena tiene una longitud de 25-80 residuos de nucleótidos e incluye al menos 8 ribonucleótidos en posiciones apareadas con las posiciones 1-19 de la segunda cadena para formar un dúplex; donde el nucleótido terminal 3' de la primera cadena se aparea con la segunda cadena, formando un extremo romo, o hasta 6 nucleótidos terminales 3' consecutivos no se aparean con la segunda cadena, formando de esta manera un saliente monocatenario 3' de 1-6 nucleótidos; donde el terminal 5' de la primera cadena incluye de 5-61 nucleótidos consecutivos que no se aparean con la segunda cadena, formando de esta manera un saliente monocatenario 5' de 5-61 nucleótidos; donde al menos los nucleótidos 5' terminales y 3' terminales de la segunda cadena se aparean con los nucleótidos de la primera cadena cuando las cadenas primera y segunda están alineadas para una complementariedad máxima, formando de esta manera una región sustancialmente en dúplex entre las cadenas primera y segunda; y la segunda cadena es suficientemente complementaria aun ARN diana a lo largo de al menos 19 ribonucleótidos de longitud de la segunda cadena para reducir la expresión del gen diana cuando el ácido nucleico bicatenario se introduce en una célula de mamífero; o
un ANbc que tiene una primera cadena y una segunda cadena, donde la primera cadena y la segunda cadena forman una región dúplex de 19-25 nucleótidos de longitud, donde la primera cadena tiene una región 3' que se extiende más allá de la región dúplex de la primera cadena-segunda cadena e incluye una región de nucleótidos enlazadora, y el ANbc incluye además una discontinuidad entre el terminal 3' de la primera cadena y el terminal 5' de la segunda cadena, y la primera o segunda cadena es suficientemente complementaria a una secuencia de ARNm diana de la lactato deshidrogenasa de las SEQ ID NO: 361-432 a lo largo de al menos 15 nucleótidos de la longitud de la segunda cadena para reducir la expresión del ARNm diana de la lactato deshidrogenasa cuando el ANbc se introduce en una célula de mamífero.
En ciertas modalidades, el enlazador de nucleótidos incluye un tetrabucle, opcionalmente el enlazador de nucleótidos es un tetrabucle.
En algunas modalidades, el agente incluye uno o más restos de policonjugado dinámico y/o conjugado de GalNAc.
En la presente descripción se describen composiciones de ácido nucleico que reducen la expresión de lactato deshidrogenasa que contienen ácidos nucleicos tales como ARN bicatenario ("ARNbc") y métodos para prepararlas. Los ácidos nucleicos para usar de acuerdo con la invención son capaces de reducir la expresión de un gen diana de lactato deshidrogenasa A en una célula, ya sea in vitro o en un sujeto mamífero.
La presente descripción proporciona un ácido nucleico que tiene una cadena oligonucleotídica de 15-35 nucleótidos de longitud que es suficientemente complementaria a una secuencia de ARNm diana de la lactato deshidrogenasa de las SEQ ID NO: 361-432 a lo largo de al menos 15 nucleótidos de la longitud de la cadena oligonucleotídica para reducir la expresión del ARNm diana de la lactato deshidrogenasa cuando el ácido nucleico se introduce en una célula de mamífero. Opcionalmente, la cadena oligonucleotídica tiene 19-35 nucleótidos de longitud.
En otro aspecto, la descripción proporciona un ácido nucleico que tiene una cadena oligonucleotídica de 19-35 nucleótidos de longitud que es suficientemente complementaria a una secuencia de ARNm diana de la lactato deshidrogenasa de las SEQ ID NO: 361-432 a lo largo de al menos 19 nucleótidos de la longitud de la cadena oligonucleotídica para reducir la expresión del ARNm diana de la lactato deshidrogenasa cuando el ácido nucleico se introduce en una célula de mamífero.
En otro aspecto, la descripción proporciona un ácido nucleico bicatenario (ANbc) que tiene primera y segunda cadenas de ácido nucleico que incluyen Ar N, donde la primera cadena tiene 15-80 nucleótidos de longitud y la segunda cadena tiene 19-80 nucleótidos de longitud y es suficientemente complementaria a una secuencia de ARNm diana de la lactato deshidrogenasa de las SEQ ID NO: 361-432 a lo largo de al menos 15 nucleótidos de la longitud de la segunda cadena oligonucleotídica para reducir la expresión del ARNm diana de la lactato deshidrogenasa cuando el ANbc se introduce en una célula de mamífero.
Opcionalmente, la primera cadena tiene 15-53, 15-35, 19-53 o 19-35 nucleótidos de longitud. En ciertas modalidades, la segunda cadena tiene 19-53 o 19-35 nucleótidos de longitud.
En un aspecto adicional, la descripción proporciona un ANbc que tiene primera y segunda cadenas de ácido nucleico, donde la primera cadena tiene 15-35 nucleótidos de longitud y la segunda cadena del ANbc tiene 19-35 nucleótidos de longitud y es suficientemente complementaria a una secuencia de ARNm diana de la lactato deshidrogenasa de las SEQ ID NO: 361-432 a lo largo de al menos 19 nucleótidos de la longitud de la segunda cadena oligonucleotídica para reducir la expresión del ARNm diana de la lactato deshidrogenasa cuando el ANbc se introduce en una célula de mamífero.
En otro aspecto, la descripción proporciona un ANbc que tiene primera y segunda cadenas de ácido nucleico, donde la primera cadena tiene 15-35 nucleótidos de longitud y la segunda cadena del ANbc tiene 19-35 nucleótidos de longitud y es suficientemente complementaria a una secuencia de ARNm diana de la lactato deshidrogenasa de las SEQ ID NO: 361-432 a lo largo de al menos 19 nucleótidos de la segunda cadena oligonucleotídica de longitud para reducir la expresión del ARNm diana de la lactato deshidrogenasa, y donde, a partir del extremo 5' de la secuencia de ARNm de la lactato deshidrogenasa de las SEQ ID NO: 361-432 (referida como posición 1), Ago2 de mamífero escinde el ARNm en un sitio entre las posiciones 9 y 10 de la secuencia cuando el ANbc se introduce en una célula de mamífero.
En un aspecto adicional, la descripción proporciona una molécula de ANbc que consiste en (a) una región sentido y una región antisentido, donde la región sentido y la región antisentido juntas forman una región dúplex que consiste en 25-35 pares de bases y la región antisentido comprende una secuencia que es el complemento de una secuencia de una cualquiera (o más) de las SEQ ID NO: 361-432; y (b) de cero a dos regiones salientes 3', donde cada región saliente tiene una longitud de seis o menos nucleótidos, y donde, comenzando desde el extremo 5' de la secuencia de ARNm de la lactato deshidrogenasa de las SEQ ID NO: 361-432 (posición 1), el Ago2 de mamífero escinde el ARNm en un sitio entre las posiciones 9 y 10 de la secuencia cuando el ANbc se introduce en una célula de mamífero.
En un aspecto adicional, la descripción proporciona un ANbc que tiene una primera y segunda cadenas de ácido nucleico y una región dúplex de al menos 25 pares de bases, donde la primera cadena tiene 25-34 nucleótidos de longitud y la segunda cadena del ANbc tiene 26-35 nucleótidos de longitud e incluye 1-5 nucleótidos monocatenarios en su terminal 3', donde la segunda cadena oligonucleotídica es suficientemente complementaria a una secuencia de ARNm diana de la lactato deshidrogenasa de las SEQ ID NO: 361-432 a lo largo de al menos 19 nucleótidos de la longitud de la segunda cadena oligonucleotídica para reducir la expresión génica diana de la lactato deshidrogenasa cuando el ANbc se introduce en una célula de mamífero.
En otro aspecto, la descripción proporciona un ANbc que tiene una primera y segunda cadenas de ácido nucleico y una región dúplex de al menos 25 pares de bases, donde la primera cadena tiene de 25-34 nucleótidos de longitud y la segunda cadena del ANbc tiene 26-35 nucleótidos de longitud y comprende 1-5 nucleótidos monocatenarios en su terminal 3', donde el terminal 3' de la primera cadena oligonucleotídica y el terminal 5' de la segunda cadena oligonucleotídica forman un extremo romo, y la segunda cadena oligonucleotídica es suficientemente complementaria a una secuencia diana de la lactato deshidrogenasa de las SEQ ID NO: 361-432 o 5109-7122 a lo largo de al menos 19 nucleótidos de la longitud de la segunda cadena oligonucleotídica para reducir la expresión del ARNm de la lactato deshidrogenasa cuando el ANbc se introduce en una célula de mamífero.
En un aspecto adicional, la descripción proporciona un ácido nucleico que posee una cadena oligonucleotídica de 15-35 nucleótidos de longitud, donde la cadena oligonucleotídica puede hibridarse a una secuencia de ARNm diana de la lactato deshidrogenasa de las SEQ ID NO: 361-432 a lo largo de al menos 15 nucleótidos de la longitud de la cadena oligonucleotídica.
Otro aspecto de la descripción proporciona un ANbc que tiene una primera y segunda cadenas de ácido nucleico que incluyen ARN, donde la primera cadena tiene 15-35 nucleótidos de longitud y la segunda cadena del ANbc tiene 19-35 nucleótidos de longitud, donde la segunda cadena oligonucleotídica puede hibridarse a una secuencia de ARNm diana de la lactato deshidrogenasa de las SEQ ID NO: 361-432 a lo largo de al menos 15 nucleótidos de la longitud de la segunda cadena oligonucleotídica.
Otros aspectos de la descripción proporcionan un ANbc que es:
un ANbc que comprende una primera cadena oligonucleotídica que tiene un terminal 5' y un terminal 3' y una segunda cadena oligonucleotídica que tiene un terminal 5' y un terminal 3', donde la primera cadena tiene una longitud de 25 a 53 residuos de nucleótidos, comenzando desde el primer nucleótido (posición 1) en el terminal 5' de la primera cadena, las posiciones 1 a 23 de la primera cadena son ribonucleótidos o ribonucleótidos modificados; la segunda cadena tiene una longitud de 27 a 53 residuos de nucleótidos y comprende 23 ribonucleótidos consecutivos o ribonucleótidos modificados que se aparean con los ribonucleótidos o ribonucleótidos de las posiciones 1 a 23 de la primera cadena para formar un dúplex; el terminal 5' de la primera cadena y el terminal 3' de la segunda cadena forman un extremo romo, un saliente 5' de 1-6 nucleótidos o un saliente 3' de 1-6 nucleótidos; el terminal 3' de la primera cadena y el terminal 5' de la segunda cadena forman un extremo romo, un saliente 5' de 1-6 nucleótidos o un saliente 3' de 1-6 nucleótidos; al menos una de las 24 posiciones al residuo de nucleótido terminal 3' de la primera cadena es un desoxirribonucleótido o ribonucleótido modificado que opcionalmente se aparea con un desoxirribonucleótido de la segunda cadena; y la segunda cadena es suficientemente complementaria a una secuencia de ARNm diana de la lactato deshidrogenasa seleccionada de las SEQ ID NO: 361-432 a lo largo de al menos 15 nucleótidos de la longitud de la segunda cadena oligonucleotídica para reducir la expresión del ARNm diana de la lactato deshidrogenasa cuando el ácido nucleico bicatenario se introduce en una célula de mamífero;
un ANbc que comprende una primera cadena oligonucleotídica que tiene un terminal 5' y un terminal 3' y una segunda cadena oligonucleotídica que tiene un terminal 5' y un terminal 3', donde la segunda cadena tiene una longitud de 27 a 53 residuos de nucleótidos, comenzando desde el primer nucleótido (posición 1) en el terminal 5' de la segunda cadena, las posiciones 1 a 23 de la segunda cadena son ribonucleótidos o ribonucleótidos modificados; la primera cadena tiene una longitud de 25 a 53 residuos de nucleótidos y comprende 23 ribonucleótidos o ribonucleótidos modificados consecutivos que se aparean suficientemente con los ribonucleótidos de las posiciones 1 a 23 de la segunda cadena para formar un dúplex; al menos una de las 24 posiciones al residuo de nucleótido terminal 3' de la segunda cadena es un desoxirribonucleótido o ribonucleótido modificado, opcionalmente que se aparea con un desoxirribonucleótido o ribonucleótido modificado de la primera cadena; y la segunda cadena es suficientemente complementaria a una secuencia de ARNm diana de la lactato deshidrogenasa seleccionada de las SEQ ID NO: 361­ 432 a lo largo de al menos 15 nucleótidos de la longitud de la segunda cadena oligonucleotídica para reducir la expresión del ARNm diana de la lactato deshidrogenasa cuando el ácido nucleico bicatenario se introduce en una célula de mamífero;
un ANbc que comprende una primera cadena oligonucleotídica que tiene un terminal 5' y un terminal 3' y una segunda cadena oligonucleotídica que tiene un terminal 5' y un terminal 3', donde cada uno de los terminales 5' tiene un nucleótido terminal 5' y cada uno de los terminales 3' tiene un nucleótido terminal 3', donde la primera cadena (o la segunda cadena) tiene una longitud de 25-30 residuos de nucleótidos, donde comenzando desde el nucleótido terminal 5' (posición 1), las posiciones 1 a 23 de la primera cadena (o la segunda cadena) incluyen al menos 8 ribonucleótidos; la segunda cadena (o la primera cadena) tiene una longitud de 36-80 residuos de nucleótidos y, comenzando desde el nucleótido terminal 3', incluye al menos 8 ribonucleótidos en las posiciones apareadas con las posiciones 1-23 de la primera cadena para formar un dúplex; donde al menos el nucleótido terminal 3' de la segunda cadena (o la primera cadena) no se aparea con la primera cadena (o la segunda cadena), y hasta 6 nucleótidos terminales 3' consecutivos no se aparean con la primera cadena (o la segunda cadena), formando de esta manera un saliente monocatenario 3' de 1-6 nucleótidos; donde el terminal 5' de la segunda cadena (o la primera cadena) incluye de 10-30 nucleótidos consecutivos que no se aparean con la primera cadena (o la segunda cadena), formando de esta manera un saliente monocatenario 5' de 10-30 nucleótidos; donde al menos los nucleótidos terminales 5' y 3' terminales de la primera cadena (o la segunda cadena) se aparean con los nucleótidos de la segunda cadena (o la primera cadena) cuando la primera y la segunda cadena están alineadas para una complementariedad máxima, formando de esta manera una región sustancialmente dúplex entre la primera y segunda cadenas; y la segunda cadena es suficientemente complementaria a un ARN diana a lo largo de al menos 19 ribonucleótidos de la longitud de la segunda cadena para reducir la expresión del gen diana cuando el ácido nucleico bicatenario se introduce en una célula de mamífero; un ANbc que comprende una primera cadena oligonucleotídica que tiene un terminal 5' y un terminal 3' y una segunda cadena oligonucleotídica que tiene un terminal 5' y un terminal 3', donde cada uno de los terminales 5' tiene un nucleótido terminal 5' y cada uno de los terminales 3' tiene un nucleótido terminal 3', donde la primera cadena tiene una longitud de 25-35 residuos de nucleótidos, donde a partir del nucleótido terminal 5' (posición 1) las posiciones 1 a 25 de la segunda cadena incluyen al menos 8 ribonucleótidos; la segunda cadena tiene una longitud de 30-80 residuos de nucleótidos y, a partir del nucleótido terminal 3', comprende al menos 8 ribonucleótidos en las posiciones apareadas con las posiciones 1-25 de la primera cadena para formar un dúplex; donde el terminal 5' de la segunda cadena comprende de 5-35 nucleótidos consecutivos que no se aparean con la primera cadena, formando de esta manera un saliente monocatenario 5' de 5-35 nucleótidos; donde al menos los nucleótidos 5' terminales y 3' terminales de la primera cadena se aparean con los nucleótidos de la segunda cadena cuando las primera y segunda cadenas están alineadas para una complementariedad máxima, formando de esta manera una región sustancialmente dúplex entre las primera y segunda cadenas; y la segunda cadena es suficientemente complementaria a una secuencia de ARNm diana de la lactato deshidrogenasa seleccionada de las SEQ ID NO: 361-432 a lo largo de al menos 15 nucleótidos de la longitud de la segunda cadena oligonucleotídica para reducir la expresión del ARNm diana de la lactato deshidrogenasa cuando el ácido nucleico bicatenario se introduce en una célula de mamífero;
un ANbc que comprende una primera cadena oligonucleotídica que tiene un terminal 5' y un terminal 3' y una segunda cadena oligonucleotídica que tiene un terminal 5' y un terminal 3', donde cada uno de los terminales 5' tiene un nucleótido terminal 5' y cada uno de los terminales 3' tiene un nucleótido terminal 3', donde la segunda cadena tiene una longitud de 19-30 residuos de nucleótidos y, opcionalmente, 25-30 residuos de nucleótidos de longitud, comenzando desde el nucleótido terminal 5' (posición 1), las posiciones 1 a 17 (opcionalmente las posiciones 1 a 23) de la segunda cadena incluyen al menos 8 ribonucleótidos; la primera cadena tiene 24-80 residuos de nucleótidos de longitud (opcionalmente 30-80 residuos de nucleótidos de longitud) y, a partir del nucleótido terminal 3', comprende al menos 8 ribonucleótidos en las posiciones apareadas con las posiciones 1 a 17 (opcionalmente las posiciones 1 a 23) de la segunda cadena para formar un dúplex; donde el terminal 3' de la primera cadena y el terminal 5' de la segunda cadena forman un extremo romo, un saliente 3' o un saliente 5', opcionalmente donde el saliente tiene 1-6 nucleótidos de longitud; donde el terminal 5' de la primera cadena comprende de 5-35 nucleótidos consecutivos que no se aparean con la segunda cadena, formando de esta manera un saliente monocatenario 5' de 5-35 nucleótidos; donde al menos los nucleótidos 5' terminales y 3' terminales de la segunda cadena se aparean con los nucleótidos de la primera cadena cuando las primera y segunda cadenas están alineadas para una complementariedad máxima, formando de esta manera una región sustancialmente dúplex entre las primera y segunda cadenas; y la segunda cadena es suficientemente complementaria a una secuencia de ARNm diana de la lactato deshidrogenasa seleccionada de las SEQ ID NO: 361-432 a lo largo de al menos 15 nucleótidos de la longitud de la segunda cadena oligonucleotídica para reducir la expresión del ARNm diana de la lactato deshidrogenasa cuando el ácido nucleico bicatenario se introduce en una célula de mamífero;
un ANbc que comprende una primera cadena y una segunda cadena, donde la primera cadena y la segunda cadena forman una región dúplex de 19-25 nucleótidos de longitud, donde la primera cadena comprende una región 3' que se extiende más allá de la región dúplex de la primera cadena-segunda cadena y comprende un tetrabucle, y el ANbc comprende además una discontinuidad entre el terminal 3' de la primera cadena y el terminal 5' de la segunda cadena, y la primera o segunda cadena es suficientemente complementaria a una secuencia de ARNm diana de la lactato deshidrogenasa seleccionada de las SEQ ID NO: 361-432 a lo largo de al menos 15 nucleótidos de la longitud de la primera o segunda cadena para reducir la expresión de ARNm diana de lactato deshidrogenasa cuando el ANbc se introduce en una célula de mamífero; o
un ANbc que comprende una primera cadena oligonucleotídica que tiene un terminal 5' y un terminal 3' y una segunda cadena oligonucleotídica que tiene un terminal 5' y un terminal 3', donde cada uno de los terminales 5' tiene un nucleótido terminal 5' y cada uno de los terminales 3' tiene un nucleótido terminal 3', donde la primera cadena oligonucleotídica tiene una longitud de 25-53 nucleótidos y la segunda cadena oligonucleotídica tiene una longitud de 25-53 nucleótidos, y donde el ANbc está suficiente y altamente modificado para evitar sustancialmente la escisión por Dicer del ANbc, opcionalmente donde el ANbc es escindido por nucleasas no Dicer para producir uno o más ANbc de longitud de cadena de 19-23 nucleótidos capaces de reducir la expresión del ARNm de LDH en una célula de mamífero.
Un aspecto adicional de la descripción proporciona un complejo de hibridación in vivo dentro de una célula que incluye una secuencia de ácido nucleico exógeno y una secuencia de ARNm diana de la lactato deshidrogenasa de las SEQ ID NO: 361-432.
Un aspecto adicional de la descripción proporciona un complejo de hibridación in vitro dentro de una célula que incluye una secuencia de ácido nucleico exógeno y una secuencia de ARNm diana de la lactato deshidrogenasa de las SEQ ID NO: 361-432.
En una modalidad, el ANbc tiene una región dúplex que tiene 19-21 pares de bases, 21-25 pares de bases o al menos 25 pares de bases de longitud.
En otra modalidad, la segunda cadena oligonucleotídica incluye 1-5 nucleótidos monocatenarios en su terminal 3'.
En una modalidad adicional, la primera cadena tiene 25-35 nucleótidos de longitud. Opcionalmente, la segunda cadena tiene 25-35 nucleótidos de longitud.
En otra modalidad, la segunda cadena oligonucleotídica es complementaria a la secuencia de ADNc diana de la lactato deshidrogenasa núm. de acceso de GenBank NM_005566.3 a lo largo de a lo máximo 27 nucleótidos de la longitud de la segunda cadena oligonucleotídica.
En una modalidad, el ANbc o complejo de hibridación comprende un nucleótido modificado. Opcionalmente, el residuo de nucleótido modificado es del grupo que consiste en 2'-O-metilo, 2'-metoxietoxi, 2'-fluoro, 2'-alilo, 2'-O-[2-(metilamino)-2-oxoetilo], 4'-tio, 4'-CH2-O-2'-puente, 4'-(CH2)2-O-2'-puente, 2'-LNA, 2'-amino y 2'-O-(N-metilcarbamato).
En una modalidad adicional, comenzando desde el primer nucleótido (posición 1) en el terminal 3' de la primera cadena oligonucleotídica, la posición 1, 2 o 3 se sustituye con un nucleótido modificado. Opcionalmente, el residuo de nucleótido modificado del terminal 3' de la primera cadena es un desoxirribonucleótido, un aciclonucleótido o una molécula fluorescente. En ciertas modalidades, la posición 1 del terminal 3' de la primera cadena oligonucleotídica es un desoxirribonucleótido.
En una modalidad, la primera cadena tiene 25 nucleótidos de longitud y la segunda cadena tiene 27 nucleótidos de longitud. Opcionalmente, el terminal 3' de la primera cadena y el terminal 5' de la segunda cadena forman un extremo romo.
En otra modalidad, comenzando desde el terminal 5' de una secuencia de ARNm de la lactato deshidrogenasa de las SEQ ID NO: 361-432 (posición 1), Ago2 de mamífero escinde el ARNm en un sitio entre las posiciones 9 y 10 de la secuencia, reduciendo de esta manera la expresión del ARNm diana de la lactato deshidrogenasa cuando el ANbc se introduce en una célula de mamífero. Opcionalmente, la segunda cadena incluye una secuencia de las SEQ ID NO: 73­ 144. En ciertas modalidades, la primera cadena incluye una secuencia de las SEQ ID NO: 1-72.
En una modalidad, el ANbc incluye un par de secuencias de primera cadena/segunda cadena de la Tabla 2.
En una modalidad adicional, cada una de las cadenas primera y segunda tiene una longitud que es de al menos 26 nucleótidos.
En una modalidad, los nucleótidos de los 1-5 nucleótidos monocatenarios del terminal 3' de la segunda cadena incluyen un nucleótido modificado. Opcionalmente, el nucleótido modificado es un 2'-O-metil ribonucleótido. En una modalidad relacionada, todos los nucleótidos de los 1-5 nucleótidos monocatenarios del terminal 3' de la segunda cadena son nucleótidos modificados. En ciertas modalidades, los 1-5 nucleótidos monocatenarios del terminal 3' de la segunda cadena tienen 1-4 nucleótidos de longitud, 1-3 nucleótidos de longitud o 1-2 nucleótidos de longitud. En una modalidad relacionada, los 1-5 nucleótidos monocatenarios del terminal 3' de la segunda cadena tienen dos nucleótidos de longitud e incluyen un ribonucleótido modificado con 2'-O-metilo.
En una modalidad, el ANbc tiene una segunda cadena que posee 5-35 nucleótidos en su terminal 3'. Opcionalmente, los nucleótidos monocatenarios incluyen nucleótidos modificados. En ciertas modalidades, el(los) nucleótido(s) modificado(s) son 2'-O-metilo, 2'-metoxietoxi, 2'-fluoro, 2'-alilo, 2'-O-[2-(metilamino)-2-oxoetilo], 4'-tio, 4'-CH2-O-2'-puente, 4'-(CH2)2-O-2'-puente, 2'-LNA, 2'-amino y/o 2'-O-(N-metilcarbamato) nucleótidos modificados. En una modalidad, los nucleótidos monocatenarios incluyen ribonucleótidos. Opcionalmente, los nucleótidos monocatenarios incluyen desoxirribonucleótidos.
En algunas modalidades, el agente, ácido nucleico, ANbc o complejo de hibridación de la invención también reduce la expresión del ARNm de LDHB y/o LDHC.
En otra modalidad, el ácido nucleico o ANbc de la invención reduce la expresión del ARNm de LDHA pero no reduce la expresión del ARNm de LDHB o LDHC en el sujeto.
En ciertas modalidades, la segunda cadena oligonucleotídica incluye un patrón de modificación de AS-M1 a AS-M84, AS-M88 a AS-M96, AS-M210, AS-M1* a AS-M84*, AS-M88* a AS-M96* o AS-M210*.
Opcionalmente, la primera cadena oligonucleotídica incluye un patrón de modificación de SM1 a SM119 o SM250 a SM252.
En una modalidad adicional, cada una de las cadenas primera y segunda tiene una longitud que es al menos 26 y a lo máximo 30 nucleótidos.
Opcionalmente, el ANbc se escinde endógenamente en la célula por Dicer.
En ciertas modalidades, un ANbc de la invención incluye al menos un análogo de nucleobase desbloqueado (UNA). Opcionalmente, el al menos un UNA se localiza en una región saliente 3', una región saliente 5', o ambas regiones del ANbc, opcionalmente en la cadena guía del ANbc.
En algunas modalidades, un ANbc de la descripción está unido a un policonjugado dinámico (DPC). En modalidades adicionales, un ANbc de la invención se administra con un DPC, donde opcionalmente el ANbc y el DPC no se unen.
En algunas modalidades, un ANbc de la descripción se une a un resto GalNAc (opcionalmente, un resto triantenario u otro resto multi-GalNAc) y/o al colesterol o un ligando dirigido al colesterol.
En ciertas modalidades, la cantidad del agente, ácido nucleico, ANbc o complejo de hibridación de la invención suficiente para reducir la expresión del gen diana es 1 nanomolar o menos, 200 picomolar o menos, 100 picomolar o menos, 50 picomolar o menos, 20 picomolar o menos, 10 picomolar o menos, 5 picomolar o menos, 2, picomolar o menos o 1 picomolar o menos en el ambiente de la célula.
En una modalidad, el agente, el ácido nucleico, el ANbc o el complejo de hibridación posee una potencia mayor que un siRNA de 21mer dirigido a los al menos 15 o 19 nucleótidos idénticos del ARNm diana de la lactato deshidrogenasa para reducir la expresión del ARNm diana de la lactato deshidrogenasa cuando se evalúa in vitro en una célula de mamífero a una concentración eficaz en el ambiente de una célula de 1 nanomolar o menos. En ciertas modalidades, la eficacia y/o potencia de atenuación génica se mide a una concentración de 1 nanomolar, 200 picomolar, 100 picomolar, 50 picomolar, 20 picomolar, 10 picomolar, 5 picomolar, 2, picomolar o 1 picomolar en el ambiente de una célula.
En otra modalidad, el agente, el ácido nucleico, el ANbc o el complejo de hibridación es suficientemente complementario a la secuencia de ARNm diana de la lactato deshidrogenasa para reducir la expresión del ARNm diana de la lactato deshidrogenasa en una cantidad (expresada en %) que es al menos 10 %, al menos 50 % , al menos 80-90 %, al menos 95 %, al menos 98 % o al menos 99 % cuando el agente, el ácido nucleico, el ANbc o el complejo de hibridación se introduce en una célula de mamífero.
En ciertas modalidades, la primera y segunda cadenas están unidas por un enlazador químico. Opcionalmente, el terminal 3' de la primera cadena y el terminal 5' de la segunda cadena están unidos por un enlazador químico.
En una modalidad, un nucleótido de la segunda o primera cadena se sustituye con un nucleótido modificado que dirige la orientación de la escisión por Dicer.
Opcionalmente, el agente, el ácido nucleico, el ANbc o el complejo de hibridación incluye un desoxirribonucleótido, un didesoxirribonucleótido, un aciclonucleótido, una 3'-desoxiadenosina (cordicepina), una 3'-azido-3'-desoxitimidina (AZT), una 2',3'-didesoxiinosina (ddI), una 2',3'-didesoxi-3'-tiacitidina (3TC), una 2',3'-didehidro-2',3'-didesoxitimidina (d4T), un nucleótido monofosfato de 3'-azido-3'-desoxitimidina (AZT), una 2',3'-didesoxi-3'-tiacitidina (3TC) y un nucleótido monofosfato de 2',3'-didehidro-2',3'-didesoxitimidina (d4T), un 4-tiouracilo, un 5-bromouracilo, un 5-yodouracilo, un 5-(3-aminoalil)-uracilo, un 2'-O-alquil ribonucleótido, un 2'-O-metil ribonucleótido, un 2'-amino ribonucleótido, un 2'-fluoro ribonucleótido o un ácido nucleico bloqueado.
En ciertas modalidades, el agente, el ácido nucleico, el ANbc o el complejo de hibridación incluye una modificación del esqueleto de fosfato que es un fosfonato, un fosforotioato o un fosfotriéster.
En una modalidad, el agente, el ácido nucleico, el ANbc o el complejo de hibridación incluye un ácido nucleico morfolino o un ácido nucleico peptídico (PNA).
En otra modalidad, el agente, el ácido nucleico, el ANbc o el complejo de hibridación comprende una secuencia de 15 o 19 nucleótidos consecutivos que incluye cuatro o menos residuos de nucleótidos no coincidentes cuando los 15 o 19 nucleótidos consecutivos se alinean para una complementariedad máxima con la secuencia de ARNm diana de la lactato deshidrogenasa. Opcionalmente, los 15 o 19 nucleótidos consecutivos incluyen tres o menos residuos de nucleótidos no coincidentes cuando los 15 o 19 nucleótidos consecutivos se alinean para una complementariedad máxima con la secuencia de ARNm diana de la lactato deshidrogenasa. En ciertas modalidades, los 15 o 19 nucleótidos consecutivos incluyen dos o menos residuos de nucleótidos no coincidentes cuando los 15 o 19 nucleótidos consecutivos se alinean para una complementariedad máxima con la secuencia de ARNm diana de la lactato deshidrogenasa. En modalidades relacionadas, los 15 o 19 nucleótidos consecutivos incluyen un residuo de nucleótido no coincidente cuando los 15 o 19 nucleótidos consecutivos se alinean para una complementariedad máxima con la secuencia de ARNm diana de la lactato deshidrogenasa. En modalidades adicionales, los 15 o 19 nucleótidos consecutivos son perfectamente complementarios a la secuencia de ARNm diana de la lactato deshidrogenasa cuando los 15 o 19 nucleótidos consecutivos se alinean para una complementariedad máxima con la secuencia de ARNm diana de la lactato deshidrogenasa.
En un aspecto, la descripción proporciona un método para reducir la expresión de un gen diana de la lactato deshidrogenasa en una célula de mamífero que implica poner en contacto una célula de mamífero in vitro con un agente, ácido nucleico, ANbc o complejo de hibridación de la invención en una cantidad suficiente para reducir la expresión de un ARNm diana de la lactato deshidrogenasa en la célula.
En una modalidad, la expresión del ARNm diana de la lactato deshidrogenasa se reduce en al menos 10 %, al menos 50 % o al menos 80-90 %. Opcionalmente, los niveles de ARNm de la lactato deshidrogenasa se reducen en al menos un 90 % al menos 8 días después de que la célula se pone en contacto con el agente, ácido nucleico, ANbc o complejo de hibridación. En ciertas modalidades, los niveles de ARNm de la lactato deshidrogenasa se reducen en al menos un 70 % al menos 10 días después de que la célula se pone en contacto con el agente, ácido nucleico, ANbc o complejo de hibridación.
En un aspecto, la descripción proporciona un método para reducir la expresión de un ARNm diana de la lactato deshidrogenasa en un mamífero que implica la administración de un agente, ácido nucleico, ANbc o complejo de hibridación de la invención a un mamífero en una cantidad suficiente para reducir la expresión de un ARNm diana de la lactato de deshidrogenasa en el mamífero.
En ciertas modalidades, el agente, ácido nucleico, ANbc o complejo de hibridación se formula en una nanopartícula lipídica (LNP). En una modalidad, el agente, ácido nucleico, ANbc o complejo de hibridación se administra a una dosificación que es de 1 microgramo a 5 miligramos por kilogramo del mamífero por día, 100 microgramos a 0,5 miligramos por kilogramo, 0,001 a 0,25 miligramos por kilogramo, 0,01 a 20 microgramos por kilogramo, 0,01 a 10 microgramos por kilogramo, 0,10 a 5 microgramos por kilogramo, o 0,1 a 2,5 microgramos por kilogramo.
En ciertas modalidades, el agente, el ácido nucleico, el ANbc o el complejo de hibridación posee una potencia mayor que un siRNA 21mer dirigido a los al menos 19 nucleótidos idénticos del ARNm diana de la lactato deshidrogenasa para reducir la expresión del ARNm diana de la lactato deshidrogenasa cuando se evalúa in vitro en una célula de mamífero a una concentración eficaz en el ambiente de una célula de 1 nanomolar o menos. En ciertas modalidades, la eficacia y/o potencia de atenuación génica se mide a una concentración de 1 nanomolar, 200 picomolar, 100 picomolar, 50 picomolar, 20 picomolar, 10 picomolar, 5 picomolar, 2, picomolar o 1 picomolar en el ambiente de una célula.
En otra modalidad, los niveles de ARNm de la lactato deshidrogenasa se reducen en un tejido del mamífero en al menos 70 % al menos 3 días después de que se administra el agente, ácido nucleico, ANbc o complejo de hibridación al mamífero. Opcionalmente, el tejido es tejido hepático.
En ciertas modalidades, la administración incluye inyección intravenosa, inyección intramuscular, inyección intraperitoneal, infusión, inyección subcutánea, suministro transdérmico, aerosol, rectal, vaginal, tópico, oral o inhalado. En otro aspecto, la descripción proporciona un método para tratar o prevenir la PH1 en un sujeto que implica administrar un agente, ácido nucleico, ANbc o complejo de hibridación de la invención al sujeto en una cantidad suficiente para tratar o prevenir la PH1 en el sujeto.
Un aspecto adicional de la descripción proporciona un método para tratar o prevenir la hiperoxaluria primaria tipo 2 (PH2) en un sujeto que implica administrar al sujeto una cantidad de un agente, ácido nucleico, ANbc o complejo de hibridación de la invención en una cantidad suficiente para tratar o prevenir la PH2 en el sujeto.
Otro aspecto de la descripción proporciona un método para tratar o prevenir la hiperoxaluria primaria tipo 3 (PH3) en un sujeto que comprende administrar al sujeto una cantidad de un agente, ácido nucleico, ANbc o complejo de hibridación de la invención en una cantidad suficiente para tratar o prevenir la PH3 en el sujeto.
Un aspecto adicional de la descripción proporciona un método para tratar o prevenir la hiperoxaluria idiopática en un sujeto que comprende administrar al sujeto una cantidad de un agente, ácido nucleico, ANbc o complejo de hibridación de la invención en una cantidad suficiente para tratar o prevenir la hiperoxaluria idiopática en el sujeto.
En una modalidad, el sujeto es humano.
En ciertas modalidades, el método implica además administrar un inhibidor de LDHB y/o LDHC. Opcionalmente, el inhibidor de LDHB y/o LDHC es un ANbc (opcionalmente un siRNA o un DsiRNA).
En un aspecto adicional, la descripción proporciona una formulación que contiene un agente, ácido nucleico, ANbc o complejo de hibridación de la invención presente en una cantidad eficaz para reducir los niveles de ARNm diana de la lactato deshidrogenasa cuando el agente, el ácido nucleico, el ANbc o el complejo de hibridación se introduce en una célula de mamífero in vitro en al menos 10 %, al menos 50 % o al menos 80-90 %.
En una modalidad, la cantidad eficaz es 1 nanomolar o menos, 200 picomolar o menos, 100 picomolar o menos, 50 picomolar o menos, 20 picomolar o menos, 10 picomolar o menos, 5 picomolar o menos, 2, picomolar o menos o 1 picomolar o menos en el ambiente de la célula. En ciertas modalidades, la eficacia de atenuación génica se mide a una concentración de 1 nanomolar, 200 picomolar, 100 picomolar, 50 picomolar, 20 picomolar, 10 picomolar, 5 picomolar, 2, picomolar o 1 picomolar en el ambiente de una célula.
En otro aspecto, la descripción proporciona una formulación que incluye el agente, el ácido nucleico, el ANbc o el complejo de hibridación de la invención presente en una cantidad eficaz para reducir los niveles de ARNm diana de la lactato deshidrogenasa cuando el agente, el ácido nucleico, el ANbc o el complejo de hibridación se introduce en un célula de un sujeto mamífero en al menos 10 %, al menos 50 % o al menos 80-90 %. Opcionalmente, la cantidad eficaz es una dosificación de 1 microgramo a 5 miligramos por kilogramo del sujeto por día, 100 microgramos a 0,5 miligramos por kilogramo, 0,001 a 0,25 miligramos por kilogramo, 0,01 a 20 microgramos por kilogramo, 0,01 a 10 microgramos por kilogramo , 0,10 a 5 microgramos por kilogramo, o 0,1 a 2,5 microgramos por kilogramo.
En ciertas modalidades, la formulación incluye una nanopartícula lipídica. Opcionalmente, la formulación se dirige preferentemente a tejidos de hígado y/o neoplasia. En otra modalidad, la formulación se dirige preferentemente a las células musculares.
En otro aspecto, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una molécula de iARN o un oligonucleótido antisentido monocatenario para usar de acuerdo con la invención y un portador farmacéuticamente aceptable. En una modalidad, la composición farmacéutica incluye además un inhibidor de LDHB y/o LDHC (por ejemplo, un inhibidor de ANbc de LDHB y/o LDHC).
Otro aspecto de la presente descripción proporciona un método de hibridación de un agente exógeno, ácido nucleico, ANbc o complejo de hibridación con ARNm en una célula que implica introducir en la célula una secuencia de agente exógeno, ácido nucleico, ANbc o complejo de hibridación e hibridar el agente exógeno, ácido nucleico, ANbc o complejo de hibridación a una secuencia de ARNm diana de la lactato deshidrogenasa que es una secuencia de las SEQ ID NO: 361-432.
Un aspecto adicional de la descripción proporciona un método para tratar a un individuo con una enfermedad o trastorno hepático o pulmonar que implica introducir en las células del individuo un agente exógeno, ácido nucleico, ANbc o complejo de hibridación e hibridar el agente exógeno, ácido nucleico, ANbc o complejo de hibridación a una secuencia de ARNm diana de la lactato deshidrogenasa de las SEQ ID NO: 361-432.
Un aspecto adicional de la descripción proporciona un método para formar un complejo de hibridación in vivo dentro de una célula que implica introducir en la célula un agente exógeno, ácido nucleico, ANbc o complejo de hibridación e hibridar el agente exógeno, ácido nucleico, ANbc o complejo de hibridación a una secuencia de ARNm diana de la lactato deshidrogenasa de las SEQ ID NO: 361-432.
Un aspecto adicional de la descripción proporciona un método para inhibir la traducción de un ARNm diana en una proteína dentro de una célula que implica introducir en la célula un agente exógeno, ácido nucleico, ANbc o complejo de hibridación e hibridar el agente exógeno, ácido nucleico, ANbc o complejo de hibridación a una secuencia de ARNm diana de la lactato deshidrogenasa de las SEQ ID NO: 361-432, formar complejo el agente exógeno, ácido nucleico, ANbc o complejo de hibridación con RISC, y escindir el ARNm.
En una modalidad, el agente exógeno, ácido nucleico, ANbc o complejo de hibridación forma complejo con RISC. En una modalidad relacionada, el RISC escinde el ARNm.
Un aspecto adicional de la descripción proporciona un ANbc que tiene una primera cadena y una segunda cadena, donde la primera cadena tiene entre 32 y 80 residuos de ácido nucleico de longitud y posee un tetrabucle, y una segunda cadena de 19 a 30 nucleótidos de longitud que se hibrida a la primera cadena para formar un dúplex, donde la segunda cadena oligonucleotídica es suficientemente complementaria a una secuencia de ARNm diana de la lactato deshidrogenasa de las SEQ ID NO: 361-432 a lo largo de al menos 15 nucleótidos de la longitud de la cadena oligonucleotídica para reducir la expresión del ARNm diana de la lactato deshidrogenasa cuando el ANbc se introduce en una célula de mamífero.
En una modalidad, los pares de secuencias de la primera cadena y de la segunda cadena son las SEQ ID NO: 7190 y 7191; SEQ ID NO: 7192 y 7193; SEQ ID NO: 7196 y 7197; SEQ ID NO: 7198 y 7199; SEQ ID NO: 7200 y 7201; SEQ ID NO: 7202 y 7203; SEQ ID NO: 7204 y 7205; SEQ ID NO: 7206 y 7207; SEQ ID NO: 7208 y 7209; SEQ ID NO: 7210 y 7211; o SEQ ID NO: 7212 y 7213.
Opcionalmente, el ANbc está formulado con LNP y/o conjugado con GalNAc.
Breve descripción de las figuras
La Figura 1 muestra las estructuras de agentes de DsiRNA ilustrativos para usar en la invención que se dirigen a un sitio en el ARN de la lactato deshidrogenasa al que se hace referencia en la presente descripción como el sitio diana "lactato deshidrogenasa-1287" o "LDHA-1287". MAYÚSCULAS = ARN no modificado, minúsculas = ADN, Negrita = pares de bases de nucleótidos no coincidentes; las puntas de flecha indican sitios proyectados de escisión de la enzima Dicer; la línea discontinua indica secuencias de la cadena sentido (cadena superior) correspondientes al sitio de escisión proyectado de Argonauta 2 (Ago2) dentro de la secuencia de lactato deshidrogenasa diana.
La Figura 2 representa una imagen que muestra el metabolismo del glioxilato en las células hepáticas humanas. Las líneas discontinuas y continuas indican la difusión a través de la membrana peroxisomal y el metabolismo, respectivamente. Las cruces designan los bloqueos metabólicos en PH1 (AGT) y PH2 (GRHPR). La sobreproducción de oxalato caracteriza ambos errores innatos del metabolismo del glioxilato. Sin embargo, en PH1, la deficiencia de AGT causa la acumulación del glioxilato y glicolato con una mayor excreción urinaria de glicolato, mientras que en PH2, la deficiencia de GRHPR produce L-glicericaciduria. Abreviaturas: AGT, alanina:glioxilato aminotransferasa; GRHPR, glioxilato reductasa/hidroxipiruvato reductasa; GO, glicolato oxidasa; LDH, lactato deshidrogenasa; PLP, fosfato de piridoxal.
Las Figuras 3A a 3J presentan datos primarios del cribado que muestran la atenuación génica de la lactato deshidrogenasa humana mediada por DsiRNA (Figuras 3A a 3D), la lactato deshidrogenasa de ratón (Figuras 3E a 3H), o un compuesto de los datos de atenuación génica de la lactato deshidrogenasa humana y de ratón (Figuras 3I y 3J), en células humanas (HeLa) y de ratón (B16-F10), respectivamente. Para cada DsiRNA probado, se evaluaron dos amplicones qPCR independientes (en células humanas, se evaluaron los amplicones "262-396" y "1304-1419", mientras que en células de ratón, se evaluaron los amplicones "384-510" y "1402-1504").
Las Figuras 4A a 4C demuestran que los DsiRNA dirigidos a LDHA, así como también los DsiRNA dirigidos a PRODH2 y HAO1 inhibieron potentemente la expresión de ARNm y proteína en el hígado de ratón, de manera específica a la diana. El histograma a la izquierda de la Figura 4A muestra que los DsiRNA LDHA-402, LDHA-723 y LDHA-370 (cada uno de los cuales tiene reactividad cruzada en humano y ratón) atenuaron de manera robusta los niveles de ARNm de LDHA a las 24 horas posteriores a la inyección de DsiRNA. Los paneles a la derecha de la Figura 4A muestran niveles dramáticamente reducidos de proteína LDHA en ratones a los que se administró LDHA-402 DsiRNA, incluso a los 14 días posteriores a la inyección i.v. a 1 mg/kg. La Figura 4B demuestra la duración del efecto de atenuación génica de LDH observado tanto para la expresión de ARNm como de proteína (mediante el uso de LDHA-718-M24/M527 (DP2685P: DP2692G) en 2185 LNP, 1 mg/kg, dosis única, inyección intravenosa). La Figura 4C muestra la especificidad de los efectos de atenuación génica para LDHA, PRODH2 y HAO1, tanto en los niveles de expresión de ARNm como en los niveles de proteína.
Las Figuras 5A a 5D muestran que la inyección intravenosa de DsiRNA dirigido a LDHA también redujo la excreción de oxalato en ratones modelo de PH1 (ratones tratados previamente con DsiRNA contra AGXT para simular la PH1), en comparación con los ratones modelo de PH1 de control inyectados con PBS, e incluso en comparación con los ratones modelo de PH1 que se les administró DsiRNA dirigido a los componentes de la vía metabólica del oxalato glicolato oxidasa (HAO1) o PRODH2 (prolina deshidrogenasa (oxidasa) 2; ver Figura 6). En las Figuras 5A a 5D, se inyectaron ratones (n=5/grupo) el día 0 y el día 14 (y en días adicionales como se indica en los estudios extendidos presentados en las Figuras 5b y 5D) con DsiRNA dirigido a AGXT (flechas superiores de cada serie), luego se sometió a inyección intravenosa de PBS (arriba a la izquierda), anti-PRODH2 DsiRNA (arriba a la derecha), anti-HAO1 DsiRNA (abajo a la izquierda) o DsiRNA anti-LDHA (abajo a la derecha), respectivamente, en los días 3, 10, 17 y 24 (y fechas adicionales como se muestra para los resultados presentados en las Figuras 5B y 5D). La excreción de oxalato se midió en los días 0, 7 y 14 para ratones modelo de PH1 tratados con PBS, mientras que los niveles de excreción de oxalato se evaluaron en ratones tratados con DsiRNA en los días -4, 7, 14, 21 y 28 (y en las fechas extendidas indicadas en Figuras 5B y 5D). Se observó que tanto los grupos de ratones tratados con p Bs como con DsiRNA contra PRODH2 exhibían niveles de excreción de oxalato dramáticamente elevados cuando se evaluaron el día 7 posterior a la inyección de DsiRNA contra AGXT. También se observó que los grupos de ratones tratados con DsiRNA contra PRODH2 exhibían niveles elevados de excreción de oxalato adicionales cuando se evaluaron el día 21 posterior a la inyección inicial de DsiRNA contra AGXT (mientras que los ratones tratados con PBS solo se mantuvieron hasta el día 14). También se observó que los grupos de ratones tratados con DsiRNA contra HAO1 también exhibían niveles elevados de excreción de oxalato cuando se evaluaron el día 7 o el día 21 posterior a la inyección inicial de DsiRNA contra AGXT, aunque los niveles de tales elevaciones parecían reducirse en comparación con los ratones modelo de PH1 tratado con PBS o tratados con DsiRNA contra PRODH2, y finalmente parecieron converger con los ratones tratados con anti-LDHA en puntos de tiempo extendidos. Sorprendentemente, el tratamiento de ratones modelo de PH1 con un DsiRNA dirigido a LDHA bajo el mismo esquema de inyección reveló inhibiciones dramáticas de la elevación de oxalato tanto en el día 7 como en el día 21 posterior a la inyección inicial de DsiRNA contra AGXT, así como también en puntos de tiempo extendidos, donde se evaluó (por ejemplo, Figuras 5B y 5D). Por lo tanto, los niveles reducidos de ARNm y proteína de LDHA (como se demuestra en las Figuras 4A a 4C anteriores) también se tradujeron en efectos fenotípicos en la inhibición de la elevación de la excreción de oxalato en ratones modelo de PH1. Las Figuras 5C y 5D muestran que todos los DsiRNA probados en ratones modelo de PH1 (DsiRNA dirigidos a PRODH2, HAO1 y LDHA) mostraron al menos algún impacto inhibitorio sobre la concentración de oxalato (panel izquierdo de la Figura 5C); sin embargo, el DsiRNA dirigido a LDHA demostró la mayor reducción de la excreción de oxalato, incluso en comparación con el DsiRNA dirigido a HAO1.
Las Figuras 5E a 5G muestran que la inyección intravenosa de DsiRNA dirigido a LDHA también ejerció un efecto protector en ratones Agxt-'- con respecto a la reducción de los niveles de oxalato en orina, lo que previene el daño renal inducido por etilenglicol y previene los cristales de oxalato de calcio inducidos por etilenglicol. En la Figura 5E, se observó que LDHA-718-M24/M527 (DP2685P:DP2692G) en 2185 LNP en ratones machos Agxt-1- expuestos a etilenglicol (un modelo de PH1) reduce los niveles de oxalato en orina, cuando las muestras de orina se recolectaron con el uso de jaulas metabólicas, excepto el día 27, que se recolectó manualmente, y los riñones se recogieron el día 27 para el análisis de oxalato de calcio. En la Figura 5F, se observó que la administración de DsiRNA contra LDHA Ld Ha -718-M24/M527 (DP2685P:DP2692G) en 2185 LNP previno el daño renal inducido por etilenglicol en ratones Agxt-'- (se suministró 0,7 % de EG con agua de bebida a todos los ratones tratados con LDHA DsiRNA 1 (Tratamiento Temprano) o 3 semanas (Tratamiento Tardío) después de la alimentación con EG). En la Figura 5G, también se observó que la administración de DsiRNA contra LDHA LDHA-718-M24/M527 (DP2685P:DP2692G) en 2185 LNP previno los cristales de oxalato de calcio inducidos por etilenglicol en ratones Agxr'- (se suministró 0,7 % de EG con agua de bebida a todos los ratones tratados con LDHA DsiRNA 1 (Tratamiento Temprano) o 3 semanas (Tratamiento Tardío) después de la alimentación con EG), donde se procesó la mitad de cada riñón por animal, y se puntuaron 2 secciones de cada mitad. Todo el recuento en la Figura 5G se realizó manualmente, con cristales/tinción visibles contados con un aumento de 10x.
La Figura 5H muestra que la inyección intravenosa de DsiRNA dirigido a LDHA redujo los niveles de oxalato en orina en ratones modelo de PH2, en contraste con DsiRNA dirigidos a HAO1 y PRODH2, que no redujeron los niveles de oxalato urinario en los ratones modelo de PH2. La Figura 6 representa otra descripción esquemática de la vía metabólica del oxalato. La hiperoxaluria primaria (PH, incluida la PH1) se ha identificado como un trastorno autosómico recesivo, y se observa que LDH (codificada por LDHA en el hígado) controla la etapa final de la producción de oxalato. Al menos en vista de su posición dentro de la vía metabólica del oxalato, LDHA se identifica como una diana terapéutica prometedora para todos los tipos de PH.
Las Figuras 7A a 7C muestran patrones de modificación y extensiones de tetrabucle usados para sintetizar versiones con extensión de tetrabucle de DsiRNA dirigidos a LDHA LDHA-718, LDHA-723 y LDHA-1360, así como también los resultados obtenidos al probar la eficacia de tales constructos. "Ps" indica un enlace de fosforotioato, mientras que "p" indica un fosfato terminal (con una flecha que indica el residuo terminal de la segunda cadena oligonucleotídica (la cadena que no posee tetrabucle). En la Figura 7A, los patrones de modificación M575/M492, M576/M491 y M582/M492 presentan las SEQ ID No: 7187 (secuencia de la primera cadena que posee tetrabucle) y 7188 (segunda cadena), con patrones de modificación variables a través de tales secuencias, como se indica. La estructura M583/M494 en la Figura 7A presenta las SEQ ID No: 7187 (secuencia de la primera cadena que posee tetrabucle) y 7189 (segunda cadena, contiene desoxinucleótidos, donde se indica). La Figura 7B muestra histogramas de % de atenuación génica de LDHA en varias formas de constructos con tetrabucle modificadas, como se indica. La Figura 7C presenta curvas de dosisrespuesta y valores de IC50 para formas modificadas indicadas de constructos que poseen tetrabucle LDHA-723-M576/M491 (la secuencia de la cadena que contiene tetrabucle es la SEQ ID NO: 7190 y la cadena guía/antisentido (inferior) es la SEQ ID NO: 7191), LDHA-1360-M576/M491 y LDHA-1360-M582/M492 (la secuencia de la cadena que contiene tetrabucle para las estructuras LDHA-1360 es la SEQ ID NO: 7192 y la cadena guía/antisentido (inferior) es la SEQ ID NO: 7193).
Las Figuras 8A a 8C muestran un conjunto de estructuras que poseen tetrabucle/patrones de modificación que se aplicaron a los DsiRNA dirigidos a Ld Ha , y datos de eficacia para tales constructos. Los pares de secuencias de oligonucleótidos probados que comprenden agentes que contienen tetrabucle LDHA-355, LDHA-360, LDHA-361, LDHA-367, LDHA-370, LDHA-399, LDHA-402, LDHA-719 y LDHA-892 son las SEQ ID NO: 7196 y 7197; SEQ ID NO: 7198 y 7199; SEQ ID NO: 7200 y 7201; SEQ ID NO: 7202y 7203; SEQ ID NO: 7204 y 7205; SEQ ID NO: 7206 y 7207; SEQ ID NO: 7208 y 7209; SEQ ID NO: 7210 y 7211; y las SEQ ID NO: 7212 y 7213, respectivamente. La Figura 8A muestra la conversión de patrones de modificación 25/27mer en agentes que poseen tetrabucle que se realizó. Las secuencias de 25/27mers están representadas por las SEQ ID NO: 7194 y 7195, con los diversos patrones de modificación mostrados hechos a tales secuencias. Las secuencias que poseen tetrabucle en las Figuras 8A a 8E corresponden a las SEQ ID NO: 7187 y 7188. Las Figuras 8B a 8E muestran histogramas de datos de atenuación génica obtenidos para todos los agentes con tetrabucle indicados in vitro. Se seleccionaron ciertas secuencias dúplex para escalar y realizar pruebas adicionales.
Las Figuras 9A a 9C muestran que los agentes que poseen tetrabucle conjugados con GalNAc de la invención mostraron una eficacia de atenuación génica espectacular in vivo, y que tal eficacia de atenuación génica produjo niveles reducidos de oxalato en orina en ratones modelo de PH1 tratados. En la Figura 9A, los oligonucleótidos de LDHA-723-M576/M491 corresponden a las SEQ ID NO: 7190 y 7191.
Las Figuras 10A y 10B muestran que LDHA-718-M571/M550 formulado en LNP posee altos niveles de eficacia antitumoral (TGI del 78 %; Figura 10A) y también produjo > 75 % de atenuación génica de LDHA en tumores Hep3B de animales tratados, en promedio (Figura 10B), después de una sola ronda de dosificación con el DsiRNA LNP/LDHA-718-M571/M550.
La Figura 11 muestra que los DsiRNA dirigidos a LDHA formulados en LNP fueron bien tolerados in vivo.
Descripción detallada de la invención
Como se indicó anteriormente en la presente descripción, la presente invención se refiere a agentes que reducen y/o inhiben la expresión y/o los niveles de LDHA en una célula, tejido y/o sujeto. Se identifican y describen en la presente descripción los modos de suministro y/o los agentes inhibidores de la LDHA que pueden suministrarse de una manera que tiende a no suministrarse al músculo y/u otro(s) tejido(s) en los que la inhibición de LDHA podría ser perjudicial en al menos ciertos individuos. Ciertos agentes como se describen en la presente descripción desactivan la expresión del transcrito de LDHA, en ciertas modalidades con fines terapéuticos. La LDHA se identifica en la presente descripción como una diana terapéutica para el tratamiento de la enfermedad renal crónica, deficiencia del complejo de piruvato deshidrogenasa, o para el tratamiento de la PH1 y/o cualquier otra enfermedad o trastorno asociado a la lactato deshidrogenasa, que incluye, por ejemplo, PH2, PH3 e hiperoxaluria idiopática, así como también oncología. En ciertos aspectos, la descripción proporciona composiciones que contienen ácidos nucleicos, por ejemplo, NA de doble cadena ("ANbc"), y métodos para prepararlos, que son capaces de reducir el nivel y/o la expresión del gen de la lactato deshidrogenasa in vivo o in vitro. En algunas modalidades, tales moléculas de ANbc son sustratos de la enzima Dicer, que tienen regiones dúplex bicatenarias de aproximadamente 25 o más nucleótidos de longitud, que opcionalmente poseen regiones salientes 5' monocatenarias extendidas en la cadena guía o pasajera del ANbc sustrato de Dicer. En ciertas modalidades, un ANbc para usar en la invención puede tener primera y segunda cadenas de un dúplex unidas por un enlazadorde nucleótidos; opcionalmente, tal un enlazador incluye un tetrabucle. En modalidades relacionadas, una de las cadenas del ARNbc contiene una región de secuencia de nucleótidos que tiene una longitud que varía de 19 a 35 nucleótidos que pueden dirigir la destrucción y/o la inhibición traduccional del transcrito diana de la lactato deshidrogenasa. Opcionalmente, se modifica un ANbc de la invención, por ejemplo con modificaciones 2'-O-metilo y/o restos GalNAc.
Definiciones
A menos que se defina de otra manera, todos los términos técnicos y científicos usados en la presente descripción tienen el significado comúnmente entendido por una persona experta en la materia a la que pertenece esta invención. Las siguientes referencias proporcionan al experto una definición general de muchos de los términos usados en esta invención: Singleton y otros, Dictionary of Microbiology and Molecular Biology (2da edición, 1994); The Cambridge Dictionary of Science and Technology (Walker ed., 1988); The Glossary of Genetics, 5ta Edición, R. Rieger, y otros (eds.), Springer Verlag (1991); y Hale y Marham, The Harper Collins Dictionary of Biology (1991). Como se usa en la presente descripción, los siguientes términos tienen los significados atribuidos a éstos a continuación, a menos que se especifique lo contrario.
La presente descripción caracteriza una o más moléculas de DsiRNA que pueden modular (por ejemplo, inhibir) la expresión de la lactato deshidrogenasa. Los DsiRNA de la invención pueden usarse opcionalmente en combinación con moduladores de otros genes y/o productos génicos asociados con el mantenimiento o desarrollo de enfermedades o trastornos asociados con la mala regulación de la lactato deshidrogenasa (por ejemplo, acumulación de oxalato, PH1, enfermedad renal crónica, deficiencia del complejo de piruvato deshidrogenasa, etc.). Los agentes de DsiRNA de la invención modulan los ARN de la lactato deshidrogenasa tales como los correspondientes a las secuencias de ADNc a las que se refieren los números de acceso GenBank NM_005566.3 (lactato deshidrogenasa A humana) y NM_001136069.2 (lactato deshidrogenasa A de ratón), a los que se hace referencia en la presente descripción generalmente como "lactato deshidrogenasa".
La descripción a continuación de los diversos aspectos y modalidades de la invención se proporciona con referencia a los ARN ilustrativos de la lactato deshidrogenasa, generalmente referidos en la presente descripción como lactato deshidrogenasa, LDH o LDHA (para la isoforma "A" dirigida más prominentemente). Sin embargo, dicha referencia pretende ser solo ilustrativa y los diversos aspectos y modalidades de la invención también están dirigidos a ARN alternos de la lactato deshidrogenasa, tales como ARN mutantes de la lactato deshidrogenasa o variantes adicionales de corte y empalme de la lactato deshidrogenasa. También se describen ciertos aspectos y modalidades dirigidos a otros genes implicados en las vías de la lactato deshidrogenasa, incluidos los genes cuya mala regulación actúa en asociación con la de la lactato deshidrogenasa (o está afectada o afecta la regulación de la lactato deshidrogenasa) para producir efectos fenotípicos que pueden ser diana de tratamiento (por ejemplo, PH1, enfermedad renal crónica, deficiencia del complejo de piruvato deshidrogenasa, etc.). Ver, por ejemplo, las enzimas de la Figura 2. Tales genes adicionales, incluidos los de las vías que actúan en coordinación con la lactato deshidrogenasa, pueden ser dirigidos con el uso de ARNbc y los métodos descritos en la presente descripción para el uso de ARNbc dirigidos a la lactato deshidrogenasa. Por lo tanto, la inhibición y los efectos de tal inhibición de los otros genes se pueden realizar como se describe en la presente descripción.
El término "lactato deshidrogenasa" se refiere a las secuencias de ácido nucleico que codifican una proteína, péptido o polipéptido lactato deshidrogenasa (por ejemplo, transcritos de lactato deshidrogenasa, tales como las secuencias de lactato deshidrogenasa números de acceso Genbank NM_005566.3 y NM_001136069.2). En ciertas modalidades, el término "lactato deshidrogenasa" también incluye otras secuencias que codifican lactato deshidrogenasa, tales como otras isoformas de lactato deshidrogenasa, genes mutantes de lactato deshidrogenasa, variantes de corte y empalme de genes de lactato deshidrogenasa y polimorfismos del gen de lactato deshidrogenasa. El término "lactato deshidrogenasa" también se usa para referirse al producto génico polipeptídico de un gen/transcrito de lactato deshidrogenasa, por ejemplo, una proteína, péptido o polipéptido de lactato deshidrogenasa, tal como los codificados por los números de acceso de Genbank de lactato deshidrogenasa NP_005557.1 y NP_001129541.2.
Tal como se usa en la presente descripción, una "enfermedad o trastorno tratable con atenuación génica de lactato deshidrogenasa" se refiere a una enfermedad o trastorno conocido en la técnica que se asocia con la expresión, nivel y/o actividad alterados de lactato deshidrogenasa, o con una enfermedad o trastorno tal como PH1 en la cual la atenuación génica de lactato deshidrogenasa se sabe o se predice que es terapéutica o ventajosa, o para PH2, PH3 o hiperoxaluria idiopática, enfermedad renal crónica, deficiencia de complejo de piruvato deshidrogenasa o cáncer. En particular, una "enfermedad o trastorno tratable con atenuación génica de lactato deshidrogenasa" incluye PH1, PH2, PH3, hiperoxaluria idiopática, enfermedad renal crónica, deficiencia del complejo de piruvato deshidrogenasa, cáncer y otras enfermedades o trastornos reconocidos en la técnica asociados con la acumulación de oxalato.
Se considera que un ARNbc anti-lactato deshidrogenasa para usar de acuerdo con la invención posee "actividad inhibidora de lactato deshidrogenasa" si se observa una reducción estadísticamente significativa en el ARN de la lactato deshidrogenasa (o cuando se evalúa la proteína lactato deshidrogenasa, niveles de proteína lactato deshidrogenasa) cuando un ARNbc anti-lactato deshidrogenasa de la invención se administra a un sistema (por ejemplo, sistema libre de células in vitro), célula, tejido u organismo, en comparación con un control seleccionado. La distribución de los valores experimentales y el número de ensayos repetidos realizados tenderán a dictar los parámetros de qué niveles de reducción en el ARN de lactato deshidrogenasa (ya sea como un % o en términos absolutos) se consideran estadísticamente significativos (según lo evaluado por los métodos estándar de determinación de significancia estadística conocidos en la técnica). Sin embargo, en ciertas modalidades, la "actividad inhibidora de lactato deshidrogenasa" se define en base a un
% o nivel absoluto de reducción en el nivel de la lactato deshidrogenasa en un sistema, célula, tejido u organismo. Por ejemplo, en ciertas modalidades, se considera que un ARNbc para usar de acuerdo con la invención posee actividad inhibidora de lactato deshidrogenasa si se observa al menos una reducción del 5 % o al menos una reducción del 10 % en el ARN de la lactato deshidrogenasa en presencia de un ARNbc de la invención con relación a los niveles de lactato deshidrogenasa observados para un control adecuado. (Por ejemplo, los niveles de lactato deshidrogenasa in vivo en un tejido y/o sujeto pueden, en ciertas modalidades, considerarse inhibidos por un agente de ARNbc para usar de acuerdo con la invención si, por ejemplo, se observa una reducción de 5 % o 10 % en los niveles de lactato deshidrogenasa con relación a un control). En ciertas otras modalidades, se considera que un ARNbc para usar de acuerdo con la invención posee actividad inhibidora de lactato deshidrogenasa si se observa que los niveles de ARN de lactato deshidrogenasa se reducen en al menos 15 % con relación a un control seleccionado, en al menos 20 % con relación a un control seleccionado, en al menos 25 % con relación a un control seleccionado, en al menos 30 seleccionado, en al menos 35 % en relación a un control seleccionado, en al menos un 40 % con relación a un co seleccionado, en al menos un 45 % con relación a un control seleccionado, en al menos un 50 % con relación a un control seleccionado, en al menos un 55 % con relación a un control seleccionado, por al menos 60 % con relación a un control seleccionado, en al menos 65 % con relación a un control seleccionado, en al menos 70 seleccionado, en al menos 75 % con relación a un control seleccionado, en al menos 80 seleccionado, al menos en un 85 % con relación a un control seleccionado control, en al menos un 90 % con relación a un control seleccionado, en al menos un 95 % con relación a un control seleccionado, en al menos un 96 % con relación a un control seleccionado, en al menos un 97 % con relación a un control seleccionado, en al menos 98 % con relación a un control seleccionado o en al menos un 99 % con relación a un control seleccionado. En algunas modalidades, se requiere la inhibición completa de la lactato deshidrogenasa para que se considere que un ARNbc posee actividad inhibidora de lactato deshidrogenasa. En ciertos modelos (por ejemplo, cultivo celular), se considera que un ARNbc posee actividad inhibidora de lactato deshidrogenasa si se observa al menos una reducción del 50 % en los niveles de lactato deshidrogenasa con relación a un control adecuado. En ciertas otras modalidades, se considera que un ARNbc posee actividad inhibidora de lactato deshidrogenasa si se observa al menos una reducción del 80 % en los niveles de lactato deshidrogenasa con relación a un control adecuado.
A modo de ejemplo específico, en el Ejemplo 2 a continuación, se probaron una serie de DsiRNA dirigidos a lactato deshidrogenasa para determinar la capacidad de reducir los niveles de ARNm de lactato deshidrogenasa en células HeLa humanas o células B16-F10 de ratón in vitro a concentraciones de 1 nM en el ambiente de tales células y en presencia de un agente de transfección (Lipofectamine™ RNAiMAX, Invitrogen). En el Ejemplo 2 a continuación, la actividad inhibidora de lactato deshidrogenasa se atribuyó a aquellos DsiRNA que se observó que producían al menos una reducción del 70 % de los niveles de ARNm de lactato deshidrogenasa en las condiciones evaluadas. Se contempla que la actividad inhibidora de lactato deshidrogenasa también podría atribuirse a un ARNbc en condiciones más o menos estrictas que las empleadas para el Ejemplo 2 a continuación, incluso cuando se emplean el mismo o similar ensayo y condiciones. Por ejemplo, en ciertas modalidades, se considera que un ARNbc probado de la invención posee actividad inhibidora de lactato deshidrogenasa si al menos se observa una reducción del 10 %, al menos una reducción del 20 %, al menos una reducción del 30 %, al menos una reducción del 40 %, al menos una reducción del 50 %, al menos una reducción del 60 %, al menos una reducción del 75 %, al menos una reducción del 80 %, al menos una reducción del 85 %, al menos una reducción del 90 % o al menos una reducción del 95 % de los niveles de ARNm de lactato deshidrogenasa en una línea celular de mamífero in vitro a una concentración de ARNbc de 1 nM o menor en el ambiente de una célula, con relación a un control adecuado.
También se contempla el uso de otros criterios de valoración para determinar si un ARN bicatenario para usar de acuerdo con la invención posee actividad inhibidora de lactato deshidrogenasa. Específicamente, en una modalidad, además de o como una alternativa para evaluar los niveles de ARNm de lactato deshidrogenasa, la capacidad de un ARNbc probado para reducir los niveles de proteína de lactato deshidrogenasa (por ejemplo, a las 48 horas después de contactar una célula de mamífero in vitro o in vivo) se evalúa y se considera que un ARNbc probado posee actividad inhibidora de lactato deshidrogenasa si al menos se observa una reducción del 10 %, al menos una reducción del 20 %, al menos una reducción del 30 %, al menos una reducción del 40 %, al menos un 50 % reducción, al menos una reducción del 60 %, al menos una reducción del 70 %, al menos una reducción del 75 %, al menos una reducción del 80 %, al menos una reducción del 85 %, al menos una reducción del 90 % o al menos una reducción del 95 % en los niveles de proteína de lactato deshidrogenasa en una célula de mamífero en contacto con el ARN bicatenario evaluado in vitro o in vivo, con relación a un control adecuado. Los criterios de valoración adicionales contemplados incluyen, por ejemplo, evaluación de un fenotipo asociado con la reducción de los niveles de lactato deshidrogenasa - por ejemplo, reducción de la acumulación de oxalato y/o fenotipos de PH1 y/o fenotipos asociados con PH1 (por ejemplo, enfermedades o trastornos renales asociados con la acumulación de oxalato), o enfermedades o trastornos de otros órganos, por ejemplo, músculo, asociado con la acumulación de oxalato.
La actividad inhibidora de lactato deshidrogenasa también se puede evaluar a lo largo del tiempo (duración) y en los intervalos de concentración (potencia), con la evaluación de lo que constituye un ARNbc que posee actividad inhibidora de lactato deshidrogenasa ajustada de acuerdo con las concentraciones administradas y la duración en el tiempo después de la administración. Por lo tanto, en ciertas modalidades, se considera que un ARNbc para usar de acuerdo con la invención posee actividad inhibidora de lactato deshidrogenasa si se observa/persiste al menos una reducción del 50 % en la actividad de lactato deshidrogenasa durante un tiempo de 2 horas, 5 horas, 10 horas, 1 día, 2 días, 3 días, 4 días, 5 días, 6 días, 7 días, 8 días, 9 días, 10 días o más después de la administración del ARNbc a una célula u organismo. En modalidades adicionales, se considera que un ARNbc de la invención es un potente agente inhibidor de la lactato deshidrogenasa si se observa actividad inhibidora de lactato deshidrogenasa (por ejemplo, en ciertas modalidades, al menos un 50 % de inhibición de la lactato deshidrogenasa) a una concentración de 1 nM o menos, 500 pM o menos, 200 pM o menos, 100 pM o menos, 50 pM o menos, 20 pM o menos , 10 pM o menos, 5 pM o menos, 2 pM o menos o incluso 1 pM o menos en el ambiente de una célula, por ejemplo, dentro de un ensayo in vitro para determinar la actividad inhibidora de lactato deshidrogenasa como se describe en la presente descripción. En ciertas modalidades, un potente ARNbc inhibidor de la lactato deshidrogenasa de la invención se define como uno que es capaz de actividad inhibidora de lactato deshidrogenasa (por ejemplo, en ciertas modalidades, al menos un 20 % de reducción de los niveles de lactato deshidrogenasa) a una concentración formulada de 10 mg/kg o menos cuando se administra a un sujeto en un vehículo de suministro eficaz (por ejemplo, una formulación eficaz de nanopartículas lipídicas). Preferentemente, un potente ARNbc inhibidor de la lactato deshidrogenasa para usar de acuerdo con la invención se define como uno que es capaz de actividad inhibidora de lactato deshidrogenasa (por ejemplo, en ciertas modalidades, al menos un 50 % de reducción de los niveles de lactato deshidrogenasa) a una concentración formulada de 5 mg/kg o menos cuando se administra a un sujeto en un vehículo de suministro eficaz. Con mayor preferencia, un potente ARNbc inhibidor de la lactato deshidrogenasa para usar de acuerdo con la invención se define como uno que es capaz de actividad inhibidora de lactato deshidrogenasa (por ejemplo, en ciertas modalidades, al menos un 50 % de reducción de los niveles de lactato deshidrogenasa) a una concentración formulada de 5 mg/kg o menos cuando se administra a un sujeto en un vehículo de suministro eficaz. Opcionalmente, un potente ARNbc inhibidor de la lactato deshidrogenasa para usar de acuerdo con la invención se define como uno que es capaz de actividad inhibidora de lactato deshidrogenasa (por ejemplo, en ciertas modalidades, al menos un 50 % de reducción de los niveles de lactato deshidrogenasa) a una concentración formulada de 2 mg/kg o menos, o incluso 1 mg/kg o menos, cuando se administra a un sujeto en un vehículo de suministro eficaz. Las concentraciones discretas formuladas ilustrativas de agentes de iARN dirigidos a lactato deshidrogenasa para usar de acuerdo con la invención incluyen aproximadamente 5 mg/kg, aproximadamente 2 mg/kg, aproximadamente 1 mg/kg, aproximadamente 500 |jg/kg, aproximadamente 250 jg/kg, aproximadamente 100 jg/kg, aproximadamente 50 jg/kg, aproximadamente 25 |jg/kg, aproximadamente 10 jg/kg, aproximadamente 5 jg/kg, aproximadamente 2,5 jg/kg, aproximadamente 1 jg/kg, aproximadamente 500 ng/kg, aproximadamente 250 ng/kg, aproximadamente 100 ng/kg, aproximadamente 50 ng/kg, aproximadamente 25 ng/kg, aproximadamente 10 ng/kg, aproximadamente 5 ng/kg, aproximadamente 2,5 ng/kg, aproximadamente 1 ng/kg y aproximadamente 500 pg/kg.
Aproximadamente: Como se usa en la presente, el término "aproximadamente" significa /-10 % del valor mencionado. El uso de "aproximadamente" se contempla en referencia a todos los intervalos y valores mencionados en la presente descripción.
En ciertas modalidades, la frase "consiste esencialmente en' se usa en referencia a los ARNbc anti-lactato deshidrogenasa para usar de acuerdo con la invención. En algunas de tales modalidades, "consiste esencialmente en' se refiere a una composición que comprende un ARNbc para usar de acuerdo con la invención que posee al menos un cierto nivel de actividad inhibidora de lactato deshidrogenasa (por ejemplo, al menos 50 % de actividad inhibidora de lactato deshidrogenasa) y que comprende además uno o más componentes y/o modificaciones adicionales que no afectan significativamente la actividad inhibidora de lactato deshidrogenasa del ARNbc. Por ejemplo, en ciertas modalidades, una composición "consiste esencialmente en' un ARNbc para usar de acuerdo con la invención donde las modificaciones del ARNbc de la invención y/o los componentes de la composición asociados a ARNbc no alteran la actividad inhibidora de lactato deshidrogenasa (opcionalmente incluida la potencia o duración de la actividad inhibidora de lactato deshidrogenasa) en más del 3 %, más del 5 %, más del 10 %, más del 15 %, más del 20 %, más del 25 %, más del 30 %, más del 35 % , más del 40 %, más del 45 % o más del 50 % con relación al ARNbc para usar de acuerdo con la invención en forma aislada. En ciertas modalidades, se considera que una composición consiste esencialmente en un ARNbc para usar de acuerdo con la invención, incluso si la reducción más dramática de la actividad inhibidora de lactato deshidrogenasa (por ejemplo, 80 % de reducción, 90 % de reducción, etc. en eficacia, duración y/o potencia) ocurre en presencia de componentes o modificaciones adicionales, aunque la actividad inhibidora de lactato deshidrogenasa no se eleva significativamente (por ejemplo, los niveles observados de actividad inhibidora de lactato deshidrogenasa están dentro del 10 % de los observados para el ARNbc para usar de acuerdo con la invención) en presencia de los componentes y/o modificaciones adicionales.
Como se usa en la presente descripción, el término "ácido nucleico" se refiere a desoxirribonucleótidos, ribonucleótidos o nucleótidos modificados, y sus polímeros en forma monocatenaria o bicatenaria. El término abarca ácidos nucleicos que contienen análogos de nucleótidos conocidos o residuos del esqueleto o enlaces modificados, los cuales son sintéticos, de origen natural, y de origen no natural, los cuales tienen propiedades de unión similares a las del ácido nucleico de referencia, y que se metabolizan de una manera similar a los nucleótidos de referencia. Los ejemplos de tales análogos incluyen, sin limitación, fosforotioatos, fosforamidatos, metilfosfonatos, quiral-metilfosfonatos, 2-O-metil ribonucleótidos, ácidos nucleicos peptídicos (PNA) y ácidos nucleicos desbloqueados (UNA o análogos de nucleobase desbloqueados; ver, por ejemplo, Jensen y otros, Nucleic Acids Symposium Series 52: 133-4), y sus derivados.
Como se usa en la presente descripción, "nucleótido" se usa como se reconoce en la técnica para incluir aquellos con bases naturales (estándar) y bases modificadas bien conocidas en la técnica. Tales bases se ubican generalmente en la posición 1' de un resto de azúcar nucleótido. Los nucleótidos generalmente comprenden una base, azúcar y un grupo fosfato. Los nucleótidos pueden estar no modificados o modificados en el resto azúcar, fosfato y/o base, (también denominados de manera indistinta como análogos de nucleótidos, nucleótidos modificados, nucleótidos no naturales, nucleótidos no estándar y otros; ver, por ejemplo, Usman y McSwiggen, arriba; Eckstein, y otros, Publicación Internacional PCT núm. WO 92/07065; Usman y otros, Publicación internacional PCT núm. WO 93/15187; Uhlman y Peyman, arriba). Hay varios ejemplos de bases de ácido nucleico modificadas conocidas en la técnica, resumidas por Limbach, y otros, Nucleic Acids Res. 22: 2183, 1994. Algunos de los ejemplos no limitantes de modificaciones de bases que pueden introducirse en moléculas de ácido nucleico incluyen, hipoxantina, purina, piridin-4-ona, piridin-2-ona, fenilo, pseudouracilo, 2,4,6-trimetoxibenceno, 3-metil uracilo, dihidrouridina, naftilo, aminofenilo, 5-alquilcitidinas (por ejemplo, 5-metilcitidina), 5-alquiluridinas (por ejemplo, ribotimidina), 5-halouridina (por ejemplo, 5-bromouridina) o 6-azapirimidinas o 6-alquilpirimidinas (por ejemplo, 6-metiluridina), propino y otros (Burgin, y otros, Biochemistry 35:14090, 1996; Uhlman y Peyman, arriba). Por "bases modificadas" en este aspecto se entiende bases de nucleótidos distintas de adenina, guanina, citosina y uracilo en la posición 1' o sus equivalentes.
Como se usa en la presente descripción, "nucleótido modificado" se refiere a un nucleótido que tiene una o más modificaciones en el nucleósido, la nucleobase, el anillo de pentosa o el grupo fosfato. Por ejemplo, los nucleótidos modificados excluyen los ribonucleótidos que contienen monofosfato de adenosina, monofosfato de guanosina, monofosfato de uridina y monofosfato de citidina y desoxirribonucleótidos que contienen monofosfato de desoxiadenosina, monofosfato de desoxiguanosina, monofosfato de desoxitimidina y monofosfato de desoxicitidina. Las modificaciones incluyen aquellas que ocurren de manera natural como resultado de la modificación por enzimas que modifican nucleótidos, tal como las metiltransferasas. Los nucleótidos modificados también incluyen nucleótidos sintéticos o de origen no natural. Las modificaciones sintéticas o no naturales en los nucleótidos incluyen aquellas con modificaciones 2', por ejemplo, 2'-metoxietoxi, 2'-fluoro, 2'-alilo, 2'-O-[2-(metilamino)-2-oxoetil], 4'-tio, 4'-CH2-O-2'-puente, 4'-(CH2)2-O-2'-puente, 2'-LNA u otro análogo de nucleósido bicíclico o "puenteado", y 2'-O-(N-metilcarbamato) o aquellos que comprenden análogos de bases. En relación con los nucleótidos modificados en 2' como se describe para la presente descripción, por "amino" se entiende 2'-NH2 o 2 -O-NH2 , que puede estar modificado o no modificado. Tales grupos modificados se describen, por ejemplo, en Eckstein y otros, Patente de EE.UU. núm. 5,672,695 y Matulic-Adamic y otros, Patente de EE.UU. núm. 6,248,878. Los "nucleótidos modificados" de la presente invención también pueden incluir análogos de nucleótidos como se describe anteriormente.
En referencia a las moléculas de ácido nucleico de la presente descripción, pueden existir modificaciones sobre estos agentes en patrones en una o ambas cadenas del ácido ribonucleico bicatenario (ARNbc). Como se usa en la presente, "posiciones alternas" se refiere a un patrón donde cada un nucleótido es un nucleótido modificado o hay un nucleótido no modificado (por ejemplo, un ribonucleótido no modificado) entre cada nucleótido modificado sobre una longitud definida de una cadena del ARNbc (por ejemplo, 5'-MNMNMN-3'; 3'-MNMNMN-5'; donde M es un nucleótido modificado y N es un nucleótido no modificado). El patrón de modificación comienza desde la primera posición de nucleótidos en el terminal 5' o 3' de acuerdo con una convención de numeración de posición, por ejemplo, como se describe en la presente descripción (en ciertas modalidades, la posición 1 se designa en referencia al residuo terminal de una cadena que sigue a un evento de escisión de Dicer proyectado de un agente de DsiRNA de la invención; por lo tanto, la posición 1 no siempre constituye un residuo terminal 3' o 5' terminal de un agente preprocesado de la invención). El patrón de nucleótidos modificados en posiciones alternas puede recorrer la longitud completa de la cadena, pero en ciertas modalidades incluye al menos 4, 6, 8, 10, 12, 14 nucleótidos que contienen al menos 2, 3, 4, 5, 6 o 7 nucleótidos modificados, respectivamente. Como se usa en la presente, "pares alternos de posiciones" se refiere a un patrón donde dos nucleótidos modificados consecutivos están separados por dos nucleótidos consecutivos no modificados sobre una longitud definida de una cadena del ARNbc (por ejemplo, 5'-MMNNMMNNMMNN-3'; 3'-MMNNMMNNMMNN-5'; donde M es un nucleótido modificado y N es un nucleótido no modificado). El patrón de modificación comienza desde la primera posición de nucleótidos en el extremo 5' o 3' de acuerdo con una convención de numeración de posición como las descritas en la presente descripción. El patrón de nucleótidos modificados en posiciones alternas puede recorrer la longitud completa de la cadena, pero preferentemente incluye al menos 8, 12, 16, 20, 24, 28 nucleótidos que contienen al menos 4, 6, 8, 10, 12 o 14 nucleótidos modificados, respectivamente. Se enfatiza que los patrones de modificación anteriores son ilustrativos y no pretenden ser limitaciones del alcance de la invención.
Como se usa en la presente descripción, "análogo de base" se refiere a un resto heterocíclico que se localiza en la posición 1' de un resto de azúcar nucleótido en un nucleótido modificado que puede incorporarse en un dúplex de ácido nucleico (o la posición equivalente en una sustitución de resto de azúcar nucleótido que se puede incorporar en un dúplex de ácido nucleico). En los ARNbc de la invención, un análogo de base es generalmente una base de purina o pirimidina, excluyendo las bases comunes guanina (G), citosina (C), adenina (A), timina (T) y uracilo (U). Los análogos de base pueden formar dúplex con otras bases o análogos de base en los ARNbc. Los análogos de base incluyen aquellos útiles en los compuestos y métodos de la invención, por ejemplo, los descritos en la patente de EE.UU núm. 5,432,272 y 6,001,983 a Bennery Publicación de Patente de los Estados Unidos núm. 20080213891 por Manoharan. Los ejemplos no limitantes de bases incluyen hipoxantina (I), xantina (X), 3p-D-ribofuranosil-(2,6-diaminopirimidina) (K), 3-p-D-ribofuranosil-(1-metilpirazolo [4,3-d]pirimidina-5,7(4H, 6H)-diona) (P), iso-citosina (iso-C), iso-guanina (iso-G), 1-p-D-ribofuranosil-(5-nitroindol), 1- p-D-ribofuranosil-(3-nitropirrol), 5-bromouracilo, 2-aminopurina, 4-tio-dT, 7-(2-tienil)-imidazo[4,5-b]piridina (Ds) y pirrol-2- carbaldehído (Pa), 2-amino-6-(2-tienil)purina (S), 2-oxopiridina (Y), difluorotolilo, 4-fluoro-6-metilbencimidazol, 4-metilbencimidazol, 3-metil isocarbostirilil, 5-metil isocarbostirilil, y 3-metil-7-propinil isocarbostirilil, 7-azaindolilo, 6-metil-7-azaindolilo, imidizopiridinil, 9-metil-imidizopiridinil, pirrolopirizinil, isocarbostirilil, 7-propinilo isocarbostirilil, propinil-7-azaindolilo, 2,4,5-trimetilfenilo, 4-metilindolilo, 4,6-dimetilindolilo, fenilo, naftalenilo, antracenilo, fenantracenilo, pirenilo, estilbencilo, tetracenilo, pentacenilo y estructuras derivadas de los mismos (Schweitzery otros., J. Org. Chem., 59: 7238­ 7242 (1994); Berger y otros, Nucleic Acids Research, 28 (15): 2911-2914 (2000); Moran y otros., J. Am. Chem Soc., 119: 2056-2057 (1997); Morales y otros., J. Am. Chem Soc., 121: 2323-2324 (1999); Guckian y otros., J. Am. Chem Soc., 118: 8182-8183 (1996); Morales y otros., J. Am. Chem Soc., 122 (6): 1001-1007 (2000); McMinn y otros., J. Am. Chem Soc., 121: 11585-11586 (1999); Guckian y otros., J. Org. Chem., 63: 9652-9656 (1998); Moran y otros., Proc. Natl. Acad. Sci., 94: 10506-10511 (1997); Das y otros., J. Chem. Soc., Perkin Trans., 1: 197-206 (2002); Shibata y otros., J. Chem. Soc., Perkin Trans., 1: 1605-1611 (2001); Wu y otros., J. Am. Chem Soc., 122 (32): 7621-7632 (2000); O'Neill y otros., J. Org. Chem., 67: 5869-5875 (2002); Chaudhuri y otros., J. Am. Chem Soc., 117: 10434-10442 (1995); y Pat. núm. 6,218,108.). Los análogos de base también pueden ser una base universal.
Como se usa en la presente descripción, "base universal" se refiere a un resto heterocíclico localizado en la posición 1' de un resto de azúcar nucleótido en un nucleótido modificado, o la posición equivalente en una sustitución del resto de azúcar nucleótido, que, cuando está presente en un dúplex de ácido nucleico, se puede colocar frente a más de un tipo de base sin alterar la estructura helicoidal doble (por ejemplo, la estructura del esqueleto de fosfato). Adicionalmente, la base universal no destruye la capacidad del ácido nucleico monocatenario en el que reside para formar dúplex con un ácido nucleico diana. La capacidad de un ácido nucleico monocatenario que contiene una base universal para formar dúplex con un nucleico diana se puede evaluar mediante métodos aparentes para un experto en la técnica (por ejemplo, absorbancia UV, dicroísmo circular, desplazamiento de gel, sensibilidad a nucleasa monocatenaria, etc.). Adicionalmente, las condiciones bajo las cuales se observa la formación de dúplex pueden variar para determinar la estabilidad o formación de dúplex, por ejemplo, temperatura, ya que la temperatura de fusión (Tm) se correlaciona con la estabilidad de los dúplex de ácidos nucleicos. En comparación con un ácido nucleico monocatenario de referencia que es exactamente complementario a un ácido nucleico diana, el ácido nucleico monocatenario que contiene una base universal forma un dúplex con el ácido nucleico diana que tiene una Tm más baja que un dúplex formado con el ácido nucleico complementario. Sin embargo, en comparación con un ácido nucleico monocatenario de referencia en el que la base universal ha sido reemplazada por una base para generar una no coincidencia única, el ácido nucleico monocatenario que contiene la base universal forma un dúplex con el ácido nucleico diana que tiene una Tm más alta que un dúplex formado con el ácido nucleico que tiene la base no coincidente.
Algunas bases universales son capaces de parear bases al formar enlaces de hidrógeno entre la base universal y todas las bases guanina (G), citosina (C), adenina (A), timina (T) y uracilo (U) bajo condiciones de formación de pares de bases. Una base universal no es una base que forma un par de bases con una única base complementaria. En un dúplex, una base universal puede no formar enlaces de hidrógeno, un enlace de hidrógeno o más de un enlace de hidrógeno con cada uno de G, C, A, T y U opuestos a ella en la cadena opuesta de un dúplex. Preferentemente, las bases universales no interactúan con la base opuesta a ella en la cadena opuesta de un dúplex. En un dúplex, el apareamiento de bases entre una base universal ocurre sin alterar la estructura helicoidal doble del esqueleto de fosfato. Una base universal también puede interactuar con bases en nucleótidos adyacentes en la misma cadena de ácido nucleico mediante interacciones de apilamiento. Tales interacciones de apilamiento estabilizan el dúplex, especialmente en situaciones donde la base universal no forma ningún enlace de hidrógeno con la base posicionada opuesta a ella en la cadena opuesta del dúplex. Los ejemplos no limitantes de nucleótidos de unión universal incluyen inosina, 1 -p-D-ribofuranosil-5-nitroindol y/o 1-p-D-ribofuranosil-3-nitropirrol (patente de EE.UU., Publ. Núm. 20070254362 a Quay y otros; Van Aerschot y otros, An acyclic 5-nitroindazole nucleoside analogue as ambiguous nucleoside. Nucleic Acids Res. 11 de noviembre de 1995;23(21):4363-70; Loakes y otros, 3-Nitropyrrole and 5-nitroindole as universal bases in primers for ADN sequencing and PCR. Nucleic Acids Res. 1l de julio de 1995;23(13):2361-6; Loakes and Brown, 5-Nitroindole as an universal base analogue. Nucleic Acids Res. 11 de octubre de 1994;22(20):4039-43).
Como se usa en la presente descripción, "bucle" se refiere a una estructura formada por una única cadena de un ácido nucleico, en la que las regiones complementarias que flanquean una región particular de nucleótidos monocatenarios hibridan de una manera que la región nucleotídica monocatenaria entre las regiones complementarias está excluida de la formación dúplex o apareamiento de bases de Watson-Crick. Un bucle es una región de nucleótidos monocatenaria de cualquier longitud. Los ejemplos de bucles incluyen los nucleótidos no apareados presentes en tales estructuras como horquillas, tallo-bucles o bucles extendidos.
Como se usa en la presente descripción, "bucle extendido" en el contexto de un ARNbc se refiere a un bucle monocatenario y además 1,2, 3, 4, 5, 6 o hasta 20 pares de bases o dúplex que flanquean el bucle. En un bucle extendido, los nucleótidos que flanquean el bucle en el lado 5' forman un dúplex con nucleótidos que flanquean el bucle en el lado 3'. Un bucle extendido puede formar una horquilla o un tallo-bucle.
Como se usa en la presente, "tetrabucle" en el contexto de un ARNbc se refiere a un bucle (una región monocatenaria) que consiste en cuatro nucleótidos que forma una estructura secundaria estable que contribuye a la estabilidad de los nucleótidos hibridados de Watson-Crick adyacentes. Sin limitarse a la teoría, un tetrabucle puede estabilizar un par de bases de Watson-Crick adyacentes mediante interacciones de apilamiento. Además, las interacciones entre los cuatro nucleótidos en un tetrabucle incluyen, pero no se limitan a, el apareamiento de bases no Watson-Crick, interacciones de apilamiento, enlaces de hidrógeno e interacciones de contacto (Cheong y otros, Nature 16 de agosto de 1990; 346 (6285): 680-2; Heus y Pardi, Science 12 de julio de 1991; 253 (5016): 191-4). Un tetrabucle confiere un aumento en la temperatura de fusión (Tm) de un dúplex adyacente que es más alta de lo esperado de una secuencia de bucle modelo simple que consiste en cuatro bases aleatorias. Por ejemplo, un tetrabucle puede conferir una temperatura de fusión de al menos 55 °C en NaHPO410 mM a una horquilla que comprende un dúplex de al menos 2 pares de bases de longitud. Un tetrabucle puede contener ribonucleótidos, desoxirribonucleótidos, nucleótidos modificados y sus combinaciones. Los ejemplos de tetrabucles de ARN incluyen la familia de tetrabucles UNCG (por ejemplo, UUCG), la familia de tetrabucles GNRa (por ejemplo, GAAA) y el tetrabucle CUUG. (Woese y otros, Proc Natl Acad Sci US A. noviembre 1990; 87 (21): 8467-71; Antao y otros, Nucleic Acids Res. 11 de noviembre de 1991; 19 (21): 5901-5). Los ejemplos de tetrabucles de ADN incluyen la familia de tetrabucles d(GNNA) (por ejemplo, d(GTTA), la familia de tetrabucles d(GNRA)), la familia de tetrabucles d(GNAB), la familia de tetrabucles d(CNNG), la familia de tetrabucles d(TNCG) (por ejemplo, d(TTCG)). (Nakano y otros, Biochemistry, 41 (48), 14281 -14292, 2002.; SHINJI y otros, Nippon Kagakkai Koen Yokoshu volumen 78vo; núm. 2; PÁGINA 731 (2000).)
Como se usa en la presente descripción, el término "siRNA" se refiere a un ácido nucleico bicatenario en el que cada cadena comprende ARN, análogo(s) de ARN o ARN y ADN. El siRNA comprende entre 19 y 23 nucleótidos o comprende 21 nucleótidos. El siRNA típicamente tiene salientes de 2 pb en los extremos 3' de cada cadena de manera que la región dúplex en el siRNA comprende 17-21 nucleótidos, o 19 nucleótidos. Típicamente, la cadena antisentido del siRNA es suficientemente complementaria con la secuencia diana del gen/ARN de lactato deshidrogenasa.
Cuando se hace referencia a una primera secuencia como "sustancialmente complementaria" con respecto a una segunda secuencia en la presente descripción, las dos secuencias pueden ser completamente complementarias, o pueden formar uno o más, pero generalmente no más de 4, 3 o 2 pares de bases no coincidentes tras la hibridación, al tiempo que retienen la capacidad de hibridarse en las condiciones más relevantes para su aplicación final. Sin embargo, cuando dos oligonucleótidos están diseñados para formar, tras la hibridación, uno o más salientes monocatenarios, tales salientes no se considerarán como no coincidentes con respecto a la determinación de la complementariedad. Por ejemplo, un ARNbc que comprende un oligonucleótido de 21 nucleótidos de longitud y otro oligonucleótido de 23 nucleótidos de longitud, en donde el oligonucleótido más largo comprende una secuencia de 21 nucleótidos que es completamente complementaria al oligonucleótido más corto, todavía puede denominarse como "completamente complementario" para los fines de la invención.
El término "ARN bicatenario" o "ARNbc", como se usa en la presente descripción, se refiere a un complejo de moléculas de ácido ribonucleico, que tiene una estructura dúplex que comprende dos cadenas de ácido nucleico antiparalelas y sustancialmente complementarias, como se definió anteriormente. Las dos cadenas que forman la estructura dúplex pueden ser porciones diferentes de una molécula de ARN más grande, o pueden ser moléculas de ARN separadas. Cuando las moléculas de ARN separadas, tales ARNbc a menudo se denominan siRNA ("ARN pequeño de interferencia") o DsiRNA ("siRNA sustrato de Dicer"). Cuando las dos cadenas son parte de una molécula más grande y, por lo tanto, están conectadas por una cadena ininterrumpida de nucleótidos entre el extremo 3' de una cadena y el extremo 5' de la otra cadena respectiva que forma la estructura dúplex, la cadena de ARN de conexión se denomina como "bucle de horquilla", "ARN de horquilla corto" o "ARNhc". Cuando las dos cadenas están conectadas covalentemente por medios distintos de una cadena ininterrumpida de nucleótidos entre el extremo 3' de una cadena y el extremo 5' de la otra cadena respectiva que forma la estructura dúplex, la estructura de conexión se conoce como un "enlazador". Las cadenas de ARN pueden tener el mismo o diferente número de nucleótidos. El número máximo de pares de bases es el número de nucleótidos en la cadena más corta del ARNbc menos cualquier saliente que esté presente en el dúplex. Además de la estructura dúplex, un ARNbc puede comprender uno o más salientes de nucleótidos. Además, como se usa en la presente descripción, "ARNbc" puede incluir modificaciones químicas a los ribonucleótidos, enlaces internucleosídicos, grupos de extremos, caperuzas y restos conjugados, que incluyen modificaciones sustanciales en múltiples nucleótidos e incluyen todos los tipos de modificaciones descritas en la presente descripción o conocidas en la técnica. Cualquiera de tales modificaciones, como se usa en una molécula de tipo siRNA o DsiRNA, se incluyen en "ARNbc" para los fines de esta descripción y reivindicaciones.
La frase "región dúplex" se refiere a la región en dos oligonucleótidos complementarios o sustancialmente complementarios que forman pares de bases entre sí, ya sea por apareamiento de bases de Watson-Crick u otra manera que permita la formación de un dúplex entre las cadenas oligonucleotídicas que son complementarias o sustancialmente complementarias. Por ejemplo, una cadena oligonucleotídica que tiene 21 unidades de nucleótidos puede aparearse con otro oligonucleótido de 21 unidades de nucleótidos, sin embargo sólo 19 bases en cada cadena son complementarias o sustancialmente complementarias, de manera que la "región dúplex" consiste en 19 pares de bases. Los pares de bases restantes pueden, por ejemplo, existir como salientes 5' y 3'. Además, dentro de la región dúplex, no se requiere una complementariedad del 100 %; se permite una complementariedad sustancial dentro de una región dúplex. La complementariedad sustancial se refiere a la complementariedad entre las cadenas de manera que sean capaces de hibridar en condiciones biológicas. Las técnicas para determinar empíricamente si dos cadenas son capaces de hibridar en condiciones biológicas son bien conocidas en la técnica. Alternativamente, dos cadenas pueden sintetizarse y añadirse juntas en condiciones biológicas para determinar si hibridan entre sí.
Tal como se usa en la presente descripción, "DsiRNAmm" se refiere a un DsiRNA que tiene una "región tolerante a la no coincidencia" que contiene uno, dos, tres o cuatro pares de bases no coincidentes del dúplex formado por las cadenas sentido y antisentido del DsiRNA, donde tales no coincidencias se colocan dentro del DsiRNA en una(s) ubicación(ones) que se encuentra entre (y por lo tanto no incluye) los dos pares de bases terminales de cualquiera de los extremos del DsiRNA. La estructura y el posicionamiento incorrecto de formas ilustrativas de composiciones de DsiRNAmm se describen con mayor detalle a continuación.
Se dice que los ácidos nucleicos monocatenarios que se aparean en varias bases se "hibridan". La hibridación se determina típicamente en condiciones fisiológicas o biológicamente relevantes (por ejemplo, intracelular: pH 7,2, ion potasio 140 mM; pH extracelular 7,4, ion sodio 145 mM). Las condiciones de hibridación generalmente contienen un catión monovalente y un tampón biológicamente aceptable y pueden contener o no un catión divalente, aniones complejos, por ejemplo, gluconato de gluconato de potasio, especies no cargadas tal como sacarosa y polímeros inertes para reducir la actividad del agua en la muestra, por ejemplo, PEG. Tales condiciones incluyen condiciones bajo las cuales se pueden formar pares de bases.
La hibridación se mide por la temperatura requerida para disociar los ácidos nucleicos monocatenarios que forman un dúplex, es decir, (la temperatura de fusión; Tm). Las condiciones de hibridación también son condiciones bajo las cuales se pueden formar pares de bases. Se pueden usar varias condiciones de rigurosidad para determinar la hibridación (véase, por ejemplo, Wahl, G. M. y S. L. Berger (1987) Methods Enzymol. 152:399; Kimmel, A. R. (1987) Methods Enzymol. 152:507). Las condiciones de temperatura rigurosas normalmente incluirán temperaturas de al menos aproximadamente 30 °C, con mayor preferencia de al menos aproximadamente 37 °C, y con la máxima preferencia de al menos aproximadamente 42 °C. La temperatura de hibridación para los híbridos que se anticipan que sean menos de 50 pares de bases de longitud debe ser 5-10 °C menor que la temperatura de fusión (Tm) del híbrido, donde Tm se determina de acuerdo con las siguientes ecuaciones. Para híbridos de menos de 18 pares de bases de longitud, Tm(°C)=2(# de A+T bases)+4(#de G+C bases). Para híbridos entre 18 y 49 pares de bases de longitud, Tm(°C)=81,5+16,6(log 10[Na+])+0,41 (% G+C)-(600/N), donde N es el número de bases en el híbrido, y [Na+] es la concentración de iones de sodio en el tampón de hibridación ([Na+] para 1xSSC = 0,165 M). Por ejemplo, un tampón de determinación de hibridación se muestra en la Tabla 1.
Tabla 1.
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Las variaciones útiles en las condiciones de hibridación serán fácilmente evidentes para los expertos en la técnica. Las técnicas de hibridación se conocen bien por los expertos en la técnica y se describen, por ejemplo, en Benton y Davis (Science 196: 180, 1977); Grunstein y Hogness (Proc. Natl. Acad. Sci., EE.UU. 72: 3961, 1975); Ausubel y otros. (Current Protocols in Molecular Biology, Wiley Interscience, Nueva York, 2001); Berger y Kimmel (Antisense to Molecular Cloning Techniques, 1987, Academic Press, Nueva York); y Sambrook y otros, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Nueva York.
Como se usa en la presente, "cadena oligonucleotídica" es una molécula de ácido nucleico monocatenaria. Un oligonucleótido puede comprender ribonucleótidos, desoxirribonucleótidos, nucleótidos modificados (por ejemplo, nucleótidos con modificaciones en 2', análogos de bases sintéticos, etc.) o sus combinaciones. Tales oligonucleótidos modificados pueden preferirse sobre las formas nativas debido a las propiedades tales como, por ejemplo, mejor absorción celular y mayor estabilidad en presencia de nucleasas.
Como se usa en la presente, el término "ribonucleótido" abarca ribonucleótidos naturales y sintéticos, no modificados y modificados. Las modificaciones incluyen los cambios en la porción de azúcar, en la porción de la base y/o en las uniones entre ribonucleótidos en el oligonucleótido. Como se usa en la presente descripción, el término "ribonucleótido" excluye específicamente un desoxirribonucleótido, que es un nucleótido que posee un único grupo de protones en la posición del anillo de ribosa 2'.
Como se usa en la presente, el término "desoxirribonucleótido" abarca desoxirribonucleótidos naturales y sintéticos, no modificados y modificados. Las modificaciones incluyen los cambios en la porción de azúcar, en la porción de la base y/o en las uniones entre desoxirribonucleótidos en el oligonucleótido. Como se usa en la presente descripción, el término "desoxirribonucleótido" también incluye un ribonucleótido modificado que no permite la escisión por Dicer de un agente de ARNbc, por ejemplo, un 2'-O-metil ribonucleótido, un residuo de ribonucleótido modificado con fosforotioato, etc., que no permite que se produzca la escisión de Dicer en un enlace de tal un residuo.
Como se usa en la presente descripción, el término "PS-NA" se refiere a un residuo de nucleótido modificado con fosforotioato. Por lo tanto, el término "PS-NA" abarca tanto los ribonucleótidos modificados con fosforotioato ("PS-ARN") como los desoxirribonucleótidos modificados con fosforotioato ("PS-ADN").
Como se usa en la presente, "Dicer" se refiere a una endorribonucleasa en la familia RNasa III que escinde un ARNbc o una molécula que contiene ARNbc, por ejemplo, ARN bicatenario (ARNbc) o pre-microARN (miARN), en fragmentos de ácido nucleico bicatenario de 19-25 nucleótidos de largo, usualmente con un saliente de dos bases en el extremo 3'. Con respecto a ciertos ARNbc de la invención (por ejemplo, "DsiRNA"), el dúplex formado por una región de ARNbc de un agente de la invención es reconocido por Dicer y es un sustrato de Dicer en al menos una cadena del dúplex. Dicer cataliza la primera etapa en la vía de interferencia de ARN, que en consecuencia da como resultado la degradación de un ARN diana. La secuencia de proteína de Dicer humana se proporciona en la base de datos de NCBI con el número de acceso NP_085124, incorporada en la presente como referencia.
La "escisión" de Dicer se puede determinar de la siguiente manera (por ejemplo, ver Collingwood y otros, Oligonucleotides 18:187-200 (2008)). En un ensayo de escisión de Dicer, los dúplex de Ar N (100 pmol) se incuban en 20 pL de Tris 20 mM pH 8,0, NaCl 200 mM, MgCl22,5 mM con o sin 1 unidad de Dicer humana recombinante (Stratagene, La Jolla, CA) a 37 °C durante 18-24 horas. Las muestras se desalan con el uso de una placa Performa SR de 96 pocillos (Edge Biosystems, Gaithersburg, MD). La espectroscopía de masas por cromatografía líquida de ionización por electropulverización (ESI-LCMS) de ARN dúplex antes y después del tratamiento con Dicer se realiza con el uso de un sistema Oligo HTCS (Novatia, Princeton, NJ; Hail y otros, 2004), el cual consiste en un ThermoFinnigan TSQ7000, sistema de datos Xcalibur, software de procesamiento de datos ProMass y HPLC Paradigm MS4 (Michrom BioResources, Auburn, CA). En este ensayo, la escisión por Dicer ocurre cuando al menos 5 %, 10 %, 20 %, 30 %, 40 %, 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, 90 %, 95 %, o incluso 100 % del ARNbc sustrato de Dicer (es decir, 25-30 pb, preferentemente ARNbc de 26-30 pb) se escinde en un ARNbc más corto (por ejemplo, ARNbc de 19-23 pb, preferentemente, ARNbc de 21-23 pb).
Como se usa en la presente, "sitio de escisión de Dicer" se refiere a los sitios en los que Dicer escinde un ARNbc (por ejemplo, la región ARNbc de un agente de DsiRNA para usar de acuerdo con la invención). Dicer contiene dos dominios RNasa III que típicamente escinden las cadenas tanto sentido como antisentido de un ARNbc. La distancia promedio entre los dominios RNasa III y el dominio PAZ determina la longitud de los fragmentos de ácido nucleico bicatenario cortos que produce y esta distancia puede variar (Macrae y otros, (2006) Science 311: 195-8). Como se muestra en la Figura 1, se proyecta que Dicer escinde ciertos ácidos ribonucleicos bicatenarios de la presente invención que poseen una cadena antisentido que tiene un saliente 3' de 2 nucleótidos en un sitio entre los 21ro y 22da nucleótidos eliminados del terminal 3' de la cadena antisentido, y en un sitio correspondiente entre los 21ro y 22do nucleótidos eliminados del terminal 5' de la cadena sentido. El(los) sitio(s) de escisión de Dicer proyectados y/o prevalentes para moléculas de ARNbc distintas de las representadas en la Figura 1 pueden identificarse de manera similar a través de métodos reconocidos en la técnica, incluidos los descritos en Macrae y otros Si bien los eventos de escisión por Dicer representados en la Figura 1 generan siRNA de 21 nucleótidos, se observa que la escisión por Dicer de un ARNbc (por ejemplo, DsiRNA) puede dar como resultado la generación de siRNA procesados por Dicer de longitudes de 19 a 23 nucleótidos de longitud. De hecho, en ciertas modalidades, se puede incluir una región de ADN bicatenario dentro de un ARNbc con el fin de dirigir la escisión por Dicer prevalente de un siRNA de 19mer o 20mer típicamente no preferido, en lugar de un 21mer.
En ciertas modalidades, los ARNbc para usar de acuerdo con la invención son siRNA sustratos de Dicer ("DsiRNA"). Los DsiRNA pueden poseer ciertas ventajas en comparación con los ácidos nucleicos inhibidores que no son sustratos de Dicer ("no DsiRNA"). Tales ventajas incluyen, pero no se limitan a, una mayor duración del efecto de un DsiRNA con relación a un no DsiRNA, así como también una mayor actividad inhibidora de un DsiRNA en comparación con un no DsiRNA (por ejemplo, un siRNA de 19-23mer) cuando cada ácido nucleico inhibidor se formula y evalúa adecuadamente para determinar la actividad inhibidora en una célula de mamífero a la misma concentración (en este último escenario, el DsiRNA se identificaría como más potente que el no DsiRNA). La detección de la potencia mejorada de un DsiRNA con relación a un no DsiRNA a menudo se logra con mayor facilidad a una concentración formulada (por ejemplo, concentración de transfección del ARNbc) que da como resultado que el DsiRNA provoque aproximadamente 30-70 % de actividad de atenuación génica en un ARN diana (por ejemplo, un ARNm). Para los DsiRNA activos, tales niveles de actividad de atenuación génica se alcanzan con mayor frecuencia a concentraciones de transfección de DsiRNA de células de mamífero in vitro de 1 nM o menos de cómo se formuló adecuadamente, y en ciertos casos se observan a concentraciones de transfección de DsiRNA de 200 pM o menos, 100 pM o menos, 50 pM o menos, 20 pM o menos, 10 pM o menos, 5 pM o menos, o incluso 1 pM o menos. De hecho, debido a la variabilidad entre los DsiRNA de la concentración precisa a la que se observa la atenuación génica del 30-70 % de un ARN diana, es un método preferido, la construcción de una curva de IC50 mediante la evaluación de la actividad inhibidora de los DsiRNA y no DsiRNA en un intervalo de concentraciones eficaces para detectar la potencia mejorada de un DsiRNA con relación a un agente inhibidor no DsiRNA.
Como se usa en la presente descripción, "saliente" se refiere a nucleótidos no apareados, en el contexto de un dúplex que tiene uno o más extremos libres en el terminal 5' o el terminal 3' de un ARNbc. En ciertas modalidades, el saliente es un saliente 3' o 5' en la cadena antisentido o la cadena sentido. En algunas modalidades, el saliente es un saliente 3' que tiene una longitud de entre uno y seis nucleótidos, opcionalmente uno a cinco, uno a cuatro, uno a tres, uno a dos, dos a seis, dos a cinco, dos a cuatro, dos a tres, tres a seis, tres a cinco, tres a cuatro, cuatro a seis, cuatro a cinco, cinco a seis nucleótidos, o uno, dos, tres, cuatro, cinco o seis nucleótidos. "Romo" o "extremo romo" significa que no hay nucleótidos no apareados en ese extremo del ARNbc, es decir, no hay saliente de nucleótidos. Para mayor claridad, las caperuzas químicas o los restos químicos no nucleotídicos conjugados al extremo 3' o el extremo 5' de un siRNA no se consideran para determinar si un siRNA tiene un saliente o un extremo romo. En ciertas modalidades, la descripción proporciona una molécula de ARNbc para inhibir la expresión del gen diana de lactato deshidrogenasa en una célula o mamífero, en donde el ARNbc comprende una cadena antisentido que comprende una región de complementariedad que es complementaria a al menos una parte de un ARNm formado en la expresión del gen diana de lactato deshidrogenasa, y en donde la región de complementariedad tiene menos de 35 nucleótidos de longitud, opcionalmente 19-24 nucleótidos de longitud o 25-30 nucleótidos de longitud, y en donde el ARNbc, al entrar en contacto con una célula que expresa el gen diana de lactato deshidrogenasa, inhibe la expresión del gen diana de lactato deshidrogenasa en al menos 10 %, 25 % o 40 %.
Como se usa en la presente descripción, el término "procesamiento de ARN" se refiere a actividades de procesamiento realizadas por componentes de las vías de siRNA, miARN o RNasa H (por ejemplo, Drosha, Dicer, Argonauta 2 u otras endorribonucleasas RISC y RNasaH), que se describen con mayor detalle a continuación (ver la sección "Procesamiento de ARN" a continuación). El término se distingue explícitamente de los procesos postranscripcionales de formación de la caperuza 5' de ARN y degradación de ARN mediante procesos no mediados por RISC o RNasa H. Tal "degradación" de un ARN puede tomar varias formas, por ejemplo. desadenilación (eliminación de una cola 3' de poli(A)) y/o digestión por nucleasas de parte o la totalidad del cuerpo del ARN por una o más de varias endo- o exonucleasas (por ejemplo, RNasa III, RNasa P, RNasa T1, RNasa A(1, 2, 3, 4/5), oligonucleotidasa, etc.).
Por "secuencia homóloga" se entiende una secuencia de nucleótidos que se compare por una o más secuencias de polinucleótidos, tales como genes, transcriptos de genes y/o polinucleótidos no codificantes. Por ejemplo, una secuencia homóloga puede ser una secuencia de nucleótidos que se comparte por dos o más genes que codifican proteínas relacionadas pero diferentes, tal como diferentes miembros de una familia de genes, diferentes epítopos de proteínas, diferentes isoformas de proteínas o genes completamente divergentes, tal como una citocina y sus correspondientes receptores. Una secuencia homóloga puede ser una secuencia de nucleótidos que se comparte por dos o más polinucleótidos no codificantes, tal como ADN o ARN no codificante, secuencias reguladoras, intrones y sitios de control o regulación transcripcional. Las secuencias homólogas también pueden incluir regiones de secuencia conservadas compartidas por más de una secuencia de polinucleótidos. La homología no necesita ser una homología perfecta (por ejemplo, 100 %), ya que la presente invención también contempla secuencias parcialmente homólogas (por ejemplo, 99 %, 98 %, 97 %, 96 %, 95 %, 94 %, 93 %, 92 %, 91 %, 90 %, 89 %, 88 %, 87 %, 86 %, 85 %, 84 %, 83 %, 82 %, 81 %, 80 % etc.). De hecho, el diseño y uso de los agentes de ARNbc de la presente invención contempla la posibilidad de usar tales agentes de ARNbc no solo contra ARN diana de lactato deshidrogenasa que poseen complementariedad perfecta con los agentes de ARNbc descritos actualmente, sino también contra ARN diana de lactato deshidrogenasa que poseen secuencias que son, por ejemplo, solo 99 %, 98 %, 97 %, 96 %, 95 %, 94 %, 93 %, 92 %, 91 %, 90 %, 89 %, 88 %, 87 %, 86 %, 85 %, 84 %, 83 %, 82 %, 81 %, 80 %, etc. complementarias a dichos agentes de ARNbc. De manera similar, se contempla que los agentes de ARNbc descritos actualmente de la presente invención puedan ser alterados fácilmente por el experto en la técnica para mejorar el grado de complementariedad entre dichos agentes de ARNbc y un ARN diana de lactato deshidrogenasa, por ejemplo, de una variante alélica específica de lactato deshidrogenasa (por ejemplo, un alelo de mayor interés terapéutico). De hecho, las secuencias del agente ARNbc con inserciones, deleciones y mutaciones de un solo punto con relación a la secuencia diana de lactato deshidrogenasa también pueden ser eficaces para la inhibición. Alternativamente, las secuencias del agente ARNbc con sustituciones o inserciones de análogos de nucleótidos pueden ser eficaces para la inhibición.
La identidad de secuencia puede determinarse mediante algoritmos de comparación de secuencia y alineación conocidos en la técnica. Para determinar el porcentaje de identidad de dos secuencias de ácido nucleico (o de dos secuencias de aminoácidos), las secuencias se alinean para fines de comparación (por ejemplo, se pueden introducir huecos en la primera secuencia o la segunda secuencia para una alineación óptima). Los nucleótidos (o residuos de aminoácidos) en las posiciones de nucleótidos (o aminoácidos) correspondientes se comparan después. Cuando una posición en la primera secuencia está ocupada por el mismo residuo que la posición correspondiente en la segunda secuencia, entonces las moléculas son idénticas en esa posición. El por ciento de identidad entre las dos secuencias es una función del número de posiciones idénticas compartidas por las secuencias (es decir, % de homología = # de posiciones idénticas/#total de posiciones x 100), opcionalmente penalizando el puntaje por el número de huecos introducidos y/o longitud de huecos introducidos.
La comparación de secuencias y la determinación del por ciento de identidad entre dos secuencias se pueden lograr con el uso de un algoritmo matemático. En una modalidad, la alineación generada sobre una cierta porción de la secuencia alineada tiene una identidad suficiente pero no sobre porciones que tienen un bajo grado de identidad (es decir, una alineación local). Un ejemplo preferido, no limitativo de un algoritmo de alineación local utilizado para la comparación de dos secuencias es el algoritmo de Karlin y Altschul (1990) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87:2264-68, modificado como en Karlin y Altschul (1993) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:5873-77. Tal un algoritmo se incorpora en los programas BLAST (versión 2.0) de Altschul, y otros (1990) J. Mol. Biol. 215:403-10.
En otra modalidad, una alineación con huecos, la alineación se optimiza mediante la introducción de huecos apropiados, y el por ciento de identidad se determina sobre la longitud de las secuencias alineadas (es decir, una alineación con huecos). Para obtener alineamientos con huecos para propósitos comparativos, puede utilizarse Gapped BLAST como se describe en Altschul y otros, (1997) Nucleic Acids Res. 25(17):3389-3402. En otra modalidad, una alineación global, la alineación se optimiza mediante la introducción de huecos apropiados, y el por ciento de identidad se determina sobre la longitud completa de las secuencias alineadas. (es decir, una alineación global). Un ejemplo preferido, no limitante de un algoritmo matemático utilizado para la comparación global de secuencias es el algoritmo de Myers y Miller, CABIOS (1989). Dicho algoritmo se incorpora en el programa ALIGN (versión 2.0) que es parte del paquete de programa de alineación de secuencias GCG. Cuando se utiliza el programa ALIGN para comparar secuencias de aminoácidos, pueden usarse una tabla de residuos ponderados PAM120, una penalización de longitud de hueco de 12, y una penalización por hueco de 4.
Se prefiere la identidad de secuencia superior al 80 %, por ejemplo, 80 %, 81 %, 82 %, 83 %, 84 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 % , 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, 99 % o incluso 100 % de identidad de secuencia, entre la cadena antisentido de ARNbc y la porción de la secuencia de ARN de lactato deshidrogenasa. Alternativamente, el ARNbc puede definirse funcionalmente como una secuencia de nucleótidos (o secuencia de oligonucleótidos) que es capaz de hibridarse con una porción del ARN de lactato deshidrogenasa (por ejemplo, NaCl 400 mM, PIPES 40 mM pH 6,4, EDTA 1 mM, hibridación a 50 °C o 70 °C durante 12-16 horas; seguido de lavado). Las condiciones de hibridación preferidas adicionales incluyen hibridación a 70 °C en 1xSSC o 50 °C en 1xSSC, formamida al 50 % seguido de lavado a 70 °C en 0,3xSSC o hibridación a 70 °C en 4xSSC o 50 °C en 4xSSC, formamida al 50 % seguido de lavado a 67 °C en 1xSSC. La temperatura de hibridación para los híbridos que se anticipan que sean menos de 50 pares de bases de longitud debe ser 5-10 °C menor que la temperatura de fusión (Tm) del híbrido, donde Tm se determina de acuerdo con las siguientes ecuaciones. Para híbridos de menos de 18 pares de bases de longitud, Tm(°C)=2(# de A+T bases)+4(# de G+C bases). Para híbridos entre 18 y 49 pares de bases de longitud, Tm(°C)=81,5+16,6(log 10[Na+])+0,41 (% G+C)-(600/N), donde N es el número de bases en el híbrido, y [Na+] es la concentración de iones de sodio en el tampón de hibridación ([Na+] para 1xSSC = 0,165 M). Se proporcionan ejemplos adicionales de condiciones rigurosas para la hibridación de polinucleótidos en Sambrook, J., EF Fritsch y T. Maniatis, 1989, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY, capítulos 9 y 11y Current Protocols in Molecular Biology, 1995, Fm Ausubel y otros, Eds., John Wiley & Sons, Inc., secciones 2.10 y 6.3-6.4. La longitud de las secuencias de nucleótidos idénticas puede ser de al menos 10, 12, 15, 17, 20, 22, 25, 27 o 30 bases.
Por "región de secuencia conservada" se entiende, una secuencia de nucleótidos de una o más regiones en un polinucleótido no varía significativamente entre generaciones o de un sistema biológico, sujeto u organismo a otro sistema biológico, sujeto u organismo. El polinucleótido puede incluir ADN y ARN tanto codificantes como no codificantes.
Por "región sentido" se entiende una secuencia de nucleótidos de una molécula de ARNbc que tiene complementariedad con una región antisentido de la molécula de ARNbc. Además, la región sentido de una molécula de ARNbc puede comprender una secuencia de ácido nucleico que tiene homología con una secuencia de ácido nucleico diana.
En ciertas modalidades, un agente para usar de acuerdo con la invención es un "compuesto antisentido" o "compuesto oligomérico antisentido", que se refiere a un compuesto oligomérico que es al menos parcialmente complementario a la región de una molécula de ácido nucleico diana a la que hibrida y que modula (aumenta o disminuye) su expresión. Este término incluye oligonucleótidos, oligonucleósidos, análogos de oligonucleótidos, miméticos de oligonucleótidos, compuestos antisentido, compuestos oligoméricos antisentido y combinaciones quiméricas de estos. En consecuencia, aunque se puede decir que todos los compuestos antisentido son compuestos oligoméricos, no todos los compuestos oligoméricos son compuestos antisentido. Un "oligonucleótido antisentido" es un compuesto antisentido que es un oligómero basado en ácido nucleico. Un oligonucleótido antisentido puede, en algunos casos, incluir una o más modificaciones químicas en el azúcar, la base y/o los enlaces internucleosídicos. Los ejemplos no limitantes de compuestos antisentido incluyen cebadores, sondas, compuestos antisentido, oligonucleótidos antisentido, oligonucleótidos de secuencia guía externa (EGS), empalmadores alternativos y siRNA. Como tales, estos compuestos se pueden introducir en forma de monocatenarios, bicatenarios, circulares, ramificadas u horquillas y pueden contener elementos estructurales como protuberancias o bucles internos o terminales. Los compuestos bicatenarios antisentido pueden ser dos cadenas hibridadas para formar compuestos bicatenarios o una sola cadena con suficiente autocomplementariedad para permitir la hibridación y la formación de un compuesto bicatenario total o parcialmente. Los compuestos de la presente invención no son autocatalíticos. Como se usa en la presente descripción, "autocatalítico" significa que un compuesto tiene la capacidad de promover la escisión del ARN diana en ausencia de factores accesorios, por ejemplo proteínas.
En una modalidad de la invención, el compuesto antisentido comprende un oligonucleótido monocatenario. En algunas modalidades de la invención, el compuesto antisentido contiene modificaciones químicas. En una determinada modalidad, el compuesto antisentido es un oligonucleótido quimérico monocatenario en donde las modificaciones de azúcares, bases y enlaces internucleosídicos se seleccionan independientemente.
Los compuestos antisentido ilustrativos para usar de acuerdo con la invención pueden comprender un compuesto antisentido de aproximadamente 12 a aproximadamente 35 nucleobases o más (es decir, de aproximadamente 12 a aproximadamente 35 o más nucleósidos unidos). En otras palabras, un compuesto monocatenario de la invención puede comprender de aproximadamente 12 a aproximadamente 35 nucleobases, y un compuesto antisentido bicatenario de la invención (tal como un siRNA, por ejemplo, como se describe en otra parte de la presente descripción) comprende dos cadenas, cada una de los cuales es independientemente de aproximadamente 12 a aproximadamente 35 o más nucleobases. Esto incluye oligonucleótidos de 15 a 35 o más, por ejemplo, de 15 a 80 nucleobases de longitud y de 16 a 35 o más nucleobases de longitud. Dentro de los compuestos antisentido de la invención (ya sea monocatenario o bicatenario y en al menos una cadena) hay porciones antisentido. La "porción antisentido" es la parte del compuesto antisentido que está diseñada para funcionar mediante uno de los mecanismos antisentido mencionados anteriormente. Un experto en la técnica apreciará que aproximadamente 12 a aproximadamente 35 nucleobases incluyen 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28,29, 30, 31, 32, 33, 34 o 35 nucleobases.
Los compuestos antisentido de aproximadamente 12 a 35 nucleobases de longitud, opcionalmente de aproximadamente 15 a 35 nucleobases de longitud, que comprenden un tramo de al menos ocho (8), opcionalmente al menos 12, por ejemplo, al menos 15 nucleobases consecutivas dirigidas a las regiones diana activas, son considerados también como compuestos antisentido adecuados.
Se pueden hacer modificaciones a los agentes, que incluyen, por ejemplo, los compuestos antisentido de la presente invención, y pueden incluir grupos conjugados unidos a uno de los terminales, posiciones de nucleobase seleccionadas, posiciones de azúcar o a uno o más de los enlaces internucleosídicos. Las posibles modificaciones incluyen, pero no se limitan a, modificaciones de azúcar 2'-fluoro (2'-F), 2'-OMetil (2'-OMe), 2'-metoxi etoxi (2'-MOE), caperuzas abásicas invertidas, desoxinucleobases y análogos de nucleobase bicíclicos tales como ácidos nucleicos bloqueados (que incluyen LNA) y ENA.
Por "región antisentido" se entiende una secuencia de nucleótidos de una molécula de ARNbc que tiene complementariedad con una secuencia diana de ácido nucleico. Además, la región antisentido de una molécula de ARNbc comprende una secuencia de ácido nucleico que tiene complementariedad con una región sentido de la molécula de ARNbc.
Como se usa en la presente descripción, "cadena antisentido" se refiere a una molécula de ácido nucleico monocatenaria que tiene una secuencia complementaria a la de un ARN diana. Cuando la cadena antisentido contiene nucleótidos modificados con análogos de bases, no es necesariamente complementaria en toda su longitud, pero al menos debe hibridarse con un ARN diana.
Como se usa en la presente descripción, "cadena sentido" se refiere a una molécula de ácido nucleico monocatenaria que tiene una secuencia complementaria a la cadena antisentido. Cuando la cadena antisentido contiene nucleótidos modificados con análogos de bases, la cadena sentido no necesita ser complementaria en toda la longitud de la cadena antisentido, sino que debe al menos formar dúplex con la cadena antisentido.
Como se usa en la presente descripción, "cadena guía" se refiere a una molécula de ácido nucleico monocatenaria de un ARNbc o una molécula que contiene ARNbc, que tiene una secuencia suficientemente complementaria a la de un ARN diana para producir interferencia de ARN. Después de la escisión de ARNbc o la molécula que contiene ARNbc por Dicer, un fragmento de la cadena guía permanece asociado con RISC, se une a un ARN diana como componente del complejo RISC y promueve la escisión de un ARN diana por RISC. Como se usa en la presente, la cadena guía no se refiere necesariamente a un ácido nucleico monocatenario continuo y puede comprender una discontinuidad, preferentemente en un sitio que se escinde por Dicer. Una cadena guía es una cadena antisentido.
Como se usa en la presente, "cadena pasajera" se refiere a una cadena oligonucleotídica de un ARNbc o molécula que contiene ARNbc, que tiene una secuencia que es complementaria a la de la cadena guía. Como se usa en la presente, la cadena pasajera no se refiere necesariamente a un ácido nucleico monocatenario continuo y puede comprender una discontinuidad, preferentemente en un sitio que se escinde por Dicer. Una cadena pasajera es una cadena sentido.
Por "ácido nucleico diana" se entiende una secuencia de ácido nucleico cuya expresión, nivel o actividad se va a modular. El ácido nucleico diana puede ser ADN o ARN. Para agentes que se dirigen a la lactato deshidrogenasa, en ciertas modalidades, el ácido nucleico diana es el ARN de lactato deshidrogenasa, por ejemplo, en ciertas modalidades, ARNm de lactato deshidrogenasa. Los sitios diana de ARN de lactato deshidrogenasa también pueden ser referenciados indistintamente por secuencias de ADNc correspondientes. Los niveles de lactato deshidrogenasa también pueden ser dirigidos mediante el direccionamiento de los efectores aguas arriba de la lactato deshidrogenasa, o los efectos de la lactato deshidrogenasa modulada o mal regulada también pueden modularse al direccionar las moléculas aguas abajo de la lactato deshidrogenasa en la vía de señalización de la lactato deshidrogenasa.
Por "complementariedad" se entiende que un ácido nucleico puede formar enlaces de hidrógeno con otra secuencia de ácido nucleico por Watson-Crick tradicional u otros tipos no tradicionales. En referencia a las moléculas nucleicas de la presente invención, la energía libre de unión para una molécula de ácido nucleico con su secuencia complementaria es suficiente para permitir que proceda la función relevante del ácido nucleico, por ejemplo, la actividad de iARN. La determinación de las energías libres de unión para las moléculas de ácido nucleico es bien conocida en la técnica (véase, por ejemplo, Turner y otros, 1987, CSH Symp. Quant. Biol. LII págs. 123-133; Frier y otros, 1986, Proc. Nat. Acad. Sci. USA 83:9373-9377; Turner y otros, 1987, J. Am. Chem Soc. 109: 3783-3785). Un por ciento de complementariedad indica el porcentaje de residuos contiguos en una molécula de ácido nucleico que puede formar enlaces de hidrógeno (por ejemplo, apareamiento de bases de Watson-Crick) con una segunda secuencia de ácido nucleico (por ejemplo, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 nucleótidos de un total de 10 nucleótidos en el primer oligonucleótido que se aparea con una segunda secuencia de ácido nucleico que tiene 10 nucleótidos representa 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, 90 % y 100 % de complementariedad respectivamente). "Perfectamente complementario" significa que todos los residuos contiguos de una secuencia de ácido nucleico se unirán por enlaces de hidrógeno con la misma cantidad de residuos contiguos en una segunda secuencia de ácido nucleico. En una modalidad, una molécula de ARNbc de la invención comprende 19 a 30 (por ejemplo, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 o 30 o más) nucleótidos que son complementarios a una o más moléculas de ácido nucleico diana o una porción de las mismas.
Como se usa en la presente, un ANbc, por ejemplo, DsiRNA o siRNA, que tiene una secuencia "suficientemente complementaria" a una secuencia de ARN o ADNc diana (por ejemplo, ARNm de lactato deshidrogenasa) significa que el ANbc tiene una secuencia suficiente para desencadenar la destrucción del ARN diana (donde se refiere una secuencia de ADNc, la secuencia de ARN correspondiente a la secuencia de ADNc referida) mediante la maquinaria (por ejemplo, el complejo RISC) o proceso de iARN. Por ejemplo, un ANbc que es "suficientemente complementario" a una secuencia de ARN o ADNc diana para desencadenar la destrucción del ARN diana por la maquinaria o proceso de iARN puede identificarse como un ANbc que causa una reducción detectable en el nivel del ARN diana en un ensayo apropiado de actividad de ANbc (por ejemplo, un ensayo in vitro como se describe en el Ejemplo 2 a continuación), o, en ejemplos adicionales, un ANbc que sea suficientemente complementario a una secuencia de ARN o ADNc diana para desencadenar la destrucción del ARN diana por la maquinaria o proceso de iARN puede identificarse como un ANbc que produce al menos un 5 %, al menos un 10 %, al menos un 15 %, al menos un 20 %, al menos un 25 %, al menos un 30 %, al menos un 35 %, al menos un 40 %, al menos un 45 %, al menos un 50 %, al menos un 55 %, al menos un 60 %, al menos un 65 %, al menos un 70 %, al menos un 75 %, al menos un 80 %, al menos un 85 %, al menos un 90 %, al menos un 95 %, al menos un 98 % o al menos un 99 % de reducción en el nivel del ARN diana en un ensayo apropiado de actividad de ANbc. En ejemplos adicionales, se puede identificar un ANbc que sea suficientemente complementario a una secuencia de ARN o ADNc diana para desencadenar la destrucción del ARN diana por la maquinaria o proceso de iARN en base a la evaluación de la duración de un cierto nivel de actividad inhibidora con respecto a los niveles de ARN o proteína diana en una célula u organismo. Por ejemplo, un ANbc que es suficientemente complementario a una secuencia de ARN o ADNc diana para desencadenar la destrucción del ARN diana por la maquinaria o proceso de iARN puede identificarse como un ANbc capaz de reducir los niveles de ARNm diana en al menos 20 % al menos 48 horas posteriores a la administración de dicho ANbc a una célula u organismo. Preferentemente, un ANbc que es suficientemente complementario a una secuencia de ARN o ADNc diana para desencadenar la destrucción del ARN diana por la maquinaria o proceso de iARN se identifica como un ANbc capaz de reducir los niveles de ARNm diana en al menos 40 % al menos 72 horas posteriores a la administración de dicho ANbc a una célula u organismo, en al menos 40 % al menos cuatro, cinco o siete posteriores a la administración de dicho ANbc a una célula u organismo, en al menos 50 % al menos 48 horas posteriores a la administración de dicho ANbc a una célula u organismo, en al menos 50 % al menos 72 horas posteriores a la administración de dicho ANbc a una célula u organismo, en al menos 50 % al menos cuatro, cinco o siete días posteriores a la administración de dicho ANbc a una célula u organismo, en al menos 80 % al menos 48 horas posteriores a la administración de dicho ANbc a una célula u organismo, en al menos 80 % al menos 72 horas posteriores a la administración de dicho ANbc a una célula u organismo, o al menos 80 % al menos cuatro, cinco o siete días posteriores a la administración de dicho ANbc a una célula u organismo.
En ciertas modalidades, un ácido nucleico para usar de acuerdo con la invención (por ejemplo, un DsiRNA o siRNA) posee una secuencia "suficientemente complementaria para hibridar" con una secuencia de a Rn o ADNc diana, logrando de esta manera un efecto inhibidor sobre el ARN diana. La hibridación y las condiciones disponibles para determinar si un ácido nucleico es suficientemente complementario con otro ácido nucleico para permitir que las dos secuencias hibriden, se describe con mayor detalle a continuación.
Como quedará claro para un experto en la técnica, "suficientemente complementario" (en contraste con, por ejemplo, "100 % complementario") permite que existan una o más no coincidencias entre un ANbc de la invención y la secuencia de ARN o ADNc diana (por ejemplo, ARNm de lactato deshidrogenasa), siempre y cuando el ANbc posea complementariedad suficiente para desencadenar la destrucción del ARN diana por la maquinaria (por ejemplo, el complejo RISC) o proceso de iARN. En ciertas modalidades, un ANbc "suficientemente complementario" de la invención puede albergar uno, dos, tres o incluso cuatro o más no coincidencias entre la secuencia de ANbc y la secuencia de ARN o ADNc diana (por ejemplo, en ciertas tales modalidades, la cadena antisentido del ARNbc alberga uno, dos, tres, cuatro, cinco o incluso seis o más no coincidencias cuando se alinea con la secuencia de ARN o ADNc diana para una complementariedad máxima). Consideración adicional de la ubicación preferida de tales no coincidencias dentro de ciertos ARNbc de la presente invención se considera con mayor detalle a continuación.
Como se usa en la presente descripción, "célula" se usa en su sentido biológico habitual, y no se refiere a un organismo multicelular completo, por ejemplo, no se refiere específicamente a un humano. La célula puede estar presente en un organismo, por ejemplo, aves, plantas y mamíferos tales como humanos, vacas, ovejas, simios, monos, cerdos, perros y gatos. La célula puede ser procariota (por ejemplo, célula bacteriana) o eucariota (por ejemplo, célula de mamífero o vegetal). La célula puede ser de origen somático o de línea germinal, totipotente o pluripotente, divisoria o no divisoria. La célula también se puede derivar o puede comprender un gameto o embrión, una célula madre o una célula completamente diferenciada. Dentro de ciertos aspectos, el término "célula" se refiere específicamente a células de mamífero, tales como células humanas, que contienen una o más moléculas de ARNbc de la presente descripción. En aspectos particulares, una célula procesa ARNbc o moléculas que contienen ARNbc que resultan en la interferencia por ARN de ácidos nucleicos diana, y contiene proteínas y complejos de proteínas necesarios para la iARN, por ejemplo, Dicery RISC.
Por "ARN" se entiende una molécula que comprende al menos uno, y preferentemente al menos 4, 8 y 12 residuos de ribonucleótidos. Los al menos 4, 8 o 12 residuos de ARN pueden ser contiguos. Por "ribonucleótido" se entiende un nucleótido con un grupo hidroxilo en la posición 2' de un resto p-D-ribofuranosa. Los términos incluyen ARN bicatenario, ARN monocatenario, ARN tales como ARN parcialmente purificado, ARN sustancialmente puro, ARN sintético o ARN producido recombinantemente, así como también ARN alterado que se diferencia del ARN de origen natural por la adición, deleción, sustitución y/o alteración de uno o más nucleótidos. Tales alteraciones pueden incluir la adición de material no nucleotídico, tal como al(los) extremo(s) del ARNbc o internamente, por ejemplo, a uno o más nucleótidos del ARN. Los nucleótidos en las moléculas de ARN de la presente invención pueden comprendertambién nucleótidos no estándar, tales como nucleótidos que no son de origen natural o nucleótidos o desoxinucleótidos sintetizados químicamente. Estos ARN alterados pueden referirse como análogos o análogos de ARN de origen natural.
En ciertas modalidades, un agente de iARN (por ejemplo, ARNbc) para usar de acuerdo con la invención puede ser un agente de iARN "aislado", lo que significa que el agente de iARN está aislado (eliminado y/o purificado) de un ambiente natural.
En algunas modalidades, un agente de iARN (por ejemplo, ARNbc) para usar de acuerdo con la invención puede ser un agente de iARN "sintético". El término "sintético" o "no natural" se refiere a un agente de iARN (por ejemplo, un ARNbc de la descripción) que (i) se sintetiza con el uso de una máquina o (ii) que no se deriva de una célula u organismo que normalmente produce el agente de iARN.
Por "sujeto" se entiende un organismo, que es un donante o receptor de células explantadas o de las células mismas. "Sujeto" también se refiere a un organismo al que pueden administrarse los agentes de ARNbc de la invención. Un sujeto puede ser un mamífero o células de mamífero, que incluyen células humanas o humano.
La frase "portador farmacéuticamente aceptable" se refiere a un portador para la administración de un agente terapéutico. Los portadores ilustrativos incluyen, solución salina, solución salina tamponada, dextrosa, agua, glicerol, etanol y las combinaciones de estos. Para los fármacos administrados por vía oral, los portadores farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan, excipientes farmacéuticamente aceptables, tales como diluyentes inertes, agentes desintegrantes, agentes aglutinantes, agentes lubricantes, agentes edulcorantes, agentes saborizantes, agentes colorantes y conservantes. Los diluyentes inertes adecuados incluyen carbonato de sodio y calcio, fosfato de sodio y calcio y lactosa, mientras que el almidón de maíz y el ácido algínico son agentes desagregantes adecuados. Los agentes aglutinantes pueden incluir almidón y gelatina, mientras que el agente lubricante, si está presente, generalmente será estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Si se desea, los comprimidos pueden recubrirse con un material tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo, para retrasar la absorción en el tracto gastrointestinal. El portador farmacéuticamente aceptable de las composiciones de ARNbc descritas puede ser estructuras micelares, tales como liposomas, cápsides, capsoides, nanocápsulas poliméricas o microcápsulas poliméricas.
Las nanocápsulas o microcápsulas poliméricas facilitan el transporte y la liberación del ARNbc encapsulado o unido en la célula. Incluyen materiales poliméricos y monoméricos, especialmente el polibutilcianoacrilato. Se ha publicado un resumen de materiales y métodos de fabricación (ver Kreuter, 1991). Los materiales poliméricos que se forman a partir de precursores monoméricos y/u oligoméricos en la etapa de polimerización/generación de nanopartículas, son per se conocidos de la técnica anterior, como son los pesos moleculares y la distribución de pesos moleculares del material polimérico que una persona experta en el campo de la fabricación de nanopartículas puede seleccionar adecuadamente de acuerdo con la experiencia habitual.
El término "in vitro" tiene su significado reconocido en la técnica, por ejemplo, que implican reactivos purificados o extractos, por ejemplo, extractos celulares. El término "in vivo" también tiene su significado reconocido en la técnica, por ejemplo, que implica células vivas, por ejemplo, células inmortalizadas, células primarias, líneas celulares y/o células en un organismo.
"Tratamiento", o "tratar" como se usa en la presente descripción, se define como la aplicación o administración de un agente terapéutico (por ejemplo, un agente de ARNbc o un vector o transgén que lo codifica) aun paciente, o la aplicación o administración de un agente terapéutico a un tejido aislado o línea celular de un paciente, que tiene un trastorno con el propósito de curar, sanar, aliviar, disminuir, alterar, remediar, calmar, mejorar o afectar la enfermedad o trastorno, o los síntomas de la enfermedad o trastorno. El término "tratamiento" o "tratar" también se usa en la presente descripción en el contexto de administrar agentes profilácticamente. El término "dosis eficaz" o "dosificación eficaz" se define como una cantidad suficiente para lograr o al menos lograr parcialmente el efecto deseado. El término "dosis terapéuticamente eficaz" se define como una cantidad suficiente para curar o al menos detener parcialmente la enfermedad y sus complicaciones en un paciente que ya padece la enfermedad. El término “paciente” incluye sujetos humanos y otros mamíferos que reciben tratamiento profiláctico o terapéutico.
Como se usa en la presente descripción, "neoplasia" significa un estado patológico de un humano o un animal en la que hay células y/o tejidos que proliferan de manera anormal. Las afecciones neoplásicas incluyen, pero no se limitan a, cánceres, sarcomas, tumores, leucemias, linfomas y similares. Una afección neoplásica se refiere al estado patológico asociado con la neoplasia. Carcinoma hepatocelular, cáncer de colon (por ejemplo, cáncer colorrectal), cáncer de pulmón y cáncer de ovario son ejemplos (no limitantes) de una afección neoplásica.
Un "cáncer" en un sujeto se refiere a la presencia de células que poseen características típicas de las células que causan cáncer, tales como proliferación incontrolada, inmortalidad, potencial metastásico, rápido crecimiento y velocidad de proliferación, y ciertos elementos morfológicos característicos. A menudo, las células cancerosas estarán en forma de un tumor, pero tales células pueden existir solas dentro de un sujeto, o puede ser una célula cancerosa no tumorigénica, tal como una célula de leucemia. Los ejemplos de cáncer incluyen, pero no se limitan a, carcinoma hepático, cáncer de colon, cáncer colorrectal, cáncer de mama, un melanoma, cáncer de glándulas suprarrenales, cáncer de conductos biliares, cáncer de vejiga, cáncer de cerebro o sistema nervioso central, cáncer de bronquio, blastoma, carcinoma, un condrosarcoma, cáncer de la cavidad oral o faringe, cáncer de cuello uterino, cáncer de esófago, cáncer gastrointestinal, glioblastoma, hepatoma, cáncer de riñón, leucemia, cáncer de hígado, cáncer de pulmón, linfoma, cáncer de pulmón de células no pequeñas, osteosarcoma, cáncer de ovario, cáncer de páncreas, cáncer del sistema nervioso periférico, cáncer de próstata, sarcoma, cáncer de glándulas salivales, cáncer de intestino delgado o apéndice, cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer de células escamosas, cáncer de estómago, cáncer de testículo, cáncer de tiroides, cáncer de vejiga urinaria, cáncer de útero o endometrio, y cáncer vulvar.
Como se usa en la presente descripción, el término "tumor" significa una masa de células transformadas que se caracterizan por multiplicación celular no controlada neoplásica y, al menos en parte, por contener vasculatura angiogénica. El crecimiento anormal de células neoplásicas es rápido y continúa incluso después de que los estímulos que iniciaron el nuevo crecimiento han cesado. El término "tumor" se usa ampliamente para incluir las células parenquimatosas tumorales, así como también el estroma de soporte, que incluye los vasos sanguíneos angiogénicos que se infiltran en la masa de células parenquimatosas tumorales. Aunque un tumor generalmente es un tumor maligno, es decir, un cáncer que tiene la capacidad de hacer metástasis (es decir un tumor metastásico), un tumor también puede ser no maligno (es decir tumor no metastásico). Los tumores son características del cáncer, una enfermedad neoplásica cuyo curso natural es fatal. Las células cancerosas exhiben las propiedades de invasión y metástasis y son altamente anaplásicas.
Diversas metodologías de la presente invención incluyen al menos una etapa que implica comparar un valor, nivel, elemento, característica, propiedad, etc. con un "control adecuado", denominado indistintamente en la presente descripción como un "control apropiado". Un "control adecuado" o "control apropiado" es un control o estándar familiar para un experto en la técnica útil para fines de comparación. En una modalidad, un "control adecuado" o "control apropiado" es un valor, nivel, elemento, característica, propiedad, etc. determinado antes de realizar una metodología de iARN, como se describe en la presente descripción. Por ejemplo, se puede determinar una velocidad de transcripción, nivel de ARNm, velocidad de traducción, nivel de proteína, actividad biológica, característica o propiedad celular, genotipo, fenotipo, etc. antes de introducir un agente silenciador de ARN (por ejemplo, DsiRNA) de la invención en una célula u organismo. En otra modalidad, un "control adecuado" o "control apropiado" es un valor, nivel, elemento, característica, propiedad, etc., determinado en una célula u organismo, por ejemplo, un control o célula u organismo normal, que exhibe, por ejemplo, rasgos normales. En aún otra modalidad, un "control adecuado" o "control apropiado" es un valor, nivel, elemento, característica, propiedad predefinidos, etc.
Lactato deshidrogenasa como una diana de iARN
Hiperoxaluria Primaria Tipo 1 (PH1)
La hiperoxaluria primaria produce una mayor excreción de oxalato, siendo comunes los cálculos de oxalato. El oxalato en estas condiciones comunes se deriva de fuentes dietéticas o es secundario a la malabsorción. La hiperoxaluria primaria, por otro lado, se refiere a un tipo específico de hiperoxaluria que se debe a un defecto metabólico resultante de un defecto genético hereditario. PH1 se refiere a la forma de hiperoxaluria primaria asociada con un defecto metabólico de la serinapiruvato aminotransferasa (una enzima que en humanos está codificada por el gen AGXT). Los tipos de hiperoxaluria también incluyen: tipo 2 primario (asociada a GRHPR), tipo 3 primario (asociada a DHDPSL), y formas idiopáticas de hiperoxaluria.
La acumulación de oxalato en el cuerpo causa una mayor excreción de oxalato, que a su vez produce cálculos renales y vesicales. Los cálculos causan obstrucción urinaria (a menudo con dolor intenso y agudo), infección secundaria de orina y eventualmente daño renal.
Los cálculos de oxalato en la hiperoxaluria primaria tienden a ser graves, lo que resulta en daño renal relativamente temprano (por ejemplo, inicio en la adolescencia a la edad adulta temprana), lo que perjudica la excreción de oxalato, lo que lleva a una mayor aceleración en la acumulación de oxalato en el cuerpo.
Después del desarrollo de insuficiencia renal, los pacientes pueden obtener depósitos de oxalato en los huesos, las articulaciones y la médula ósea. Los casos graves pueden desarrollar problemas hematológicos tales como anemia y trombocitopenia. La deposición de oxalato en el cuerpo a veces se llama "oxalosis" para distinguirse de "oxaluria", que se refiere al oxalato en orina.
La insuficiencia renal es una complicación grave que requiere tratamiento por derecho propio. La diálisis puede controlar la insuficiencia renal, pero tiende a ser inadecuada para eliminar el exceso de oxalato. El trasplante renal es más eficaz y este es el tratamiento primario de la hiperoxaluria grave. El trasplante de hígado (a menudo además del trasplante renal) puede controlar la enfermedad al corregir el defecto metabólico.
En una proporción de pacientes con hiperoxaluria primaria tipo 1, el tratamiento con piridoxina (vitamina B6) también puede disminuir la excreción de oxalato y prevenir la formación de cálculos renales.
Se sabe que la lactato deshidrogenasa actúa como una dismutasa que convierte el glioxilato en oxalato y glicolato (ver Figura 2). Sin querer limitarse a la teoría, debido a que se ha identificado una acumulación de oxalato que causa PHI, la inhibición de las enzimas que producen oxalato representa una estrategia terapéutica para el tratamiento de PH1. Como la enzima final que actúa dentro de la vía de síntesis de oxalato en el hígado, LDH presenta una diana atractiva, especialmente para los ARNbc dirigidos al hígado, tal como los DsiRNA suministrados por LNP, para el tratamiento o la prevención de PH1.
Tipos Primarios 2 y 3 (PH2 y PH3) e Hiperoxaluria Idiopática
LHD es una diana de terapia farmacológica atractiva para trastornos metabólicos que resultan en la acumulación de oxalato. Aunque no desean limitarse a la teoría, PH1 y PH2 se han descrito como trastornos hereditarios del metabolismo del glioxilato causados por la deficiencia de alanina:glioxilato-aminotransferasa (AGT) (Danpure y Jennings, FEBS Lett 1986; 201: 20-24) y glicoxilato reductasa/hidroxipiruvato reductasa (GRHPR) (Nephrol Marcar. Trasplant. (1995) 10 (supp8): 58-60), respectivamente. Cuando la actividad de estas enzimas está ausente o reducida, LDH puede convertir el glioxilato en cantidades excesivas de oxalato, que se acumula sin degradación.
Recientemente se identificó PH3, causada por mutaciones en HOGA1 (anteriormente DHDPSL) (Belostotsky y otros Am J Hum Genet2010; 87: 392-399). Los pacientes con PH3 a menudo experimentan la enfermedad con cálculos de oxalato de calcio temprano en la vida, con un 50 % de ellos presentando cálculos renales antes de los 5 años. Los datos del Registro de Hiperoxaluria Primaria del Consorcio de Cálculos Renales Raros han sugerido que la PH3 representa aproximadamente el 10 % de los pacientes con PH de tipo conocido. Todas las formas de la enfermedad de PH comparten la característica común de la sobreproducción de oxalato a partir de glioxilato, una reacción catalizada por LDH. Los inhibidores de LDH, tales como los ANbc descritos en la presente descripción, pueden proporcionar alivio a los pacientes de todas las formas conocidas de PH, así como también a los pacientes que tienen formas idiopáticas de hiperoxaluria.
Estructuras de ANbc Ilustrativos
Ciertos aspectos de la invención emplean estructuras de ANbc para la atenuación génica de la LDHA diana en células y/o en un sujeto. Las estructuras ilustrativas de ANbc incluyen lo siguiente:
En ciertas modalidades de la invención, los ANbc que contienen nucleótidos modificados y tetrabucle se contemplan como se describe, por ejemplo, en el documento US 2011/0288147. En ciertas tales modalidades, un ANbc para usar de acuerdo con la invención posee una primera cadena y una segunda cadena, donde la primera cadena y la segunda cadena forman una región dúplex de 19-25 nucleótidos de longitud, en donde la primera cadena comprende una región 3' que se extiende más allá de la región dúplex de la primera cadena-segunda cadena y comprende una serie de nucleótidos de enlace, opcionalmente un tetrabucle, y el ANbc comprende una discontinuidad entre el terminal 3' de la primera cadena y el terminal 5' de la segunda cadena. Opcionalmente, la discontinuidad se coloca en un sitio proyectado de escisión de Dicer del ANbc que contiene tetrabucle.
En algunas modalidades, el DsiRNA comprende además un resto o dominio de enlace que se une a las cadenas sentido y antisentido de un ANbc de la invención, por ejemplo, un agente de DsiRNA de ADN:ADN extendido. Opcionalmente, dicho dominio o resto de enlace se une al extremo 3' de la cadena sentido y al extremo 5' de la cadena antisentido. El resto de enlace puede ser un enlazador químico (no nucleotídico), tal como un enlazador oligometilendiol, enlazador oligoetilenglicol u otro resto enlazador reconocido en la técnica. Alternativamente, el enlazador puede ser un enlazador de nucleótidos, que incluye opcionalmente una extensión de bucle y/o tetrabucle.
En una modalidad, cada oligonucleótido de una molécula de DsiRNA tiene independientemente de 19 a 80 nucleótidos de longitud, en modalidades específicas 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32 , 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57 , 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79 u 80 o más nucleótidos de longitud. Para los ANbc que poseen una cadena que excede los 30 nucleótidos de longitud, las estructuras disponibles incluyen aquellas donde solo una cadena excede los 30 nucleótidos de longitud (ver, por ejemplo, el documento US 8,349,809, donde un ácido nucleico bicatenario ilustrativo posee un ANbc que tiene una primera cadena oligonucleotídica que tiene un terminal 5' y un terminal 3' y una segunda cadena oligonucleotídica que tiene un terminal 5' y un terminal 3', donde cada uno de los terminales 5' tiene un nucleótido terminal 5' y cada uno de los terminales 3' tiene un nucleótido terminal 3', donde la primera cadena tiene una longitud de 15-30 residuos de nucleótidos, donde a partir del nucleótido terminal 5' (posición 1), las posiciones 1 a 15 de la primera cadena incluyen al menos 8 ribonucleótidos; la segunda cadena tiene una longitud de 36-80 residuos de nucleótidos y, a partir del nucleótido terminal 3', incluye al menos 8 ribonucleótidos en las posiciones pareadas con las posiciones 1-15 de la primera cadena para formar un dúplex; donde al menos el nucleótido terminal 3' de la segunda cadena no se aparea con la primera cadena, y hasta 6 nucleótidos terminales 3' consecutivos no se aparean con la primera cadena, formando de esta manera un saliente monocatenario 3' de 1-6 nucleótidos; donde el terminal 5' de la segunda cadena incluye de 5-64 nucleótidos consecutivos que no se aparean con la primera cadena, formando de esta manera un saliente monocatenario 5' de 5-64 nucleótidos; donde al menos los nucleótidos 5' terminales y 3' terminales de la primera cadena se aparean con los nucleótidos de la segunda cadena cuando las cadenas primera y segunda cadenas están alineadas para una complementariedad máxima, formando de esta manera una región sustancialmente en dúplex entre las cadenas primera y segunda; y la segunda cadena es suficientemente complementaria a un ARN diana a lo largo de al menos 19 ribonucleótidos de longitud de la segunda cadena para reducir la expresión del gen diana cuando el ácido nucleico bicatenario se introduce en una célula de mamífero).
En otra modalidad ilustrativa de estructuras de ANbc para usar de acuerdo con la invención, la primera cadena posee una región saliente 5' de 5-61 nucleótidos de longitud, adyacente a la región dúplex de complementariedad suficiente entre la primera y la segunda cadena para permitir la formación del dúplex, donde el terminal 3' de la primera cadena y el terminal 5' de la segunda cadena forman una estructura romo o forman una segunda cadena 5'-saliente de la primera cadena (por ejemplo, de 1-6 nucleótidos de longitud), donde la segunda cadena incluye una secuencia de al menos 19 nucleótidos suficientemente complementaria al transcrito de LDHA diana para efectuar la atenuación génica de LDHA cuando se introduce en células de mamífero.
Las terapias de iARN se identifican recientemente para proporcionar un medio atractivo y dirigido para tratar la PHI, PH2, PH3 y la hiperoxaluria idiopática. En particular, las terapias de iARN, tal como los ARNbc que se ejemplifican específicamente en la presente descripción, han demostrado una capacidad particularmente buena para suministrarse a las células del hígado in vivo (mediante, por ejemplo, nanopartículas lipídicas y/o conjugados tales como policonjugados dinámicos o conjugados de GalNAc - en ciertas modalidades ilustrativas, GalNAc puede conjugarse a una región saliente 3' y/o 5' de un ANbc, opcionalmente a una región de saliente "extendida" de un ANbc (por ejemplo, a 5 o más nucleótidos, 8 o más nucleótidos, etc. ejemplo de dicho saliente); adicionalmente y/o alternativamente, GalNAc puede conjugarse a regiones ds extendidas de un ANbc, por ejemplo, a la región dúplex formada por la región del extremo 5' de la cadena guía/antisentido de un ANbc y la región del extremo 3' correspondiente de la cadena pasajera/sentido de un ANbc y/o a la región dúplex formada por la región del extremo 3' de la cadena guía/antisentido de un ANbc y la región del extremo 5' correspondiente de la cadena pasajera/sentido de un ANbc). Por lo tanto, las terapias de iARN formuladas, tales como las descritas en la presente descripción, son modalidades atractivas para tratar o prevenir enfermedades o trastornos que están presentes en, se originan en o implican de cualquier otra manera al hígado (por ejemplo, PHI, acumulación de oxalato y/u otras enfermedades o trastornos asociados a la lactato deshidrogenasa).
Los agentes de ARNbc para usar de acuerdo con la invención cuando se formulan en vehículos de suministro conocidos en la técnica, por ejemplo, nanopartículas lipídicas (LNP), se sabe que se dirigen a las células hepáticas más fácilmente que las células de otros órganos. Este efecto puede usarse para obtener una ventaja terapéutica al evitar la inducción de deficiencia de lactato deshidrogenasa en las células no hepáticas durante el direccionamiento específico a LDH del hígado. La deficiencia de lactato deshidrogenasa es una afección que afecta la forma en que el cuerpo degrada el azúcar para usarla como energía en las células, principalmente las células musculares. Hay dos tipos de esta afección: deficiencia de lactato deshidrogenasa A (a veces llamada enfermedad de almacenamiento de glucógeno XI) y deficiencia de lactato deshidrogenasa B. Las personas con deficiencia de lactato deshidrogenasa A experimentan fatiga, dolor muscular y calambres durante el ejercicio (intolerancia al ejercicio). En algunas personas con deficiencia de lactato deshidrogenasa A, el ejercicio de alta intensidad u otra actividad extenuante conduce a la degradación del tejido muscular (rabdomiólisis). La destrucción del tejido muscular libera una proteína llamada mioglobina, que se procesa por los riñones y se libera en la orina (mioglobinuria). La mioglobina hace que la orina sea roja o marrón. Esta proteína también puede dañar los riñones y, en algunos casos, provocar insuficiencia renal potencialmente mortal. Algunas personas con deficiencia de lactato deshidrogenasa A desarrollan erupciones cutáneas. La gravedad de los signos y síntomas entre los individuos con deficiencia de lactato deshidrogenasa A varía mucho. Las personas con deficiencia de lactato deshidrogenasa B típicamente no tienen signos o síntomas de la afección. No tienen dificultades con la actividad física ni con ninguna característica física específica relacionada con la afección. Las personas afectadas generalmente se descubren solo cuando los análisis de sangre de rutina revelan una actividad reducida de la lactato deshidrogenasa.
ADNc de Lactato Deshidrogenasa y Secuencias de Polipéptidos
Las secuencias conocidas de polipéptidos y ADNc de lactato deshidrogenasa (lactato deshidrogenasa A o LDHA) humana y de ratón incluyen lo siguiente: lactato deshidrogenasa humana NM_005566.3 y la secuencia correspondiente de polipéptido de lactato deshidrogenasa humana núm. de acceso de GenBank NP_005557.1; y secuencia de lactato deshidrogenasa de tipo salvaje de ratón núm. de acceso de GenBank NM_001136069.2 (Mus musculus C57BL/6 Ldha, variante transcripto 2) y secuencia correspondiente de polipéptido de Ldha de ratón núm. de acceso de GenBank NP_001129541.2. Otras formas de lactato deshidrogenasa de mamífero incluyen LDHB (NM_002300.6 y NM_008492.2; NP_002291.1 y NP_032518.1) y LDHC (NM_002301.4 y NM_013580.4; NP_002292.1 y NP_030698.1). Se contempla que algunos de los ácidos nucleicos que se dirigen a LDHa de la invención también pueden usarse para dirigirse a una o más de estas formas adicionales de LDH, en ciertos casos para un beneficio terapéutico. Adicionalmente y/o alternativamente, se contemplan terapias combinadas que incluyen tanto un ácido nucleico dirigido a LDHA de la invención como uno o más inhibidores de LDHB y/o LDHC, en ciertos casos para un beneficio terapéutico adicional.
Evaluación de los Niveles de Lactato Deshidrogenasa
En ciertas modalidades, se evalúa la inhibición mediada por ARNbc de una secuencia diana de lactato deshidrogenasa. En tales modalidades, los niveles de ARN de lactato deshidrogenasa pueden evaluarse mediante métodos reconocidos en la técnica (por ejemplo, RT-PCR, transferencia Northern, arreglo de expresión, etc.), opcionalmente mediante comparación de los niveles de lactato deshidrogenasa en presencia de un ARNbc anti-lactato deshidrogenasa de la invención con relación a la ausencia de tal un ARNbc anti-lactato deshidrogenasa. En ciertas modalidades, los niveles de lactato deshidrogenasa en presencia de un ARNbc anti-lactato deshidrogenasa se comparan con los observados en presencia de vehículo solo, en presencia de un ARNbc dirigido contra un ARN diana no relacionado, o en ausencia de cualquier tratamiento.
También se reconoce que los niveles de proteína lactato deshidrogenasa se pueden evaluar y que los niveles de proteína lactato deshidrogenasa están, en diferentes condiciones, directa o indirectamente relacionados con los niveles de ARN de lactato deshidrogenasa y/o el grado en que un ARNbc inhibe la expresión de lactato deshidrogenasa, por lo tanto los métodos reconocidos en la técnica para evaluar los niveles de proteína lactato deshidrogenasa (por ejemplo, transferencia Western, inmunoprecipitación, otros métodos basados en anticuerpos, etc.) también se pueden emplear para examinar el efecto inhibidor de un ARNbc.
En ciertas modalidades, la potencia de un ARNbc para usar de acuerdo con la invención se determina en referencia al número de copias de un ARNbc presente en el citoplasma de una célula diana que se requieren para lograr un cierto nivel de atenuación génica de los genes diana. Por ejemplo, en ciertas modalidades, un ARNbc potente es uno capaz de causar una atenuación génica del 50 % o más de un ARNm diana cuando está presente en el citoplasma de una célula diana en un número de copias de 1000 o menos cadenas antisentido cargadas con RISC por célula. Con mayor preferencia, un ARNbc potente es uno capaz de producir una atenuación génica del 50 % o más de un ARNm diana cuando está presente en el citoplasma de una célula diana en un número de copias de 500 o menos cadenas antisentido cargadas con RISC por célula. Opcionalmente, un ARNbc potente es uno capaz de producir un 50 % o más de atenuación génica de un ARNm diana cuando está presente en el citoplasma de una célula diana a un número de copias de 300 o menos cadenas antisentido cargadas con RISC por célula.
En modalidades adicionales, la potencia de un DsiRNA para usar de acuerdo con la invención puede definirse en referencia a un ARNbc de 19 a 23mer dirigido a la misma secuencia diana dentro del mismo gen diana. Por ejemplo, un DsiRNA para usar de acuerdo con la invención que posee potencia mejorada con relación a un ARNbc correspondiente de 19 a 23mer puede ser un DsiRNA que reduce un gen diana en un 5 % adicional o más, un 10 % adicional o más, un 20 % adicional o más, un 30 % adicional o más, un 40 % adicional o más, o un 50 % adicional o más en comparación con un ARNbc correspondiente de 19 a 23mer, cuando se evalúa en un ensayo in vitro como se describe en la presente descripción a una concentración suficientemente baja para permitir la detección de una diferencia de potencia (por ejemplo, concentraciones detransfección a 1 nM o menos en el ambiente de una célula, a 100 pM o menos en el ambiente de una célula, a 10 pM o menos en el ambiente de una célula, a 1 nM o menos en el ambiente de una célula, en un ensayo in vitro como se describe en la presente descripción; en particular, se reconoce que las diferencias de potencia pueden detectarse mejor mediante la realización de tales ensayos en un intervalo de concentraciones, por ejemplo, 0,1 pM a 10 nM - para generar una curva de dosis-respuesta e identificar un de un valor de IC50 asociado con un DsiRNA/ARNbc).
En ciertas modalidades, un ácido nucleico para usar de acuerdo con la invención se administra en una cantidad suficiente para reducir la expresión de ARNm diana de lactato deshidrogenasa cuando el ácido nucleico se introduce en una célula de mamífero. En modalidades ilustrativas, se evalúa si ocurre la reducción de la expresión de ARNm diana de lactato deshidrogenasa si los niveles de ARNm diana de lactato deshidrogenasa se reducen en al menos 5 % o más, 10 % o más, 20 % o más, 30 % o más, 40 % o más, 50 % o más, 60 % o más, 70 % o más, 80 % o más, o 90 % o más, en comparación con una célula de mamífero correspondiente a la que se le administró un control apropiado que no incluye el ácido nucleico dirigido a la lactato deshidrogenasa de la invención. En una modalidad ilustrativa, la célula de mamífero usada para determinar si la reducción de la expresión de ARNm diana de lactato deshidrogenasa se ha producido con relación a un control apropiado es una célula HeLa, y el ácido nucleico dirigido a lactato deshidrogenasa de la invención se administra opcionalmente mediante transfección (por ejemplo, con el uso de Lipofectamine™) a una concentración igual o menor a 1 nM en el ambiente de una célula, igual o menor a 100 pM en el ambiente de una célula, igual o menor a 10 pM en el ambiente de una célula, igual o menor a 1 nM en el ambiente de una célula, en un ensayo in vitro como se describe en la presente descripción.
Los niveles inhibitorios de lactato deshidrogenasa y/o los niveles de lactato deshidrogenasa también pueden evaluarse indirectamente por ejemplo, la medición de un nivel reducido de PH1 y/o fenotipos asociados, y/u otros fenotipos asociados con la acumulación de oxalato, puede indicar la eficacia inhibidora de la lactato deshidrogenasa de un ácido nucleico bicatenario.
Modelos Útiles para Evaluar la Regulación a la Baja de los Niveles y Expresión de ARNm de Lactato Deshidrogenasa
Los agentes terapéuticos pueden probarse en modelos animales seleccionados. Por ejemplo, un agente de ARNbc (o vector de expresión o transgén que lo codifica) como se describe en la presente descripción puede usarse en un modelo animal para determinar la eficacia, toxicidad o efectos secundarios del tratamiento con dicho agente. Alternativamente, un agente (por ejemplo, un agente terapéutico) puede usarse en un modelo animal para determinar el mecanismo de acción de tal un agente.
Cultivo de Células
Los agentes de ARNbc para usar de acuerdo con la invención pueden probarse para determinar la actividad de escisión in vivo, por ejemplo, con el uso del siguiente procedimiento. Las secuencias de nucleótidos dentro del ADNc de lactato deshidrogenasa dirigidas por los agentes de ARNbc para usar de acuerdo con la invención se muestran en las secuencias de lactato deshidrogenasa anteriores.
Los reactivos de ARNbc de la invención pueden probarse en cultivo celular con el uso de HeLa u otras células de mamífero (por ejemplo, las líneas celulares humanas Hep3B, HepG2, DU145, Calu3, SW480, T84, PL45, Huh7, etc., y líneas celulares de ratón B16-F10, AML12, Neuro2a, etc.) para determinar el grado de inhibición del ARN de lactato deshidrogenasa y proteína de lactato deshidrogenasa. En ciertas modalidades, los reactivos de DsiRNA (por ejemplo, vea la Figura 1, y las estructuras ilustrativas descritas en otra parte de la presente descripción) se seleccionan contra la diana lactato deshidrogenasa como se describe en la presente descripción. La inhibición del ARN de lactato deshidrogenasa se mide después del suministro de estos reactivos por un agente de transfección adecuado a, por ejemplo, células HeLa cultivadas u otras células de mamífero transformadas o no transformadas en cultivo. Se miden cantidades relativas de ARN diana de lactato deshidrogenasa frente a HPRT1, actina u otro control apropiado con el uso de la monitorización por PCR en tiempo real de la amplificación (por ejemplo, ABI 7700 TAQMAN®). Se hace una comparación con la actividad de las secuencias de oligonucleótidos realizadas para dianas no relacionadas o con un control aleatorio de DsiRNA con la misma longitud y química generales, o simplemente con controles apropiados tratados con vehículo o no tratados. Los reactivos principales primario y secundario se eligen para la diana y se realiza la optimización.
TAQMAN® (Monitorización de amplificación por PCR en tiempo real) y cuantificación de Lightcycler de ARNm
El ARN total se prepara a partir de células después del suministro de DsiRNA, por ejemplo, con el uso del kit de purificación Ambion Rnaqueous 4-PCR para extracciones a gran escala, o Promega SV96 para ensayos de 96 pocillos. Para el análisis Taqman, se sintetizan sondas de doble marcaje con, por ejemplo, los tintes reporteros FAM o VIC unidos covalentemente en el extremo 5' y el colorante apagador TAMRA conjugado con el extremo 3'. Las amplificaciones por PCR se realizan, por ejemplo, en un detector de secuencia ABI PRISM 7700 que usa reacciones de 50 ul que consisten en 10 ul de ARN total, cebador directo 100 nM, cebador inverso 100 mM, sonda 100 nM, tampón de reacción PCR 1xTaqMan (PE-Applied Biosystems), MgCl2 5,5 mM, 100 uM de cada dATP, dCTP, dGTP y dTTP, inhibidor de la RNasa 0,2U (Promega), AmpliTaq Gold 0,025U (PE-Applied Biosystems) y Transcriptasa Inversa M-MLV 0,2U (Promega). Las condiciones del ciclo térmico pueden consistir en 30 minutos a 48 °C, 10 minutos a 95 °C, seguidos por 40 ciclos de 15 segundos a 95 °C y 1 minuto a 60 °C. La cuantificación del nivel de ARNm diana de la lactato deshidrogenasa se determina con relación a los estándares generados a partir de ARN celular total diluido en serie (300, 100, 30, 10 ng/reacción) y normalizando a, por ejemplo, ARNm de HPRT1 en reacciones TaqMan en tubos paralelos o el mismo.
Transferencia Western
Los extractos de proteínas celulares pueden prepararse con el uso de una técnica de micro preparación estándar (por ejemplo, con el uso de tampón RIPA), o preferentemente, al extraer proteínas nucleares mediante un método tal como el kit de Extracción Nuclear y Citoplasmática NE-PER (Thermo-Fisher Scientific). Los extractos de proteínas celulares se corren en gel de poliacrilamida en Tris-Glicina y se transfieren a membranas. La unión no específica puede bloquearse mediante incubación, por ejemplo, con leche descremada al 5 % durante 1 hora seguida de anticuerpo primario durante 16 horas a 4 °C. Después de los lavados, se aplica el anticuerpo secundario, por ejemplo (dilución 1:10000) durante 1 hora a temperatura ambiente y la señal se detecta en un sistema de obtención de imágenes VersaDoc
En varios sistemas de cultivo celular, se ha demostrado que los lípidos catiónicos mejoran la biodisponibilidad de los oligonucleótidos a las células en cultivo (Bennet, y otros, 1992, Mol. Pharmacology, 41, 1023-1033). En una modalidad, las moléculas de ARNbc forman complejos con lípidos catiónicos para experimentos de cultivo celular. Las mezclas de ARNbc y lípidos catiónicos se preparan en OptimMEM sin suero (InVitrogen) inmediatamente antes de la adición a las células. OptiMEM se calienta a temperatura ambiente (aproximadamente 20-25 °C) y se añade lípido catiónico a la concentración final deseada. Las moléculas de ARNbc se añaden a OptiMEM a la concentración deseada y la solución se añade al ARNbc diluido y se incuba durante 15 minutos a temperatura ambiente. En experimentos de dosis-respuesta, el complejo de ARN se diluye en serie en OptiMEM antes de la adición del lípido catiónico.
Modelos Animales
La eficacia de los agentes de ARNbc anti-lactato deshidrogenasa puede evaluarse en un modelo animal. Los modelos animales de PHI, y/o enfermedades, afecciones o trastornos asociados con la acumulación de oxalato o la sobreexpresión de LDHA, como se conocen en la técnica, pueden usarse para evaluar la eficacia, potencia, toxicidad, etc. de los ARNbc anti-lactato deshidrogenasa. Los modelos animales ilustrativos de PH1 incluyen, por ejemplo, ratones con desactivación génica Agxt1. Los modelos animales pueden usarse como una fuente de células o tejido para ensayos de las composiciones de la invención. Tales modelos también pueden usarse o adaptarse para usar para la evaluación preclínica de la eficacia de las composiciones de ARNbc de la invención en la modulación de la expresión génica de la lactato deshidrogenasa hacia el uso terapéutico.
Tales modelos y/o ratones de tipo salvaje pueden usarse para evaluar la eficacia de las moléculas de ARNbc para usar de acuerdo con la invención para inhibir los niveles y expresión de lactato deshidrogenasa, desarrollo de fenotipos, enfermedades o trastornos asociados a lactato deshidrogenasa, etc. Estos modelos, ratones de tipo salvaje y/u otros modelos pueden usarse de manera similar para evaluar la seguridad/toxicidad y eficacia de las moléculas de ARNbc para usar de acuerdo con la invención en un entorno preclínico.
Los ejemplos específicos de sistemas de modelos animales útiles para la evaluación de los ARNbc dirigidos a lactato deshidrogenasa de la invención incluyen ratones de tipo salvaje y ratones con desactivación génica Agxt1 (ver, por ejemplo, Hernandez-Fernaud y Salido (FEBS Journal 277: 4766-74)). En un experimento ilustrativo in vivo, los ARNbc para usar de acuerdo con la invención se inyectan en la vena de la cola en tales modelos en ratón a dosis que varían de 1 a 10 mg/kg o, alternativamente, se administran dosis repetidas a niveles de IC50 como dosis única y las muestras de órganos (por ejemplo, el hígado, pero también puede incluir próstata, riñón, pulmón, páncreas, colon, piel, bazo, médula ósea, ganglios linfáticos, almohadilla de grasa mamaria, etc.) se cosechan 24 horas después de la administración de la dosis final. Tales órganos se evalúan luego para determinar los niveles de lactato deshidrogenasa de ratón y/o humano, en dependencia del modelo usado. La duración de la acción también se puede examinar en, por ejemplo, 1, 4, 7, 14, 21 o más días después de la administración final de ARNbc.
ARNbc Dirigidos a Lactato Deshidrogenasa
En ciertas modalidades, un DsiRNA anti-lactato deshidrogenasa para usar de acuerdo con la invención posee longitudes de cadena de al menos 25 nucleótidos. En consecuencia, en ciertas modalidades, un DsiRNA anti-lactato deshidrogenasa contiene una secuencia de oligonucleótidos, una primera secuencia, que tiene al menos 25 nucleótidos de longitud y no más de 35 o hasta 50 o más nucleótidos. Esta secuencia de ARN puede tener entre 26 y 35, 26 y 34, 26 y 33, 26 y 32, 26 y 31, 26 y 30, y 26 y 29 nucleótidos de longitud. Esta secuencia puede tener 27 o 28 nucleótidos de longitud o 27 nucleótidos de longitud. La segunda secuencia del agente de DsiRNA puede ser una secuencia que se hibrida con la primera secuencia en condiciones biológicas, tal como dentro del citoplasma de una célula eucariota. Generalmente, la segunda secuencia de oligonucleótidos tendrá al menos 19 pares de bases complementarias con la primera secuencia de oligonucleótidos, más típicamente la segunda secuencia de oligonucleótidos tendrá 21 o más pares de bases complementarias, o 25 o más pares de bases complementarias con la primera secuencia de oligonucleótidos. En una modalidad, la segunda secuencia tiene la misma longitud que la primera secuencia, y el agente de DsiRNA tiene extremos romos. En otra modalidad, los extremos del agente de DsiRNA tienen uno o más salientes.
En ciertas modalidades, la primera y segunda secuencias de oligonucleótidos del agente de DsiRNA existen en cadenas oligonucleotídicas separadas que pueden y típicamente se sintetizan químicamente. En algunas modalidades, ambas cadenas tienen entre 26 y 35 nucleótidos de longitud. En otras modalidades, ambas cadenas tienen entre 25 y 30 o 26 y 30 nucleótidos de longitud. En una modalidad, ambas cadenas tienen 27 nucleótidos de longitud, son completamente complementarias y tienen extremos romos. En ciertas modalidades de la presente invención, las secuencias primera y segunda de un DsiRNA anti-lactato deshidrogenasa existen en oligonucleótidos (cadenas) de ARN separados. En una modalidad, una o ambas cadenas oligonucleotídicas son capaces de servir como sustrato para Dicer. En otras modalidades, está presente al menos una modificación que promueve que Dicer se una a la estructura de ARN bicatenario en una orientación que maximiza la eficacia de la estructura de ARN bicatenario para inhibir la expresión génica. En ciertas modalidades de la presente invención, el agente de DsiRNA anti-lactato deshidrogenasa está compuesto por dos cadenas oligonucleotídicas de diferentes longitudes, con el DsiRNA anti-lactato deshidrogenasa que posee un extremo romo en el terminal 3' de una primera cadena (cadena sentido) y un saliente 3' en el terminal 3' de una segunda cadena (cadena antisentido). El DsiRNA también puede contener una o más sustituciones de bases de ácido desoxirribonucleico (ADN).
Las composiciones de DsiRNA adecuadas que contienen dos oligonucleótidos separados pueden unirse químicamente fuera de su región de hibridación mediante grupos de enlace químicos. Muchos grupos de enlace químico adecuados se conocen en la técnica y pueden usarse. Los grupos adecuados no bloquearán la actividad de Dicer en el DsiRNA y no interferirán con la destrucción dirigida del ARN transcrito del gen diana. Alternativamente, los dos oligonucleótidos separados pueden estar unidos por un tercer oligonucleótido de manera que se produzca una estructura en horquilla al hibridar los dos oligonucleótidos que forman la composición de DsiRNA. La estructura en horquilla no bloqueará la actividad de Dicer en el DsiRNA y no interferirá con la destrucción dirigida del ARN diana.
La molécula de ARNbc puede diseñarse de manera que cada residuo de la cadena antisentido sea complementario a un residuo en la molécula diana. Alternativamente, se pueden hacer sustituciones dentro de la molécula para aumentar la estabilidad y/o mejorar la actividad de procesamiento de dicha molécula. Se pueden hacer sustituciones dentro de la cadena o se pueden hacer a residuos en los extremos de la cadena. En ciertas modalidades, las sustituciones y/o modificaciones se realizan en residuos específicos dentro de un agente de DsiRNA. Tales sustituciones y/o modificaciones pueden incluir, por ejemplo, modificaciones desoxi en uno o más residuos de las posiciones 1, 2 y 3 cuando se numeran desde la posición terminal 3' de la cadena sentido de un agente de DsiRNA; e introducción de modificaciones 2'-O-alquilo (por ejemplo, 2'-O-metil) en el residuo terminal 3' de la cadena antisentido de los agentes de DsiRNA, con tales modificaciones también realizadas en las posiciones salientes de la porción 3' del cadena antisentido y en residuos alternos de la cadena antisentido del DsiRNA que se incluyen dentro de la región de un agente de DsiRNA que se procesa para formar un agente de siRNA activo. Las modificaciones anteriores se ofrecen como ilustrativas, y no pretenden ser limitantes de ninguna manera. A continuación se puede encontrar una consideración adicional de la estructura de los agentes de DsiRNA preferidos, que incluye además una descripción de las modificaciones y sustituciones que pueden realizarse sobre los agentes de DsiRNA anti-lactato deshidrogenasa de la presente invención.
Un ARNbc para usar de acuerdo con la invención comprende dos cadenas de ARN que son suficientemente complementarias para hibridarse para formar una estructura dúplex. Una cadena del ARNbc (la cadena antisentido) comprende una región de complementariedad que es sustancialmente complementaria, y generalmente completamente complementaria, a una secuencia diana, derivada de la secuencia de un ARNm formado durante la expresión del gen diana de lactato deshidrogenasa, la otra la cadena (la cadena sentido) comprende una región que es complementaria a la cadena antisentido, de manera que las dos cadenas hibridan y forman una estructura dúplex cuando se combinan en condiciones adecuadas. Generalmente, la estructura dúplex tiene entre 15 y 35, opcionalmente entre 25 y 30, entre 26 y 30, entre 18 y 25, entre 19 y 24, o entre 19 y 21 pares de bases de longitud. De manera similar, la región de complementariedad con la secuencia diana tiene entre 15 y 35, opcionalmente entre 18 y 30, entre 25 y 30, entre 19 y 24, o entre 19 y 21 nucleótidos de longitud. El ARNbc puede comprender además uno o más salientes de nucleótidos monocatenarios. Se ha identificado que los ARNbc que comprenden estructuras dúplex de entre 15 y 35 pares de bases de longitud pueden ser eficaces para inducir interferencia de ARN, incluidos DsiRNA (generalmente de al menos 25 pares de bases de longitud) y siRNA (en ciertas modalidades, las estructuras dúplex de siRNA tienen entre 20 y 23, y opcionalmente, específicamente 21 pares de bases (Elbashiry otros, EMBO 20: 6877-6888)). También se ha identificado que los ARNbc que poseen dúplex de menos de 20 pares de bases también pueden ser eficaces (por ejemplo, dúplex de 15, 16, 17, 18 o 19 pares de bases). En ciertas modalidades, los ARNbc pueden comprender al menos una cadena de una longitud de 19 nucleótidos o más. En ciertas modalidades, se puede esperar razonablemente que ARNbc más cortos que comprenden una secuencia complementaria a una de las secuencias de las Tablas 4, 6, 9 u 11, menos solo unos pocos nucleótidos en uno o ambos extremos puedan ser igualmente eficaces en comparación con los ARNbc descritos anteriormente y en las tablas 2-3, 7-8 y 12. Por lo tanto, los ARNbc que comprenden una secuencia parcial de al menos 15, 16, 17, 18, 19, 20 o más nucleótidos contiguos suficientemente complementarios a una de las secuencias de las Tablas 4, 6, 9 u 11, y que difieren en su capacidad para inhibir la expresión del gen diana de lactato deshidrogenasa en un ensayo como se describe en la presente descripción por no más del 5, 10, 15, 20, 25 o 30 % de inhibición de un ARNbc que comprende la secuencia completa, se contemplan en la invención. En una modalidad, al menos un extremo del ARNbc tiene un saliente de nucleótidos monocatenario de 1 a 5, opcionalmente de 1 a 4, en ciertas modalidades, 1 o 2 nucleótidos. Ciertas estructuras de ARNbc que tienen al menos un saliente de nucleótidos poseen propiedades inhibitorias superiores en comparación con las contrapartes que poseen extremos romos con bases pareadas en ambos extremos de la molécula de ARNbc.
Ambas cadenas pueden exceder los 30 nucleótidos de longitud (ver, por ejemplo, el documento US 8,513,207, donde un ácido nucleico bicatenario (ANbc) ilustrativo posee una primera cadena oligonucleotídica que tiene un terminal 5' y un terminal 3' y una segunda cadena oligonucleotídica que tiene un terminal 5' y un terminal 3', donde la primera cadena es de 31 a 49 residuos de nucleótidos de longitud, donde partiendo del primer nucleótido (posición 1) en el terminal 5' de la primera cadena, las posiciones 1 a 23 de la primera cadena son ribonucleótidos; la segunda cadena tiene una longitud de 31 a 53 residuos de nucleótidos e incluye 23 ribonucleótidos consecutivos que se aparean con los ribonucleótidos de las posiciones 1 a 23 de la primera cadena para formar un dúplex; el terminal 5' de la primera cadena y el terminal 3' de dicha segunda cadena forman un extremo romo o un saliente 3' de 1-4 nucleótidos; el terminal 3' del primera cadena y el terminal 5' de dicha segunda cadena forman un extremo romo en dúplex, un saliente 5' o un saliente 3'; opcionalmente, al menos una de las 24 posiciones al residuo de nucleótido terminal 3' de la primera cadena es un desoxirribonucleótido, opcionalmente, esa base se aparea con un desoxirribonucleótido de dicha segunda cadena; y la segunda cadena es suficientemente complementaria a un ARN diana a lo largo de al menos 19 ribonucleótidos de la longitud de la segunda cadena para reducir la expresión del gen diana cuando el ácido nucleico bicatenario se introduce en una célula de mamífero).
En ciertas modalidades, un ANbc activo puede poseer un saliente 5' de la primera cadena (opcionalmente, la cadena pasajera) con respecto a la segunda cadena (opcionalmente, la cadena guía) de 2-50 nucleótidos (por ejemplo, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50) o más de longitud. En modalidades relacionadas, la región dúplex formada por la primer y segunda cadena de dicho un ANbc tiene 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25 o más pares de bases de longitud. La región "extendida" en saliente 5' de la primera cadena se modifica opcionalmente en uno o más residuos (opcionalmente, en residuos alternos, todos los residuos, o cualquier otra selección de residuos).
En ciertas modalidades, un ANbc activo puede poseer un saliente 3' de la primera cadena (opcionalmente, la cadena pasajera) con respecto a la segunda cadena (opcionalmente, la cadena guía) de 2-50 nucleótidos (por ejemplo, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50) o más de longitud. En modalidades relacionadas, la región dúplex formada por la primer y segunda cadena de dicho un ANbc tiene 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25 o más pares de bases de longitud. La región "extendida" en saliente 3' de la primera cadena se modifica opcionalmente en uno o más residuos (opcionalmente, en residuos alternos, todos los residuos, o cualquier otra selección de residuos).
En otra modalidad de la presente invención, cada secuencia de una molécula de DsiRNA tiene independientemente de 25 a 35 nucleótidos de longitud, en modalidades específicas de 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34 o 35 nucleótidos de longitud. En otra modalidad, los dúplex DsiRNA comprenden independientemente de 25 a 30 pares de bases (por ejemplo, 25, 26, 27, 28, 29 o 30). En otra modalidad, una o más cadenas de la molécula de DsiRNA comprenden independientemente de 19 a 35 nucleótidos (por ejemplo, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34 o 35) que son complementarios a una molécula de ácido nucleico diana (lactato deshidrogenasa). En ciertas modalidades, una molécula de DsiRNA posee una longitud de nucleótidos en dúplex entre 25 y 34 nucleótidos de longitud (por ejemplo, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33 o 34 nucleótidos de longitud; opcionalmente, todos los pares de bases de nucleótidos con nucleótidos afines de la cadena opuesta). (Las moléculas de DsiRNA ilustrativas de la invención se muestran en la Figura 1 y a continuación).
Las modificaciones estabilizantes (por ejemplo, 2'-O-metilo, fosforotioato, desoxirribonucleótidos, incluidos los pares de bases dNTP, 2'-F, etc.) pueden incorporarse dentro de cualquier ácido nucleico bicatenario y pueden usarse en abundancia, particularmente dentro de los DsiRNA que poseen una o ambas cadenas que exceden de 30 nucleótidos de longitud.
En ciertas modalidades, al menos 10 %, al menos 20 %, al menos 30 %, al menos 35 %, al menos 40 %, al menos 45 %, al menos 50 %, al menos 55 %, al menos 60 %, a al menos 65 %, al menos 70 %, al menos 75 %, al menos 80 %, al menos 85 %, al menos 90 %, al menos 95 % o más de los residuos de nucleótidos de un ácido nucleico para usar de acuerdo con la invención son residuos modificados. En un ANbc para usar de acuerdo con la invención, al menos 10 %, al menos 20 %, al menos 30 %, al menos 35 %, al menos 40 %, al menos 45 %, al menos 50 %, al menos 55 % , al menos 60 %, al menos 65 %, al menos 70 %, al menos 75 %, al menos 80 %, al menos 85 %, al menos 90 %, al menos 95 % o más de los residuos de nucleótidos de la primera cadena son residuos modificados. Adicionalmente y/o alternativamente, un ANbc para usar de acuerdo con la invención puede tener al menos 10 %, al menos 20 %, al menos 30 %, al menos 35 %, al menos 40 %, al menos 45 %, al menos 50 % , al menos 55 %, al menos 60 %, al menos 65 %, al menos 70 %, al menos 75 %, al menos 80 %, al menos 85 %, al menos 90 %, al menos 95 % o más de los residuos de nucleótidos de la segunda cadena modificados. Se contemplan modificaciones tanto de las regiones dúplex (bicatenarias) como de las regiones salientes (monocatenarias). Por lo tanto, en ciertas modalidades, al menos 10 %, al menos 20 %, al menos 30 %, al menos 35 %, al menos 40 %, al menos 45 %, al menos 50 %, al menos 55 %, al menos 60 % , al menos 65 %, al menos 70 %, al menos 75 %, al menos 80 %, al menos 85 %, al menos 90 %, al menos 95 % o más (por ejemplo, todos) los residuos de nucleótidos en dúplex son residuos modificados. Adicionalmente y/o alternativamente, al menos 10 %, al menos 20 %, al menos 30 %, al menos 35 %, al menos 40 %, al menos 45 %, al menos 50 %, al menos 55 %, al menos 60 % , al menos 65 %, al menos 70 %, al menos 75 %, al menos 80 %, al menos 85 %, al menos 90 %, al menos 95 % o más (por ejemplo, todos) los residuos de nucleótidos salientes de una o ambas cadenas son residuos modificados. Opcionalmente, las modificaciones de los ANbc de la invención no incluyen un grupo invertido abásico (por ejemplo, desoxi abásico invertido) o un grupo protector de extremo dT invertido. Alternativamente, un ANbc de la invención incluye un resto caperuza terminal (por ejemplo, un desoxi abásico invertido y/o grupo protector de extremo dT invertido). Opcionalmente, tal un resto caperuza terminal se ubica en el extremo 5', en el extremo 3', o en el extremo 5' y el extremo 3' del primera cadena, del segunda cadena, o de ambas cadenas primera y segunda.
Mientras que la cadena guía de un ácido nucleico bicatenario debe poseer una secuencia de, por ejemplo, 15, 16, 17, 18 o 19 nucleótidos que son complementarios a un ARN diana (por ejemplo, ARNm), la(s) secuencia(s) adicional(es) de la cadena guía no necesitan ser complementarias al ARN diana. Las estructuras finales de ácidos nucleicos bicatenarios que poseen al menos una longitud de cadena superior a 30 nucleótidos también pueden variarse mientras continúan produciendo ANbc funcionales, por ejemplo, el extremo 5' de la cadena guía y el extremo 3' de la cadena pasajera pueden formar un saliente 5', un extremo romo o un saliente 3' (para ciertos ANbc, por ejemplo, ANbc de "monocatenarios extendidos", la longitud de dicho saliente 5' o 3' puede ser 1-4, 1-5, 1-6, 1-10, 1-15, 1-20 o incluso 1-25 o más); de manera similar, el extremo 3' de la cadena guía y el extremo 5' de la cadena pasajera pueden formar un saliente 5', un extremo romo o un saliente 3' (para ciertos ANbc, por ejemplo, ANbc de "monocatenarios extendidos", la longitud de dicho saliente 5' o 3' puede ser 1-4, 1-5, 1-6, 1-10, 1-15, 1-20 o incluso 1-25 o más). En ciertas modalidades, la longitud de la cadena pasajera es 31-49 nucleótidos, mientras que la longitud de la cadena guía es 31-53 nucleótidos, opcionalmente mientras que el extremo 5' de la cadena guía forma un extremo romo (opcionalmente, un extremo romo con bases apareadas) con el extremo 3' de la cadena pasajera, opcionalmente, con el extremo 3' de la cadena guía y el extremo 5' de la cadena pasajera que forma un saliente 3' de 1-4 nucleótidos de longitud. Se exponen estructuras de sustrato de Dicer "extendidas" ilustrativas, por ejemplo, en los documentos US 2010/0173974 y US 8,349,809. En ciertas modalidades, una o más cadenas de la molécula de ANbc para usar de acuerdo con la invención comprenden independientemente de 19 a 35 nucleótidos (por ejemplo, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34 o 35) que son complementarios a una molécula diana de ácido nucleico (lactato deshidrogenasa). En ciertas modalidades, una molécula de DsiRNA posee una longitud de nucleótidos en dúplex entre 25 y 66 nucleótidos, opcionalmente entre 25 y 49 nucleótidos de longitud (por ejemplo, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48 o 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80 nucleótidos de longitud; opcionalmente, todos los pares de bases de nucleótidos con nucleótidos afines de la cadena opuesta). En modalidades relacionadas, un ANbc posee longitudes de cadena que son, independientemente, entre 19 y 80 nucleótidos de longitud, opcionalmente entre 25 y 53 nucleótidos de longitud, por ejemplo, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27 ,28 , 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48 o 49, 50, 51, 52,53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77 , 78, 79, 80 nucleótidos de longitud. En ciertas modalidades, la longitud de una cadena es de 19-35 nucleótidos de longitud, mientras que la longitud de la otra cadena es de 30-80 nucleótidos de longitud y al menos una cadena tiene un saliente 5' de al menos 5 nucleótidos de longitud con relación a la otra cadena. En ciertas modalidades relacionadas, el extremo 3' de la primera cadena y el extremo 5' de la segunda cadena forman una estructura que es un extremo romo o un saliente 3' de 1-6 nucleótidos, mientras que el extremo 5' de la primera cadena forma un saliente de 5-60 nucleótidos con relación al extremo 3' de la segunda cadena. Opcionalmente, entre uno y todos los nucleótidos del saliente de 5-60 nucleótidos hay nucleótidos modificados (opcionalmente, desoxirribonucleótidos y/o ribonucleótidos modificados).
En algunas modalidades, un ANbc tiene una primera o segunda cadena que tiene al menos 8 ribonucleótidos contiguos. En ciertas modalidades, un ANbc de la invención tiene 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23 o más (por ejemplo, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 26 o más, hasta la longitud total de la cadena) ribonucleótidos, que incluyen opcionalmente ribonucleótidos modificados (2'-O-metil ribonucleótidos, enlaces de fosforotioato, etc.). En ciertas modalidades, los ribonucleótidos o ribonucleótidos modificados son contiguos.
En ciertas modalidades, un ANbc que comprende una primera cadena y una segunda cadena, cada cadena, independientemente, que tiene un terminal 5' y un terminal 3', y que tiene, independientemente, longitudes de cadena respectivas de 25-53 nucleótidos de longitud, que son suficientemente altamente modificadas (por ejemplo, al menos 10 % o más, al menos 20 % o más, al menos 30 % o más, al menos 40 % o más, al menos 50 % o más, al menos 60 % o más, al menos 70 % o más , al menos 80 % o más, al menos 90 % o más, al menos 95 % o más de los residuos de una y/o ambas cadenas se modifican de manera que se evita la escisión del ANbc por Dicer (opcionalmente, se producen residuos modificados en y/o flanqueando uno o todos los sitios predichos de escisión de Dicer del ANbc). Tales ANbc sin escisión por Dicer retienen la actividad de inhibición de LDH y se escinde opcionalmente por nucleasas no Dicer para producir, ANbc de longitud de cadena de, por ejemplo, 15-30, o en modalidades particulares, 19-23 nucleótidos capaces de inhibir LDH en una célula de mamífero. En ciertas modalidades relacionadas, los ANbc que poseen una modificación lo suficientemente extensa para bloquear la escisión por Dicer de tales ANbc opcionalmente poseen regiones de residuos de nucleótidos no modificados (por ejemplo, uno o dos o más nucleótidos consecutivos, que forman un "hueco" o "ventana" en un patrón de modificación) que permite y/o promueve la escisión de tales ANbc por nucleasas que no sean Dicer. En otras modalidades, los ANbc escindidos por Dicer de la invención pueden incluir patrones de modificación extensos que poseen tales "ventanas" o "huecos" en la modificación de manera que la escisión por Dicer se produce preferentemente en tales sitios (en comparación con regiones muy modificadas dentro de tales ANbc).
En ciertas modalidades, un DsiRNA (en un estado como se formó inicialmente, antes de la escisión de Dicer) es más potente para reducirla expresión génica diana de la lactato deshidrogenasa en una célula de mamífero que una secuencia de 19, 20, 21,22 o 23 pares de bases que está contenida dentro de ella. En ciertas tales modalidades, un DsiRNA antes de la escisión de Dicer es más potente que un 19-21mer contenido dentro de él. Opcionalmente, un DsiRNA antes de la escisión de Dicer es más potente que un dúplex de 19 pares de bases contenido dentro de él que se sintetiza con salientes dTdT simétricos (formando de esta manera un siRNA que posee longitudes de cadena de 21 nucleótidos con salientes dTdT). En ciertas modalidades, el DsiRNA es más potente que un siRNA de 19-23mer (por ejemplo, un dúplex de 19 pares de bases con salientes dTdT) que se dirige al menos a 19 nucleótidos de la secuencia diana de 21 nucleótidos que se recita para un DsiRNA (sin desear estar limitado por la teoría, se identifica la identidad de tal un sitio diana para un DsiRNA mediante la identificación del sitio de escisión de Ago2 para el DsiRNA; una vez que se determina el sitio de escisión de Ago2 de un DsiRNA para un DsiRNA, se puede identificar el sitio de escisión de Ago2 para cualquier otro ARNbc inhibidor y estos sitios de escisión de Ago2 se pueden alinear, determinando de esta manera la alineación de las secuencias de nucleótidos diana proyectadas para múltiples ARNbc). En ciertas modalidades relacionadas, el DsiRNA es más potente que un siRNA de 19-23merque se dirige al menos a 20 nucleótidos de la secuencia diana de 21 nucleótidos que se recita para un DsiRNA de la invención. Opcionalmente, el DsiRNA es más potente que un siRNA de 19-23merque se dirige a la misma secuencia diana de 21 nucleótidos que se recita para un DsiRNA de la invención. En ciertas modalidades, el siRNA es más potente que cualquier siRNA de 21mer que se dirige a la misma secuencia diana de 21 nucleótidos que se recita para un siRNA de la invención. Opcionalmente, el DsiRNA es más potente que cualquier siRNA de 21 o 22mer que se dirige a la misma secuencia diana de 21 nucleótidos que se recita para un DsiRNA. En ciertas modalidades, el DsiRNA es más potente que cualquier siRNA de 21,22 o 23mer que se dirige a la misma secuencia diana de 21 nucleótidos que se recita para un DsiRNA. Como se indicó anteriormente, tales evaluaciones de potencia se realizan más eficazmente sobre ARNbc que se formulan adecuadamente (por ejemplo, formulados con un reactivo de transfección apropiado) a una concentración de 1 nM o menos. Opcionalmente, se realiza una evaluación de IC5o para evaluar la actividad en un intervalo de concentraciones inhibidoras eficaces, lo que permite de esta manera una comparación robusta de las potencias relativas de los ARNbc así evaluados.
Las moléculas de ARNbc para usar de acuerdo con la invención se añaden directamente, o pueden formar complejos con lípidos (por ejemplo, lípidos catiónicos), empaquetados dentro de liposomas, o de otro manera suministrados a las células o tejidos diana. El ácido nucleico o los complejos de ácido nucleico pueden administrarse localmente a tejidos relevantes ex vivo o in vivo mediante aplicación dérmica directa, aplicación transdérmica o inyección, con o sin su incorporación en biopolímeros. En modalidades particulares, las moléculas de ácido nucleico de la invención comprenden las secuencias mostradas en la Figura 1, y las estructuras ilustrativas a continuación. Los ejemplos de tales moléculas de ácido nucleico consisten esencialmente en secuencias definidas en estas figuras y estructuras ilustrativas. Además, cuando tales agentes se modifican de acuerdo con la siguiente descripción del patrón de modificación de los agentes de DsiRNA, las formas de constructos químicamente modificadas descritas en la Figura 1, y las estructuras ilustrativas a continuación pueden usarse en todos los usos descritos para los agentes de DsiRNA de la Figura 1, y las siguientes estructuras ilustrativas.
Estructuras Modificadas de Agentes de DsiRNA Anti-Lactato Deshidrogenasa
En ciertas modalidades, los agentes de DsiRNA anti-lactato deshidrogenasa para usar de acuerdo con la invención pueden tener las siguientes estructuras:
En una tal modalidad, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3' - YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
en donde "X" = ARN e "Y" es un dominio saliente compuesto por 1-4 monómeros de ARN que son opcionalmente monómeros de ARN 2'-O-metilo. En una modalidad relacionada, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3 ' - YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
en donde "X" = ARN, "Y" es un dominio saliente compuesto por 1-4 monómeros de ARN que son opcionalmente monómeros de ARN 2'-O-metilo, y "D" = ADN. En una modalidad, la cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. Alternativamente, la cadena inferior es la cadena sentido y la cadena superior es la cadena antisentido.
Los DsiRNA pueden portar una amplia gama de patrones de modificación (por ejemplo, patrones de ARN 2'-O-metilo, por ejemplo, dentro de agentes de DsiRNA extendidos). Ciertos patrones de modificación de la segunda cadena de DsiRNA se presentan a continuación.
En una modalidad, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3' - YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
en donde "X" = ARN "X"= ARN 2'-O-metilo, "Y" es un dominio saliente compuesto por 1-4 monómeros de ARN que son opcionalmente monómeros de ARN 2'-O-metilo y los residuos subrayados son monómeros de ARN 2'-O-metilo. En una modalidad relacionada, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3' - YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
en donde "X" = ARN "X"= ARN 2'-O-metilo, "Y" es un dominio saliente compuesto por 1-4 monómeros de ARN que son opcionalmente monómeros de ARN 2'-O-metilo y los residuos subrayados son monómeros de ARN 2'-O-metilo, y "D" = ADN. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido.
En otra tal modalidad, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3' - YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
en donde "X" = ARN "X"= ARN 2'-O-metilo, "Y" es un dominio saliente compuesto por 1-4 monómeros de ARN que son opcionalmente monómeros de ARN 2'-O-metilo y los residuos subrayados son monómeros de ARN 2'-O-metilo. En una modalidad relacionada, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3' - YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
en donde "X" = ARN "X"= ARN 2'-O-metilo, "Y" es un dominio saliente compuesto por 1-4 monómeros de ARN que son opcionalmente monómeros de ARN 2'-O-metilo, los residuos subrayados son monómeros de ARN 2'-O-metilo, y "D" = ADN. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido.
En otra tal modalidad, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3' - YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
en donde "X" = ARN "X"= ARN 2'-O-metilo, "Y" es un dominio saliente compuesto por 1-4 monómeros de ARN que son opcionalmente monómeros de ARN 2'-O-metilo y los residuos subrayados son monómeros de ARN 2'-O-metilo. En una modalidad relacionada, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3' - YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
en donde "X" = ARN "X"= ARN 2'-O-metilo, "Y" es un dominio saliente compuesto por 1-4 monómeros de ARN que son opcionalmente monómeros de ARN 2'-O-metilo, los residuos subrayados son monómeros de ARN 2'-O-metilo, y "D" = ADN. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido.
En modalidades adicionales, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3' - YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
en donde "X" = ARN "X"= ARN 2'-O-metilo, "Y" es un dominio saliente compuesto por 1-4 monómeros de ARN que son opcionalmente monómeros de ARN 2'-O-metilo y los residuos subrayados son monómeros de ARN 2'-O-metilo. En una modalidad relacionada, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3 ' - YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5 '
en donde "X" = ARN "X"= ARN 2'-O-metilo, "Y" es un dominio saliente compuesto por 1-4 monómeros de ARN que son opcionalmente monómeros de ARN 2'-O-metilo, los residuos subrayados son monómeros de ARN 2'-O-metilo, y "D" = ADN. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una modalidad relacionada, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
en donde "X" = ARN y "X"= ARN 2'-O-metilo. En una modalidad adicional relacionada, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
en donde "X" = ARN "X"= ARN 2'-O-metil, y "D"= ADN. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. Este patrón de modificación también se denomina en la presente descripción como el patrón de modificación "AS-M7" o "M7".
En modalidades adicionales, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3 ' - YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5 '
en donde "X" = ARN "X"= ARN 2'-O-metilo, "Y" es un dominio saliente compuesto por 1-4 monómeros de ARN que son opcionalmente monómeros de ARN 2'-O-metilo y los residuos subrayados son monómeros de ARN 2'-O-metilo. En una modalidad relacionada, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3 ' - YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5 '
en donde "X" = ARN "X"= ARN 2'-O-metilo, "Y" es un dominio saliente compuesto por 1-4 monómeros de ARN que son opcionalmente monómeros de ARN 2'-O-metilo, los residuos subrayados son monómeros de ARN 2'-O-metilo, y "D" = ADN. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra modalidad relacionada, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
en donde "X" = ARN y "X"= ARN 2'-O-metilo. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una modalidad adicional relacionada, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
en donde "X" = ARN "X"= ARN 2'-O-metil, y "D"= ADN. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. Este patrón de modificación también se denomina en la presente descripción como el patrón de modificación "AS-M6" o "M6".
En otras modalidades, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3' - YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
en donde "X" = ARN "X"= ARN 2'-O-metilo, "Y" es un dominio saliente compuesto por 1-4 monómeros de ARN que son opcionalmente monómeros de ARN 2'-O-metilo y los residuos subrayados son monómeros de ARN 2'-O-metilo. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una modalidad relacionada, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3' - YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
en donde "X" = ARN "X"= ARN 2'-O-metilo, "Y" es un dominio saliente compuesto por 1-4 monómeros de ARN que son opcionalmente monómeros de ARN 2'-O-metilo, los residuos subrayados son monómeros de ARN 2'-O-metilo, y "D" = ADN. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una modalidad relacionada, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3 '- xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx-5'
en donde "X" = ARN y "X"= ARN 2'-O-metilo. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra modalidad relacionada, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3 ' - XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
en donde "X" = ARN "X"= ARN 2'-O-metil, y "D"= ADN. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. Este patrón de modificación también se denomina en la presente descripción como el patrón de modificación "AS-M5" o "M5".
En modalidades adicionales, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3' - YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
en donde "X" = ARN "X"= ARN 2'-O-metilo, "Y" es un dominio saliente compuesto por 1-4 monómeros de ARN que son opcionalmente monómeros de ARN 2'-O-metilo y los residuos subrayados son monómeros de ARN 2'-O-metilo. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una modalidad relacionada, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3' - YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
en donde "X" = ARN "X"= ARN 2'-O-metilo, "Y" es un dominio saliente compuesto por 1-4 monómeros de ARN que son opcionalmente monómeros de ARN 2'-O-metilo, los residuos subrayados son monómeros de ARN 2'-O-metilo, y "D" = ADN. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una modalidad relacionada, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
en donde "X" = ARN y "X"= ARN 2'-O-metilo. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una modalidad adicional relacionada, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3 ' - XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
en donde "X" = ARN "X"= ARN 2-O-metil, y "D"= ADN. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. Este patrón de modificación también se denomina en la presente descripción como el patrón de modificación "AS-M4" o "M4".
En modalidades adicionales, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3' - YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX- 5'
en donde "X" = ARN "X"= ARN 2'-O-metilo, "Y" es un dominio saliente compuesto por 1-4 monómeros de ARN que son opcionalmente monómeros de ARN 2'-O-metilo y los residuos subrayados son monómeros de ARN 2'-O-metilo. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una modalidad relacionada, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3' - YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX- 5'
en donde "X" = ARN "X"= ARN 2'-O-metilo, "Y" es un dominio saliente compuesto por 1-4 monómeros de ARN que son opcionalmente monómeros de ARN 2'-O-metilo, los residuos subrayados son monómeros de ARN 2'-O-metilo, y "D" = ADN. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra modalidad relacionada, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
en donde "X" = ARN y "X"= ARN 2'-O-metilo. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una modalidad adicional relacionada, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3 ' - XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX- 5'
en donde "X" = ARN "X"= ARN 2'-O-metil, y "D"= ADN. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. Este patrón de modificación también se denomina en la presente descripción como el patrón de modificación "AS-M8" o "M8".
En otras modalidades, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3 ' - YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX- 5 '
en donde "X" = ARN "X"= ARN 2'-O-metilo, "Y" es un dominio saliente compuesto por 1-4 monómeros de ARN que son opcionalmente monómeros de ARN 2'-O-metilo y los residuos subrayados son monómeros de ARN 2'-O-metilo. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una modalidad relacionada, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3 ' - YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX- 5 '
en donde "X" = ARN "X"= ARN 2'-O-metilo, "Y" es un dominio saliente compuesto por 1-4 monómeros de ARN que son opcionalmente monómeros de ARN 2'-O-metilo, los residuos subrayados son monómeros de ARN 2'-O-metilo, y "D" = ADN. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra modalidad relacionada, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
en donde "X" = ARN y "X"= ARN 2'-O-metilo. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una modalidad adicional relacionada, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3 ' - XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX- 5'
en donde "X" = ARN "X"= ARN 2'-O-metil, y "D"= ADN. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. Este patrón de modificación también se denomina en la presente descripción como el patrón de modificación "AS-M3" o "M3".
En modalidades adicionales, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3' - YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
en donde "X" = ARN "X"= ARN 2'-O-metilo, "Y" es un dominio saliente compuesto por 1-4 monómeros de ARN que son opcionalmente monómeros de ARN 2'-O-metilo y los residuos subrayados son monómeros de ARN 2'-O-metilo. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una modalidad relacionada, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3' - YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
en donde "X" = ARN "X"= ARN 2'-O-metilo, "Y" es un dominio saliente compuesto por 1-4 monómeros de ARN que son opcionalmente monómeros de ARN 2'-O-metilo, los residuos subrayados son monómeros de ARN 2'-O-metilo, y "D" = ADN. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra modalidad relacionada, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3 ' - XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
en donde "X" = ARN y "X"= ARN 2'-O-metilo. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una modalidad adicional relacionada, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3 ' - XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
en donde "X" = ARN "X"= ARN 2'-O-metil, y "D"= ADN. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. Este patrón de modificación también se denomina en la presente descripción como el patrón de modificación "AS-M2" o "M2".
En modalidades adicionales, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3' - YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
en donde "X" = ARN "X"= ARN 2'-O-metilo, "Y" es un dominio saliente compuesto por 1-4 monómeros de ARN que son opcionalmente monómeros de ARN 2'-O-metilo y los residuos subrayados son monómeros de ARN 2'-O-metilo. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una modalidad relacionada, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3' - YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
en donde "X" = ARN "X"= ARN 2'-O-metilo, "Y" es un dominio saliente compuesto por 1-4 monómeros de ARN que son opcionalmente monómeros de ARN 2'-O-metilo, los residuos subrayados son monómeros de ARN 2'-O-metilo, y "D" = ADN. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra modalidad relacionada, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3 ' - XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX- 5'
en donde "X" = ARN y "X"= ARN 2'-O-metilo. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una modalidad adicional relacionada, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3 ' - XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX- 5'
en donde "X" = ARN "X"= ARN 2'-O-metil, y "D"= ADN. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. Este patrón de modificación también se denomina en la presente descripción como el patrón de modificación "AS-M1" o "M1".
En modalidades adicionales, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3 ' - YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5 '
en donde "X" = ARN "X"= ARN 2'-O-metilo, "Y" es un dominio saliente compuesto por 1-4 monómeros de ARN que son opcionalmente monómeros de ARN 2'-O-metilo y los residuos subrayados son monómeros de ARN 2'-O-metilo. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una modalidad relacionada, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3 ' - YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5 '
en donde "X" = ARN "X"= ARN 2'-O-metilo, "Y" es un dominio saliente compuesto por 1-4 monómeros de ARN que son opcionalmente monómeros de ARN 2'-O-metilo, los residuos subrayados son monómeros de ARN 2'-O-metilo, y "D" = ADN. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra modalidad relacionada, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3 • -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5 •
en donde "X" = ARN y "X"= ARN 2'-O-metilo. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una modalidad adicional relacionada, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
en donde "X" = ARN "X"= ARN 2'-O-metil, y "D"= ADN. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. Este patrón de modificación también se denomina en la presente descripción como el patrón de modificación "AS-M9" o "M9".
En otras modalidades, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3 ' - YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX- 5 '
en donde "X" = ARN "X"= ARN 2'-O-metilo, "Y" es un dominio saliente compuesto por 1-4 monómeros de ARN que son opcionalmente monómeros de ARN 2'-O-metilo y los residuos subrayados son monómeros de ARN 2'-O-metilo. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una modalidad relacionada, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3 ' - YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX- 5 '
en donde "X" = ARN "X"= ARN 2'-O-metilo, "Y" es un dominio saliente compuesto por 1-4 monómeros de ARN que son opcionalmente monómeros de ARN 2'-O-metilo, los residuos subrayados son monómeros de ARN 2'-O-metilo, y "D" = ADN. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra modalidad relacionada, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX- 5'
en donde "X" = ARN y "X"= ARN 2'-O-metilo. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una modalidad adicional relacionada, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX- 5'
en donde "X" = ARN "X"= ARN 2'-O-metil, y "D"= ADN. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. Este patrón de modificación también se denomina en la presente descripción como el patrón de modificación "AS-M10" o "M10".
En modalidades adicionales, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3 ' - YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX- 5 '
en donde "X" = ARN "X"= ARN 2'-O-metilo, "Y" es un dominio saliente compuesto por 1-4 monómeros de ARN que son opcionalmente monómeros de ARN 2'-O-metilo y los residuos subrayados son monómeros de ARN 2'-O-metilo. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una modalidad relacionada, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3 ' - YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX- 5 '
en donde "X" = ARN "X"= ARN 2'-O-metilo, "Y" es un dominio saliente compuesto por 1-4 monómeros de ARN que son opcionalmente monómeros de ARN 2'-O-metilo, los residuos subrayados son monómeros de ARN 2'-O-metilo, y "D" = ADN. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra modalidad relacionada, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX- 5'
en donde "X" = ARN y "X"= ARN 2'-O-metilo. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una modalidad adicional relacionada, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX- 5'
en donde "X" = ARN "X"= ARN 2'-O-metil, y "D"= ADN. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. Este patrón de modificación también se denomina en la presente descripción como el patrón de modificación "AS-M11" o "M11".
En modalidades adicionales, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3 ' - YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX- 5 '
en donde "X" = ARN "X"= ARN 2'-O-metilo, "Y" es un dominio saliente compuesto por 1-4 monómeros de ARN que son opcionalmente monómeros de ARN 2'-O-metilo y los residuos subrayados son monómeros de ARN 2'-O-metilo. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una modalidad relacionada, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3 ' - YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX- 5 '
en donde "X" = ARN "X"= ARN 2'-O-metilo, "Y" es un dominio saliente compuesto por 1-4 monómeros de ARN que son opcionalmente monómeros de ARN 2'-O-metilo, los residuos subrayados son monómeros de ARN 2'-O-metilo, y "D" = ADN. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra modalidad relacionada, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX- 5'
en donde "X" = ARN y "X"= ARN 2'-O-metilo. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una modalidad adicional relacionada, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX- 5'
en donde "X" = ARN "X"= ARN 2'-O-metil, y "D"= ADN. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. Este patrón de modificación también se denomina en la presente descripción como el patrón de modificación "AS-M12" o "M12".
En modalidades adicionales, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3 ' - YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5 '
en donde "X" = ARN "X"= ARN 2'-O-metilo, "Y" es un dominio saliente compuesto por 1-4 monómeros de ARN que son opcionalmente monómeros de ARN 2'-O-metilo y los residuos subrayados son monómeros de ARN 2'-O-metilo. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una modalidad relacionada, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3 ' - YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5 '
en donde "X" = ARN "X"= ARN 2'-O-metilo, "Y" es un dominio saliente compuesto por 1-4 monómeros de ARN que son opcionalmente monómeros de ARN 2'-O-metilo, los residuos subrayados son monómeros de ARN 2'-O-metilo, y "D" = ADN. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra modalidad relacionada, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
en donde "X" = ARN y "X"= ARN 2'-O-metilo. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una modalidad adicional relacionada, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
en donde "X" = ARN "X"= ARN 2'-O-metil, y "D"= ADN. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. Este patrón de modificación también se denomina en la presente descripción como el patrón de modificación "AS-M13" o "M13".
En otras modalidades, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3' - YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
en donde "X" = ARN "X"= ARN 2'-O-metilo, "Y" es un dominio saliente compuesto por 1-4 monómeros de ARN que son opcionalmente monómeros de ARN 2'-O-metilo y los residuos subrayados son monómeros de ARN 2'-O-metilo. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra modalidad relacionada, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3 ' - YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX- 5 '
en donde "X" = ARN "X"= ARN 2'-O-metilo, "Y" es un dominio saliente compuesto por 1-4 monómeros de ARN que son opcionalmente monómeros de ARN 2'-O-metilo, los residuos subrayados son monómeros de ARN 2'-O-metilo, y "D" = ADN. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra modalidad relacionada, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX- 5'
en donde "X" = ARN y "X"= ARN 2'-O-metilo. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una modalidad adicional relacionada, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX- 5'
en donde "X" = ARN "X"= ARN 2'-O-metil, y "D"= ADN. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. Este patrón de modificación también se denomina en la presente descripción como el patrón de modificación "AS-M21" o "M21".
En modalidades adicionales, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3 ' - YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5 '
en donde "X" = ARN "X"= ARN 2'-O-metilo, "Y" es un dominio saliente compuesto por 1-4 monómeros de ARN que son opcionalmente monómeros de ARN 2'-O-metilo y los residuos subrayados son monómeros de ARN 2'-O-metilo. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una modalidad relacionada, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3 ' - YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5 '
en donde "X" = ARN "X"= ARN 2'-O-metilo, "Y" es un dominio saliente compuesto por 1-4 monómeros de ARN que son opcionalmente monómeros de ARN 2'-O-metilo, los residuos subrayados son monómeros de ARN 2'-O-metilo, y "D" = ADN. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra modalidad relacionada, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
en donde "X" = ARN y "X"= ARN 2'-O-metilo. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una modalidad adicional relacionada, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
en donde "X" = ARN "X"= ARN 2'-O-metil, y "D"= ADN. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. Este patrón de modificación también se denomina en la presente descripción como el patrón de modificación "AS-M14" o "M14".
En modalidades adicionales, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3 ' - YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5 '
en donde "X" = ARN "X"= ARN 2'-O-metilo, "Y" es un dominio saliente compuesto por 1-4 monómeros de ARN que son opcionalmente monómeros de ARN 2'-O-metilo y los residuos subrayados son monómeros de ARN 2'-O-metilo. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una modalidad relacionada, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3 ' - YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5 '
en donde "X" = ARN "X"= ARN 2'-O-metilo, "Y" es un dominio saliente compuesto por 1-4 monómeros de ARN que son opcionalmente monómeros de ARN 2'-O-metilo, los residuos subrayados son monómeros de ARN 2'-O-metilo, y "D" = ADN. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra modalidad relacionada, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
en donde "X" = ARN y "X"= ARN 2'-O-metilo. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una modalidad adicional relacionada, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
en donde "X" = ARN "X"= ARN 2'-O-metil, y "D"= ADN. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. Este patrón de modificación también se denomina en la presente descripción como el patrón de modificación "AS-M15" o "M15".
En modalidades adicionales, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3 ' - YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX- 5 '
en donde "X" = ARN "X"= ARN 2'-O-metilo, "Y" es un dominio saliente compuesto por 1-4 monómeros de ARN que son opcionalmente monómeros de ARN 2'-O-metilo y los residuos subrayados son monómeros de ARN 2'-O-metilo. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una modalidad relacionada, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3 ' - YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX- 5 '
en donde "X" = ARN "X"= ARN 2'-O-metilo, "Y" es un dominio saliente compuesto por 1-4 monómeros de ARN que son opcionalmente monómeros de ARN 2'-O-metilo, los residuos subrayados son monómeros de ARN 2'-O-metilo, y "D" = ADN. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra modalidad relacionada, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX- 5'
en donde "X" = ARN y "X"= ARN 2'-O-metilo. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una modalidad adicional relacionada, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX- 5'
en donde "X" = ARN "X"= ARN 2'-O-metil, y "D"= ADN. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. Este patrón de modificación también se denomina en la presente descripción como el patrón de modificación "AS-M16" o "M16".
En modalidades adicionales, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3' - YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
en donde "X" = ARN "X"= ARN 2'-O-metilo, "Y" es un dominio saliente compuesto por 1-4 monómeros de ARN que son opcionalmente monómeros de ARN 2'-O-metilo y los residuos subrayados son monómeros de ARN 2'-O-metilo. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una modalidad relacionada, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3' - YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
en donde "X" = ARN "X"= ARN 2'-O-metilo, "Y" es un dominio saliente compuesto por 1-4 monómeros de ARN que son opcionalmente monómeros de ARN 2'-O-metilo, los residuos subrayados son monómeros de ARN 2'-O-metilo, y "D" = ADN. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra modalidad relacionada, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
en donde "X" = ARN y "X"= ARN 2'-O-metilo. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una modalidad adicional relacionada, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3 ' - XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX- 5'
en donde "X" = ARN "X"= ARN 2'-O-metil, y "D"= ADN. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. Este patrón de modificación también se denomina en la presente descripción como el patrón de modificación "AS-M17" o "M17".
En modalidades adicionales, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3 ' - YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5 '
en donde "X" = ARN "X"= ARN 2'-O-metilo, "Y" es un dominio saliente compuesto por 1-4 monómeros de ARN que son opcionalmente monómeros de ARN 2'-O-metilo y los residuos subrayados son monómeros de ARN 2'-O-metilo. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una modalidad relacionada, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3 ' - YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5 '
en donde "X" = ARN "X"= ARN 2'-O-metilo, "Y" es un dominio saliente compuesto por 1-4 monómeros de ARN que son opcionalmente monómeros de ARN 2'-O-metilo, los residuos subrayados son monómeros de ARN 2'-O-metilo, y "D" = ADN. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra modalidad relacionada, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
en donde "X" = ARN y "X"= ARN 2'-O-metilo. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una modalidad adicional relacionada, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
en donde "X" = ARN "X"= ARN 2'-O-metil, y "D"= ADN. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. Este patrón de modificación también se denomina en la presente descripción como el patrón de modificación "AS-M18" o "M18".
En modalidades adicionales, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3' - YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
en donde "X" = ARN "X"= ARN 2'-O-metilo, "Y" es un dominio saliente compuesto por 1-4 monómeros de ARN que son opcionalmente monómeros de ARN 2'-O-metilo y los residuos subrayados son monómeros de ARN 2'-O-metilo. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una modalidad relacionada, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3 ' -YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
en donde "X" = ARN "X"= ARN 2'-O-metilo, "Y" es un dominio saliente compuesto por 1-4 monómeros de ARN que son opcionalmente monómeros de ARN 2'-O-metilo, los residuos subrayados son monómeros de ARN 2'-O-metilo, y "D" = ADN. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra modalidad relacionada, el DsiRNA comprende:
5 '-xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx-3'
3 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
en donde "X" = ARN y "X"= ARN 2'-O-metilo. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una modalidad adicional relacionada, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
en donde "X" = ARN "X"= ARN 2'-O-metil, y "D"= ADN. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. Este patrón de modificación también se denomina en la presente descripción como el patrón de modificación "AS-M19" o "M19".
En modalidades adicionales, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3' - YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
en donde "X" = ARN "X"= ARN 2'-O-metilo, "Y" es un dominio saliente compuesto por 1-4 monómeros de ARN que son opcionalmente monómeros de ARN 2'-O-metilo y los residuos subrayados son monómeros de ARN 2'-O-metilo. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una modalidad relacionada, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3' - YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
en donde "X" = ARN "X"= ARN 2'-O-metilo, "Y" es un dominio saliente compuesto por 1-4 monómeros de ARN que son opcionalmente monómeros de ARN 2'-O-metilo, los residuos subrayados son monómeros de ARN 2'-O-metilo, y "D" = ADN. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra modalidad relacionada, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3 ' - XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
en donde "X" = ARN y "X"= ARN 2'-O-metilo. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una modalidad adicional relacionada, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3 ' - XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
en donde "X" = ARN "X"= ARN 2'-O-metil, y "D"= ADN. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. Este patrón de modificación también se denomina en la presente descripción como el patrón de modificación "AS-M20" o "M20".
En modalidades adicionales, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3 ' - YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX- 5 '
en donde "X" = ARN "X"= ARN 2'-O-metilo, "Y" es un dominio saliente compuesto por 1-4 monómeros de ARN que son opcionalmente monómeros de ARN 2'-O-metilo y los residuos subrayados son monómeros de ARN 2'-O-metilo. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una modalidad relacionada, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3 ' - YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX- 5 '
en donde "X" = ARN "X"= ARN 2'-O-metilo, "Y" es un dominio saliente compuesto por 1-4 monómeros de ARN que son opcionalmente monómeros de ARN 2'-O-metilo, los residuos subrayados son monómeros de ARN 2'-O-metilo, y "D" = ADN. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra modalidad relacionada, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
en donde "X" = ARN y "X"= ARN 2'-O-metilo. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una modalidad adicional relacionada, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3 ' - XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX- 5'
en donde "X" = ARN "X"= ARN 2'-O-metil, y "D"= ADN. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. Este patrón de modificación también se denomina en la presente descripción como el patrón de modificación "AS-M22" o "M22".
En modalidades adicionales, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3 ' - YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5 '
en donde "X" = ARN "X"= ARN 2'-O-metilo, "Y" es un dominio saliente compuesto por 1-4 monómeros de ARN que son opcionalmente monómeros de ARN 2'-O-metilo y los residuos subrayados son monómeros de ARN 2'-O-metilo. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una modalidad relacionada, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3 ' - YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5 '
en donde "X" = ARN "X"= ARN 2'-O-metilo, "Y" es un dominio saliente compuesto por 1-4 monómeros de ARN que son opcionalmente monómeros de ARN 2'-O-metilo, los residuos subrayados son monómeros de ARN 2'-O-metilo, y "D" = ADN. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra modalidad relacionada, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3 ' - XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
en donde "X" = ARN y "X"= ARN 2'-O-metilo. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una modalidad adicional relacionada, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3 ' - XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
en donde "X" = ARN "X"= ARN 2'-O-metil, y "D"= ADN. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. Este patrón de modificación también se denomina en la presente descripción como el patrón de modificación "AS-M24" o "M24".
En modalidades adicionales, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3 ' - YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5 '
en donde "X" = ARN "X"= ARN 2'-O-metilo, "Y" es un dominio saliente compuesto por 1-4 monómeros de ARN que son opcionalmente monómeros de ARN 2'-O-metilo y los residuos subrayados son monómeros de ARN 2'-O-metilo. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una modalidad relacionada, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3 ' - YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5 '
en donde "X" = ARN "X"= ARN 2'-O-metilo, "Y" es un dominio saliente compuesto por 1-4 monómeros de ARN que son opcionalmente monómeros de ARN 2'-O-metilo, los residuos subrayados son monómeros de ARN 2'-O-metilo, y "D" = ADN. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra modalidad relacionada, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3 ' - XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
en donde "X" = ARN y "X"= ARN 2'-O-metilo. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una modalidad adicional relacionada, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3 ' - XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
en donde "X" = ARN "X"= ARN 2'-O-metil, y "D"= ADN. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. Este patrón de modificación también se denomina en la presente descripción como el patrón de modificación "AS-M25" o "M25".
En modalidades adicionales, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3' - YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
en donde "X" = ARN "X"= ARN 2'-O-metilo, "Y" es un dominio saliente compuesto por 1-4 monómeros de ARN que son opcionalmente monómeros de ARN 2'-O-metilo y los residuos subrayados son monómeros de ARN 2'-O-metilo. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una modalidad relacionada, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3' - YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
en donde "X" = ARN "X"= ARN 2'-O-metilo, "Y" es un dominio saliente compuesto por 1-4 monómeros de ARN que son opcionalmente monómeros de ARN 2'-O-metilo, los residuos subrayados son monómeros de ARN 2'-O-metilo, y "D" = ADN. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra modalidad relacionada, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
en donde "X" = ARN y "X"= ARN 2'-O-metilo. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una modalidad adicional relacionada, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3 ' - XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
en donde "X" = ARN "X"= ARN 2'-O-metil, y "D"= ADN. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. Este patrón de modificación también se denomina en la presente descripción como el patrón de modificación "AS-M26" o "M26".
En modalidades adicionales, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3 ' - YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX- 5 '
en donde "X" = ARN "X"= ARN 2'-O-metilo, "Y" es un dominio saliente compuesto por 1-4 monómeros de ARN que son opcionalmente monómeros de ARN 2'-O-metilo y los residuos subrayados son monómeros de ARN 2'-O-metilo. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una modalidad relacionada, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3 ' -YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX- 5'
en donde "X" = ARN "X"= ARN 2'-O-metilo, "Y" es un dominio saliente compuesto por 1-4 monómeros de ARN que son opcionalmente monómeros de ARN 2'-O-metilo, los residuos subrayados son monómeros de ARN 2'-O-metilo, y "D" = ADN. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra modalidad relacionada, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
en donde "X" = ARN y "X"= ARN 2'-O-metilo. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una modalidad adicional relacionada, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
en donde "X" = ARN "X"= ARN 2'-O-metil, y "D"= ADN. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. Este patrón de modificación también se denomina en la presente descripción como el patrón de modificación "AS-M27" o "M27".
En modalidades adicionales, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3' - YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
en donde "X" = ARN "X"= ARN 2'-O-metilo, "Y" es un dominio saliente compuesto por 1-4 monómeros de ARN que son opcionalmente monómeros de ARN 2'-O-metilo y los residuos subrayados son monómeros de ARN 2'-O-metilo. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una modalidad relacionada, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3' - YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
en donde "X" = ARN "X"= ARN 2'-O-metilo, "Y" es un dominio saliente compuesto por 1-4 monómeros de ARN que son opcionalmente monómeros de ARN 2'-O-metilo, los residuos subrayados son monómeros de ARN 2'-O-metilo, y "D" = ADN. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra modalidad relacionada, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
en donde "X" = ARN y "X"= ARN 2'-O-metilo. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una modalidad adicional relacionada, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3 ' - XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5 '
en donde "X" = ARN "X"= ARN 2'-O-metil, y "D"= ADN. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. Este patrón de modificación también se denomina en la presente descripción como el patrón de modificación "AS-M28" o "M28".
En modalidades adicionales, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3' - YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
en donde "X" = ARN "X"= ARN 2'-O-metilo, "Y" es un dominio saliente compuesto por 1-4 monómeros de ARN que son opcionalmente monómeros de ARN 2'-O-metilo y los residuos subrayados son monómeros de ARN 2'-O-metilo. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una modalidad relacionada, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3' - YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
en donde "X" = ARN "X"= ARN 2'-O-metilo, "Y" es un dominio saliente compuesto por 1-4 monómeros de ARN que son opcionalmente monómeros de ARN 2'-O-metilo, los residuos subrayados son monómeros de ARN 2'-O-metilo, y "D" = ADN. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra modalidad relacionada, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3 ' - XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
en donde "X" = ARN y "X"= ARN 2'-O-metilo. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una modalidad adicional relacionada, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3 ' - XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5 '
en donde "X" = ARN "X"= ARN 2'-O-metil, y "D"= ADN. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. Este patrón de modificación también se denomina en la presente descripción como el patrón de modificación "AS-M29" o "M29".
En modalidades adicionales, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX- 5'
en donde "X" = ARN y "X"= ARN 2'-O-metilo. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una modalidad adicional relacionada, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX- 5'
en donde "X" = ARN "X"= ARN 2'-O-metil, y "D"= ADN. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. Este patrón de modificación también se denomina en la presente descripción como el patrón de modificación "AS-M30" o "M30".
En modalidades adicionales, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX- 5'
en donde "X" = ARN y "X"= ARN 2'-O-metilo. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una modalidad adicional relacionada, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX- 5'
en donde "X" = ARN "X"= ARN 2'-O-metil, y "D"= ADN. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. Este patrón de modificación también se denomina en la presente descripción como el patrón de modificación "AS-M31" o "M31".
En modalidades adicionales, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX- 5'
en donde "X" = ARN y "X"= ARN 2'-O-metilo. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una modalidad adicional relacionada, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX- 5'
en donde "X" = ARN "X"= ARN 2'-O-metil, y "D"= ADN. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. Este patrón de modificación también se denomina en la presente descripción como el patrón de modificación "AS-M32" o "M32".
En modalidades adicionales, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3' - YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
en donde "X" = ARN "X"= ARN 2'-O-metilo, "Y" es un dominio saliente compuesto por 1-4 monómeros de ARN que son opcionalmente monómeros de ARN 2'-O-metilo y los residuos subrayados son monómeros de ARN 2'-O-metilo. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una modalidad relacionada, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3' - YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
en donde "X" = ARN "X"= ARN 2'-O-metilo, "Y" es un dominio saliente compuesto por 1-4 monómeros de ARN que son opcionalmente monómeros de ARN 2'-O-metilo, los residuos subrayados son monómeros de ARN 2'-O-metilo, y "D" = ADN. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra modalidad relacionada, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
en donde "X" = ARN y "X"= ARN 2'-O-metilo. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una modalidad adicional relacionada, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3 ' - XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX- 5'
en donde "X" = ARN "X"= ARN 2'-O-metil, y "D"= ADN. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. Este patrón de modificación también se denomina en la presente descripción como el patrón de modificación "AS-M34" o "M34".
En modalidades adicionales, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3' - YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
en donde "X" = ARN "X"= ARN 2'-O-metilo, "Y" es un dominio saliente compuesto por 1-4 monómeros de ARN que son opcionalmente monómeros de ARN 2'-O-metilo y los residuos subrayados son monómeros de ARN 2'-O-metilo. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una modalidad relacionada, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3' - YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
en donde "X" = ARN "X"= ARN 2'-O-metilo, "Y" es un dominio saliente compuesto por 1-4 monómeros de ARN que son opcionalmente monómeros de ARN 2'-O-metilo, los residuos subrayados son monómeros de ARN 2'-O-metilo, y "D" = ADN. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra modalidad relacionada, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3 ' - XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX- 5'
en donde "X" = ARN y "X"= ARN 2'-O-metilo. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una modalidad adicional relacionada, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3 ' - XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX- 5'
en donde "X" = ARN "X"= ARN 2'-O-metil, y "D"= ADN. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. Este patrón de modificación también se denomina en la presente descripción como el patrón de modificación "AS-M35" o "M35".
En modalidades adicionales, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3 ' - YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5 '
en donde "X" = ARN "X"= ARN 2'-O-metilo, "Y" es un dominio saliente compuesto por 1-4 monómeros de ARN que son opcionalmente monómeros de ARN 2'-O-metilo y los residuos subrayados son monómeros de ARN 2'-O-metilo. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una modalidad relacionada, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3 ' - YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5 '
en donde "X" = ARN "X"= ARN 2'-O-metilo, "Y" es un dominio saliente compuesto por 1-4 monómeros de ARN que son opcionalmente monómeros de ARN 2'-O-metilo, los residuos subrayados son monómeros de ARN 2'-O-metilo, y "D" = ADN. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra modalidad relacionada, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
en donde "X" = ARN y "X"= ARN 2'-O-metilo. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una modalidad adicional relacionada, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
en donde "X" = ARN "X"= ARN 2'-O-metil, y "D"= ADN. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. Este patrón de modificación también se denomina en la presente descripción como el patrón de modificación "AS-M37" o "M37".
En modalidades adicionales, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3' - YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
en donde "X" = ARN "X"= ARN 2'-O-metilo, "Y" es un dominio saliente compuesto por 1-4 monómeros de ARN que son opcionalmente monómeros de ARN 2'-O-metilo y los residuos subrayados son monómeros de ARN 2'-O-metilo. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una modalidad relacionada, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3' - YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
en donde "X" = ARN "X"= ARN 2'-O-metilo, "Y" es un dominio saliente compuesto por 1-4 monómeros de ARN que son opcionalmente monómeros de ARN 2'-O-metilo, los residuos subrayados son monómeros de ARN 2'-O-metilo, y "D" = ADN. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra modalidad relacionada, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
en donde "X" = ARN y "X"= ARN 2'-O-metilo. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una modalidad adicional relacionada, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
en donde "X" = ARN "X"= ARN 2'-O-metil, y "D"= ADN. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. Este patrón de modificación también se denomina en la presente descripción como el patrón de modificación "AS-M38" o "M38".
En modalidades adicionales, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3 ' - YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5 '
en donde "X" = ARN "X"= ARN 2'-O-metilo, "Y" es un dominio saliente compuesto por 1-4 monómeros de ARN que son opcionalmente monómeros de ARN 2'-O-metilo y los residuos subrayados son monómeros de ARN 2'-O-metilo. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una modalidad relacionada, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3 ' - YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5 '
en donde "X" = ARN "X"= ARN 2'-O-metilo, "Y" es un dominio saliente compuesto por 1-4 monómeros de ARN que son opcionalmente monómeros de ARN 2'-O-metilo, los residuos subrayados son monómeros de ARN 2'-O-metilo, y "D" = ADN. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra modalidad relacionada, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3 ' - XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5 '
en donde "X" = ARN y "X"= ARN 2'-O-metilo. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una modalidad adicional relacionada, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
en donde "X" = ARN "X"= ARN 2'-O-metil, y "D"= ADN. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. Este patrón de modificación también se denomina en la presente descripción como el patrón de modificación "AS-M40" o "M40".
En modalidades adicionales, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3' -YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
en donde "X" = ARN "X"= ARN 2'-O-metilo, "Y" es un dominio saliente compuesto por 1-4 monómeros de ARN que son opcionalmente monómeros de ARN 2'-O-metilo y los residuos subrayados son monómeros de ARN 2'-O-metilo. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una modalidad relacionada, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3' - YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
en donde "X" = ARN "X"= ARN 2'-O-metilo, "Y" es un dominio saliente compuesto por 1-4 monómeros de ARN que son opcionalmente monómeros de ARN 2'-O-metilo, los residuos subrayados son monómeros de ARN 2'-O-metilo, y "D" = ADN. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra modalidad relacionada, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
en donde "X" = ARN y "X"= ARN 2'-O-metilo. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una modalidad adicional relacionada, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3 ' - XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
en donde "X" = ARN "X"= ARN 2'-O-metil, y "D"= ADN. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. Este patrón de modificación también se denomina en la presente descripción como el patrón de modificación "AS-M41" o "M41".
En modalidades adicionales, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3' - YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
en donde "X" = ARN "X"= ARN 2'-O-metilo, "Y" es un dominio saliente compuesto por 1-4 monómeros de ARN que son opcionalmente monómeros de ARN 2'-O-metilo y los residuos subrayados son monómeros de ARN 2'-O-metilo. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una modalidad relacionada, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3' - YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
en donde "X" = ARN "X"= ARN 2'-O-metilo, "Y" es un dominio saliente compuesto por 1-4 monómeros de ARN que son opcionalmente monómeros de ARN 2'-O-metilo, los residuos subrayados son monómeros de ARN 2'-O-metilo, y "D" = ADN. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra modalidad relacionada, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3 ' - XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
en donde "X" = ARN y "X"= ARN 2'-O-metilo. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una modalidad adicional relacionada, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3 ' - XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
en donde "X" = ARN "X"= ARN 2'-O-metil, y "D"= ADN. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. Este patrón de modificación también se denomina en la presente descripción como el patrón de modificación "AS-M36" o "M36".
En modalidades adicionales, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3' -YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
en donde "X" = ARN "X"= ARN 2'-O-metilo, "Y" es un dominio saliente compuesto por 1-4 monómeros de ARN que son opcionalmente monómeros de ARN 2'-O-metilo y los residuos subrayados son monómeros de ARN 2'-O-metilo. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una modalidad relacionada, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3' - YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
en donde "X" = ARN "X"= ARN 2'-O-metilo, "Y" es un dominio saliente compuesto por 1-4 monómeros de ARN que son opcionalmente monómeros de ARN 2'-O-metilo, los residuos subrayados son monómeros de ARN 2'-O-metilo, y "D" = ADN. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra modalidad relacionada, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5 '
en donde "X" = ARN y "X"= ARN 2'-O-metilo. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una modalidad adicional relacionada, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5 '
en donde "X" = ARN "X"= ARN 2'-O-metil, y "D"= ADN. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. Este patrón de modificación también se denomina en la presente descripción como el patrón de modificación "AS-M42" o "M42".
En modalidades adicionales, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3 ' - YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX- 5 '
en donde "X" = ARN "X"= ARN 2'-O-metilo, "Y" es un dominio saliente compuesto por 1-4 monómeros de ARN que son opcionalmente monómeros de ARN 2'-O-metilo y los residuos subrayados son monómeros de ARN 2'-O-metilo. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una modalidad relacionada, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3 ' - YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX- 5 '
en donde "X" = ARN "X"= ARN 2'-O-metilo, "Y" es un dominio saliente compuesto por 1-4 monómeros de ARN que son opcionalmente monómeros de ARN 2'-O-metilo, los residuos subrayados son monómeros de ARN 2'-O-metilo, y "D" = ADN. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra modalidad relacionada, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3 ' - XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX- 5'
en donde "X" = ARN y "X"= ARN 2'-O-metilo. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una modalidad adicional relacionada, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3 ' - XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX- 5'
en donde "X" = ARN "X"= ARN 2'-O-metil, y "D"= ADN. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. Este patrón de modificación también se denomina en la presente descripción como el patrón de modificación "AS-M43" o "M43".
En modalidades adicionales, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3' - YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
en donde "X" = ARN "X"= ARN 2'-O-metilo, "Y" es un dominio saliente compuesto por 1-4 monómeros de ARN que son opcionalmente monómeros de ARN 2'-O-metilo y los residuos subrayados son monómeros de ARN 2'-O-metilo. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una modalidad relacionada, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3 ' - YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX- 5 '
en donde "X" = ARN "X"= ARN 2'-O-metilo, "Y" es un dominio saliente compuesto por 1-4 monómeros de ARN que son opcionalmente monómeros de ARN 2'-O-metilo, los residuos subrayados son monómeros de ARN 2'-O-metilo, y "D" = ADN. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra modalidad relacionada, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3 ' - XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX- 5'
en donde "X" = ARN y "X"= ARN 2'-O-metilo. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una modalidad adicional relacionada, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3 ' - XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX- 5'
en donde "X" = ARN "X"= ARN 2'-O-metil, y "D"= ADN. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. Este patrón de modificación también se denomina en la presente descripción como el patrón de modificación "AS-M44" o "M44".
En modalidades adicionales, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3' - YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
en donde "X" = ARN "X"= ARN 2'-O-metilo, "Y" es un dominio saliente compuesto por 1-4 monómeros de ARN que son opcionalmente monómeros de ARN 2'-O-metilo y los residuos subrayados son monómeros de ARN 2'-O-metilo. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una modalidad relacionada, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3' - YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
en donde "X" = ARN "X"= ARN 2'-O-metilo, "Y" es un dominio saliente compuesto por 1-4 monómeros de ARN que son opcionalmente monómeros de ARN 2'-O-metilo, los residuos subrayados son monómeros de ARN 2'-O-metilo, y "D" = ADN. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra modalidad relacionada, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
en donde "X" = ARN y "X"= ARN 2'-O-metilo. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una modalidad adicional relacionada, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
en donde "X" = ARN "X"= ARN 2'-O-metil, y "D"= ADN. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. Este patrón de modificación también se denomina en la presente descripción como el patrón de modificación "AS-M45" o "M45".
En modalidades adicionales, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3' - YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
en donde "X" = ARN "X"= ARN 2'-O-metilo, "Y" es un dominio saliente compuesto por 1-4 monómeros de ARN que son opcionalmente monómeros de ARN 2'-O-metilo y los residuos subrayados son monómeros de ARN 2'-O-metilo. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una modalidad relacionada, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3' -YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
en donde "X" = ARN "X"= ARN 2'-O-metilo, "Y" es un dominio saliente compuesto por 1-4 monómeros de ARN que son opcionalmente monómeros de ARN 2'-O-metilo, los residuos subrayados son monómeros de ARN 2'-O-metilo, y "D" = ADN. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra modalidad relacionada, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3 ' - XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
en donde "X" = ARN y "X"= ARN 2'-O-metilo. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una modalidad adicional relacionada, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3 ' - XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
en donde "X" = ARN "X"= ARN 2'-O-metil, y "D"= ADN. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. Este patrón de modificación también se denomina en la presente descripción como el patrón de modificación "AS-M46" o "M46".
En modalidades adicionales, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3' - YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
en donde "X" = ARN "X"= ARN 2'-O-metilo, "Y" es un dominio saliente compuesto por 1-4 monómeros de ARN que son opcionalmente monómeros de ARN 2'-O-metilo y los residuos subrayados son monómeros de ARN 2'-O-metilo. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una modalidad relacionada, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3' - YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
en donde "X" = ARN "X"= ARN 2'-O-metilo, "Y" es un dominio saliente compuesto por 1-4 monómeros de ARN que son opcionalmente monómeros de ARN 2'-O-metilo, los residuos subrayados son monómeros de ARN 2'-O-metilo, y "D" = ADN. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra modalidad relacionada, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5 '
en donde "X" = ARN y "X"= ARN 2'-O-metilo. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una modalidad adicional relacionada, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5 '
en donde "X" = ARN "X"= ARN 2'-O-metil, y "D"= ADN. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. Este patrón de modificación también se denomina en la presente descripción como el patrón de modificación "AS-M47" o "M47".
En modalidades adicionales, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3 ' - YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX- 5 '
en donde "X" = ARN "X"= ARN 2'-O-metilo, "Y" es un dominio saliente compuesto por 1-4 monómeros de ARN que son opcionalmente monómeros de ARN 2'-O-metilo y los residuos subrayados son monómeros de ARN 2'-O-metilo. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una modalidad relacionada, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3' - YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
en donde "X" = ARN "X"= ARN 2'-O-metilo, "Y" es un dominio saliente compuesto por 1-4 monómeros de ARN que son opcionalmente monómeros de ARN 2'-O-metilo, los residuos subrayados son monómeros de ARN 2'-O-metilo, y "D" = ADN. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra modalidad relacionada, el DsiRNA comprende:
5 '-xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx-3'
3 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
en donde "X" = ARN y "X"= ARN 2'-O-metilo. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una modalidad adicional relacionada, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3 ' - XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX- 5'
en donde "X" = ARN "X"= ARN 2'-O-metil, y "D"= ADN. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. Este patrón de modificación también se denomina en la presente descripción como el patrón de modificación "AS-M48" o "M48".
En modalidades adicionales, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3' -YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
en donde "X" = ARN "X"= ARN 2'-O-metilo, "Y" es un dominio saliente compuesto por 1-4 monómeros de ARN que son opcionalmente monómeros de ARN 2'-O-metilo y los residuos subrayados son monómeros de ARN 2'-O-metilo. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una modalidad relacionada, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3' - YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
en donde "X" = ARN "X"= ARN 2'-O-metilo, "Y" es un dominio saliente compuesto por 1-4 monómeros de ARN que son opcionalmente monómeros de ARN 2'-O-metilo, los residuos subrayados son monómeros de ARN 2'-O-metilo, y "D" = ADN. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra modalidad relacionada, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3 ' - XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX- 5'
en donde "X" = ARN y "X"= ARN 2'-O-metilo. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una modalidad adicional relacionada, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3 ' - XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX- 5'
en donde "X" = ARN "X"= ARN 2'-O-metil, y "D"= ADN. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. Este patrón de modificación también se denomina en la presente descripción como el patrón de modificación "AS-M52" o "M52".
En modalidades adicionales, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3 ' - YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX- 5 '
en donde "X" = ARN "X"= ARN 2'-O-metilo, "Y" es un dominio saliente compuesto por 1-4 monómeros de ARN que son opcionalmente monómeros de ARN 2'-O-metilo y los residuos subrayados son monómeros de ARN 2'-O-metilo. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una modalidad relacionada, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3 ' - YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX- 5 '
en donde "X" = ARN "X"= ARN 2'-O-metilo, "Y" es un dominio saliente compuesto por 1-4 monómeros de ARN que son opcionalmente monómeros de ARN 2'-O-metilo, los residuos subrayados son monómeros de ARN 2'-O-metilo, y "D" = ADN. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra modalidad relacionada, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
en donde "X" = ARN y "X"= ARN 2'-O-metilo. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una modalidad adicional relacionada, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
en donde "X" = ARN "X"= ARN 2'-O-metil, y "D"= ADN. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. Este patrón de modificación también se denomina en la presente descripción como el patrón de modificación "AS-M54" o "M54".
En modalidades adicionales, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3 ' - YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX- 5 '
en donde "X" = ARN "X"= ARN 2'-O-metilo, "Y" es un dominio saliente compuesto por 1-4 monómeros de ARN que son opcionalmente monómeros de ARN 2'-O-metilo y los residuos subrayados son monómeros de ARN 2'-O-metilo. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una modalidad relacionada, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3 ' - YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX- 5 '
en donde "X" = ARN "X"= ARN 2'-O-metilo, "Y" es un dominio saliente compuesto por 1-4 monómeros de ARN que son opcionalmente monómeros de ARN 2'-O-metilo, los residuos subrayados son monómeros de ARN 2'-O-metilo, y "D" = ADN. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra modalidad relacionada, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
en donde "X" = ARN y "X"= ARN 2'-O-metilo. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una modalidad adicional relacionada, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3 ' - XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX- 5'
en donde "X" = ARN "X"= ARN 2'-O-metil, y "D"= ADN. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. Este patrón de modificación también se denomina en la presente descripción como el patrón de modificación "AS-M55" o "M55".
En modalidades adicionales, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3' - YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
en donde "X" = ARN "X"= ARN 2'-O-metilo, "Y" es un dominio saliente compuesto por 1-4 monómeros de ARN que son opcionalmente monómeros de ARN 2'-O-metilo y los residuos subrayados son monómeros de ARN 2'-O-metilo. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una modalidad relacionada, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3' - YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
en donde "X" = ARN "X"= ARN 2'-O-metilo, "Y" es un dominio saliente compuesto por 1-4 monómeros de ARN que son opcionalmente monómeros de ARN 2'-O-metilo, los residuos subrayados son monómeros de ARN 2'-O-metilo, y "D" = ADN. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra modalidad relacionada, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
en donde "X" = ARN y "X"= ARN 2'-O-metilo. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una modalidad adicional relacionada, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3 ' - XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX- 5'
en donde "X" = ARN "X"= ARN 2'-O-metil, y "D"= ADN. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. Este patrón de modificación también se denomina en la presente descripción como el patrón de modificación "AS-M56" o "M56".
En modalidades adicionales, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3' - YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
en donde "X" = ARN "X"= ARN 2'-O-metilo, "Y" es un dominio saliente compuesto por 1-4 monómeros de ARN que son opcionalmente monómeros de ARN 2'-O-metilo y los residuos subrayados son monómeros de ARN 2'-O-metilo. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una modalidad relacionada, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3' - YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
en donde "X" = ARN "X"= ARN 2'-O-metilo, "Y" es un dominio saliente compuesto por 1-4 monómeros de ARN que son opcionalmente monómeros de ARN 2'-O-metilo, los residuos subrayados son monómeros de ARN 2'-O-metilo, y "D" = ADN. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra modalidad relacionada, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
en donde "X" = ARN y "X"= ARN 2'-O-metilo. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una modalidad adicional relacionada, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
en donde "X" = ARN "X"= ARN 2'-O-metil, y "D"= ADN. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. Este patrón de modificación también se denomina en la presente descripción como el patrón de modificación "AS-M57" o "M57".
En modalidades adicionales, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3' - YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX- 5'
en donde "X" = ARN "X"= ARN 2'-O-metilo, "Y" es un dominio saliente compuesto por 1-4 monómeros de ARN que son opcionalmente monómeros de ARN 2'-O-metilo y los residuos subrayados son monómeros de ARN 2'-O-metilo. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una modalidad relacionada, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3' - YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX- 5'
en donde "X" = ARN "X"= ARN 2'-O-metilo, "Y" es un dominio saliente compuesto por 1-4 monómeros de ARN que son opcionalmente monómeros de ARN 2'-O-metilo, los residuos subrayados son monómeros de ARN 2'-O-metilo, y "D" = ADN. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra modalidad relacionada, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
en donde "X" = ARN y "X"= ARN 2'-O-metilo. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una modalidad adicional relacionada, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
en donde "X" = ARN "X"= ARN 2'-O-metil, y "D"= ADN. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. Este patrón de modificación también se denomina en la presente descripción como el patrón de modificación "AS-M58" o "M58".
En modalidades adicionales, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3 ' - YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
en donde "X" = ARN "X"= ARN 2'-O-metilo, "Y" es un dominio saliente compuesto por 1-4 monómeros de ARN que son opcionalmente monómeros de ARN 2'-O-metilo y los residuos subrayados son monómeros de ARN 2'-O-metilo. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una modalidad relacionada, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3' - YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
en donde "X" = ARN "X"= ARN 2'-O-metilo, "Y" es un dominio saliente compuesto por 1-4 monómeros de ARN que son opcionalmente monómeros de ARN 2'-O-metilo, los residuos subrayados son monómeros de ARN 2'-O-metilo, y "D" = ADN. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra modalidad relacionada, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
en donde "X" = ARN y "X"= ARN 2'-O-metilo. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una modalidad adicional relacionada, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3 ' - XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX- 5'
en donde "X" = ARN "X"= ARN 2'-O-metil, y "D"= ADN. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. Este patrón de modificación también se denomina en la presente descripción como el patrón de modificación "AS-M59" o "M59".
En modalidades adicionales, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3 ' -YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX- 5'
en donde "X" = ARN "X"= ARN 2'-O-metilo, "Y" es un dominio saliente compuesto por 1-4 monómeros de ARN que son opcionalmente monómeros de ARN 2'-O-metilo y los residuos subrayados son monómeros de ARN 2'-O-metilo. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una modalidad relacionada, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3 ' -YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
en donde "X" = ARN "X"= ARN 2'-O-metilo, "Y" es un dominio saliente compuesto por 1-4 monómeros de ARN que son opcionalmente monómeros de ARN 2'-O-metilo, los residuos subrayados son monómeros de ARN 2'-O-metilo, y "D" = ADN. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra modalidad relacionada, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3 ' - XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX- 5'
en donde "X" = ARN y "X"= ARN 2'-O-metilo. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una modalidad adicional relacionada, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
en donde "X" = ARN "X"= ARN 2'-O-metil, y "D"= ADN. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. Este patrón de modificación también se denomina en la presente descripción como el patrón de modificación "AS-M60" o "M60".
En modalidades adicionales, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3' - YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
en donde "X" = ARN "X"= ARN 2'-O-metilo, "Y" es un dominio saliente compuesto por 1-4 monómeros de ARN que son opcionalmente monómeros de ARN 2'-O-metilo y los residuos subrayados son monómeros de ARN 2'-O-metilo. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una modalidad relacionada, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3' - YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
en donde "X" = ARN "X"= ARN 2'-O-metilo, "Y" es un dominio saliente compuesto por 1-4 monómeros de ARN que son opcionalmente monómeros de ARN 2'-O-metilo, los residuos subrayados son monómeros de ARN 2'-O-metilo, y "D" = ADN. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra modalidad relacionada, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3 ' - XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX- 5'
en donde "X" = ARN y "X"= ARN 2'-O-metilo. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una modalidad adicional relacionada, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3 ' - XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX- 5'
en donde "X" = ARN "X"= ARN 2'-O-metil, y "D"= ADN. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. Este patrón de modificación también se denomina en la presente descripción como el patrón de modificación "AS-M61" o "M61".
En modalidades adicionales, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3 ' - YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX- 5 '
en donde "X" = ARN "X"= ARN 2'-O-metilo, "Y" es un dominio saliente compuesto por 1-4 monómeros de ARN que son opcionalmente monómeros de ARN 2'-O-metilo y los residuos subrayados son monómeros de ARN 2'-O-metilo. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una modalidad relacionada, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3' - YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
en donde "X" = ARN "X"= ARN 2'-O-metilo, "Y" es un dominio saliente compuesto por 1-4 monómeros de ARN que son opcionalmente monómeros de ARN 2'-O-metilo, los residuos subrayados son monómeros de ARN 2'-O-metilo, y "D" = ADN. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra modalidad relacionada, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
en donde "X" = ARN y "X"= ARN 2'-O-metilo. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una modalidad adicional relacionada, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3 ' - XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX- 5'
en donde "X" = ARN "X"= ARN 2'-O-metil, y "D"= ADN. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. Este patrón de modificación también se denomina en la presente descripción como el patrón de modificación "AS-M62" o "M62".
En modalidades adicionales, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3' - YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
en donde "X" = ARN "X"= ARN 2'-O-metilo, "Y" es un dominio saliente compuesto por 1-4 monómeros de ARN que son opcionalmente monómeros de ARN 2'-O-metilo y los residuos subrayados son monómeros de ARN 2'-O-metilo. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una modalidad relacionada, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3 ' -YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
en donde "X" = ARN "X"= ARN 2'-O-metilo, "Y" es un dominio saliente compuesto por 1-4 monómeros de ARN que son opcionalmente monómeros de ARN 2'-O-metilo, los residuos subrayados son monómeros de ARN 2'-O-metilo, y "D" = ADN. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra modalidad relacionada, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
en donde "X" = ARN y "X"= ARN 2'-O-metilo. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una modalidad adicional relacionada, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3 ' - XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX- 5'
en donde "X" = ARN "X"= ARN 2'-O-metil, y "D"= ADN. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. Este patrón de modificación también se denomina en la presente descripción como el patrón de modificación "AS-M63" o "M63".
En modalidades adicionales, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3 ' -YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX- 5'
en donde "X" = ARN "X"= ARN 2'-O-metilo, "Y" es un dominio saliente compuesto por 1-4 monómeros de ARN que son opcionalmente monómeros de ARN 2'-O-metilo y los residuos subrayados son monómeros de ARN 2'-O-metilo. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una modalidad relacionada, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3' - YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
en donde "X" = ARN "X"= ARN 2'-O-metilo, "Y" es un dominio saliente compuesto por 1-4 monómeros de ARN que son opcionalmente monómeros de ARN 2'-O-metilo, los residuos subrayados son monómeros de ARN 2'-O-metilo, y "D" = ADN. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra modalidad relacionada, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3 ' - XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX- 5'
en donde "X" = ARN y "X"= ARN 2'-O-metilo. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una modalidad adicional relacionada, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3 ' - XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX- 5'
en donde "X" = ARN "X"= ARN 2'-O-metil, y "D"= ADN. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. Este patrón de modificación también se denomina en la presente descripción como el patrón de modificación "AS-M64" o "M64".
En modalidades adicionales, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3' - YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
en donde "X" = ARN "X"= ARN 2'-O-metilo, "Y" es un dominio saliente compuesto por 1-4 monómeros de ARN que son opcionalmente monómeros de ARN 2'-O-metilo y los residuos subrayados son monómeros de ARN 2'-O-metilo. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una modalidad relacionada, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3 ' - YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX- 5 '
en donde "X" = ARN "X"= ARN 2'-O-metilo, "Y" es un dominio saliente compuesto por 1-4 monómeros de ARN que son opcionalmente monómeros de ARN 2'-O-metilo, los residuos subrayados son monómeros de ARN 2'-O-metilo, y "D" = ADN. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra modalidad relacionada, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3 ' - XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX- 5'
en donde "X" = ARN y "X"= ARN 2'-O-metilo. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una modalidad adicional relacionada, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3 ' - XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX- 5'
en donde "X" = ARN "X"= ARN 2'-O-metil, y "D"= ADN. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. Este patrón de modificación también se denomina en la presente descripción como el patrón de modificación "AS-M65" o "M65".
En modalidades adicionales, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3' - YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
en donde "X" = ARN "X"= ARN 2'-O-metilo, "Y" es un dominio saliente compuesto por 1-4 monómeros de ARN que son opcionalmente monómeros de ARN 2'-O-metilo y los residuos subrayados son monómeros de ARN 2'-O-metilo. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una modalidad relacionada, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3' - YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
en donde "X" = ARN "X"= ARN 2'-O-metilo, "Y" es un dominio saliente compuesto por 1-4 monómeros de ARN que son opcionalmente monómeros de ARN 2'-O-metilo, los residuos subrayados son monómeros de ARN 2'-O-metilo, y "D" = ADN. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra modalidad relacionada, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
en donde "X" = ARN y "X"= ARN 2'-O-metilo. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una modalidad adicional relacionada, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3 ' - XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX- 5'
en donde "X" = ARN "X"= ARN 2'-O-metil, y "D"= ADN. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. Este patrón de modificación también se denomina en la presente descripción como el patrón de modificación "AS-M66" o "M66".
En modalidades adicionales, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3' - YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX- 5'
en donde "X" = ARN "X"= ARN 2'-O-metilo, "Y" es un dominio saliente compuesto por 1-4 monómeros de ARN que son opcionalmente monómeros de ARN 2'-O-metilo y los residuos subrayados son monómeros de ARN 2'-O-metilo. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una modalidad relacionada, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3' - YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
en donde "X" = ARN "X"= ARN 2'-O-metilo, "Y" es un dominio saliente compuesto por 1-4 monómeros de ARN que son opcionalmente monómeros de ARN 2'-O-metilo, los residuos subrayados son monómeros de ARN 2'-O-metilo, y "D" = ADN. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra modalidad relacionada, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3 ' - XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX- 5'
en donde "X" = ARN y "X"= ARN 2'-O-metilo. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una modalidad adicional relacionada, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3 ' - XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX- 5'
en donde "X" = ARN "X"= ARN 2'-O-metil, y "D"= ADN. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. Este patrón de modificación también se denomina en la presente descripción como el patrón de modificación "AS-M67" o "M67".
En modalidades adicionales, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3 ' -YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX- 5'
en donde "X" = ARN "X"= ARN 2'-O-metilo, "Y" es un dominio saliente compuesto por 1-4 monómeros de ARN que son opcionalmente monómeros de ARN 2'-O-metilo y los residuos subrayados son monómeros de ARN 2'-O-metilo. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una modalidad relacionada, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3' - YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
en donde "X" = ARN "X"= ARN 2'-O-metilo, "Y" es un dominio saliente compuesto por 1-4 monómeros de ARN que son opcionalmente monómeros de ARN 2'-O-metilo, los residuos subrayados son monómeros de ARN 2'-O-metilo, y "D" = ADN. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra modalidad relacionada, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3 ' - XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX- 5'
en donde "X" = ARN y "X"= ARN 2'-O-metilo. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una modalidad adicional relacionada, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3 ' - XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX- 5'
en donde "X" = ARN "X"= ARN 2'-O-metil, y "D"= ADN. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. Este patrón de modificación también se denomina en la presente descripción como el patrón de modificación "AS-M68" o "M68".
En modalidades adicionales, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3 ' - YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX- 5 '
en donde "X" = ARN "X"= ARN 2'-O-metilo, "Y" es un dominio saliente compuesto por 1-4 monómeros de ARN que son opcionalmente monómeros de ARN 2'-O-metilo y los residuos subrayados son monómeros de ARN 2'-O-metilo. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una modalidad relacionada, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3 ' -YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
en donde "X" = ARN "X"= ARN 2'-O-metilo, "Y" es un dominio saliente compuesto por 1-4 monómeros de ARN que son opcionalmente monómeros de ARN 2'-O-metilo, los residuos subrayados son monómeros de ARN 2'-O-metilo, y "D" = ADN. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra modalidad relacionada, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
en donde "X" = ARN y "X"= ARN 2'-O-metilo. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una modalidad adicional relacionada, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
en donde "X" = ARN "X"= ARN 2'-O-metil, y "D"= ADN. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. Este patrón de modificación también se denomina en la presente descripción como el patrón de modificación "AS-M69" o "M69".
En modalidades adicionales, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3 ' - YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX- 5 '
en donde "X" = ARN "X"= ARN 2'-O-metilo, "Y" es un dominio saliente compuesto por 1-4 monómeros de ARN que son opcionalmente monómeros de ARN 2'-O-metilo y los residuos subrayados son monómeros de ARN 2'-O-metilo. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una modalidad relacionada, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3 ' -YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
en donde "X" = ARN "X"= ARN 2'-O-metilo, "Y" es un dominio saliente compuesto por 1-4 monómeros de ARN que son opcionalmente monómeros de ARN 2'-O-metilo, los residuos subrayados son monómeros de ARN 2'-O-metilo, y "D" = ADN. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra modalidad relacionada, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
en donde "X" = ARN y "X"= ARN 2'-O-metilo. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una modalidad adicional relacionada, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3 ' - XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX- 5 '
en donde "X" = ARN "X"= ARN 2'-O-metil, y "D"= ADN. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. Este patrón de modificación también se denomina en la presente descripción como el patrón de modificación "AS-M70" o "M70".
En modalidades adicionales, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3 ' - YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX- 5 '
en donde "X" = ARN "X"= ARN 2'-O-metilo, "Y" es un dominio saliente compuesto por 1-4 monómeros de ARN que son opcionalmente monómeros de ARN 2'-O-metilo y los residuos subrayados son monómeros de ARN 2'-O-metilo. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una modalidad relacionada, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3 ' - YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX- 5 '
en donde "X" = ARN "X"= ARN 2'-O-metilo, "Y" es un dominio saliente compuesto por 1-4 monómeros de ARN que son opcionalmente monómeros de ARN 2'-O-metilo, los residuos subrayados son monómeros de ARN 2'-O-metilo, y "D" = ADN. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra modalidad relacionada, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
en donde "X" = ARN y "X"= ARN 2'-O-metilo. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una modalidad adicional relacionada, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3 ' - XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX- 5'
en donde "X" = ARN "X"= ARN 2'-O-metil, y "D"= ADN. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. Este patrón de modificación también se denomina en la presente descripción como el patrón de modificación "AS-M71" o "M71".
En modalidades adicionales, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3 ' - YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
en donde "X" = ARN "X"= ARN 2'-O-metilo, "Y" es un dominio saliente compuesto por 1-4 monómeros de ARN que son opcionalmente monómeros de ARN 2'-O-metilo y los residuos subrayados son monómeros de ARN 2'-O-metilo. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una modalidad relacionada, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3' - YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
en donde "X" = ARN "X"= ARN 2'-O-metilo, "Y" es un dominio saliente compuesto por 1-4 monómeros de ARN que son opcionalmente monómeros de ARN 2'-O-metilo, los residuos subrayados son monómeros de ARN 2'-O-metilo, y "D" = ADN. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra modalidad relacionada, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3 ' - XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX- 5'
en donde "X" = ARN y "X"= ARN 2'-O-metilo. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una modalidad adicional relacionada, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3 ' - XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX- 5'
en donde "X" = ARN "X"= ARN 2'-O-metil, y "D"= ADN. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. Este patrón de modificación también se denomina en la presente descripción como el patrón de modificación "AS-M72" o "M72".
En modalidades adicionales, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3 ' - YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX- 5 '
en donde "X" = ARN "X"= ARN 2'-O-metilo, "Y" es un dominio saliente compuesto por 1-4 monómeros de ARN que son opcionalmente monómeros de ARN 2'-O-metilo y los residuos subrayados son monómeros de ARN 2'-O-metilo. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una modalidad relacionada, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3 ' - YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX- 5 '
en donde "X" = ARN "X"= ARN 2'-O-metilo, "Y" es un dominio saliente compuesto por 1-4 monómeros de ARN que son opcionalmente monómeros de ARN 2'-O-metilo, los residuos subrayados son monómeros de ARN 2'-O-metilo, y "D" = ADN. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra modalidad relacionada, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
en donde "X" = ARN y "X"= ARN 2'-O-metilo. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una modalidad adicional relacionada, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3 ' - XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX- 5'
en donde "X" = ARN "X"= ARN 2'-O-metil, y "D"= ADN. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. Este patrón de modificación también se denomina en la presente descripción como el patrón de modificación "AS-M73" o "M73".
En modalidades adicionales, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
en donde "X" = ARN y "X"= ARN 2'-O-metilo. En una modalidad adicional relacionada, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
en donde "X" = ARN "X"= ARN 2'-O-metil, y "D"= ADN. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. Este patrón de modificación también se denomina en la presente descripción como el patrón de modificación "AS-M7*" o "M7*".
En modalidades adicionales, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
en donde "X" = ARN y "X"= ARN 2'-O-metilo. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una modalidad adicional relacionada, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
en donde "X" = ARN "X"= ARN 2'-O-metil, y "D"= ADN. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. Este patrón de modificación también se denomina en la presente descripción como el patrón de modificación "AS-M6*" o "M6*".
En otras modalidades, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
en donde "X" = ARN y "X"= ARN 2'-O-metilo. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra modalidad relacionada, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
en donde "X" = ARN "X"= ARN 2'-O-metil, y "D"= ADN. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. Este patrón de modificación también se denomina en la presente descripción como el patrón de modificación "AS-M5*" o "M5*".
En modalidades adicionales, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
en donde "X" = ARN y "X"= ARN 2'-O-metilo. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una modalidad adicional relacionada, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
en donde "X" = ARN "X"= ARN 2'-O-metil, y "D"= ADN. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. Este patrón de modificación también se denomina en la presente descripción como el patrón de modificación "AS-M4*" o "M4*".
En modalidades adicionales, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX- 5'
en donde "X" = ARN y "X"= ARN 2'-O-metilo. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una modalidad adicional relacionada, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
en donde "X" = ARN "X"= ARN 2'-O-metil, y "D"= ADN. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. Este patrón de modificación también se denomina en la presente descripción como el patrón de modificación "AS-M8*" o "M8*".
En modalidades adicionales, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
en donde "X" = ARN y "X"= ARN 2'-O-metilo. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una modalidad adicional relacionada, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
en donde "X" = ARN "X"= ARN 2'-O-metil, y "D"= ADN. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. Este patrón de modificación también se denomina en la presente descripción como el patrón de modificación "AS-M2*" o "M2*".
En otras modalidades, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX- 5'
en donde "X" = ARN y "X"= ARN 2'-O-metilo. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una modalidad adicional relacionada, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
en donde "X" = ARN "X"= ARN 2'-O-metil, y "D"= ADN. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. Este patrón de modificación también se denomina en la presente descripción como el patrón de modificación "AS-M10*" o "M10*".
En modalidades adicionales, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX- 5'
en donde "X" = ARN y "X"= ARN 2'-O-metilo. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una modalidad adicional relacionada, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
en donde "X" = ARN "X"= ARN 2'-O-metil, y "D"= ADN. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. Este patrón de modificación también se denomina en la presente descripción como el patrón de modificación "AS-M11*" o "M11*".
En modalidades adicionales, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
en d o n d e "X" = A R N y "X"= A R N 2 '-O -m etilo . La c a d e n a su p e r io r e s la c a d e n a s e n tid o , y la c a d e n a inferior e s la c a d e n a a n tise n tid o . En u n a m o d a lid a d a d ic io n a l r e la c io n a d a , e l D siR N A c o m p r e n d e :
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
en donde "X" = ARN "X"= ARN 2'-O-metil, y "D"= ADN. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. Este patrón de modificación también se denomina en la presente descripción como el patrón de modificación "AS-M13*" o "M13*".
En modalidades adicionales, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
en donde "X" = ARN y "X"= ARN 2'-O-metilo. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una modalidad adicional relacionada, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
en donde "X" = ARN "X"= ARN 2'-O-metil, y "D"= ADN. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. Este patrón de modificación también se denomina en la presente descripción como el patrón de modificación "AS-M14*" o "M14*".
En modalidades adicionales, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
en donde "X" = ARN y "X"= ARN 2'-O-metilo. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una modalidad adicional relacionada, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
en donde "X" = ARN "X"= ARN 2'-O-metil, y "D"= ADN. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. Este patrón de modificación también se denomina en la presente descripción como el patrón de modificación "AS-M15*" o "M15*".
En modalidades adicionales, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX- 5'
en donde "X" = ARN y "X"= ARN 2'-O-metilo. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una modalidad adicional relacionada, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
en donde "X" = ARN "X"= ARN 2'-O-metil, y "D"= ADN. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. Este patrón de modificación también se denomina en la presente descripción como el patrón de modificación "AS-M16*" o "M16*".
En modalidades adicionales, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX- 5'
en donde "X" = ARN y "X"= ARN 2'-O-metilo. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una modalidad adicional relacionada, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
e n d o n d e "X" = A R N "X"= A R N 2'-O -m etil, y "D"= A D N . La c a d e n a su p e r io r e s la c a d e n a se n tid o , y la c a d e n a inferior e s la c a d e n a a n tise n tid o . E s te patrón d e m o d ifica c ió n ta m b ié n s e d e n o m in a e n la p r e s e n te d e sc r ip c ió n c o m o el patrón d e m o d ifica c ió n "AS-M 17*" o "M17*".
En modalidades adicionales, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
en donde "X" = ARN y "X"= ARN 2'-O-metilo. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una modalidad adicional relacionada, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
en donde "X" = ARN "X"= ARN 2'-O-metil, y "D"= ADN. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. Este patrón de modificación también se denomina en la presente descripción como el patrón de modificación "AS-M18*" o "M18*".
En modalidades adicionales, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
en donde "X" = ARN y "X"= ARN 2'-O-metilo. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una modalidad adicional relacionada, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
en donde "X" = ARN "X"= ARN 2'-O-metil, y "D"= ADN. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. Este patrón de modificación también se denomina en la presente descripción como el patrón de modificación "AS-M19*" o "M19*".
En modalidades adicionales, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3' - YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
en donde "X" = ARN "X"= ARN 2'-O-metilo, "Y" es un dominio saliente compuesto por 1-4 monómeros de ARN que son opcionalmente monómeros de ARN 2'-O-metilo, los residuos subrayados son monómeros de ARN 2'-O-metilo, y "D" = ADN. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra modalidad relacionada, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
en donde "X" = ARN y "X"= ARN 2'-O-metilo. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una modalidad adicional relacionada, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
en donde "X" = ARN "X"= ARN 2'-O-metil, y "D"= ADN. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. Este patrón de modificación también se denomina en la presente descripción como el patrón de modificación "AS-M20*" o "M20*".
En modalidades adicionales, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
en donde "X" = ARN y "X"= ARN 2'-O-metilo. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una modalidad adicional relacionada, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
en donde "X" = ARN "X"= ARN 2'-O-metil, y "D"= ADN. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. Este patrón de modificación también se denomina en la presente descripción como el patrón de modificación "AS-M22*" o "M22*".
En modalidades adicionales, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
en donde "X" = ARN y "X"= ARN 2'-O-metilo. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una modalidad adicional relacionada, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
en donde "X" = ARN "X"= ARN 2'-O-metil, y "D"= ADN. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. Este patrón de modificación también se denomina en la presente descripción como el patrón de modificación "AS-M24*" o "M24*".
En modalidades adicionales, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
en donde "X" = ARN y "X"= ARN 2'-O-metilo. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una modalidad adicional relacionada, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
en donde "X" = ARN "X"= ARN 2'-O-metil, y "D"= ADN. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. Este patrón de modificación también se denomina en la presente descripción como el patrón de modificación "AS-M25*" o "M25*".
En modalidades adicionales, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
en donde "X" = ARN y "X"= ARN 2'-O-metilo. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una modalidad adicional relacionada, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
en donde "X" = ARN "X"= ARN 2'-O-metil, y "D"= ADN. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. Este patrón de modificación también se denomina en la presente descripción como el patrón de modificación "AS-M26*" o "M26*".
En modalidades adicionales, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX- 5'
en donde "X" = ARN y "X"= ARN 2'-O-metilo. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una modalidad adicional relacionada, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
en d o n d e "X" = A R N "X"= A R N 2'-O -m etil, y "D"= A D N . La c a d e n a su p e r io r e s la c a d e n a sentido, y la cadena inferior es la c a d e n a a n tise n tid o . E s te patrón d e m o d ifica c ió n ta m b ié n s e d e n o m in a e n la p r e s e n te descripción como el patrón de m o d ifica c ió n "AS-M 27*" o "M27*".
En modalidades adicionales, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5 '
en donde "X" = ARN y "X"= ARN 2'-O-metilo. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una modalidad adicional relacionada, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
en donde "X" = ARN "X"= ARN 2'-O-metil, y "D"= ADN. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. Este patrón de modificación también se denomina en la presente descripción como el patrón de modificación "AS-M28*" o "M28*".
En modalidades adicionales, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5 '
en donde "X" = ARN y "X"= ARN 2'-O-metilo. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una modalidad adicional relacionada, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
en donde "X" = ARN "X"= ARN 2'-O-metil, y "D"= ADN. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. Este patrón de modificación también se denomina en la presente descripción como el patrón de modificación "AS-M29*" o "M29*".
En modalidades adicionales, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX- 5'
en donde "X" = ARN y "X"= ARN 2'-O-metilo. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una modalidad adicional relacionada, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
en donde "X" = ARN "X"= ARN 2'-O-metil, y "D"= ADN. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. Este patrón de modificación también se denomina en la presente descripción como el patrón de modificación "AS-M34*" o "M34*".
En modalidades adicionales, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX- 5'
en donde "X" = ARN y "X"= ARN 2'-O-metilo. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una modalidad adicional relacionada, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
en donde "X" = ARN "X"= ARN 2'-O-metil, y "D"= ADN. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. Este patrón de modificación también se denomina en la presente descripción como el patrón de modificación "AS-M35*" o "M35*".
En modalidades adicionales, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
en d o n d e "X" = A R N y "X"= A R N 2 '-O -m etilo . La c a d e n a su p e r io r e s la c a d e n a s e n tid o , y la c a d e n a inferior e s la c a d e n a a n tise n tid o . En u n a m o d a lid a d a d ic io n a l r e la c io n a d a , e l D siR N A c o m p r e n d e :
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
en donde "X" = ARN "X"= ARN 2'-O-metil, y "D"= ADN. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. Este patrón de modificación también se denomina en la presente descripción como el patrón de modificación "AS-M37*" o "M37*".
En modalidades adicionales, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5 '
en donde "X" = ARN y "X"= ARN 2'-O-metilo. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una modalidad adicional relacionada, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
en donde "X" = ARN "X"= ARN 2'-O-metil, y "D"= ADN. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. Este patrón de modificación también se denomina en la presente descripción como el patrón de modificación "AS-M38*" o "M38*".
En modalidades adicionales, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5 '
en donde "X" = ARN y "X"= ARN 2'-O-metilo. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una modalidad adicional relacionada, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
en donde "X" = ARN "X"= ARN 2'-O-metil, y "D"= ADN. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. Este patrón de modificación también se denomina en la presente descripción como el patrón de modificación "AS-M40*" o "M40*".
En modalidades adicionales, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5 '
en donde "X" = ARN y "X"= ARN 2'-O-metilo. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una modalidad adicional relacionada, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
en donde "X" = ARN "X"= ARN 2'-O-metil, y "D"= ADN. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. Este patrón de modificación también se denomina en la presente descripción como el patrón de modificación "AS-M41*" o "M41*".
En modalidades adicionales, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
en donde "X" = ARN y "X"= ARN 2'-O-metilo. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una modalidad adicional relacionada, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
en donde "X" = ARN "X"= ARN 2'-O-metil, y "D"= ADN. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. Este patrón de modificación también se denomina en la presente descripción como el patrón de modificación "AS-M36*" o "M36*".
En modalidades adicionales, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5 '
en donde "X" = ARN y "X"= ARN 2'-O-metilo. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una modalidad adicional relacionada, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
en donde "X" = ARN "X"= ARN 2'-O-metil, y "D"= ADN. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. Este patrón de modificación también se denomina en la presente descripción como el patrón de modificación "AS-M42*" o "M42*".
En modalidades adicionales, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX- 5'
en donde "X" = ARN y "X"= ARN 2'-O-metilo. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una modalidad adicional relacionada, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
en donde "X" = ARN "X"= ARN 2'-O-metil, y "D"= ADN. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. Este patrón de modificación también se denomina en la presente descripción como el patrón de modificación "AS-M43*" o "M43*".
En modalidades adicionales, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX- 5'
en donde "X" = ARN y "X"= ARN 2'-O-metilo. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una modalidad adicional relacionada, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
en donde "X" = ARN "X"= ARN 2'-O-metil, y "D"= ADN. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. Este patrón de modificación también se denomina en la presente descripción como el patrón de modificación "AS-M44*" o "M44*".
En modalidades adicionales, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
en donde "X" = ARN y "X"= ARN 2'-O-metilo. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una modalidad adicional relacionada, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
en d o n d e "X" = A R N "X"= A R N 2'-O -m etil, y "D"= A D N . La c a d e n a su p e r io r e s la c a d e n a sentido, y la cadena inferior es la c a d e n a a n tise n tid o . E s te patrón d e m o d ifica c ió n ta m b ié n s e d e n o m in a e n la p r e s e n te descripción como el patrón de m o d ifica c ió n "AS-M 46*" o "M46*".
En modalidades adicionales, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5 '
en donde "X" = ARN y "X"= ARN 2'-O-metilo. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una modalidad adicional relacionada, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
en donde "X" = ARN "X"= ARN 2'-O-metil, y "D"= ADN. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. Este patrón de modificación también se denomina en la presente descripción como el patrón de modificación "AS-M47*" o "M47*".
En modalidades adicionales, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX- 5'
en donde "X" = ARN y "X"= ARN 2'-O-metilo. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una modalidad adicional relacionada, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
en donde "X" = ARN "X"= ARN 2'-O-metil, y "D"= ADN. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. Este patrón de modificación también se denomina en la presente descripción como el patrón de modificación "AS-M48*" o "M48*".
En modalidades adicionales, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX- 5'
en donde "X" = ARN y "X"= ARN 2'-O-metilo. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una modalidad adicional relacionada, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
en donde "X" = ARN "X"= ARN 2'-O-metil, y "D"= ADN. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. Este patrón de modificación también se denomina en la presente descripción como el patrón de modificación "AS-M52*" o "M52*".
En modalidades adicionales, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX- 5'
en donde "X" = ARN y "X"= ARN 2'-O-metilo. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una modalidad adicional relacionada, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
en donde "X" = ARN "X"= ARN 2'-O-metil, y "D"= ADN. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. Este patrón de modificación también se denomina en la presente descripción como el patrón de modificación "AS-M54*" o "M54*".
En modalidades adicionales, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
en d o n d e "X" = A R N y "X"= A R N 2 '-O -m etilo . La c a d e n a su p e r io r e s la c a d e n a s e n tid o , y la c a d e n a inferior e s la c a d e n a a n tise n tid o . En u n a m o d a lid a d a d ic io n a l r e la c io n a d a , e l D siR N A c o m p r e n d e :
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
en donde "X" = ARN "X"= ARN 2'-O-metil, y "D"= ADN. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. Este patrón de modificación también se denomina en la presente descripción como el patrón de modificación "AS-M55*" o "M55*".
En modalidades adicionales, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX- 5'
en donde "X" = ARN y "X"= ARN 2'-O-metilo. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una modalidad adicional relacionada, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
en donde "X" = ARN "X"= ARN 2'-O-metil, y "D"= ADN. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. Este patrón de modificación también se denomina en la presente descripción como el patrón de modificación "AS-M56*" o "M56*".
En modalidades adicionales, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX- 5'
en donde "X" = ARN y "X"= ARN 2'-O-metilo. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una modalidad adicional relacionada, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
en donde "X" = ARN "X"= ARN 2'-O-metil, y "D"= ADN. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. Este patrón de modificación también se denomina en la presente descripción como el patrón de modificación "AS-M57*" o "M57*".
En modalidades adicionales, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX- 5'
en donde "X" = ARN y "X"= ARN 2-O-metilo. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una modalidad adicional relacionada, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
en donde "X" = ARN "X"= ARN 2'-O-metil, y "D"= ADN. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. Este patrón de modificación también se denomina en la presente descripción como el patrón de modificación "AS-M58*" o "M58*".
En modalidades adicionales, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX- 5'
en donde "X" = ARN y "X"= ARN 2'-O-metilo. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una modalidad adicional relacionada, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
en donde "X" = ARN "X"= ARN 2'-O-metil, y "D"= ADN. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. Este patrón de modificación también se denomina en la presente descripción como el patrón de modificación "AS-M59*" o "M59*".
En modalidades adicionales, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX- 5'
en donde "X" = ARN y "X"= ARN 2'-O-metilo. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una modalidad adicional relacionada, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
en donde "X" = ARN "X"= ARN 2'-O-metil, y "D"= ADN. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. Este patrón de modificación también se denomina en la presente descripción como el patrón de modificación "AS-M60*" o "M60*".
En modalidades adicionales, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3 ' -X XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX- 5'
en donde "X" = ARN y "X"= ARN 2'-O-metilo. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una modalidad adicional relacionada, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
en donde "X" = ARN "X"= ARN 2'-O-metil, y "D"= ADN. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. Este patrón de modificación también se denomina en la presente descripción como el patrón de modificación "AS-M61*" o "M61*".
En modalidades adicionales, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3 ' -X XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX- 5'
en donde "X" = ARN y "X"= ARN 2'-O-metilo. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una modalidad adicional relacionada, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
en donde "X" = ARN "X"= ARN 2'-O-metil, y "D"= ADN. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. Este patrón de modificación también se denomina en la presente descripción como el patrón de modificación "AS-M62*" o "M62*".
En modalidades adicionales, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX- 5'
en donde "X" = ARN y "X"= ARN 2'-O-metilo. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una modalidad adicional relacionada, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
en d o n d e "X" = A R N "X"= A R N 2'-O -m etil, y "D"= A D N . La c a d e n a su p e r io r e s la c a d e n a se n tid o , y la c a d e n a inferior e s la c a d e n a a n tise n tid o . E s te patrón d e m o d ifica c ió n ta m b ié n s e d e n o m in a e n la p r e s e n te d e sc r ip c ió n c o m o el patrón d e m o d ifica c ió n "AS-M 63*" o "M63*".
En modalidades adicionales, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX- 5'
en donde "X" = ARN y "X"= ARN 2'-O-metilo. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una modalidad adicional relacionada, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX- 5'
en donde "X" = ARN "X"= ARN 2-O-metil, y "D"= ADN. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. Este patrón de modificación también se denomina en la presente descripción como el patrón de modificación "AS-M64*" o "M64*".
En modalidades adicionales, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3 ' -X XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX- 5'
en donde "X" = ARN y "X"= ARN 2'-O-metilo. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una modalidad adicional relacionada, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3 ' -X XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX- 5'
en donde "X" = ARN "X"= ARN 2'-0-metil, y "D"= ADN. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. Este patrón de modificación también se denomina en la presente descripción como el patrón de modificación "AS-M65*" o "M65*".
En modalidades adicionales, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3 ' -X XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX- 5'
en donde "X" = ARN y "X"= ARN 2'-0-metilo. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una modalidad adicional relacionada, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3 ' -X XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX- 5'
en donde "X" = ARN "X"= ARN 2-O-metil, y "D"= ADN. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. Este patrón de modificación también se denomina en la presente descripción como el patrón de modificación "AS-M66*" o "M66*".
En modalidades adicionales, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX- 5'
en donde "X" = ARN y "X"= ARN 2'-O-metilo. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una modalidad adicional relacionada, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX- 5'
en donde "X" = ARN "X"= ARN 2-O-metil, y "D"= ADN. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. Este patrón de modificación también se denomina en la presente descripción como el patrón de modificación "AS-M67*" o "M67*".
En modalidades adicionales, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
en donde "X" = ARN y "X"= ARN 2'-O-metilo. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una modalidad adicional relacionada, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX- 5'
en donde "X" = ARN "X"= ARN 2-O-metil, y "D"= ADN. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. Este patrón de modificación también se denomina en la presente descripción como el patrón de modificación "AS-M68*" o "M68*".
En modalidades adicionales, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX- 5'
en donde "X" = ARN y "X"= ARN 2'-0-metilo. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una modalidad adicional relacionada, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX- 5'
en donde "X" = ARN "X"= ARN 2-O-metil, y "D"= ADN. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. Este patrón de modificación también se denomina en la presente descripción como el patrón de modificación "AS-M69*" o "M69*".
En modalidades adicionales, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3 ' -X XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX- 5 '
en donde "X" = ARN y "X"= ARN 2'-0-metilo. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una modalidad adicional relacionada, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3 ' -X XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX- 5 '
en donde "X" = ARN "X"= ARN 2'-0-metil, y "D"= ADN. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. Este patrón de modificación también se denomina en la presente descripción como el patrón de modificación "AS-M70*" o "M70*".
En modalidades adicionales, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX- 5'
en donde "X" = ARN y "X"= ARN 2'-0-metilo. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una modalidad adicional relacionada, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX- 5'
en donde "X" = ARN "X"= ARN 2-O-metil, y "D"= ADN. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. Este patrón de modificación también se denomina en la presente descripción como el patrón de modificación "AS-M71*" o "M71*".
En modalidades adicionales, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX- 5'
en donde "X" = ARN y "X"= ARN 2'-0-metilo. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una modalidad adicional relacionada, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX- 5'
en donde "X" = ARN "X"= ARN 2'-O-metil, y "D"= ADN. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. Este patrón de modificación también se denomina en la presente descripción como el patrón de modificación "AS-M72*" o "M72*".
En modalidades adicionales, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
3 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX- 5'
en donde "X" = ARN y "X"= ARN 2'-O-metilo. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una modalidad adicional relacionada, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX- 5'
en donde "X" = ARN "X"= ARN 2'-O-metil, y "D"= ADN. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. Este patrón de modificación también se denomina en la presente descripción como el patrón de modificación "AS-M73*" o "M73*".
Las modificaciones ilustrativas adicionales de la cadena antisentido incluyen las siguientes:
3 ' - XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX- 5 ' "AS-M74"
3 ' - XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX- 5 ' "AS-M75"
3 ' - XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX- 5 ' "AS-M76"
3 ' - XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX- 5 ' "AS-M77"
3 ' - XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX- 5 ' "AS-M78"
3 ' - XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX- 5 ' "AS-M79"
3 ' - XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX- 5 ' "AS-M80"
3 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX- 5 ' "AS-M81"
3 ' -XpXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX- 5 ' "AS-M82"
3 ' -XpXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX- 5 ' "AS-M83"
3 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5 ' "AS-M84"
3 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX- 5 ' "AS-M85"
3 ' -FFFXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXFFFF-5 '"AS-M88"
3 ' - XXXXFXXXFXFXXXXXXXXXXXXXXXX- 5 ' "AS-M89"
3 ' -FFFXFX FXFX FXFX FX FX X XX X XFFFF -5 '"AS -M 90"
3 ' -FFFXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXFF-5 '"AS-M91"
3 ' - XXXXXXFXXXXXFXFXXXXXXXXXXXX- 5 ' "AS-M92"
3 ' -FFFXFXXXXXXXXXXXXXFXXXXXXXX-5 '"AS-M93"
3 ' -FFFXFX FXX XX X FXFX FXFX X XX FFFF -5 '"A S -M 94 "
3 ' -FFFXFX FXFX FXFX FX FX X XX X XFFFF -5 '"AS -M 95"
3 ' -FFFXFX FXFX FXFX FX FX X XX X XFFFpF -5 '"A S -M 96 "
3 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5 ' "AS-M210"
3 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5 ' "AS-M 74 *"
3 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX- 5 ' "AS-M 75 *"
3 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX- 5 ' "A S -M 76 * "
3 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX- 5 ' "AS-M 77 *"
3 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX- 5 ' "AS-M 78 *"
3 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX- 5 ' "A S -M 79 *"
3 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX- 5 ' "AS-M8O *"
3' -XpXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX- 5 ' "AS-M 82 *" 3' -XpXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX- 5 ' "AS-M 83 *"
3 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5 ' "AS-M 84 *"
3 ' -XFFXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXFFFF-5 ' "AS-M88*"
3 ' -XXXXFXXXFXFXXXXXXXXXXXXXXXX- 5 ' "A S -M 89 *"
3' -X FFX FXFX FXFX FX FXFX XX X XX FFFF -5 '"A S -M 90* "
3 ' -XFFXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXFF-5 ' "AS-M91*"
3 ' -XXXXXXFXXXXXFXFXXXXXXXXXXXX- 5 ' "AS-M92*"
3 ' -XFFXFXXXXXXXXXXXXXFXXXXXXXX- 5 ' "AS-M93*"
3 ' -X FFX FXFX X XX XFX FXFX FX XX XFFFF -5 '"AS -M 94*"
3 ' -X FFX FXFX FXFX FX FXFX XX X XX FFFF -5 '"A S -M 95* "
3 ' -X FFX FXFX FXFX FX FXFX XX X XX FFFpF -5 '"AS -M 96*"
3' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5 ' "AS-M 210*"
3 ' -XpXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXp X - 5' "AS-M I 01"
3 ' -XpXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXp X - 5' "AS-M I 04"
3 ' -XpXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXp X - 5' "AS-M I 04*"
3 ' -XpFpXFXFXFXFXFXFXFXFXFXFFXXXpX-5 ' "AS-M I 05"
3 ' -XpFpXFXFXFXFXFXFXFXFXFXFFXXXpX-5 ' "AS-M I 05*"
3 ' -XpXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXp X - 5' "AS-M I O 6"
3 ' -XpXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXp X - 5' "AS-M I 06*"
3 ' -XXpXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX- 5' "AS-M I 07"
3 ' -XXpXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX- 5' "AS-M I 07*"
3 ' - b a - XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX- 5 ' "AS-M108" (ba i n v e r t e d a b a s i c f o r F7 s t a b i l i z a t i o n a t 3 ' end)
3 ' -ba-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5' "AS-M108*" (ba i n v e r t e d a b a s i c f o r F7 s t a b i l i z a t i o n a t 3 ' end)
3 ' -XDXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5' 'AS-M109'
3 ' -XpXXFXFXFXXXXXXXXXXXXXXXXXXp X - 5' "A S -M I10'
3 ' -XpXXFXFXFXXXXXXXXXXXXXXXXXXp X - 5' "A S -M I101
3 ' -XpXXFXFXFXXXXXFXFXFXFXXXXXXp X - 5' "A S -M I11'
3 ' -XpXXFXFXFFXXXXXXXXXXFXXXXXXp X - 5' "A S -M I12'
3 ' -XpXXFXFXFFXXFXXXXXXXFXXXXXXp X - 5' "A S -M I13'
3 ' -XpXXFXFXFFFFFXXXXXXXFXXXXXXp X - 5' "A S -M I14'
3 ' -XpXXFXFXFFFFFXXXXXXXFXXFXXXp X - 5' "A S -M I15'
3 ' -XpXXFXFXFFFFFXXXXXXXFFFFXXXpX-5' "AS-M116'
3 ' -XpFXFXFXFXFXFXFXFXFXFXFXFXFpX-5' "A S -M I17" 3 ' -XpXXFXFXFXXXXXFXFXFXFXXXXXXp X - 5' "A S -M I11*" 3 ' -XpXXFXFXFFXXXXXXXXXXFXXXXXXp X - 5' "AS-M112*" 3 ' -XpXXFXFXFFXXFXXXXXXXFXXXXXXp X - 5' "A S -M I13*" 3 ' -XpXXFXFXFFFFFXXXXXXXFXXXXXXp X - 5' "A S -M I14*" 3 ' -XpXXFXFXFFFFFXXXXXXXFXXFXXXp X - 5' "A S -M I15*" 3 ' -XpXXFXFXFFFFFXXXXXXXFFFFXXXp X - 5' "AS-M116*" 3 ' -XpFXFXFXFXFXFXFXFXFXFXFXFXFpX-5' "A S -M I17*"
' -XpXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXp X - 5' "A S -M I20" ' -XpXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXp X - 5' "A S -M I21" ' -XpXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXp X - 5' "A S -M I22" ' -XpXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXp X - 5' "A S -M I23" ' -XpXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXp X - 5' "A S -M I24" ' -XpXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXp X - 5' "A S -M I25" ' -XpFpXFXFXFXXXXXFXFXFXFXXXFXFpX-5' "A S -M I26 ' -XpFpXFXFXFXXXXXFXFXFXFXXXFXFpX-5' "A S -M I27 ' -XpFpXFXFXFXFXFXFXFXFXFXFFXXXp X - 5' "A S -M I28 ' -X p FpXFX FXFX FXFX FX FXFX FXFFFFFpF -5 ' "A S -M I29 ' -XpFpXFXFXFXFXFXFXFXFXFXXXFXFpX-5' "A S -M I30 ' -XpFpXFXFXFXFXFXFXFXFXFXFXFXFpX-5' "A S -M I31 ' -XpFpXFXFXFXFXFXFXFXFXFXFXXXXpX-5' "A S -M I32 ' -XpFpXFXFXFXFXFXFXFXFXFXFXXXXp X - 5' "A S -M I33 ' -XpFpXFXFXFXFXFXFXFXFXFXFXFFFpF -5 ' "A S -M I34 ' - XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX- 5 ' "A S -M I35"
' - XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX- 5 ' "A S -M I36"
' - XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX- 5 ' "A S -M I37"
' - XXXFXFXFXXXXXFXFXFXFXXXXXXX- 5 ' "A S -M I38"
' - XXXFXFXFFXXXXXXXXXXFXXXXXXX- 5 ' "A S -M I39"
' -XpXXFXFXFXXXXXFXFXFFFXXXXXXp X - 5' "A S -M I40" ' -XpXXFXFXFFXXXFFXFXFFFXXXXXXp X - 5' "A S -M I41" ' -XpXXFXFXFXFXFXFXFXFFFXXXXXXp X - 5' "A S -M I42" ' -XpXXFXFXFFFFFFFXFXFFFXXXXXXp X - 5' "A S -M I43" ' -XpXXFXFXFXFXFXFXFXFpXpFpXXXXXXpX-5 ' "AS-MI 44' ' - XXXXXXXXXXXXXXXXFXXXXXXXXXX- 5 ' "A S -M I45"
' - XXXXXXXXXXXXXXFXXXXXXXXXXXX- 5 ' "A S -M I46"
' - XXXXXXFXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX- 5 ' "A S -M I47"
' - XXXXXXXXXXFXXXXXXXXXXXXXXXX- 5 ' "A S -M I48"
' - XXXXXXXXXXXXFXXXXXXXXXXXXXX- 5 ' "A S -M I49"
' - XXXXXXXXXXFXFXXXXXXXXXXXXXX- 5 ' "A S -M I50"
' - XXXXXXXXXXXXFXXXFXXXXXXXXXX- 5 ' "A S -M I51"
' - XXXXXXXXXXFXXXFXXXXXXXXXXXX- 5 ' "A S -M I52"
' - XXXXXXXXFXXXXXXXXXXXXXXXXXX- 5 ' "A S -M I53"
' - XXXXXXXXFXXXXXXXXXXXXXXXXXX- 5 ' "A S -M I54"
' - XXXXXXFXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX- 5 ' " A S - M i55"
' -XpXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXpX- 5 ' "A S -M I56" ' -XpXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXp X - 5' "A S -M I57" ' -XpXXFXFFFFXXXFXXFXXFFXXXXXXp X - 5' "A S -M I58" ' -XpXXFXFFFFFFFFXXFXXFFXXXXXXp X -5 ' "A S -M I59" ' -XpXXFXXXFXXXXXFXFXXFFXXXXXXpX-5 ' "AS-M160"
'-XpXXFXXXFXFXFXFXFXXFFXXXXXXp X -5' "A S-MI 61" '- XXXXXXXXFXFXFXXXXXXXXXXXXXX-5' "A S-MI62"
'- XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX- 5' "AS-MI63"
' -XXXXXXXXFXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5' "AS-MI 64" ' -XpXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX
' -XpXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXp ' -XpXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXp ' -XpXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXp ' -XpXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXp ' -XpXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXp ' -XpFpXFXFXFXXXXXFXFXFXFXXXFX ' -XpFpXFXFXFXXXXXFXFXFXFXXXFX ' -XpFpXFXFXFXFXFXFXFXFXFXFFXXX ' -X p Fp X FX FX FX FX FX FX FX FX FX FFFF ' -XpFpXFXFXFXFXFXFXFXFXFXXXFXF ' - Xp FpXFXFXFXFXFXFXFXFXFXFXFXF ' -XpFpXFXFXFXFXFXFXFXFXFXFXXXX ' -XpFpXFXFXFXFXFXFXFXFXFXFXXXX ' -X pFpXFX FXFX FXFX FX FXFX FXFX FF ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-' -XXXFXFXFXXXXXFXFXFXFXXXXXXX-' -XXXFXFXFFXXXXXXXXXXFXXXXXXX-' -XpXXFXFXFXXXXXFXFXFFFXXXXXXp ' -XpXXFXFXFFXXXFFXFXFFFXXXXXXp ' -XpXXFXFXFXFXFXFXFXFFFXXXXXXp ' -XpXXFXFXFFFFFFFXFXFFFXXXXXXp ' -XpXXFXFXFXFXFXFXFXFpXpFpXXXX ' -XXXXXXXXXXXXXXXXFXXXXXXXXXX-' -XXXXXXXXXXXXXXFXXXXXXXXXXXX-' -XXXXXXFXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-' -XXXXXXXXXXFXXXXXXXXXXXXXXXX-' -XXXXXXXXXXXXFXXXXXXXXXXXXXX-' -XXXXXXXXXXFXFXXXXXXXXXXXXXX-' -XXXXXXXXXXXXFXXXFXXXXXXXXXX-' -XXXXXXXXXXFXXXFXXXXXXXXXXXX-' -XXXXXXXXFXXXXXXXXXXXXXXXXXX-' -XXXXXXXXFXXXXXXXXXXXXXXXXXX-' -XXXXXXFXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-' -XpXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXp ' -XpXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXp ' -XpXXFXFFFFXXXFXXFXXFFXXXXXXp ' -XpXXFXFFFFFFFFXXFXXFFXXXXXXp ' -XpXXFXXXFXXXXXFXFXXFFXXXXXXp ' -XpXXFXXXFXFXFXFXFXXFFXXXXXXp ' -XXXXXXXXFXFXFXXXXXXXXXXXXXX-'
-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-
Figure imgf000083_0001
' -XXXXXXXXFXXXXXXXXXXXXXXXXXX
' -xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx-5' "AS -M211" ' -xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx- 5' "AS -M212" ' - xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx- 5' "AS -M215" ' - xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx- 5' "AS -M216" ' - xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx- 5' "AS -M217" ' - xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx- 5' "AS -M218" ' - xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx- 5' "AS -M219" ' - xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx- 5' "AS -M220" ' - xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx- 5' "AS -M221" ' - xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx- 5' "AS -M222" ' - xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx- 5' "AS -M223" ' - xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx- 5' "AS -M224" ' - xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx- 5' "AS -M225" ' - xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx- 5' "AS -M226" ' - xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx- 5' "AS -M230" ' - xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx- 5' "AS -M231" ' - xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx- 5' "AS -M232" ' - xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx- 5' "AS -M233" ' - xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx- 5' "AS -M234" ' - xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx- 5' "AS -M235" ' - xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx- 5' "AS -M236" ' - xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx- 5' "AS -M237" ' - xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx- 5' "AS -M238" ' - xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx- 5' "AS -M239" ' - xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx- 5' "AS -M240" ' - xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx- 5' "AS -M241" ' - xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx- 5' "AS -M242" ' -XpXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXpX-5 r r r AS-M243 r r ' -XpXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXpX-5 r r r AS-M244 r r ' -XpXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXpX-5 r r r AS-M245 r r ' -XpXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXpX-5 r r r AS-M246 r r ' -X p XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXpX-5 r r r AS-M247 r r ' -XpXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXpX-5 r r r AS-M248 r r ' -XpXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXpX-5 r r r AS-M249 r r ' -XpXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXpX-5 r r r AS-M250 r r ' -X p XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXpX-5 r r r AS-M251 r r ' -XpXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXpX-5 r r r AS-M252 r r ' -X p XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXpX-5 r r r AS-M253 r r ' -X p XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXpX-5 r r r AS-M254 r r ' -XpXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXpX-5 r r r AS-M255 r r
' -xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx- 5' "AS-M211*" ' -xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx- 5' "AS-M212*" ' -xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx- 5' "AS-M215*" ' -xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx- 5' "AS-M216*" ' -xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx-5' "AS-M217*" ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX- 5' "AS-M218*" ' -xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx-5' "AS-M219*"
3' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5' "AS-M220*"
3' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX- 5' "AS-M221*"
3' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX- 5' "AS-M222*"
3' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX- 5' "AS-M223*"
3' -X XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX- 5' "AS-M224*"
3' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX- 5' "AS-M225*"
3' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX- 5' "AS-M226*"
3' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX- 5' "AS-M230*"
3' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX- 5' "AS-M231*"
3' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX- 5' "AS-M2 32*"
3' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX- 5' "AS-M233*"
3' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX- 5' "AS-M234*"
3' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX- 5' "AS-M235*"
3' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX- 5' "AS-M236*"
3' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX- 5' "AS-M237*"
3' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX- 5' "AS-M238*"
3' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX- 5' "AS-M239*"
3' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX- 5' "AS-M240*"
3' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX- 5' "AS-M241*"
3' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX- 5' "AS-M242*"
3' -XpXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXp X - 5 r r r AS-M243* r r
3' -XpXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXp X - 5 r r r AS-M244* r r
3' -XpXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXp X - 5 r r r AS-M245* r r
3' -XpXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXp X - 5 r r r AS-M246* r r
3' -XpXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXp X - 5 r r r AS-M247* r r
3 ' -XpXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXp X - 5 r r r AS-M248* r r
3 ' -XpXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXp X - 5 r r r AS-M249* r r
3 ' -XpXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXp X - 5 r r r AS-M250* r r
3 ' -XpXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXp X - 5 r r r AS-M251* r r
3 ' -XpXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXp X - 5 r r r AS-M252* r r
3 ' -XpXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXp X - 5 r r r AS-M253* r r
3 ' -XpXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXp X - 5 r r r AS-M254* r r
3 ' -XpXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXp X - 5 r r r AS-M255* r r
donde "X" = ARN, "X"= ARN 2'-O-metilo, "D"= ADN,"F"= 2'-Fluoro NA y "p"= enlace de fosforotioato.
En ciertas modalidades adicionales, la cadena antisentido de los ARNbc seleccionados de la invención se extiende, opcionalmente en el extremo 5', con una extensión 5' ilustrativa de los patrones de modificación "AS-M8", "AS-M17" y "AS-M48" respectivamente representados de la siguiente manera:
3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXUAGCUAUCGT-5 ' "AS-M8, extendida" (SEQ ID NO: 3493)
3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXUÁGCUÁUCGT-5' "AS-M17, extendida" (SEQ ID NO: 3493)
3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXUÁGCUÁUCGT-5' "AS-M48, extendida" (SEQ ID NO: 3493)
donde "X" = ARN; "X"= ARN 2'-O-metilo; "F"= 2'-Fluoro NA y "A" en negrita y cursiva indica un residuo de 2'-fluoro-adenina.
En ciertas modalidades, la cadena sentido de un DsiRNA de la invención se modifica; a continuación se muestran formas ilustrativas específicas de modificaciones de la cadena sentido, y se contempla que tales cadenas sentido modificadas se puedan sustituir por la cadena sentido de cualquiera de los DsiRNA mostrados anteriormente para generar un DsiRNA que comprende una cadena sentido representada a continuación que se hibrida con una cadena antisentido representada anteriormente. Los patrones de modificación ilustrativos de cadena sentido incluyen:
' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3' "SM1" ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3' "SM2" ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3' "SM3" ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3' "SM4" ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXD D -3 ' "SM5" ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3' "SM6" ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3' "SM7" ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3' "SM8" ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3' "SM9" ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3' "SM10" ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3' "SM11" ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3' "SM12" ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3' "SM13" ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3' "SM14" ' - XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3' "SM15" ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3' "SM16" ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3' "SM17" ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3' "SM18" ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3' "SM19" ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3' "SM20" ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3' "SM21" ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3' "SM23" ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3' "SM24" ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3' "SM25" ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3' "SM30" ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3' "SM31" ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3' "SM32" ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3' "SM33" ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3' "SM34" ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3' "SM35" ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3' "SM36" ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3' "SM37" ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3' "SM38" ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3' "SM39" ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3' "SM40" ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3' " SM41"
' - XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3' " SM42"
' - XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3' " SM43"
' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3' " SM44"
’ -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3' "SM45", "SM47"
' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3' "SM46"
' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3' " SM48"
' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3' " SM49"
' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3' " SM5O"
' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3' " SM51"
' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3' "SM52"
' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3' "SM53"
' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3' " SM54"
’ -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3' "SM55"
' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3' "SM56"
' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3' " SM57"
' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3' " SM58"
' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3' " SM59"
' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3' "SM60"
' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3' "SM61"
’ -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3' "SM62"
' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3' "SM63"
’ -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3' "SM64"
' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3' "SM65"
' - XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXp Dp D-3 ' " S M 66"
’ -XpXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3' "SM67"
' -XpXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXpDpD-3' "SM68"
' - DXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX D D- 3 ' "SM69"
' - DpXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXpDpD-3' " SM7O"
' - DXDXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3 ' " SM71"
' - DpXDXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3' "SM72"
' -XXDXXXXXXXXXDXXXXXXXXXXDD-3' "SM73"
' -XpXDXXXXXXXXXDXXXXXXXXXXDD-3' "SM74"
' - DXDXXXXXXXXXDXXXXXDXXXXDD- 3 ' " SM75"
' - DpXDXXXXXXXXXDXXXXXDXXXXDD-3 ' "SM76"
' -XpXpXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3' "SM77"
’ - XpXpXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXp Dp D-3 ' "SM78"
' - DpXpDXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3' "SM79"
' - XpXpDXXXXXXXXXDXXXXXXXXXXD D- 3 ' "SM8O"
' - DXDXXXDXXXXXDXXXXXDXXXXDD- 3 ' "SM81"
' - DpXDXXXDXXXXXDXXXXXDXXXXp Dp D- 3 ' "SM82"
' C3 spacer-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD- 3 ' "SM83" ' C3 spacer-XXDXXXXXXXXXDXXXXXXXXXXDD-3' "SM84" ’ C3 s p a c e r - XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXp Dp D- 3 ' "SM8 5' ' - XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXpDp D-3 ' " S M 86"
’ -XpXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3' "SM87"
' -XpXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXpDpD-3' " SM88"
' - DXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3' " SM89"
' - DpXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXpDpD-3' "SM90"
' - DXDXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3' "SM91"
' - DpXDXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3' "SM92"
' -XXDXXXXXXXXXDXXXXXXXXXXDD-3 ' "SM93"
' -XpXDXXXXXXXXXDXXXXXXXXXXDD-3' "SM94"
' - DXDXXXXXXXXXDXXXXXDXXXXDD-3' "SM95"
' - DpXDXXXXXXXXXDXXXXXDXXXXDD-3' "SM96"
' -XpXpXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3 ' "SM97"
' - XpXpXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXp Dp D-3 ' "SM98"
’ - DpXpDXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3 ' "SM99"
' -XpXpDXXXXXXXXXDXXXXXXXXXXDD-3 ' "SM100"
' -DXDXXXXXXXXXDXDXXXDDXXDDD-3' "SM101"
' - DpXDXXXDXXXXXDXXXXXDXXXXp Dp D- 3 ' "SM102"
' C3 s p a c e r -X X X XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3' "SM103" ' C3 s p a c e r -X X D XXXXXXXXXDXXXXXXXXXXDD-3' "SM104" ' C3 spacer-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXpDpD- 3 ' "SM105" ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3 ' " SM106"
' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3 ' " SM107"
' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3 ' " SM108"
' -XFXXXXXXXXXXXXXXXFXXXXXDD-3 ' " SM110"
' -XXXFXFXXXXXXXFXXXXXXXXXDD-3 ' " SM111"
' -XFXFXFXFXXXFXFXFXFXXXXXDD-3 ' " SM112"
' -XpFXFXFXFXXXFXFXFXFXXXXXpDpD-3 ' " SM113"
' -XFXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3 ' " SM114"
' -XXXXFFXFXXXFXFXXXXXXXXXDD-3 ' " SM115"
' -XFXFXXXXXXXXXXXXFXXXXXXDD-3 ' "SM116"
' -XFXFFFXFXXXFXFXFFFXXXXXDD-3 ' " SM117"
' -XFXFXFXFXXXFXFXFXFXXXXXDD-3 ' " SM118"
' -XpFXFXFXFXXXFXFXFXFXXXXXpDpD-3 ' " SM119"
' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3 ' "SM250"
' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3 ' "SM251"
' - XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD- 3 ' "SM252"
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
5 ' -xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx-3'
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
5 ' -xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx-3'
5 ' -xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx-3 '
5 ' -xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx-3'
5 ' -xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx-3'
5 ' -xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx-3'
5 ' -xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx-3 1
5 ' -xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx-3 ’
5 ' -xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx-3 ’
5 ' -xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx-3 ’
5 ' -xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx-3 ’
5 ' -xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx-3 ’
5 ' -xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx-3 ’
5 ' -xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx-3 1
5 ' -xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx-3 ’
5 ' -xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx-3 ’
5 ' -xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx-3 ’
5 ' -xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx-3 ’
5 ' - xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx-3 ’
5 ' -xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx-3 ’
5 ' -xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx-3 1
5 ' -xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx-3 ’
5 ' -xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx-3 ’
5 ' -xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx-3 ’
5 ' -xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx-3 ’
5 ' -xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx-3 ’
5 ' -xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx-3 ’
5 ' -xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx-3 'SM22' 5 ' -xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx-3
5 ' -xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx-3 ’
5 ' -xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx-3 ’
' -XpXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDpD-3 ' " SM120" ' -FpXFXFXFXFXFXFXFXFXFXFXXDpD-3' "SM121" ' -XpXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDpD-3 ' " SM122" ' -XpXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDpD-3 ' " SM123" ' -FpXFXXXFXXXXXXXXXXXXXXXXpDpD-3' "SM124' ' - FpXFXXXFXXXXXFXFXXXXXXXXpDpD-3 ' "SM125' ' -FpXFXXXFXFFFXFXFXXXXXXXXpDpD-3' "SM126' ' -FpXFXXXFXFFFXFXFXXXFFXXXpDpD-3' "SM127' ' -FpXFXXXFXFFFXFXFXXXFFXXFpDpD-3' "SM128' ' -FpXFXXXFXFFFXFXFXXXFFFFFpDpD-3' "SM129' ' -FpXFXFXFXFXFXFXFXFXFXFXFpDpD-3' "SM130'
5 ' -XpXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXpX-3'
5 ' -FpXFXFXFXFXFXFXFXFXFXFXXXpX-3'
5 ' -XpXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXpX-3'
5 ' -XpXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXpX-3'
5 ' - FpXFXXXFXXXXXXXXXXXXXXXXpXpX-3
5 ' - FpXFXXXFXXXXXFXFXXXXXXXXpXpX-3
5 ' -FpXFXXXFXFFFXFXFXXXXXXXXpXpX-3
5 ' -FpXFXXXFXFFFXFXFXXXFFXXXpXpX-3
5 ' -FpXFXXXFXFFFXFXFXXXFFXXFpXpX-3
5 ' -FpXFXXXFXFFFXFXFXXXFFFFFpXpX-3
5 ' -FpXFXFXFXFXFXFXFXFXFXFXFpXpX-3 5 ' - XpXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXp Dp D- 3 ' "SM133'
5 ' - XpXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXpDpD-3 ' "SM134' 5 ' -XpXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXpDpD-3 ' "SM135' 5 ' -XpXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXpDpD-3 ' "SM136' 5 ' -XpXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXpDpD-3 ' "SM137' 5 ' -XpXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXpDpD-3 ' "SM138'
5 ' -XpXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXpXpX-3' 5 ' -XpXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXpXpX-3' 5 ' -XpXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXpXpX-3' 5 ' -XpXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXpXpX-3' 5 ' -XpXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXpXpX-3' 5 ' -XpXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXpXpX-3'
5 ' - XpXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDpD- 3 ' "SM140"
5 ' - XpXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDpD-3 ' " SM141"
5 ' - XpXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDp D- 3 ' "SM142"
5 ' -FpXFXFXFXFXFXFXFXFXFXXXFDpD-3 ' "SM143"
5 ' -FpX FX FX FX FXFX FXFX FXFFFFFD pD -3 ' "SM144"
5 ' -FpXFXFXFXFXFXFXFXFXFXXXXDpD-3 ' "SM145"
5 ' -FpXFXFXFXFXFXFXFXFXFXFXFD pD -3 ' "SM146"
5 ' -FXFXXXFXFFFXFXFXXXXXXXXDD-3 ' "SM147"
5 ' - F X F XXXFXFFFXFXFXXXFFXXXDD-3 ' "SM148"
5 ' - F X F XXXFXFFFXFXFXXXFFX XFD D -3 ' "SM149"
5 ' - FXFXXXFXFFFXFXFXXXF F F F F D D -3 ' "SM150"
5 ' -FpXFXFXFXFFFXFXFXFXFFXXFD pD -3 ' "SM151"
5 ' -FpXFXFXFXFFXFXXFXFXFXXXXDpD-3 ' "SM152"
5 ' -FpXFXFXXFFFFFXXFXFXXFXXXDpD-3 ' "SM153"
5 ' -ab -X XFX XFFFX X FFXXXFFFFXpXXXDD -3 ' "SM154' (ab = a b a s i c f o r F7 s t a b i l i z a t i o n a t 5 ' end)
5 ' -XpXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXpX-3 ' " SM155"
5 ' -XpXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXpX-3 ' "SM156"
5 ' -FpX FXX X FFFFFFFX X XFX XFX X FX pX -3 ' "SM157"
5 ' -XpXFXFXXFFFFXFXFXFXXFXXXXpX-3 ' " SM158"
5 ' - F p X FXXXFXFFXFXXFXXXFXXXXXpX-3 ' "SM159"
5 ' -FpX FXFXFXFFFXFXFXFXFXXXXXX-3 ' "SM160"
5 ' -XpXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXpX-3 5 ' -XpXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXpX-3 5 ' -XpXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXpX-3 5 ' - FpXFXFXFXFXFXFXFXFXFXXXFXpX-3 5 ' - FpXFXFXFXFXFXFXFXFXFFFFFXpX -3 5 ' -FpXFXFXFXFXFXFXFXFXFXXXXXpX-3
' - FpXFXFXFXFXFXFXFXFXFXFXFXpX-3 '
' -FXFXXXFXFFFXFXFXXXXXXXXXX-3 '
' - F X F XXXFXFFFXFXFXXXFFX XX XX -3 '
' -FXFXXXFXFFFXFXFXXXFFXXFXX -3 '
' -FXFX XX FX FFFX FX FXX XFFFFFX X -3 '
' - FpX FXFX FX FFFX FX FXFX FFXX FXpX -3 '
' -FpXFXFXFXFFXFXXFXFXFXXXXXpX-3 '
' -FpX FXFXXFFFFFXXFXFXXFXXXXpX -3 '
' -ab -X XFX XFFFX X FFXXXFFFFXpX XX X X -3 ' (ab = a b a s i c f o r F7 a b i l i z a t i o n a t 5' end)
' -XpXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXpX-3 '
' -XpXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXpX-3 '
' - F p X FXXXF F F F F F F XXXFX XFX XFX pX -3 '
' -XpXFXFXXFFFFXFXFXFXXFXXXXpX-3 '
' - F p X FXXXFXFFXFXXFXXXFXXXXXpX-3 '
' - FpXFXFXFXFFFXFXFXFXFXXXXXX-3 '
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXD D- 3 ' "SM253"
5 ' - XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXD D- 3 ' "SM255"
5 ' - XXXXXXXXX X X X XXXXXXXXXXX D D- 3 ' "SM256"
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3' "SM257"
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3' "SM258"
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3' "SM259"
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3' "SM260"
5 ' -X XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3' "SM261"
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3' "SM262"
5 ' -X XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3' "SM263"
5 ' -X XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3' "SM264"
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3' "SM265"
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3' "SM266"
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3' "SM267"
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3' "SM268"
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3' "SM269"
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3' "SM270"
5 ' -X XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3' "SM271"
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3' "SM275"
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3' "SM276"
5 ' -X XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3 ' "SM277"
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3' "SM278"
5 ' -X XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3' "SM279"
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3' "SM280"
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3' "SM281"
5 ' - XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3 ' "SM282"
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3' "SM283"
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3' "SM284"
5 ' -X XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3 ' "SM285"
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3 ' "SM286"
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3' "SM287"
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3' "SM288"
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3' "SM289" 5 ' -xxxxxxxxxxxxxxxxxx x x x xxxx-3'
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'
5 ' -xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx-3'
5 ' -xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx-3'
5 ' -xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx-3'
5 ' -xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx-3'
5 ' -xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx-3'
5 ' -xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx-3'
5 ' -xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx- 3 '
5 ' - x xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx-3'
5 ' -xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx-3'
5 ' -xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx-3'
5 ' -xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx-3'
5 ' -xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx-3'
5 ' -xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx-3'
5 ' -xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx-3'
5 ' -xxxxxxxxxxxxxxxxxxx x x x x x x -3'
5 ' - x xxxxxxxxxxxxxxxxxx x x x x x x -3'
5 ' -xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx-3'
5 ' -xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx- 3 '
5 ' -xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx-3'
5 ' -xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx-3'
5 ' -xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx-3'
5 ' -xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx-3'
5 ' -xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx-3'
5 ' - xxxxxxxxxxxxxxxxxxxx x x x x x -3'
5 ' -x x x xxxxxxxxxxxxxxxx x x x x x x -3'
5 ' -xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx x x x x -3'
5 ' -xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx-3'
5 ' -xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx-3'
5 ' -xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx- 3 '
5 ' -xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx-3'
5 ' -xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx-3'
' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3 ' " SM300" ' -XpXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDpD-3 ' " SM301 r r ' -X p XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDpD-3 ' " SM302 r r ' -X p XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDpD-3 ' " SM303 r r ' -X p XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDpD-3 ' " SM304 r r ' -XpXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDpD-3 ' " SM305 r r ' -XpXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDpD-3 ' " SM306 r r ' -X p XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDpD-3 ' " SM307 r r ' -X p XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDpD-3 ' " SM308 r r ' -X p XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDpD-3 ' " SM309 r r ' -X p XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDpD-3 ' " SM310 r r
Figure imgf000092_0001
5 ' -X p XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXpX-3'
5 ' -X p XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXpX-3'
5 ' -XpXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXpX-3'
5 ' -XpXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXpX-3'
5 ' -X p XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXpX-3'
5 ' -XpXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXpX-3'
5 ' -X p XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXpX-3'
5 ' -X p XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXpX-3'
donde "X" = ARN, "X"= ARN 2'-O-metilo, "D"= ADN,"F"= 2'-Fluoro NA y "p"= enlace de fosforotioato.
Los patrones de modificación anteriores también se pueden incorporar en, por ejemplo, las estructuras extendidas de DsiRNA y las estructuras de DsiRNA con no coincidencias y/o abiertas que se describen a continuación.
En otra modalidad, el DsiRNA comprende cadenas que tienen longitudes iguales que poseen 1-3 residuos no coincidentes que sirven para orientar la escisión de Dicer (específicamente, una o más de las posiciones 1,2 o 3 en la primera cadena del DsiRNA, cuando se numera desde el residuo 3'-terminal, no coinciden con los residuos correspondientes de la región 5'-terminal en la segunda cadena cuando las cadenas primera y segunda están hibridadas entre sí). Se muestra un agente de DsiRNA de 27mer ilustrativo con dos residuos terminales no coincidentes:
mM-3 '
5' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX11
3 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXM
mM-5 '
en donde "X" = ARN, "M" = residuos de ácido nucleico (ARN, ADN o ácidos nucleicos no naturales o modificados) que no se aparean (enlace de hidrógeno) con los residuos "M" correspondientes de la cadena complementaria cuando las cadenas se hibridan. Cualquiera de los residuos de tales agentes puede ser opcionalmente monómeros de ARN 2-O-metilo, que se posicionan alternos de monómeros de ARN 2'-O-metilo que comienza desde el residuo 3'-terminal de la cadena inferior (segunda), como se muestra para los agentes asimétricos anteriores, también pueden usarse en el agente de DsiRNA "romo/abierto" anterior. En una modalidad, la cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. Alternativamente, la cadena inferior es la cadena sentido y la cadena superior es la cadena antisentido.
Adicionalmente se describen en la presente descripción composiciones para la interferencia de ARN (iARN) que poseen uno o más desoxirribonucleótidos apareados dentro de una región de un ácido ribonucleico bicatenario (ARNbc) que se posiciona 3' de un sitio de escisión de Dicer de la cadena sentido proyectado y correspondientemente 5' de un sitio de escisión de Dicer de la cadena antisentido proyectado. Las composiciones comprenden un ARNbc que es una molécula precursora, es decir, se procesa el ARNbc in vivo para producir un ácido nucleico pequeño de interferencia activo (siRNA). El ARNbc es procesado por Dicer en un siRNA activo que se incorpora a RISC.
En ciertas modalidades, los agentes de DsiRNA pueden tener las siguientes estructuras ilustrativas (observando que cualquiera de las siguientes estructuras ilustrativas se puede combinar, por ejemplo, con los patrones de modificación de la cadena inferior de las estructuras descritas anteriormente: en un ejemplo específico, el patrón de modificación de la cadena inferior que se muestra en cualquiera de las estructuras anteriores se aplica a los 27 residuos más 3' de la cadena inferior de cualquiera de los siguientes estructuras; en otro ejemplo específico, el patrón de modificación de la cadena inferior que se muestra en cualquiera de las estructuras anteriores sobre los 23 residuos más 3' de la cadena inferior se aplica a los 23 residuos más 3' de la cadena inferior de cualquiera de las siguientes estructuras):
En una tal modalidad, el DsiRNA comprende lo siguiente (un DsiRNA "extendido a la derecha", "extendido con ADN" ilustrativo):
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXn*DnD D -3 '
3' - YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXn*DnXX-5’
en donde "X" = ARN, "Y" es un dominio saliente opcional compuesto por 0-10 monómeros de ARN que son opcionalmente monómeros de ARN 2'-O-metilo, en ciertas modalidades, "Y" es un dominio saliente compuesto por 1-4 monómeros de ARN que son opcionalmente monómeros de ARN 2'-O-metilo, "D" = ADN y "N" = 1 a 50 o más, pero es opcionalmente 1­ 8 o 1-10. "N*" = 0 a 15 o más, pero opcionalmente es 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6. En una modalidad, la cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferiores la cadena antisentido. Alternativamente, la cadena inferiores la cadena sentido y la cadena superior es la cadena antisentido.
En una modalidad relacionada, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXn*DnD D -3 '
3' - YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXn*DnDD-5’
en donde "X" = ARN, "Y" es un dominio saliente opcional compuesto por 0-10 monómeros de ARN que son opcionalmente monómeros de ARN 2'-O-metilo, en ciertas modalidades, "Y" es un dominio saliente compuesto por 1-4 monómeros de ARN que son opcionalmente monómeros de ARN 2'-O-metilo, "D" = ADN y "N" = 1 a 50 o más, pero es opcionalmente 1­ 8 o 1-10. "N*" = 0 a 15 o más, pero opcionalmente es 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6. En una modalidad, la cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferiores la cadena antisentido. Alternativamente, la cadena inferiores la cadena sentido y la cadena superior es la cadena antisentido.
En una modalidad adicional, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXn*DnD D -3 '
3 ' - YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXn*DnZ Z-5 '
en donde "X" = ARN "X"= ARN 2'-O-metilo, "Y" es un dominio saliente opcional compuesto por 0-10 monómeros de ARN que son opcionalmente monómeros de ARN 2'-O-metilo, en ciertas modalidades, "Y" es un dominio saliente compuesto de 1-4 monómeros de ARN que son opcionalmente monómeros de ARN 2'-O-metilo, "D" = ADN, "Z" = ADN o ARN, y "N" = 1 a 50 o más, pero es opcionalmente 1-8 o 1-10. "N*" = 0 a 15 o más, pero opcionalmente es 0, 1,2, 3, 4, 5 o 6. En una modalidad, la cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. Alternativamente, la cadena inferior es la cadena sentido y la cadena superior es la cadena antisentido, con monómeros de ARN 2'-O-metilo ubicados en residuos alternos a lo largo de la cadena superior, en lugar de la cadena inferior representada actualmente en el esquema anterior.
En otra tal modalidad, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXn*DnD D -3 '
3 ' - YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXn * Dn Z Z -5 ’
en donde "X" = ARN "X"= ARN 2'-O-metilo, "Y" es un dominio saliente opcional compuesto por 0-10 monómeros de ARN que son opcionalmente monómeros de ARN 2'-O-metilo, en ciertas modalidades, "Y" es un dominio saliente compuesto de 1-4 monómeros de ARN que son opcionalmente monómeros de ARN 2'-O-metilo, "D" = ADN, "Z" = ADN o ARN, y "N" = 1 a 50 o más, pero es opcionalmente 1-8 o 1-10. "N*" = 0 a 15 o más, pero opcionalmente es 0, 1,2, 3, 4, 5 o 6. En una modalidad, la cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. Alternativamente, la cadena inferior es la cadena sentido y la cadena superior es la cadena antisentido, con monómeros de ARN 2'-O-metilo ubicados en residuos alternos a lo largo de la cadena superior, en lugar de la cadena inferior representada actualmente en el esquema anterior.
En otra tal modalidad, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXn*DnD D -3 '
3 ' - YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXn * Dn Z Z -5 ’
en donde "X" = ARN "X"= ARN 2'-O-metilo, "Y" es un dominio saliente opcional compuesto por 0-10 monómeros de ARN que son opcionalmente monómeros de ARN 2'-O-metilo, en ciertas modalidades, "Y" es un dominio saliente compuesto de 1-4 monómeros de ARN que son opcionalmente monómeros de ARN 2'-O-metilo, "D" = ADN, "Z" = ADN o ARN, y "N" = 1 a 50 o más, pero es opcionalmente 1-8 o 1-10. "N*" = 0 a 15 o más, pero opcionalmente es 0, 1,2, 3, 4, 5 o 6. En una modalidad, la cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. Alternativamente, la cadena inferior es la cadena sentido y la cadena superior es la cadena antisentido, con monómeros de ARN 2'-O-metilo ubicados en residuos alternos a lo largo de la cadena superior, en lugar de la cadena inferior representada actualmente en el esquema anterior.
En otra modalidad, el DsiRNA comprende:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXn* [X1/D1]nDD-3 '
3' -YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXn* [X2/D2 ] nZZ-5’
en donde "X" = ARN, "Y" es un dominio saliente opcional compuesto por 0-10 monómeros de ARN que son opcionalmente monómeros de ARN 2'-O-metilo, en ciertas modalidades, "Y" es un dominio saliente compuesto por 1-4 monómeros de ARN que son opcionalmente monómeros de ARN 2'-O-metilo, "D" = ADN, "Z" = ADN o a Rn , y "N" = 1 a 50 o más, pero es opcionalmente 1-8 o 1-10, donde al menos un D1n está presente en la cadena superior y se aparea con una base D2n correspondiente en la cadena inferior. Opcionalmente, D1N y D1n+i se aparean con la base correspondiente D2N y D2N+i; D1n, D1n+1 y D1N 2 se aparean con la base correspondiente D2N, D1N+1 y D1N+2etc. "N*" = 0 a 15 o más, pero opcionalmente es 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6. En una modalidad, la cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. Alternativamente, la cadena inferior es la cadena sentido y la cadena superior es la cadena antisentido, con monómeros de ARN 2'-O-metilo ubicados en residuos alternos a lo largo de la cadena superior, en lugar de la cadena inferior representada actualmente en el esquema anterior.
En las estructuras representadas en la presente descripción, el extremo 5' de la cadena sentido o la cadena antisentido puede comprender opcionalmente un grupo fosfato.
En otra modalidad, un DsiRNA extendido con ADN:ADN comprende cadenas que tienen longitudes iguales que poseen 1-3 residuos no coincidentes que sirven para orientar la escisión de Dicer (específicamente, una o más de las posiciones 1, 2 o 3 en la primera cadena del DsiRNA, cuando se numera desde el residuo 3'-terminal, no coinciden con los residuos correspondientes de la región 5'-terminal en la segunda cadena cuando las cadenas primera y segunda están hibridadas entre sí). Se muestra un agente de DsiRNA extendido con ADN:ADN ilustrativo con dos residuos no coincidentes terminales:
mM -3 '
5 ' - dnx x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x n*m
3 ' - dnx x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x n*m
mM -5 '
en donde "X" = ARN, "M" = residuos de ácido nucleico (ARN, ADN o ácidos nucleicos no naturales o modificados) que no se aparean (enlace de hidrógeno) con los residuos "M" correspondientes de la cadena complementaria cuando las cadenas se hibridan, "D" = ADN y "N" = 1 a 50 o más, pero es opcionalmente 1-15 u, opcionalmente, 1-8. "N*" = 0 a 15 o más, pero opcionalmente es 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6. Cualquiera de los residuos de tales agentes puede ser opcionalmente monómeros de ARN 2'-O-metilo, que se posicionan alternos de monómeros de ARN 2'-O-metilo que comienza desde el residuo 3'-terminal de la cadena inferior (segunda), como se muestra para los agentes asimétricos anteriores, también pueden usarse en el agente de DsiRNA "romo/abierto" anterior. En una modalidad, la cadena superior (primera cadena) es la cadena sentido, y la cadena inferior (segunda cadena) es la cadena antisentido. Alternativamente, la cadena inferior es la cadena sentido y la cadena superior es la cadena antisentido. Los patrones de modificación y extensión con ADN:ADN paralelos a los mostrados anteriormente para agentes asimétricos/salientes también pueden incorporarse en tales agentes "romos/abiertos".
En una modalidad, se proporciona un agente de DsiRNA de longitud extendida que comprende desoxirribonucleótidos posicionados en sitios modelados para funcionar mediante dirección específica de la escisión por Dicer, pero que no requiere la presencia de un desoxirribonucleótido con bases apareadas en la estructura de ARNbc. Se muestra una estructura ilustrativa para tal una molécula:
5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXDDXX-3'
3 ' -YXXXXXXXXXXXXXXXXXDDXXXX-5'
en donde "X" = ARN, "Y" es un dominio saliente opcional compuesto por 0-10 monómeros de ARN que son opcionalmente monómeros de ARN 2'-O-metilo, en ciertas modalidades, "Y" es un dominio saliente compuesto por 1-4 monómeros de ARN que son opcionalmente monómeros de ARN 2'-O-metilo, y "D" = ADN. En una modalidad, la cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferiores la cadena antisentido. Alternativamente, la cadena inferiores la cadena sentido y la cadena superior es la cadena antisentido. La estructura anterior está modelada para forzar a Dicer a escindir un mínimo de un dúplex de 21mer como su forma principal de procesamiento posterior. En las modalidades en las que la cadena inferior de la estructura anterior es la cadena antisentido, el posicionamiento de dos residuos de desoxirribonucleótidos en los últimos y penúltimos residuos del extremo 5' de la cadena antisentido ayudará a reducir los efectos inespecíficos (como estudios anteriores han demostrado una modificación 2'-O-metilo de al menos la penúltima posición del terminal 5' de la cadena antisentido para reducir los efectos inespecíficos; ver, por ejemplo, el documento US 2007/0223427).
En una modalidad, el DsiRNA comprende lo siguiente (un DsiRNA "extendido a la izquierda", "extendido con ADN" ilustrativo):
5 ' -DNXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXN*Y-3 '
3 ' -DNXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXN*-5’
en donde "X" = ARN, "Y" es un dominio saliente opcional compuesto por 0-10 monómeros de ARN que son opcionalmente monómeros de ARN 2'-O-metilo, en ciertas modalidades, "Y" es un dominio saliente compuesto por 1-4 monómeros de ARN que son opcionalmente monómeros de ARN 2'-O-metilo, "D" = ADN y "N" = 1 a 50 o más, pero es opcionalmente 1­ 8 o 1-10. "N*" = 0 a 15 o más, pero opcionalmente es 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6. En una modalidad, la cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferiores la cadena antisentido. Alternativamente, la cadena inferiores la cadena sentido y la cadena superior es la cadena antisentido.
En una modalidad relacionada, el DsiRNA comprende:
5 ' -DNXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXN*DD-3 '
3' - DnXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXn*XX-5 ’
en donde "X" = ARN, opcionalmente un monómero de ARN 2'-0-metilo "D" = ADN, "N" = 1 a 50 o más, pero es opcionalmente 1-8 o 1-10. "N*" = 0 a 15 o más, pero opcionalmente es 0, 1,2, 3, 4, 5 o 6. En una modalidad, la cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. Alternativamente, la cadena inferior es la cadena sentido y la cadena superior es la cadena antisentido.
En una modalidad adicional, el DsiRNA comprende:
5 ' -DnXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXn*DD-3 '
3' - DnXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXn* Z Z-5 ’
en donde "X" = ARN, opcionalmente un monómero de ARN 2'-0-metilo "D" = ADN, "N" = 1 a 50 o más, pero es opcionalmente 1-8 o 1-10. "N*" = 0 a 15 o más, pero opcionalmente es 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6. "Z" = ADN o A r N. En una modalidad, la cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. Alternativamente, la cadena inferior es la cadena sentido y la cadena superior es la cadena antisentido, con monómeros de ARN 2'-O-metilo ubicados en residuos alternos a lo largo de la cadena superior, en lugar de la cadena inferior representada actualmente en el esquema anterior.
En otra tal modalidad, el DsiRNA comprende:
5 ' -DnXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXn*DD-3 '
3' - DnXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXn*ZZ-5’
en donde "X" = ARN, opcionalmente un monómero de ARN 2'-O-metilo "D" = ADN, "N" = 1 a 50 o más, pero es opcionalmente 1-8 o 1-10. "N*" = 0 a 15 o más, pero opcionalmente es 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6. "Z" = ADN o A r N. En una modalidad, la cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. Alternativamente, la cadena inferior es la cadena sentido y la cadena superior es la cadena antisentido, con monómeros de ARN 2'-O-metilo ubicados en residuos alternos a lo largo de la cadena superior, en lugar de la cadena inferior representada actualmente en el esquema anterior.
En otra tal modalidad, el DsiRNA comprende:
5 ' -DnZZXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXn*DD-3 '
3 ' - DnXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXn* Z Z-5 ’
en donde "X" = ARN "X"= ARN 2'-O-metilo, "D"= ADN, "Z"= ADN o ARN, y "N"= 1 a 50 o más, pero opcionalmente es 1-8 o 1-10. "N*" = 0 a 15 o más, pero opcionalmente es 0, 1,2, 3, 4, 5 o 6. En una modalidad, la cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferiores la cadena antisentido. Alternativamente, la cadena inferiores la cadena sentido y la cadena superior es la cadena antisentido, con monómeros de ARN 2'-O-metilo ubicados en residuos alternos a lo largo de la cadena superior, en lugar de la cadena inferior representada actualmente en el esquema anterior.
En otra tal modalidad, el DsiRNA comprende:
5 ' -DnZZXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXn*Y-3 '
3' -DnXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXn*-5’
en donde "X" = ARN "X"= ARN 2'-O-metilo, "D"= ADN, "Z"= ADN o ARN, y "N"= 1 a 50 o más, pero opcionalmente es 1-8 o 1-10. "N*" = 0 a 15 o más, pero opcionalmente es 0, 1,2, 3, 4, 5 o 6. "Y" es un dominio saliente opcional compuesto por 0-10 monómeros de ARN que son opcionalmente monómeros de ARN 2'-O-metilo, en ciertas modalidades, "Y" es un dominio saliente compuesto por 1-4 monómeros de ARN que son opcionalmente monómeros de ARN 2'-O-metilo. En una modalidad, la cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. Alternativamente, la cadena inferior es la cadena sentido y la cadena superior es la cadena antisentido, con monómeros de ARN 2'-O-metilo ubicados en residuos alternos a lo largo de la cadena superior, en lugar de la cadena inferior representada actualmente en el esquema anterior.
En otra modalidad, el DsiRNA comprende:
5 ' - [X1/D1]nXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXn*DD-3 '
3' - [ X2 / D2 ] NXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXN*Z Z-5’
en donde "X" = ARN, "D" = ADN, "Z" = ADN o ARN, y "N" = 1 a 50 o más, pero es opcionalmente 1-8 o 1-10, donde al menos un D1n está presente en la cadena superior y se aparea con una base correspondiente D2n en la cadena inferior. Opcionalmente, D1N y D1n+i se aparean con la base correspondiente D2N y D2N+i; D1N, D1n+i y D1N 2 se aparean con la base correspondiente D2N, D1N+1 y D1N+2etc. "N*" = 0 a 15 o más, pero opcionalmente es 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6. En una modalidad, la cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. Alternativamente, la cadena inferior es la cadena sentido y la cadena superior es la cadena antisentido, con monómeros de ARN 2'-O-metilo ubicados en residuos alternos a lo largo de la cadena superior, en lugar de la cadena inferior representada actualmente en el esquema anterior.
En una modalidad relacionada, el DsiRNA comprende:
5 ' - [X1 /D 1]nXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXn*Y-3 '
3 ' - [ X2 / D2 ] nXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXn*-5 ’
en donde "X" = ARN, "D"=ADN, "Y" es un dominio saliente opcional compuesto por 0-10 monómeros de ARN que son opcionalmente monómeros de ARN 2'-O-metilo, en ciertas modalidades, "Y" es un dominio saliente compuesto por 1-4 monómeros de ARN que son opcionalmente monómeros de ARN 2'-O-metilo, y "N" = 1 a 50 o más, pero es opcionalmente 1-8 o 1-10, donde al menos un D1n está presente en la cadena superior y se aparea con una base D2n correspondiente en la cadena inferior. Opcionalmente, D1n y D1n+1 se aparean con la base correspondiente D2Ny D2n+1; D1n, d 1n+1 y D1n 2 se aparean con la base correspondiente D2n, D1n+i y DlN+2etc. "N*" = 0 a 15 o más, pero opcionalmente es 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6. En una modalidad, la cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. Alternativamente, la cadena inferior es la cadena sentido y la cadena superior es la cadena antisentido, con monómeros de ARN 2'-O-metilo ubicados en residuos alternos a lo largo de la cadena superior, en lugar de la cadena inferior representada actualmente en el esquema anterior.
En otra modalidad, el DsiRNA extendido con ADN:ADN comprende cadenas que tienen longitudes iguales que poseen 1­ 3 residuos no coincidentes que sirven para orientar la escisión de Dicer (específicamente, una o más de las posiciones 1, 2 o 3 en la primera cadena del DsiRNA, cuando se numera desde el residuo 3'-terminal, no coinciden con los residuos correspondientes de la región 5'-terminal en la segunda cadena cuando las cadenas primera y segunda están hibridadas entre sí). Se muestra un agente de DsiRNA extendido con ADN:ADN ilustrativo con dos residuos no coincidentes terminales:
m M - 3 '
5 ' -DNXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXN*M
3 ' - dnx x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x n*m
mM -5 '
en donde "X" = ARN, "M" = residuos de ácido nucleico (ARN, ADN o ácidos nucleicos no naturales o modificados) que no se aparean (enlace de hidrógeno) con los residuos "M" correspondientes de la cadena complementaria cuando las cadenas se hibridan, "D" = ADN y "N" = 1 a 50 o más, pero es opcionalmente 1-8 o 1-10. "N*" = 0 a 15 o más, pero opcionalmente es 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6. Cualquiera de los residuos de tales agentes puede ser opcionalmente monómeros de ARN 2'-O-metilo, que se posicionan alternos de monómeros de ARN 2'-O-metilo que comienza desde el residuo 3'-terminal de la cadena inferior (segunda), como se muestra para los agentes asimétricos anteriores, también pueden usarse en el agente de DsiRNA "romo/abierto" anterior. En una modalidad, la cadena superior (primera cadena) es la cadena sentido, y la cadena inferior (segunda cadena) es la cadena antisentido. Alternativamente, la cadena inferior es la cadena sentido y la cadena superior es la cadena antisentido. Los patrones de modificación y extensión con ADN:ADN paralelos a los mostrados anteriormente para agentes asimétricos/salientes también pueden incorporarse en tales agentes "romos/abiertos".
En otra modalidad, se proporciona un agente de DsiRNA de longitud extendida que comprende desoxirribonucleótidos posicionados en sitios modelados para funcionar mediante dirección específica de la escisión por Dicer, pero que no requiere la presencia de un desoxirribonucleótido con bases apareadas en la estructura de ARNbc. Se muestran estructuras ilustrativas para tal una molécula:
5 ' -XXDDXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXn* Y -3 '
3 ' - DDXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXn* - 5 '
o
5 ' -XDXDXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXn* Y -3 '
3 ' - DXDXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXn* - 5 '
en donde "X" = ARN, "Y" es un dominio saliente opcional compuesto por 0-10 monómeros de ARN que son opcionalmente monómeros de ARN 2'-O-metilo, en ciertas modalidades, "Y" es un dominio saliente compuesto por 1-4 monómeros de ARN que son opcionalmente monómeros de ARN 2'-O-metilo, y "D" = ADN. "N*" = 0 a 15 o más, pero opcionalmente es 0 ,1,2, 3, 4, 5 o 6. En una modalidad, la cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. Alternativamente, la cadena inferiores la cadena sentido y la cadena superiores la cadena antisentido.
En cualquiera de las modalidades anteriores en las que la cadena inferior de la estructura anteriores la cadena antisentido, el posicionamiento de dos residuos de desoxirribonucleótidos en los últimos y penúltimos residuos del extremo 5' de la cadena antisentido ayudará a reducir los efectos inespecíficos (como estudios anteriores han demostrado una modificación 2'-O-metilo de al menos la penúltima posición del terminal 5' de la cadena antisentido para reducir los efectos inespecíficos; ver, por ejemplo, el documento US 2007/0223427).
En ciertas modalidades, los residuos "D" de las estructuras anteriores incluyen al menos un PS-ADN o PS-ARN. Opcionalmente, los residuos "D" de las estructuras anteriores incluyen al menos un nucleótido modificado que inhibe la escisión por Dicer.
Mientras que los agentes de DsiRNA"ADN extendido" descritos anteriormente pueden clasificarse como "extendidos a la izquierda" o "extendidos a la derecha", los agentes de DsiRNA que comprenden secuencias que contienen ADN extendidas tanto a la izquierda como a la derecha dentro de un solo agente (por ejemplo, ambos flancos que rodean una estructura núcleo de ARNbc son extensiones de ADNbc) también pueden generarse y usarse de manera similar a los descritos en la presente descripción para agentes "extendidos a la derecha" y "extendidos a la izquierda".
En algunas modalidades, el DsiRNA comprende además un resto o dominio de enlace que se une a las cadenas sentido y antisentido de un ANbc de la invención, por ejemplo, un agente de DsiRNA de ADN:ADN extendido. Opcionalmente, dicho dominio o resto de enlace se une al extremo 3' de la cadena sentido y al extremo 5' de la cadena antisentido. El resto de enlace puede ser un enlazador químico (no nucleotídico), tal como un enlazador oligometilendiol, enlazador oligoetilenglicol u otro resto enlazador reconocido en la técnica. Alternativamente, el enlazador puede ser un enlazador de nucleótidos, que incluye opcionalmente una extensión de bucle y/o tetrabucle.
En una modalidad, el agente de DsiRNA tiene una estructura asimétrica, con la cadena sentido que tiene una longitud de 25 pares de bases, y la cadena antisentido que tiene una longitud de 27 pares de bases con un saliente 3' de 1-4 bases (por ejemplo, un saliente 3' de una base, un saliente 3' de dos bases, un saliente 3' de tres bases o un saliente 3' de cuatro bases). En otra modalidad, este agente de DsiRNA tiene una estructura asimétrica que contiene además 2 desoxinucleótidos en el extremo 3' de la cadena sentido.
En otra modalidad, el agente de DsiRNA tiene una estructura asimétrica, con la cadena antisentido que tiene una longitud de 25 pares de bases, y la cadena sentido que tiene una longitud de 27 pares de bases con un saliente 3' de 1-4 bases (por ejemplo, un saliente 3' de una base, un saliente 3' de dos bases, un saliente 3' de tres bases o un saliente 3' de cuatro bases). En otra modalidad, este agente de DsiRNA tiene una estructura asimétrica que contiene además 2 desoxirribonucleótidos en el extremo 3' de la cadena antisentido.
Los agentes de DsiRNA dirigidos a lactato deshidrogenasa ilustrativos y sus secuencias diana de lactato deshidrogenasa asociadas, incluyen los siguientes, presentados en la siguiente serie de tablas:
Número de Tabla:
(2) Agentes Seleccionados de DsiRNA Anti-Lactato Deshidrogenasa Humana (Asimétricos);
(3) DsiRNA Seleccionados Anti-Lactato Deshidrogenasa Humana, Dúplex no Modificados (Asimétricos);
(4) Secuencias Diana de DsiRNA (21mers) en el ARNm de Lactato Deshidrogenasa Humana;
(5) DsiRNA "Romo/Romo" Seleccionados Anti-Lactato Deshidrogenasa Humana;
(6) Secuencias Diana de DsiRNA Compuesta por 19 Nucleótidos en el ARNm de Lactato Deshidrogenasa Humana; (7) Agentes Seleccionados de DsiRNA Anti-Lactato Deshidrogenasa de Ratón (Asimétricos);
(8) DsiRNA Seleccionados Anti-Lactato Deshidrogenasa de Ratón, Dúplex no Modificados (Asimétricos);
(9) Secuencias Diana de DsiRNA (21mers) en el ARNm de Lactato Deshidrogenasa de Ratón;
(10) DsiRNA "Romo/Romo" Seleccionados Anti-Lactato Deshidrogenasa de Ratón;
(11) Secuencias Diana de DsiRNA Compuesta por 19 Nucleótidos en el ARNm de Lactato Deshidrogenasa de Ratón; y
(12) Agentes Adicionales Seleccionados de DsiRNA Anti-Lactato Deshidrogenasa Humana (Asimétricos)
Tabla 2: Agentes Seleccionados de DsiRNA Anti-Lactato Deshidrogenasa Humana (Asimétricos)
5'-AGAAUAAGAUUACAGUUGUUGGGgt-3' (SEQ ID NO: 1)
3'-GGUCUUAUUCUAAUGUCAACAACCCCA-5' (SEQ ID NO: 73)
LDHA-355 Diana: 5'-CCAGAATAAGATTACAGTTGTTGGGGT-3' (SEQ ID NO: 145)
5'-GAAUAAGAUUACAGUUGUUGGGGtt-3' (SEQ ID NO: 2)
3'-GUCUUAUUCUAAUGUCAACAACCCCAA-5' (SEQ ID NO: 74)
LDHA-356 Diana: 5'-CAGAATAAGATTACAGTTGTTGGGGTT-3' (SEQ ID NO: 146)
5'-AAGAUUACAGUUGUUGGGGUUGGtg-3' (SEQ ID NO: 3)
3'-UAUUCUAAUGUCAACAACCCCAACCAC-5' (SEQ ID NO: 75)
LDHA-360 Diana: 5'-ATAAGATTACAGTTGTTGGGGTTGGTG-3' (SEQ ID NO: 147)
5 '-A G A U U A C A G U U G U U G G G G U U G G U g c-3 ' (S E Q ID NO: 4 )
3 '-A U U C U A A U G U C A A C A A C C C C A A C C A C G -5' (S E Q ID NO: 76 )
L D H A -361 D iana: 5 '-T A A G A T T A C A G T T G T T G G G G T T G G T G C -3' (S E Q ID NO: 148 )
5'-GAUUACAGUUGUUGGGGUUGGUGct-3' (SEQ ID NO: 5)
3'-UUCUAAUGUCAACAACCCCAACCACGA-5' (SEQ ID NO: 77)
LDHA-362 Diana: 5'-AAGATTACAGTTGTTGGGGTTGGTGCT-3' (SEQ ID NO: 149)
5'-AUUACAGUUGUUGGGGUUGGUGCtg-3' (SEQ ID NO: 6)
3'-UCUAAUGUCAACAACCCCAACCACGAC-5' (SEQ ID NO: 78)
LDHA-363 Diana: 5'-AGATTACAGTTGTTGGGGTTGGTGCTG-3' (SEQ ID NO: 150)
5'-UUACAGUUGUUGGGGUUGGUGCUgt-3' (SEQ ID NO: 7)
3'-CUAAUGUCAACAACCCCAACCACGACA-5' (SEQ ID NO: 79)
LDHA-364 Diana: 5'-GATTACAGTTGTTGGGGTTGGTGCTGT-3' (SEQ ID NO: 151)
5'-UACAGUUGUUGGGGUUGGUGCUGtt-3' (SEQ ID NO: 8)
3'-UAAUGUCAACAACCCCAACCACGACAA-5' (SEQ ID NO: 80)
LDHA-365 Diana: 5'-ATTACAGTTGTTGGGGTTGGTGCTGTT-3' (SEQ ID NO: 152)
5'-ACAGUUGUUGGGGUUGGUGCUGUtg-3' (SEQ ID NO: 9)
3'-AAUGUCAACAACCCCAACCACGACAAC-5' (SEQ ID NO: 81)
LDHA-366 Diana: 5'-TTACAGTTGTTGGGGTTGGTGCTGTTG-3' (SEQ ID NO: 153) 5'-CAGUUGUUGGGGUUGGUGCUGUUgg-3' (SEQ ID NO: 10)
3'-AUGUCAACAACCCCAACCACGACAACC-5' (SEQ ID NO: 82)
LDHA-367 Diana: 5'-TACAGTTGTTGGGGTTGGTGCTGTTGG-3' (SEQ ID NO: 154)
5'-GUUGUUGGGGUUGGUGCUGUUGGca-3' (SEQ ID NO: 11)
3'-GUCAACAACCCCAACCACGACAACCGU-5' (SEQ ID NO: 83)
LDHA-369 Diana: 5'-CAGTTGTTGGGGTTGGTGCTGTTGGCA-3' (SEQ ID NO: 155)
5'-UUGUUGGGGUUGGUGCUGUUGGCat-3' (SEQ ID NO: 12)
3'-UCAACAACCCCAACCACGACAACCGUA-5' (SEQ ID NO: 84)
LDHA-370 Diana: 5'-AGTTGTTGGGGTTGGTGCTGTTGGCAT-3' (SEQ ID NO: 156)
5'-CCUGUGCCAUCAGUAUCUUAAUGaa-3' (SEQ ID NO: 13)
3'-CCGGACACGGUAGUCAUAGAAUUACUU-5' (SEQ ID NO: 85)
LDHA-397 Diana: 5'-GGCCTGTGCCATCAGTATCTTAATGAA-3' (SEQ ID NO: 157)
5 '-C U G U G C C A U C A G U A U C U U A A U G A a g -3 ' (S E Q ID NO: 14 )
3 '-C G G A C A C G G U A G U C A U A G A A U U A C U U C -5' (S E Q ID NO: 86 )
L D H A -398 D iana: 5 '-G C C T G T G C C A T C A G T A T C T T A A T G A A G -3' (S E Q ID NO: 158 ) 5 '-U G U G C C A U C A G U A U C U U A A U G A A g g -3 ' (S E Q ID NO: 15 )
3 '-G G A C A C G G U A G U C A U A G A A U U A C U U C C -5' (S E Q ID NO: 87 )
L D H A -399 D iana: 5 '-C C T G T G C C A T C A G T A T C T T A A T G A A G G -3' (S E Q ID NO: 159 )
5'-GyGCCAUCAGUAUCUUAAUGAAGga-3' (SEQ ID NO: 16)
3'-GACACGGUAGUCAUAGAAUUACUUCCU-5' (SEQ ID NO: 88)
LDHA-400 Diana: 5'-CTGTGCCATCAGTATCTTAATGAAGGA-3' (SEQ ID NO: 160)
5'-UGCCAUCAGUAUCyUAAUGAAGGac-3' (SEQ ID NO: 17)
3'-ACACGGUAGUCAUAGAAUUACUUCCUG-5' (SEQ ID NO: 89)
LDHA-401 Diana: 5'-TGTGCCATCAGTATCTTAATGAAGGAC-3' (SEQ ID NO: 161)
5'-GCCAUCAGUAUCUyAAUGAAGGAct-3' (SEQ ID NO: 18)
3'-CACGGUAGUCAUAGAAUUACUUCCUGA-5' (SEQ ID NO: 90)
LDHA-402 Diana: 5'-GTGCCATCAGTATCTTAATGAAGGACT-3' (SEQ ID NO: 162)
5'-CCAyCAGUAUCUUAAyGAAGGACtt-3' (SEQ ID NO: 19)
3'-ACGGUAGUCAUAGAAUUACUUCCUGAA-5' (SEQ ID NO: 91)
LDHA-403 Diana: 5'-TGCCATCAGTATCTTAATGAAGGACTT-3' (SEQ ID NO: 163)
5'-CAUCAGUAUCUUAAyGAAGGACUtg-3' (SEQ ID NO: 20)
3'-CGGUAGUCAUAGAAUUACUUCCUGAAC-5' (SEQ ID NO: 92)
LDHA-404 Diana: 5'-GCCATCAGTATCTTAATGAAGGACTTG-3' (SEQ ID NO: 164)
5'-GyGGAUAUCUUGACCyACGUGGCtt-3' (SEQ ID NO: 21)
3'-GUCACCUAUAGAACUGGAUGCACCGAA-5' (SEQ ID NO: 93)
LDHA-714 Diana: 5'-CAGTGGATATCTTGACCTACGTGGCTT-3' (SEQ ID NO: 165)
5'-GAUAUCUUGACCUACGUGGCUUGga-3' (SEQ ID NO: 22)
3'-ACCUAUAGAACUGGAUGCACCGAACCU-5' (SEQ ID NO: 94)
LDHA-717 Diana: 5'-TGGATATCTTGACCTACGTGGCTTGGA-3' (SEQ ID NO: 166)
5'-AyAyCUUGACCUACGyGGCUUGGaa-3' (SEQ ID NO: 23)
3'-CCUAUAGAACUGGAUGCACCGAACCUU-5' (SEQ ID NO : 95)
LDHA-718 Diana: 5'-GGATATCTTGACCTACGTGGCTTGGAA-3' (SEQ ID NO : 167)
5'-UAUCUUGACCUACGUGGCUUGGAag-3' (SEQ ID NO : 24)
3'-CUAUAGAACUGGAUGCACCGAACCUUC-5' (SEQ ID NO : 96)
LDHA-719 Diana: 5'-GATATCTTGACCTACGTGGCTTGGAAG-3' (SEQ ID NO : 168)
5 '-A y c y U G A C C U A C G y G G C U U G G A A g a -3 ' (S E Q ID N O : 25 )
3 '-U A U A G A A C U G G A U G C A C C G A A C C U U C U -5' (S E Q ID N O : 97 )
L D H A -720 D iana: 5 '-A T A T C T T G A C C T A C G T G G C T T G G A A G A -3' (S E Q ID N O : 169 ) 5 '-C U U G A C C U A C G U G G C U U G G A A G A ta -3 ' (S E Q ID N O : 26 )
3 '-U A G A A C U G G A U G C A C C G A A C C U U C U A U -5' (S E Q ID N O : 98 )
L D H A -722 D iana: 5 '-A T C T T G A C C T A C G T G G C T T G G A A G A T A -3' (S E Q ID N O : 170 )
5'-UUGACCUACGUGGCUUGGAAGAUaa-3' (SEQ ID NO : 27)
3'-AGAACUGGAUGCACCGAACCUUCUAUU-5' (SEQ ID NO : 99)
LDHA-723 Diana: 5'-TCTTGACCTACGTGGCTTGGAAGATAA-3' (SEQ ID NO : 171)
5'-UGACCUACGUGGCUUGGAAGAUAag-3' (SEQ ID NO : 28)
3'-GAACUGGAUGCACCGAACCUUCUAUUC-5' (SEQ ID NO : 100)
LDHA-724 Diana: 5'-CTTGACCTACGTGGCTTGGAAGATAAG-3' (SEQ ID NO : 172)
5'-GGAAGAUAAGUGGUUUUCCCAAAaa-3' (SEQ ID NO : 29)
3'-AACCUUCUAUUCACCAAAAGGGUUUUU-5' (SEQ ID NO : 101)
LDHA-739 Diana: 5'-TTGGAAGATAAGTGGTTTTCCCAAAAA-3' (SEQ ID NO : 173)
5'-GAAGAUAAGUGGUUUUCCCAAAAac-3' (SEQ ID NO : 30)
3'-ACCUUCUAUUCACCAAAAGGGUUUUUG-5' (SEQ ID NO : 102)
LDHA-740 Diana: 5'-TGGAAGATAAGTGGTTTTCCCAAAAAC-3' (SEQ ID NO : 174)
5'-CCUGUAUGGAGUGGAAUGAAUGUtg-3' (SEQ ID NO : 31)
3'-ACGGACAUACCUCACCUUACUUACAAC-5' (SEQ ID NO : 103)
LDHA-891 Diana: 5'-TGCCTGTATGGAGTGGAATGAATGTTG-3' (SEQ ID NO : 175)
5'-CUGUAUGGAGUGGAAUGAAUGUUgc-3' (SEQ ID NO : 32)
3'-CGGACAUACCUCACCUUACUUACAACG-5' (SEQ ID NO : 104)
LDHA-892 Diana: 5'-GCCTGTATGGAGTGGAATGAATGTTGC-3' (SEQ ID NO : 176)
5'-UGAAUGUUGCUGGUGUCUCUCUGaa-3' (SEQ ID NO : 33)
3'-UUACUUACAACGACCACAGAGAGACUU-5' (SEQ ID NO : 105)
LDHA-907 Diana: 5'-AATGAATGTTGCTGGTGTCTCTCTGAA-3' (SEQ ID NO : 177)
5'-GGACUGAUAAAGAUAAGGAACAGtg-3' (SEQ ID NO : 34)
3'-UCCCUGACUAUUUCUAUUCCUUGUCAC-5' (SEQ ID NO : 106)
LDHA-952 Diana: 5'-AGGGACTGATAAAGATAAGGAACAGTG-3' (SEQ ID NO : 178)
5'-GCAAUUUUAAAGUCUUCUGAUGUca-3' (SEQ ID NO : 35)
3'-GACGUUAAAAUUUCAGAAGACUACAGU-5' (SEQ ID NO : 107)
LDHA-1286 Diana: 5'-CTGCAATTTTAAAGTCTTCTGATGTCA-3'' (SEQ ID NO : 179)
5 '-C A A U U U U A A A G U C U U C U G A U G U C a t-3 ' (S E Q ID N O : 36 )
3'-A C G U U A A A A U U U C A G A A G A C U A C A G U A -5' (S E Q ID N O : 108 )
L D H A -1287 D iana: 5 '-T G C A A T T T T A A A G T C T T C T G A T G T C A T -3' (S E Q ID N O : 180 ) 5 '-U U A A A G U C U U C U G A U G U C A U A U C a t-3 ' (S E Q ID N O : 37 )
3 '-A A A A U U U C A G A A G A C U A C A G U A U A G U A -5' (S E Q ID N O : 109 )
L D H A -1292 D iana: 5'-T T T T A A A G T C T T C T G A T G T C A T A T C A T -3' (S E Q ID N O : 181 )
5'-UAAAGUCUUCUGAUGUCAUAUCAtt-3' (SEQ ID NO : 38)
3'-AAAUUUCAGAAGACUACAGUAUAGUAA-5' (SEQ ID NO : 110)
LDHA-1293 Diana: 5'-TTTAAAGTCTTCTGATGTCATATCATT-3' (SEQ ID NO : 182)
5'-AAAGUCUUCUGAUGUCAUAUCAUtt-3' (SEQ ID NO : 39)
3'-AAUUUCAGAAGACUACAGUAUAGUAAA-5' (SEQ ID NO : 111)
LDHA-1294 Diana: 5'-TTAAAGTCTTCTGATGTCATATCATTT-3' (SEQ ID NO : 183)
5'-CAUGUUGUCCUUUUUAUCUGAUCtg-3' (SEQ ID NO : 40)
3'-ACGUACAACAGGAAAAAUAGACUAGAC-5' (SEQ ID NO : 112)
LDHA-1359 Diana: 5'-TGCATGTTGTCCTTTTTATCTGATCTG-3' (SEQ ID NO : 184)
5'-AUGUUGUCCUUUUUAUCUGAUCUgt-3' (SEQ ID NO : 41)
3'-CGUACAACAGGAAAAAUAGACUAGACA-5' (SEQ ID NO : 113)
LDHA-1360 Diana: 5'-GCATGTTGTCCTTTTTATCTGATCTGT-3' (SEQ ID NO : 185)
5'-UGUUGUCCUUUUUAUCUGAUCUGtg-3' (SEQ ID NO : 42)
3'-GUACAACAGGAAAAAUAGACUAGACAC-5' (SEQ ID NO : 114)
LDHA-1361 Diana: 5'-CATGTTGTCCTTTTTATCTGATCTGTG-3' (SEQ ID NO : 186)
5'-GUUGUCCUUUUUAUCUGAUCUGUga-3' (SEQ ID NO : 43)
3'-UACAACAGGAAAAAUAGACUAGACACU-5' (SEQ ID NO : 115)
LDHA-1362 Diana: 5'-ATGTTGTCCTTTTTATCTGATCTGTGA-3' (SEQ ID NO : 187)
5'-UUGUCCUUUUUAUCUGAUCUGUGat-3' (SEQ ID NO : 44)
3'-ACAACAGGAAAAAUAGACUAGACACUA-5' (SEQ ID NO : 116)
LDHA-1363 Diana: 5'-TGTTGTCCTTTTTATCTGATCTGTGAT-3' (SEQ ID NO : 188)
5'-GUCCUUUUUAUCUGAUCUGUGAUta-3' (SEQ ID NO : 45)
3'-AACAGGAAAAAUAGACUAGACACUAAU-5' (SEQ ID NO : 117)
LDHA-1365 Diana: 5'-TTGTCCTTTTTATCTGATCTGTGATTA-3' (SEQ ID NO : 189)
5'-UCCUUUUUAUCUGAUCUGUGAUUaa-3' (SEQ ID NO : 46)
3'-ACAGGAAAAAUAGACUAGACACUAAUU-5' (SEQ ID NO : 118)
LDHA-1366 Diana: 5'-TGTCCTTTTTATCTGATCTGTGATTAA-3' (SEQ ID NO : 190)
5 '-C C U U U U U A U C U G A U C y G U G A U U A a a -3 ' (S E Q ID N O : 47 )
3 '-C A G G A A A A A U A G A C U A G A C A C U A A U U U -5' (S E Q ID N O : 119 )
L D H A -1367 D iana: 5 '-G T C C T T T T T A T C T G A T C T G T G A T T A A A -3' (S E Q ID N O : 191 ) 5 '-C U U U U U A U C U G A U C U G U G A U U A A a g -3 ' (S E Q ID N O : 48 )
3'-A G G A A A A A U A G A C U A G A C A C U A A U U U C -5' (S E Q ID N O : 120 )
L D H A -1368 D iana: 5 '-T C C T T T T T A T C T G A T C T G T G A T T A A A G -3' (S E Q ID N O : 192 )
5'-UUUUAUCUGAUCUGUGAUUAAAGca-3' (SEQ ID NO : 49)
3'-GAAAAAUAGACUAGACACUAAUUUCGU-5' (SEQ ID NO : 121)
LDHA-1370 Diana: 5'-CTTTTTATCTGATCTGTGATTAAAGCA-3' (SEQ ID NO : 193) 5'-UUUAUCUGAUCUGUGAUUAAAGCag-3' (SEQ ID NO : 50)
3'-AAAAAUAGACUAGACACUAAUUUCGUC-5' (SEQ ID NO : 122)
LDHA-1371 Diana: 5'-TTTTTATCTGATCTGTGATTAAAGCAG-3' (SEQ ID NO : 194)
5'-UUAUCUGAUCUGUGAUUAAAGCAgt-3' (SEQ ID NO : 51)
3'-AAAAUAGACUAGACACUAAUUUCGUCA-5' (SEQ ID NO : 123)
LDHA-1372 Diana: 5'-TTTTATCTGATCTGTGATTAAAGCAGT-3' (SEQ ID NO : 195)
5'-CAGUAAUAUUUUAAGAUGGACUGgg-3' (SEQ ID NO : 52)
3'-UCGUCAUUAUAAAAUUCUACCUGACCC-5' (SEQ ID NO : 124)
LDHA-1393 Diana: 5'-AGCAGTAATATTTTAAGATGGACTGGG-3' (SEQ ID NO : 196)
5'-AACUCCUGAAGUUAGAAAUAAGAat-3' (SEQ ID NO : 53)
3'-AGUUGAGGACUUCAAUCUUUAUUCUUA-5' (SEQ ID NO : 125)
LDHA-1427 Diana: 5'-TCAACTCCTGAAGTTAGAAATAAGAAT-3' (SEQ ID NO : 197)
5'-ACUCCUGAAGUUAGAAAUAAGAAtg-3' (SEQ ID NO : 54)
3'-GUUGAGGACUUCAAUCUUUAUUCUUAC-5' (SEQ ID NO : 126)
LDHA-1428 Diana: 5'-CAACTCCTGAAGTTAGAAATAAGAATG-3' (SEQ ID NO : 198)
5'-AACUGGUUAGUGUGAAAUAGUUCtg-3' (SEQ ID NO : 55)
3'-AGUUGACCAAUCACACUUUAUCAAGAC-5' (SEQ ID NO : 127)
LDHA-1512 Diana: 5'-TCAACTGGTTAGTGTGAAATAGTTCTG-3' (SEQ ID NO : 199)
5'-ACUGGUUAGUGUGAAAUAGUUCUgc-3' (SEQ ID NO : 56)
3'-GUUGACCAAUCACACUUUAUCAAGACG-5' (SEQ ID NO : 128)
LDHA-1513 Diana: 5'-CAACTGGTTAGTGTGAAATAGTTCTGC-3' (SEQ ID NO : 200)
5'-CUGGUUAGUGUGAAAUAGUUCUGcc-3' (SEQ ID NO : 57)
3'-UUGACCAAUCACACUUUAUCAAGACGG-5' (SEQ ID NO : 129)
LDHA-1514 Diana: 5'-AACTGGTTAGTGTGAAATAGTTCTGCC-3' (SEQ ID NO : 201)
5 '-G G U U A G U G U G A A A U A G U U C U G C C a c-3 ' (S E Q ID N O : 58 )
3 '-G A C C A A U C A C A C U U U A U C A A G A C G G U G -5' (S E Q ID N O : 130 )
L D H A -1516 D iana: 5 '-C T G G T T A G T G T G A A A T A G T T C T G C C A C -3' (S E Q ID N O : 202 ) 5 '-A y C C A G U G U A U A A A U C C A A U A U C a t-3 ' (S E Q ID N O : 59 )
3 '-C C U A G G U C A C A U A U U U A G G U U A U A G U A -5' (S E Q ID N O : 131 )
L D H A -1684 D iana: 5'-G G A T C C A G T G T A T A A A T C C A A T A T C A T -3' (S E Q ID N O : 203 )
5'-AGUGUAUAAAUCCAAUAUCAUGUct-3' (SEQ ID NO : 60)
3'-GGUCACAUAUUUAGGUUAUAGUACAGA-5' (SEQ ID NO : 132)
LDHA-1688 Diana: 5'-CCAGTGTATAAATCCAATATCATGTCT-3' (SEQ ID NO : 204)
5'-CUUAUUUUGUGAACUAUAUCAGUag-3' (SEQ ID NO : 61)
3'-UAGAAUAAAACACUUGAUAUAGUCAUC-5' (SEQ ID NO : 133)
LDHA-1736 Diana: 5'-ATCTTATTTTGTGAACTATATCAGTAG-3' (SEQ ID NO : 205)
5'-UAUAUCAGUAGUGUACAUUACCAta-3' (SEQ ID NO : 62)
3'-UGAUAUAGUCAUCACAUGUAAUGGUAU-5' (SEQ ID NO : 134)
LDHA-1750 Diana: 5'-ACTATATCAGTAGTGTACATTACCATA-3' (SEQ ID NO : 206)
5'-AUCAGUAGUGUACAUUACCAUAUaa-3' (SEQ ID NO : 63)
3'-UAUAGUCAUCACAUGUAAUGGUAUAUU-5' (SEQ ID NO : 135)
LDHA-1753 Diana: 5'-ATATCAGTAGTGTACATTACCATATAA-3' (SEQ ID NO : 207)
5'-UCAGUAGUGUACAUUACCAUAUAat-3' (SEQ ID NO : 64)
3'-AUAGUCAUCACAUGUAAUGGUAUAUUA-5' (SEQ ID NO : 136)
LDHA-1754 Diana: 5'-TATCAGTAGTGTACATTACCATATAAT-3' (SEQ ID NO : 208)
5'-CAACCAACUAUCCAAGUGUUAUAcc-3' (SEQ ID NO : 65)
3'-ACGUUGGUUGAUAGGUUCACAAUAUGG-5' (SEQ ID NO : 137)
LDHA-1805 Diana: 5'-TGCAACCAACTATCCAAGTGTTATACC-3' (SEQ ID NO : 209)
5'-AACCAACUAUCCAAGUGUUAUACca-3' (SEQ ID NO : 66)
3'-CGUUGGUUGAUAGGUUCACAAUAUGGU-5' (SEQ ID NO : 138)
LDHA-1806 Diana: 5'-GCAACCAACTATCCAAGTGTTATACCA-3' (SEQ ID NO : 210)
5'-ACCAACUAUCCAAGUGUUAUACCaa-3' (SEQ ID NO : 67)
3'-GUUGGUUGAUAGGUUCACAAUAUGGUU-5' (SEQ ID NO : 139)
LDHA-1807 Diana: 5'-CAACCAACTATCCAAGTGTTATACCAA-3' (SEQ ID NO : 211)
5'-CCAACUAUCCAAGUGUUAUACCAac-3' (SEQ ID NO : 68)
3'-UUGGUUGAUAGGUUCACAAUAUGGUUG-5' (SEQ ID NO : 140)
LDHA-1808 Diana: 5'-AACCAACTATCCAAGTGTTATACCAAC-3' (SEQ ID NO : 212)
5 '-A C U A U C C A A G U G U U A U A C C A A C U a a -3 ' (S E Q ID N O : 69 )
3 '-G U U G A U A G G U U C A C A A U A U G G U U G A U U -5' (S E Q ID N O : 141 )
L D H A -1811 D iana: 5'-C A A C T A T C C A A G T G T T A T A C C A A C T A A -3' (S E Q ID N O : 213 ) 5 '-C U A U C C A A G U G U U A U A C C A A C U A a a -3 ' (S E Q ID N O : 70 )
3 '-U U G A U A G G U U C A C A A U A U G G U U G A U U U -5' (S E Q ID N O : 142 )
L D H A -1812 D iana: 5 '-A A C T A T C C A A G T G T T A T A C C A A C T A A A -3' (S E Q ID N O : 214 )
5'-UCCAAGUGUUAUACCAACUAAAAcc-3' (SEQ ID NO : 71)
3'-AUAGGUUCACAAUAUGGUUGAUUUUGG-5' (SEQ ID NO : 143)
LDHA-1815 Diana: 5'-TATCCAAGTGTTATACCAACTAAAACC-3' (SEQ ID NO : 215)
5'-CCAAGUGUUAUACCAACUAAAACcc-3' (SEQ ID NO : 72)
3'-UAGGUUCACAAUAUGGUUGAUUUUGGG-5' (SEQ ID NO : 144)
LDHA-1816 Diana: 5'-ATCCAAGTGTTATACCAACTAAAACCC-3' (SEQ ID NO : 216)
Tabla 3: DsiRNA Seleccionados Anti-Lactato Deshidrogenasa Humana, Dúplex no Modificados (Asimétricos)
5'-AGAAUAAGAUUACAGUUGUUGGGGU-3' (SEQ ID NO : 217)
3'-GGUCUUAUUCUAAUGUCAACAACCCCA-5' (SEQ ID NO : 73)
LDHA-355 Diana: 5'-CCAGAATAAGATTACAGTTGTTGGGGT-3' (SEQ ID NO : 145)
5'-GAAUAAGAUUACAGUUGUUGGGGUU-3' (SEQ ID NO : 218)
3'-GUCUUAUUCUAAUGUCAACAACCCCAA-5' (SEQ ID NO : 74)
LDHA-356 Diana: 5'-CAGAATAAGATTACAGTTGTTGGGGTT-3' (SEQ ID NO : 146)
5'-AAGAUUACAGUUGUUGGGGUUGGUG-3' (SEQ ID NO : 219)
3'-UAUUCUAAUGUCAACAACCCCAACCAC-5' (SEQ ID NO : 75)
LDHA-360 Diana: 5'-ATAAGATTACAGTTGTTGGGGTTGGTG-3' (SEQ ID NO : 147)
5'-AGAUUACAGUUGUUGGGGUUGGUGC-3' (SEQ ID NO : 220)
3'-AUUCUAAUGUCAACAACCCCAACCACG-5' (SEQ ID NO : 76)
LDHA-361 Diana: 5'-TAAGATTACAGTTGTTGGGGTTGGTGC-3' (SEQ ID NO : 148)
5'-GAUUACAGUUGUUGGGGUUGGUGCU-3' (SEQ ID NO : 221)
3'-UUCUAAUGUCAACAACCCCAACCACGA-5' (SEQ ID NO : 77)
LDHA-362 Diana: 5'-AAGATTACAGTTGTTGGGGTTGGTGCT-3' (SEQ ID NO : 149)
5'-AUUACAGUUGUUGGGGUUGGUGCUG-3' (SEQ ID NO : 222)
3'-UCUAAUGUCAACAACCCCAACCACGAC-5' (SEQ ID NO : 78)
LDHA-363 Diana: 5'-AGATTACAGTTGTTGGGGTTGGTGCTG-3' (SEQ ID NO : 150)
5'-UUACAGUUGUUGGGGUUGGUGCUGU-3' (SEQ ID NO : 223)
3'-CUAAUGUCAACAACCCCAACCACGACA-5' (SEQ ID NO : 79)
LDHA-364 Diana: 5'-GATTACAGTTGTTGGGGTTGGTGCTGT-3' (SEQ ID NO : 151)
5 '-U A C A G U U G U U G G G G U U G G U G C U G U U -3 ' (S E Q ID N O : 224 )
3 '-U A A U G U C A A C A A C C C C A A C C A C G A C A A -5 ' (S E Q ID N O : 80 )
L D H A -365 D iana: 5 '-A T T A C A G T T G T T G G G G T T G G T G C T G T T -3' (S E Q ID N O : 152 )
5 '-A C A G U U G U U G G G G U U G G U G C U G U U G -3 ' (S E Q ID N O : 225 )
3 '-A A U G U C A A C A A C C C C A A C C A C G A C A A C -5 ' (S E Q ID N O : 81 )
L D H A -366 D iana: 5 '-T T A C A G T T G T T G G G G T T G G T G C T G T T G -3' (S E Q ID N O : 153 )
5'-CAGUUGUUGGGGUUGGUGCUGUUGG-3' (SEQ ID NO : 226)
3'-AUGUCAACAACCCCAACCACGACAACC-5' (SEQ ID NO : 82)
LDHA-367 Diana: 5'-TACAGTTGTTGGGGTTGGTGCTGTTGG-3' (SEQ ID NO : 154)
5'-GUUGUUGGGGUUGGUGCUGUUGGCA-3' (SEQ ID NO : 227)
3'-GUCAACAACCCCAACCACGACAACCGU-5' (SEQ ID NO : 83)
LDHA-369 Diana: 5'-CAGTTGTTGGGGTTGGTGCTGTTGGCA-3' (SEQ ID NO : 155)
5'-UUGUUGGGGUUGGUGCUGUUGGCAU-3' (SEQ ID NO : 228)
3'-UCAACAACCCCAACCACGACAACCGUA-5' (SEQ ID NO : 84)
LDHA-370 Diana: 5'-AGTTGTTGGGGTTGGTGCTGTTGGCAT-3' (SEQ ID NO : 156)
5'-CCUGUGCCAUCAGUAUCUUAAUGAA-3' (SEQ ID NO : 229)
3'-CCGGACACGGUAGUCAUAGAAUUACUU-5' (SEQ ID NO : 85)
LDHA-397 Diana: 5'-GGCCTGTGCCATCAGTATCTTAATGAA-3' (SEQ ID NO : 157)
5'-CUGUGCCAUCAGUAUCUUAAUGAAG-3' (SEQ ID NO : 230)
3'-CGGACACGGUAGUCAUAGAAUUACUUC-5' (SEQ ID NO : 86)
LDHA-398 Diana: 5'-GCCTGTGCCATCAGTATCTTAATGAAG-3' (SEQ ID NO : 158)
5'-UGUGCCAUCAGUAUCUUAAUGAAGG-3' (SEQ ID NO : 231)
3'-GGACACGGUAGUCAUAGAAUUACUUCC-5' (SEQ ID NO : 87)
LDHA-399 Diana: 5'-CCTGTGCCATCAGTATCTTAATGAAGG-3' (SEQ ID NO : 159)
5'-GUGCCAUCAGUAUCUUAAUGAAGGA-3' (SEQ ID NO : 232)
3'-GACACGGUAGUCAUAGAAUUACUUCCU-5' (SEQ ID NO : 88)
LDHA-400 Diana: 5'-CTGTGCCATCAGTATCTTAATGAAGGA-3' (SEQ ID NO : 160)
5'-UGCCAUCAGUAUCUUAAUGAAGGAC-3' (SEQ ID NO : 233)
3'-ACACGGUAGUCAUAGAAUUACUUCCUG-5' (SEQ ID NO : 89)
LDHA-401 Diana: 5'-TGTGCCATCAGTATCTTAATGAAGGAC-3' (SEQ ID NO : 161)
5'-GCCAUCAGUAUCUUAAUGAAGGACU-3' (SEQ ID NO : 234)
3'-CACGGUAGUCAUAGAAUUACUUCCUGA-5' (SEQ ID NO : 90)
LDHA-402 Diana: 5'-GTGCCATCAGTATCTTAATGAAGGACT-3' (SEQ ID NO : 162)
5 '-C C A U C A G U A U C U U A A U G A A G G A C U U -3 ' (S E Q ID N O : 235 )
3 '-A C G G U A G U C A U A G A A U U A C U U C C U G A A -5 ' (S E Q ID N O : 91 )
L D H A -403 D iana: 5'-T G C C A T C A G T A T C T T A A T G A A G G A C T T -3' (S E Q ID N O : 163 ) 5 '-C A U C A G U A U C U U A A U G A A G G A C U U G -3 ' (S E Q ID N O : 236 )
3 '-C G G U A G U C A U A G A A U U A C U U C C U G A A C -5 ' (S E Q ID N O : 92 )
L D H A -404 D iana: 5 '-G C C A T C A G T A T C T T A A T G A A G G A C T T G -3' (S E Q ID N O : 164 )
5'-GUGGAUAUCUUGACCUACGUGGCUU-3' (SEQ ID NO : 237)
3'-GUCACCUAUAGAACUGGAUGCACCGAA-5' (SEQ ID NO : 93)
LDHA-714 Diana: 5'-CAGTGGATATCTTGACCTACGTGGCTT-3' (SEQ ID NO : 165)
5'-GAUAUCUUGACCUACGUGGCUUGGA-3' (SEQ ID NO : 238)
3'-ACCUAUAGAACUGGAUGCACCGAACCU-5' (SEQ ID NO : 94)
LDHA-717 Diana: 5'-TGGATATCTTGACCTACGTGGCTTGGA-3' (SEQ ID NO : 166)
5'-AUAUCUUGACCUACGUGGCUUGGAA-3' (SEQ ID NO : 239)
3'-CCUAUAGAACUGGAUGCACCGAACCUU-5' (SEQ ID NO : 95)
LDHA-718 Diana: 5'-GGATATCTTGACCTACGTGGCTTGGAA-3' (SEQ ID NO : 167)
5'-UAUCUUGACCUACGUGGCUUGGAAG-3' (SEQ ID NO : 240)
3'-CUAUAGAACUGGAUGCACCGAACCUUC-5' (SEQ ID NO : 96)
LDHA-719 Diana: 5'-GATATCTTGACCTACGTGGCTTGGAAG-3' (SEQ ID NO : 168)
5'-AUCUUGACCUACGUGGCUUGGAAGA-3' (SEQ ID NO : 241)
3'-UAUAGAACUGGAUGCACCGAACCUUCU-5' (SEQ ID NO : 97)
LDHA-720 Diana: 5'-ATATCTTGACCTACGTGGCTTGGAAGA-3' (SEQ ID NO : 169)
5'-CUUGACCUACGUGGCUUGGAAGAUA-3' (SEQ ID NO : 242)
3'-UAGAACUGGAUGCACCGAACCUUCUAU-5' (SEQ ID NO : 98)
LDHA-722 Diana: 5'-ATCTTGACCTACGTGGCTTGGAAGATA-3' (SEQ ID NO : 170)
5'-UUGACCUACGUGGCUUGGAAGAUAA-3' (SEQ ID NO : 243)
3'-AGAACUGGAUGCACCGAACCUUCUAUU-5' (SEQ ID NO : 99)
LDHA-723 Diana: 5'-TCTTGACCTACGTGGCTTGGAAGATAA-3' (SEQ ID NO : 171)
5'-UGACCUACGUGGCUUGGAAGAUAAG-3' (SEQ ID NO : 244)
3'-GAACUGGAUGCACCGAACCUUCUAUUC-5' (SEQ ID NO : 100)
LDHA-724 Diana: 5'-CTTGACCTACGTGGCTTGGAAGATAAG-3' (SEQ ID NO : 172)
5'-GGAAGAUAAGUGGUUUUCCCAAAAA-3' (SEQ ID NO : 245)
3'-AACCUUCUAUUCACCAAAAGGGUUUUU-5' (SEQ ID NO : 101)
LDHA-739 Diana: 5'-TTGGAAGATAAGTGGTTTTCCCAAAAA-3' (SEQ ID NO : 173)
5 '-G A A G A U A A G U G G U U U U C C C A A A A A C -3 ' (S E Q ID N O : 246 )
3 '-A C C U U C U A U U C A C C A A A A G G G U U U U U G -5 ' (S E Q ID N O : 102 )
L D H A -740 D iana: 5 '-T G G A A G A T A A G T G G T T T T C C C A A A A A C -3' (S E Q ID N O : 174 ) 5 '-C C U G U A U G G A G U G G A A U G A A U G U U G -3 ' (S E Q ID N O : 247 )
3 '-A C G G A C A U A C C U C A C C U U A C U U A C A A C -5 ' (S E Q ID N O : 103 )
L D H A -891 D iana: 5 '-T G C C T G T A T G G A G T G G A A T G A A T G T T G -3' (S E Q ID N O : 175 )
5'-CUGUAUGGAGUGGAAUGAAUGUUGC-3' (SEQ ID NO : 248)
3'-CGGACAUACCUCACCUUACUUACAACG-5' (SEQ ID NO : 104)
LDHA-892 Diana: 5'-GCCTGTATGGAGTGGAATGAATGTTGC-3' (SEQ ID NO : 176)
5'-UGAAUGUUGCUGGUGUCUCUCUGAA-3' (SEQ ID NO : 249)
3'-UUACUUACAACGACCACAGAGAGACUU-5' (SEQ ID NO : 105)
LDHA-907 Diana: 5'-AATGAATGTTGCTGGTGTCTCTCTGAA-3' (SEQ ID NO : 177)
5'-GGACUGAUAAAGAUAAGGAACAGUG-3' (SEQ ID NO : 250)
3'-UCCCUGACUAUUUCUAUUCCUUGUCAC-5' (SEQ ID NO : 106)
LDHA-952 Diana: 5'-AGGGACTGATAAAGATAAGGAACAGTG-3' (SEQ ID NO : 178)
5'-GCAAUUUUAAAGUCUUCUGAUGUCA-3' (SEQ ID NO : 251)
3'-GACGUUAAAAUUUCAGAAGACUACAGU-5' (SEQ ID NO : 107)
LDHA-1286 Diana: 5'-CTGCAATTTTAAAGTCTTCTGATGTCA-3' (SEQ ID NO : 179)
5'-CAAUUUUAAAGUCUUCUGAUGUCAU-3' (SEQ ID NO : 252)
3'-ACGUUAAAAUUUCAGAAGACUACAGUA-5' (SEQ ID NO : 108)
LDHA-1287 Diana: 5'-TGCAATTTTAAAGTCTTCTGATGTCAT-3' (SEQ ID NO : 180)
5'-UUAAAGUCUUCUGAUGUCAUAUCAU-3' (SEQ ID NO : 253)
3'-AAAAUUUCAGAAGACUACAGUAUAGUA-5' (SEQ ID NO : 109)
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L D H A -1360 D iana: 5 -G C A T G T T G T C C T T T T T A T C T G A T C T G T -3' (S E Q ID N O : 185 ) 5 '-U G U U G U C C U U U U U A U C U G A U C U G U G -3 ' (S E Q ID N O : 258 )
3 '-G U A C A A C A G G A A A A A U A G A C U A G A C A C -5' (S E Q ID N O : 114 )
L D H A -1361 D iana: 5'-C A T G T T G T C C T T T T T A T C T G A T C T G T G -3' (S E Q ID N O : 186 )
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L D H A -1393 D iana: 5 '-A G C A G T A A T A T T T T A A G A T G G A C T G G G -3' (S E Q ID NO: 196 ) 5'-A A C U C C U G A A G U U A G A A A U A A G A A U -3 ' (S E Q ID NO: 269 )
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LDHA-1811 Diana: 5'-CAACTATCCAAGTGTTATACCAACTAA-3' (SEQ ID NO: 213)
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LDHA-1812 Diana: 5'-AACTATCCAAGTGTTATACCAACTAAA-3' (SEQ ID NO: 214)
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LDHA-1815 Diana: 5'-TATCCAAGTGTTATACCAACTAAAACC-3' (SEQ ID NO: 215)
5'-CCAAGUGUUAUACCAACUAAAACCC-3' (SEQ ID NO: 288)
3'-UAGGUUCACAAUAUGGUUGAUUUUGGG-5' (SEQ ID NO: 144)
LDHA-1816 Diana: 5'-ATCCAAGTGTTATACCAACTAAAACCC-3' (SEQ ID NO: 216)
Tabla 4: Secuencias Diana de DsiRNA (21mers) en el ARNm de Lactato Deshidrogenasa Humana LDHA-35521 nt Diana: 5'-CCAGAAUAAGAUUACAGUUGU-3' (SEQ ID NO: 289)
LDHA-35621 nt Diana: 5'-CAGAAUAAGAUUACAGUUGUU-3' (SEQ ID NO: 290)
LDHA-36021 nt Diana: 5'-AUAAGAUUACAGUUGUUGGGG-3' (SEQ ID NO: 291)
LDHA-361 21 nt Diana: 5'-UAAGAUUACAGUUGUUGGGGU-3' (SEQ ID NO: 292)
LDHA-36221 nt Diana: 5'-AAGAUUACAGUUGUUGGGGUU-3' (SEQ ID NO: 293)
LDHA-36321 nt Diana: 5'-AGAUUACAGUUGUUGGGGUUG-3' (SEQ ID NO: 294)
LDHA-36421 nt Diana: 5'-GAUUACAGUUGUUGGGGUUGG-3' (SEQ ID NO: 295)
LDHA-36521 nt Diana: 5'-AUUACAGUUGUUGGGGUUGGU-3' (SEQ ID NO: 296)
LDHA-36621 nt Diana: 5'-UUACAGUUGUUGGGGUUGGUG-3' (SEQ ID NO: 297) LDHA-36721 nt Diana: 5'-UACAGUUGUUGGGGUUGGUGC-3' (SEQ ID NO: 298) LDHA-36921 nt Diana: 5'-CAGUUGUUGGGGUUGGUGCUG-3' (SEQ ID NO: 299) LDHA-37021 nt Diana: 5'-AGUUGUUGGGGUUGGUGCUGU-3' (SEQ ID NO: 300) LDHA-39721 nt Diana: 5'-GGCCUGUGCCAUCAGUAUCUU-3' (SEQ ID NO: 301) LDHA-39821 nt Diana: 5'-GCCUGUGCCAUCAGUAUCUUA-3' (SEQ ID NO: 302) LDHA-39921 nt Diana: 5'-CCUGUGCCAUCAGUAUCUUAA-3' (SEQ ID NO: 303) LDHA-40021 nt Diana: 5'-CUGUGCCAUCAGUAUCUUAAU-3' (SEQ ID NO: 304) LDHA-401 21 nt Diana: 5'-UGUGCCAUCAGUAUCUUAAUG-3' (SEQ ID NO: 305) LDHA-40221 nt Diana: 5'-GUGCCAUCAGUAUCUUAAUGA-3' (SEQ ID NO: 306) LDHA-40321 nt Diana: 5'-UGCCAUCAGUAUCUUAAUGAA-3' (SEQ ID NO: 307) LDHA-40421 nt Diana: 5'-GCCAUCAGUAUCUUAAUGAAG-3' (SEQ ID NO: 308) LDHA-71421 nt Diana: 5'-CAGUGGAUAUCUUGACCUACG-3' (SEQ ID NO: 309) LDHA-71721 nt Diana: 5'-UGGAUAUCUUGACCUACGUGG-3' (SEQ ID NO: 310) LDHA-71821 nt Diana: 5'-GGAUAUCUUGACCUACGUGGC-3' (SEQ ID NO: 311) LDHA-71921 nt Diana: 5'-GAUAUCUUGACCUACGUGGCU-3' (SEQ ID NO: 312) LDHA-72021 nt Diana: 5'-AUAUCUUGACCUACGUGGCUU-3' (SEQ ID NO: 313) LDHA-72221 nt Diana: 5'-AUCUUGACCUACGUGGCUUGG-3' (SEQ ID NO: 314) LDHA-72321 nt Diana: 5'-UCUUGACCUACGUGGCUUGGA-3' (SEQ ID NO: 315) LDHA-72421 nt Diana: 5'-CUUGACCUACGUGGCUUGGAA-3' (SEQ ID NO: 316) LDHA-73921 nt Diana: 5'-UUGGAAGAUAAGUGGUUUUCC-3' (SEQ ID NO: 317) LDHA-74021 nt Diana: 5'-UGGAAGAUAAGUGGUUUUCCC-3' (SEQ ID NO: 318) LDHA-891 21 nt Diana: 5'-UGCCUGUAUGGAGUGGAAUGA-3' (SEQ ID NO: 319) LDHA-89221 nt Diana: 5'-GCCUGUAUGGAGUGGAAUGAA-3' (SEQ ID NO: 320) LDHA-90721 nt Diana: 5'-AAUGAAUGUUGCUGGUGUCUC-3' (SEQ ID NO: 321) LDHA-95221 nt Diana: 5'-AGGGACUGAUAAAGAUAAGGA-3' (SEQ ID NO: 322) LDHA-128621 nt Diana: 5-CUGCAAUUUUAAAGUCUUCUG-3' (SEQ ID NO: 323) LDHA-128721 nt Diana: 5'-UGCAAUUUUAAAGUCUUCUGA-3' (SEQ ID NO: 324) LDHA-129221 nt Diana: 5'-UUUUAAAGUCUUCUGAUGUCA-3' (SEQ ID NO: 325) LDHA-1293 Objetivo de 21 nt: 5'-UUUAAAGUCUUCUGAUGUCAU-3' (SEQ ID NO: 326) LDHA-129421 nt Diana: 5'-UUAAAGUCUUCUGAUGUCAUA-3' (SEQ ID NO: 327) LDHA-135921 nt Diana: 5'-UGCAUGUUGUCCUUUUUAUCU-3' (SEQ ID NO: 328) LDHA-136021 nt Diana: 5'-GCAUGUUGUCCUUUUUAUCUG-3' (SEQ ID NO: 329) LDHA-1361 21 nt Diana: 5'-CAUGUUGUCCUUUUUAUCUGA-3' (SEQ ID NO: 330) LDHA-136221 nt Diana: 5-AUGUUGUCCUUUUUAUCUGAU-3' (SEQ ID NO: 331) LDHA-136321 nt Diana: 5-UGUUGUCCUUUUUAUCUGAUC-3' (SEQ ID NO: 332) LDHA-136521 nt Diana: 5-UUGUCCUUUUUAUCUGAUCUG-3' (SEQ ID NO: 333) LDHA-136621 nt Diana: 5-UGUCCUUUUUAUCUGAUCUGU-3' (SEQ ID NO: 334) LDHA-136721 nt Diana: 5'-GUCCUUUUUAUCUGAUCUGUG-3' (SEQ ID NO: 335) LDHA-136821 nt Diana: 5'-UCCUUUUUAUCUGAUCUGUGA-3' (SEQ ID NO: 336) LDHA-137021 nt Diana: 5'-CUUUUUAUCUGAUCUGUGAUU-3' (SEQ ID NO: 337) LDHA-1371 21 nt Diana: 5'-UUUUUAUCUGAUCUGUGAUUA-3' (SEQ ID NO: 338) LDHA-137221 nt Diana: 5'-UUUUAUCUGAUCUGUGAUUAA-3' (SEQ ID NO: 339) LDHA-139321 nt Diana: 5'-AGCAGUAAUAUUUUAAGAUGG-3' (SEQ ID NO: 340) LDHA-142721 nt Diana: 5-UCAACUCCUGAAGUUAGAAAU-3' (SEQ ID NO: 341) LDHA-142821 nt Diana: 5'-CAACUCCUGAAGUUAGAAAUA-3' (SEQ ID NO: 342) LDHA-151221 nt Diana: 5'-UCAACUGGUUAGUGUGAAAUA-3' (SEQ ID NO: 343) LDHA-151321 nt Diana: 5'-CAACUGGUUAGUGUGAAAUAG-3' (SEQ ID NO: 344) LDHA-151421 nt Diana: 5'-AACUGGUUAGUGUGAAAUAGU-3' (SEQ ID NO: 345) LDHA-151621 nt Diana: 5'-CUGGUUAGUGUGAAAUAGUUC-3' (SEQ ID NO: 346) LDHA-168421 nt Diana: 5'-GGAUCCAGUGUAUAAAUCCAA-3' (SEQ ID NO: 347) LDHA-168821 nt Diana: 5'-CCAGUGUAUAAAUCCAAUAUC-3' (SEQ ID NO: 348) LDHA-173621 nt Diana: 5-AUCUUAUUUUGUGAACUAUAU-3' (SEQ ID NO: 349) LDHA-175021 nt Diana: 5'-ACUAUAUCAGUAGUGUACAUU-3' (SEQ ID NO: 350) LDHA-175321 nt Diana: 5'-AUAUCAGUAGUGUACAUUACC-3' (SEQ ID NO: 351) LDHA-175421 nt Diana: 5'-UAUCAGUAGUGUACAUUACCA-3' (SEQ ID NO: 352) LDHA-180521 nt Diana: 5'-UGCAACCAACUAUCCAAGUGU-3' (SEQ ID NO: 353) LDHA-180621 nt Diana: 5'-GCAACCAACUAUCCAAGUGUU-3' (SEQ ID NO: 354) LDHA-180721 nt Diana: 5'-CAACCAACUAUCCAAGUGUUA-3' (SEQ ID NO: 355) LDHA-180821 nt Diana: 5'-AACCAACUAUCCAAGUGUUAU-3' (SEQ ID NO: 356) LDHA-1811 21 nt Diana: 5'-CAACUAUCCAAGUGUUAUACC-3' (SEQ ID NO: 357) LDHA-181221 nt Diana: 5'-AACUAUCCAAGUGUUAUACCA-3' (SEQ ID NO: 358) LDHA-181521 nt Diana: 5'-UAUCCAAGUGUUAUACCAACU-3' (SEQ ID NO: 359) LDHA-181621 nt Diana: 5'-AUCCAAGUGUUAUACCAACUA-3' (SEQ ID NO: 360)
Tabla 5: DsiRNA "Romo/Romo" Seleccionados Anti-Lactato Deshidrogenasa Humana
5'-CCAGAAUAAGAUUACAGUUGUUGGGGU-3' (SEQ ID NO: 361)
3'-GGUCUUAUUCUAAUGUCAACAACCCCA-5' (SEQ ID NO: 73)
LDHA-355 Diana: 5'-CCAGAATAAGATTACAGTTGTTGGGGT-3' (SEQ ID NO: 145)
5'-CAGAAUAAGAUUACAGUUGUUGGGGUU-3' (SEQ ID NO: 362)
3'-GUCUUAUUCUAAUGUCAACAACCCCAA-5' (SEQ ID NO: 74)
LDHA-356 Diana: 5'-CAGAATAAGATTACAGTTGTTGGGGTT-3' (SEQ ID NO: 146)
5'-AUAAGAUUACAGUUGUUGGGGUUGGUG-3' (SEQ ID NO: 363)
3'-UAUUCUAAUGUCAACAACCCCAACCAC-5' (SEQ ID NO: 75)
LDHA-360 Diana: 5'-ATAAGATTACAGTTGTTGGGGTTGGTG-3' (SEQ ID NO: 147)
5'-UAAGAUUACAGUUGUUGGGGUUGGUGC-3' (SEQ ID NO: 364)
3'-AUUCUAAUGUCAACAACCCCAACCACG-5' (SEQ ID NO: 76)
LDHA-361 Diana: 5'-TAAGATTACAGTTGTTGGGGTTGGTGC-3' (SEQ ID NO: 148)
5'-AAGAUUACAGUUGUUGGGGUUGGUGCU-3' (SEQ ID NO: 365)
3'-UUCUAAUGUCAACAACCCCAACCACGA-5' (SEQ ID NO: 77)
LDHA-362 Diana: 5'-AAGATTACAGTTGTTGGGGTTGGTGCT-3' (SEQ ID NO: 149)
5 '-A G A U U A C A G U U G U U G G G G U U G G U G C U G -3 ' (S E Q ID NO: 366 )
3 '-U C U A A U G U C A A C A A C C C C A A C C A C G A C -5 ' (S E Q ID NO: 78 )
L D H A -363 D iana: 5 '-A G A T T A C A G T T G T T G G G G T T G G T G C T G -3' (S E Q ID NO: 150 ) 5 '-G A U U A C A G U U G U U G G G G U U G G U G C U G U -3 ' (S E Q ID NO: 367 )
3 '-C U A A U G U C A A C A A C C C C A A C C A C G A C A -5 ' (S E Q ID NO: 79 )
L D H A -364 D iana: 5 '-G A T T A C A G T T G T T G G G G T T G G T G C T G T -3' (S E Q ID NO: 151 )
5'-AUUACAGUUGUUGGGGUUGGUGCUGUU-3' (SEQ ID NO: 368)
3'-UAAUGUCAACAACCCCAACCACGACAA-5' (SEQ ID NO: 80)
LDHA-365 Diana: 5-ATTACAGTTGTTGGGGTTGGTGCTGTT-3' (SEQ ID NO: 152)
5'-UUACAGUUGUUGGGGUUGGUGCUGUUG-3' (SEQ ID NO: 369)
3'-AAUGUCAACAACCCCAACCACGACAAC-5' (SEQ ID NO: 81)
LDHA-366 Diana: 5'-TTACAGTTGTTGGGGTTGGTGCTGTTG-3' (SEQ ID NO: 153)
5'-UACAGUUGUUGGGGUUGGUGCUGUUGG-3' (SEQ ID NO: 370)
3'-AUGUCAACAACCCCAACCACGACAACC-5' (SEQ ID NO: 82)
LDHA-367 Diana: 5'-TACAGTTGTTGGGGTTGGTGCTGTTGG-3' (SEQ ID NO: 154)
5'-CAGUUGUUGGGGUUGGUGCUGUUGGCA-3' (SEQ ID NO: 371)
3'-GUCAACAACCCCAACCACGACAACCGU-5' (SEQ ID NO: 83)
LDHA-369 Diana: 5'-CAGTTGTTGGGGTTGGTGCTGTTGGCA-3' (SEQ ID NO: 155)
5'-AGUUGUUGGGGUUGGUGCUGUUGGCAU-3' (SEQ ID NO: 372)
3'-UCAACAACCCCAACCACGACAACCGUA-5' (SEQ ID NO: 84)
LDHA-370 Diana: 5'-AGTTGTTGGGGTTGGTGCTGTTGGCAT-3' (SEQ ID NO: 156)
5'-GGCCUGUGCCAUCAGUAUCUUAAUGAA-3' (SEQ ID NO: 373)
3'-CCGGACACGGUAGUCAUAGAAUUACUU-5' (SEQ ID NO: 85)
LDHA-397 Diana: 5'-GGCCTGTGCCATCAGTATCTTAATGAA-3' (SEQ ID NO: 157)
5'-GCCUGUGCCAUCAGUAUCUUAAUGAAG-3' (SEQ ID NO: 374)
3'-CGGACACGGUAGUCAUAGAAUUACUUC-5' (SEQ ID NO: 86)
LDHA-398 Diana: 5'-GCCTGTGCCATCAGTATCTTAATGAAG-3' (SEQ ID NO: 158)
5'-CCUGUGCCAUCAGUAUCUUAAUGAAGG-3' (SEQ ID NO: 375)
3'-GGACACGGUAGUCAUAGAAUUACUUCC-5' (SEQ ID NO: 87)
LDHA-399 Diana: 5'-CCTGTGCCATCAGTATCTTAATGAAGG-3' (SEQ ID NO: 159)
5'-CUGUGCCAUCAGUAUCUUAAUGAAGGA-3' (SEQ ID NO: 376)
3'-GACACGGUAGUCAUAGAAUUACUUCCU-5' (SEQ ID NO: 88)
LDHA-400 Diana: 5'-CTGTGCCATCAGTATCTTAATGAAGGA-3' (SEQ ID NO: 160)
5 '-U G U G C C A U C A G U A U C U U A A U G A A G G A C -3 ' (S E Q ID NO: 377 )
3 '-A C A C G G U A G U C A U A G A A U U A C U U C C U G -5 ' (S E Q ID NO: 89 )
L D H A -401 D iana: 5 '-T G T G C C A T C A G T A T C T T A A T G A A G G A C -3' (S E Q ID NO: 161 ) 5 '-G U G C C A U C A G U A U C U U A A U G A A G G A C U -3 ' (S E Q ID NO: 378 )
3 '-C A C G G U A G U C A U A G A A U U A C U U C C U G A -5 ' (S E Q ID NO: 90 )
L D H A -402 D iana: 5 '-G T G C C A T C A G T A T C T T A A T G A A G G A C T -3' (S E Q ID NO: 162 )
5'-UGCCAUCAGUAUCUUAAUGAAGGACUU-3' (SEQ ID NO: 379)
3'-ACGGUAGUCAUAGAAUUACUUCCUGAA-5' (SEQ ID NO: 91)
LDHA-403 Diana: 5'-TGCCATCAGTATCTTAATGAAGGACTT-3' (SEQ ID NO: 163)
5'-GCCAUCAGUAUCUUAAUGAAGGACUUG-3' (SEQ ID NO: 380)
3'-CGGUAGUCAUAGAAUUACUUCCUGAAC-5' (SEQ ID NO: 92)
LDHA-404 Diana: 5'-GCCATCAGTATCTTAATGAAGGACTTG-3' (SEQ ID NO: 164)
5'-CAGUGGAUAUCUUGACCUACGUGGCUU-3' (SEQ ID NO: 381)
3'-GUCACCUAUAGAACUGGAUGCACCGAA-5' (SEQ ID NO: 93)
LDHA-714 Diana: 5'-CAGTGGATATCTTGACCTACGTGGCTT-3' (SEQ ID NO: 165)
5'-UGGAUAUCUUGACCUACGUGGCUUGGA-3' (SEQ ID NO: 382)
3'-ACCUAUAGAACUGGAUGCACCGAACCU-5' (SEQ ID NO: 94)
LDHA-717 Diana: 5'-TGGATATCTTGACCTACGTGGCTTGGA-3' (SEQ ID NO: 166)
5'-GGAUAUCUUGACCUACGUGGCUUGGAA-3' (SEQ ID NO: 383)
3'-CCUAUAGAACUGGAUGCACCGAACCUU-5' (SEQ ID NO: 95)
LDHA-718 Diana: 5'-GGATATCTTGACCTACGTGGCTTGGAA-3' (SEQ ID NO: 167)
5'-GAUAUCUUGACCUACGUGGCUUGGAAG-3' (SEQ ID NO: 384)
3'-CUAUAGAACUGGAUGCACCGAACCUUC-5' (SEQ ID NO: 96)
LDHA-719 Diana: 5'-GATATCTTGACCTACGTGGCTTGGAAG-3' (SEQ ID NO: 168)
5'-AUAUCUUGACCUACGUGGCUUGGAAGA-3' (SEQ ID NO: 385)
3'-UAUAGAACUGGAUGCACCGAACCUUCU-5' (SEQ ID NO: 97)
LDHA-720 Diana: 5'-ATATCTTGACCTACGTGGCTTGGAAGA-3' (SEQ ID NO: 169)
5'-AUCUUGACCUACGUGGCUUGGAAGAUA-3' (SEQ ID NO: 386)
3'-UAGAACUGGAUGCACCGAACCUUCUAU-5' (SEQ ID NO: 98)
LDHA-722 Diana: 5'-ATCTTGACCTACGTGGCTTGGAAGATA-3' (SEQ ID NO: 170)
5'-UCUUGACCUACGUGGCUUGGAAGAUAA-3' (SEQ ID NO: 387)
3'-AGAACUGGAUGCACCGAACCUUCUAUU-5' (SEQ ID NO: 99)
LDHA-723 Diana: 5'-TCTTGACCTACGTGGCTTGGAAGATAA-3' (SEQ ID NO: 171)
5 '-C U U G A C C U A C G U G G C U U G G A A G A U A A G -3 ' (S E Q ID NO: 388 )
3 '-G A A C U G G A U G C A C C G A A C C U U C U A U U C -5 ' (S E Q ID NO: 100 )
L D H A -724 D iana: 5 '-C T T G A C C T A C G T G G C T T G G A A G A T A A G -3' (S E Q ID NO: 172 ) 5'-U U G G A A G A U A A G U G G U U U U C C C A A A A A -3 ' (S E Q ID NO: 389 )
3 '-A A C C U U C U A U U C A C C A A A A G G G U U U U U -5 ' (S E Q ID NO: 101 )
L D H A -739 D iana: 5'-T T G G A A G A T A A G T G G T T T T C C C A A A A A -3' (S E Q ID NO: 173 )
5'-UGGAAGAUAAGUGGUUUUCCCAAAAAC-3' (SEQ ID NO: 390)
3'-ACCUUCUAUUCACCAAAAGGGUUUUUG-5' (SEQ ID NO: 102)
LDHA-740 Diana: 5'-TGGAAGATAAGTGGTTTTCCCAAAAAC-3' (SEQ ID NO: 174)
5-UGCCUGUAUGGAGUGGAAUGAAUGUUG-3' (SEQ ID NO: 391)
3'-ACGGACAUACCUCACCUUACUUACAAC-5' (SEQ ID NO: 103)
LDHA-891 Diana: 5'-TGCCTGTATGGAGTGGAATGAATGTTG-3' (SEQ ID NO: 175)
5'-GCCUGUAUGGAGUGGAAUGAAUGUUGC-3' (SEQ ID NO: 392)
3'-CGGACAUACCUCACCUUACUUACAACG-5' (SEQ ID NO: 104)
LDHA-892 Diana: 5'-GCCTGTATGGAGTGGAATGAATGTTGC-3' (SEQ ID NO: 176)
5'-AAUGAAUGUUGCUGGUGUCUCUCUGAA-3' (SEQ ID NO: 393)
3-UUACUUACAACGACCACAGAGAGACUU-5' (SEQ ID NO: 105)
LDHA-907 Diana: 5-AATGAATGTTGCTGGTGTCTCTCTGAA-3' (SEQ ID NO: 177)
5'-AGGGACUGAUAAAGAUAAGGAACAGUG-3' (SEQ ID NO: 394)
3'-UCCCUGACUAUUUCUAUUCCUUGUCAC-5' (SEQ ID NO: 106)
LDHA-952 Diana: 5'-AGGGACTGATAAAGATAAGGAACAGTG-3' (SEQ ID NO: 178)
5'-CUGCAAUUUUAAAGUCUUCUGAUGUCA-3' (SEQ ID NO: 395)
3'-GACGUUAAAAUUUCAGAAGACUACAGU-5' (SEQ ID NO: 107)
LDHA-1286 Diana: 5'-CTGCAATTTTAAAGTCTTCTGATGTCA-3' (SEQ ID NO: 179) 5'-UGCAAUUUUAAAGUCUUCUGAUGUCAU-3' (SEQ ID NO: 396)
3'-ACGUUAAAAUUUCAGAAGACUACAGUA-5' (SEQ ID NO: 108)
LDHA-1287 Diana: 5'-TGCAATTTTAAAGTCTTCTGATGTCAT-3' (SEQ ID NO: 180)
5'-UUUUAAAGUCUUCUGAUGUCAUAUCAU-3' (SEQ ID NO: 397)
3-AAAAUUUCAGAAGACUACAGUAUAGUA-5' (SEQ ID NO: 109)
LDHA-1292 Diana: 5'-TTTTAAAGTCTTCTGATGTCATATCAT-3' (SEQ ID NO: 181)
5'-UUUAAAGUCUUCUGAUGUCAUAUCAUU-3' (SEQ ID NO: 398)
3-AAAUUUCAGAAGACUACAGUAUAGUAA-5' (SEQ ID NO: 110)
LDHA-1293 Diana: 5'-TTTAAAGTCTTCTGATGTCATATCATT-3' (SEQ ID NO: 182)
5 '-U U A A A G U C U U C U G A U G U C A U A U C A U U U -3 ' (S E Q ID NO: 399 )
3 -A A U U U C A G A A G A C U A C A G U A U A G U A A A -5 ' (S E Q ID NO: 111 )
L D H A -1294 D iana: 5'-T T A A A G T C T T C T G A T G T C A T A T C A T T T -3' (S E Q ID NO: 183 ) 5 '-U G C A U G U U G U C C U U U U U A U C U G A U C U G -3 ' (S E Q ID NO: 400 )
3 '-A C G U A C A A C A G G A A A A A U A G A C U A G A C -5' (S E Q ID NO: 112 )
L D H A -1359 D iana: 5'-T G C A T G T T G T C C T T T T T A T C T G A T C T G -3' (S E Q ID NO: 184 )
5'-GCAUGUUGUCCUUUUUAUCUGAUCUGU-3' (SEQ ID NO: 401)
3'-CGUACAACAGGAAAAAUAGACUAGACA-5' (SEQ ID NO: 113)
LDHA-1360 Diana: 5-GCATGTTGTCCTTTTTATCTGATCTGT-3' (SEQ ID NO: 185)
5'-CAUGUUGUCCUUUUUAUCUGAUCUGUG-3' (SEQ ID NO: 402)
3'-GUACAACAGGAAAAAUAGACUAGACAC-5' (SEQ ID NO: 114)
LDHA-1361 Diana: 5'-CATGTTGTCCTTTTTATCTGATCTGTG-3' (SEQ ID NO: 186)
5'-AUGUUGUCCUUUUUAUCUGAUCUGUGA-3' (SEQ ID NO: 403)
3'-UACAACAGGAAAAAUAGACUAGACACU-5' (SEQ ID NO: 115)
LDHA-1362 Diana: 5'-ATGTTGTCCTTTTTATCTGATCTGTGA-3' (SEQ ID NO: 187)
5'-UGUUGUCCUUUUUAUCUGAUCUGUGAU-3' (SEQ ID NO: 404)
3'-ACAACAGGAAAAAUAGACUAGACACUA-5' (SEQ ID NO: 116)
LDHA-1363 Diana: 5-TGTTGTCCTTTTTATCTGATCTGTGAT-3' (SEQ ID NO: 188)
5'-UUGUCCUUUUUAUCUGAUCUGUGAUUA-3' (SEQ ID NO: 405)
3'-AACAGGAAAAAUAGACUAGACACUAAU-5' (SEQ ID NO: 117)
LDHA-1365 Diana: 5'-TTGTCCTTTTTATCTGATCTGTGATTA-3' (SEQ ID NO: 189)
5'-UGUCCUUUUUAUCUGAUCUGUGAUUAA-3' (SEQ ID NO: 406)
3'-ACAGGAAAAAUAGACUAGACACUAAUU-5' (SEQ ID NO: 118)
LDHA-1366 Diana: 5'-TGTCCTTTTTATCTGATCTGTGATTAA-3' (SEQ ID NO: 190)
5'-GUCCUUUUUAUCUGAUCUGUGAUUAAA-3' (SEQ ID NO: 407)
3'-CAGGAAAAAUAGACUAGACACUAAUUU-5' (SEQ ID NO: 119)
LDHA-1367 Diana: 5'-GTCCTTTTTATCTGATCTGTGATTAAA-3' (SEQ ID NO: 191)
5'-UCCUUUUUAUCUGAUCUGUGAUUAAAG-3' (SEQ ID NO: 408)
3'-AGGAAAAAUAGACUAGACACUAAUUUC-5' (SEQ ID NO: 120)
LDHA-1368 Diana: 5'-TCCTTTTTATCTGATCTGTGATTAAAG-3' (SEQ ID NO: 192)
5'-CUUUUUAUCUGAUCUGUGAUUAAAGCA-3' (SEQ ID NO: 409)
3'-GAAAAAUAGACUAGACACUAAUUUCGU-5' (SEQ ID NO: 121)
LDHA-1370 Diana: 5'-CTTTTTATCTGATCTGTGATTAAAGCA-3' (SEQ ID NO: 193)
5 '-U U U U U A U C U G A U C U G U G A U U A A A G C A G -3 ' (S E Q ID NO: 410 )
3 '-A A A A A U A G A C U A G A C A C U A A U U U C G U C -5 ' (S E Q ID NO: 122 )
L D H A -1371 D iana: 5 '-T T T T T A T C T G A T C T G T G A T T A A A G C A G -3' (S E Q ID NO: 194 ) 5 '-U U U U A U C U G A U C U G U G A U U A A A G C A G U -3 ' (S E Q ID NO: 411 )
3 '-A A A A U A G A C U A G A C A C U A A U U U C G U C A -5 ' (S E Q ID NO: 123 )
L D H A -1372 D iana: 5 -T T T T A T C T G A T C T G T G A T T A A A G C A G T -3' (S E Q ID NO: 195 )
5'-AGCAGUAAUAUUUUAAGAUGGACUGGG-3' (SEQ ID NO: 412)
3'-UCGUCAUUAUAAAAUUCUACCUGACCC-5' (SEQ ID NO: 124)
LDHA-1393 Diana: 5'-AGCAGTAATATTTTAAGATGGACTGGG-3' (SEQ ID NO: 196)
5'-UCAACUCCUGAAGUUAGAAAUAAGAAU-3' (SEQ ID NO: 413)
3'-AGUUGAGGACUUCAAUCUUUAUUCUUA-5' (SEQ ID NO: 125)
LDHA-1427 Diana: 5'-TCAACTCCTGAAGTTAGAAATAAGAAT-3' (SEQ ID NO: 197)
5'-CAACUCCUGAAGUUAGAAAUAAGAAUG-3' (SEQ ID NO: 414)
3'-GUUGAGGACUUCAAUCUUUAUUCUUAC-5' (SEQ ID NO: 126)
LDHA-1428 Diana: 5'-CAACTCCTGAAGTTAGAAATAAGAATG-3' (SEQ ID NO: 198)
5'-UCAACUGGUUAGUGUGAAAUAGUUCUG-3' (SEQ ID NO: 415)
3'-AGUUGACCAAUCACACUUUAUCAAGAC-5' (SEQ ID NO: 127)
LDHA-1512 Diana: 5'-TCAACTGGTTAGTGTGAAATAGTTCTG-3' (SEQ ID NO: 199)
5'-CAACUGGUUAGUGUGAAAUAGUUCUGC-3' (SEQ ID NO: 416)
3'-GUUGACCAAUCACACUUUAUCAAGACG-5' (SEQ ID NO: 128)
LDHA-1513 Diana: 5'-CAACTGGTTAGTGTGAAATAGTTCTGC-3' (SEQ ID NO: 200)
5-AACUGGUUAGUGUGAAAUAGUUCUGCC-3' (SEQ ID NO: 417)
3'-UUGACCAAUCACACUUUAUCAAGACGG-5' (SEQ ID NO: 129)
LDHA-1514 Diana: 5'-AACTGGTTAGTGTGAAATAGTTCTGCC-3' (SEQ ID NO: 201)
5-CUGGUUAGUGUGAAAUAGUUCUGCCAC-3' (SEQ ID NO: 418)
3'-GACCAAUCACACUUUAUCAAGACGGUG-5' (SEQ ID NO: 130)
LDHA-1516 Diana: 5'-CTGGTTAGTGTGAAATAGTTCTGCCAC-3' (SEQ ID NO: 202)
5'-GGAUCCAGUGUAUAAAUCCAAUAUCAU-3' (SEQ ID NO: 419)
3-CCUAGGUCACAUAUUUAGGUUAUAGUA-5' (SEQ ID NO: 131)
LDHA-1684 Diana: 5'-GGATCCAGTGTATAAATCCAATATCAT-3' (SEQ ID NO: 203)
5'-CCAGUGUAUAAAUCCAAUAUCAUGUCU-3' (SEQ ID NO: 420)
3-GGUCACAUAUUUAGGUUAUAGUACAGA-5' (SEQ ID NO: 132)
LDHA-1688 Diana: 5-CCAGTGTATAAATCCAATATCATGTCT-3' (SEQ ID NO: 204)
5 '-A U C U U A U U U U G U G A A C U A U A U C A G U A G -3 ' (S E Q ID NO: 421 )
3 -U A G A A U A A A A C A C U U G A U A U A G U C A U C -5 ' (S E Q ID NO: 133 )
L D H A -1736 D iana: 5 '-A T C T T A T T T T G T G A A C T A T A T C A G T A G -3' (S E Q ID NO: 205 ) 5'-A C U A U A U C A G U A G U G U A C A U U A C C A U A -3 ' (S E Q ID NO: 422 )
3 '-U G A U A U A G U C A U C A C A U G U A A U G G U A U -5 ' (S E Q ID NO: 134 )
L D H A -1750 D iana: 5 '-A C T A T A T C A G T A G T G T A C A T T A C C A T A -3' (S E Q ID NO: 206 )
5'-AUAUCAGUAGUGUACAUUACCAUAUAA-3' (SEQ ID NO: 423)
3'-UAUAGUCAUCACAUGUAAUGGUAUAUU-5' (SEQ ID NO: 135)
LDHA-1753 Diana: 5'-ATATCAGTAGTGTACATTACCATATAA-3' (SEQ ID NO: 207)
5'-UAUCAGUAGUGUACAUUACCAUAUAAU-3' (SEQ ID NO: 424)
3'-AUAGUCAUCACAUGUAAUGGUAUAUUA-5' (SEQ ID NO: 136)
LDHA-1754 Diana: 5'-TATCAGTAGTGTACATTACCATATAAT-3' (SEQ ID NO: 208)
5'-UGCAACCAACUAUCCAAGUGUUAUACC-3' (SEQ ID NO: 425)
3'-ACGUUGGUUGAUAGGUUCACAAUAUGG-5' (SEQ ID NO: 137)
LDHA-1805 Diana: 5'-TGCAACCAACTATCCAAGTGTTATACC-3' (SEQ ID NO: 209)
5'-GCAACCAACUAUCCAAGUGUUAUACCA-3' (SEQ ID NO: 426)
3'-CGUUGGUUGAUAGGUUCACAAUAUGGU-5' (SEQ ID NO: 138)
LDHA-1806 Diana: 5'-GCAACCAACTATCCAAGTGTTATACCA-3' (SEQ ID NO: 210)
5'-CAACCAACUAUCCAAGUGUUAUACCAA-3' (SEQ ID NO: 427)
3'-GUUGGUUGAUAGGUUCACAAUAUGGUU-5' (SEQ ID NO: 139)
LDHA-1807 Diana: 5'-CAACCAACTATCCAAGTGTTATACCAA-3' (SEQ ID NO: 211)
5'-AACCAACUAUCCAAGUGUUAUACCAAC-3' (SEQ ID NO: 428)
3'-UUGGUUGAUAGGUUCACAAUAUGGUUG-5' (SEQ ID NO: 140)
LDHA-1808 Diana: 5'-AACCAACTATCCAAGTGTTATACCAAC-3' (SEQ ID NO: 212)
5'-CAACUAUCCAAGUGUUAUACCAACUAA-3' (SEQ ID NO: 429)
3'-GUUGAUAGGUUCACAAUAUGGUUGAUU-5' (SEQ ID NO: 141)
LDHA-1811 Diana: 5'-CAACTATCCAAGTGTTATACCAACTAA-3' (SEQ ID NO: 213)
5'-AACUAUCCAAGUGUUAUACCAACUAAA-3' (SEQ ID NO: 430)
3'-UUGAUAGGUUCACAAUAUGGUUGAUUU-5' (SEQ ID NO: 142)
LDHA-1812 Diana: 5'-AACTATCCAAGTGTTATACCAACTAAA-3' (SEQ ID NO: 214)
5'-UAUCCAAGUGUUAUACCAACUAAAACC-3' (SEQ ID NO: 431)
3'-AUAGGUUCACAAUAUGGUUGAUUUUGG-5' (SEQ ID NO: 143)
LDHA-1815 Diana: 5'-TATCCAAGTGTTATACCAACTAAAACC-3' (SEQ ID NO: 215)
5 '-A U C C A A G U G U U A U A C C A A C U A A A A C C C -3 ' (S E Q ID NO: 432 )
3 '-U A G G U U C A C A A U A U G G U U G A U U U U G G G -5 ' (S E Q ID NO: 144 )
L D H A -1816 D iana: 5 '-A T C C A A G T G T T A T A C C A A C T A A A A C C C -3' (S E Q ID NO: 216 ) Tabla 6: Secuencias Diana de DsiRNA Compuesta por 19 Nucleótidos en el ARNm de Lactato Deshidrogenasa Humana
LDHA-355 19 nt Diana #1 5'-AGAAUAAGAUUACAGUUGU-3' (SEQ ID NO: 433)
LDHA-355 19 nt Diana #2: 5'-CAGAAUAAGAUUACAGUUG-3' (SEQ ID NO: 505)
LDHA-355 19 nt Diana #3: 5'-CCAGAAUAAGAUUACAGUU-3' (SEQ ID NO: 577)
LDHA-356 19 nt Diana #1 5'-GAAUAAGAUUACAGUUGUU-3' (SEQ ID NO: 434)
LDHA-356 19 nt Diana #2 5'-AGAAUAAGAUUACAGUUGU-3' (SEQ ID NO: 506)
LDHA-356 19 nt Diana #3 5'-CAGAAUAAGAUUACAGUUG-3' (SEQ ID NO: 578)
LDHA-360 19 nt Diana #1 5'-AAGAUUACAGUUGUUGGGG-3' (SEQ ID NO: 435)
LDHA-360 19 nt Diana #2 5'-UAAGAUUACAGUUGUUGGG-3' (SEQ ID NO: 507)
LDHA-360 19 nt Diana #3 5-AUAAGAUUACAGUUGUUGG-3' (SEQ ID NO: 579)
LDHA-361 19 nt Diana #1 5'-AGAUUACAGUUGUUGGGGU-3' (SEQ ID NO: 436)
LDHA-361 19 nt Diana #2 5'-AAGAUUACAGUUGUUGGGG-3' (SEQ ID NO: 508)
LDHA-361 19 nt Diana #3 5'-UAAGAUUACAGUUGUUGGG-3' (SEQ ID NO: 580)
LDHA-362 19 nt Diana #1 5-GAUUACAGUUGUUGGGGUU-3' (SEQ ID NO: 437)
LDHA-362 19 nt Diana #2 5'-AGAUUACAGUUGUUGGGGU-3' (SEQ ID NO: 509)
LDHA-362 19 nt Diana #3 5'-AAGAUUACAGUUGUUGGGG-3' (SEQ ID NO: 581)
LDHA-363 19 nt Diana #1 5-AUUACAGUUGUUGGGGUUG-3' (SEQ ID NO: 438)
LDHA-363 19 nt Diana #2 5'-GAUUACAGUUGUUGGGGUU-3' (SEQ ID NO: 510)
LDHA-363 19 nt Diana #3 5-AGAUUACAGUUGUUGGGGU-3' (SEQ ID NO: 582)
LDHA-364 19 nt Diana #1 5'-UUACAGUUGUUGGGGUUGG-3' (SEQ ID NO: 439)
LDHA-364 19 nt Diana #2 5-AUUACAGUUGUUGGGGUUG-3' (SEQ ID NO: 511)
LDHA-364 19 nt Diana #3 5'-GAUUACAGUUGUUGGGGUU-3' (SEQ ID NO: 583)
LDHA-365 19 nt Diana #1 5-UACAGUUGUUGGGGUUGGU-3' (SEQ ID NO: 440)
LDHA-365 19 nt Diana #2 5'-UUACAGUUGUUGGGGUUGG-3' (SEQ ID NO: 512)
LDHA-365 19 nt Diana #3 5-AUUACAGUUGUUGGGGUUG-3' (SEQ ID NO: 584)
LDHA-366 19 nt Diana #1 5'-ACAGUUGUUGGGGUUGGUG-3' (SEQ ID NO: 441)
LDHA-366 19 nt Diana #2 5-UACAGUUGUUGGGGUUGGU-3' (SEQ ID NO: 513)
LDHA-366 19 nt Diana #3 5'-UUACAGUUGUUGGGGUUGG-3' (SEQ ID NO: 585)
LDHA-367 19 nt Diana #1 5-CAGUUGUUGGGGUUGGUGC-3' (SEQ ID NO: 442)
LDHA-367 19 nt Diana #2 5'-ACAGUUGUUGGGGUUGGUG-3' (SEQ ID NO: 514)
LDHA-367 19 nt Diana #3 5-UACAGUUGUUGGGGUUGGU-3' (SEQ ID NO: 586)
LDHA-369 19 nt Diana #1 5'-GUUGUUGGGGUUGGUGCUG-3' (SEQ ID NO: 443)
LDHA-369 19 nt Diana #2 5'-AGUUGUUGGGGUUGGUGCU-3' (SEQ ID NO: 515)
LDHA-369 19 nt Diana #3 5-CAGUUGUUGGGGUUGGUGC-3' (SEQ ID NO: 587)
LDHA-370 19 nt Diana #1 5'-UUGUUGGGGUUGGUGCUGU-3' (SEQ ID NO: 444)
LDHA-370 19 nt Diana #2 5-GUUGUUGGGGUUGGUGCUG-3' (SEQ ID NO: 516)
LDHA-370 19 nt Diana #3 5'-AGUUGUUGGGGUUGGUGCU-3' (SEQ ID NO: 588)
LDHA-397 19 nt Diana #1 5'-CCUGUGCCAUCAGUAUCUU-3' (SEQ ID NO: 445)
LDHA-397 19 nt Diana #2 5'-GCCUGUGCCAUCAGUAUCU-3' (SEQ ID NO: 517)
LDHA-397 19 nt Diana #3 5'-GGCCUGUGCCAUCAGUAUC-3' (SEQ ID NO: 589)
LDHA-398 19 nt Diana #1 5'-CUGUGCCAUCAGUAUCUUA-3' (SEQ ID NO: 446)
LDHA-398 19 nt Diana #2 5-CCUGUGCCAUCAGUAUCUU-3' (SEQ ID NO: 518)
LDHA-398 19 nt Diana #3 5'-GCCUGUGCCAUCAGUAUCU-3' (SEQ ID NO: 590)
LDHA-399 19 nt Diana #1 5'-UGUGCCAUCAGUAUCUUAA-3' (SEQ ID NO: 447)
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LDHA-1371 19 nt Diana #1 5'-UUUAUCUGAUCUGUGAUUA-3' (SEQ ID NO: 482) LDHA-1371 19 nt Diana #2 5'-UUUUAUCUGAUCUGUGAUU-3' (SEQ ID NO: 554) LDHA-1371 19 nt Diana #3 5'-UUUUUAUCUGAUCUGUGAU-3' (SEQ ID NO: 626) LDHA-1372 19 nt Diana #1 5'-UUAUCUGAUCUGUGAUUAA-3' (SEQ ID NO: 483) LDHA-1372 19 nt Diana #2 5'-UUUAUCUGAUCUGUGAUUA-3' (SEQ ID NO: 555) LDHA-1372 19 nt Diana #3 5'-UUUUAUCUGAUCUGUGAUU-3' (SEQ ID NO: 627) LDHA-1393 19 nt Diana #1 5'-CAGUAAUAUUUUAAGAUGG-3' (SEQ ID NO: 484) LDHA-1393 19 nt Diana #2 5'-GCAGUAAUAUUUUAAGAUG-3' (SEQ ID NO: 556) LDHA-1393 19 nt Diana #3 5'-AGCAGUAAUAUUUUAAGAU-3' (SEQ ID NO: 628) LDHA-1427 19 nt Diana #1 5'-AACUCCUGAAGUUAGAAAU-3' (SEQ ID NO: 485) LDHA-1427 19 nt Diana #2 5'-CAACUCCUGAAGUUAGAAA-3' (SEQ ID NO: 557) LDHA-1427 19 nt Diana #3 5'-UCAACUCCUGAAGUUAGAA-3' (SEQ ID NO: 629) LDHA-1428 19 nt Diana #1 5'-ACUCCUGAAGUUAGAAAUA-3' (SEQ ID NO: 486) LDHA-1428 19 nt Diana #2 5'-AACUCCUGAAGUUAGAAAU-3' (SEQ ID NO: 558) LDHA-1428 19 nt Diana #3 5'-CAACUCCUGAAGUUAGAAA-3' (SEQ ID NO: 630) LDHA-1512 19 nt Diana #1 5'-AACUGGUUAGUGUGAAAUA-3' (SEQ ID NO: 487) LDHA-1512 19 nt Diana #2 5'-CAACUGGUUAGUGUGAAAU-3' (SEQ ID NO: 559) LDHA-1512 19 nt Diana #3 5'-UCAACUGGUUAGUGUGAAA-3' (SEQ ID NO: 631) LDHA-1513 19 nt Diana #1 5'-ACUGGUUAGUGUGAAAUAG-3' (SEQ ID NO: 488) LDHA-1513 19 nt Diana #2 5'-AACUGGUUAGUGUGAAAUA-3' (SEQ ID NO: 560) LDHA-1513 19 nt Diana #3 5'-CAACUGGUUAGUGUGAAAU-3' (SEQ ID NO: 632) LDHA-1514 19 nt Diana #1 5'-CUGGUUAGUGUGAAAUAGU-3' (SEQ ID NO: 489) LDHA-1514 19 nt Diana #2 5'-ACUGGUUAGUGUGAAAUAG-3' (SEQ ID NO: 561) LDHA-1514 19 nt Diana #3 5-AACUGGUUAGUGUGAAAUA-3' (SEQ ID NO: 633) LDHA-1516 19 nt Diana #1 5'-GGUUAGUGUGAAAUAGUUC-3' (SEQ ID NO: 490) LDHA-1516 19 nt Diana #2 5-UGGUUAGUGUGAAAUAGUU-3' (SEQ ID NO: 562) LDHA-1516 19 nt Diana #3 5'-CUGGUUAGUGUGAAAUAGU-3' (SEQ ID NO: 634) LDHA-1684 19 nt Diana #1 5-AUCCAGUGUAUAAAUCCAA-3' (SEQ ID NO: 491) LDHA-1684 19 nt Diana #2 5'-GAUCCAGUGUAUAAAUCCA-3' (SEQ ID NO: 563) LDHA-1684 19 nt Diana #3 5-GGAUCCAGUGUAUAAAUCC-3' (SEQ ID NO: 635) LDHA-1688 19 nt Diana #1 5'-AGUGUAUAAAUCCAAUAUC-3' (SEQ ID NO: 492) LDHA-1688 19 nt Diana #2 5-CAGUGUAUAAAUCCAAUAU-3' (SEQ ID NO: 564) 19 nt Diana #3: 5'-CCAGUGUAUAAAUCCAAUA-3' (SEQ ID NO: 636)
LDHA-1736 19 nt Diana #1: 5'-CUUAUUUUGUGAACUAUAU-3' (SEQ ID NO: 493)
LDHA-1736 19 nt Diana #2: 5'-UCUUAUUUUGUGAACUAUA-3' (SEQ ID NO: 565)
LDHA-1736 19 nt Diana #3: 5'-AUCUUAUUUUGUGAACUAU-3' (SEQ ID NO: 637)
LDHA-1750 19 nt Diana #1: 5'-UAUAUCAGUAGUGUACAUU-3' (SEQ ID NO: 494)
LDHA-1750 19 nt Diana #2: 5'-CUAUAUCAGUAGUGUACAU-3' (SEQ ID NO: 566)
LDHA-1750 19 nt Diana #3: 5'-ACUAUAUCAGUAGUGUACA-3' (SEQ ID NO: 638)
LDHA-1753 19 nt Diana #1: 5'-AUCAGUAGUGUACAUUACC-3' (SEQ ID NO: 495)
LDHA-1753 19 nt Diana #2: 5'-UAUCAGUAGUGUACAUUAC-3' (SEQ ID NO: 567)
LDHA-1753 19 nt Diana #3: 5'-AUAUCAGUAGUGUACAUUA-3' (SEQ ID NO: 639)
LDHA-1754 19 nt Diana #1: 5'-UCAGUAGUGUACAUUACCA-3' (SEQ ID NO: 496)
LDHA-1754 19 nt Diana #2: 5'-AUCAGUAGUGUACAUUACC-3' (SEQ ID NO: 568)
LDHA-1754 19 nt Diana #3: 5'-UAUCAGUAGUGUACAUUAC-3' (SEQ ID NO: 640)
Diana #1: 5'-CAACCAACUAUCCAAGUGU-3' (SEQ ID NO: 497) Diana #2: 5'-GCAACCAACUAUCCAAGUG-3' (SEQ ID NO: 569)
Diana #3: 5'-UGCAACCAACUAUCCAAGU-3' (SEQ ID NO: 641) Diana #1: 5'-AACCAACUAUCCAAGUGUU-3' (SEQ ID NO: 498)
Figure imgf000124_0001
Diana #2: 5'-CAACCAACUAUCCAAGUGU-3' (SEQ ID NO: 570)
Diana #3: 5'-GCAACCAACUAUCCAAGUG-3' (SEQ ID NO: 642)
LDHA-1807 19 nt Diana #1: 5'-ACCAACUAUCCAAGUGUUA-3' (SEQ ID NO: 499)
LDHA-1807 19 nt Diana #2: 5'-AACCAACUAUCCAAGUGUU-3' (SEQ ID NO: 571)
LDHA-1807 19 nt Diana #3: 5'-CAACCAACUAUCCAAGUGU-3' (SEQ ID NO: 643)
19 nt Diana #1: 5'-CCAACUAUCCAAGUGUUAU-3' (SEQ ID NO: 500) 19 nt Diana #2: 5'-ACCAACUAUCCAAGUGUUA-3' (SEQ ID NO: 572) 19 nt Diana #3: 5'-AACCAACUAUCCAAGUGUU-3' (SEQ ID NO: 644) LDHA-1811 19 nt Diana #1: 5'-ACUAUCCAAGUGUUAUACC-3' (SEQ ID NO: 501)
LDHA-1811 19 nt Diana #2: 5'-AACUAUCCAAGUGUUAUAC-3' (SEQ ID NO: 573)
LDHA-1811 19 nt Diana #3: 5'-CAACUAUCCAAGUGUUAUA-3' (SEQ ID NO: 645)
LDHA-1812 19 nt Diana #1: 5'-CUAUCCAAGUGUUAUACCA-3' (SEQ ID NO: 502)
LDHA-1812 19 nt Diana #2: 5'-ACUAUCCAAGUGUUAUACC-3' (SEQ ID NO: 574)
LDHA-1812 19 nt Diana #3: 5'-AACUAUCCAAGUGUUAUAC-3' (SEQ ID NO: 646)
LDHA-1815 19 nt Diana #1: 5'-UCCAAGUGUUAUACCAACU-3' (SEQ ID NO: 503)
LDHA-1815 19 nt Diana #2: 5'-AUCCAAGUGUUAUACCAAC-3' (SEQ ID NO: 575)
LDHA-1815 19 nt Diana #3: 5'-UAUCCAAGUGUUAUACCAA-3' (SEQ ID NO: 647)
LDHA-1816 19 nt Diana #1: 5'-CCAAGUGUUAUACCAACUA-3' (SEQ ID NO: 504)
LDHA-1816 19 nt Diana #2: 5'-UCCAAGUGUUAUACCAACU-3' (SEQ ID NO: 576)
LDHA-1816 19 nt Diana #3: 5'-AUCCAAGUGUUAUACCAAC-3' (SEQ ID NO: 648)
Tabla 7: Agentes Seleccionados de DsiRNA Anti-Lactato Deshidrogenasa de Ratón (Asimétricos)
5 '-C A A G G A C C A G C U G A U U G U G A A U C tt-3 ' (S E Q ID NO: 649 )
3 '-G A G U U C C U G G U C G A C U A A C A C U U A G A A -5' (S E Q ID NO: 697 )
L D H A -m 367 D iana: 5 '-C T C A A G G A C C A G C T G A T T G T G A A T C T T -3' (S E Q ID NO: 745 )
5 '-A A G G A C C A G C U G A U U G U G A A U C U tc-3 ' (S E Q ID NO: 650 )
3'-A G U U C C U G G U C G A C U A A C A C U U A G A A G -5' (S E Q ID NO: 698 )
L D H A -m 368 D iana: 5 '-T C A A G G A C C A G C T G A T T G T G A A T C T T C -3' (S E Q ID NO: 746 )
5'-ACCAGCUGAUUGUGAAUCUUCUUaa-3' (SEQ ID NO: 651)
3'-CCUGGUCGACUAACACUUAGAAGAAUU-5' (SEQ ID NO: 699)
LDHA-m372 Diana: 5'-GGACCAGCTGATTGTGAATCTTCTTAA-3' (SEQ ID NO: 747)
5'-GCUGAUUGUGAAUCUUCUUAAGGaa-3' (SEQ ID NO: 652)
3'-GUCGACUAACACUUAGAAGAAUUCCUU-5' (SEQ ID NO: 700)
LDHA-m376 Diana: 5'-CAGCTGATTGTGAATCTTCTTAAGGAA-3' (SEQ ID NO: 748)
5'-CUUGUGCCAUCAGUAUCUUAAUGaa-3' (SEQ ID NO: 653)
3'-CCGAACACGGUAGUCAUAGAAUUACUU-5' (SEQ ID NO: 701)
LDHA-m456 Diana: 5'-GGCTTGTGCCATCAGTATCTTAATGAA-3' (SEQ ID NO: 749)
5'-CCCUUGUUGACGUCAUGGAAGACaa-3' (SEQ ID NO: 654)
3'-ACGGGAACAACUGCAGUACCUUCUGUU-5' (SEQ ID NO: 702)
LDHA-m501 Diana: 5'-TGCCCTTGTTGACGTCATGGAAGACAA-3' (SEQ ID NO: 750)
5'-GUUGACGUCAUGGAAGACAAACUca-3' (SEQ ID NO: 655)
3'-AACAACUGCAGUACCUUCUGUUUGAGU-5' (SEQ ID NO: 703)
LDHA-m506 Diana: 5'-TTGTTGACGTCATGGAAGACAAACTCA-3' (SEQ ID NO: 751)
5'-UUGACGUCAUGGAAGACAAACUCaa-3' (SEQ ID NO: 656)
3'-ACAACUGCAGUACCUUCUGUUUGAGUU-5' (SEQ ID NO: 704)
LDHA-m507 Diana: 5'-TGTTGACGTCATGGAAGACAAACTCAA-3' (SEQ ID NO: 752)
5'-AUUGUCUCCAGCAAAGACUACUGtg-3' (SEQ ID NO: 657)
3'-UUUAACAGAGGUCGUUUCUGAUGACAC-5' (SEQ ID NO: 705)
LDHA-m584 Diana: 5'-AAATTGTCTCCAGCAAAGACTACTGTG-3' (SEQ ID NO: 753)
5'-CGAAACGUGAACAUCUUCAAGUUca-3' (SEQ ID NO: 658)
3'-UCGCUUUGCACUUGUAGAAGUUCAAGU-5' (SEQ ID NO: 706)
LDHA-m689 Diana: 5'-AGCGAAACGTGAACATCTTCAAGTTCA-3' (SEQ ID NO: 754)
5'-CGUGAACAUCUUCAAGUUCAUCAtt-3' (SEQ ID NO: 659)
3'-UUGCACUUGUAGAAGUUCAAGUAGUAA-5' (SEQ ID NO: 707)
LDHA-m694 Diana: 5'-AACGTGAACATCTTCAAGTTCATCATT-3' (SEQ ID NO: 755)
5 '-G U G A A C A U C U U C A A G U U C A U C A U tc-3 ' (S E Q ID NO: 660 )
3 '-U G C A C U U G U A G A A G U U C A A G U A G U A A G -5' (S E Q ID NO: 708 )
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Tabla 8: DsiRNA Seleccionados Anti-Lactato Deshidrogenasa de Ratón, Dúplex no Modificados (Asimétricos)
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L D H A -m 1701 D iana: 5 '-G T G C A T A A A T G T T G T A C A G G A T A T T T T -3' (S E Q ID NO: 775 )
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5-AUGUUGUACAGGAUAUUUUAUAUAU-3' (SEQ ID NO: 829)
3'-UUUACAACAUGUCCUAUAAAAUAUAUA-5' (SEQ ID NO: 733)
LDHA-m1707 Diana: 5-AAATGTTGTACAGGATATTTTATATAT-3' (SEQ ID NO: 781)
5'-UGUUGUACAGGAUAUUUUAUAUAUU-3' (SEQ ID NO: 830)
3'-UUACAACAUGUCCUAUAAAAUAUAUAA-5' (SEQ ID NO: 734)
LDHA-m1708 Diana: 5'-AATGTTGTACAGGATATTTTATATATT-3' (SEQ ID NO: 782)
5-GUUGUACAGGAUAUUUUAUAUAUUA-3' (SEQ ID NO: 831)
3'-UACAACAUGUCCUAUAAAAUAUAUAAU-5' (SEQ ID NO: 735)
LDHA-m1709 Diana: 5-ATGTTGTACAGGATATTTTATATATTA-3' (SEQ ID NO: 783)
5'-UUGUACAGGAUAUUUUAUAUAUUAU-3' (SEQ ID NO: 832)
3'-ACAACAUGUCCUAUAAAAUAUAUAAUA-5' (SEQ ID NO: 736)
LDHA-m1710 Diana: 5'-TGTTGTACAGGATATTTTATATATTAT-3' (SEQ ID NO: 784)
5 -G U C U G U A G U G U G C A U U G C A A U A U U A -3 ' (S E Q ID NO: 833 )
3 '-C A C A G A C A U C A C A C G U A A C G U U A U A A U -5 ' (S E Q ID NO: 737 )
L D H A -m 1739 D iana: 5 -G T G T C T G T A G T G T G C A T T G C A A T A T T A -3' (S E Q ID NO: 785 ) 5 '-G U A G U G U G C A U U G C A A U A U U A U G U G -3 ' (S E Q ID NO: 834 )
3 '-G A C A U C A C A C G U A A C G U U A U A A U A C A C -5 ' (S E Q ID NO: 738 )
L D H A -m 1743 D iana: 5 '-C T G T A G T G T G C A T T G C A A T A T T A T G T G -3' (S E Q ID NO: 786 )
5'-UAGUGUGCAUUGCAAUAUUAUGUGA-3' (SEQ ID NO: 835)
3'-ACAUCACACGUAACGUUAUAAUACACU-5' (SEQ ID NO: 739)
LDHA-m1744 Diana: 5'-TGTAGTGTGCATTGCAATATTATGTGA-3' (SEQ ID NO: 787)
5'-GUGUGCAUUGCAAUAUUAUGUGAGA-3' (SEQ ID NO: 836)
3'-AUCACACGUAACGUUAUAAUACACUCU-5' (SEQ ID NO: 740)
LDHA-m1746 Diana: 5'-TAGTGTGCATTGCAATATTATGTGAGA-3' (SEQ ID NO: 788)
5'-CAUUGCAAUAUUAUGUGAGAUGUAA-3' (SEQ ID NO: 837)
3'-ACGUAACGUUAUAAUACACUCUACAUU-5' (SEQ ID NO: 741)
LDHA-m1751 Diana: 5'-TGCATTGCAATATTATGTGAGATGTAA-3' (SEQ ID NO: 789)
5'-AUUGCAAUAUUAUGUGAGAUGUAAG-3' (SEQ ID NO: 838)
3'-CGUAACGUUAUAAUACACUCUACAUUC-5' (SEQ ID NO: 742)
LDHA-m1752 Diana: 5'-GCATTGCAATATTATGTGAGATGTAAG-3' (SEQ ID NO: 790)
5'-GCAAUAUUAUGUGAGAUGUAAGAUC-3' (SEQ ID NO: 839)
3'-AACGUUAUAAUACACUCUACAUUCUAG-5' (SEQ ID NO: 743)
LDHA-m1755 Diana: 5'-TTGCAATATTATGTGAGATGTAAGATC-3' (SEQ ID NO: 791)
5'-CAAUAUUAUGUGAGAUGUAAGAUCU-3' (SEQ ID NO: 840)
3'-ACGUUAUAAUACACUCUACAUUCUAGA-5' (SEQ ID NO: 744)
LDHA-m1756 Diana: 5'-TGCAATATTATGTGAGATGTAAGATCT-3' (SEQ ID NO: 792)
Tabla 9: Secuencias Diana de DsiRNA (21mers) en el ARNm de Lactato Deshidrogenasa de Ratón
LDHA-m36721 nt Diana: 5'-CUCAAGGACCAGCUGAUUGUG-3' (SEQ ID NO: 841)
LDHA-m36821 nt Diana: 5'-UCAAGGACCAGCUGAUUGUGA-3' (SEQ ID NO: 842)
LDHA-m37221 nt Diana: 5'-GGACCAGCUGAUUGUGAAUCU-3' (SEQ ID NO: 843)
LDHA-m37621 nt Diana: 5-CAGCUGAUUGUGAAUCUUCUU-3' (SEQ ID NO: 844)
LDHA-m45621 nt Diana: 5'-GGCUUGUGCCAUCAGUAUCUU-3' (SEQ ID NO: 845)
LDHA-m501 21 nt Diana: 5'-UGCCCUUGUUGACGUCAUGGA-3' (SEQ ID NO: 846)
LDHA-m50621 nt Diana: 5'-UUGUUGACGUCAUGGAAGACA-3' (SEQ ID NO: 847)
LDHA-m50721 nt Diana: 5'-UGUUGACGUCAUGGAAGACAA-3' (SEQ ID NO: 848)
LDHA-m58421 nt Diana: 5'-AAAUUGUCUCCAGCAAAGACU-3' (SEQ ID NO: 849)
LDHA-m68921 nt Diana: 5'-AGCGAAACGUGAACAUCUUCA-3' (SEQ ID NO: 850)
LDHA-m69421 nt Diana: 5'-AACGUGAACAUCUUCAAGUUC-3' (SEQ ID NO: 851)
LDHA-m69521 nt Diana: 5'-ACGUGAACAUCUUCAAGUUCA-3' (SEQ ID NO: 852)
LDHA-m82321 nt Diana: 5'-AACCGAGUAAUUGGAAGUGGU-3' (SEQ ID NO: 853)
LDHA-m1071 21 nt Diana: 5'-CUACGAGGUGAUCAAGCUGAA-3' (SEQ ID NO: 854)
LDHA-m113321 nt Diana: 5'-UGGCUGAGAGCAUAAUGAAGA-3' (SEQ ID NO: 855)
LDHA-m118321 nt Diana: 5'-AUGAUUAAGGGUCUCUAUGGA-3' (SEQ ID NO: 856) LDHA-m124521 nt Diana 5'-ACAAAAUGGAAUCUCGGAUGU-3' (SEQ ID NO: 857) LDHA-m125021 nt Diana 5'-AUGGAAUCUCGGAUGUUGUGA-3' (SEQ ID NO: 858) LDHA-m125721 nt Diana 5'-CUCGGAUGUUGUGAAGGUGAC-3' (SEQ ID NO: 859) LDHA-m168721 nt Diana 5'-AUGAUGCAUAUCUUGUGCAUA-3' (SEQ ID NO: 860) LDHA-m168821 nt Diana 5'-UGAUGCAUAUCUUGUGCAUAA-3' (SEQ ID NO: 861) LDHA-m169021 nt Diana 5'-AUGCAUAUCUUGUGCAUAAAU-3' (SEQ ID NO: 862) LDHA-m1691 21 nt Diana 5'-UGCAUAUCUUGUGCAUAAAUG-3' (SEQ ID NO: 863) LDHA-m169221 nt Diana 5'-GCAUAUCUUGUGCAUAAAUGU-3' (SEQ ID NO: 864) LDHA-m169421 nt Diana 5-AUAUCUUGUGCAUAAAUGUUG-3' (SEQ ID NO: 865) LDHA-m169521 nt Diana 5-UAUCUUGUGCAUAAAUGUUGU-3' (SEQ ID NO: 866) LDHA-m169721 nt Diana 5-UCUUGUGCAUAAAUGUUGUAC-3' (SEQ ID NO: 867) LDHA-m169821 nt Diana 5'-CUUGUGCAUAAAUGUUGUACA-3' (SEQ ID NO: 868) LDHA-m169921 nt Diana 5'-UUGUGCAUAAAUGUUGUACAG-3' (SEQ ID NO: 869) LDHA-m170021 nt Diana 5'-UGUGCAUAAAUGUUGUACAGG-3' (SEQ ID NO: 870) LDHA-m1701 21 nt Diana 5'-GUGCAUAAAUGUUGUACAGGA-3' (SEQ ID NO: 871) LDHA-m170221 nt Diana 5'-UGCAUAAAUGUUGUACAGGAU-3' (SEQ ID NO: 872) LDHA-m170321 nt Diana 5-GCAUAAAUGUUGUACAGGAUA-3' (SEQ ID NO: 873) LDHA-m170421 nt Diana 5'-CAUAAAUGUUGUACAGGAUAU-3' (SEQ ID NO: 874) LDHA-m170521 nt Diana 5'-AUAAAUGUUGUACAGGAUAUU-3' (SEQ ID NO: 875) LDHA-m170621 nt Diana 5'-UAAAUGUUGUACAGGAUAUUU-3' (SEQ ID NO: 876) LDHA-m170721 nt Diana 5'-AAAUGUUGUACAGGAUAUUUU-3' (SEQ ID NO: 877) LDHA-m170821 nt Diana 5-AAUGUUGUACAGGAUAUUUUA-3' (SEQ ID NO: 878) LDHA-m170921 nt Diana 5'-AUGUUGUACAGGAUAUUUUAU-3' (SEQ ID NO: 879) LDHA-m171021 nt Diana 5-UGUUGUACAGGAUAUUUUAUA-3' (SEQ ID NO: 880) LDHA-m173921 nt Diana 5'-GUGUCUGUAGUGUGCAUUGCA-3' (SEQ ID NO: 881) LDHA-m174321 nt Diana 5-CUGUAGUGUGCAUUGCAAUAU-3' (SEQ ID NO : 882) LDHA-m174421 nt Diana 5'-UGUAGUGUGCAUUGCAAUAUU-3' (SEQ ID NO : 883) LDHA-m174621 nt Diana 5-UAGUGUGCAUUGCAAUAUUAU-3' (SEQ ID NO : 884) LDHA-m1751 21 nt Diana 5'-UGCAUUGCAAUAUUAUGUGAG-3' (SEQ ID NO : 885) LDHA-m175221 nt Diana 5'-GCAUUGCAAUAUUAUGUGAGA-3' (SEQ ID NO : 886) LDHA-m175521 nt Diana 5'-UUGCAAUAUUAUGUGAGAUGU-3' (SEQ ID NO : 887) LDHA-m175621 nt Diana 5'-UGCAAUAUUAUGUGAGAUGUA-3' (SEQ ID NO : 888)
Tabla 10: DsiRNA "Romo/Romo" Seleccionados Anti-Lactato Deshidrogenasa de Ratón
5'-CUCAAGGACCAGCUGAUUGUGAAUCUU-3' (SEQ ID NO : 889)
3-GAGUUCCUGGUCGACUAACACUUAGAA-5' (SEQ ID NO : 697)
LDHA-m367 Diana: 5'-CTCAAGGACCAGCTGATTGTGAATCTT-3' (SEQ ID NO : 745)
5'-UCAAGGACCAGCUGAUUGUGAAUCUUC-3' (SEQ ID NO : 890)
3-AGUUCCUGGUCGACUAACACUUAGAAG-5' (SEQ ID NO : 698)
LDHA-m368 Diana: 5-TCAAGGACCAGCTGATTGTGAATCTTC-3' (SEQ ID NO : 746)
5 '-G G A C C A G C U G A U U G U G A A U C U U C U U A A -3 ' (S E Q ID N O : 891 )
3 '-C C U G G U C G A C U A A C A C U U A G A A G A A U U -5 ' (S E Q ID N O : 699 )
L D H A -m 372 D iana: 5 '-G G A C C A G C T G A T T G T G A A T C T T C T T A A -3' (S E Q ID N O : 747 ) 5 '-C A G C U G A U U G U G A A U C U U C U U A A G G A A -3 ' (S E Q ID N O : 892 )
3 '-G U C G A C U A A C A C U U A G A A G A A U U C C U U -5 ' (S E Q ID N O : 700 )
L D H A -m 376 D iana: 5 '-C A G C T G A T T G T G A A T C T T C T T A A G G A A -3' (S E Q ID N O : 748 )
5'-GGCUUGUGCCAUCAGUAUCUUAAUGAA-3' (SEQ ID NO : 893)
3'-CCGAACACGGUAGUCAUAGAAUUACUU-5' (SEQ ID NO : 701)
LDHA-m456 Diana: 5'-GGCTTGTGCCATCAGTATCTTAATGAA-3' (SEQ ID NO : 749)
5'-UGCCCUUGUUGACGUCAUGGAAGACAA-3' (SEQ ID NO : 894)
3'-ACGGGAACAACUGCAGUACCUUCUGUU-5' (SEQ ID NO : 702)
LDHA-m501 Diana: 5'-TGCCCTTGTTGACGTCATGGAAGACAA-3' (SEQ ID NO : 750) 5'-UUGUUGACGUCAUGGAAGACAAACUCA-3' (SEQ ID NO : 895)
3'-AACAACUGCAGUACCUUCUGUUUGAGU-5' (SEQ ID NO : 703)
LDHA-m506 Diana: 5'-TTGTTGACGTCATGGAAGACAAACTCA-3' (SEQ ID NO : 751)
5'-UGUUGACGUCAUGGAAGACAAACUCAA-3' (SEQ ID NO : 896)
3'-ACAACUGCAGUACCUUCUGUUUGAGUU-5' (SEQ ID NO : 704)
LDHA-m507 Diana: 5'-TGTTGACGTCATGGAAGACAAACTCAA-3' (SEQ ID NO : 752)
5'-AAAUUGUCUCCAGCAAAGACUACUGUG-3' (SEQ ID NO : 897)
3'-UUUAACAGAGGUCGUUUCUGAUGACAC-5' (SEQ ID NO : 705)
LDHA-m584 Diana: 5-AAATTGTCTCCAGCAAAGACTACTGTG-3' (SEQ ID NO : 753)
5'-AGCGAAACGUGAACAUCUUCAAGUUCA-3' (SEQ ID NO : 898)
3'-UCGCUUUGCACUUGUAGAAGUUCAAGU-5' (SEQ ID NO : 706)
LDHA-m689 Diana: 5'-AGCGAAACGTGAACATCTTCAAGTTCA-3' (SEQ ID NO : 754)
5'-AACGUGAACAUCUUCAAGUUCAUCAUU-3' (SEQ ID NO : 899)
3'-UUGCACUUGUAGAAGUUCAAGUAGUAA-5' (SEQ ID NO : 707)
LDHA-m694 Diana: 5'-AACGTGAACATCTTCAAGTTCATCATT-3' (SEQ ID NO : 755)
5'-ACGUGAACAUCUUCAAGUUCAUCAUUC-3' (SEQ ID NO : 900)
3'-UGCACUUGUAGAAGUUCAAGUAGUAAG-5' (SEQ ID NO : 708)
LDHA-m695 Diana: 5'-ACGTGAACATCTTCAAGTTCATCATTC-3' (SEQ ID NO : 756)
5-AACCGAGUAAUUGGAAGUGGUUGCAAU-3' (SEQ ID NO : 901)
3'-UUGGCUCAUUAACCUUCACCAACGUUA-5' (SEQ ID NO : 709)
LDHA-m823 Diana: 5'-AACCGAGTAATTGGAAGTGGTTGCAAT-3' (SEQ ID NO : 757)
5 '-C U A C G A G G U G A U C A A G C U G A A A G G U U A -3 ' (S E Q ID N O : 902 )
3 '-G A U G C U C C A C U A G U U C G A C U U U C C A A U -5 ' (S E Q ID N O : 710 )
L D H A -m 1071 D iana: 5 -C T A C G A G G T G A T C A A G C T G A A A G G T T A -3 ' (S E Q ID N O : 758 ) 5'-U G G C U G A G A G C A U A A U G A A G A A C C U U A -3 ' (S E Q ID N O : 903 )
3 '-A C C G A C U C U C G U A U U A C U U C U U G G A A U -5 ' (S E Q ID N O : 711 )
L D H A -m 1133 D iana: 5 '-T G G C T G A G A G C A T A A T G A A G A A C C T T A -3' (S E Q ID N O : 759 )
5'-AUGAUUAAGGGUCUCUAUGGAAUCAAU-3' (SEQ ID NO : 904)
3'-UACUAAUUCCCAGAGAUACCUUAGUUA-5' (SEQ ID NO : 712)
LDHA-m1183 Diana: 5'-ATGATTAAGGGTCTCTATGGAATCAAT-3' (SEQ ID NO : 760)
5'-ACAAAAUGGAAUCUCGGAUGUUGUGAA-3' (SEQ ID NO : 905)
3-UGUUUUACCUUAGAGCCUACAACACUU-5' (SEQ ID NO : 713)
LDHA-m1245 Diana: 5'-ACAAAATGGAATCTCGGATGTTGTGAA-3' (SEQ ID NO : 761)
5'-AUGGAAUCUCGGAUGUUGUGAAGGUGA-3' (SEQ ID NO : 906)
3-UACCUUAGAGCCUACAACACUUCCACU-5' (SEQ ID NO : 714)
LDHA-m1250 Diana: 5-ATGGAATCTCGGATGTTGTGAAGGTGA-3' (SEQ ID NO : 762)
5'-CUCGGAUGUUGUGAAGGUGACACUGAC-3' (SEQ ID NO : 907)
3'-GAGCCUACAACACUUCCACUGUGACUG-5' (SEQ ID NO : 715)
LDHA-m1257 Diana: 5'-CTCGGATGTTGTGAAGGTGACACTGAC-3' (SEQ ID NO : 763)
5'-AUGAUGCAUAUCUUGUGCAUAAAUGUU-3' (SEQ ID NO : 908)
3-UACUACGUAUAGAACACGUAUUUACAA-5' (SEQ ID NO : 716)
LDHA-m1687 Diana: 5-ATGATGCATATCTTGTGCATAAATGTT-3' (SEQ ID NO : 764) 5'-UGAUGCAUAUCUUGUGCAUAAAUGUUG-3' (SEQ ID NO : 909)
3'-ACUACGUAUAGAACACGUAUUUACAAC-5' (SEQ ID NO : 717)
LDHA-m1688 Diana: 5'-TGATGCATATCTTGTGCATAAATGTTG-3' (SEQ ID NO : 765)
5-AUGCAUAUCUUGUGCAUAAAUGUUGUA-3' (SEQ ID NO : 910)
3'-UACGUAUAGAACACGUAUUUACAACAU-5' (SEQ ID NO : 718)
LDHA-m1690 Diana: 5-ATGCATATCTTGTGCATAAATGTTGTA-3' (SEQ ID NO : 766)
5'-UGCAUAUCUUGUGCAUAAAUGUUGUAC-3' (SEQ ID NO : 911)
3'-ACGUAUAGAACACGUAUUUACAACAUG-5' (SEQ ID NO : 719)
LDHA-m1691 Diana: 5-TGCATATCTTGTGCATAAATGTTGTAC-3' (SEQ ID NO : 767)
5'-GCAUAUCUUGUGCAUAAAUGUUGUACA-3' (SEQ ID NO : 912)
3'-CGUAUAGAACACGUAUUUACAACAUGU-5' (SEQ ID NO : 720)
LDHA-m1692 Diana: 5-GCATATCTTGTGCATAAATGTTGTACA-3' (SEQ ID NO : 768)
5 '-A U A U C U U G U G C A U A A A U G U U G U A C A G G -3 ' (S E Q ID N O : 913 )
3 -U A U A G A A C A C G U A U U U A C A A C A U G U C C -5 ' (S E Q ID N O : 721 )
L D H A -m 1694 D iana: 5'-A T A T C T T G T G C A T A A A T G T T G T A C A G G -3' (S E Q ID N O : 769 ) 5 '-U A U C U U G U G C A U A A A U G U U G U A C A G G A -3 ' (S E Q ID N O : 914 )
3 '-A U A G A A C A C G U A U U U A C A A C A U G U C C U -5 ' (S E Q ID N O : 722 )
L D H A -m 1695 D iana: 5'-T A T C T T G T G C A T A A A T G T T G T A C A G G A -3' (S E Q ID N O : 770 )
5'-UCUUGUGCAUAAAUGUUGUACAGGAUA-3' (SEQ ID NO : 915)
3'-AGAACACGUAUUUACAACAUGUCCUAU-5' (SEQ ID NO : 723)
LDHA-m1697 Diana: 5'-TCTTGTGCATAAATGTTGTACAGGATA-3' (SEQ ID NO : 771)
5'-CUUGUGCAUAAAUGUUGUACAGGAUAU-3' (SEQ ID NO : 916)
3'-GAACACGUAUUUACAACAUGUCCUAUA-5' (SEQ ID NO : 724)
LDHA-m1698 Diana: 5-CTTGTGCATAAATGTTGTACAGGATAT-3' (SEQ ID NO : 772)
5'-UUGUGCAUAAAUGUUGUACAGGAUAUU-3' (SEQ ID NO : 917)
3'-AACACGUAUUUACAACAUGUCCUAUAA-5' (SEQ ID NO : 725)
LDHA-m1699 Diana: 5'-TTGTGCATAAATGTTGTACAGGATATT-3' (SEQ ID NO : 773)
5'-UGUGCAUAAAUGUUGUACAGGAUAUUU-3' (SEQ ID NO : 918)
3'-ACACGUAUUUACAACAUGUCCUAUAAA-5' (SEQ ID NO : 726)
LDHA-m1700 Diana: 5-TGTGCATAAATGTTGTACAGGATATTT-3' (SEQ ID NO : 774)
5'-GUGCAUAAAUGUUGUACAGGAUAUUUU-3' (SEQ ID NO : 919)
3-CACGUAUUUACAACAUGUCCUAUAAAA-5' (SEQ ID NO : 727)
LDHA-m1701 Diana: 5'-GTGCATAAATGTTGTACAGGATATTTT-3' (SEQ ID NO : 775)
5'-UGCAUAAAUGUUGUACAGGAUAUUUUA-3' (SEQ ID NO : 920)
3-ACGUAUUUACAACAUGUCCUAUAAAAU-5' (SEQ ID NO : 728)
LDHA-m1702 Diana: 5'-TGCATAAATGTTGTACAGGATATTTTA-3' (SEQ ID NO : 776)
5-GCAUAAAUGUUGUACAGGAUAUUUUAU-3' (SEQ ID NO : 921)
3'-CGUAUUUACAACAUGUCCUAUAAAAUA-5' (SEQ ID NO : 729)
LDHA-m1703 Diana: 5-GCATAAATGTTGTACAGGATATTTTAT-3' (SEQ ID NO : 777) 5'-CAUAAAUGUUGUACAGGAUAUUUUAUA-3' (SEQ ID NO : 922)
3'-GUAUUUACAACAUGUCCUAUAAAAUAU-5' (SEQ ID NO : 730)
LDHA-m1704 Diana: 5-CATAAATGTTGTACAGGATATTTTATA-3' (SEQ ID NO : 778)
5'-AUAAAUGUUGUACAGGAUAUUUUAUAU-3' (SEQ ID NO : 923)
3'-UAUUUACAACAUGUCCUAUAAAAUAUA-5' (SEQ ID NO : 731)
LDHA-m1705 Diana: 5-ATAAATGTTGTACAGGATATTTTATAT-3' (SEQ ID NO : 779)
5 '-U A A A U G U U G U A C A G G A U A U U U U A U A U A -3 ' (S E Q ID N O : 924 )
3 '-A U U U A C A A C A U G U C C U A U A A A A U A U A U -5 ' (S E Q ID N O : 732 )
L D H A -m 1706 D iana: 5 '-T A A A T G T T G T A C A G G A T A T T T T A T A T A -3' (S E Q ID N O : 780 ) 5'-A A A U G U U G U A C A G G A U A U U U U A U A U A U -3 ' (S E Q ID N O : 925 )
3 '-U U U A C A A C A U G U C C U A U A A A A U A U A U A -5 ' (S E Q ID N O : 733 )
L D H A -m 1707 D iana: 5-A A A T G T T G T A C A G G A T A T T T T A T A T A T -3' (S E Q ID N O : 781 )
5'-AAUGUUGUACAGGAUAUUUUAUAUAUU-3' (SEQ ID NO : 926)
3'-UUACAACAUGUCCUAUAAAAUAUAUAA-5' (SEQ ID NO : 734)
LDHA-m1708 Diana: 5-AATGTTGTACAGGATATTTTATATATT-3' (SEQ ID NO : 782)
5'-AUGUUGUACAGGAUAUUUUAUAUAUUA-3' (SEQ ID NO : 927)
3'-UACAACAUGUCCUAUAAAAUAUAUAAU-5' (SEQ ID NO : 735)
LDHA-m1709 Diana: 5'-ATGTTGTACAGGATATTTTATATATTA-3' (SEQ ID NO : 783)
5'-UGUUGUACAGGAUAUUUUAUAUAUUAU-3' (SEQ ID NO : 928)
3'-ACAACAUGUCCUAUAAAAUAUAUAAUA-5' (SEQ ID NO : 736)
LDHA-m1710 Diana: 5-TGTTGTACAGGATATTTTATATATTAT-3' (SEQ ID NO : 784)
5'-GUGUCUGUAGUGUGCAUUGCAAUAUUA-3' (SEQ ID NO : 929)
3'-CACAGACAUCACACGUAACGUUAUAAU-5' (SEQ ID NO : 737)
LDHA-m1739 Diana: 5'-GTGTCTGTAGTGTGCATTGCAATATTA-3' (SEQ ID NO : 785)
5'-CUGUAGUGUGCAUUGCAAUAUUAUGUG-3' (SEQ ID NO : 930)
3'-GACAUCACACGUAACGUUAUAAUACAC-5' (SEQ ID NO : 738)
LDHA-m1743 Diana: 5'-CTGTAGTGTGCATTGCAATATTATGTG-3' (SEQ ID NO : 786)
5'-UGUAGUGUGCAUUGCAAUAUUAUGUGA-3' (SEQ ID NO : 931)
3'-ACAUCACACGUAACGUUAUAAUACACU-5' (SEQ ID NO : 739)
LDHA-m1744 Diana: 5'-TGTAGTGTGCATTGCAATATTATGTGA-3' (SEQ ID NO : 787)
5'-UAGUGUGCAUUGCAAUAUUAUGUGAGA-3' (SEQ ID NO : 932)
3'-AUCACACGUAACGUUAUAAUACACUCU-5' (SEQ ID NO : 740)
LDHA-m1746 Diana: 5'-TAGTGTGCATTGCAATATTATGTGAGA-3' (SEQ ID NO : 788)
5'-UGCAUUGCAAUAUUAUGUGAGAUGUAA-3' (SEQ ID NO : 933)
3'-ACGUAACGUUAUAAUACACUCUACAUU-5' (SEQ ID NO : 741)
LDHA-m1751 Diana: 5'-TGCATTGCAATATTATGTGAGATGTAA-3' (SEQ ID NO : 789)
5'-GCAUUGCAAUAUUAUGUGAGAUGUAAG-3' (SEQ ID NO : 934)
3'-CGUAACGUUAUAAUACACUCUACAUUC-5' (SEQ ID NO : 742)
LDHA-m1752 Diana: 5'-GCATTGCAATATTATGTGAGATGTAAG-3' (SEQ ID NO : 790)
5 '-U U G C A A U A U U A U G U G A G A U G U A A G A U C -3 ' (S E Q ID N O : 935 )
3 '-A A C G U U A U A A U A C A C U C U A C A U U C U A G -5 ' (S E Q ID N O : 743 )
L D H A -m 1755 D iana: 5 '-T T G C A A T A T T A T G T G A G A T G T A A G A T C -3' (S E Q ID N O : 791 ) 5 '-U G C A A U A U U A U G U G A G A U G U A A G A U C U -3 ' (S E Q ID N O : 936 )
3 '-A C G U U A U A A U A C A C U C U A C A U U C U A G A -5 ' (S E Q ID N O : 744 )
L D H A -m 1756 D iana: 5 '-T G C A A T A T T A T G T G A G A T G T A A G A T C T -3' (S E Q ID N O : 792 )
Tabla 11: Secuencias Diana de DsiRNA Compuesta por 19 Nucleótidos en el ARNm de Lactato Deshidrogenasa de Ratón
LDHA-m367 19 nt Diana #1 5'-CAAGGACCAGCUGAUUGUG-3' (SEQ ID NO: 937)
LDHA-m367 19 nt Diana #2: 5'-UCAAGGACCAGCUGAUUGU-3' (SEQ ID NO : 985)
LDHA-m367 19 nt Diana #3: 5'-CUCAAGGACCAGCUGAUUG-3' (SEQ ID NO : 1033)
LDHA-m368 19 nt Diana #1 5'-AAGGACCAGCUGAUUGUGA-3' (SEQ ID NO : 938)
LDHA-m368 19 nt Diana #2 5'-CAAGGACCAGCUGAUUGUG-3' (SEQ ID NO : 986)
LDHA-m368 19 nt Diana #3 5'-UCAAGGACCAGCUGAUUGU-3' (SEQ ID NO : 1034)
LDHA-m372 19 nt Diana #1 5'-ACCAGCUGAUUGUGAAUCU-3' (SEQ ID NO : 939)
LDHA-m372 19 nt Diana #2 5'-GACCAGCUGAUUGUGAAUC-3' (SEQ ID NO : 987)
LDHA-m372 19 nt Diana #3 5'-GGACCAGCUGAUUGUGAAU-3' (SEQ ID NO : 1035)
LDHA-m376 19 nt Diana #1 5-GCUGAUUGUGAAUCUUCUU-3' (SEQ ID NO : 940)
LDHA-m376 19 nt Diana #2 5-AGCUGAUUGUGAAUCUUCU-3' (SEQ ID NO : 988)
LDHA-m376 19 nt Diana #3 5-CAGCUGAUUGUGAAUCUUC-3' (SEQ ID NO : 1036)
LDHA-m456 19 nt Diana #1 5'-CUUGUGCCAUCAGUAUCUU-3' (SEQ ID NO : 941)
LDHA-m456 19 nt Diana #2 5-GCUUGUGCCAUCAGUAUCU-3' (SEQ ID NO : 989)
LDHA-m456 19 nt Diana #3 5'-GGCUUGUGCCAUCAGUAUC-3' (SEQ ID NO : 1037)
LDHA-m501 19 nt Diana #1 5'-CCCUUGUUGACGUCAUGGA-3' (SEQ ID NO : 942)
LDHA-m501 19 nt Diana #2 5'-GCCCUUGUUGACGUCAUGG-3' (SEQ ID NO : 990)
LDHA-m501 19 nt Diana #3 5-UGCCCUUGUUGACGUCAUG-3' (SEQ ID NO : 1038)
LDHA-m506 19 nt Diana #1 5'-GUUGACGUCAUGGAAGACA-3' (SEQ ID NO : 943)
LDHA-m506 19 nt Diana #2 5'-UGUUGACGUCAUGGAAGAC-3' (SEQ ID NO : 991)
LDHA-m506 19 nt Diana #3 5'-UUGUUGACGUCAUGGAAGA-3' (SEQ ID NO : 1039)
LDHA-m507 19 nt Diana #1 5'-UUGACGUCAUGGAAGACAA-3' (SEQ ID NO : 944)
LDHA-m507 19 nt Diana #2 5'-GUUGACGUCAUGGAAGACA-3' (SEQ ID NO : 992)
LDHA-m507 19 nt Diana #3 5'-UGUUGACGUCAUGGAAGAC-3' (SEQ ID NO : 1040)
LDHA-m584 19 nt Diana #1 5'-AUUGUCUCCAGCAAAGACU-3' (SEQ ID NO : 945)
LDHA-m584 19 nt Diana #2 5'-AAUUGUCUCCAGCAAAGAC-3' (SEQ ID NO : 993)
LDHA-m584 19 nt Diana #3 5'-AAAUUGUCUCCAGCAAAGA-3' (SEQ ID NO : 1041)
LDHA-m689 19 nt Diana #1 5'-CGAAACGUGAACAUCUUCA-3' (SEQ ID NO : 946)
LDHA-m689 19 nt Diana #2 5'-GCGAAACGUGAACAUCUUC-3' (SEQ ID NO : 994)
LDHA-m689 19 nt Diana #3 5'-AGCGAAACGUGAACAUCUU-3' (SEQ ID NO : 1042)
LDHA-m694 19 nt Diana #1 5'-CGUGAACAUCUUCAAGUUC-3' (SEQ ID NO : 947)
LDHA-m694 19 nt Diana #2 5'-ACGUGAACAUCUUCAAGUU-3' (SEQ ID NO : 995)
LDHA-m694 19 nt Diana #3 5'-AACGUGAACAUCUUCAAGU-3' (SEQ ID NO : 1043)
LDHA-m695 19 nt Diana #1 5'-GUGAACAUCUUCAAGUUCA-3' (SEQ ID NO : 948)
LDHA-m695 19 nt Diana #2 5'-CGUGAACAUCUUCAAGUUC-3' (SEQ ID NO : 996)
LDHA-m695 19 nt Diana #3 5'-ACGUGAACAUCUUCAAGUU-3' (SEQ ID NO : 1044)
LDHA-m823 19 nt Diana #1 5'-CCGAGUAAUUGGAAGUGGU-3' (SEQ ID NO : 949)
LDHA-m823 19 nt Diana #2 5'-ACCGAGUAAUUGGAAGUGG-3' (SEQ ID NO : 997)
LDHA-m823 19 nt Diana #3 5'-AACCGAGUAAUUGGAAGUG-3' (SEQ ID NO : 1045)
LDHA-m1071 19 nt Diana #1 5'-ACGAGGUGAUCAAGCUGAA-3' (SEQ ID NO : 950) LDHA-m1071 19 nt Diana #2: 5'-UACGAGGUGAUCAAGCUGA-3' (SEQ ID NO : 998) LDHA-m1071 19 nt Diana #3: 5'-CUACGAGGUGAUCAAGCUG-3' (SEQ ID NO : 1046) LDHA-m1133 19 nt Diana #1 5'-GCUGAGAGCAUAAUGAAGA-3' (SEQ ID NO : 951) LDHA-m1133 19 nt Diana #2 5'-GGCUGAGAGCAUAAUGAAG-3' (SEQ ID NO : 999) LDHA-m1133 19 nt Diana #3 5'-UGGCUGAGAGCAUAAUGAA-3' (SEQ ID NO : 1047) LDHA-m1183 19 nt Diana #1 5'-GAUUAAGGGUCUCUAUGGA-3' (SEQ ID NO : 952) LDHA-m1183 19 nt Diana #2 5-UGAUUAAGGGUCUCUAUGG-3' (SEQ ID NO : 1000) LDHA-m1183 19 nt Diana #3 5'-AUGAUUAAGGGUCUCUAUG-3' (SEQ ID NO : 1048) LDHA-m1245 19 nt Diana #1 5'-AAAAUGGAAUCUCGGAUGU-3' (SEQ ID NO : 953) LDHA-m1245 19 nt Diana #2 5'-CAAAAUGGAAUCUCGGAUG-3' (SEQ ID NO : 1001) LDHA-m1245 19 nt Diana #3 5'-ACAAAAUGGAAUCUCGGAU-3' (SEQ ID NO: 1049) LDHA-m1250 19 nt Diana #1 5'-GGAAUCUCGGAUGUUGUGA-3' (SEQ ID NO: 954) LDHA-m1250 19 nt Diana #2 5-UGGAAUCUCGGAUGUUGUG-3' (SEQ ID NO: 1002) LDHA-m1250 19 nt Diana #3 5'-AUGGAAUCUCGGAUGUUGU-3' (SEQ ID NO: 1050) LDHA-m1257 19 nt Diana #1 5'-CGGAUGUUGUGAAGGUGAC-3' (SEQ ID NO: 955) LDHA-m1257 19 nt Diana #2 5'-UCGGAUGUUGUGAAGGUGA-3' (SEQ ID NO: 1003) LDHA-m1257 19 nt Diana #3 5'-CUCGGAUGUUGUGAAGGUG-3' (SEQ ID NO: 1051) LDHA-m1687 19 nt Diana #1 5-GAUGCAUAUCUUGUGCAUA-3' (SEQ ID NO: 956) LDHA-m1687 19 nt Diana #2 5'-UGAUGCAUAUCUUGUGCAU-3' (SEQ ID NO: 1004) LDHA-m1687 19 nt Diana #3 5-AUGAUGCAUAUCUUGUGCA-3' (SEQ ID NO: 1052) LDHA-m1688 19 nt Diana #1 5'-AUGCAUAUCUUGUGCAUAA-3' (SEQ ID NO: 957)
LDHA-m1688 19 nt Diana #2 5-GAUGCAUAUCUUGUGCAUA-3' (SEQ ID NO: 1005) LDHA-m1688 19 nt Diana #3 5'-UGAUGCAUAUCUUGUGCAU-3' (SEQ ID NO: 1053) LDHA-m1690 19 nt Diana #1 5-GCAUAUCUUGUGCAUAAAU-3' (SEQ ID NO: 958)
LDHA-m1690 19 nt Diana #2 5'-UGCAUAUCUUGUGCAUAAA-3' (SEQ ID NO: 1006) LDHA-m1690 19 nt Diana #3 5-AUGCAUAUCUUGUGCAUAA-3' (SEQ ID NO: 1054) LDHA-m1691 19 nt Diana #1 5'-CAUAUCUUGUGCAUAAAUG-3' (SEQ ID NO: 959)
LDHA-m1691 19 nt Diana #2 5'-GCAUAUCUUGUGCAUAAAU-3' (SEQ ID NO: 1007) LDHA-m1691 19 nt Diana #3 5-UGCAUAUCUUGUGCAUAAA-3' (SEQ ID NO: 1055) LDHA-m1692 19 nt Diana #1 5'-AUAUCUUGUGCAUAAAUGU-3' (SEQ ID NO: 960)
LDHA-m1692 19 nt Diana #2 5-CAUAUCUUGUGCAUAAAUG-3' (SEQ ID NO: 1008) LDHA-m1692 19 nt Diana #3 5'-GCAUAUCUUGUGCAUAAAU-3' (SEQ ID NO: 1056) LDHA-m1694 19 nt Diana #1 5-AUCUUGUGCAUAAAUGUUG-3' (SEQ ID NO: 961) LDHA-m1694 19 nt Diana #2 5'-UAUCUUGUGCAUAAAUGUU-3' (SEQ ID NO: 1009) LDHA-m1694 19 nt Diana #3 5-AUAUCUUGUGCAUAAAUGU-3' (SEQ ID NO: 1057) LDHA-m1695 19 nt Diana #1 5'-UCUUGUGCAUAAAUGUUGU-3' (SEQ ID NO: 962) LDHA-m1695 19 nt Diana #2 5-AUCUUGUGCAUAAAUGUUG-3' (SEQ ID NO: 1010) LDHA-m1695 19 nt Diana #3 5'-UAUCUUGUGCAUAAAUGUU-3' (SEQ ID NO: 1058) LDHA-m1697 19 nt Diana #1 5-UUGUGCAUAAAUGUUGUAC-3' (SEQ ID NO: 963) LDHA-m1697 19 nt Diana #2 5'-CUUGUGCAUAAAUGUUGUA-3' (SEQ ID NO: 1011) LDHA-m1697 19 nt Diana #3 5-UCUUGUGCAUAAAUGUUGU-3' (SEQ ID NO: 1059) LDHA-m1698 19 nt Diana #1 5'-UGUGCAUAAAUGUUGUACA-3' (SEQ ID NO: 964) LDHA-m1698 19 nt Diana #2 5-UUGUGCAUAAAUGUUGUAC-3' (SEQ ID NO: 1012) LDHA-m1698 19 nt Diana #3 5'-CUUGUGCAUAAAUGUUGUA-3' (SEQ ID NO: 1060) LDHA-m1699 19 nt Diana #1: 5'-GUGCAUAAAUGUUGUACAG-3' (SEQ ID NO: 965) LDHA-m1699 19 nt Diana #2: 5'-UGUGCAUAAAUGUUGUACA-3' (SEQ ID NO: 1013) LDHA-m1699 19 nt Diana #3: 5-UUGUGCAUAAAUGUUGUAC-3' (SEQ ID NO: 1061) LDHA-m1700 19 nt Diana #1: 5-UGCAUAAAUGUUGUACAGG-3' (SEQ ID NO: 966) LDHA-m1700 19 nt Diana #2: 5-GUGCAUAAAUGUUGUACAG-3' (SEQ ID NO: 1014) LDHA-m1700 19 nt Diana #3: 5-UGUGCAUAAAUGUUGUACA-3' (SEQ ID NO: 1062) LDHA-m1701 19 nt Diana #1: 5-GCAUAAAUGUUGUACAGGA-3' (SEQ ID NO: 967) LDHA-m1701 19 nt Diana #2: 5-UGCAUAAAUGUUGUACAGG-3' (SEQ ID NO: 1015) LDHA-m1701 19 nt Diana #3: 5-GUGCAUAAAUGUUGUACAG-3' (SEQ ID NO: 1063) LDHA-m1702 19 nt Diana #1: 5-CAUAAAUGUUGUACAGGAU-3' (SEQ ID NO: 968) LDHA-m1702 19 nt Diana #2: 5-GCAUAAAUGUUGUACAGGA-3' (SEQ ID NO: 1016) LDHA-m1702 19 nt Diana #3: 5-UGCAUAAAUGUUGUACAGG-3' (SEQ ID NO: 1064) LDHA-m1703 19 nt Diana #1: 5-AUAAAUGUUGUACAGGAUA-3' (SEQ ID NO: 969) LDHA-m1703 19 nt Diana #2: 5-CAUAAAUGUUGUACAGGAU-3' (SEQ ID NO: 1017) LDHA-m1703 19 nt Diana #3: 5-GCAUAAAUGUUGUACAGGA-3' (SEQ ID NO: 1065) LDHA-m1704 19 nt Diana #1: 5-UAAAUGUUGUACAGGAUAU-3' (SEQ ID NO: 970) LDHA-m1704 19 nt Diana #2: 5-AUAAAUGUUGUACAGGAUA-3' (SEQ ID NO: 1018) LDHA-m1704 19 nt Diana #3: 5-CAUAAAUGUUGUACAGGAU-3' (SEQ ID NO: 1066) LDHA-m705 19 nt Diana #1: 5-AAAUGUUGUACAGGAUAUU-3' (SEQ ID NO: 971) LDHA-m705 19 nt Diana #2: 5-UAAAUGUUGUACAGGAUAU-3' (SEQ ID NO: 1019) LDHA-m705 19 nt Diana #3: 5-AUAAAUGUUGUACAGGAUA-3' (SEQ ID NO: 1067) LDHA-m1706 19 nt Diana #1: 5-AAUGUUGUACAGGAUAUUU-3' (SEQ ID NO: 972) LDHA-m1706 19 nt Diana #2: 5-AAAUGUUGUACAGGAUAUU-3' (SEQ ID NO: 1020) LDHA-m1706 19 nt Diana #3: 5-UAAAUGUUGUACAGGAUAU-3' (SEQ ID NO: 1068) LDHA-m1707 19 nt Diana #1: 5-AUGUUGUACAGGAUAUUUU-3' (SEQ ID NO: 973) LDHA-m1707 19 nt Diana #2: 5-AAUGUUGUACAGGAUAUUU-3' (SEQ ID NO: 1021) LDHA-m1707 19 nt Diana #3: 5-AAAUGUUGUACAGGAUAUU-3' (SEQ ID NO: 1069) LDHA-m1708 19 nt Diana #1: 5-UGUUGUACAGGAUAUUUUA-3' (SEQ ID NO: 974) LDHA-ml708 19 nt Diana #2: 5'-AUGUUGUACAGGAUAUUUU-3' (SEQ ID NO: 1022) LDHA-ml708 19 nt Diana #3: 5-AAUGUUGUACAGGAUAUUU-3' (SEQ ID NO: 1070) LDHA-m1709 19 nt Diana #1: 5-GUUGUACAGGAUAUUUUAU-3' (SEQ ID NO: 975) LDHA-m1709 19 nt Diana #2: 5-UGUUGUACAGGAUAUUUUA-3' (SEQ ID NO: 1023) LDHA-m1709 19 nt Diana #3: 5-AUGUUGUACAGGAUAUUUU-3' (SEQ ID NO: 1071) LDHA-m1710 19 nt Diana #1: 5-UUGUACAGGAUAUUUUAUA-3' (SEQ ID NO: 976) LDHA-m1710 19 nt Diana #2: 5-GUUGUACAGGAUAUUUUAU-3' (SEQ ID NO: 1024) LDHA-m1710 19 nt Diana #3: 5-UGUUGUACAGGAUAUUUUA-3' (SEQ ID NO: 1072) LDHA-m1739 19 nt Diana #1: 5-GUCUGUAGUGUGCAUUGCA-3' (SEQ ID NO: 977) LDHA-m1739 19 nt Diana #2: 5-UGUCUGUAGUGUGCAUUGC-3' (SEQ ID NO: 1025) LDHA-m1739 19 nt Diana #3: 5-GUGUCUGUAGUGUGCAUUG-3' (SEQ ID NO: 1073) LDHA-ml743 19 nt Diana #1: 5-GUAGUGUGCAUUGCAAUAU-3' (SEQ ID NO: 978) LDHA-ml743 19 nt Diana #2: 5-UGUAGUGUGCAUUGCAAUA-3' (SEQ ID NO: 1026) LDHA-ml743 19 nt Diana #3: 5-CUGUAGUGUGCAUUGCAAU-3' (SEQ ID NO: 1074) LDHA-ml744 19 nt Diana #1: 5'-UAGUGUGCAUUGCAAUAUU-3' (SEQ ID NO: 979) LDHA-ml744 19 nt Diana #2: 5-GUAGUGUGCAUUGCAAUAU-3' (SEQ ID NO: 1027) LDHA-ml744 19 nt Diana #3: 5-UGUAGUGUGCAUUGCAAUA-3' (SEQ ID NO: 1075) LDHA-m1746 19 nt Diana #1 5-GUGUGCAUUGCAAUAUUAU-3' (SEQ ID NO: 980) LDHA-m1746 19 nt Diana #2: 5-AGUGUGCAUUGCAAUAUUA-3' (SEQ ID NO: 1028)
LDHA-m1746 19 nt Diana #3: 5-UAGUGUGCAUUGCAAUAUU-3' (SEQ ID NO: 1076)
LDHA-m1751 19 nt Diana #1 5-CAUUGCAAUAUUAUGUGAG-3' (SEQ ID NO: 981)
LDHA-m1751 19 nt Diana #2: 5-GCAUUGCAAUAUUAUGUGA-3' (SEQ ID NO: 1029)
LDHA-m1751 19 nt Diana #3: 5-UGCAUUGCAAUAUUAUGUG-3' (SEQ ID NO: 1077)
LDHA-m1752 19 nt Diana #1 5'-AUUGCAAUAUUAUGUGAGA-3' (SEQ ID NO: 982)
LDHA-m1752 19 nt Diana #2: 5-CAUUGCAAUAUUAUGUGAG-3' (SEQ ID NO: 1030)
LDHA-m1752 19 nt Diana #3: 5-GCAUUGCAAUAUUAUGUGA-3' (SEQ ID NO: 1078)
LDHA-m1755 19 nt Diana #1 5'-GCAAUAUUAUGUGAGAUGU-3' (SEQ ID NO: 983)
LDHA-m1755 19 nt Diana #2: 5-UGCAAUAUUAUGUGAGAUG-3' (SEQ ID NO: 1031)
LDHA-m1755 19 nt Diana #3: 5'-UUGCAAUAUUAUGUGAGAU-3' (SEQ ID NO: 1079)
LDHA-m1756 19 nt Diana #1 5-CAAUAUUAUGUGAGAUGUA-3' (SEQ ID NO: 984)
LDHA-m1756 19 nt Diana #2: 5'-GCAAUAUUAUGUGAGAUGU-3' (SEQ ID NO: 1032)
LDHA-m1756 19 nt Diana #3: 5-UGCAAUAUUAUGUGAGAUG-3' (SEQ ID NO: 1080)
Tabla 12: Agentes Adicionales Seleccionados de DsiRNA Anti-Lactato Deshidrogenasa Humana (Asimétricos)
5'-CUGCCGGUCGGUUGUCUGGCUGCgc-3' (SEO IDNO: 1081)
3'-CAGACGGCCAGCCAACAGACCGACGCG-5' (SEQ IDNO: 3095)
LDKA-27 Diana: 51-GTCTGCCGGTCGGTTGTCTGGCTGCGC-3' (SEQ ID NO: 5109)
5'-UGCCGGUCGGUUGUCUGGC(JGCGcg-3' (SEQ IDNO: 1082)
3'-AGACGGCCAGCCAACAGACCGACGCGC-5' (SEQ IDNO: 3096)
LDKA-28 Diana: 51-TCTGCCGGTCGGTTGTCTGGCTGCGCG-3' (SEQ ID NO: 5110)
5'-GCCGGUCGGUUGUCUGGCUGCGCgc-3' (SEQ ID NO: 1083)
3'-GACGGCCAGCCAACAGACCGACGCGCG-5' (SEQ ID NO: 3097)
LDKA-29 Diana: 5'-CTGCCGGTCGGTTGTCTGGCTGCGCGC-3' (SEQ ID NO: 5111)
5'-GUCGGUUGUCUGGCUGCGCGCGCca-3' (SEQ ID NO: 1084)
3'-GCCAGCCAACAGACCGACGCGCGCGGU-5' (SEQ IDNO: 3098)
LDHA-33 Diana: 5'-CGGTCGGTTGTCTGGCTGCGCGCGCCA-3' (SEQ ID NO: 5112)
5'-GUGCCCCGCCUGGCUCGGCAUCCac-3' (SEQ IDNO: 1085)
3'-GUCACGGGGCGGACCGAGCCGUAGGUG-5' (SEQ ID NO: 3099)
LDHA-72 Diana: 5'-CAGTGCCCCGCCTGGCTCGGCATCCAC-3' (SEQ IDNO: 5113)
5 ' -CCGCCUGGCUCGC-CAUCCACCCCca- 3 ' (SEQ ID NO: 1086)
3 ' -GGGGCGGACCGAGCCGWGGUGGGGGU- 5 ' (SEQ ID NO: 3100)
LDHA-77 D ia n a : 5 ' -CCCCGCCTGGCTCGGCATCCACCCCCA-3' (SEQ ID NO: 5114)
5 ' -CGCCUGGCUCGGCAUCCACCCCCag-3’ (SEQ ID NO: 1067)
3 ’ -GGGCGGACCGAGCCGUAGGUGGGGGÜC- 5 ' (SEQ ID NO: 3101)
LDHA-78 D ia n a : 5'-CCCGCCTGGCTCGGCATCCACCCCCA3-3’ (SEQ ID NO: 5115)
5 ' -CCUGGCUCGGCAUCCACCCCCAGcc-3' (SEQ ID NO: 1068)
31-GCGGACCGAGCCGUAGGUGGCG3UCGG- 51 (SEQ ID NO: 3102)
LDHA-80 D ia n a : 5'-CGCCTG3CTCGGCATCCACCCCCAGCC-3' (SEQ ID NO: 5116)
5 ' -JGGCUCGGCAUCCACCCCCAGCCcg-3’ (SEQ ID NO: 1069)
3 ' -GGACCGAGCCGUAGGUGGGGGUCGGGC- 5 ' (SEQ ID NO: 3103)
LDHA-82 D ia n a : 5 ' -CCTGGCTCGGCATCCACCCCCAGCCC3-3' (SEQ ID NO: 5117)
5 ' -GGCUCGGCAUCCACCCCCAGCCCga-3' (SEQ ID NO: 1090)
3 ’ -GACCGAGCCGUAGGUGGGGGUC3GGCU- 5 ' (SEQ ID NO: 3104)
LDHA 03 D ia n a : 5 * -CTGGCTCGGCATCCACCCCCAGCCCGA 3 ' (SEQ ID NO: 5118)
5 ' -GCUCGGCAUCCACCCCCAGCCCGac-3' (SEQ ID NO: 1091)
31-ACCGAGCCG0AGGUGGGGGUCG3GCUG- 5 ’ (SEQ ID NO: 3105)
LDHA-84 D ia n a : 5 ' -TGGCTCGGCATCCACCCCCAGCCCGAC-3' (SEO ID NO: 5119)
5 ' -CUCGGCAUCCACCCCCAGCCCGAct- 3 ' (SEQ ID NO: 1092)
3 ’ -CCGAGCCGUAGGUGGGGGUCGG3CUGA- 5 ' (SEQ ID NO: 3106)
LDHA-85 D ia n a : 5'-GGCTCG3CATCCACCCCCAGCCCGACT-3' (SEQ ID NO: 5120)
5 ' -UCGGCAUCCACCCCCAGCCCGACtc-3• (SEQ ID NO: 1093)
3 ' -CGAGCCGUAGGPGGCGCUCGCGCUGAG- 5 ' (SEQ ID NO: 3107)
LDHA-86 D ia n a : 5 ' -GCTCGGCATCCACCCCCAGCCCGACTC-3’ (SEQ ID NO: 5121)
5 ’ -CGGCAUCCACCCCCAGCCCGACUca-3’ (SEQ ID NO: 1094)
3 ’ -GAGCCGUAGGUGGGGGUCGGGCUGAGU- 5 ' (SEQ ID NO: 3108)
LDHA-87 D ia n a : 5'-CTCGGCATCCACCCCCAGCCCGACTCA-3' (SEQ ID NO: 5122)
5 ' -GGCAUCCACCCCCAGCCCGACUCac-3' (SEQ ID NO: 1095)
3 ’ - AGCCGl'AGGUGGGGGUCGGGCUGAGUG- 5 ' (SEQ ID NO: 3109)
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5 ' -GCACCCACCCCCAGCCCGACUCAca- 3 ' (SEQ ID NO: 1096)
3 ' -GCCGOAGGUGGGGGUCGGGCUGftGOGO-5 ' (SEQ ID NO: 3110)
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5 ' -CAUCCACCCCCAGCCCGACUCACac-3' (SEQ ID NO: 1097)
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5 ' - AUCCACCCCCAGCCCGACUCACAcg- 3 ' (SEQ ID NO: 1098)
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3 ’ - ACUGCAGUCGUAUCGAC AAGGUGAAIJU - 5 ' (SEQ ID NO: 3149)
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LDHA 184 Diana: 5’ CCCGCGCCCAGCTCAGAGTGCTGCAGC 3’ (SEQ ID NO: 5179)
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LCHA-187 Diana: 5'-GCGCCCAGCTCAGAGTGCrGCAGCCGC-3' (SEO ID NO: 5181) 5’-CCCAGCUCAGAGUGCUGCAGCCGct-3' (SEQ ID NO: 1154)
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LEJIA 188 Diana: 5' CGCCCA3CTCAGAGTGCTGCAGCCGCT-3’ (SEO ID NO: 5182) 5'-CAGCUCAGAGUGCUGCAGCCGGUgc-3' (SEQ ID NO: 1155)
3'-GGGUCG&GUCUCACGACGUCGGCGACG-5' (SEQ ID NO: 3160)
LCHA-190 Diana: 5'-CCCAGCTCAGAGTGCTGCAGCCGCTGC-3* (SEQ ID NO: 5183) 5'-AGCUCAGAGUGCUGCAGCCGCUGcc-3' (SEQ ID NO: 1156)
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LCHA-192 Diana: 5'-CAGCTCAGAG7GCTGCAGCCGCTGCCG-3' (SEQ ID NO: 5185) 5’-CUCAGAGUGCUGCAGCCGCUGCCqc-3' (SEQ ID NO: 1158)
3'-UCGAGUCUCACGACGUCGGCGACGGCG-5' (SEQ ID NO: 3172)
LCHA-193 Diana: 5'-AGCTCAGAGTGCTGCAGCCGCTGCCGC-3' (SEO ID NO: 5186) 5'-CCGCUGCCGCCGAUUCCGGAUCUca-3' (SEQ ID NO: 1150)
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LEHA-209 Diana: 5'-GCCGCrGCCGCCGATTCCGGATCTCAT-3• (SEQ ID NO: 5188) 5’-GCUGCCGCCGA'JUCCGGAUCUCAtt-3' (SEQ ID NO: 1161)
3*-GGCGACGGCGGCOAAGGCO,AGAGüAA-5' (SEQ ID NO: 3175)
LCHA-210 Diana: 5'-CCGCTGCCGCCGATTCCGGATCTCATT-3’ (SEQ ID NO: 5189) 5'-CUGCCGCCGAU’JCCGGAL'CUCAUrg-3' (SEQ ID NO: 1162)
3'-GCGACGGCGGCUAAGGCCIJAGAGI1AAC-5' (SF.Q ID NO: 3176)
I.DHA-211 Diana: b'-CGCTGCCGCCGATTCCGGATC7CATTG-3' (SEQ TD NO: 519C) 5'-JJGCCGCCGAUUCCGGAUCUCAUUgc-3' (SEQ ID NO: 1163)
3’-CGACGGCGGCUAAGGCCUAGAGUAACG-5' (SEQ ID NO: 3177)
LCHA-212 Diana: 5'-GCTGCCGCCGA7TCCGGATCTCATTGC-3' (SEQ ID NO: 5191) 5’-GCCGCCGAUUCCGGAUCL'CAUUGcc-3' (SEQ ID NO: 1164)
3'-GACGGCGGCUAAGGCCUAGAGUAACGG-51 (SEQ ID NO: 3178)
LCHA-213 Diana: 5'-CTGCCGCCGA77CCGGATCTCATTGCC-3' (SEQ ID NO: 5192) 5'-CCGCCGAUUCCGGAUCUCAUUGCca-3' (SEQ ID NO: 1165)
3'-ACGGCGGCUAAGGCCUAGAGOAACGGU-5' (SEQ ID NO: 3170)
LCHA-214 Diana: 5'-TGCCGCCGATTCCGGATC1-CATTGCCA-3' (SEQ ID NO: 5193)
5 ' -CGCCGAUUCCGGAUCUCAUUGCCac-31 (SEQ ID NO: 1166)
3 ' -CGGCGGCUAAGGCCUAGAGCAACGGUG-51 (SEQ ID NO: 3180)
LDHA-215 Diana: 5'-GCCGCCGATTCCGGATCTCATTGCCAC-3' (SEQ ID NO: 5194)
5'-GCCGA'JUCCGGA'JCUCAUUGCCAcg-3' (SEQ ID NO: 1167)
3'-GGCGGCUAAGGCCUAGAGUAACGGUGC-5’ (SEQ ID NO: 3181)
LDHA-216 Diana: 5*-CCGCCGATTCCGGATCTCATTGCCACG-31 (SEQ ID NO: 5195)
5'-CCGAU'JCCGGAUCUCAUCJGCCACgc-3' (SEQ ID NO: 1168)
3'-GCGGCUAAGGCCUAGAGUAACGGUGCG-5’ (SEQ ID NO: 3182)
LDHA-217 Diana: 5•-CGCCGATTCCGGATCTCATTGCCACGC-3' (SEQ ID NO: 5196)
5'-CGAUUCCGGAUC'JCAUUGCCACGcg-3' (SEO ID NO: 1169)
3'-CGGCGAAGGCCUAGAGUAACGGUGCGC-5' (SEQ ID NO: 3183)
LDHA-218 Diana: 5'-GCCGA’n’CCGGATCTCATTGCCACGCG-3' (SEQ ID NC: 5197)
5’ GAUUCCGGAUCUCAUUGCCACGCgc 3’ (SEQ ID NO: 1170)
3'-GGCUAAGGCCUAGAGUAACGGUGCGCG-5’ (SEQ ID NO: 3184)
LDHA-219 Diana: 5’ CCGATTCCGGATCTCATTGCCACGC3C 3' (SEQ ID NO: 5198)
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5 ' -GUCCAAUAUGGCAAC'UCUAAAGGat-3' (SEQ ID NO: 1230)
3 ' -•JOCAGGU'JAUACCG'JUGAGAOUÜCCUA- 5 ’ (SEQ ID NO: 3244)
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5 * -UCCAA'JAUGGCAACUCUAAAGGAtC-3' (SEQ ID NO: 1231)
3 ' -UCAGGUUAUACCGUUGAGAUUUCCUAG-5’ (SEQ ID NO: 3245)
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5 ' -CAAUñ’JGGCAAC’JCUAAAGGAUCag-3' (SEQ ID NO: 1233)
31 - AGGUrjAUACCGUUGAGAUUOCCUAGUC- 51 (SEQ ID NO: 3247)
LDHA-293 D ia n a : 5 ' -TCCAATATGGCAACTCTAAAGGATCAG-3 ' (SEQ ID NO: 5261) 5'-AAUAUGGCAACUCUAAAGGAUCAgc-31 CSEQ ID NO: 1234)
3'-GGUUAUACCGUUGAGAUUUCCUAGUCG-5' (SEQ ID NO: 3240)
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5*-AUGGCAACUCUAAAGGACCAGC'Jga-3' (SEQ ID HO: 1237)
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LCHA-297 Diana: 5‘-ATATGGCAAC7CTAAAGGATCAGCTGA-3' (SEQ ID NO: 5265)
5'-UGGCAACUCUAAAGGAUCAGCUGat-3’ (SEQ ID NO: 1238)
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5’-GCAACUCUAAAGGAUCAGCUGAUtt-3' (SEQ ID NO: 1240)
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LCHA-300 Diana: 5'-TGGCAACTCTAAAGGATCAGC7GATTT-3’ (SEQ ID NO: 5268)
5'-CAACUCUAAAGGAUCAGCUGAUl)'a-3' (SEO ID NO: 1241)
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LCHA-301 Diana: 5'-GGCAACTCTAAAGGATCAGCTGATTTA-3' (SEQ ID NO: 5269)
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3'-CGüUGAGAUüUCC'JAGUCGACUAA.AUA-5' (SEQ ID NO: 3256)
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5’-ACUCUAAAGGA’JCAGCUGAUUUAta-3' (SEQ ID NO: 1243)
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LCHA-305 Diana: 5 ' -ACTCTAAAGGATCAGCTGATTTATAAT-3' (SEQ ID NO: 5273) 5 * - CUAAAGGAUCAGCUGAUUUAUAAtc- 31 (SEQ ID NO: 1246)
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5'-AUCAGCUGAUUUAUAAUCUUCUAaa-3' (SEQ ID NO: 1253)
3’-CCUAGüCGACUAAAUAUUAGAAGAUUD-5’ (SEQ ID NO: 3267)
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LCHA 388 Diana: 5' TG7TGGCATGGCCTGTGCCATCAGTAT 3' (SEQ ID NO: 5344>
5’-UGGCAUGGCCUGUGCCAL'CAGUA.c-3' (SEQ ID NO: 1317)
3*-CAACCGUACCGGACACGGUAGUCAUAG-5' (SEQ ID NO: 3331)
LCHA-389 Diana: 5'-GTlGGCATGGCCTGTGCCATCAGTATC-3' (SEQ ID NO: 5345)
5*-GGCAUGGCCUG‘JGCCAUCAGUA'Jct-3 ' (SEO ID NO: 1310)
3*-AACCGUACCGGACACGGUAGUCAUAGA-51 (SEQ ID NO: 3332)
LCHA-330 Diana: 5'-TTGGCATGGCCTGTGCCATCAGTATCT-3' (SEQ ID NO: 5346)
5*-GCAUGGCCUGUGCCAUCAGUAUClt-3' (SEQ ID NO: 1319)
3'-ACCGUACCGGACACGGUAGUCAUAGAA-5' (SEQ ID NO: 3333)
LCHA-391 Diana: 5'-tgGCAToGCCTGtGCCAtCagtatCtt-3' (SEQ id NO: 5347)
S'-CAUGGCCUGUGCCAUCAGUAUCUla-l' (SEQ ID NO: 1320)
3•-CCGUACCGGACACGGUAGUCAUAGAAU-5' (SEQ ID NO: 3334)
LCHA-392 Diana: 51-GGCATG3CCTG7GCCATCAGTATCTTA-3' (SEQ ID NO: 5348)
5'-AyGGCCUGUGCCAyCAGCAUCUL)aa-3' (SEQ ID NO: 1321)
3'-CGUACCGGACACGGUAGUCAOAGAAUU-5' (SEQ ID NO: 3335)
LCHA-333 Diana: 5'-GCATGGCCTGTGCCATCAGTA7CTTAA-3’ (SEQ ID NO: 5349)
5'-üGGCCUC-UGCCAUCAGUAOCUUAat-3' (SEQ ID NO: 1322)
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LCHA-334 Diana: 5'-CA'IGGCCTGTGCCATCAGrATCTTAAT-3' (SEQ ID NO: 5350
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LCHA-335 Diana: 51-ATGGCCTGTGCCATCAGTATCTTAATG-3' (SEQ ID NO: 5351)
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3'-ACCGGACACGGUAGUCAUAGAAUUACy-5' (SF.Q ID NO: 3338)
LCHA-396 Diana: b'-TGGCCT3TGCCATCAGTATCT7AATGA-1’ (SEQ ID NO: 53b2>
5'-AUCAGUAUCUUAAUGAAGGACUUgg-31 (SEQ ID NO: 1325)
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5’- CAGOAUCUUAA j'GAAGGACUUGGca-3' (SEQ ID NO: 1327)
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LDHA 474 Diana: 5’ AGGGAGAGATGATGGATCTCCAACATG 3' (SEQ ID NO: 5422)
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LDHA-475 Diana: 5'-GGGAGAGATGATGGATCTCCAACAT3G-31 (SEQ ID NO: 5423) 5'-AGAGAUGAUGGAUCUCCAACAUGgc-3' (SEO ID NO: 1396)
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LCHA-476 Diana: 5'-GGAGAGATGA7'GGATCTCCAACATGGC-3' (SEQ ID NO: 5424) 5 ' -GAGAUGAUGGAUCUCCAACAUGGca-3 ' (SEQ ID NO: 1397)
3’-CUCUCUACUACCUAGAGCUt'GUACCGO-5' (SEQ ID NO: 3411)
LDI1A 477 Diana: 5' GAGAGATGATGGATCTCCAACATGGCA-3* (SEQ ID NO: 5425) 5 ' -AGAUGAUGGAUCUCCAACAUGGCag- 31 (SEQ ID NO: 1398)
3 ' -UCUCUACUACCUAGAGGUUGUACCGUC 5 ' (SEQ ID NO: 3412)
LCHA-478 Diana: 5'-AGAGATGATGGATCTCCAACAQGGCAG-3' (SEQ ID NO: 5426) 5 ' -GAUGAUGGAUC'JCCAACAUGGCAgc- 3 ' (SEO ID NO: 1399)
3 ' -CÜCUACUACCUAGAGGUUGUACC3UCG-5 ' (SEQ ID NO: 3413)
LCHA-479 Diana: 5'-GAGATGATGGATCTCCAACATGGCAGC-3’ (SEQ ID NO: 5427) 3'-AUGAUGGAUCUCCAACACGGCAGcc-31 (SEQ ID NO: 1400)
3 *-UCUACUACCUAGAGGUUGUACCGUCGG- 5 ' (SEQ ID NO: 3414)
LCHA-480 Diana: 5'-AGATGATGGATCTCCAACATGGCAGCC-3* (SEQ ID NO: 5428) 5 ' -UGAUGGAUCl)CCAACAUGGCA3Cct-31 (SEQ ID NO: 1401)
3'-CUACUACCUAGAGGUUGUACCGUCGGA-5' (SEQ ID NO: 3415)
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I.DHA-485 Diana: 5‘-ATGGATCTCCAACATGGCAGCCTTTTC-3' (SEQ TD NO: 5433) 5'-GAUCUCCAACAUGGCAGCCUUUUec-3 ' (SEQ ID NO: 1406)
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LCI1A 558 Diana: 5' CAAACTCCAAGCTGGTCArTAOCACGG-3* (SEQ ID NO: 5506) 5'-ACUCCAAGCUGGUCAUUAUCAGGgc-3' (SEQ ID NO: 1479)
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3'-GA'JGCACCGAACCJUCUAUL'CACCAAA-51 (SEQ ID NO: 3656)
LCHA-730 Diana: 51-CTACGTGGCT7GGAAGATAAG7GG7TT-3' (SEQ ID NO: 5670 5’-CGUGGCUUGGAAGAUAAGUGGUUct-3' (SEQ ID NO: 1043)
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5* AAGUGGUUUUCCCAAAAACCGUGtt 3’ (SEQ ID NO: 1656)
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LDHA-747 Diana: 5'-7AAGTGGTTTTCCCAAAAACCGTGTTA-3' (SEQ ID NO: 5685)
5'-GUGGU’JUUCCCAAAAACCGUGUUat-3' (SEQ ID NO: 1658)
3’-ÜUCACCAAAAGGGU'JUUUGGCACAAUA-5' (SEQ ID NO: 3672)
LDHA-748 Diana: 5'-AAGTGGTTTTCCCAAAAACCGTGTTAT-3' (SEQ ID NO: 5686)
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LDliA-749 Diana: 5'-AGTGGTTTTCCCAAAAACCGTGTTATT-3' (SEQ ID NO: 5687)
5*-GGUUU'JCCCAAAAACCG(JGUUAUtq_3' (SEQ ID NO: 1660)
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LDHA 754 Diana: 5’ ttttoCCAAaaaCCGtgttattggaaG 3’ (SEQ ID NO: 5692)
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LCHA-756 Diar.a: 5'-TTCCCAAAAACCGTGTTATTGGAAGCG-3' (SEQ ID NO: 5694) 5'-CCAAAAACCGUGUUAUUGGAAGCgg-3' (SEQ ID NO: 1667)
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LDJtA 757 Diar.a: 5' TCCCAAAAACCGTGTTATrGGAAGCGG-3* (SEQ ID NO: 5695) 5'-CAAAAACCGUG'JUAUUGGAAGGGgt-31 (SEQ ID NO: 1668)
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3'-6GGUUUUGGCACA&UAACCUUCGCCAA-5' (SEQ ID NO: 3683)
LCHA-759 Diar.a: 5'-CCAAAAACCG?GTTATTGGAAGCGGTT-3' (SEQ ID NO: 5697) 5'-AAAACCGUGUUAUUGGAAGCGGU-g-3' (SEQ ID NO: 1670)
3*-GU'JUUUGGCACAA'JAACCUUCGCCAAC-5' (SEQ ID NO: 3684)
LCHA-760 Diar.a: 5'-CAAAAACCGTG7TATTGGAAGCGGTTG-3* (SEQ ID NO: 5698) 5'-AAACCGUGUUA'JUGGAAGCGGUUgc-31 (SEQ ID NO: 1671)
3*-UUUUUGGCACAAUAACCUUCGCCAACG-5' (SEQ ID NO: 3685)
LCKA-761 Diar.a: 5'-AAAAACCGTGT7ATTGGAAGCGGTTGC-3' (SEQ ID NO: 5699) 5'-AACCGUGUUAU’JGGAAGCGGUUGca-3' (SEQ ID NO: 1672)
3’-UU'JUGGCACAAUAACCUUCGCCAACGU-5' (SEQ ID NO: 3686)
LCHA-762 Diar.a: 5'-AAAACCGTGTTATTGGAAGCGGTTGCA-3’ (SEQ ID NO: 5700 5'-ACCGUG0UAUUGGAAGCGGUU3Caa-3' (SEQ ID NO: 1673)
3’-UUUGGCACAAUAACCUUCGCCAACGUU-5' (SEO ID NO: 3687)
LEHA-763 Diar.a: 5'-AAACCGTGTTATTGGAAGCGGOTGCAA-S* (SEQ ID NO: 5701) 5’-CCGUGUUAUUGGAAGCGC-UUGCAat-3' (SEQ ID NO: 1674)
3*-UUGGCACAAUAACCUUCGCCAACGüUA-5' (SEQ ID NO: 3688)
LCHA-764 Diar.a: 5'-AACCGT‘GTTA'TTGGAAGCGGT?GCAAT-3* (SEQ ID NO: 5702) 5'-CGUGUUAUUGGAAGCGGL'UGCAAtc-31 (SEQ ID NO: 1675)
3’-UGGCACAAUAACCUUCGCCAACGII11AG-5’ (SF.Q ID NO: 3689)
I.DHA-765 Diar.a: V -ACCGTGTTAT'rGGAAGCGGTTGCAATC-'i' (SEQ TD NO: 6703) 5’-GUGUUAUUGGAAGCGGUOGCAAUct-31 (SEQ ID NO: 1676)
3’-GGCACAAUAACCU’JCGCCAACGUUAGA-51 (SEQ ID NO: 3690)
LCKA-766 Diar.a: 51-CCGTGTTATTGGAAGCGGrTGCAATCT-3* (SEQ ID NO: 5704) 5’-UGUUAUUGGAAGCGGUUGCAAUCtg-31 (SEQ ID NO: 1677)
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LCHA-767 Diar.a: 5'-CGTGTTATTGGAAGCGGTTGCAATCTG-3* (SEQ ID NO: 5705) 5'-GÜUAUUGGAAGCGGUUGCAAUCUgg-3' (SEQ ID NO: 1678)
3'-CACAADAACCUUCGCCAACGOUAGACC-5' (SEQ ID NO: 3692)
LCHA-768 Diana: 5'-GTGTTATTGGAAGCGGTTGCAATCTGG-3' (SEQ ID NO: 5706) 5'-UUAUUGGAAGCGGUUGCAAUCUGga-31 (SEQ ID NO: 1679)
3'-ACAAUAACCUUCGCCAACGCUAGACCU-51 (SEQ ID NO: 3693)
LDHA-769 Diana: 5'-TGTTATTGGAAGCGGTTGCAATCTG3A-3' (SEQ ID NO: 5707) 5'-UAUUGGAAGCGG'JUGCAAUCUGGat-3 * (SEQ ID NO: 1680)
3'-CAAUAACCUUCGCCAACGUUAGACCUA-51 (SEQ ID NO: 3694)
LDHA-770 Diana: 5•-GTTATTGGAAGCGGTTGCAATCTGGAT-3' (SEQ ID NO: 5708) 5'-AUUGGAAGCGGU'JGCAAUCUGGAtt-3' (SSQ ID NO: 1681)
3'-AAUAACC'JUCGCCAACGUUAGACCUAA-5' (SEQ ID NO: 3695)
LDHA-771 Diana: 5'-TTATTGGAAGCGGTTGCAATCTGGATT-3’ (SEQ ID NO: 5709) 5*-UUGGAAGCGGUUGCAAUCUGGAUtc-3’ (SEO ID NO: 1682)
3'-AUAACCUJCGCCAACGUÜAGACCUAAG-5* (SEQ ID NO: 3696)
LDHA-772 Diana: 5'-TATTGGAAGCGGTTGCAATCTGGATTC-3' (SEQ ID NO: 5710) 5' UGGAAGCGGUUGCAAUCUGGAUUca 3* (SEQ ID NO: 1683)
3'-QAACCUUCGCCAACGUUAGACCUAAGU-5' (SEQ ID NO: 3697)
LDHA-773 Diana: 5' ATTGGAAGCGGTTGCAATCTGGATTCA-3' (SEQ ID NO: 5711) 5*-GGAAGCGGUUGCAAUCUGGAUUCag-3' (SEQ ID NO: 1684)
3'-AACCUUCGCCAACG'JUAGACCUAAGUC-5' (SEQ ID NO: 3698)
LDHA-774 Diana: 5'-7TGGAAGCGGTTGCAATCTGGATTCAG-3' (SEQ ID NO: 5712) 5'-GAAGCGGUUGCAAUCUGGAUUCAqc-3' (SEQ ID NO: 1685)
31-ACCUUCGCCAACGU'JAGACC(JAAGUCG-5' (SEQ ID NO: 3699)
LDHA-775 Diana: 5'-TGGAAGCGGTTGCAATCTGGATTCA3C-3' (SEQ ID NO: 5713) 5'-AAGCGGUUGCAA'JCUGGAUUCAGec-3' (SEQ ID NO: 1686)
3'-CCUUCGCCAACGUUAGACCUAAGUCGG-b* (SEQ ID NO: 3700)
LDHA-776 Diana: 5•-GGAAGCGGTTGCAATCTGGATTCAGCC-3' (SEQ ID NO: 5714) 5'-AGCGG’JUGCAAUCUGGAUUCAGCcc-3* (SEQ ID NO: 1687)
3'-CUtICGCCAACGtniAGACCUAAGUCGGG-5■ (SEQ TD NO: 3701)
LDHA-777 Diana: 5'-GAAGCGGTTGCAATCTGGATTCAGCCC-31 (SEQ ID NO: 5715) 5'-GCGGU‘JGCAAUC'JGGAUUCAGCCcg-3 ' (SEQ ID NO: 1688)
3'-•JUCGCCAACGUUAGACCUAAGUCGOOC-5' (SEQ ID NO: 3702)
LDHA-778 Diana: 5'-AAGCGGTTGCAATCTGGATTCAGCCCG-3' (SEQ ID NO: 5716) 5’-CGGUUGCAAUCUGGAUUCAGCCCga-3' (SEQ ID NO: 1689)
3'-'JCGCCAACGUUAGACCUAAGUCGGGCU-5' (SEQ ID NO: 3703)
LDHA-779 Diana: 5'-AGCGG‘n ,GCAArC‘i'GGA,n ’CAGCCC3A-3 ' (SEQ ID NO: 5717) 5'-GGUUGCAAUCUGGAUUCAGCCCGat-3' (SEQ ID NO: 1690)
3’-CGCCAACGUUAGACCUAAGUCGGGCUA-5' (SEQ ID NO: 3704)
LDHA-780 Diana: 5'-GCGGTTGCAATCTGGATTCAGCCCGAT-3' (SEQ ID NO: 5718) 5'-GUUGCAAUCUGGAUUCAGCCCGAtt-3’ (SEQ ID NO: 1691)
3'-GCCAACG'JUAGACC'JAAGOCGGGCUAA-5' (SEQ ID NO: 3705)
LDHA-781 Diana: 5' CGGTTGCAATCTGGATTCAGCCCGATT-3' (SEQ ID NO: 5719) 5*-UUGCAAUCUGGA’JUCAGCCCGAUtC-3' (SSQ ID NO: 1692)
3'-CCAACGÜ'JAGACCUAAGUCGGGCUAAG-5' (SEQ ID NO: 3706)
LDHA-702 Diana: 5'-GGTTGCAATCTGGATTCAGCCCGATTC-31 (SEQ ID NO: 5720) 5'-UGCAAUCUGGA'JUCAGCCCGAUUcc-3 ' (SEQ ID NO: 1693)
3'-CAACGUUAGACCUAAGUCGGGCUAAGG-51 (SEQ ID NO: 3707)
LCHA-783 Diana: 5'-GT1GCAATCTCGATTCAGCCCGATTCC-3' (SEQ ID NO: 5721) 5’-GCAAUCOGGAU'JCAGCCCGAUUCcg-31 (SEQ ID NO: 1694)
3'-AACGUUAGACCUAAGUCCCCCUAACCC-5' (SEQ ID NO: 3708)
LCHA 784 Diana: 5' TTGCAATCTGGATTCAGCCCGATTCCG-3’ (SEQ ID NO: 5722) 5'-CAAUCUGGAUUCAGCCCGAUUCCgt-3' (SEQ ID NO: 1695)
3' ACGUUAGACCUAAGUCGGGCUAA5GCA 5' (SEQ ID NO: 3709)
LCHA-785 Diana: 5'-TGCAATCTGGA7TCAGCCCGATTCCGT-3' (SEQ ID NO: 5723) 5'-AAUCUGGAUUCAGCCCGAUÜCCGnt-3' (SEQ ID NO: 1696)
3'-CG'JUAGACCUAAG'JCGGGCUAAGGCAA-5' (SEQ ID NO: 3710)
LCHA-786 Diana: 5'-GCAATCTGGA7TCAGCCCGAT7CCGTT-3' (SEQ ID NO: 5724) 5*-AUCUGGAUUCAGCCCGAL'UCC3Uca-3' (SEQ ID NO: 1697)
3'-GUUAGACCUAAGUCGGCCUAAGGOAAU-5' (SEQ ID NO: 3711)
LCHA-787 Diana: 51-CAATCT3GAT7CAGCCCGATTCCG7TA-3' (SEQ ID NO: 5725> 5'-UCUGGAUUCAGCCCGAUCCCGUUac-3’ (SEQ ID NO: 1698)
31-UUAGACCUAAGUCGGGCUAAGGCAAUG-5’ (SEQ ID NO: 3712)
LEKA-788 Diana: 51-AATCTGGATTCAGCCCGATTCCGTTAC-3' (SEQ ID NO: 5726) 5’-CUGGAUUCAGCCCGAUUCCGUUAcc-3' (SEQ ID NO: 1699)
3'-UAGACCUAAGUCGGGCÜAAGGCAAIJGG-5' (SEQ ID NO: 3713)
LCHA-789 Diana: 5,-A7C7GGA77CAGCCCGATTCCG7TACC-3’ (SEQ ID NO: 5727) 5’-UGGAUUCAGCCCGAUUCCGUUACct-3' (SEQ ID NO: 1700)
3•-AGACCUAAGUCGGGCUAAGGCAAUGGA-5' (SEQ ID NO: 3714)
LCHA-790 Diana: 5'-7C7GGATTCAGCCCGATTCCG7TACCT-3' (SEQ ID NO: 5728) 5'-GGAUUCAGCCCGAUUCCGUUACCra-3' (SEQ ID NO: 1701)
3 ' -GACCUAAGOCGGGCUAAGGCAAüGGAU- 5 ' (SEQ ID NO: 3715)
LDHA-791 Diana: 5'-C7GGATTCAGCCCGATTCCGTTACCTA-3' (SEQ ID NO: 5729) 5'-GAUUCAGCCCGAUUCCGCUACCUaa-3' (SEQ ID NO: 1702)
3*-ACCIJAAGIICGGGCÜAAGGCAAUGGAIJU-5' (SF.Q ID NO: 3716)
LDHA-792 Diana: b'-7GGATTCAGCCCGATTCCGTTACCTAA-1' (SEQ TD NO: 5730 5'-AUUCAGCCCGA’JUCCGUUACCUAat-3' (SEQ ID NO: 1703)
3'-CCUAAGUCGGGCUAAGGCAAOGGAiJUA-5' (SEQ ID NO: 3717)
LCHA-793 Diana: 5'-GGATTCAGCCCGATTCCGTTACCTAAT-3' (SEQ ID NO: 5731) 5'-UUCAGCCCGAU'JCCGUUACCUAAtg-3' (SEQ ID NO: 1704)
3'-CUAAGUCGGGCUAAGGCAAUGGAÜUAC-5' (SEQ ID NO: 3718)
LCHA-794 Diana: 5'-GATTCAGCCCGATTCCGITACCTAATG-3' (SEQ ID NO: 5732) 5'-’JCAGCCCGAUUCCGUUACCUAA'Jgg-3' (SEQ ID NO: 1705)
3'-UAAGUCGGGCUAAGGCAA1JGGAUUACC-5' (SEQ ID NO: 3719)
LCHA-795 Diana: 5'-ATTCAGCCCGA7TCCGTTACC7AATGG-3' (SEQ ID NO: 5733) 5’-CAGCCCGAUUCCGUOACCUAAUGgg-3' (SEQ ID NO: 1706)
3'-AAGUCGGGCUAAGGCAAUGC-AUTJACCC-5' (SEQ ID NO: 3720)
LDHA-796 Diana: 5'-TTCAGCCCGATTCCGTTACCTAATG3G-3' {SEQ ID NO: 5734) S'-AGCCCGAUUCCG'JUACCUAAUGGgg-3 ' (SEQ ID NO: 1707)
3'-AGUCGGGCUAAGGCAAUGGAUüACCCC-5* (SEQ ID NO: 3721)
LDHA-797 Diana: 5*-7CAGCCCGATTCCGTTACCTAATGG3G-3' (SEQ ID NO: 5735) 5'-GCCCGAUUCCGU'JACCUAAUGGGgg-3' (SEQ ID NO: 1708)
3'-GUCGGGC'JAAGGCAAUGGAUUACCCCC-5' (SEQ ID NO: 3722)
LDHA-798 Diana: 5'-CAGCCCGATTCCGTTACCTAATGGG3G-3' (SEQ ID NO: 5736) 51-CCCGA'JUCCGUUACCUAAUGGGGga-3’ (SEO ID NO: 1709)
3'-'JCGGGCUAAGGCAA’JGGAUUACCCCCU-5’ (SEQ ID NO: 3723)
LDHA-799 Diana: 5'-AGCCCGATTCCGTTACCTAATGGGG3A-3' (SEQ ID NO: 5737) S' CCGAU'JCCGUUACCUAAUGGGGGaa 3* (SEQ ID NO: 1710)
3'-CGGGCUAAGGCAAUGGAUUACCCCCUU-5* (SEQ ID NO: 3724)
LDHA 800 Diana: 5’ GCCCGATTCCGTTACCTAATGGGGGAA 3' (SEQ ID NO: 5738) 5'-CGAUUCCGUUACCUAAUGGGGGAaa-3' (SEQ ID NO: 1711)
3’-GGGCUAAGGCAAÜGGAUUACCCCCUUU-5' (SEQ ID NO: 3725)
LDHA-801 Diana: 5’-CCCGATTCCGTTACCTAATGGGGGAAA-31 (SEQ ID NC: 5739) 5'-GAUUCCGUUACC'JAAUGGGGGAAag-3' (SEQ ID NO: 1712)
3’-GGCUAAGGCAAUGGAUUACCCCCUUUC-5’ (SEQ ID NO: 3726)
LDHA-802 Diana: 5'-CCGATTCCGTTACCTAATGGGGGAAAG-3' (SEQ ID NO: 5740) 5'-AUUCCGUUACCUAAUGGGGGAAAgg-3' (SEQ ID NO: 1713)
3'-GCÜAAGGCAAUGGA'JUACCCCCUUUCC-b' (SEQ ID NO: 3727)
LDHA-803 Diana: 5'-CGATTCCGTTACCTAATGGGGGAAA3G-3' (SEQ ID NO: 5741) 5’-UUCCGJUACCUAAUGGGGGAAAGqc-3' (SEQ ID NO: 1714)
3'-CUAAGGCAA(JGGAUDACCCCCmiUCCG-5’ (SEQ TD NO: 3728)
LDHA-804 Diana: 5'-GATTCCGTTACCTAATGGGGGAAAG3C-3' (SEQ ID NO: 5742) 5*-UCCGU'JACCUAA‘JGGGGGAAAGGct-3 * (SEQ ID NO: 1715)
3'-OAAGGCAAUGGAUUACCCCCUUUCCGA-5' (SEQ ID NO: 3729)
LDHA-805 Diana: 5'-ATTCCGTTACCTAATGGGGGAAAGGCT-3' (SEQ ID NO: 5743) 5’-CCGUUACCUAAUGGGGGAAAGGCtg-3' (SEQ ID NO: 1716)
3'-AAGGCAAUGGAUUACCCCCUULICCGAC-5' (SEQ ID NO: 3730)
LDHA-806 Diana: 5'-7TCCGTTACC'fAA'J'GGGGGAAAGGCTG-3' (SEQ ID NO: 5744) 5'-CGUUACCUAAUGGGGGAAAGGCU<3<3-3' (SEQ ID NO: 1717)
3'-AGGCAAUGGAUUACCCCCUUUCCGACC-5' (SEQ ID NO: 3731)
LDHA-807 Diana: 5'-7CCGTTACCTAATGGGGGAAAGGCT3G-3' (SEQ ID NO: 5745) 5'-GUUACCUAAUGGGGGAAAGGCUGgg-3' (SEQ ID NO: 1718)
31-GGCAAUGGAUUACCCCCUUUCC6ACCC-5* (SEQ ID NO: 3732)
LDHA 808 Diana: 5'-CCGrTACCTAATGGGGGAAAGGCTG3G-3' (SEQ ID NO: 5746) 5'-UUACC’JAAUGGGGGAAAGGCUGGga-3' (SEQ ID NO: 1719)
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LDHA-809 Diana: 5'-CGTTACCTAATGGGGGAAAGGCTGG3A-3' (SEQ ID NO: 5747) 5'-UACCUAAUGGGGGAAAGGCUGGGag-3' (SEQ ID NO: 1720)
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LCHA-810 Diana: 5'-GTIACCTAATGGGGGAAAGGCOGGGAG-3' (SEQ ID NO: 5748)
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3'-AAUGCAUUACCCCCUUUCCCACCCUCA- 5' (SEQ ID NO: 3735)
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5*-CCUAAUGGGGGAAAGGCL'GGGAG“t-3' (SEQ ID NO: 1722)
3'-AüGGAUUACCCCC'JUUCCGACCCUCAA-5' (SEQ ID NO: 3736)
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5’-CUAAUGC-GGGAAAGGCl)GGGAGU-c-31 (SEQ ID NO: 1723)
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5*-AAAGGCUGGGAGUUCACCCAUUAag-3' (SEQ ID NO: 1733)
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5'-AAGGC'JGGGAGU'JCACCCAUUAAgc-3 ' (SEQ ID MO: 1734)
3'-CUUÜCCGACCCUCAAGUGGGUAAUUCG-5' (SEQ ID NO: 3748)
LDHA-824 Diana: 5'-GAAAGGCTGGGAGTTCACCCATTAA3C-3' (SEQ ID NO: 5762)
5'-AGGCUGGGAGOUCACCCAUUAAGct-3’ (SEQ ID NO: 1735)
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5'-GGCUGGGAGUUCACCCAUUAAGCtg-3' (SEO ID NO: 1736)
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3’-GACCCUCAAGUGGG'JAAUUCGACAGUA-5’ (SEQ ID NO: 3754)
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5'-CCCAUUAAGCÜGUCAUGGGUGGG-c-31 (SEQ ID NO: 1748)
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3’-UAAUOCGACAGUACCCACCCAGGAACC-5’ (SEO ID NO: 3768)
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5 ' -CAUGGGUGGGUCCUUGGGGAACAtg-3' (SEQ ID NO: 1762)
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3 ' -AGUACCCACCCAGGAACCCCUüGDACC- 5 ' (SEQ ID NO: 3777)
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5'-GGGUCCUUGGGGAACAUGGAGAUtc-3* (SEQ ID NO: 1769)
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3 ' GAACCCCUUGUACCUCUAAGGUCACAC 5 ' (SEQ ID NO: 3790)
LCHA-866 D ia n a : 5 ' -CTIGGG3AACA7GGAGATTCCAGTGTG-3 ' (SEQ ID NO: 5804) 5 ' -GGGGAACAUGGAGAUUCCAGUGUgc-3' (SEO ID NO: 1777)
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31-ACCCCUUGUACCUCUAAGGCCACACGG- 5 ’ (SEQ ID NO: 3792)
LDHA-868 D ia n a : 5 ' - t GGGGAACATGGAGATTCCAGTGTGCC-3’ (SEQ ID NO: 5806) 5 ' -GGAACAUGGAGAUyCCAGUGU3Cct-3' (SEQ ID NO: 1779)
3 ' -CCCCUUGUACCUC'JAAGGUCACACGGA-5 ' (SEQ ID NO: 3793)
LCHA-869 D ia n a : 5 ' -GGGGAACATGGAGATTCCAGTGTGCCT-3' (SEQ ID NO: 5807) 5 ' -GAACAUGGAGA'J(JCCAGL'GUGCC” g -3 ' (SEQ ID NO: 1780)
3 ' -CCCUUGUACCUCUAAGGUCACACGGAC- 5 ' (SEQ ID NO: 3794)
LCHA-870 D ia n a : 5 ' -GGGAACATGGAGATTCCAGTGTGCCTG-3' (SEQ ID NO: 5808) 5 ’ -AACAUGGAGAUXCAGUGUGCCUgt-3' (SEQ ID NO: 1781)
3 ' -CCUUGUACCUCUAAGGUCACACGGACA- 5 ' (SEO ID NO: 3795)
LCHA-871 D ia n a : 5 ' -GGAACATGGAGATTCCAGXGTGCCTGT-3’ (SEQ ID NO: 5809) 5’-ACAUGGAGAUUCCAGUGUGCCUG"a-3' (SEQ ID NO: 1782)
3'-CUUGOACCUCUAAGGUCACACGGACAU-5' (SEQ ID NO: 3796)
LCHA-872 D ia n a : 5 ' -GAACArGGAGATTCCAGTGTGCCTGTA-3' (SEQ ID NO: 5810 5 • -CAUGGAGAUUCCAGUGUGCCUGUa t - 3 ' (SEQ ID NO: 1783)
3 • -UUGUACCUCUAAGGUCACACGGACAUA-5 ' (SEQ ID NO: 3797)
I.CHA-873 D ia n a : 5'-AACATGGAGA77CCAGTGTGCCTGTAT-3’ (SEQ ID NO: 5811) 5'-AUGGAGAUUCCAGUGUGCCUGUAtg-3' (SEQ ID NO: 1784)
3 ' -UGUACCUOIAAGGXACACGSACAUAC- 5 ' (SEQ ID NO: 3798)
LCHA-874 D ia n a : 5 ' -ACATGGAGATTCCAGTGTGCCOGTATG-3' (SEQ ID NO: 5812) 5'-UGGAGAUUCCAGUGUGCCUGUAUgg-3' (SEQ ID NO: 1785)
3'-GUACCUCUAAGGUCACACGGACAUACC-5' (SEQ IDNO: 3799)
LCHA-875 D ia n a : 5 ' -CAIGGA3ATTCCAGTGTGCCTGTA7GG-3' (SEQ ID NO: 5813) 5' -GGAGAUUCCAG'JGUGCCUGUAUGga-3' (SEQ ID NO: 1786)
3 ' -UACCUCUAAGGUCACACGGACAUACCU- 5 ' (SEQ ID NO: 3800)
LCHA-876 D ia n a : 5 ' -ATGGAGATTCCAGTGTGCCTGTATGGA-3' (SEQ ID NO: 5814) 5 ' -GAGAUUCCAGUGUGCCUGUAUGGag-3' (SEQ ID NO: 1787)
3 ' -ACCUCUAAGGUCACACGGACAUACCUC-51 (SEQ ID NO: 3801)
L D H A -877 D i a n a : 5 ' -TGGAGATTCCAGTGTGCCTGTATGGAG-3 ' (SEO ID NO: 5815 )
5 ' -AGAUUCCAGUGUGCCUGUAUGGAgt-3' (SEQ ID NO: 1788)
3 ' -CCUCUAAGGUCACACGGACAUACCUCA- 5 ’ (SEQ ID NO: 3002)
LDHA-878 D ia n a : 5 • -GGAGATTCCAGTGTGCCTGTATGGA3T-3 ' (SEQ ID NO: 5816)
5 ' -GAUUCCAGUGUGCCUGUAUGGAGtg-3' (SEQ ID NO: 1789)
3 ' -CUCUAAGGUCACACGGACAUACCUCAC-5' (SEQ ID NO: 3803)
LDKA-879 D ia n a : 5 ' -GAGATTCCAGTGTGCCTGTATGGAGTG-3' (SEQ ID NO: 5817)
5 ' -AUUCCAGUGUGCCUGUAUGGAGUgg-3' (SEO ID NO: 1790)
3 ' - 'JCUAAGG'JCACACGGACAUACCUC ACC- 51 (SEQ ID NO: 3804)
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LDHA 881 D ia n a : 5* GATTCCAGTGTGCCTGTATGGAGTG3A-3' (SEQ ID NO: 5819)
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5 ’ -CCAGUGUGCCUG’JAUGGAGUGGAat-3' (SEQ ID NO: 1793)
3 ' -AAGGUCACACGGACAUACCUCACCUUA- 5 ’ (SEQ ID NO: 3807)
LDHA-883 D ia n a : 5 ' -7TCCAGTGTGCCTGTATGGAGTGGAAT-3 ' (SEQ ID NO: 5821)
S' -CAGUG'JGCCUGUAUGGAGUGGAALq-3' (SEQ ID NO: 1794)
3 ' - AGGUCACACGGACA'JACCUCACCUUAC-5 ’ (SEQ ID NO: 3808)
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3 * -GAGACUUCÜGAGACGUGGGCCUAAAUC- 5 ' (SEO ID NO: 3848)
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3 ’ --JGAGACG'JGGGUCUAAAUCCCUGACUA- 5 ’ (SEQ ID NO: 3856)
LDHA-935 D ia n a : 51-ACTCTGCACCCAGATTTAGGGACTGAT-31 (SEQ ID NO: 5870)
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3 ' -GAGACGUGGGUCUAAAUCCCUGACUAU-5' (SEQ ID NO: 3857)
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5 ’ -UGCACCCAGAUU'JAGGGACUGAUaa-3' (SEQ ID NO: 1844)
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5* GCACCCAGAUUUAGGGACUGAUAaa 3 ' (SEQ ID NO: 1845)
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5 ’ -GAUUUAGGGACUGAUAAAGAUAAgg-3 ’ (SEQ ID NO: 1852)
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3 ' - ’JCUAAAUCCCUGAC'JAUÜUCUAUUCCU- 5 ' (SEQ ID NO: 3867)
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5 ' -UUUAGGGACUGA'JAAAGAUAAGGaa-3' (SEQ ID NO: 1854)
3 ' -CUAAAUCCCUGACUAUUUCUAtJUCCUU- 5 ' (SEQ ID NO: 3868)
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LCHA-948 D ia n a : 5 ' -AT'ITAGCGACTGATAAAGATAAGGAAC-3' (SEQ ID HO: 5883> 5 ' - UAGGGACUGAUAAAGAUAAGGAAca- 3 ' (SEQ ID NO: 1856)
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LCHA 9-19 D ia n a : 5 ' TTTAGGGACTGATAAAGATAAGGAACA-3' (SEQ ID HO: 588-5) 5 ' - AGGGACUGAUAAAGAUAAGGAACag- 3 ' (SEQ ID HO: 1857)
3 ' - AA'JCCCUGACUAU'JUCUAUL'CCUUGUC 5 ' (SEQ ID HO: 3871)
LCHA-950 D ia n a : 5 ' -TTAGGGACTGA7AAAGATAAGGAACAG-3' (SEQ ID NO: 5885) 5 ’ -GGGACCJGAUAAAGAUAAGGAACAgt- 3 ' (SEQ ID NO: 1850)
3 ' -AUCCCUGACUAUU'JCUAUUCCUUGUCA-51 (SEQ ID NO: 3872)
LCHA-951 D ia n a : 5 ‘ -TAGGGACTGATAAAGATAAGGAACAGT-3' (SEQ ID NO: 5886) 5 ' -GACUGA(JAAAGAUAAGGAACA3'Jgg-3• (SEQ ID NO: 1859)
3 ’ -CCCUGACUAUUUCOAUUCCÜUGUCACC- 5 ' (SEQ ID NO: 3873)
l c h a - 953 D ia n a : 5 ' -GGGACtg ataa a g a ta ag g a ac a g tg g - 3 ' (SEQ i d NO: 5887) 5 ' - ACUGAUAAAGA'JAAGGAACAGUGqa-3 ' (SEQ ID NO: 1860)
3 ’ -CCUGACUAUUUCÜAUUCCUCGUCACCU- 5 ' (SEQ ID NO: 3874)
LCKA-954 D ia n a : 51-GGACTGATAAAGATAAGGAACAGTGGA-3 ' (SEQ ID NO: 5888) 5 * -CUGAUAAAGAUAAGGAACAGUGGaa- 3 ' (SEQ ID NO: 1861)
3 * -CUGACUAUUUCUA'JUCCUUGÜCACCUU- 5 ’ (SEO ID NO: 3875)
LCHA-955 D ia n a : 5'-GACTGATAAAGATAAGGAACAGTGGAA-3’ (SEQ ID NO: 5889) 5 ’ - UGAUAAAGAUAAGGAACAGUGGAaa - 3 ’ (SEQ ID NO: 1862)
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LCHA-956 Diana: 51-AC'IGATAAAGA7AAGGAACAG7GGAAA-3' (SEQ ID NO: 5890
5 * - GAUAAAGAUAAGGAACAGUGGAAag- 3 ' (SEQ ID NO: 1863)
3 ' -GACUAUUUCUAUOCCUUGUCACCUUUC- 5 ' (SEQ ID NO: 3877)
LCHA-957 Diana: 51 -CTGATAAAGATAAGGAACAGTGGAAAG-.l• (SEQ ID HO: 5891)
5'-AUAAAGAUAAGGAACAGUGGAAAga-31 (SEQ ID NO: 1864)
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LCHA-960 Diana: 5’-ATAAAGATAAGGAACAGTGGAAAGAGG-3' (SEQ ID NO: 5894) 5'-AAGAÜAAGGAACAGUGGAAAGAGgt-3' (SEQ IDNO: 1867)
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3 * -UGUGUAGGACCCGAUAACCUGAGAGAC- 5 ' (SEQ ID NO: 3958)
LCHA-103B D ia n a : 5 * -ACACATCCTGGGCTATTGGACTCTCTG-3' (SEQ ID NO: 5972) 5 ' -CAUCCUGGGCUAUUGGACUCUCUgt-3 ' (SEQ ID NO: 1945)
3 ' -GUGUAGGACCCGAIJAACCUGAGAGACA- 5 ' (SEQ ID NO: 3959)
I.DHA-1039 D ia n a : S’ -CACATCCTGGGCTATTGGACTCTCTGT-l’ (SEQ TD NO: 5973) 5'-AUCCUGGCCUAUUGGACUCUCUGta-3' (SEQ ID NO: 1946)
3’-UGUAGGACCCGAUAACCUGAGAGACAU-5' (SEQ ID NO: 3960)
LCHA-1040 D ia n a : 5 ' -ACATCCTGGGCrATTGGACTCTCTGTA-3' (SEQ ID NO: 5974) 5'-UCCUGGGCUAUUGGACUCUCUGCaq-3' (SEQ ID NO: 1947)
3 ’ -GUAGGACCCGAOAACC'JGAGAGACAUC- 51 (SEQ ID NO: 3961)
LCHA-1041 D ia n a : 5 ’ -CATCCTGGGCTATTGGACTCICTGTAG-3' (SEQ ID NO: 5975) 5 ’ -CCUGGGCUAUUGGACUCUCUGUAgc-3 ' (SEQ ID NO: 1948)
3 ’ -OA3GACCCGAUAACCüGAGAGACAOCG-5' (SEQ ID NO: 3962)
LCHA-1042 D ia n a : 5 ' - a tCCTGGGCTATTGGACTCTCTGTAGC-3' (SEQ ID NO: 5976) 5*-GJGGGCUAUOGGAC'JCUCUGUAGca-3' (SEQ ID NO: 1949)
3'-AGGACCCGADAACCUGAGAGACAUCGU-51 (SEQ ID NO: 3963)
LDHA-1043 Diana: 5'-TCCTGGGCTATTGGACTCTCTGTAGCA-3' (SEQ ID NO: 5977) 5' -UGGGCUAUUGGACUCUC'JGUAGCag-31 (SEQ ID NO: 1950)
3 ' -GGACCCGAUAACCUGAGAGACAUCGUC-5 * (SEQ ID NO: 3964)
LD H A -I044 D ia n a : 5 ' -CCTGGGCTATTGGACTCTCTGTAGCAG-3 ' (SEQ ID NO: 5978) 5'-GGGCUAUUGGACUCUCUGUAGCAga-3’ (SEQ ID NO: 1951)
3'-GACCCGAUAACCUGAGAGACAUCGUCU-5' (SEQ ID NO: 3965)
LDHA-1045 D ia n a : 5 ' -CTGGGCTATTGGACTCTCTGTAGCAGA-3’ (SEQ ID NO: 5979) 5' -GGCUAUUGGACUCUCUG'JAGCAGat-3' (SEQ ID NO: 1952)
3 ' -ACCCGAUAACCUGAGAGACAUCGUCUA- 5 ' (SEQ ID NO: 3966)
LDHA-1046 D ia n a : 5 ' -TGGGCTATTGGACTCTCTGTAGCAGAT-3' (SEQ ID NO: 5980) 5’ GCUAUUC-GACUCUCUGUAGCAGAtt 3' (SEQ ID NO: 1953)
3'-CCCGAUAACCUGAGAGACAUCGUCUAA-5* (SEQ ID NO: 3967)
LDHA 1047 D ia n a : 5 ' GGGCTATTGGACTCTCTG7AGCAGATT 3 ’ (SEQ ID NO: 5981) 5 ’ -CUAUUGGACUCUCUGUAGCAGAUtt- 3 ' (SEQ ID NO: 1954)
3 ' -CCGAUAACCUGAGAGACAUCGUCUAAA-5’ (SEQ ID NO: 3968)
LDHA-1048 D ia n a : 5 ' -GGCTATTGSACTCTCTGTAGCAGATTT-3’ (SEQ ID NO: 5982) 5 ' -UAUUGGACUCUCUGUAGCAGAUUtg-3 ' (SEQ ID NO: 1955)
3 ' -CGAUAACCUGAGAGACAUCGUCUAAAC- 5 1 (SEQ ID NO: 3969)
LDHA-1049 D ia n a : 5 ' -GCTATTGGACTCTCTGTAGCAGATTTG-31 (SEQ ID NO: 5983) 5'-AUUGGACUCUCUGUAGCAGAUUUgg-3' (SEQ ID NO: 1956)
3 ’ -GAUAACCUGAGAGACAUCGUCÜAAACC-5’ (SEQ ID NO: 3970)
LDHA-1050 D ia n a : 5 ' -CTAT7GGACTCTCTG7AGCAGATTTGG-3 ' (SEQ ID NO: 5984) 5 * -UUGGACUCUCUGUAGCAGAUUUGqc-31 (SEQ ID NO: 1957)
3 '-AUAÁCCUGAGAGACAl)CGl)CUAAACCG-5' (SEQ ID NO: 3971)
LDHA-1051 D ia n a : 5 • -TA77GGACTCTCTGTAGCAGA77TGGC-3' (SEQ ID NO: 5985) 5'-UGGACUCUCUGUAGCAGAUUUGGca-3' (SEQ ID NO: 1958)
3 1 - UAACCUGAGAGACAUCGUC3AAACCGU- 5 ' (SEQ ID NO: 3972)
LDHA-1052 D ia n a : 5 ' -AT7GGACTCTCTGTAGCAGATTTGGCA-31 (SEQ ID NO: 5986) 5 * -GGACUCUCUGUAGCAGAJUUGGCag-3’ (SEQ ID NO: 1959)
3 ’ -AACCUGAGAGACAUCGUCUAAACCGUC- 5 1 (SEQ ID NO: 3973)
LDHA-1053 D ia n a : 5 • -TTGGACTC1-CTGTAGCAGATTTGGCAG-3’ (SEQ ID NO: 5987) 5 ’ -GACUCUCUGUAGCAGAU'JUGGCAga-3' (SEQ ID NO: 1960)
3 ' -ACCUGAGAGACAUCGUCUAAACCGUCU-5' (SEQ ID NO: 3974)
LDHA-1054 D ia n a : 5 ' -TGGACTCTCTGTAGCAGA7TTGGCAGA-3' (SEQ ID NO: 5988) 5 ’ -ACUCUCUGUAGCAGAUU'JGGCAGag-3' (SEQ ID NO: 1961)
3 ’ -CCUGAGAGACAUCGUCUAAACCGUCUC- 5 ‘ (SEQ ID NO: 3975)
LDHA 1055 D ia n a : 5 ' GGAC7CTCTGTAGCAGA777GGCAGAG-3’ (SEQ ID NO: 5989) 5 ' -CUCUCUGUAGCAGAUUUGGCAGAga-31 (SEQ ID NO: 1962)
3 ' -CUGAGAGACA(JCGUCUAAACCGUCUCU- 5 ' (SEQ ID NO: 3976)
LDHA-1056 Diana: 5'-GACTCTCTGIAGCAGATTTGGCAGAGA-3' (SEQ ID NO: 5990) 5'-UCUCUGUAGCAGAUOUGGCAGAGag-3' (SEQ ID NO: 1963)
3'-UGAGAGACAUCGUCUAjVXCCGUCUCUC-S' (SEQ ID NO: 3977)
LCHA-1057 Diana: 5'-ACTCTCTGTAGCAGAT?TGGCAGAGAG-31 (SEQ ID NO: 5991)
5'-CUCUGU7kGCAGAUU'JGGCAGAGAgt-3' (SEQ ID NO: 1964)
3’-CAOACáCAUCGüCUAAACCGUCUCIJCA-5' (SEQ ID NO: 3978)
LCHA 1058 Diana: 5’ CTCTCTGTAGCAGATT?GGCAGAGAGT 3’ (SEQ ID NO: 5992)
5'-UCUGUAGCAGAUUUGGCAGAGAGta-3' (SEQ ID NO: 1965)
3’ -AGAGACAUCGUCUAAACCGUCUCUCAU-5' (SEQ ID NO: 3979)
LCHA-1059 D ia n a : 5 ’ -TCTCTGTAGCA3ATTTGGCAGAGAGTA-3' (SEQ ID NO: 5993) 5 ’ - CUGUAGCAGAQUUGGCAGAGAGUat-3 ' (SEQ ID (40: 1966)
3 * -GA3ACAUCGUCUAAACCGUCUCUCAUA-51 (SEQ ID NO: 3900)
LCHA-1060 D ia n a : 5 ’ -CTCTGTAGCAGATTTGGCAGAGAGTAT-3’ (SEQ ID NO: 5994)
5'-UGUAGCAGAUUUGGCAGAGAGUAta-3' (SEQ ID NO: 1967)
31-AGACAÜCGUCÜAAACCGÜCUCOCAUAU-5' (SEQ ID NO: 3981)
LCHA-1061 D ia n a : 5 ' -TCTGTAC-CAGATTTGGCAGAGAGTATA-3' (SEQ ID NO: 5995)
5'-GUAGCAGAL'UUGGCAGAGAGUAUdei-3' (SEQ ID NO: 1968)
3*-GACAUCGUCUAAACCG'JCUCUCAUAUU-5' (SEQ ID NO: 3982)
LDHA-1062 Diana: 5’-CTGTAGCAGATTTGGCAGAGAGTATAA-3' (SEQ ID NO: 5996)
5 ' -UAGCAGAUOOGGCAGAGAGUAUAat-3' (SEQ ID NO: 1969)
3 ’ -ACAUCGÜCUAAACCGOCUCÜCAUAÜÜA-5' (SEQ ID NO: 3983)
LCHA-1063 D ia n a : 5 ’ -TGTAGCAGATTTGGCAGAGAGTATAAT-3' (SEQ ID NO: 5997) 5'-AGCAGAUUGGGCAGAGAGl>AUAAtg-3' (SEQ ID (40: 1970)
3 ’ -CAUCGUCUAAA.CCGUC'JCUCAUAUl'AC- 5 ' (SEO ID NO: 3984)
LCHA-1064 D ia n a : 5 ' -GTAGCAGATTTGGCAGAGAGTATAATG-3' (SEQ ID NO: 5998) 5 ' - GCAGAUUUGGCAGAGAGUAUAAUga- 3 ' (SEQ ID NO: 1971)
3 * -AUCGUCUAAACCGUCUCUCAUAUUACU- 5 ' (SEQ ID NO: 3985)
LCHA-1065 D ia n a : s ’ -TAGCAGATTTGGCAGAGAGTATAATGA-3 ' (SEQ ID NO: 5999) 5 ' -CAGAUUUGGCAGAGAGUADAAUGaa- 3 ' (SEQ ID NO: 1972)
3'-0C3DCUAAACCGUCUCUCAUAUUACUU-5' (SEQ ID NO: 3986)
IiDHA-1066 D ia n a : 5 ' -AGCAGATTTGGCAGAGAGTATAATGAA-3 ' (SF.Q TD NO: 600C)
5'-AGAUUUGGCAGAGAGUAUAAUGAag-3' (SEQ ID NO: 1973)
3 ' -CGUCUAAACCGOCUCUCAUAUUACUUC- 5 ' (SEQ ID NO: 3987)
LCHA-1067 D ia n a : 5 * -GCAGATTTGGCAGAGAGTATAATGAAG-3' (SEQ ID NO: 6001) 5 ' -GAUUUGGCAGAGAG'JAUAAUGAAga-3 ' (SEQ ID NO: 1974)
3 ' -GUSUAAACCGOCUCUCAUAUDACUUCU- 5 ' (SEQ ID NO: 3988)
LCUA-1068 D ia n a : 5 • -CAGATTTGGCA3AGAG7ATAATGAAGA-3 ' (SEQ ID NO: 6002) 5 1-AUUUGGCAGAGAGUAUAAUGAAGaa-3 ' (SEQ ID NO: 1975)
3 ' -UCUAAACCGUCUCUCA'JAUUACUUCDD- 5 ' (SEQ ID NO: 3989)
LCHA-1069 D ia n a : 5 ' -AGATTTGGCAGAGAGTATAATGAAGAA-3' (SEQ ID NO: 6003) 5'-UUUGGCAGAGAGU.VJAAÜGAAGAat-3' (SEQ ID NO: 1976)
3’ -CUAAACCGUCUCUCA'JAUUACUUCUUA-5' (SEQ ID NO: 3990)
L D H A -1070 D i a n a : 5 ' -GATTTGGCAC-AGAGTATAATGAAGAAT-3 ' (SEQ ID NO: 6004 )
5'-UUGGCAGAGAGUAUAAUGAAGAAtc-3' (SEQ ID NO: 1977)
3’-UAAACCGUCUCUCAUAUUACUUCUUAS-51 (SEQ ID NO: 3991)
LDHA-1071 D ia n a : 5 ' -ATTTGGCASAGAGTATAATGAAGAATC-3’ (SEQ ID NO: 6005)
5 ' -UGGCAGAGAGUAUAAUGAAGAAUct-3' (SEQ ID NO: 1978)
3 ' -AAACCGCJCUCUCAUAUUAC'JUCUCJAGA-51 (SEQ ID NO: 3992)
LDHA-1072 D ia n a : 5 ’ -TTTGGCAGAGAGTATAATGAAGAATCT-3' (SEQ ID NO: 6006)
5 ' -GGCAGAGAGUAUAAUGAAGAAUCtt-31 (SEO ID NO: 1979)
3 ' -AACCGÜCUCUCAUAUUACUUCUUAGAA-51 (SEQ ID NO: 3993)
LDHA-1073 D ia n a : 5 ' -TTGGCAGASAGTATAATGAAGAATCTT-3' (SEQ ID NO: 6007) 5 ' GCAGAGAGUAUAAUGAAGAAUCUta-3' (SEQ ID NO: 1980)
3 ' -ACCGUCUCUCAUAUUACUUCUUAGAAtJ-5' (SEQ ID NO: 3994)
LDHA 1074 D ia n a : 5 ' TGGCAGAGAGTATAATGAAGAATCTTA-3’ (SEQ ID NO: 6008)
5 ' -CAGAGAGUAUAAUGAAGAAUCUUag-31 (SEQ ID NO: 1981)
3 ' -CCGUCUCUCAUAUUACUUC'JUAGAAUC-51 (SEQ ID NO: 3995)
LDHA-1075 D ia n a : 5 ' -GGCAGAGAGTATAATGAAGAATCTTAG-3' (SEQ ID NO: 6009)
5 ' -AGAGAGUAUAAUGAAGAAUCUÜAgg-3 ' (SEQ ID NO: 1982)
3 ' -CGUCUCUCAUAUUACUUCU'JAGAAUCC-5 ’ (SEQ ID NO: 3996)
LDHA-1076 D ia n a : 5 ’ -GOAGAGAGTATAATGAAGAATCTTAGG-3' (SEQ ID NO: 6010)
5' -GAGAGUAUAAUGAAGAA'JCUUAGgc-31(SEQ IDNO: 1983)
31-GUCUCUCAL'AUUACUUCUUAGAAUCCG-5' (SEQ IDNO: 3997)
LD1JA-1077 D ia n a : 5'-CAGAGAGTATAATGAAGAATCTTAGGC-3' (SEQ IDNO: 6011)
5 ' -AGAGUAUAAUGAAGAAUCUUAGGcg-31 (SEQ ID NO: 1984)
3 ' - PCUCUCAUAUUACUUCllÜAGAAUCCGC- 5 ' (SEQ ID NO: 3998)
LDHA-1078 D ia n a : 5 ' -AGAGAGTATAATGAAGAA7CTTAGGCG-3 ' (SEQ ID NO: 6012)
5' -GAGUAÜAAUGAAGAAUC'JUAGGCgg-31(SEQ IDNO: 1985)
3 ’ -CUCÜCAUAUUACüUCÜUAG.AAUCCGCC- 5 ' (SEQ ID NO: 3999)
LDHA-1079 D ia n a : 5 ' -GAGAGTATAATGAAGAATCTTAGGCGG-3' (SEQ ID NO: 6013)
5 ’ -AGUAUAAUGAAGAAUCUJAGGCGgg-3' (SEQ ID NO: 1986)
3 ' -UCUCAUAUUACUÜCUUAGAAUCCGCCC- 5 1 (SEQ ID NO: 4000)
LDHA-1080 D ia n a : 5 ' - AGAG'J‘A'1'AA'lGAAGAATCTrAGGCGGG- 31 (SEQ ID NO: 6014)
5 ' -GUAUAAUGAAGAAUCUUAGGCGGgt- 3 ' (SEQ ID NO: 1987)
3 ' -CUCAUAUUACUUCUUAGAA'JCCGCCCA-5 ' (SEQ ID NO: 4001)
LDHA-1081 D ia n a : 5 ' -GAGTATAATGAAGAATCT7AGGCGGGT-3' (SEQ ID NO: 6015)
5 ' -UAUAAUGAAGAAUCUUAGGCGGGtg-31 (SEQ ID NO: 1988)
31-UCAUAUUACUUCOUAGAAUCCGCCCAC-5' (SEQ ID NO: 4002)
ldha 1082 D ia n a : 5 ' AGTATAAT3AAGAATCTTAGGCGGGTG 3 ' (SEQ ID NO: 6016) 5 ' -AUAAUGAAGAAUCUUAGGCGGGUgc-31 (SEQ ID NO: 1989)
3 ' -CAUAUUACUUCUUAGRAUCCGCCCACG- 51 (SEQ ID NO: 4003)
L D H A -1083 D i a n a : 5 ’ -GTATAATGAAGAATCTTAGGCGGGTGC-3’ (SEQ ID NO: 6017 ) 5' -UAAUGAAGAAUCUUAGGCGGGUC-ca-3' (SEQ ID NO: 1990)
3' -auauuacüucuuacaa-jccgcccaccu-S ' (SEQ ID NO: 4004)
LCHA-1084 D ia n a : 5 ' -TATAATGAAGAATCTTAGGCGGGTGCA-3 ' (SEQ ID NO: 6018)
51- AAUGAAGAAUCUUAGGCGGGUGCac-3' (SEQ ID NO: 1991)
3'-UAUOACUUCUUACAAUCCGCCCACCUC-5' (SEQ ID NO: 4005)
LCHA 1085 D ia n a : 5 ’ ATAATGAAGAATCTTAGGCGGGTGCAC 3 ' (SEQ ID NO: 6019)
5 ' -AUGAAGAACCÜUAGGCGGGUGCA.cc-3' (SEQ ID NO: 1992)
31-AUUACUUCUUAGAAUCCGCCCACGUGG-5' (SEQ ID NO: 4006)
LCHA-1086 D ia n a : 5 ' -TAATGAAGAATCTTAGGCGGGTGCACC-3' (SEQ ID NO: 6020)
5'-UGAAGAAUCUUAGGCGGGUGCACcc-3' (SEQ ID NO: 1993)
3'-UUACUUCUUAGAAUCCGCCCACGUGGG-5' (SEQ ID NO: 4007)
LCHA-1087 D ia n a : 5 ' -AATGAAGAATCrTAGGCGGGTGCACCC-3' (SEQ ID NO: 6021)
5 ' -GAAGAAUCGUAGGCGGGOGCACCca-3' (SEQ ID NO: 1994)
3 «-UACÜUCOUACAAUCCGCCCACGUGGGU- 5 ' (SEQ ID NO: 4008)
LCHA-1086 D ia n a : 5 ’ -ATGAa GAATCTTAGGCGGGTGCACCCA-3' (SEQ ID NO: 6022)
5 ' -AAGAAUCUL'AGGCGGGUGCACCCaq-3' (SEQ ID NO: 1995)
3 ’ -ACUUCUUAGAAOCCGCCCACGUGGGUC- 5 ' (SEQ ID NO: 4009)
LCHA-1089 D ia n a : 5 ' -TGAAGAATCT7AGGCGGGTGCACCCAG-3 ' (SEQ ID NO: 6023)
5 ' -AGAAUCUUA.GGCGGGUGCACCCAgt-3' (SEQ ID NO: 1996)
3 ’ -CaUCUUAGAAL'CCGCCCACGUGGGUCA- 5 ' (SEQ ID NO: 4010)
LCHA-1090 D ia n a : 5 ' -GAAGAATCTTA3GCGGGTGCACCCAGT-3 ' (SEQ ID NO: 6024)
5 ' -3AAUCUUAGGCGGG'JGCACCCAGtt-3' (SEQ ID NO: 1997)
3 ' -UUCUUAGAAUCCGCCCACGUGGGUCAA- 5 ' (SEQ ID NO: 4011)
LCHA-1091 D ia n a : 5 ’ -AAGAATCTTAG3CGGGCGCACCCAGTT-3’ (SEQ ID NO: 6025)
5 1-AAUCUUAGGCGGGUGCACCCAGCtt-3 ' (SEQ ID NO: 1998)
3 ’ -UCUJAGAAUCC'GCCCACGUGGGUCAAA- 5 1 (SEQ ID NO: 4012)
LCHA-1092 D ia n a : 5 ' -AGAATCTTAGGCGGGTGCACCCAGTTT-3 ' (SEQ ID NO: 6026)
5'-AUCUUAGGCGGGUGCACCCAGUUtc-3' (SEQ ID NO: 1999)
3'-CUUAGAAUCCGCCCACGUGGGUCAAAG-5' (SF.Q ID NO: 4013)
LCHA-1093 D ia n a : 5 ' -GAATCTTAGGC3GGTGCACCCAGTTTC-3• (SF.Q TD NO: 6027)
5 1 - UCUUAGGCGGGUGCACCCAGUGUcc- 31 (SEQ ID NO: 2000)
3 ' -UtJAGAAUCCGCCCACG'JGGGUCAAAGG- 5 ' (SEQ ID NO: 4014)
LCHA-1094 D ia n a : 5 ' -AATCTTAGGCG3GTGCACCCAGTTTCC-31 (SEQ ID NO: 6028)
5 ' -CUUAGGCGGGUGCACCCAGUUUCca-3 ' (SEQ ID NO: 2001)
3 * -UAGAAUCCGCCCACGUGGGUCAAAGGU-5' (SEQ ID NO: 4015)
LDHA-1095 D ia n a : 5 ' -ATCTTAGGCGG3TGCACCCAGTTTCCA-3 ' (SEQ ID NO: 6029)
5'-UUAGGCGGGUGCACCCAGUUUCCac-3' (SEQ ID NO: 2002)
3’-AGAAUCCGCCCACGUGGGUCAAAGCUG-5' (SEQ ID NO: 4016)
LCHA-1096 D ia n a : 5 ' -TCTTAGGCGGGTGCACCCAGTTTCCAC-3’ (SEQ ID NO: 6030
5 ' - UAGGCGGGUGCACCCAGUUUCCAcc- 3 ' (SEQ ID NO: 2003)
3 ' -GAA'JCCGCCCACGUGGGUCAAAGGCGG-5 ' (SEQ ID NO: 4017)
LDHA-1097 Diana: 5'-CTTAGGCG3GTGCACCCAGTTTCCACC-3' (SEQ ID NO: 6031) 5 ' -AGGCGGGUGCACCCAGU'JUCCACca-31 (SEQ ID NO: 2004>
3 ' -AAUCCGCCCACGUGGGUCAAAGGUGGU- 51 (SEQ ID NO: 4018)
LDHA-1098 D ia n a : $ • -TTAGGCGGGTGCACCCAGTTTCCACCA-3 ’ (SEQ ID NO: 6032) 5 ' -GGCGGGUGCACCCAGUU'JCCACCat-3 ' (SEQ ID NO: 2005)
31-AUCCGCCCACGUGGGUCAAAGGUGGUA-5' (SEQ ID NO: 4019)
LDHA-1099 D ia n a : 5 ’ -TAGGCGGGTGCACCCAGTTTCCACCAT-3' (SEQ ID NO: 6033) 5 ' -GCGGGUGCACCCAGUUUCCACCAtg-31 (SEO ID NO: 2006)
3 ' -UCCGCCCACGUGGGDCAAAGGUGGUAC- 5 ' (SEQ ID NO: 4020)
LDHA-1100 D ia n a : 5 ' -AGGCGGGTGCACCCAGTTTCCACCATG-3' (SEQ ID NO: 6034) 5 ’ CGGGUGCACCCAGUUUCCACCAUga-3' (SEQ ID NO: 2007)
3 ' -CCGCCCACC-UGGGUCAAAGGOGGQACU-51 (SEQ ID NO: 4021)
LDHA 1101 D ia n a : 5 ’ GGCGGGTGCACCCAGTTTCCACCATGA-3' (SEQ ID NO: 6035) 5 ' -GGGUGCACCCAGUUUCCACCAUGat- 3 ' (SEQ ID NO: 2008)
3 ' -CGCCCACGUGGGUCAAAGG'JGGUACUA- 51 (SEQ ID NO: 4022)
LDHA-1102 D ia n a : 5 ' - GCGGGTGCACCCAGTTTCCACCATGAT-3 ' (SEQ ID NO: 6036) 5 ’ -GGUGCACCCAGUUUCCACCAUGAtt- 31 (SEQ ID NO: 2009)
31 -GCCCACGUC-GGUCAAAGGUGGUACUAA-51 (SEQ ID NO: 4023)
LDHA-1103 D ia n a : 5 ’ -CGGGTGCACCCAGTTTCCACCATGATT-3’ (SEQ ID NO: 6037) 5 *-GUGCACCCAGUUUCCACCAUGAUta-3‘ (SEQ ID NO: 2010)
3 ’ -CCCÁCGUGGGUCAAAGGUGGUACUAAU- 51 (SEQ ID NO: 4024)
LDHA-1104 D ia n a : 5 • -GGGTGCACCCAGTTTCCACCATGATTA-3 ’ (SEQ ID NO: 6038) 5 ’ -UGCACCCAGUUUCCACCAUGAUUaa-31 (SEQ ID NO: 2011)
31 -CCACGHGGGnCAAAGGl)GGNACUAAt)tI-5 1 (SF.Q 7D NO: 4025)
LDHA-1105 D ia n a : 5 ' -GGTGCACCCAGTTTCCACCATGATTAA-3’ (SEQ ID NO: 6039) 5 ' -GCACCCAGUUUCCACCA'JGAUUAag-3 ' (SEQ ID NO: 2012)
3 ' -CACGUGGGUCAAAGGUGGOACUAAUUC- 51 (SEQ ID NO: 4026)
LDHA-1106 D ia n a : 5 ' -GTGCACCCAGTTTCCACCATGATTAAG-3’ (SEQ ID NO: 6040) 5 ' -CACCCAGUUUCCACCAUGAUUAAgg-3' (SEQ ID NO: 2013)
3 ' -ACGUGGGUCAAAGGUGGUACUAAUUCC-51 (SEQ ID NO: 4027)
LDHA-1107 D ia n a : 5 • -TGCACCCAGTTTCCACCATGATTAAGG-3’ (SEQ ID NO: 6041) 5 ’ -ACCCAGUUUCCACCAUGAUUAAGgg-31 (SEQ ID NO: 2014)
3 ’ -CGUGGGOCAAAGGUGGUACJAAWJCCC- 5 ' (SEQ ID NO: 4028)
LDHA-1108 D ia n a : 5 ' - GCACCCAGTTTCCACCATGATTAAGGG-3 ’ (SEQ ID NO: 6042) 5 ' -CCCAGUUUCCACCAUGA'JUAAGGgt-31 (SEQ ID NO: 2015)
3 ' -GUGGGUCAAAGGUGGUACUAAUUCCCA- 51 (SEQ ID NO: 4029)
LDHA 1109 D ia n a : 5 ' CACCCAGTTTCCACCATGATTAAGGGt 3 ' (SEQ ID NO: 6043) 5 ’ -CCAGUUUCCACCAUGAU'JAAGGGtC-31 (SEQ ID NO: 2016)
3 ' -UGGGüCAAAGGUGGUACUAAUUCCCAG-5' (SEQ ID NO: 4030)
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3’-GGOUC/VuVGGVGGUACVvV.UUCCCAGA-S' (SEQ ID NO: '1031)
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3 ' -CUGUCUUACCUUAGAGUCUGGAACAOJ-b’ (SEQ ID NO: 4105)
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5 ’ -AGAAUGGAAUCUCAGACCUUGUGaa-3' (SEQ ID NO: 2092 )
3'-UGUCUÜACCUUAGAGÜCÜGGAACACOU-51 (SEQ ID NO: 4106)
LDHA-1186 D ia n a : 5 • -ACAGAATG3AATCTCAGACCTTGTGAA-3' (SEO ID NO: 6120)
5 ' -GAAUGGAAUCUCAGACC'JUGUGAag-3' (SEQ ID NO: 2093)
3’-GUCÜUACCUUAGAGUCUGGAACACUUC-5’ (SEQ ID NO: 4107)
LDHA-1187 D ia n a : : 5 ' -CAGAATGGAATCTCAGACCTTGTGAAG-3 ' (SEQ ID NO: 6121)
5' -AAUGGAAUCUCAGACCU'JGUGAAgg-3' (SEQ ID NO: 2094)
3 ’ -•JCQUACCUUAGAGUCUGGAACACUaCC-51 (SEQ ID NO: 4108)
LDHA-1188 D ia n a : 5 ' -AGAA'J'GGAATCTCAGACCTl'GTGAAGG-3' (SEQ ID NO: 6122)
5 ' -AUGGAAUCUCAGACCUUGUGAAGgt- 3 ' (SEQ ID NO: 2095)
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3 ' - UACCUUAGAGUCUGGRACACUUCCACU- 5 ' (SEQ ID NO: 4111)
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LCHA-1196 D ia n a : 3 ' -ATCTCAGACC7TGTGAAGGTGACTCTG-3' (SEQ i d NO: 6130 5 ' - UCAGACCUL"GUGAAGGUGACUCUga-3' (SEQ ID NO: 2103)
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LCHA-1197 D ia n a : 5 ’ -TCTCAGACCTTGTGAAGGTGACTCTGA-31 (SEO ID NO: 6131) 5 ' -GAGACCUUGOGAASGUGACUCUGac-3' (SEQ ID NO: 2104)
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3 ' -CU3GAACACUCCCAC0GAGACUGAAGA- 5 ' (SEQ ID NO: 4122)
LCHA-1202 D ia n a : 5 ' -GACCTTGTGAAGGTGACTCTGACTTCT-3' (SEQ ID NO: 6136) 5 ' -CUUGUGAAGGUGAC'JCUGACUUCtq-3 ' (SEQ ID NO: 2109)
3 ' -DG3AACACDUCCACUGAGACDGAAGAC- 5 ' (SEQ ID NO: 4123)
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LCHA-1204 D ia n a : 5 ' -CCTTGTGAAGGTGACTCTGACTTCTGA-3' (SEQ ID NO: 6138) 5' -UGUGAAGGL'GACUC’JGACUUCUGag-31 (SEQ ID NO: 2111)
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3 ' -ACACUUCCACUGAGACUGAAGACUCCU-51 (SEQ ID NO: 4127)
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3 ’ -AOJUCCACUGAGACUGAAGACUCCUUC- 5 ' (SEQ ID NO: 4129)
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LDHA-1249 D ia n a : 5 ' -GAAGAGTGCAGATACACTTTGGGGGAT-3' (SEQ ID NO: 6183) 5 * -GAGUGCAGAUACAC'JUUGGGGGAtc-3' (SEQ ID NO: 2156)
3 ' -UOCÜCÁCGUCüAUGUGAÁACCCCCüAG- 5 ' (SEQ ID NO: 4170)
l c h a - 1250 D ia n a : 5 ' - aaGagtgCAGAta CAC77TGGGGGAt C -3 ' (SEQ i d NO: 6184) 5 ' -AGUGCAGAL'ACACU'JUGGGGGAUcc-3' (SEQ ID NO: 2157)
3 ' -ÜCUCACGUCUAÜGUGAAACCCCCUAGG- 5 ' (SEQ ID NO: 4171)
LCHA-1231 D ia n a : 5 ' -AGAGTGCAGATACACT7TGGGGGATCC-3 ' (SEQ ID NO: 6185) 5 ' -3UGCAGAUACACUU'JGGGGGAUCca-3 ' (SEQ ID (40: 2158)
3 ' -CUCACGUCUAL'GUGAAACCCCCUAGGU- 5 ' (SEO ID NO: 4172)
LCHA-1252 D ia n a : 5 ’ -GAGTGCAGATACACTT7GGGGGATCCA-3 ' (SEQ ID NO: 6186) 5 ’ -UGCAGAUACACUUUGGGGGAUCCaa-3' (SEQ ID NO: 2159)
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LDHA-1259 Diana: 5'-GATACACTTTGGGGGATCCAAAAGGAG-3' (SEQ ID NO: 6193»
5'-ACACUUUGGGGGAUCCAAAAGGAgc-3' (SEQ ID NO: 2166>
3 ' -’JAUGUGAAACCCCCUAGGU'JUUCCUCG-S' (SEQ ID NO: 4180)
LDHA-1260 D ia n a : 5 * -ATACACTTTGGGGGATCCAAAAGGAGC-3 ' (SEQ ID NO: 6194»
5 ' -CACUUUGGGGGAUCCAAAAGGAGct-31 (SEQ ID NO: 2167)
3 ' -AUGUGAAACCCCCUAGGUU'JUCCUCGA-5 1 (SEQ ID NO: 4181)
LDHA-1261 D ia n a : 5 ' -TACACTTTGGGGGATCCAAAAGGAGCr-3’ (SEQ ID NO: 6195)
5 ' -ACUUUGGGGGAUCCAAAAGGAGCtg-31 (SEO ID NO: 2168)
3 ' - UGUGAAACCCCCUAGGUUU'JCCUCGAC- 51 (SEQ ID NO: 4182)
LDHA-1262 D ia n a : 5 ' -ACACTTTG3GGGATCCAAAAGGAGCTG-3' (SEQ ID NO: 6196)
5' CyUUGGC-GGAUCCAAAAGGAGCUgc 3' (SEQ ID NO: 2169)
3 ' -GUGAAACCCCCUAGGUUUUCCUCGACG- 5 ' (SEQ ID NO: 4183)
LDHA 1263 D ia n a : : 5 ’ CACTTTGGGGGATCCAAAAGGAGCTGC 3 ' (SEQ ID NO: 6197)
5’-UUUGGGGGAUCCAAAAGGAGCUGca-3' (SEQ ID NO: 2170)
3'-UGAAACCCCCUAGGUUUUCCUCGACGU-5' (SEQ ID NO: 4184)
LDHA-1264 Diana: ''-ACTTTGGG3GATCCAAAAGGAGCTGCA-3' (SEQ ID NO: 6198)
5’-UUGGGGGAUCCAAAAGGAGCUGCaa-31 (SEQ ID NO: 2171)
3' -GAAACCCCCUAGGUUUUCC'JCGACGUU-5' (SEQ ID NO: 4185)
LDHA-1265 D ia n a : 5 ' -CTTTG6GGSATCCAAAAGGAGCTGCAA-3 ' (SEQ ID NO: 6199) 5’-UGGGGGAUCCAAAAGGAGCUGCAaL-3' (SEQ ID NO: 2172)
i'-AAACCCCCUAGGUUUÜCCUCGACGUUA-S' (SEQ ID NO: 4186)
LDHA-1266 D ia n a : S'-TTTGGGGGATCCAAAAGGAGCTGCAAT-3’ (SEQ ID NO: 6200) 5 ' -GGGGGAUCCAAAAGGAGCUGCAAtt-31 (SEQ ID NO: 2173)
3 ' - AACCCCCOAGGtlUUTJCCÜCGACGClUAA- 51 (SEQ ID NO: 4187)
LDHA-1267 D ia n a : 5 ' -TTGGGGGATCCAAAAGGAGCTGCAATT-3' (SEQ ID NO: 6201) 5 • -GGGGAUCCAAAAGGAGCj'GCAAUtt-31 (SEQ ID NO: 2174)
3 ' -ACCCCCüAGGUUUUCCUCGACGUUAAA- 5 1 (SEQ ID NO: 4188)
LDHA-1268 D ia n a : 5 ' -TGGGGGATCCAAAAGGAGCTGCAATTT-3’ (SEQ ID NO: 6202) 5 ' -GGGAUCCAAAAGGAGCUGCAAUUtt-31 (SEQ ID NO: 2175)
3 ' -CCCCCUAGG0UUUCCUCGACGUUAAAA- 5 ' (SEQ ID NO: 4189)
LDHA-1269 D ia n a : 5 ’ -GGGGGATCCAAAAGGAGCTGCAATTTT-3 ’ (SEQ ID NO: 6203) 5 ' -GGAUCCAAAAGGAGCUGCAA(J(J(Jta-3' (SEQ ID NO: 2176)
3 ' -CCCCUAGGOUUUCCUCGACGUUAAAAU- 51 (SEQ ID NO: 4190)
LDHA-1270 D ia n a : 5 ' -GGGGATCCAAAAGGAGCTGCAATTTTA-3' (SEQ ID NO: 6204) 5 ’ -GAUCCAAAAGGAGCUGCAAUUUUaa-3' (SEQ ID NO: 2177)
3'-CCCUAGGUUUUCCUCGACGUUAAAAUU-5' (SEQ ID NO: 4191)
LDHA 1271 D ia n a : 5 ’ GGGATCCAAAAGGAGCTGCAATTTTAA 3 ’ (SEQ ID NO: 6205) 5 ’ -AUCCAAAAGGAGCUGCAAUUUUAaa-31 (SEQ ID NO: 2178)
3 ' -CCUAGGUUUUCCüCCACGirJAAAAUUU-5' (SEQ ID NO: 4192)
LDHA-1272 Diana: 5'-GGATCCAAAAGGAGCTCCAATTTTAAA-3' (SEQ ID NO: 6206) 5 ' -UCCAAAAGGAGCU3CAA0UUUAAag-3' (SEQ ID NO: 2179)
3 ' -CUAGGUUUUCCOCGACGUUAAAAUDUC- 5 ' (SEQ ID NO: 4193)
LDHA-1273 D ia n a : 5 ' -GATCCAAAAGGAGCTGCAAT7TTAAAG-3 ' (SEQ ID NO: 6207) 5 ' - CCAAAAGGAGCUGC AAUUUÜAAAgt- 3 ' (SEQ ID NO: 2180)
3’-UflOGUUUUCCOCGACGUUAAA/tUUOCA-S' (SEQ ID NO: 4194)
LDHA 1274 Diana: 5’ ATCCAAAAGGAGCTGCAATTTTAAAGT 3' (SEQ ID NO: 6208) 5 ' -2AAAAGGAGCUGCAAUUUUAAAGtc-3' (SEQ ID NO: 2181)
3 ' - AGG'JUUUCCUCGACG'J’JAAAAUUUCAG 5 ’ (SEQ ID NO: 4195)
LOLA-1275 D ia n a : 5 ’ -TCCAAAAGGAGCTGCAATTTTAAAGTC-3’ (SEQ ID NO: 6209) 51 -AAAAGGAGCUGCAA'JUUUAAAGL’c t - 3 ' (SEQ ID 140: 2102)
3 ' -GGUUUUCCUCGACGUUAAAAUUUCAGA-51 (SEQ ID NO: 4196)
LCHA-1276 D ia n a : 5 ' -CCAAAAGGAGC7GCAA7TT7AAAG7C7-3' (SEQ ID NO: 621C) 5 ' -AAAGGAGCCGCAAU‘JUUAAAGUCtt-3' (SEQ ID NO: 2183)
3 ' -GUUUUCCOCGACGUUÁAÁAUUUCAGAA- 5 ' (SEQ ID NO: 4197)
LCHA-1277 D ia n a : 5 ' -CAAAAGGAGC73CAA777TAAAG7CT7-3' (SEQ ID NO: 6211) 5 ' -AAGGAGCUGCAAUU'JUAAAGUCCtc-3' (SEQ ID NO: 2184)
3 ' -yUUUCCUCGACGUUAAAAUUUCAGAAG-5' (SEQ ID NO: 4198)
LDHA-1278 D ia n a : 5 ' -AAAAGGAGCTGCAAT777AAAG7CTTC-3 ' (SEQ ID NO: 6212) 5 ’ -AGGAGCUGCAAUUÜ’JAAAGUCUUct-3' (SEQ ID 140: 2185)
3 ' -UUUCCUCGACGDUAAAAUUUCAGAAGA- 5 ’ (SEQ ID NO: 4199)
LCHA-1279 D ia n a : 5 ’ -AAAGGAGCTGCAATT77AAAGTCTTC7-3' (SEQ ID NO: 6213) 5 ' -3GAGCUGCAAUUUUAAAGUCUUCtg-3' (SEQ ID t40: 2186)
3 ’ -UUCCUCGACGCUAAAA'JUUCAGAAGAC- 5 ' (SEO ID NO: 4200)
LDHA-1280 D ia n a : 5 ' -AAGGAGCTGCAATTTTAAAGTCTTCTG-3' (SEQ ID NO: 6214) 5 ’ -3AGCUGCAAUUUUAAAGUCUUCUga-3' (SEQ ID NO: 2187)
3’-UCCUCGACGUUAAAAUJPCAGAAGACP-5' (SEQ ID NO: 4201)
LCHA-1281 D ia n a : 5 ' -AGGAGCTGCAATTTTAAAGTCTTC7GA-3' (SEQ ID NO: 6215) 5 ’ -AGCUGCAAfUUUAAAGUCUUCUC-at- 3 ' (SEQ ID NO: 2188)
3 ' -CCUCGACGUIJAAAAIJU'JCAGAAGACIIA- 5 ’ (SEQ ID NO: 4202)
I.DHA-1282 Diana: s' -GGAGCTC-CAATTTTAAAGTCTTCTGAT-3’ (SEQ TD NO: 6216) 5’-SCUGCAAUUUUAAAGUCUUCUGAtg-31 (SEQ ID NO: 2189)
3•-CUCGACGUUAAAAUUUCAGAAGACfAC-51 (SEQ ID NO: 4203)
LCHA-1283 D ia n a : 5 ' -GAGCTGCAAT7TTAAAGTC77CTGATG-3' (SEQ ID NO: 6217) 5'-SUGCAAUUUUAAAo'JCUUCUGAUgt-3' (SEQ ID NO: 2190)
3*-UC3ACGOUAAAAUUUCAGAAGACDACA-51 (SEQ ID NO: 4204)
LCHA-1284 D ia n a : 5 ’ -AGCTGCAATTT7AAAG7CTTCTGATGT-3 ' (SEQ ID NO: 6218) 5' -UGCAAUUUUAAAGDCUUCUGArJGtc-3' (SEQ ID NO: 2191)
3 ' -CGACGUUAAAADDUCAGAAGACDACAG- 5 ' (SEQ ID NO: 4205)
LEHA-1285 D ia n a : 5'-GC7GCAA77T7AAAG7CTTCTGA7GTC-3' (SEQ ID NO: 6219) 5'-AAUUUUAAAGUCUUCUGAUGUCAta-3' (SEQ ID NO: 2192)
3' -CGUUAAAAUUUCAGAAGÁCtJACAGUAU-51 (SEQ ID NO: 4206)
L D H A -1288 D i a n a : 5 ' -GCAATTTTAAAGTCTTCTGATGTCATA-3 ' (SEQ ID NO: 6220 )
5' -AUUUUAAAGUCUUCUGA'JGUCAUat-31 (SEQ IDNO: 2193)
3 ' -GUUAAAAUUÜCAGAAGACUACAGUAUA- 5 ' (SEQ ID NO: 4207)
LDHA-1289 D ia n a : 51-CAATTTTAAAGTCTTCTGATGTCATAT-3’ (SEQ ID NO: 6221) 5 ' -UUUUAAAGUCUUCUGAUGUCAUAtc-31 (SEQ ID NO: 2194)
3'-UUAAAAUUUCAGAAGACUACAGUAUAS-5' (SEQ ID NO: 4208)
LDHA-1290 D ia n a : 5 ' -AATTTTAAAGTCTTCTGATGTCATATC-3' (SEQ ID NO: 6222) 5 ' -UUUAAAGUClIUCUGAUG'JCAUAUca-3' (SEO ID NO: 2195)
3 ' - UAAAAUUUCAGAAGACUACAGUAOAGl)- 51 (SEQ ID NO: 4209)
LDHA-1291 D ia n a : 5 ' -ATTTTAAA3TCTTCTGATGTCATATCA-3’ (SEQ ID NO: 6223) 5 ’ AAGUCUUCUGAUGUCAUAUCAUUtC 3 ' (SEQ ID NO: 2196)
3 ' -AUUUCAGAAGACUACAGUA'JAGUAAAG-5 ' (SEQ ID NO: 4210)
LDHA 1295 D ia n a : : 5 ’ TAAAGTCTTCTGATGTCATATCATTTC 3 ’ (SEQ ID NO: 6224) 5 ’ -AGUCUUCUGAUGUCAUA'JCAUUUca-3' (SEQ ID NO: 2197)
3 ' - UUUCAGAAGACUACAGUAUAGUAAAGU- 51 (SEQ ID NO: 4211)
LDHA-1296 D ia n a : 5 ' -AAAGTCTTCTGATGTCATATCATTTCA-3’ (SEQ ID NO: 6225)
5 ’ -GUCUUCUGAUGUCAUAUCAUUUCac-3 ' (SEQ ID NO: 2198)
3 ' -UUCAGAAGACUACACUAUAGUAAAGUG-51 (SEQ ID NO: 4212)
LDHA-1297 D ia n a : 5 ' -AAGTCTTCTGATGTCATATCATTTCAC-3' (SEQ ID NO: 6226)
5’-UCUUCUC-AUGUCAUAUCAUUUCAcL-3' (SEQ ID NO: 2199)
3’ -UCAGAAGA.CUACAGUAUAG'JAAAGUGA-b' (SEQ ID NO: 4213)
LDHA-1298Diana: 5'-AGTCTTCTGATGTCATATCATTTCACT-3' (SEQ IDNO: 6227)
5’ -CUUCUGAUGUCAUAUCA'JUUCACtq-31 (SEQ IDNO: 2200)
3'-CAGAAGACtlACAGUAUAGHAAAGHGAO-51 (SEQ IDNO: 4214)
LDHA-1299 Diana: 5'-GTCTTCTGATGTCATATCATTTCACTG-3' (SEQ IDNO: 6228)
5' -UUCUGAUGUCAUAUCAU'JUCACtlgt-31 (SEQ IDNO: 2201)
3*-AGAAGACUACAGUAIJAGUAAAGUGACA-51 (SEQ IDNO: 4215)
LDHA-1300Diana: : 5'-TCTTCTGATGTCATATCATTTCACTGT-3' (SEQ IDNO: 6229)
5’-UCUGAUGUCAUAUCAUUJCACUGtC-3' (SEQ IDNO: 2202)
3'-GAAGACUACAGUAUAGUAAAGUGACAG-5' (SEQ IDNO: 4216)
LDHA-1301 D ia n a : 5 ' -CTTCTGATGTCATATCATTTCACTGTC-3’ (SEQ ID NO: 6230)
5'-CUGAUGUCAUAUCAUUUCACUGUct-31 (SEQ IDNO: 2203)
3'-AAGACUACAGUAUAGUAAAGOGACAGA-5' (SEQ IDNO: 4217)
LDHA-1302Diana: 5'-TTCTGATGTCATATCATTTCACTGTCT-3' (SEQ IDNO: 6231) 5 ’ - UGAUGUCAUA'JCAOUUCACUGUCt a - 3 ' (SEQ ID NO: 2204)
3 ' - AGACUACAGU AUAGUAAAG'JGACAGAU - 5 ' (SEQ ID NO: 4218)
LDHA 1303 D ia n a : 5 ' TCTGATGTCATATCATTTCACTGTCTA 3 ' (SEQ ID NO: 6232) 5 ' -GAUGUCAUAUCAUUUCACUGUCUag-3' (SEQ ID NO: 2205)
31-GACUACAGUAUAGUAAAGUGACAGAUC- 51 (SEQ ID NO: 4219)
LDH A-1304 D i a n a : 5 ’ -CTGATGTCATATCATTTCACTGTCTAG-3' (SEQ ID NO: 6233 ) 51-AUGUCAUAOCAUUUCACUGUCUAgg-3' (SEQ ID NO: 2206)
3’-ACUACAGU7vUAGUAAAGUGACAGAUCC-5' (SEQ ID NO: 4220)
LCHA-1305 Diana: 5’-TGATGTCATATCATTTCACTGTCTAGG-3’ (SEQ ID NO: 6234) 5'-UGUCAUAUCAUUUCACUGUCUAOgc-3' (SEQ ID NO: 2207)
3’-COACAGUAUAGUAAAG’JCACAGAUCCG-51 (SEQ ID NO: 4221)
LC11A 1306 Diana: 5' GATGTCATATCATTTCACTGTCTAGGC 3' (SEQ ID NO: 6235) 5'-GUCAUAUCA.UUUCACUGUCUAGGct-3' (SEQ ID NO: 2208)
3'-UACAGUAUAGUAAAG'JGACAGAUCCGA-5' (SEQ ID NO: 4222)
LC11A-1307 Diana: 5’-ATGTCATATCATTTCACTGTCTAGGCT-31 (SEQ ID NO: 6236) 51-UCAUAUCAL'UUCAC'JGUCUAGGCta-3' (SEQ ID NO: 2209)
31-ACAGUAUAGUAAAGUGACAGAOCCGAU-51 (SEQ ID NO: 4223)
LCHA-1308 Diana: 5’-TGTCATATCATrTCACrGTCTAGGCTA-31 (SEQ ID NO: 6237) 0'-CAUA(JCAUCUCACUGUCUAGGCCac-3' (SEQ ID NO: 2210)
3’-CAGUAÜAGUAAAGUGACÁGAUCCGAUG-5' (SEQ ID NO: 4224)
lcha-1309Diana: 5*-gtcatatcatttcactgtctaggctac-3' (SEQ id NO: 6236)
5'-AUAUCAUUUCACUG'JCUAGGCUAca-3 • (SEQ ID NO: 2211)
3'-AGUAUAGUAAAGUGACAGAUCCGACGU-5' (SEQ ID NO: 4225)
LCHA-1310 Diana: 5’-TCATATCATTTCACTGrCTAGGCTACA-3' (SEQ ID NO: 6239)
5’-UAUCAUUUCACUGGCUAGGCUACaa-3' (SEQ ID NO: 2212)
3'-GUAUAGUAAAGÜGACAGAUCCGAUGUU-51 (SEQ ID NO: 4226)
LCHA-1311 Diana: 5’-CATATCATTTCACTGTCTAGGCTACAA-3' (SEQ ID NO: 624C)
5'-AUCAUUUCACUGUC'JAGGCUACAac-3' (SEQ ID (40: 2213)
3’-UAUAGUAAAGUGACAGAUCCGAUGCUG-5' (SEQ ID NO: 4227)
LCHA-1312 Diana: 5'-ATATCATTTCACTGTCTAGGCTACAAC-3' (SEQ ID NO: 6241)
5'-UCAUUUCACUGUCUAGGCUACAAca-3' (SEQ ID NO: 2214)
3’-AUAGUAAAGUGACAGAJCCGAUGUIGU-5' (SEQ ID NO: 4228)
LCHA-1313 Diana: 5’-TATCATTTCACrGTCTAGGCTACAACA-3' (SEQ ID NO: 6242)
51-CAUUUCACUGUCUAGGCUACAACag-3' (SEQ ID NO: 2215)
3'-1)AGPAAAGUGACAGAUCCGADGUUGUC-51 (SEQ ID NO: 4229)
I.DHA-1314 Diana: 5’-ATCATTTCACT3TCTAGGCTACAACAG-3 ' (SF.Q TD NO: 6243)
5'-AUUUCACUGUCUAGGCUACAACAgg-3' (SEQ ID NO: 2216)
3'-AGUAAAGUGACAGADCCGAUGUUGfCC-5' (SEQ ID NO: 4230)
LCHA-1315 Diana: 5'-TCATTTCACTGrCTAGGCTACAACAGG-3' (SEO ID NO: 6244)
5'-UUUCACUGUCUAGGCDACAACAGga-3' (SEQ ID NO: 2217)
3'-GUAAAGUGACAGAUCCGAUGUUGUCOJ-5' (SEQ ID NO: 4231)
LCUA-1316 Diana: 5'-CATTTCACTGTCTAGGCTACAACAGGA-3' (SEQ ID NO: 6245)
5'-UUCACUGUCUAGGC'JACAACAGGat-3' (SEQ ID NO: 2218)
3'-UAAAGUGACAGAUCC3AUGUUGUCCUA-5' (SEQ ID NO: 4232)
LCHA-1317 Diana: 5’-ATTTCACTGTCrAGGC7ACAACAGGAT-3' (SEQ ID NO: 6246) 5’-UCACUGUCL'AGGCUACAACAGGAtt-3' (SEQ ID NO: 2219)
3*-AAAGUGACAGAUCCGA'JGUüGUCCrjAA-5' (SEQ ID NO: 4233)
L D H A -1318 D i a n a : 5 ' -TTTCACTGTCTAGGCTACAACAGGATT-3' (SEQ ID NO: 6247 )
5'-CACUGUCUAGGCUACAACAGGAUtc-31 (SEQ ID NO: 2220)
3'-AAGUGACAGAUCCGAUGUUGUCCUAA3-5' (SEQ ID NO: 4234)
LDHA-1319 Diana: s'-TTCACTGTCTAGGCTACAACAGGATTC-3' (SEQ ID NO: 6248)
5'-ACUGUCUAGGCUACAACAGGAUUct-31 (SEQ ID NO: 2221)
3'-AGUGACAGAUCCGAUGUUG’JCCUAAGA-51 (SEQ ID NO: 4235)
LDHA-1320 Diana: 5'-TCACTGTCrAGGCTACAACAGGATTCT-3' (SEQ ID NO: 6249) 5'-CyGUCUAGGCUACAACAGGAUUCta-31 (SEQ ID NO: 2222)
3'-GUGACAGACCCGAUGUUGUCCUAAGAU-51 (SEQ ID NO: 4236)
LDHA-1321 Diana: 5*-CACTGTCTAGGCTACAACAGGATTCTA-3' (SEQ ID NO: 6250)
5* UGUCUAGGCUACAACAGGAUUCUag 31 (SEQ ID NO: 2223)
3’-UGACAGAUCCGAIJGUUGUCCUAAGAUC-5' (SEQ ID NO: 4237)
LDHA 1322 Diana: : 5’ ACTGTCTAGGCTACAACAGGATTCTAG-3' (SEQ ID NO: 6251)
5'-GUCUAGGCUACAACAGGAUUCUAgg-31 (SEQ ID NO: 2224)
3'-GACAGAUCCGAUGUUGUCC'JAAGAUCC-5' (SEQ ID NO: 4238)
LDHA-1323 Diana: 5*-CTGTCTAG5CTACAACAGGATTCTAGG-3' (SEQ ID NO: 6252)
51-UCUAGGCUACAACAGGA’JUCUAGgt-31 (SEQ ID NO: 2225)
31-ACAGAUCCCAUGUUGUCCUAAGAUCCA-S' (SEQ ID NO: 4239)
LDHA-1324 Diana: 5'-TGTCTAGGCTACAACAGGATTCTAGGT-3' (SEQ ID NO: 6253) 5*-CUAGGCUACAACAGGAU'JCUAGGLg-31 (SEQ ID NO: 2226)
3'-CAGAUCCGAUGUUGUCCÜAAGAUCCAC-5' (SEQ ID NO: 4240)
LDHA-1325 Diana: 5'-GTCTAGGCTACAACAGGATTCTAGGTG-3' (SEQ ID NO: 6254)
5'-UAGGCUACAACAGGAUUCUAGGUqg-31 (SEQ ID NO: 2227)
31-AGAHCCGAUGUUGUCCUAAGAUCCACC-51 (SEQ ID NO: 4241)
LDHA-1326 Diana: 5'-TCTAGGCTACAACAGGATTCTAGGTGG-3' (SEQ ID NO: 6255) 5'-AGGCUACAACAGGAUUC'JAGGUGga-31 (SEQ ID NO: 2228)
3’-GAUCCGAUC-UUGUCCUAAGAUCCACCU-51 (SEQ ID NO: 4242)
LDHA-1327 Diana: 5'-CTAGGCTACAACAGGATTCTAGGTGGA-3’ (SEQ ID NO: 6256)
5'-GGCUACAACAGGAUUCUAGGUGGag-31 (SEQ ID NO: 2229)
3'-AUCCGAUGUUGUCCUAAGA'JCCACCUC-5' (SEQ ID NO: 4243)
LDHA-1328 Diana: 5'-TAGGCTACAACAGGATTCTAGGTGGAG-3' (SEQ ID NO: 6257)
5'-GCUACAACAGGAUUCUAGGUGGAgg-31 (SEQ ID NO: 2230)
3'-DCCGAUGUUGUCCUAAGAUCCACCUCC-51 (SEQ ID NO: 4244)
LDHA-1329 Diana: 5'-AGGCTACAACAGGATTCTAGGTGGAGG-3' (SEQ ID NO: 6258)
5'-CUACAACAGGAUUCUAGGUGGAGgt-31 (SEQ ID NO: 2231)
3'-CCGAUGUUC-UCCUAAGAUCCACCUCCA-51 (SEQ ID NO: 4245)
LDHA 1330 Diana: 5' GGCTACAACAGGATTCTAGGTGGñGGT 3’ (SEQ ID NO: 6259) 5 ' -UACAACAGGAÜUCUAGG'JGGAGGtt-3 ' (SEQ ID NO: 2232)
3 ' -CGAUGUUGUCCUAAGAUCCACCUCCAA- 5 ' (SEQ ID NO: 4246)
LD H A -1331 D i a n a : 5 ' -GCTACAACAGGATTCTAGGTGGAGGTT-3 ' (SEQ ID NO: 6260 ) 5'-ACAACAGGAUUCUAGGUGGAGGCtg-3' (SEQ ID NO: 2233)
3'-GAUGUOGUCCOAAGAUCCACCUCCAAC-5' (SEQ ID NO: '1247)
LDHA-1332 Diana: 5’-CTACAACACGATTCTAGGTGGAGGTTG-3' (SEQ ID NO: 6261> 5'-CAACAGGACÜCUAGGDGGAGGUCgt-3' (SEQ ID NO: 2234)
3'-AU3UUCUCCUAAGA1JCCACCUCCAACA-5' (SEQ ID NO: 4248)
LCHA 1333 Diana: 5' TACAACAGGATTCTAGGTGGAGGTTGT 3' (SEQ ID NO: 6262) 5'-AACAGGAUUCUAGG’JGGAGGUUGtg-31 (SEQ ID NO: 2235)
3'-UGU’JGUCCUAAGAUCCACCUCCAACAC-5' (SEQ ID NO: 4249)
LCHA-1334 Diana: 5'-ACAACAGGATTCTAGGOGGAGGTTGTG-3' (SEQ ID NO: 6263) 5'-ACAGGAUUCUAGGUGGAGGUUGL'gc-3' (SEQ ID NO: 2236)
3'-GUUGUCCUAAGA.UCCACCUCCAACACG-5' (SEQ ID NO: 4250)
LCHA-1335 Diana: 5’-CAACAGGATTCrAGGTGGAGGTTGTGC-3' (SEQ ID NO: 6264) 5'-CAGGAUUCL'AGGUGGAGGUUGUGca-3' (SEQ ID NO: 2237)
3'-UUGÜCCÜAAGAÜCCACCÜCCAACACGU-5' (SEQ ID NO: 4251)
LCHA-1336 Diana: : 5’-AACAGGATTCtaGGTGGAGGTTGTGCA-3' (SEQ ID NO: 6265) 5'-AGGAUUCUAGGUGGAGGUUGUGCdt-3' (SEQ ID NO: 2238)
3’-QGUCCUAAGAUCCACCJCCAACACGUA-5’ (SEQ ID NO: 4252)
LCHA-1337 Diana: 5’-ACAGGATTCTA3GTGGAGGTTGTGCAT-3' (SEQ ID NO: 6266) 5’-3GAUUCUAGGUGGAGGUUGUGCAtg-3’ (SEQ ID NO: 2239)
3'-GUCCUAAGAUCCACCÜCCAACACGÜAC-5' (SEQ ID NO: 4253)
LCHA-133B Diana: 5'-CAGGATTCTAG3TGGAGGTTGTGCATG-3' (SEQ ID NO: 6267) 5'-GAUUCUAGGUGGAGGUUGUGCAL'gt-3' (SEO ID (40: 2240)
3'-UCOJAAGAUCCACCUCCAACACGUACA-5' (SEO ID NO: 4254)
LCHA-1339 Diana: 5'-AGGATTCTAGGrGGAGGTTGTGCATGT-3' (SEQ ID NO: 6268) 5’-AUUCUAGGL’GGAGG'JUGUGCAUGtt-3' (SEQ ID NO: 2241)
3'-CCUAAGAUCCACCUCCAACACGUACAA-5' (SEQ ID NO: 4255)
LCHA-1340 Diana: 5’-GGAT'TCTAGGTSGAGG'TTGTGCATGTT-3' (SEQ ID NO: 6269) 5'-UUCUAGGUGGAGGO'JGUGCAUGUtg-31 (SEQ ID NO: 2242)
3'-CUAAGANCCACCUCCAACACGUACAAC-51 (SEQ ID NO: 4256)
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3' AAGUUGACCAAUCACAC'JUUAUCAAGA 5' (SEQ ID NO: 4411)
LCHA-1511 Diana: 5' TTCAACTGGTTAGTGTGAAATAGTTCT-3' (SEQ ID NO: 6425) 5'-UGGUUAGUGUGAAA'JAGUUCUGCca-3' (SEQ ID NO: 2398)
3'-UGACCAAUCACACUU'JAUCAAGACC-GU-5' (SEQ ID NO: 4412)
LCHA-1515 Diana: 5'-ACTGGTTAGTGTGAAA7AGTTCTGCCA-3' (SEQ ID NO: 6426) 3'-3UUAGUGUGAAAUAGUUCUGCCAcc-3' (SEQ ID NO: 2399)
3*-ACCAAUCACACDUUAUCAAGACGGL'GG-5' (SEQ ID NO: 4413)
ldha-1517 Diana:: 5'-tgGttagtgtgaaatagttCtGCCaCC-3' (SEQ id NO: 6427) 5'-UUAGUGUGAAAUM'jyCUGCCACct-3' (SEQ ID NO: 2400)
3'-CCAAUCACACLUUAUCAAGACGGUGGA-5' (SEQ ID NO: 4414)
LCHA-15I8 Diana: 5’-GG7TAGTGTGAAATAG7TCTGCCACCT-3' (SEQ ID NO: 6428) 5'-UAGUGUGAAAUAGU'JCUGCCACCtC-3 ’ (SEQ ID NO: 2401)
3’-CAADCACACUL'UAUCAAGACGGUGGAG-51 (SEQ ID NO: 4415)
LCHA-1529 Diana: 5’-GTTAGTGTGAAATAGT7CTGCCACCTC-3' (SEQ ID NO: 6429) 5'-AGUGUGAAAUAGUUCUGCCACCUct-3' (SEQ ID NO: 2402)
3'-AAUCACACUUL'AUCAAGACGGUGGAGA-5' (SEO ID NO: 4416)
LCHA-1520 Diana: 5'-TTAGTGTGAAArAGTTCTGCCACCTCT-3' (SEQ ID NO: 6430 5'-3üGUGAAAUAGUUC'JGCCACCUCtg-3' (SEQ ID NO: 2403)
3'-AUCACACUUUADCAAGACGGUGGAGAC-51 (SEQ ID NO: 4417)
LDHA-1521 Diana: 5'-TAGTGTCtAAATAGTTCTGCCACCTCTG-3 ' (SEQ ID NO: 6431) 5'-UGUGAAAUAGUUCUGCCACCUCL'ga-3' (SEQ ID NO: 2404)
3'-DCACACUUUAUCAAGACGGUGGAGACU-5' (SEQ ID NO: 4418)
I.HHA-I322 Diana: : 3'-AGTGTGAAATA3TTCTGCCACCTCTGA-3' (SF.Q TD NO: 6432) 5'-3UGAAAUAGUUCUGCCACCUCUGac-31 (SEQ ID NO: 2405)
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LCHA-1523 Diana: 5'-GTGTGAAATAGTTCTGCCACCTCTGAC-3' (SEQ ID NO: 6433) 5'-UGAAAUAGCüCUGCCACCUCUGAcq-3' (SEQ ID NO: 2406)
3'-ACACUUUAUCAAGACGGUGGAGACL'GC-51 (SEQ ID NO: 4420)
LCHA-1524 Diana: 5'-TGTGAAATAGTTCTGCCACCICTGACG-3’ (SEQ ID NO: 6434) 5'-GAAAUAGUUCUGCCACCUCOGACgc-3' (SEQ ID NO: 2407)
3'-CACDUUAUCAAGACG3JGGAGACUGCG-5' (SEQ ID NO: 4421)
LCHA-1525 Diana: 5'-GtgAAATAGTTCTGCCACCTCTGACGC-3' (SEQ ID NO: 6435) 5'-AAAUAGUUCUGCCACCUCUGACGca-3' (SEQ ID NO: 2408)
3'-ACÜ'JUAGCAAGACGG'JGGAGACUGCGU-51 (SEQ ID NO: 4422)
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5' -AAUAGUUCUGCCACCUC'JGACGCac-3' (SEQ ID NO: 24091
3'-CUUUAUCAAGACGGUGGAGACUGCGUG-51 (SEQ ID NO: 4423»
LDHA-1527 D ia n a : 5 ' -GAAATAGTTCTGCCACCTCTGACGCAC-3' (SEQ ID NO: 6437)
5 ' -AUAGUUCUGCCACCUCUGACGCAcc-3’ (SEQ ID NO: 2410)
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5 ' -UAGUUCUGCCACCUCUGACGCACca-3' (SEO ID NO: 2411)
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5 ' AGUUCUGCCACCUCUGACGCACCac 3 ' (SEQ ID NO: 2412)
3 ’ - UAUCAAGACGGUGGAGACUGCGUGGUG- 51 (SEQ ID NO: 4426)
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5'-ACCUCUGACGCACCACUGCCAAUgc-3' (SEQ IDNO: 2421)
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3’-CU3CGUGGUGACGGUUACGACAUGCAU-5' (SEQ ID NO: 4443)
LCHA-1547 Diana: 5’-GACGCACCACT3CCAAGGCTGTACGTA-31 (SEQ ID NO: 6457) 5’-3CACCACUGCCAAUGCUGUACGUac-31 (SEQ ID NO: 2430)
3*-UGCGUGGUGACGGUUACGACAUGCAUG-5’ (SEQ ID NO: 4444)
LCHA-1548 Diana: 5’-ACGCACCACTGCCAATGCTGTACGTAC-3' (SEQ ID NO: 6458) 5'-CACCACUGCCAAUGCUGUACGUAct-3' (SEQ ID NO: 2431)
3•-GCGUGGUGACGGUUACGACAIJGCAGGA-5' (SEQ ID NO: 4445)
I.DHA-1549 Diana: 5’-CGCACCACTGCOAATGCTGTACGTACT-3' (SEQ TD NO: 6459) 51-ACCACUGCCAAUGCOGUACGUACtg-3' (SEQ ID NO: 2432)
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LCHA-1550 Diana: 5*-GCACCACTGCCAATGCQGTACGTACTG-31 (SEO ID NO: 6460 5'-CCACUGCCAAUGCUGUACGUACCgc-3' (SEQ ID NO: 2433)
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3'-GGUGACGGUUACGACA'JGCAUGACGUA-51 (SEQ ID NO: 4449)
LDH A-1553 D i a n a : : 5 ' -CCACTGCCAATGCTGTACGTACTGCAT-3' (SEQ ID NO: 6463 ) 5 ' -CUGCCAAUGCUGUACGUACUGCAtt-31 (SEQ ID NO: 2436)
3 ’ -GUGACGGÜUACGACAUGCA'JGACGOAA- 5 ' (SEQ ID NO: 4450)
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3 ' -UGACGGUUACGACAUGCAUGACGUAAA-51 (SEQ ID NO: 4451)
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3 ' -GACGGUUACGACAUGCAUGACGUAAAC- 5 ' (SEQ ID NO: 4452)
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3 ’ -ACGGUUACGACAUGCAUGACGUAAACG- 5 ' (SEQ ID NO: 4453)
LDHA 155" D ia n a : : 51 TGCCAATGCTGTACGTACTGCATTTGC-3 ' (SEQ ID NO: 6467) 5 ' -CAAUGCUGUACGUACUGCAUUUGcc-3' (SEQ ID NO: 2440)
3 ' -CGGUUACGACAUGCAUGACGUAAACGG-5 ' (SEQ ID NO: 4454)
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5'-AAUGCüGUACGUACUGCAUUUGCcc-3’ (SEQ ID NO: 2441)
3'-GGUUACGACAUGCAUGACG'JAAACGGG-5' (SEQ ID NO: 4455)
LDHA-1559 D ia n a : 5 ' -CCAATGCTGTACGTACTGCATTTGCCC-3' (SEQ ID NO: 6469) 5 ' -AUGCUGUACGUACUGCA'JUUGCCcc-31 (SEQ ID NO: 2442)
3 ’ -GUUACGACAUGCAUGACGUAAACGGG3-5' (SEQ ID NO: 4456)
LDHA-1560 D ia n a ; : 5 • -CAATGCTGTACGTACTGCATTTGCCCC-3 ' (SEQ ID NO: 6470) 5 ' -UGCUGUACGUACUGCAU'JUGCCCct-31 (SEQ ID NO: 2443)
3 ' -DUACGACAUGCAUGACGDAAACGGGGA- 51 (SEQ ID NO: 4457)
LDHA-1561 D ia n a : 5 ’ - AATGCTGTACGTACTGCATTTGCCCCT-31 (SEQ ID NO: 6471) 5* -GCUGUACGUACUGCAUU'JGCCCCtt-31 (SEQ ID NO: 2444)
3 ' ~DACGACAUC-CAUGACGUAAACGGGGAA- 51 (SEQ ID NO: 4458)
LDHA-1562 D ia n a : : 5 * -ATGCTGTACGTACTGCATTTGCCCCTT-3' (SEQ ID NO: 6472) 5 ' -CUGUACGUACUGCAUUUGCCCCUtg-31 (SEQ ID NO: 2445)
3 ' - ACGACAUGCAUGACGUAAACGGGGAAC- 51 (SEQ ID NO: 4459)
LDHA-1563 D ia n a : : 5 ' -TGCTGTACGTACTGCAT.n’GCCCCTTG-3' (SEQ ID NO: 6473) 5 ' -UGUACGUACUGCAUUUGCCCCUUga-31 (SEQ ID NO: 2446)
3 ' -CGACAUGCAUGACGUAAACGGGGAACU- 51 (SEQ ID NO: 4460)
LDHA-1564 D ia n a : : 5 ' -GCTGTACGTACTGCATTTGCCCCTTGA-3' (SEQ ID NO: 6474) 5 ' -GUACGUACUGCAUUUGCCCCUUGag-3' (SEQ ID NO: 2447)
3 ’ - GACAUGCAUGACGUAAACGGGGAACUC- 5 ’ (SEQ ID NO: 4461)
LDHA 1565 D ia n a : : 5 ' CTGTaoGtactgCatttgCCCCTtgag 3 ' (SEQ id NO: 6475) 5 ' -UACGUACUGCAUUUGCCCCUUGAgc-31 (SEQ ID NO: 2448)
3 ' - ACAUGCAUGACGUAAACGGGGAACUCG- 51 (SEQ ID NO: 4462)
L D H A -1566 D i a n a : : 5 ' -TGTACGTACTGCATTTGCCCCTTGAGC-3 ' (SEQ ID NO: 6476 ) 5'-ACGUACUGCAUUUGCCCCUUGAGcc-3' (SEQ ID NO: 2449)
3'-CAUGCAUGACGUAAACGGGGAACUCGG-5' (SEQ ID NO: 4463)
LCHA-1567 Diana: 5'-GTACGTACTGCATTTCCCCCITCAGCC-3' (SEQ ID NO: 6477) 5’-CGUACUGCAUUUGCCCCUUGAGCca-31 (SEQ ID NO: 2450)
3’-AUGCAUGACGl'AAACCCGCAACUCCCU-51 (SEQ ID NO: 4464)
LC1IA 1568 Diana: 5’ TACGTACTGCATTTGCCCCTTGAGCCA 3’ (SEQ ID NO: 6478) 5*-GtJACUGCACUUGCCCCUUGAGCCag-31 (SEQ ID NO: 2451)
31-UGCAUGACGUAAACGGGGAACUCGGUC-51 (SEQ ID NO: 4465)
LCHA-1569 Diana: 5'-ACGTACTGCATTTGCCCCTTGAGCCAG-31 (SEQ ID NO: 6479) 5*-UACUGCAUCUGCCCCUUGAGCCAgg-31 (SEQ ID NO: 2452)
3’-GCA'JGACGUAAACGG3GAACUCGGL'CC-5' (SEQ ID NO: 4466)
LDHA-1570 Diana: 5'-CGTACTGCATTTGCCCCTTGAGCCAGG-3' (SEQ ID NO: 6480 5*-ACUGCAUUL’GCCCC'JlJGAGCCAGgt-3' (SEQ ID NO: 2453)
3'-CAUGACGUAAACGGG3AACUCGGUCCA-5' (SEQ ID NO: 4467)
lcha-1571 Diana: 5’-GTACTGCAtttSCCCCttGagCCAGGT-3' (SEQ id NO: 6481) 5'-CUGCAUUUGCCCCU'JGAGCCAGGtq-3' (SEQ ID NO: 2454)
3'-AUGACGUAAACGGGGAACUCGGUCCAC-5' (SEQ ID NO: 4468)
LCHA-1S72 Diana: 5'-TACTGCATTTGCCCCTTGAGCCAGGTG-3' (SEQ ID NO: 6482) 5'-UGCAU(JUGCCCCUyGAGCCAGGUgg-3' (SEQ ID NO: 2455)
3’-UGACGUAAACGGGGAACUCGGUCCACC-5' (SEQ ID NO: 4469)
LCHA-1S73 Diana: 5’-ACTGCATTTGCCCCTTGAGCCAGGTGG-3' (SEQ ID NO: 6483) 5'-3CAtJ(JUGCCCCUU3AGCCAGGUGga-3' (SEQ ID NO: 2456)
3'-GACGUAAACGGGGAAC'JCGGUC'CACCU-5' (SEO ID NO: 4470)
LCHA-1574 Diana: 5'-CTGCATTTGCCCCTTGAGCCAGGTGGA-3' (SEQ ID NO: 6484) 5'-CAUUUGCCCCUUGAGCCAGGUGGat-3' (SEQ lü NO: 2457)
3 ' -ACGUAAACGGGGAACüCGGUCCACCUA- 5 ' (SEQ ID NO: 4471)
LCHA-1575 Diana: 5’-TGCATTTGCCCCTTGAGCCAGGTGGAT-3' (SEQ ID NO: 6485) 5'-AUUUGCCCCUUGAGCCAGGUGGAtg-3' (SEQ ID NO: 2458)
3’-CGUAAACGGGGAAC1JCGGUCCACCUAC-5' (SF.Q ID NO: 4472)
I.DHA-1576 Diana: 5'-GCATTTGCCCCTTGAGCCAGGTGGATG-3' (SEQ TD NO: 6486) 5'-UUUGCCCCUOGAGCCAGGUGGAUgt-3' (SEQ ID NO: 2459)
3’-GUAAACGGGGAACUCGGUCCACCUACA-51 (SEQ ID NO: 4473)
LCHA-1577 Diana: 5'-CATTTGCCCCTTGAGCCAGGTGGATGT-3' (SEQ ID NO: 6487) 5'-UUGCCCCUL‘GAGCCAGGUGGAUGtt-3' (SEQ ID NO: 2460)
3'-UAAACGGGGAACUCG3JCCACCUACAA-51 (SEQ ID NO: 4474)
LEMA-1578 Diana: 5'-ATTTGCCCCTT3AGCCAGGTGGATGTT-3' (SEQ ID NO: 6488) 5’-UGCCCCUUGAGCCAGGUGGAUGUtt-3' (SEQ ID NO: 2461)
3'-AAACGGGGAACUCGGUCCACCUACAAA-5' (SEQ ID NO: 4475)
lcha-1579 Diana: 5'-TTTGCCCCTTGAGCCAGGTGGATGTTT-3' (SEQ ID NO: 6489) 5’-GCCCCUUGAGCCAGGUGGAUGUUta-3' (SEQ ID NO: 2462)
3'-A.A7GGGGAACUCGGUCCACCUACAA.au-51 (SEQ ID NO: 4476)
LDHA-1560 Diana: 5'-TTGCCCCTTGAGCCAGGTGGATGTTTA-3' (SEQ ID NO: 6490)
5'-CCCCUUGAGCCAGGUGGAUGUUUac-31 (SEQ ID NO: 2463)
3'-ACGGGGAACUCGGUCCACC'JACAAAUS-5' (SEQ ID NO: 4477)
LDHA-1581 Diana: 5'-TGCCCCTTGAGCCAGGTGGATGTTTAC-3' (SEQ ID NO: 6491)
5'-CCCUUGAGCCAGGUGGA'JGUUUAcc-3 ' (SEQ ID NO: 2464)
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LDHA-1582 Diana: 5'-GCCCCTTGAGCCAGGTGGATGTTTACC-3' (SEQ ID NO: 6492)
5'-CCUUGAGCCAGGUGGAUGUUUACcg-31 (SEO ID NO: 2465)
3'-GGGGAACUCGGUCCACCUACAAAUGGC-51 (SEQ ID NO: 4479)
LDHA-1583 Diana: 5'-CCCCTTGAGCCAGGTGGATGTTTACCG-3' (SEQ ID NO: 6493) 5' CUUGAGCCAGGUGGAUG'JUUACCgt 31 (SEQ ID NO: 2466)
3'-GGGAACUCGGUCCACCUACAAAUGGCA-5' (SEQ ID (40: 4480)
LDHA 1584 Diana: 5' CCCTTGAGCCAGGTGGATGTTTACCGT-3' (SEQ ID NO: 6494)
5'-UUGAGCCAGGUGGAUGU'JUACCGtg-3 ' (SEQ ID NO: 2467)
3'-GGAACUCGC-UCCACCUACAAAUGGCAC-51 (SEQ ID NO: 4481)
LDHA-1585 Diana: 5'-CCTTGAGCCAGGTGGATGTTTACCGTG-3’ (SEQ ID NO: 6495)
5'-UGAGCCAGGUGGAUGUU'JACCGUgt-31 (SEQ ID NO: 2468)
3'-GAACUCGGUCCACCUACAAAUGGCACA-51 (SEQ ID NO: 4482)
LDHA-1586 Diana: 5'-CTTGAGCCAGGTGGATGTTTACCGTGT-3’ (SEQ ID NO: 6496)
5'-GAGCCAGGUGGAUGUUUACCGUGLg-31 (SEQ ID NO: 2469)
3’-AACUCGGUCCACCUACAAAUGGCACAC-5' (SEQ ID NO: 4483)
LDHA-1587 Diana: 5•-TTGAGCCAGC-TGGATGTTTACCGTGTG-3' (SEQ ID NO: 6497)
5'-AGCCAGGUGGAUGUUUACCGUGUqt-31 (SEQ ID NO: 2470)
3'-ACUCGGUCCACCUACAAÁOGGCACACA-S1 (SEQ ID NO: 4484)
LDHA-1588 Diana: 5'-TGAGCCAGGTGGATGTTTACCGTGTGT-3' (SEQ ID NO: 6498)
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LDHA-1589 Diana: 5'-GAGCCAGGTGGATGTTTACCGTGTGTT-3' (SEQ ID NO: 6499)
5'-CCAGGUGGAUGUUUACCGUGUGUta-31 (SEQ ID NO: 2472)
3'-UCGGUCCACCOACAAA.UGGCACACAAU-51 (SEQ ID NO: 4486)
LDHA-1590 Diana: 5'-AGCCAGGTGGATGTTTACCGTGTGTTA-3' (SEQ ID NO: 6500)
5'-CAGGUGGAUGUUUACCG'JGUGUUat-3' (SEQ ID NO: 2473)
3'-CGGUC'CACCUACAAAUGGCACACAAUA-51 (SEQ ID NO: 4487)
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I.CHA-2130 D ia n a : 5 ' -CCAACTGAATATAGGCAATGATAGTGT-3 ’ (SEQ TD NO: 7026) 5 ' -ACUGAAUAL'AGGCAAUGAUAGUGtg-3' (SEQ ID NO: 2999)
3 ' -GUUGACüUAUAOCCGU'JACUAUCACAC- 5 ' (SEQ ID NO: 5013)
LCHA-2131 D ia n a : 5 * -CAACTGAATATAGGCAATGATAGTGTG-3’ (SEQ ID NO: 7027) 5 ' -CUGAAUAUAGGCAA'JGAUAGUGL'gt - 3 ' (SEQ ID NO: 3000)
3 ' -UU3ACUÜAUAUCCGUUACUAUCACACA-5' (SEQ ID NO: 5014)
LCHA-2132 D ia n a : 5 ' -AACTGAATATASGCAA'rGATAGTGTGT-3 ’ (SEQ ID NO: 7028) 5 ’ -UGAAUAUAGGCAAUGAUAGÜGUGtc-3 ' (SEQ ID NO: 3001)
3 ' -UGACUUAUAUCCGUUACUAUCACACAG- 5 ' (SEQ ID NO: 5015)
LCHA-2133 D ia n a : 5 ' -ACTGAATATAGXAATGATAGTGTGTC-3' (SEQ ID NO: 7029) 5 ' -GAAUAUAGGCAAUGAUAGUGUGCca-3' (SEQ ID NO: 3002)
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5 ' -AUAUAGGCAAUGAUAGUGUGUCAct-31 (SEQ ID NO: 3004)
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5 ’ -UAUAGGCAAUGAUAGUG'JGUCACta-31 (SEO ID NO: 3005)
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3 • - UAUCACACAGCGAUAUCCCUUGUGUCU- 51 (SEQ ID NO: 5032)
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3 ’ -CACACAGUGACAUCCCUUGUGUCUAAA- 5 ' (SEQ ID NO: 5035)
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3 • -CA3UGAUAUCCCUIIGUGUCUAAAAACU-51 (SEQ ID NO: 5039)
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3 ' -UCCCUUGUGUCUAAAAACUCUAGAACA- 5 ' (SEQ ID NO: 5047)
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5 ' -GAACACAGAUUUUUGAGAUCUUGtC-3' (SEQ ID NO: 3034)
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31-CCUUGUGUCUAAAAACUCUAGAACAGG- 51 (SEQ ID NO: 5049)
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3 ' - UGUGUCOAAAAACl)CUAGAACAGGAGA- 5 ' (SEQ ID NO: 5052)
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3 ' -GUGUCUAAAAACUCUAGAACAGGAGAC- 51 (SEQ ID NO: 5053)
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31-GUCUAAAAACUCUAGAACAGGAGACCU- 5 ' (SEQ ID NO: 5055)
LDHA 2173 D ia n a : 5 ' CAGATTTTTGAGATCTTGTCCTCTGGA 3 ' (SEQ ID NO: 7069) 5 ' -AUUUUUGAGAUCUUGUCCUCUGGaa-3' (SEQ ID NO: 3042)
3 ' -UCUAAAAACUCUAGAACAGGAGACCUU- 51 (SEQ ID NO: 5056)
LDHA-2174 Diana: 5’-AGATTTTT3AGATCTTGTCCTCTGGAA-3' (SEQ IDNO: 7070) 5'-UUUWJGAGAOCUUGUOCUCUGGAag-3' (SEQ IDNO: 3043)
3 ' - CUAAAAACüCOAGAACAGGAGACCOUC-51 (SEQ ID NO: 5057)
LCHA-2175 D ia n a : 5 ' -CATTmGAGArCTTG?CCTCTGGAAC-3' (SEQ ID NO: 7071» 5 ' -UyUUGAGAfCUUGUCCUCUGGAAgc-3' (SEQ ID NO: 3044)
3 ' -UAAAAACUCUACAACACCAGACCUUCG-5' (SEQ ID NO: 5058)
LDHA 2176 Diana: 5’ ATTTTTGAGATCTTGTCCTCTGGAAGC 3' (SEQ IDNO: 7072) 5 ' -UUUGAGAUCUUGUCCUCUGGAAGct-3' (SEQ ID NO: 3045)
3 ' -AAAAAC0CUAGAACA3GAGACCUÜCGA 5 ' (SEQ ID NO: 5059)
IXHA-2177 D ia n a : 5 ' -TTTTTGAGATCrTGTCCTCTGGAAGCT-3' (SEQ ID NO: 7073) 5 ' - U'JGAGAUCUUGUCC'JCUGGAAGCtg- 3 ' (SEQ ID NO: 3046)
3 ' - AAAACUCUAGAACAG3AGACCUUCGAC- 5 ' (SEQ ID NO: 5060)
LDHA-2178 D ia n a : 5 * -TTTTGAGATCTTGTCCTCTGGAAGCTG-31 (SEQ ID NO: 7074) 0 ' -UGAGAUCUL'GtJCCyCUGGAAGCL'gg-3' (SEQ ID NO: 3047)
3 • -AAACUCUAGAACAGGAGACCUÜCGACC- 5 ’ (SEQ ID NO: 5061)
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3 ' -AACUCUAGAACAGGAGACCUUCGACCA- 5 ' (SEQ ID NO: 5062)
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3 ' -ACUCUAGAACAGGAGACCUUCGACCAU-5 ’ (SEQ IDNO: 5063)
LCHA-2181 D ia n a : 5 ' -TGAGATCTTGTCCTCTGGAAGCTGGTA-3' (SEQ ID NO: 7077) 5 ' -3AUC(JUGUCCUCU3GAAGCUGGCaa-3' (SEQ ID NO: 3050)
3 ' -CUCUAGAACAGGAGACCUUCGACCAUU-5 ' (SEQ ID NO: 5064)
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3 ' -UCUAGAACAGGAGACCJUCGACCAtüG- 5 ' (SEQ ID NO: 5065)
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5 ’ -UCUUGUCCUCUGGAAGCUGGUAAca-3 ' (SEQ ID NO: 3052)
3 ' -CUAGAACAGGAGACCUUCGACCAUGGU-5 ' (SEQ ID NO: 5066)
I.DHA-2184 D ia n a : 5 • -GATCTTGTCCTCTGGAAGCTGGTAACA-3 ’ (SEQ TD NO: 708C) 5 ' -CUUGUCCUCüGGAAGCUGGUAACaa-31 (SEQ ID NO: 3053)
3 *-UA3AACAGGAGACCDDCGACCAUUGUU- 51 (SEQ ID NO: 5067)
LCHA-2185 D ia n a : 5 ' -ATCTTGTCCTCTGGAAGCTGGTAACAA-3 ' (SEQ ID NO: 7081) 5 ' -ÜUGUCCUCCGGAAGCUGCUAACAat-3 ' (SEQ ID NO: 3054)
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IXHA-2186 D ia n a : 5 ' -TC7TGTCC7CT3GAAGCTGGTAACAAT-3 ' (SEQ ID NO: 7082) 5 ’ -UGUCCUCUGGAAGC'JGGUAACAAtt-3 ' (SEQ ID NO: 3055)
3 ' -GAACAGGAGACCUUC3ACCADUGDCAA- 5 ' (SEQ ID NO: 5069)
LDHA-2187 D ia n a : 5 ' -CT7GTCCTCTG3AAGC7GG7AACAATT-3' (SEQ ID NO: 7083)
5'-3UCCUCUGGAAGCUGGUAACAAUta-3' (SEQ ID NO: 3056)
3'-AACAGGAGACCUUCGACCAUUGUDAAD-51 (SEQ ID NO: 5070)
LDHA-2188 Diana: 5'-TTGTCCTCTGGAAGCTGGTAACAATTA-3' (SEQ ID NO: 7084) 5 ’ -UCCUCUGGAAGCUGGUAACAAUUaa-31 (SEQ ID NO: 3057)
3 ' -ACAGGAGACCUUCGACCAU'JGUUAAüU-5 1 (SEQ ID NO: 5071)
LDHA-2189 D ia n a : 5 ’ -TGTCCTCTGGAAGCTGGTAACAATTAA-3’ (SEQ ID NO: 7085) 5'-CCUCUGGAAGCUGGUAACAAUUAaa-3' (SEQ ID NO: 3058)
3'-CAGGAGACCUUCGACCAUUGUUAA(HJU-5' (SEQ ID NO: 5072)
LDHA-2190 D ia n a : 5 ' -GTCCTCTGGAAGCTGGTAACAATTAAA-3' (SEQ ID NO: 7086) 5'-CyCUGGAAGCUGGyAACAAUUAAaa-31 (SEO ID NO: 3059)
3' -AGGAGACC0UCGACCAUUG'JUAAUUUU-5' (SEQ ID NO: 5073)
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3 ' -GGAGACCUUCGACCAUUGUUAAUUUUU-5' (SEQ ID NO: 5074)
LDHA 2192 D ia n a : : 5 ' CCTCTGGAAC-CTGGTAACAATTAAAAA 3 ’ (SEQ ID NO: 7088) 5 ' -CUGGAAGCUGGUAACAA'JUAAAAac-3' (SEQ ID NO: 3061)
3 ’ -GAGACCUUCGACCAUUGUUAAUUUUUG- 5 1 (SEQ ID NO: 5075)
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LDHA-2194 D ia n a : 5 ' -TCTGGAAGCTGGTAACAATTAAAAACA-3 ' (SEQ ID NO: 7090) 5 ’ -GGAAGCUGGUAACAAUUAAAAACaa-31 (SEQ ID NO: 3063)
3 ’ -GACCUÜCGACCAUUGUUAAUUUUUGUU- 5 ' (SEQ ID NO: 5077)
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3 ' - ACCÜüCGACCAUUGDÜAÁUUUOUGdUA- 5 ' (SEQ ID NO: 5078)
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LDHA-2197 Diana: 5'-GGAAGCTGGTAACAATTAAAAACAATC-3’ (SEQ ID NO: 7093) 5'-AGCUGGUAACAAUUAAAAACAAUct-31 (SEQ ID NO: 3066)
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3' -UUCGACCAUUGUUAAUUUU'JGUUAGAA-5' (SEQ ID NO: 5081)
LDHA-2199 D ia n a : 5 ' -AAGCTGGTAACAATTAAAAACAATCTT-3' (SEQ ID NO: 7095) 5 ' -CUGGUAACAAUUAAAAACAAUCUta-31 (SEQ ID NO: 3063)
3 ' -üCGACCAUUGOOAAUL'UUUGUUAGAAU- 5 1 (SEQ ID NO: 5082)
LDHA 2200 D ia n a : 5 ' AGCt GGTAACAATTAAAAACa a t Ct t a 3 ' (SEQ ID NO: 7096) 5 ' -UGGUAACAAUUAAAAACAAUCUUaa-31 (SEQ ID NO: 3069)
3 1-CGACCAUUGUUAAUUHUUGJUAGAAUU- 5 1 (SEQ ID NO: 5083)
LDHA-2201 Diana: 5’-GCTGGTAACAATTAAAAACAATCTTAA-3' (SEQ ID NO: 7097) 51-3GUAACAAOUAAAAACAAUCUUAag-3' (SEQ ID NO: 3070)
S'-GACCAUUGUUAAUUUUVGUUAGíiAUyC-B' (SEQ ID NO: 508-1)
LCHA-2202 Diana: 5’-CTCGTAACAATrAAAAACAATCTTAAC-3' (SEQ ID NO: 7098) 5'-GUAACAAUUAAAAACAAUCDUAAgg-3' (SEQ ID NO: 3371)
3’-ACCAUUGUUAAUUUUUCUUAGAAUL'CC-5' (SEQ ID NO: 5D85)
LCHA 2203 Diana: 5' TGGTAACAATTAAAAACAATCTTAAGG 3’ (SEQ ID NO: 7099) 5'-UAACAAUUA-AAAACAAUCUUAAGgc-31 (SEQ ID NO: 3072)
3'-CCAUUGUOAAUOOUUG'JUAGAAOUCCG-5' (SEQ ID NO: 5086)
LCHA-2204 D ia n a : 5 ' -GGTAACAATTAAAAACAATCTTAAGGC-3’ (SEQ ID NO: 7100 5 ' -AACAAUUAAAAACAAUCCJUAAGGca- 3 ' (SEQ ID NO: 3073)
3 ’ -CAUUGUUAAUUUUUGUDAGAAUUCCGU-5 ’ (SEQ ID NO: 5087)
lcha-2205 Diana: 5’-Gtaacaattaaaaacaatcttaaggca-3’ <$eq id NO: 7101) r>' -ACAAUUAAAAACAA'JCUUAAGGCag-3' (SEQ ID NO: 3074)
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LDHA-2221 D ia n a : 5 ‘ -ATCTTAAGGCAGGGAAAAAAAAAAAAA-S’ (SEQ ID NO: 7117) 5 * - UUAAGGCAGGGAAAAAAAAAAAAaa-3 ' (SEQ ID NO: 3090)
3 ' -AGAAUUCCGUCCCUUUUUUUUUUUUUU-5' (SEQ ID NO: 5104)
LDHA-2222 D ia n a : 5 ' -TCTTAAGGCAGGGAAAAAAAAAAAAAA-3 ' (SEQ ID NO: 7118)
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3 ' -GAAUUCCGUCCCUUUUUUUUUUUUUUU-5' (SEQ ID NO: 5105)
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5 ' -AAGGCAGGGAAAAAAAAAAAAAAaa-3' (SEQ ID NO: 3092 )
3 ' -AAUUCCGUCCCUUUUUUUUUUUUUUUU- 5 ' (SEQ ID NO: 5106)
LDHA-2224 D ia n a : 5 ' -TTAAGGCAGGGAAAAAAAAAAAAAAAA-3' (SEQ ID NO: 7120 )
5 ’ -AGGCAGGGAAAAAAAAAAAAAAAaa-3’ (SEQ ID NO: 3093)
3 ’ -AUUCCGUCCCUUUUUUUUUUUUUUUUU-5’ (SEQ ID NO: 5107 )
LDHA-2225 D ia n a : 51-TAAGGCAGGGAAAAAAAAAAAAAAAAA-31 (SEQ ID NO: 7121)
5 ’ -GGCAGGGAAAAAAAAAAAAAAAAaa-3 * (SEQ ID NO: 3094)
31-UUCCGUCCCUUUUUUUÜUUUUUUUUUU- 51 (SEQ ID NO: 5108)
LDHA-2226 D ia n a : 5 ’ -AAGGCAGGGAAAAAAAAAAAAAAAAAA-3' (SEQ ID NO: 7122) En las Tablas 2, 3, 5, 7, 8, 10 y 12 anteriores, los residuos subrayados indican residuos 2'-O-metilo, la MAYÚSCULA indica ribonucleótidos, y la minúscula indica desoxirribonucleótidos. Los agentes de DsiRNA de las Tablas 2-3, 7-8 y 12 anteriores son agentes de 25/27mer que poseen un extremo romo. Las estructuras y/o patrones de modificación de los agentes de las Tablas 2-3, 7-8 y 12 anteriores se pueden adaptar fácilmente a las estructuras de secuencia genéricas anteriores, por ejemplo, el saliente 3' de la segunda cadena puede extenderse o contraerse, la 2'-O-metilación de la segunda cadena puede expandirse hacia el extremo 5' de la segunda cadena, opcionalmente en sitios alternos, etc. Tales modificaciones adicionales son opcionales, ya que los DsiRNA de 25/27mer con tales modificaciones también pueden diseñarse fácilmente a partir de los agentes de DsiRNA anteriores y también se espera que sean inhibidores funcionales de la expresión de lactato deshidrogenasa. De manera similar, las estructuras de DsiRNA "romo/romo" de 27mer y/o patrones de modificación de los agentes de las Tablas 5 y 10 anteriores también pueden adaptarse fácilmente a las estructuras de secuencia genéricas anteriores, por ejemplo, para la aplicación de patrones de modificación de la cadena antisentido a tales estructuras y/o la adaptación de tales secuencias a las estructuras genéricas anteriores.
En ciertas modalidades, los DsiRNA de 27mer que poseen longitudes de cadena independientes cada uno de 27 nucleótidos se diseñan y se sintetizan para dirigirse a los mismos sitios dentro del transcrito de lactato deshidrogenasa como las estructuras asimétricas "25/27" mostradas en las Tablas 2-3, 7-8 y 12 en la presente descripción. Los DsiRNA "27/27" ilustrativos se diseñan opcionalmente con una estructura "romo/romo" como se muestra para los DsiRNA de las Tablas 5 y 10 anteriores.
En ciertas modalidades, los agentes de ARNbc requieren, por ejemplo, al menos 19, al menos 20, al menos 21, al menos 22, al menos 23, al menos 24, al menos 25 o al menos 26 residuos de la primera cadena que sean complementarios a los residuos correspondientes de la segunda cadena. En ciertas modalidades relacionadas, estos residuos de la primera cadena complementarios a los residuos correspondientes de la segunda cadena son opcionalmente residuos consecutivos.
En ciertos DsiRNAmm ("DsiRNA con no coincidencias"), los pares de bases no coincidentes se ubican dentro de una "región tolerante a la no coincidencia" que se define en la presente descripción con respecto a la ubicación del sitio de corte proyectado de Ago2 del ácido nucleico diana correspondiente. La región tolerante a la no coincidencia se ubica "aguas arriba" del sitio de corte proyectado de Ago2 de la cadena diana. "Aguas arriba" en este contexto se entenderá como la porción más 5' del dúplex del DsiRNAmm, donde 5' se refiere a la orientación de la cadena sentido del dúplex de DsiRNA. Por lo tanto, la región tolerante a la no coincidencia está aguas arriba de la base en la cadena sentido (pasajera) que corresponde al sitio de corte proyectado de Ago2 del ácido nucleico diana (ver Figura 1); alternativamente, cuando se hace referencia a la cadena antisentido (guía) del DsiRNAmm, la región tolerante a la no coincidencia también se puede describir como posicionada aguas abajo de la base que es complementaria al sitio de corte proyectado de Ago2 del ácido nucleico diana, es decir, las porción más 3' de la cadena antisentido del DsiRNAmm (donde la posición 1 de la cadena antisentido es el nucleótido terminal 5' de la cadena antisentido, consulte la Figura 1).
En una modalidad, por ejemplo, con la numeración como se representa en la Figura 1, la región tolerante a la no coincidencia se ubica entre e incluye los pares de bases 3-9, cuando se numera desde el nucleótido que comienza en el extremo 5' de la cadena sentido del dúplex. Por lo tanto, un DsiRNAmm de la invención posee un único par de bases no coincidentes en cualquiera de las posiciones 3, 4, 5, 6, 7, 8 o 9 de la cadena sentido de un DsiRNA extendido a la derecha (donde la posición 1 es el nucleótido terminal 5' de la cadena sentido y la posición 9 es el residuo de nucleótidos de la cadena sentido que está inmediatamente 5' del sitio de corte proyectado de Ago2 de la secuencia de ARN diana de lactato deshidrogenasa correspondiente a la secuencia de la cadena sentido). En ciertas modalidades, para un DsiRNAmm que posee un nucleótido de pares de bases no coincidentes en cualquiera de las posiciones 3, 4, 5, 6, 7, 8 o 9 de la cadena sentido, el correspondiente nucleótido de pares de bases no coincidentes de la cadena antisentido no solo forma un par de bases no coincidentes con la secuencia de la cadena sentido del DsiRNAmm, sino también forma un par de bases no coincidentes con una secuencia de ARN diana de lactato deshidrogenasa (por lo tanto, la complementariedad entre la secuencia de la cadena antisentido y la secuencia de la cadena sentido está interrumpida en el par de bases no coincidentes dentro del DsiRNAmm, y la complementariedad se altera de manera similar entre la secuencia de la cadena antisentido del DsiRNAmm y la secuencia de ARN diana de lactato deshidrogenasa). En modalidades alternativas, el nucleótido del par de bases de la cadena antisentido de un DsiRNAmm solo forma un par de bases no coincidentes con un nucleótido correspondiente de la secuencia de la cadena sentido del DsiRNAmm, pero la base se aparea con su correspondiente nucleótido de la secuencia de ARN diana de lactato deshidrogenasa correspondiente (por lo tanto, la complementariedad entre la secuencia de la cadena antisentido y la secuencia de la cadena sentido se interrumpe en el par de bases no coincidentes dentro del DsiRNAmm, aunque se mantiene la complementariedad entre la secuencia de la cadena antisentido del DsiRNAmm y la secuencia de ARN diana de lactato deshidrogenasa).
Un DsiRNAmm que posee un único par de bases no coincidentes dentro de la región tolerante a la no coincidencia (región de no coincidencia) como se describió anteriormente (por ejemplo, un DsiRNAmm que porta un residuo de nucleótido no coincidente en una cualquiera de las posiciones 3, 4, 5, 6, 7, 8 o 9 de la cadena sentido) puede incluir además uno, dos o incluso tres pares de bases adicionales no coincidentes. En modalidades preferidas, estas una, dos o tres pares de bases adicionales no coincidentes del DsiRNAmm se encuentran en las posiciones 3, 4, 5, 6, 7, 8 y/o 9 de la cadena sentido (y en los residuos correspondientes de la cadena antisentido). En una modalidad donde un par de bases adicionales no coincidentes está presente dentro de un DsiRNAmm, los dos pares de bases no coincidentes de la cadena sentido pueden encontrarse, por ejemplo, en los nucleótidos de la posición 4 y la posición 6 de la cadena sentido (también se produce una no coincidencia en los residuos de nucleótidos correspondientes de la cadena antisentido).
En los agentes de DsiRNAmm que poseen dos pares de bases no coincidentes, pueden producirse no coincidencias consecutivas (por ejemplo, en posiciones consecutivas a lo largo de la secuencia de nucleótidos de la cadena sentido). Alternativamente, los nucleótidos de la cadena sentido que forman pares de bases no coincidentes con la secuencia de la cadena antisentido pueden ser intercalados por nucleótidos que se aparean con la secuencia de la cadena antisentido (por ejemplo, para un DsiRNAmm que posee nucleótidos no coincidentes en las posiciones 3 y 6, pero no en las posiciones 4 y 5, los residuos no coincidentes de las posiciones 3 y 6 de la cadena sentido están intercalados por dos nucleótidos que forman pares de bases coincidentes con los residuos correspondientes de la cadena antisentido). Por ejemplo, dos residuos de la cadena sentido (ubicados dentro de la región tolerante a la no coincidencia de la cadena sentido) que forman pares de bases no coincidentes con la secuencia de la cadena antisentido correspondiente pueden ocurrir con cero, uno, dos, tres, cuatro o cinco pares de bases coincidentes ubicadas entre estos pares de bases no coincidentes.
Para ciertos agentes de DsiRNAmm que poseen tres pares de bases no coincidentes, las no coincidencias pueden producirse consecutivamente (por ejemplo, en un triplete a lo largo de la secuencia de nucleótidos de la cadena sentido). Alternativamente, los nucleótidos de la cadena sentido que forman pares de bases no coincidentes con la secuencia de la cadena antisentido pueden estar intercalados por nucleótidos que forman pares de bases coincidentes con la secuencia de la cadena antisentido (por ejemplo, para un DsiRNAmm que posee nucleótidos no coincidentes en las posiciones 3, 4 y 8, pero no en las posiciones 5, 6 y 7, los residuos no coincidentes de las posiciones 3 y 4 de la cadena sentido son adyacentes entre sí, mientras que los residuos no coincidentes de las posiciones de la cadena sentido 4 y 8 están intercalados por tres nucleótidos que forman pares de bases coincidentes con los residuos correspondientes de la cadena antisentido). Por ejemplo, tres residuos de la cadena sentido (ubicados dentro de la región tolerante a la no coincidencia de la cadena sentido) que forman pares de bases no coincidentes con la secuencia de la cadena antisentido correspondiente pueden ocurrir con cero, uno, dos, tres o cuatro pares de bases coincidentes ubicadas entre dos cualquiera de estos pares de bases no coincidentes.
Para ciertos agentes de DsiRNAmm que poseen cuatro pares de bases no coincidentes, las no coincidencias pueden producirse consecutivamente (por ejemplo, en un cuadruplete a lo largo de la secuencia de nucleótidos de la cadena sentido). Alternativamente, los nucleótidos de la cadena sentido que forman pares de bases no coincidentes con la secuencia de la cadena antisentido pueden estar intercalados por nucleótidos que forman pares de bases coincidentes con la secuencia de la cadena antisentido (por ejemplo, para un DsiRNAmm que posee nucleótidos no coincidentes en las posiciones 3, 5, 7 y 8, pero no en las posiciones 4 y 6, los residuos no coincidentes de las posiciones 7 y 8 de la cadena sentido son adyacentes entre sí, mientras que los residuos no coincidentes de las posiciones 3 y 5 de la cadena sentido están intercalados por un nucleótido que forma un par de bases coincidentes con el residuo correspondiente de la cadena antisentido; de manera similar, los residuos no coincidentes de las posiciones 5 y 7 de la cadena sentido también están intercalados por un nucleótido que forma un par de bases coincidentes con el residuo correspondiente de la cadena antisentido). Por ejemplo, cuatro residuos de la cadena sentido (ubicados dentro de la región tolerante a la no coincidencia de la cadena sentido) que forman pares de bases no coincidentes con la secuencia de la cadena antisentido correspondiente pueden ocurrir con cero, uno, dos o tres pares de bases coincidentes ubicadas entre dos cualquiera de estos pares de bases no coincidentes.
En otra modalidad, por ejemplo, con numeración también como se representa en la Figura 1, un DsiRNAmm de la invención comprende una región tolerante a la no coincidencia que posee un único nucleótido de pares de bases no coincidentes en cualquiera de las posiciones 17, 18, 19, 20, 21, 22 o 23 de la cadena antisentido del DsiRNA (donde la posición 1 es el nucleótido terminal 5' de la cadena antisentido y la posición 17 es el residuo de nucleótido de la cadena antisentido que está inmediatamente 3' (aguas abajo) en la cadena antisentido del sitio de corte proyectado de Ago2 de la secuencia de ARN diana de lactato deshidrogenasa suficientemente complementaria a la secuencia de la cadena antisentido). En ciertas modalidades, para un DsiRNAmm que posee un nucleótido de pares de bases no coincidentes en cualquiera de las posiciones 17, 18, 19, 20, 21, 22 o 23 de la cadena antisentido con respecto a la cadena sentido del DsiRNAmm, el nucleótido de pares de bases no coincidentes de la cadena antisentido no solo forma un par de bases no coincidentes con la secuencia de la cadena sentido del DsiRNAmm, sino que también forma un par de bases no coincidentes con una secuencia de ARN diana de lactato deshidrogenasa (por lo tanto, la complementariedad entre la secuencia de la cadena antisentido y la secuencia de la cadena sentido se interrumpe en el par de bases no coincidentes dentro del DsiRNAmm, y la complementariedad se altera de manera similar entre la secuencia de la cadena antisentido del DsiRNAmm y la secuencia de ARN diana de lactato deshidrogenasa). En modalidades alternativas, el nucleótido del par de bases de la cadena antisentido de un DsiRNAmm solo forma un par de bases no coincidentes con un nucleótido correspondiente de la secuencia de la cadena sentido del DsiRNAmm, pero la base se aparea con su correspondiente nucleótido de la secuencia de ARN diana de lactato deshidrogenasa correspondiente (por lo tanto, la complementariedad entre la secuencia de cadena antisentido y la secuencia de cadena sentido se interrumpe en el par de bases no coincidentes dentro del DsiRNAmm, aunque se mantiene la complementariedad entre la secuencia de cadena antisentido del DsiRNAmm y la secuencia de ARN diana de lactato deshidrogenasa).
Un DsiRNAmm que posee un único par de bases no coincidentes dentro de la región tolerante a la no coincidencia como se describió anteriormente (por ejemplo, un DsiRNAmm que porta un residuo de nucleótido no coincidente en las posiciones 17, 18, 19, 20, 21, 22 o 23 de la cadena antisentido) puede incluir además uno, dos o incluso tres pares de bases adicionales no coincidentes. En modalidades preferidas, estos uno, dos o tres pares de bases adicionales no coincidentes del DsiRNAmm se encuentran en las posiciones 17, 18, 19, 20, 21, 22 y/o 23 de la cadena antisentido (y en los residuos correspondientes de la cadena sentido). En una modalidad donde un par de bases adicionales no coincidentes está presente dentro de un DsiRNAmm, los dos pares de bases no coincidentes de la cadena antisentido pueden encontrarse, por ejemplo, en los nucleótidos de la posición 18 y la posición 20 de la cadena antisentido (también se produce una no coincidencia en los residuos de nucleótidos correspondientes de la cadena sentido).
En los agentes de DsiRNAmm que poseen dos pares de bases no coincidentes, pueden producirse no coincidencias consecutivas (por ejemplo, en posiciones consecutivas a lo largo de la secuencia de nucleótidos de la cadena antisentido). Alternativamente, los nucleótidos de la cadena antisentido que forman pares de bases no coincidentes con la secuencia de la cadena sentido pueden ser intercalados por nucleótidos que se aparean con la secuencia de la cadena sentido (por ejemplo, para un DsiRNAmm que posee nucleótidos no coincidentes en las posiciones 17 y 20, pero no en las posiciones 18 y 19, los residuos no coincidentes de las posiciones 17 y 20 de la cadena antisentido están intercalados por dos nucleótidos que forman pares de bases coincidentes con los residuos correspondientes de la cadena sentido). Por ejemplo, dos residuos de la cadena antisentido (ubicados dentro de la región tolerante a la no coincidencia de la cadena sentido) que forman pares de bases no coincidentes con la secuencia de la cadena sentido correspondiente pueden ocurrir con cero, uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis o siete pares de bases coincidentes ubicadas entre estos pares de bases no coincidentes.
Para ciertos agentes de DsiRNAmm que poseen tres pares de bases no coincidentes, las no coincidencias pueden producirse consecutivamente (por ejemplo, en un triplete a lo largo de la secuencia de nucleótidos de la cadena antisentido). Alternativamente, los nucleótidos de la cadena antisentido que forman pares de bases no coincidentes con la secuencia de la cadena sentido pueden ser intercalados por nucleótidos que forman pares de bases coincidentes con la secuencia de la cadena sentido (por ejemplo, para un DsiRNAmm que posee nucleótidos no coincidentes en las posiciones 17, 18 y 22, pero no en las posiciones 19, 20 y 21, los residuos no coincidentes de las posiciones 17 y 18 de la cadena antisentido son adyacentes entre sí, mientras que los residuos no coincidentes de las posiciones 18 y 122 de la cadena antisentido están intercalados por tres nucleótidos que forman pares de bases coincidentes con los residuos correspondientes de la cadena sentido). Por ejemplo, tres residuos de la cadena antisentido (ubicados dentro de la región tolerante a la no coincidencia de la cadena antisentido) que forman pares de bases no coincidentes con la secuencia de la cadena sentido correspondiente pueden ocurrir con cero, uno, dos, tres, cuatro, cinco o seis pares de bases coincidentes ubicadas entre dos de estos pares de bases no coincidentes.
Para ciertos agentes de DsiRNAmm que poseen cuatro pares de bases no coincidentes, las no coincidencias pueden producirse consecutivamente (por ejemplo, en un cuadruplete a lo largo de la secuencia de nucleótidos de la cadena antisentido). Alternativamente, los nucleótidos de la cadena antisentido que forman pares de bases no coincidentes con la secuencia de la cadena sentido pueden ser intercalados por nucleótidos que forman pares de bases coincidentes con la secuencia de la cadena sentido (por ejemplo, para un DsiRNAmm que posee nucleótidos no coincidentes en las posiciones 18, 20, 22 y 23, pero no en las posiciones 19 y 21, los residuos no coincidentes de las posiciones 22 y 23 de la cadena antisentido son adyacentes entre sí, mientras que los residuos no coincidentes de las posiciones 18 y 20 de la cadena antisentido están intercalados por un nucleótido que forma un par de bases coincidentes con el residuo correspondiente de la cadena sentido; de manera similar, los residuos no coincidentes de las posiciones 20 y 22 de la cadena antisentido también están intercalados por un nucleótido que forma un par de bases coincidentes con el residuo correspondiente de la cadena sentido). Por ejemplo, cuatro residuos de la cadena antisentido (ubicados dentro de la región tolerante a la no coincidencia de la cadena antisentido) que forman pares de bases no coincidentes con la secuencia de la cadena sentido correspondiente pueden ocurrir con cero, uno, dos, tres, cuatro o cinco pares de bases coincidentes ubicadas entre dos de estos pares de bases no coincidentes.
Por razones de claridad, la(s) ubicación(ones) de los residuos de nucleótidos no coincidentes dentro de los agentes de DsiRNAmm anteriores se numeran en referencia al residuo terminal 5' de las cadenas sentido o antisentido del DsiRNAmm. La numeración de las posiciones ubicadas dentro de la región tolerante a la no coincidencia (región de no coincidencia) de la cadena antisentido puede cambiar con variaciones en la proximidad del terminal 5' de la cadena sentido o antisentido al sitio de escisión proyectado de Ago2. Por lo tanto, la(s) ubicación(ones) de los sitios de no coincidencias preferidos dentro de la cadena antisentido o de la cadena sentido también puede identificarse como la proximidad permisible de tales no coincidencias al sitio de corte proyectado de Ago2. En consecuencia, en una modalidad preferida, la posición de un nucleótido no coincidente de la cadena sentido de un DsiRNAmm es el residuo de nucleótido de la cadena sentido que se encuentra inmediatamente 5' (corriente arriba) del sitio de escisión proyectado de Ago2 de la secuencia de ARN diana de lactato deshidrogenasa correspondiente. En otras modalidades preferidas, un nucleótido no coincidente de la cadena sentido de un DsiRNAmm se coloca en el residuo de nucleótido de la cadena sentido que se encuentra dos nucleótidos 5' (aguas arriba) del sitio de escisión proyectado de Ago2, tres nucleótidos 5' (aguas arriba) del sitio de escisión proyectado de Ago2, cuatro nucleótidos 5' (aguas arriba) del sitio de escisión proyectado de Ago2, cinco nucleótidos 5' (aguas arriba) del sitio de escisión proyectado de Ago2, seis nucleótidos 5' (aguas arriba) del sitio de escisión proyectado de Ago2, siete nucleótidos 5' (aguas arriba) del sitio de escisión proyectado de Ago2, ocho nucleótidos 5' (aguas arriba) del sitio de escisión proyectado de Ago2, o nueve nucleótidos 5' (aguas arriba) del sitio de escisión proyectado de Ago2.
L os D siR N A ilu stra tiv o s d e 25 /27 m e r q u e c o n t ie n e n u n a ú n ica n o c o in c id e n c ia (D siR N A m m ) in c lu y en la s s ig u ie n te s e str u c tu r a s ( ta le s e s tr u c tu r a s q u e c o n t ie n e n no c o in c id e n c ia s ta m b ié n p u e d e n in c o rp o ra r se e n o tr a s e s tr u c tu r a s d e D siR N A ilu stra tiv a s m o s tr a d a s en la p r e s e n te d e sc r ip c ió n ).
5 ' - x x mx x x x x x x x x x x x x x x x x x x x d d - 3 '
3 '-xxxxMxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx-5'
5 ' -XXXMXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3 ' -XXXXXMXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5 '
5 ' - x x x x mx x x x x x x x x x x x x x x x x x d d - 3 '
3 ' - x x x x x x mx x x x x x x x x x x x x x x x x x x x - 5 '
5 ' -XXXXXMXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3 ' -XXXXXXXMXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5 '
5 ' -XXXXXXMXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3 ' -XXXXXXXXMXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5 '
5 ' -XXXXXXXMXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
3 ' -XXXXXXXXXMXXXXXXXXXXXXXXXXX-5 '
5 ' - x x x x x x x x m x x x x x x x x x x x x x x d d - 3 '
3 ' -XXXXXXXXXXMXXXXXXXXXXXXXXXX-5 '
en donde "X" = ARN, "D"=ADN y "M" = residuos de ácido nucleico (ARN, ADN o ácidos nucleicos no naturales o modificados) que no se aparean (enlace de hidrógeno) con los residuos "M" correspondientes de la cadena complementaria cuando las cadenas se hibridan. Cualquiera de los residuos de tales agentes puede ser opcionalmente monómeros de ARN 2'-O-metilo, que se posicionan alternos de monómeros de ARN 2'-O-metilo que comienza desde el residuo 3'-terminal de la cadena inferior (segunda), como se mostró anteriormente, también pueden usarse en los agentes de DsiRNAmm anteriores. Para las estructuras no coincidentes anteriores, la cadena superior es la cadena sentido y la cadena inferior es la cadena antisentido.
Un DsiRNA puede contener no coincidencias que existen en referencia a la secuencia de ARN diana de lactato deshidrogenasa pero que no necesariamente existen como pares de bases no coincidentes dentro de las dos cadenas del DsiRNA; por lo tanto, un DsiRNA puede poseer una complementariedad perfecta entre la primera y la segunda cadena de un DsiRNA, todavía poseer residuos no coincidentes en referencia a un ARN diana de lactato deshidrogenasa (que, en ciertas modalidades, puede ser ventajoso para promover la eficacia y/o potencia y/o duración del efecto). En ciertas modalidades, donde se producen no coincidencias entre la cadena antisentido y la secuencia de ARN diana de lactato deshidrogenasa, la posición de una no coincidencia se ubica dentro de la cadena antisentido en una posición(ones) que corresponde(n) a una secuencia de la cadena sentido ubicada 5' del sitio de corte proyectado de Ago2 de la región diana; por ejemplo, el(los) residuo(s) de la cadena antisentido ubicado(s) dentro de la cadena antisentido al 3' del residuo antisentido que es complementario al sitio de corte proyectado de Ago2 de la secuencia diana.
Los DsiRNA de 25/27mer que portan un único residuo no coincidente en referencia a secuencias diana incluyen las siguientes estructuras.
Secuencia de ARN Diana: 5'-...AXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX ...-3'
Cadena Sentido de DsiRNAmm: 5-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
Cadena Antisentido de DsiRNAmm: 3'-EXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
Secuencia de ARN Diana: 5'-...XAXXXXXXXXXXXXXXXXXXX ...-3'
Cadena Sentido de DsiRNAmm: 5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
Cadena Antisentido de DsiRNAmm: 3'-XEXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
Secuencia de ARN Diana: 5'-... AXXXXXXXXXXXXXXXXXX ...-3'
Cadena Sentido de DsiRNAmm: 5'-BXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
Cadena Antisentido de DsiRNAmm: 3'-XXEXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
Secuencia de ARN Diana: 5'-... XAXXXXXXXXXXXXXXXXX ...-3'
Cadena Sentido de DsiRNAmm: 5'-XBXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
Cadena Antisentido de DsiRNAmm: 3'-XXXEXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
Secuencia de ARN Diana: 5'-...XXAXXXXXXXXXXXXXXXX ...-3'
Cadena Sentido de DsiRNAmm: 5'-XXBXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
Cadena Antisentido de DsiRNAmm: 3'-XXXXEXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
Secuencia de ARN Diana: 5'-...XXXAXXXXXXXXXXXXXXX ...-3'
Cadena Sentido de DsiRNAmm: 5'-XXXBXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
Cadena Antisentido de DsiRNAmm: 3'-XXXXXEXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
Secuencia de ARN Diana: 5'-... XXXXAXXXXXXXXXXXXXX ...-3'
Cadena Sentido de DsiRNAmm: 5'-XXXXBXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
Cadena Antisentido de DsiRNAmm: 3'-XXXXXXEXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
Secuencia de ARN Diana: 5'-... XXXXXAXXXXXXXXXXXXX ...-3'
Cadena Sentido de DsiRNAmm: 5'-XXXXXBXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
Cadena Antisentido de DsiRNAmm: 3'-XXXXXXXEXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
Secuencia de ARN Diana: 5'-... XXXXXXAXXXXXXXXXXXX ...-3'
Cadena Sentido de DsiRNAmm: 5'-XXXXXXBXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
Cadena Antisentido de DsiRNAmm: 3'-XXXXXXXXEXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
Secuencia de ARN Diana: 5'-... XXXXXXXAXXXXXXXXXXX ...-3'
Cadena Sentido de DsiRNAmm: 5'-XXXXXXXBXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
Cadena Antisentido de DsiRNAmm: 3'-XXXXXXXXXEXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
Secuencia de ARN Diana: 5'-... XXXXXXXXAXXXXXXXXXX ...-3'
Cadena Sentido de DsiRNAmm: 5'-XXXXXXXXBXXXXXXXXXXXXXXDD-3'
Cadena Antisentido de DsiRNAmm: 3'-XXXXXXXXXXEXXXXXXXXXXXXXXXX-5'
en donde "X" = ARN, "D" = ADN y "E" = residuos de ácido nucleico (ARN, ADN o ácidos nucleicos no naturales o modificados) que no se aparean (enlace de hidrógeno) con los correspondientes residuos de ARN "A" de la otra cadena (diana) complementaria cuando las cadenas se hibridan, pero opcionalmente se aparean con los correspondientes residuos "B" (los residuos "B" también son ARN, ADN o ácidos nucleicos no naturales o modificados). Cualquiera de los r e s id u o s d e ta le s a g e n t e s p u e d e s e r o p c io n a lm e n te m o n ó m e r o s d e A R N 2 '-O -m etilo , q u e s e p o s ic io n a n a lte r n o s d e m o n ó m e r o s d e A R N 2 -O -m e t i lo q u e c o m ie n z a d e s d e e l r e s id u o 3 '-term in al d e la c a d e n a inferior ( s e g u n d a ) , c o m o s e m o str ó a n te r io r m en te , ta m b ié n p u e d e n u s a r s e e n lo s a g e n t e s d e D siR N A a n ter io res .
En ciertas modalidades, la cadena guía de un ARNbc que es suficientemente complementaria a un ARN diana (por ejemplo, ARNm) a lo largo de al menos 19 nucleótidos de la secuencia del gen diana para reducir la expresión génica diana no es perfectamente complementaria a la secuencia del gen diana de al menos 19 nucleótidos de longitud. Más bien, se aprecia que la cadena guía de un ARNbc de la invención que es suficientemente complementaria a un ARNm diana a lo largo de al menos 19 nucleótidos de una secuencia de ARN diana para reducir la expresión génica diana puede tener uno, dos, tres o incluso cuatro o más nucleótidos que no coinciden con la secuencia de la cadena diana de 19 nucleótidos o más larga. Por lo tanto, para una secuencia de ARN diana de 19 nucleótidos, la cadena guía de un ARNbc de la invención puede ser suficientemente complementaria a la secuencia de ARN diana para reducir los niveles del gen diana mientras posee, por ejemplo, solo 15/19, 16/19, 17/19 o 18/19 residuos de nucleótidos coincidentes entre la cadena guía y la secuencia de ARN diana.
Además de las estructuras ejemplificadas anteriormente, los ARNbc también pueden poseer uno, dos o tres residuos adicionales que forman no coincidencias adicionales con la secuencia de ARN diana de lactato deshidrogenasa. Tales no coincidencias pueden ser consecutivas o pueden estar intercaladas por nucleótidos que forman pares de bases coincidentes con la secuencia de ARN diana de lactato deshidrogenasa. Cuando están intercalados por nucleótidos que forman pares de bases coincidentes, los residuos no coincidentes se pueden separar entre sí dentro de una sola cadena en un intervalo de uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete u incluso ocho pares de bases de nucleótidos entre tales residuos que forman no coincidencias.
En cuanto a los agentes de DsiRNAmm descritos anteriormente, una ubicación preferida dentro de los ARNbc (por ejemplo, DsiRNA) para los nucleótidos de la cadena antisentido que forman pares de bases no coincidentes con la secuencia de ARN diana de lactato deshidrogenasa (aunque pueden o no formar no coincidencias con los nucleótidos de la cadena sentido correspondientes) está dentro de la región de la cadena antisentido que se ubica 3' (aguas abajo) de la secuencia de la cadena antisentido que es complementaria al sitio de corte proyectado de Ago2 del DsiRNA (por ejemplo, en la Figura 1, la región de la cadena antisentido que es 3' del sitio de corte proyectado de Ago2 se prefiere para los residuos que forman no coincidencias y se ubica en las posiciones 17-23 de la cadena antisentido para el agente de 25/27mer mostrado en la Figura 1). Por lo tanto, en una modalidad, la posición de un nucleótido no coincidente (en relación con la secuencia de ARN diana de lactato deshidrogenasa) de la cadena antisentido de un DsiRNAmm es el residuo de nucleótido de la cadena antisentido que se ubica inmediatamente 3' (aguas abajo) dentro de la secuencia de la cadena antisentido del sitio de escisión proyectado de Ago2 de la secuencia de ARN diana de lactato deshidrogenasa correspondiente. En otras modalidades preferidas, un nucleótido no coincidente de la cadena antisentido de un DsiRNAmm (en relación con la secuencia de ARN diana de lactato deshidrogenasa) se posiciona en el residuo de nucleótido de la cadena antisentido que se ubica dos nucleótidos 3' (aguas abajo) del sitio de escisión proyectado de Ago2 correspondiente, tres nucleótidos 3' (aguas abajo) del sitio de escisión proyectado de Ago2 correspondiente, cuatro nucleótidos 3' (aguas abajo) del sitio de escisión proyectado de Ago2 correspondiente, cinco nucleótidos 3' (aguas abajo) del sitio de escisión proyectado de Ago2 correspondiente, seis nucleótidos 3' (aguas abajo) del sitio de escisión proyectado de Ago2, siete nucleótidos 3' (aguas abajo) del sitio de escisión proyectado de Ago2, ocho nucleótidos 3' (aguas abajo) del sitio de escisión proyectado de Ago2, o nueve nucleótidos 3' (aguas abajo) del sitio de escisión proyectado de Ago2.
En los agentes de ARNbc que poseen dos nucleótidos que forman no coincidencias de la cadena antisentido (donde los nucleótidos que forman no coincidencias son formadores de no coincidencia con relación a la secuencia de ARN diana de lactato deshidrogenasa), las no coincidencias pueden producirse consecutivamente (por ejemplo, en posiciones consecutivas a lo largo de la secuencia de nucleótidos de la cadena antisentido). Alternativamente, los nucleótidos de la cadena antisentido que forman pares de bases mal apareadas con la secuencia de ARN diana de lactato deshidrogenasa pueden estar intercalados por nucleótidos que se aparean con la secuencia de ARN diana de lactato deshidrogenasa (por ejemplo, para un DsiRNA que posee nucleótidos que forman malos apareamientos en las posiciones 17 y 20 (comenzando desde el extremo 5' (posición 1) de la cadena antisentido del agente de 25/27mer que se muestra en la Figura 1), pero no en las posiciones 18 y 19, los residuos mal apareados de las posiciones 17 y 20 de la cadena sentido están intercalados por dos nucleótidos que forman pares de bases bien apareadas con los residuos correspondientes de la secuencia de ARN diana de lactato deshidrogenasa). Por ejemplo, dos residuos de la cadena antisentido (ubicados dentro de la región tolerante al apareamiento incorrecto de la cadena antisentido) que forman pares de bases apareadas incorrectamente con la secuencia de ARN diana de lactato deshidrogenasa correspondiente pueden ocurrir con cero, uno, dos, tres, cuatro o cinco pares de bases apareadas correctamente (con respecto a la secuencia de ARN diana de lactato deshidrogenasa) ubicadas entre estos pares de bases que forman apareamientos incorrectos.
Para ciertos ARNbc que poseen tres pares de bases que forman apareamientos incorrectos (que forman apareamientos incorrectos con respecto a la secuencia de ARN diana de lactato deshidrogenasa), los nucleótidos que forman apareamientos incorrectos pueden estar consecutivamente (por ejemplo, en un triplete a lo largo de la secuencia de nucleótidos de la cadena antisentido). Alternativamente, los nucleótidos de la cadena antisentido que forman pares de bases apareadas incorrectamente con la secuencia de ARN diana de lactato deshidrogenasa pueden estar intercalados por nucleótidos que forman pares de bases apareadas correctamente con la secuencia de ARN diana de lactato deshidrogenasa (por ejemplo, para un DsiRNA que posee nucleótidos incorrectamente apareados en las posiciones 17, 18 y 22, pero no en las posiciones 19, 20 y 21, los residuos que forman apareamientos incorrectos de las posiciones 17 y 18 de la cadena antisentido son adyacentes entre sí, mientras que los residuos que forman apareamientos incorrectos de las posiciones 18 y 22 de la cadena antisentido están intercalados por tres nucleótidos que forman pares de bases apareadas correctamente con los residuos correspondientes del ARN diana de lactato deshidrogenasa). Por ejemplo, tres residuos de la cadena antisentido (ubicados dentro de la región tolerante al apareamiento incorrecto de la cadena antisentido) que forman pares de bases apareadas incorrectamente con la secuencia de ARN diana de lactato deshidrogenasa correspondiente pueden ocurrir con cero, uno, dos, tres o cuatro pares de bases apareadas correctamente ubicado entre dos de estas pares de bases que forman apareamientos incorrectos.
Para ciertos ARNbc que poseen cuatro pares de bases que forman apareamientos incorrectos (que forman apareamientos incorrectos con respecto a la secuencia de ARN diana de lactato deshidrogenasa), los nucleótidos que forman apareamientos incorrectos pueden estar consecutivamente (por ejemplo, en un cuadruplete a lo largo de la secuencia de nucleótidos de la cadena sentido). Alternativamente, los nucleótidos de la cadena antisentido que forman pares de bases apareadas incorrectamente con la secuencia de ARN diana de lactato deshidrogenasa pueden estar intercalados por nucleótidos que forman pares de bases apareadas correctamente con la secuencia de ARN diana de lactato deshidrogenasa (por ejemplo, para un DsiRNA que posee nucleótidos que forman apareamientos incorrectos en las posiciones 17, 19, 21 y 22, pero no en las posiciones 18 y 20, los residuos que forman apareamiento incorrecto de las posiciones 21 y 22 de la cadena antisentido son adyacentes entre sí, mientras que los residuos que forman apareamiento incorrecto de las posiciones 17 y 19 de la cadena antisentido están intercalados por un nucleótido que forma un par de bases apareadas correctamente con el residuo correspondiente de la secuencia de ARN diana de lactato deshidrogenasa; de manera similar, los residuos que forman apareamiento incorrecto de las posiciones 19 y 21 de la cadena antisentido también están intercalados por un nucleótido que forma un par de bases apareadas correctamente con el residuo correspondiente de la secuencia de ARN diana de lactato deshidrogenasa). Por ejemplo, cuatro residuos de la cadena antisentido (ubicados dentro de la región tolerante al apareamiento incorrecto de la cadena antisentido) que forman pares de bases apareadas incorrectamente con la secuencia de ARN diana de lactato deshidrogenasa correspondiente pueden ocurrir con cero, uno, dos o tres pares de bases apareadas correctamente ubicado entre dos de estas pares de bases que forman apareamientos incorrectos.
El DsiRNAmm anterior y otras estructuras de ARNbc se describen para ejemplificar ciertas estructuras de agentes de DsiRNAmm y ARNbc. El diseño de las estructuras de DsiRNAmm y ARNbc anteriores se puede adaptar para generar, por ejemplo, formas DsiRNAmm de otras estructuras de DsiRNA mostradas arriba. Como se ejemplificó anteriormente, los ARNbc también se pueden diseñar de manera que posean un único apareamiento incorrecto (o dos, tres o cuatro apareamientos incorrectos) entre la cadena antisentido del ARNbc y una secuencia diana, aunque opcionalmente pueden retener la complementariedad perfecta entre las secuencias de la cadena sentido y antisentido de un ARNbc.
Se observa además que los agentes de ARNbc ejemplificados arriba también puede poseer estructuras de inserción/deleción (in/del) dentro de sus estructuras alineadas de ARN diana de lactato deshidrogenasa y/o bicatenaria. En consecuencia, los ARNbc de la invención pueden diseñarse para poseer variaciones in/del en, por ejemplo, la secuencia de la cadena antisentido en comparación con la secuencia de ARN diana de lactato deshidrogenasa y/o la secuencia de la cadena antisentido en comparación con la secuencia de la cadena sentido, con la(s) ubicación(ones) preferida(s) para la colocación de tales nucleótidos in/del correspondiente a las ubicaciones descritas anteriormente para el posicionamiento de pares de bases apareadas incorrectamente y/o que forman apareamiento incorrecto.
También se observa que los DsiRNA pueden tolerar apareamientos incorrectos dentro de la región 3'-terminal de la cadena sentido/región 5'-terminal de la cadena antisentido, ya que esta región está modelada para ser procesada por Dicer y liberada de la secuencia de la cadena guía que se carga en RISC. Las estructuras ilustrativas de DsiRNA de la invención que portan tales apareamientos incorrectos incluyen la siguientes:
Secuencia de ARN Diana: 5'-...XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXHXXX ...-3'
Cadena Sentido de DsiRNA: 5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXIXDD-3'
Cadena Antisentido de DsiRNA: 3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXJXXX-5'
Secuencia de ARN Diana: 5'-...XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXHXX ...-3'
Cadena Sentido de DsiRNA: 5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXIDD-3'
Cadena Antisentido de DsiRNA: 3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXJXX-5'
Secuencia de ARN Diana: 5'-...XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXHX ...-3'
Cadena Sentido de DsiRNA: 5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXID-3'
Cadena Antisentido de DsiRNA: 3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXJX-5'
Secuencia de ARN Diana: 5'-...XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXH ...-3'
Cadena Sentido de DsiRNA: 5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDI-3'
Cadena Antisentido de DsiRNA: 3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXJ-5'
en donde "X" = ARN, "D" = ADN e "I" y "J" = residuos de ácido nucleico (ARN, ADN o ácidos nucleicos no naturales o modificados) que no forman un par de bases (enlace de hidrógeno) entre sí, sin embargo, opcionalmente, "J" es complementario al nucleótido "H" de la secuencia de ARN diana. Cualquiera de los residuos de tales agentes puede ser opcionalmente monómeros de ARN 2'-O-metilo, que se posicionan alternos de monómeros de ARN 2'-O-metilo que comienza desde el residuo 3'-terminal de la cadena inferior (segunda), como se mostró anteriormente, o cualquiera de los patrones de metilación descritos anteriormente, también pueden usarse en los agentes de DsiRNA anteriores. Los apareamientos incorrectos anteriores también pueden combinarse dentro de los DsiRNA de la presente invención. En las siguientes estructuras ilustrativas, tales apareamientos incorrectos se introducen dentro del DsiRNA asimétrico LDHA-1287 (los residuos de apareamiento incorrecto recién introducidos están en cursiva):
LDHA-128725/27mer DsiRNA, posición del apareamiento incorrecto = 19 de la cadena sentido (del 5'-terminal) 5'-CAAUUUUAAAGUCUUCUGuUGUCat-3' (SEQ ID NO: 7127)
3'-ACGUUAAAAUUUCAGAAGACuACAGUA-5' (SEQ ID NO: 108)
Opcionalmente, el residuo 'U' apareado incorrectamente de la posición 19 de la cadena sentido es alternativamente 'C' o 'G'.
LDHA-128725/27mer DsiRNA, posición del apareamiento incorrecto = 20 de la cadena sentido (del 5'-terminal) 5'-CAAUUUUAAAGUCUUCUGAAGUCat-3' (SEQ ID NO: 7128)
3'-ACGUUAAAAUUUCAGAAGACUaCAGUA-5' (SEQ ID NO: 108)
Opcionalmente, el residuo A' apareado incorrectamente de la posición 20 de la cadena sentido es alternativamente 'C' o 'G'.
LDHA-128725/27mer DsiRNA, posición del apareamiento incorrecto = 21 de la cadena sentido (del 5'-terminal) 5'-CAAUUUUAAAGUCUUCUGAUAUCat-3' (SEQ ID NO: 7129)
3'-ACGUUAAAAUUUCAGAAGACUACAGUA-5' (SEQ ID NO: 108)
Opcionalmente, el residuo A' apareado incorrectamente de la posición 21 de la cadena sentido es alternativamente 'U' o 'C'.
LDHA-128725/27mer DsiRNA, posición del apareamiento incorrecto = 22 de la cadena sentido (del 5'-terminal) 5'-CAAUUUUAAAGUCUUCUGAUGcCat-3' (SEQ ID NO: 7130)
3'-ACGUUAAAAUUUCAGAAGACUaCAGUA-5' (SEQ ID NO: 108)
Opcionalmente, el residuo 'G' apareado incorrectamente de la posición 22 de la cadena sentido es alternativamente 'A' o 'C'.
LDHA-128725/27mer DsiRNA, posición del apareamiento incorrecto = 23 de la cadena sentido (del 5'-terminal) 5'-CAAUUUUAAAGUCUUCUGAUGUAat-3' (SEQ ID NO: 7131)
3'-ACGUUAAAAUUUCAGAAGACUACAgUA-5' (SEQ ID NO: 108)
Opcionalmente, el residuo 'A' apareado incorrectamente de la posición 23 de la cadena sentido es alternativamente 'U' o 'G'.
LDHA-128725/27mer DsiRNA, posición del apareamiento incorrecto = 24 de la cadena sentido (del 5'-terminal) 5'-CAAUUUUAAAGUCUUCUGAUGUC9t-3' (SEQ ID NO: 7132)
3'-ACGUUAAAAUUUCAGAAGACUACAGuA-5' (SEQ ID NO: 108)
Opcionalmente, el residuo 'g' apareado incorrectamente de la posición 24 de la cadena sentido es alternativamente 't' o 'c'.
LDHA-128725/27mer DsiRNA, posición del apareamiento incorrecto = 25 de la cadena sentido (del 5'-terminal) 5'-CAAUUUUAAAGUCUUCUGAUGUCaa-3' (SEQ ID NO: 7133)
3'-ACGUUAAAAUUUCAGAAGACUACAGUa-5' (SEQ ID NO: 108)
Opcionalmente, el residuo 'a' apareado incorrectamente de la posición 25 de la cadena sentido es alternativamente 'c' o 'g'.
LDHA-128725/27mer DsiRNA, posición del apareamiento incorrecto = 1 de la cadena sentido (del 5'-terminal) 5'-CAAUUUUAAAGUCUUCUGAUGUCa‘-3' (SEQ ID NO: 252)
3'-ACGUUAAAAUUUCAGAAGACUACAGU u-5' (SEQ ID NO: 7134)
Opcionalmente, el residuo 'U' apareado incorrectamente de la posición 1 de la cadena antisentido es alternativamente 'G' o 'C'.
LDHA-128725/27mer DsiRNA, posición del apareamiento incorrecto = 2 de la cadena sentido (del 5'-terminal) 5'-CAAUUUUAAAGUCUUCUGAUGUCat-3' (SEQ ID NO: 252)
3'-ACGUUAAAAUUUCAGAAGACUACAGcA-5' (SEQ ID NO: 7135)
Opcionalmente, el residuo 'C' apareado incorrectamente de la posición 2 de la cadena antisentido es alternativamente 'A' o 'G'.
LDHA-128725/27mer DsiRNA, posición del apareamiento incorrecto = 3 de la cadena sentido (del 5'-terminal) 5'-CAAUUUUAAAGUCUUCUGAUGUCat-3' (SEQ ID NO: 252)
3'-ACGUUAAAAUUUCAGAAGACUACAuUA-5' (SEQ ID NO: 7136)
Opcionalmente, el residuo 'U' apareado incorrectamente de la posición 3 de la cadena antisentido es alternativamente 'A' o 'C'.
LDHA-128725/27mer DsiRNA, posición del apareamiento incorrecto = 4 de la cadena sentido (del 5'-terminal) 5'-CAAUUUUAAAGUCUUCUGAUGUcat-3' (SEQ ID NO: 252)
3'-ACGUUAAAAUUUCAGAAGACUACcGUA-5' (SEQ ID NO: 7137)
Opcionalmente, el residuo 'C' apareado incorrectamente de la posición 4 de la cadena antisentido es alternativamente 'U' o 'G'.
LDHA-128725/27mer DsiRNA, posición del apareamiento incorrecto = 5 de la cadena sentido (del 5'-terminal) 5'-CAAUUUUAAAGUCUUCUGAUGUCat-3' (SEQ ID NO: 252)
3'-ACGUUAAAAUUUCAGAAGACUAuAGUA-5' (SEQ ID NO: 7138)
Opcionalmente, el residuo 'U' apareado incorrectamente de la posición 5 de la cadena antisentido es alternativamente A' o 'G'.
LDHA-128725/27mer DsiRNA, posición del apareamiento incorrecto = 6 de la cadena sentido (del 5'-terminal) 5'-CAAUUUUAAAGUCUUCUGAUGUCat-3' (SEQ ID NO: 252)
3'-ACGUUAAAAUUUCAGAAGACUuCAGUA-5' (SEQ ID NO: 7139)
Opcionalmente, el residuo 'U' apareado incorrectamente de la posición 6 de la cadena antisentido es alternativamente 'C' o 'G'.
LDHA-128725/27mer DsiRNA, posición del apareamiento incorrecto = 7 de la cadena sentido (del 5'-terminal) 5'-CAAUUUUAAAGUCUUCUGAUGUCat-3' (SEQ ID NO: 252)
3'-ACGUUAAAAUUUCAGAAGACAACAGUA-5' (SEQ ID NO: 7140)
Opcionalmente, el residuo 'A' apareado incorrectamente de la posición 7 de la cadena antisentido es alternativamente 'C' o 'G'.
Para las secuencias de cadena oligonucleotídica anteriores, se contempla que la secuencia de la cadena sentido de un dúplex representado puede combinarse con una cadena antisentido de otro dúplex representado, formando de esta manera un dúplex distinto; en ciertos casos, tales dúplex contienen un residuo apareado incorrectamente con respecto a la secuencia de transcripción diana de lactato deshidrogenasa, mientras que tales secuencias de la cadena sentido y antisentido no presentan un apareamiento incorrecto en este residuo entre sí (por ejemplo, los dúplex que comprenden las SEQ ID NO: 7127 y 7140; SEQ ID NO: 7128 y 7139; SEQ ID NO: 7129 y 7138, etc., se contemplan como ilustrativos de tales dúplex).
En estructuras ilustrativas adicionales, los apareamientos incorrectos se introducen dentro del DsiRNA asimétrico LDHA-370 (los residuos de apareamiento incorrecto recién introducidos están en cursiva):
LDHA-37025/27mer DsiRNA, posición del apareamiento incorrecto = 19 de la cadena sentido (del 5'-terminal) 5'-UUGUUGGGGUUGGUGCUGAUGGCat-3' (SEQ ID NO: 7145)
3'-UCAACAACCCCAACCACGACaACCGUA-5' (SEQ ID NO: 84)
Opcionalmente, el residuo A' apareado incorrectamente de la posición 19 de la cadena sentido es alternativamente 'C' o 'G'.
LDHA-37025/27mer DsiRNA, posición del apareamiento incorrecto = 20 de la cadena sentido (del 5'-terminal) 5'-UUGUUGGGGUUGGUGCUGUAGGCat-3' (SEQ ID NO: 7146)
3'-UCAACAACCCCAACCACGACAaCCGUA-5' (SEQ ID NO: 84)
Opcionalmente, el residuo 'A' apareado incorrectamente de la posición 20 de la cadena sentido es alternativamente 'C' o 'G'.
LDHA-37025/27mer DsiRNA, posición del apareamiento incorrecto = 21 de la cadena sentido (del 5'-terminal) 5'-UUGUUGGGGUUGGUGCUGUUAGCat-3' (SEQ ID NO: 7147)
3'-UCAACAACCCCAACCACGACAACCGUA-5' (SEQ ID NO: 84)
Opcionalmente, el residuo 'A' apareado incorrectamente de la posición 21 de la cadena sentido es alternativamente 'U' o 'C'.
LDHA-37025/27mer DsiRNA, posición del apareamiento incorrecto = 22 de la cadena sentido (del 5'-terminal) 5'-UUGUUGGGGUUGGUGCUGUUG° Cat-3' (SEQ ID NO: 7148)
3'-UCAACAACCCCAACCACGACAACCGUA-5' (SEQ ID NO: 84)
Opcionalmente, el residuo 'U' apareado incorrectamente de la posición 22 de la cadena sentido es alternativamente 'A' o 'C'.
LDHA-37025/27mer DsiRNA, posición del apareamiento incorrecto = 23 de la cadena sentido (del 5'-terminal) 5'-UUGUUGGGGUUGGUGCUGUUGGAat-3' (SEQ ID NO: 7149)
3'-UCAACAACCCCAACCACGACAACCGUA-5' (SEQ ID NO: 84)
Opcionalmente, el residuo 'A' apareado incorrectamente de la posición 23 de la cadena sentido es alternativamente 'U' o 'G'.
LDHA-37025/27mer DsiRNA, posición del apareamiento incorrecto = 24 de la cadena sentido (del 5'-terminal) 5'-UUGUUGGGGUUGGUGCUGUUGGC9t-3' (SEQ ID NO: 7150)
3'-UCAACAACCCCAACCACGACAACCGUA-5' (SEQ ID NO: 84)
Opcionalmente, el residuo 'g' apareado incorrectamente de la posición 24 de la cadena sentido es alternativamente 't' o 'c'.
LDHA-37025/27mer DsiRNA, posición del apareamiento incorrecto = 25 de la cadena sentido (del 5'-terminal) 5'-UUGUUGGGGUUGGUGCUGUUGGCaa-3' (SEQ ID NO: 7151)
3'-UCAACAACCCCAACCACGACAACCGUA-5' (SEQ ID NO: 84)
Opcionalmente, el residuo 'a' apareado incorrectamente de la posición 25 de la cadena sentido es alternativamente 'c' o 'g'.
LDHA-37025/27mer DsiRNA, posición del apareamiento incorrecto = 1 de la cadena sentido (del 5'-terminal) 5'-UUGUUGGGGUUGGUGCUGUUGGCa‘-3' (SEQ ID NO: 12)
3'-UCAACAACCCCAACCACGACAACCGUu-5' (SEQ ID NO: 7152)
Opcionalmente, el residuo 'U' apareado incorrectamente de la posición 1 de la cadena antisentido es alternativamente 'G' o 'C'.
LDHA-37025/27mer DsiRNA, posición del apareamiento incorrecto = 2 de la cadena sentido (del 5'-terminal) 5'-UUGUUGGGGUUGGUGCUGUUGGCat-3' (SEQ ID NO: 12)
3'-UCAACAACCCCAACCACGACAACCGcA-5' (SEQ ID NO: 7153)
O p c io n a lm e n te , e l r e s id u o 'C' a p a r e a d o in c o r r e c ta m e n te d e la p o s ic ió n 2 d e la c a d e n a a n tise n tid o e s a lte r n a tiv a m e n te 'A' o 'G'.
L D H A -370 25 /27 m e r D siR N A , p o s ic ió n d e l a p a r e a m ie n to in co rrec to = 3 d e la c a d e n a se n t id o (d e l 5 '-term in al) 5'-UUGUUGGGGUUGGUGCUGUUGGCat-3' (SEQ ID NO: 12)
3'-UCAACAACCCCAACCACGACAACCuUA-5' (SEQ ID NO: 7154)
Opcionalmente, el residuo 'U' apareado incorrectamente de la posición 3 de la cadena antisentido es alternativamente 'A' o 'C'.
LDHA-37025/27mer DsiRNA, posición del apareamiento incorrecto = 4 de la cadena sentido (del 5'-terminal) 5'-UUGUUGGGGUUGGUGCUGUUGQCat-3' (SEQ ID NO: 12)
3'-UCAACAACCCCAACCACGACAACaGUA-5' (SEQ ID NO: 7155)
Opcionalmente, el residuo 'A' apareado incorrectamente de la posición 4 de la cadena antisentido es alternativamente 'U' o 'G'.
LDHA-37025/27mer DsiRNA, posición del apareamiento incorrecto = 5 de la cadena sentido (del 5'-terminal) 5'-UUGUUGGGGUUGGUGCUGUUQGCat-3' (SEQ ID NO: 12)
3'-UCAACAACCCCAACCACGACAAuCGUA-5' (SEQ ID NO: 7156)
Opcionalmente, el residuo 'U' apareado incorrectamente de la posición 5 de la cadena antisentido es alternativamente 'A' o 'G'.
LDHA-37025/27mer DsiRNA, posición del apareamiento incorrecto = 6 de la cadena sentido (del 5'-terminal) 5'-UUGUUGGGGUUGGUGCUGUUGGCat-3' (SEQ ID NO: 12)
3'-UCAACAACCCCAACCACGACAuCCGUA-5' (SEQ ID NO: 7157)
Opcionalmente, el residuo 'U' apareado incorrectamente de la posición 6 de la cadena antisentido es alternativamente 'C' o 'G'.
LDHA-37025/27mer DsiRNA, posición del apareamiento incorrecto = 7 de la cadena sentido (del 5'-terminal) 5'-UUGUUGGGGUUGGUGCUGUUGGCat-3' (SEQ ID NO: 12)
3'-UCAACAACCCCAACCACGACuACCGUA-5' (SEQ ID NO: 7158)
Opcionalmente, el residuo 'U' apareado incorrectamente de la posición 7 de la cadena antisentido es alternativamente 'C' o 'G'.
Como otro ejemplo, en las siguientes estructuras, tales apareamientos incorrectos se introducen dentro del DsiRNA asimétrico de LDHA-402 (los residuos de apareamiento incorrecto recién introducidos están en cursiva):
LDHA-40225/27mer DsiRNA, posición del apareamiento incorrecto = 19 de la cadena sentido (del 5'-terminal) 5'-GCCAUCAGUAUCUUAAUG°AGGAct-3' (SEQ ID NO: 7159)
3'-CACGGUAGUCAUAGAAUUACUUCCUGA-5' (SEQ ID NO: 90)
Opcionalmente, el residuo 'U' apareado incorrectamente de la posición 19 de la cadena sentido es alternativamente 'C' o 'G'.
LDHA-40225/27mer DsiRNA, posición del apareamiento incorrecto = 20 de la cadena sentido (del 5'-terminal) 5'-GCCAUCAGUAUCUUAAUGA°GGAct-3' (SEQ ID NO: 7160)
3'-CACGGUAGUCAUAGAAUUACUUCCUGA-5' (SEQ ID NO: 90)
Opcionalmente, el residuo 'U' apareado incorrectamente de la posición 20 de la cadena sentido es alternativamente 'C' o 'G'.
LDHA-40225/27mer DsiRNA, posición del apareamiento incorrecto = 21 de la cadena sentido (del 5'-terminal) 5'-GCCAUCAGUAUCUUAAUGAAAGAct-3' (SEQ ID NO: 7161)
3'-CACGGUAGUCAUAGAAUUACUUCCUGA-5' (SEQ ID NO: 90)
Opcionalmente, el residuo 'A' apareado incorrectamente de la posición 21 de la cadena sentido es alternativamente 'U' o 'C'.
LDHA-40225/27mer DsiRNA, posición del apareamiento incorrecto = 22 de la cadena sentido (del 5'-terminal) 5'-GCCAUCAGUAUCUUAAUGAAG°Act-3' (SEQ ID NO: 7162)
3'-CACGGUAGUCAUAGAAUUACUUCcUGA-5' (SEQ ID NO: 90)
Opcionalmente, el residuo 'U' apareado incorrectamente de la posición 22 de la cadena sentido es alternativamente 'A' o 'C'.
LDHA-40225/27mer DsiRNA, posición del apareamiento incorrecto = 23 de la cadena sentido (del 5'-terminal) 5'-GCCAUCAGUAUCUUAAUGAAGG° ct-3' (SEQ ID NO: 7163)
3'-CACGGUAGUCAUAGAAUUACUUCCuGA-5' (SEQ ID NO: 90)
Opcionalmente, el residuo 'U' apareado incorrectamente de la posición 23 de la cadena sentido es alternativamente 'C' o 'G'.
LDHA-40225/27mer DsiRNA, posición del apareamiento incorrecto = 24 de la cadena sentido (del 5'-terminal) 5'-GCCAUCAGUAUCUUAAUGAAGGA(t-3' (SEQ ID NO: 7164)
3'-CACGGUAGUCAUAGAAUUACUUCCUGA-5' (SEQ ID NO: 90)
Opcionalmente, el residuo 't' apareado incorrectamente de la posición 24 de la cadena sentido es alternativamente 'a' o 'g'.
LDHA-40225/27mer DsiRNA, posición del apareamiento incorrecto = 25 de la cadena sentido (del 5'-terminal) 5'-GCCAUCAGUAUCUUAAUGAAGGAca-3' (SEQ ID NO: 7165)
3'-CACGGUAGUCAUAGAAUUACUUCCUGA-5' (SEQ ID NO: 90)
Opcionalmente, el residuo 'a' apareado incorrectamente de la posición 25 de la cadena sentido es alternativamente 'c' o 'g'.
LDHA-40225/27mer DsiRNA, posición del apareamiento incorrecto = 1 de la cadena sentido (del 5'-terminal) 5'-GCCAUCAGUAUCUUAAUGAAGGAc‘-3' (SEQ ID NO: 18)
3'-CACGGUAGUCAUAGAAUUACUUCCUGu-5' (SEQ ID NO: 7166)
Opcionalmente, el residuo 'U' apareado incorrectamente de la posición 1 de la cadena antisentido es alternativamente 'G' o 'C'.
LDHA-40225/27mer DsiRNA, posición del apareamiento incorrecto = 2 de la cadena sentido (del 5'-terminal) 5'-GCCAUCAGUAUCUUAAUGAAGGA°t-3' (SEQ ID NO: 18)
3'-CACGGUAGUCAUAGAAUUACUUCCUAA-5' (SEQ ID NO: 7167)
Opcionalmente, el residuo A' apareado incorrectamente de la posición 2 de la cadena antisentido es alternativamente 'U' o 'C'.
LDHA-40225/27mer DsiRNA, posición del apareamiento incorrecto = 3 de la cadena sentido (del 5'-terminal) 5'-GCCAUCAGUAUCUUAAUGAAGGAct-3' (SEQ ID NO: 18)
3'-CACGGUAGUCAUAGAAUUACUUCCAGA-5' (SEQ ID NO: 7168)
Opcionalmente, el residuo 'A' apareado incorrectamente de la posición 3 de la cadena antisentido es alternativamente 'C' o 'G'.
LDHA-40225/27mer DsiRNA, posición del apareamiento incorrecto = 4 de la cadena sentido (del 5'-terminal) 5'-GCCAUCAGUAUCUUAAUGAAGGAct-3' (SEQ ID NO: 18)
3'-CACGGUAGUCAUAGAAUUACUUCAUGA-5' (SEQ ID NO: 7169)
Opcionalmente, el residuo 'A' apareado incorrectamente de la posición 4 de la cadena antisentido es alternativamente 'U' o 'G'.
LDHA-40225/27mer DsiRNA, posición del apareamiento incorrecto = 5 de la cadena sentido (del 5'-terminal) 5'-GCCAUCAGUAUCUUAAUGAAGGAct-3' (SEQ ID NO: 18)
3'-CACGGUAGUCAUAGAAUUACUUuCUGA-5' (SEQ ID NO: 7170)
Opcionalmente, el residuo 'U' apareado incorrectamente de la posición 5 de la cadena antisentido es alternativamente 'A' o 'G'.
LDHA-40225/27mer DsiRNA, posición del apareamiento incorrecto = 6 de la cadena sentido (del 5'-terminal) 5'-GCCAUCAGUAUCUUAAUGAAGGAct-3' (SEQ ID NO: 18)
3'-CACGGUAGUCAUAGAAUUACUACCUGA-5' (SEQ ID NO: 7171)
O p c io n a lm e n te , e l r e s id u o 'A' a p a r e a d o in c o r r e c ta m e n te d e la p o s ic ió n 6 d e la c a d e n a a n tise n tid o e s a lte r n a tiv a m e n te 'C' o 'G'.
L D H A -402 25 /27 m e r D siR N A , p o s ic ió n d e l a p a r e a m ie n to in co rrec to = 7 d e la c a d e n a se n t id o (d e l 5 '-term in al) 5'-GCCAUCAGUAUCUUAAUGAAGGAct-3' (SEQ ID NO: 18)
3'-CACGGUAGUCAUAGAAUUACa UCCUGA-5' (SEQ ID NO: 7172)
Opcionalmente, el residuo 'A' apareado incorrectamente de la posición 7 de la cadena antisentido es alternativamente 'C' o 'G'.
Como un ejemplo adicional, en las siguientes estructuras, tales apareamientos incorrectos se introducen dentro del DsiRNA asimétrico de LDHA-723 (los residuos de apareamiento incorrecto recién introducidos están en cursiva):
LDHA-72325/27mer DsiRNA, posición del apareamiento incorrecto = 19 de la cadena sentido (del 5'-terminal) 5'-UUGACCUACGUGGCUUGG°AGAUaa-3' (SEQ ID NO: 7173)
3'-AGAACUGGAUGCACCGAACCuUCUAUU-5' (SEQ ID NO: 99)
Opcionalmente, el residuo 'U' apareado incorrectamente de la posición 19 de la cadena sentido es alternativamente 'C' o 'G'.
LDHA-72325/27mer DsiRNA, posición del apareamiento incorrecto = 20 de la cadena sentido (del 5'-terminal) 5'-UUGACCUACGUGGCUUGGA°GAUaa-3' (SEQ ID NO: 7174)
3'-AGAACUGGAUGCACCGAACCUuCUAUU-5' (SEQ ID NO: 99)
Opcionalmente, el residuo 'U' apareado incorrectamente de la posición 20 de la cadena sentido es alternativamente 'C' o 'G'.
LDHA-72325/27mer DsiRNA, posición del apareamiento incorrecto = 21 de la cadena sentido (del 5'-terminal) 5'-UUGACCUACGUGGCUUGGAAAAUaa-3' (SEQ ID NO: 7175)
3'-AGAACUGGAUGCACCGAACCUUcUAUU-5' (SEQ ID NO: 99)
Opcionalmente, el residuo 'A' apareado incorrectamente de la posición 21 de la cadena sentido es alternativamente 'U' o 'C'.
LDHA-72325/27mer DsiRNA, posición del apareamiento incorrecto = 22 de la cadena sentido (del 5'-terminal) 5'-UUGACCUACGUGGCUUGGAAGcUaa-3' (SEQ ID NO: 7176)
3'-AGAACUGGAUGCACCGAACCUUCuAUU-5' (SEQ ID NO: 99)
Opcionalmente, el residuo 'G' apareado incorrectamente de la posición 22 de la cadena sentido es alternativamente 'U' o 'C'.
LDHA-72325/27mer DsiRNA, posición del apareamiento incorrecto = 23 de la cadena sentido (del 5'-terminal) 5'-UUGACCUACGUGGCUUGGAAGAAaa-3' (SEQ ID NO: 7177)
3'-AGAACUGGAUGCACCGAACCUUCUaUU-5' (SEQ ID NO: 99)
Opcionalmente, el residuo 'A' apareado incorrectamente de la posición 23 de la cadena sentido es alternativamente 'C' o 'G'.
LDHA-72325/27mer DsiRNA, posición del apareamiento incorrecto = 24 de la cadena sentido (del 5'-terminal) 5'-UUGACCUACGUGGCUUGGAAGAU9a-3' (SEQ ID NO: 7178)
3'-AGAACUGGAUGCACCGAACCUUCUAuU-5' (SEQ ID NO: 99)
Opcionalmente, el residuo 'g' apareado incorrectamente de la posición 24 de la cadena sentido es alternativamente 't' o 'c'.
LDHA-72325/27mer DsiRNA, posición del apareamiento incorrecto = 25 de la cadena sentido (del 5'-terminal) 5'-UUGACCUACGUGGCUUGGAAGAUa-3' (SEQ ID NO: 7179)
3'-AGAACUGGAUGCACCGAACCUUCUAUu-5' (SEQ ID NO: 99)
Opcionalmente, el residuo 't' apareado incorrectamente de la posición 25 de la cadena sentido es alternativamente 'c' o 'g'.
LDHA-72325/27mer DsiRNA, posición del apareamiento incorrecto = 1 de la cadena sentido (del 5'-terminal) 5'-UUGACCUACGUGGCUUGGAAGAUaa-3' (SEQ ID NO: 27)
3'-AGAACUGGAUGCACCGAACCUUCUAUa-5' (SEQ ID NO: 7180)
O p c io n a lm e n te , e l r e s id u o 'A' a p a r e a d o in c o r r e c ta m e n te d e la p o s ic ió n 1 d e la c a d e n a a n tise n tid o e s a lte r n a tiv a m e n te 'G' o 'C'.
L D H A -723 25 /27 m e r D siR N A , p o s ic ió n d e l a p a r e a m ie n to in co rrec to = 2 d e la c a d e n a se n t id o (d e l 5 '-term in al) 5'-UUGACCUACGUGGCUUGGAAGAUaa-3' (SEQ ID NO: 27)
3'-AGAACUGGAUGCACCGAACCUUCUAcU-5' (SEQ ID NO: 7181)
Opcionalmente, el residuo 'C' apareado incorrectamente de la posición 2 de la cadena antisentido es alternativamente 'A' o 'G'.
LDHA-72325/27mer DsiRNA, posición del apareamiento incorrecto = 3 de la cadena sentido (del 5'-terminal) 5'-UUGACCUACGUGGCUUGGAAGAUaa-3' (SEQ ID NO: 27)
3'-AGAACUGGAUGCACCGAACCUUCUuUU-5' (SEQ ID NO: 7182)
Opcionalmente, el residuo 'U' apareado incorrectamente de la posición 3 de la cadena antisentido es alternativamente 'C' o 'G'.
LDHA-72325/27mer DsiRNA, posición del apareamiento incorrecto = 4 de la cadena sentido (del 5'-terminal) 5'-UUGACCUACGUGGCUUGGAAGAUaa-3' (SEQ ID NO: 27)
3'-AGAACUGGAUGCACCGAACCUUCcAUU-5' (SEQ ID NO: 7183)
Opcionalmente, el residuo 'C' apareado incorrectamente de la posición 4 de la cadena antisentido es alternativamente 'A' o 'G'.
LDHA-72325/27mer DsiRNA, posición del apareamiento incorrecto = 5 de la cadena sentido (del 5'-terminal) 5'-UUGACCUACGUGGCUUGGAAGAUaa-3' (SEQ ID NO: 27)
3'-AGAACUGGAUGCACCGAACCUUuUAUU-5' (SEQ ID NO: 7184)
Opcionalmente, el residuo 'U' apareado incorrectamente de la posición 5 de la cadena antisentido es alternativamente 'A' o 'G'.
LDHA-72325/27mer DsiRNA, posición del apareamiento incorrecto = 6 de la cadena sentido (del 5'-terminal) 5'-UUGACCUACGUGGCUUGGAAGAUaa-3' (SEQ ID NO: 27)
3'-AGAACUGGAUGCACCGAACCUaCUAUU-5' (SEQ ID NO: 7185)
Opcionalmente, el residuo 'A' apareado incorrectamente de la posición 6 de la cadena antisentido es alternativamente 'C' o 'G'.
LDHA-72325/27mer DsiRNA, posición del apareamiento incorrecto = 7 de la cadena sentido (del 5'-terminal) 5'-UUGACCUACGUGGCUUGGAAGAUaa-3' (SEQ ID NO: 27)
3'-AGAACUGGAUGCACCGAACCa UCUAUU-5' (SEQ ID NO: 7186)
Opcionalmente, el residuo 'A' apareado incorrectamente de la posición 7 de la cadena antisentido es alternativamente 'C' o 'G'.
Como se indicó anteriormente, la introducción de apareamientos incorrectos puede realizarse sobre cualquiera de los DsiRNA descritos en la presente descripción.
Los apareamientos incorrectos de tales estructuras de DsiRNA se pueden combinar para producir un DsiRNA que posea, por ejemplo, dos, tres o incluso cuatro apareamientos incorrectos dentro de los cuatro a siete nucleótidos 3'-terminalesde la cadena sentido/cuatro a siete nucleótidos 5'-terminales de la cadena antisentido.
De hecho, en vista de la flexibilidad de las secuencias que pueden incorporarse en los DsiRNA en los residuos 3'-terminales de la cadena sentido/5'-terminales de la cadena antisentido, en ciertas modalidades, los requisitos de secuencia de un DsiRNA asimétrico de la presente invención puede representarse como la siguiente estructura (minimalista) (mostrada para una secuencia ilustrativa de DsiRNA de lactato deshidrogenasa-1365):
5'-GUCCUUUUUAUCUGAUCUXXXXXX[X]n-3' (SEQ ID NO: 7141)
3'-AACAGGAAAAAUAGACUAGAXXXXXX[X]n-5' (SEQ ID NO: 7142)
donde n = 1 a 5, 1 a 10, 1 a 20, 1 a 30, 1 a 50, o 1 a 80 o más.
ARNm de lactato deshidrogenasa-1365 Diana: 5'-UUGUCCUUUUUAUCUGAUCUXXXXXXX-3' (SEQ ID NO: 7143). El sitio diana de lactato deshidrogenasa también puede ser un sitio que está dirigido por uno o más de varios oligonucleótidos cuyos sitios diana complementarios se superponen con un sitio diana establecido. Por ejemplo, para un DsiRNA ilustrativo de lactato deshidrogenasa-1365, se observa que ciertos DsiRNA que se dirigen a secuencias de lactato deshidrogenasa que se superponen y que solo ligeramente se desplazan podrían exhibir niveles de actividad similares a los de lactato deshidrogenasa-1635 (por ejemplo, lactato deshidrogenasa-1359 a 1372 de la Tabla 2 anterior). Por lo tanto, en ciertas modalidades, una región de secuencia diana designada podría ser dirigida eficazmente por una serie de DsiRNA que poseen secuencias superpuestas en gran medida. (Por ejemplo, si se consideran los DsiRNA del(de los) sitio(s) diana de lactato deshidrogenasa-1359 a lactato deshidrogenasa-1372, una secuencia diana de transcripto de lactato deshidrogenasa más abarcadora podría recitarse como, por ejemplo, 5'-UGCAUGUUGUCCUUUUUAUCUGAUCUGUGAUUAAAGCAGU-3' (SEQ ID NO: 7144), en donde cualquier DsiRNA dado (por ejemplo, un DsiRNA seleccionado de lactato deshidrogenasa-1359 a lactato deshidrogenasa-1372) solo se dirige a una subsecuencia dentro de tal una región de secuencia, aunque toda la secuencia puede considerarse una diana viable para tal una serie de DsiRNA).
Adicionalmente y/o alternativamente, los apareamientos incorrectos dentro de los siete nucleótidos 3'-terminales de la cadena sentido/siete nucleótidos 5'-terminales de la cadena antisentido pueden combinarse con apareamientos incorrectos colocados en otras posiciones tolerantes de apareamientos incorrectos, como se describió anteriormente.
En vista de la presente identificación de los agentes sustratos de Dicer (DsiRNA) descritos anteriormente como inhibidores de los niveles de lactato deshidrogenasa mediante el direccionamiento a secuencias específicas de lactato deshidrogenasa, también se reconoce que los ARNbc que tienen estructuras similares a las descritas en la presente descripción también se pueden sintetizar que se dirijan a otras secuencias dentro de la secuencia de lactato deshidrogenasa de NM_005566.3, o dentro de sus variantes (por ejemplo, dirigidos a secuencias que poseen 80 % de identidad, 90 % de identidad, 95 % de identidad, 96 % de identidad, 97 % de identidad, 98 % de identidad, 99 % o más de identidad con una secuencia de NM_005566.3).
Diseño/Síntesis de DsiRNA Anti-Lactato Deshidrogenasa
Se ha encontrado empíricamente que las especies de ARNbc más largas de 25 a 35 nucleótidos (DsiRNA) y especialmente de 25 a 30 nucleótidos proporcionan resultados inesperadamente eficaces en términos de potencia y duración de la acción, en comparación con los agentes de siRNA de 19-23mer. Sin desear limitarse a la teoría subyacente del mecanismo de procesamiento de ARNbc, se cree que las especies de ARNbc más largas sirven como un sustrato para la enzima Dicer en el citoplasma de una célula. Además de escindir el ARNbc de la invención en segmentos más cortos, se cree que Dicer facilita la incorporación de un producto de escisión monocatenario derivado del ARNbc escindido en el complejo RISC que es responsable de la destrucción del ARN citoplasmático (por ejemplo, ARN de lactato deshidrogenasa) de o derivado del gen diana, lactato deshidrogenasa (u otro gen asociado con una enfermedad o trastorno asociado a lactato deshidrogenasa). Estudios previos (Rossi y otros, Solicitud de Patente de Estados Unidos Núm. 2007/0265220) han demostrado que la escisión de una especie de ARNbc (específicamente, un agente de DsiRNA) por Dicer se corresponde con una mayor potencia y duración de la acción de las especies de ARNbc.
Ciertos agentes de DsiRNA anti-lactato deshidrogenasa preferidos se seleccionaron de una población cribada previamente. El diseño de DsiRNA puede implicar opcionalmente el uso de algoritmos de puntuación predictivos que realizan evaluaciones in silico de la actividad/eficacia proyectada de un número de posibles agentes de DsiRNA que abarcan una región de secuencia. Se puede encontrar información sobre el diseño de tales algoritmos de puntuación, por ejemplo, en Gong y otros. (BMC Bioinformatics 2006, 7:516), aunque un algoritmo "v4.3" más reciente representa un algoritmo teóricamente mejorado con relación a los algoritmos de puntuación de siRNA disponibles previamente en la técnica. (Por ejemplo, los algoritmos de puntuación "v3" y "v4" son algoritmos de aprendizaje automático que no dependen de ningún sesgo en la secuencia humana. Además, los algoritmos "v3" y "v4" se derivan de conjuntos de datos que son muchas veces más grandes que aquel del cual un algoritmo "v2" anterior como el descrito en Gong y otros deriva.)
No se requiere que los oligonucleótidos primero y segundo de los agentes de DsiRNA sean completamente complementarios. De hecho, en una modalidad, el 3'-terminal de la cadena sentido contiene uno o más apareamientos incorrectos. En un aspecto, se incorporan dos apareamientos incorrectos en el 3' terminal de la cadena sentido. En otra modalidad, el DsiRNA de la invención es una molécula de ARN bicatenario que contiene dos oligonucleótidos de ARN, cada uno de los cuales tiene 27 nucleótidos de longitud y, cuando se hibridan entre sí, tienen extremos romos y un apareamiento incorrecto de dos nucleótidos en el 3-terminal de la cadena sentido (el 5'-terminal de la cadena antisentido). Se ha propuesto el uso de apareamientos incorrectos o estabilidad termodinámica disminuida (específicamente en la posición 3'-sentido/5'-antisentido) para facilitar o favorecer la entrada de la cadena antisentido en RISC (Schwarz y otros, 2003, Cell 115: 199-208; Khvorova y otros, 2003, Cell 115: 209-216), presumiblemente al afectar algunas etapas de desenrollado que limitan la velocidad que ocurren con la entrada del siRNA en RISC. Por lo tanto, la composición de la base terminal se ha incluido en algoritmos de diseño para seleccionar dúplex de siRNA 21mer activos (Ui-Tei y otros, 2004, Nucleic Acids Res 32: 936-948; Reynolds y otros, 2004, Nat Biotechnol 22: 326-330). Con la escisión por Dicer del ARNbc de esta modalidad, la pequeña secuencia extremo-terminal que contiene los apareamientos incorrectos se dejará sin aparear con la cadena antisentido (se convertirá en parte de un 3'-saliente) o se escindirá por completo el siRNA final de 21 mer. Estos "apareamientos incorrectos", por lo tanto, no persisten como apareamientos incorrectos en el componente de ARN final de RISC. El hallazgo de que los apareamientos incorrectos de bases o la desestabilización de segmentos en el extremo 3' de la cadena sentido del sustrato de Dicer mejoraron la potencia de los dúplex sintéticos en iARN, presumiblemente al facilitar el procesamiento por Dicer, fue un hallazgo sorprendente de trabajos pasados que describen el diseño y uso de ARNbc de 25-30mer (también denominados "DsiRNA" en la presente descripción; Rossi y otros, solicitudes de patente de Estados Unidos núm. 2005/0277610, 2005/0244858 y 2007/0265220).
Modificación de ARNbc Anti-Lactato Deshidrogenasa
Un factor importante que inhibe el efecto de los ARN bicatenarios ("ARNbc") es la degradación de los ARNbc (por ejemplo, siRNA y DsiRNA) por nucleasas. Una 3'-exonucleasa es la actividad de nucleasa primaria presente en el suero y la modificación de los extremos 3' de los oligonucleótidos de ADN antisentido es crucial para prevenir la degradación (Eder y otros, 1991, Antisense Res Dev, 1: 141-151). Se ha identificado una nucleasa de la familia RNasa-T llamada ERI-1 que tiene una actividad de exonucleasa de 3' a 5' que está implicada en la regulación y degradación de los siRNA (Kennedy y otros, 2004, Nature 427: 645-649; Hong y otros, 2005, Biochem J, 390: 675-679). Este gen también se conoce como Thex1 (NM_02067) en ratones o THEX1 (NM_153332) en humanos y está implicado en la degradación del ARNm de histonas; también media la degradación de los salientes 3' en los siRNA, pero no degrada el ARN dúplex (Yang y otros, 2006, J Biol Chem, 281: 30447-30454). Por lo tanto, es razonable esperar que la estabilización del extremo 3' de los ARNbc, incluidos los DsiRNA para usar de acuerdo con la invención, mejore la estabilidad.
XRN1 (NM_019001) es una exonucleasa de 5' a 3' que reside en los cuerpos P y se ha implicado en la degradación del ARNm dirigido por miARN (Rehwinkel y otros, 2005, RNA 11: 1640-1647) y también puede ser responsable de completar la degradación iniciada por escisión interna como lo dirige un siRNA. XRN2 (NM _012255) es una exonucleasa distinta de 5' a 3' implicada en el procesamiento del ARN nuclear.
La RNasa A es una con actividad principal de endonucleasa en mamíferos que degrada los ARN. Es específica para ARNmc y escinde en el extremo 3' de las bases de pirimidina. Los productos de degradación de siRNA compatibles con la escisión de RNasa A se pueden detectar por espectrometría de masas después de la incubación en suero (Turner y otros, 2007, Mol Biosyst 3: 43-50). Los salientes 3' aumentan la susceptibilidad de los siRNA a la degradación por RNasa. La reducción de la RNasa A del suero reduce la degradación de los siRNA; esta degradación muestra cierta preferencia de secuencia y es peor para las secuencias que tienen secuencia poli A/U en los extremos (Haupenthal y otros, 2006 Biochem Pharmacol 71: 702-710). Esto sugiere la posibilidad de que las regiones de menor estabilidad del dúplex puedan "respirar" y ofrecer especies transitorias monocatenarias disponibles para la degradación por la RNasa A. Se pueden añadir inhibidores de la RNasa A al suero y mejorar la longevidad y potencia del siRNA (Haupenthal y otros, 2007, Int J. Cancer 121: 206-210).
En 21mer, las modificaciones de fosforotioato o boranofosfato estabilizan directamente el enlace fosfato internucleosídico. Los ARN modificados con boranofosfato son altamente resistentes a las nucleasas, potentes como agentes de silenciamiento y son relativamente no tóxicos. Los ARN modificados con boranofosfato no pueden fabricarse con el uso de métodos estándar de síntesis química y, en cambio, se fabrican por transcripción in vitro (IVT) (Hall y otros, 2004, Nucleic Acids Res 32: 5991-6000; Hall y otros, 2006, Nucleic Acids Res 34: 2773-2781). Las modificaciones con fosforotioato (PS) pueden colocarse fácilmente en el dúplex de ARN en cualquier posición deseada y pueden realizarse con el uso de métodos estándar de síntesis química. La modificación con PS muestra toxicidad dependiente de la dosis, por lo que la mayoría de los investigadores han recomendado una incorporación limitada en los siRNA, favoreciendo los extremos 3' donde la protección contra las nucleasas es más importante (Harborth y otros, 2003, Antisense Nucleic Acid Drug Dev 13: 83-105; Chiu y Rana, 2003, Mol Cell 10: 549-561; Braasch y otros, 2003, Biochemistry 42: 7967-7975; Amarzguioui y otros, 2003, Nucleic Acids Research 31: 589-595). Una modificación con PS más extensa puede ser compatible con una potente actividad de iARN; sin embargo, el uso de modificaciones con azúcar (como el ARN 2'-O-metilo) puede ser superior (Choung y otros, 2006, Biochem Biophys Res Commun 342: 919-927).
Se puede colocar una variedad de sustituciones en la posición 2' de la ribosa que generalmente aumenta la estabilidad del dúplex (Tm) y puede mejorar en gran medida la resistencia a nucleasas. El ARN 2'-O-metilo es una modificación natural que se encuentra en los a Rn ribosómicos de mamíferos y en los ARN de transferencia. Se conoce la modificación de 2'-O-metilo en los siRNA, pero la posición precisa de las bases modificadas dentro del dúplex es importante para retener la potencia y la sustitución completa del ARN 2'-O-metilo por ARN inactivará el siRNA. Por ejemplo, un patrón que emplea bases alternas de 2'-O-metilo puede tener una potencia equivalente al ARN no modificado y es bastante estable en el suero (Choung y otros, 2006, Biochem Biophys Res Commun 342: 919-927; Czauderna y otros, 2003, Nucleic Acids Research 31: 2705-2716).
La modificación 2'-fluoro (2'-F) también es compatible con la función de ARNbc (por ejemplo, siRNA y DsiRNA); se coloca más comúnmente en sitios de pirimidina (debido al costo y disponibilidad del reactivo) y puede combinarse con la modificación 2'-O-metilo en las posiciones de purina; las purinas 2'-F están disponibles y también se pueden usar. Los dúplex muy modificados de este tipo pueden ser potentes desencadenantes de iARN in vitro (Allerson y otros, 2005, J Med Chem 48: 901-904; Prakash y otros, 2005, J Med Chem 48: 4247-4253; Kraynack y Baker, 2006, RNA 12: 163-176) y pueden mejorar el rendimiento y extender la duración de la acción cuando se usan in vivo (Morrissey y otros, 2005, Hepatology 41: 1349-1356; Morrissey y otros, 2005, Nat Biotechnol 23: 1002-1007). Allerson enseña un dúplex de 19mer romo, altamente potente, estable a nucleasa que contiene bases alternas 2'-F y 2'-O-Me. En este diseño, los residuos 2'-O-Me alternos se colocan en un patrón idéntico al empleado por Czauderna, sin embargo, los residuos de ARN restantes se convierten en bases modificadas 2'-F. Un siRNA altamente potente resistente a nucleasas empleado por Morrissey, emplea un siRNA altamente potente resistente a nucleasas in vivo. Además del ARN 2'-O-Me y el ARN 2'-F, este dúplex incluye ADN, ARN, residuos abásicos invertidos y un enlace intemucleosídico PS 3'-terminal. Si bien la modificación extensa tiene ciertos beneficios, una modificación más limitada del dúplex también puede mejorar el rendimiento in vivo y es más simple y menos costosa de fabricar. Soutschek y otros. (2004, Nature 432: 173-178) empleó un dúplex in vivo y era principalmente ARN con dos bases de ARN 2'-O-Me y enlaces internucleosídicos PS 3'-terminales limitados.
Los ácidos nucleicos bloqueados (LNA) son una clase diferente de modificación 2' que se puede usar para estabilizar el ARNbc (por ejemplo, siRNA y DsiRNA). Los patrones de incorporación de LNA que retienen la potencia están más restringidos que las bases 2'-O-metil o 2'-F, por lo que se prefiere una modificación limitada (Braasch y otros, 2003, Biochemistry 42: 7967-7975; Grunweller y otros, 2003, Nucleic Acids Res 31: 3185-3193; Elmen y otros, 2005, Nucleic Acids Res 33: 439-447). Incluso con una incorporación limitada, el uso de modificaciones de LNA puede mejorar el rendimiento del ARNbc in vivo y también puede alterar o mejorar los perfiles de efectos inespecíficos (Mook y otros, 2007, Mol CancerTher6: 833-843).
Los ácidos nucleicos sintéticos introducidos en células o animales vivos pueden reconocerse como "extraños" y desencadenar una respuesta inmune. La estimulación inmune constituye una clase principal de efectos inespecíficos que pueden cambiar drásticamente los resultados experimentales e incluso conducir a la muerte celular. El sistema inmune innato incluye una colección de moléculas receptoras que interactúan específicamente con el ADN y el ARN que median estas respuestas, algunas de las cuales se encuentran en el citoplasma y otras residen en los endosomas (Marques y Williams, 2005, Nat Biotechnol 23: 1399-1405; Schlee y otros, 2006, Mol Ther 14: 463-470). La administración de siRNA mediante lípidos catiónicos o liposomas expone el siRNA a los compartimentos citoplasmático y endosómico, maximizando el riesgo de desencadenar una respuesta de interferón tipo 1 (iFn ) in vitro e in vivo (Morrissey y otros, 2005, Nat Biotechnol 23: 1002-1007; Sioud y Sorensen, 2003, Biochem Biophys Res Commun 312: 1220-1225; Sioud, 2005, J Mol Biol 348: 1079-1090; M ay otros, 2005, Biochem Biophys Res Commun 330: 755-759). Los ARN transcritos dentro de la célula son menos inmunogénicos (Robbins y otros, 2006, Nat Biotechnol 24: 566-571) y los ARN sintéticos que son inmunogénicos cuando se suministran con el uso de métodos basados en lípidos pueden evadir la estimulación inmune cuando se introducen en las células por medios mecánicos, incluso in vivo (Heidel y otros, 2004, Nat Biotechnol 22: 1579­ 1582). Sin embargo, los métodos de suministro basados en lípidos son convenientes, eficaces y ampliamente usados. Se necesita alguna estrategia general para prevenir las respuestas inmunes, especialmente para la aplicación in vivo donde todos los tipos de células están presentes y el riesgo de generar una respuesta inmune es mayor. El uso de ARN modificados químicamente puede resolver la mayoría o incluso todos estos problemas.
En ciertas modalidades, se pueden incluir modificaciones en los agentes de ARNbc anti-lactato deshidrogenasa siempre que la modificación no evite que el agente de ARNbc posea actividad inhibidora de lactato deshidrogenasa. En una modalidad, se realizan una o más modificaciones que mejoran el procesamiento por Dicer del agente de DsiRNA (en la presente descripción se describe un ensayo para determinar el procesamiento por Dicer de un DsiRNA). En una segunda modalidad, se realizan una o más modificaciones que dan como resultado una inhibición más eficaz de la lactato deshidrogenasa (como se describe en la presente descripción, se puede evaluar la inhibición de la lactato deshidrogenasa/actividad inhibidora de lactato deshidrogenasa de un ARNbc mediante métodos reconocidos en la técnica para determinar los niveles de ARN, o para determinar los niveles de polipéptidos de lactato deshidrogenasa, en caso de que dichos niveles se evalúen en lugar de o además de la evaluación de, por ejemplo, los niveles de ARNm de lactato deshidrogenasa). En una tercera modalidad, se realizan una o más modificaciones que soportan una mayor actividad inhibidora de lactato deshidrogenasa (se describen arriba medios para determinar la actividad inhibidora de lactato deshidrogenasa). En una cuarta modalidad, se realizan una o más modificaciones que dan como resultado una mayor potencia de la actividad inhibidora de lactato deshidrogenasa por cada molécula de agente de ARNbc que se suministrará a la célula (se describe arriba la potencia de la actividad inhibidora de lactato deshidrogenasa).
Se pueden incorporar modificaciones en la región 3'-terminal, la región 5'-terminal, tanto en la región 3'-terminal como en la región 5'-terminal o, en algunos casos, en varias posiciones dentro de la secuencia. Teniendo en cuenta las restricciones mencionadas anteriormente, se pueden incorporar números y combinaciones de modificaciones en el agente de ARNbc. Cuando hay múltiples modificaciones, pueden ser iguales o diferentes. Se contemplan modificaciones a las bases, restos de azúcar, el esqueleto de fosfato y sus combinaciones. Cualquiera de los extremos 5' puede fosforilarse.
Los ejemplos de modificaciones contempladas para el esqueleto de fosfato incluyen fosfonatos, que incluyen modificaciones de metilfosfonato, fosforotioato y fosfotriéster, tales como alquilfosfotriésteres y similares. Los ejemplos de modificaciones contempladas para el resto de azúcar incluyen 2'-alquil pirimidina, tal como modificaciones 2'-O-metilo, 2'-fluoro, amino y desoxi y similares (ver, por ejemplo, Amarzguioui y otros, 2003, Nucleic Acids Research 31: 589-595). Los ejemplos de modificaciones contempladas para los grupos de base incluyen azúcares abásicos, pirimidinas modificadas con 2-O-alquilo, 4-tiouracilo, 5-bromouracilo, 5-yodouracilo y 5-(3-aminoalil)-uracilo y similares. Los ácidos nucleicos bloqueados, o LNA, también podrían incorporarse. Se conocen muchas otras modificaciones y pueden usarse siempre que se cumplan los criterios anteriores. También se describen ejemplos de modificaciones en las Patentes de Estados Unidos núm. 5,684,143, 5,858,988 y 6,291,438 y en la solicitud de patente de Estados Unidos publicada núm2004/0203145 A1. Otras modificaciones se describen en Herdewijn (2000, Antisense Nucleic Acid Drug Dev 10: 297­ 310), Eckstein (2000, Antisense Nucleic Acid Drug Dev 10: 117-21), Rusckowski y otros, (2000, Antisense Nucleic Acid Drug Dev 10: 333-345), Stein y otros, (2001, Antisense Nucleic Acid Drug Dev 11: 317-25); Vorobjev y otros, (2001, Antisense Nucleic Acid Drug Dev 11: 77-85).
Se pueden incorporar una o más modificaciones contempladas en cualquiera de las cadenas. La colocación de las modificaciones en el agente de ARNbc puede afectar en gran medida las características del agente de ARNbc, lo que incluye conferir una mayor potencia y estabilidad, reducir la toxicidad, mejorar el procesamiento por Dicer y minimizar una respuesta inmune. En una modalidad, la cadena antisentido o la cadena sentido o ambas cadenas tienen uno o más nucleótidos modificados con 2'-O-metilo. En otra modalidad, la cadena antisentido contiene nucleótidos modificados con 2'-O-metilo. En otra modalidad, la cadena antisentido contiene un saliente 3' que está compuesto por nucleótidos modificados con 2'-O-metilo. La cadena antisentido también podría incluir nucleótidos modificados con 2'-O-metilo adicionales.
En ciertas modalidades, el agente de DsiRNA anti-lactato deshidrogenasa tiene varias propiedades que mejoran su procesamiento por Dicer. De acuerdo con tales modalidades, el agente de DsiRNA tiene una longitud suficiente de manera que Dicer lo procese para producir un siRNA y al menos una de las siguientes propiedades: (i) el agente de DsiRNA es asimétrico, por ejemplo, tiene un saliente 3' en la cadena sentido y (ii) el agente de DsiRNA tiene un extremo 3' modificado en la cadena antisentido para dirigir la orientación de la unión de Dicer y el procesamiento del ARNbc a un siRNA activo. De acuerdo con estas modalidades, la cadena más larga en el agente de DsiRNA comprende 25-30 nucleótidos. En una modalidad, la cadena sentido comprende 25-30 nucleótidos y la cadena antisentido comprende 25-28 nucleótidos. Por lo tanto, el ARNbc resultante tiene un saliente en el extremo 3' de la cadena sentido. El saliente es de 1-4 nucleótidos, tal como 2 nucleótidos. La cadena antisentido también puede tener un fosfato 5'.
En ciertas modalidades, la cadena sentido de un agente de DsiRNA se modifica para el procesamiento por Dicer mediante modificadores adecuados ubicados en el extremo 3' de la cadena sentido, es decir, el agente de DsiRNA se diseña para dirigir la orientación de la unión de Dicer y el procesamiento. Los modificadores adecuados incluyen nucleótidos tales como desoxirribonucleótidos, didesoxirribonucleótidos, aciclonucleótidos y similares y moléculas estéricamente impedidas, tales como moléculas fluorescentes y similares. Los aciclonucleótidos sustituyen un grupo 2-hidroxietoximetilo por el azúcar 2'-desoxirribofuranosilo normalmente presente en los dNMP. Otros modificadores de nucleótidos podrían incluir 3'-desoxiadenosina (cordicepina), 3'-azido-3'-desoxitimidina (AZT), 2',3'-didesoxiinosina (ddI), 2',3'-didesoxi-3'-tiacitidina (3TC), 2',3'-didehidro-2',3'-didesoxitimidina (d4T) y los nucleótidos monofosfato de 3'-azido-3'-desoxitimidina (AZT), 2',3'-didesoxi-3'-tiacitidina (3TC) y 2',3'-didehidro-2',3'-didesoxitimidina (d4T). En una modalidad, se usan desoxinucleótidos como los modificadores. Cuando se utilizan los modificadores de nucleótidos, se sustituyen de 1-3 modificadores de nucleótidos, o 2 modificadores de nucleótidos por los ribonucleótidos en el extremo 3' de la cadena sentido. Cuando se utilizan moléculas estéricamente impedidas, se unen al ribonucleótido en el extremo 3' de la cadena antisentido. Por lo tanto, la longitud de la cadena no cambia con la incorporación de los modificadores. En otra modalidad, la invención contempla sustituir dos bases de ADN en el ARNbc para dirigir la orientación del procesamiento por Dicer. En una invención adicional, dos bases de ADN terminales se ubican en el extremo 3' de la cadena sentido en lugar de dos ribonucleótidos que forman un extremo romo del dúplex en el extremo 5' de la cadena antisentido y el extremo 3' de la cadena sentido, y un saliente de ARN de dos nucleótidos se encuentra en el extremo 3' de la cadena antisentido. Esta es una composición asimétrica con ADN en el extremo romo y bases de ARN en el extremo saliente.
En ciertas otras modalidades, la cadena antisentido de un agente de DsiRNA se modifica para el procesamiento por Dicer mediante modificadores adecuados ubicados en el extremo 3' de la cadena antisentido, es decir, el agente de DsiRNA se diseña para dirigir la orientación de la unión de Dicer y el procesamiento. Los modificadores adecuados incluyen nucleótidos tales como desoxirribonucleótidos, didesoxirribonucleótidos, aciclonucleótidos y similares y moléculas estéricamente impedidas, tales como moléculas fluorescentes y similares. Los aciclonucleótidos sustituyen un grupo 2-hidroxietoximetilo por el azúcar 2'-desoxirribofuranosilo normalmente presente en los dNMP. Otros modificadores de nucleótidos podrían incluir 3'-desoxiadenosina (cordicepina), 3'-azido-3'-desoxitimidina (AZT), 2',3'-didesoxiinosina (ddI), 2',3'-didesoxi-3'-tiacitidina (3TC), 2',3'-didehidro-2',3'-didesoxitimidina (d4T) y los nucleótidos monofosfato de 3'-azido-3'-desoxitimidina (AZT), 2',3'-didesoxi-3'-tiacitidina (3TC) y 2',3'-didehidro-2',3'-didesoxitimidina (d4T). En una modalidad, se usan desoxinucleótidos como los modificadores. Cuando se utilizan los modificadores de nucleótidos, se sustituyen de 1­ 3 modificadores de nucleótidos, o 2 modificadores de nucleótidos por los ribonucleótidos en el extremo 3' de la cadena antisentido. Cuando se utilizan moléculas estéricamente impedidas, se unen al ribonucleótido en el extremo 3' de la cadena antisentido. Por lo tanto, la longitud de la cadena no cambia con la incorporación de los modificadores. En otra modalidad, la invención contempla sustituir dos bases de ADN en el ARNbc para dirigir la orientación del procesamiento por Dicer. En una invención adicional, dos bases de ADN terminales se ubican en el extremo 3' de la cadena antisentido en lugar de dos ribonucleótidos que forman un extremo romo del dúplex en el extremo 5' de la cadena sentido y el extremo 3' de la cadena antisentido, y un saliente de ARN de dos nucleótidos se encuentra en el extremo 3' de la cadena sentido. Esta también es una composición asimétrica con ADN en el extremo romo y bases de ARN en el extremo saliente.
Las cadenas sentido y antisentido se hibridan en condiciones biológicas, tal como las condiciones que se encuentran en el citoplasma de una célula. Además, una región de una de las secuencias, particularmente de la cadena antisentido, del ARNbc tiene una longitud de secuencia de al menos 19 nucleótidos, en donde estos nucleótidos son adyacentes al extremo 3' de la cadena antisentido y son suficientemente complementarios a una secuencia de nucleótidos del ARN diana de lactato deshidrogenasa.
Adicionalmente, la estructura del agente de DsiRNA se puede optimizar para garantizar que el segmento de oligonucleótidos generado a partir de la escisión por Dicer será la porción del oligonucleótido que es más eficaz para inhibir la expresión génica. Por ejemplo, en una modalidad de la invención, se sintetiza un oligonucleótido de 27 pb de la estructura del agente de DsiRNA en donde el segmento anticipado de 21 a 22 pb que inhibirá la expresión génica se encuentra en el extremo 3' de la cadena antisentido. Dicer escindirá las bases restantes ubicadas en el extremo 5' de la cadena antisentido y las descartará. Esta porción escindida puede ser homóloga (es decir, en base a la secuencia de la secuencia diana) o no homóloga y añadirse para extender la cadena de ácido nucleico.
El documento US 2007/0265220 describe que los DsiRNA de 27mer mostraron una estabilidad mejorada en el suero sobre composiciones de siRNA de 21mer comparables, incluso sin modificación química. Las modificaciones de los agentes de DsiRNA, tales como la inclusión de a Rn 2'-O-metilo en la cadena antisentido, en patrones como los detallados anteriormente, cuando se acoplan con la adición de un fosfato 5', pueden mejorar la estabilidad de los agentes de DsiRNA. La adición de 5'-fosfato a todas las cadenas en dúplex de ARN sintético puede ser un método económico y fisiológico para conferir un grado limitado de estabilidad frente a nucleasas.
Los patrones de modificación química de los agentes de ARNbc se diseñan para mejorar la eficacia de tales agentes. En consecuencia, tales modificaciones se diseñan para evitar reducir la potencia de los agentes de ARNbc; para evitar interferir con el procesamiento por Dicer de agentes de DsiRNA; para mejorar la estabilidad en fluidos biológicos (reducir la sensibilidad a nucleasas) de los agentes de ARNbc; o para bloquear o evadir la detección por el sistema inmune innato. Tales modificaciones también se diseñan para evitar ser tóxicos y evitar aumentar el costo o afectar la facilidad de fabricación de los agentes de ARNbc.
Para uso de acuerdo con la presente invención, un agente de DsiRNA anti-lactato deshidrogenasa tiene una o más de las siguientes propiedades: (i) el agente de DsiRNA es asimétrico, por ejemplo, tiene un saliente 3' en la cadena antisentido y (ii) el agente de DsiRNA tiene un extremo 3' modificado en la cadena sentido para dirigir la orientación de la unión de Dicer y el procesamiento del ARNbc a un siRNA activo. De acuerdo con esta modalidad, la cadena más larga en el ARNbc comprende de 25-35 nucleótidos (por ejemplo, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34 o 35 nucleótidos). En ciertas tales modalidades, el agente de DsiRNA es asimétrico de manera que la cadena sentido comprende de 25-34 nucleótidos y el extremo 3' de la cadena sentido forma un extremo romo con el extremo 5' de la cadena antisentido, mientras que la cadena antisentido comprende de 26-35 nucleótidos y forma un saliente en el extremo 3' de la cadena antisentido. En una modalidad, el agente de DsiRNA es asimétrico de manera que la cadena sentido comprende de 25-28 nucleótidos y la cadena antisentido comprende de 25-30 nucleótidos. Por lo tanto, el ARNbc resultante tiene un saliente en el extremo 3' de la cadena antisentido. El saliente es de 1-4 nucleótidos, por ejemplo 2 nucleótidos. La cadena sentido también puede tener un fosfato 5'.
El agente de DsiRNA también puede tener una o más de las siguientes propiedades adicionales: (a) la cadena antisentido tiene un desplazamiento a la derecha del típico 21mer (por ejemplo, el DsiRNA comprende una longitud de nucleótidos de la cadena antisentido que se extiende hasta el 5' de un sitio de escisión de Dicer proyectado dentro del DsiRNA, con tales bases de nucleótidos de la cadena antisentido apareada con los nucleótidos correspondientes de la cadena sentido que se extiende 3' de un sitio de escisión de Dicer proyectado en la cadena sentido), (b) las cadenas pueden no ser completamente complementarias, es decir, las cadenas pueden contener pares de bases simples con apareamiento incorrecto (en ciertas modalidades, los DsiRNA poseen 1, 2, 3, 4 o incluso 5 o más pares de bases con apareamiento incorrecto, siempre que la actividad inhibidora de lactato deshidrogenasa del DsiRNA que posee las pares de bases con apareamiento incorrecto se retenga a niveles suficientes (por ejemplo, retenga al menos 50 % de actividad inhibidora de lactato deshidrogenasa o más, al menos 60 % de actividad inhibidora de lactato deshidrogenasa o más, al menos 70 % de actividad inhibidora de lactato deshidrogenasa o más, al menos 80 % de actividad inhibidora de lactato deshidrogenasa o más, al menos 90 % de actividad inhibidora de lactato deshidrogenasa o más o al menos 95 % de actividad inhibidora de lactato deshidrogenasa o más en comparación con un DsiRNA correspondiente que no posee pares de bases con apareamiento incorrecto. En ciertas modalidades, existen pares de bases no coincidentes entre las cadenas antisentido y sentido de un DsiRNA En algunas modalidades, existen pares de bases no coincidentes (o se predice que existen) entre la cadena antisentido y el ARN diana. En algunas modalidades, la presencia de un par(es) de bases con apareamiento incorrecto entre un residuo de la cadena antisentido y un residuo correspondiente dentro del ARN diana que se encuentra 3' en la secuencia de ARN diana de un sitio de escisión de Ago2 proyectado conserva e incluso puede mejorar la inhibición de la actividad inhibidora de lactato deshidrogenasa de un DsiRNA de la invención) y (c) pueden incluirse modificaciones de base tales como ácido(s) nucleico(s) bloqueado(s) en el extremo 5' de la cadena sentido. Se diseña un siRNA 21mer "típico" con el uso de técnicas convencionales. En una técnica, una variedad de sitios se prueba comúnmente en paralelo o en grupos que contienen varios dúplex de siRNA distintos específicos para la misma diana con la esperanza de que uno de los reactivos sea eficaz (Ji y otros, 2003, FEBS Lett 552: 247-252). Otras técnicas usan reglas y algoritmos de diseño para aumentar la probabilidad de obtener moléculas efectoras de iARN activas (Schwarz y otros, 2003, Cell 115: 199-208; Khvorova y otros, 2003, Cell 115: 209-216; Ui-Tei y otros, 2004, Nucleic Acids Res 32: 936-948; Reynolds y otros, 2004, Nat Biotechnol 22: 326-330; Krol y otros, 2004, J Biol Chem 279: 42230-42239; Yuan y otros, 2004, Nucl Acids Res 32(Webserver issue):W130-134; Boese y otros, 2005, Methods Enzymol 392: 73-96). También se ha desarrollado una selección de alto rendimiento de siRNA (Solicitud de patente de Estados Unidos publicada núm. 2005/0042641 A1). Los sitios diana potenciales también se pueden analizar mediante predicciones de estructura secundaria (Heale y otros, 2005, Nucleic Acids Res 33 (3): e30). Este 21mer luego se usa para diseñar un desplazamiento a la derecha para incluir 3-9 nucleótidos adicionales en el extremo 5' del 21mer. La secuencia de estos nucleótidos adicionales no está restringida. En una modalidad, los ribonucleótidos añadidos se basan en la secuencia del gen diana. Incluso en esta modalidad, no se requiere una complementariedad completa entre la secuencia diana y el siRNA antisentido.
No se requiere que los oligonucleótidos primero y segundo de un agente de DsiRNA sean completamente complementarios. Solo necesitan ser lo suficientemente complementarios para hibridar en condiciones biológicas y proporcionar un sustrato para Dicer que produzca un siRNA lo suficientemente complementario a la secuencia diana. Los ácidos nucleicos bloqueados, o LNA, se conocen bien por un experto en la técnica (Elmen y otros, 2005, Nucleic Acids Res 33: 439-447; Kurreck y otros, 2002, Nucleic Acids Res 30: 1911-1918; Crinelli y otros, 2002, Nucleic Acids Res 30: 2435-2443; Braasch and Corey, 2001, Chem Biol 8: 1-7; Bondensgaard y otros, 2000, Chemistry 6: 2687-2695; Wahlestedt y otros, 2000, Proc Natl Acad Sci USA 97: 5633-5638). En una modalidad, se incorpora un LnA en el extremo 5' de la cadena sentido. En otra modalidad, se incorpora un LNA en el extremo 5' de la cadena sentido en dúplex diseñados para incluir un saliente de 3' en la cadena antisentido.
El agente de DsiRNA puede tener una estructura asimétrica, con la cadena sentido que tiene una longitud de 25 pares de bases, y la cadena antisentido que tiene una longitud de 27 pares de bases con un saliente 3' de 2 bases. En otras modalidades, este agente de DsiRNA que tiene una estructura asimétrica contiene además 2 desoxinucleótidos en el extremo 3' de la cadena sentido en lugar de dos de los ribonucleótidos.
Ciertas composiciones de agentes de DsiRNA que contienen dos oligonucleótidos separados se pueden unir mediante una tercera estructura. La tercera estructura no bloqueará la actividad de Dicer en el agente de DsiRNA y no interferirá con la destrucción dirigida del ARN transcrito del gen diana. En una modalidad, la tercera estructura puede ser un grupo de enlace químico. Muchos grupos de enlace químico adecuados se conocen en la técnica y pueden usarse. Alternativamente, la tercera estructura puede ser un oligonucleótido que une los dos oligonucleótidos del agente de DsiRNA de manera que se produzca una estructura en horquilla al hibridar los dos oligonucleótidos que forman la composición de ARNbc. La estructura en horquilla no bloqueará la actividad de Dicer en el agente de DsiRNA y no interferirá con la destrucción dirigida del ARN de lactato deshidrogenasa.
Ensayo In vitro para Evaluar la Actividad Inhibidora de ARNbc de Lactato Deshidrogenasa
Un ensayo in vitro que recapitula la iARN en un sistema libre de células puede usarse para evaluar constructos de ARNbc dirigidos a la(s) secuencia(s) de ARN de lactato deshidrogenasa y, por lo tanto, para evaluar la actividad inhibidora del gen específico de lactato deshidrogenasa (también denominada en la presente descripción actividad inhibidora de lactato deshidrogenasa) de un ARNbc. El ensayo comprende el sistema descrito por Tuschl y otros, 1999, Genes and Development, 13, 3191-3197 y Zamore y otros, 2000, Cell, 101, 25-33 adaptado para usar con agentes de ARNbc (por ejemplo, DsiRNA) dirigidos contra el ARN de lactato deshidrogenasa. Un extracto de Drosophila derivado del blastodermo sincitial se usa para reconstituir la actividad de iARN in vitro. Se genera ARN diana mediante transcripción in vitro de un plásmido seleccionado que expresa lactato deshidrogenasa con el uso de ARN polimerasa T7 o mediante síntesis química. Las cadenas de ARNbc con sentido y antisentido (por ejemplo, 20 pM cada una) se hibridan mediante incubación en tampón (tal como acetato de potasio 100 mM, HEPES-KOH 30 mM, pH 7,4, acetato de magnesio 2 mM) durante 1 minuto a 90 °C seguido de 1 hora a 37 °C, luego se diluyen en tampón de lisis (por ejemplo acetato de potasio 100 mM, HEPES-KOH 30 mM a pH 7,4, acetato de magnesio 2 mM). La hibridación puede monitorizarse mediante electroforesis en gel en un gel de agarosa en tampón TBE y teñirse con bromuro de etidio. El lisado de Drosophila se prepara con el uso de embriones de cero a dos horas de edad de moscas Oregon R recolectadas en agar de melaza con levadura que se descorionizan y se lisan. El lisado se centrifuga y se aísla el sobrenadante. El ensayo comprende una mezcla de reacción que contiene 50 % de lisado [vol/vol], ARN (concentración final 10-50 pM) y 10 % [vol/vol] de tampón de lisis que contiene ARNbc (concentración final 10 nM). La mezcla de reacción también contiene fosfato de creatina 10 mM, creatina fosfoquinasa 10 pg/ml, GTP 100 pm, UTP 100 pM, CTP 100 pM, ATP 500 pM, DTT 5 mM, RNasin 0,1 U/pl (Promega) y 100 pM de cada aminoácido. La concentración final de acetato de potasio se ajusta a 100 mM. Las reacciones se preensamblan en hielo y se preincuban a 25 °C durante 10 minutos antes de añadir ARN, luego se incuban a 25 °C durante 60 minutos adicionales. Las reacciones se apagan con 4 volúmenes de 1.25x de Tampón de lisis Passive (Promega). La escisión del ARN diana se evalúa mediante análisis de RT-PCR u otros métodos conocidos en la técnica y se comparan con las reacciones de control en las que se omite ARNbc de la reacción.
Alternativamente, el ARN diana marcado internamente para el ensayo se prepara por transcripción in vitro en presencia de [a-32P]CTP, se pasa sobre una columna Sephadex G50 por cromatografía de rotación y se usó como ARN diana sin purificación adicional. Opcionalmente, el ARN diana se marca en el extremo 5' con 32P con el uso de la enzima quinasa polinucleotídica T4. Los ensayos se realizan como se describió anteriormente y el ARN diana y los productos de escisión de ARN específicos generados por iARN se visualizan en una autorradiografía de un gel. El porcentaje de escisión se determina mediante la cuantificación de PHOSPHOR IMAGER® (autorradiografía) de bandas que representan ARN de control intacto o ARN de las reacciones de control sin ARNbc y los productos de escisión generados por el ensayo.
En una modalidad, este ensayo se usa para determinar sitios diana en el ARN diana de lactato deshidrogenasa para la escisión de iARN mediada por ARNbc, en donde se criban una pluralidad de constructos de ARNbc para la escisión mediada por iARN del ARN diana de lactato deshidrogenasa, por ejemplo, mediante el análisis de la reacción del ensayo por electroforesis del ARN diana marcado, o por transferencia Northern, así como también por otra metodología bien conocida en la técnica.
En ciertas modalidades, se considera que un ARNbc posee actividad inhibidora de lactato deshidrogenasa si, por ejemplo, se observa una reducción del 50 % en los niveles de ARN de lactato deshidrogenasa en un sistema, célula, tejido u organismo, con relación a un control adecuado. Se describen arriba métodos y límites adicionales para la determinación de la actividad inhibidora de lactato deshidrogenasa de un ARNbc.
Conjugación y Suministro de Agentes de ARNbc Anti-Lactato Deshidrogenasa
En ciertas modalidades, la presente descripción se refiere a un método para tratar a un sujeto que tiene acumulación de oxalato, PH1 y/u otra enfermedad o trastorno asociado a lactato deshidrogenasa, o está en riesgo de desarrollar acumulación de oxalato, PH1 y/u otra enfermedad asociada a la lactato deshidrogenasa o trastorno. En tales modalidades, el ARNbc puede actuar como nuevos agentes terapéuticos para controlar la acumulación de oxalato, PH1 y/u otra enfermedad o trastorno asociado a la lactato deshidrogenasa. El método comprende administrar una composición farmacéutica de la invención al paciente (por ejemplo, humano), de manera que se reduce la expresión, nivel y/o actividad de un ARN de lactato deshidrogenasa. La expresión, nivel y/o actividad de un polipéptido codificado por un ARN de lactato deshidrogenasa también podría reducirse mediante un ARNbc de la presente invención, incluso cuando dicho ARNbc se dirige contra una región no codificante del transcrito de lactato deshidrogenasa (por ejemplo, una secuencia diana 5' UTR o 3' UTR). Debido a su alta especificidad, los ARNbc para usar de acuerdo con la presente invención pueden dirigirse específicamente a secuencias de lactato deshidrogenasa de células y tejidos, opcionalmente de una manera específica de alelo donde existen alelos polimórficos dentro de un individuo y/o población.
En el tratamiento de la acumulación de oxalato, PH1 y/u otras enfermedades o trastornos asociados a la lactato deshidrogenasa, el ARNbc puede ponerse en contacto con las células o el tejido de un sujeto, por ejemplo, las células o el tejido de un sujeto dirigido a la reducción de los niveles de lactato deshidrogenasa. Para una enfermedad tal como PH1 u otra enfermedad o trastorno de acumulación de oxalato tratable o prevenible mediante la administración de un agente anti-LDHA (por ejemplo, un ARNbc), la inhibición dirigida de LDHA suministrada preferentemente al hígado se puede realizar mediante el uso de agentes terapéuticos de ARNbc tal como los descritos en la presente descripción y las modalidades de suministro de ARNbc conocidas en la técnica (por ejemplo, nanopartículas lipídicas y otros restos que suministran preferentemente ARNbc al hígado). Por ejemplo, el ARNbc sustancialmente idéntico a toda o parte de una secuencia de ARN de lactato deshidrogenasa, puede ponerse en contacto o introducirse en tal una célula, ya sea in vivo o in vitro. De manera similar, el ARNbc sustancialmente idéntico a toda o parte de una secuencia de ARN de lactato deshidrogenasa puede administrarse directamente a un sujeto que tiene o está en riesgo de desarrollar una enfermedad o trastorno que podría prevenirse o tratarse mediante la administración de un agente anti-LDHA.
El uso terapéutico de agentes de ARNbc puede implicar el uso de formulaciones de agentes de ARNbc que comprenden múltiples secuencias diferentes de agentes de ARNbc. Por ejemplo, dos o más, tres o más, cuatro o más, cinco o más, etc. de los agentes descritos en la presente pueden combinarse para producir una formulación que, por ejemplo, se dirige a múltiples regiones diferentes del ARN de lactato deshidrogenasa, o que no solo se dirigen al ARN de lactato deshidrogenasa sino también se dirige, por ejemplo, a genes diana celulares asociados con una enfermedad o trastorno asociado a la lactato deshidrogenasa. También se puede construir un agente de ARNbc de manera que cualquiera de las cadenas del agente de ARNbc se dirija independientemente a dos o más regiones del ARN de lactato deshidrogenasa, o de manera que una de las cadenas del agente de ARNbc se dirija a un gen diana celular de lactato deshidrogenasa conocido en la técnica.
El uso de moléculas de ARNbc multifuncionales que se dirigen a más de una región de una molécula de ácido nucleico diana también puede proporcionar una inhibición potente de los niveles y la expresión de ARN de lactato deshidrogenasa. Por ejemplo, un constructo de ARNbc multifuncional único de la invención puede dirigirse a los sitios de lactato deshidrogenasa-402 y lactato deshidrogenasa-723 simultáneamente; adicionalmente y/o alternativamente, los agentes únicos o multifuncionales de la invención pueden diseñarse para dirigirse selectivamente a una variante de corte y empalme de lactato deshidrogenasa sobre otra.
Por lo tanto, los agentes de ARNbc, individualmente, o en combinación o junto con otros fármacos, pueden usarse para tratar, inhibir, reducir o prevenir una enfermedad o trastorno asociado a la lactato deshidrogenasa. Por ejemplo, las moléculas de ARNbc pueden administrarse a un sujeto o pueden administrarse a otras células apropiadas evidentes para los expertos en la técnica, individualmente o en combinación con uno o más fármacos en condiciones adecuadas para el tratamiento.
Las moléculas de ARNbc también pueden usarse en combinación con otros tratamientos conocidos para tratar, inhibir, reducir o prevenir la PH1 u otra enfermedad o trastorno asociado a la lactato deshidrogenasa en un sujeto u organismo. Por ejemplo, las moléculas descritas podrían usarse en combinación con uno o más compuestos, tratamientos o procedimientos conocidos para tratar, inhibir, reducir o prevenir la PH1 u otra enfermedad o trastorno asociado a la lactato deshidrogenasa en un sujeto u organismo como se conoce en la técnica.
Se puede conjugar un agente de ARNbc (por ejemplo, en su terminal 5' o 3' de su cadena sentido o antisentido) o no conjugarse a otro resto (por ejemplo un resto que no es ácido nucleico tal como un péptido), un compuesto orgánico (por ejemplo, un tinte, colesterol, o similares). La modificación de los agentes de ARNbc de esta manera puede mejorar la captación celular o mejorar las actividades de direccionamiento celular del derivado del agente de ARNbc resultante en comparación con el correspondiente agente de ARNbc no conjugado, son útiles para rastrear el derivado del agente de ARNbc en la célula, o mejorar la estabilidad del agente de ARNbc derivado en comparación con el correspondiente agente de ARNbc no conjugado.
Métodos de Introducción de Ácidos Nucleicos, Vectores y Células Huésped
Los agentes de ARNbc pueden introducirse directamente en una célula (es decir, intracelularmente); o se introduce extracelularmente en una cavidad, espacio intersticial, en la circulación de un organismo, introducirse por vía oral, o pueden introducirse al bañar una célula u organismo en una solución que contiene el ácido nucleico. La circulación vascular o extravascular, el sistema sanguíneo o linfático y el líquido cefalorraquídeo son sitios por donde se puede introducir el ácido nucleico.
Los agentes de ARNbc pueden introducirse con el uso de métodos de suministro de ácido nucleico conocidos en la técnica, que incluyen la inyección de una solución que contiene el ácido nucleico, el bombardeo por partículas cubiertas por el ácido nucleico, la inmersión de la célula u organismo en una solución del ácido nucleico o la electroporación de las membranas celulares en presencia del ácido nucleico. Se pueden usar otros métodos conocidos en la técnica para introducir ácidos nucleicos a las células, tales como transporte de portador mediado por lípidos, transporte mediado por productos químicos y transfección de liposomas catiónicos como fosfato de calcio y similares. El ácido nucleico puede introducirse junto con otros componentes que realizan una o más de las siguientes actividades: mejorar la captación de ácido nucleico por la célula o aumentar de otra manera la inhibición del ARN diana de lactato deshidrogenasa.
Una célula que tiene un ARN diana de lactato deshidrogenasa puede ser de la línea germinal o somática, totipotente o pluripotente, divisoria o no divisoria, parénquima o epitelio, inmortalizada o transformada, o similares. La célula puede ser una célula madre o una célula diferenciada. Los tipos de células que están diferenciadas incluyen adipocitos, fibroblastos, miocitos, cardiomiocitos, endotelio, neuronas, glía, células sanguíneas, megacariocitos, linfocitos, macrófagos, neutrófilos, eosinófilos, basófilos, mastocitos, leucocitos, granulocitos, queratinocitos, condrocitos, osteoblastos, osteoclastos, hepatocitos y células de las glándulas endocrinas o exocrinas hepatocitos.
En dependencia de la secuencia de ARN diana de lactato deshidrogenasa particular y la dosis del material del agente de ARNbc suministrado, este proceso puede proporcionar una pérdida parcial o completa de la función del ARN de lactato deshidrogenasa. Es ilustrativa una reducción o pérdida de los niveles o expresión de ARN (ya sea expresión de ARN de lactato deshidrogenasa o expresión de polipéptidos codificados) en al menos 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, 90 %, 95 % o 99 % o más de las células diana. La inhibición de los niveles o expresión de ARN de lactato deshidrogenasa se refiere a la ausencia (o disminución observable) en el nivel del ARN de lactato deshidrogenasa o proteína codificada por el ARN de lactato deshidrogenasa. La especificidad se refiere a la capacidad de inhibir el ARN de lactato deshidrogenasa sin manifestar efectos en otros genes de la célula. Las consecuencias de la inhibición pueden confirmarse mediante el examen de las propiedades externas de la célula u organismo o mediante técnicas bioquímicas tales como la hibridación de ARN en solución, la protección de nucleasa, la hibridación Northern, la transcripción inversa, la monitorización de la expresión génica con una micromatriz, la unión de anticuerpos, el ensayo inmunoadsorción ligado a enzimas (ELISA), transferencia Western, radioinmunoensayo (RIA), otros inmunoensayos y análisis de células activadas por fluorescencia (FACS). La inhibición de la(s) secuencia(s) de ARN diana de lactato deshidrogenasa por los agentes de ARNbc de la invención también puede medirse en función del efecto de la administración de tales agentes de ARNbc en el desarrollo/progresión de PH1 u otra enfermedad o trastorno asociado a la lactato deshidrogenasa, in vivo o in vitro. El tratamiento de cualquiera de estas afecciones se puede evaluar mediante pruebas reconocidas en la técnica para PH1 y/o la función renal, por ejemplo, determinación del porcentaje de función renal y/o formación de cálculos renales (por ejemplo, 20 %, 30 %, 40 %, 50 %, 60 %, 70 %, 80 % o más) que se alcanza con relación a la función renal promedio saludable y/o la formación de cálculos de una población de control apropiada. En ciertas modalidades, el tratamiento exitoso da como resultado una disminución o detención de la formación de cálculos o una disminución o detención de la reducción de la función renal total asociada con PH1 u otra enfermedad o trastorno asociado a la lactato deshidrogenasa. En algunas modalidades, la función renal mejora con un tratamiento exitoso.
Para la inhibición mediada por ARN en una línea celular u organismo completo, puede medirse la expresión de un gen reportero o de resistencia a fármacos cuyo producto proteico se evalúa fácilmente. Tales genes reporteros incluyen acetohidroxiácido sintasa (AHAS), fosfatasa alcalina (AP), beta galactosidasa (LacZ), beta glucoronidasa (GUS), cloranfenicol acetiltransferasa (CAT), proteína verde fluorescente (GFP), peroxidasa de rábano (HRP), luciferasa (Luc), nopalina sintasa (NOS), octopina sintasa (OCS) y sus derivados. Se dispone de múltiples marcadores de selección que confieren resistencia a ampicilina, bleomicina, cloranfenicol, gentamicina, higromicina, kanamicina, lincomicina, metotrexato, fosfinotricina, puromicina y tetraciclina. En dependencia del ensayo, la cuantificación de la cantidad de expresión génica permite determinar un grado de inhibición superior al 10 %, 33 %, 50 %, 90 %, 95 % o 99 % en comparación con una célula no tratada como se describe en la presente descripción.
Dosis más bajas de material inyectado y tiempos más largos después de la administración del agente silenciador de ARN pueden resultar en la inhibición de una fracción más pequeña de células (por ejemplo, al menos 10 %, 20 %, 50 %, 75 %, 90 % o 95 % de las células diana). La cuantificación de la expresión génica en una célula puede mostrar cantidades similares de inhibición a nivel de acumulación de ARN diana de lactato deshidrogenasa o traducción de proteína diana. Como un ejemplo, la eficiencia de la inhibición puede determinarse evaluando la cantidad de producto génico en la célula; el ARN puede detectarse con una sonda de hibridación que tiene una secuencia de nucleótidos fuera de la región usada para el ARNbc inhibidor, o el polipéptido traducido puede detectarse con un anticuerpo generado contra la secuencia polipeptídica de esa región.
El agente de ARNbc se puede introducir en una cantidad que permita el suministro de al menos una copia por célula. Dosis más altas (por ejemplo, al menos 5, 10, 100, 500 o 1000 copias por célula) de material pueden producir una inhibición más eficaz; dosis más bajas también pueden ser útiles para aplicaciones específicas.
Composiciones farmacéuticas
En ciertas modalidades, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende el agente de ARNbc para usar de acuerdo con la presente invención. La muestra del agente de ARNbc se puede formular e introducir adecuadamente en el ambiente de la célula por cualquier medio que permita que una porción suficiente de la muestra ingrese a la célula para inducir el silenciamiento génico, si es que ocurre. Muchas formulaciones para ARNbc son conocidas en la técnica y pueden usarse siempre que el ARNbc ingrese a las células diana para que pueda actuar. Ver, por ejemplo, las solicitudes de patente publicadas de Estados Unidos núm. 2004/0203145 A1 y 2005/0054598 A1. Por ejemplo, el agente de ARNbc de la presente invención puede formularse en soluciones de tampón tales como soluciones salinas tamponadas con fosfato, liposomas, estructuras micelares y cápsides. Las formulaciones del agente de ARNbc con lípidos catiónicos pueden usarse para facilitar la transfección del agente de ARNbc en las células. Por ejemplo, los lípidos catiónicos, tal como la lipofectina (Patente de Estados Unidos núm. 5,705,188), derivados catiónicos de glicerol y moléculas policatiónicas, tales como la polilisina (solicitud internacional PCT publicada WO 97/30731), pueden usarse. Los lípidos adecuados incluyen Oligofectamina, Lipofectamina (Life Technologies), NC388 (Ribozyme Pharmaceuticals, Inc., Boulder, Colorado) o FuGene 6 (Roche), todos los cuales pueden usarse de acuerdo con las instrucciones del fabricante.
Tales composiciones incluyen típicamente la molécula de ácido nucleico y un portador farmacéuticamente aceptable. Como se usa en la presente descripción, la expresión "portador farmacéuticamente aceptable" incluye solución salina, solventes, medios de dispersión, recubrimientos, agentes antibacterianos y antifúngicos, agentes isotónicos y retardadores de la absorción, y similares, compatibles con la administración farmacéutica. Compuestos activos suplementarios pueden incorporarse también en las composiciones.
Una composición farmacéutica se formula para que sea compatible con su ruta de administración prevista. Los ejemplos de vías de administración incluyen administración parenteral, por ejemplo, intravenosa, intradérmica, subcutánea, oral (por ejemplo, inhalación), transdérmica (es decir, tópica), transmucosa y rectal. Las soluciones o suspensiones que se usan para aplicación parenteral, intradérmica o subcutánea pueden incluir los siguientes componentes: un diluyente estéril tal como agua para inyección, solución salina, aceites fijos, polietilenglicoles, glicerina, propilenglicol u otros disolventes sintéticos; agentes antibacterianos tales como alcohol bencílico o metil parabeno; antioxidantes tales como ácido ascórbico o bisulfito de sodio; agentes quelantes tales como ácido etilendiaminotetraacético; tampones tales como acetatos, citratos o fosfatos y agentes para el ajuste de la tonicidad tales como cloruro de sodio o dextrosa. El pH se puede ajustar con ácidos o bases, tales como ácido clorhídrico o hidróxido de sodio. La preparación parenteral puede encerrarse en ampollas, jeringas desechables o viales de dosis múltiples hechos de vidrio o plástico.
Las composiciones farmacéuticas adecuadas para uso inyectable pueden incluir dispersiones o soluciones acuosas estériles (solubles en agua) y polvos estériles para la preparación extemporánea de dispersiones o soluciones inyectables estériles. Para la administración intravenosa, los portadores adecuados incluyen solución salina fisiológica, agua bacteriostática, Cremophor EL.TM. (BASF, Parsippany, NJ) o solución salina tamponada con fosfato (PBS). En todos los casos, la composición debe ser estéril y fluida hasta el punto que sea fácilmente inyectable. Debe ser estable bajo las condiciones de fabricación y almacenamiento y debe preservarse contra la acción de contaminación de los microorganismos tales como bacteria y hongos. El portador puede ser un medio de dispersión o solvente que contenga, por ejemplo, agua, etanol, poliol (por ejemplo, glicerol, propileno glicol, y polietilenglicol líquido, y similares), y mezclas adecuadas de éstos. La fluidez apropiada se puede mantener, por ejemplo, por medio del uso de un revestimiento tal como lecitina, mediante el mantenimiento del tamaño de partícula requerido en el caso de dispersión y por medio del uso de tensioactivos. La prevención de la acción de los microorganismos puede lograrse por varios agentes antibacterianos y antimicóticos, por ejemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido ascórbico, timerosal, y similares. En muchos casos, será preferible incluir en la composición agentes isotónicos, por ejemplo, azúcares, polialcoholes tales como manitol, sorbitol, cloruro de sodio. La absorción prolongada de las composiciones inyectables puede producirse incluyendo en la composición un agente que retarda la absorción, por ejemplo, monoestearato alumínico y gelatina.
Las soluciones inyectables estériles pueden prepararse mediante la incorporación del compuesto activo en la cantidad requerida en un solvente seleccionado con uno o una combinación de ingredientes enumerados anteriormente, según se requiera, seguido por la esterilización con filtración. Generalmente, las dispersiones se preparan mediante la incorporación del compuesto activo en un vehículo estéril que contiene un medio de dispersión básico y los otros ingredientes requeridos de los enumerados anteriormente. En el caso de polvos estériles para la preparación de soluciones inyectables estériles, los métodos de preparación son secado al vacío y liofilización que produce un polvo del ingrediente activo más cualquier ingrediente adicional deseado de una solución estéril previamente filtrada de éste.
Las composiciones orales incluyen generalmente un diluyente inerte o un portador comestible. Para el propósito de la administración terapéutica oral, el compuesto activo puede incorporarse con excipientes y usarse en forma de tabletas, trociscos o cápsulas, por ejemplo, cápsulas de gelatina. Las composiciones orales se pueden preparar además con el uso de un portador fluido para usar como un enjuague bucal. Los agentes de unión farmacéuticamente compatibles y/o materiales adyuvantes pueden incluirse como parte de la composición. Las tabletas, píldoras, cápsulas, trociscos y similares pueden contener cualquiera de los siguientes ingredientes, o compuestos de una naturaleza similar: un aglutinante tales como celulosa microcristalina, goma de tragacanto o gelatina; un excipiente tales como almidón o lactosa, un agente desintegrante tales como ácido algínico, Primogel o almidón de maíz; un lubricante tales como estearato de magnesio o esterotes; un agente de deslizamiento tal como dióxido de silicio coloidal; un agente edulcorante tales como sacarosa o sacarina; o un agente saborizante tales como yerbabuena, salicilato de metilo, o sabor de naranja.
Para la administración por inhalación, los compuestos se suministran en la forma de una atomización de aerosol a partir de un dispersador o contenedor presurizado que contiene un propelente adecuado por ejemplo, un gas tal como dióxido de carbono, o un nebulizador. Tales métodos incluyen los descritos en la patente de Estados Unidos núm. 6,468,798.
La administración sistémica puede ser además por medios transmucosales o transdérmicos. Para la administración transmucosal o transdérmica, se usan penetrantes adecuados en la formulación para la barrera que se penetra. Tales penetrantes son generalmente conocidos en la técnica e incluyen, por ejemplo, para administración transmucosal, detergentes, sales biliares y derivados de ácido fusídico. La administración transmucosal puede lograrse a través del uso de atomizadores nasales o supositorios. Para la administración transdérmica, los compuestos activos se formulan en pomadas, ungüentos, geles, o cremas que se conocen generalmente en la técnica.
Los compuestos pueden prepararse además en la forma de supositorios (por ejemplo, con bases de supositorios convencionales tales como manteca de cacao y otros glicéridos) o enemas de retención para el suministro rectal.
Los compuestos también pueden administrarse por transfección o infección con el uso de métodos conocidos en la técnica, que incluyen pero no se limitan a los métodos descritos en McCaffrey y otros. (2002), Nature, 418 (6893), 38-9 (transfección hidrodinámica); Xia y otros. (2002), Nature Biotechnol., 20 (10), 1006-10 (suministro mediada por virus); o Putnam (1996), Am. J. Health Syst. Pharm. 53(2), 151-160, errata en Am. J. Health Syst. Pharm. 53(3), 325 (1996).
Los compuestos también pueden administrarse mediante un método adecuado para la administración de agentes de ácido nucleico, tal como una vacuna de ADN. Estos métodos incluyen pistolas de genes, bioinyectores y parches para la piel, así como también métodos sin agujas, tal como la tecnología de vacuna de ADN de micropartículas descrita en la patente de Estados Unidos núm. 6,194,389, y la vacunación transdérmica sin aguja en mamíferos con vacuna en forma de polvo como se describe en la patente de Estados Unidos núm. 6,168,587. Adicionalmente, el suministro intranasal es posible, como se describe en, entre otros, Hamajima y otros. (1998), Clin. Immunol. Immunopathol., 88(2), 205-10. También pueden usarse liposomas (por ejemplo, como se describe en la patente de Estados Unidos núm. 6,472,375) y la microencapsulación. También pueden usarse sistemas de suministro de micropartículas dirigibles biodegradables (por ejemplo, como se describe en la patente de Estados Unidos núm. 6,471,996).
En una modalidad, los compuestos activos se preparan con portadores que protegerán el compuesto contra la eliminación rápida del cuerpo, tal como una formulación de liberación controlada, que incluye implantes y sistemas microencapsulados de suministro. Pueden usarse polímeros biodegradables y biocompatibles, tal como acetato de etilenvinilo, polianhidridos, ácido poliglicólico, colágeno, poliortoésteres y ácido poliláctico. Tales formulaciones pueden prepararse con el uso de técnicas estándar. Los materiales pueden obtenerse, además, comercialmente de Alza Corporation y Nova Pharmaceuticals, Inc. Las suspensiones liposómicas pueden usarse, además, como portadores farmacéuticamente aceptables. Estos pueden prepararse de acuerdo con los métodos conocidos por los expertos en la técnica, por ejemplo, como se describe en la Patente de Estados Unidos núm. 4,522,811.
La toxicidad y la eficacia terapéutica de tales compuestos pueden determinarse mediante procedimientos farmacológicos estándar en cultivos celulares o en animales de experimentación, por ejemplo, para determinar la LD50 (la dosis letal para el 50 % de la población) y la ED50 (la dosis con terapéuticamente eficaz en el 50 % de la población). La relación de dosis entre los efectos tóxicos y terapéuticos es el índice terapéutico y puede expresarse como la relación de LD50/ED50. Se prefieren los compuestos que muestran elevados índices terapéuticos. Mientras que pueden usarse compuestos que muestran efectos colaterales tóxicos, debe tenerse cuidado para diseñar un sistema de suministro que dirija tales compuestos al sitio del tejido afectado, para minimizar el daño potencial a las células no infectadas y, por tanto, disminuir los efectos colaterales.
Los datos obtenidos a partir de los ensayos de cultivo de células y estudios en animales pueden usarse en la formulación de un intervalo de dosificación para usar en humanos. La dosificación de tales compuestos está, preferentemente, dentro del intervalo de las concentraciones circulantes que incluyen la ED50 con poca o ninguna toxicidad. La dosificación puede variar dentro de ese intervalo en dependencia de la forma de dosificación que se emplea, y de la vía de administración que se utiliza. Para cualquier compuesto usado en el método de la invención, la dosis terapéuticamente eficaz puede estimarse inicialmente a partir de ensayos de cultivos celulares. Una dosis puede formularse en modelos animales para alcanzar una concentración circulante en plasma en un intervalo que incluye la IC50 (es decir, la concentración del compuesto de prueba que alcanza la mitad de la máxima inhibición de los síntomas) como se determina en el cultivo celular. Tal información puede usarse para determinar las dosis útiles en humanos con mayor precisión. Los niveles en plasma pueden medirse, por ejemplo, mediante cromatografía líquida de alta resolución.
Como se define en la presente descripción, una cantidad terapéuticamente eficaz de una molécula de ácido nucleico (es decir, una dosificación eficaz) depende del ácido nucleico seleccionado. Por ejemplo, puede administrarse cantidades de dosis únicas de un ARNbc (o, por ejemplo, un constructo(s) que codifica(n) para tal ARNbc) en el intervalo de aproximadamente 1 pg a 1000 mg; en algunas modalidades, pueden administrarse 10, 30, 100 o 1000 pg, o 10, 30, 100, o 1000 ng, o 10, 30, 100, o 1000 pg, o 10, 30, 100, o 1000 mg. En algunas modalidades, puede administrarse 1-5 g de la composición. Las composiciones pueden administrarse una de una o más veces por día a una o más veces por semana; incluyendo una vez cada dos días. El experto en la técnica apreciará que ciertos factores pueden influir en la dosis y el tiempo requeridos para tratar con eficacia a un sujeto, incluidos, entre otros, la gravedad de la enfermedad o el trastorno, los tratamientos previos, la salud general y/o la edad del sujeto, y otras enfermedades presentes. Además, el tratamiento de un sujeto con una cantidad terapéuticamente eficaz de un ácido nucleico (por ejemplo, ARNbc), proteína, polipéptido o anticuerpo puede incluir un solo tratamiento o preferentemente puede incluir una serie de tratamientos.
Las moléculas de ácido nucleico pueden insertarse en constructos de expresión, por ejemplo, vectores virales, vectores retrovirales, casetes de expresión o vectores virales plasmídicos, por ejemplo, con el uso de métodos conocidos en la técnica, que incluyen pero no se limitan a los descritos en Xia y otros, (2002), arriba. Los constructos de expresión pueden suministrarse a un sujeto mediante, por ejemplo, inhalación, vía oral, inyección intravenosa, administración local (ver la patente de Estados Unidos núm. 5,328,470) o por inyección estereotáctica (véase, por ejemplo, Chen y otros, (1994), Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 91, 3054-3057). Las preparaciones farmacéuticas de vectores de suministro pueden incluir el vector en un diluyente aceptable, o pueden comprender una matriz de liberación lenta en la que está embebido el vehículo de suministro. Alternativamente, cuando el vector de suministro completo puede producirse intacto a partir de células recombinantes (por ejemplo, vectores retrovirales), la preparación farmacéutica puede incluir una o más células que producen el sistema de suministro de genes.
Los constructos de expresión pueden ser constructos adecuados para usar en el sistema de expresión apropiado e incluyen, pero no se limitan a, vectores retrovirales, casetes de expresión lineal, plásmidos y vectores virales o derivados de virus, como se conoce en la técnica. Tales constructos de expresión pueden incluir uno o más promotores inducibles, sistemas promotores de ARN Pol III tales como promotores de U6 snRNA o promotores de ARN polimerasa III H1, u otros promotores conocidos en la técnica. Los constructos pueden incluir una o ambas cadenas del siRNA. Los constructos de expresión que expresan ambas cadenas también pueden incluir estructuras de bucle que unen ambas cadenas, o cada cadena puede transcribirse por separado a partir de promotores separados dentro del mismo constructo. Cada cadena también puede transcribirse a partir de un constructo de expresión separada, por ejemplo, Tuschl (2002, Nature Biotechnol 20: 500-505).
Se puede apreciar que el método para introducir agentes de ARNbc en el ambiente de la célula dependerá del tipo de célula y de la composición de su ambiente. Por ejemplo, cuando las células se encuentran dentro de un líquido, una formulación preferible es con una formulación de lípidos tal como en la lipofectamina y los agentes de ARNbc se pueden añadir directamente al ambiente líquido de las células. Las formulaciones de lípidos también pueden administrarse a animales tales como mediante inyección intravenosa, intramuscular o intraperitoneal, o por vía oral o por inhalación u otros métodos como se conocen en la técnica. Cuando la formulación es adecuada para la administración en animales tales como mamíferos y más específicamente humanos, la formulación también es farmacéuticamente aceptable. Las formulaciones farmacéuticamente aceptables para administrar oligonucleótidos sr conocen y pueden usarse. En algunos casos, puede ser preferible formular agentes de ARNbc en un tampón o solución salina e inyectar directamente los agentes de ARNbc formulados en las células, como en los estudios con ovocitos. La inyección directa de dúplex de agentes de ARNbc también se puede hacer. Para métodos adecuados de introducción de ARNbc (por ejemplo, agentes de DsiRNA), ver la solicitud de patente publicada de Estados Unidos núm. 2004/0203145 A1.
Deben introducirse cantidades adecuadas de un agente de ARNbc y estas cantidades pueden determinarse empíricamente con el uso de métodos estándar. Típicamente, las concentraciones eficaces de especies de agentes de ARNbc individuales en el ambiente de una célula serán 50 nanomolar o menos, 10 nanomolar o menos, o composiciones en las que pueden usarse concentraciones de 1 nanomolar o menos. En otra modalidad, los métodos que utilizan una concentración de 200 picomolar o menos, 100 picomolar o menos, 50 picomolar o menos, 20 picomolar o menos, e incluso una concentración de 10 picomolar o menos, 5 picomolar o menos, 2 picomolar o menos o 1 picomolar o menos pueden usarse en muchas circunstancias.
El método se puede llevar a cabo mediante la adición de las composiciones del agente de ARNbc a una matriz extracelular en la que las células pueden vivir, siempre que la composición del agente de ARNbc se formule de manera que una cantidad suficiente del agente de ARNbc pueda ingresar a la célula para ejercer su efecto. Por ejemplo, el método puede usarse con células presentes en un líquido, tal como un cultivo líquido o medio de crecimiento celular, en explantes de tejidos o en organismos completos, incluidos animales, tal como mamíferos y especialmente humanos.
El nivel o actividad de un ARN de lactato deshidrogenasa puede determinarse mediante un método adecuado ahora conocido en la técnica o que se desarrolla más tarde. Se puede apreciar que el método usado para medir un ARN diana y/o la expresión de un ARN diana puede depender de la naturaleza del ARN diana. Por ejemplo, cuando la secuencia de ARN diana de lactato deshidrogenasa codifica una proteína, el término "expresión" puede referirse a una proteína o al ARN/transcrito de lactato deshidrogenasa derivado del gen de lactato deshidrogenasa (genómico o de origen exógeno). En tales casos, la expresión del ARN diana de lactato deshidrogenasa puede determinarse midiendo la cantidad de ARN/transcrito de lactato deshidrogenasa directamente o midiendo la cantidad de proteína de lactato deshidrogenasa. La proteína puede medirse en ensayos de proteínas, tal como por tinción o inmunotransferencia o, si la proteína cataliza una reacción que puede medirse, midiendo las velocidades de reacción. Todos estos métodos son conocidos en la técnica y pueden usarse. Cuando se deben medir los niveles de ARN diana de lactato deshidrogenasa, pueden usarse métodos reconocidos en la técnica para detectar niveles de ARN (por ejemplo, RT-PCR, transferencia Northern, etc.). En el direccionamiento a ARN de lactato deshidrogenasa con los agentes de ARNbc de la presente invención, también se anticipa que la medición de la eficacia de un agente de ARNbc en la reducción de los niveles de ARN o proteína de lactato deshidrogenasa en un sujeto, tejido, en células, ya sea in vitro o in vivo, o en extractos celulares también pueden usarse para determinar el grado de reducción de PH1, la acumulación de oxalato u otros fenotipos de enfermedades o trastornos asociados a la lactato deshidrogenasa (por ejemplo, función renal, cálculos renales, etc.). Las medidas anteriores se pueden realizar en células, extractos celulares, tejidos, extractos de tejidos u otro material fuente adecuado.
La determinación de si la expresión de un ARN de lactato deshidrogenasa se ha reducido puede ser mediante un método adecuado que pueda detectar de manera confiable los cambios en los niveles de ARN. Típicamente, la determinación se realiza mediante la introducción en el ambiente de una célula, ARNbc no digerido de manera que al menos una porción de ese agente de ARNbc ingrese al citoplasma y después la medición del nivel del ARN diana. Se realiza la misma medición en células idénticas no tratadas y se comparan los resultados obtenidos de cada medición.
El agente de ARNbc puede formularse como una composición farmacéutica que comprende una cantidad farmacológicamente eficaz de un agente de ARNbc y un portador farmacéuticamente aceptable. Una cantidad farmacológica o terapéuticamente eficaz se refiere a esa cantidad de un agente de ARNbc eficaz para producir el resultado farmacológico, terapéutico o preventivo pretendido. Las frases "cantidad farmacológicamente eficaz" y "cantidad terapéuticamente eficaz" o simplemente "cantidad eficaz" se refieren a esa cantidad de un ARN eficaz para producir el resultado farmacológico, terapéutico o preventivo pretendido. Por ejemplo, si un tratamiento clínico dado se considera eficaz cuando hay al menos una reducción del 20 % en un parámetro medible asociado con una enfermedad o trastorno, una cantidad terapéuticamente eficaz de un medicamento para el tratamiento de esa enfermedad o trastorno es la cantidad necesaria para lograr al menos una reducción del 20 % en ese parámetro.
Las composiciones farmacéuticas adecuadamente formuladas pueden administrarse mediante medio conocidos en la técnica tal como mediante ruta parenteral, que incluye intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, subcutánea, transdérmica, vías respiratorias (aerosol), rectal, vaginal y tópica (que incluyen bucal y sublingual). En algunas modalidades, las composiciones farmacéuticas se administran por infusión o inyección intravenosa o intraparenteral.
En general, una unidad de dosificación adecuada de ARNbc estará en el intervalo de 0,001 a 0,25 miligramos por kilogramo de peso corporal del receptor por día, o en el intervalo de 0,01 a 20 microgramos por kilogramo de peso corporal por día, o en el intervalo de 0,001 a 5 microgramos por kilogramo de peso corporal por día, o en el intervalo de 1 a 500 nanogramos por kilogramo de peso corporal por día, o en el intervalo de 0,01 a 10 microgramos por kilogramo de peso corporal por día, o en el intervalo de 0,10 a 5 microgramos por kilogramo de peso corporal por día, o en el intervalo de 0,1 a 2,5 microgramos por kilogramo de peso corporal por día. Una composición farmacéutica que comprende el ARNbc puede administrarse una vez al día. Sin embargo, el agente terapéutico también puede dosificarse en unidades de dosificación que contienen dos, tres, cuatro, cinco, seis o más subdosis administradas a intervalos apropiados durante todo el día. En ese caso, el ARNbc contenido en cada subdosis debe ser correspondientemente más pequeño para lograr la unidad de dosificación diaria total. La unidad de dosificación también puede combinarse para una dosis única durante varios días, por ejemplo, con el uso de una formulación convencional de liberación sostenida que proporciona una liberación sostenida y constante del ARNbc durante un período de varios días. Las formulaciones de liberación sostenida se conocen bien en la técnica. En esta modalidad, la unidad de dosificación contiene un múltiplo correspondiente de la dosis diaria. Independientemente de la formulación, la composición farmacéutica debe contener ARNbc en una cantidad suficiente para inhibir la expresión del gen diana en el animal o humano tratado. La composición puede combinarse de tal manera que la suma de las múltiples unidades de ARNbc juntas contengan una dosis suficiente.
Los datos pueden obtenerse a partir de ensayos de cultivo de células y estudios en animales para formular un intervalo de dosificación adecuado para humanos. La dosificación de las composiciones de la invención se encuentra dentro de un intervalo de concentraciones circulantes que incluyen la ED50 (según lo determinado por métodos conocidos) con poca o ninguna toxicidad. La dosificación puede variar dentro de ese intervalo en dependencia de la forma de dosificación que se emplea, y de la vía de administración que se utiliza. Para cualquier compuesto usado en el método de la invención, la dosis terapéuticamente eficaz puede estimarse inicialmente a partir de ensayos de cultivos celulares. Una dosis puede formularse en modelos animales para alcanzar un intervalo de concentración circulante en plasma del compuesto en un intervalo que incluye la IC50 (es decir, la concentración del compuesto de prueba que alcanza la mitad de la máxima inhibición de los síntomas) como se determina en el cultivo celular. Tal información puede usarse para determinar las dosis útiles en humanos con mayor precisión. Los niveles de ARNbc en plasma pueden medirse mediante método estándar, por ejemplo, mediante cromatografía líquida de alta resolución.
Las composiciones farmacéuticas se pueden incluir en un kit, contenedor, paquete o dispensador junto con instrucciones para su administración.
Las formulaciones pueden proporcionar trofismo, y hay ciertos beneficios en eso. La especificidad de LDHA, LDHB, LDHC es ventajosa
La práctica de la presente invención emplea, a menos que se indique lo contrario, técnicas convencionales de química, biología molecular, microbiología, ADN recombinante, genética, inmunología biología celular, cultivo celular y biología transgénica, que están dentro del estado de la técnica. Ver, por ejemplo, Maniatis y otros, 1982, Molecular Cloning (Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y); Sambrook y otros, 1989, Molecular Cloning, 2da Ed. (Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y); Sambrook y Russell, 2001, Molecular Cloning, 3ra Ed. (Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y.); Ausubel y otros, 1992), Current Protocols in Molecular Biology (John Wiley & Sons, incluyendo actualizaciones periódicas); Glover, 1985, DNA Cloning (IRL Press, Oxford); Anand, 1992; Guthrie y Fink, 1991; Harlowy Lane, 1988, Antibodies, (Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y.); Jakoby y Pastan, 1979; Nucleic Acid Hybridization (B. D. Hames & S. J. Higgins eds. 1984); Transcription And Translation (B. D. Hames & S. J. Higgins eds. 1984); Culture Of Animal Cells (R. I. Freshney, Alan R. Liss, Inc., 1987); Immobilized Cells And Enzymes (IRL Press, 1986); B. Perbal, A Practical Guide To Molecular Cloning (1984); el tratado, Methods In Enzymology (Academic Press, Inc., N.Y.); Gene Transfer Vectors For Mammalian Cells (J. H. Miller and M. P. Calos eds., 1987, Cold Spring Harbor Laboratory); Methods In Enzymology, Vols. 154 y 155 (Wu y otros eds.), Immunochemical Methods In Cell And Molecular Biology (Mayer y Walker, eds., Academic Press, Londres, 1987); Handbook Of Experimental Immunology, Volúmenes I-IV (D. M. Weir y C. C. Blackwell, eds., 1986); Riott, Essential Immunology, 6ta Edición, Blackwell Scientific Publications, Oxford, 1988; Hogan y otros, Manipulating the Mouse Embryo, (Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y., 1986); Westerfield, M., Thezebrafish book. A guide for the laboratory use ofzebrafish (Danio rerio), (4ta Ed., Univ. of Oregon Press, Eugene, 2000).
A menos que se defina lo contrario, todos los términos técnicos y científicos usados en la presente descripción tienen el mismo significado que entiende comúnmente un experto en la técnica a la que pertenece esta invención. Aunque los métodos y materiales similares o equivalentes a los descritos en la presente descripción pueden usarse en la práctica o prueba de la presente invención, los métodos y materiales adecuados se describen más abajo.
EJEMPLOS
La presente invención se describe con referencia a los siguientes Ejemplos, que se ofrecen a modo de ilustración y no pretenden limitar la invención de ninguna manera. Se utilizaron técnicas estándar bien conocidas en la técnica o técnicas específicamente descritas a continuación.
Ejemplo 1: Preparación de Oligonucleótidos de ARN Bicatenarios
Síntesis y Purificación de Oligonucleótidos
Las moléculas de siRNA pueden diseñarse para interactuar con varios sitios en el ARN mensajero, por ejemplo, secuencias diana dentro de las secuencias de ARN descritas en la presente descripción. En los agentes ejemplificados en la presente, se seleccionaron para evaluación 48 DsiRNA predichos sobre la base de la homología para dirigirse de manera única a secuencias de lactato deshidrogenasa humana (LDHA), 48 DsiRNA predichos sobre la base de la homología para dirigirse de manera única a secuencias de lactato deshidrogenasa de ratón, y 24 DsiRNA adicionales predichos para dirigirse a ambas secuencias de lactato deshidrogenasa, humana y de ratón. Las secuencias de una cadena de las moléculas de DsiRNA fueron complementarias a las secuencias del sitio diana de lactato deshidrogenasa. Las moléculas de DsiRNA se sintetizaron químicamente con el uso de los métodos descritos en la presente descripción. Generalmente, los constructos de DsiRNA se sintetizaron con el uso de métodos de síntesis de oligonucleótidos en fase sólida como se describe para siRNA de 19-23mer (véase, por ejemplo, Usman y otros, patentes de Estados Unidos núm.
5,804,683; 5,831,071; 5,998,203; 6,117,657; 6,353,098; 6,362,323; 6,437,117; 6,469,158; Scaringe y otros, patentes de Estados Unidos núm. 6,111,086; 6,008,400; 6,111,086).
Se sintetizaron cadenas de ARN individuales y se purificaron por HPLC de acuerdo con métodos estándar (Integrated DNA Technologies, Coralville, Iowa). Por ejemplo, los oligonucleótidos de ARN se sintetizaron con el uso de química de fosforamidita en fase sólida, se desprotegieron y desalaron en columnas NAP-5 (Amersham Pharmacia Biotech, Piscataway, NJ) con el uso de técnicas estándar (Damha y Olgivie, 1993, Methods Mol Biol 20: 81-114; Wincott y otros, 1995, Nucleic Acids Res 23: 2677-84). Los oligómeros se purificaron con el uso de cromatografía líquida de alta resolución de intercambio iónico (IE-HPLC) en una columna Amersham Source 15Q (1,0 cm x 25 cm; Amersham Pharmacia Biotech, Piscataway, NJ) con el uso de un gradiente lineal escalonado de 15 minutos. El gradiente varió de 90:10 tampones A:B a 52:48 tampones A:B, donde el tampón A tenía Tris 100 mM pH 8,5 y el tampón B tenía Tris 100 mM pH 8,5, NaCl 1 M. Las muestras se monitorizaron a 260 nm y los picos correspondientes a las especies de oligonucleótidos de longitud completa se recolectaron, agruparon, desalaron en columnas NAP-5 y se liofilizaron.
La pureza de cada oligómero se determinó por electroforesis capilar (CE) en un Beckman PACE 5000 (Beckman Coulter, Inc., Fullerton, California). Los capilares de CE tenían un diámetro interno de 100 pm y contenían gel ADNmc 100R (Beckman-Coulter). Típicamente, se inyectaron aproximadamente 0,6 nmoles de oligonucleótido en un capilar, se corrieron en un campo eléctrico de 444 V/cm y se detectaron por absorbancia UV a 260 nm. El tampón de corrida trisborato-7 M-urea desnaturalizante se adquirió de Beckman-Coulter. Se obtuvieron oligorribonucleótidos que fueron al menos 90 % puros según lo evaluado por CE para usar en los experimentos descritos a continuación. La identidad del compuesto se comprobó mediante espectroscopía de desorción/ionización láser asistida por matriz con detección de masas por tiempo de vuelo (MALDI-TOF) en un Voyager DE.TM. Biospectometry Work Station (Applied Biosystems, Foster City, California) siguiendo el protocolo recomendado por el fabricante. Se obtuvieron masas moleculares relativas de todos los oligómeros, a menudo dentro del 0,2 % de la masa molecular esperada.
Preparación de los Dúplex
Los oligómeros de ARN monocatenario (ARNmc) se resuspendieron, por ejemplo, a una concentración de 100 pM en tampón dúplex que consiste en acetato de potasio 100 mM, HEPES 30 mM, pH 7,5. Las cadenas sentido y antisentido complementarias se mezclaron en cantidades molares iguales para producir una solución final de, por ejemplo, dúplex 50 pM. Las muestras se calentaron a 100 °C durante 5' en tampón ARN (IDT) y se dejaron enfriar a temperatura ambiente antes de su uso. Los oligómeros de ARN bicatenario (ARNbc) se almacenaron a -20 °C. Los oligómeros de ARN monocatenarios se almacenaron liofilizados o en agua libre de nucleasas a -80 °C.
Nomenclatura
Por consistencia, se ha empleado la siguiente nomenclatura en la presente descripción. Los nombres dados a los dúplex indican la longitud de los oligómeros y la presencia o ausencia de salientes. Un "25/27" es un dúplex asimétrico que tiene una cadena sentido de 25 bases y una cadena antisentido de 27 bases con un saliente 3' de 2 bases. Un "27/25" es un dúplex asimétrico que tiene una cadena sentido de 27 bases y una cadena antisentido de 25 bases.
Cultivo de células y Transfección de ARN.
Se obtuvieron células HeLa y se mantuvieron en DMEM (HyClone) suplementado con suero bovino fetal al 10 % (HyClone) a 37 °C bajo 5 % de CO2. Para las transfecciones de ARN, las células se transfectaron con DsiRNA a una concentración final de 1 nM, 0,1 nM o 0,03 nM con el uso de Lipofectamine™ RNAiMAX (Invitrogen) y siguiendo las instrucciones del fabricante. Brevemente, para transfecciones de 0,1 nM, por ejemplo, del Ejemplo 3 a continuación, se mezcló una parte alícuota de solución madre de cada DsiRNA con Opti-MEM I (Invitrogen) y Lipofectamine ™ RNAiMAX para alcanzar un volumen de 150 pL (con 0.3 nM DsiRNA). La mezcla resultante de 150 pL se incubó durante 20 minutos a temperatura ambiente para permitir que se formen los complejos DsiRNA: Lipofectamine ™ RNAiMAX. Mientras tanto, las células objetivo se tripsinizaron y se resuspendieron en medio. Al final de los 20 minutos de formación de complejos, se añadieron 50 pl de la mezcla DsiRNA: RNAiMAX por pocillo en pocillos por triplicado de placas de 96 pocillos. Finalmente, se añadieron 100 pl de la suspensión celular a cada pocillo (volumen final 150 pl) y las placas se colocaron en la incubadora durante 24 horas.
Evaluación de la inhibición de LDHA
La eliminación del gen diana de la lactato deshidrogenasa se determinó mediante qRT-PCR, con valores normalizados para genes de mantenimiento HPRT y SFRS9, y para transfecciones con DsiRNA de control y/o controles de transfección simulados.
Aislamiento y análisis de ARN
Se aspiró el medio y se extrajo el ARN total con el uso del kit SV96 (Promega). El ARN total se transcribió inversamente con el uso de SuperscriptII, Oligo dT y hexámeros aleatorios siguiendo las instrucciones del fabricante. Típicamente, el ADNc resultante se analizó por qPCR con el uso de cebadores y sondas específicas tanto para el gen de lactato deshidrogenasa como para los genes humanos HPRT-1 y SFRS9. Se usó un ABI 7700 para las reacciones de amplificación. Cada muestra se probó por triplicado. Los niveles relativos de ARN de LDHA se normalizaron a los niveles de ARN de HPRT1 y SFRS9 y se compararon con los niveles de ARN obtenidos en muestras de control de transfección.
Ejemplo 2: Inhibición de DsiRNA de LDHA
Las moléculas de DsiRNA dirigidas a LDHA se diseñaron y sintetizaron como se describió anteriormente y se probaron en células HeLa humanas (alternativamente, podrían haberse usado HepG2 u otras células humanas) y/o células B16-F10 de ratón para eficacia inhibidora. Para la transfección, los DsiRNA recocidos se mezclaron con el reactivo de transfección (Lipofectamine ™ RNAiMAX, Invitrogen) y se incubaron durante 20 minutos a temperatura ambiente. Las células HeLa (humana) o B16-F10 (ratón) (alternativamente, podrían haberse utilizado Hepa 1-6 de ratón u otras células de ratón) se tripsinizaron, se resuspendieron en medio y se añadieron a los pocillos (100 pl por pocillo) para dar un resultado final. Concentración de DsiRNA de 1 nM en un volumen de 150 pl. Cada mezcla de transfección de DsiRNA se añadió a 3 pocillos para tratamientos por triplicado de DsiRNA. Las células se incubaron a 37 °C durante 24 horas en presencia continua de la mezcla de transfección de DsiRNA. A las 24 horas, se preparó ARN a partir de cada pocillo de células tratadas. Los sobrenadantes con las mezclas de transfección se eliminaron y desecharon primero, luego se lisaron las células y se preparó ARN a partir de cada pocilio. Los niveles de ARN de LDHA objetivo después del tratamiento se evaluaron mediante qRT-PCR para el gen diana de LDHA, con valores normalizados a los obtenidos para los controles. Se promediaron los datos por triplicado y se determinó el % de error para cada tratamiento. Los datos normalizados se tabularon y graficaron, y se determinó la reducción del ARNm diana por los siRNA activos en comparación con los controles (ver la Tabla 13 a continuación y las Figuras 3A a 3J).
Tabla 13: Eficacia inhibidora de LDHA de DsiRNA evaluados a 1 nM en células HeLa humanas y B16-F10 de ratón
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Ejemplo 3: Los DsiRNA dirigidos a lactato deshidrogenasa fueron inhibidores eficaces tanto del ARNm como de la proteína de LDHA in vivo
Se examinó la eficacia de los DsiRNA dirigidos a LDHA para inhibir los niveles de ARNm y proteínas de LDHA en ratones. Como se muestra en las Figuras 4A a 4C, los DsiRNA dirigidos a LDHA inhibieron potentemente la expresión de ARNm y proteínas en el hígado de ratón (los DsiRNA con reactividad cruzada en humano y ratón LDHA-402, l DhA-723 y LDHA370 que poseen modificaciones M107/M48 se probaron para determinar la atenuación del ARNm, mientras que los niveles de proteína LDHA-402 se muestran en el panel derecho de la Figura 4A, con relación a un control de GAPDH). Específicamente, se observó una atenuación robusta de los niveles de ARNm de LDHA a las 24 horas posteriores a la inyección de DsiRNA. Mientras tanto, se observaron niveles drásticamente reducidos de la proteína LDHA en ratones que recibieron DsiRNA LDHA-402, incluso a los 14 días posteriores a la inyección por vía i.v. a 1 mg/kg.
Ejemplo 4: Los DsiRNA dirigidos a lactato deshidrogenasa demostraron eficacia fenotípica en la reducción de la excreción de oxalato y en la prevención del daño renal inducido por etilenglicol y los cristales de oxalato de calcio en ratones modelo de PHI
Se examinó la capacidad de los DsiRNA dirigidos a lactato deshidrogenasa activa de reducir los niveles de lactato deshidrogenasa dentro de un modelo de PHI en ratón, y el modelo específico empleado se basó en el tratamiento previo de ratones con DsiRNA dirigido a AGXT (administrado con el tiempo de las flechas superiores de las Figuras 5A a 5D; alternativamente, podría haberse usado un ratón con inactivación génica de AGXT, como se describe en Hernández-Fernaud y Salido (FEBS Journal 277: 4766-74) u otro modelo de PHI u otra enfermedad de acumulación de oxalato).
Los animales se distribuyeron aleatoriamente y se asignados a grupos en base a los niveles de marcadores. Se realizó la dosificación de animales con nanopartículas lipídicas (LNP) que contenían los DsiRNA indicados (se empleó una formulación de LNP llamada EnCore-2072). Los animales se dosificaron a 5 mg/kg iv, en los puntos de tiempo indicados (las flechas superiores son inyecciones de DsiRNA contra AGXT o PBS, mientras que las flechas inferiores indican inyecciones de DsiRNA contra LDHA, inyecciones de PBS, inyecciones de DsiRNA contra PRODH2 o inyecciones de DsiRNA contra HAO1, como se indica en cada panel de la Figura 5A). Los animales se evaluaron para determinar los niveles de excreción de oxalato, donde la reducción de la excreción de oxalato era indicativa de una mejoría/reducción de los síntomas de PH1. Como se muestra en las Figuras 5A a 5D, la inyección intravenosa de DsiRNA dirigido a LDHA redujo la excreción de oxalato en ratones modelo de PH1 (ratones tratados previamente con DsiRNA contra AGXT para simular PH1), en comparación con los ratones modelo de PH1 de control inyectados con PBS, e incluso en comparación con ratones modelo de PH1 con administración de DsiRNA dirigidos a componentes de la vía metabólica de la oxalato glicolato oxidasa (HAO1) o PRODH2 (prolina deshidrogenasa (oxidasa) 2; ver la Figura 6). En cada una de las Figuras 5A a 5D, los ratones (n=5/grupo) se inyectaron el día 0 y el día 14 con DsiRNA dirigido a AGXT (flechas superiores de cada serie). Para los resultados presentados en las Figuras 5B y 5D, la administración de DsiRNA dirigido a AGXT se realizó adicionalmente los días 28, 35 y 42. Los ratones tratados con DsiRNA dirigido a AGXT se sometieron después a inyección intravenosa de PBS (círculos rellenos de las Figuras 5A a 5D, paneles superiores izquierdos de las Figuras 5A y 5D), DsiRNA anti-PRODH2 (cuadrados rellenos de las Figuras 5A a 5D). paneles superiores derechos de las Figuras 5A y 5D), DsiRNA anti-HAO1 (rombos rellenos de las Figuras 5A a 5D, panel inferior izquierdo de la Figura 5A; panel inferior derecho de la Figura 5D) o DsiRNA anti-LDHA (triángulos rellenos de las Figuras 5A a 5D, panel inferior derecho de la Figura 5A; panel inferior izquierdo de la Figura 5D), respectivamente, en los días 3, 10, 17 y 24, las Figuras 5B y 5D muestran el impacto de administraciones adicionales de tales DsiRNA en los días 31 y 38 (DsiRNA anti-PRODH2) o en el día 38 (DsiRNA anti-LDHA o DsiRNA anti-HAO1). En las Figuras 5A y 5C, la excreción de oxalato se midió en los días 0, 7 y 14 para ratones modelo de PH1 tratados con PBS, mientras que los niveles de excreción de oxalato se evaluaron en ratones tratados con DsiRNA en los días 4, 7, 14, 21 y 28. Como se muestra en las Figuras 5B y 5D, se realizó la extensión de los estudios mostrados respectivamente en las Figuras 5A y 5C, también con mediciones de los niveles de excreción de oxalato en ratones tratados con DsiRNA en los días 37 y 44. Se observó que tanto los grupos de ratones tratados con PBS como con DsiRNA contra PRODH2 exhibían niveles de excreción de oxalato dramáticamente elevados cuando se evaluaron el día 7 posterior a la inyección de DsiRNA contra AGXT. También se observó que los grupos de ratones tratados con DsiRNA contra PRODH2 exhibieron niveles de excreción de oxalato aún más elevados cuando se evaluaron el día 21 posterior a la inyección inicial de DsiRNA contra AGXT (mientras que los ratones tratados con PBS solo se mantuvieron hasta el día 14; Figura 5A). También se observó que los grupos de ratones tratados con DsiRNA contra HAO1 exhibieron niveles de excreción de oxalato elevados cuando se evaluaron el día 7 o el día 21 posterior a la inyección inicial de DsiRNA contra AGXT, aunque los niveles de tales elevaciones parecían reducirse en comparación con los ratones modelo de PH1 tratados con PBS o tratados con DsiRNA contra PRODH2 (Figura 5A). Estos resultados persistieron en gran medida en evaluaciones extendidas; sin embargo, el tratamiento con DsiRNA anti-HAO1 se asemejó más al tratamiento con DsiRNA anti-LDHA en puntos de tiempo extendidos (Figura 5B).
Sorprendentemente, el tratamiento de ratones modelo de PH1 con un DsiRNA dirigido a LDHA bajo el mismo esquema de inyección descrito anteriormente (DsiRNA LDHA-402-M107/M48 en LNP 2185, administrado por inyección intravenosa, donde también se administró AGXT-m1533-M107/M48 en LNP 2185 por inyección intravenosa, a 1 mg/kg) reveló inhibiciones drásticas de la elevación de oxalato en el día 7, el día 21 y puntos de tiempo posteriores a la inyección inicial de DsiRNA contra AGXT. Por lo tanto, los niveles reducidos de ARNm y proteína de LDHA (como se demuestra en las Figuras 4A a 4C anteriores) también se tradujeron en efectos fenotípicos en la inhibición de la elevación de la excreción de oxalato en ratones modelo de PH1. Las Figuras 5C y 5D muestran que todos los DsiRNA probados en ratones modelo de PH1 (DsiRNA dirigidos a PRODH2, HAO1 y LDHA) mostraron al menos algún impacto inhibitorio sobre la concentración de oxalato (por ejemplo, panel izquierdo de la Figura 5C). Sin embargo, el DsiRNA dirigido a LDHA demostró la mayor reducción de la excreción de oxalato, incluso en comparación con el DsiRNA dirigido a HAO1. Tales resultados indicaron que la reducción de la concentración de oxalato era necesaria pero no suficiente para observar la regulación negativa de la excreción de oxalato.
El impacto del tratamiento con DsiRNA anti-LDHA de ratones Agxt--- se evaluó después de la exposición a etilenglicol (un modelo de PH1). Como se muestra en la Figura 5E, cuando los ratones Agxt-'- se expusieron a etilenglicol, se observó que la administración de DsiRNA contra LDHA (específicamente, LDHA-718-M24/M527 (DP2685P:DP2692G) en 2185 LNP) reduce los niveles de oxalato en orina. Como se muestra en las Figuras 5F y 5G, se observó que la administración de DsiRNA contra LDHA (LDHA-718-M24/M527 (DP2685P:DP2692G) en 2185 LNP) previene el daño renal inducido por etilenglicol y previene los cristales de oxalato de calcio inducidos por etilenglicol en ratones Agxt-'-.
Por lo tanto, los resultados in vivo en ratones modelo de PH1 confirmaron a LDHA como una diana terapéutica prometedora para las estrategias de silenciamiento génico (por ejemplo, estrategias de iARN), no solo para PH1 sino también para todos los tipos de PH.
Ejemplo 5: Los DsiRNA dirigidos a lactato deshidrogenasa también redujeron eficazmente los niveles de oxalato en orina en ratones modelo de PH2
Se produjo un modelo de PH2 en ratón mediante la atenuación génica de Grhpr mediada por DsiRNA (refiérase a la Figura 6 para conocer el papel de Grhpr). Para examinar la eficacia del tratamiento con DsiRNA anti-LDHA de PH2 en el sistema modelo de PH2, así como para evaluar si el tratamiento con DsiRNA anti-LDHA ejercería un impacto más pronunciado sobre PH2 que los DsiRNA dirigidos a otros componentes de la vía de glioxilato/oxalato, la inyección de DsiRNA anti-LDHA se comparó con la inyección de DsiRNA anti-PRODH2 y la inyección de DsiRNA anti-HAOl. Como se muestra en la Figura 5H, la inyección intravenosa de DsiRNA dirigido a LDHA redujo significativamente los niveles de oxalato en orina en ratones modelo de PH2, a diferencia de los DsiRNA dirigidos a HAO1 y PRODH2, que no redujeron los niveles de oxalato urinario en los ratones modelo de PH2. Por lo tanto, el tratamiento con DsiRNA anti-LDHA de PH2 fue especialmente eficaz en comparación con los DsiRNA dirigidos a otros componentes de la vía de glioxilato/oxalato.
Ejemplo 6: Eficacia de las formas con extensión de tetrabucle de sustratos de Dicer dirigidos a LDHA
Se usó una selección de DsiRNA activos identificados en los ejemplos anteriores para sintetizar las formas correspondientes que poseen tetrabucle de tales moléculas sustratos de Dicer. La Figura 7A muestra las secuencias de tetrabucle y los patrones de modificación empleados en tales experimentos. Este miniconjunto de estructuras de constructos que poseen tetrabucle y cuatro modificaciones se ha validado para determinar la eficacia in vivo en constructos dirigidos a HAO1. Los patrones de modificación identificados y los constructos que contienen tetrabucle se sintetizaron para el DsiRNA LDHA-718 (que posee una secuencia diana común a seres humanos, rhesus y ratón, con las respectivas secuencias de cadena pasajera y guía que contienen tetrabucle de las SEQ ID NO: 7214 y 7215), LDHA-723 (que posee una secuencia diana común a seres humanos, rhesus y ratón) y LDHA-1360 (que posee una secuencia diana común a seres humanos y rhesus).
Las actividades de los constructos con tetrabucle se examinaron in vitro en células HeLa. Como se muestra en la Figura 7B, se identificó que los DsiRNA con patrón de modificación "M576/M491" que poseen secuencias de tetrabucle tienen propiedades robustas de atenuación de LDHA in vitro en cada una de las dianas de LDHA-718, LDHA-723 y LDHA-1360, con aproximadamente 50 % o más de atenuación observada para los constructos de LDHA-723 y LDHA-1360 incluso a concentraciones extremadamente bajas (0,01 nM). Como se muestra en la Figura 7C, también se obtuvieron curvas de dosis-respuesta para constructos que poseen tetrabucle derivados de los DsiRNA LDHA-723 y LDHA-1360. Se calcularon los valores de IC50 y se identificaron estructuras robustas de LDHA-723 y LDHA-1360 que poseen tetrabucle. El agente modificado con tetrabucle LDHA-723-M576/M491, identificado por tener una IC50 de 20 pM, se seleccionó para el escalado y la conjugación (por ejemplo, a restos GalNAc), ya que era potente y estable. También se observó que el constructo con tetrabucle LDHA-1360 (que posee una secuencia diana común a seres humanos y rhesus) tolera todos los patrones de modificación.
También se realizó un cribado más amplio para detectar agentes que poseen tetrabucle que eran activos y estables. En tales experimentos, los residuos previamente no modificados dentro de los patrones de modificación 25/27mer se convirtieron en residuos modificados con 2'-F, se añadieron enlaces fosforotioato y estructuras de tetrabucle, en un "cribado de tetrabucle con completamiento de 2'-F". Uno de los objetivos de tal cribado fue usar los resultados del cribado del patrón de modificación 2'-O-metilo para obtener constructos con tetrabucle para LDHA potentes y estables. Con este fin, los patrones de modificación 2'-O-metilo más activos para LDHA-718 se completaron con modificaciones 2'-F, así como enlaces fosforotioato y estructuras de tetrabucle. Se probó un total de 96 constructos con tetrabucle diferentes (ocho patrones de modificación en doce secuencias) en células HeLa. La conversión de los patrones de modificación 2'-O-metilo de DsiRNA de 25/27mer a agentes que poseen tetrabucle se realizó de la manera mostrada en la Figura 8A. Como se muestra en las Figuras 8D a 8E, varios constructos que poseen tetrabucle altamente modificados se identificaron como potentes en los ensayos en células HeLa y se seleccionaron para la síntesis de escalado. Por lo tanto, múltiples secuencias con múltiples patrones eran activas como constructos con tetrabucle. Se observó que la mayoría de las secuencias probadas toleraron los patrones de modificación M660/M594 y M660/M604. Se seleccionaron los siguientes constructos para el escalado y las pruebas in vivo: LDHA-355-M650/M595; LDHA-355-M624/M596; LDHA-402-M650/M595; LDHA-718-M660/M604; LDHA-723-M624/M595; LDHA-723-M649/M595; LDHA-892-M660/M594; y LDHA-1360-M624/M595. La curva de dosis y los análisis de estabilidad se realizan opcionalmente en tales constructos.
El constructo con tetrabucle LDHA-723 M576/M491 también se conjugó con restos GalNAc y se probó para determinar su eficacia in vivo. Como se muestra en la Figura 9A, este agente fue muy eficaz para atenuar el gen Ldha de ratón en el hígado, bajo cualquiera de los dos regímenes de dosificación examinados (dosis única a 10 mg/kg o 4 dosis x 2,5 mg/kg). En particular, se observó aproximadamente 30 % a 60 % o más atenuación de Ldha en el hígado en todos los animales tratados. Los niveles promedio de atenuación para animales con dosis única excedieron el 50 % a los tres días posteriores a la administración. Por lo tanto, se confirmó que la forma con tetrabucle y conjugada a GalNAc de LDHA-723 M576/M491 es muy activa en el tejido hepático.
La forma con tetrabucle y conjugada a GalNAc de LDHA-723 M576/M491 también se evaluó para determinar el impacto sobre los niveles de oxalato en orina en ratones modelo de PH1. En tales experimentos, ratones C57BL/6 machos se inyectaron por vía intravenosa semanalmente con DsiRNA contra Agxt (en formulación con LNP 2185), para inducir un modelo de PH1. La inyección de constructos de DsiRNA dirigidos a LDHA se realizó después mediante los esquemas de dosificación indicados por flechas en la Figura 9B (con inyección intravenosa realizada para DsiRNA LDHA-718-M24/M527 formulado con LNP (DP2685P:DP2692G), mientras que se realizó inyección subcutánea para la forma con tetrabucle y conjugada a GalNAc de LDHA-723 M576/M491). Las muestras de orina se recolectaron manualmente en los puntos de tiempo indicados, y se identificó que la forma con tetrabucle y conjugada a GalNAc de LDHA-723 M576/M491 a 10 mg/kg tenía niveles significativamente reducidos de oxalato en orina en los ratones del sistema modelo de PH1.
La eficacia de reducción del oxalato en orina de la forma con tetrabucle y conjugada a GalNAc de LDHA-723 M576/M491 parecía ser dependiente de la dosis, como se demostró además en la Figura 9C. Específicamente, se inyectaron semanalmente dosis variables de LDHA-718 formulado con LNP o la forma con tetrabucle y conjugada a GalNAc de LDHA-723 M576/M491 por vía intravenosa en ratones C57BL/6 machos que se habían tratado previamente (y continuaron en tratamiento) con DsiRNA contra Agxt (formulado con LNP 2185) y se obtuvieron muestras de orina y se evaluaron siete días después de la última dosis. Se observó que tanto LDHA-718 formulado con LNP como la forma con tetrabucle y conjugada a GalNAc de LDHA-723 M576/M491 exhibían un efecto dependiente de la dosis en la atenuación del ARNm de Ldha y la reducción de los niveles de oxalato en orina (Figura 9C). También se produjeron y probaron formas con tetrabucle y conjugadas a GalNAc adicionales de DsiRNA dirigidos a LDHA, lo que resultó en la identificación de ciertas formas con tetrabucle y conjugadas a GalNAc de DsiRNA dirigidos a LDHA que poseen valores de IC50 de dosis única de aproximadamente 3,0 mg/kg (no se muestran los datos). Por lo tanto, se identificaron formas con tetrabucle y conjugadas a GalNAc muy activas de DsiRNA dirigidos a LDHA.
Ejemplo 7: El DsiRNA dirigido a LDHA formulado con LNP atenuó los niveles de LDHA en células tumorales in vivo
Se examinó el efecto de un agente de iARN de LDHA formulado con LNP (específicamente, el DsiRNA LDHA-718 -M571/M550 de 25/27mer) en un modelo de tumor de Hep3B en ratones desnudos.
LDHA-718-M571/M550 se formuló en nanopartículas lipídicas EnCore (LNP2540) y se probó en ratones portadores de tumor de Hep3B. Para generar un modelo de tumor, los ratones desnudos recibieron un implante por vía subcutánea de células Hep3B 5e6 y matrigel. Cuando los tumores alcanzaron un tamaño promedio de 200 mm3, se separaron en 3 grupos (n=6), de manera que cada grupo poseía un tamaño de tumor promedio similar. Después, estos grupos se trataron con PBS, l Np2540/DsírNa de control o con LNP2540/DsiRNA contra LDHA todos los días a 3 mpk durante tres días. Después de un descanso de cuatro días, el mismo esquema de tratamiento continuó durante otra semana. Los tamaños de los tumores se midieron dos veces por semana para monitorizar el crecimiento del tumor durante el tratamiento con LDHA. Además de monitorizar los tamaños de los tumores, también se mantuvo un conjunto adicional de ratones (n=3) con tumores en este estudio para monitorizar la atenuación génica de la diana. 24 horas después de la primera ronda de dosificación, se recolectaron los tumores de ratones satélite para determinar la atenuación (KD) del ARNm de LDHA.
Como se muestra en las Figuras 10Ay 10B, LNP2540/LDHA-718-M571/M550 poseía altos niveles de eficacia antitumoral (TGI de 78 %; Figura 10A) y también produjo una atenuación de LDHA > 75 % en tumores de Hep3B de los animales tratados, como promedio (Figura 10B), después de una sola ronda de dosificación con el DsiRNA LNP/LDHA-718-M571/M550.
Por lo tanto, se identificó un DsiRNA contra LDHA formulado con LNP como un inhibidor robusto del tumor hepático in vivo, y también se comprobó que produjo una atenuación drástica de LDHA en tales tejidos tumorales hepáticos.
Ejemplo 8: La atenuación de Ldha específico del hígado por DsiRNA en ratones de tipo salvaje se toleró bien
En vista del papel de la LDHA hepática en el procesamiento de lactato en plasma, era posible que la atenuación de la LDHA en el hígado produjera una acumulación perjudicial de los niveles de lactato en plasma. Para examinar si los DsiRNA dirigidos a LDHA formulados con LNP exhibían toxicidad (por ejemplo, como podría esperarse si una atenuación significativa de LDHA en el hígado causara la acumulación de lactato en plasma) a los ratones de tipo salvaje se les administró el DsiRNA LDHA-718-M24/M527 en LNP 2185, a una concentración de 3 mg/kg, semanalmente, mediante inyección intravenosa. Como se muestra en la Figura 11, se observó que los DsiRNA dirigidos a LDHA formulados con LNP redujeron la expresión del ARNm en el tejido hepático a menos de 2 % de los niveles de control al final del estudio (Figura 11, a la izquierda). Mientras tanto, no se observó elevación de los niveles de lactato en plasma en los animales tratados (Figura 11, en el centro y a la derecha). Además, se observó que las enzimas hepáticas, la química sanguínea, el peso corporal y el ácido láctico sistémico eran normales. En consecuencia, los DsiRNA dirigidos a LDHA formulados con LNP se toleraron bien in vivo.
Ejemplo 9: Inhibición de LDHA por DsiRNA - Cribado secundario
Una selección de DsiRNA asimétricos (por ejemplo, 24 dirigidos a LDHA Hs, una selección de los cuales también se dirigen a la lactato deshidrogenasa Mm) de los experimentos anteriores (por ejemplo, los Ejemplos 2-4) también se examinan en un ensayo secundario ("Fase 2"). Específicamente, los DsiRNA asimétricos seleccionados de los probados anteriormente se evalúan para determinar la inhibición de la lactato deshidrogenasa humana a 1 nM, 0,1 nM y 0,03 nM en el ambiente de las células HeLa humanas. Estos DsiRNA asimétricos también se evalúan después para determinar la inhibición de LDHA de ratón a 1 nM, 0,1 nM y 0,03 nM en el ambiente de las células B16-F10 de ratón. Se espera que la mayoría de los DsiRNA asimétricos exhiban de manera reproducible eficacias inhibidoras de LDHA significativas a concentraciones subnanomolares cuando se evalúen en el ambiente de las células HeLa. Además, se espera que se identifique un número selecto de DsiRNA asimétricos que poseen eficacias inhibidoras de lactato deshidrogenasa de ratón significativas a concentraciones subnanomolares cuando se evalúen en el ambiente de las células B16-F10 de ratón.
Ejemplo 10: Identificación de formas modificadas adicionales de DsiRNA dirigidos a LDHA que reducen los niveles de lactato deshidrogenasa in vitro
Una selección (por ejemplo, 12-24) de DsiRNA dirigidos a lactato deshidrogenasa del cribado inicial anterior se prepara con patrones de modificación 2'-O-metilo de cadena guía y pasajera como se describió anteriormente; las modificaciones ilustrativas incluyen cadenas pasajeras modificadas "M107" y patrones de modificación de cadena guía descritos anteriormente "M8", "M17", "M35" y "M48"). Para cada una de las secuencias de DsiRNA, los DsiRNA que poseen cada uno de los cuatro patrones de modificación de cadena guía M8, M17, M35 y M48 se evalúan para determinar la inhibición de LDHA en células HeLa humanas a concentraciones de 1,0 nM, 0,1 nM y 0,03 nM en el ambiente de las células HeLa. Por lo tanto, se logra la identificación de un patrón de modificación que permite al DsiRNA retener una eficacia inhibidora significativa de la lactato deshidrogenasa in vitro, tales secuencias de DsiRNA modificadas muy activas poseen patrones de modificación que se cree que son capaces de estabilizar tales DsiRNA y/o reducir la inmunogenicidad de tales DsiRNA cuando se administran terapéuticamente a un sujeto in vivo.
Ejemplo 11: Formas adicionales de DsiRNA dirigidos a LDHA que poseen modificaciones tanto de la cadena guía como de la pasajera
Los DsiRNA dirigidos a LDHA adicionales de los experimentos anteriores se preparan con patrones de modificación 2'-O-metilo de cadena guía y cadena pasajera, por ejemplo, como se representó anteriormente (que incluyen, por ejemplo, patrones de modificación de cadena pasajera "SM14", "SM24", "SM107", "SM250", "SM251" y "SM252" y patrones de modificación de cadena guía "M48", "M8" y "M17"). Para cada una de las secuencias de DsiRNA, los DsiRNA que poseen cada uno de los seis patrones de modificación de cadena pasajera M14, M24, M107, M250, M251 y M252 y un patrón de modificación de cadena guía preferido (seleccionado entre los patrones de modificación de cadena guía m 48, M8 y M17) se evalúan para determinar la inhibición de la lactato deshidrogenasa en células HeLa humanas a concentraciones de 1,0 nM, 0,1 nM y 0,03 nM (30 picomolar) en el ambiente de las células HeLa. Se identifican los dúplex que poseen una modificación extensa tanto de la cadena guía como la pasajera que aún permite al DsiRNA retener una eficacia inhibidora significativa de la lactato deshidrogenasa in vitro. Las secuencias de DsiRNA modificadas muy activas así identificadas poseen patrones de modificación que se cree que son capaces de estabilizar tales DsiRNA y/o reducir la inmunogenicidad de tales DsiRNA cuando se administran terapéuticamente a un sujeto in vivo.
Ejemplo 12: Indicaciones
El conocimiento actual en la investigación de la lactato deshidrogenasa indica la necesidad de métodos para evaluar la actividad de la lactato deshidrogenasa y de compuestos que puedan regular la expresión de la lactato deshidrogenasa para su uso terapéutico, diagnóstico y en la investigación. Como se describe en la presente descripción, las moléculas de ácido nucleico de la presente descripción pueden usarse en ensayos para diagnosticar y/o monitorizar un estado patológico que tiene el potencial de tratarse con agentes dirigidos a la lactato deshidrogenasa. Además, las moléculas de ácido nucleico pueden usarse para tratar dicho estado patológico (por ejemplo, PH1).
Otros agentes terapéuticos pueden combinarse o usarse junto con las moléculas de ácido nucleico (por ejemplo moléculas de DsiRNA) de la presente invención. Por ejemplo, con el fin de tratar PH1, pueden combinarse ARNbc anti-LDHA y antiglicolato oxidasa (por ejemplo, DsiRNA) para impedir la producción de oxalato. Los expertos en técnica reconocerán que otros compuestos y terapias usados para tratar las enfermedades y afecciones descritas en la presente descripción pueden combinarse con las moléculas de ácido nucleico de la presente invención (por ejemplo moléculas de siNA) y, por lo tanto, están dentro del alcance de la presente invención. Por ejemplo, para la terapia combinada, los ácidos nucleicos de la invención pueden prepararse en una de al menos dos formas. Primero, los agentes se combinan físicamente en una preparación de ácido nucleico y otro agente, tal como una mezcla de un ácido nucleico de la invención encapsulada en liposomas y otro agente en una solución para administración intravenosa, en donde ambos agentes están presentes en una concentración terapéuticamente eficaz (por ejemplo, el otro agente en solución para suministrar 1000-1250 mg/m2/día y el ácido nucleico asociado a liposomas de la invención en la misma solución para suministrar 0,1-100 mg/kg/día).
Alternativamente, los agentes se administran por separado pero simultáneamente o sucesivamente en sus respectivas dosis eficaces (por ejemplo, 1000-1250 mg/m2/d de otro agente y 0,1 a 100 mg/kg/día del ácido nucleico de la invención).
Ejemplo 13: Estabilidad de los DsiRNAen suero
La estabilidad en suero de los agentes de DsiRNA se evalúa mediante la incubación de los agentes de DsiRNA en suero bovino fetal al 50 % durante varios períodos de tiempo (hasta 24 h) a 37 °C. Se extrae el suero y los ácidos nucleicos se separan en una PAGE no desnaturalizante al 20 % y pueden visualizarse por tinción Gelstar. Se evalúan los niveles relativos de protección contra la degradación por nucleasas para los DsiRNA (opcionalmente con y sin modificaciones).
Ejemplo 14: Efectos de la atenuación de LDHA dirigida al hígado en ratones modelo de PH
La etiología de la formación de cálculos renales crónicos y la enfermedad renal crónica se prueba con el uso de agentes y formulaciones de la invención dirigidas a la LDHA en gran medida específica del hígado. Modelos combinados de PH1, PH2 y PH3 (por ejemplo, modelos de PH2/PH3, PH1/PH3, PH1/PH2 y/o PH1/PH2/PH3) se generan en grandes grupos de ratones, lo que causa múltiples interrupciones simultáneas e interactivas del metabolismo de los ácidos monocarboxílicos y dicarboxílicos. Los DsiRNA dirigidos a LDHA formulados con LNP y los controles se prueban en estos animales, con la expectativa de que la atenuación de LDHA resulte beneficiosa/correctiva para cada modelo tratado y examinado.
Ejemplo 15: Usos diagnósticos
Las moléculas de DsiRNA como se describen en la presente descripción pueden usarse en una variedad de aplicaciones de diagnóstico, tal como en la identificación de dianas moleculares (por ejemplo, ARN) en una variedad de aplicaciones, por ejemplo, en entornos clínicos, industriales, ambientales, agrícolas y/o de investigación. Tal uso diagnóstico de las moléculas de DsiRNA implica la utilización de sistemas de iARN reconstituidos, por ejemplo, con el uso de lisados celulares o lisados celulares parcialmente purificados. Las moléculas de DsiRNA de esta descripción pueden usarse como herramientas de diagnóstico para examinar la deriva genética y las mutaciones dentro de las células enfermas. La estrecha relación entre la actividad de DsiRNA y la estructura del ARN de lactato deshidrogenasa diana permite la detección de mutaciones en una región de la molécula de lactato deshidrogenasa, que altera el apareamiento de bases y la estructura tridimensional del ARN de lactato deshidrogenasa diana. Mediante el uso de múltiples moléculas de DsiRNA descritas en esta invención, pueden mapearse los cambios de nucleótidos, que son importantes para la estructura y función del ARN in vitro así como en células y tejidos. La escisión de los a Rn de lactato deshidrogenasa diana con moléculas de DsiRNA puede usarse para inhibir la expresión génica y definir el papel de los productos génicos específicos en la progresión de p H1 u otra enfermedad o trastorno asociado a la lactato deshidrogenasa. De esta manera, pueden definirse otras dianas genéticas como mediadores importantes de la enfermedad. Estos experimentos conducirán a un mejor tratamiento de la progresión de la enfermedad al brindar la posibilidad de terapias combinadas (por ejemplo, múltiples moléculas de DsiRNA dirigidas a diferentes genes, moléculas de DsiRNA acopladas con inhibidores de molécula pequeña conocidos, o el tratamiento intermitente con combinaciones de moléculas de DsiRNA y/u otras moléculas químicas o biológicas). Otros usos in vitro de las moléculas de DsiRNA de esta invención se conocen bien en la técnica e incluyen la detección de la presencia de ARN asociados con una enfermedad o afección relacionada. Dicho ARN se detecta mediante la determinación de la presencia de un producto de escisión después del tratamiento con un DsiRNA con el uso de metodologías estándar, por ejemplo, transferencia de emisión de resonancia de fluorescencia (FRET).
Todas las patentes y publicaciones mencionadas en la descripción son indicativas de los niveles de habilidad de los expertos en la técnica a la cual pertenece la invención.
La presente invención enseña a un experto en la técnica a probar varias combinaciones y/o sustituciones de modificaciones químicas descritas en la presente descripción para generar constructos de ácidos nucleicos con actividad mejorada para mediar la actividad de iARN. Dicha actividad mejorada puede comprender estabilidad mejorada, biodisponibilidad mejorada y/o activación mejorada de respuestas celulares que median la iARN. Por lo tanto, las modalidades específicas descritas en la presente descripción no son limitantes y un experto en la técnica puede apreciar fácilmente que las combinaciones específicas de las modificaciones descritas en la presente descripción pueden probarse sin experimentación excesiva para identificar moléculas de DsiRNA con actividad de iARN mejorada.

Claims (16)

REIVINDICACIONES
1. Un agente que reduce la expresión del gen LDHA para usar en el tratamiento de un sujeto que tiene PH1, PH2, PH3 (hiperoxaluria primaria tipo 1, tipo 2 o tipo 3) o hiperoxaluria idiopática, en donde el agente es una molécula de iARN o un oligonucleótido antisentido monocatenario que se dirige al ARN de la lactato deshidrogenasa.
2. El agente para el uso de la reivindicación 1, en donde el agente reduce la expresión génica de LDHA en tejido hepático; y/o
el agente reduce preferentemente la expresión génica de LDHA en comparación con la expresión génica de LDHB en el sujeto.
3. El agente para el uso de la reivindicación 1 o 2, en donde el agente es una molécula de iARN.
4. El agente para el uso de la reivindicación 3, en donde la molécula de iARN es un ácido nucleico bicatenario ("ANbc").
5. El agente para el uso de la reivindicación 4, en donde la molécula de iARN comprende una estructura de tetrabucle.
6. El agente para el uso de la reivindicación 3, 4 o 5, en donde la molécula de iARN es un oligonucleótido modificado, que comprende opcionalmente una modificación seleccionada del grupo que consiste en modificaciones de azúcar 2'-fluoro (2'-F), 2'-OMetilo (2'-OMe) y 2'-metoxi etoxi (2'-MOE), caperuzas abásicas invertidas, desoxinucleobases y análogos de nucleobases bicíclicos tales como ácidos nucleicos bloqueados (que incluyen LNA) y ENA.
7. El agente para el uso de cualquier reivindicación anterior en donde el agente tiene entre 12 y 80 o más nucleótidos de longitud.
8. El agente para el uso de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el agente que reduce la expresión del gen LDHA comprende uno o más conjugados de GalNAc.
9. El agente para el uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde el agente comprende una cadena oligonucleotídica de 15-80 nucleótidos de longitud, en donde dicha cadena oligonucleotídica es suficientemente complementaria a una secuencia de ARNm diana de la lactato deshidrogenasa de SEQ. ID. NO: 361-432 a lo largo de al menos 15 nucleótidos de dicha longitud de cadena oligonucleotídica para reducir la expresión del ARNm diana de la lactato deshidrogenasa cuando dicho ácido nucleico se introduce en una célula de mamífero, en donde opcionalmente dicha cadena oligonucleotídica tiene 19-35 nucleótidos de longitud.
10. El agente para el uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde el agente es un ácido nucleico bicatenario (ANbc) que comprende primera y segunda cadenas de ácido nucleico que comprenden ARN, en donde dicha primera cadena tiene 15-80 nucleótidos de longitud y dicha segunda cadena de dicho ANbc tiene 19-80 nucleótidos de longitud, en donde dicha segunda cadena oligonucleotídica es suficientemente complementaria a una secuencia de ARNm diana de la lactato deshidrogenasa de SEQ. ID. NO: 361-432 a lo largo de al menos 15 nucleótidos de dicha segunda longitud de cadena oligonucleotídica para reducir la expresión del ARNm diana de la lactato deshidrogenasa cuando dicho ácido nucleico bicatenario se introduce en una célula de mamífero.
11. El agente para el uso de la reivindicación 10, en donde dicha primera cadena tiene 35-80 nucleótidos de longitud.
12. El agente para el uso de la reivindicación 10 u 11, en donde dicha segunda cadena tiene 19-35 nucleótidos de longitud.
13. El agente para el uso de cualquier reivindicación anterior que comprende una región dúplex seleccionada del grupo que consiste en al menos 25 pares de bases, 19-21 pares de bases y 21-25 pares de bases.
14. El agente para el uso de la reivindicación 13, en donde dicha segunda cadena oligonucleotídica comprende 1-5 nucleótidos monocatenarios en su terminal 3', opcionalmente 1-3 nucleótidos de longitud, que incluyen opcionalmente 2 nucleótidos de longitud.
15. El agente para el uso de la reivindicación 13 o 14, en donde dichos nucleótidos de dichos 1-5 nucleótidos monocatenarios de dicho terminal 3' de dicha segunda cadena comprenden un nucleótido modificado, o en donde dicho nucleótido modificado de dichos 1-5 nucleótidos monocatenarios de dicho terminal 3' de dicha segunda cadena es un ribonucleótido 2'-O-metilo, o en donde todos los nucleótidos de dichos 1-5 nucleótidos monocatenarios de dicho terminal 3' de dicha segunda cadena son nucleótidos modificados, o en donde dichos 1­ 5 nucleótidos monocatenarios de dicho terminal 3' de dicha segunda cadena tienen dos nucleótidos de longitud y comprenden un ribonucleótido modificado con 2'-O-metilo, o en donde dichos nucleótidos monocatenarios comprenden nucleótidos modificados seleccionados del grupo que consiste en 2'-O-metilo, 2'-metoxietoxi, 2'-fluoro, 2'-alilo, 2'-O-[2-(metilamino)-2-oxoetilo], 4'-tio, 4'-CH2-O-2'-puente, 4'-(CH2)2-O-2'-puente, 2'-LNA, 2'-amino y 2'-O-(N-metilcarbamato).
16. Una composición farmacéutica que comprende el agente de cualquier reivindicación anterior y un portador farmacéuticamente aceptable, para usar en el tratamiento de un sujeto que tiene PH1, PH2, PH3 o hiperoxaluria idiopática.
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